CN104250223B - 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 - Google Patents

阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用，该阿扎那韦氢溴酸盐的晶型可通过XRD谱图和DSC迹线表征；其制法，包括：1）将阿扎那韦游离碱与极性溶剂混合，并加热促进溶解；2）加入氢溴酸，使阿扎那韦游离碱成盐，并保温；3）分离步骤2）获得的盐，得到阿扎那韦氢溴酸盐的晶型。本发明的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型具有较好的晶体稳定性和溶解度，而且制备过程简单，实用性强，可作为HIV蛋白酶抑制剂与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV病毒感染。

Description

阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一种新型阿扎那韦的酸加成盐及其制备方法，特别是涉及一种新型阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用。
背景技术
阿扎那韦（Atazanavir）具有如式I所示的化学结构，化学名为1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2,5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔亮氨酰基]氨基}-4-（S）-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷。阿扎那韦公开在US5849911A中，其硫酸氢盐于2003年获FDA批准用于与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV病毒感染，以商品名REYATAZ（Bristol-Myers Squibb）的胶囊形式销售，阿扎那韦的硫酸氢盐公开在US6087383A中。
作为阿扎那韦的酸加成盐，除了上述的专利公开了其硫酸氢盐，还在US5849911A的实施例中公开了其盐酸盐，而除此以外，还不存在具体已知的酸加成盐。作为阿扎那韦的酸加成盐的晶型，专利US6087383A在实施例中描述了阿扎那韦硫酸氢盐I型晶体（无水去溶剂化晶型）和II型晶体（水合吸湿晶型），WO2005108349A2公开了阿扎那韦硫酸氢盐的C模式物质和E3型晶体（三乙醇溶剂化晶型），而除此以外，还不存在具体已知的酸加成盐的稳定晶型。
因此，在对阿扎那韦的硫酸氢盐和盐酸盐进行研究的基础上，渴望发现其他具有较好晶体稳定性和溶解度的阿扎那韦的酸加成盐。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用。本发明的阿扎那韦氢溴酸盐具有较好的结晶稳定性，而且制备方法简单，并可作为HIV蛋白酶抑制剂使用。
为解决上述技术问题，本发明的阿扎那韦氢溴酸盐，是一种晶体阿扎那韦氢溴酸盐，该阿扎那韦氢溴酸盐的晶型可通过包括两个以上X射线衍射峰的X射线衍射图样来表征，其中，所述两个以上X射线衍射峰，选自在6.00°、9.08°、9.84°、10.70°、11.59°、12.18°、13.22°、13.66°、14.67°、15.57°、17.03°、18.36°、18.79°、19.54°、20.33°、21.54°、22.36°、22.92°、23.37°、24.69°、25.18°、26.27°、27.32°、28.11°、29.55°、30.18°、34.29°和38.86°±0.2°2θ具有的X射线衍射峰。
所述阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，具有基本上如图2所示的X射线衍射图。
所述阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，还可通过DSC（differential scanningcalorimetry，差示扫描量热法）迹线来表征，所述DSC迹线包括在173.77～188.33℃（如175.77±2～186.33±2℃）处的吸热峰。优选地，所述DSC迹线包括在181.09±2℃处的吸热峰。另外，所述DSC迹线包括在-74.36±2J/g处的相变焓。
所述阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，具有基本上如图3所示的DSC迹线。
另外，本发明还公开了上述阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的制备方法，其路线如下：
该路线中，通过在有极性溶剂的情况下将式I的阿扎那韦游离碱，即1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2,5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔亮氨酰基]氨基}-4-（S）-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷与氢溴酸反应，将式I转化为相应的式II的阿扎那韦氢溴酸盐，即1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2,5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔亮氨酰基]氨基}-4-（S）-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷氢溴酸盐。
对于上述制备方法，具体可包括以下的步骤：
1）将阿扎那韦游离碱与极性溶剂混合（混合后为悬浮状），并加热促进溶解；
2）加入氢溴酸，使阿扎那韦游离碱成盐，并保温；
3）分离步骤2）获得的盐，得到阿扎那韦氢溴酸盐的晶型。
所述步骤1）中，极性溶剂，包括：单一极性质子性溶剂、单一极性非质子溶剂中的一种或多种；其中，单一极性质子性溶剂包括：水、乙醇或异丙醇；单一极性非质子溶剂包括：丙酮或丁酮等；优选地，极性溶剂选自丙酮、丁酮、丙酮与水的体积比为95:5的混合液、丁酮与水的体积比为95:5的混合液；加热的温度为35～65℃，优选为55℃，加热的时间可为0.5～3小时，优选为1小时。
所述步骤2）中，氢溴酸与阿扎那韦游离碱的用量摩尔比为1～1.1：1，优选为1.05：1；保温的温度为35～65℃，保温时间为0.5～3小时，优选为1小时。
所述步骤3）中，分离步骤2）获得的盐的方法包括：直接冷却结晶、加入不良溶剂结晶或直接蒸去溶剂后重结晶，过滤，干燥，得到阿扎那韦氢溴酸盐的晶型。其中，直接冷却结晶中，可通过降至室温并进行搅拌来实现，搅拌的时间为0.5～4小时，优选为1.5小时；不良溶剂包括：正己烷、正庚烷、甲叔醚中的一种或多种。
再者，本发明还公开了上述新型阿扎那韦氢溴酸盐的晶型在制备HIV蛋白酶抑制剂药物中的应用。
本发明还公开了一种药物组合物，其含有有效量的如上所述的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型和药学上可接受的载体。
其中，药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如水、淀粉、明胶、香料、碳酸钙、季铵化合物、十六烷醇、滑石粉等。
该药物组合物可以方便的方式给药，如通过局部、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内等给药途径。
该药物组合物可以采用常规方法制备成相应制剂，如可被制成针剂、片剂、胶囊、等形式。
本发明药物组合物中的新型阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的量可以在本领域技术人员所用的全部范围内变动。通常，按重量百分比（wt%）记，药物组合物（剂型）中含有占总剂型约0.1-99.5wt%的新型阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，优选为0.5-95wt%的比例存在。
本发明的药物组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，即具体施用剂量取决于多种因素，如给药方式、用药者健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围内。具体可为，大约日剂量为0.01-10mg/kg体重，优选约0.1-5mg/kg体重，可以一次或多次施用。
本发明的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型具有较好的晶体稳定性和溶解度，而且制备过程简单，实用性强。另外，该晶型也可作为HIV蛋白酶抑制剂与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV病毒感染。
附图说明
下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
图1是阿扎那韦的DSC迹线图；
图2是阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的X射线衍射图；
图3是阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的DSC迹线图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
另外，以下实施例中涉及的XRD、DSC和HPLC的检测条件可按照如下所示进行：
（1）DSC
方法一：将2mg左右试样填充到专用的铝制样品盘中，在氮气气氛下（50mL/min），测试范围为130℃～220℃，升温速度为10℃/min，连续测定、记录试样和参照之间产生的热量变化。
方法二：将2mg左右试样填充到专用的铝制样品盘中，在氮气气氛下（50mL/min），测试范围为30℃～300℃，升温速度为10℃/min，连续测定、记录试样和参照之间产生的热量变化。
（2）XRD
将试样填充到专用的样品储罐中，在以下条件下测定、记录试样的粉末X射线衍射。
装置：Bruker D8Advance XRD；条件如下，放射源：Cu；波长：1.54056；测定范围：3.00～40.00°；取样间隔：0.02°；扫描速度：3.00°/min；管电压：40kV；管电流：40mA；发散狭缝：1.0mm；散射狭缝：0.6mm；接受狭缝：1.0mm。
（3）HPLC
色谱仪：Dionex U3000，DAD
色谱柱：C-18，4.6*250mm，5μm
流动相：缓冲液/乙腈的体积比=70/30，其中，缓冲液为：1.36g磷酸二氢钾和2.28g磷酸氢二钾溶于500ml水中（0.02M）
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：20μl
参考例1化合物I的游离态的制备
按照专利US6087383A记载的方法进行制备。
制备得到的化合物I，经常规的结构确证方法也确定为阿扎那韦，其中，该制备得到的化合物I的H-NMR图谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d,1H,J)0.8Hz),7.89–7.80(m,4H),7.51(d,1H,J)8.4Hz),7.37–7.32(m,1H),7.23–7.17(m,4H),7.15–7.10(m,1H),4.14(t,1H,J)7.2Hz),3.99(s,2H),3.84(s,1H),3.75(d,1H,J)9.6Hz),3.68(s,1H),3.63(s,3H),3.59(s,3H),2.96–2.82(m,3H),2.69(d,1H,J)12.9Hz),0.82(s,9H),0.71(s,9H)。
另外，阿扎那韦的差示扫描量热分析图特征如图1所示，通常在约208.22℃到约212.14℃的范围内有吸热。
实施例1化合物阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的制备
将参考例1制备的化合物I（阿扎那韦，7.0g）、丙酮(50mL)加入到三口瓶中，升温到55℃，一次性加入氢溴酸（HBr含量40wt%（质量百分数），2.2g，1.1当量），继续保温1h，缓慢降至室温，搅拌1.5h后过滤，真空干燥，得到7.2g白色结晶状的阿扎那韦氢溴酸盐（阿扎那韦氢溴酸盐的晶型），收率92.3%，HPLC:99.7%，ee值（enantiomeric excess，对映体过量）≥99.5%。
该制备得到的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的X射线衍射光谱图如图2显示，其结果汇总于表1。
表1X射线衍射峰列表
表1提供了实施例1的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型在6.00°、9.08°、9.84°、10.70°、11.59°、12.18°、13.22°、13.66°、14.67°、15.57°、17.03°、18.36°、18.79°、19.54°、20.33°、21.54°、22.36°、22.92°、23.37°、24.69°、25.18°、26.27°、27.32°、28.11°、29.55°、30.18°、34.29°以及38.86°的2θ处的位置有对应的衍射峰。
阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的差示扫描量热分析图（DSC迹线）特征如图3所示，在175.77℃～186.33℃的范围内有吸热，并且图3还提供了本实施例1的晶型在-74.36J/g处的相变焓的DSC迹线。
实施例2化合物阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的制备
将参考例1制备的化合物I（阿扎那韦，6.9g）、丁酮(50mL)加入到三口瓶中，升温到45℃，一次性加入氢溴酸（HBr含量40wt%，2.0g，1当量），继续保温0.5h，缓慢降至室温，搅拌1.5h后过滤，真空干燥，得到6.9g白色结晶状的阿扎那韦氢溴酸盐（阿扎那韦氢溴酸盐的晶型），收率89.7%，HPLC:99.8%，ee值（enantiomeric excess，对映体过量）≥99.5%。
实施例3化合物阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的制备
将参考例1制备的化合物I（阿扎那韦，7.1g）、丙酮(47.5mL)、水（2.5mL）加入到三口瓶中，升温到35℃，一次性加入氢溴酸（HBr含量40wt%，2.1g，1.05当量），继续保温2.5h，缓慢降至室温，搅拌0.5h后过滤，真空干燥，得到6.2g白色结晶状的阿扎那韦的氢溴酸盐（阿扎那韦氢溴酸盐的晶型），收率78.3%，HPLC:99.3%，ee值（enantiomeric excess，对映体过量）≥99.1%。
实施例4化合物阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的制备
将参考例1制备的化合物I（阿扎那韦，6.8g）、丁酮(47.5mL)、水（2.5mL）加入到三口瓶中，升温到65℃，一次性加入氢溴酸（HBr含量40wt%，2.1g，1.1当量），继续保温0.5h，缓慢降至室温，搅拌1.5h后过滤，真空干燥，得到5.4g白色结晶状的阿扎那韦的氢溴酸盐（阿扎那韦氢溴酸盐的晶型），收率71.2%，HPLC:99.2%，ee值（enantiomeric excess，对映体过量）≥99.0%。
实施例5化合物阿扎那韦氢溴酸盐的晶型的制备
将参考例1制备的化合物I（阿扎那韦，6.8g）、丁酮(47.5mL)、水（2.5mL）加入到三口瓶中，升温到40℃，一次性加入氢溴酸（HBr含量40wt%，2.1g，1.1当量），继续保温3h，加入正己烷进行结晶或直接蒸去溶剂后重结晶，过滤，真空干燥，得到白色结晶状的阿扎那韦的氢溴酸盐（阿扎那韦氢溴酸盐的晶型）。
实施例2-5中制备的晶型的X射线衍射光谱图和DSC迹线类似于实施例1。
以上实验结果表明，阿扎那韦氢溴酸盐的晶型具有较好的稳定性和溶解度，且制备方法简单，可用于作为HIV蛋白酶抑制剂与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV病毒感染。

Claims (7)

1.一种阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，其特征在于：X射线衍射图在6.00°、9.08°、9.84°、10.70°、11.59°、12.18°、13.22°、13.66°、14.67°、15.57°、17.03°、18.36°、18.79°、19.54°、20.33°、21.54°、22.36°、22.92°、23.37°、24.69°、25.18°、26.27°、27.32°、28.11°、29.55°、30.18°、34.29°和38.86°±0.2°2θ具有X射线衍射峰。
2.如权利要求1所述的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，其特征在于：所述阿扎那韦氢溴酸盐的晶型具有基本上如图2所示的X射线衍射图。
3.如权利要求1所述的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，其特征在于：所述阿扎那韦氢溴酸盐的晶型还通过DSC迹线来表征，其中，DSC迹线包括在173.77～188.33℃处的吸热峰。
4.如权利要求3所述的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，其特征在于：所述DSC迹线包括在181.09±2℃处的吸热峰。
5.如权利要求1所述的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，其特征在于：所述阿扎那韦氢溴酸盐的晶型还通过DSC迹线来表征，其中，DSC迹线包括在-74.36±2J/g处的相变焓。
6.如权利要求5所述的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型，其特征在于：所述阿扎那韦氢溴酸盐的晶型具有基本上如图3所示的DSC迹线。
7.一种药物组合物，其特征在于：含有有效量的如权利要求1-6任一项所述的阿扎那韦氢溴酸盐的晶型和药学上可接受的载体。
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