JP2003501353A - Ｎｋ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩の結晶多形 - Google Patents
Ｎｋ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩の結晶多形Info
- Publication number
- JP2003501353A JP2003501353A JP2001500628A JP2001500628A JP2003501353A JP 2003501353 A JP2003501353 A JP 2003501353A JP 2001500628 A JP2001500628 A JP 2001500628A JP 2001500628 A JP2001500628 A JP 2001500628A JP 2003501353 A JP2003501353 A JP 2003501353A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- monohydrate
- citrate
- anhydrous
- isopropyl
- benzhydryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 title description 4
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 title description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 4
- BIUZWZLMPAUPFK-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-n-[(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.COC1=CC=C(C(C)C)C=C1CNC1C(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 BIUZWZLMPAUPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 25
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
（2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オクト−3−イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩一水和物の二つの結晶多形（一水和物類）はA形とB形である。これらの多形の少なくとも一つを含有する医薬組成物は、化学療法を受けている患者の急性嘔吐を処置するための製剤に好都合な安定性を有する。該医薬組成物の投与は、好ましくは錠剤又はカプセルによる従来の経口投与及び静脈内投与である。A形及びB形の製造方法も開示した。
Description
【０００１】
発明の背景：
本発明は、（2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オクト−3−
イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩（以後
クエン酸塩）のある種の結晶多形及び結晶形、並びにそれらの医薬組成物に関す
る。該クエン酸塩はCNS活性のあるNK−1受容体アンタゴニストであるので、本発
明は、サブスタンスPが介在する神経伝達の減少により実行又は促進される状態
の処置方法に関する。本発明はまた、化学療法を受けているヒトを含む哺乳動物
における速効性及び遅効性の抗嘔吐作用が評価されているサブスタンスPアンタ
ゴニストにも関する。本明細書において処置（treating）とは予防（preventing
）及び処置（treating）と定義される。
イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩（以後
クエン酸塩）のある種の結晶多形及び結晶形、並びにそれらの医薬組成物に関す
る。該クエン酸塩はCNS活性のあるNK−1受容体アンタゴニストであるので、本発
明は、サブスタンスPが介在する神経伝達の減少により実行又は促進される状態
の処置方法に関する。本発明はまた、化学療法を受けているヒトを含む哺乳動物
における速効性及び遅効性の抗嘔吐作用が評価されているサブスタンスPアンタ
ゴニストにも関する。本明細書において処置（treating）とは予防（preventing
）及び処置（treating）と定義される。
【０００２】
【化５】
米国特許第5，393，762号及び米国出願第08／816，016号（いずれも参照によ
り本発明に取り込まれる）に、NK−1受容体アンタゴニストを用いる医薬組成物
及び嘔吐の処置が記載されている。結晶無水クエン酸塩は非吸湿性で特徴的なX
線粉末パターンを示し、159.9℃で融解が開始する。該無水クエン酸塩は水中で
一水和物に転化する。
り本発明に取り込まれる）に、NK−1受容体アンタゴニストを用いる医薬組成物
及び嘔吐の処置が記載されている。結晶無水クエン酸塩は非吸湿性で特徴的なX
線粉末パターンを示し、159.9℃で融解が開始する。該無水クエン酸塩は水中で
一水和物に転化する。
【０００３】
発明の要約：
本発明は、（2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オクト−3−
イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンの無水クエン酸塩
、クエン酸塩一水和物及びその二つの多形に関する。
イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンの無水クエン酸塩
、クエン酸塩一水和物及びその二つの多形に関する。
【０００４】
本発明の一実施の形態において、無水クエン酸塩は安定な非吸湿性の単結晶形
である。無水クエン酸塩の晶癖は微結晶性の薄片状（flake）であり、以下のX線
粉末回折パターンを特徴とする。
である。無水クエン酸塩の晶癖は微結晶性の薄片状（flake）であり、以下のX線
粉末回折パターンを特徴とする。
【０００５】
【化６】
他の二つの実施の形態において、クエン酸塩一水和物は結晶形A形又はB形であ
る。A形は以下のX線回折パターンを特徴とする。
る。A形は以下のX線回折パターンを特徴とする。
【０００６】
【化７】
A形の晶癖は複屈折の（birefringent）針状（needle）で、約84℃で揮発し、
再結晶して木片状（lath）晶癖となり、約162.6℃で融解する。B形の晶癖は複屈
折の板状（plate）で、102℃で揮発し、融解が約120℃で開始することを特徴と
する弱い複屈折結晶に再結晶し、また分解を伴って約149℃で融解を開始する微
結晶に再結晶する。B形は以下のX線回折パターンを特徴とする。
再結晶して木片状（lath）晶癖となり、約162.6℃で融解する。B形の晶癖は複屈
折の板状（plate）で、102℃で揮発し、融解が約120℃で開始することを特徴と
する弱い複屈折結晶に再結晶し、また分解を伴って約149℃で融解を開始する微
結晶に再結晶する。B形は以下のX線回折パターンを特徴とする。
【０００７】
【化８】
本発明の別の態様は嘔吐の処置において医薬活性を有する医薬組成物に関し、
該組成物は、クエン酸塩一水和物の多形A形及びB形並びに無水クエン酸塩の少な
くとも一つを含む。嘔吐の処置方法は、処置を必要とする患者に抗嘔吐に有効な
量の多形A形又はB形又は無水クエン酸塩を投与することを含む。
該組成物は、クエン酸塩一水和物の多形A形及びB形並びに無水クエン酸塩の少な
くとも一つを含む。嘔吐の処置方法は、処置を必要とする患者に抗嘔吐に有効な
量の多形A形又はB形又は無水クエン酸塩を投与することを含む。
【０００８】
（2−ベンズヒドリル−1−アゾビシクロ［2．2．2］オクト−3−イル）−（5
−イソプロピル−2−メトキシベンジル−アミンクエン酸塩一水和物の多形A形は
、無水クエン酸塩をイソプロピルアルコール及び水に溶解し、該混合物を室温で
一晩混合してなる。クエン酸塩一水和物が結晶し、ろ過によりA形を回収する。A
形を次に、真空下約20〜80℃で乾燥させる。合成は周囲条件下で約1.5〜72時間
実施される。板状の晶癖を有するA形の大結晶は、エーテル／水の溶液から成長
し、針状の晶癖を有するものは、アセトン／ジイソプロピルエーテル／水中で成
長する。クエン酸塩一水和物の多形B形の製造方法は、クエン酸塩一水和物のメ
タノール中溶液を室温で約48〜72時間濃縮することを含む。
−イソプロピル−2−メトキシベンジル−アミンクエン酸塩一水和物の多形A形は
、無水クエン酸塩をイソプロピルアルコール及び水に溶解し、該混合物を室温で
一晩混合してなる。クエン酸塩一水和物が結晶し、ろ過によりA形を回収する。A
形を次に、真空下約20〜80℃で乾燥させる。合成は周囲条件下で約1.5〜72時間
実施される。板状の晶癖を有するA形の大結晶は、エーテル／水の溶液から成長
し、針状の晶癖を有するものは、アセトン／ジイソプロピルエーテル／水中で成
長する。クエン酸塩一水和物の多形B形の製造方法は、クエン酸塩一水和物のメ
タノール中溶液を室温で約48〜72時間濃縮することを含む。
【０００９】
発明の詳細な説明：
無水クエン酸塩の合成は、1.1当量のクエン酸を遊離塩基のイソプロパノール
（15体積）中攪拌スラリーに室温で加えることによって実施した。得られた溶液
を攪拌し、示差走査熱量測定によりモニターした。すべての遊離塩基が反応を終
えた後（18時間）、ろ過により無水クエン酸塩を白色結晶固体として得、ハウス
真空下、窒素パージしながら45℃で乾燥させた（収率83％）。X線粉末回折及びP
LMにより塩は結晶質であることが明らかとなった。頻繁に遭遇した晶癖は微結晶
性薄片状である。X線粉末回折で観察された最も強い反射、d間隔は、17.608，10
.953，8.782，7.956，7.371，6.802，6.571，5.866，5.462，4.907，4.415，4.1
88，3.635及び3.512Åであった。結晶は159.8℃で分解を伴って融解を開始した
。吸湿性の測定で、90％のRHで1.11％wt.／wt.の水を吸収したことが示された。
（15体積）中攪拌スラリーに室温で加えることによって実施した。得られた溶液
を攪拌し、示差走査熱量測定によりモニターした。すべての遊離塩基が反応を終
えた後（18時間）、ろ過により無水クエン酸塩を白色結晶固体として得、ハウス
真空下、窒素パージしながら45℃で乾燥させた（収率83％）。X線粉末回折及びP
LMにより塩は結晶質であることが明らかとなった。頻繁に遭遇した晶癖は微結晶
性薄片状である。X線粉末回折で観察された最も強い反射、d間隔は、17.608，10
.953，8.782，7.956，7.371，6.802，6.571，5.866，5.462，4.907，4.415，4.1
88，3.635及び3.512Åであった。結晶は159.8℃で分解を伴って融解を開始した
。吸湿性の測定で、90％のRHで1.11％wt.／wt.の水を吸収したことが示された。
【００１０】
結晶クエン酸塩一水和物、多形A形の製造方法は、13.9kgのクエン酸（無水、9
9.5＋％）のアセトン（125L）中溶液を、50kgの遊離塩基のイソプロピルアルコ
ール（250L）中溶液に加えることを含む。この透明溶液をろ過、攪拌し、アセト
ンを蒸留除去した。得られた混合物を結晶化が始まるまで周囲温度で攪拌し、次
いでさらに16時間粒状化した。形成された白色結晶無水クエン酸塩をろ過により
回収し、真空下25℃で乾燥させた（収率80％）。
9.5＋％）のアセトン（125L）中溶液を、50kgの遊離塩基のイソプロピルアルコ
ール（250L）中溶液に加えることを含む。この透明溶液をろ過、攪拌し、アセト
ンを蒸留除去した。得られた混合物を結晶化が始まるまで周囲温度で攪拌し、次
いでさらに16時間粒状化した。形成された白色結晶無水クエン酸塩をろ過により
回収し、真空下25℃で乾燥させた（収率80％）。
【００１１】
無水クエン酸塩（26.4kg）をイソプロピルアルコール（264L）に溶解し、水（
13.2L）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。クエン酸塩一水和物が結晶化
し、ろ過により回収して、真空下25℃で乾燥させた。24.9kgの生成物（収率91.8
％）が得られた。
13.2L）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。クエン酸塩一水和物が結晶化
し、ろ過により回収して、真空下25℃で乾燥させた。24.9kgの生成物（収率91.8
％）が得られた。
【００１２】
得られたクエン酸塩一水和物、A形を基準試料と比較し、PLM、X線粉末回折、
プロトンNMR、カール・フィッシャー、DSC及び元素分析によって特徴付けした。
X線粉末回折及びPLMにより結晶質であることが明らかとなった。遭遇した、類似
のレフラクトグラムを有する二種類の晶癖は板状及び針状であった。針状晶癖は
、水中で結晶面が異なる速度で成長した結果であるが、イソプロパノール／水中
では結晶面がより一様に成長したため板状となった。X線粉末回折で観察された
最も強い反射、d間隔は、17.736，10.928，9.651，8.253，6.707，5.981，5.666
，5.450，4.833，4.488，及び3.646Åであった。結晶は84℃で揮発し、159.9℃
で分解を伴って融解を開始した。吸湿性の測定で、90％のRHで2.44％wt／wtの水
を吸収したことが示された。カール・フィッシャー分析で2.7％の水の存在が示
され（理論上は2.66％）、一水和物が合成されたことが証明された。元素分析か
ら合成された塩が純粋であることが確認された。
プロトンNMR、カール・フィッシャー、DSC及び元素分析によって特徴付けした。
X線粉末回折及びPLMにより結晶質であることが明らかとなった。遭遇した、類似
のレフラクトグラムを有する二種類の晶癖は板状及び針状であった。針状晶癖は
、水中で結晶面が異なる速度で成長した結果であるが、イソプロパノール／水中
では結晶面がより一様に成長したため板状となった。X線粉末回折で観察された
最も強い反射、d間隔は、17.736，10.928，9.651，8.253，6.707，5.981，5.666
，5.450，4.833，4.488，及び3.646Åであった。結晶は84℃で揮発し、159.9℃
で分解を伴って融解を開始した。吸湿性の測定で、90％のRHで2.44％wt／wtの水
を吸収したことが示された。カール・フィッシャー分析で2.7％の水の存在が示
され（理論上は2.66％）、一水和物が合成されたことが証明された。元素分析か
ら合成された塩が純粋であることが確認された。
【００１３】
B形のクエン酸塩一水和物の製造は、周囲条件下で約1.5〜72時間、メタノール
中でスラリー化することにより達成された。生成物をろ過により回収した。クエ
ン酸塩一水和物を18時間還流しても同じ結果が得られる。
中でスラリー化することにより達成された。生成物をろ過により回収した。クエ
ン酸塩一水和物を18時間還流しても同じ結果が得られる。
【００１４】
B形はクエン酸塩一水和物の多形である。単離すると、B形の特徴的な結晶形は
複屈折板状である。B形は酢酸エチル中室温でA形に転化できる。B形は、示差走
査熱量測定によれば、76℃での水分喪失、120℃でのわずかな再結晶、138.8℃で
の融解開始、再結晶、及び159.9℃での最終溶解の開始が見られる。
複屈折板状である。B形は酢酸エチル中室温でA形に転化できる。B形は、示差走
査熱量測定によれば、76℃での水分喪失、120℃でのわずかな再結晶、138.8℃で
の融解開始、再結晶、及び159.9℃での最終溶解の開始が見られる。
【００１５】
A形をメタノール中に溶解するとB形に戻った。これは容易に乾燥してかなり安
定な多形となった。酢酸エチル中でこの多形をブリッジングするとA形が得られ
た。ブリッジングは顕微鏡分析及び結晶学(Chemical Microscopy and Crystallo
graphy)の分野で溶液相トランスフォーメーションに関して使用されている常用
語で、最低エネルギーの（最も安定な）結晶形を決定するのによく使用される実
験的方法である。通常、結晶形を予め飽和された各種の溶媒中に一緒に入れる（
結晶形を提供する化合物で飽和されている）。適切な時間スラリー化した後、結
晶を回収してどの結晶形が優勢であるかを調べて判定する。その結晶形が実験条
件下での最低エネルギー形ということである。
定な多形となった。酢酸エチル中でこの多形をブリッジングするとA形が得られ
た。ブリッジングは顕微鏡分析及び結晶学(Chemical Microscopy and Crystallo
graphy)の分野で溶液相トランスフォーメーションに関して使用されている常用
語で、最低エネルギーの（最も安定な）結晶形を決定するのによく使用される実
験的方法である。通常、結晶形を予め飽和された各種の溶媒中に一緒に入れる（
結晶形を提供する化合物で飽和されている）。適切な時間スラリー化した後、結
晶を回収してどの結晶形が優勢であるかを調べて判定する。その結晶形が実験条
件下での最低エネルギー形ということである。
【００１６】
A形をB形でブリッジング（）すると酢酸エチル及びアセトンからA形が得られ
、以下の溶媒から元の形の混合物に戻った。すなわち、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、シクロヘキサン、ヘキサン類、アセトニトリル及びメチルエチルケト
ンである。
、以下の溶媒から元の形の混合物に戻った。すなわち、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、シクロヘキサン、ヘキサン類、アセトニトリル及びメチルエチルケト
ンである。
【００１７】
安定でない方、例えばB形を周囲条件下、酢酸エチル中で攪拌するとA形に転化
する。 無水物形又は形態の混合物を水中でスラリー化すると、乾燥条件下、例えば真
空下45℃で水を失わない結晶一水和物が得られる。
する。 無水物形又は形態の混合物を水中でスラリー化すると、乾燥条件下、例えば真
空下45℃で水を失わない結晶一水和物が得られる。
【００１８】
クエン酸塩一水和物のA形及びB形は価値ある非自明の性質を有している。クエ
ン酸塩一水和物のA形は吸湿安定性があるので、錠剤化又はカプセル化の操作中
に活性成分の重量が変化することによる製剤上の問題が軽減される。B形も約85
％の相対湿度未満で同様の利点を有する。A形及びB形並びに無水クエン酸塩も静
脈内投与が可能である。
ン酸塩一水和物のA形は吸湿安定性があるので、錠剤化又はカプセル化の操作中
に活性成分の重量が変化することによる製剤上の問題が軽減される。B形も約85
％の相対湿度未満で同様の利点を有する。A形及びB形並びに無水クエン酸塩も静
脈内投与が可能である。
【００１９】
クエン酸塩一水和物の医薬組成物の有効投与量は、意図する投与経路、症状、
処置されるべき症状、並びに患者の年齢及び体重など他の要因によって異なる。
以下の用量範囲中、“mgA”という用語は一水和物のミリグラムのことである。
経口投与のための勧告用量は、5〜300mgA／日、好ましくは40〜200mgA／日、さ
らに好ましくは40〜80mgA／日を1回に又は分割して投与する。ピル又は錠剤のよ
うな経口用の形態にして経口投与する場合の勧告用量は、2.5mgA／日〜160mgA／
日、好ましくは5〜80mgA／日である。他の全形態と比較したA形の安定性は、吸
湿性のないこと及び低エネルギーのブリッジングと熱変換によって証明される。
処置されるべき症状、並びに患者の年齢及び体重など他の要因によって異なる。
以下の用量範囲中、“mgA”という用語は一水和物のミリグラムのことである。
経口投与のための勧告用量は、5〜300mgA／日、好ましくは40〜200mgA／日、さ
らに好ましくは40〜80mgA／日を1回に又は分割して投与する。ピル又は錠剤のよ
うな経口用の形態にして経口投与する場合の勧告用量は、2.5mgA／日〜160mgA／
日、好ましくは5〜80mgA／日である。他の全形態と比較したA形の安定性は、吸
湿性のないこと及び低エネルギーのブリッジングと熱変換によって証明される。
【００２０】
以下の実施例で本発明の方法及び化合物を説明する。しかしながら、本発明は
特定の実施例に制限されないことは理解されるべきである。
特定の実施例に制限されないことは理解されるべきである。
【００２１】
実施例I： 結晶クエン酸塩一水和物、A形の製造：
13.9kgのクエン酸（無水、99.5＋％）のアセトン（125L）中溶液を、50kgの遊
離塩基のイソプロピルアルコール（250L）中溶液に加えた。この透明溶液をろ過
、攪拌し、アセトンを蒸留除去した。得られた混合物を結晶化が始まるまで周囲
温度で攪拌し、次いでさらに16時間粒状化した。形成された白色結晶無水クエン
酸塩をろ過により回収し、真空下25℃で乾燥させた（収率80％）。
離塩基のイソプロピルアルコール（250L）中溶液に加えた。この透明溶液をろ過
、攪拌し、アセトンを蒸留除去した。得られた混合物を結晶化が始まるまで周囲
温度で攪拌し、次いでさらに16時間粒状化した。形成された白色結晶無水クエン
酸塩をろ過により回収し、真空下25℃で乾燥させた（収率80％）。
【００２２】
実施例II： 結晶クエン酸塩一水和物、B形の製造：
A形の一水和物の試料をメタノールに溶解した。該溶液を室温で攪拌し、溶媒
を蒸発させながら濃縮した。得られたB形をろ過により回収した。化合物が一水
和物のB形であることが確認されるX線構造、H nmr及び燃焼分析結果が得られた
。
を蒸発させながら濃縮した。得られたB形をろ過により回収した。化合物が一水
和物のB形であることが確認されるX線構造、H nmr及び燃焼分析結果が得られた
。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，
ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ
，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ローズ，ピーター・ロバート
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロトン，イースタン・ポイント・ロード，
ファイザー・セントラル・リサーチ
(72)発明者 ウィント，レウィン・シオフィラス
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロトン，イースタン・ポイント・ロード，
ファイザー・セントラル・リサーチ
Ｆターム(参考） 4C064 AA06 CC01 DD02 EE07 FF01
GG03 HH07
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09
MA01 MA04 NA14 ZA71 ZC02
(54)【発明の名称】 ＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２
］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩の結
晶多形
Claims (19)
- 【請求項１】 式： 【化１】 を有する（2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オクト−3−イル
）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩の結晶形で
あって、前記結晶形が以下からなる群から選ばれる、前記結晶形： （a）下記のX線粉末回折パターンを示す、安定な非吸湿性のクエン酸塩無水物形
； 【化２】 （b）クエン酸塩一水和物である、下記のX線粉末回折パターンを示すA形多形；
及び 【化３】 （c）クエン酸塩一水和物である、下記のX線粉末回折パターンを示すB形多形。 【化４】 - 【請求項２】 A形の晶癖が針状又は板状のいずれかである、請求項1に記載
の一水和物多形。 - 【請求項３】 B形の晶癖が結晶性の板状である、請求項1に記載の一水和物
多形B形。 - 【請求項４】 クエン酸塩一水和物のメタノール溶液を濃縮して得られる、
請求項1に記載の一水和物多形B形。 - 【請求項５】 約159.9℃で融解が開始する、請求項1に記載の無水クエン酸
塩。 - 【請求項６】 水中で一水和物に転化する、請求項1に記載の無水クエン酸
塩。 - 【請求項７】 吸湿性の測定により、約90％の相対湿度で約1.11％wt／wtの
水を吸収することが示された、請求項1に記載の無水クエン酸塩。 - 【請求項８】 晶癖が微結晶性の薄片状である、請求項1に記載の無水クエ
ン酸塩。 - 【請求項９】 融解が約162.6℃で開始することを特徴とする、請求項1に記
載の一水和物多形A形。 - 【請求項１０】 融解が分解を伴って約149℃で開始することを特徴とする
、請求項1に記載の一水和物多形B形。 - 【請求項１１】 サブスタンスPアンタゴニスト活性を有する医薬組成物で
あって、嘔吐の処置に有効な量の請求項1に記載の多形A形又はB形の少なくとも
一つと、医薬上許容しうる担体とを含む、前記医薬組成物。 - 【請求項１２】 嘔吐の処置方法であって、処置を必要とする患者に、抗嘔
吐に有効な量の請求項1に記載の化合物の多形A形を投与することを含む、前記方
法。 - 【請求項１３】 嘔吐の処置方法であって、処置を必要とする患者に、抗嘔
吐に有効な量の請求項1に記載の化合物の多形B形を投与することを含む方法。 - 【請求項１４】 サブスタンスPアンタゴニスト活性を有する医薬組成物で
あって、嘔吐の処置に有効な量の請求項1に記載の無水クエン酸塩と、医薬上許
容しうる担体とを含む、前記医薬組成物。 - 【請求項１５】 嘔吐の処置方法であって、処置を必要とする患者に、抗嘔
吐に有効な量の請求項1に記載の化合物の無水クエン酸塩を投与することを含む
、前記方法。 - 【請求項１６】 （2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オ
クト−3−イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンクエン
酸塩一水和物の結晶多形A形の製造方法であって、 無水クエン酸塩をイソプロピルアルコール及び水に溶解し；該混合物を室温で
一晩攪拌し；クエン酸塩一水和物を結晶化させてろ過によりA形を回収し；そし
て真空下約20〜80℃で乾燥させることを含む、前記方法。 - 【請求項１７】 合成が周囲条件下で約1.5〜72時間実施される、請求項16
に記載の方法。 - 【請求項１８】 板状の晶癖を有するA形の大結晶がイソプロパノール／水
の溶液から成長し、針状の晶癖を有するものがアセトン／ジイソプロピルエーテ
ル／水中で成長する、請求項16に記載の方法。 - 【請求項１９】 （2−ベンズヒドリル−1−アゾ−ビシクロ［2．2．2］オ
クト−3−イル）−（5−イソプロピル−2−メトキシベンジル）−アミンクエン
酸塩一水和物の結晶多形B形の製造方法であって、 クエン酸塩一水和物のメタノール中溶液を室温で約48〜72時間濃縮することを
含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13699599P | 1999-06-01 | 1999-06-01 | |
| US60/136,995 | 1999-06-01 | ||
| PCT/IB2000/000663 WO2000073303A1 (en) | 1999-06-01 | 2000-05-17 | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amine citrate as nk-1 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003501353A true JP2003501353A (ja) | 2003-01-14 |
Family
ID=22475353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001500628A Pending JP2003501353A (ja) | 1999-06-01 | 2000-05-17 | Ｎｋ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩の結晶多形 |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387925B1 (ja) |
| EP (1) | EP1181289A1 (ja) |
| JP (1) | JP2003501353A (ja) |
| KR (1) | KR20020005055A (ja) |
| CN (1) | CN1353712A (ja) |
| AP (1) | AP2001002350A0 (ja) |
| AR (1) | AR029753A1 (ja) |
| AU (1) | AU767331B2 (ja) |
| BG (1) | BG106139A (ja) |
| BR (1) | BR0011125A (ja) |
| CA (1) | CA2372236A1 (ja) |
| CO (1) | CO5170468A1 (ja) |
| CR (1) | CR6513A (ja) |
| CZ (1) | CZ20014270A3 (ja) |
| DZ (1) | DZ3051A1 (ja) |
| EA (1) | EA004206B1 (ja) |
| EE (1) | EE200100655A (ja) |
| GT (1) | GT200000086A (ja) |
| HK (1) | HK1046407A1 (ja) |
| HN (1) | HN2000000076A (ja) |
| HR (1) | HRP20010884A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0201798A3 (ja) |
| IL (1) | IL145952A0 (ja) |
| IS (1) | IS6129A (ja) |
| MX (1) | MXPA01012328A (ja) |
| NO (1) | NO20015845L (ja) |
| NZ (1) | NZ514762A (ja) |
| OA (1) | OA11955A (ja) |
| PA (1) | PA8496001A1 (ja) |
| PE (1) | PE20010155A1 (ja) |
| PL (1) | PL352715A1 (ja) |
| SK (1) | SK17342001A3 (ja) |
| SV (1) | SV2002000092A (ja) |
| TN (1) | TNSN00119A1 (ja) |
| TR (1) | TR200103472T2 (ja) |
| UY (1) | UY26177A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000073303A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200109839B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007302693A (ja) * | 2003-06-18 | 2007-11-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006503859A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-02-02 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 受容体拮抗薬としてのアザ二環式スピロエーテル誘導体 |
| US7371906B2 (en) | 2004-08-24 | 2008-05-13 | Eastman Kodak Company | Process for photo-oxidative stability improvements |
| US9446029B2 (en) | 2010-07-27 | 2016-09-20 | Colorado State University Research Foundation | Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain |
| CN110577522B (zh) * | 2018-06-07 | 2022-12-27 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
| DE9290063U1 (de) * | 1991-05-31 | 1994-02-24 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Chinuclidin-Derivate |
| AU676489B2 (en) * | 1992-11-12 | 1997-03-13 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivative as substance P antagonist |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| US6262067B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions |
-
2000
- 2000-05-12 US US09/887,682 patent/US6387925B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-17 TR TR2001/03472T patent/TR200103472T2/xx unknown
- 2000-05-17 BR BR0011125-2A patent/BR0011125A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 KR KR1020017015324A patent/KR20020005055A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 CA CA002372236A patent/CA2372236A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-17 NZ NZ514762A patent/NZ514762A/xx unknown
- 2000-05-17 EP EP00925526A patent/EP1181289A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-17 SK SK1734-2001A patent/SK17342001A3/sk unknown
- 2000-05-17 MX MXPA01012328A patent/MXPA01012328A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 HU HU0201798A patent/HUP0201798A3/hu unknown
- 2000-05-17 CN CN00808340A patent/CN1353712A/zh active Pending
- 2000-05-17 AU AU44246/00A patent/AU767331B2/en not_active Ceased
- 2000-05-17 OA OA1200100317A patent/OA11955A/en unknown
- 2000-05-17 JP JP2001500628A patent/JP2003501353A/ja active Pending
- 2000-05-17 EE EEP200100655A patent/EE200100655A/xx unknown
- 2000-05-17 CZ CZ20014270A patent/CZ20014270A3/cs unknown
- 2000-05-17 HN HN2000000076A patent/HN2000000076A/es unknown
- 2000-05-17 AP APAP/P/2001/002350A patent/AP2001002350A0/en unknown
- 2000-05-17 WO PCT/IB2000/000663 patent/WO2000073303A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 PL PL00352715A patent/PL352715A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-17 EA EA200100982A patent/EA004206B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 IL IL14595200A patent/IL145952A0/xx unknown
- 2000-05-19 PA PA20008496001A patent/PA8496001A1/es unknown
- 2000-05-26 CO CO00039192A patent/CO5170468A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-29 UY UY26177A patent/UY26177A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 AR ARP000102664A patent/AR029753A1/es unknown
- 2000-05-30 GT GT200000086A patent/GT200000086A/es unknown
- 2000-05-30 PE PE2000000517A patent/PE20010155A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-31 TN TNTNSN00119A patent/TNSN00119A1/fr unknown
- 2000-05-31 SV SV2000000092A patent/SV2002000092A/es unknown
- 2000-05-31 DZ DZ000102A patent/DZ3051A1/xx active
-
2001
- 2001-10-26 IS IS6129A patent/IS6129A/is unknown
- 2001-11-23 BG BG106139A patent/BG106139A/bg unknown
- 2001-11-27 CR CR6513A patent/CR6513A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 HR HR20010884A patent/HRP20010884A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 ZA ZA200109839A patent/ZA200109839B/xx unknown
- 2001-11-30 NO NO20015845A patent/NO20015845L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-30 HK HK02107840.5A patent/HK1046407A1/zh unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007302693A (ja) * | 2003-06-18 | 2007-11-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6514986B2 (en) | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| CZ78896A3 (en) | Crystalline anhydrous micophenolate (of mofetil) and intravenous preparation containing thereof | |
| JP2003502425A (ja) | Ｎｋ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アンモニウムクロリドの結晶多形 | |
| JP2003501353A (ja) | Ｎｋ−１受容体アンタゴニストとしての（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−アミンクエン酸塩の結晶多形 | |
| CA2403264A1 (en) | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms | |
| JP2003501354A (ja) | アザビシクロ（２．２．２）オクタン−３−アミンクエン酸塩の結晶多形及びそれらの医薬組成物 | |
| WO2008127618A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of naltrexone hydrochloride | |
| PL185709B1 (pl) | Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny | |
| TW202313617A (zh) | ＰＩ３Ｋδ抑制劑的鹽、其晶型、製備方法及用途 | |
| KR20200068667A (ko) | 고체 형태의 스테모스피로닌 및 이의 염 | |
| WO1999061441A1 (en) | Polymorphs of crystalline (7s,9as)-7-[ 3-cyanophenoxy] methyl-2-(5- fluoropyrimidin-2- yl)-2,3,4,6,7,8,9a -octahydro-1h-pyrido[1,2-a] pyrazine- monohydrochloride and their pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050520 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060126 |