HU227196B1 - Bisulfate salt of a hiv protease inhibitor and pharmaceutical composition thereof - Google Patents
Bisulfate salt of a hiv protease inhibitor and pharmaceutical composition thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU227196B1 HU227196B1 HU0101389A HUP0101389A HU227196B1 HU 227196 B1 HU227196 B1 HU 227196B1 HU 0101389 A HU0101389 A HU 0101389A HU P0101389 A HUP0101389 A HU P0101389A HU 227196 B1 HU227196 B1 HU 227196B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- free base
- solubility
- formula
- hydrogen sulfate
- Prior art date
Links
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical class S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- -1 (tert-butyl) -8-hydroxy-4,11-dioxo-6 - [(2-pyridyl) benzyl] -2,5,6,10,13-pentaza-tetradecanedioic acid dimethyl ester Chemical compound 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgyát az (I) képletű aza-peptid HlV-proteáz-inhibitor új, kristályos hidrogén-szulfát-sója képezi, amely meglepő módon vízoldhatóság tekintetében minden más sót felülmúló tulajdonságú, és orális beadás után, a szabad bázissal összehasonlítva, állatokban lényegesen jobb biológiai hozzáférhetőséget (bioavailability) mutat. Következésképpen a hidrogénszulfát-sót az (I) képletű proteázinhibitort hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, különösen az orális beadásra szánt készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
A WO 97/40029 számú szabadalmi iratban egy sor aza-peptid HIV-proteáz-inhibitort hoztak nyilvánosságra, és ezeknek a vegyületeknek nagyfokú, a humán immundeficiencia vírus (HÍV) replikációját gátló hatást tulajdonítanak. A WO 97/40029 számú PCT szabadalmi bejelentés oltalmi körébe tartozó vegyületek egyikével, amelynek a szerkezetét az (I) képlettel ábrázolhatjuk, és a kémiai neve: [3S-(3R*,8’R*,9’R*,12)]-9-benzil3,12-bisz(terc-butil)-8-hidroxi-4,11 -dioxo-6-[(2-piridil)benzil]-2,5,6,10,13-pentaaza-tetradekándisav-dimetilészter, jelenleg is mint a második generációs HlV-proteáz-inhibitorok lehetséges képviselőjével folynak a vizsgálatok.
A WO 97/40029 számú szabadalmi iratban az azapeptid-származékoknak, így az (I) képletű vegyületnek is, a szabad bázis formáját, valamint különböző gyógyszerészetileg elfogadható, savaddíciós sóit írták le. Bár jó néhány szerves és szervetlen sav, köztük a kénsav is, szerepel abban a felsorolásban, amely a lehetséges sóképző reagensekre vonatkozik, a különleges tulajdonságú hidrogén-szulfát-sóról, amely találmányunk tárgyát képezi, nem történik említés.
A találmány tárgya tehát az (I) képletű vegyület hidrogén-szulfát-sója, amelynek a szerkezetét a (II) képlettel ábrázolhatjuk.
Az (I) képletű vegyület egy gyenge szerves bázis, amelynek a vízoldhatósága 24±3 °C-on kisebb, mint 1 pg/ml. A kristályos szabad bázis vizes vagy olajos szuszpenziója állatoknak orálisan beadva nagyon csekély biológiai hozzáférhetőséget mutat, aminek nyilvánvaló oka a vegyület szélsőségesen rossz oldhatósága ezekben a vivőanyagokban.
Ahhoz, hogy megfelelő gyógyszerkészítményt, különösen orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményt lehessen kifejleszteni, a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségének orális beadás után kielégítő szintet kell elérnie. Mivel az (I) képletű vegyület szabad bázis formájának biológiai hozzáférhetősége nem éri el a kívánt szintet, a találmány szerzői megfelelő savaddíciós sót kerestek. Egy sor általánosan ismert savaddíciós só, például hidroklorid, metánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát, foszfát, nitrát, 1,2etándiszulfonát, izetionát és szulfát vizsgálatát elvégeztük, és így került sor a találmány tárgyát képező hidrogén-szulfát-sóra is. Kristályos formában a sók mindegyikénél nagyon alacsony vízoldhatóságot, 24±3 °C-on mindössze 1-3 mg/ml vagy az alatti értékeket mértünk, de amikor a hidrogén-szulfát-só vizsgálatát végeztük, azt tapasztaltuk, hogy azonos körülmények között ennek a sónak az oldhatósága hozzávetőleg 4-5 mg/ml.
Szilárd fázisú átalakulást figyelhettünk meg az összes imént felsorolt savaddíciós só esetében, ha azokat vízben szuszpendáltuk, valószínűleg azért, mert ezek szabad bázissá disszociáltak. Az esetek többségében ezt az átalakulást gélképződés kísérte. A fent említett többi sótól eltérően, a hidrogén-szulfát-só többletprotonja azonban megakadályozza, hogy a só átalakuljon szabad bázissá, amely - amint azt az előzőekben tárgyaltuk - rendkívül rosszul oldódik vízben, és nagyon rossz az orális biológiai hozzáférhetősége. A hidrogén-szulfát-só szokatlan vízoldódási tulajdonságait további vizsgálatok tárgyává tettük, és a következőket állapítottuk meg:
Általában a sók ionizálatlan formává történő átalakulását, vagy ennek fordítottját, a pH-oldhatóság összefüggés elmélete alapján magyarázhatjuk. Ezért meghatároztuk 24±3 °C-on a bázis vízoldhatóságát a pH függvényében, és az (1) ábrán látható eredményt kaptuk. Azt találtuk, hogy az a pH-érték, amelynél legnagyobb a vegyület oldhatósága - erre a következőkben a pHmax megjelölést használjuk - esetünkben 1,2 körül van. A szakirodalomból tudjuk, hogy a pHmax értékénél nagyobb pH-értékeknél, gyengén bázikus szerves vegyületek esetében, vizes szuszpenziókban az egyensúlyi szilárd fázis a vegyület szabad bázis formájából áll. Amennyiben azonban a pH-érték a pHmax értékénél kisebb, az egyensúlyi szilárd fázis átalakul a megfelelő sóformává. Az „egyensúlyi szilárd fázis” kifejezés alatt a vegyület vizes szuszpenziójában, az egyensúly létrejöttéhez szükséges idő után feleslegben jelen levő, fel nem oldódott szilárd anyagot értjük. Amikor egy gyenge bázis sójának az oldhatósági értéket meghaladó mennyiségét vízzel egyensúlyba hozzuk, azaz vízben szuszpendáljuk, az így kapott pH-érték, egyéb tényezők mellett a sav erősségétől függően, a pHmax -érték bármely oldalára eshet. Ha az így kapott szuszpenzió pH-értéke nagyobb, mint a pHmax -érték, a szuszpenzióban jelen levő szilárd fázis szabad bázissá alakul át.
A metánszulfonátsóval, de különösen hidrokloridsóval folytatott vizsgálatok megerősítették az imént tárgyalt általános érvényű, a szakirodalomból ismert megállapításokat. Ezeknek a sóknak az oldhatóságukhoz képest feleslegben vett mennyiségét 24±3 °C-on vízben felszuszpendáltuk, és legalább 24 órát hagytunk arra, hogy az egyensúly létrejöjjön. A szuszpenzió pH-ja az egyensúly beállta után 2,1 ±0,1 volt, ami nagyobb a pHmax-értéknél. A szuszpenzióban jelen levő, fel nem oldódott szilárd anyagot elkülönítettük, levegőn megszárítottuk, majd analizáltuk. A termikus analízis és elemanalízis eredményeiből egyértelműen megállapíthattuk, hogy a szuszpenzióban az oldhatatlan szilárd anyag a szabad bázis forma. Ez az eredmény tökéletesen egybevág a pH függvényében felvett és az (1) ábrán bemutatott oldhatósági görbe alapján várttal, valamint a szakirodalomban leírtakkal.
Amikor a feleslegben vett hidrogén-szulfát-sót hoztuk vízzel egyensúlyba, az egyensúly beálltakor a szi2
HU 227 196 Β1 lárd fázisban történt ugyan valami változás, azonban a szilárd fázist nem a szabad bázis alkotta, annak ellenére, hogy a szuszpenzió pH-ja (1,9±0,2) magasabb volt a pHmax értékénél, és nagyjából megegyezett a metánszulfonátsó és a hidrokloridsó esetében mért, fent közölt értékkel. Legalább 24 órányi időt hagyva az egyensúly létrejöttéhez, a szilárd fázisról elemanalízis alapján megállapítható volt, hogy az a bázist és a kénsavat 2:1 arányban tartalmazó só (ezt nevezzük szulfátsónak) hidratált formája. A pH-oldhatóság elmélet alapján a hidrogén-szulfát-só viselkedése teljesen váratlannak mondható.
Természetesen a szulfátsóval is elvégeztük a fenti kísérletet, és amikor a feleslegben vett sót vízzel egyensúlyba hoztuk, változást észleltünk a szilárd fázisban. A szuszpenziót megszűrtük, és az így elkülönített szilárd fázist levegőn megszárítottuk, majd vizsgálatnak vetettük alá. A termikus analízis és az elemanalízis eredménye alapján a vízben nem oldódó szilárd fázis szabad bázisnak bizonyult, akárcsak a metánszulfonát és a hidroklorid esetében, bár a szulfátsó átalakulása szabad bázissá nem volt annyira határozottan megfigyelhető. Mindazonáltal a sóknak az a tulajdonsága, hogy vizes környezetben készségesen alakulnak át szabad bázissá, gyógyszerészeti szempontból nemkívánatos, mivel a szabad bázis orális biológiai hozzáférhetősége nagyon rossz. Ebből következik tehát, hogy a hidrogén-szulfát-só egyedülálló viselkedése révén, ami a vízben való oldódást illeti, nem várt módon kiemelkedik a többi só közül.
A hidrogén-szulfát-sónak a vízben való oldhatóság tekintetében tapasztalt viselkedése különösen meglepőnek mondható, ha figyelembe vesszük, hogy vízben az (I) általános képletű vegyület szabad bázis formája és kénsav egymásra hatásakor mi történik. Ha például a vizes szuszpenzió pH-ját kénsavval állítjuk be hozzávetőleg 1,8-ra, a bázis oldhatóságára 1 mg/ml-nél kisebb értéket kapunk, szemben a hidrogén-szulfát-só esetében nagyjából hasonló pH-nál mért 4-5 mg/ml értékkel. A pH oldhatóság összefüggés elmélete alapján azonban azt kellene tapasztalnunk, hogy a bázis és a só oldhatósága egy adott pH-nál közel azonos.
A hidrogén-szulfát-só kedvezőbb oldhatósági és eloszlási jellemzőinek tulajdoníthatóan, a szabad báziséhoz képest lényegesen jobb orális biológiai hozzáférhetőséget figyelhetünk meg állatokban. Kutyáknak orálisan beadva a formulálatlan, zselatinkapszulába töltött, szilárd hidrogén-szulfát-sót, hozzávetőleg 20%nak találtuk az abszolút biológiai hozzáférhetőséget. Összehasonlítva, kutyákban a kristályos szabad bázis orális biológiai hozzáférhetősége elenyészően kicsi.
Az optimális oldhatóság mellett egy másik követelmény a gyógyszerészetben használt sókkal szemben a kielégítő fizikai stabilitás szilárd halmazállapotban. Fizikai stabilitás alatt azt értjük, hogy a só tárolás közben és/vagy terhelésnek kitéve is képes megtartani a kristályszerkezetet, beleértve a kristályrácsban elhelyezkedő oldószer-molekulákat, ha van ilyen. A fizikai tulajdonságokban termikus módszerekkel, például differenciális scanning kalorimetriás (DSC) eljárással kimutatható jelentős változásokat nemkívánatos jelenségként kell értékelnünk. A hidrogén-szulfát-só a szilárd fázisú fizikai stabilitás szempontjából is kiváló minősítést érdemel, amint azt a (2) ábrán látható diagram mutatja. Differenciális scanning kalorimetriás vizsgálatnak alávetve a hidrogén-szulfát-sót, a lezárt edényben, 2-8 °C-on tárolt mintához képest a 9 hónapon át 40 °C-on, 75% relatív páratartalmú térben tartott minta termikus analízise során semmiféle szignifikáns változást nem lehetett megállapítani. A (2) ábrán a folytonos vonal a kíméletes körülmények között tárolt anyag, a szaggatott vonal pedig a terhelésnek kitett (40 °C, 75% relatív páratartalom, 9 hónap) minta DSC-görbéje. Másrészt viszont ettől eltérően viselkedik a metánszulfonátsó, a hidrokloridsó és a szulfátsó, ezeknél már 2 hét időtartamú 40 °C-on és 75% relatív páratartalmú térben történt tárolás után is szignifikáns változást tapasztaltunk a termikus analízis során, amint azt a (3), (4) és (5) ábra mutatja. Az ábrákon a folytonos vonal mindig a kíméletes körülmények között tárolt minta, a szaggatott vonal pedig a terhelésnek kitett (40 °C, 75% relatív páratartalom, 2 hét) minta DSC-görbéje. A különböző sóformák fizikai stabilitásában található különbségeket nem nevezhetjük szokatlannak, azonban azt, hogy egy adott só hajlamos-e szolvátokat képezni vagy eltérő kristályformává átalakulni, illetve képes-e megtartani a kristályrácsba beépült oldószert, és hogy a kristályforma fizikai stabilitása megfelelő-e normális vagy szélsőséges tárolási körülmények között, általában nem lehet apriorisztikusan megjósolni.
A hidrogén-szulfát-sót úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű szabad bázisból megfelelő oldószerben, így acetonitrilben, etanolban vagy acetonban kénsavval oldatot készítünk, majd a megképződött hidrogén-szulfát-sót izoláljuk.
Tekintettel a jó biológiai hozzáférhetőségére, valamint arra, hogy a kristályossága és a stabilitása is kiváló, a hidrogén-szulfát-só különösen alkalmas az (I) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó, orális beadásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására. Az alábbiakban példákat adunk meg az orális gyógyszerkészítmények előállításának szemléltetésére is.
A hidrogén-szulfát-sót és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeket a WO 97/40029 számú szabadalmi iratban leírtaknak megfelelően alkalmazhatjuk vírusok, különösen retrovírusok, például a HÍV okozta betegségek kezelésére.
1. példa
Hidrogén-szulfát-só előállítása etanolban
Egy 500 ml-es háromnyakú, benyúló keverővei és csepegtetőtölcsérrel felszerelt gömblombikba szabad bázis formájában bemérünk 15,013 g (0,0213 mól) (I) képletű vegyületet és 113 ml 100%-os etanolt, a szuszpenziót keverjük, és cseppenként, mintegy 90 másodperc alatt beadagolunk 1,28 ml tömény kénsavat. A kénsav hozzáadása után víztiszta, aranysárga színű oldatot kapunk. Az oldatot 1-es számú Whatman szűrőpapíron élesre szűrjük, a szűrőt 5 ml 100%-os etanollal mossuk, és az oldathoz 58 ml heptánt adunk. Ezt
HU 227 196 Β1 követően oltókristályként 37,5 mg (0,25 tömeg%) (II) képletű vegyületet, majd további 55 ml heptánt adunk az oldathoz, azután az elegyet 6 órán át, 300 fordulat/perc sebességgel keverjük. A keletkezett szuszpenziót megszűrjük, a kiszűrt kristályokat 50 ml 1:1 arányú etanol-heptán oldószereleggyel mossuk, majd vákuumban, 60 °C-on, éjszakán át szárítjuk. Az így kapott 15,11 g termék a kívánt (II) képletű hidrogén-szulfát-só, a kitermelés 88,4%. A só víztartalma 0,28% (KF), az olvadáspontja: 195,0 °C.
Az elemanalízis értékei a C38H52N60.1,0H2SO4 összegképletre:
Számított (%)= C 56,84; H 6,78; N 10,37; S 3,99. Talált(%)= C 56,72; H 6,65; N10,41; S 3,83.
2. példa
Hidrogén-szulfát-só előállítása acetonban
30,0 g (42,6 mmol) (I) képletű vegyület szabad bázis formáját felszuszpendáljuk 213 ml acetonban, a szuszpenziót 50 °C-os olajfürdővel melegítjük, és állandó mechanikus keverés közben, cseppenként beadagolunk 8,52 ml (42,6 mmol) 5 M kénsavat. Csaknem azonnal víztiszta oldat keletkezik, és ezt az oldatot beoltjuk a (II) képletű vegyület szabad bázis formájának kristályaival. Az elegyet 1 óra hosszat 50 °C-on, 30 percig 25 °C-on, majd 2 órán át 0 °C-on keverjük, utána a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet használjuk fel arra, hogy a lombikban maradt anyag teljes mennyiségét a szűrőre vigyük. A kiszűrt kristályokat előbb acetonnal, azután heptánnal mossuk, végül éjszakán át vákuumban szárítjuk. Az így kapott (II) képletű hidrogén-szulfát-só tömege 31,48 g, az olvadáspontja: 198-199 °C (bomlik), a korrigált kitermelés 92%.
Az elemanalízis értékei a
C38H52N6O7.1,0H2SO4.0,2H2O összegképletre: Számított (%)=C 56,59; H 6,80; N 10,42; S 3,98;
H2O 0,45.
Talált (%)= C 56,66; H 6,78; N 10,50; S4,20; H2O 0,45 (KF).
3. példa
Hidrogén-szulfát-só előállítása izopropil-alkoholban
0,704 g (1,00 mmol) (I) képletű vegyület szabad bázis formáját felszuszpendáljuk 4 ml izopropil-alkoholban, a szuszpenziót jégfürdővel hűtjük, és beadagolunk 0,20 ml (1,0 mmol) 5,0 M vizes kénsavat. Ezt követően eltávolítjuk a jégfürdőt, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, így a szuszpenzióból 15 perc alatt oldat keletkezik. Az oldatot beoltjuk az 1. vagy 2. példában leírtak szerint kapott kristályokkal, 5 óra hosszáig folytatjuk a kevertetést, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet használjuk fel arra, hogy a lombikban maradt anyag teljes mennyiségét a szűrőre vigyük.
A kiszűrt kristályokat heptánnal mossuk, végül éjszakán át vákuumban szárítjuk. Az így kapott (II) képletű, kristályos hidrogén-szulfát-só tömege 0,752 g, az olvadáspontja: 160-190 °C (bomlik), a kitermelés 90%. Az elemanalízis értékei a C38H52N6O7.1,0H2SO4.2,0H2O összegképletre:
Számított (%)= C 54,40; H 6,97; N 10,02; S 3,82; H2O 4,29.
Talált (%)= C 54,25; H 6,73; N 10,02; S 3,67; H2O4,53(KF).
Az izopropil-alkoholból kapott kristályok röntgenpordiffrakciós színképe különbözik az acetonitrilből, etanol-heptán elegyből vagy acetonból kapott kristályokétól, ezért az izopropil-alkoholból kivált kristályokat ll-es típusú kristályoknak nevezzük. Úgy látszik, hogy az l-es típusú kristályok esetében vízmentes, deszolvatált termékről beszélhetünk, míg a ll-es típusú kristályok a hidratált, higroszkópos anyag kristályos formájának felelnek meg.
4. példa
Hidrogén-szulfát-sót tartalmazó kapszula előállítása
a) 50 és 200 mg szabad bázissal egyenértékű hatóanyagot tartalmazó kapszula
Orális beadásra szánt kapszulát állítunk elő úgy, hogy #0 méretű, szürke, átlátszatlan keményzselatinkapszulába töltjük a (II) képletű hidrogén-szulfát-sóból laktóz, kroszpovidon és magnézium-sztearát felhasználásával készült, nedvesgranulálással formuláit terméket.
b) 100 mg szabad bázissal egyenértékű hatóanyagot tartalmazó kapszula
Orális beadásra szánt kapszulát állítunk elő úgy, hogy #0 méretű, szürke, átlátszatlan keményzselatinkapszulába a (II) képletű hidrogén-szulfát-sóból Gelucire 44/14 felhasználásával készült szuszpenziót töltünk. A Gelucire 44/14 egy telített, poliglikolizált glicerid, amely mono-, di- és trigliceridekből, valamint polietilénglikol mono- és dizsírsav-észtereiből áll. A Gelucire 44/14 gyógyszerészeti vivőanyagot 45-70 °C-on megömlesztjük, és keverés közben hozzáadjuk a hidrogén-szulfát-sót. Az ömledéket ezután a keményzselatin-kapszulákba töltjük, majd hagyjuk lehűlni és megszilárdulni.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A (II) képletű hidrogén-szulfát-só.
- 2. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti hidrogén-szulfát-sót tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7196898P | 1998-01-20 | 1998-01-20 | |
| PCT/US1998/027382 WO1999036404A1 (en) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0101389A2 HUP0101389A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0101389A3 HUP0101389A3 (en) | 2003-07-28 |
| HU227196B1 true HU227196B1 (en) | 2010-10-28 |
Family
ID=22104737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0101389A HU227196B1 (en) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Bisulfate salt of a hiv protease inhibitor and pharmaceutical composition thereof |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087383A (hu) |
| EP (1) | EP1056722B1 (hu) |
| JP (2) | JP4860037B2 (hu) |
| KR (1) | KR100559283B1 (hu) |
| CN (1) | CN1116282C (hu) |
| AR (1) | AR014417A1 (hu) |
| AT (1) | ATE219057T1 (hu) |
| AU (1) | AU735875B2 (hu) |
| BG (1) | BG64774B1 (hu) |
| BR (1) | BR9814736A (hu) |
| CA (1) | CA2317736C (hu) |
| CO (1) | CO4970820A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293507B6 (hu) |
| DE (1) | DE69806067T2 (hu) |
| DK (1) | DK1056722T3 (hu) |
| EE (1) | EE04434B1 (hu) |
| EG (1) | EG23936A (hu) |
| ES (1) | ES2178300T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20033026B (hu) |
| HK (2) | HK1033667A1 (hu) |
| HU (1) | HU227196B1 (hu) |
| IL (2) | IL137384A0 (hu) |
| LT (1) | LT4780B (hu) |
| LV (1) | LV12522B (hu) |
| MY (1) | MY114838A (hu) |
| NO (1) | NO315605B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ504417A (hu) |
| PE (1) | PE20000185A1 (hu) |
| PL (1) | PL190744B1 (hu) |
| PT (1) | PT1056722E (hu) |
| RO (1) | RO118869B1 (hu) |
| RU (1) | RU2186070C2 (hu) |
| SK (1) | SK283975B6 (hu) |
| TR (1) | TR200001876T2 (hu) |
| TW (1) | TW531531B (hu) |
| UA (1) | UA59432C2 (hu) |
| UY (1) | UY25345A1 (hu) |
| WO (1) | WO1999036404A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9956B (hu) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2448084A1 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Aza hydroxylated ethyl amine compounds |
| US7193065B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-03-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay |
| US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
| AU2004206827A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| CN1980666B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-03-30 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI354569B (en) * | 2004-05-28 | 2011-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| US7642049B2 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
| WO2008011117A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral protease inhibitors |
| BG66056B1 (bg) * | 2006-10-05 | 2010-12-30 | Красимир ДЕЧЕВ | Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво |
| US20090036357A1 (en) * | 2007-06-12 | 2009-02-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Azapeptide derivatives |
| DE602008005462D1 (de) * | 2007-06-22 | 2011-04-21 | Bristol Myers Squibb Co | Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen |
| AU2008268627A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| PL2178513T3 (pl) * | 2007-06-22 | 2011-09-30 | Bristol Myers Squibb Holdings Ireland | Kompozycje w tabletkach zawierające atazanawir |
| KR101686243B1 (ko) * | 2007-06-22 | 2016-12-13 | 브리스톨-마이어스 스퀴브 홀딩스 아일랜드 | 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물 |
| AP2490A (en) * | 2007-06-29 | 2012-10-04 | Gilead Sciences Inc | Therapeutic compositions and the use thereof |
| BRPI0813000A2 (pt) * | 2007-06-29 | 2014-12-23 | Gilead Sciences Inc | Composições terapêuticas e uso das mesmas |
| WO2009136365A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof |
| WO2010070611A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Atazanavir formulations |
| US8552036B2 (en) | 2009-01-12 | 2013-10-08 | Hetero Research Foundation | Polymorph of atazanavir sulfate |
| EP2435037B1 (en) | 2009-05-27 | 2014-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| EP2272830A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
| WO2011027324A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of atazanavir sulfate |
| EP2493312B1 (en) | 2009-10-26 | 2021-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor |
| WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
| AU2011209788C1 (en) | 2010-01-27 | 2014-08-28 | Viiv Healthcare Company | Antiviral therapy |
| WO2011107843A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Lupin Limited | Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers |
| CN102917695A (zh) | 2010-04-09 | 2013-02-06 | 百时美施贵宝公司 | 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂 |
| CA2849546A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Ratiopharm Gmbh | Dry processing of atazanavir |
| WO2013014633A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
| US8461347B2 (en) | 2011-08-05 | 2013-06-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing form A of atazanavir sulfate |
| EP2771332B1 (en) | 2011-10-26 | 2016-06-29 | Merck Canada Inc. | Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS |
| EP2888230A4 (en) | 2012-08-24 | 2017-07-19 | Laurus Labs Private Limited | Improved process for the preparation of atazanavir bisulfate |
| WO2014036690A1 (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| EP2956439B1 (en) | 2013-02-12 | 2019-01-09 | Cipla Limited | Process for preparing atazanavir sulphate |
| CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
| CN104250225A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用 |
| CN104250223B (zh) * | 2013-06-28 | 2017-04-12 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 |
| CN105859611A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-08-17 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 |
| CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN111349042B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-07-14 | 陕西理工大学 | 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW409125B (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-21 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
| US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,538 patent/US6087383A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 JP JP2000540121A patent/JP4860037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 ES ES98964878T patent/ES2178300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 PL PL342019A patent/PL190744B1/pl unknown
- 1998-12-22 BR BR9814736-6A patent/BR9814736A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 TR TR2000/01876T patent/TR200001876T2/xx unknown
- 1998-12-22 RU RU2000119792/04A patent/RU2186070C2/ru active
- 1998-12-22 CA CA002317736A patent/CA2317736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AU AU20101/99A patent/AU735875B2/en not_active Expired
- 1998-12-22 GE GEAP19985466A patent/GEP20033026B/en unknown
- 1998-12-22 CN CN98812741A patent/CN1116282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 EP EP98964878A patent/EP1056722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 IL IL13738498A patent/IL137384A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 PT PT98964878T patent/PT1056722E/pt unknown
- 1998-12-22 DK DK98964878T patent/DK1056722T3/da active
- 1998-12-22 EE EEP200000798A patent/EE04434B1/xx unknown
- 1998-12-22 HU HU0101389A patent/HU227196B1/hu unknown
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027382 patent/WO1999036404A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-22 DE DE69806067T patent/DE69806067T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 KR KR1020007007885A patent/KR100559283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 RO ROA200000717A patent/RO118869B1/ro unknown
- 1998-12-22 AT AT98964878T patent/ATE219057T1/de active
- 1998-12-22 SK SK1062-2000A patent/SK283975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 NZ NZ504417A patent/NZ504417A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 UA UA2000084931A patent/UA59432C2/uk unknown
- 1998-12-22 CZ CZ20002564A patent/CZ293507B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-05 MY MYPI99000020A patent/MY114838A/en unknown
- 1999-01-05 ZA ZA9900056A patent/ZA9956B/xx unknown
- 1999-01-12 UY UY25345A patent/UY25345A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 TW TW088100623A patent/TW531531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-17 EG EG5699A patent/EG23936A/xx active
- 1999-01-18 AR ARP990100179A patent/AR014417A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-19 CO CO99002578A patent/CO4970820A1/es unknown
- 1999-01-20 PE PE1999000047A patent/PE20000185A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 LV LVP-00-78A patent/LV12522B/en unknown
- 2000-07-14 LT LT2000067A patent/LT4780B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 BG BG104618A patent/BG64774B1/bg unknown
- 2000-07-19 IL IL137384A patent/IL137384A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 NO NO20003692A patent/NO315605B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-26 HK HK01103011A patent/HK1033667A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 HK HK01104126A patent/HK1033458A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321240A patent/JP2009102357A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227196B1 (en) | Bisulfate salt of a hiv protease inhibitor and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2008514691A (ja) | 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用 | |
| CS265250B2 (en) | Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide | |
| US20040266791A1 (en) | Water soluble salts of risperidone | |
| AU2007217170A1 (en) | Salt of CD 80 antagonist | |
| JPS60255725A (ja) | ジヒドロピリジン配合調製物 | |
| SI21703A (en) | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia | |
| US20040266772A1 (en) | Polymorph salt of a pryridazinone derivative for the treatment of arrythmia | |
| CZ20014270A3 (cs) | Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| MXPA00006747A (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| JPH09508145A (ja) | Ｎ−〔〔〔２−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−チアゾリル〕メチル〕チオ〕エチル〕アミノ〕メチレン〕−４−ブロモ−ベンゼンスルホナミドのａ及びｂ型 | |
| HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина | |
| MXPA00000511A (en) | A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent | |
| MX2008010379A (en) | Salt of cd 80 antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US; BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: SBGK SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US; BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US; BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH |