CZ295819B6 - Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents

Abstract

Stabilní krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu mající v práškovém rentgenografickém difrakčním spektru píky 1 až 7 vykazující vzdálenosti d 1,328, 0,770, 0,745, 0,634, 0,533, 0,506 a 0,440 nm. Způsob její přípravy, při němž se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citronová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 .degree.C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin. Polymorfní forma A je pro použití pro léčení emese. Farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptor NK-1 v CNS obsahuje tuto polymorfní formu v množství účinném pro léčbu emese a farmaceuticky přijatelný nosič.

Description

Krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsobu její přípravy a použití a farmaceutické kompozice pro léčení emese s jejím obsahem.

Dosavadní stav techniky

V US patentu 5 393 762 a v US přihlášce 08/816,016, kde oba spisy jsou do tohoto textu včleněné odkazem, jsou popsané farmaceutické kompozice a léčení emesis s použitím antagonistů receptoru NK-1.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu vzorce

která je stabilní a vykazuje následující parametry práškové rentgenografícké difrakční analýzy:

pík č.	1	2	3	4	5	6	7
vzdálenost d (nm)	1,328	0,770	0,745	0,634	0,533	0,506	0,440

Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle vynálezu je tvořena krystaly ve formě destiček, je nehygroskopická, začíná těkat (ztrácet krystalickou vodu) při 116°C a tát při 152,7 °C. Její hlavní výhodou je ve srovnání s jinými solnými formami významně zvýšená stabilita. Z jiných solných forem je například benzoát nestabilní již při 5 °C a u mesylátové formy dochází k rozpouštění v pohlcené vlhkosti.

-1 CZ 295819 B6

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptorNK-1 v CNS, která obsahuje polymorfní formu podle vynálezu v množství účinném pro léčbu emese, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Dále je předmětem vynálezu také polymorfní forma A sloučeniny popsané výše pro použití pro léčení emese.

Konečně je předmětem vynálezu i způsob přípravy krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabi-cyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, jehož podstata spočívá v tom, že se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citrónová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 °C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin.

Suspendování se při tomto způsobu s výhodou provádí za podmínek panujících v místnosti v průběhu 1,5 až 72 hodin granulací v izopropyletheru, izopropylalkoholu a vodě.

V jiném výhodném provedení způsobu podle vynálezu se používá kyselina citrónová která je bezvodá z více než 99,5 %.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Způsob přípravy krystalického citrátu-monohydrátu, polymorfní formy A, zahrnuje přídavek 353,9 g, 1,1 ekvivalentu kyseliny citrónové (bezvodé, 99,5+%) k roztoku 785 g volné báze v 7,85 1 acetonu. Po rozpuštění tuhého podílu, které proběhne asi během 2 hodin, se čirý roztok zfiltruje, míchá se přes noc a pak se přidá 7,85 1 zfiltrovaného izopropyletheru a potom 334 ml zfiltrované vody. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti až do počátku krystalizace a pak se granuluje dalších 16 hodin. Vzniklá bílá krystalická sůl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při 45 °C za proplachování dusíkem po dobu 24 hodin se tak získá 992 g produktu (89,9% výtěžek). Získaná polymorfní forma citrátové-monohydrátové soli byla charakterizovaná pomocí PLM, difrakční práškovou rentgenografií, protonovou NMR, stanovením podle Karl Fischera, DSC a elementární analýzou. Podle výsledků difrakční práškové rentgenografické analýzy a PLM je uvedená forma krystalická forma. Vzhled krystalů je destičkovitý. Nej intenzivnější reflexe, mezi rovinné vzdálenosti, zjištěné rentgenografickou práškovou difrakční analýzou jsou při 1,3280, 0,7702, 0,7446, 0,6337, 0,5332, 0,5057 a 0,4398 nm. V krystalech dochází při 116 °C k úbytku vody (odtékání) a počátek tání začíná za rozkladu při 152,7 °C. při stanovení hygroskopičnosti bylo zjištěno, že při 90 % relativní vlhkosti došlo k absorpci 2,52 % (hmotn./hmotn.) vody. Z výsledků stanovení metodou Karl Fischera vyplývá obsah vody 2,7 % (teoreticky 2,66 %), což prokazuje syntézu monohydrátu. Čistota připravené soli byla rovněž potvrzená elementární analýzou.

Suspendováním bezvodého citrátu ve vodě vede ke krystalickému monohydrátu u kterého nedochází ke ztrátě vody při sušení, například ve vakuu při 45 °C.

Účinná dávka citrátu monohydrátu ve farmaceutické kompozici je závislá na určeném způsobu podání, doporučení ošetřujícího lékaře, indikaci a dalších faktorech zahrnujících věk a hmotnost pacienta. V následujících rozmezích dávek výrazy „mg A“ znamenají miligramy monohydrátu. Doporučené dávky pro orální podání jsou v rozmezí 5-300 mg A/den, výhodně 40-200 mg A/den, ještě výhodněji 40-80 mg A/den, v jedné nebo v rozdělených dávkách. Doporučené rozmezí dávek v lékových formách pro orální podání jako jsou pilulky nebo tablety je od 2,5 mg A/den do 160 mg A/den a výhodně 5-80 mg A/den. Uvedenou účinnou složku je také možné podávat intravenózně.

-2CZ 295819 B6

Následující příklady jsou určené k ilustraci způsobů a sloučenin podle vynálezu. Je však nutné je pochopit tak, že uvedené příklady vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava krystalického citrátu-monohydrátu

Sloučenina ve formě volné báze o hmotnosti 47 g se suspenduje v 470 ml izopropyletheru za podmínek místnosti. K získané řídké kaši se při teplotě místnosti přidá 21,42 g bezvodé kyseliny citrónové. Uvedená suspenze se pak použije ke konverzi na monohydrát suspendováním ve 150 ml vody po 18 hodin. Suspenze se pak zfíltruje a získá bílá krystalická pevná látka. Rentgenografícká analýza potvrzuje, že připravená sloučenina je citrát-monohydrát.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu vzorce která je stabilní a vykazuje následující parametry práškové rentgenografické difrakční analýzy:

pík č. 1 2 3 4 5 6 7 vzdálenost d (nm) 1,328 0,770 0,745 0,634 0,533 0,506 0,440

2. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, kde krystaly jsou ve formě destiček.

3. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, kde uvedený citrát-monohydrát je nehygroskopický.

-3CZ 295819 B6

4. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, která se stává těkavou při 116 °C.

5. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, u níž tání začíná při 152,7 °C.

6. Farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptorNK-1 v CNS, vyznačující se tím, že obsahuje polymorfní formu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu emese, a farmaceuticky přijatelný nosič.

7. Polymorfní forma A sloučeniny podle nároku 1 pro použití pro léčení emese.

8. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, vyznačující se tím, že se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citrónová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 °C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že suspendování se provádí za podmínek místnosti v průběhu 1,5 až 72 hodin granulací v izopropyletheru, izopropylalkoholu a vodě.

10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že kyselina citrónová je z více než 99,5 % bezvodá.