JP2003501354A - アザビシクロ(2.2.2)オクタン−3−アミンクエン酸塩の結晶多形及びそれらの医薬組成物 - Google Patents
アザビシクロ(2.2.2)オクタン−3−アミンクエン酸塩の結晶多形及びそれらの医薬組成物Info
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Abstract
Description
チル−2−ジフェニルメチル−1−アゾビシクロ[2.2.2]オクタン−3−
アミンクエン酸塩一水和物、その単結晶多形A、及びそれらを含有する医薬組成
物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における嘔吐の処置のためのC
NS活性のあるNK−1受容体アンタゴニストにも関する。本明細書において処
置とは予防及び治療と定義される。
ずれも参照により本発明に取り込まれる)に、NK−1受容体アンタゴニストを
用いる医薬組成物及び嘔吐の処置が記載されている。クエン酸塩一水和物は、5
℃でも不安定な安息香酸塩などの他の塩の形態に優る著しく向上した安定性を有
する。メシラート形は潮解性である。 発明の要約 本発明は、(2S,3S)−N−(メトキシ−5−t−ブチルフェニルメチル
−2−ジフェニルメチル−1−アゾビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミ
ンのクエン酸塩一水和物に関する。本発明の一実施の形態において、クエン酸塩
一水和物は、安定な非吸湿性の単結晶形である。晶癖は平面であり、以下のX線
粉末回折パターンを特徴とする。
52.7℃で融解を開始するという特徴を有する。無水クエン酸塩は水中で一水
和物に転化した。
嘔吐の処置に有効な量の多形Aと医薬上許容しうる担体とを含む。嘔吐の処置法
は、処置を必要とする対象に、嘔吐に有効な量の化合物の多形を投与することを
含む。
ェニルメチル−1−アゾビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンクエン酸
塩一水和物の多形Aの製造法は、クエン酸を遊離塩基のアセトン中溶液に加える
ことを含む。固体を約2時間かけて溶解した。透明溶液をろ過し、一晩攪拌した
。ろ過したイソプロピルエーテルを加え、次いでろ過水を加えた。得られた混合
物を結晶化が始まるまで周囲温度で攪拌し、約16時間粒状化した。生成した白
色結晶形をろ過により回収し、真空下で窒素パージしながら45℃で24時間乾
燥させた。 発明の詳細な説明 結晶クエン酸塩一水和物、多形Aの製造法は、353.9グラム、1.1当量
のクエン酸(無水、99.5+%)を、遊離塩基(785グラム)のアセトン(
7.85リットル)中溶液に加えることを含む。固体を約2時間かけて溶解した
後、透明溶液をろ過し、一晩攪拌して、ろ過したイソプロピルエーテル(7.8
5リットル)を加え、次いでろ過水(334ミリリットル)を加えた。得られた
混合物を結晶化が始まるまで周囲温度で攪拌し、さらに16時間粒状化した。生
成した白色結晶塩をろ過により回収し、真空下で窒素パージしながら約45℃で
約24時間乾燥させて、992グラム(収率89.9%)を得た。得られたクエ
ン酸塩一水和物、多形を、PLM、X線粉末回折、プロトンNMR、カール・フ
ィッシャー、DSC及び元素分析によって特徴付けした。X線粉末回折及びPL
Mにより結晶質であることが明らかとなった。遭遇した晶癖は平面であった。X
線粉末回折で観察された最も強い反射、d間隔は、13.280、7.702、
7.446、6.337、5.332、5.057、及び4.398Åであった
。結晶は116℃で水を失い(揮発)、152.7℃で分解を伴って融解を開始
した。吸湿性の測定で、90%のRHで2.52%wt./wt.の水を吸収し
たことが示された。カール・フィッシャー分析で2.7%の水の存在が示され(
理論上は2.66%)、一水和物が合成されたことが証明された。元素分析から
合成された塩が純粋であることが確認された。
で水を失わない結晶一水和物が得られる。 クエン酸塩一水和物の医薬組成物の有効投与量は、意図する投与経路、適応、
処置される適応症、並びに対象の年齢及び体重など他の要因によって異なる。以
下の用量範囲中、“mgA”という用語は一水和物のミリグラムのことである。
経口投与のための望ましい量範囲は、5〜300mgA/日、好ましくは40〜
200mgA/日、さらに好ましくは40〜80mgA/日を1回に又は分割し
て投与する。ピル又は錠剤のような経口用の形態にして経口投与する場合の望ま
しい量範囲は、2.5mgA/日〜160mgA/日、好ましくは5〜80mg
A/日である。静脈内投与も可能である。
特定の実施例に制限されないことは理解されるべきである。 実施例I 結晶クエン酸塩一水和物の製造 47グラム部分の遊離塩基を周囲条件下で470ミリリットルのイソプロピル
エーテル中に懸濁させた。得られた薄い白色スラリーに、21.42グラムの無
水クエン酸を室温で加えた。次にこのスラリーを使用して、150ミリリットル
の水に18時間懸濁させることにより一水和物への転化を行った。該スラリーを
ろ過して白色結晶固体を得た。化合物がクエン酸塩一水和物であることが確認さ
れるX線構造が得られた。
Claims (10)
- 【請求項1】 式: 【化1】 を有する(2S,3S)−N−(メトキシ−5−t−ブチルフェニルメチル−2
−ジフェニルメチル−1−アゾビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンク
エン酸塩の結晶形であって、前記結晶形は 【表1】 のX線粉末回折パターンを示す安定な多形Aである結晶形。 - 【請求項2】 その晶癖が平面である、請求項1に記載のクエン酸塩一水和
物の多形。 - 【請求項3】 前記クエン酸塩一水和物が非吸湿性である、請求項1に記載
のクエン酸塩一水和物の多形。 - 【請求項4】 揮発が約116℃で起こる、請求項1に記載のクエン酸塩一
水和物の多形。 - 【請求項5】 融解が約152.7℃で開始する、請求項1に記載のクエン
酸塩一水和物の多形。 - 【請求項6】 CNS活性のあるNK−1受容体アンタゴニスト活性を有す
る医薬組成物であって、嘔吐の処置に有効な量の請求項1に記載の多形と、医薬
上許容しうる担体とを含む医薬組成物。 - 【請求項7】 嘔吐の処置法であって、処置を必要とする対象に、抗嘔吐に
有効な量の請求項1に記載の化合物の多形Aを投与することを含む方法。 - 【請求項8】 (2S,3S)−N−(メトキシ−5−t−ブチルフェニル
メチル−2−ジフェニルメチル−1−アゾビシクロ[2.2.2]オクタン−3
−アミンクエン酸塩一水和物の結晶多形の製造法であって、 クエン酸を遊離塩基のアセトン中溶液に加え;固体を約2時間かけて溶解し;
透明溶液をろ過及び一晩攪拌し;ろ過したイソプロピルエーテルを加え、次いで
ろ過水を加え;得られた混合物を結晶化が始まるまで周囲温度で攪拌し、約16
時間粒状化し;そして生成した白色結晶塩をろ過により回収し、真空下で窒素パ
ージしながら約45℃で約24時間乾燥させることを含む方法。 - 【請求項9】 スラリー化が、周囲条件下でイソプロピルエーテル、イソプ
ロピルアルコール及び水の中での約1.5〜72時間の粒状化により実施される
、請求項8に記載の方法。 - 【請求項10】 クエン酸が99.5%を超える無水物である、請求項8に
記載の方法。
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