CZ293507B6 - Bisulfátová sůl HIV proteázového inhibitoru - Google Patents

Bisulfátová sůl HIV proteázového inhibitoru Download PDF

Info

Publication number
CZ293507B6
CZ293507B6 CZ20002564A CZ20002564A CZ293507B6 CZ 293507 B6 CZ293507 B6 CZ 293507B6 CZ 20002564 A CZ20002564 A CZ 20002564A CZ 20002564 A CZ20002564 A CZ 20002564A CZ 293507 B6 CZ293507 B6 CZ 293507B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
salt
free base
bisulfate salt
bisulfate
compound
Prior art date
Application number
CZ20002564A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002564A3 (cs
Inventor
Singhájanak
Pudipeddiámadhusudhan
Lindrudámarkád
Original Assignee
Bristol@Myersásquibbácompany
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22104737&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ293507(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol@Myersásquibbácompany filed Critical Bristol@Myersásquibbácompany
Publication of CZ20002564A3 publication Critical patent/CZ20002564A3/cs
Publication of CZ293507B6 publication Critical patent/CZ293507B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Předložené řešení popisuje krystalickou bisulfátovou sůl sloučeniny vzorce IIŹ která má neočekávaně vysokou rychlost rozpustnosti@disoluční rychlostŹ a orální biodostupnost vzhledem k volné bazické formě této sloučeninyŹ kterou je azapeptidový HIV proteázový inhibitorŕ

Description

Předložený vynález poskytuje novou krystalickou bisulfátovou sůl azapeptidového HIV proteázového inhibitoru vzorce I
který vykazuje neočekávaně vynikající rozpustnost/rozpuštění ve vodě v porovnání s jinými solemi, a výrazně zlepšenou orální biologickou dostupnost u zvířat ve srovnání s volnou bází. Bisulfátová sůl je tedy vhodná pro farmaceutické dávkové formy výše uvedeného inhibitoru proteázy, zejména pro orální dávkové formy.
Dosavadní stav techniky
Zveřejněná PCT patentová přihláška WO 97/40029 popisuje řadu azapeptidových HIV proteázových inhibitorů, označených, že mají vysoký stupeň inhibiční aktivity vůči HIV viru. Jednou z látek, zahrnutých do rozsahu WO 97/40029 je sloučenina, která má strukturní vzorec I
a chemického názvu [3S-(3R*,8'R*,9'R*,12R*)]-3,12-bis(l,l-dnnethyl)-8-hydroxy-4,ll-dioxo-9-(fenylmethyl)-6-[[4-(2-pyridinyl)fenyhnethyl]-2,5,6,10,13-pentaazatetradekandiová kyselina, dimethylester a je hodnocena jako možný inhibitor HIV proteázy druhé generace.
-1 CZ 293507 B6 i
WO 97/40029 popisuje volnou bazickou formu azapeptidových derivátů, jako je sloučenina I, a také různých farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí. Ačkoliv je řada organických a anorganických kyselin zmiňována jako možné látky tvořící soli, včetně kyseliny sírové, není zde žádná zmínka o konkrétní bisulfátové soli, která je předmětem této přihlášky.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje bisulfátovou sůl sloučeniny I výše, mající strukturní vzorec Π
H2SO4
Sloučenina I, jak je popsáno výše, je slabá organická báze s rozpustností ve vodě menší než 1 pg/ml při 24 ± 3 °C. Krystalická forma volné báze jako suspenze ve vodě nebo oleji má u zvířat špatnou orální biodostupnost pravděpodobně díky své extrémně nízké solubilitě v těchto nosičích.
Pro rozvoj farmaceutických prostředků, zejména orálních dávkových forem, musí mít účinná složka dostatečnou orální biodostupnost. Jelikož volná bazická forma sloučeniny I nevykazuje takovou biodostupnost, byly zkoumány uvedenými vynálezci kyselé adiční soli. Byla hodnocena řada běžně používaných kyselých adičních solí, jako jsou hydrochlorid, benzensulfonát, methansulfonát, p-toluensulfonát, fosfát, dusičnan, 1,2-ethandisulfat, isethionát a sulfát, spolu s bisulfátovou solí podle předloženého vynálezu. Všechny tyto soli vykazují ve své krystalické formě nižší solubilitu ve vodě (1-3 mg/ml nebo méně při 24 ± 3 °C), než bisulfát, kteiý měl solubilitu za stejných podmínek přibližně 4 až 5 mg/ml.
Přechod do pevného stavu byl pozorován, když byly další kyselé adiční soli, zmíněné výše, suspendovány ve vodě, pravděpodobně díky jejich disociaci na formu volné báze. Ve většině případů byla tato transformace doprovázena tvorbou gelu. Naproti jiným solím zmíněným výše, brání zvláštní proton bisulfátové soli konverzi na volnou bázi, která, jak bylo zmíněno výše, je ve vodě velice nerozpustná a má špatnou orální biodostupnost. Neobvyklá rozpustnost bisulfátové soli ve vodě bude hodnocena dále.
Obecně může být konverze solí na neionizovanou formu nebo vice versa vysvětlena na základě teorie pH-rozpustnosti. Solubilita (rozpustnost) volné báze ve vodě byla stanovena jako funkce pH při 24 ± 3 °C a je znázorněna na obr. 1. pH, při němž sloučenina vykazuje nejvyšší rozpustnost, je označeno jako pHmax, a bylo stanoveno, že je přibližně 1,2. V literatuře bylo uvedeno, že při pH > pHmax slabé bazické organické sloučeniny je rovnovážnou pevnou fází ve vodné suspenzi sloučeniny volné báze. Při pH < pH^ rovnovážná pevná látka konvertuje na odpovídající formu soli. Termín „rovnovážná pevná fáze“ označuje nerozpuštěnou pevnou látku nebo přebytek pevné látky v suspenzi sloučeniny ve vodě po postačující rovnovážné době. Pokud je sůl slabé báze ve vodě v rovnováze v množství převyšujícím jeho limit rozpustnosti (tedy suspenze soli ve vodě), může se výsledné pH suspenze pohybovat na kteroukoliv stranu pHmax v závislosti na síle kyseliny, kromě jiného. Pokud je výsledné pH vyšší než pHmax, konvertuje suspendovaná pevná látka na volnou bázi.
Studie prováděné konkrétně s methansulfonátem a hydrochloridovými solemi volné báze potvrzují výše popsané obecné poznatky nalezené v literatuře. Množství v přebytcích rozpustnosti těchto solí byla v rovnováze ve vodě při 24 ± 3 °C po alespoň 24 hodiny. pH suspenzí po ustavení rovnováhy bylo 2,1 ± 0,1, což je vyšší než pHmax· Nerozpuštěné pevné látky z těchto suspenzí byly izolovány, sušeny vzduchem a charakterizovány. Tepelnou a elementární analýzou byly nerozpuštěné pevné látky z těchto suspenzí identifikovány jako volná báze. Toto chování bylo předpokládáno na základě profilu pH-rozpustnost, znázorněného na grafu na obr. 1, a studií uvedených v literatuře.
Pokud je přebytečné množství bisulfátové soli v rovnováze ve vodě, nastává modifikace v pevné fázi v rovnováze s roztokem. Nicméně nerozpuštěná pevná fáze po vyvážení nebyla volnou bází, ačkoliv pH (1,9 ± 0,2) suspenze bylo vyšší než pHmax a srovnatelné s pH suspenzí methansulfonátu a hydrochloridových solí, popsaných výše. Pevná fáze byla po 24 hodinách rovnovážného stavu identifikována elementární analýzou jako hydratovaná forma 2:1 soli volné bazické formy a kyseliny sírové (označované jako sulfátová sůl). Toto chování bisulfátové soli je neočekávaně založeno na teorii pH-rozpustnost.
Pokud je střídavě přebytečné množství sulfátové soli v rovnováze ve vodě, nastává modifikace v pevné fázi v rovnováze s roztokem. Nerozpustná pevná látka z této suspenze byla izolována, sušena na vzduchu a charakterizována. Tepelná a elementární analýza této nerozpuštěné pevné fáze byla podobná jako u volné báze, ačkoliv konverze sulfátové soli na volnou bázi nebyla tak definitivní, jako u methansulfonátu a hydrochloridových solí. Z farmaceutického pohledu není sklon solí konvertovat na volnou bázi ve vodném prostředí žádoucí, vzhledem k nízké orální biodostupnosti volné báze. Proto získává bisulfátová sůl díky svému jedinečnému režimu rozpustnosti ve vodě neočekávané přednosti.
Režim rozpustnosti bisulfátové soli ve vodě byl rovněž neočekávaný vzhledem k interakci volné báze sloučeniny I a kyseliny sírové ve vodě. Například volná báze vykazovala rozpustnost menší než 1 mg/ml ve vodě při pH asi 1,8 upraveném kyselinou sírovou, ve srovnání s 4 až 5 mg/ml rozpustnosti bisulfátové soli ve vodě za srovnatelných podmínek. Na základě teorie pH rozpustnosti se očekává, že volná báze a sůl vykazují při daném pH obdobnou rozpustnost.
Zvýšená rozpustnost/disoluce bisulfátu přispívá kjeho zlepšené orální biodostupnosti u zvířat vzhledem k volné bázi. Absolutní orální biodostupnost bisulfátové soli byla zjištěna, že je průměrně 20% u psů, pokud je podávána v netvarované pevné formě vložené do želatinové kapsle. Ve srovnání s tím měla krystalická volná báze u psů minimální orální biodostupnost.
Spolu s optimální rozpustností je další požadovanou vlastností farmaceuticky přijatelných forem fyzikální stabilita v pevném stavu. Termín fyzikální stabilita označuje schopnost formy soli udržet si svou krystalovou strukturu (zahrnující rozpouštědla krystalizace, pokud jsou) za podmínek skladování/namáhání. Výrazné změny ve fyzikální povaze formy solí, jak jsou indikovány tepelnými postupy, jako je diferenciální skenovací kalorimetrie, jsou nežádoucí. Bisulfátová sůl vykazuje vynikající fyzikální stabilitu v pevném stavu při skladování při 40 °C/75% relativní vlhkosti (RH) po dobu dlouhou 9 měsíců, jak je znázorněno v grafu Ha dále. Diferenciační skenovací kalorimetrie neodhalila výrazné změny v tepelném chování v namáhaném vzorku z bisulfátové soli při porovnání s nenamáhavým vzorkem (uložen při 2 až 8 °C v uzavřeném kontejneru). Methansulfonát, hydrochlorid a sulfátové soli, na druhou stranu, vykazovaly významné změny ve svých tepelných režimech, když byly uloženy při 40 °C/75% RH po dva týdny, jak je znázorněno na obr. Π b, c a d. Ačkoliv není rozdílnost ve fyzikální stabilitě solných forem neobvyklá, sklon konkrétní soli k tvorbě solvátů (nebo krystalových modifikací) a jeho
-3CZ 293507 Β6 schopnost zadržovat rozpouštědlo z krystalizace (fyzikální stabilita krystalových modifikací) za podmínek skladování/namáhání nemůže být předvídána apriori.
Viz obr. Ila, kde je znázorněna fyzikální stabilita bisulfátové soli. Plná čára znázorňuje nenamáhaný materiál. Tečkovaná čára znázorňuje materiál namáhaný při 40 °C/75 % RH po 9 měsíců.
Obr. lib, kde je znázorněna fyzikální stabilita hydrochloridové soli. Plná čára znázorňuje nenamáhaný materiál. Tečkovaná čára znázorňuje materiál namáhaný při 40 °C/75% RH po dva týdny.
Obr. líc, kde je znázorněna fyzikální stabilita methansulfonátové soli. Plná čára znázorňuje nenamáhaný materiál. Tečkovaná čára znázorňuje materiál namáhaný při 40 °C/75% RH po dva týdny.
Obr. Dd, kde je znázorněná fyzikální stabilita sulfátové soli. Plná čára znázorňuje nenamáhaný materiál. Tečkovaná čára znázorňuje materiál namáhaný při 40 °C/75% RH po dva týdny.
Bisulfátová sůl může být připravena vytvořením roztoku z volné báze sloučeniny I s kyselinou sírovou v rozpouštědlech, jako je acetonitril, izopropanol, ethanol, nebo aceton, a potom izolováním takto vytvořené bisulfátové soli.
Vzhledem k její vysoké biodostupnosti stejně jako její dobré krystalinitě a stabilitě je bisulfátová sůl velmi vhodná při přípravě orálních dávkových forem sloučeniny I. Příklady, které následují, dokládají přípravu vybraných orálních prostředků. >
Bisulfátová sůl, a její složení, jsou použity jak je popsáno ve WO 97/40029 pro léčení nemocí způsobených viry, zejména retroviry, jako je virus HIV.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava bisulfátové soli z ethanolu
Do 500ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a kapací nálevkou bylo přidáno za míchání 15,013 g (0,0213 mol) volné báze sloučeniny I a 113 ml ethanolu stupně 200 proof (jednotek stupňovitosti ethanolu). Do této suspenze bylo přidáno po kapkách 1,28 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 90 sekund. Po přidání kyseliny sírové byl získán čirý jantarově žlutý roztok. Roztok byl rychle zfiltrován použitím Whatmanova filtračního papíru č. 1 a promyt 5 ml ethanolu 200 proof. Do tohoto roztoku bylo přidáno 58 ml heptanu a 37,5 mg (0,25 % hmotn.) zárodečných krystalů sloučeniny vzorce Π, následovalo 55 ml dalšího heptanu. Získaná směs byla míchána po 6 hodin při 300 otáčkách za minutu. Získaná suspenze krystalů byla filtrována a promyta 50 ml roztoku ethanolu/heptanu (1:1) a sušena pod vakuem při 60 °C přes noc za získání 15,11 g požadované krystalické bisulfátové soli (výtěžek 88,4 molámích %) vzorce Π, uvedeného výše.
Charakterizující vlastnosti bisulfátové soli
Anal. vypočteno pro C3gH52N6O . 1,0 H2SO4: C, 56,84; H, 6,78; N, 10,37; S, 3,99.
Nalezeno: C, 56,72; H, 6,65; N, 10,41; S, 3,83.
-4CZ 293507 B6
Teplota tání: 195,0 °C
H2O = 0,28 % (K.F.)
Příklad 2
Příprava bisulfátové soli z acetonu
5M H2SO4 (8,52 ml, 42,3 mM) byla přidána po kapkách do suspenze volné báze sloučeniny vzorce I (30,0 g; 42,6 mM) v acetonu (213 ml) míchané mechanicky v 50 °C olejové lázni. Téměř okamžitě byl získán čirý roztok. Roztok byl očkován krystaly volné báze sloučeniny vzorce Π. Po dvou minutách se vytvořila sraženina, která přešla na pastu. Směs byla míchána při 15 50 °C po jednu hodinu, při 25 °C po 30 minut a při 0 °C po 2 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a první filtrát byl použit pro převedení zbývajícího materiálu v baňce do filtrační nálevky.
Produkt byl promyt acetonem, potom heptanem, a sušen pod vakuem přes noc za vzniku 31,48 g (přepočítaný výtěžek 92 %) bisulfátové soli vzorce Π, teplota tání 198 až 199 °C.
Anal. vypočteno pro C38H52N6O7 . 1,0 H2SO4 . 0,2 H2O: C, 56,59; H, 6,80; N, 10,42; S, 3,98; H2O0,45.
Nalezeno: C, 56,66; H, 6,78; N, 10,50; S, 4,20; H2O, 0,45 (K.F.)
Příklad 3
Příprava bisulfátové soli z izopropanolu
Vodná kyselina sírová (5,0 M; 0,20 ml, 1 mM) byla přidána do suspenze volné báze sloučeniny vzorce I (0,704 g, 1,00 mM) v izopropanolu (4,0 ml) ochlazené v ledové lázni. Ledová lázeň byla odebrána a směs byla míchána při teplotě místnosti. Suspenze byla rozpuštěna po 15 minutách. Roztok byl očkován krystaly připravenými jako v příkladech 1 a 2 výše, a míchán 5 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl použit pro převedení pevné látky z baňky do nálevky. Produkt 35 byl promyt heptanem a sušen pod vakuem za vzniku 0,752 g krystalické bisulfátové soli vzorce Π, výtěžek 90 %, teplota tání 160 až 190 °C.
Anal. vypočteno pro C3gH52N6O7 . 1,0 H2SO4 . 2,0 H2O: C, 54,40; H, 6,97; N, 10,02; S, 3,82; H2O, 4,29.
Nalezeno: C, 54,25; H, 6,73; N, 10,02; S, 3,67; H20,4,53 (K.F.)
Krystaly získané z izopropanolu vykazovaly práškový rentgenový difraktogram odlišný od krystalů získaných z acetonitrilu, ethanolu-heptanu nebo acetonu. Nyní jsou označovány jako 45 krystaly typu Π. Krystaly typu I se zdají být bezvodým/desolvatovaným krystalickým materiálem, zatímco krystaly typu Π jsou hydratované, hygroskopické krystalické formy.
-5CZ 293507 B6
Příklad 4
Příprava kapslí z bisulfátové soli
A. Kapsle (50 a 200 mg ekvivalentů volné báze)
Kapsle jsou vytvořeny pro orální podávání, kdy je kapsle velikosti 0, je šedá, neprůhledná, tvrdá želatinová kapsle obsahující bisulfátovou sůl vzorce Π formulovanou jako vlhký granulát s laktózou, krospovidonem a stearatem hořečnatým.
B. Kapsle (100 mg ekvivalentů volné báze)
Kapsle jsou vytvořeny pro orální podávání, v němž je kapsle velikosti 0, je šedá, matná, tvrdá želatinová kapsle obsahující bisulfátovou sůl vzorce H suspendovanou v Gelucire 44/14. Gelucire 44/14 je nasycený polyglykolizovaný glycerid sestávající z mono-, di- a triglyceridů amonoadi-esterů mastných kyselin a polyethylenglykolu. Kapsle jsou připraveny tavením Gelucire 44/14 při 45 až 70 °C, následoval přídavek bisulfátové soli za míchání. Roztavená směs byla plněna do tvrdých želatinových kapslí a ponechána ochladit a ztuhnout.

Claims (2)

1. Bisulfátová sůl vzorce Π
2. Farmaceutická dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje bisulfátovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
5 výkresů
-6CZ 293507 B6
P«
Obr. Ila: Fyzikální stabilita bisulfátové soli.
-8CZ 293507 B6
Obr. lib.: Fyzikální stabilita hydrochloridové soli.
-9CZ 293507 B6
Obr. líc.: Eyzikálni stabilita methansulfonátové soli
-10CZ 293507 B6
Obr. lid: Fyzikální stabilita sulfátové soli
CZ20002564A 1998-01-20 1998-12-22 Bisulfátová sůl HIV proteázového inhibitoru CZ293507B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7196898P 1998-01-20 1998-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002564A3 CZ20002564A3 (cs) 2000-10-11
CZ293507B6 true CZ293507B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=22104737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002564A CZ293507B6 (cs) 1998-01-20 1998-12-22 Bisulfátová sůl HIV proteázového inhibitoru

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6087383A (cs)
EP (1) EP1056722B1 (cs)
JP (2) JP4860037B2 (cs)
KR (1) KR100559283B1 (cs)
CN (1) CN1116282C (cs)
AR (1) AR014417A1 (cs)
AT (1) ATE219057T1 (cs)
AU (1) AU735875B2 (cs)
BG (1) BG64774B1 (cs)
BR (1) BR9814736A (cs)
CA (1) CA2317736C (cs)
CO (1) CO4970820A1 (cs)
CZ (1) CZ293507B6 (cs)
DE (1) DE69806067T2 (cs)
DK (1) DK1056722T3 (cs)
EE (1) EE04434B1 (cs)
EG (1) EG23936A (cs)
ES (1) ES2178300T3 (cs)
GE (1) GEP20033026B (cs)
HU (1) HU227196B1 (cs)
IL (2) IL137384A0 (cs)
LT (1) LT4780B (cs)
LV (1) LV12522B (cs)
MY (1) MY114838A (cs)
NO (1) NO315605B1 (cs)
NZ (1) NZ504417A (cs)
PE (1) PE20000185A1 (cs)
PL (1) PL190744B1 (cs)
PT (1) PT1056722E (cs)
RO (1) RO118869B1 (cs)
RU (1) RU2186070C2 (cs)
SK (1) SK283975B6 (cs)
TR (1) TR200001876T2 (cs)
TW (1) TW531531B (cs)
UA (1) UA59432C2 (cs)
UY (1) UY25345A1 (cs)
WO (1) WO1999036404A1 (cs)
ZA (1) ZA9956B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002518A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6960664B2 (en) 2001-05-22 2005-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Aza hydroxylated ethyl amine compounds
US7157561B2 (en) * 2001-07-13 2007-01-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes
US7193065B2 (en) * 2001-07-13 2007-03-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay
DK1583542T3 (da) * 2003-01-14 2008-09-22 Gilead Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
CN101565398B (zh) * 2004-05-04 2011-12-14 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
NZ555215A (en) * 2004-12-03 2010-08-27 Merck Sharp & Dohme Use of atazanavir for improving the pharmacokinetics of raltegravir
US7642049B2 (en) * 2006-06-30 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms
EP2069303B1 (en) * 2006-07-21 2016-03-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
BG66056B1 (bg) * 2006-10-05 2010-12-30 Красимир ДЕЧЕВ Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво
RU2448958C2 (ru) 2007-06-12 2012-04-27 Консерт Фармасьютикалз, Инк. Производные азапептидов
AU2008268630A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
US20100183716A1 (en) * 2007-06-22 2010-07-22 Bristo-Meyers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
DK2170292T3 (da) * 2007-06-22 2014-04-07 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavirholdige sammensætninger i tabletform
AU2008268627A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
JP5547067B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
EP2288593A1 (en) * 2008-05-08 2011-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof
US20120121722A1 (en) 2008-12-18 2012-05-17 Anup Avijit Choudhury Atazanavir formulations
WO2010079497A2 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Hetero Research Foundation Novel polymorph of atazanavir sulfate
CA2762582A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP2272830A1 (en) 2009-06-18 2011-01-12 Esteve Química, S.A. Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative
WO2011027324A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of atazanavir sulfate
EP2493312B1 (en) 2009-10-26 2021-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor
WO2011080562A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Hetero Research Foundation Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
EP3127542B1 (en) 2010-01-27 2018-08-22 VIIV Healthcare Company Antiviral therapy
EP2542527A2 (en) 2010-03-01 2013-01-09 Lupin Limited Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers
US20130203759A1 (en) 2010-04-09 2013-08-08 Faranak Nikfar ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT
CA2849546A1 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Ratiopharm Gmbh Dry processing of atazanavir
US20140343290A1 (en) 2011-07-27 2014-11-20 Rakesh Kumar Singh Process for the preparation of atazanavir or its bisulfate salt
US8461347B2 (en) 2011-08-05 2013-06-11 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing form A of atazanavir sulfate
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
WO2014030173A2 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of atazanavir bisulfate
WO2014036690A1 (zh) * 2012-09-04 2014-03-13 上海迪赛诺化学制药有限公司 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法
US9890121B2 (en) 2013-02-12 2018-02-13 Cipla Limited Process for preparing atazanavir sulphate
CN104250223B (zh) * 2013-06-28 2017-04-12 上海威智医药科技有限公司 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用
CN104250225A (zh) * 2013-06-28 2014-12-31 上海威智医药科技有限公司 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用
CN104250224A (zh) * 2013-06-28 2014-12-31 上海威智医药科技有限公司 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用
CN105859611A (zh) * 2016-04-18 2016-08-17 上海现代制药海门有限公司 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法
CN109251165B (zh) * 2018-10-02 2022-09-23 国药集团川抗制药有限公司 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法
CN111349042B (zh) * 2018-12-20 2023-07-14 陕西理工大学 一种阿扎那韦单晶及其制备方法
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ248332A (en) * 1992-08-07 1995-01-27 Sankyo Co Hiv protease inhibitor and its use
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010199A (en) 1999-08-02
LT4780B (lt) 2001-04-25
DE69806067D1 (de) 2002-07-18
AR014417A1 (es) 2001-02-28
LV12522A (en) 2000-08-20
AU735875B2 (en) 2001-07-19
NZ504417A (en) 2001-09-28
BG104618A (en) 2001-02-28
HUP0101389A2 (hu) 2001-08-28
CO4970820A1 (es) 2000-11-07
WO1999036404A1 (en) 1999-07-22
ZA9956B (en) 2000-07-05
NO315605B1 (no) 2003-09-29
UY25345A1 (es) 2000-12-29
RU2186070C2 (ru) 2002-07-27
RO118869B1 (ro) 2003-12-30
CA2317736C (en) 2004-11-02
PE20000185A1 (es) 2000-05-14
NO20003692L (no) 2000-07-19
EE04434B1 (et) 2005-02-15
CN1283188A (zh) 2001-02-07
HK1033667A1 (en) 2001-09-14
US6087383A (en) 2000-07-11
CA2317736A1 (en) 1999-07-22
ES2178300T3 (es) 2002-12-16
EP1056722A4 (en) 2001-01-10
PT1056722E (pt) 2002-09-30
BR9814736A (pt) 2000-10-24
MY114838A (en) 2003-01-31
EP1056722A1 (en) 2000-12-06
PL190744B1 (pl) 2006-01-31
JP2002509136A (ja) 2002-03-26
JP4860037B2 (ja) 2012-01-25
ATE219057T1 (de) 2002-06-15
JP2009102357A (ja) 2009-05-14
GEP20033026B (en) 2003-07-25
UA59432C2 (uk) 2003-09-15
HU227196B1 (en) 2010-10-28
LV12522B (en) 2000-10-20
SK10622000A3 (sk) 2001-02-12
PL342019A1 (en) 2001-05-07
KR100559283B1 (ko) 2006-03-15
SK283975B6 (sk) 2004-06-08
IL137384A (en) 2006-08-01
EP1056722B1 (en) 2002-06-12
BG64774B1 (bg) 2006-03-31
TW531531B (en) 2003-05-11
DK1056722T3 (da) 2002-09-30
HUP0101389A3 (en) 2003-07-28
EG23936A (en) 2008-01-14
LT2000067A (en) 2000-11-27
EE200000798A (et) 2002-06-17
IL137384A0 (en) 2001-07-24
DE69806067T2 (de) 2003-01-23
CN1116282C (zh) 2003-07-30
CZ20002564A3 (cs) 2000-10-11
NO20003692D0 (no) 2000-07-19
TR200001876T2 (tr) 2000-11-21
KR20010034221A (ko) 2001-04-25
HK1033458A1 (en) 2001-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293507B6 (cs) Bisulfátová sůl HIV proteázového inhibitoru
CS265250B2 (en) Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide
CA2372238C (en) Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
AU2003251974B2 (en) Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
MXPA00006747A (en) Bisulfate salt of hiv protease inhibitor
HK1033667B (en) Bisulfate salt of hiv protease inhibitor
CZ20014270A3 (cs) Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1
AU2007227919B2 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel camphorsulfonate or polymorphic forms thereof
HK1033458B (en) Bisulfate salt of hiv protease inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20181222