ES2199825T3 - Formas poliformas de un citrato de azobiciclo(2,2,2)octan-3-amina y sus composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina del citrato de (2S, 3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]oc-tan-3-amina de fórmula:(Ver fórmula)en la que dicha forma cristalina es la forma polimorfa A estable que presenta el patrón de difracción de rayos X siguiente(Ver tabla)

Description

Formas polimorfas de un citrato de azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina y sus composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una sal citrato monohidrato de (2S, 3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina anhidra, a su forma cristalina polimorfa A individual, y a composiciones farmacéuticas que las contienen. La invención se refiere también a un antagonista del receptor NK-1 activo del SNC para el tratamiento de la emesis en un mamífero, incluyendo el ser humano. El término tratamiento se define en el presente documento como prevención y tratamiento.

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Las Patentes de Estados Unidos Número 5.393.762 y Número de Serie de Estados Unidos 08/816.016, describen composiciones farmacéuticas y el tratamientos de la emesis utilizando los antagonistas del receptor NK-1. El citrato monohidrato presenta una estabilidad significativamente mejor que otras formas de la sal tales como el benzoato, el cual es inestable a 5ºC. La forma de mesilato es por su parte delicuescente.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al citrato monohidrato de (2S, 3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina. En una realización de la invención, el citrato monohidrato es una forma cristalina individual, estable y no higroscópica. El hábito cristalino predominante son placas, que se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X que se da a continuación:

Citrato monohidrato

Nº pico	1	2	3	4	5	6	7
espacio d	13,28	7,70	7,45	6,34	5,33	5,06	4,40

La sal citrato monohidrato cristalina no es higroscópia, y se caracteriza por la pérdida de agua (volatilización) a aproximadamente 116ºC y por un punto de comienzo de la fusión de aproximadamente 152,7ºC. El citrato anhidro se convirtió en el monohidrato en medio acuoso.

Una composición farmacéutica que presenta actividad antagonista del receptor NK-1 activo del SNC comprende la forma polimorfa A en una cantidad eficaz en el tratamiento de la emesis, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un procedimiento de tratamiento de la emesis comprende la administración a un sujeto en necesidad de tratamiento de una cantidad eméticamente eficaz de la forma polimorfa del compuesto.

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Un procedimiento de producción de la forma polimorfa A de la sal citrato monohidrato de (2S, 3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina comprende la adición de ácido cítrico a una disolución de la base libre en acetona. El sólido se disolvió durante aproximadamente dos horas. La disolución transparente se filtró y se agitó durante toda la noche. Se añadió isopropil éter filtrado seguido de la adición de agua filtrada. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que comenzó la cristalización y se granuló durante aproximadamente 16 horas. La forma cristalina blanca se recogió por filtración y se secó a aproximadamente 45ºC a vacío con purga con nitrógeno durante aproximadamente 24 horas.

Descripción detallada de la invención

Un procedimiento de producción de la forma polimorfa A cristalina citrato monohidrato que comprende la adición de 353,9 g, 1,1 equivalentes de ácido cítrico (anhidro, 99,5+%) a una disolución de la base libre, 785 g en acetona, 7,85 litros. Después de la disolución del sólido durante aproximadamente 2 horas, la disolución transparente se filtró, se agitó durante toda la noche y se añadieron 7,85 litros de isopropil éter seguidos de la adición de agua filtrada, 334 ml. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que comenzó la cristalización y se granuló durante 16 horas más. La sal blanca cristalina formada se recogió por filtración y se secó a 45ºC a vacío con purga con nitrógeno durante 24 horas para obtener 992 g, (89,9% de rendimiento). La forma polimorfa de la sal citrato monohidrato resultante se caracterizó por PLM, difracción de rayos X, RMN (resonancia magnética nuclear) de protones, análisis de Karl Fisher, DSC (calorimetría diferencial de barrido) y análisis elemental. La difracción de rayos X y el PLM revelaron que era cristalina. El hábito cristalino predominante encontrado eran placas. Las reflexiones más intensas y espaciados d que se observaron por difracción de rayos X fueron 13,280, 7,702, 7,446, 6,337, 5,332, 5,057, y 4,398 amstrongs. Los cristales mostraban una menor pérdida de agua (volatilización) a 116ºC y una temperatura de comienzo de la fusión de 152,7ºC con descomposición. Las medidas de higroscopicidad demostraron que un 2,52% en peso/peso de agua se absorbía al 90% de RH (humedad relativa). El análisis de Karl Fisher mostró la presencia en un 2,7% de agua (2,66% teórico) verificando que se sintetizó el monohidrato. El análisis elemental demostró la pureza de la sal sintetizada.

Suspendiendo el citrato anhidro en agua se obtiene al monohidrato cristalino que no pierde su agua en condiciones de secado, por ejemplo a 45ºC a vacío.

La dosificación eficaz para la composición farmacéutica del citrato monohidrato depende de la vía de administración que se desee, del facultativo, y de la indicación a tratar, así como de otros factores tales como la edad y el peso del paciente. En los siguientes intervalos de dosificación, los términos "mg A" se refieren a los miligramos de monohidrato. Un intervalo recomendado para la dosificación oral es de 5 a 300 mgA/día, preferiblemente de 40 a 200 mgA/día, más preferiblemente de 40 a 80 mgA/día en dosis únicas o divididas. Un intervalo recomendado para la administración oral de formas orales como píldoras o comprimidos es de 2,5 mgA/día a 160 mgA/día, preferiblemente de 5 a 80 mgA/día. Esto también es válido para la administración intravenosa.

Los siguientes ejemplos ilustran los procedimientos y compuestos de la presente invención. Se podrá entender, no obstante, que la invención no se limita a los ejemplos específicos.

Ejemplo 1 Preparación de citrato monohidrato cristalino

Una cantidad de 47 gramos de base libre se suspendió en 470 mililitros de isopropil éter en condiciones ambientales. A la suspensión blanca poco densa resultante se le añadieron 21,42 gramos de ácido cítrico anhidro a temperatura ambiente. Esta suspensión se utilizó luego para su conversión al monohidrato mediante suspensión en 150 ml de agua durante 18 horas. Se filtró la suspensión para dar un sólido cristalino blanco. Se obtuvo la configuración mediante rayos X confirmando que el compuesto era el citrato monohidrato.

Claims (10)

1. Una forma cristalina del citrato de (2S, 3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amina de fórmula:

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en la que dicha forma cristalina es la forma polimorfa A estable que presenta el patrón de difracción de rayos X siguiente

Nº pico 1 2 3 4 5 6 7 espacio d 13,28 7,70 7,45 6,34 5,33 5,06 4,40

2. La forma polimorfa del citrato monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1 en la que su hábito cristalino predominante son placas.

3. La forma polimorfa del citrato monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el citrato monohidrato no es higroscópico.

4. La forma polimorfa del citrato monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la volatilización tiene lugar a aproximadamente 116ºC.

5. El polimorfo del citrato monohidrato de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la temperatura de comienzo de la fusión es de aproximadamente 152,7ºC.

6. Una composición farmacéutica que presenta actividad antagonista del receptor NK-1 activo del SNC que comprende la forma polimorfa de acuerdo con la reivindicación 1, en una cantidad eficaz para el tratamiento de la emesis, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un procedimiento de tratamiento de la emesis que comprende la administración a un paciente en necesidad de tratamiento de una cantidad antieméticamente eficaz de la forma polimorfa A del compuesto de la reivindicación 1.

8. Un procedimiento de producción de la forma polimorfa cristalina de la sal citrato monohidrato de (2S,3S)-N-(metoxi-5-t-butilfenilmetil-2-difenilmetil-1-azobiciclo[2,2,2]octan-3-amino que comprende:

la adición de ácido cítrico a una disolución de la base libre en acetona; la disolución del sólido durante aproximadamente 2 horas; la filtración y agitación de la solución transparente durante la noche; la adición de isopropil éter filtrado seguido de la adición de agua filtrada; la agitación de la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta el comienzo de la cristalización, granulación durante aproximadamente 16 horas; y la recogida de la sal blanca cristalina formada por filtración y su secado a aproximadamente 45ºC en vacío con purga con nitrógeno durante aproximadamente 24 horas.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la suspensión se lleva a cabo en condiciones ambientales durante aproximadamente 1,5 a 72 horas de granulación en isopropil éter, alcohol isopropílico y agua.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el ácido cítrico es anhidro en más del 99,5%.