HRP20010904A2 - Polymorphs of a crystalline azabicyclo[2,2,2]octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

Pozadina izuma

Ovaj izum se odnosi na bezvodni monohidrat citratne soli (2S,3S)-N-(metoksi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciklo[2,2,2]oktan-3-amina, njegov pojedinačni kristalni polimorfni oblik A i farmaceutski pripravak koji ga sadrži. Ovaj izum se također odnosi na antagonist NK-1 receptora aktivnog u CNS za liječenje povraćanja kod sisavaca, uključujući i ljude. Kao što je ovdje definirano, pod liječenjem se podrazumijeva i sprječavanje i liječenje.

[image]

US patent br. 5.393.762 i US patentna prijava br. 08/816,016, oboje ovdje uključeni kao referenca, opisuju farmaceutske pripravke i liječenje povraćanja upotrebom antagonista NK-1 receptora. Citrat monohidrat ima značajno povećanu stabilnost u odnosu na druge oblike soli, kao što je benzoat, koji je nestabilan već na 5 °C. Mesilatni oblik je topiv.

Bit izuma

Ovaj izum se odnosi na monohidrat citrata (2S,3S)-N-(metoksi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciklo[2,2,2]oktan-3-amina. U jednoj realizaciji izuma, citrat monohidrat je kristalan, stabilan, nehigroskopan, pojedinačni oblik. Kristalna struktura su pločice, a karakteristike su određene niže navedenim uzorkom defrakcije X zraka na prahu:

Citrat monohidrat

[image]

Kristalna monohidratna citratna sol nije higroskopna i karakterizira se gubitkom vode (isparivanje) na približno 116 °C, a početak taljenja je na približno 152,7 °C. Bezvodni citrat prevodi se u monohidrat u vodi.

Farmaceutski pripravak, koji ima djelovanje antagonista NK-1 receptora aktivnog u CNSu, uključuje polimorfni oblik A, u količini djelotvornoj u liječenju povraćanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu. Postupak liječenja povraćanja uključuje primjenu na pacijentu kome je potrebno liječenje neke emetički djelotvorne količine polimorfnog oblika spoja.

Postupak dobivanja polimorfnog oblika A monohidrata citratne soli (2S,3S)-N-(metoksi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciklo[2,2,2]oktan-3-amina sastoji se u dodavanju limunske kiseline u otopinu slobodne baze u acetonu. Krutina se otopi za približno 2 sata. Bistru otopinu se filtrira i miješa tijekom noći. U otopinu se doda profiltrirani izopropileter, a zatim profiltrirana voda. Dobivenu mješavinu se miješa na sobnoj temperaturi, do početka kristalizacije i granulira se približno 16 sati. Bijeli kristalni oblik skuplja se filtracijom i suši na približno 45 °C pod vakuumom, uz ispuhivanje dušikom, tijekom 24 sata.

Detaljni opis izuma

Postupak dobivanja kristalnog citrat monohidrata, polimorfnog oblika A, sastoji se u dodavanju 353,9 g, 1,1 ekvivalenta limunske kiseline (bezvodna, 99,5+ %) u otopinu slobodne baze, 785 g u acetonu, 7,85 l. Poslije otapanja krutine tijekom približno 2 sata, bistru otopinu se filtrira, miješa tijekom noći, te se doda 7,85 l filtriranog izopropiletera, poslije čega se dodaje 334 ml filtrirane vode. Dobivenu smjesu se miješa na sobnoj temperaturi, do početka kristalizacije, te se granulira dodatnih 16 sati. Bijeli kristalni oblik skuplja se filtracijom i suši na 45 °C, pod vakuumom, uz ispuhivanje dušikom tijekom 24 sata, kako bi se dobilo 992 g (89,9 % prinos). Karakteristike dobivenog polimorfnog oblika monohidrata citratne soli određuju se preko PLM, difrakcijom X zraka na prahu, protonskim NMR, Karl Fisherovim postupkom, DSC i elementarnom analizom. Difrakcija X zraka na prahu i PLM otkriva da je u pitanju kristal. Uočena kristalna struktura su pločice. Najsnažnije refleksije, D razmaci, dobiveni difrakcijom X zraka na prahu, su: 13,280, 7,702, 7,446, 6,337, 5,332, 5,057 i 4,398 Å. Kristali pokazuju gubitak vode (isparavanje) na 116 °C i počinju se taliti na 152,7 °C, uz razgradnju. Mjerenje higroskopnosti pokazuje da je apsorbirano 2,52 % vode, težinski, pri 90 % relativne vlage. Karl Fisher-ova analiza ukazuje na prisustvo 2,7 % vode (2,66 % teoretski), potvrđujući da je dobiven monohidrat. Elementarna analiza potvrđuje čistoću dobivene soli.

Miješanjem bezvodnog citrata u vodi dobiva se kristalni monohidrat, koji ne gubi vodu tijekom sušenja, npr. na 45 °C, pod vakuumom.

Djelotvorna doza za farmaceutski pripravak citrat monohidrata ovisi o traženom načinu primjene, indikatoru, indikaciji koju se liječi i drugim činiteljima, kao što su dob i težina pacijenta. U slijedećim rasponima doza, izraz ''mg A'' odnosi se na miligrame monohidrata. Preporučljiva doza za oralnu primjenu je 5-300 mg A dnevno, po mogućnosti 40-200 mg A dnevno, a najpoželjnije 40-80 mg A dnevno, u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama. Preporučljiva doza za oralnu primjenu u oblicima za oralnu primjenu, poput pilula ili tableta, je 2,5 mg A dnevno, do 160 mg A dnevno, a po mogućnosti je 5-80 mg A dnevno. Spoj se također može primijeniti intravenski.

Slijedeći primjeri ilustriraju postupke i spojeve iz ovog izuma. Međutim, podrazumijeva se da izum nije ograničen samo na te specifične primjere.

Primjer 1

Dobivanje kristalnog citrat monohidrata

47 grama slobodne baze suspendira se u 470 ml izopropiletera pod uobičajenim uvjetima okoliša. U dobivenu rijetku, bijelu, suspenziju doda se 21,42 g bezvodne limunske kiseline, na sobnoj temperaturi. Ovu suspenziju se zatim upotrebljava u prevođenju u monohidrat, njenim suspendiranjem u 150 ml vode, tijekom 18 sati. Suspenziju se filtrira kako bi se dobilo bijelu, kristalnu krutinu. Konfiguracija Xzraka potvrđuje da je spoj citrat monohidrat.

Claims (10)

1. Kristalni oblik citrata (2S,3S)-N-(metoksi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciklo[2,2,2]oktan-3-amina formule [image] , naznačen time što je spomenuti kristalni oblik stabilni polimorfni oblik A, što pokazuje uzorak difrakcije X zraka na prahu [image]

2. Polimorfni oblik citrat monohidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što njegova kristalna struktura su pločice.

3. Polimorfni oblik citrat monohidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što citrat monohidrat nije higroskopan.

4. Polimorfni oblik citrat monohidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što isparava na približno 116 °C.

5. Polimorfni oblik citrat monohidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što taljenje počinje na približno 152,7 °C.

6. Farmaceutski pripravak koji ima aktivnost antagonista NK-1 receptora aktivnog u CNSu, naznačen time što sadrži polimorfni oblik prema zahtjevu 1, u količini djelotvornoj u liječenju povraćanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

7. Postupak liječenja povraćanja, naznačen time što se sastoji u primjeni na pacijentu, kojem je potrebno liječenje, antiemetički djelotvorne količine polimorfnog oblika A spoja prema zahtjevu 1.

8. Postupak dobivanja kristalnog polimorfnog oblika monohidrata citratne soli (2S,3S)-N-(metoksi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciklo[2,2,2]oktan-3-amina, naznačen time što se sastoji u: dodavanju limunske kiseline u otopinu slobodne baze u acetonu; otapanju krutine tijekom 2 sata; filtriranju i miješanju bistre otopine preko noći; dodavanju filtriranog izopropiletera, a zatim dodavanju filtrirane vode; miješanju dobivene smjese na sobnoj temperaturi do početka kristalizacije i granulacije tijekom približno 16 sati; te prikupljanju bijele, kristalne soli, nastale filtracijom i sušenjem na približno 45 °C, pod vakuumom, uz ispuhivanje dušikom tijekom približno 24 sata.

9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time što se suspendiranje provodi pod uvjetima okoliša, u trajanju od približno 1,572 sata, granulacija u izopropileteru, izopropilalkoholu i vodi.

10. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time što je limunska kiselina bezvodna > 99,5 %.