MXPA03010733A - Compuestos de etilamina aza-hidroxilados. - Google Patents

Compuestos de etilamina aza-hidroxilados.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I) y sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, utiles en el tratamiento y/o prevencion de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares, en donde Rn, Rc, R1, R2 y R20 son como se definen en la presente. Estos compuestos incluyen inhibidores de la enzima beta-secretasa que son utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por deposito del peptido A-beta en un mamifero. Los compuestos de la invencion son utiles en composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento para reducir la formacion peptido A-beta.

Description

COMPUESTOS DE ETILAMINA AZA-HIDROXILADOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de etilamina aza-hidroxilados , y de manera más específica a compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedad de Alzheimer y enfermedades similares. De manera más específica, la invención se refiere a aza-hidroxi-etil-aminas sustituidas que son capaces de inhibir la beta-secretasa, una enzima que escinde la proteína precursora amiloide para producir el péptido beta-amiloide (A beta) , un componente principal de las placas amiloides encontradas en los cerebros de pacientes con Alzheimer.
Antecedentes de la Invención La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa, progresiva del cerebro asociada principalmente con el enve ecimiento. La presentación clínica de la AD se caracteriza por pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. Conforme progresa la enfermedad, también se afectan las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas hasta que existe un daño global de múltiples funciones cognitivas . Estas pérdidas cognitivas se presentan de forma gradual, pero conducen de forma típica a daño REF: 152341 severo y muerte eventual en un intervalo de cuatro a doce años . La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: enmarañamientos neurofibrilares y placas beta-amiloides (o neuríticas) , comprendidas, predominantemente de un agregado de un fragmento peptídico conocido como A beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta-amiloides característicos en el cerebro (placas beta-amiloides) y en vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta-amiloide) así como enmarañamientos neurofibrilares . Los enmarañamientos neurofibrilares no se presentan solo en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos que inducen demencia. En la autopsia, se encuentran en general grandes áreas de estas lesiones en las áreas del cerebro humano importantes para la memoria r reconocimiento. Se encuentran números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida en los cerebros de humanos muy envejecidos quienes no tienen AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de individuos con Trisomia 21 (Síndrome de Down) , Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch (HCHWA-D) , y otros trastornos neurodegenerativos. El beta-amiloide es una característica definitoria de la AD, que ahora se cree que es un precursor o factor causante en el desarrollo de la enfermedad. El depósito de A beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognitivas es un factor principal en el desarrollo de la AD. Las placas beta-amiloides están compuestas predominantemente de beta-péptido amiloide (A beta, también designado algunas veces betaA4) . Un beta-péptido se deriva por proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) y está comprendida de 39-42 ami,no ácidos. Varias proteasas llamadas secretasas están comprendidas en el procesamiento de la APP. La escisión de ??? en el N-término del pépt'ido A beta por la beta-secretasa y en el C-término por una o más gamma- secretasas constituye la ruta beta-amiloidogénica, es decir, la ruta por la cual se forma A beta. La escisión de APP por alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma segregada de APP que no da por resultado la formación de placas-amiloides . Esta ruta alterna, imposibilita la formación del péptido A beta. Una descripción de los fragmentos de procesamiento proteolítico de la APP se encuentra por ejemplo en las patentes de los Estados Unidos No. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Se ha identificado una aspartil -proteasa como la enzima responsable del procesamiento de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa. La enzima beta-secretasa se ha descrito usando nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp, y Memapsin. Ver, por ejemplo, Sindha et al., 1999, Nature 402:537-554 (p501) y la Solicitud de PCT publicada W000/17369. Varias líneas de evidencia indican que el depósito cerebral progresivo del péptido-beta-amiloide (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de AD y puede preceder a los síntomas cognitivos por años o décadas. Ver, por ejemplo Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A de células neuronales cultivadas en cultivo y la presencia de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF) tanto • en individuos normales como de pacientes con AD. Ver, por ejemplo, Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido A beta se acumula como resultado del procesamiento de APP por la beta- secretasa, de esta manera es deseable la inhibición de la actividad de esta enzima para el tratamiento de la AD. El procesamiento in vivo de la APP en el sitio de escisión de beta-secretasa se piensa que es un factor limitante de la - velocidad en la producción de A beta, y de esta manera es un objetivo terapéutico para el tratamiento de AD. Ver, por ejemplo Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. Ratones con deficiencia en BACEl fallan en producir A beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sólo expresan APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en extractos cerebrales en comparación con los animales de control (Luo et al. , 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia soporta adicionalmente la propuesta que la inhibición de la actividad de beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos relacionados a beta-amiloide. En. la actualidad, no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de alentar el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la beta-secretasa, que inhiben la escisión de APP mediada por beta-secretasa", que son inhibidores efectivos de la producción de A beta, y/o son efectivos para reducir los depósitos de amiloide beta, o las placas, se necesitan para el tratamiento y prevención de la enfermedad caracterizada por depósitos o placas de beta-amiloide, tal como la AD. Se han propuesto varios agentes farmacéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sin ningún éxito real . En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Existe una necesidad urgente de compuestos capaces de alentar la producción del péptido A beta y/o el depósito en el cerebro, que presente un planteamiento terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Breve Descripción de la Invención La invención proporciona compuestos de la fórmula posterior, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. De manera más específica, proporciona compuestos que son capaces de inhibir la beta-secretasa, una enzima que escinde la proteína precursora amiloide para producir péptido A beta, un componente principal de las placas amiloides encontradas en los cerebros de los pacientes con Alzheimer-. Por consiguiente, en un aspecto amplio, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I : y sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos , donde Re es (I) -Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente del grupo que consiste de Cx-C3 alquilo, . halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C6alcoxi, -0- fenilo, - R!-a a-b , -0C=0 NRa_aR1-b , -S(=O)0-2 ¾-a, -NR1-aC=0 Ri-aRi-b/ -C=0 NRi-aRi-b/ Y -S(=0)2 Ri-a i-b en donde . Ri-a y i-b en cada ocurrencia son independientemente H ó Ci - Cg alquilo, (II) - (C¾) 0-3 (C3-C3) cicloalquilc donde cicloaiquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ca-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Csalcoxi, -O-fenilo, - C02H, - C02 - ( 0? - 04 alquilo), y (III) - (CRc-xRc-y) ?-4-Rc-ariio en donde Rc.x y Rc_y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -?, -Ci_C4alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, Ci-C4alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos , - (CH2) 0-4-C3-C8cicloalquilo, C2-C6alquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces , C2-C6alquinilo que contiene uno o dos triples enlaces, y fenilo, o Rc-X y Rc_y se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, donde un átomos de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO2-, - R.K-2- y Rc-ariio, en donde Rc-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo; naftilo; tetralinilo,- indanilo; dihidronaftilo; o 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente: (1) Ci-C3 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cx-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -G=N, -CF3, Cx-C3alcoxi, y -NRi_aRi-b; (2) -OH, (4) halógeno, (5) -C02H, (6) -CsN, (7) - (CH2) o-4-CO-NRN-2RN-3 donde RN_2 y RN-3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) -H, (b) -Ci-Cs alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) -OH, y (ii) -N¾, (c) - Ci-C3 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, -I ó H, (d) - C3-C7 cicloalquilo, (e) - (Ca-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo) , (f) - (Ca-Cg alquil) -0- ( C1-C3 alquilo) , (g) -C2-C6 alquenilo (h) -C2-C3 alquinílo (i) cadena de -Cx-Cgalquilo con un doble enlace y un triple enlace, (j ) -R-i-ariio en donde Ri-aríio en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (i) -Ca-Ce alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Q1. - C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi_aRi-b , ~C=N, -CF3, y Cx-C3 alcoxi, (ii) C2-Cg alquenilo con uno o dos dobles enlaces, t opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ~F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y Cx-C3 alcoxi, y NRi-a i-b, (iii) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemen e del grupo que consiste de -F ,. -Cl, -OH, -SH, -C=N, , -CF3, Ci-C3 alcoxi, y - Ri-a i-b (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) -Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -F, ( i) -NRN_2RN-3; (vii) -OH, (viii) ~C=N, (ix) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi y -NR1-aR1-b, (x) -CO- (Ci-C4 alquilo) , (xi) -SOa- Ri.aRi-b, (xiii) -SO2- (C1-C4 alquilo), (k) -Ri-heteroariio/ en donde Ri-heteroariio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo , indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo , quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzof ranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo , imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetra idrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo , benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrouienilo, purinilo, benzodioxolilo , triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo , dihidrobencisotiazinilo , benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-oxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, di idroquinolinonilo, dihidroisoq inolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo , isoindolinonilo , benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido , quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido , quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolÍ2Ínil-N-óxido , indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido , tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S., S-dióxido, donde el grupo Ri-heteroariio está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : 1 (i) -Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de d-C3alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - Ri_aRi-b, -C=N, -CF3, y C1-C3 alcoxi, (ii) C2-C3alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl , -OH, -SH, -C=N, -CF3, C2-C3 alcoxi, y N i-aRi_b, (iii) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl , -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - Rx-aRi-t,, (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -F, (vi) - (CH2) 0-4- RN-2RH-3, ' (vii) -OH, (viii) - CsN , (ix) (CH2) o-4-C3-C7cicloalguilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F , -Cl , -OH, -SH , -C=N, - CF3 , Ci- C3alCOXX y -NRi-aRi_b (x) (CH2)0-4-CO- (d-Cgalquilo) , (xi) ( CH2)o-4-S02-NRN_2 N,3 , (xii) (CH2)o-4-CO-NRN.2RN-3, (xiii) ( CH2) 0-4-S02- (Ci-Cgalquilo) , í (xiv) ( CH2)0-4-N (RN-2) -S02-, y (xv) (CH2)0-4-N (RN-2)-SO2-, (8) -(C¾)o-4-CO- (Ci-Ca2alquilo) , (9) - (C¾) 0-4-CO- (C2-C12alquenilo) , (10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , (11) - (CH2) 0-4-CO- (C¾) o-4 (C3-C7cicloalquilo) , (12) -(CH2)0_4-C0-R1-ariio , (13) — (CH2) 0-4-CO-Ri_heteroarilOí (14) - (CH2) ?-4-CO-Ri-heterocicio en donde Ri-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tioraorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopipera2 nilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo , homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S , S-dióxido, y homo iornorfolinil-S-óxido, donde el grupo. Ri-heterocicio se une por cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heteroci-cio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 ó 4 grupos que son independientemente : (a) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, - Ri-aRa-t -C=N, -CF3, Y Ca-C3alcoxi, (b) C2-C6alquenilo, con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi.aRi_b , (c) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C3alcoxi, y -NRi-aR-L-b , (d) halógeno, (e) Cx-Cgalco i, (f) -Ci-C3alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -F, (g) -NR1I-2¾-3, ( ) -OH, (i) -C=N, ( ) (CH2) 0-4- (C3rC7cicloalquilo) , opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH„ -C=N, -CF3, Cx-Caalcoxi, y -NRa-aRi-b, (k) - (CH2) 0-4-CO- (Ci-C4 alquilo) , (1) - (CH2)0_4-SO2-NR1_aR1-b, (m) - (C¾) ?-4-CO- Ri-aRi-b, (n) - (CH2) o-4-S02- (Cx-C4alquilo) , y (o) =0, (p) - (CH2)o-4-N(RN-2) -S02- (q) - (C¾)o-4-N(RK-2) -C(0) - (15) - (C¾) o-4-CO-RN-4 en donde RN_4 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del. grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, piridil-N-óxido, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil -S-óxido, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, pirrolinilo y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente 0?-C6alquilo, (16) - (CH2) o-4-C02-RN-5 donde RN-5 en cada ocurrencia independientemente del grupo que consiste (a) Cx-C6 alquilo, (b) - (CH2)o-2- (Rl-arilo) , (c) C2-C6alquenilo, (d) C2-C6alquinilo, (e) C3-C7cicloalquilo, y (f) - (CH2) 0-4' (¾-heteroarilo) / (17) -(C¾) 0-4' -S02-NRN-2RN-3 (18) -(C¾) 0- -S02- (Ci-C8alquilo) , (19) -(CH2) 0-4' -S02- (C1-Ci2alquilo) , (20) -(CH2) 0-4' -S02- (C3-C7cicloalquilo) , (21) -(C¾) 0-4 -N(H ó ¾_5) -C02-RN-5, (22) -(CH2) 0- -N(H ó ¾_5) -CO-N(RH.5)2, (23) -(C¾) 0-4 -N-CS-N(RS_5)2, (24) -(CH2) 0- -N(-H ó RN-S) -C02-RN.2/ (25) -(CH2) 0-4 - RN-2 -3 (26) - ( c¾) 0-4 -RN-4 (27) -(CH2) 0-4 -O-CO- (d-C3alquilo) , (28) - (CHa) 0-4 -O-P (0) - (ORioo) 2 donde xoo es independientemente H o Ci-C4alquilo (29) -(CE2>o-4-0-CO-N(RN.s)2, (30) - (CH2)0-4-O-CS-N(RN.5)2, (31) _(c¾)o-4-0- (RN-5) , (32) -(C¾) 0_4-O- (RH.S) -COOH, (33) _(CH2)o-4-S- (RN-S) , (34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro ó cinco . sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br e I , (35) - (CH2) 0-4-C3-C8cicloalquilo) , (36) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con Ci-Csalquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alcoxi o - NRx.aRl-b, (37) C2-Cgalquinilo opcionalmente sustituido con Cx-Csalquilo, -F , -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, ¾-C3alcoxi, o - x-aRa-b/ Y (38) - (CH2)o_4-N(-H ó RN.5) -S02-RN-2; (IV) - - (CRc-xRc-y) ?-4-Rc-iieteroariio en donde Rc-heteroariio en cada ocurrencia se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo , quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo indazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo , cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo , isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo , benzoxazolilo, piridopiridinilo , benzotetrahidrofuranilo , benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, henoxazinilo , fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo , dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo , dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilc, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo , imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridilo, benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo , dihidrobenzofuranonilo, piridinil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido , piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido , isoquinolil-N-óxido , quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazoli1~N-óxido, benzotiazolil-M-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo Rc- eteroariio está unido con cualquiera átomo del grupo Rc-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rc- eteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (1) Cx-Cgalquilo, opcionalmente sustituido con ,1, 2 , ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci.C3alcoxi y - Ri_aRi,b (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, Cl, -Br, -I, (5) -CO-OH, (6) -C=N, (7) - (CH2)o-4-CO-NRN.2RN_3, (8) - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Ci2alquilo) , (9) - (C¾) 0-4-CO- (Ci-Ci2alquenilo con uno, dos o tres dobles enlaces) , (10) - (C¾) 0-4-CO- (Ci-Ci2alquinilo con uno, dos o tres dobles enlaces) , (11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cicloalquilo) , (12) - (CH2) 0-4-CO-Ra.arilo donde Ra-ariio es como se define anteriormente, (13) - (??2)0-4-8-¾-heteroarilo, (14) - (CH2)o_4-CO~Rx -heterociclo, (15) - (CH2)o-4-CO-RN_4, (16) - (CH2) o-4-CO-0-RN-5, (17) '- (CH2)o-4-SO-RN-2RN_3, (18) - (C¾) o-*-SO- (Ci-C8alguilo) , (19) - (C¾) o-4-S02- (Cx-C12alquilo) , (20) - (C¾) o-4-S02- (C3-C7cicloalquilo) , (21) -(CH2)0-4-N(H ó RN-5) -CO-0-¾-s, (22) -(CH2)0-4-N(H ó RN-5) -CO-N (RN-5) 2 , (23) -(CH2)o~4-N-CS-N(RK-5)2, (24) -(C¾)o-4-N(-H 6 RN_s) -C02-R1I-2/ (25) -(C¾)o-4-NRN-2RN-3, (27) - (C¾) 0-4-O-CO- (Ca-C6alquilo) , (28) -,(CH2) 0-4-O-P (O) - (OR100) 2 donde R100 es H ó d- C4alquilo, (29) -(CH2)0.4-O-CO-N(RN-5)2í (30) -(CH2)o-4-0-CS-N(RM-S)2, (31) -(C¾) 0-4-O- (RN_5) , (32) -(CH2) 0-4-O- (RH-SJ-COOH, (33) -(C¾)0,4-S-(¾-5), (34) - (CH2) 0-4-O- (Ca-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F) . (35) C3-C cicloalquilo) , (36) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con C1-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, <¾-C3alcoxi o - Ri-aRx-bf (37) C2-C3alquinilo opcionalmente sustituido con Ci-Csalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cz- C3alcoxi, o -NRi-aRi-b/ Y (38) - (CH2) 0-4-N(-H ó RN-5) -S02-RN„2; (39) - (CH2) 0- - (C3-C7cicloalquilo) , (V) - (CRc-xRc-y) 0-4~Rc-aril~Rl01-Rc-arilo/ (VI) - (CRc-xRc-y) o-4 -¾-aril RlOl Rc-heteroarilo i (VII) - (CRc_xRc-y)o-4-Rc-heteroaril_ Rl01 Rc-arilo/ (VIII) -'(CRc-xRc-y) 0-4_Rc-heteroaril_Rl01_Rc-heteraariloi (IX) — (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-aril_R-101-R-l-heterociclo t (X) — (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-heteroaria~Rl01_Rl-heterociclo/ (XI) — (CRc-xRc-y) 0-4_Rl-heterociclo-R-101_Rc-arilo/ (XII) - (CRc_xRC-y) o-4 _Rl-heterocicIo_Rl01-Rc-heteroarilo i (XIII) — (CRc-xRc-y) 0-4_Rl-heterociclo-Rl01_Rl-heterocicloi en donde Rioi es en un enlace, (CH2)o-4# -O-, -NH- , o -N(Ci_ ealquilo) (XIV) -(CRC-XRc.y)0,4-Ri-heterociclo / (XV) -[C(Ro-i(Re-2)]i-3-CO-N(Rc_3)2 en donde Rc_x y Rc_2 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que. consiste de ·. (A) -H, (B) C!-Csalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo gue consiste de C!-C3alquilo, -F, -Cl, Br, I, OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, -O-fenilo, y (C) C2-C3alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste Cx-Caalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -O-fenilo y -NRi_aRi-b (D) C2-C5alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o ures sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-C^alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C4alcoxi, -O-fenilo, y -NRi-aRl-b, (E) - (C¾) a_2-S (O) 0-2- (Cx-C6alquilo) , (F) - (CH2) 0-4-C3-C-7CÍcloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-Csalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~ C4alcoxi, -O-fenilo, y -NRi-aR-i- í (G) - (Ci-C4alquil) -Ri_ariio, (H) - (Ci-C4alquil) -Rc-heteroarilo / (I) - (Ci-CalqUÍl) -Ri-heterociclo, (J) - c-heteroarilo / ( K) _Rl- eterociclo / (?) - ( CH2 ) x_4-Rc-4- ( CH2 ) ?-4-Ri-arilo en donde Rc_4 es -0-, -S~ o -NíKCi-Cgalquilo) -, (N) - ( CH2 ) i-4-RC-4- (CH2)0-4-Rc-heteroarilo, (0) -Ri-arilo , y donde Rc-3 en cada ocurrencia es independientemente: (A) -?, (B) Cx-Cgalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-Csalquilo , -F, -Cl, Br, I, OH, -SH, -CsW, -CF3, Cx-Cgalcoxi, -0-fenilo, y (C) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ca-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-CGalcoxi, -0-fenilo y Ri_aRi_b (D) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-Csalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -GsN, -CF3, Cx-Cealcoxi, -0-fenilo, y NRi-aRx-b , (E) - (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de Ca-Ca lquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C4alcoxi, -0-fenilo, y - Ri-aRx-b, (F) _Rl~arilo/ (G) "¦-K-c-heteroarilo./ (H) -¾- eterociclo (I) - (Ci-C4alquil) - i-ariio, (J) - (C1-C alqUÍl ) "Rc-heteroarilo/ i (K) - (C1-C4alquil) -Ra.heterocicio/ (XVI) -CH(Rc-arii0)2, (XVII ) -CH (Rc-heteroarilo) (XVIII) -CH(Rc_aril) (Rc-heteroarilo)/ (XIX) anillo de -ciclopentilo, -ciclohexilo, o -ciclo eptilo fusionado a Rc-arilo O Rc-heteroarilo O ¾.-heterociclo donde Rc-ariio o Rc-heteroariio ó a-heterocicio son como se definen anteriormente, donde un carbono de ciclopentilo, ciclohexilo o -cicloheptilo se reemplaza opcionalmente con NH, NRN_5, O, S(=O) 0-2; y donde ciclopentilo, ciclohexilo, o -cicloheptilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos -Ci-C3alquilo, -F, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C6alcoxi, =0, o -NRi_ (XX) C2-Ci0alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independien emente del grupo que consiste de -Cx-Cjalquilo , -F, -Cl, Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-Cgalcoxi , -O-fenilo, Y -NRx-a i-b, (XXI) C2-C10alq inilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -Ci-C3alquilo, -F, -Cl, Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cealcoxi, -O-fenilo, y (XXI) - (CH2) o-i-CHRc.€- (CH2) ?-a-Rc-arilo en donde (XXII) - (CH2) o- ~CHRc_6- (CH2) o-l~Rc-heteroarilo/ (XXIII) -CH ( -Rc-arilo O Rc-heteroarilo) -CO-0(Ci~ C4alquilo) , (XXIV) -CH(-CH2-OH) -CH(-OH) -alquil-N02, (XXV) - (d-Cgalquil) -O- (d-Cealquil) -OH, (XXVII) -CH2- H-CH2-CH(-0-CH2-CH3)2/ (XXVIII.) -H, y donde RN es (I) RN-i-XN- donde XN se selecciona del grupo que consiste de: (A) -CO-, (B) -S02-, (C) - (CR' ' ' R' ' ' ) i-6 en donde R' ' ' y R' ' ' en cada ocurrencia son los mismos o diferentes y son -H o Ci-C4alquilo, (D) -CO- (CR"R' ")I-6-XN-I en donde XK_i se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S- y -NR ' ' - , (E) un enlace individual, y (F) - CO- (CR' ' R' ' ' ) i-6~ en donde RN_a se . selecciona del grupo que consiste de: (A) Rjj-ariio, en donde RN-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo; naftilo tetralinilo,- indanilo, indenilo; dihidronaftilo; o 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo; cada uno de los cuales ' está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de los siguientes sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y son: (1) Ci-Cealquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cx-Caalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH , - SH , -C=N, -CF3f Ci-C3alcoxi, y - Ri_aRi_ij , en donde Ri_a y Ri-b en cada ocurrencia son independientemente H ó Ci-Csalquilo, ( 2 ) -OH , (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02H , (7) - (C¾) O-4-CO-NRM_2RN-3 donde RN-2 y RN-3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (a) ~H, (b) -Cx-Csalquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) -OH, (ii) -NH2, (iii) fenilo, (c) -C -Csalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, 6 -1, (d) -C3-C8 cicloalquilo, (e) - (Ci~C2alquil) - (C3-C8cicloalquilo) , (f ) - (Ci-C6 alquil) -0- (Ca-C3alquilo) , (<?) -C2-C6alquenilo, (h) -C2-C6alquinilo , (i) cadena de -Ca-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, ( ) -Ri-ariio en donde Ri-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C£alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de , F, -Cl , -Br, -I , -OH, - SH, -NRi-aB -b , -C=N, -CF3, y Ci-C3alcoxi , (ii) C2- C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -C=N, -C.F3/ Y Ci-C3alcoxi, y NRi-aRx-b , (iii) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl , -OH, -SH, -G=N , -CF3 , y Cx-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b, (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) -Ci~C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -F, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -G=N, -CF3f- Ca-C3alcoxi y -NRX_ aRi-b, • (x) -CO- ( Ci~C4alquilo) , (xiii) -S02 - (Ca-C4alquilo) , (k) -Ri-heteroarilo, en donde Ri- eteroariio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo; indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, füranilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo , triazolilp, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, isocromanilo, crománilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazínilo, bencisoxazinilo, benzoxazolilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo , dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo , isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido , quinolinil-N-óxido, indolil -N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido , quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil -N-óxido , indolizinil -N-óxido , indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil -N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil -N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S , S-dióxido, donde el grupo Ri-heteroariio está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , ó 4 grupos que : son independientemente : (i) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C;L-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRa_ aRi-b, -C=N, -CF3, y Ci-C3alcoxi, (ii) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-Csalco i, o -NRi-aRi_b , (iii) C2-C3alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alcoxi, o -NRi-aR1-b, (iv) -F, -Cl, -Br y' -I, ( G) -Cx-Cgalco i opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (vi) - (C¾) O-4-NRN-2RN-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Csalcoxi, y -NRi_aRi_b , (x) (C¾) 0-4-CO- (Cx-Ce alquilo) , (xii) (CH2) o-4-CO-NRN_2RN_3, (xiii) (C¾) o-4-S02- (Cx-Ccalquilo) , ' . (xiv) (CH2) o-4-N (RN.2 ) - SO2- , y (xv) (C¾)o-4-N(¾-2)-C(0)-, . (1) -Ra- eterocicio, en donde ¾-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil -S-óxido, tiomorfolinil-S, S~ dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo , pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil -S-óxido, tetrahidrotienil-S , S-dióxido y homotiomorfolinil -S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está unido por cualquier átomo del grupo Ri- eterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente : (a) C3.-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, (b) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -CHN, -CF3, Ca-C3alcoxi , y -?¾.3¾-?3 (c) C2-C3alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -C=W, - CF3 , Cx-C^alcoxi, y - R^ a^ (d) halógeno, (e) Ci-C3alcoxi, (f) -Cx-Csalco i opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F , (g) -N N_2RN.-3, (h) -OH, (i) -C=N, (j) (CH2) 0-4- (C3-C8cicloalquilo) , opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aR^b, (k) - (C¾)o--4' -CO- (Ca-Ci lq ilo) , (1) - (CH2)0. -4 -S02-NR1_aR1_b, (m) - (C¾) o--4 -CO- Ra.aRi-t, (n) - (CH2)o--4 -S02- (Cx-Cgalquilo) , y (o) =0, (P) - (CH2) o--4 -N(Rn-a) -S02- (q) - (C¾)o--4 -N(RN_2) -C(O) - (8) - (CHa)o--4 -CO- (Ca-C12alquilo) , (9)· - (CHa)o--4 -CO- (C2-C12alquenilo) , (10) - (C¾)o-¦4' -CO- (C2-C12alquinilo) , (11) - (C¾)o--4 -CO- (C3-CBcicloalquilo) (12) - (CHa)o-- -CO-Ri-arilo / (13) - (CH2)0--4 -CO-Ri-heteroarilo / (14) - (C¾)o--4 _CO-Ri_heterociclo / (15) - (CHa)o--4 -C0-RN-4 en donde RN-4 del grupo que consiste de fenilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomo folinilo, homotiomorfolinil-S-óxido, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, pirrolinilo, tienilo, pirazolilo, piridil-N-óxido, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, ó cuatro grupos que son independientemente C!-C6alquilo, (16) - (C¾) o-4-CO-0-RN-5 donde RN_S se selecciona del grupo que consiste de-. (a) Ci-C3alquilo, (b) - (C¾)0-2- (Rl-arilo) , (c) C2-C3alquenilo, (d) C2-C6alquinilo, (e) - (CH2) 0-2-C3~C8cicloalquilo, (f) _ (CH2) o-2~ (Rl-heteroarilo) / Y (g) - (C¾) 0-2- (Ri-heterociclo (18) - (C¾)o-4-SO- (d-Cealquilo) , (19) - (C¾) Q-4-S02- (C1-Ca2alquilo) , (20) - (CH2) 0^ -SO2- (C3-C8cicloalquilo) , (21) - (CH2)o_4-N(H Ó RN_5) ~CO-0-RN_s, (22) - (CH2)0-4-N(H ó RN_5) -CO-N(RN_s) 2, (23) - (CH2)o-4-N-CS-N(RN_5)2, (24) -(C¾)o-4-N(H ó RN_5) -C0-RN-2, (25) - (CH2)o„4-NRN-2RK-3, (27) - (CH2) 0_4-0-C0- (d-Cealguilo) , (28) - (CH2) 0_4-O-P (O) - (O ioo) 2 en donde R10o en cada ocurrencia se selecciona independientemente de -H 6 C1-C4alquilo, (29) - (CH2)0_4-O-CO-N(RN_5)2, (30) - (CH2)o-4-0-CS-N(RN_s)2, (31) - (C¾) 0-4-0- (RN-5) , (32) - (C¾) 0-4-O- (RN-s> -C00H, (33) - (CH2)0_4-S- (RN-5) , (34) - (CH2) (Ci-Cgalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de -F) , (35) C3-C8cicloalquilo, (36) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con C1-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, ~C=N, -CF3, d-C3alcoxi, o - Ri-aRx-b, (37) C2-C8alquinilo opcionalmente sustituido con Ca-C3alquilo, -F , -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=M, -CF3, ¾-C3alcoxi, o -MRa-aRi-b, ' (38) -(C¾)o-4-H(H Ó ¾.s)-S02-Rw, (39) -(CH2)-i_4- (C3-C8cicloalquilo) , (B) -RN-heteroariio donde RN-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de: piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo , naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo , piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo , triazinilo, henoxazinilo , fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilq , benzopiranilo , benzotiopiranilo , coumarinilo, isocoumarinilo , cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo , dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo , dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, piridinil-N-oxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido , indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido ftalazinil -N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil -N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil -N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil -N-óxido, bencimidazolil -N-óxido , pirrolil-N-óxido, oxadiazolil -N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, benzotiopiranil-S, S-dióxido, imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridilo, benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, y dihidrobenzofuranonilo, donde el ¾-iieteroariio está unido por cualquier átomo del grupo Ru-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo I½-iieteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro de: (1) Ci-C3alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, ~C=N, -CF3; Ca-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b, (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl -Br, -I, (5) -C02H, (6) -C=W, (7) - (CH2)o-4' -CO-NRK_2RN 3, (8) - (C¾)o-¦4' -CO- (Ca-C12alquilo) , (9) - (CH2)0-¦4' -CO- (C2-C12alquenilo) , (10) - (C¾)o-¦ -CO- (C2-Ci2alquinilo) , (11) - (C¾)o--4 -CO- (C3-C8cicloalquilo) , (12) - (CH2)o--4' -CO-Ri_ariio, (13) - (CH2)0. -4 -CO-Ri-heteroarilo, (14) - (C¾)o-¦4 -CO-Ri-heterociclo (15) - (C¾)o--4 ~ C0- N~4 (16) - (CH2)0--4 -CO-0-RN_5 (17) - (CH2)o--4 -S02~MRN_2¾-3 / (18) - (CHj)o. -4 -SO- (Ci-C8alquilo) , (19) - (C¾)0. -4 -S02- (Cx-C^alquilo) , (20) - (C¾)o-¦4 -S02- (C3-C8cicloalquilo) , (21) - (C¾)0. ¦4 -N(H ó RN_5) -CO-O-RH-S, (22) - (CH2)0. -4 -N(H ó RN_5) -CO-N(RS.5) 2, (23) - (CH2) o-4-N-CS-N(RN.s)2/ (24) - (CH2) 0-4-N(-H ó RN_S) -CO-RN_2 , (25) - (CH2)o_4-NRN-2RN-3, (27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ca-C6alquilo) , (28) - (CH2) 0-4-O-P(O) - (OR100)2, (29) - (CH2)0_4-O-CO-N(RN_5)2f (30) - (CHa) o-4-0-CS-N(RN_s)2, (31) -(C¾)o-4-0-!¾-5), (32) - (CH2)o_4-0- (RN-5) -COOH, (33) - (CH2) 0-4-S- (RN-S) , (34) - (CH2) 0- -O- (Cx-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de -F) , (35) -C3-C8cicloalquilo, (36) C2-C3alquenilo opcionalmente sustituido con Ca-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3alcoxi, o -N i-aRi-b, (37) C2-C3alquinilo opcionalmente sustituido con Ci-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C3alcoxi, o - Ri-aRi-b, (38) - (CH2) 0-4-N(-H ó RN_s) -S02 (39) - (CH2) i-4-C3-C8cicloalquilo, (F) .eroarilo / donde W es (1) -(CK2)1. ~, (2) -O-, (3) -S (O)0-2-, (4) -N(RN_s)-, (5) -CO-; ó (6) un enlace; (II) -C0- (Ci-C10alquilo) en donde el alquilo est opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyente seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (A) -OH, (B) -Ci-C6alcoxi, (C) -Ci-Cstioalcoxi, (D) -CO-0-RN-a donde RN-8 en cada ocurrencia es independientemente -H Cx-Cgalquilo o -fenilo, (F) -C0-RN_4, (G) -S02- (d-C8alquilo) , (H) -S02-NRN-2RN.3, (I) - H-CO- (Ci-C6alquilo) , (J) -NH-C0-0-RN_8, (M) -0-CO- (Ci-Cealquilo) , (N) -0-CO-NRN-8RN-8, (O) -O- (d-Csalquil) -C00H, (P) -O- (C3.-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de -F, -CI, -Br, -I) , (Q) -NH-SO2- (d-C6alquilo) , (R) halógeno, (S) -N (H ó RN_s) -S02-RH-2, (T) -N (H Ó RN_S) "CO- (RN_2) , Y (U) -S02-RN-2, (III) -CO- (Ci-C6alquil) -0- (Ci-C3alquilo) en donde cada alquilo está insustituido o sustituido independientemente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionado · del grupo que consiste de: (A) -OH, (B) -Cx-Cgalcoxi , (C) -Ci-Cstioalcoxi , (D) -CO-0-RN-8, (E) -CO-NRN.2RN-3, (F) -CO-RH-4, (G) -S02- (Ci-C8alquilo) , (I) -NH-CO- (Ci-C6alquilo) , (J) -NH-CO-0-RN-8, (K) -NRN-2RN_3, (M) -0-CO- (d-Cealguilo) , (N) -0-CO-NRN_8RN_8, (O) -O- (Cx-C5alquil) -C02H, (P) -O- (C2-C5alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos que son independientemente -F, -CI, -Br, o -I) , (Q) -NH-SO2- (Ca-C6alquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RN-5) -S02-RN-2, (T) -N(H ó RN,5)-C0- (RN.2) , y (U) -S02-RN-2, (IV) -CO- (C!-C6alquil) -S- (Ci-Cgalquilo) en donde cada alquilo está insustituido o sustituido con uno, dos, o tres de los sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (A) -OH, (B) -Ci-C6alcoxi , (C) -Ci-C6tioalcoxi , (D) -CO-O-Rw-e, (E) -CO-NRN.2RN-3, (G) -SO2- (Ci-C8alquilo) , (H) -S02-NRN_2RN-3 , (I) -NH-CO- ( Ci-Cgalquilo) , (J) -NH-CO-0-RN_S, (M) -O-CO- ( Ci - Csalquilo) , (N) -0-CO-NRN-8RN-8, (O) -O- (Ca-C3alquil) -COOH, (P) -O- (Ca-Cealquilo' sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres grupos que son independien emente -F, -Cl, -Br, o -I) , (Q) -NH-S02- (Ca-C3alquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H ó RN-5) -S02-RN^2, y (T) -N (H ó RH-5) -CO- (¾_2) , Y (U) -S02-RN-2, (V) -CO-CH (- (CH2) ?-2-O-RH-IO) - (CH2) o-2-RN-arii/RN-heteroarilo) en donde RN_IO se selecciona del grupo que consiste de: (A) -H, (B ) Ci - C6alquilo, (C) C3-C8cicloalquilo, (D) C2-C6alquenilo con un doble enlace, (E) C2-C3alquinilo con un triple enlace, ( F ) Rl-arilo, (G) RN -heteroarilo / (H) ¾J-heterociclo / (VI) -CO- (C3-C8cicloalquilo) donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (A) - (CH2)o_4-OH, (B) - (CH2) o~4~Ci-C3alcoxi, (C) - (C¾) ?-4-Ci-Cstioalcoxi , (D) - (CH2)o-4-CO-0-RN_8, (E) - (C¾)o-4-CO-.NRN-2R1I-3Í (F) - (CH2)o-4-CO-Rs-4, (G) - (CH2) o-4-S02- (d-Caalquilo) , (H) - (CH2)o-4-S02-NRN_2RN_3, (I) - (C¾) 0.4-NH-CO- (d-Cgalquilo) , (J) - H-CO-0-RN_B, (K) - (CH2)o_4-NRN_2RN-3, (M) -O-CO- (d-Cealquilo) , (O) -O- (d-C6alquil) -C02H, (P) -O- (Cx-dalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente de -F, -Cl, -Br, y -I) , (Q) ¦¦ - H-S02- (d-Cgalquilo) , (R) halógeno, (S) -N(H o RN-5)-S02-RH_2, y (?) -?(? o ¾_s) -C0- (RN-2) , y (U) -S02-RN-2; donde R y R2 son independientemente H, arilo, heteroarilo, o (I) Ca-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de Cx-Caalquilo, Cx-Cvalquilo (opcionalmente sustituido con C^-Caalquilo y C1-C3alcoxi) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alcoxi, -NRa-aRa-t donde RX-a y R^b son independientemente -H o Ci-C6alquilo, y -OC=0 NRx-aRi-b (II) -C¾-S(0)o-2- (Cx-Cgalquilo) , (III) -CH2-C¾-S (O) 0-2- (Cx-Cealguilo) , (IV) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y - Ri_aRi-b/ (V) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cx-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b, (VI) - (CH2) nl- ( x-ariio) donde nx es cero o uno y donde R -ariio es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e indanilo, indenilo, dihidronaftalilo, o tetralinilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de arilo: (A) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C!-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ Ca-Csalcoxi, y -MR^R^ , (B) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=W, -CF3, Cx-Caalcoxi, y -NRi-aRi-b , (C) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRx-a i-b / (D) -F, Cl, -Br 6 -1, • (F) -Cx-Cealcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) -NRN_2RN-3 donde RN-2 y N-3 son como se definen posteriormente , (H) -OH, (I) -C=N, (J) C3~C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Csalco i, y - NR^aRa.b , ( ) -CO- ( Cx-Cíalquilo) , (L) -SOz-NRx-aRi-b, (N) -S02- (Ci-C4alquilo) , (VI I ) - (CH2)m- (Ri-heteroariio) en donde na es como se define anteriormente y en donde Ri-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de : piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, isocromanilo , cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo , dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, . isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinilo-N-óxido, ftalazinilo-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil -N-óxido , indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil -N-óxido, oxadiazolil -N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil -N-óxido , benzotiopiranil-S-óxido, benzotiopiranilo-S, S-dióxido, donde el grupo Ri-heteroariio está unido a - ( CH2 ) ni-por cualquier átomo de anillo del grupo RN-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace del grupo Ri-heteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de: (1) Ci-Cealquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cx-^alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3 Ca-C3alcoxi, y - Ri-aRi-t, , (2) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRa-.aR;i._b, (3) C2-C3alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-CBalcoxi, y - Ra_aR:L_B, (4) -F, Cl, -Br o -I, (6) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de -F, (7) -NRN-2¾r-3 donde RN_2 y N-3 son como se define anteriormente, (8) -OH, ( 9 ) -C=N , (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del 'grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C^C^lc xi , y -N x-a i-b , (11) -CO- ( Ci-C4alquilo) , . (13) -CO-NRx-aRi-b , o (14) -SO¿- (C1-C4alquilo) , con la condición que cuando ni es cero, i-heteroa iio no está enlazado a la cadena de carbono por nitrógeno, o (VIII) - (CH2) ¾- (Ri-heterocicio) donde m es como se define anteriormente y Ri-heterocicio se selecciona del grupo que consiste de: morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homomorfolinil-S-óxido, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, 5 tetrahidrotienil-S, S-dióxido, homotiomorfolinilo-S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está unido por cualquier átomo del grupo i-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-he erocicio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro: 10 (1) Cx~C6alquilo opcionalmente .sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, - CF3, Ca-Caalco i, y -NRx-aRi-b , - (2) C2-C3alquenilo con uno o dos dobles enlaces, 15 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, - C=N, -CF3, C1-C3alcoxi, y , (3) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes o n seleccionado del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, - C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NR^aRi-b , (4) -F, Cl, -Br, o -I, (5) Ci-C6alcoxi, (6) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, 25 dos, o tres -F, (7) -NRN_2 N-3 donde RN_2 y RN_3 son como se definen posteriormente , (8) -OH, (9) -CsN, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Qi-Csalco i, y -NRa_aRi_b, (11) -CO- (Ci-C4alquilo) , (13) - CO- R!-aRi-b , (14) -S02- (C1-C4alquilo) , (15) =0, con la condición que cuando ¾ es cero, ¾- eterocicio no está unido a la cadena de carbono por nitrógeno; y donde R20 es H o Ci_6alquilo o alquenilo. En un aspecto amplio alternativo, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I, en donde cada uno de los grupos R2 (I) - (VIII) está unido al R20 que tiene nitrógeno por -Z-, en donde Z es C(O)-, -C02 o ~S02- . La invención también proporciona compuestos, composiciones, equipos, y métodos para inhibir la escisión de proteína precursora amiloide (APP) mediada por beta-secretasa. De manera más particular, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción de péptido A-beta y para tratar y/o prevenir cualquier enfermedad humana o veterinaria o condición, asociada por una forma patológica del péptido A-beta. La invención también incluye métodos para tratar un paciente quien tiene, o para prevenir .que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI) y para prevenir o retrazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresan de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen hemorragia cerebral hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, demencias asociadas con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencias asociadas con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo Le y difuso y quienes están en necesidad de este tratamiento, que incluye administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo . Los compuestos de la invención poseen actividad de inhibición de beta-secretasa . Las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en la presente o conocidos en la técnica. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método de tratamiento se puede llegar a prevenir o retrazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es daño cognitivo moderado. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es síndrome de Down. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es hemorragia cerebral hereditaria con Amíloidosis del Tipo Dutch. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral . En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es demencias degenerativas. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso.
En una modalidad, este método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente . En una modalidad, este método de tratamiento puede prevenir que se desarrolle una enfermedad. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para administración oral de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1,000 mg/día; para administración parenteral, sublingual, intranasal, intratecal de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día; ' para administración por depósito e implantes de aproximadamente 0.5 mg/día aproximadamente 50 mg/día; para administración tópica de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día; para administración rectal de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para la administración oral de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día; y para administración parenteral de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg diariamente. En una modalidad, .este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. La invención también incluye una composición farmacéutica y que incluye un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también incluye el uso de un compuesto de la fórmula (I), . o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de un paciente quien tiene, o en la prevención de que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI) ' para tratar o prevenir el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresan de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso y quien este en necesidad de este tratamiento. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula anterior se puede emplear donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este uso de un compuesto de la formula anterior puede llegar a prevenir o reemplazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este uso de un compuesto de la formula anterior se puede emplear donde la enfermedad es daño cognitivo moderado. En una modalidad, este uso de un compuesto de la formula anterior se puede emplear donde la enfermedad es síndrome de Down. ' En una modalidad, este uso de un compuesto de la formula anterior se puede emplear donde la enfermedad es hemorragia cerebral hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula anterior se puede emplear donde la enfermedad es Angiopatía Amiloidosis cerebral. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula anterior se puede emplear donde la enfermedad es demencias degenerativas. En una modalidad, este uso de un compuesto de la formula anterior se puede emplear donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso. En una modalidad, este uso de una amina sustituida emplea una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste de sales de los siguientes ácidos, clorhídrico, bromhldrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, metanosulfónico , CH3- (CH2) n-COOOH donde n es 0 hasta 4, HOOC- (CH2) n-COOH, donde n es como se define anteriormente, HOOC-CH-CH-COOH, y fenil-COOH. La invención también incluye métodos para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la escisión de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerado para el isotipo de aminoácido APP-695, o un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo; para inhibir la producción del péptido amiloide-beta (A-beta) en una célula; para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal ; y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro. Estos métodos incluye cada uno la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal éster farmacéuticamente aceptable del mismo . La invención también incluye un método para inhibir la actividad de beta-secretasa, que incluye exponer la beta, secretasa a una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50 % de la actividad de la enzima a una concentración de menos de 50 micromolar.
En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50 % de la actividad de la enzima a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50 % de la actividad de la enzima a una concentración de 1 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50 % de la actividad de la enzima o una concentración de 10 nanomolar o menos. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa a un compuesto in vitro . En una modalidad, este método incluye exponer la beta -secretasa al compuesto en una célula. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula en un animal. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en un humano. La invención también incluye un método para inhibir la escisión de la proteína precursora amiloide (APP) en una mezcla de reacción, en un sitio entre et596 y Asp597, numero para el isotipo de aminoácido APP-695; o en un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo, que incluye exponer la mezcla de reacción a una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticame te aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un sitio de escisión: entre Met652 y Asp653, numerado para el isotipo APP-751; entre Met 671 y Asp 672, numerado para el isotipo APP-770; entre Leu596 y Asp597 de la Mutación Sueca APP-695; entre Leu 652 y Asp653 de la Mutación Sueca APP-751; o entre Leu67l y Asp672 de la Mutación Sueca APP-770. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción in vitro. En una modalidad, este método expone la mezcla ,de reacción en una célula. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula de animal . En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula humana. La invención también incluye un método inhibir la producción de péptido beta-amiloide (A beta) en una célula, que incluye administrar a la célula una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método incluye la administración a un animal. En una modalidad, este método incluye la administración a un humano. La invención también incluye un método para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un ¦ animal, que incluye administrar al animal una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método incluye la administración a un humano. La invención también incluye un método para tratar o prevenir una · enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro que incluye administrar a un paciente una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de hidroxi-etileno de la fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50 % de la actividad enzimática a una concentración de menos de 50 micromolar. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50 % de la actividad de enzima a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50 % de la actividad de la enzima a una concentración de 1 micromolar o menos . En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50 % de la actividad de la enzima a una concentración de 10 nanomolar o menos . En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg/día.
En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 1500 mg/día. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo ,de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día. En una modalidad, este método se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método se puede usar donde la enfermedad es daño cognitivo moderado, síndrome de Down, o Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch. La invención también incluye una composición que incluye beta-secretasa vuelta compleja con un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también incluye un método para producir un complejo de beta-secretasa que incluye exponer beta-secretasa a un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla de reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del clomplejo.
En una modalidad, este método emplea la exposición in vitro . En una modalidad, este método emplea una mezcla de reacción que es una célula. La invención también incluye un equipo de componentes que incluye partes componentes capaces de ser ensambladas, en las cuales al menos una parte componente incluye un compuesto de la fórmula I confinado en ,un recipiente . En una modalidad, este tipo de componentes incluye el compuesto liofilizado, y al menos una parte componente adicional incluye un diluyente . La invención también incluye un equipo de recipientes que incluye una pluralidad de recipientes, cada recipiente que incluye una o más dosis unitarias de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, este equipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para la distribución oral e incluye una tableta, gel o cápsula. En una modalidad, este tipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para la distribución parenteral e incluye un producto de depósito, jeringa, ampolleta o frasco . En una modalidad, este equipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para la distribución tópica e incluye un parche, almohadilla médica, ungüento o crema. La invención también incluye un equipo de agente que incluye un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o éster f rmacéuticamente del mismo; y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un antioxidante, un antiinflamatorio, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente neurotrófico, un inhibidor de acetil-colinesterasa, una estatina, un péptido A beta, y un anticuerpo an i-A beta. La invención también incluye una composición que incluye: un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y un diluyente inerte o portador comestible. En una modalidad, esta composición incluye un portador que es un aceite . La invención también incluye una composición que incluye: una compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y un aglutinante, excipiente, agente desintegrante, lubricante o deslizante. La invención también incluye una composición que incluye: un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; colocando en una crema, ungüento o parche.
Descripción Detallada de la Invención Como se señala anteriormente, la invención proporciona compuestos de la fórmula I : (I) donde RH, Rc, Rlt R2 y R2o son como se definen anteriormente en la presente, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida, la invención proporciona compuestos de la fórmula II: (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde Rc es (I) -C].-Cio alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cs alcoxi, -0- fenilo, - Rx-aR^b, -OC=ONRi-aRa-b, -S(=0)o-2 Ri-a, - Ri-aRi-b, -C=0 NRi.aRi-b, y -S(=0)2 x-aRi-b en donde Ri-a y i-b en cada ocurrencia son independientemente H ó Ci-C6 alquilo, (II) - (CH2) 0-3 (C3-C8) cicloalquilo donde cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~ C6 alcoxi, -0-fenilo, -C02H, -C02- (C1-C4 alquil), y NRi-aRl-b- (III) - (CRc-xRc-y) ?-4-Rc-ariio en donde Rc_x y R:c.y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -Ca-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 - OH, C3.-C4 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 halógenos , - (CH2) 0- -C3-C8 cicloalquilo, C2~C6 alquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces , C2-C6 alquinilo que contiene uno o dos triples enlaces, y fenilo, o Rc-x y Rc-y se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, donde un átomos de carbono esta reemplazado opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -0-, -S- , -S02-, -NRN_2 - y Rc-arii0 i en donde Rc-ariio es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente: (1) Ca-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, CX-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b/ (2) -OH, (3) -N02, (4) halógeno, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (CH2) 0-4- CO-NRN_2RN-3 donde ¾-2 y RN-3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) -H; (b) - Ci- Cg alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) -OH, y (ii) -NH2, (c) -Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, - I ó H, (d) -C3-C7 cicloalquilo, (e) - (C!-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo) , (f) - (Ci-Cg alquil) -0- ( C1-C3 alquilo), (g) ~^2- e alquenilo (h) ~C2-C6 alquinilo (i) cadena de - Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, (j ) - Ri -ariio en donde i-ar io en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 6 4 grupos que son independientemente : (i) - Ci - Cs alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ca-C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi -aRa-b , -C=N, -CF3, y Cx-Cs alcoxi, (ii) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y 0?-03 alcoxi, y NRa_aRi-b , (iii) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C1-C3 alcoxi, y -NRi -aRi-b , (iv) -F, Cl , -Br y -I, (v) -CiC6 alcoxi opcíonalmente sustituido con 1, 2 ó -3 de -F, (vi) -NRK.2RN-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) C3-C7 cicloalquilo, opcíonalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y .-C3 alcoxi y -NRx-aRi-b, (x) -C0- (C1-C4 alquil), (xi) -S02-NRi-aRi-b, (xiii) -S02- (C1-C4 alquilo) , (k) -Rx-heteroariio en donde Ri-heteroariio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo , imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, xsobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo , imidazotiazolilo , dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilp, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido , quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo Ri- eteroariio está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (i) -Ci-Cs alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci- C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRx_ a a-b, -C=N , -CF3, y Ci- C3 alcoxi, (ii) C2-Cs alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N , -CF3, y C1-C3 alcoxi, y NRx.aRi._b , (iii) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl , -OH, -SH, -C=N , -CF3/ y C1-C3 alcoxi, y -NR -aRx_b , (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) -CaC6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (vi) - (CH2) o-4-NRN-2RN-3 , (vii) -OH, (viii) -C=N , (ix) (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl , -OH, -SH, -C=N , -CF3, y C-C3 alcoxi y -NRi-aRa.b , (x) (CH2) 0-4-CO- (Ci-C3 alquilo), (xi) (CH2)o-4-S02 -NRN-2RN_3 , (xii) (C¾) 0-4-CO-NRN-2RN-3, (xiii) (CH2) o-4-S02- alquilo), (xiv) (CH2)o-4-N(RN-2) -SO2-, y (xv) (CH2)0-4-N(RH-2) -C(0) -, y (8) -(C¾)o-4-CO- (Ca-C12alquilo) , (9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alquenilo) , (10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , (11) -(CH2)0-4-CO- (CH2)0-4 (C3-C7 cicloalquilo) , (12) - (CH2) ?-4-CO-Ri-ariio, i (13) -(CH2) 0-4-CO-Ra -heteroarilo (14) - (CH2) ?-4-CO-Ri-heterocicio en donde ¾-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfblinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S , S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo , piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo , homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, · dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil- S,S-dióxido, y homotiomorfolini1-S-óxido, donde el grupo i-he erocicio se une por cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (a) Ci - C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres .sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, - Ri-aRx-b - C=N, -CF3, y C;L-C3 alcoxi, (b) C2-C6 alquenilo, con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C-F. Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, y -N&í-JLx-b, (c) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ Ca-C3 alcoxi, y - (d) halógeno, (e) Ci-C6 alcoxi, (f) -Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (g) -NRN.2RN.r , (h) -OH, (i) -C=N, (j ) (C¾) 0-4- (C3-C7 cicloalquilo) , opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cj_-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-bí (k) - (C¾) 0-4-CO- (Ci-C4 alquilo), (1 ) - (CH2) 0-4- S02- Ri-a¾-b , (m) - (CH2 ) 0-4-CO-NRi-aRi-b , (n) - (CH2) 0-4-SO2- (C1-C4 alquilo), y (o) =0, (p) - (CH2)0-4-N(RN-2) -SO2- (q) - (CH2)o-4-N(RN-2) -C(0) - (15) - (CH2) 0-4- O-RN- en donde RN-4 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, piridil-N-óxido, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S-óxido, homotiomorfolinil-S , S-dióxido, pirrolinilo y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente Ci-C6 alquilo, (16) - (CH2) 0-4-C02-RN-5 donde RN-5 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) Ci-C6 alquilo, (b) - (C¾) 0-2- (Ri-arilo) , (c) C2-C6 alquenilo, (d) C2-C3 alquinilo, (e) C3-C7 cicloalguilo, y (f) - (C¾) o-4_ (Rl-heteroarilo) / (17) -(CH2)o-4-S02-NRN-2RN-3 (18) -(CH2)0-4-S02- (Cx-C8 alquilo), (19) -(CH2)0-4-SO2- (Ci-Cia alquilo), (20) - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo) , (21) -(CH2 ) 0-4-N(H ó RN_5) -C02-RN.5, (22) -(C¾)o-4-N(H ó RN-5) -CO-N(RN.5)2, (23) -(CH2)o-4-N-CS-N(RN-5)2, (24) -(CH2)0-4-N(-H 6 RH-s) -C02-RK_2, (25) -(CH2)o-4-NRN-2RN-3, (27) - (CH2) 0-4-O-CO- (d-C3 alquilo), (28) - (CH2) 0-4-O-P (0) - (ORI00) 2 donde R100 es independientemente H o alquilo (29) -(CH2)o-4-0-CO-N(RN_5)2, (30) -(CH2)o-4-0-CS-N(RN.5)2, (31) - (C¾) 0-4-O- (RN-5) , (32) - (CH2) 0-4-O- (RH_s) -C00H, (33) -(CH2)0-4-S-(RN-5) , (34) - (C¾) 0-4-O- (Ci-Cealquilo) en donde el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro ó cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br e I, (35) - (C¾) -C3-C8 cicloalquilo) , (36) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C¾N, -CF3, C!-C3 alcoxi o - Ri-aRx.b, (37) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con C1- C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1- C3 alcoxi, o -NRi-aRi-b, y (38) - (CH2)o-4-N(-H ó RN_5) -S02-RN_2; (IV) - (CRc-xRc-y) 0-4-RC-heteroarilo en donde Rc-heteroarilo en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, henoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzo-piranilo, benzotiopiranilo , coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, . dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridil , benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, dihidrobenzofuranonilo, donde el grupo Rc-heteroariio está unido por cualquiera átomo del grupo Rc-heteroariio ¿e origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rc-heteroariio reemplaze el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (1) Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi y -NRa-aRi-i, (2) -OH, (4) F, Cl, -Br, -1, (5) -CO-OH, (V) C2-C10 alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, QL-CS alcoxi, -O-fenilo y -NRx-a i-b, (VI) C2-C19 alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados independientemente del grupo que consiste ,de C1-C3 alquilo, -F , -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C6 alcoxi, -O-fenilo, y - Ri_aRi_b, (VII) -Ci-C3 alquil) -0- (Ci-Cg alquilo) -OH, (VIII) -CH2 H-CH2-CH(-0-CH2-CH3)2 donde RN es (I) RN-Í-XN- donde XN es -C0-, y donde N-I se selecciona del grupo que consiste de: (A) fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de los siguientes sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y son: (1) Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -Cs , -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NRi-a i-b/ en donde Rx-a y i-b en cada ocurrencia se seleccionan independientemente H ó Ci~C6 alquilo, (2) -OH, (3) -N02, (4) -F; -Cl, -Br, -I, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (CH2) o-4-CO-NRN.2RN-3 donde RN-2 y RN-3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (a) -H, (b) -Ci-C8 alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) -OH, y (ii) -NH2, (iii) fenilo, (c) -Ci-C8 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente a partir de -F, -Cl, -Br, o -I, (d) -C3-C8 cicloalquilo, (e). - (Ci-C2 alquil) - (C3-C8 cicloalquilo), (f) - (Ci-Cs alquil) -0- (C1-C3 alquilo), (g) -C2-C3 alquenilo, (h) -C2-C6 alquinilo, (i) cadena de -Cn-Cgalquilo con un doble enlace y un triple enlace, (j) -¾.-aríio en donde ¾-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres. sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - ¾_3¾^, -C=N, -CF3, y C;i.-C3alcoxi , (ii) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y Ci-C3 alcoxi, y NRi-aRi-b, (iii) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y CÍ-CB alcoxi, y -NR1-aRi-b, (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) -C1C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 de -F, ( i) -NRN-2Rn-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C1-C3 alcoxi y - (x) -CO- (C1-C4 alquilo) , (xi) -S02 -NR1 -aRi-b í (xiii) -SO2- (C1-C4 alquilo) , (k) -Rx-heteroarilo, en donde i-hetéroar io en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo , quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo , isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuianilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazolilo, dihidrobencisotiazinílo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo , dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, .isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido , pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil Nóxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo Ri- eteroariio está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , ó 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de QL-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - Rx-aRi-b, -C=N, -CF3, y d-Ca alcoxi, (ii) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C2-C3 alcoxi, o ' -NR^Ri-b , ' (iii) C2-C3 alquinilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 , ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, o - Ri_aR!_b , (iv) -F, -Cl, -Br y -I, (v) -Cx-C3 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de -F, (Vi) - (CH2) 0-4-NRN-2¾-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 , ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3 alcoxi, y -NRi_aRa_b / (x) (CH2)o-4-CO- (Ci-Cs alquilo) , (xi) (C¾) 0-4-SO2 -NRN- 2RN-3 , (xii) (CH2) o-4-CO-NRN-2RN-3 , (xiii) (C¾) o-4-S02- (Ci-C6 alquilo), (xiv) (CH2)o-4-N (RN.2) -SO2-, y (xv) (CH2)0-4-N (RN-2 ) -C(O) -, ( 1 ) -Ri-heterocicio, en donde Ri-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil -S , S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo , dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S, S-dióxido y homotiomorfolini1o-S -óxido , donde el grupo Ri-heterocicio está unido por cualquier átomo del grupo R-i- eterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente: (a) Ci~ C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -NRi-aRx- -C=N, -CF3 y Cx-C3 alcoxi, (b) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C3 alcoxi, y -NRa_aRi_b (c) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, y -N i_aRi-b - (d) halógeno, (e) Ca-C3 alcoxi, (f) -Ci-Cg alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de -F, (g) -N¾-2RN-3, (h) -OH, (i) -C=M, (j) (CH2) o_4- (C3-C8 cicloalquil) , opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, y -NRi_aRi-__, (k) - (C¾)o-4-CO- (d-C4 alquil) , (1) - (C¾) o^-SOa-NRi-aRi-b, (m) - (C¾) ?-4-CO- R!-aRx-b, (n) - (CH2) 0-4-S02- (Ci-Cg alquil) , y (o) =0, . (p) - (CH2)o-4-N(RN-2) -S02- (q) - (GH2) o-4-N(R»-2) -C(0) - (8) - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Ci.2 alquilo), (9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquenilo) , (10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquinilo) , (11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-CB cicloalquilo) , (12) - (CH2)0-4-C0-Ra-arilo, (13) - (CH2)o-4-CO-Ri - eteroarilo / (14) - (CH2) 0-4-CO-R1 -heterociclo / (15) - (CH2) 0-4-CO-RN-4 en donde RN_4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperadinilo, piperidinilo, homoraorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S-óxido, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, pirrolinilo, tienilo, pirazolilo, piridil-N-óxido, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, ó cuatro grupos que son independientemente Ci-C6 alquilo, (1S) - (CH2) o-4-CO-0- N_5 donde RN_5 se selecciona del grupo que consiste de: (a) Ci-Cs alquilo, (b) - (CH2) 0-2- (Rl-erilo) , (c) C2-C6 alquenilo, (d) C2-C6 alquinilo, (e) - (CH2) o-2-C3-C8cicloalquilo, (f) - (CH2) 0-2- (Rx-heteroarilo^ Y ~ (C¾) 0-2~ (¾-heterociclo) , (17) - (CH2) 0.4-S02-NRN-2RN-3, (18) - (CH2) 0-4-SO- (CÍ-CB alquilo) , (19) -.(CH2) o-4-S02- (Ci-C12 alquilo), (20) - (CH2) 0-4-S02- (C3-C8 cicloalquilo) , (21) - (C¾)0-4-N(H o RN-S) -CO-0-RN_s, (22) - (CH2)0-4-N(H o RK-5) -CO-N (RN_5) 2 , - (23) - (CH2)o-4-N-CS-N(RN.5)2, (24) - (C¾)o-4-N(H o RH_5) -CO-RN-2, (25) - (CH2)o-4- RN-2RN-3, (26) - (CH2) o- ~¾- (27) - ( CH2)0-4-0- CO- (Ci - Ce alquil), (28) - (CH2)0-4-O-P(O) - (OR10o ) 2 en donde Rioo en cada ocurrencia es independientemente -H o Cx-C4 alquilo, (30) - ( CH2)0_4-0- CS -N (RN_5)2, (31) - (C¾) 0-4-0- (RN-5) , (32) - (CH2) 0-4-0- (RH_5) -COOH, (33) - (CH2)o-4-S- (RN-5 ) , (34) - (CH2) 0-4-0- {C±-C3 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de -F) , , (35) C3-C9 cicloalquilo, (36) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con C^Ca alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -G=N, -CF3, Cx -Cs alcoxi, o - Ra-aRx- ; (37) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con Q1C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, o -NRi^aRx- , (38) - (C¾)o-4-N(H o RM.5) -S02 -RN-2 , (39) -(0?2)1-4- (C3-C8 cicloalquilo), (B) -RK- eteroariio donde R -hetero iio se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo e isocromanilo, donde el grupo -heteroariio está unido por cualquier átomo del grupo RN- eteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enl ce al giu O R-N-heteroarilo reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro de: (1) Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de 0?-03 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cs alcoxi, y - ¾_9¾^, (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (CH2) o-4' -CO-NRN.2RN_3, (8) - (CH2) 0-4 -CO- (Cz-C12 alquilo) , (9) - (C¾) 0-4 -CO- (C2-C12 alquenilo) , (10) - (CH2) 0-4 -CO- (C2-C12 alquinilo) , (11) - (C¾) 0-4 -CO- (C3-C8 cicloalquilo) , (12) - (C¾) 0-4 -CO-Rx-arüo, (13) - (CH2) 0-4 -CO-R-jje eroarilo, (14) - (C¾) 0-4 -CO-Ri-jjeterociclo 1 (15) ~ (CH2) 0-4 —CO- N- (16) - (C¾) 0-4 -C0-0-RN-5 (17) - (CH2) 0-4 -S02-NRN-2RN-3, (18) - (CH2) 0r4 -SO- (Ci-C8 alquilo) , (19) - (CH2) 0- -SO2- (C!-Ci2 alquilo) , (20) - (C¾) ?·-4-S02-(C3-C8 cicloalquilo), (21) - (C¾) o--4 -N(H o RN_5 )-CO-0-RN_5, (22) - (C¾) o--4 -N(H o RK-s ) -CO-N(RN.s)2, (23) - (CH2) o--4 -N-CS-N(RH_5)2, (24) - (CH3) o--4 -N(-H o R„_s) -CO-RN_2, (25) - (CHa)o--4 - RN-2RN_3 , (27) - (CHa) o--4 -O-CO- (d-C6 alquilo) , (28) - (C¾) o--4 -O-P(O) - (ORioo)2, (29) - (CH2)o--4 -0-CO-N(RN-5)2, (30) - (CH2) o--4 -0-CS-N(RN-5)2, (31) - (CHa)o--4 -0- (RN-5) , (32) - (C¾)o--4 -0- (RN-5) -C00H, (33) - (CE2)0. -4 -S- (Rn-5) / (34) - (CH2) o--4 -0-(Ci-C6 alquilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de -F) , (35) -C3-C8 cicloalquilo, (36) C2-C3 alquenilo opcionalmente sustituido con Ci-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3 alcoxi, o - Ri-a i-t,, (37) C2-C5 alquinilo opcionalmente sustituido con CXC3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3 alcoxi, o -NRi-aRi-b, (38) - (C¾) 0-4-N(-H o RN-5) -S02-RN-2, (39) -(C¾)i-4- C3-C8 cicloalquilo, (C) RN-aril-W-RN-arilOí (D) ¾-aril-W-RN.-heteroarilo / (E) Ru-aril-W-Ri. -heterociclo / (F) RtJ-heteroaril— W-Rtj-arilo, (G) RN-heteroaril- W-RN_heteroarilo / (H) Rltf-lieteroaril- W-RN-l- eterociclo (I) RN-heterociclo -Ví-Ru-arilo, (J) RlJ-lieterociclo -W-RN-heteroarilo/ (K) RN-heterociclo - -Ru-i-heterociclo, donde W es (7) - (C¾ ) 1-4- , (8) -o-r (9) -s (0)o-2-, (10) -N(RN-5) -, (11) -CO-; 0 (12) un enlace; (II) -C0- (Ci-Ce alquil) - - (C1-C4 SO o S02, y en donde el alquilo esta insustituido o sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (A) -NH-CO- (Ci-Cg alquilo) , (B) -NH-CO-0-RN-8, (C) -NRN-2RN-3, donde Ri es - (CH2) ni-fenilo, donde ¾ es cero o uno, y que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de fenilo: (A) Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, y -NR^aRi-b , (B) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NRi-aRa-b, (C) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, y -NR^aRi-b , (D) -F, Cl, -Br o -I, (F) -Ca-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) -NRN-2RN-3 donde RN-2 y RN-3 son como se definen posteriormente , (H) -OH, (I) -C=N, (J) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y - NRi-aRi-b, (K) -CO- (C1-C4 alquil) , (L) -SOa-NRi-aRi.b, (M) -CO-NRi.aRi.b, (N) -S02- (QL-C* alquil) , y donde Rx es (I) - (Z) -Ci_C6 alquilo, donde Z es un enlace, -C(0) , -C02- o -S02-, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido .con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, Cx-C7 alquilo, (opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo y Cx-C3alcoxi) ,' -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -C -C2 alcoxi, -MRx.a i-b. donde Ri_a y Rx_b son independientemente -H o CiCsalquilo y -0C=0 NRi-aRi- (II) - (Z) -C¾-S (O) 0-2 (Cx-Cg alquilo) , (III) -(Z) -CH2-CH2-S(O)0-2- (Cx-C3 alquilo), (IV) - (Z) -C2-C6 alquenilo con. uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del- grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C3. - C3 alcoxi, y -NRi^aRi_b, (V) - (Z) -C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, y -NR1-aRi_b, (VI) - (Z) - (CH2) „x- (Rx-arii) , donde Z es un enlace, CO, C02 y S02, donde es cero o uno y donde Rx-ariio es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de arilo: (A) Ci~C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ca-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, ¾-¾ alcoxi y -NRi-aRi_b, (B) C2-C6 alquenilo, con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido .con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3 alcoxi, y - ¾,a¾^, (C) C2-C6 al.quinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3í C1-C3 alcoxi, y - Ri.aRi.b/ (D) -F, Cl, -Br o -I, (F) -Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) -NRN-2RN-3/ donde RN-2 y RN-3 son como se define posteriormente , (H) -OH, (I) -C=N, (J) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b, (K) -C0- (C1-C4 alquilo) , (L) -S02-NR1-aR1.b, (M) -CO- Ri-aRx-b, (N) -S02- (d-C4 alquilo) , (VII) - (Z) - (CH2)ni- (Riheteroarilo) en donde ¾ es como se define anteriormente y donde Ri-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de: piridinilo, . pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo., isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo,. benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furánilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroguinolinilo, dihidroguinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido , isoguinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil -S-óxido, y benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo Ri-heteroariio está unido a -(CH2)ni- por cualquier átomo de anillo del grupo RN- ete oariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace para el grupo Ri-heteroarilo reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de: (1) -Ci-Cfí alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ca-C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CNN, -CF3, ¾-03 alcoxi, y -NRa-aRi-b, (2) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C3.-C3 alcoxi, y NRi.^.u, (3) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sus ituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C1-C3 alcoxi, .y - Ri-aRi-b» (4) -F, Cl, -Br o -I, (6) -CiCs alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (7) ¦ - (C¾) 0-4-NRN-2RN-3 donde RN-2 y N-3 son como se definen posteriormente, (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C!-C3 alcoxi (11) -C0- (Ci-Cs alquilo) , (13) -CO-NRi-aRi-b, (14) -S02- (C1-C4 alquilo) , con la condición que cuando nx es cero, Ri-he eroariio no está unido a la cadena de carbonos por nitrógeno, o (VIII) - (Z) - (CH2) m- (Ri-heterociclo, donde n2 es como se define anteriormente y Ri-heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de: morfolinilo, tiomorfolinílo , tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S , S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetra idropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, omotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S , S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S, S-dióxido, y homotiomorfolinil -S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está unido por cualquier átomo del grupo Ri-heterociclo de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplaza el átomo . de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro : (1) Ca-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-C3 alquilo, -F, Cl , -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3 y C1-C3 alcoxi, - Ri-aRa.b, (2) C2-Ce alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -G=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, y -N i_aRi_b (3) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, y -NRa_aRi_b, (4) -F, Cl, -Br, o -I, (5) Ci-C6 alcoxi, (6) -CTL-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (7) -NRN_2R-N~3, donde RN_2 y RN-3 son como se definen posteriormente, ' (8) -OH, (9) ~C=N, (10) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b, (11) -CO- (Cx-C4 alquilo), (13) -C0-NRa-aRi-b, (14) -S02- (Ci-C6 alquilo) , (15) =o, con la condición que cuando ¾ ' es cero, R-i-heterocicio no está unido a la cadena de carbonos por nitrógeno; y donde R20 es H o Cx_6 alquilo o alquenilo. En otra modalidad preferida con relación a la fórmula II, Re es - (CRc-aRC-y) 0-4-Rc-ariio donde RC-x y RC-Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, C2-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de halógeno, - (C¾) 0-4-Q3-C13 cicloalquilo, i~ e alquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces, C2-C3 alquinilo que contiene uno o dos triples enlaces, y ; fenilo, o Rc_x y Rc_y se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco seis o siete átomos de carbono, donde el átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -SO2-, -NI½-2- y Rc-ariio, en donde Rc-ariio es fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente : (1) Ci-CG alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci~C3 alquilo, halógeno -OH, -SH, -CsN, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NRa-aRi-t, , (2) -OH, (3) -N02/ (4) halógeno, (5) -C02H, (6) -G=KT, 5 En aun modalidad preferida Re es - (CRc-aRC_y) 0_4-Rc_ a iio donde Rc-x y Rc-y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H Ca-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 de -OH, 1G Cx-C4 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, ,2 ó 3 de halógeno, - (CH2) o-4-C3-C8 cicloalquilo, C2-C3 alquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces, 15 C2-C3 alquinilo que contiene uno o dos triples enlaces, y fenilo, o Rc-x Rc~y se toman conjuntamente con el carbono al ^ cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco seis o siete átomos de carbono, donde el átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, -NRN-2- y Rc-ariio, en donde - (CRc.xRc-y) ?-4-Rc-heteroariio se selecciona del grupo 25 que consiste de piridinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo e isocromanilo . En otra modalidad preferida con relación la fórmula II, Rc es los grupos -C1-C10 alquilo opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente . Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen, entre otros: En otra modalidad preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula III: (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde - Ri representa fenil (Q¡.-C6) alquilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, Ci-C2 alquilo, Ci-C2 alcoxi, amino, nitro, trifluorometilo, ciano, mono (Ci-C2) alquilamino y di (Ci-C2) alquilamino; Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, hidroxi, CI-CÉ alquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo (Ci-Cg) alquilo, C3-C7 cicloalquil (d-C6) alcoxi , halógeno, ciano, amino, mono (CI-CÉ) lquilamino, di (CX-C6) alquilamino, mono- o di (C1-C4) alquilaminosulfonilo, x- 6 alquilsulfonilamino, C2-Cg alquenilo, C2-C6 alquinilo, trifluorometilo, mono (Ci-C6) aminocarbonilo, o di C6) alquilaminocarbonil y con la condición que tanto a y Rb no sean ambos hidrógeno simultáneamente; Rc representa hidrógeno, ó C -C3 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo cada uno e los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxx, amino, ciano o trifluorometilo; Rd representa fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi, C^-Cg alquilo, C3.-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo (CI-CÉ) alquilo, C3-C7 cicloalquil (Ci-Cg) alcoxi, halógeno, ciano, amino, mono (Ci-C6) alguilamino , di (C2-C6) alquilamino, mono- o di (Ci-C4) alquilaminosulfonilo, Cx-C6 alquilsulfonilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo; o Cx-C3 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, Ci-Cg alquilo, 0?-06 alcoxi, halógeno, ciano, amino, monoCCi-C6) alquilaminoa, di (Ci-C6) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, o trifluorometilo ,- y R20 representa hidrógeno, C-¡_-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o trifluorometilo . De acuerdo con esta modalidad preferida, Rx es bencilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido. También de manera preferente, el fenilo está sustituido con uno o dos grupos · independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, Q1.-C3 alquilo, amino y trifuorornetaño . En otra modalidad preferida, fenilo está sustituido con los grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi y trifluorornetilo . En una modalidad preferida alternativa, fenilo está sustituido con halógeno. También de manera preferente, Rx es 3 , 5-difluorobencilo . De manera preferente, Ra y Rb son diferentes y Rb representan el mono- o di (Cx- C6) alquilaminocarbonilo . También de manera preferente, Rc es fenilo opcionalmente sustituido con C C3 alquilo, 0?-03 alcoxi, amino, hidroxi o halógeno. Una modalidad preferida adicional, Rc es hidrógeno o Ci-C4 alquilo. También de manera preferente, Rc es C1-C3 alquilo. En aun otra modalidad preferida, Rd es Ci-C6 alquilo inferior y R20 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, la invención proporciona compuestos de la fórmula IV: (IV) donde Ra, Rb/ ¾, Rc, Rio y Ra son como se definen anteriormente para esta modalidad preferida. En otra modalidad preferida, Rx es bencilo, donde el fenilo está disustituido con cloro o flúoro; Rc es C1-C3 alquilo; y R¿ es Ci-C6 alquilo inferior; R20 es hidrógeno o Ci-C6 alquilo; y Rb es di (Ci-Cg) ) alquilaminocarbonilo unido a la posición 3 del grupo fenilo. En otra modalidad preferida, la invención proporciona compuestos de la fórmula V: O Ri R2o (V) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri representa fenilo (Ci-C3) alquilo donde el feni,lo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, Ci-C2 alquilo, Cx-C2 alcoxi, amino, nitro, trifluorometilo, ciano, mono (C1_C2) alquilamino y di (C!-C2) alquilamino; a y Rb representan independientemente hidrógeno, hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ca-C3 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo (Ci-C6) alquilo, C3-C7 cicloalquil (C!-C6) alcoxi, halógeno, ciano, amino, mono (C^-Cs) alquilamino, di [ Cx -C6) alquilamino, mono- o di (Ci-C ) alquilaminosulfonilo, Ci-C6 alquilsulfonilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, trifluorometilo, mono (Ci-C6) aminocarbonilo, o di (Cx-C6) alquilaminocarbonil y con la condición que tanto Ra y Rb no sean ambos hidrógeno simultáneamente; Rc representa hidrógeno, ó Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo cada uno e los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino, ciano o trifluorometilo; Rd representa fenilo opcionalmnete sustituido con hidroxi, CX~C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo (Ci-Ce) alquilo, C3-C7 cicloalquil (C -Ce) alcoxi , halógeno, ciano, amino, mono (QL-C6) alquilamino, di (CX-Cs) alquilamino, mono- o di (Cx-C4) alquilamiiiosulfonilo, Cx-C6 alquilsulfonilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo; o Ci-Cg alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, Ci-C3 alquilo, Ca-C6 alcoxi, halógeno, ciano, amino, mono(Ci-Cs) alquilaminoa, di (Ca-C6) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C3-C6 alquinilo, o trifluorometilo; y R20 representa hidrógeno, x-C3 alquilo, , C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o trifluorometilo . De acuerdo con esta modalidad preferida, ¾ es bencilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido. De manera preferente, el fenilo está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, Ci-C3 alquilo, amino y trifuorometilo . También de manera diferente, fenilo está sustituido con dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi y trifluorometilo . También de manera preferente fenilo está disustituido con halógeno. En aun otra modalidad preferida, Ri es 3 , 5-difluorobencilo . También de manera preferente, Ra y Rb son diferentes y Ra representa Ci-C6) alquilsulfonilamino . De manera preferente, Ra es fenilo opcionalmente sustituido con C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi, amino, hidroxi o halógeno. De manera preferente, Rc es hidrógeno o Ca-C4 alquilo. De manera preferente, Rc es Cx-Csalquilo . De manera preferente, Rd es Ci-Cg alquilo inferior y R20 es hidrógeno. Además de acuerdo con esta modalidad prefe ida, la invención proporciona compuestos de la fórmula VI : (VI) donde Ra, Rb, Rl7 Rc, R10 y d son como se definen anteriormente para esta modalidad preferida. En ' otra modalidad preferida, Rx es bencilo, donde el fenilo está disustituido con cloro o fluoro; Rc es C1-C3 alquilo; y R¿ es Ci-C6 alquilo inferior; 20 es hidrógeno o Cx-C6 alquilo; y Rb es alquilsulfonilamino unido a la posición 2 del grupo tiazolilo . Los compuestos preferidos de la invención incluyen : 20 25 ?? 108 109 ?? 111 En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un paciente quien tiene, o para prevenir que el paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI, por sus siglas en inglés) y que previene ó retraza y comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresan de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con paralasis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy disufo, y quienes estén en necesidades del tratamiento que comprende administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de una etilamina aza-hidroxilada de la fórmula II : o una .sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde Re es (I) -Ci-Ci0alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -O-fenilo, -NRi-aRi-b, -0C=0 NR^Ji^, S(0=)0-2 ¾-a, -NR1-aC=0 NRa-aRi-b, -c=0 NRi-aRi-b Y ~S(=0)2 Ri-aRi-b en donde Ri_a y i-b en cada ocurrencia son independientemente H o Ci-C6alquilo, (II) - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalquilo, donde cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-Csalquilo, halógeno, -OH, -SH, C=N, -CF3, C!-C6alcoxi, -O-fenilo, -C02H, -C02" (C1-C4alquilo) , y -NRi.aRi-b, (III) - (CRc-aRc-y) ?-4- c-ariio donde Rc-x y Rc-y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, Ci-C alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 - OH, Ci-C alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halógenos, - (CH2) o-4-C3-C8 cicloalquilo, C2-C6alquenilo que contiene un o dos dobles enlaces , C2-C6alquinilo que contiene un o dos triples enlaces , y fenilo, Rc-X y Rc_y se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, -NRN-2- y Rc-ariio, donde Rc-ariio es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 grupos que son independientemente : (1) Ci-Cgalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Caalcoxi, y -NRi-a i-b, (2) -OH, (3) "NOa, (4) halógeno, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (C¾) 0-4-CO-NRN-2RN-3 donde RN_2 y RN_3 se selecciona independientemente del grupo consiste de: (a) -H, (b) -Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consiste de: (i) -OH, y (ii) -NH2, (c) -Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, -I, u OH, (d) -C3-C7cicloalquilo, (e) - (Ca-C2alquilo) - (C3-C7cicloalquilo) , (f) - (Ca-C3alquilo) -0- (Ci-C3alquilo) , (g) -C2-Cealquenilo (h) -C2-C3alquinilo (i) cadena de -Ci-C3alquilo con un doble enlace y ,un triple enlace, (j) -Ri-ariio en donde Ri-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aRx_b, -C=N, -CF3, y Ci-C3-alcoxi , • (ii) C2- C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y (iii) C2- C6alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que. se seleccionan independientemente del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alcoxi, (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) - Ci- C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 -F, (VÍ) -M½-2¾-3, (vii) - OH , (viii) -C=N, (ix) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan del grupo consiste de -F, -Cl, -OH , - SH , - C=N, - CF3 , Ca -C3alcoxi, y -NRi.aRi_b / (x) -C0- (C!-C4 lquilo) , (xi) -S02- R1.aRi_b, (xiii) -S02- (Ci-C alquilo) , (k) -Rl-heteroarilo 6? donde Rl-heteroarilo en Cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoguinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetra idrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, chromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido , indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óx do, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-M-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo Ri-heteroariio está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F , -Cl, -Br, -I, -OH, SH , -NRi-aRi -b / -C=N, -CF3;. y C].- C3alcoxi , ii) C2-C3alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y NRi-aRi_b, (iii) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b / (iv) -F, -Cl, -Br y -I, (v) -C3.-Cealcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (VÍ) - (??2)0.4-?¾-2%-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) (CH2) o-4-C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - NRx -aRi-b , (x) (CH2) 0-4-CO- (d-Cgalquilo) , (XÍ) (CH2) 0-4-SO2-N N-2RH-3, (XÜ) (C¾) ?-4-00-?¾-2??-3, (xiii) (CH2) o-4-S02- (Ci-C6- alquilo) , (xiv) (CH2) o-4-N ( RN-2 ) - SO2- , y (xv) (CH2 ) o_4-N (RN_2 ) -C(0)-, (8) - ( CH2) 0-4-CO- ( Ci-Ci2alquilo) , (9) - ( CH2 ) o-4-CO-. ( C2-Ci2alquenilo) , (10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alguinilo) , (11) - (CH2)0-4-CO- (CH2)0-4(C3-C7cicloalquilo) , (12) - (CH2)0-4-CO-Ri-ariio (13) - ( CH2)0-4-CO-Ri -heteroarilo / (14) - ( CH2 ) o-4-CO-Ri-heterocicio, en donde Ri-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo , pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo , piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S , S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S , S-dióxido, y homotiomorfolinil-S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está unido por cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (a) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, - SH, - Ra_ aRi-b -C=N , - CF3 , y C1-C3alcoxi, (b) C2-C5alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste 'de -F, -Cl, -OH , - SH, - C=N, -CF3 , Ci~C3alcoxi, y -NRx-aRi-b, (c) C2-C3alquinilo con uno o dos triple enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH , - SH, -C=N , -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRa-b , (d) halógeno, (e) Ci-C6 alcoxi, (f) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F , (h) - OH , ( i ) -C=N, (j) ( CH2) 0- - ( C3 - C7cicloalquilo) , opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alcoxi/ y -NR1-aR2-b (k) - (CH2)0-4-CO- (Ci-C4alquilo) , (1) - (CH2)o-4-S02-NRi.aRi-b, (n) - (CH2)0-4-SO27 (Ci-C6alquilo) , y (o) =0, (p) - (CH2)0-4-N(l½-2)-SO2- (q) - (CH2)o-4-N(RN.2)-C(0)- (15) - (CH2) o-4-CO-RN-4 en donde RK-4 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo , pirrolidinonilo , pirrolilo, pirazolilo, tienilo, piridil -N-óxido , piperazinilo , piperidinilo , homomorfolinilo , homotiomorfolinilo , homotiomorfolinil - S -óxido , homotiomorfol ini 1 - S , S - dióxido , pirrolinilo y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente Cx- C6-alquilo , (16) - (CH2)0-4-CO2-RN-5 donde N-5 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) Ci- C6alquilo , (b) - (CH2)o-2- (Rl-arilo) , (c) C2- Csalquenilo , (d) C2- Csalquinilo , (e) C3-C7cicloalquilo , y (f ) - (CH2)o-4_ (Rl-heteroarilo) / (17) - (CH2)o-4-S02-N%_2I¾j-3 (18) - (CH2)o-4-S02-(Ci-C8alquilo) , (19) - (CH2)o-4-S02- (d-Cxaalguilo) , (20) - (C¾) 0-4-SO2- (C3-C7cicloalquilo) , (21) - (C¾)o-4-N (H ó RN-5) -C02-RN-5) , (22) - (CH2)0-4-N (H ó RN-5) -CO-RN.S)2, (23) - (CE2)0-4-N-CS-N (RN-5)2, (24) - (C¾)o-4-N(H 6 RN-5) -CO-¾.2, (25) - (CH2)0-4-M¾-2RN-3, (27) - (C¾)0-4-O-CO- (Cx-C3alquilo) , (28) - (CH2) ?-4-?-? (O) - (OR100)2 donde R100 es independientemente H o d-C4alquilo, (29) - (CH2)0-4-O-CO-N (RN-5)2, (30) - (C¾)0-4-O-CS-N(RN-5) 2L (31) - (CH2)o-4-0-RN-5, (32) - (CH2)o_4-0-RN-5-COOH, (33) - (CH2) o-4~ S-RN-5 / (34) - (CH2) 0-4-0- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, e I, (35) - (CH2)o-4- (C3-C8 cicloalquilo) , (36) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con Ci~C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -CsN, -CF3í Ci~C3alcoxi, o -NRi-aRi-b, (37) C2-C8alquinilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, ~C=N, -CF3í Ci-C3alcoxi, o -NRx-aRa-b y ' (38) - (CH2)o-4-N(-H o RN_S) -S02-RN-2; f (IV) - ( CRc-xRc_y) ?-4-Rc-heteroarilo en donde Rc-heteroarilo en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, isotiazolilo, naf iridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, henoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroguinolinilo, di idroquinolinilo, di idroquinolinonilo, di idroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo , benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridilo, benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, dihidrobenzofuranonilo, donde el grupo Rc-heteroariio se une por cualquier átomo del grupo Rc-he eroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rc-heteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (1) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de d-C3alqüilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alcoxi, y NRi-aRi-b, (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -CO-OH, (6) -C=N, (V) C2- Cioalquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -G=N, -CF3, Ci-Cgalcoxi , -O-fenilo, y - (VI) C2-Ci0alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SHr -CsN, -CF3, Cx-Cgalcoxi, -O-fenilo, y NRa- I a¾-b (VII) - (Cx-Cgalquilo) -0- (Ci-C6alquilo) -OH, (VIII) -C¾-NH-CH2-CH (-0-CH2-CH3) 2, donde RN is (I) RN-i-XN- donde XN is -C0- , y en donde RN-i se selecciona del grupo consiste de: (?) fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de los siguientes sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y son: (1) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de C1-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ ¾-C3alcoxi, y - i_aRi_b/ en donde Ri-a y Ri-b en cada ocurrencia son independientemente H o Ci-C6alquilo, (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br> -I, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (CH2) o-4- CQ - NRN.2RN-3 donde RN_2 y RN-3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo consiste de: a) -H, (b) -C!-C8alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consiste de: (i) -OH, (ii) -N¾ (iii) fenilo, (c) -C-Caalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, o -I, (d) -C3-C8cicloalquilo, (e) - (Ci-C2alquilo) - (C3-C8cicloalquilo) , (f) - (Ci-C6alquilo) -0- (d-C3alquilo) , (g) -C2-C6alquenilo, (h) -C2-C3alquinilo, (i) cadena de -Ci-Ce alquilo con un doble enlace y un triple enlace, (j) -Ri-ariio / en donde i-ariio , en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci -C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi_aRi_t,, --C=N , -CF3, y ¾-03 alcoxi, (ii) C2 - Cgalquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, ~ C=N , -CF3, Ci -C3alcoxi, y -NR^aRi-b , (iii) C2- Csalquinilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, - C=N , -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b , (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 -F, (vi) -M½-2¾-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) C3 -C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, - C=N , -CF3, Ca-C3alcoxi, y -N i-a i-b, (x) -CO- (Ci - C4alquilo) , (xi) -SQa-NRi-aRi-b, (xiii) -S02- (Ci-C4alquilo) , (k) -Ri-heteroariio/ en donde R-i-heteroariio en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indoliloj indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo , pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinilo-Nóxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolilo N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo N-óxido, quinazolinilo N-óxido, quisnoxalinilo N-óxido, ftalazinilo Nóxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo N-óxido, oxazolilo N-óxido, tiazolilo N-óxido, indolizinilo ,N-óxido, indazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, bencimidazolilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo Nóxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiranilo S-óxido, y benzotiopiranilo S , S-dióxido, donde el grupo Ri-heteroariio está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH , - SH , - Ri-aRi-b, -C SI, -CF3, y Cx-Csalco i, (ii) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -F, - Cl , OH , - SH , -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, o -NRi-aRi-b , (iii) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -F, - Cl , - OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alcoxi, o -NRa_aRi_b/ (iv) -F, -Cl, -Br y -I, (v) -Ci-Cgalcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (VÍ) - (CH2)O-4-N N-2RN-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) (CH2) o-4-C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl,-OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NR^Ri-b, (x) (CH2) 0-4-OO-(Ci-C6alquilo) , (XÍ) (CH2)o-4-S02-HI¾I-2;I-3f (xii) (CHa) 0-4-C0-N¾.2¾r-3» (xiii) (CH2)0-4-SO2- (Ci-Csalquilo) , (xiv) (CH2)0-4-N(¾-2)-SO2-, y (xv) (CH2) 0-4-N(RN-2) -C(0) - , (1) -Ri-heterocicio, en donde Ri-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S , S-dióxido, y homotiomorfolinil-S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está enlazado por cualquier átomo del grupo Ra-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-hetero?icio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente: (a) Cx-Cgalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci- C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, NR!-aRi-t-Cs , -CF3, y Ci-C3alcoxi, (b) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi_aRi-b, (c) C2-C6alquinilo con uno o dos triple enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3alcoxi, y -NRi_aRi-b, (d) halógeno, (e) Cx-Cealcoxi, (f) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (g) - ¾-2¾_3, (h) -OH, (i) -C=N, (j) (C¾) 0- - (C3-C6cicloalquilo) , opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl,, -OH, -SH, -C==N, -CF3( Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b , (k) - (CH2)o-4-CO- (Ca-C4alquilo) , (1) - (CH2) 0-4-SO2-NR1.aR1-b, , (m) - (CHzJo-í-CO- Ri-aRi-b, (n) - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Cgalquilo) , y (o) =0, (P) - (CH2) 0-4- (RN-2) -SO2- (q) - (CH2)o-4- (¾-2) -C(O) - (8) - (CH2) 0-4- (Ci-C12alquilo) , (9) - (C¾) 0-4-CO- (C2-Ci2alquenilo) , (10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , (11) - (C¾) 0-4-CO- (C3-C8cicloalquilo) , (12) - (CH2) 0-4-CO-R1.arilo, (13) - (CH^ CHI-CO-RÍ -heteroarilo (14) - (C¾)0-4-CO-R1 -beterociclo (15) - (CH2) 0-4-CO-RN- en donde RK-4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, morfolinilo, tiomorfolinilo , piperazinilo , piperidinilo, homomorfolinilo , homotiomorfolinilo , homotiomorfolinil-S-óxido, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, pirrolinilo, tienilo, pirazolilo, piridil -N- óxido , oxazolilo,' tiazolilo, imidazolilo, y pirrolidinilo en donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos que son independientemente Ci-C6-alquilo, (16) - (CH2) 0-4-CO-O-I¾i-5, donde RN~S se selecciona del grupo que consiste de: (a) Ci-Cgalquilo, (b) - (C¾)o-2- (Rl-arilo) , (c) C2-C6alquenilo , (d) C2-C3alquinilo, (e) - (C¾) o-2-C3-C8cicloalquilo, (f) - (CH2) o-2 - (R-l-eteroarilo) Y (g) - (CH2) 0-2" ( Rl-heterociclo) (17) - (CH2) o-4~S02- I½-2¾r-3/ (18) - (C¾)o-4-SO- (Ci-C8alquilo) , (19) - (CH2) 0-4-SO2- (Ci-Ci2alquilo) , (20) - (C¾) 0-4-SO2- (C3-C8cicloalquilo) , (21) - (CH2)o-4-N(H Ó RN-5) -CO-0-RH-S , (22) - (CH2) 0-4-N(H ó RN~5) -CO-N (RH-.5) 2, (23) - (CH2) 0-4-N-CS-N (RN-5) 2 , (24) - (CH2) 0-4-N(H ó RN-5) -CO-RN,2, (25) - (CH2) O-4-NRN-2RN-3, (27) - (C¾) 0-4-?-s?- (d-Cealquilo) , (28) - (CH2)0-4-0-P(0) - (OR10o)2 en donde R100 en cada ocurrencia es independientemente -H o Ci-Cíalquilo, (29) - (CH2)o-4-0-CO-N(RN-5) 2, (30) - (C¾)o-4-0-CS-N(RN-s)2, (31) - (C¾) 0-4-O- (RN-5) , · (32) - (CH2) 0-4-O- (RN-5) -C00H, (33) - (C¾)o-4-S- (RH-S) , (34) - (CH2) 0-4-O- ( Ci-C3alguilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F) , (35) C3 - C8cicloalquilo, (36) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con C1-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C3alcoxi, o -NRi-aRa-b , (37) C2-C3alquinilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3alcoxi, o -NRx-aRi.jj , (38) - (CH2)0-4-N(H ó ¾_s) -S02-RN-2, (39) - (CH2 ) i-4- (C3-C8cicloalquilo) , (B) -Ru-heteroariio donde RN-heteroariio se selecciona del grupo consiste de piridinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo e isocromanilo, donde el grupo N- eteroariio está unido por cualquier átomo del grupo R -heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo RN-heteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro de, (1) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de C!-Caalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cj-C3alcoxi, y -NRi-a i-b, (2) -OH, (3) -N02f (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (C¾) 0-4 -CO-NRu-sRu-a, (8) - (CH2) 0-4 -C0- (Ci-Ci2alquilo) , (9) - (CH2 ) 0-4 -C0- (C2-C12alquenilo) , (10) - (C¾)o-•4-C0- (C2-C12alquinilo) , (11) - (C¾)o--4-C0- (C3-C8 cicloalquilo) , (12) - (C¾)o-.4-CO-Ri-arilo / (13) - (C¾)o-.4-C0-Ri -heteroarilo , (14) - (CH2)o--4-CO-Ri-heterociclo / (15) - (C¾)o-.4-C0- N-4 (16) - (CH2)o--4-C0-0-RN-5 (17) - (CH2)o--4-S02-N%-2RN-3 / (18) - (CH2) 0-4-SO- (C!-Cgalquilo) , (19) - (CH2) 0-4-SO2- (Cx-Cxsalquilo) , (20) - (C¾) o-4-S02- (C3-C8cicloalquilo) , (21) - (C¾)o-4-N (H ó RN-s ) -CO-O-RN-S, (22) - (CH2)0-4-N(H Ó RN-5 ) -CO-N (RN-5) 2, (23) - (CH2)o-4-N-CS-N(RN-5)2, (24) - (CH2) 0-4-N(-H ó RN-5) -CO-RN-2, (25) - (C¾) o-4_N¾-2¾r-3/ (26) - (CH2) 0-4~¾-4 / t (27) - (C¾) 0-4-O-CO- (Ci-C6alquilo) , (28) - (C¾)o-4-0-P(0) - (OR100)2/ (29) - (CH2)0_4-O-CO-N(RN-5)2, (30) - (CH2)0-4-O-CS-N(RN-5)2, (31) - (C¾) 0-4-0- ( N-5) / (32) - (CH2) 0-4-0- (RN-S) -C00H, (33) - (CH2) 0-4-S- (RN-S) (34) - (CH2)o-4-0- (Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco de -F) , (35) C3 -Ca cicloalquilo , (36) C2 -Cealquenilo opcionalmente sustituido con Ci-C3- alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3 , Ci- C3alcoxi, o NRX (37) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con -C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, C - alcoxi, o NRi_aRi-b, (38) - (C¾)o-4-N(-H ó RN-5) -S02-RN_2 , (39) - (CH2) 1-4-C3 -C8cicloalquilo, (C) RN-arilo~ W-RN-ariloi (D) RN-arilo~W-RN-heteroarilo/ (E) RN-arilo~W-Ri-heterociclOi (F) RN-heteroarilo-"W-RN-arilo; (G) RN-heteroarilo~ W-Rji-heteroarilo / (H) RN-heteroarilo'W-Rjj-l-heterociclo/ (I) RN-heterociclo_ W-Rfj-arilo Í 1 (J) RN-heterociclo- W ~ Rtl-het eroarilo / (K) RN-heterociclo~ W- N-l-heterociclo / donde W es (13) -(C¾)i-4-, (14) -O-, (15) -S(O) 0-2- , (17) -CO-; o (18) un enlace; (II) -C0- ( ¾- Cealquilo) -M- (d-C6alquilo) , donde M es S , SO ó S02, y en donde cada alquilo está insustituido o sustituido con uno, dos, o tres de los sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (A) -NH-CO- (Ci-C6alquilo) , (C) -NRN-2RN-3; donde R2 es - (C¾) ni-fenilo, donde n2 es cero o uno, y que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de fenilo: (A) Ci-Cgalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, ¾-C3alcoxi, y -NRi-aRi.b, (B) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, '-C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NR -aRx-b, (C) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRx-a i-b, (D) -F, Cl, -Br o -I, (F) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) -NE¾i_2RN-3 donde RN-2 y ¾-3 son como se definen posteriormente , (H) -OH, (I) -C=N, (J) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3; C!-C3alcoxi, y - (K) -CO- (C1-C4alquilo) , (L) -S02-NRi-a i-b , (M) -CO-NRi-aRx-b, ( N ) -S02- ( Ci-C4alquilo) ; y donde R2 es (I) - (Z) -Cx-Cgalquilo , donde Z es un enlace, , -C (O) , -C02- o -S02-, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de Ci-C3alquilo , Cx-C7alquilo (opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo y Ci-C3alcoxi) , -F , -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, <¾-C3alcoxi, -NRi-aRi-b / donde Ri_a y i-b son independientemente -H ó Ci-Csalquilo, y -OC=0 Ri_aRa.b , (II) - (Z)-d¾-S(0)o-2- ( Ci-C6alquilo) , (III) - (Z)-CH2-CH2-S(O)0-2- (Cx-Cgalquilo) , (IV) - (Z) -C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3-alcoxi, y - Ra_aRi-b, (V) - (Z) -C2-Cealquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, - CsN , -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi_b , (VI) - (Z) - {<¾) , - (Ri-ariio) , donde Z es un enlace, CO, C02 ó S02, donde ni es cero o un y donde Ri_ ariio es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y indanilo, indenilo, dihidronaftalilo, o tetralinilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de arilo: (A) Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de C^-Csalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - Ri-aRx.b , (B) C2-C6alquenilo con uno dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi_aRi-b , (C) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C3alcoxi, y -NRi_aRi-b, (D) -F, Cl, -Br o -I, (F) -Ci'-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) -NRN_2RN-3 donde RN-2 y Ru-3 son como se definen posteriormente, (H) -OH, (I) -C=N, (J) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Csalcoxi, y -NRi.aRi.b , (K) -C0- (Ci-C alquilo) , (N) -S02- (Cx-Cíalquilo) ; (VII) - (Z) - (CH2)ni- (Ri-heteroariio) , donde t?? es como se define anteriormente y donde Ri-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de: piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo , pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzo-tetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridópiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, chromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidro-isoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-oxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-Nóxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N--óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo Ri-heteroariio está unido -(CH2)ni- por cualquier átomo de anillo del grupo Rri-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace del grupo Ri-heteroariio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de: (1). Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de d-Csalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b, (2) C2-C3alquenilo con uno o dos» dobles enlaces, opcionalmente sustituido .con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-CBalco i, y - !-aR1-b, (3) C2-C6alquinilo con uno dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, ~CF3, Cx-Csalcoxi, y -NRi-aRi-b; (4) -F, Cl, -Br o -I, (6) -Ca-Cealcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de -F, (7) -NRN-2RN-3 donde RN.2 y N-3 son como se definen posteriormente , (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - (11) -C0- (Ci-C4alquilo) , (12) -SOa- Ri-aRi-b, (13) -CO-NRa-aRx-b, o (14) -S02- (C1-C4alquilo) , con la condición que cuando i¾ es cero Ri-heteroariio no está unido a la cadena de carbonos por nitrógeno, o (VIII) - (Z) - (CH2) ni- (Ri-heterocicio) donde ¾ es como se define anteriormente y Ri-heterociclo se selecciona del grupo consiste de: morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinil-S , S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidrotiénilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homomorfolinilo S-óxido, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidro-pirazolilo, dihidropirrolilo dihidropirazonilo dihidropiridinilo dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S, S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, donde el grupo R].-heterociclo está unido a cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterociclo reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro: (1) Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NR1-aRi_b, (2) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH( -C=N, -CF3, Cx-CB lco i, y -NR1-aRi-b, (3) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C tf, -CF3, Cx-Caalcoxi, y - R1-aRi-b, (4) -F, Cl, -Br, o -I, (5) Ci-C6alcoxi, (6) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (7) -NRN-2RN-3 donde RN-2 y RH-3 son como se definen posteriormente, (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7CÍcloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - Rx-aRi-b, (11) -CO- (C1-C4alguilo) , (12) -SOa-NRi-a i-b, (13) -CO-NRi.aRi.b, (14) -S02- (C1-C4alquilo) , (15) =0, con la condición que cuando ¾ es cero Rx_ heterooiclo no está unido a la cadena de carbono por nitrógeno; y donde R2o es H o Ci-salquilo o alquenilo. Los compuestos de la invención y las sales o esteres farmacéuticamente, aceptable de los mismos, son útiles para tratar humanos que tienen enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o rechazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos a los que les progresa desde MCI a AD, para tratar síndrome de Do n, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias, de origen vascular y degenerativo mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con paralasis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso. Se prefiere que la enfermedad sea enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención también son útiles para inhibir la beta-secretase y reducir o inhibir la formación de placas . Cuando se tratan estas enfermedades, los compuestos de la invención se pueden usar ya sea de manera individual o con untamente como sea mejor para el paciente. Con respecto a estas enfermedades, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención se pueden usar en humanos con la enfermedad existente. Los compuestos de la invención no curarán necesariamente al paciente que tiene la enfermedad sino retrasarán o alentarán el progreso de la enfermedad, dando de este modo al individuo un intervalo de vida más útil. El término "prevención" , significa que si los compuestos de la invención se administran a aquellos quienes ahora no tienen la enfermedad sino que normalmente la tendrán o están en riesgo incrementado de tener la enfermedad, no sufrirán de la enfermedad. Además, "prevención" también incluye el retraso del desarrollo de la enfermedad en un individuo quien finalmente sufrirá la enfermedad o estará en riesgo de la enfermedad. Para retrasar el comienzo de la enfermedad, los compuestos de la invención han prevenido que el individuo sufra de la enfermedad durante el periodo en el cual el individuo habría tenido normalmente la enfermedad o reducen la velocidad de desarrollo de la enfermedad o algunos de sus efectos mediante la administración de los compuestos de la invención hasta el momento en que el individuo finalmente comienza con la enfermedad. En el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular usado y la ruta de administración como se conocen por aquellos expertos en la técnica. En el tratamiento de un paciente con cualquiera de las condiciones diagnosticadas anteriormente, un facultativo debe comenzar la administración de uno o más de los compuestos de la invención de forma inmediata y continuar de manera indefinida. En el tratamiento de pacientes quienes no tengan la enfermedad de Alzheimer, sino que se cree que están en riesgo substancial de sufrir la enfermedad de Alzheimer en el futuro, el facultativo debe iniciar el tratamiento cuando el paciente experimenta primero síntomas tempranos de Alzheimer tal como problemas de memoria o cognitivos asociados con el envejecimiento. Además existen algunos pacientes, quienes están en alto riesgo debido a que tienen el marcador genético APOE4 que es predictivo de la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aunque los pacientes no tengan la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención se debe iniciar antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad y el tratamiento se debe continuar de forma indefinitiva para prevenir o retrasar de sufrir posiblemente la enfermedad. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera oral, de forma parenteral (IV, IM, depósito-I , SQ y depósito-SQ) , de manera sublingual, de manera intranasal (inhalación), de forma intratecal, forma tópica y de manera rectal. La invención en la presente son los compuestos de la invención. No hay nada nuevo acerca de las rutas de administración ni de las formas de dosis. Las formas de dosis conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para la distribución de los compuestos de la invención. Cuando se administren de manera oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de dosis usuales para la administración oral como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las formas usuales de dosis unitarias sólidas de tabletas y cápsulas así como formas de dosis líquidas tal como soluciones, suspensiones y elíxires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de la invención necesiten ser administrados solo una vez o dos veces diariamente . Las formas de dosis orales se administran al paciente de una a cuatro veces diariamente. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, de manera más preferente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en forma de dosis sólidas y además se prefiere que la forma de dosis sólida sea yna. forma de liberación sostenida que permita la dosificación de una o dos veces diariamente. Se prefiere que si la forma de dosis se usa, que se diseñe para proteger los compuestos de la invención del ambiente ácido del estómago. Son bien conocidas las tabletas de revestimiento entérico por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con esferas pequeñas cada una revestida para proteger del estómago ácido, también son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran de manera oral, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. Se prefiere que la dosis oral sea de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Es más preferido que la dosis oral sea de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Se entiende que en tanto que un paciente puede iniciar en una dosis, esta dosis puede tener que variar · durante el tiempo conforme cambia la condición del paciente. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma parenteral, por ejemplo, por IV, IM, depósito-IM, SC, o depósito-SC. Cuando se administran de manera parenteral, una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día, de manera preferente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg diariamente se debe distribuir. Cuando se usa una formulación de depósito para inyección una vez por mes o una cada dos semanas, la dosis debe ser aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o en un caso mensual de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1,500 mg . En parte debido al olvido de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosis parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención se pueden dar de manera sublingual . Cuando se dan de manera sublingual , los compuestos de la invención se deben de dar de una a cuatro veces diariamente en la misma cantidad como para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden dar de manera intranasal . Cuando se dan por esta ruta de administración, las formas de dosis apropiadas son una aspersión nasal o polvo seco como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la misma como para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden dar de manera intratecal. Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como es conocido por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para administración intratecal es la misma como para administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera tópica. Cuando se dan por esta ruta, la forma apropiada de dosis es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que se va a administración, se prefiere el parche. Cuando se administra de manera tópica, la dosis es de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Debido a que la cantidad que se puede distribuir por un parche es limitada, se pueden usar dos o más parches . El número de tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se distribuya una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera rectal por supositorio como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran por supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. Los compuestos de la invención se pueden administrar por implantes como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención por implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la misma para la administración por depósito. Los compuestos de la invención se usan de la misma manera por las mismas rutas de administración usando las mismas formas de dosis farmacéuticas y en el, mismo programa de dosificación para tratar pacientes con MCI ' (daño cognitivo moderado) y para prevenir retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos de quienes progresa de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con paralasis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso. Los compuestos de la invención se pueden entre sí o con otros agentes usados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Estos agentes que incluyen inhibidores de gamma-secretasa, vacunas anti-amiloide y agentes f rmacéuticos tal como clorhidrato de donepezil (tabletas ARICEPT) , clorhidrato de tacrina (Cápsulas COGNEX) u otros inhibidores de acetilcolina-esterasa y con agentes directos o indirectos, neurotrópicos del futuro . Además, los compuestos de la invención también se pueden usar como inhibidores de P-glicoproten (P-gp) . El uso de inhibidores de P-gp se conoce por aquellos expertos' en la técnica. Ver, por ejemplo C ncer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996), Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996) , Publicaciones Internacionales No. WO 99/64001 y O01/10387. La cosa importante es que el nivel sanguíneo del inhibidor de P-gp sea tal que ejerza su efecto en la inhibición de P-gp de disminuir los niveles sanguíneos del cerebro de los compuestos de la invención. Para este fin, el inhibidor de P-gp y los compuestos de la invención se pueden administrar al mismo tiempo. Por la misma o diferente ruta de administración, y a la misma frecuencia. La cosa importante no es el tiempo de administración sino el tener el nivel sanguíneo efectivo del inhibidor de P-gp. Los inhibidores adecuados de P-gp incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifen, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10 , 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas, derivados de acridina tal como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esteroides . Se va a entender que se encontrarán agentes adicionales que realicen la misma función y también se considera que son útiles. Los inhibidores de P-pg se pueden administrar de forma oral, de forma parenteral (IV, IM, I - depósito, SQ, SQ-depósito) , de forma tópica, sublingual, rectal, intranasal, intratecal y por implante. La cantidad terapéuticamente efectiva dé los inhibidores de P-gp es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg/día, de manera preferente cerca de 0.1 a aproximadamente 150 mg/kg diariamente. Se entiende que en tanto que un paciente puede iniciar con una dosis, esa dosis puede tender a variar durante el tiempo conforme cambia la condición del paciente. Cuando se administran de manera oral , los inhibidores de P-gp se pueden administrar en formas de dosis usuales para la administración oral como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las formas usuales de dosis unitarias sólidas de tabletas y cápsulas así como formas de dosis líquidas tal como soluciones, suspensiones y elíxires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida, de modo que los inhibidores de P-gp necesitan ser administrados solo una vez o dos veces por día. En las formas de dosis orales se administran al paciente de uno a cuatro veces diariamente. Se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren ya sea tres o menos veces por día, de manera más preferente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren en forma de dosis sólida y además ,se prefiere que la forma de dosis sólida sea una forma de liberación sostenida que permita una dosificación diaria de una dos veces. Se prefiere que algunas veces se use la forma de dosis, que se diseñe para proteger a los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Son bien conocidas las tabletas revestidas con revestimiento entérico por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con esferas pequeñas cada una revestida para proteger del estómago ácido, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, los inhibidores de P-gp se pueden administrar de forma parenteral . Cuando se administran de forma parenteral, se pueden administrar por IV, IM, depósito-IM, SQ o depósito-SQ. Los inhibidores de P-gp se pueden dar de forma sublingual. Cuando se dan de manera sublingual, los inhibidores de P-gp se deben dar de una a cuatro veces diariamente en la misma cantidad como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden dar de manera intranasal . Cuando se dan por esta ruta de administración, las formas de dosis apropiadas son una aspersión nasal o polvo seco como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los inhibidores de P-gp para la administración intranasal es la misma como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden dar de manera intratecal . Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los inhibidores de P-gp se pueden dar de manera tópica. Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de inhibidores de P-gp que se va administrar, se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que se puede distribuir por un parche es limitada. Por lo tanto, se pueden requerir dos o más parches. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se distribuya una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar de manera rectal por supositorio como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La ruta de administración y las formas de dosis para administrar los inhibidores de P-gp se conoce en la técnica. Dado un inhibidor de P-gp particular, y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocerá como preparar la forma de dosis apropiada para el inhibidor de P-9P- Debe ser evidente para un experto en la técnica que la dosis y frecuencia exacta de administración dependerá de los compuestos particulares de la invención que se administran, la condición particular que se trate, la severidad de la condición que se trate, la edad, peso, condición física general del paciente particular, otro medicamento del individuo se puede tomar como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención también son útiles para inhibir la beta-secretase y reducir un nivel la formación de placas.
Inhibición de la escisión de APP Los compuestos de la invención inhiben la escisión de APP entre Met595 y Asp596 numerado para la isoforma APP695, o un mutante de la misma, o en un sitio correspondiente de una diferente isoforma, tal. como APP751 o APP770, o un mutante de la misma (algunas veces referidas como el "sitio de beta-secretasa") . En tanto que no se desea que se una a una teoría particular, la inhibición de la actividad de beta-secretasa se piensa que inhibe la producción del péptido beta-amiloide (A-beta o Abeta) . La actividad inhibitoria se demuestra en una de una variedad de ensayos de inhibición, por lo que la escisión de un sustrato de APP en la presencia de la enzima A-beta-secretása se analiza en la presencia del compuesto inhibitorio, bajo condiciones normalmente suficientes para dar por resultado incisión en el sito de escisión de beta-secretasa. La reducción de la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa en comparación con un control no tratado ó inactivo se correlaciona con actividad inhibitoria. Se conocen los sistemas de ensayo que se pueden usar para demostrar la eficacia de los compuestos inhibidores de la invención. Los sistemas de ensayo representativos se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400, 5,744,346, así como en los ejemplos posteriores . La actividad enzimática de beta-secretasa y la producción de Abeta se puede analizar in vitro o in vivo, usando sustratos de APP naturales, mutados y/o sintéticos, enzima natural, mutada y/o sintética, y el compuesto de prueba. El análisis puede comprender células primarias o secundarias que expresan APP nativa, mutante y/o sintética y enzima, o puede utilizar modelos de animales transgénicos que expresan el sustrato, y la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por inmunoensayo,, o ensayo fluorométrico o cromogénico, HPLC, u otros medios de detección. Los compuestos inhibitorios se determinan como aquellos que tienen la capacidad de disminuir la cantidad del producto de escisión de beta-secretasa, producido en comparación a un control, donde la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa y mide en la ausencia de los compuestos inhibitorios.
Beta-secretasa Se conocen varias formas de la enzima de beta-secretasa, y están disponibles y útiles para el ensayo de la actividad enzimática y la inhibición de la actividad enzimática. Estos incluyen formas nativas, recombinantes y sintéticas de la enzima. La beta-secretasa humana se conoce como Enzima de Escisión de APP de Beta-Sitio (BACE) , Asp2 , y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,744,346 y en las solicitudes de patente PCT publicadas W098/22597, WOO/03819, WO01/23533, y WOOO/17369, así como en las publicaciones de literatura (Mol .Cell .Neurosci . 14:419-427 (1999); Science 286:735-741 (1999); Nature 402:533-537 (1999); Nature 40:537-540 (1999); y PNAS USA 97:1456-1460 (2000)). Las formas sintéticas de la enzima también se han descrito (W098/22597 y WOOO/17369) . Se puede escretar la Beta-secretasa y purificar de tejido cerebral humano y se puede producir en células, por ejemplo, células de un mamífero que expresan la enzima recombinante . Los compuestos preferidos de la invención son efectivos para inhibir 50 % de la actividad enzimática de beta-secretasa a una concentración de menos de 50 micromolar, de manera preferente a una concentración de 10 micromolar o menos, de manera más preferente de 1 micromolar o menos, de manera más preferente 10 nanomolar o menos .
Sustrato de APP Los ensayos que demuestran inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de APP pueden utilizar cualquiera de las formas conocidas de APP, incluyendo el isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito en Nature 325:733-6 (1987), el isotipo de 770 aminoácidos descrito en Nature 331:530-532 (1981), y variantes tal como la Mutación Sueca (KM670-1NL) (APP-SW) , la Mutación de Londres (V7176F) , y otros. Ver, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,766,846 y también Nature ' Genet . 1:233-234 (1992), para una revisión de mutaciones variantes conocidas. Los sustratos útiles adicionales incluyen la modificación de aminoácidos dibásicos, APP-KK descrita, por ejemplo, en la O 00/17369, fragmentos de APP y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa, la forna tipo silvestre ( T) o mutada, por ejemplo, SW, como se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No.' 5,942,400 y OOO/03819. El sustrato de APP contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP (K -DA o NL-DA) , por ejemplo, un péptido de APP completo o variante, un fragmento de APP, una APP recombinante o sintética, o un péptido de fusión. De manera preferente, el péptido de fusión incluye el sitio de escisión de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene un ensayo forenzimático útil a la porción, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o detección. Una porción útil puede ser un epitope antigénico para la unión anticuerpo, una marca u otra función de detección, un sustrato dé unión, y similares.
Anticuerpos Los productos característicos de la escisión de APP se pueden medir por inmunoensayo usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo en Neuro . Lett . 249:21-4 (1999) y en la patente de los Estados Unidos No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar A-beta incluyen, por ejemplo, . el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St . Louis, MO) que reconocen de manera específica un epitope en los aminoácidos 1-16 del peptido A-beta. Los anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para A-beta humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide, el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,593,846. Los anticuerpos formulados contra un péptido sintético de los residuos 591 a 596 de APP y el anticuerpo SW192 formulado contra 590-596 de la mutación sueca también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de escisión, como se describe en las patentes de los Estados Unidos Nos . 5,604,102 y 5,721,130.
Sistemas de ensayo Los ensayos para determinar la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ensayos de ejemplo, se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,744,346 y 5,942,400, y como se describe en los EJEMPLOS posteriores .
Ensayos libres de células Los ensayos de .ejemplo que se pueden usar para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en la WOOO/17369, WO 00/03819, y las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Estos ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares usando células que expresan A-beta-secretasa y un sustrato de APP que tiene un sitio de escisión de A-beta-secretasa. Un sustrato de APP que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, por ejemplo, una APP completa variante, un fragmento de APP, o un sustrato de APP recombinante o sintético que contiene la secuencia de aminoácidos : KM-DA o NL-DA, se incuba en la presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, o una variante de polipéptido sintética o recombinante que tiene actividad de beta-secretasa y es efectiva para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de escisión de la enzima. Los sustratos adecuados incluyen opcionalmente derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido de sustrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secretasa . Las modificaciones útiles incluyen la inserción de un epitope antihigiénico conocido para la unión a .anticuerpo; el enlace de una marca o porción detectable, el enlace de un sustrato de unión, y similares . Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: sustrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, enzima de aproximadamente 10 a 200 picomolar, y compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 un nanomolar a 10 micromolar, en solución acuosa, a un pH apropiado de 4-7, a aproximadamente 37°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solo de ejemplo, y se pueden variar como se requiera para los componentes de ensayo particulares y/o el sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes particulares del ensayo debe tomar en cuenta la enzima de beta-secretasa específica usada y su pH óptimo, cualquier enzima y/o marcador opcional que se pudiera usar en el ensayo y similares. Esta optimación es de rutina y no requiere experimentación indebida.
Un ensayo útil utiliza un péptido de fusión que tiene proteína de unión a maltosa (MBP) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de APP-SW. La porción de MBP se captura en un sustrato de ensayo por el anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la protelna de fusión capturada en la presencia, de beta-secretasa da por resultado la escisión del sustrato en el sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede ser, por ejemplo por inmunoensayo de los productos de escisión. Un inmunoensayo detecta un epitope único expuesto en el término carboxi de la proteína de fusión escindida, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,942,400.
Ensayo celular Se pueden usar numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta-secretasa y/o el procesamiento de APP para liberar A-beta. El contacto de un sustrato de APP con la enzima de A-beta-secretasa dentro de la célula y en la presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de la invención se puede usar para demostrar la actividad inhibitoria de beta-secretasa del compuesto. De manera preferente, el ensayo en la presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona al menos aproximadamente 30%, de manera más preferente al menos aproximadamente 50% de inhibición de la actividad enzimática, en comparación con un control no inhibido . En una modalidad, las células que expresan de forma natural beta-secretasa se usan. De manera alternativa, se modifican células para expresar una beta-secretasa recombinante o una enzima variante sintética como se analiza anteriormente. El sustrato de APP se puede adicionar al medio de cultivo y se expresa de manera preferente en las células. Las células que expresan de forma natural APP, formas variantes o mutantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, APP mutante o variante, APP recombinante o sintética, fragmento de APP, o péptido de APP sintético o proteína de fusión que contiene el sitio de escisión de APP de beta-secretasa se pueden usar, con la condición que la APP expresada se le permita estar en contacto con la enzima y se pueda analizar la actividad de escisión enzimática. Las líneas de células humanas que procesan normalmente A-beta de la APP proporcionan un medio útil para valorar las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A-beta y/o otros productos de escisión en el medio de cultivo se puede medir, por ejemplo, por inmunoensayo, tal como transferencia Western o inmunoensayo enlazado a enzimas (EIA) tal como por ELISA. Las células que expresan un sustrato de APP y una beta-secretasa activa se pueden incubar en la presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática en comparación con un control. La actividad de la beta-secretasa se puede medir por análisis de uno o más productos de escisión del sustrato de APP. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de beta-secretasa contra el sustrato de APP se esperará que disminuya la liberación de los productos de escisión de APP inducidos por beta-secretasa específica, tal como A-beta. Aunque las células tanto neurales como no neurales procesan y liberan A-beta, los niveles de actividad de beta-secretasa endógena son bajos y frecuentemente difíciles de detectar por EIA. El uso de tipos de células conocidas como que tienen actividad mejorada de beta-secretasa, procesamiento mejorado de APP o A-beta y/o producción mejorada de A-beta por lo tanto se prefieren. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante sueca de APP (APP-SW) ; con APP-KK; o con APP-SW-KK proporciona células que tienen actividad mejorada de beta-secretasa y que producen cantidades de A-beta que se pueden medir fácilmente . En estos ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de escisión en el sustrato de APP. En la exposición de las células al compuesto inhibidor, la cantidad de .A-beta liberada en el medio y/o la cantidad de fragmentos de CTF99 de APP en los lisados celulares se reduce en comparación con el control. Los productos de escisión de APP se pueden analizar, por ejemplo, por reacciones inmunitarias con anticuerpos específicos, como se analiza anteriormente. Las células preferidas para el análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales humanas primarias, células neuronales primarias de animales transgénicos donde el transgen es APP, y otras células tal como aquellas de una línea de células 293 estables que expresan APP, por ejemplo, APP-SW.
Ensayos in vivo: modelos de animal Se pueden usar varios modelos de animal para analizar la actividad de beta-secretasa y/o para el procesamiento de APP para liberar A-beta, como se describe anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar animales transgénicos que expresan el sustrato de APP y enzima de beta-secretasa para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención. Se han descrito ciertos modelos de animales transgénicos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,877,399, 5,612,486, 5,387,742, 5,720,936, 5,850,003, 5,877,015 y 5,811,633, y en Nature 373:523 (1995)). Se prefieren animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de AD. La administración de los compuestos inhibidores de la invención a ratones transgénicos descritos en la presente proporciona un método alternativo para demostrar actividad inhibitoria de los compuestos . La administración de los compuestos en ,un portador farmacéuticamente efectivo y vía una ruta administrativa que alcanza el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada también se prefiere. La inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa y la liberación de A-beta se puede analizar en esos animales al medir los fragmentos de escisión en los fluidos corporales del animal tal como fluido cerebral o tejidos. Se prefiere el análisis de los tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A-beta. Al poner en contacto un sustrato de APP con la enzima de A-beta-secretasa en la presencia de un compuesto inhibidor de la invención y bajo condiciones suficientes para permitir la escisión mediada de forma enzimática de APP y/o la liberación de A-beta del sustrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la escisión mediada por beta-secretasa de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa y/o efectivo para reducir las cantidades liberadas de A-beta. Donde este contacto es la administración de los compuestos inhibitorios de la invención a un modelo de animal, por ejemplo, como se describe anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir el depósito de A-beta en los tejidos cerebrales del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas beta-amiloides . Donde esta administración es a un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o alentar el progreso de la enfermedad caracterizada por cantidades mejoradas de A-beta para alentar el progreso de AD en el comienzo, y/b para prevenir el comienzo, o desarrollo de AD en un paciente en riesgo de la enfermedad. A menos que se defina de otra manera, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por aquellos expertos en la técnica a la cual corresponde la invención.
Definiciones y convenciones Las definiciones y explicaciones posteriores son para los términos como se usa a todo lo largo de este documento completo que incluyen tanto la especificación como las reivindicaciones.
Definiciones Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y a la elaboración de químicos farmacéuticos desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. AD se refiere a enfermedad de Alzheimer. APP, proteína precursora amiloide, se define como cualquier polipéptido de APP, incluyendo variantes dé APP, mutaciones e isoformas, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,766,846. A-beta (o Abeta) , péptido amiloide-beta, se define como cualquier péptido que resulta de la escisión mediada por beta-secretasa de APP, incluyendo los péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos, y que se extiende desde el sitio de escisión de beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43. La beta-secretasa (beta-secretasa, BACE1, Asp2 , amapsin 2) es una aspartil -proteasa que medía la escisión de APP en el borde amino- erminal de A-beta. Se describe la beta-secretasa humana por ejemplo, en WO 00/17369. DMSO se refiere a dimetilsulfóxido . Todas las temperaturas están en grados Celsius.
HPLC se refiere a cromatografía liquida de alta presión. BOC se refiere a 1 , 1-dimetiletoxi-carbonilo o t-butoxicarbonilo, -CO-0-C (CH3) 3. Grupo protector se refiere a cualquier grupo protector adecuado, compatible con las rutas de síntesis para preparar los compuestos en la presente. En general, los grupos protectores adecuados son aquellos encontrados _ en Protective Grupos in Organic Synthesis, Greene, et . al., 2a ed., John iley & Sons, 1991; y 3a ed., John Wiley & Sones, 1999. Los grupos protectores más específicos son: a-metilo bencilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo , 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2 -clorobenciloxicarbonilo , 2-, 4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2- (4-xenil) isopropoxicarbonilo, 1, 1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1, 1-difeniloprop-1-iloxicarbonilo, 2-feniloprop-2 -iloxicarbonilo, 2-(p-tolil)prop-2-iloxicarbonil, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicabonilo, 2-metilciclohexaniloxi-carbonilo, 2- (4-toluilsulfonil) etoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil) etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfino) -etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1- (trimetilsililmetil ) prop-l-eniloxicarbonilo , 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonil , 2,2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinilo-2 -propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (deciloxil) benciloxicarbonilo, isobrorniloxicarbonilo y 1-piperidiloxicarbonilo, 9-fluoroenilometilo carbonato, -CH-CH=C¾- y fenilo-C (=N-) -H. Solución salina se refiere a una solución de cloruro de sodio saturada, acuosa. Cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a la purificación/separación de compuestos expresados (soporte, eluyente) . Se entiende que las fracciones apropiadas se mezclan y concentran para dar el (los) compuesto (s) deseado (s). Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y a la elaboración del producto químico farmacéutico desde un punto de vista fisico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que se trata o reducir o retrasar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad. Se debe señalar que, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un" "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. ,De esta manera, por ejemplo, la referencia a una composición I I que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. También se debe señalar que el término "o" se emplea en general en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tiene el mismo significado como se entiende comúnmente por el experto en la técnica a la cual corresponde esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan en la presente como referencia para todos los propósitos.
Convenciones para Fórmulas y Definiciones de Variables Las fórmulas químicas que representan varios compuestos o fragmentos moleculares en la especificación y las reivindicaciones pueden contener sustituyentes variables además de las características estructurales expresamente definidas. Estos sustituyentes variables se identifican por una letra o una letra seguida por un subíndice numérico, por ejemplo, "Zx" o en donde "i" es un número entero. Estos sustituyentes variables son ya sea monovalentes o bivalentes, es decir, representan un grupo unido a la fórmula por uno o dos enlaces químicos. Por ejemplo, un grupo ?? representará una variante bivalente si se une a ,1a fórmula CH3-C(=Zi)H. Los grupos ¾ y Rj representarán sustituyentes variables monovalentes si están unidos a la fórmula CH3-CH2-C (Rj.) (Rj)H2. Cuando las fórmulas químicas se tracen de una manera lineal, tal como aquellas anteriormente, los sustituyentes variables contenidos en los paréntesis se unen al átomo inmediatamente a la izquierda del sustituyente variable encerrado entre paréntesis. Cuando dos o más sustituyentes variables consecutivos se encierran en paréntesis, cada uno de los sustituyentes variables consecutivos se unen al átomo inmediatamente precedente a la izquierda que no está encerrado entre paréntesis. De esta manera, en la fórmula anterior, tanto R± como R se unen al átomo de carbono precedente. También, para cualquier molécula con un sistema establecido de numeración de átomos de carbono, tal como asteroides, estos átomos de carbono se designan como Ci, donde de "i" es el número entero que corresponde al número de átomos de carbono. Por ejemplo, C6 representa la posición 6 ó el número de átomo de carbono en el núcleo esteroide como se designa tradicionalmente por aquellos expertos en la técnica de los esteroides . Igualmente, el término "Rc" representa un sustituyente variable (ya sea monovalente o bivalente) en la posición C6. Las fórmulas químicas o porciones de la misma redactadas de una manera lineal representan átomos en una cadena lineal. El símbolo "—" en general representa r .un enlace entre dos átomos en la cadena. De esta manera, CH3-0-CH2-CH (Ri) -C¾ representa un compuesto 2-sustituido-l-metoxipropano . De una manera similar, el símbolo "=" representa un doble enlace, por ejemplo CH2=C (¾) -0-CH3, y el símbolo "=" representa un triple enlace, por ejemplo HC=C-CH (Ri) -C¾CH3. Los grupos carbonilo se representan ya sea de una de dos maneras: -C0 o -C(=0)-, con esta último que se prefiere por simplicidad. Las fórmulas químicas de los compuestos cíclicos (anillos) o fragmentos moleculares se pueden representar de una manera lineal. De esta manera, el compuesto 4-cloro-2-metilpiridina se puede representar de manera lineal por N*=C (CH3) -CH=CC1-CH=C*H con la convención que los átomos marcados con un asterisco (*) están unidos entre sí dando por resultado la formación de un anillo. Igualmente, el fragmento molecular cíclico, 4- (etil) -1-piperazinilo se puede representar por -N*- (CH2) 2-N (C2H3) -CH2-C*H2.
Una estructura cíclica rígida (anillo) para cualquier compuesto en la presente define una orientación con respecto al plano del anillo para sustituyentes unidos a cada átomo de carbono del compuesto cíclico rígido. Para compuestos saturados que tienen dos sustituyentes unidos a un átomo de carbono que es. parte de un sistema cíclico, -C (Xa) (X2)-, los dos sustituyentes pueden estar ya sea en una posición axial o ecuatorial con relación al anillo y pued.en intercambiarse entre la posición axial/ecuatorial. Sin t t embargo, la posición de los dos sustituyentes con relación al anillo y entre sí permanece en fija. En tanto que cualquier sustituyente a veces puede estar en el plano del anillo (ecuatorial) en lugar de por arriba o por abajo del plano (axial) , un sustituyente está siempre por arriba del otro. En las fórmulas estructurales químicas que representan estos compuestos, un sustituyente ( i) que está "por abajo" de otro sustituyente (X2) se identificará como que está en la configuración alfa y se identifica por una unión de línea discontinua, con guiones o rayas al átomo de carbono, es decir, por el símbolo - -" o ". . .". El sustituyente correspondiente unido "por arriba" (X2) el otro (Xx) se identifica como que está en la configuración beta y se indica por una unión de línea discontinua al átomo de carbono. Cuando un sustituyente variable es bivalente, las valencias se pueden tomar conjuntamente de manera separada o ambas en la definición de la variable. Por ejemplo, una variable R± unida a un átomo de carbono como -C(=Ri)- puede ser bivalente y se define como oxo o ceto (formando de esta manera un grupo carbonilo (-CO-) o como dos sustituyentes variables monovalentes separadamente unidos alfa-Ri-j y beta-Ri_k. Cuando una variable bivalente, Ri, se define que consiste de dos sustituyentes variables monovalentes, la convención usada para definir la variable bivalente es de , la fórmula "alfa-Ri_j :beta-Ri_k" o alguna variante de la misma. En este caso tanto alfa-Ri-j como beta-Ri-k están unidos al átomo de carbono para dar -C (alfa-Ri-j) (beta-Ri-k) '. Por ejemplo, cuando la variable bivalente Rs -C(=RS)- se define como que consiste de dos sustituyentes variables monovalentes, los dos sustituyentes variables monovalentes son alfa-R6-i :beta-R6-2, ... alfa-Rs_9 : beta-RS-i0 , etc., dando C- (alfa-Rs-?) (beta-R6_3) - , ··· -C (alfa-R6-9) (beta-R6-10) - , etc. Igualmente, para la variable bivalente Ru, -C(=Ru) dos sustituyentes variables monovalentes son alfa-Ru-i :beta-R11_2. Para un sustituyente de anillo para el cual no existen orientaciones alfa y beta separadas (por ejemplo debido a la presencia de un doble enlace carbono-carbono en el anillo) , y para un sustituyente unido a un átomo de carbono que no es parte de un anillo, se usa aún la convención anterior, pero se omiten las designaciones alfa y beta.
Justo como una variante bivalente se puede definir como dos sustituyentes variables monovalentes, dos sustituyentes variables monovalentes separados se pueden definir para ser tomados conjuntamente para formar una variable bivalente. Por ejemplo, en la fórmula -Ci(Ri)H-C2(Rj)H- (Ca y C2 definen arbitrariamente un primero y segundo átomo de carbono, respectivamente) R y se pueden definir para ser tomados conjuntamente para formar (1) .un segundo enlace entre Ci y C2 o (2) un grupo bivalente tal como oxa (-0-) y la fórmula describe de este modo un epóxido. Cuando R± y Rj se toman conjuntamente para formar una entidad más compleja, tal como el grupo -X-Y- , entonces la orientación de la entidad es tal que Ca en la fórmula anterior se une a X y C2 se une a Y. De esta manera, por convención la designación "... R¿ y ¾ se toman conjuntamente para formar -CH2-CH2-0-CO- ..." significa una lactona en la cual el carbonilo está unido a C2. Sin embargo, cuando designa "... Rj y ¾ se toman conjuntamente para formar -CO-0~CH2-CH2-, la convención significa una lactona en la cual el carbonilo está unido a C2. El contenido de átomos de carbono de los sustituyentes variables se indica por una de dos maneras. El primer método usa un prefijo a nombre completo de la variable tal como "Ci-C4" , donde tanto "1" como "4" son números enteros que representan el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la variable. El prefijo se separa de la variable por un espacio. Por ejemplo "C1-C4 alquilo" representa alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono, (incluyendo formas isoméricas de los mismos a menos que se dé una indicación expresa de lo contrario) . Cuando quiera que este prefijo individual se de, el prefijo indica el contenido completo de átomos de carbono de la variable que se define. De esta manera, Cx-C alcoxicarbonilo describe un grupo CH2- (CH2) N-0-CO- donde n es cero, uno o dos. Por el segundo método, el contenido de átomos de carbono de solo cada porción de la definición se indica de manera separada al encerrar la designación "Ci-c-j" entre paréntesis y colocarla inmediatamente (no espacio de intervención) antes de la porción de la definición que se define. Por esta convención opcional (C1-C3) alcoxicarbonilo tiene el mismo significado como C2-C4alcoxicarbonilo debido a que el "C1-C3" se refiere solo al contenido de átomos de carbono del grupo alcoxi. De manera similar, en tanto que C2-C6alcoxialquilo y (C1-C3) alcoxi (C1-C3) alquilo definen grupos alcoxialquilo que 7contienen de 2 a S átomos de carbono, las dos definiciones difieren puesto que la definición anterior permite que ya sea la porción alcoxi o alquilo contenga solo 4 ó 5 átomos de carbono en tanto que esta última definición limita cualquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono.
Modos de Preparación Los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando una variedad de transformaciones químicas conocidas. En esencia, la preparación de los compuestos de la fórmula I se pueden lograr usando técnicas y procesos convencionales análogos a..aquellos conocidos en la técnica; la elección de la ruta específica que es dependiente de los factores usuales en las instituciones de investigación farmacéutica tal como la disponibilidad y el costo de los materiales de inicio, tiempo y dificultades en la separación y purificación de compuestos intermedios y compuestos finales y otros factores bien conocidos y en general apreciados por aquellos expertos en la técnica. En realidad, habrá en general más de un proceso para preparar los compuestos de la invención. Aquellos que tienen experiencia en la técnica reconocerán que los materiales de inicio pueden ser variados y pasos adicionales empleados para producir los compuestos abarcados por la presente invención, como se demuestra por los siguientes ejemplos. Los materiales de inicio y varios compuestos intermedios se pueden obtener de fuentes comerciales, preparadas de compuestos orgánicos comercialmente disponibles, o preparados usando métodos de síntesis bien conocidos. En algunos casos, la protección de las funcionalidades reactivas puede ser necesaria para lograr algunas de las transformaciones. En general, la necesidad de estos grupos protectores así como las condiciones necesarias para unir y remover estos grupos seré evidente por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Se describen metodologías de síntesis representativas adecuadas -para preparar los compuestos de la invención en: Tetrahedron Letters, 39, 4925-4928 (1998); Journal of Medicinal Chemistry, 41, 3387-3401 (1998); Journal of Medicinal Chemistry, 39, 3203-3216 (1996); y/o Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 1052-1053 (1993) . Los ejemplos de síntesis para preparar los compuestos de la invención se exponen posteriormente en el Esquema de Reacción 1 , Esquema de Reacción 2 , Esquema de Reacción 3 y Esquema de Reacción 4. Las descripciones de ejemplo específicas de las rutas representadas en los Esquemas de Reacción 1-4 se encuentran en los ejemplos de síntesis dados para los compuestos intermedios A-D, acoplamientos E-G de compuestos generales, y Ejemplos 1-5 posteriores.
Esquema de Reacción 1 Síntesis de Compuestos Intermedios reducción x = H, éster Pg formación de amida oxidación Rx = H, éster Pg escisión oxidativa Como se usa en la presente, Pg significa grupo protector, que es como se define en la presente; para síntesis de ejemplo de a-amino-aldehídos N-protegidos ver: Chem. Rev. 1989, 89, 149.
Esquema de Reacción 2 Síntesis de Compuestos Intermedios X =Br, CI Esquema de Reacción 3 g^t-fífiis de Compuestos Generales RcCHO H H Pg'N NH2 reducción remoción selectiva de grupo protector remoción de grupo protector La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos que no se van a considerar como limitantes de la invención en alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en los mismos.
Síntesis de Compuestos Intermedios A. Ácido 2-metanosulfonilamino-tiazol-4-carboxílico Ester metílico del ácido 2 -metanosulfonilamino-tiazol-4-carboxílico: A una solución bien agitada de bromhidrato de 2-amino-tiazol-4 -carboxilato de metilo (Justus Liebigs Ann. Chem. 1951, 571, 44, Heterocieles "1997 , 45, 1299) (13g, 51 mmol) y TEA (40 mL, 290 mmol) en DCM (130 mL) a temperatura ambiente se adicionó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (11 mL, 140 mmol) . Después de la agitación durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se re-dispersó en acetato de etilo, se filtró y se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo/etanol , 97:3) para proporcionar el éster metílico del ácido 2-metanosulfonilamino-tiazol-4-carboxílico (5.5 g) . MS (ESI-) para Ce¾N204S2 m/z 234.9 (M-?G. Ácido 2-metanosulfonilamino-tiazol -4-carboxílico: Una mezcla ' de éster metílico del ácido 2-metanosulfonilamino-tiazol-4-carboxílico (5.5 g, 22 mmol) en NaOH 1M (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se cromatografió en gel de sílice (acetato de etilo/etanol , 97:3) para proporcionar ácido 2-metanosulfonilamino-tiazol-4-carboxílico (3.7 g) como un sólido MS (ESI-) para C5H6 204S2 m/z 220.9 (M-H) " .
EL 2- ( (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil) -2-etil-hidrazincarboxilato de ter-butilo Ester ter-butílico del ácido N' -etiliden-hidrazinacarboxílico : Una solución de carbazato de ter-butilo (50.0 g, 0.38 mol) y acetaldehído (17.5 g, 0.4" mol) en etanol (250 mL) se sometió a reflujo durante 72 horas. La solución se concentró in vacuo y se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró dar éster ter-butílico del ácido N' -etiliden-hidrazinacarboxílico (56 g) como un aceite amarillo claro que solidificó en el reposo. MS (ESI+) para C7H14N202 m/z 159.0 (M+H)+. Ester ter-butílico del ácido N' -etilhidrazinacarboxílico : Una suspensión espesa del éster ter-butílico del ácido N' -etiliden-hidrazinacarboxílico (5.0g, 32 mmol) , ácido acético (48 ^L) y Pt02 (250 mg) en etanol (50 mL) se agitó bajo una presión de 2.81 kg/cm2 (40 lb/pulg2) de H2 en un hidrogenador Parr durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celita para proporcionar éster ter-butílico del ácido N' -etilhidrazinacarboxílico (5g) como un aceite claro MS (ESI+ ) para C7HiSN202 m/z 161.0 ( +H) + . 2- ( (2R-3S) -3- { t (benciloxi) carbonil] amino} -2-hidroxi-4-fenilbutil) -2 -etilhidrazincarboxilato de ter-butilo (J. ed. Chem. 1998, 41, 3387-3401) : A una solución bien agitada de éster fenilmetílico del ácido [ (1S) -1- (2S) -oxiranil-2 -feniletil] -carbámico (6.07g, 20.4 mmol) en isopropanol (100 mL) se adicionó éster ter-butílico del ácido N' etilhidrazincarboxílico (3.93g, 24.5 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 67 horas. La reacción se concentró y se cromatografió en gel de sílice (elución con un gradiente de hexano · a diclorometano a 1% de metanol saturado con amoniaco en diclorometano) para dar 2-((2R,3S)-3-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -2-hydroxi-4 -fenilbutil ) -2-etilhidrazincarboxilato de ter-butilo (7.9 g) como un sólido blanco. MS(ESI+) para C25H35 3O5 m/z 458.3 ( +H)+. 2- ( (2R, 3S) -3 -amino-2-hydroxi-4-fenilbutil) -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo: Una solución de 2- ( (2R, 3S) -3- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2-hidroxi-4- fenilbutil) -2 -etilhidrazincarboxilato de ter-butilo (3.11 g, 6.8 mmol) en metanol (50 mL) se adicionó a Pd al 10%/C (0.32 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (a presión ambiente) durante 5 horas. La reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 2- ( (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil) -2-etilhidrazincarboxilato de ter-butilo (2.2 g) como un aceite. MS(ESI + ) para Ci7H29N303 m/z 324.3 (M+H) + .
C. 2- ( (2S,3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil) -2-etilhidrazincarboxilato de ter-butilo 2- ( (2S, 3S) -3-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil) -2 -etilhidrazincarboxilato de ter-butilo: A una solución bien agitada de éster fenilmetílico del ácido [ (1S) -1- (2R) -oxiranil-2-feniletil] -carbámico (312 mg, 1.0 mmol) en isopropanol (3 mL) se adicionó éster ter-butílico del ácido N' -etilhidrazinacarboxílico (202 mg, 1.3 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. La reacción se concentró para dar 2 - ( (2S, 3S) -3- { [ (benciloxi) carbonil] amino-2-hidroxi-4-fenilbutil} -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo (537 mg) . MS (ESI+) para C25H35N3O5 m/z 458.1 (M+H) + . 2- ( (2S, 3S) -3 -amino- 2 -hidroxi - -fenilbutil) -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo: A una solución de 2- ( (2S,3S) -3- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2 -hidroxi-4 -fenilbutil) -2 -etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo (502 mg, 1.1 mmol) en MeOH (10 mL) se adicionó a Pd al 10%/C (5.2 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (a presión ambiente) durante 6 horas. La reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 2- ( (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil) -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo (293 mg) . MS (ESI+) para C17H29N3O3 m/z 324.2 (M+H) + .
D. 2 ( (2S,35) -3-amino-2-hidroxi-4- (3 , 5-difluorofenilo) butil) -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo (Z) -2-benciloxicarbonilamino-3-fenil-acrilato : A una solución bien agitada de 3 , 5-difluorobenzaldehído (1.92 g, 13.5 mmol) y benciloxicarbonilamino- (dimetoxifosforil) acetato de metilo (5.37 g, 16.2 mmol) en THF seco (20 mL) , bajo N2, se enfrió a 0°C y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (1.38g, 16.2 mmol) se adicionó vía jeringa. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas, se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después de la concentración, el residuo se cromatografió en gel de sílice (elución con acetato de etilo al 20%/heptano) para dar (Z) -2 -benciloxicarbonilamino-3 -fenil-acrilato de metilo (3.55 g) como un sólido blanco. MS (ESI+) para C18H1BF2 04 m/z 348.2 (M+H)+. Ester metílico de CBZ-1-3 , 5-difluorofenilalanina: Una bomba Parr-Hastelly se cargó con (Z) -2-benciloxicarbonilamino-3-fenil-acrilato (21 g, 48 mmol) en metanol desgasificado (315 mL) y se presurizó H2 a 5.62 kg/cm2 (80 lb/pulg2) . Después de 1 hora, (S) -EtDuPH0SRh(C0D)BF4 (476 mg, 1.5 mol) en metanol desgasificado (15 mL) se adicionó y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 2.81 kg/cm2 (40 lb/pulg2) de H2 durante 16 horas. La solución se filtró a través de Celita, se concentró y cromatografió en gel de sílice (dilución con acetato de etilo al 20%/heptano) para dar 20 g de éster metílico de CBZ-1-3 , 5-difluorofenilala iña como un sólido blanco. MS (ESI+) para C18H17F2 04 m/z 350.1. (M+H) + . Éster bencílico del ácido [lS-(l-(3,5-Difluorobencil) -2-hidroxi-etil) ] -carbamico: A una solución bien agitada de éster metílico de L-3 , 5-difluorofenilalanina (795 mg, 2.3 mmol) y cloruro de litio (97 mg, 2.3 mmdl) en THF/etanol (10 mL, 1:1) bajo N2/ se adicionó borohidruro de sodio sólido (86 mg, 2.3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió rápidamente con cloramonio saturado, se extrajo con acetato de etilo y los extractos se combinaron, se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice (elución con acetato de etilo al 20%/heptano) para dar éster bencílico del ácido [1S- (1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-etil) ] -carbamico (660 mg) como un sólido blanco (ESI+) para C17Hi7F2N03 m/z 322. 2 (M+H) + . Éster bencílico del ácido [lS-(l-(3,5-difluorobencil) -2-oxo-etil) ] -carbámico : A una solución bien agitada, (-78°C) de cloruro de oxalilo (0.16 mL, 1.8 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se adicionó DMSO (0.13 mL, 1.8 mraol) seguido por adición lenta de éster bencílico del ácido [1S- (1- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-etil) ] -carbamico (1.5 mmol) como una solución en CH2C12 (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos seguido por la adición de Et2N (0.63 MI, 4.5 mmol), 3.0 equiv.) . La mezcla se agitó a -78°C hasta que no se observó material de inicio por TLC (2 h) . La mezcla de reacción entonces se lavó con ácido cítrico al 10% (acuoso) y se secó ? sobre gS0 , se filtró y se condensó. El sólido blanco se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 20% a 50%/heptano) para producir el éster bencílico del ácido [1S- (1- (3, 5-difluorobencil) -2-oxo-etil) ] -carbamico (445 mg) como un sólido blanco. MS (ESI+) para CnH15F2N03 m/z 320 ( +H) + Éster bencílico del ácido [lS-(l-(3,5-difluorobencil) -2 -propenilo) ] -carbamico : A una suspensión espesa de éster dietílico (5 mL) y desperdicio de Mg (0.17 g, 7.1 mmol) se adicionó ClCH2Si (C¾) 3 (0.97 mL, 7.0 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después del inicio (0.5 horas a reflujo) , la mezcla de reacción se removió del calentamiento y se agitó durante 1 hora adicional, luego se enfrió a temperatura ambiente. A la solución enfriada se adicionó éster bencílico del ácido [1S- (1- (3 , 5-difluorobencil) -2-oxo-etil) ] -carbamico (0.45 g, 1.4 mmol) con una solución en THF destilado (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a 0°C y se adicionó BF3(OEt)2 (0.97 mL, 7.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente duante 16 horas, se enfrió rápidamente con NaOH al 10% (acuoso) (50 mL) y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se ..extrajo con CH2C12, se secó sobre MgS04, se filtró y se condensó para producir un aceite claro. El aceite se purificó por cromatografía en sílice (EtoAc al 20% a 50%/heptano) para producir el éster bencílico del ácido [1S- (1- (3 , 5-difluorobencil) -2-propenil) ] -carbámico (270 mg, como un sólido blanco. MS (ESI+) para C18Hi8F2N02 m/z 318 (M+H)+. Éster fenilmetílico del ácido [ (1S) -1- (2R) -oxiranil-2- (3 , 5-difluorofenil) etill-carbámico : A CH2C12 (20 mL) se adicionó éster bencílico del ácido [lS-(l-(3,5-difluoro-bencil) -2-propenil) ] -carbámico (270 mg, 0.85 mmol) seguido por -CPBA (77%, 458 mg, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con C¾C12 y luego se lavó con tiosulfato de sodio al 10% (acuoso) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se condensó. La cromatografía preparativa (5x50 cm Chiralcel OD, 30°C, 70 ml/min. 25% IPA/75% heptano) proporcionó el éster fenilmetílico del ácido [ (1S) -1- (2R) -oxiranilo-2- (3 , 5-difluorofenil) etil] -carbámico. MS (ESI+) para CigHiaFzNOs m/z 334.2 (M+H)+. 2- ( (2S,3S) -3- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2-hidroxi-4- (3 , 5-difluorofenil) util) -2-etilhidrazina-carboxilato de ter-butilo: A una solución bien agitada del éster fenilmetílico del ácido [ (1S) -1- (2R) -oxiranil-2- (3 , 5-difluorofenil) etil] -carbamico) (496 mg, 1.5 mmol) en isopropanol (4.25 mL) se. adicionó éster ter-butílico del ácido N' -etilhidrazinacarboxílico (575 mg, 3.6 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 48 horas. La reacción se concentró para proporcionar 2- ( (2S, 3S) -3-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -2-hidroxi-4~ (3 , 5-difluorofenil) butil) -2-etilhidrazina-carboxilato de : ter-butilo. MS (ESI+) para C25H33F2N305 m/z 516.2 (M+Na)+. 2- ( (2S,3S) -3-amino-2-hidroxi-4- (3,5--difluorofenil) butil) -2 -etilhidrazincarboxilato de ter-butilo: A una solución de 2- ( (2S, 3S) -3- { t (benciloxi) carbonil] -amino} -2-hidroxi-4- (3 , 5-difluorofenilo) butil) -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo (906 mg, 1.8 mmol) en MeOH (15 mL) se adicionó a Pd al 10%/C (95 mg) , y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión ambiente) durante 4 horas. El catalizador se filtró completamente sobre Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 2- ( (2S, 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-4- (3, 5-difluorofenilo) butil) -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo. MS (ESI+) para C17H27F2N3O3 m/z 360.2 (M+H) +.
Esquema de Reacción 4 Procedimiento de Preparación General remoción de grupo prolector E. Acoplamiento ácido N-terminal (RN) Las soluciones de cada ácido (RN) se prepararon (1.08 mmol) en DMF (3 mL) (suficiente para 6 cartuchos por ácido). Se prepararon las soluciones de PyBOP (3.74 g, 7.2 mmol) y HOBT (0.96 g, 7.2 mmol) en DMF (24 mL) . A cada cartucho en un bloque de Bohdan se adicionó solución de ácido (0.5 niL, 0.18 mmol) de acuerdo a la disposición del producto (6 cartuchos de cada uno de los 8 ácidos) . A cada cartucho se adicionó la solución de PyBOP/HOBT (0.5 mL, 0.78g, PYBOP, 0.15 mmol/0.02g, HOBT, 0.15 mmol) y DIEA · (0.052 mL, 0.30 mmol). El bloque de Bohdan se agitó en un agitador Bohdan a 700-800 rpm durante 1 hora. Una solución de amina se preparó (2.30 g, 7.2 mmol) en 24 mL de CH2C12. A cada cartucho se adicionó 0.05 mL de solución de amina, (0.48 g, 0.15 mmol). El bloque de Bohdan se agitó en el agitador de Bohdan a 700-800 rpm durante 16 horas. Las mezclas de reacción se drenaron en bloques de Robbin de 48 cavidades. Cada cartucho se enjuagó con 0.5 mL de DMF en otro bloque de Robbin de 48 cavidades. Las mezclas de reacción se concentraron en bloques de Robbin bajo presión reducida a 50 °C durante 6 horas en un evaporador centrífugo de Jouan. Los productos se llevaron crudos a la siguiente reacción.
F. Desprotección (J. Org. Chem. 1998, 63, 3471) Se adicionó resina de intercambio iónico Dowex 50Wx2-400 (aproximadamente 230 mg) a cada cartucho limpio en un bloque de Bohdan usando una Cuchara Argo. El producto previo se pipeteó con una solución en 2 mL de MeOH en cada cartucho. El bloque de Bohdan se agitó en- un agitador Bohdan a 50 °C a 700-800 rpm durante 4 horas. Cada cartucho se enjuagó con CH2Cl2 (2x2.5 mL) MeOH (10x2.5 mi). Los productos se eluyeron usando H3 3.5M en MeOH (2x3 mL) en 2 bloques de Robbin de 48 cavidades, separados. Las mezclas de reacción se concentraron en los bloques de Robbin bajo presión reducida a 40 °C durante 4 horas en Jouan.
G. Acoplamiento Ácido C-terminal (R2) Las soluciones de cada ácido (R2) se prepararon (1.80 mmol) en DMF (12 mL) (suficiente para 8 cartuchos por ácido). Se preparó una solución de HATU (4.33 g, 10.8 mmol) en DMF (12 mL) . A cada cartucho en un bloque de Bohdan se adicionó solución de ácido (0.25 mL, 0.225 mmol) de acuerdo a la disposición del producto (8 cartuchos de cada uno de los 6 ácidos) . A cada cartucho se adicionó 0.25 mL de la solución HATU (0.086 g, 0.225 mmol) y DIEA (0.1S3 mL, 0.94 mmol) . El bloque de Bohdan se agitó en un agitador de Bohdan a 700-800 rpm durante 1 hora. La solución de las aminas se preparó (0.15 mmol/mL) en DMF. A cada cartucho se adicionó la solución de amina (0.15 mmol) de acuerdo a la disposición del producto. El bloque de Bohdan se agitó en el agitador de Bohdan a 700-800 rpm durante 16 horas. Las mezclas de reacción se drenaron en un bloque de Robbin de 48 cavidades. Cada cartucho se enjuagó con 0.5 mL de DMF en otro bloque de Robbin de 48 cavidades. Las mezclas de reacción se concentraron en los bloques de Robbin bajo presión reducida a 50°C durante 6 horas en un Jouan. Los productos se disolvieron en 2 mL de MeOH y cada uno se transfirió a un cartucho Varían Mega BE-SCX (2 gm, 12 mL) que se ha pre-humedecido con MeOH (5 mL) . Después de que los productos se cargaron en los cartuchos SCX por gravedad, cada cartucho se lavó con MeOH (9x5 mL) usando filtración al vacío. Los productos finales se eluyeron por gravedad usando NH3 3.5M en MeOH (3x3 mL) en frascos pre-tarados.
Ejemplos Ej emplo 1. N- [ (1S , 2R) -3 - (2 -benzoil-l-etilhidrazina) -1-bencil-2-hidroxipropil] -2 - [ (metilsulfonil) amino] -1 , 3 -tiazol-4-carboxamida: sintetizada como se describe anteriormente a partir de 2- ( (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil) -2-etilhidrazinacarboxilato, de ter-butilo, ácido benzoico y ácido 2-metanosulfonilamino-tiazol-4-carboxílico. MS (ESI+) C24H29 5O5S2 m/z 532.7 (M+H) +.
Ej emplo 2. N- { (1S,2R) -l-bencil-3- [l-etil-2- (4-metilpentanoil) hidrazino] -2-hidroxipropil } -2- [ (metilsulfonilo) amino] -l,3-tiazol-4-carboxamida: Sintetizada como se describe anteriormente a partir de 2- ( (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil) -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo, ácido 4-metilpentanico y ácido 2-metanosulfonilamino-tiazol-4-carboxílico. MS (ESI+) para C23H35N5O5S2 m/z 526.7 (M+H) + .
Ejemplo 3. N1- (1S, 2S) -l-bencil-3- [l-etil-2- (4-metilpentanoil) hidrazino] -2-hidroxipropil) -5-metil-N3 ,N3-dipropilisoftalamid : Sintetizada como se describe anteriormente a partir de 2- ( (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbut.il) -2-etilhidrazinacarboxilato, de ter-butilo, ácido 4-metilpentanoico y ácido 5-metil-N, N-dipropil-isoftalámico - (WO 02/02512). MS (ESI+) para C33H5o 404 m/z 567.3 (M+H) + .
E emplo 4. N1^ (1S,2S) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [l-etil-2- (4-metilpentanoil) hidrazino] -2-hidroxipropil} -5-metil-N3, 3-dipropilisoftalamida : Sintetizada como se describe anteriormente a partir de 2- ( (2S , 3S) -3-amino-2-hidroxi-4- (3 , 5-difluorofenil) butil) -2-etilhidrazinacarboxilato de ter-butilo, ácido 3 -metilpentanoico y ácido 5-metil-N, -dipropil-isoftalámico . MS (ESI+) para C33H48F2 O4 m/z 603.3 (M+H)+.
Ejemplo 5. Nx-{ (1S,2S) -1- (3 , 5-difluorobencil ) -3- [l-etil-2-(4-metilbutanoil) hidrazino] -2-hidroxipropil } -5-me il-N3 ,N3-dipropilisoftalamida : Sintetizada como se describe anteriormente a partir de 2- ( (2S , 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-(3 , 5-difluorofenilo) butil) -2-etilhidrazinacarboxilato ·¦ de ter-butilo, ácido 3 -metilbutanoico y ácido 5~metil-N,N-dipropil-isoftalamico. MS (ESI+) para C32H46F2N404 m/z 589.3 (M+H)+.
Ej emplo 6. Los siguientes compuestos, como se muestra en la Tabla 1 posterior, se preparan esencialmente de acuerdo a los procedimientos resumidos en los Esquemas 1-4 y de acuerdo a los Ejemplos 1-5. ?? ?? ?? ?? n U.U 20 25 t*i» 1X2 i,fu AS tra WU.* «M UM tet WJ va» UA3 «M ULM ?? ?? ?? ?? ZC5 ¿2. i ?« 2,2,*i 2WJ ten UM 25 2:022U2 Ua ZJsZi ¿3 3?1? 20 25 ?? 2FT 2.5.1,3 r.H ¿A ZAEU tai mi ui 1*2* ta» txa» ?? ?? ?? ?? *** ??» *MW MAS «KM 3.H12 15 20 ?? ??? UCT IAXJ e IAJL< t-B W-Lt ??? 101 UUL t*» UU ?ß IU3 ?? tM 1 1 ?? ?? ?? 20 25 *0«1 X1AJ ta** UAI K» I M.1 20 25 250 20 25 ?? ?? *M W MI XIA* i MI 1AU 20 25 ?? ?? M UW oca UU «C4 11» 260 ?? ?? ?? ?65 Los compuestos de la invención pueden existir como isómeros geométricos o estereoisómeros así como tautómeros. De esta manera, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos, tal como los isómeros geométricos E y Z, así como las mezclas de los mismos. Además, la invención incluye enantiómeros y diasteómeros puros así como mezclas de los mismos, que incluyen mezclas, racémicas . Los isómeros, enantiómeros o diasteriómeros geométricos individuales se pueden preparar o aislar por métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención de estereoquímica designada se pueden incluir en mezclas, incluyendo mezclas racémicas, con otros enan iómeros, diasteoriómeros , isómeros o tautómeros geométricos. Los compuestos de la invención con la estereoquímica designada están presentes típicamente en estas mezclas en un exceso de 50%. De manera preferente, los compuestos de la invención con estereoquímica designada están presentes en estas mezclas con un exceso de 80%. De manera más ~ referente, los compuestos de la invención con estereoquímica designada están presentes en estas mezclas en un exceso de 90%. Varios de los compuestos de la fórmula (I) anterior son aminas, y como tales forman sales cuando reaccionan con ácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren en general con respecto a las aminas correspondientes de la invención puesto que producen típicamente compuestos que son más solubles en agua, estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retenga la actividad del compuesto de origen que no imparte ningún efecto perjudicial o indeseable en el sujeto a quien" se administra en '-'el contexto del cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales tanto de ácidos inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos, acético, aspártico, benzenosulfónico, benzoico, dicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camcilico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólido, esilo, etílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodírico, hidroxinaftoico , isetionico, láctico, lactobionico, maleico, málico, masónico, mandélico, metanosulfónico , metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, nafsilico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrógeno-fosfórico , dihidrógeno-fosfórico, itálico, poligalactourónico, propónico, salicílico, esteárico, succínico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánnico, tartárico, teoclico y toluenosulfónico .
Para otras sales aceptables ver Int. J. P arm. , 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci . , 66(1), 1 (1977). La invención proporcionar compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A-beta. La inhibición de .la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A-beta de la APP y se reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro.
Métodos de la Invención Como se menciona de forma previa, los compuestos de la invención, las sales o ásteres farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar humanos o animales que sufren de una condición caracterizada por una forma patológica del péptido beta-amiloide, tal como placas beta-amiloides , y para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de esta condición. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con MCI (daño cognitivo moderado) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos de quienes progresa desde MCI a AD, para tratar el síndrome de Dow, para tratar humanos quienes tienen hemorragias cerebral hereditaria con 259 amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, demencia asociada con enfermedad de. Parkinson, demencia asociada con paralasis supranuclea.r progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, y enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewi difuso. Los compuestos y composiciones de la invención son particul rmente útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención se pueden usar ya sea de forma individual o en combinación, como sea lo mejor para el paciente. Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable, adecuado. En la mezcla o adición de los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. Las suspensiones liposómimcas también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Éstas se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o condición tratada y se puede terminar de manera empírica. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquier portador conocido por aquellos expertos en la técnica como que es adecuado para el modo particular de administración. Además, los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no dañan la acción deseada, con materiales que complementan la acción deseada, o tienen atracción. Los compuestos se pueden formular como el ingrediente farmacéuticamente activo, único en la composición o se pueden combinar con otros ingredientes activos. Donde los compuestos se exhiben solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos de solubilización . Estos métodos se conocen e incluyen de manea enunciativa y sin limitación, el uso de co-solventes tal como dimetilsulfóxido (DMSO) , usando agentes tensioactivos tal como' Tween1^, y de solución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tal como sales o profármacos también se pueden usar en la formulación de composiciones f rmacéuticas efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para la distribución de una cantidad en la administración que disminuya o mejora al menos un síntoma del trastorno para el cual se administra el compuesto. De forma típica, las composiciones se formulan para la administración de dosis única. Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen contra eliminación rápida del cuerpo, tal como formulaciones o revestimientos de liberación con el tiempo. Estos portadores incluyen formul ciones de liberación controlada, tal como de manera enunciativa y sin limitación, sistemas de distribución microencapsulados. El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en la ausencia de efectos laterales indeseables en el paciente tratado . La concentración terapéuticamente efectiva se puede terminar de manera empírica al probar los compuestos en sistemas de modelos conocidos in vitro e in vivo para el trastorno tratado . Los compuestos y composiciones de la invención se pueden confinar en excipientes de dosis únicas o múltiples. Los compuestos y composiciones confinadas se pueden proporcionar en equipos, por e emplo, que incluyen partes componentes que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, un compuesto individual en la forma liofilizada y un diluyente adecuado se puede proporcionar como componentes separados para la combinación antes del uso. Un equipo puede incluir un compuesto inhibidor y un segundo agente teapeutico para la co-administración. El inhibidor y el segundo agente de terapéutico se pueden proporcionar como partes componentes separadas . Un equipo puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente que retiene una o más dosis unitarias del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan de manera preferente para el modo deseado de administración, que incluyen de manera enunciativa y sin limitación, tabletas, geles, cápsulas, cápsulas de liberación sostenida, y similares, para la administración oral; productos de depósito, jeringas pre-rellenas, ampolletas, frascos y similares para la administración parenteral; y partes, almohadillas médicas, cremas y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición de fármacos dependerá de las velocidades de adsorción, inactivación y excreción del compuesto activo, la programación de dosificación, y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica . El ingrediente activo se puede administrar de una sola vez, o se puede dividir en varias dosis pequeñas que se administran en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que se trata y se puede terminar de manera empírica usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de pruebas in vivo o in vitro. Se señala que las concentraciones y los valores de dosis también pueden variar con la severidad de la condición que se va aliviar. Se va a entender además que para cualquier sujeto particular, se deben ajustar regímenes de dosis específicos durante el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y al juicio profesional que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente son solo de ejemplos y no se proponen para limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas . Si se desea administración oral, el compuesto se debe proporcionar en una composición que lo protege del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente por el estilo . Las composiciones orales incluirán en general un diluyente inerte o un portador comestible se pueden comprimir en tabletas o confinar en cápsulas de gelatina. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas, cápsulas o trociscos. Los agentes de unión farmacéuticamente compatibles y los materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como de manera enunciativa y sin limitación, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como de manera enunciativa y sin limitación, ácido alguiñico y almidón de maíz; un lubricante tal como de manera enunciativa y sin limitación, estearato de magnesio; . un deslizante tal como de manera enunciativa y sin limitación, de óxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor a frutas . Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como aceite graso. Además, las formas de dosis unitarias pueden contener varios materiales diferentes, que modifica la forma física en la dosis unitaria, por ejemplo, revestimiento de azúcar y otros agentes entéricos . Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma masticable o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tintes ,y colorantes y sabores . Los materiales activos también se pueden mezclar con ' otros materiales activos que no dañen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada . Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes : un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal que se presenta de forma natural tal como aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de algodón y similares, o un vehículo graso sintético tal como oleato de etilo y similares, polietilenglicol , glicerina, propilenglicol , u otros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos tal como alcohol bencílico y metilparabenos ; antioxidante tal como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) ; amortiguadores tal como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio y dextrosa. Las preparaciones parenterales sé pueden confinar en ampolletas, jeringas desechables o frascos de múltiples dosis elaborados de vidrio, plástico u otro material adecuado. También se puede incorporar como se requiera amortiguadores, conservadores, antioxidantes ,y similares . Cuando se administran de manera intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tal como glucosa, polietilenglicol , polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposómicas que incluyen liposomas dirigidas al tejido también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables . Estos se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos, por ejemplo como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,522,811. Los compuestos activos se pueden preparar como portadores que protegen el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones o revestimiento de liberación con el tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tal como de manera enunciativa y sin limitación, implantes y sistemas de distribución micronecapsuladas , y polímeros biocompatibles , biodegradables tal como colágeno, acetato de etilen-vinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido poliláctico y similares. Los métodos para la preparación de estas formulaciones se conocen por aquellos expertos en la técnica . Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera oral, parenteral (IV, IM, depósito IM, SQ y depósito SQ) , de manera sublingual, de manera intranasal (inhalación), tetratecal, tópica o rectal. ' Las formas de dosis conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para la administración de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera enteral o parenteral. Cuando se administran de manera oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de dosis usuales para la administración oral como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las formas de dosis unitarias sólidas usuales de tabletas y cápsulas así como formas de dosis líquidas tal como soluciones, suspensiones y elíxires. Cuando las formas de dosis sólidas se usan, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de la invención necesiten ser administrados solo una vez o dos veces por día. Las formas de dosis orales se administran al paciente 1, 2, 3 ó 4 veces diariamente. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, de manera más preferente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en la forma de dosis oral · Se prefiere que si se usa la forma de dosis oral, se diseñe para proteger los compuestos de la invención del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas, entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con esferas pequeñas cada una revestida . para prometer el estómago ácido, también son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran de manera oral, una cantidad administrada terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la producción de A-beta, para inhibir el depósito de A-beta, o para tratar o prevenir la AD es de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. Se prefiere que la dosis oral sea de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Es más preferido que la dosis general sea de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Se entiende que en tanto que un paciente puede iniciar en una dosis, esa dosis se puede variar durante el tiempo conforme cambia la condición del paciente. Los compuestos de la invención también se pueden distribuir de manera ventajosa en una formulación de dispersión de nanocristal . La preparación de estas formulaciones se describe, por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos No. 5,145,684. Las dispersiones nanocristalinas de los inhbidores de VIH-proteasa y ,su método de uso se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,045,829. Las formulaciones nanocristalinas ofrecen típicamente mayor biodisponibilidad de los compuestos de f rmacos . Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos o planteamientos usados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Estos agentes o planteamientos incluyen: inhibidores de acetilcolina-esterasa tal como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializada como COGNEXMR) , clorhidrato de donepezil (comercializado como AriceptMR) y rivastigmina (comercializada como ExelonMR) ,-inhibidores de gamma-secretasa; agentes anti-inflamatorios tal como inhibidores de ciclooxigenasa II; antioxidantes tal como vitamina E y gincólidos; planteamientos inmunológicos , tal como por ejemplo, inmunización con péptido A-beta o administración de anticuerpos anti-péptido A-beta; 28D estatinas; y agentes neutrópicos directos o indirectos tal como CerebrolysinMR, AIT-082 (Emilieu, 200, Arch. Neurol . 57:454) y otros agentes neurotrópicos del futuro . Debe ser evidente para un experto en la técnica que la dosis y frecuencia .exacta de administración dependerá de los compuestos particulares de la invención que se administren, la condición particular que se trate, ,1a severidad de la condición que se trate, la edad, peso, condición física general del paciente particular, y otro medicamento que el individuo puede estar tomando como es bien conocido por los facultativos que administran quienes están familiarizados con la técnica. La invención se puede entender además con referencia a los siguientes ejemplos biológicos. Estos ejemplos se proponen para ser representativos de las modalidades especificas de la invención, y no se proponen para limitar el alcance de la invención.
Ejemplos de Biología Ejemplo A de Biología Ensayo de Inhibición de Enzima Los compuestos de la invención se analizan para la actividad inhibitoria para el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de escisión de beta-secretasa de un sustrato APP modelo, y .MBP-C125SW, por los compuestos analizados en comparación con un control no tratado. Se puede encontrar una descripción detallada de los parámetros de ensayo, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 5,942,400. De manera breve, el sustrato es un péptido de fusión, formado de proteína de unión a maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos carboxi -terminales de ???-SVü, la mutación sueca. La enzima de beta- secretasa se deriva del tej ido de cerebro humano como se describe en Sinha et al., 19S9, Nature 40:537-540) o se produce de manera recombinante como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) y se pueden preparar, por ejemplo, de células 293 que expresan el ADNc recombinante, como se describe en WO00/47618. La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Un ELISA de ejemplo usa un anticuerpo anti-captura de MBP que se deposita en placas de alta unión de 96 cavidades, bloqueadas y pre-revestidas , seguido por incubación con sobrenadante diluido de la reacción de la enzima, incubación con un anticuerpo indicador específico, por ejemplo, anticuerpo indicador anti-SW192, biotinilado, e incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteína de fusión MBP-C125SW intacta da por resultado la generación de un fragmento amino-terminante truncado, exponiendo un nuevo epitope positivo al anticuerpo SW192 en el término carboxi . La detección se efectúa por una señal de sustrato fluorescente en la escisión o en la fosfatasa. El ELISA solo detecta la escisión después de Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del sustrato. Procedimiento de Ensayo Específico: Los compuestos se diluyen en una serie de dilución 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos cavidades por concentración) en una fila de 96 cavidades por compuesto probado. Cada uno de los compuestos de prueba se preparan en DMSO para elaborar una solución concentrada 10 milimolar. La solución concentrada se diluye en serie en DMSO para obtener una concentración final del compuesto de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de seis puntos. Se adicionan diez (10) microlitros de cada dilución a cada una de las dos cavidades en la fila C de una placa de fondo V correspondiente a la cual se pre-adicionan 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH 4.5. La placa de compuesto diluida de NaOAc se agita para sedimentar el precipitante y se transfieren 20 microlitros/cavidad a una placa correspondiente de fondo plano a la cual se adicionaron 30 microlitros de mezcla de enzima- sustrato enfriada con hielo (2.5 microlitros de sustrato MBP-C125SW, 0.03 microlitros de enzima y 24.5 microlitros de TX100 al 0.09% enfriado con hielo por 30 microlitros) . La mezcla de reacción final del compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva está en DMSO a 5%, NaOAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a pH 4.5. Calentando las placas a 37 grados centígrados se empieza la reacción enzimática. Después de 90 minutos a 37 grados C, se adiciona diluyente de espécimen frío 200 microlitros/cavidad para detener la reacción y se transfieren 20 microlitros/cavidad a una placa de ELISA revestida con anticuerpo anti-MBP correspondientepara la captura, que contiene diluyente de espécimen 80 microlitros/cavidad. Esta reacción se incuba durante la noche a 4 grados centígrados y el ELISA se desarrolla el siguiente día después de una incubación de 2 horas con un anticuerpo anti-192SW, seguido por -conjugado de estreptavidina-AP y sustrato fluorescente. La señal se lee en un vector de placa fluorescente. La potencia relativa de inhibición del compuesto se determina al calcular la concentración del compuesto que mostró una reducción de 50% en la señal detectada (IC50) en comparación a la señal de la reacción enzimática en las cavidades de control sin compuesto adicionado. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de 50 micromolar.
Ejemplo de Biología B Ensayo de Inhibición Libre de Células que Utiliza un Sustrato de APP Sintético Un sustrato de APP sintético que se puede escindir por beta-secretasa que tiene biotina N-terminal y se hace fluorescente por la unión .covalente de verde de Oregon en el residuo Cys se usa para valorar la actividad de la beta-secretasa en la presencia o ausencia de los compuestos inhibitorios de la invención. Los sustratos útiles incluyen lo siguiente: Biotina-SEVNL-DAEFR [verde de Oregon] KK [SEQ ID No!: 1] Biotina-SEVKM-DAEFR [verde de Oregon] KK [SEQ ID No.: 2] Biotin -GLNIKTEEISEISY-DAEFR [verde de Oregon] K [SEQ ID NO. : 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNI TEEISEVNL-DAEFR [verde de Oregon] KK [SEQ ID No. : 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCOxGERGFFYTPKA-DAEFR [verde de Oregon] KK [SEQ ID No.: 5] . La enzima (0.1 nanoraolar) y los compuestos de la invención (0.001-100 micromolar) se incuban en placas negras de poca afinidad pre-bloqueadas (384 cavidades) a 37 grados durante 30 minutos. La reacción se inicia por adición de sustrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por cavidad. Las condiciones finales del ensayo son: compuesto inhibidor 0.001-100 micromolar; acetato de sodio 0.1 molar ( H 4.5); sustrato 150 nanomolar ,- beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 a 0.001%; y D SO al 2%. La mezcla de ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados centrígrados y la reacción se termina por la adición de una concentración de saturación de estreptavidina inmonopura. Después de la incubación _ con estreptavidina a temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización fluorescente, por ejemplo, usando un LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nin) . La actividad de la enzima de beta-secretasa se detecta por cambios en la polarización de fluorescencia que se presentan cuando el sustrato se escinde por la enzima. La incubación en la presencia o ausencia del compuesto inihibidor de muestra inhibición específica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su sustrato de APP sintético. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de 50 micromolar.
Ejemplo de Biología C Inhibición de Beta-Secretasa: Ensayo P26-P4'SW ¦ Los sustratos de síntesis que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa de APP se usan para valorar la actividad de beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT publicada WO00/47618. El sustrato P26-P4'S es un péptido de la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEV LDAEF [SEQ ID No.: 6] La norma P26-P1 tiene la secuencia.-(biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEV L [SEQ ID No: 7] De manera breve, los sustratos sintéticos acoplados a biotina se incuban a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 miromolar en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibitorios, se prefiere una concentración de sustrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se adicionan a la mezcla de reacción, con una concentración final de D SO de 5%. Los controles también contienen una concentración final de DMSO y 5%. La concentración de la enzima de beta-secretasa en la reacción se varía, para dar concentraciones de producto con el intervalo lineal del ensayo de ELISA, aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 a 0.06%, y se incuba a 37 grados centígrados durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras entonces se diluyen en un amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 milimolar, azida sódica 7.7 milimolar, Tritón X405 al 0.05%, 6g/litro de albúmina de suero bovino, pH 7.4) para enfriar rápidamente la reacción, entonces se diluye además para el inmunoensayo de los productos de escisión.
Los productos de escisión se pueden analizar por ELISA. Se incuban las muestras y normas diluidos en placas de ensayo revestidas con anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados centígrados. Después del lavado en amortiguador de TTBS (cloruro de sodio a 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH a 7.5). Las muestras se incuban con estreptavidina-AP de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Después de una incubación de una hora a temperatura ambiente, las muestras se lavan con TTBS y se incuban con solución A de sustrato fluorescente (31.2 g/litro de 2-amino-2-metil-l-propanol, 30 mg/litro, pH 9.5). La reacción con estreptavidina-fosfatasa alcalina permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos en la actividad de beta-secretasa demuestran escisión reducida del sustrato en comparación a un control .
Ejemplo de Biología D Ensayos usando Oligopeptido Sintético-Sustratos Se preparan oligopép idos sintéticos que incorporan el sitio de escisión conocido de beta-secretasa y marcas opcionalmente detectables tal como porciones fluorescentes o cromogénicas . Los ejemplos de estos péptidos así como su producción y métodos de detección se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,942,400, incorporada en la presente como referencia. Los productos de escisión se pueden detectar usando cromatografía líquida de alto desempeño, o métodos de detección fluorescentes o cromogénicos apropiados al péptido que se va a detectar, de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. A manera de ejemplo, un péptido tiene la secuencia SEVNL-DAEF [SEQ ID No: 8], y el sitio de escisión está entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia AD GLTTRPGSGLTNI TEEISEVNL-DAEF [SEQ ID No : 9], y el sitio de escisión está entre los residuos 26 y 27. Estos sustratos se APP sintéticos se incuban en la presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para dar por resultado escisión mediada por beta-secretasa del sustrato. La comparación de los resultados de la escisión en la presencia del compuesto inhibidor a los resultados de control proporciona la medición de la actividad inhibitoria del compuesto.
Ejemplo de Biología E Inhibición de Actividad de Beta-Secretasa . - Ensayo Celular Un ensayo de ejemplo para el análisis de medición de la actividad de beta-secretasa utiliza la línea HEKp293 de células de riñon embriogénicas humanas (No. de acceso de ATCC CRL-1573) transíectadas con APP751 que contiene la mutación doble que se presenta de forma natural Lye651Met52 a Asn65ILeu652 (numerada para APP152) , llamada comúnmente la mutación sueca y mostrada que sobreproduce A-b ta (Citrón et al., 1992, JXTature 360:672-674) como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,604,102. Las células se . incuban en la presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, en general hasta 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, se analizan los medios acondicionados para la actividad de beta-secretasa, por ejemplo, por análisis de los fragmentos de escisión. Se puede analizar A-beta por inmunoensayo, usando anticuerpos específicos de detección. La actividad enzimática se mide en la presencia o ausencia de los compuestos inhibidores para demostrar la inhibición específica de la escisión mediada por beta-secretasa del sustrato de APP.
Ejemplo de Biología F Inhibición de beta-secretasa en modelos de animal de AD Se pueden usar varios modelos de animal para detectar la inhibición de la actividad de beta-secretasa. Los ejemplos de modelos de animales útiles en la invención incluyen de manera enunciativa y sin limitación, ratón, cobayo, perro y similares. Los animales usados pueden ser tipo silvestre, transgénicos o modelos con características suprimidas. Además, los modelos de mamíferos pueden expresar mutaciones en ???, tal como APP695-SW y similares descritos en la presente. Los ejemplos de modelos mamíferos no humanos transgénicos se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. El ratón PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de la liberación de A-beta ,en la presencia de compuestos inhibitorios putativos. Como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6,191,166, ratones PDAPP de 4 meses de edad se les administra el compuesto formulado en vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones se dosifican con el compuesto (1-30 mg/ml; de manera preferente 1-10 mg/ml) . Después del tiempo, por ejemplo 3-10 horas, los animales se sacrifican y se remueven los cerebros para el análisis. Los animales transgénicos se administran con una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un portador adecuado para el modo elegido de administración. Los animales de control están sin tratar, se tratan con vehículo o se trata con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, dosis individual o dosis múltiple en un día, o puede ser crónica, es decir, la dosificación se repite diariamente durante un periodo de días. Empezando en el tiempo 0 el tejido cerebral o fluido cerebral se obtiene de los animales seleccionados y se analiza para la presencia de los péptidos de escisión de APP, que incluyen A-beta, por ejemplo, por inmunoensayo usando anticuerpos específicos para la detección de A-beta. Al final del periodo de prueba, los animales se sacrifican y el tejido cerebral o fluido cerebral se analiza para la presencia de A-beta y/o placas beta-amiloides . El tejido también se analiza para necrosis. Los animales administrados con los compuestos inhibidores de la invención se espera que demuestren A-beta reducido en tejidos cerebrales o fluidos cerebrales y placas beta-amiloides reducidas en tejido cerebral, en comparación con los controles no tratados .
Ejemplo de Biología G Inhibición de Producción, de A-Beta en Pacientes Humanos Pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer (AD) demuestran una cantidad incrementada de A-beta en el cerebro. Los pacientes de AD se administran con una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repite diariamente durante la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan las pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo/ una vez por mes.
Los compuestos administrados con los compuestos inhibidores se espera que demuestren alentamiento y estabilización del progreso de la enfermedad como se analiza por los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A-beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o hipocampal ; depósitos de A-beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y puntuaciones para la función cognitiva y de memoria, en comparación con los pacientes de control no tratados.
Ejemplo de Biología H Prevención de la Producción de A-Beta en Pacientes en Riesgo de AD Los pacientes predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se identifican ya sea por el reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, presencia de la mutación sueca y/o para monitorear los parámetros de diagnostico. Los pacientes identificados como predispuestos al riesgo a desarrollar AD se administran con una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repite diariamente durante la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo, una vez por mes. Los pacientes administrados por los compuestos inhibidores se espera que demuestren alentamiento o estabilización del progreso de la enfermedad como se analiza por cambios en uno o más de los siguientes parámetros de enfermedad: A-beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o hipocampal; placa amiloide en el cerebro; y puntuaciones para función cognitiva de memoria, en comparación con pacientes de control no tratados. Se debe señalar que, como se usa en esta especificación) y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen preferencias plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos .. También se debe señalar que el término "o" se emplea en general en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido dicte claramente lo contrario . A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la cual corresponde esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan de este modo como referencia para todos los propósitos. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades específicas y preferidas y técnicas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones en tanto que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES ' Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : . 1. Un compuesto de la fórmula II: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rc es (I) -Ci-Cio alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ Ci-C3alcoxi, -0-fenilo, -NRi_aR1-b, -OC=ONR1.BR1_b, - Rx.aRi_b en donde Ri-a y Ri-b en cada ocurrencia son independierftemente H ó Ci-Ce alquilo, (II) - (CH2) o-3 (¾-Ca) cicloalquilo donde cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que 29S consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, - CF3 ( d-Ce alcoxi, -0-fenilo, -C02H, -C02- (Ca-C4 alquilo), y (III) - (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-ariio en donde Rc-X y Rc-y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, -C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 - OH, C1-C4 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, - (CH2) o-4-C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 alquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces , C2-C6 alquinilo que contiene uno o dos triples enlaces, y fenilo, o Rc-x Y" Rc-y se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, donde un átomos de carbono esta reemplazado opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02-, -NRN- 2- y Rc-aríio / en donde Rc-ariio es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 grupos que son independientemente: ( 1 ) Ci-Cs alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3 Ci-C3 alcoxi, y -N a.aRi-b (2) -OH, (3) -N02, (4) halógeno, (5) -C02H, (6) -CNN,- (7) - (CH2) 0.4-CO-MRN.2RN.3 donde RN_2 y RN-3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) -H, (b) -Cx-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) -OH, y (ii) - H2, (c) -Cx-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, -I ó H, (d) -C3-C7 cicloalquilo, -fe) - (Ci-C2 alquil) - (C3-C7 cicloalquilo), (f) - (Cx-Ce alquil) -O- (C1-C3 alquilo) , (g) -C2-C6 alquenilo (h) -C2-C6 alquinilo (i) cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlac y un triple enlace, (j) -Ri-ariio en donde i-ar io en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (i) -Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRa-aRi_b , -C=N, -CF3, y Cx-C3 alcoxi, (ii) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3í y alcoxi, y NRa.aRi-b, (iii) C2-C3 alquinilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de —F, -Cl , -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C1-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b / (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) - Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de (vi) -NRN-2R -3 , (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y Cj.-C3 alcoxi y - (x) -C0- (Ci-C4 alquilo) , (xi) -S02- Ri-aRi-b, (xii) -CO-NRa-aRi.b, o (xiii) -SO2- (C1-C4 alquilo), (k) -Ri-heteroariio, en donde Ri-heteroariio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo , bencimidazolilo , benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo , imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzote^rahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolíl-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido , indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil -N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo i- eteroariio está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente: J¾I) -Cx-Ce alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de C!-C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -?¾._ aR1-b, -C=N, -CF3/ y Ca-C3 alcoxi, (ii) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, y Ci-C3 alcoxi, y Rx-al b, (iii) C2-C£ alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de —F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C3.-C3 alcoxi, y (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) -Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (vi) - (C¾) o-4-NRN-2RN-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) (CH2) o-4-C3-C7cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C -C3 alcoxi y - i-aRx-t,, (x) (C¾) 0-4-CO- (Ca-C3 alquilo) , (xi) (C¾)o-4-S02-NRN-2RN-3, (xii) (CH2) 0-4-CO -NRN-2RN-3, (xiii) (CH2)0-4-S02- (d-Cs alquilo) , I¾kiv) (CH2) 0-4-N (RN-2) -S02-, y (xv) (CH2) 0-4-N(RN_2) -C(0) y (8) - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Ciaalquilo) , (9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquenilo) , (10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , ( 11 ) -(C¾)o-4-CO- (C¾)o-4 (C3-C7 cicloalquilo) , ( 12 ) - ( CH2 ) o-4- CO-Ri-arilo , ( 13 ) - ( CH2 ) 0- - O-Ri.jieteroarilo / ( 14 ) - ( CH2 ) ?- - O-Rx.neterocido en donde Ri-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S -óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, · tetrahidropiranilo , piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo , homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S; S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil- S,S-dióxido, y homotiomorfolini 1-S-óxido , donde el grupo Ri-heterocicio se une por cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde el heterocicleí- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 ó 4 grupos que son independientemente: (a) Ci - C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, - Ri_aRi_b -C=N, -CF3, y Cz-C3 alcoxi, (b) C2-C3 alquenilo, con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C-F. Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, y - Ri-aRi.b, (c) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3 alcoxi, y - (d) halógeno, (e) Ci - C6 alcoxi, ( f ) - Ci - C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (g) -NRN.2RN~r , (h) -OH, (i) -C=N, (j ) (CH2) 0- - (C3-C7 cicloalquilo) , opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1 - C3 alcoxi, y -WRx-aRx-b, (k) - (CH2) 0-4-CO- ( C1-C4 alquilo), (1) - (CH2)o-4-S02-NR1.aRi-b, (m) - (CH2)0-4-CO- Rx - aR1-b, (n) - (C¾) 0-4- SO2 - ( C1-C4 alquilo), y (o) =0, (p) - (CH2) o-4-N(¾,_2) -S02- (g) - (CH2)0-4-N(RN-2) -C(0) - (15) - (CH2) o-4-CO-RN-4 en donde RN_4 "' en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo , tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, piridil-N-óxido, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S-óxido, homotiomorfolinil-S , S-dióxido, pirrolinilo y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 ó 4 grupos que son independientemente Ci-C6 alquilo , (16) - (C¾) 0-4-CO2-RN-5 donde RN-5 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) Ci-Ce alquilo, (b) - (C¾)0-2- (Rl-arilo) , (c) C2-C6 alquenilo, (d) C2-C6 alquinilo, -*íe) C3-C7 cicloalquilo, y (f) - (CH2) 0-4- (Rl-heteroarilo) ; (17) - (CH2) O-4-S02- RN-2RN-3 (18) - ( CH2 ) 0-4-SO2- ( Ci- C8 alquilo), (19) - (CH2) o-4-S02- (d-C12 alquilo) , (20) -(CH2)o. -4-S02- (C3-C7 cicloalquilo) , (21) -(CH2)0. -4 -N(H ó Rj,_5) -C02-RN_5, (22) - (CH2) 0. -4 -N(H ó RN-5) -CO-N(RH-S) 2, (23) -(CH2)0. - -N-CS-N(RN.5) 2, (24) -(C¾)0. -4 -N(-H ó RN-5) -C02-RN-2, (25) - (CH2) 0. -4 - RN-2RN-3 ' (26) - (CH2) 0. - -RN-4 , (27) - (CH2) o. -4 -0-CO- (Ci-Ce alquilo) , (28) -(CH2)0. -4 -O-P (O) - (OR100) 2 donde independientemente H o C1-C4 alquilo (29) -(CH2)o-4-0-CO-N(RN.5) 2, (30) -(CH2)o-4-0-CS-N(RN.5)2, (31) - (C¾) 0-4-O- (R-s) / (32) - (C¾) 0-4-O- (¾_5) -C00H, (33) - (CH2)o-4-s- (RH-5) , (34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro ó cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl , Br e I, (35) - (C¾) 0-4-C3-CB cicloalquilo), . -=-3S) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi o - Ri-aRi-b, (37) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con QL-CS alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C-sN, -CF3, d-C3 alcoxi, o - Ri-aRi.t,, y (38) - (CE2) o-4-N(-H ó ¾,_s) -S02- N-2; (IV) - (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-heteroarilo en donde Rc-heteroarilo en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, bencim dazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolil-o, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo , cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, henoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzo-piranilo, benzotiopiranilo, coúmarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo , dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, imidazopirazolilo, quinazolinonilo , pirazopiridil , benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, dihidrobenzofuranonilo, donde el grupo Rc-heteroariio está unido por cualquiera átomo del grupo Rc-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rc- eteroariio reemplaze el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (1) Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!_C3 alcoxi y -NRi-aRi-b (2) -OH, (3) -N02, (4) F, Cl, -Br, -I, (5) -C0-0H, (6) -C=N, (V) C2-Cio alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionadas del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C"i-C6 alcoxi, -O-fenilo y (VI) C2-C19 alquinilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C6 alcoxi, -O-fenilo, y -NRi-aRx-bl (VII) -(Ci-C6 alquil) -O- (Ci-C6 alquilo) -OH, (VIII) -CH2NH-CH2-CH(-0-CH2-CH3) 2 (IX) -(CH2)o-s-C(=NRi-a) (NRi-aRi-b) ; donde RN es (I) RN-i-XN- donde XN es -C0-, y donde RN-1 se selecciona del grupo que consiste de: (A) fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de los siguientes sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y son: (1) Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (-.-03 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b, en donde Ri_a y Ri-b en cada ocurrencia se seleccionan independientemente H ó Cx-Ce alquilo, (2) -OH, (3) -N02; J(:4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02H, (6) -CsN, (7) - (CH2) 0-4-CO-NRN-2RN-3 donde RN-2 y RN-3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: (a) -H, (b) -Ci-C8 alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (i) -OH, y (ii) -N¾, (iii) fenilo, (c) -Ci-C8 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente a partir de -F, -Cl, -Br, o -I, (d) -C3-C8 cicloalquilo, (e) - (Ci-C2 alquil) - (C3-C8 cicloalquilo), (f) - (Cx-C6 alquil) -O- (C1-C3 alquilo) , (g) -C2-C6 alquenilo, (h) -C2-C3 alquinilo, (i) cadena de -Ci~Csalquilo con un doble enlace y un triple enlace, (j) -Ri-ariio en donde Ri-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalrwSnte sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente : (i) C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aR1 -b , -C=N, -CF3, y Ci~C3alcoxi , (ii) C2-C5 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, - C=N , - CF3 / y Ca-C3 alcoxi, y NRi -aRi-b , (iii) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, y Ci-C3 alcoxi, y (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) -Cx-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 de -F, (vi) -NRN- 2Rn-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C2-C3 alcoxi y - Ri-aR^b , -{x) -C0- ( Ci-C4 alquilo), (xii) -CO-NRa-aRi-b, o (xiii) -S02- ( C1-C4 alquilo) , (k) -Rx-heteroarilo, en donde Ri-heteroariio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuianilo, isobenzotetrahidrotienilo , isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo , triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, di idrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazolilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanoniLé, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil -N-óxido, quinolinil-N-óxido,-indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido> quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil -N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil -N-óxido , indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil -N-óxido, pirrolil Nóxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo i-heteroarxio está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente : (i) Cj-Cs alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 6 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ci - C3 alquilo, -F, -Cl-, -Br, -I, -OH, -SH, - Rx-aRx-b , -CsN, -CF3, y Ci-C3 alcoxi, (ii) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N , -CF3í C1 - C3 alcoxi, o -NRi_aRi-b , (iii) C2-Ce alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N , -CF3, QL-C3 alcoxi, o -NRi-aRi-b , (iv) -F, -Cl, -Br y -I, (v) -Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de -F, (vi) - (CH2) 0.4-NRN-2RN-3, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) (CH2) 0-4- C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, C!-C3 alcoxi, y -NRi,a i_b , (x) (C¾)0-4-CO- (Ci-Cs alquilo) , ( i) (CH2)0-4-SO2 -NRN.2Rii_3, (xii) (CH2) 0-4-CO-NRN_2RN_3 , (xiii) (CH2) Q-4-S02- (C!-C6 alquilo), (xiv) (C¾) O- -N(RN-2) -S02-, y (xv) (CH2)0-4-N(RK-2)-C(O) -, (1) - i-heterocicio f en donde ¾-heterocicio e cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirr¾lilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S , S-dióxido y homotiomorfolini1o-S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está unido por cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo i-heterocicio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 , ó 4 grupos que son independientemente : (a) C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -NRi-a i-b -C=N, -CF3 y Ci-C3 alcoxi, (b) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NRi_aRi-b (c) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NRi_aRi_b (d) halógeno, (e) C1-C-6 alcoxi, (f) - Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido- con uno, dos, o tres de -F, (h) -OH, (i) -C=N, (j) (CH2) 0-4- (C3-C8 cicloalquilo) , opcionalmente sustituido con 1 , 2 , ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, C1-C3 alcoxi, y -NRi_aRi-b, (k) - (CH2)0. -4 -C0- (C1-C4 alquilo) , (1) - (C¾) 0. -4 -S02-NRi-aR1-b, (m) - (C¾) 0. - -CO-NRi-aRi-b, (n) - (CH2) 0. -4 -SO2- (QL-CS alquilo) , y (0) =0, (p) - (C¾)0. -4 -N(RN-2) -S02- (q) - (CH2)o- -4 -N(RN.2) -C(O) - (8) - (c¾)0. -4 -C0- (C1-C12 alquilo) , (9) - (c¾)0. - -CO- (C2-C12 alquenilo) , (10) - (CH2)0. -4 -CO- (Q2-C12 alquinilo) , (11) - (C¾)0. -4 -CO- (C3-C8 cicloalquilo) (12) - (c¾)0. -4 -C0-Ri_ariio, (13) - (c¾)0. -4 - CO-Ri-heteroarilo (14) - (C¾)0. -4 -CO-Ri-heterocíclo / (15) - (C¾)0. -4 -CO-RN-4 en donde RN-4 del grupo que consiste de fenilo, morfolinilo, tiomorfolinilo , piperadinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotioraorfolinilo, homotiomorfolinil-S-óxido, homotiomo folinil-S, S-dióxido, pirrolinilo, tienilo, pirazoliloy' piridil-N-óxido, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, ó cuatro grupos que son independientemente C -C5 alquilo, » (16) - (C¾) o-4-CO-0-RN-5 donde RN_5 se selecciona del grupo que consiste de: (a) Ci-Cs alquilo, (b) - (C¾) 0-2- ( l-arilo) , (c) C2-C3 alquenilo, (d) C2-C3 alquinilo, (e) - (CH2) o-2-C3-C8cicloalquilo, (f ) - (CH2) 0-2" (Rl-heteroarilo) / Y (g) _ (CH2) o-2~ (R-l-heterociclo) / (17) - (CH2)O-4-S02-NRN.2RN-3, (18) - (CH2) 0-4-SO- (Ci-Cs alquilo), (19) - (C¾)o-4-S02- (C3.-C12 alquilo), (20) - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C8 cicloalquilo) , (21) - (C¾)o-4-N(H Ó R„.5) -CO-0-RN-5, (22) - (CH2)o-4-N(H ó ¾.5) -CO-N (RN-5) 2, (23) - (C¾)o-4-N-CS-N(RN-5) 2, (24) - (C¾)o-4-N(H o RN-5) -CO-RN.2 (25) - (C¾) 0-4-NRN-2RN-3, (26) - (C¾) 0-4~¾-4/ (27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6 alquilo) , (28) - (CH2) 0-4-O-P (O) - (OR100) 2 en donde R100 en cada ocurrencia es independientemente -H o Cx-Cd alquilo, (29) - (CH2) 0-4-O-CO-N (RN-5) 2 Í (30) - (CH2)o-4-0-CS-N(RN-5) 2, (31) - (CH2) 0-4-O- (RH-S) , (32) - (CH2) 0-4-O- (RN-5) -COOH, (33) - (C¾)o-4-S- (RN.5 ) , (34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-Cs alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de -F) , (35) C3-C9 cicloalquilo, (36) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con d-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ca-C3 alcoxi, o -NRx.aRx-b , (37) C2-C3 alquinilo opcionalmente sustituido con Ca-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, o -MRi-aRa-b / (38) - (C¾) 0-4-N(H o RN.5 ) -S02 -RN.2 í (39) - (CH2)a-4- (C3-C8 cicloalquilo), (B) -Rtj-heteroariio donde N-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo e isocromanilo, donde el grupo N-heteroariio está unido por cualquier átomo del grupo N-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rw-heteroariio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace', donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro de: (1) Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Ca-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -G=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, y -NRi-a i-b , (2) -OH, (3) -N02< (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02H, (6) -G=N, (7) - (C¾) 0-4' -CO-NRN-2RN-3, (8) - (C¾) 0-4' -CO- (C1-C12 alquilo) , O) - (C¾ ) 0-4' -CO- (C2-C12 alquenilo) , (10) - (C¾) 0-4' -CO- (C2-Ci2 alquinilo) ,. (11) - (C¾) 0-4' -CO- (C3-C8 cicloalquilo) , (12) - (C¾) 0-4' -CO-Ri-arilo/ (13) - (CH2) 0- - CO - Ri -heteroarilo , (14) - (C¾) 0- - CO - Ri-heterociclo / (15) - (CH2) 0-4 -CO-Ru-4 (16) - (CH2) 0-4 -CO-0-RN-5 (17) - (C¾) 0-4 - SO2 - N-2RN-3 (18) - (CH2) 0-4 -SO- (Ci-C8 alquilo) , (19) - (C¾) 0-4 -SO2- (Ci-Ci2 alquilo) , (2?) - (CH2) 0-4 -S02- (C3-C8 cicloalquilo) , (21) - (C¾) 0-4 -N(H ó RN-5 ) -CO-0-RN-5, (22) - (C¾) 0-4 -N(H ó N-5 ) -CO-N(¾.s)2. 23) - ( CH2 ) 0-4 -N-CS-N(RN-5)2, (24) - (C¾) 0-4 -N(-H ó RN-5) -CO-Rn-2, (25) - (C¾) 0-4 -NRN.2RN-3, (26) - (CH2) 0-4 -RN-4 / (27) - (C¾) 0-4 -O-CO- (Ci-C3 alquilo) , (28) - (CH2)0-4-O-P(O) - (ORioo)2, (29) - (CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2, (30) - (CH2)o-4-0-CS-N(RN-5)2, (31) - (CH2)0-4-O- (RN.5) , (32) - (CH2)o-4-0- (RK-5) -COOH, (33) - (CH2)o-4-S- (RH-S) , (3 ) . - (C¾) 0-4-O- (Ci-Ce alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de -F) , (35) -C3-C8 cicloalquilo, (36) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con C -C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, ¾-¾ alcoxi, o -NRi-a i-b (37) C2-C6 alquinilo opcionalmente sustituido con Cx-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, QL-C3 alcoxi, o -NRi-aRi-b (38) - (C¾)o-4-N(-H ó RN.5)-S02-RN-2, (39) -(CH2)i- - C3-C8 cicloalquilo, (C) RN-ariX- -R^arilo, (D) N-aril-W-Rji-heteroarilo» (E) K-aril-W-Ri-heterociclo / (F) RN-heteroaril-W-Ru-ariio, RN-heteroaril-W-RlJ-heteroarilo/ (H) RN-heteroaril-W-RN-l-heterociclo/ (I) RN-heterociclo~W-RN-arilo/ (J) RN-heterociclo~W-RN-heteroarilo / (K) RN-heterociclo-W RlJ-1-heterociclo r donde W es (7) -(C¾)i-4-, (8) -0-, (9) -S (0)o-2-, (10) -N(RN_5)-, (11) -C0-; o (12) un enlace; (II) -C0- (CL-CS alquil) -M- (CI-C4 alquilo), es S, SO ó S02, y en donde el alquilo esta insustituido o sustituido con uno, dos o tres de los sustituyentes independientemen e seleccionados del grupo que consiste de: (A) -NH-CO- (Ci-Cs alquilo) , (B) - H-CO-0-RN-8, (C) -NRN-2RN-3, donde i es - (CH2) m-fenilo, donde na es cero o uno, y que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de fenilo: (A) Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3-¾lcoxi, y -NRi_aRi_b, (B) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, y - Ri_aRi_b, (C) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3í Ca - C3 alcoxi, y -N i-aRx-b , (D) -F, Cl, -Br o -I, (F) -Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) -NRK-2¾r-3 donde RN-2 y RN-3 son como se definen posteriormente , (H) -OH, ( I ) - CsN, (J) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ C1-C3 alcoxi, y - Ri_aRi_ , (K) -CO- (C1-C4 alquilo) , (L) - SOs-NRa-aRi.b, (M) - CO-NRi-aRi-b , (N) - S02-(C!-C4 alquilo), y donde ¾ es (I) - (Z) -Ci_C6 alquilo, donde Z es un enlace, -C(0) , -G¾2- o -SO2- , en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, C1-C7 alquilo, (opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo y Ci-C3alcoxi) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -C1-C3 alcoxi, - Ri-aRi-b donde ¾.¾ y R1-b son independientemente -H o Ci-C6alquilo y -0C=0 Ri-aRi., (II) - (Z) -C¾-S (0) 0-2 (Ci-Ce alquilo), (III) - (Z) -CH2-CH2-S (O) 0-2- (Ci-Ce alquilo), (IV) - (Z) -C2-Ce alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C3.-C3 alcoxi, y -NRi_aRi-b, (V) - (Z) -C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C;L-C3 alcoxi, y -NR1-aRi-b, (VI) - (Z) - (CH2) ni- (Ri-arii) / donde Z es un enlace, CO, C02 y S02, donde ¾ es cero o uno y donde Ri-ariio es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de arilo: (A) Ci-Cg alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C alcoxi y -NRi_aR1-b, (B) C2-C<; alquenilo, con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b, (C) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, Cl , -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C3 alcoxi, y -NRi.aRa-t, (D) -F , Cl, -Br o -I , (F) - Ci -C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) -NRN- 2RN-3r donde RN-2 y n-3 son como se define posteriormente , (H) -OH, (I) -C=N, (J) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -G=N, -CF3, C!-C3 alcoxi, (K) -CO-(C!-C alquilo), (L) -SOs-NR -a i-b, (M) - CO-N i-aRi-b , (N) -SO2- (C -C4 alquilo) , (VII) - (Z) - (C¾)nl- (Riheteroarilo) en donde ¾ es como ie define anteriormente y donde Ri-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de: piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, priidazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo , bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, ndolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-M-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S, S-dióxido, donde el grupo Ri-heteroariio está unido a -(CH2)m- por cualquier átomo de anillo del grupo Rij-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace para el grupo Rx-heteroarilo reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de: (1) - Ci - C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de d-C3 alquilo, F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-C3 alcoxi, y - Rx-aRi-b , (2) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y Ca-C3 alcoxi, y Ri.aRi-b , (3) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmecate sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3( y Ci-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b , (4) -F, Cl, -Br o -I, ( 6 ) - Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (7) - (CH2) 0-4- R.N-2RN-3, donde RN.2 y ,RN-3 son como se definen posteriormente, (8) -OH, (9) -CsN, (10) C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y C3.-C3 alcoxi y -NRi-aRi-b, (11) -CO- (Ci-Ce alquilo) , (13) -CO-NRx-aRi-b, (14) -S02- (C1-C4 alquilo) , con la condición que cuando ¾ es cero, Ri-heteroariio no está unido a la cadena de carbonos por nitrógeno, o (VIII) - (Z) - (CH2)ni- (Ri-heterociclo, donde ¾ es como se define anteriormente y Ri-heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de: morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, . tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopipera-éinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, di idrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil- S , S-dióxido, y homotiomorfolinil-S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está unido por cualquier átomo del grupo Ri-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo ¾ -he erociclo reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro : (1) Ci - Cs alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci - C3 alquilo, -F, Cl, -Br, -I, -OH, - SH , -C=N, -CF3 y C1-C3 alcoxi, -NRi- aRi-b , (2) C2-C6 alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b (3) C2-C6 alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, - C=N, -CF3, (5) QL-C6 alcoxi, (6) - Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (7) -NRN-2RN-3, donde RN.2 y RN- 3 son como se definen posteriormente, (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -G=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, y -NRi-aRi-b, (11) -CO- ( C1-C4 alquilo) , (12) - SOa -NRi-aRu, , (13) -CO-NRi.aRi.b, (14) -SOa- Í Ci -Ce alquilo), (15) =0, con la condición que cuando ¾ es cero, Ri- eterocicio no está unido a la cadena de carbonos por nitrógeno; y donde R20 es H o Ci-e alquilo o alquenilo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Re es - ( CRc.aRC_y ) 0_4 -K-c-ariio donde RC-x y RC-Y se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -OH, C2-C4 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 de halógeno, - (CH2) o-4-C3-C8 cicloalquilo, Ca-Cs alquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces, C2-C6 alquinilo que contiene uno o dos triples enlaces, fenilo, o Rc-x y R-c-y se toman con untamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco seis o siete átomos de carbono, donde el átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, - RN-2 - y Rc-ariio, en donde Rc- riio es fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos que son independientemente : (1) Ci-C6 alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de C1- C3 alquilo, halógeno -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, y - i-aRx-b, (2) -OH, (3) -N02, (4) halógeno, (5) -C02H, 6) -C= , 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Re es - (CRc.aRC-y) 0-4-Rc-ariio donde RC-x y RC-Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H Ci-C4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 de -OH, C1-C4 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de halógeno, - (CH2) 0~4-C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 alquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces , C2-C6 alquinilo que contiene uno o dos triples enlaces, y fenilo, o Rc-x y Rc-y se toman conjuntamente con el carboríb al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco seis o siete átomos de carbono, donde el átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -O-, -s~, -S02-, -NRN_2- y Rc-ariio, en donde - (CRc.xRc-y) 0-4-Rc-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo e isocromanilo . . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula: 5. Un compuesto de conformidad reivindicación 1, de la fórmula: 6. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, de la fórmula: 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula: 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula: 9. Un compuesto de la fórmula III: (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri representa fenil (Cx-Cg) alquilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido ' con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, Cx-C2 alquilo, Ci-C2 alcoxi, amino, nitro, trifluorometilo, ciano, mono (Ci-C2) alquilamino y di (Ci-C2) alquilamino; Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, hidroxi, Cx-Cg alquilo, Cx-C3 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo (Ci-C6) alquilo, C3-C7 cicloalquil (Cx-C6) alcoxi , halógeno, ciano, amino, mono (Cx-C6) alquilamino, di (Cx-Cs) alquilamino, mono- o di (Ci-C4) alquilaminosulfonilo, Cx-C6 alquilsulfonilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, trifluorometilo, mono (Cx-C6) aminocarbonilo, o di(Cx-Cs) alquilaminocarbonil y con la condición que tanto Ra y Rb no sean ambos hidrógeno simultáneamente; Rc representa hidrógeno, ó Ci-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo o C2-C3 alquinilo cada uno e los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino, ciano o trifluorometilo; ? Ra representa fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo (Ci-C6) alquilo, C3-C7 cicloalquil (Cz-C6) alcoxi , halógeno, ciano, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (Cx- C6) alquilamino, mono- o di (C1-C4) alquilaminosulfonilo, Ci-C6 10 alquilsulfonilamino, C2-C3 alquenilo, C2-CÉ alquinilo; o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxi, halógeno, ciano, amino, mono(Ci- C6) alquilaminoa, di (Ci-C6) alquilamino, C2-CG alquenilo, C3-C6 alquinilo, o trifluorometilo; y 15 R20 representa hidrógeno, Ci~C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo o trifluorometilo . 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque ¾ es bencilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido. ^u 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el fenilo está sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, Ci-C3alquilo, amino y trifluorometilo . 25 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el fenilo se sustituye con dos grupos seleccionados independientemente apartir de halógeno, hidroxi, y trifluorometilo . 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el fenilo está disustituido con halógeno. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ra es 3,5-difluorobencilo . 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ra y ¾> son diferentes y ¾ representa mono- ó di- (Ci-C6) lquilaminocarbonilo. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Rd es fenilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, Ci-C3alco i, amino, hidroxi, ó halógeno. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque Rc es hidrógeno ó Ci-C4alquilo . 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Rc es Ci-C3alquilo . 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque a es Ci-Cealquilo inferior y R2o es hidrógeno. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene el compuesto de la fórmula IV: (IV) 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque x es bencilo, donde el fenilo es disustituido con cloro ó fluoror; Rc es C1-C3 alquilo; Ra es Ci-C6 alquilo inferior; R20 es hidrógeno o Ci-C6 alquilo; y Rb es di (Ca-C3) ) alquilaminocarbonilo unido a la posición 3 del grupo fenilo. 22. Un compuesto de la fórmula V: o una sari' farmacéutic mente aceptable de los mismos, en donde Rx representa fenilo (Ci-C6) alquilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, Ci-C2 33 d. alquilo, Ci-C2 alcoxi, amino, nitro, trifluorometilo, ciano, mono (Ci-C2) alquilamino y di (Ci-C2) alquilamino; Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, hidroxi, Ci-Ce alquilo, Ci-C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo (Cx-Cg) alquilo, C3-C7 cicloalquil (Ca-C3) alcoxi , halógeno, ciano, amino, mono (Ci-C3) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, mono- o di (C3.-C4) alquilaminosulfonilo, Ci-C6 alquilsulfonilamino, C2-C3 alquenilo, C2-C6 álquinilo, trifluorometilo, mono (Ci-Cg) aminocarbonilo , o di (Cx-C6) alquilaminocarbonil y con la condición que tanto Ra y Rb no sean ambos hidrógeno simultáneamente; Rc representa hidrógeno, ó Ci-C3 alquilo, C2-Ce alquenilo o C2-C6 álquinilo cada uno e los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino, ciano o trifluorometilo,· Rd representa fenilo opcionalmnete sustituido con hidroxi, Ca-C3 alquilo, Ci-C6 . alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo (Ci-C6) alquilo, C3-C7 cicloalquil (Ci-C6) alcoxi , halógeno, ciano, amino, mono (Ci-Ce) alquilamino, di (Ci-Ce) alquilamino, mono- o di (Ci~C4) alquilaminosulfonilo, Ci-Cs alquilsulfonilamino, C2-Cg alquenilo, C2-C6 álquinilo; o QL-CS alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxi, halógeno, ciano, amino, mono(Ci-C6) alquilaminoa, di ( L-CS) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C3-Cs lquinilo, o trifluorometilo ; y R20 representa hidrógeno, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alguenilo, C2-C6 alquinilo o trifluorometilo. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque ¾ es bencilo, donde 5 el fenilo está opcionalmente sustituido. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el fenilo está sustituido con uno ó más grupos seleccionados independientemente a partir de halógeno, hidroxi, Cx- 10 C3alquilo, amino, y trifluorometilo . 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el fenilo está sustituido con dos grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, y trifluorometilo . 15 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque fenilo está di- sustituido con halógeno 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque ¾. es 3,5-20 difluorobencilo. ¾8. Un compuesto de conformidad con la • reivindicación 25, caracterizado porque Ra y ¾ son diferentes y ¾ representa mono- ó di-(Ci- C6) alquilaminocarbonilo . ?c 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rd es fenilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, Ci-C3alcoxi, amino, hidroxi, ó halógeno. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rc es hidrógeno ó d- C4alquilo . 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado ¦ orque Rc es Ci-C3alquilo . 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rd es Ci-Cgalquilo inferior y R2o es hidrógeno. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque tiene el compuesto de la fórmula VI : (VI) 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Rx es bencilo donde fenilo está disustituido con cloro o fluoro; v Rc es Cx-C3 alquilo; Ra es Ci-C6 alquilo inferior; R20 es hidrógeno, o Ci-C6 alquilo; y Rb es alquilsulfonilamino unido a la posición 2 20 25 ?? ?? ?44 36. un método para tratar un paciente quien tiene, o para prevenir que el paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrazar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI, por sus siglas en inglés) y que previene ó retraza y comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresan de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con paralasis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy disufo, y quienes estén en necesidades del tratamiento que comprende administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de una etilamina aza-hidroxilada de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde Re es (I) -Ci-Cioalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que .^onsiste de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Cgalcoxi, -O-fenilo, -NR1-aRi-b, -OC=0 NRi-aRi-b, S(O=) 0-2 Ri-a, -NR!-aC=0 Rx-aRi-b, -C=0 NRi_aRi-b Y -S(=0)2 Ri_aRi-b en donde Ri-a y Ri-b en cada ocurrencia son independientemente H o Ci-C6alquilo, (II) - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalguilo, donde cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx-Csalquilo, halógeno, -OH, -SH, C=N, -CF3, Ci-Csalcoxi, -0-fenilo, -C02H, -C02~ (C1-C alquilo) , y -N i-aRi-b. (III) - (CRc-aRc.y) ?-4-Rc-ariio donde Rc-X y Rc-y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, Ci-C4alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 - OH, Ci-C4 alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 halógenos , - (CH2) 0-4-C3-C8 cicloalquilo, C2-C6alquenilo que contiene un o dos dobles enlaces , C2-C6alquinilo que contiene un o dos triples enlaces, y fenilo, - Rc-x y Rc-y se toman conjuntamente con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, -NRN-2- y Rc-ariio, donde Rc-ariio es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 grupos que son independientemente : (1) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de Ci-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -N i.aRi-b, (2) -OH, (3) TSIOA, (4) halógeno, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (CH2) o-4-CO-NRN_2RN-3 donde R-N-2 Y ¾-3 se selecciona independientemente del grupo consiste de: (a) -H, (b) -C -Cgalquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consiste de: (i) -OH, y (ii) -N¾, J-c) -QL- C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , ó 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, -I, u OH, (d) -C3-C7cicloalquilo, (e) - (Ci-Caalquilo) - (C3-C7cicloalquilo) , (f) - (Ci-C6alquilo) -O- (d-C3alquilo) , (g) -C2-Cealquenilo (h) -C2-C6alquinilo (i) cadena de -Ci-C6alquilo con un doble enlace y un triple enlace, (j ) -Ri-ariio en donde Ri-ariio en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente: (i) Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH , -NRi-aRi-t,, - C=N, -CF3, y Cx-Ca-alcoxi, (ii) C2~ C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRx-b , (iii) C2-C3alquinilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alcoxi, (iv) -F, Cl, -Br y -1, (v) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 -F, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) C3- C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan del grupo consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b , (x) -C0- (Ci-C4 lquilo) , (xi) -S02-NRi-aRi-b , (xii) -CO-NRi-aRi-b, o (xiii) -S02- (Ci-C4alguilo) , (k) -Ri-heteroariio en donde Ri-heteroariio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo , quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazol^ío, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, chromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinoni1o, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido , indolinil-N-óxido, isoguinolil-N-óxido , guinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, y benzotiopiranil-S,S-dióxido, jdonde el grupo Ri-heteroariio está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRa-aRi-b , -C=N, -CF3, y Ci-Csalco i, (ii) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Csalcoxi, y NRa-aRi-b, (iii) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH,.- -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - Ri-aRi-b , (iv) -F, -Cl, -Br y -I, (v) -Cx-Cealco i opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, ( i) - (CH2) 0-4- ¾-2%-3 , (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) (CH2) o-4-C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - NRi -aRi-b , (x) (CH2)0-4-CO- (Ci-Cealquilo) , (XÜ) (C¾) 0-4-8-?½-2¾-3, (xiii) (CH2) o-4-S02- ( Ci - Cs-alquilo) , (xiv) (CH2)0-4-N (RN-2 ) -S02-, y (xv) (C¾)o-4-N (RN_2) -C(O) - , (8) - (C¾) 0-4-CO- (d-C12alquilo) , (9) - (C¾)0_4-C0- (C2-C12alquenilo) , (10) - (CH2)0-4-CO- (C2-CX2alquinilo) , (11) - (CH2)0-4-CO- (CH2)0-4(C3-C7cicloalquilo) , (12) - ( CH^o-i -CO-Ri -ariio (13) — ( CH2) 0- -CO-R-teteroarilo/ (14) - (CH2) 0- -CO-Rx-heterocicio/ en donde ¾-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S -óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, di idropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, di idrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S, S-dióxido, y homotiomorfolinil-S-óxido, donde el grupo Ri-heteiOcicio está unido por cualquier átomo del ???? i-heterOcicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri-heterocicio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con 1,· 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (a) Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C!-C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, -???. aRa-b -C=N, -CF3, y C1-C3alcoxi, (b) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C¾N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b, (c) C2-C6alquinilo con uno o dos triple enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C-jalcoxi , y -NRx-aRx-b, (d) halógeno, (e) Ci-C6 alcoxi, (f) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno dos, o tres -F, (h) -OH, (i) -GsN, (j) (CH2) 0-4- (C3-C7cicloalquilo) , opcionalmente sustituido'" con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - Ri -gRx -t, (k) - (CH2)0-4-CO- (Ci-C4alquilo) , ( 1 ) - ( CHa J o-^- SOa- Ri-aRx-b , (m) - (cai2)o-4-CO-NR1.aRi-b, (n) - (CH2) 0-4- SO2- (Ci-C6alquilo) , y (o) =0, (p) - (CH2)o-4-N(¾-2) -S02- (q) - (CH2)0-4-N(RN_2) -C(0) - (15) - ( CH2)0-4- CO - RN-4 en donde RN,4 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo , pirrolidinonilo , pirrolilo, pirazolilo, tienilo, piridil-N-óxido, piperazinilo , piperidinilo ,- homomorfolinilo , homotiomorfolinilo , homo iomorfolinil - S-óxido , homotiomorfolinil-S , S-dióxido, pirrolinilo y pirrolidinilo donde cada grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente Ci-Ce-alquilo , (16) - (CH2) o-4-C02 - RN-s donde RN-5 en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) C i - Csalquilo, ) - (C¾) 0-2 - (Ri-adlo) , (c) C2-C6alquenilo, (d) C2-C6alquinilo, (e) C3-C7cicloalquilo, y (f) - (CH2)o-4" (Rl-heteroarilo ) , (17) - (CH2)o-4-S02- ¾_2RN-3 (18) - (CHaJo-í-SOa-ÍCi-Cealquilo) , (19) - (CH2)0.4-SO2- (d-C12alquilo) , (20) - (CH2) o-4-S02- (C3-C7cicloalquilo) , (21) - (C¾) 0-4-N (H ó RN.5) -COz-Ru-s) , (22) - (CH2) 0-4-N (H ó RN-s) -CO-RN.5)2/ (23) - (CH2) 0-4-N- CS -N (RN.5)2, (24) - (C¾) 0-4-N (H ó RN-5) -CO-RH-2, (25) - (C¾) 0-4-?¾-2?«-3, (26) - (CH2) o-4~¾-4 / (27) - (CH2)0-4-O-CO- (d-Cgalquilo) , (28) - (CH2)0_4-O-P(O) - (OR100)2 donde R100 es independientemente H o Ci-C4alquilo, (29) - (CH2)0-4-O-CO-N (RN-5)2, (30) - (CH2)0-4-O-CS-N(RN.5) 2/ (31) - (CH2)o-4-0-RN-5, (32) - (CH2) 0-4-O -RN-S-COOH, (33) - (C¾)0-4-S-¾-5, (34) - (CH2) 0-4-O - (Ci-C6alquilo) en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o c^nco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, e I, (35) - (CH2)0-4- (C3-C8 cicloalquilo) , (36) C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con Ci-Csalquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, o -NRi-aRl-b, ( 37 ) C2-Cealquinilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, -F, -Cl, ¦ -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Cj.-C3alcoxi, o - Ri_aR1-b y ( 38 ) - (CH2)o-4-N(-H O RN.5 ) - S02 - RN.2 ; (IV) - ( CRc-xRc-y)0-4 -Rc-heteroarilo 6? donde Rc- eteroarilo en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, guinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxoíilo, triazinilo, henoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzot.iopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, di idroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo , isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, imidazopirazolilo, quinazolinonilo, pirazopiridilo, benzooxadiazolilo, dihidropirimidinonilo, dihidrobenzofuranonilo, donde el grupo Rc-heteroariio se une por cualquier átomo del grupo Rc-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Rc-heteroariio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente: (1) Cx-Cealquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de d-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -0=N, -CF3, Cx-Csalcoxi, y NRi-aRi-b , (2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -CO-OH, (6) -C=N, J¾(V) C2- Ci0alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, - I , -OH, -SH, - G=N, -CF3, Ci-C6alcoxi, -O-fenilo, y -NRi-aRi-b , (VI) C2-Ci0alquinilo opcionalraente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C!-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Csalcoxi, -O-fenilo, y RX. (VII) - (Ci-C6alquilo) -O- (Ci-C6alquilo) -OH, (VIII) -CH2-NH-CH2-CH ( -0-CH2-CH3) 2 , (IX) - (CH2)o-6-C(* R1.a) (NRi-aRi-b) donde RN is (I) RN-1-XN- donde XN is -C0-, y en donde RH-i se selecciona del grupo consiste de: (A) fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de los. siguientes sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y son: (1) Ci-C6alquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de d-Caalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3alcoxi, y -NRi_aRi-b/ en donde Ri_a y i-b en cada ocurrencia son independientemente H o Ci-C6alquilo, -f(2) -OH, (3) -N02, (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02H, (7) - (C¾) O-4-CO-NRK-2RN-3 donde RN-2 y RN~3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo consiste de: a) -H, (b) -Cx-Cealquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consiste de: (i) -OH, (ii) -NH2, (iii) fenilo, (c) -Ci-Csalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -F, -Cl, -Br, o -I, (d) -C3-Cacicloalquilo, (e) - (Ci-C2alquilo) - (C3-C8cicloalquilo) , (f) - (Ci-C6alquilo) -O- (Ci-C3alquilo) , (9) -C2-C6alquenilo, (h) -C2-C6alquinilo, (i) cadena de -Ci.-Ce alquilo con un doble enlace y un triple enlace, (j) -R-i-ariio/ en donde Ri-ariio/ en cada ocurrencia es independientemente fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, o tetralinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de C^-C^alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -N a-aR1-b, -C=N, -CF3, y d-C3 alcoxi, (ii) C2-C3alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F , -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CP3, Ci-C3alcoxi, y -NRa-a x-b , (iii) C2-C3alquinilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d~C3alcoxi, y -NRi-aRi-t , (iv) -F, Cl, -Br y -I, (v) -Cx-Cgalcoxi opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 -F, (vii) -OH, (viii) -C=N, (ix) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 grupos que se seleccionan del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - Ri-aR1-b, (x) -CO- (Cx-C4alquilo) , (xiii) - S 02 - (Ci-C4alquilo) , (k) -Ri-heteroariio , en donde Ri-heteroariio en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, 362 benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinilo-Nóxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoqXiinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolilo N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, -pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo N-óxido, quinazolinilo N-óxido, quisnoxalinilo N-óxido, ftalazinilo Nóxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo N-óxido, oxazolilo N-óxido, tiazolilo N-óxido, indolizinilo IT-óxido, indazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, bencimidazolilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo Nóxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiranilo S-óxido, y benzotiopiranilo S,S-dióxido , donde el grupo Ri-heteroariio está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente : (i) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRx-aRi-b, -ON, -CF3, y C^alcoxi, (ii) C2-C3alquenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -F, - Cl , -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alcoxi, o -NR1-aRi_b, (iii) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -F, - Cl, - OH, -SH, c=N, -CF3, Cx-Qjalcoxi, o -NRi-aRi-b, (iv) -F, -Cl, -Br y -I, (v) -Ci-C3alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o- tres -F, (vi) - (C¾)o - R».aI¾i (vii) -OH, (viii) -G=N, (ix) (CH2) 0-4-C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl,-OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -M¾-aRi-b/ (x) (CH2)0-4-00-(Ci-C3alquilo) , (xi) (CH2) o-4"S02-N¾.2¾i-3 , (xii) (CH2) o-4-CO-N¾_2I½-3; (xiii) (CH2) 0-4-SO2- (Ci-C6alquilo) , (xiv) (CH2) o-4-N(¾_2)-S02-, y (xv) (CH2) 0- -N(¾-2) -C(O) - , (1) -Ri-heterocicio, en donde Ri-heterocicio en cada ocurrencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S, S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S , S-dióxido, y homotiomorfolinil-S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está enlazado por cualquier átomo del grupo i-heterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace l upo Rl-heterociclo reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente: (a) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci- C3alquilo, halógeno, -OH, -SH, NRi - aRi -b -C=N, -CF3, y Ci-CBalco i, (b) C2-C3alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, · dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - Ri.^.b, (c) C2- C6alquinilo con uno o dos triple enlaces, opcionalmente sustituido con uno,' dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3í · Cx-Csalcoxi, y -NRx.Jí^, (d) halógeno, (e) Ci-C6alcoxi, -¾'(f) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (g) -?¾-2%-3, (h) -OH, (j) (C¾) 0-4- (C3-C6cicloalquilo) , opcionalment e sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3/ Ci-C3alcoxi, y -NRx-aRi-b, (k) - (C¾}0.4-C0- (Ci-C4alquilo) , (I) - (CH^o^-SOz-NRx-aRa-b, (n) - (C¾) o-4-S02- (Ci-C6alquilo) , y (o) =0, (p) - (CH2)o-4- (¾-a) -S02- (q) - (C¾)0-4- (RN-2) -C(0) - (8) - (CH2) 0-4- ( Ci-Cazalquilo) , (9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12alquenilo) , (10) - (C¾) 0-4-CO- (C2-C12alquinilo) , (II) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C8cicloalquilo) , (12) - (CH2)o-4-CO-R! -arilo/ (13) - (C¾) 0-4-CO -Ra -heteroarilo/ (14) - (C¾) 0-4-CO -Rx -heterociclo/ (15) - (CH2) 0-4-CO-RK-4 en donde ¾-4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, morfolinilo, t iomorfol i-íiilo , piperazinilo, piperidinilo , homomorfolinilo , homotiomorfolinilo , homotiomorfolinil-S-óxido, homotiomorfolinil-S , S-dióxido , pirrolinilo, tienilo, pirazolilo, piridil -N- óxido , oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, y pirrolidinilo en donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro grupos que son independientemente Ci-Cs-alquilo, (16) - (CH2) O- -CO-0- K-5, donde RN-5 se selecciona del grupo que consiste de: (a) Ci-C6alquilo, (b) - (CH2) o-2" (¾.-arilo) / (c) C2-C6alquenilo, (d) C2-Cgalquinilo, (e) - (CH2) o-2-C3-C8cicloalquilo, (f) - (C¾) 0-2 ~ (Rl-heteroarilo) / Y (g) - (CH2) 0-2 - (Rl-heterociclo) / (17) - (CH2) O-4-S02-NRN-2¾)-3/ (18) - (CH2)0-4-SO- (Ci-C8alquilo) , (19) - (C¾)o-4-S02- (Ci-C12alquilo) , (20) - (C¾) 0-4-SO2- (C3-C8cicloalquilo) , (21) - (C¾)0-4-N(H ó RN-5) -CO-0-RH-S, (22) - (C¾)o-4-N(H ó R„-5) -CO-N(RN_5) 2, (23) -(C¾)o-4-N-CS-N(RN-5) 2, (24) - (C¾)0-4-N(H ó RN-5) -00-RN.2/ (25) - (C¾) O- ~N N-2 -3 $26) - (CH2) o-4~¾-4 (27) - (CH2) 0-4-O-CD- (Ci-C6alquilo) , (28) - (CH2) 0-4-O-P (0) - (OR100)2 en donde R100 en cada ocurrencia es independientemente -H o C1-C4alquilo , (29) - (CH2)o-4-0-CO-N(RN.5)2, (30) - (CH2)o-4-0-.CS-N(RN.5)2, (31) - (C¾)o-4-0- (RN_5) , (32) - (C¾) 0-4-O- (RK-5) -COOH, (33) - (C¾)o-4-S-(¾-5), (34) - (C¾) 0- -0- (Ci-C6alguilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F) , (35) C3 - C8cicloalquilo, (36) C2-C6 alquenilo opcionalmente sustituido con d-Csalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3alcoxi, o - Ri_a i-b, (37) C2-C6alquinilo opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C±-C3alcoxi, o -NRi-aRi_b, (38) - (C¾)o-4-N(H ó RN-SJ-SOS-RN.S, (39) - (CH2)i-4- (C3-C8cicloalquilo) , (B) -RN-heteroarilo donde RN-heteroarilo Se Selecciona del grupo consiste de piridinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, ti.azolilo, indolizinilo e isocromanilo, donde el grupo RN-heteroariio est unido por -f.cualquier átomo del grupo Rw-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo RN-heteroa iio reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro de, (1) Ci~Cealquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de Ca-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3 Cx-C3alcoxi, y -NRi-a i-b/ (2) -OH, (3) -N02í (4) -F, -Cl, -Br, -I, (5) -C02H, (6) -C=N, (7) - (C¾)0. -4 -C0-M¾-2RN-3, (8) - (C¾)0. -4 -CO- (Ci-Ci2alquilo) , (9) - (C¾)0. -4 -CO- (C2-Ci2alquenilo) , (10) - (C¾) 0- -4-CO- (C2-C12alquinilo) , (11) - (C¾) 0- -4-CO- (C3-C8 cicloalquilo) , (12) - (c¾) 0- .4-CO-Ri-arilo t (13) - (CH2) 0- .4-CO-Ri-heteroarilo / (14) - (C¾) 0- .4-CO-Ri- eterociclo ; (15) - (CH2) 0- .4 — CO- R -4 (16) - (c¾) 0- 4_CO-0-RN-5 (17) - (C¾) 0- .4-S02- RN-2 U-3, #18) - (c¾) 0- .4-SO- (Cx-Cgalquilo) , (19) - (c¾) 0-_4-S02- (C!-Cxaalquilo) , (20) - (c¾) 0- _4-S02- (C3-C8cicloalquilo) , (21) - (c¾) 0-.4-N(H ó RN-5 ) -CO-O-RN-S, (22) - (CH2) 0-.4-N(H ó RN-5)-C0-N (RH-5) (23) - (CH2)o-4-N-CS-N(RN-5)2, (24) - (CH2)o-4-N(-H ó R»_5) -C0-RN_2, (25) - (C¾) 0-4-NN-2 N-3, (27) - (C¾) 0-4-O-CO- (d-C6alquilo) , (28) - (CH2)0-4-O-P(O) - (OR100)2, (29) - (CH2)0-4-O-CO-N(RN-5)2, (30) - (CH2)o-4-0-CS-N(RN.5)2, (31) - (C¾)0-4-O- (RN.5) , (32) - (CH2)o-4-0- (RN-5) -COOH, (33) - (CH2)o-4-S-(RN-5) , (34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-C3alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco de -F) , (35) C3-C8cicloalquilo, (36) C2 -C6alquenilo opcionalmente sustituido con Ci-C3 alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3 , Ci-C3alcoxi, o NRi-aRx-b (37) C2-Cealquinilo opcionalmente sustituido con Cx-Csalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3 , Cx-C3alcoxi, o Ri-aRi-b 38) - (C¾)o-4-N(-H ó RN_5) -S02-RN-2, (39) - (CH2)i-4-C3-C8cicloalquilo, (C) RN-arilo- W- RN-arilo/ (D) RN-arilo~ W-RN-heteroarilo/ (E) RN-a ilo-W-Ri-heterociclo/ (F) RN-heteroarilo- W-RN-arilo/ (G) RN -heteroarilo- W-RN-heteiroarilo / (H) RtJ-heteroarilo-W-Ru-l-lieterociclo (I) RK-heterociclo~W-RN-arilo/ (J) RN-heterociclo-W-RN-neteroarilo / (K) RN-heterociclo- W-RN-l-heterociclo ? donde W es (25) -(CH2)i-4-, (26) -0-, (27) -S(0)o-2 - , (28) -N(RN.5)-, (29) -C0-; o- (30) un enlace,- (II) -C0- (Ci-C6alquilo) -M- (Ci-C6alquilo) , donde M es S, SO ó S02 , y en donde cada alquilo está insustituido o sustituido con uno, dos, o tres de los sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (A) -NH-CO- (Ci-C3alquilo) , (B) -NH-C0-0-RN-8, (C) -NRN_2RN-3; donde Rx ©¾ - (CH2) i~fenilo, donde ¾ es cero o uno, y que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de fenilo: (A) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno. dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cx-Caalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRa-b,- (B) C2-C3alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3alcoxi, y - Ri-aRi-b, (C) C2-C3alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b; (D) -F, Cl, -Br o -I, (F) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) - N_2RN-3 donde RN-2 y RN-3 son como se definen posteriormente , (H) -OH, (I) -CNN, (J) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste dé -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, d-Qsalcoxi, y - (K) -C0- (C!-C4alquilo) , (L) -SOa- Ri-aRi-b, (M) -CO- Ri-aRi-b ( N ) - SO2 - ( Ci -Calquilo) ; y donde R2 es (I) - (Z) -Ci-C3alquilo, donde Z es un enlace, -C(0), - CO2 - o - SO2 - , en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de Cx-C3alquilo , Ci -C7alquilo (opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo y Cx-C3alcoxi) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH , -SH, -C=N, -CF3í Cx-C3alcoxi, - Ri-aRa. , donde Ri-a Ri-b son independientemente -H ó Ci-Cealquilo, y -0C=0 NRi-aRi-b , (II) - (Z)-C¾-S(0)o-2 - ( Ci-Cgalquilo) , (III) - (Z)-C¾-CH2-S(0)o-2- (Ci-Cgalquilo) , (XV) - (Z) -C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3-alcoxi, y -N i-aRi-h # (V) - (Z) -C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, .dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alcoxi, y -NR^^R^, f??) - (Z) - (CHaí ni- (Ri-ariio) , donde Z es un enlace, CO, C02 ó S02, donde nx es cero o un y donde Ri_ ariio es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y indanilo, indenilo, dihidronaftalilo, o tetralinilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sust ituyentes en el anillo de arilo: (A) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos' o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Caalco i, y -NR^aRi-b, (B) C2-C6alquenilo con uno dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi , y -NRi_aRi-b, (C) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-Csalcoxi, y -NRi-aRi-b, (D) -F, Cl, -Br o -I, (F) -Ci-C6alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -F, (G) -NRN.2RN-3 donde RN-2 y N-3 son como se definen posteriormente, (H) -OH, (I) -C=N, {J) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3í Cx-Ca lcoxi, y -NR!-aRi-b, (K) -CO- (Ci-Calquilo) , (L) -S02 -NRi-aRi-b , (M) - CO- x-aRx-b , (N) - SO2 - (Ci- C4alquilo) ; (VI I ) - ( Z ) - ( C¾ ) ni - (Ri-heteroariio) , donde ?? es como se define anteriormente y donde Ri-heteroariio se selecciona del grupo que consiste de : piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo , isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzo-tetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxoíilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, chromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidro-isoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-Nóxido , imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, bencimidazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido, benzotiopiranil -S , S-dióxido, donde el grupo Ri- eteroariio está unido - ( CH2 ) ni - por cualquier átomo de anillo del grupo Rti-heteroariio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace del grupo Ri-heteroariio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro de: -^'( 1 ) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de Ci-C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b , ( 2 ) C2-Cealquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRÍ^-J,, (3 ) ' C2-C6alquiñilo con uno dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C¾N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -NRi-aRi-b/ (4) -F, Cl, -Br o -I, (6) -Ci-Cgalco i opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres de -F, ( 7 ) -NRN.2RN-3 donde RK.2 y N-3 son como se definen posteriormente , (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y - Ri-aRi_b , (11) -C0- ( Ci-C4alquilo) , · (12) -SOs- Rx-aRx-b, 13 ) -CO-NRi-aRi-b, o (14) -S02- (Ci-Calquilo) , con la condición que cuando ¾ es cero Ri-heteroariio no está unido a la cadena de carbonos por nitrógeno, o (VIII) - (Z) - (CH2) ni- (Ri-heterocicio) donde n2 es como se define anteriormente y Ri-heterocicio se selecciona del grupo consiste de: morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinil-S , S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, te.trahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homomorfolinilo S-óxido, homotiomorfolinil-S, S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidro-pirazolilo, dihidropirrolilo dihidropirazonilo dihidropiridinilo dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S, S-dióxido, homotiomorfolinil-S-óxido, donde el grupo Ri-heterocicio está unido a cualquier átomo del grupo Ri- eterocicio de origen sustituido por hidrógeno tal que el nuevo enlace al grupo Ri- eterocicio reemplace el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro: (1) Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes' seleccionados del grupo consiste de Ci- C3alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, <¾.-C3alcoxi, ½ -NRi-aRi.b , (2) C2-C6alquenilo con uno o dos dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3alcoxi( y - i-aRi-b , (3) C2-C6alquinilo con uno o dos triples enlaces, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alcoxi, y -N i-aR^b, (4) -F, Cl, -Br, o -I, (5) Cx-Cealco i, (6) -Cx-Cgalcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres -F, (7) -NRN-2RN-3 donde RN.2 y N-3 son como se definen posteriormente , (8) —OH, (9) -C=N, (10) C3-C7cicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consiste de -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Gjalcoxi , y -NR1-aR1-b, (11) -CO- (Ci-C4alquilo) , (12) -302- R!.aRi-b, (14) -S02- (Ci-C4alquilo) , ÍÍ15) =0, con la condición que cuando t?? es cero Ri_ heterocicio no está unido a la cadena de carbono por nitrógeno; Y donde R20 es H o Ci-6alquilo o alquenilo.
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