CZ295819B6 - Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents
Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295819B6 CZ295819B6 CZ20014269A CZ20014269A CZ295819B6 CZ 295819 B6 CZ295819 B6 CZ 295819B6 CZ 20014269 A CZ20014269 A CZ 20014269A CZ 20014269 A CZ20014269 A CZ 20014269A CZ 295819 B6 CZ295819 B6 CZ 295819B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymorphic form
- citrate monohydrate
- hours
- octan
- diphenylmethyl
- Prior art date
Links
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract 3
- -1 (2S, 3S) -N- (methoxy-5-tert-butylphenyl) methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-amine citrate monohydrate Chemical compound 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 101000749844 Caenorhabditis elegans Connector enhancer of kinase suppressor of ras Proteins 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Stabilní krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu mající v práškovém rentgenografickém difrakčním spektru píky 1 až 7 vykazující vzdálenosti d 1,328, 0,770, 0,745, 0,634, 0,533, 0,506 a 0,440 nm. Způsob její přípravy, při němž se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citronová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 .degree.C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin. Polymorfní forma A je pro použití pro léčení emese. Farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptor NK-1 v CNS obsahuje tuto polymorfní formu v množství účinném pro léčbu emese a farmaceuticky přijatelný nosič.
Description
Krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsobu její přípravy a použití a farmaceutické kompozice pro léčení emese s jejím obsahem.
Dosavadní stav techniky
V US patentu 5 393 762 a v US přihlášce 08/816,016, kde oba spisy jsou do tohoto textu včleněné odkazem, jsou popsané farmaceutické kompozice a léčení emesis s použitím antagonistů receptoru NK-1.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu vzorce
která je stabilní a vykazuje následující parametry práškové rentgenografícké difrakční analýzy:
| pík č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| vzdálenost d (nm) | 1,328 | 0,770 | 0,745 | 0,634 | 0,533 | 0,506 | 0,440 |
Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle vynálezu je tvořena krystaly ve formě destiček, je nehygroskopická, začíná těkat (ztrácet krystalickou vodu) při 116°C a tát při 152,7 °C. Její hlavní výhodou je ve srovnání s jinými solnými formami významně zvýšená stabilita. Z jiných solných forem je například benzoát nestabilní již při 5 °C a u mesylátové formy dochází k rozpouštění v pohlcené vlhkosti.
-1 CZ 295819 B6
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptorNK-1 v CNS, která obsahuje polymorfní formu podle vynálezu v množství účinném pro léčbu emese, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále je předmětem vynálezu také polymorfní forma A sloučeniny popsané výše pro použití pro léčení emese.
Konečně je předmětem vynálezu i způsob přípravy krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabi-cyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, jehož podstata spočívá v tom, že se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citrónová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 °C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin.
Suspendování se při tomto způsobu s výhodou provádí za podmínek panujících v místnosti v průběhu 1,5 až 72 hodin granulací v izopropyletheru, izopropylalkoholu a vodě.
V jiném výhodném provedení způsobu podle vynálezu se používá kyselina citrónová která je bezvodá z více než 99,5 %.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Způsob přípravy krystalického citrátu-monohydrátu, polymorfní formy A, zahrnuje přídavek 353,9 g, 1,1 ekvivalentu kyseliny citrónové (bezvodé, 99,5+%) k roztoku 785 g volné báze v 7,85 1 acetonu. Po rozpuštění tuhého podílu, které proběhne asi během 2 hodin, se čirý roztok zfiltruje, míchá se přes noc a pak se přidá 7,85 1 zfiltrovaného izopropyletheru a potom 334 ml zfiltrované vody. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti až do počátku krystalizace a pak se granuluje dalších 16 hodin. Vzniklá bílá krystalická sůl se odfiltruje a vysušením ve vakuu při 45 °C za proplachování dusíkem po dobu 24 hodin se tak získá 992 g produktu (89,9% výtěžek). Získaná polymorfní forma citrátové-monohydrátové soli byla charakterizovaná pomocí PLM, difrakční práškovou rentgenografií, protonovou NMR, stanovením podle Karl Fischera, DSC a elementární analýzou. Podle výsledků difrakční práškové rentgenografické analýzy a PLM je uvedená forma krystalická forma. Vzhled krystalů je destičkovitý. Nej intenzivnější reflexe, mezi rovinné vzdálenosti, zjištěné rentgenografickou práškovou difrakční analýzou jsou při 1,3280, 0,7702, 0,7446, 0,6337, 0,5332, 0,5057 a 0,4398 nm. V krystalech dochází při 116 °C k úbytku vody (odtékání) a počátek tání začíná za rozkladu při 152,7 °C. při stanovení hygroskopičnosti bylo zjištěno, že při 90 % relativní vlhkosti došlo k absorpci 2,52 % (hmotn./hmotn.) vody. Z výsledků stanovení metodou Karl Fischera vyplývá obsah vody 2,7 % (teoreticky 2,66 %), což prokazuje syntézu monohydrátu. Čistota připravené soli byla rovněž potvrzená elementární analýzou.
Suspendováním bezvodého citrátu ve vodě vede ke krystalickému monohydrátu u kterého nedochází ke ztrátě vody při sušení, například ve vakuu při 45 °C.
Účinná dávka citrátu monohydrátu ve farmaceutické kompozici je závislá na určeném způsobu podání, doporučení ošetřujícího lékaře, indikaci a dalších faktorech zahrnujících věk a hmotnost pacienta. V následujících rozmezích dávek výrazy „mg A“ znamenají miligramy monohydrátu. Doporučené dávky pro orální podání jsou v rozmezí 5-300 mg A/den, výhodně 40-200 mg A/den, ještě výhodněji 40-80 mg A/den, v jedné nebo v rozdělených dávkách. Doporučené rozmezí dávek v lékových formách pro orální podání jako jsou pilulky nebo tablety je od 2,5 mg A/den do 160 mg A/den a výhodně 5-80 mg A/den. Uvedenou účinnou složku je také možné podávat intravenózně.
-2CZ 295819 B6
Následující příklady jsou určené k ilustraci způsobů a sloučenin podle vynálezu. Je však nutné je pochopit tak, že uvedené příklady vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava krystalického citrátu-monohydrátu
Sloučenina ve formě volné báze o hmotnosti 47 g se suspenduje v 470 ml izopropyletheru za podmínek místnosti. K získané řídké kaši se při teplotě místnosti přidá 21,42 g bezvodé kyseliny citrónové. Uvedená suspenze se pak použije ke konverzi na monohydrát suspendováním ve 150 ml vody po 18 hodin. Suspenze se pak zfíltruje a získá bílá krystalická pevná látka. Rentgenografícká analýza potvrzuje, že připravená sloučenina je citrát-monohydrát.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Krystalická polymorfní forma A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu vzorce která je stabilní a vykazuje následující parametry práškové rentgenografické difrakční analýzy:
2. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, kde krystaly jsou ve formě destiček.
3. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, kde uvedený citrát-monohydrát je nehygroskopický.
-3CZ 295819 B6
4. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, která se stává těkavou při 116 °C.
5. Polymorfní forma citrátu monohydrátu podle nároku 1, u níž tání začíná při 152,7 °C.
6. Farmaceutická kompozice s antagonistickou aktivitou na receptorNK-1 v CNS, vyznačující se tím, že obsahuje polymorfní formu podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu emese, a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Polymorfní forma A sloučeniny podle nároku 1 pro použití pro léčení emese.
8. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy A (2S,3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, vyznačující se tím, že se k roztoku odpovídající volné báze v acetonu přidá pevná kyselina citrónová, po jejím rozpuštění, které je skončeno asi za 2 hodiny, se vzniklý roztok přefiltruje, takto vzniklý čirý roztok se míchá přes noc, potom se k němu postupně přidá přefiltrovaný izopropylether a přefiltrovaná voda, získaná směs se při teplotě místnosti míchá až do počátku krystalizace a vytvořená bílá krystalická sůl se nechá asi 16 hodin granulovat, odfiltruje se a vysuší při asi 45 °C ve vakuu za proplachování dusíkem po dobu asi 24 hodin.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že suspendování se provádí za podmínek místnosti v průběhu 1,5 až 72 hodin granulací v izopropyletheru, izopropylalkoholu a vodě.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že kyselina citrónová je z více než 99,5 % bezvodá.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13699299P | 1999-06-01 | 1999-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014269A3 CZ20014269A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ295819B6 true CZ295819B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=22475338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014269A CZ295819B6 (cs) | 1999-06-01 | 2000-05-18 | Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (48)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2638113T3 (es) * | 2004-01-30 | 2017-10-18 | Zoetis Services Llc | Conservantes antimicrobianos para lograr una formulación de dosis múltiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificación líquidas |
| US20070155782A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-07-05 | Hickman Mary A | Nk-1 receptor antagonists anesthesia recovery |
| US20070129328A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-06-07 | BOETTNER Wayne | Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration |
| AU2005210259A1 (en) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Pfizer Products Inc. | Process for preparation of 1-(2S,3S)-2-benzhydr yl-N-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine |
| WO2014144894A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| CN110577522B (zh) * | 2018-06-07 | 2022-12-27 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法 |
| CN112979639B (zh) * | 2019-12-16 | 2025-08-08 | 凯默斯医药科技(上海)有限公司 | 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2103269C1 (ru) * | 1991-05-31 | 1998-01-27 | Пфайзер Инк. | Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
-
2000
- 2000-05-08 US US09/566,307 patent/US6255320B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 HN HN2000000077A patent/HN2000000077A/es unknown
- 2000-05-18 HR HR20010904A patent/HRP20010904A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-05-18 CN CNB008082782A patent/CN1146565C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 AT AT00925528T patent/ATE244239T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 SK SK1733-2001A patent/SK285820B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 OA OA1200100318A patent/OA11956A/en unknown
- 2000-05-18 HU HU0201301A patent/HUP0201301A3/hu unknown
- 2000-05-18 WO PCT/IB2000/000665 patent/WO2000073304A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-18 MX MXPA01012325A patent/MXPA01012325A/es unknown
- 2000-05-18 EE EEP200100656A patent/EE200100656A/xx unknown
- 2000-05-18 AU AU44248/00A patent/AU767334B2/en not_active Expired
- 2000-05-18 JP JP2001500629A patent/JP3830816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 TR TR2001/03473T patent/TR200103473T2/xx unknown
- 2000-05-18 BR BR0011094-9A patent/BR0011094A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-18 EP EP00925528A patent/EP1181290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 IL IL14640600A patent/IL146406A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 SI SI200030161T patent/SI1181290T1/xx unknown
- 2000-05-18 AP APAP/P/2001/002349A patent/AP2001002349A0/en unknown
- 2000-05-18 DE DE60003679T patent/DE60003679T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 CZ CZ20014269A patent/CZ295819B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 EA EA200101108A patent/EA003731B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-05-18 DK DK00925528T patent/DK1181290T3/da active
- 2000-05-18 PT PT00925528T patent/PT1181290E/pt unknown
- 2000-05-18 PL PL00352716A patent/PL196046B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 KR KR10-2001-7015494A patent/KR100476606B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-18 CA CA002372238A patent/CA2372238C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 NZ NZ515349A patent/NZ515349A/xx unknown
- 2000-05-18 ES ES00925528T patent/ES2199825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 YU YU81101A patent/YU81101A/sh unknown
- 2000-05-18 UA UA2001118214A patent/UA66925C2/uk unknown
- 2000-05-23 PA PA20008496101A patent/PA8496101A1/es unknown
- 2000-05-26 TW TW089110206A patent/TWI285204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 CO CO00039195A patent/CO5170463A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-29 UY UY26176A patent/UY26176A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 PE PE2000000520A patent/PE20010209A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 AR ARP000102663A patent/AR033331A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-30 MY MYPI20002409A patent/MY133508A/en unknown
- 2000-05-31 GT GT200000087A patent/GT200000087A/es unknown
- 2000-05-31 SV SV2000000093A patent/SV2001000093A/es unknown
- 2000-05-31 MA MA25997A patent/MA26742A1/fr unknown
- 2000-05-31 DZ DZ000101A patent/DZ3050A1/xx active
- 2000-05-31 TN TNTNSN00120A patent/TNSN00120A1/fr unknown
- 2000-06-01 EC EC2000003508A patent/ECSP003508A/es unknown
-
2001
- 2001-11-28 ZA ZA200109775A patent/ZA200109775B/en unknown
- 2001-11-30 NO NO20015848A patent/NO20015848L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 BG BG106204A patent/BG65240B1/bg unknown
-
2007
- 2007-03-27 CY CY2007011C patent/CY2007011I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293507B6 (cs) | Bisulfátová sůl HIV proteázového inhibitoru | |
| CZ295819B6 (cs) | Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
| MXPA02000033A (es) | Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| US6387925B1 (en) | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| CZ295578B6 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
| HK1046284B (en) | Polymorphs of crystalline azabicyclo(2,2,2) octan-3-aminecitrate and their pharmaceutical compositions | |
| KR850000783B1 (ko) | 모노하이드레이티드 이소프탈산 피콜릴아미드의 제조방법 | |
| CZ289617B6 (cs) | Dimaleát N,N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-propanaminu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a pouľití této sloučeniny | |
| SE455373B (sv) | Anvendning av 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydroklorid-dihydrat for framstellning av ett lekemedel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100518 |