MXPA03011046A - Hidroxialquilaminas. - Google Patents

Hidroxialquilaminas.

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MXPA03011046A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula X, en donde Rn, R20, R1, R2, .R3 y Rc son como se definen en este documento. Estos compuestos son empleados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de formula X y metodos para preparar los compuestos de la formula X.

Description

HIDROXIALQUILAMINAS Campo de la Invención La invención se refiere a derivados de hidroxialquilaminas y a tales compuestos que son empleados en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y enfermedades similares. Más específicamente, la invención se dirige a tales compuestos que son capaces de inhibir la beta-secretasa, una enzima que desdobla la proteína precursora amiloide para producir el péptido beta amiloide (A-beta) , un componente principal de las plaquetas amiloides encontradas en el cerebro de pacientes que padecen Alzheimer.
Descripción de la Técnica Relacionada La enfermedad de Alzheimer (EA) , es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro, asociada principalmente con el enve ecimiento. La presentación clínica de la EA se caracteriza por pérdida de memoria, conocimiento, razonamiento, juicio y orientación. Conforme la enfermedad progresa, las habilidades motoras, sensoriales y lingüísticas también son afectadas, hasta que existe un deterioro global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas ocurren gradualmente, pero típicamente conducen a severo deterioro y eventual muerte en el intervalo de cuatro a doce años. KEF. : 152581 La enfermedad de Alzheimer está caracterizada por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: enredos neurofibrilares y plaquetas beta amiloides (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de fragmento peptidico conocido como A-beta. Individuos con EA presentan depósitos beta-amiloide característicos en el cerebro (plaquetas beta amiloides) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloide) , como enredos neurofibrilares . Los enredos neurofibrilares ocurren no solamente en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otros trastornos que inducen demencia. En la autopsia, grandes números de estas lesiones se encuentran de manera general en áreas del cerebro humano, importantes para la memoria y conocimiento. Números menores de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida, se encuentran en los cerebros de la mayoría de los humanos de edad, quienes no tienen EA clínica. Las placas amiloidogénicas y angiopatía amiloide vascular, también caracterizan el cerebro de individuos con Trisomia 21 (Síndrome de Down) , Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch (HCHWA-D) , y otras enfermedades neurodegenerativas. El beta-amiloide es una característica de definición de la EA, ahora se cree que es un precursor o factor causativo en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A-beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognitivas es un factor principal en el desarrollo de la EA. Las placas beta-amiloides están predominantemente compuestas de péptidos beta-amiloides (A-beta, también algunas veces designado como betaA4) . El péptido A-beta se deriva por proteólisis de la proteina precursora amiloide (PPA) y está comprendido de 39-42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas, están involucradas en el procesamiento de la PPA. El desdoblamiento de la PPA en el N-término del péptido A-beta por beta-secretasa y en el C-término por una o más gama-secretasas, constituye la trayectoria beta-amiloidogénica, es decir, la trayectoria por la cual se forma el A-beta. El desdoblamiento de la PPA por alfa-secretasa y la misma o una diferente gama-secretasa, produce alfa-sPPA, una forma secretada de la PPA que no resulta en la formación de placa beta-amiloide . Esta trayectoria alterna evita la formación del péptido A-beta. Una descripción de los fragmentos de procesamientos proteoliticos de la PPA se encuentra por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Se ha identificado una aspartil proteasa como la enzima responsable por el procesamiento de la PPA en el sitio de desdoblamiento beta-secretasa. La enzima beta-secretasa se ha descrito usando nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp, am Mamepsina. Véase por ejemplo, Sindha et. al., 1999, Natúre 402:537-554. (p501) y solicitud de PCT publicada O00/17369. Varias lineas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva del péptido beta-amiloide (A-beta) , juega un papel seminal en la patogénesis de la EA, y puede preceder síntomas cognitivos por años o décadas . Véase por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A-beta a partir de las células neuronales que crecen en cultivo y en la presencia de A-beta en el fluido cerebroespinal (FCE) de individuos tanto normales como pacientes de EA. Véase por ejemplo, Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido A-beta se acumula como un resultado del procesamiento de la PPA por beta-secretasa, de este modo, la inhibición de esta actividad enzimática es deseable para el tratamiento de la EA. El procesamiento in vivo de la PPA en el sitio de desdoblamiento beta-secretasa se piensa es una etapa limitante en la velocidad en la producción de A-beta, y es de este modo, un objetivo terapéutico para el tratamiento de EA. Véase por ejemplo, Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. Ratones agénicos BACEl fallan al producir A-beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobre expresan la PPA, la progenie muestra cantidades reducidas de A-beta en extractos cerebrales comparados con animales de control (Luo et. al., 2001 Nature Neuroscdence 4:231-232). Esta evidencia además soporta el propósito de que la inhibición de la actividad beta-secretasa y reducción de A-beta en el cerebro, proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la EA y otras enfermedades beta-amiloides . En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para curar, prevenir o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente para agentes farmacéuticos capaces de disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de beta-secretasa, que inhiben el desdoblamiento de la PPA mediado por beta-secretasa, que son inhibidores efectivos de la producción A-beta, y/o son efectivos para reducir los depósitos o plaquetas beta-amiloides, son necesarios para el tratamiento y prevención de la enfermedad caracterizada por los depósitos o plaquetas beta-amiloides, tal como EA. Se han propuesto varios agentes farmacéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero sin algún éxito real. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la actividad beta-secretasa, que inhiben el desdoblamiento de la PPA mediado por beta-secretasa, o que son inhibidores efectivos de la producción o deposición A-beta, son necesarios para el tratamiento y prevención de enfermedades caracterizadas por los depósitos o plaquetas beta-amiloides, que incluyen EA. En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para curar, prevenir o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Existe una necesidad urgente de compuestos capaces de disminuir la producción y/o deposición del péptido A-beta en el cerebro, lo cual presenta un procedimiento terapéutico al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Sumario de la Invención aspecto amplio, la invención proporciona compuestos de la fórmula X X y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde RN es : y,Z.x^(CH2)nT-CHC(0)- en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de H; NH2; -NH- (CH2)n6-R4-i; -NHR8; - R50C(0)R5 alquilo C1-4-NHC (O) R5; - (CH2) o- R8; -O-alcanoilo Ci~C4; OH; ariloxi C6-Cio, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente, halógeno, alquilo C1-C4, -C02H, -C (0) -alcoxi-Ci-C4, o alcoxi Ci-C ; alcoxi Ci-Ce; arilalcoxi Ci~C ; - R50CO2R51; -alquilo C1-C4- R50CO2R51; -C=N; -CF3; -Cr2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; - (CH2) 1-4-R4-1; - (CH2) 1-4-NH-R4-1; -0- (CH2) n6-R4-i -S- (CH2)nS-R4-i - (CH2) 0-4~ NHC (0) - (CH2) 0-6-R52 " (CH2) 0-4-R53- (CH2) 0-4-R54; en donde n6 es 0, 1, 2, ó 3; n7 es 0, 1, 2 ó 3; R4-i se selecciona del grupo que consiste de -SO2- (alquilo Ci-C8) , -SO- (alquilo Ci-C8) , -S- (alquilo Ci-C8) / -S-C0- (alquilo Ci-C6) , -S02-NR4-2R4-3; -CO-alquilo Ci-C2; -CO-NR4_3R4-4; R4-2 y R4-3 son independientemente H, alquilo C1-C3, o cicloalquilo C3-C6; R4-4 es alquilo, arilalquilo, alcanoilo, o arilalcanoilo; R4_6 es -H o alquilo Ci-C6; R5 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C7; alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7, alcoxi C1-C4, heterocicloalquilo C5-C6, heteroarilo Cs-C6, arilo C6-Ci0, cicloalquilo C3-C7 alquilo Ci-C4/ -S-alquilo Ci-C -S02-alquilo C-d, -C02H, -CONRsR7, -C02-alquilo Cx-C r ariloxi C6-Cio; eteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos qué son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno o alcanoilo C2-C4; arilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y -??6¾; en donde Re y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C5, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, fenil alquilo Ci—C ; R8 se selecciona del grupo que consiste de -S02- heteroarilo, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilo C1-C10, -C(0)NHR9, heterocicloalquilo, -S-alquilo C1-C6, -S-alcanoilo C2-C4 en donde Rg es arilalquilo C1-C4, alquilo Ci-C6, u H; R50 es H o alquilo Ci-C6; R51 se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo C1-C4; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, - 6R7, -C(0)NRsR7, cicloalquilo C3-C7, o alcoxi -Ci-C4; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, arilalquilo C1-C4 y -SO2 alquilo C1-C4; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo QL-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C3) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-Ce) ; heteroarilalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-Cs) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-Ce) ; arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo C3-Cs; y cicloalquilalquilo; en donde el arilo; los grupos heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-C8, y cicloalquilalquilo, son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo Cx-C5, alcoxi Cx-C5, alcanoilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi C1-C5, hidroxi, hidroxialquilo x- e, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C6, tioalcoxi Cx-Csf tioalcoxialquilo C1-C6 o alcoxi Ci-C6 alcoxi C1-C6; es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, C02H, -C(0)N¾, -C ( O) H (alquilo) , -C (O)N(alquil) (alquilo), -C02-alquilo, - HS (O) 0-2-alquilo Cx-C6, -N (alquil ) S (O) 0-2-alquilo Ci-C6 , -S (O) 0-2-heteroarilo, -S (O) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , -N( alquil) (arilalquilo), tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo o aminocarbonilo . está ausente, -O-, -C(O)-, -NH-, -N (alquilo) - -NH-S(0)0-2-, -N(alquilo)-S(0)0-2-, -S (O) 0-2-NH- -S (O) 0-2-N (alquilo)-, -NH-C(S)-, o -N (alquilo) -C (S) -; es heteroarilo, arilo, arilalquilo heterocicloalquilo, C02H, -C02-alquilo -C (O) H (alquilo) , -C (O) (alquil ) (alquilo), -C( 0)NH2 alquilo Ci-C8 , OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2, NH(alquilo), (alquil) (alquilo) , o alquil Ci-C6-C02-alquilo Cx-Ce, ' cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo; ecciona del grupo que consiste de alquilidenilo -Ci-Ce, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; y -NR4-6," o R<j-6 se combinan para formar - ( CH2 ) nio , en donde ??0 es 1, 2, 3 o 4; selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02; SO ; S ; y C(0) ; selecciona del grupo que consiste de H; haloalquilo Ci-C4 ; heterocicloalquilo Cs-Ce ; arilo C6-Cio ; OH ; -N (YX ) ( Y2 ) ; alquilo Ci-C10 opcionalmente' substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi, arilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; arilalquilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CO o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H ; alquilo C1-C10 , opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C6; alcanoilo C2-C6 ; fenilo; -S02- alquilo C1-C4; fenil alquilo Ci-C ; o cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C4; o Yi, Y2 y el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce alquilo Ci-C6, o halógeno; cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Cj.-C6, hidroxialquilo Ci-C6, haloalquilo ??- r alcanoilo ??-?ß, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, y NH2, y -R26-R27, en donde R26 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-, -SO2-, -CO2-, -C(0)NH-, y -C (O) N (alquilo QL-CS) ; R27 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Cx-Ce, alcoxi Ci-C6, arilalquilo Ci-C6, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(0)N¾, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo d-C6) (alquilo Ci-C6) , -C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; (CH2 ) i-2-S ( 0) 0-2- (alquilo Cx-C6) , o alquilo Ci-Cio opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, OH, =0, -SH, -C=N, -CF3, -alcoxi C1-C3, amino, mono- o dialquilamino, - (R) C (O) R' -0C (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino, o alquenilo C2-C6 o alquinilo 02-0d, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 , 2 , o 3 grupos independientemente seleccionado de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, amino, y mono o dialquilamino, o arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-arilo Ci-Ce, alquil-heteroarilo C1-C6/ o alquil-heterociclilo C1-C6, en donde las porciones del anillo de cada uno son opcionalmente substituidas con 1 , 2 , 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NRiosR' ios, -C02R, -N (R) COR' , o -N (R) S02R' , -C (=0) - (alquilo C1-C4) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0 ) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo (C1-C4) , o -alcoxi Ci-C6 opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 grupos los cuales son independientemente un halógeno, o -cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1 , 2 , o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C3 amino, alquilo C1-C6 Y moho o dialquilamino, o alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ca-C3, amino, mono o dialquilamino y alquilo C1-C3, o alquenilo C2-Ci0 o alquinilo C2-Ci0/ cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, amino, alquilo C1-C6 y mono o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es opcionalmente además substituido con oxo; R y R' independientemente son hidrógeno o alquilo C1-C10 ; R2 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci~C3, y -NRi-aRi-b; en donde i_a y Ri-b son -H o alquilo Ci-C6; - (CH2) 0-4-arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; -CONRN_2RN-3; -S02NRN-2RN_3; -C02H; y -C02- (alquilo C1-C4) ; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, NRi-a i-br " (C¾) ?-4-arilo; - (CH2) ?-4-heteroarilo; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6 -C0NRN-2RN-3 ; -S02NRN-2RN_3; -C02H; y -C02- (alquilo C1-C4) ; R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, o -NRN-2-; se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-Cio, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -S (=0) 0-z (alquilo Ci-C6) , -SH, - (CH2) 0-3-cicloalquilo (C3-C8) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -C02- (alquilo C1-C4) ; - (CR2 5R25o) 0-4¿rilo; - (CR245 25o) o-4-heteroarilo ; - (CR245R2so) 0-4-heterocicloalquilo; - (CR245R25o) ?-4-arilo- heteroarilo; - (CR24s 25o) 0-4-aril-heterocicloalquilo; - (CR245 25o) 0-4-aril-arilo - (CR245R25o) o-4~heteroaril-arilo; - (CR2 S 250) 0-4- eterOarÍl-heterOCÍClOalqUÍlO; - (CR24S 250) 0-4-heteroaril-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4- heterocicloalquil-heteroarilo; - (CR24SR250) 0- - heterocicloalquil- eterocicloalquilo; (CR 5R250) 0-4 heterocicloalquil-arilo; [C (R255) (R260) ] 1-3-CO-N- (R255) 2 - CH(arilo)2; -CH (heteroarilo) 2; -CH (heterocicloalquilo) 2; -CH (arilo) (heteroarilo); anillo ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo fusionado a arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde un carbono en el ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo es opcionalmente reemplazado con NH, NR215, O, o S (=0) 0_2, y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede ser opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R205 o =0; -C0- NR235R240/ - SO2- (alquilo C1-C4) ; alquenilo C2-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205/ alquinilo C2-Ci0 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205 ; - ( CH2 ) 0-1 -CH ( ( CH2 ) o-e-OH) - ( CH2 ) 0-i~arilo; ( CH2 ) o-i-CHRc-6- ( CH2 ) 0-1-heteroarilo; -CH (-arilo o heteroarilo) -C0-0 (alquilo C1-C4) ; -CH ( -CH2-OH) -CH (OH) - fenil-N02; (alquilo Ci-C6 ) -o- (alquilo Ci-C6 ) -OH ; -CH2- H- CH2-CH(-0-CH2-CH3 ) 2 ; — H; y - ( C¾ ) 0-6-C (=NR235 ) (NR235R24o ) ; en donde cada arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R20o; cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2io/ R200 en cada caso es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R225; - (CH2) 0-4- C0- (alquilo Ci-C12) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-Ci2) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-Ci2) ; - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo C3-7) ; - (CH2) 0-4-CO-arilo; - (CH2) 0-4-CO- heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; (CH2) 0-4-CO2R215; - (CHZ) 0-4-SO2-NR220R225; - (CH2) 0-4-SO- (alquilo Ci-Ce) ; - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo C1-C12) ; - (CH2) 0-4-SO2- (cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) o-4~N(H o R2i5)-C02R2i5; - (CH2) o-4-N(H o R215) -CO-N (R2i5) 2; -(CH2)o- 4-N-CS-N(R2i5)2; -(CH2)0-4-N(-H o R215) -CO-R220; -(CH2)0- 4-NR220R225; - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo Ci-C6) ; - (CH2) 0-4-O- P(0)-(OR24o)2; -(CH2)0-4-0-CO-N(R2i5)2; -(CH2)0-4-O-CS- N(R2i5)2; - (CH2) 0-4-O- (R2is)2; - (CH2) 0-4-O- (R2i5) 2-COOH; - (CH2)0-4-S-(R215)2; - (C¾) 0-4-O- (alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; cicloalquilo C3-C7; alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos 205; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupo R205; - (CH2)0-4-N(H o R2i5)-S02-R22o; y - (CH2) 0-4-cicloalquilo en donde cada grupo alquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os r R210 o alquilo Ci-C6 substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 ; en donde cada grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R210 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R210, o alquilo QL-C6 substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os o R2io ; en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C6 , halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-Ce, N¾, NH (alquilo Ci-Cs ) , Y N- (alquilo Ci-C6) (alquilo d-Cs) i en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Cj.-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquenilo C2-C5 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci~C6; NR220R225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -C0- (alquilo C1-C4) ; -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C6, - (CH2) 0- 2(arilo), alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6/ cicloalquilo C3-C7, y (CH2) 0-2- (heteroarilo) , -(CH2)o- 2- (heterocicloalquilo) en donde el grupo arilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente 205 o 210; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 2io en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2i0; R220 y R225 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -H, - alquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6, aminoalquilo Ci- C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, - (alquilo C1-C2) - (cicloalquilo C3-C7) , -(alquilo d-C6)-0- (alquilo C1-C3) , alquenilo -C2-C6, alquinilo -C2-C6, cadena alquilo -Ci-Ce con un enlace doble y un enlace triple, -arilo, -heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R270, en donde R270 en cada caso es independientemente R205J alquilo Ci~ Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2o5; alquenilo z-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R2os; halógeno; alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci-C3; NR235 2 0; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -CO- (alquilo Ca-C4) ; -SO2-NR235 240 -CO-NR235R20 -SO2- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; R235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-C6; R245 y R250 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, - (CH2) o-2-cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, aril alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, y fenilo; o 245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono, opcionalmente un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, - y ¾6o en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquinilo C2-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; - (CH2)i-2-S(0) 0-2- (alquilo Ci-C6) ; -(C¾)0-«-cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -(alquil C1-C4 ) -arilo; -(alquilo C1-C4) -heteroarilo; -(alquilo C1-C4)-heterocicloalquilo; -arilo; -heteroarilo; heterocicloalquilo; - (CH2) 1- - 2S5- (CH2) 0-4-arilo; (CH2) 1-4-R265- (CH2) 0-4-heteroarilo; y; - (CH2) i_4-R2Ss-(CH2) 0-4-heterocicloalquilo; en donde R265 en cada caso es independientemente -O-, -S- o - (alquilo Ci-C6)-; cada arilo o fenilo es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R205/ R210/ o alquilo Ci-C6 substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o 2io; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1 2, 3 o 4 200, cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2io- La invención también abarca métodos para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo medio, síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, angiopatia amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular combinado y degenerativo, asociado con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con palsia supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, tipo cuerpo Lewy difuso de enfermedad de Alzheimer que comprende administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de fórmula X, a un paciente en necesidad del mismo. Preferiblemente, el paciente es un humano. Más preferiblemente, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. Más preferiblemente, la enfermedad es demencia. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal de fórmula X y al menos, un portador, solvente adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal de fórmula X para la manufactura de un medicamento. La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal de fórmula X para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro congnitivo medio, síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular combinado y degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con palsia supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical o tipo cuerpo Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas, kits, y métodos para inhibir el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de la proteína precursora amiloide (PPA) . Más particularmente, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción del péptido A-beta y tratar o prevenir cualquier enfermedad humana o veterinaria, o condición asociada con una forma patológica de un péptido A-beta. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención son empleados para tratar humanos quienes tienen Enfermedad de Alzheimer (EA) , para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la EA, para tratar pacientes con deterioro cognitivo medio (DCM) , y prevenir o retardar el comienzo de la EA en aquellos pacientes quienes podrían de otro modo, esperar el progreso de DCM a EA, para tratar el síndrome de Down, para tratar Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatia beta-amiloide cerebral . y prevenir sus consecuencias potenciales como hemorragias lobulares únicas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas que incluyen, demencias de origen vascular combinado y degenerativo, para tratar demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con palsia supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical y cuerpo Lewy difuso tipo ??, y para tratar demencias frontoteiaporales con parkinsonismo (DFTP) . Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora beta-secretasa . Las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención son fácilmente demostradas por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en este documento o conocidos en la técnica. A menos que los substituyentes para una fórmula particular sean expresamente definidos para tal fórmula, se entiende que llevan las definiciones expuestas en conjunto con la fórmula precedente a la cual la fórmula particular hace referencia. La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención y los intermediarios usados en aquellos métodos.
Descripción Detallada de la Invención Como se notó anteriormente, la invención proporciona un compuesto de Fórmula X. En aspectos alternos de la invención, R5 es un cicloalquilo C3-C8, opcionalmente substituidos con uno o dos grupos que son alquilo Ci-Ce, más preferiblemente alquilo Ci-C2 , alcoxi C1-C6, más preferiblemente, alcoxi Cx-C2 , CF3, OH, NH2, NH (alquilo QL-CS) , N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , halógeno, CN o N02. En este aspecto, los grupos R5 preferidos son grupos cicloalquilo C3-C6 , opcionalmente substituidos con 2 , más preferiblemente 1 grupo seleccionado de metilo, etilo, OH, halógeno, preferiblemente F o Cl, metoxi o etoxi. Otros grupos R5 preferidos dentro de este aspecto son, grupos cicloalquilo C3-C6 substituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente CF3, Cl, F, metilo, etilo, o ciano. Los compuestos preferidos de fórmula X incluyen aquellos de fórmula X-I, es decir, compuestos de fórmula X, en donde Ri es (CH2) ni- (Ri-ariio ) , en donde ¾ es cero o uno y Ri-ariio es fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -NRi_aRi_b ; -C=N, -CF3, y alcoxi Ci-halógeno; alcoxi Ci-C5 ; -NRN_2RN-3; Y OH; en donde y RN-3 en cada caso, son seleccionados independientemente' del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce , opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2 , fenilo y halógeno; cicloalquilo -C3-C8; -(alquilo Ci-C2 ) - (cicloalquilo C3-C8) ; -(alquilo d-C6) -0- (alquilo C1-C3) ; alquenilo C2-C6; -alquinilo C2-C6; cadena alquilo Cj - C6 con un enlace doble y un enlace triple; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; y RN-3 y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 o 7 elementos, en donde dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo es opcionalmente fusionado a un anillo benceno, piridina o pirimidina, y dichos grupos son insubstituidos o substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que en cada caso, son independientemente alquilo Ci-Ce , alcoxi Ci-C6 , halógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ca-C6 , -CN, -N02, -NH2 , NH (alquilo Ci-C6 ) , N(alquilo Ci-C6 ) (alquilo Ci-Ce ) , -OH, -C(0) N¾, - C ( O ) NH (alquilo Ci-C6 ) , -C ( O) N (alquilo Ci-C6 ) (alquilo Ci-C3 ) , alcoxi Ci-C3 alquilo Ci-C6 , tioalcoxi Ci-C6, y tioalcoxi Ci-C6 alquilo Ci~Cs. Los compuestos más preferidos de fórmula X-I incluyen aquellos de fórmula X-II, es decir, compuestos de fórmula X-I en donde R.2 y 3 son seleccionados independientemente de H o alquilo C1-C6 opcionalmente substituidos con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, - SH, -C=N, -CF3, alcoxi Los compuestos preferidos de fórmula X-II incluyen aquellos en donde RC se selecciona del grupo que consiste de alquilo QL-CIO, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -OC=O R23sR24o, - S (=0) 0-2 (alquilo Ci-Ce ) , -SH, - 2 R235R24o; - ( CH2)0-3- cicloalquilo (C3-C8) / en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -C02- (alquilo C1-C4) ; - (CR245R250) 0- arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo; - (CR245R2S0) 0-4- heterocicloalquilo; [C (R255) (R2ÓO) ] 1-3-CO-N- (R255) i}~ CH(arilo)2; -CH (hteroarilo) 2; -CH (heterocicloalquilo) 2; -CH(aril) (heteroarilo) ; -CO-NR235R240; - (CH2) 0-1-CH ( (CH2) 0- 6-OH) - ( CH2 ) 0-1-arilo; ( CH2 ) 0-i-CHRc-6( CH2 ) o-i-heteroarilo; - CH(-arilo o heteroarilo) -CO-0 (alquilo C1-C4) ; -CH(-CH2- OH) -CH(OH)-fenil-N02; {alquilo Ci-C6) -0- (alquilo Ci-C6)- OH; -CH2- H-CH2-CH(-0-CH2-CH3) 2; -H; y -(CH2)o-5- C(=NR235) (NR235R240) ; en donde cada arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2oo cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2i0; R2oo en cada caso es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) o-4-CO-NR22oR225 ; -(CH2)o-4 ~ C0- (alquilo C1-C12 ) ; -C (CH2) o-4-C02R2i5; Y - ( CH2 ) O-Í-0- ( alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; en donde cada grupo arilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 / R210 o alquilo x-Ce substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os o R2io; en donde cada grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R210 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente .substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205, 2Í0, o alquilo Ci-Ce substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 ; R205 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C6, halógeno, - OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6, N¾, NH (alquilo Cx-C6) , y N- (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci- C6) ; R210 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci-C6; NR220R225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; -C0- (alquilo C1-C4) ; -S02-NR235R24o; -CO-NR235R240; -SO2- (alquilo Ci~ C4); y =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C6, -(CH2)o- 2(arilo), cicloalquilo C3-C7, y (C¾)o-2- (heteroarilo) , - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o 210 en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2io; en donde cada grupo ' heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R210 ; R220 y R225 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -H, - alquilo Ci-C6, hidroxial uilo Cx-C6, aminoalquilo Ci- C6, haloalquilo Ci-C6; cicloalquilo C3-C7, -(alquilo C1-C2) -0- (cicloalquilo C1-C3) , -arilo, -heteroarilo y -heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos 270 cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200, cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 210/ en donde R270 en cada caso es independientemente R2os, alquilo Ci- C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci~C6; haloalcoxi Ci-C6; R235R240; OH; C=N; -CO- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; R235 y 240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-C6; ? 5 y R.250 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo Ci-C4, alcoxi C3.-C4, aloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono, en donde el carbociclo es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente OH, metilo, Cl, F, OCH3, CF3, N02, o CN; R255 y ¾6? en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; - (CH2) 0-4-cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -(alquil C1-C4) -arilo; -(alquilo C1-C4 ) -heteroarilo -(alquilo C1-C4) -heterocicloalquilo; -arilo; - heteroarilo; -heterocicloalquilo; - (C¾) 1- -R265- (C¾) 0-4-arilo; - (CH2) 1- - 265- (CH2) ?-4-heteroarilo; y; - (CH2) 1- -R65- (CH2) 0-4-heterocicloalquilo; en donde R265 en cada caso es independientemente -O-, -S- o - N (alquilo Cj-Ce)-; cada arilo o fenilo es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R205, R210, o alquilo Ci-C6, substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R2io. Otros compuestos preferidos de fórmulas X-I y X-II incluyen compuestos de fórmula X-III es decir, aquellos de fórmulas X-I o X-II en donde RN es: Z ^(0?2)?7-0?0(?>- Y X R en donde R4 es NH2; -NH- (CH2)n6-R4-i; - HR8; -NR50C (0) R5; o - R50C02R5i; en donde n5 es 0, 1, 2 , ó 3; n7 es 0, 1, 2 ó 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo Ci-C8) , -SO- {alquilo Ci-C8) , -S- (alquilo Ci- C8), -S-CO- (alquilo Ci-C6) , -S02- R4-2 4-3; -CO- alquilo Ci-C2 -CO-NR4-3R4-4; R4-2 y R -3 son independientemente H, alquilo C1-C3, o cicloalquilo C3-Ce; R4-4 es alquilo, fenilalquilo, alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo; R5 es ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; y ciclohexilo; en donde cada grupo cicloalquilo es opcionalmente substituido con uno o dos grupos que son alquilo Ci-C6, más preferiblemente, alquilo C1-C2, alcoxi Ci-C6, más preferiblemente alcoxi Ci-C2, CF3, OH, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ci-C6) (alquilo Cx-Z6) , halógeno, CN o N02; o el grupo cicloalquilo es substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente CF3, Cl, F, metilo, etilo o ciano; alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R.7/ alcoxi C1-C4, heterocicloalquilo Cs-Cs/ heteroarilo C5-C3, fenilo, cicloalquilo C3-O7, -S-alquilo C -Cé, -S02-alquilo C1-C4, -C02H, -CONR6R?, -C02-alquilo Ci-C4/ o feniloxi; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C3.-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, o OH; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C2.-C4, halógeno o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo Ci-C4; y -NR6R7; en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo Cj-Q, y fenil alquilo C1-C4; Rs se selecciona del grupo que consiste de -SO2- heteroarilo, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-arilo, -S02~heterocicloalquilo, C(0)NHR9, heterocicloalquilo, -S-alcanoilo C2-C, en donde R9 es fenilalquilo C1-C4, alquilo C1-C6, o H R50 es H o alquilo Ci-C6 R51 se selecciona del grupo que consiste de fenilalquilo C1-C4; alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR5R7, -C(0)NR6R7/ alcoxi C3-C7 o- C1-C4; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4/ fenilalquilo C1-C4 y -SO2 alquilo C1-C4; heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4, y S02-alquilo x-d; alquenilo; alquinilo; hetéroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4r halógeno, N¾, NH(alquilo d-C5) o N(alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) / heteroarilalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo Ci- C4, alcoxi C1-C4, halógeno, H2, NH (alquilo Ci-C6) o N(alquilo C1-C6) (alquilo Ca-C6) ; fenilo; cicloalquilo C3-C8; y cicloalquilalquilo, en donde el fenilo los grupos cicloalquilo C3-C8/ y cicloalquilalquilo, son opcionalmente substituidos con 1 , 2 , 3 , 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, NO2, alquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C6/ alcanoilo C2_C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6 , hidroxi, hidroxialquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, alquilo Ci-C6 / tioalcoxi Ci-C6, tioalcoxi Ci-Ce alquilo C1-C6 o alcoxi Ci-C6 alcoxi Ci-Cs Los compuestos preferidos de fórmula X-III incluyen compuestos en donde RN es Y'2*X-CHC(0)- en donde X es alquilidenilo -C1-C4, opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo; o - R4-6; o R4 y R4-6 se combinan para formar - (CH2 ) nio/ en donde n10 es 1 , 2 , 3 o 4 ; Z se selecciona de un enlace; S02 ; SO; S; y 'C(O); Y se selecciona de H; haloalquilo C1-C4; heterocicloalquilo C5-C5, que contiene al menos, un N, O u S ; fenilo; OH; -N (Yi ) (Y2 ) ; alquilo C1.-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi, fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; fenilalquilo C1-C4, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CW o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- Cxor opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C6," alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02- alquilo C1-C4; fenil alquilo C1-C4; y cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C ; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci~ Cs/ alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, o halógeno; y en cada caso, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcanoilo C1-C6, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo Cx-C6, hidroxi, alcoxi Ci-C6, NH2/ y -R26-R27, en donde R26 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-, - S02-, -C02-f -C(0)NH-, y -C (0) N (alquilo Ci-C6) / y R27 se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci~ Ce, alcoxi Ci-C6/ aril alquilo Ci-C6/ heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que .. son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C3, hidroxialquilo, Ci-C6 - C(0) H2, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo ¾- C6) (alquilo Ci-C6) , -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -o C (O)N(alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-Ce) ; Los compuestos más preferidos de fórmula X-III incluyen compuestos en donde X es alquilidenilo -Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; Z se selecciona de S02; SO; S; y C(O); Y se selecciona de H; haloalquilo Ci-C4; heterocicloalquilo C5-C6 que contiene al menos un N, O u S; fenilo; OH; - N(Yi)(Y2); alquilo Ci-Cio opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi, fenllo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; fenilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o NO2; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C6; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02- alquilo Ci-C4; fenil alquilo Ci-C4; o cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C4; o -?(??) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci- C6, alcoxi C1-C6/ alcoxi C1-C6 alquilo Ci-Ce, o halógeno; cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, y NH2.
Los compuestos aún más preferidos de fórmula X-III incluyen compuestos en donde Rc es alquilo Ci-Ce# opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205/ -S (=0) 0-2 (alquilo i-Ce) , -SE, -C=0NR235R240, y -S(=0)2 235R24o; -(C¾)o-3- cicloalquilo (C3-C8) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -C02- (alquilo Ca-C4) ; - (CR245R250) o-4fenilo - (CR245R250) 0-4-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4- heterocicloalquilo; - (CH2) 0-1-CH ( (CH2) 0-4-OH) - (CH2) 0-1- fenilo; (CH2) o-i-CHRc-s- (CH2) 0-1-heteroarilo; -CH (-CH2-OH) - CH(OH)-fenil-N02; (alquilo Ci-C6) -o- (alquilo Ci~C6) -OH; - o - (CH2) 0-6-C (=NR235) (NR235R240) en donde cada arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R200; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2oo; cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2i0; R200 en cada caso es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R255; - (C¾) 0-4-CO- (alquilo Ci-C12) ; - (C¾) o-4-C02R2i5; o - (C¾) 0-4-0- (alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) / R205 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-Ce, halógeno, -OH , -0-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6 , NH2 , NH (alquilo Ci-C6) , o N- (alquilo QL- C6) (alquilo Ci-C6 ) ; R210 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C6 , opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci-C6 ; haloalcoxi Ci-C6 ; NR220R225; OH; C=N; cicloalquilo C5-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -C0- (alquilo C1-C4) ; - SO2-NR235R240 ; -CO-NR235R240 ; - SO2- (alquilo Ci- C4) ; y =0; en donde 215 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C3, - (CH2 ) o- 2(fenilo), cicloalquilo C3-C7, y (C¾) 0-2- (heteroarilo) , - ( CH2 ) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 ; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 210 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2i0 ; R22o Y R-225 en cada caso, son independientemente -H, - alquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-Ce, haloalquilo C±- e, cicloalquilo C3-C7, y - (alquilo x~ e) -0- (alquilo C1-C3 ) , R235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-C6; R2 s y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono. Compuestos todavía aún más preferidos de fórmula X-cluyen compuestos en donde bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi, y alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes halógeno, OH, SH, NH2, NH (alquilo Cx-C6) , N- (alquilo Ci~ C6) (alquilo Ci-C6) , C=N, CF3; 3 son seleccionados independientemente de H o alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , y NH (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Cj-C6, alcoxi Ci-C2 alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C6, cada uno de los cuales es substituido o insubstituido- con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y ¾; alquilo Ci-C8, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R205, -SH, C=ONR23sR240, Y -S (=0) 2NR235R240 - (CH2) 0-3-cicloalquilo (C3-Ce) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R205 -C02H, y -C02- (alquilo Ci-C4) ; - (CR245R250) o-ifenilo opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 R2oo; - (CR245R250) 0-3-piridilo; - (CR245R250) 0-3-piridazinilo; - (CR245R250) 0-3-pirimidinilo; - (CR245R250) 0-3-pirazinilo; - (CR245R250) 0-3-furilo; - (CR245R250) 0-3-indolilo; - (CR245R250) 0-3-tienilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolilo; (CR245R250) 0-3-pirazolilo; - (CR245R250) 0-3-benzoxazolilo; (CR245R25o) 0-3-imidazolilo; cada uno de los anteriores grupos heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200; - (CR245R250) 0-3-imidazolidinilo; - (CR245R250) 0-3-tetrahidrofurilo, - (CR245R25o) o-3_tetrahidropiranilo; (CR245R250) 0-3-piperazinilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolidinilo; - (CR245R250) 0-3-piperidinilo; - (CR245R250) 0-3-indolinilo; cada uno de los grupos heterocicloalquilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R210; (CH2)o-i-CH ( (CH2) ?-4-??) - (CH2) o-i-fenilo; (CH2) o-i-CH (hidroxialquilo Ca-C4) - (CH2) o-i-piridilo; R200 en cada caso es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R2S5; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo Ci-Ce) ; (CH2) 0-4-CO2R215; y - (CH2) 0-4-O- (alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; R2o5 e cada caso, es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C!-C6, NH2, NH (alquilo d-C6) , y N- (alquilo Ci- C6) (alquilo Ci~C6) ; R2io en cada caso, es independientemente alquilo Ci-Cs, opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R2o5#* halógeno; alcoxi Ci-d; haloalcoxi Ci-C ; 22oR225 OH; C=N; cicloalquilo C3-C opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos 205; -CO- (alquilo Ci- C4) ; -SO2-NR235R240; -CO-NR235R24o; -SO2- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde R215 e cada caso, es independientemente alquilo Ci-Ce, - (CH2) 0-2 (fenilo ) , cicloalquilo C3-C6, -(CH2)o-2_ (piridilo), (CH2) 0-2- (pirrolilo) , (CH2)0-2- (imidazolilo) , (CH2) 0-2- (pirimidilo) , (CH2)o-2- (pirrolidinilo) , (CH2) 0-2- (imidazolidinilo) , (CH2) 0-2- (piperazinilo) , - (CH2) 0-2- (piperidinilo) y -(CH2)o-2_ (morfolinilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R205 o R210 ; en donde cada grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 ; en donde cada grupo eteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 ,* R220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, alquilo C1-C4, hídroxialquilo Cx-C1r haloalquilo Ci- C4, cicloalquilo C3-C6, y - (alquilo C1-C4) -O- (alquilo C1-C2) ; R235 y 240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-C6; 245 y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hídroxialquilo C3.-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5 0 6 átomos de carbono. Otros compuestos más preferidos de fórmula X-III incluyen compuestos en donde X es alquilidenilo -C1-C3, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos metilo; Z es S02; SO; S; o C(0) ; Y es haloalquilo Ci-C4; OH; -N(Yi)(Y2); alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, y haloalcoxi Ci-C4; alcoxi Ci-C4; fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo Cj.-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; y bencilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo QL- C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, y OH; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02-alquilo C1-C4; bencilo; y cicloalquilo C3-C6 alquilo Ci-C2; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci~ C6, alcoxi Ci-Cs, alcoxi C1-C6 alquilo Ci-C6, o halógeno . Otros compuestos aún más preferidos de fórmula X- incluyen aquellos de fórmula X-IV, es decir, compuestos fórmula X-III en donde s alquilidenilo -C1-C3, opcionalmente substituido con 1 grupo metilo; Z es S02; SO ; S ; o C(0) ; Y es OH ; -N (Yi ) (Y2 ) ; fenilo; bencilo; o alquilo Ci-C10 opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, metoxi etoxi, tiometoxi, tioetoxi, y CF3; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- C4, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, ciclopropilo, y OH ; o -N (Yi ) (Y2 ) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1 o 2, grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o halógeno. Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, -CH2CF3, metoximetilo, halógeno, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, y OH ; R2 y 3 son independientemente H o alquilo C1-C4; R20 en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci- C4, o alcanoilo C2-C4; Rc es alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R.205f ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo; - ( CR245R250 ) o-3fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R200 ; - (CR245R250) 0-3-piridilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R200 - (CR245R250} 0-3-piperazinilo; o - (CR245R250) 0-3-pirrolidinilo; - (CR245R250) 0-3-piperidinilo cada uno de los anteriores grupos heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R210 R200 en cada caso es independientemente seleccionado de alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205 OH; y halógeno; R205 en cada caso, es independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y alcoxi C1-C4; R210 en cada caso, es independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci-C4 ; 0CF3; NH2, ÍTH (alquilo Ci-C6 ) ; N (alquilo Ci-C6 ) (alquilo Ci-Ce ) ; OH; y -C0- (alquilo C1-C4) ; en donde R245 y R250 en cada caso, son seleccionados independientemente de H, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o 2 5 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5 o átomos de carbono. Los compuestos preferidos de fórmula X-IV incluyen aquellos de fórmula X-IV-a: X-IV-a en donde X, Y, X, R2 5 y ?-250/· son como se definen para la fórmula X-IV; Aa y A2 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, metoxi, F, Cl, Br, I, o CF3; A3 y A4 son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, metoxi, o H; R-2 5 y R-250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos, para formar un carbociclo de 3, 5 o 6 átomos de carbono . Los compuestos más preferidos de fórmula X-IV-a incluyen aquellos en donde A2 es H; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, Br o I; X es alquilidenilo Ci o C2 Z es S02; SO; o S; y Y es fenilo, o alquilo Ci-Cn. Más preferiblemente, Y es metilo, propilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, heptilo, 3-heptilo, 3-pentilo o 5-nonilo. Los compuestos aún más preferidos de fórmula : incluyen aquellos de fórmula X-IV-b: :-lv-b en donde ??, X, Y Z, R245 y R250 son como se definen para la fórmula X-IV; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3 o 0CF3. Otros compuestos preferidos de fórmula X-IV incluyen aquellos de fórmula X-V donde X-V en donde n9 es 1 o 2; i y A2 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3/ o alquinilo C2- c6; y A3 y ¾ son independientemente, F, Cl, Br, I, metilo, metoxi, o H. Los compuestos preferidos de fórmula X-V incluyen aquellos en donde Ai es alquilo Ci-C2, preferiblemente etilo, o alquinilo C2-C3. Más preferiblemente, Ai es etilo, I, o alquinilo C2; A2 es H; A3 y 4 son independientemente, H, F, Cl, Br o I; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; o S; y Y es fenilo, metilo, propilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, 4-heptilo, 3-heptilo, 3-pentilo o 5-nonilo. Los compuestos más preferidos de fórmula X-V incluyen aquellos de fórmula X-V-a fórmula X-V-a en donde A3 y A4 son independientemente H, F o Cl . Otros compuestos preferidos de fórmula X-IV incluyen aquellos de fórmula X-VI, es decir, compuestos de fórmula X-IV en donde Rc es alquilo C3-C8, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -(alquilo C1-C4) -ciclopropilo . Rc aún más preferido es n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo . Los compuestos preferidos de fórmula X-VI incluyen aquellos de fórmula X-VI-a: Vl-a en donde A3 y ?4 son independientemente, halógeno, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso- propoxi, o H; X es alquilidenilo Ci o C2 Z es S02; SO; o S; y Y es fenilo, o alquilo C1-C10. Aún más preferido es cuando Y es metilo, propilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, 4- heptilo, 2-heptilo, 3-pentilo o 5 nonilo. Los compuestos más preferidos de fórmula X-VI incluyen aquellos de fórmula X-IV-b: X-VI-b en donde A3 y A4 son independientemente, H, F, Cl, metilo o metoxi. Los compuestos representativos de fórmula X-III en donde R4 es NH2 son: S-butil-N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-D-cisteinamida; 3- (butilsulfinil) -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-L-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -D-alaninamida; N~l~-( (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~- { (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -L-alaninamida; N~l~- [ (1S,2R) -3- (ciclopropilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~- [ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil-3- (isopentilamino) ] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l— { (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino]-2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; (2S) -2-amino-N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propil}-5-oxo-piperidin-l-ilpentanamida; y (2S) -2-amino-N-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propil}-5-oxo-piperidin-l-ilpentanamida y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos preferidos de fórmula X-II incluyen aquellos de fórmula X-VII es decir, compuestos de fórmula X-II en donde RN es: Y.Z.x.(CH2)n7-CHC{0>- R¾ O2 51 0, 1, 2, o 3; H , o alquilo Ci-Ce," s fenilalquilo C1-C4; alquilo Ci-C3 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7 , -C(0)NR6RT , o alcoxi C1-C4; heterocicloal uilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y -S02 alquilo C1-C4; heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos que son independientemente alquilo Ci~ Cir alcoxi C1-C4 , halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y - SO2 alquilo Ci-C4; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, N¾, NH (alquilo C1-C6) o N(alquilo Cx-C6) (alquilo x-Ce) ; heteroarilalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4/ alcoxi C1-C4, halógeno, NH2 , NH (alquilo ??-?ß) o N (alquilo Ci~ C6) (alquilo Ci-Ce) ; fenilo; cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilalquilo; en donde el fenilo; los grupos cicloalquilo C3-C8, y cicloalquilalquilo, son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcanoilo C2-C6, haloalquilo 0?-0d, haloalcoxi Ci-Cs, hidroxi, hidroxialquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C6, alquilo Ci-C6, tioalcoxi Ci-C6, tioalcoxialquilo Ci-C6 o alcoxi C1-C6 alcoxi i- e! Re y R7 son independientemente H, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4 o fenilalquilo C1-C4; X es alquilidenilo -CJ.-C4, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o - R_6; o R4 y R4-6 se combinan para formar -(CH2)nio/ en donde ??? es 1, 2, 3 o 4; Z es un enlace; S02; SO; S; o C(O); Y es H; haloalquilo Ci-C4; heterocicloalquilo C5-C3, que contiene al menos, un N, O u S; fenilo; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi, fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, CN o N02; o fenilalquilo C1-C4, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci~ Cior opcionalmenté substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-Cs, y OH; alquenilo C2-C6; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02-alquilo Ci-C ; fenil alquilo C1-C4; o cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmenté substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci- C5, alcoxi Ci-C6, alcoxi C1-C6 alquilo ??-Ce, o halógeno; o cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci~ C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, o alcanoilo Ci-Cs, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo Ci-C6, hidroxi, alcoxi Ca-C6, N¾, y -R26-R27, en donde R26 es -C(0)-, -SO2-, -CO2-, -C(0)NH-, o -C (0) (alquilo Ci-C6) ; y R27 es alquilo Ci-C6, alcoxi C1- 5, aril alquilo C2.-C6/ heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo. C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-Ce^ ~ C(0) H2, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , (alquilo Ci- C6) (alquilo Ci-C6) , -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -o C(0)N(alquilo Ci-C6) (alquilo C1-C5) ; Los compuestos preferidos de fórmula X-VII incluyen aquellos en donde: R2 y R3 son independientemente H o alquilo C3.-C6, opcionalmente substituido con 1, o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3r y alcoxi C1-C3; n7 es 0, 1, 2, o 3; R50 es H, o alquilo C1-C4; R51 se selecciona de bencilo; fenetilo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR5R7, -C(0)NR6R7, o alcoxi C1-C4; heterocicloalquilo que contiene al menos, un N, 0 u S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo Ci~ C4 y -SO2 alquilo C1-C4; heterocicloalquilalquilo que contiene al menos, un N, 0 u S, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y -S02 alquilo Ci-C4; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; heteroarilo opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6 ) o N(alquilo Ci-C6 ) (alquilo Ci-C6 ) ; heteroarilalquilo que contiene al menos, un N, 0 u S, y opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, •halógeno, NH2, NH (alquilo C1-C5) o N( alquilo d- Cs) (alquilo Ci-Ce ) ; fenilo; cicloalquilo C3-C8 ; y cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4, en donde el fenilo; los grupos cicloalquilo C3-Ce, y cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4, son opcionalmente substituidos con 1 , 2 , o 3 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C6, haloalquilo Ci-C4 , haloalcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, tioalcoxi Ci-C4 ; Re y 7 son independientemente H, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, bencilo o fenetilo; X es alquilidenilo -C1-C4, opcionalmente substituido con 1 , o 2 grupos metilo; Z es S02 ; SO; S; o C(O); Y es H; haloalquilo C1-C4; heterocicloalquilo C5-C3 que contiene al menos un .N, 0 u S; fenilo; OH; -N(YX) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi Cj.-C4, tioalcoxi C1-C4, y haloalcoxi Ci-C4; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido con 1 grupo seleccionado de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi Ci-C4; fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; fenilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, CN o N02; en donde Yi y Yz son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- CXQ, opcionalmente substituido con 1, o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi G1-C4, cicloalquilo C3-C6, y OH; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02-alquilo C1-C4; fenil alquilo C1-C4; o cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci~ C4, alcoxi C1-C4, alcoxi Ci-C4 alquilo C1-C4, o halógeno; cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci- C4, haloalquilo C1-C6,. o alcanoilo C2-C4, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo Ci-C , hidroxi, alcoxi C1-C4, NH2, -y -R26R27; en donde R26 es -C(0)-, -SO2-, o -CO2-; R27 es alquilo Cj.-C6, bencilo o fenetilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, CF3, o hidroxialquilo C1-C4. Los compuestos más preferidos de fórmula X-VII incluyen aquellos compuestos en donde: RC es alquilo Ci-C8, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R2os/ -OC=ONR235 2 0A -S (=0) 0-2 (alquilo) , -SH, -C=ONR23SR24o, y -S (=0) 2N 235 24o; - (CH2) ?-3-cicloalquilo (C3-C8) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R2o5f C02H, y -C02- (alquilo C1-C4) ; - (CR245 2so) o- fenilo; (CR2 5R25o) ?-4-heteroarilo - (CR2 5 25o) 0-4- heterocicloalquilo; o - (CH2 ) 0-1-CH (hidroxialquilo Ci~ C4) - (CH2) o-a-heteroarilo; en donde cada arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2po; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200; cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 2io R2oo en cada caso es independientemente alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R255; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo Ci-C12) ; - (C¾) 0-4-CO2R215; o - (CH2) 0-4-O- (alquilo ??-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; R205 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , o N- (alquilo d- C5) (alquilo Ci-C6) ; R210 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; halógeno; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; NR220 225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R20s; -CO- (alquilo C1-C4) ; -SO2-NR235R240 -CO- R235R240; -SO2- (alquilo Ci- C4); o =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, - (C¾) o-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C7, y (CH2)0-2_ (heteroarilo) , - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R2i0; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R210; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2io/ B.220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, - alquilo C_--Ce, hidroxialquilo Cx-C4, haloalquilo Ci- C4, cicloalquilo C3-C7, o - (alquilo x-Ce) -0- (alquilo R235 Y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-Cs; R-245 Y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4, o R-2 5 y ¾5o son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Compuestos aún más preferidos de fórmula X-VII incluyen aquellos en donde: Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1,· o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, OH, SH, NH2, NH (alquilo Ci-C6) / N- (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , C=N, CF3, y alcoxi C1-C3; halógeno; alcoxi Ci-C4; y OH; R20 en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo d- C6, alcoxi C1-C2 alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C6, cada uno de los cuales es substituido o insubstituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi C1-C4, alcoxi y NH2; alquilo Cx-C$, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -SH, -C=ONR235R24o, y -S (=0) 2 R235R240; - (CH2) 0-3-cicloalquilo (C3-C6) en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -CO2- (alquilo C1-C4) ; - (CR245R250) 0-4fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 R2oo/ - (CR245R250) 0-3-piridilo; - (CR245R250) 0-3-piridazinilo; (CR245R250) 0-3-pirimidinilo; - (CR245R250) 0-3-pirazinilo; (CR245R250) 0-3-furilo; - (CR245R250) 0-3-indolilo; - (CR245R250) 0-3-tienilo; - (CR2 5R25o) 0-3-pirrolilo; - (CR24sR2so) 0-4-pirazolilo; - (CR245R250) o-3—benzoxazolilo; — (CR245R250) o-3— imidazolilo; cada uno de los anteriores grupos heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2oo; - (CR245R250) 0-3-imidazolidinilo; - (CR245R250) 0-3-tetrahidrofurilo, - (CR245R250) 0-3-tetrahidropirañilo; (CR245R250) 0-3-piperazinilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolidinilo; - (CR245R250) 0-3-piperidinilo; - (CR24sR25o) 0-3-indolinilo; cada uno de los grupos heterocicloalquilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R210; (CH2)o-i-CH( (CH2)o-4-OH)-(CH2)o-i-fenilo; o (CH2) o-i~ CH (hidroxialquilo C1-C4) - (CH2) 0-i-piridilo; R.200 en cada caso es independientemente alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R255; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo Ci-C8) ; (CH2) 0-4-CO2R215; o (CH2) 0--0- (alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; R205 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, halógeno, -OH, -0-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , o N- (alquilo Ci- C6) (alquilo Ca-C6) ; R210 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205; halógeno; alcoxi C1-C4; haloalcoxi C1-C4; NR220R225 OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos 205 -CO- (alquilo Ci~ C4) ; -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2- (alquilo C1-C4) ; o =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, - (CH2) 0-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C6, - (CH2) 0-z~ (piridilo), (CH2) 0-2- (pirrolilo) , (CH2) 0-2- (imidazolilo) , (CH2) 0-2- (pirimidilo) , (CH2) 0-2~ (pirrolidinilo) , (CH2) 0-2- (imidazolidinilo) , (CH2) 0-2~ (piperazinilo) , - (CH2) 0-2- (piperidinilo) o - (CH2) 0-2- (morfolinilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R205 o R210; en donde cada grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 R2io; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 R220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, aloalquilo Ci- C4, cicloalquilo C3-C6, o - (alquilo C1-C4) -0- (alquilo C1-C2) ; R235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-Ce,' R245 y R-250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 5, 6, átomos de carbono. Compuestos aún más preferidos de fórmula X-VII ncluyen aquellos en donde: .51 es bencilo; fenetilo; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7, -C(0)NR6R7, o alcoxi C1-C4; , pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-tienilo 1,1-dióxido, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, dihidropiridazinonilo, 2-tioxo-tiazolidin-4-ona, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C3-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, bencilo y -SO2 alquilo C1-C4; pirrolidinonilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y -SO2 alquilo C1-C4; alquenilo C2-C4; alquinilo C2-C ; pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridilo, isoxazolilo, tiazolilo, indolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH( alquilo Ci-Ce) o N(alquilo Ci-Ce) (alquilo Ci-C6) ; piridinilalquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, N¾, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; fenilo; ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo ciclopropilmetilo; en donde el fenilo; los grupos cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, son opcionalmente substituidos con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, CN, NO2, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo 02-06, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, o tioalcoxi Ci-C¿; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, o bencilo; X es alquilidenilo -C1-C3, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos metilo; Z es S02; SO; S; o C(0); Y es haloalquilo Ci-C4; OH; -N(Yi) (Y2); alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 o 2 substitu entes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, y haloalcoxi Ci-C4; alcoxi C1-C4; fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o ?02; o bencilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o NO2; en donde Ya y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ca~ C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C -C2, cicloalquilo C3-C6, y OH; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02-alquilo Ci-C4; bencilo; y cicloalquilo . C3-C5 .alquilo C -C2; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci- C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-Ce, o halógeno . Otros compuestos aún más preferidos de fórmula X-VII incluyen aquellos en donde X es alquilidenilo -Ci-C3; z es S02; SO; S; o C(0) ; Y es OH; -N(Yi) (Y2) ; fenilo; bencilo; o alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, tiometoxi, tioetoxi, y CF3; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- C4, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, ciclopropilo, y OH; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1 o 2, grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o halógeno; Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, -CH2CF3, metoximetilo, halógeno, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, y OH; R2 y R3 son independientemente H o alquilo Ci-C4 ; R20 en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci~ C4, o alcanoilo C2-C4; Rc es alquilo Cj.-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo; - (CR245R250) o-3fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R200 ; - (CR245R250) 0-3- piridilo opcionalmente substituido con 1 o 2 R2oo,' R200 en cada caso es independientemente seleccionado de alquilo C3-C4 opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205; OH; o halógeno; R205 en cada caso, es independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, o alcoxi C1-C4; 245 y R250 en cada caso, son independientemente H, hidroxialquilo C1-C4, o alCOXl Ci—C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3 átomos de carbono. Los compuestos más preferidos adicionales de fórmula X-VII incluyen aquellos en donde: R51 es bencilo; fenetilo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7, -C(0) RsR7, o alcoxi Ci-C4; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-tienilo 1,1-dióxido, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, bencilo y -S02 alquilo C1-C4 ; pirrolidinonilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, alquilo x-C4 y -S02 alquilo C1-C4; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C4; piridinilalquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, N¾, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci- C6) (alquilo ??-?ß) / ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopropilmetilo; en donde los grupos cicloalquilo, y cicloalquilalquilo son opcionalmente substituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alcanoilo C2-C4, CF3, OCF3, o hidroxi; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C¿, o bencilo; s OH; -?(??) (Y2) ; fenilo; bencilo; o alquilo Cj-Cio opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, tiometoxi, tioetoxi, y CF3; en donde ?a y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- opcionalmente substituidos con 1 o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, ciclopropilo, y OH. Los compuestos aún más preferidos de fórmula incluyen aquellos de fórmula X-VII: X-VIII en donde Ai y A2 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, metoxi, F, Cl, Br, I, CF3 o alquinilo C2-C6 y A3 y A son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi o H; Los compuestos preferidos de fórmulas X-VII y X- VIII incluyen aquellos en donde i es metilo, etilo, metoxi, alquinilo C2, o í; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, Br o I; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(O); y Y es fenilo, metilo, propilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, 4-heptilo, 3-heptilo, 3-pentilo o 5-nonilo; o Y es -N (Yi ) (Y2 ) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. Los compuestos preferidos de fórmula X-VIII incluyen aquellos de fórmula X-VIII-a X-VIXI-a en donde A3 y A son independientemente H, F, Cl, metilo o metoxi; y R51 es bencilo; fenetilo; CH3; CH2CF3; CH2CH2CN; CH2CH2NHC(0) CH3; CH2C (0) N (CH2CH3) 2; isopropilo; CH2CH20CH3; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro- tienilo 1,1-dióxido, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, halógeno, alcanoilo C2-C¿, bencilo, y -S02 alquilo Ci-C4 ; pirrolidinonilalquilo Ci-C4 ; alilo; propargilo; piridinilalquilo Ci-C ciclopentilo; ciclohexilo o ciclopropilmetilo . Otros compuestos preferidos de fórmula X-VII incluyen aquellos de fórmula X-IX X-IX en donde n9 es 1 o 2; Ai y A2 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, metoxi, F, Cl, Br, I, CF3, o alquinilo C2-C6; y A3 y A4 son independientemente, F, Cl, Br, I, metilo, metoxi, o H. Los compuestos preferidos de fórmula X-IX incluyen aquellos en donde i es metilo, etilo, I, o alquinilo C2; A3 y A son independientemente H, F, Cl, Br o I; X es alquilidenilo Cj. o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo, metilo, propilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, 4-heptilo, 3-heptilo, 3-pentilo o 5-nonilo; o Y es -N(Yi) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. compuestos más preferidos de fórmula incluyen aquellos de fórmula X-IX-a X-IX-a en donde A3 y A son ambos H o ambos F; y R51 es bencilo fenetilo CH3; CH2CF3; CH2CH2CN; CH2CH2NHC (0) CH3; CH2C (0)N(CH2CH3) 2 isopropilo; CH2CH2OCH3; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro- tienilo 1,1-dióxido, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, halógeno, alcanoilo C2-C4, bencilo, y -S02 alquilo Ci-C4; pirrolidinonilalquilo C1-C4/ alilo; propargilo; piridinilalquilo Ca-C4; ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopropilalquilo (C1-C4) . Los compuestos preferidos de fórmula X-VII incluyen aquellos de fórmula X-X, es decir, compuestos de fórmula X- VII en donde Rc es alquilo C3-Cs, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo alquil (C1-C4) -ciclopropilo. Los compuestos preferidos de fórmula X-X incluye aquellos de fórmula X-X-a: en donde A3 y A4 son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(O); y Y es fenilo, alquilo C1-C10. Más preferiblemente, Y es metilo, propilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, 4-heptilo, 3- eptilo, 3-pentilo o 5-nonilo, o Y es - (Yi) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. Los compuestos más preferidos de fórmula X-X incluyen aquellos de fórmula X-X-b: en donde A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3 o 0CF3; y R51 es bencilo; fenetilo; CH3; CH2CF3; CH2C¾C ; CH2C¾NHC (0) C¾; CH2C(0)N(CH2CH3)2; isopropilo; CH2CH20CH3; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-tienilo 1,1-dióxido, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, halógeno, alcanoilo C2-C, bencilo, y -S02 alquilo d- C4; pirrolidinonilalquilo Ci-C4; alilo; propargilo; piridinilalquilo Ci-C4; ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopropilmetilo . Los compuestos representativos de fórmula X-VII son 3- (butilsulfinil) -N~l~- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }- N~2— [ (metoxi) carbonil] -D-alaninamida; S-butil-N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (metoxi) carbonil] -D-cisteinamida N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3-[ (4, 4, 4-trifluorobutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3-[(4,4, 4-trifluorobutil) sulfinil] -D-alaninamida; N~2~-[ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-S- (4,4, 4-trifluorobutil) -D-cisteinamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (metoxi) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (2, 2, 2-trifluoroetoxi) carbonil] -D-alaninamida; N~2— [ (2-cianoetoxi) carbonil] -N~l— { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- t (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-3- (butilsulfonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (3R) -pirrolidin-3-il] carbonil}-D, L-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil }-D-alaninamida; N~2— { [2- (acetilamino) etoxi] carbonil}-3-(butilsulfonil) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~- { (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— { f [ (piridin-3-il) metoxi] oxi] carbonil }-D-alaninamida; 3- (butilsulfonil)-N~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— { [ [ (piridin-4-il) metil] oxi] carbonil}-D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~2— [ (metoxi) carbonil] -N-l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~2— [ (2- (cianoetoxi) carbonil] -N~l~-{ (ls, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; ~2— [ (benciloxi) carbonil] -3- (butilsulfonil ) -N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (metiloxi) carbonil] -D-alaninamida; ~2— [ (2-cianoetoxi) carbonil] -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— { [2-acetilamino) -etoxi] carbonil }-N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil}-3- t (1-propilbutil ) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (metiloxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi ) carbonil] -N~l~- { ( 1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~-{ [2- (dietilamino) -2-oxoetoxi] carbonil }-N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (metoxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- f (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (isopropoxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— t (ciclopropilmetoxi) carbonil] -N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~-[ (aliloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- f (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (2-cianoetoxi) carbonil] -N~l~- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-álaninamida; N~2— { [2- (acetilamino) etoxi] carbonil }-N~l-— ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [ [ (piridin-3-il)metil] oxi] carbonil J-D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R)-l-(3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [ [ (piridin-4-il)metil] oxi] carbonil ] -D-alaninamida; (lR)-l-[ ({ (lS,lR)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil Jamino) carbonil] -3- (metilsulfonil)propilcarbamato de bencilo; trifluoroacetato de N~2— [ (benciloxi) carbonil] -3 (butilsulfonil) -N~l— ( (1S,2R) -l-( 3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; trifluoroacetato de N~2— [ (benciloxi ) carbonil] -3 (butilsulfonil )-?~1~- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- ( (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-2- { [ (1R) -2-hidroxi-l-feniletil] amino}propil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- ( (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (1R) -2-metoxi-l-feniletil] amino}propil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- ( (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (1S) -2-metoxi-l-feniletil] amino}propil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- ( (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [ (prop-2-inil) oxi] carbonil }-D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (2-metoxietilcarbonil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— { [ (3R) -l-acetilpirrolidin-3-il] carbonil }-N~l— { (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [ (3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-N~2— { [ (3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi] carbon.il}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -L-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (l-propilbutil) sulfonil] -L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (lSf 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ tl- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida N~2— f (benciloxi)'carbonil] -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~1~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (ciclopropilmetil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~2~-[ (benciloxi)carbonil]-N~l—{ (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilfenil) amino] -2-hidroxipropil } -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ( {2- [3- (trifluorometil) fenil] etil}amino) propil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- t (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [ [ (piridin-3-il) metil] oxi] carbonil}-D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— { [ (3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-3-[ (3-metoxibencil) amino]-2 hidroxipropil}-N~2— { [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil} 3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~-{ [ (3R) -l-acetilpirrolidin-3-il] carbonil}-N-l~ { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [ (3R) -pirrolidín-3-il] carbonil }-D, L-alaninamida; N~2~-{ [ (3R) -l-bencilpirrolidin-3-il] carbonil }-N-l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbericil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [ [3S)-1,1-dioxidotetrahidrotien-3-iloxi] carbonil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-h.idroxipropil } -N~2-— { [ (3S)-tetrahidrotiofen-3-iloxi] carbonil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; ~2— (ciclopentilcarbonil) -N-l— { (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- (ciclohexilcarbonil) -N-l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -3- (ciclopropilamino) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [tetrahidropiran-4-iloxi] carbonil }-D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2—{ [tetrahidropiran-4-iloxi] carbonil}-D,L-alaninamida; N~l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [1- (metilsulfonil) piperidin-4-iloxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~2—{ [l-acetilpiperidin-4-iloxi] carbonil } -N-l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— { [ [ (3S) -5-oxopirrolidin-3-il]metil] oxi] carbonil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS^RJ-l-O^-difluorobenciD-S-tO-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— { [[ (3R)-5-oxopirrolidin-3-il]metil] oxi] carbonil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— { [ [2-metoxietil] oxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~2—[ (benciloxi) carbonil] -3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-D,L-alaninamida; N~l— { (1S,2R) -l-bencil-3- [ (3-metoxibencil) amino] -2 hidroxipropil}-N~2— [ (benciloxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~-[ (benciloxi) carbonil] -N~l~- ( (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2- (3-metoxifenil) etil] amino}propil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~5~,N~5—dipropil-L-glutamamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}- ~5~,N~5—dipropil-D-glutamamida; (1R) -1- [ ( { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil]-3-oxoheptilcarbamato de metilo; 4-butil-N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (metoxicarbonil) -D-homoserinamida; 3- (2-butil-l, 3-dioxolan-2-il) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— (metoxicarbonil) -D-alaninamida; 3- (2-butil-l, 3-dioxan-2-il) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (metoxicarbonil) -D-alaninamida; (IR) -1- [ ( { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} amino) carbonil] -3, 3-difluoroheptilcarbamato de metilo; (IR) -1- [ ( { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} amino) carbonil] -3-fluoroheptilcarbamato de metilo; (lR)-l-[ ({ (1S,2 )-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropillamino) carbonil] -4-oxooctilcarbamato de metilo; (IR) -1- [ ( { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] -4-hidroxioctilcarbamato de metilo; (IR) -3- (2-butil-l, 3-dioxolan-2-il) -1- [ ( { (1S, IR) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} amino) carbonil] propilcarbamato de metilo; (IR) -3- (2-butil-l, 3-dioxan-2-il) -1- [ ( { (1S, IR) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] propilcarbamato de metilo; (lR)-l-[ ({ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] -4-fluorooctilcarbamato de metilo; (IR) -1- [ ( {1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} amino) carbonil] -4, 4-difluorooctilcarbamato de metilo; 3- (butilsulfonil) -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (metoxicarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3-trifluorometil) bencil] amino}propil) -N~2~ (metoxicarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -N~2~ (ifietoxicarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -N~2~ (metoxicarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- idroxi-3- ( {1- [3- (trifluorometil ) fenil] ciclopropil} amino)propil] -N~2~ (metoxicarbonil) -D-aláninamida; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de fórmula X-XI, es decir, compuestos de fórmula X-II en donde RN es : en donde n7 es 0, 1, 2 o 3; . R50 es H o alquilo Ci-C6 ; R5 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; alquilo Ci~Ce opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7 , alcoxi C1-C4, heterocicloalquilo C5-C6, heteroarilo C5-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C7, -S-alquilo C3.-C4, -S02-alquilo C1-C4, -C02H, -CONR6R7 , -C02-alquilo C -C1t o feniloxi; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH ; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo Ci-C4 ; y -NR6R7 ; e donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo, - S02-alquilo C1-C4, y fenil alquilo Ca-C4; X es alquilidenilo -C1-C4, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o -NR4_6 ; o R4 y R4-6 se combinan para formar - ( CH2 ) nio / en donde p?? es 1 , 2 , 3 o 4 ; Z es un enlace; S02 ; SO; S; o C(O); Y es H; haloalquilo C1-C4; heterocicloalquilo C5-C5; que contiene al menos, un N, O u S; fenilo; OH; -N(Yi ) (Y2 ) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi, fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02 ; o fenilalquilo C1-C4, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi CÍ-CJ, CN o N02 ; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- C10, opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 , y OH; alquenilo C2-Cs ,* alcanoilo C2-C6 ; fenilo; -S02-alquilo C1-C4; fenil alquilo Ci-C, ; o cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C4; o -N (Yi ) (Y2 ) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2 , 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci- C6, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-Cg alquilo Ci-Ce, o halógeno; y R2o en cada caso, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C3, alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C6, o alcanoilo Ci-C6, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo x- et idroxi, alcoxi Cx-Cs, NH2, y -R26-R27, en donde R26 es -C(0)-, -S02-, -CO2-, -C(0)NH-, o -C (0) N (alquilo Cx-Ce) ; R27 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, aril alquilo Ci~C6, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-Ce, - C(0)NH2, N¾, NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ci- C6) (alquilo Ci-C6) , -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -o C (0)N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C3) ; Los compuestos preferidos de fórmula X-XI incluyen aquellos de fórmula X-XI-a, es decir, fórmulas X-XI, en donde R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, y alcoxi C1-C3; y Rc es alquilo Ci-Ce, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R.205r -OC=O R235R-2 0f -S (=0) 0-2 (alquilo Ci-C6) / -SH, -C=ONR235R24o, y -S (=0)2NR235R24o; -(CH2)o-3-cicloalquilo (C2-C8) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -CO2- (alquilo C1-C4) ; - (CR245R250) 0-4fenilo; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo; - (CR24sR25o) 0-4-heterocicloalquilo; o - (CH2) 0-1-CH (hidroxialquilo QL-C4) - (CH2) 0-1-heteroarilo; en donde cada arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2oo; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2; 3 o 4 R200; cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R210; R2oo en cada caso es independientemente alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R20s; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) o-4-CO-NR220R255; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo C1-C12) ; - (C¾) o-4-C02R2i5; o - (CH2) 0-4-O- (alquilo Ci-C3 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; R205 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-Cs, halógeno, -OH, -0-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-Ce, NH2, NH (alquilo Ca-C6) , o N- (alquilo Ci~ C6) (alquilo Ci-C6) ; R2io en cada caso, es independientemente alquilo ??-?ß, opcionalmehte substituido con 1, 2 o 3 gr pos R205 halógeno; alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci-C6; NR220R225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -C0- (alquilo C1-C4) ; -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2- (alquilo Ci- C4) ; o =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente alquilo C1-C6, - (CH2) 0-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C7, y (CH2)o-2- (heteroarilo) , o - (CH2) 0-2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R210; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2io; R220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, - alquilo Ca-C3, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo Ci- C4, cicloalquilo C3-C7, o - (alquilo Ci-C5) -0- (alquilo R235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo C3.-C6; R245 y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4, o ¾45 Y R-250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3 , 4 , 5 , o 6 átomos de carbono . Compuestos más preferidos de fórmula X-XI-a incluyen aquellos de fórmula X-XI-b, es decir, X-XI-a, en donde Ra es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1 , 2 , 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C / opcionalmente substituido con 1 , o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, OH, SH, NH2 , NH (alquilo Ca-C5 ) , N- (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) / - C=N, CF3, y alcoxi Ci-C3; halógeno; alcoxi C1-C4; y OH . Compuestos aún más preferidos de fórmula X-XI-b incluyen aquellos de fórmula X-XI-c, es decir, X-XI-b en donde B.5 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1 , 2 , o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7 , alcoxi C1-C4, heterocicloalquilo C5-C6r heteroarilo C5-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C7, -?-alquilo C1-C4/ -S02-alquilo C1-C4, -CO2H, -CONReRv , -C02-alquilo C1-C4, o feniloxi; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C3.-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C alcoxi C1-C4, halógeno o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C ; y - NR6R.7; en donde R.6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, bencilo y fenetilo. Compuestos más preferidos de fórmulas X-XI, X-XI-a, X-XI-b y X-XI-c incluyen aquellos en donde R20 en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C- C6, alcoxi Ci-C6, alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C6, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, butoxi-carbonilo terciario, benciloxicarbonilo y NH2. Rc es alquilo Ci-Cs , opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R2os/ -SH, -C=ONR235R2 o, y -S (=0) 2NR235R2 o; - (CH2) ?-3-cicloalquilo (C3-C6) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -C02- (alquilo Ci-C ) ; - (CR245R250) o-4fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 R20o - (CR245R250) 0-3-piridilo; - (CR245R250) 0-3-piridazinilo; (CR245R250) 0-3-pirimidinilo; - (CR245R250) 0-3-pirazinilo; (CR245R25o) 0-3-furilo; (CR245R250) 0-3-indolilo; - (CR245R250) 0-3-tienilo; - (CR245R25o) 0-3-pirrolilo; - (CR245R25o) 0-4-pirazolilo; - (CR245 25Q) 0-3-benzoxazolilo; - (CR2 5R250) 0-3-imidazolilo; cada uno de los anteriores grupos heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200 ; - (CR245R250) 0-3-imidazolidinilo; - (CR245R250) 0-3-tetrahidrofurilo, - (CR245 2so) 0-3-tetrahidropira ilo; (CR245R250) 0-3-piperazinilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolidinilo; - (CR245R250) 0-3-piperidinilo; - (CR245R250) 0-3-indolinilo; cada uno de los grupos heterocicloalquilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2io; (CH2)o-i- CH ( (CHZ) 0-4-OH) - (CH2) 0-1-fenilo; (CH2) 0-1-CH ( idroxialquilo C1-C4) - (CH2) 0-1-piridilo; R200 en cada caso es independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R255; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo CI-CB) ; (CH2) o-4-C02R2i5 ; o - ( CH2 ) 0-4-O- (alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; B.205 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , o N- (alquilo Ci~ C6) (alquilo Ci-C6) ; R210 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-Ce, opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205 halógeno; alcoxi C1-C4 haloalcoxi Ci-C ; NR220R225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205; -CO- (alquilo Ci- C4) ; -S02- R235R24o -CO.-NR235R240; -SO2- (alquilo C1-C4) ; o =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente alquilo QL-C6, - (CH2) 0-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C6, - (CH2)o-2- (piridilo), (CH2) 0-2- (pirrolilo) , (CH2) 0-2- (imidazolilo) , (CH2) 0-2- (pirimidilo) , (CH2) 0-2- (pirrolidinilo) , (CH2) 0-2- (imidazolidinilo) , (CH2) 0-2- (piperazinilo) , - (CH2) 0-2- (piperidinilo) o - (CH2)o-2- (morfolinilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R20s o R210; en donde cada grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 2io; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 R2i0; R220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo Ci- C4, cicloalquilo C3-C6, o - (alquilo C1-C4) -0- (alquilo C1-C2) ; B.235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo C1-C6; R2 5 y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C3.-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6, átomos de carbono. Otros compuestos todavía más preferidos de fórmulas X-XI, X-XI-a, X-XI-b y X-XI-c incluyen aquellos en donde X es alquilidenilo C3.-C3 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos metilo; Z es S02; SO; S; o C(0) ; Y es H; haloalquilo C1-C4; pirrolidinilo; piperidinilo; imidazolidinilo; piperazinilo; OH; N(YX) (Y2) ; alquilo Ci- Cao opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, y haloalcoxi Ci-C4; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-C3; y halógeno; alcoxi C1-C4, fenilo, bencilo o fenetilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; en donde Yi y Y2 son independientemente H; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, y OH; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02-alquilo Ci-C4; fenil alquilo Ci-C4; o cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4/ alcoxi C3-C4, alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4, o halógeno; y R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-C4. Todavía aún otros compuestos más preferidos de fórmula X-XI incluyen aquellos de fórmula X-XII, es decir, compuestos de fórmula X-XI en donde n7 es 0, o 1; R5 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NReR?, alcoxi C1-C4, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dióxido de tetrahidrotienilo, piranilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo C3-C6 / S-alquilo C1-C4, S02-alquilo C1-C4, C02H, CONR26R27/ CO-alquilo C1-C4, o feniloxi; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH ; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno o alcanoilo C2-C ; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C2 ; y -NReR7; en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste .de H, alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C6 , fenilo, -S02-alquilo C1-C4, y bencilo. R20 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, butoxicarbonilo terciario, y benciloxicarbonilo; Rc es alquilo Ci-Cs , . opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de R205, y - SH, - ( CH2 ) 0-3-cicloalquilo ( C3-C3 ) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, grupo R.2C5/ (CR245R250 ) 0- fenilo opcionalmente substituido con 1, o 2 R2oo - (CR245R250) 0-3-piridilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolilo; - (CR245R250) 0-3-benzoxazolilo; - (CR245R250) 0-3-iniidazolilo; cada uno de los anteriores grupos heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, o 2 R200; - (CR245R250) 0-3-imidazolidinilo; (CR245R250) 0-3-tetrahidrofurilo, - (CR245R250) 0-3-tetrahidropiranilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolidinilo; (CR245R250) 0-3-piperidinilo; cada uno de los grupos heterocicloalquilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, o 2 R2i0; (CH2) 0-1-CH ( (CH2) 0-4-OH) - (CH2) o-i-fenilo; o (CH2) 0-1-CH (hidroxialquilo C1-C4)- (CH2) 0-1-piridilo; R200 en cada caso es independientemente alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; o -(CH2)0-4-O- (alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; R205 en cada caso, es independientemente alquilo Ci- C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3 alcoxi Ci-C5, NH2, H (alquilo Ci-C6) , o N- (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; R210 en cada caso, es independientemente alquilo Ci- Cs, opcionalmente substituido con 1 grupo R205; halógeno; alcoxi Ci-C4; haloalcoxi Ci-C4; OH; C=N; o =0; en donde B.235 y ¾4o en cada caso, son independientemente H, o alquilo ??-?ß; B-2 5 y R-250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C , hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 5, o 6, átomos de carbono, alquilidenilo Cx~C3; S02; SO; S; o C(0) ; H; haloalquilo C1-C4; pirrolidinilo; piperidinilo; imidazolidinilo; piperazinilo; OH; N(Yi) (Y2) ; alquilo Cj.-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, y haloalcoxi Ci-C4; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi C1-C4, fenilo, bencilo o fenetilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o WO2 ; en donde Yi y Y2 son independientemente H; alquilo C1-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C-d, cicloalquilo C3-C6, y OH; alcanoilo C2-Ce; fenilo; -S02-alquilo QL-C4; fenil alquilo Ci-C4; o cicloalquilo C3-C6 'alquilo C1-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4, o halógeno; R2 y R3 son independientemente H o alquilo Ci-C4; y Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado de halógeno, OH, NH2, NH (alquilo C1-C4), N- (alquilo C1-C4) (alquilo Ci-C6) , C=N, CF3, y alcoxi C1-C3; halógeno; alcoxi C1-C4; y OH; Compuestos más preferidos de fórmula X-XI y compuestos preferidos de fórmula X-XI incluyen aquellos de fórmula X-XIII en donde X-XIII en donde Ai es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o alquinilo C2-C6; A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C / haloalquilo C1-C4 u OH; A3 y A son independientemente H, F, Cl, Br o I; R5 se selecciona de ciclopropilo; ciclobutilo, ciclopentilo; ciclohexilo; piridilo; tiazolilo, pirazolilo o pirazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo o indolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo Ci-C2; y - R6R7. Los compuestos preferidos de fórmula X-XIII incluyen aquellos en donde R20 en cada caso es independientemente H o alquilo C1-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógeno; u OH; o Y es -N(Yi) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. Los compuestos más preferidos de fórmula X-XIII incluyen aquellos de fórmula X-XIV: X-XIV. Los compuestos preferidos de fórmula X-XIII y X-XIV incluyen aquellos en donde Ai es alquilo Ci-C4, alquinilo C2 o I; R50 es H o alquilo C1-C4; A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, 0CF3, CF3 u OH; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, Br o I . Compuestos aún más preferidos de fórmulas X-XIII y X-XIV incluyen aquellos en donde R245 y R250 son ambos hidrógeno o R245 y R2so forman un grupo ciclopropilo . Otros compuestos preferidos de fórmula X-XII incluyen aquellos de fórmula X-XV: x-xv en donde Ai es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquinilo C2, o í; A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C3.-C4, haloalquilo C1-C4 u OH; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, Br o I; R5 es alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NRsR?, alcoxi- C1-C4, piperidinilo, pirrolidinilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo C3-C6 S-alquilo C1-C4, S02~alquilo C1-C4, C02H, C0NR6R7, C02-alquilo Ci-C / o feniloxi; y - NR6R7 en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo i- ¿, alcanoilo C2-C6 fenilo, y -S02-alquilo C1-C4. Los compuestos más preferidos de fórmula X-XV incluyen aquellos en donde R20 en cada caso, es independientemente H o alquilo Ci-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S o C (0) ; y Y es fenilo; alquilo C1-C3.0 opcionalmente substituido con o 3 halógeno; u OH; o Y es -N(Yi) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4- Los compuestos más preferidos de fórmula incluyen aquellos de la fórmula X-XVI: XVI.
Compuestos preferidos de fórmulas X-XV y X-XVI incluyen aquellos en donde Ai es alquilo Ci~C ; R5o es H o alquilo C1-C4; A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o CF3/ CF3 u OH; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, Br o I . Los compuestos más preferidos de fórmulas X-XV y X-XVI incluyen aquellos en donde ¾<!5 y R250 ambos son hidrógeno o R245 y R250 forman un grupo ciclopropilo . Otros compuestos preferidos de fórmula X-XII incluyen aquellos de fórmula X-XVII: X-XVII en donde Rc es alquilo C3-Cs, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo/ o alquilo (C1-C4) -ciclopropilo; A3 y Ai son independientemente H, F, Cl, Br o I; R5 se selecciona de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; piridilo; tiazolilo, pirazolilo o pirazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C3.-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo o indolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4/ alcoxi C1-C4, halógeno, o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C2; y -NR6R7. Los compuestos preferidos de fórmula X-XVII incluyen aquellos en donde R2o en cada caso es independientemente H o alquilo C1-C4; X es alquilidenilo C_- o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógeno; u OH; o Y es -N(Yi) (¾) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo Q¡.-C4. Los compuestos más preferidos de fórmula X-XVII incluyen aquellos de fórmula X-XVIII: X-X7III Compuestos preferidos de fórmulas X-XVII y XVIII incluyen aquellos en donde R50 es H o alquilo Ci-C4; A3 y A son independientemente H, F, Cl, Br o I. Compuestos más preferidos de fórmulas X-XVII y X- VIII incluyen aquellos en donde R-245 y R-250 son ambos hidrógeno o R245 y R250 forman un grupo ciclopropilo . Otros compuestos preferidos de fórmula X-XII incluyen aquellos de fórmula X-XIX: X-XIX en donde Rc es alquilo C3-Ce/ ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo exilo, o alquilo (C1-C4) -ciclopropilo; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, Br o I; R5 es alquilo Ca-C3 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7, alcoxi C3.-C4, piperidinilo, pirrolidinilo, piridilo, fenilo, cicloalquilo C3-C6, S-alquilo C1-C4, S02~alquilo C1-C4, C02H, CONR6R7, C02-alquilo . C1-C4, o feniloxi; en donde R6 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C6, fenilo, y -S02-alquilo C1-C4. Los compuestos preferidos de fórmula X-XIX incluyen aquellos en donde R20 en cada caso es independientemente H o alquilo Ci-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógeno; u OH; o Y es -N(Yi) (Y2) ; en donde ?? y Y2 son independientemente H o alquilo Ci-C4. Los compuestos más preferidos de fórmula X-XIX incluyen aquellos de fórmula X-XX: Rs X-XX. Compuestos preferidos de fórmulas X-XIX y X-XX incluyen aquellos en donde 5o es H o alquilo C1-C4; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, Br o I . Compuestos más preferidos de fórmulas X-XIX y X-XX incluyen aquellos en donde R245 y R250 son ambos hidrógeno o R2 5 y R250 forman un grupo ciclopropilo . Compuestos representativos de fórmula X-XI son: 3- (butilsulfonil) -N-l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (3, 3, 3-trifluoropropanoil) -D-alaninamida; - 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (trifluoroacetil) -D-alaninamida; N~2~-acetil-3- (butilsülfonil) -N~l~-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil }-D-alaninamida; 3- (butilsülfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (piridin-4-ilcarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsülfonil) -N~2— (ciclopropilcarbonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino]-2-hidroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsülfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (beta-alanil) -D-alaninamida; 3- (butilsülfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbenc'il) amino] -2-hidroxipropil}-N~2~-glicil-D-alaninamida; 3- (butilsülfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— (?,?-dimetilglicil) -D-alaninamida; 3- (butilsülfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}- ~2— (?,?-dimetil-beta-alanil) -D-alaninamida; 3- (butilsülfonil) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}- ~2— (metoxiacetil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (piridin-3-ilcarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-N~2— [ (2, 4-dimetil-l, 3-tiazol-5-il) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2~-{ [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-il] carbonil }-D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (3-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (lH-imidazol-4-ilacetil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (pirazin-2-ilcarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil)-N~l~-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ ( 6-hidroxipiridin-3-il) carbonil] -D-alaninamida; ~l— { (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilaiaino) -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] N~2— (piridin-4-ilcarbonil) -D-alaninamida; N~2~-acetil-3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5 difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2- idroxipropil}-D-alaninamida; N~l— [ (1S, 2R) -3- (ciclopropilamino) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -N~2~- (ciclopropilcarbonil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2—acetil-N~l~- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3 [ (3-metilbutil) amino] -2- idroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— (piridin-4-ilcarbonil) -D-alaninamida; N~2— [ (5-bromopiridin-3-il) carbonil] -N~l~-{ (1S,2R) 1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida N~2— [ (5-cloropiridin-3-il) carbonil] -N~l—{ (1S, 2R) 1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida N~l~- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2~(3-fluorobenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l— { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil ]-N~2~- [ (5-metilpiridin-3~ il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~-fenilglicil-N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-'alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil} amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-il] carbonil }-D-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (3-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbenci1) amino] -2-hidroxipropi1 }-3- [ ( 1-propilbuti1) sulfoni1] -N~2— (1, 3-tiazol-4-ilcarbonil) -D-alaninamida; N~2— [ (l-acetilpiperidin-4-il) carbonil] -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino]-2-hidroxipropil}-3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— [4- (acetilamino) butanoil] -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) aminc] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~-acetil-beta-alanil-N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninaiaida; N~2~- (cloroacetil) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~- { (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— (metoxiacetil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida N~l~-{ (is,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil]-N~2— (3-metoxipropanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-N~2— (2,2-dimetilpropanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-N~2~-isobutiril-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2—butiril-N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~-acetil-N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida Trifluoroacetato de N~l— ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino }-2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil }-N~2— [ (piridin-3-il) carbonil] -D-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l~- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil}-N~2~- [ (piridin-4-il) carbonil] -D-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l~- ( (1S, 2 ) -1- (3, 5 difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino} -2-hidroxipropil) -N~2— (3-hidroxibenzoil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) araino] -2- idroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (piridin-3-il) carbonil] -D-alaninamida; N~l~- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil } -N~2— (3-hidroxibenzoil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- (ciclopropilcarbonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }—3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l— { (1S/ 2R) -1- (3# 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— ropionil-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; 3- [butilsulfonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2~- t (piridin-3-il) carbonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5 difluorobencil) -3- { [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -N~2— (3-hidroxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l~- ( (1S, 2R) -1- (3, 5 difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (piridin-4-il> carbonil] -D-alaninamida; Clorhidrato de ?~1~- { (1S, 2S) -1- (3, 5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-h.idroxipropil }-N~2~- [ (6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidropiridazin-3-il) carbonil] -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; 5-oxo-D-propil-N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; 5-oxo-L-propil-N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N~l~-{ (lS,2S)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [3- (4-oxo-2-tioxo-1, 3-tiazolidin-3-il) propanoil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2-— [ (piperidin-4-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2~- [ (2, -dimetil-l,3-tiazol-5-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino]-2-hidroxipropil}-N~2~-[ (2-metil-4-(trifluorometil) -1, 3-tiazol-5-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (3,5-dimetilisoxazol-4-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2- idroxipropil } -N~2~- [ (3-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2~- [ (lH-pirazol-4-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2—[ (lH-imidazol-5-il) carbonil] -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } ~N~2—[ (lH-imidazol-4-ilacetil ) -3- [ ( 1-propilbutil ) sulfonil] -?, L-alaninamida; N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (pirazin-2-il) carbonil] -D,L-alaninamida; N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil)-3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (3,5-dihidroxipiridin-4-il) carbonil] -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ ( 6-hidroxipiridin-3-il) carbonil] -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -?, L-alaninamida; N~2~-[ (6-cloropiridin-3-il) carbonil) -N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- f (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- {(1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (piridin-4-il) carbonil] -D, L-alaninamida; N~l— { (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil)-3-t (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (piridin-3-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (piridin-2-il) carbonil] -D, L-alaninamida N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N-2— [ (lH-indol-6-carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2~- ['(2,3, 4-triiaetoxibenzoil) -D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil }-N~2— f (piridin-2-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (3-hidroxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— (3-metoxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-étilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— (3-etilbenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil ] -D, L-alaninamida; N~2~- (3-clorobenzoil) -N~l~- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- t (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (4-metilbenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (4-metoxibenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (4-trifluorometilbenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- (ciclohexilcarbonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~(benzoil)—N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~(benzoil) —N~l— { (lS,2R)-3-( (ciclopropilamino) 1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N~l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (fenilacetil) -3 [ (1-propilbutil ) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil }-N~2— (3-fenilpropil) -3- [ (1-propilbutil) sul onil] -D, L-alaninamida; N- (3- ( { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) -3-oxo-2-{ [ (1-propilbutil) sulfonil]metil}propil) benzamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino]propil}-N~2— (ciclopropilacetil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~l~-{ (is,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N~2— [ (metilsulfonil) acetil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-N~2— [ (metilito) acetil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -N~2— (4-hidroxi-4-oxobutanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l— { (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-N~2~- [ (4- (metilamino) -4-oxobutanoil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-N~2— (4-metoxi-4-oxobutanoil) - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N- (metilsulfonil) glicil-N~l— { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2—acetil-N~l— { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-3- (fenil sulfonil ) -D,L-alaninamida N- (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil}- (2S) -2- [ (4-metoxi-4-oxobutanoil) amino] -5-oxo-5-piperidin-l-ilpetanamida; (2R) -2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-N-{ (1S,2R) -1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propil}-5-oxo-5-piperidin-1-ilpentamida; N-{ (1S, 2R) -l-bencilo-2-hidroxi-3- [ (-3-metoxibencil) amino]propil}- (2R) -2- [ (3-etoxi-3-oxopiranoil) amino] -5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida; N~l— { (1S,2R) -l-bencil-3- [ (3-metoxibencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ ( 4-metoxi-4-oxobutanoil) -N~5~,N~5— dipropil-D-glutamamida; N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) aminoj ropil}- (2R) -2- [ (4-metoxi-4-oxobutanoil) amino] -5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida; y N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) aminojpropil}- (2R) -2- [ (5-metoxi-5-oxopentanoil) amino] -5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos preferidos de fórmula X-XII incluyen aquellos de fórmula X-XXI, es decir, compuestos de fórmula X-XII en donde RN es de la fórmula: en donde es 0, 1 o 2; es -NHR8 o -NH(CH2)n6-R4-i/ en donde N6 es O, 1, 2, o 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- alquilo Ci-C8) , -SO- (alquilo Ci-C8) , -S- (alquilo Ca-C8) , -S-CO- (alquilo Ci-C6) , -S02- NR4-2R4-3; -CO-alquilo Ci-C2; -CO-NR4-.3R4-4; R4-2 Y R4-3 son independientemente H, alquilo C1-C3, o cicloalquilo C3-C6 R4-4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo 0?-04/ alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo Ca-C4; R8 se selecciona del grupo que consiste de -S02- heteroarilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-fenilo; -S02- heterocicloalquilo; -C(0)NHR9; heterocicloalquilo; -S-alcanoilo C2-C4; en donde R9 es fenilalquilo C1-C4, alquilo d- e, o H; alquilidenilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2 o grupos metilo; o -NR4-6-; o R4_6 se combina para formar -(CH2)nl0-, en donde nio es 1, 2, 3 o 4; S02; SO; S; o C (0) ; s H; haloalquilo Ci-C4; heterocicloalquilo C5-C6 que contiene al menos un , 0 u S; fenilo; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi; fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o NO2; o fenilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H, alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-Cs, y OH; alquenilo C?- er' alcanoilo C2-C6; fenilo;' -S02-alquilo C1-C4; fenilalquilo C1-C4; o cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Ca-C6, o halógeno; y en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C3 alquilo Cj-C6, haloalquilo Ci-C5, o alcanoilo Ci-Ce, cada uno de los cuales es substituido o insubstituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo Ci-C6, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, NH2, y -R26~R27, en donde R26 es -C(0)-, -SO2-, -C02-, -C(0)NH-, o -C (0) N (alquilo Ci-C6)7; R27 es alquilo C1-C6/ alcoxi C1-C6/ arilalquilo C1-C6/ heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es substituido o insubstituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4/ halógeno, haloalquilo Ci-C6, hidroxialquilo C1-C6, - C(0)NH2, NH2, H (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ci- C6) (alquilo Ci-C5) , -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , o - C (0) N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) · Compuestos preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos en donde R2 y R3 son independientemente H o alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, OH, SH, C=N, CF3, y alcoxi C!-C3; y Rc es alquilo Ci-Ce o cionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R2os/ -S (=0) 0-2 (alquilo 3-cicloalquilo (C3-Cs) en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -C02- (alquilo C1-C4) ; - ( CR245R250 ) 0-4-fenilo; - (CR245R250) 0-4-heteroarilo; - ( CR245R250 ) o-4_heterocicloalquilo; o -(CH2)o-i~ CH ( idroxialquilo C1-C4) - (C¾) 0-1-heteroarilo; en donde cada arilo es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 R200 ; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200; cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, ¿ ¡ o o 4 R21C1 R200 en cada caso es independientemente alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4~ C0-NR220R255; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo C1-C12 ) ; - (CH2) 0-4-CO2R215; o - (C¾) 0-4-O- (alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; R205 en cada caso, es independientemente alquilo Cx- C6, halógeno, -OH, -0-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , o N- (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; R2io en cada caso, es independientemente alquilo Ci-Ce, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 halógeno; alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci-C6; -NR220R225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2o5 -CO- (alquilo C1-C4) ; -SO2-NR235R240; -C0- NR935R240 -SO2- (alquilo C1-C4) ; o =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, - (CH2) 0-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C7, y (CH2) 0-2- (heteroarilo) , o -(CH2)o-2_ (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210; en donde el grupo eterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 2io en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R210; R220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, -alquilo Ci-C6, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, o - (alquilo C-CG) -O- (alquilo C1-C3) ; R235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-C6; R245 y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo Q1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.
Compuestos más preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos en donde- Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -SH, N¾, NH(alquilo Ci-C6) , N- (alquilo Cj-Ce) (alquilo Ci-C6) -C=N, -CF3, y alcoxi Ci-C3; halógeno; alcoxi C1-C4; y OH. Otros compuestos más preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos en donde n7 es 0, 1, o 2; R4 es -NHR8 o -NH (CH2) n6- 4-i; en donde N6 es 0, 1, o 2; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo Ci-C8) , -S-CO- (alquilo Ci-C6) , -SO2-NR4-2R4-3; -CO-alquilo Ci-C2; -CO-NR4-3R4-4; R4-.2 y R4-3 son independientemente H, alquilo C1-C3; R4-4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo C1-C4, alcanoilo ¦C2-C4, o fenilalcanoilo Ci-C4; R8 es -S02-tienilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno/ -S02-fenilo, -S02-piperidinilo, -S02- pirrolidinilo, . -C(0)NHR9, morfolinilo, o -S- alcanoilo C2-C4, en donde R9 es fenilalquilo .QL-C4, alquilo Ci-C6, o H.
Compuestos aún más preferidos de fórmula X-XXI ncluyen aquellos en donde .20 en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C2, alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C6, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, butoxicarbonilo terciario, benciloxicarbonilo, y NH2; Rc es alquilo Ci-Ce, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -SH, y -S (=0) 2 R235R240 - (CH2) 0-3-cicloalquilo (C3-C6) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -CO2- (alquilo C1-C4) - ( CR245R250 ) o-4fenilo; opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R200 ; - (CR245R250) 0-3-piridilo; - (CR245R250) 0-3-piridazinilo; - (CR245R250) 0-3-pirimidinilo; - (CR245R250) 0-3-pirazinilo; - (CR245R250) 0-3-furilo; - (CR245R250) 0-3-indolilo; -(CR245R250) 0-3-tienilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolilo; - (CR245R250) 0-3- pirazolilo; (CR245R250) 0-3-benzoxazolilo; - (CR245R250) 0-3- imidazolilo; cada uno de los grupos heteroarilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200; - (CR245R250) 0-3-imidazolidinilo; (CR245R250) 0-3- tetrahidrofurilo (CR245R250) 0-3-tetrahidropiranilo (CR25R250) ?-3-piperazinilo; (CR245R250) ?-3-pirrolidinilo; (CR245R250) o-3_piperidinilo; (CR245R250) 0-3-indolinilo; cada uno de los anteriores grupos heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R210; ~(CH2)o- i-CH( (CH2)0-4-OH)- (CH2)o-i-fenilo; o - (CH2) o-i" CH (hidroxialquilo C1-C4) - (CH2) 0-i-piridilo; R200 en cada caso es independientemente alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; OH; -NO2; halógeno; -C02H; C=M; - (CH2) 0-4-CO-NR220R225; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo Ci-C8) ; - (CH2) 0-4-CO2 215; o - (CH2) 0-4-0- (alquilo C1-C6 opcionalmente substituidos con 1, 2, 3 o 5-F) ; R205 en cada caso, es independientemente alquilo x- e, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N- (alquilo Ci~ Cs) (alquilo Ci-Cs) ; R2io en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6/ opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci-C4; haloalcoxi C1-C4; - R22o 225 OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R2os -CO- (alquilo Ci~ C4) ; -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -S02- (alquilo C1-C4) ; o =0; en donde R2i5 en cada caso, es independientemente alquilo Ci- ef - (CH2) 0-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C3, - (CH2)0-2- (piridilo), - (CH2) 0-2- (pirrolilo) , -(C¾)o-2- (imidazolilo) , - (CH2) 0-2- (pirimidilo) , -(CH2)o-2- (pirrolidinilo) , ' - (CH2) o-2- (imidazolidinilo) , (CH2) 0-2- (piperazinilo) , - (CH2) 0-2- (piperidinilo) , o - (CH2) o-2- (morfollnilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos que son independientemente R2os o R2io; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 R2io; R220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, -alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo Ci~ C , cicloalquilo C3-C6, o -(alquilo C1-C4) -O- (alquilo C1-C2) ; R235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Cx-C6; R245 y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 5, o 6 átomos de carbono. Compuestos todavía aún más preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos en donde alquilidenilo C3.-C3, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos metilo; S02.; SO; S; o C(0) ; H; haloalquilo C1-C4; pirrolidinilo; piperidinilo; imidazolidinilo; piperazinilo; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, y haloalcoxi Ci~C ; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi Ci-C4; fenilo, bencilo o fenetilo cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; en donde Yi y 2 son independientemente H; alquilo Ci-Ce/ opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, y OH; alcanoilo C2-C5; fenilo; -S02-alquilo C1-C4 ; fenilalquilo C1-C4; o cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4; o -N(YX) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C3.-C4 alquilo QL-C O halógeno; y R2 y R3 son independientemente H o alquilo Ci-C4. Otros compuestos más preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos en donde n7 es 0, 1, o 2; R es -NHR8 o -NH (CH2) ns-Rí-i ; en donde N6 es 0 , 1 o 2 ; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo Ci-C8 ) , -S02-NR4-2R4-3;' -CO-alquilo Ci-C2 ; -CO- R4-2 y R4-3 son independientemente H, alquilo Ci-C3; R4-4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo C1-C4, alcanoilo C2- C, o fenilalcanoilo Ci-C4; Rs es -S02-tienilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-fenilo, -S02-piperidinilo, -S02- pirrolidinilo, -C(0)NHR9, o -S-alcanoilo C2-C4, en donde Rg es fenilalquilo C1-C4, alquilo Ci-C4/ o H. R20 en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6/ alcanoilo C2-C6, butoxicarbonilo terciario, y benciloxicarbonilo; Rc es alquilo Ci-C8, opcionalmente substituido con 1 , o 2 grupos seleccionados independientemente de R^s^ y -SH; - (CH2) 0-3-cicloalquilo (C3-C6) en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1 grupo R205, - (CR245R250) ?-3-fenilo opcionalmente substituido con 1, o R200 ; - (CR245R250) 0-3-piridilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolilo; - (CR245R250) 0-3-benzoxazolilo; - (CR245R250) 0-3-imidazolilo; cada uno de los grupos heteroarilo anteriores son opcionalmente substituidos con 1, o 2 R200 ; - (CR245R250) 0-3-imidazolidinilo; (CR245R250) 0-3-tetrahidrofurilo; (CR245R250) 0-3-1etrahidropiranilo; (CR245R250) 0-3- pirrolidinilo; ( CR245R25o ) 0-3-piperidinilo; cada uno de los anteriores grupos heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1 o 2 210 - ( CH2 ) o-i- CH( (CH2)o-4-OH)-(C¾) o-!-fenilo; o - (CH2) 0-i- CH (hidroxialquilo C1-C4 ) - (CH2) 0-1-piridilo; R200 en cada caso es independientemente alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; N02; halógeno; C02H; C=N; o - (CH2) 0-4-O- (alquilo C1-C6 opcionalmente substituidos con 1, 2, 3 o 5 - F) ; R2os en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6 , halógeno, OH, -O-fenilo, SH, C=N, CF3 , alcoxi Ci-C6 , NH2, NH (alquilo Ci-Ce ) / o N- (alquilo d-C6) (alquilo R2io en cada caso, es independientemente alquilo Ci-Ce , opcionalmente substituido con 1 grupo R205; halógeno; alcoxi Ci-C ; haloalcoxi Ci-C4 ; OH; C=N; o =0; en donde ¾35 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-C6; R245 y R.250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o R2 5 y ¾5o son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 5, o 6 átomos de carbono; X es alquilidenilo C1-C3; Z es S02; SO; S; o C(0) ; Y es H; haloalquilo Ca-C4; pirrolidinilo; piperidinilo; imidazolidinilo; piperazinilo; OH; -N(Yj.) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, y haloalcoxi C1-C ; cicloalquilo C3-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi Ci-C4; fenilo, bencilo o fenetilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4 CN o N02; en donde Yi y Y2 son independientemente H; alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, y OH; alcanoilo C2-C3; fenilo; -S02-alquilo Ci-C4; fenilalquilo Ca-C«i; o ciclopropilalquilo C3-C4; o -?(??) (?2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C3.-C4, o halógeno; R2 y R3 son independientemente H o alquilo Ci-C4; y Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado de halógeno, -OH, -CF3, y alcoxi C1-C3," halógeno; alcoxi Ci-C4; y OH. Particularmente los compuestos preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos de fórmula X-XXII: X-XXII en donde Ai es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquinilo C2-C6, o halógeno; A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, haloalcoxi C1-C4, halpalquilo C1-C4 o OH; A3 y ?4 son independientemente alquilo Ca-C4, halógeno, o H; R8 es -S02-tienilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02~fenilo, -S02-piperidinilo, -SO2- pirrolidinilo, -C(0)NHR9, o -S-alcanoilo C2-C4, en donde Rg es fenilalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, o H. Los compuestos preferidos de fórmulas X-XXI y X- XXII incluyen aquellos en donde R20 en cada caso es independientemente H, o alquilo Ci-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo, alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógenos; u OH; o Y es -N(Yi)(Y2); en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. Los compuestos preferidos de fórmula" X-X II incluyen aquellos de fórmula X-XXIII: Se prefieren compuestos de fórmulas X-XXII y X-XXIII que incluyen aquellos en donde ?? es alquilo C1-C4, alquinilo C2, o í; A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, 0CF3, CF3 u OH; A3 y A4 son independientemente H o halógeno; y R8 es -S02-tienilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-fenilo; o -C(0)NHR9; en donde R9 es fenilalquilo C1-C4, alquilo C\-C¿, o H. Otros compuestos preferidos de fórmulas X-XXII y X-XXIII incluyen aquellos en donde R245 y R250 son ambos hidrógeno o R245 y R250 forman un grupo ciclopropilo . Otros compuestos preferidos de fórmulas X-XXII y X-XXIII incluyen aquellos en donde R20 y A2 ambos son hidrógeno; y A3 y A son independientemente halógeno. Todavía otros compuestos preferidos de fórmulas X-XXII y X-XXIII incluyen aquellos en .donde A3 y 4 son meta entre sí. Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos de fórmula X-XXIV: X-XXIV en donde Rc es alquilo C3~C8, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -alquil (Ci~C4) -cicloalquilo (C3-C6) . Compuestos preferidos de fórmula X-XXIV incluyen aquellos en donde R20 en cada caso es independientemente H o alquilo Ci-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo, alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógenos; u OH; o ? es - (Yi) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. Compuestos más preferidos de fórmula X-XXIV incluyen aquellos de fórmula X-XXV: X-XXV. Compuestos preferidos de fórmulas X-XXIV y X-XXV incluyen aquellos en donde Re es -S02-tienilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo Ca-C4 o halógeno; -S02-fenilo; o -C(0)NHR9; en donde R9 es fenilalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, o H.
Otros compuestos preferidos de fórmulas X-XXIV y X-XXV incluyen aquellos en donde R20 y R2 ambos son hidrógeno; y A3 y A son independientemente halógeno. Compuestos más preferidos de fórmulas X-XXIV y X- XXV incluyen aquellos en donde A3 y A4 son meta entre si. Aún más preferiblemente, A3 y A4 están en las posiciones 3 y 5 del anillo benceno. Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos de fórmula X-XXVI : X-XXVI en donde N6 es 0, 1, o 2; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -SO2- (alquilo Cj- C8), -SO2-NR4-2R4-3; -CO-alquilo Ci-C2; -CO-NR4-3R4- 7 R4-2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo C1.-C3 ; R4-4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo C1-C4 alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo C1-C4; Ai es H, alquilo C1-C4, alcoxi C!-C4, halógeno o alquinilo C2—Q-sr' A2 es H, alquilo Ca-C4, alcoxi Ci-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquilo Ci-C4 u OH; A3 y A4 son independientemente alquilo Cj.-C4, halógeno, o H. Compuestos preferidos de fórmula X-XXVI incluyen aquellos en donde R20 en cada caso es independientemente H o alquilo Ci-C, ; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo, alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógenos; u OH; o Y es -N(Yi) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. Compuestos más preferidos de fórmula X-XXVI que incluyen aquellos de fórmula X-XXVII: X-XXVII en donde Ai es alquilo C1-C4, alquinilo C2, o I; A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, OCF3, CF3 u OH; A3 y A4 son independientemente H o halógeno; y N6 es 0, 1, o 2; R4-i se selecciona del grupo que consiste de -SO2- (alquilo Ci- C8), -SO2-NR4-2R4-3; -CO-alquilo Ci-C2; -CO-NR4-.3R4-4; R4-2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo Ci~C3; R4_4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo C3.-C4, alcanoilo C2-C , o fenilalcanoilo C1-C Compuestos preferidos de fórmulas X-XXVI y X-XXVII incluyen aquellos en donde R245 y R250 ambos son hidrógeno o R24s y R250 forman un grupo ciclopropilo . Compuestos más preferidos de fórmulas X-XXVI y X- XXVII incluyen aquellos en donde R20 y A2 ambos son hidrógeno; y A3 y A4 son independientemente halógeno. Compuestos más preferidos de fórmulas X-XXVI y X-XXVII que incluyen aquellos en donde A3 y A4 son meta entre si. Aún más preferiblemente, A3 y A están en las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo. Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXI incluyen aquellos de fórmula X-XXVIII: X-XXVIII en donde Rc es alquilo C--C3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -alquil CC1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) . Compuestos preferidos de fórmula X-XXVIII incluyen aquellos en donde R2o en cada caso es independientemente H o alquilo Ci-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo, alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógenos; u OH; o Y es -N(Yi) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. Compuestos más preferidos de fórmula X-XXVIII incluyen aquellos de fórmula X-XXIX: X-XXIX.
Compuestos preferidos de fórmulas X-XXVIII y X-incluyen aquellos en donde N6 es 0, 1, o 2; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo C8), -S02-NR-2R4-3; -CO-NR4-3R4-4; R4-2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo Ci-C3; R4-4 es alquilo Ca-C , fenilalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo C1-C4; Otros compuestos preferidos de fórmulas X-XXVIII y X-XXIX incluyen aquellos en donde R20 y A2 ambos son hidrógeno; y A3 y A4 son independientemente halógeno. Compuestos más preferidos de fórmulas X-XXVIII y (X-XXVIX) incluyen aquellos en donde A3 y A4 son meta entre si. Aún más preferiblemente, A3 y ¾ están en las posiciones 3 y 5 del anillo benceno. Otros compuestos más preferidos de fórmula X incluyen aquellos de fórmula X-XXX, es decir, compuestos de fórmula X en donde R es H; alquilo C1-C4-NHC (O) R5; - (C¾) o-^Rs ; -O-alcanoilo Ci- C4; OH; ariloxi Cs-Ci0 opcionalmente substituido con 1 , 2 , o 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C4, C02H, -C( 0)-alcoxi C1-C4, o alcoxi Ci-C4; alcoxi Ci-C6; arilalcoxi Ci-C4; -alquilo C1-C4-NR50CO2R51; - C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; - (CH2) 1-4-R4-1; - ( CH2 ) i-4-NH-R4-i ; -0- (CH2)n5-R4-i ; -S- (CH2) n6-R4-i; (CH2)o-4" NHC ( 0 ) - (CH2) 0-6-R52; o- (CH2) 0-4-R53- (CH2) 0-4-R54. Compuestos preferidos de fórmula X-XXX incluyen aquellos en donde Ri es (CH2) ni- (Ri-ariio) , en donde ¾ es cero o uno y Ri-ariio es fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C3.-C3, halógeno, -OH, -SH, -NRi_aRi-b -C=N, -CF3, y alcoxi Ci~ C3; halógeno; alcoxi C1-C6; - RN-2RN-3/' y OH; en donde RN-2 y N-3 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, fenilo y halógeno; cicloalquilo -C3-C8; -(alquilo Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C8) ; -(alquilo Ci-C6) -0- (alquilo C1-C3) ; alquenilo C2-C6; -alquinilo C2-C6; cadena alquilo Ci~ C6 con un enlace doble y un enlace triple; arilo; heteroarilo ; heterocicloalquilo ; o RN_2 y N-3 y el nitrógeno al cual están unidos, forman ¦ un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 o 7 elementos, en donde dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente fusionado a un anillo benceno, piridina o pirimidina, y dichos grupos son dnsubstituidos o substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que en cada caso, son independientemente alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, halógeno, haloalquilo Ca-C6, haloalcoxi Ci-C6, -CN, -N02, -NH2/ NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ca- Cs) (alquilo d-C6) , -OH, -C(0)NH2, -C (0) H (alquilo Ca-C6) , -C(0)N (alquilo Cj-C6) (alquilo Ci-C6) r alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, tioalcoxi i-Cef y tioalcoxi Cx- C6 alquilo Ci-C6. Compuestos más preferidos de fórmula X-XXX incluyen aquellos en donde R2 y Ra son seleccionados independientemente de H o alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3/ halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Rc se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C10, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -OC=ONR235R24o, -S (=0) 0-2 (alquilo Ci-C6) , -SH, - 2NR235 24o; -(CH2)0-3- cicloalquilo (C3-C8) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -CO2- (alquilo C1-C4) ; - (CR245R250) o-4~ arilo; - (CR245R25.0) 0-4-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4- heterocicloalquilo; - [C (R255) (R2eo) ]i-3-C0-N- (R255) 2; CH(arilo)2; -CH (heteroarilo) 2; -CH (heterocicloalquilo) 2; -CH(arilo) (heteroarilo) ; -CO- R235R240; -(CH2)0-i- CH ( (CH2) 0-6-OH) - (CH2) 0-1-arilo; (CH2) o-i-CHRc-6 (C¾) o-i~ heteroarilo; -CH(-arilo o heteroarilo) -CO-0 (alquilo Ci- C4); -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-fenil-N02; (alquilo Ci-C6) -0- (alquilo ¾-06) -OH; -CH2-NH-CH2-CH (-0-CH2-CH3) 2; -H; y - (CH2) 0-6-C (=NR235) (NR235R24o) ; en donde cada arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200; cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 2i0; R200 en cada caso es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) o-4-CO-NR220R255; - (CH2) 0-4~ CO- (alquilo C1-C12) ; -C (CH2) 0-4-CO2R2i5; y -(C¾)o-4-0- (alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; en donde cada grupo alquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os^ R210 o alquilo C1-C6 substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 en donde cada grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R210 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 R2io /- o alquilo C1-C6 substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 / R205 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C6 , halógeno, - OH, -O-fenilo, - SH, -C=M, -CF3 , alcoxi Ci-C6, NH2 , NH (alquilo Ci-C6 ) , y N- (alquilo Ci-C6 ) (alquilo d~ c6) ; R210 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6/ opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci-Ce ; haloalcoxi Ci-C6 ; -NR220R225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -CO- (alquilo C1-C4) ; - SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; - SO2- (alquilo d- C4); y =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6, - ( CH2 ) o-2(arilo), cicloalquilo C3-C7, y - ( CH2 ) o-2_ (heteroarilo) , - ( CH2 ) 0-2- (heterocicloalquilo) ; ¦ en donde el grupo arilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os o R210 ; en donde el grupo heterocicloalquilo ' en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R210 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2io y R225 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo Cj-C6, hidroxialquilo Ci-C6, aminoalquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, - (alquilo Ci-C6) -0- (alquilo Ca-C3) , -arilo, -heteroarilo y -heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, ' 2 o 3 grupos R270, cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200 / cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2io, en donde en cada caso es independientemente R205, alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci-C6; N 235 240; OH; C=N; -C0- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos 205; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; y R.2 0 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-C6 Y ¾5o en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono, y R260 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; ' - (CH2) o-4-cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -(alquil C1-C4) -arilo; -(alquilo C1-C4) -heteroarilo; -(alquilo C1-C4 ) -heterocicloalquilo; -arilo; heteroarilo; -heterocicloalquilo; - (CH2) 1- - 265- (CH2) ?-4-arilo; - (CH2) 1-4- 265- (CH2) 0-4-heteroarilo; y; - (CH2) 1--R.65- (CH2) 0-4-heterocicloalquilo; en donde R265 en cada caso es independientemente -0-, -S- o -N (alquilo Ci-C6)-; cada arilo o fenilo es opcionalmente substituido con 1 2, o 3 grupos que son independientemente R205/ R210/ o alquilo C1-C6 substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os o R2io- Compuestos aún más preferidos de fórmula X-XXX incluyen aquellos en donde E.20 en cada caso, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci~Ce, alcoxi .-C4, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6/ alcanoilo C2-C4, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo CirC6, hidroxi, alcoxi Ci-C6, NH2, y -R26-R27, en donde R26 se selecciona de -C(0)-, -S02-, -C02-; R27 se selecciona de alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, arilalquilo Ci-C3, piperidilo, pirrolilo, y piridilo, en donde cada uno de los anteriores ea insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4r alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo, Ci-C6 -C(0)NH2, NH2, NH (alquilo Ci- C6), N(alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-Cs) , -C (0) NH (alquilo Ci-Cs) , o -C (0)N (alquilo Ci-C3) (alquilo Ci-C6) . Compuestos preferidos de fórmula X-XXX incluyen aquellos de fórmula X-XXXI, es decir, compuestos de fórmula X-XXX en donde R4 es H; alquilo C1-C4-NHC (0) R5; -(C¾)o- R8; -alquilo C1-C4- R50CO2R51; -C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; - (CH2) 1-4-R4-1; - (CH2) 1-4-NH-R4-1; (CH2) 0-4-NHC (O) - (CH2) 0-6-R52; o - (CH2) o-4_ 53- (CH2) o-4— 54 · Compuestos preferidos de fórmula X-XXXI incluyen aquellos en donde X es alquilidenilo C1-C4 , opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o -NR4-6-; o R4 y R4-6 se combinan para formar -(CH2)nio-/- en donde nio es 1, 2, 3 o 4: Z se selecciona de un enlace; S02; SO; S; y C(0); Y se selecciona de H; haloalquilo C1-C4 ; heterocicloalquilo C5-C6 que contiene al menos un N, 0 u S; fenilo; OH; - N(Yi) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi; fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , CN o N02; fenilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , CN o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- QLO/ opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi C1-C4 , cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C6," alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02- alquilo C1-C4 ; fenil alquilo C1-C4 ; y cicloalquilo C3-Ce alquilo Ci-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazxnilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci~ Ce, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, o halógeno . Compuestos más preferidos de fórmula X-XXXI incluyen aquellos en donde R20 en cada caso, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, butoxicarbonil terciario, y benciloxicarbonilo; Ri es bencilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi, y alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes halógeno, OH, SH, -NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N- (alquilo Ci-Ce) .(alquilo Ci-C6) , C=N, CF3; R2 y R3 son seleccionados independientemente de H o alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado de halógeno, -OH,-SH, -C=N, -CF3, alcoxi d-C3, NH2, NH (alquilo Ci-Ce) , y NH (alquilo ¾- C6) (alquilo C:-C6) ; R2o en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C2 alquilo Cx-C5, haloalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C5, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, y NH2 Rc es alquilo Ci-C8/ opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R205/ cicloalquilo (C3-C6) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de ¾05<· -C02H, y - C02- (alquilo C1-C4) - (CR24sR25o) 0-4-fenilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R2oo/ - (CR245R250) 0-3-piridilo; - (CR245R250) 0-3-piridazinilo; - (CR245R250) 0-3-pirimidinilo; - (CR245R250) 0-3-pirazinilo; - (CR245R250) 0-3-furilo; - (CR245R25o) 0-3-indolilo; (CR245R250) 0-3-tienilo; - (CR245R25o) 0-3-pirrolilo (CR245R2so) 0-3-pirazolilo; (CR245R250) 0-3-benzoxazolilo; - (CR245R250) 0-3-imidazolilo; cada uno de los grupos heteroarilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R20o - (CR245R250) o-3-imidazolidinilo; - (CR2 5 25o) 0-3-tetrahidrofurilo; - (CR245R250) 0-3- tetrahidropiranilo; (CR245R250) 0-3-piperazinilo; (CR245R250) 0-3-pirrolidinilo; (CR245R250) 0-3- piperidinilo; (CR245R250) 0-3-indolinilo; cada uno de los grupos heterocicloalquilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2io (CH2) 0-i-CH( (CH2) 0-4-OH) - (CH2) 0-i-fenilo; - (CH2) 0-i- CH(Ci-C4 hidroxialquilo) - CH2) 0-i_piridilo; R2oo en cada caso es independientemente alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; .OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4~ CO-NR22oR225; - (CH2) 0-4-CO- (alquilo Ci-C8) ; -(CH2)o- 4-CO2R215 y - (CH2) 0-4-O- (alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; R205 en cada caso, es independientemente alquilo d- C6, halógeno, -OH, -0-fenilo, -SH, -C=N, -CF3 alcoxi Ci-C5, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , o N- ( alquilo Ci-C6) (alquilo Cj.-C5) ; R2io en cada caso, es independientemente alquilo C3.-C6 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R205; halógeno; alcoxi C1-C4; haloalcoxi C1-C4; -NR22o 225 OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R205 -CO- (alquilo C1-C4) ; -S02-NR235R24o; -CO-NR235R240; -SO2- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente alquilo C1-C6/ - (CH2) 0-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C6, (CH2) 0-2- (piridilo) , (CH2) 0-z~ (pirrolilo) , (CH2)0- 2- (imidazolilo) , (CH2) 0-2- (pirimidilo) , - (CH2) 0-2- (pirrolidinilo) , - (CH2) 0-2_ (imidazolidinilo) , (C¾) 0-2- (piperazinilo) , - (C¾) 0-2- (piperidinilo) , o (CH2) 0-2- (morfolinilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R205 o R210 ; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 ," en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 ; R220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, -alquilo C1.-C4, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, o (alquilo Ci-C6) -0- (alquilo Ci-C2) ; R235 y R2 0 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-C6 ; 2 5 y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi Ca-C4, haloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 5 o 6, átomos de carbono. Compuestos aún más preferidos de fórmula X-XXXI incluyen aquellos en donde R4 es H; alquilo C1-C4-NHC (0) R5 ; - (CH2) o- Rs ; alquilo C1-C4- ¦ soCOzRsi ; - (CH2 ) i-4-R4-i ; - ( CH2 ) 1-4-NH-R4-1 ; ( C¾ ) 1-4- HC (0) - (CH2) 0-6-R52; o - (CH2) 1-4-R53- (CH2) 0-4-R54; en donde R4-1 es -SO2- (alquilo Ci-C8) , -SO2-NR4-2R4-3; o -CO- R4_3R4- ; en donde R4-2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo C1.-C3; R4-4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo C1-C4; Rs se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno -NR5R7, alcoxi Cj.- C4, heterocicloalquilo C5-C5, heteroarilo Cs-Ce, fenilo, cicloalquilo C3-C7, -S-alquilo C1-C4, -S02- alquilo C1-C4, -C02H, CONR6R7, -C02-alquilo C1-C4, o feniloxi; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C4; en donde R6 y 7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo/ -S02-alquilo C1-C4, bencilo, y fenetilo; Rs es -S02-tienilo, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-fenilo, -S02-piperidinilo, -S02- pirrolidinilo, imidazolidinil diona, -C(0)NHR9, -S- alquilo C1-C6, o -S-alcanoilo C2-C4, en donde R9 es fenilalquilo Ci-C / alquilo Ca-C4, o H; R5o es H o alquilo Ci-C4; R51 se selecciona de bencilo; fenetilo; alquilo C3.-C6; opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7, C(0)NR6R7, o alcoxi C1-C4; heterocicloalquilo que contiene al menos un N, 0, o S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo Ci-C4 y -S02 alquilo Ci-C4; heterocicloalquilalquilo que contiene al menos un N, O, o S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo Ci-C4, y -SO2 alquilo Ci-C4; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C±-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N(alquilo Ci-C6) (alquilo Ca-C6) ; heteroarilalquilo que contiene al menos un N, 0, o S y opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; fenilo; cicloalquilo C3-C6, y cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4, en donde el fenilo; cicloalquilo C3-C6, y los grupos cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4 son opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, tioalcoxi Ci-Ce; es heterocicloalquilo, heteroarilo, fenilo, cicloalquilo C3-C6, -S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, C02H, C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , -C (0) (alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, -NHS (0) 0_2-alquilo Cx-C6, -N ( alquilo ) S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, -S (0) 0-2-heteroarilo, -S (0) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , -N (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi, alcanoilo C2-C6, N02, CN, alcoxicarbonilo C1-C4, o aminocarbonilo; R53 está ausente, -0-, -C(0)-, -NH-, -N (alquilo) -, -NH- S ( O 0-2- , -N (alquilo) -S (0)o-2-, -S (0) 0-2-??-, o -S(0) 0-s- N(alquilo)-; R54 es piridilo, tienilo, imidazolilo, fenilo, fenil alquilo C1-C4, piperidilo, pirrolidinilo, imidazolidinil diona, C02H, -C02-alquilo, C (0)NH (alquilo) , -C (0) (alquilo) (alquilo) , -C(0)NH2, alquilo Ci-Cs, OH, feniloxi, alcoxi, fenilalcoxi, N¾, NH(alquilo), N(alquilo) (alquilo), o alquil Ci-C6_C02- alquilo Ci-C6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, CO2H, -CO2- alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo. Compuestos aún más preferidos de fórmula X-XXXI son aquellos de fórmula X-XXXII : en donde ?? es H, alquilo Ci-C4/ alcoxi QL-C , halógeno o alquinilo A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 u OH; A3 y 4 son independientemente alquilo C1-C4/ halógeno u H. Compuestos preferidos de fórmulas X-XXXI y X-XXXII incluyen aquellos en donde 20 en cada caso es independientemente H o alquilo Ci-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo, alquilo C¡.-Cio opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógenos; u OH; o Y es -N(Yi) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4. Compuestos más preferidos de fórmula X-XXXII incluyen aquellos de fórmula X-XXXIII: X-XXXIII.
Compuestos preferidos de fórmulas X-XXXII y X- XXXIII incluyen aquellos en donde R es H, alquilo C1-C4-NHC (O) R5; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NReRi, alcoxi C1-C4, heterocicloalquilo C5-C6/ heteroarilo C5-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C7, -S-alquilo C1-C4, -S02~alquilo Ci~C4 , -C02H, -CONR6Rv, -C02-alquilo C1-C4, o feniloxi; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH; piperidinilo, dihidropiridazinilo, pirrolidinilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, . imidazolilo, indolilo, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C4; en donde 6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6 , alcanoilo C2-C6, fenilo, - S02-alquilo C1-C4, bencilo, y fenetilo. Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXXIII incluyen aquellos en donde R4 es -(??2 ) ?-4¾ en donde Re es -S02-tienilo, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-fenilo, -S02-piperidinilo, - SO2- pirrolidinilo, imidazolidin diona, -C(0) NHRg , -S- alquilo Ci-Ce , o -S-alcanoilo C2-C4/ en donde Rg es fenilalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, o H ; Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXXIII incluyen aquellos en. donde R4 es alquilo C1-C4-NR50CO2R51; - ( CH2 ) 1-4-R4-1; o ( CH2 ) i-4 - NHC (O) - (CH2 ) 0-6-R52 ; en donde R50 es H o alquilo C1-C R51 se selecciona de bencilo; fenetilo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NReR? , - C(0) NRsR7 , o alcoxi -Cx-C4; heterocicloalquilo que contiene al menos un N, O, o S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y -S02 alquilo C1-C4; heterocicloalquilalquilo que contiene al menos un N, O u S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenil alquilo C1-C4, y -S02-alquilo Cx-C4; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C3) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; heteroarilalquilo que contiene al menos un -N, 0 u S y opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C5) o N (alquilo Ci-C5) (alquilo Ci-C5) ; fenilo; cicloalquilo C3-C3, y cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4, en donde el fenilo; cicloalquilo C3-Ce, y los grupos cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4 son opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoiloxi C2-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, tioalcoxi Ci-C4; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo QL-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, bencilo, y fenetilo; es heterocicloalquilo, heteroarilo, fenilo, cicloalquilo C3-C3, -S (0) 0-2-alquilo Ci-C3, C02H, -C(0)NH2, -C (0)NH(alquilo) , C (0)N (alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, -NHS (0) 0-2-alquilo Ca-C6, -N (alquil) S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, S'(0) ?-2-heteroarilo, -S (0) 0_2-arilo, NH(arilalquilo) , - (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi Ci~ df tioalcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi, alcanoilo C2-C6, NO2, CN, alcoxicarbonilo C1-C4, o aminocarbonilo . Otros compuestos todavía preferidos de fórmula X-XXXIII incluyen aquellos en donde R4 es - (CH2)i- -R4-i o - (C¾) 1-4-R53- (CH2) 0-4-R54 en donde R4-1 es -S02- (alquilo Ci-C8) / -S02-NR4-2R4-3; o -CO-NR4-3R4-4; en donde R4-2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo C1-C3; R4-4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo Ci-C4/ alcanoilo Zz- ^, o fenilalcanoilo Ci-C4; R53 está ausente, -0-, -C(0)-, -NH-, - (alquilo) -, -NH- S(0) 0-2-, -N (alquilo) -S (O0-2-, -S (0) 0-2-NH-, o -S(0)0- 2- (alquilo) -; R54 es piridilo, tienilo, imidazolilo, fenilo, fenilalquilo C1-C4, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinil diona, C02H, -C02-alquilo, C (0)NH (alquilo) , -C (0) N (alquil) (alquilo) , -C(0)NH2, alquilo Ci-Cs, OH, feniloxi, alcoxi, fenilalcoxi, NH2, H( alquilo), N (alquil) (alquilo) , o alquilo Ci- C6-C02-alquilo Ci-C6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, CO2H, - C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo . Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXXIII incluyen aquellos de fórmula X-XXXIV: en donde Rc es alquilo C3-C8, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -alquil (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) ; y A3 y Ai son independientemente alquilo C1-C4, halógeno, o H. Compuestos preferidos de fórmula X-XXXIV incluyen R20 en cada caso es independientemente H o alquilo C1-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo, alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógenos; u OH; o Y es -N(Yi) (Y2) ; en donde Yx y Y2 son independientemente H o alquilo C1-C4.
Compuestos más preferidos de fórmula X-XXXIV aquellos de fórmula X-XXXV: X-XXXV Compuestos preferidos de fórmula X-XXXV incluyen los en donde es H, alquilo C1-C4-NHC (O) R5; en donde se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; alquilo Cj.-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7, alcoxi C1-C4, heterocicloalquilo C5-C6/ heteroarilo C5-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C7, -S-alquilo C1-C4, -S02-alquilo C1-C4, -C02H, -CONR6R?, -C02-alquilo C1-C4, o feniloxi; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, opcionalmente s bstituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo Ci-C4; y NR6R7 en donde R6 y ¾ son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo Cj-C , bencilo, y fenetilo. Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXXV incluyen aquellos en donde R4 es -(CH2)o-4 8 en donde R8 es -S02-tienilo, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-fenilo, -S02-piperidinilo, -S02- pirrolidinilo, imidazolidinil diona, -C(0)NHR9, -S- alquilo Ci-C6, o -S-alcanoilo C2-C4, en donde R9 es fenilalquilo Ci~C4, alquilo Cx-C4, o H; Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXXV incluyen aquellos en donde R4 es alquilo Ci-C4- R50CO2R5i; - (CH2) i-4-R4-i; o (CH2)!_ - NHC(0)-(CH2) 0_6-Rs2; en donde R50 es H o alquilo Ci-C4; R51 se selecciona de bencilo; fenetilo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -N 6R7/ C(0)NR6R7, o alcoxi -Ci-C4; heterocicloalquilo que contiene al menos un N, 0 u S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C--C1r alcoxi C3.-C4 , halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y -S02 alquilo Ci-C4; heterocicloalquilalquilo que contiene al menos un N, 0 u S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenil alquilo C1-C4, y -S02-alquilo C1-C4 ; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; heteroarilo opcionalmente .substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo C3.-' C6) (alquilo Ci-C6) ; heteroarilalquilo que contiene al menos un N, 0, u S y opcionalmente substituido con 1, 2 , o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4,' alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C3) o N (alquilo Ci-Cs) (alquilo Ci-C6) ; fenilo; cicloalquilo C3-C6, y cicloalquilo C3-Ce alquilo C1-C4, en donde el fenilo; cicloalquilo C3-C6, y los grupos cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4 son opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C5, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi .-C4, hidroxi, hidroxialquilo Ca-C, tioalcoxi Ci-C4; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C5, alcanoilo Cz-Ce, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, bencilo, y fenetilo; R52 es heterocicloalquilo, heteroarilo, fenilo, cicloalquilo C3-C6/ -S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, C02H, -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , C (0)N (alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, -NHS(0)0-2- alquilo Ci-C6, -N (alquil) S (0) 0-2-alquilo Cx-Ce, S (0) 0-2-heteroarilo, -S (0) ?-2-arilo, NH (arilalquilo) , -N (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo Ci~C4, alcoxi Ci~ C4, tioalcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi, alcanoilo C2-C6, N02, CN, alcoxicarbonilo Ca-C4, o aminocarbonilo . Otros compuestos todavía preferidos de fórmula X-XXXV incluyen aquellos en donde R4 es - (CH2) 1-4-R4-1 o - (CH2) Í-4-R53- (CH2) 0-4-R5 en donde R4-1 es -S02- (alquilo Ci-C8) , -S02-NR4-2R4-3; o -CO-NR4-.3R4-4 ; en donde R4-2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo Ci~C3; R4-4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo Ci-d, (preferiblemente bencilo o fenetilo) , alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo C1-C4 (preferiblemente benzoilo o C6H5CH2C0-) ; R53 está ausente, -0-, -C(0)-, -NH-, - (alquilo) -, -NH- S(0)o-2-# -N(alquilo)-S(0)0-2-, -S (0) 0-2-NH-, o -S (O) 0-2-N( alquilo) -; R54 es piridilo, tienilo, imidazolilo, fenilo, fenilalquilo C1-C4, piperidilo, pirrolidinilo, imidazolidinil diona, C02H, -C02-alquilo, C (0)NH (alquilo) , -C (0) N (alquil) (alquilo) , -C(0)NH2, alquilo Ci-C8 , OH, feniloxi, alcoxi, fenilalcoxi, H2, NH (alquilo), N(alquil) (alquilo) , o alquilo C%- C6-C02-alquilo Ci-C3 , cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, - C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo . Otros compuestos preferidos de fórmula X-XXXII incluyen aquellos de fórmula X-XXVI, es decir, compuestos de fórmula X-XXXII en donde Ra es -0-alcanoilo C1-C ; OH; ariloxi C6-C10 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, alquile C1-C4, C02H, -C(0)- alcoxi C1-C4, o alcoxi Ci-C4; alcoxi Ci-Ce; arilalcoxi C1-C4; -O- (CH2) n6~R4-i; -S- (CH2) n6~R4-l .
Otros compuestos todavía preferidos de fórmula X-XXXVI incluyen aquellos en donde .4 es -O-alcanoilo Ci-C4; OH; feniloxi o naftiloxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, .alquilo Ci- d, CO2H, -C(0)-alcoxi C1-C o alcoxi C1-C4; alcoxi C1-C6/ fenilalcoxi Ci-C ; -0- (CH2) 116-R -1; o -S- (CH2) ?6-¾-? R.4-1 es -SO2- (alquilo Ci-CB) , -SO2- R4-2R4-3; o -CO-NR4-3R4-4 ; en donde 4-2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo C1-C3/ R4_4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo Ci-C4; Compuestos más preferidos de fórmula X-XXXVI incluyen aquellos en donde R4 es -O-alcanoilo Ci-C4; OH; feniloxi opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C4, C02H, -C(0) -alcoxi C1-C4, o alcoxi C1-C4; o fenilalcoxi C1-C4. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de fórmula X-40 hasta X-47: X-40 en donde RN, R2, R3, R20 Y Rc son como se definen anteriormente por la estructura X. en donde RN, 2 R3/ R20 y Rc son como se definen anteriormente por la estructura X.
X-42 en donde RN, R2, R3, R20 y RC son como se definen anteriorment por la estructura X. x-43 en donde Ri, R2 R3/ R20 y Rc son como se definen anteriormente por la estructura X.
•X-4 en donde RN, Rlr R2, y R3 son como se definen anteriormente por la estructura X.
X-45 en donde RN, R2, R2f y R3 son como se definen anteriormente por la estructura X.
X-46 en donde RN, Rlr R2, y R3 son como se definen anteriormente por la estructura X. s-47 en donde RN, 27 y R3 son como se definen anteriormente por estructura X.
Otros compuestos representativos de la invención son N-{ (lS 2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino]propil}-3- (etiltio)-2-{ [ (isobutilsulfonil) amino] etil}propanamida; N~l~- { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propil}-N~-2~- (isopentilsulfonil) -L-metioninamida; N~2~-[ (5-clorotien-2-il) sulfonil] -N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil) sulfonil]metil }propanamida; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-3- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil) sulfonil]metil }propanamida; N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2-{ [ (1-propilbutil) sulfonil]metil }propanamida; y S-{3-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-{ (3-metilbenzil) mino] ropil} amino) -2- [ (isopentilsulfonil) metil] -3-oxopropil }etantionato y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos todavía representativos de la invención se seleccionan de: Ácido 4-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) -4-oxo-3-{ [ (1-propilbutil) sulfonil]metil}butanóico; Ácido 4-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil } amino) -3- [ (isopentilsulfonil)metil] -4-oxobutanóico; 4-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibenci1) amino] propil lamino) -3- [ (isopentilsulfonil)metil] -4-oxobutanoato de metilo; N~l— { (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil } -2- [ (isopentilsulfonil)metil] succinamida; N~l~-{ (lS/2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] ropil } -2- t (isopentilsulfonil)metil] -N~ — metilsuccinamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil} -2- [ (isopentilsulfonil)metil] -N~4~,N~4—dimetilsuccinamida; N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- (4, 4-dimetil-2/ 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil) sulfonil]metil }propanamida; N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil) sulfonil]metil }propanamida; N-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -2- { [ (1-propilbutil) sulfoniljmetil }propanamida; N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil }-3- (etilsulfonil) -2-{ [ (isobutilsulfonil) amino]metil }propanamida; y (2S) -N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propil}-2- [ (isopentilsulfonil) amino] -4- (metilsulfonil) butanamida y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Aún otros compuestos todavía representativos de la invención son: Acetato de 2-N-l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-l- [ (butilsulfonil) metil] -2-oxoetilo; N-{ (1S, 2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil} -2-hidroxi-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] propanamida; N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil} -2-hidroxi-3- (isopentilsulfonil) propanamida; N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino]propil }-2-hidroxi-3- [ (3-metoxifenil) sulfonil]propanamida; N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -2-hidroxi-4- (fenilsulfonil) butanamida; N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil} -2-hidroxi-3- (isopentilsulfonil) butanamida; N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil} -4- (isopentilsulfonil) -2-fenoxibutanamida; N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] ropil } -4- (isopentilsulfonil) -2- (3-metoxifenoxi) butanamida; Ácido 3-{l-[ ({ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil } amino) carbonil] -3- (isopentilsulfonil) propoxi] benzoico; 3-[l-[ ({ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } amino) carbonil] -3- (isopentilsulfonil) propoxi] benzoato de metilo; • N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil} -2-hidroxi-4- (fenilsulfonil) butanamida; N-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propil}-2-hidroxi-4- (feniltio) butanamida; N-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-2-metoxi-4- (fenilsulfonil) butanamida; N-{ (lS,2R)-l-bencil-2~hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil}-2-metoxi- - (feniltio) butanamida; N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] ropil}-4- (fenilsulfonil) -2-propoxibutanamida; y N-{ (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino]propil} -2- (benciloxi) -4- (fenilsulfonil) butanamida y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos preferidos de la invención son seleccionados de: N-{ (IR) -3- (butilsulfonil) -1- [ ({ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etinilbencil) amino] -2-hidroxipropil }amino) carbonil] ropil } -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; N-( (IR) -3- (butilsulfonil) -l-{ [ ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2- idroxi-3- { [3- (trifluorometil) bencil] amino }propil) amino] carbonil }propil) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; N-( (lR)-3-(butilsulfonil)-l-{ [ ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) amino] carbonil }propil) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; N-( (lR)-3-(butilsulfonil)-l-{ [ ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) amino] carbonil }propil) -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; N-[ (lR)-3-(butilsulfonil)-l-({ [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -2-hidroxi-3- ( {1- [3- (trifluorometil) fenil] ciclopropil } amino )propil] amino} carbonil) propil] -3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; (2R) -N-{ {1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-2-{ [metilamino) carbonil] amino }-4-oxooctanamida; 4-butil- -{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -IV2- [ (metilamino) carbonil] -D-homoserinamida; 3- (2-butil-l, 3-dioxolan-2-il) -IV1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -iV2- [ (metilamino) carbonil } -D-alaninamida; 3- (2-butil-l, 3-dioxan-2-il) - -{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -W2- [ (metilamino) carbonil] -D-alaninamida; {2R)-N-{ (1S,2. )-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-4, 4-difluoro-2-{ [ (metilamino) carbonil] amino}octanamida; (2R)-N-{ (lSr2R)-l- (3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-4-fluoro-2-{ [metilamino) carbonil] amino}octanamida; (2R)-N-{ (1S, 2i)-l- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-2-{ [metilamino) carbonil] amino} -5-oxononamida; (2R)-N-{ (1S,2. )-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-5-hidroxi-2-{ [ (metilamino) carbonil] amino}-nonanamida; {2R) -4- (2-butil-l, 3-dioxolan-2-il) -N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-2-{ [ (metilamino) carbonil] amino}-butanamida; (2R) -4- (2-butil-l, 3-dioxan-2-il) -N-{ (15, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-2-{ [ (metilamino) carbonil] amino}butanamida; (2R) -N-{ (15,2i?)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-5-fluoro-2- { [ (metilamino) carbonil] amino}nonanamida; [2R)-N-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-5, 5-difluoro-2- { [ (metilamino) carbonil] amino }nonanamida; 3- (butilsulfonil) - -{ (15,2J¾) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N2- [ (metilamino) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -rf- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{ [3- (trifluorometil) bencil] mino}propil) -N2- [ (metilamino) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N1- ( [1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil)—3-{ [1-3-etilfenil ) ciclopropil] amino}-2-'hidroxipropill-IV2-! (metilamino) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil)—3-{ [1- (3-etinilfenil) ciclopropil] amino } -2-hidroxipropil) -N2- [ (metilamino) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N1- [ (15, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil)-2-hidroxi-3- ( {1- [3- (trifluorometil) fenil] ciclopropil}amino)propil]-i\^- [ (metilamino) carbonil]-D-alaninamida; {2- (butan-l-sulfonil) -1- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- (3-etinil-bencilamino) -2-hidroxi-propilcarbamoil] -etil } -amida del ácido 4-metil-pirazol-l-carboxilico; {2- (butan-l-sulfonil) -1- [1- (3, 5-difluoro-bencil) -2-hidroxi-3- (3-trifluorometil-bencilamino) ropilcarbamoil] - etil} -amida del ácido 4-metil-pirazol-l-carboxilico; (2- (butan-l-sulfonil) -1- {1- (3, 5-difluoro-bencil) -3- [1- (3-etil-fenil) -ciclopropilamino] -2-hidroxi-propilcarbamoil} etil) -amida del ácido 4-metil-pirazol-l- carboxilico; (2- (butan-l-sulfonil) -1-{1- (3, 5-difluoro-bencil) -3-[1- (3-etil-l-fenil) -ciclopropilamino] -2-hidroxi-propilcarbamoil } etil) -amida del ácido 4-metil-pirazol-l-carboxilico; (2-butan-l-sulfonil) -1-{1- (3, 5-difluoro-bencil) -2- idroxi-3- [1- (3-trifluorometil-fenil) -ciclopropilamino] -propilcarbamoil}-etil) -amida; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables .
Definiciones Todas las temperaturas están en grados Celsius. CCD se refiere a cromatografía de capa delgada, psi se refiere a libras/pulgada" . CIAR se refiere a cromatografía líquida de alta resolución. THF se refiere a tetrahidrofurano . DMF se refiere a dimetilformamida . HOBt se refiere a hidrato de 1-hidroxi benzotriazol . N M se refiere a N-iaetil morfolina. EDC se refiere a clorhidrato de etil-l-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida . NBS se refiere a N-bromosuccinimida. TEA se refiere a trietilamina.
BOC se refiere a 1, 1-dimetiletoxi carbonilo o t-butoxicarbonilo, -C02C(CH3)3. CBZ se refiere a benciloxicarbonilo, -C02-CH2-fenilo . TFA se refiere a ácido trifluoroacético, CF3COOH. CDI se refiere a 1, 1' -carbonildiimidazol . Salina se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio . Cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) , se refiere a purificación/separación de compuestos expresados como (soporte, eluyente) . Se entiende que las fracciones apropiadas son combinadas y concentradas para dar el(los) compuesto (s) deseado(s). ERM se refiere a espectroscopia de resonancia magnética C-13, los cambios químicos están reportados en ppm (d) campos bajos de TMS. EMN se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protón) , los cambios químicos están reportados en ppm (d) campos bajos de TMS. -f se refiere a fenilo (CSH5) MS se refiere a espectrometría de masa expresada como m/e, m/z o masa/unidad de carga. MH1" se refiere al ión positivo de origen, más un átomo de hidrógeno. El se refiere a impacto de electrón. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo rápido de electrones.
HRMS se refiere a espectrometría de masa de alta resolución. Éter se refiere a éter dietilico. Cuando se usan pares solventes, la relación de solventes usados es volumen/volumen (v/v) . Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un solvente, la relación del sólido al solvente es peso/volumen (p/v) . BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1—iloxi-tris (dimetilamino-) fosfonio . TBDMSCl se refiere a cloruro de t-butildimetilsililo . TBDMSOTf se refiere a éster del ácido t-butildimetilsilil trifuorosulfónico . Trisomia 21 se refiere a Síndrome de Down, EDC se refiere a 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida . DIPMAP se refiere a (R,R) -1, 2-bis [ (o-metoxifenil) -fenilfosfino] etano . MeDuP os se refiere 1, 2-bis ( (2S, 55) -2, 5-dimetilfosfolano) benceno . EtDuPhos se refiere a 1, 2-bis (2S, 55) -2, 5-dietilfosfolano ) benceno . Binafeno se refiere a (S, S) -1, 2-bis { S) -4, 5-dihidro-3H-dinafto [2, l-c:l' ,2' -e] fosfepino}benceno. f-Binafeno se refiere a (R, R) -1, 2-bis {R) -4,5 dihidro-3H-dinafto [2, 1-c: 1' , 2'-e] fosfepino} ferroceno . Me-CetalFos se refiere a 1, 2-Bis- [ (2S, 3S, 4S, 5S) 3.4-0-isopropiliden-3, 4-di idroxi-2, 5-diraetil] benceno . Me-f-CetalFos se refiere a 1, 1' -Bis- [ (2S, 3S, 4S, 5S) 2.5-dimetil-3, 4-0-isopropiliden-3, 4-dihidroxifosfolanil] ferroceno . Et-f-CetalFos se refiere a 1, l'-Bis- [ (2S, 3S, S, 5S) 2, 5-dietil-3, 4-0-isopropiliden-3, 4-dihidroxifosfolanil] ferroceno BINAP se refiere a R-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' binaftilo . DIOP se refiere a (R,R) -2, 3-0-isopropilideno-2, 3 dihidroxi-1, 4-bis (difenildosfino) -butano. BPPFA se refiere a R-1-[(S)-1'2 bisdifenilfos ino) ferrocenil] -etildimetilamina . BPPM se refiere a (2S, 4S) -l-terc-butoxicarbonil-4 difenilfosfino-2- (difenilfosfinómetil) pirrolidina. CHIRAPHOS se refiere a (S,S)-2,3 bis (difenilfosfino) butano . PROPHOS se refiere a (S)-l,2 bis (difenilfosfino) propano . NORPHOS se refiere a (R, R) -5, 6-bis (difenilfosfino) 2-norborneno . CYCLOPHOS se refiere a R-l-ciclohexil-1, 2 is (difenilfosfino) etano. BDPP se refiere a (2S,4S)~ bis (difenilfosfina) pentano . ' DEGPHOS se refiere a (S, S) -3, 4-bis- (difenilfosfino) -pirrolidina 1-substituida . PNNP se refiere a ?,?' -bis (difenilfosfino) -?,?' -bis [ (R) -1-fenil] etilendiamina. LDA se refiere a diisopropilamida de litio LiHMDS se refiere a hexametildisilazano de litio. KHMDS se refiere a hexametildisilazano de potasio. Por los términos "alquilo" y "alquilo Ci-Ce", se sugieren grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo . Se entiende que en cada caso, en donde una cadena alquilo de un substituyente (por ejemplo, de un alquilo, alcoxi o grupo alquenilo) , es más corta o más larga de 6 carbono, se indicará en el segundo "C", como por ejemplo, "Ci-Cio" indica un máximo de 10 carbonos. Por los términos "alcoxi" y "alcoxi Ci-Ce", se sugiere grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, unidos a través de al menos, un átomo de oxigeno di alente, tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tere-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" se sugiere flúor, bromo, cloro y/o yodo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo Ci-C6" se refieren a radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres enlaces dobles e incluyen por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, 1-pent-enilo, l-hex-5-enilo y similares. Los términos "alquinilo" y "alquinilo C4-C6" sugieren radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbociclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monociclico o un sistema fusionado policiclico. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Los grupos cicloalquilo en éste documento., son insubstituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino (Ci-C6) , dialquilamino (Ci-Ce) , alquenilo z- e, alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, aminoalquilo (Ci-C5) / mono (Ci-C6) alquilamino (Cj.- e) alquilo o di [ x- e) alquilamino (Ci-C6) alquilo . "Por "arilo" se sugiere un grupo carbociclico aromático que tiene un anillo único (por ejemplo, fenilo) , anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) , o anillos múltiples condensados en los cuales, al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, naftilo), el cual es opcionalmente mono-, di-, o trisubstituido . Los grupos arilo preferidos de la invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo. Aún más preferidos los grupos arilo son fenilo y naftilo. El grupo arilo más preferido es fenilo. Los grupos arilo en éste documento, son insubstituidos, o como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos arilo pueden ser opcionalmente substituidos con por ejemplo, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cer halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino (Ci-C6) , dialquilamino (Ci-Ce) / alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6/ aminoalquilo (Ci-Ce) / mono(Ci~ Cs) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (Ci- C6 ) alquilo, -COOH, -C (=0) O (alquilo Ci-C6 ) , -C(=0) NH2 , C (=0) N (mono o di-alquilo Ci-C6 ) / - S (alquilo Ci-C6 ) , S02 (alquilo QL-C6) , -0-C (=0) (alquilo d-C6) / -NH-C (=0) - (alquilo Ci-C6 ) , -N (alquilo Ci-C6 ) -C (=0) - (alquilo Ci-C6 ) , -NH-S02-(alquilo Ci-C6 ) , -N ( alquilo Ci-C6 ) -S02- (alquilo Ci-C6 ) , -NH-C(=0) NH2 , -NH-C (=0) (mono o di-alquilo Ci-C6 ) , -NH(alquilo Ci-C6 ) -C (=0) -NH2 o -NH (alquilo Ci-C6 ) -C (=0) -N- (mono o di-alquilo Por "heteroarilo" se sugiere uno o más sistemas de anillo aromático de 5-, 6-, o 7- elementos en el anillo, los cuales incluyen sistemas de anillo fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno, y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los grupos heteroarilo preferidos de la invención incluyen piridinilo, pirmidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, bezoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, di idrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinolilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinolilo, benzodioxanilo, benzoxazolinolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de índolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinox linilo, . N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S, S-óxido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo en este documento, son insubstituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles, con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heteroarilo pueden ser opcionalmente substituidos con alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6/ halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino (C1-C5) , dialquilamino (Ci-C6) , alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, aminoalquilo (Ci-C6) / mono (Ca-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo o di (C1-C6) alquilamino (Ci~ C6) alquilo, -COOH, -C (=0) 0 (alquilo Ci-C6) , -C(=0)NH2, C(=0)N(mono o di-alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , S02 (alquilo Ca-C6) , -O-C (=0) (alquilo Ci-C6) , -NH-C (=0) - (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo d-C5) -C (=0) - (alquilo Ci-C6) , -NH-S02- (alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C6) -S02- (alquilo Ci-C6) , -NH-C(=0)NH2, -NH-C (=0) N (mono o di-alquilo Ci-C6) , -NH(alquilo Ci-C5)-C(=0)-NH2 o -NH (alquilo Ci-C6) -C (=0) -N- (mono o di-alquilo Ci—Ce) . Por los términos " eterociclo", ""heterocicloalquilo" y "heterociclilo", se sugiere uno o más sistemas de anillos carbociclicos de 4-, 5-, 6-, o 7-elementos en el anillo, los cuales incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los heterociclos preferidos de la invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S, S-óxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, di idropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S, S-óxido de tetrahidrotienilo, y S-óxido de homotiomorfolinilo . Los grupos heterociclos en este documento son insubstituidos o, como se especifica, substituidos en una o más posiciones substituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden ser opcionalmente substituidos con alquilo . C1-C6, alcoxi i-Ce, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino (Ci-C6) , dialquilamino (Ci-C3) , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi Ci-Cs, aminoalquilo (Ci-C3) , mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (Ci-Ce) alquilo o =0. Proteina precursora amiloide, PPA, está definida como cualquier polipéptido de PPA, que incluye variantes, mutaciones e isoformas, por ejemplo, como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,766,846. Péptido beta amiloide, A-beta, está definido como cualquier péptido que resulta del desdoblamiento mediado por beta-secretasa de la PPA, que incluye péptidos de 39, 40, 41, 42, y 43 aminoácidos, y que se extiende desde el sitio de desdoblamiento beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 o 43. La beta secretasa (BACE1, Asp2, Memapsina 2), es una proteasa aspartilo que media el desdoblamiento de la PPA en el extremo amino-terminal de A-beta. La beta-secretasa humana se describe por ejemplo, en el documento WO 00/17369. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o substancias que son aceptables al paciente a partir de un punto de vista farmacologico/toxicológico, y al químico farmacéutico que lo elabora, a partir de un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva esté definida como una cantidad defectiva para reducir o disminuir al menos, un síntoma de la enfermedad a ser tratada o reducir o retardar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad.
Composiciones Farmacéuticas Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos son preferiblemente formulados en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como tabletas, cápsulas o elixires, para administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para administración parentérica. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente son formulados en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos conocidos en el arte. Una dosis unitaria de alrededor de 0.1 hasta 1000 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención, o una sal fisiológicamente aceptable, está compuesta con un vehículo, portador, excipiente, atador, preservativo, estabilizador, saborizante, etc., fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria así llamada por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de substancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal que, se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado. Las composiciones son formuladas preferiblemente en una formad de dosificación unitaria, cada dosificación contiene desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 1000 mg de la cantidad deseada del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, el compuesto de la invención es empleado a no más de alrededor de 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de alrededor de 15 por ciento en peso, con el balance siendo portador (es) farmacéuticamente inerte (s). Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención son mezclados con un portador farmacéuticamente aceptable. Después del mezclado o adición del (los) compuesto (s) , la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares . Las suspensiones liposómicas pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente adecuados. Estas pueden ser preparadas de conformidad con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, que incluye, el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir al menos, un síntoma de la enfermedad, trastorno o condición tratada y puede ser empíricamente determinada. Los,,./portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en este documento, incluyen cualquiera de tales portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica por ser adecuados para el modo particular de administración. Además, los materiales activos pueden también ser mezclados con otros materiales activos, que no deterioran la acción deseada o con materiales que suplementan la acción deseada o tienen otra acción. Los compuestos pueden ser formulados como el ingrediente único farmacéuticamente activo en la composición, o pueden ser combinados con otros ingredientes activos . En ejemplos en los cuales los compuestos presentan insuficiente solubilidad, se pueden usar métodos para solubilizar compuestos. Tales métodos se conocen por aquellos expertos en esta técnica, e incluyen, pero no se limitan al uso de cosolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO) , uso de tensioactivos, tales como T een®, o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos tales como sales de los compuestos o profármacos de los compuestos, pueden • también ser usados en la formulación de las composiciones farmacéuticas efectivas . La concentración de los compuestos en la composición es efectiva para suministro de una cantidad que, después de la administración, disminuye uno o más síntomas del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones son formuladas para administración de dosificación única. Los compuestos de la invención pueden ser preparados con portadores que los protegen contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones o cubiertas de liberación con el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como pero no limitadas a, sistemas de suministro microencapsulados . El compuesto activo está incluido en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en a ausencia de efectos colaterales indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva puede ser determinada empíricamente sometiendo a prueba compuestos en sistemas de modelos conocidos in vitro e in vivo para el trastorno tratado. Las composiciones pueden ser adjuntadas en ampolletas, jeringas desechables o viales de dosis únicas o múltiples, elaborados de vidrio, plástico u otro material adecuado. Tales composiciones adjuntas se pueden proporcionar en kits . La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de la absorción, inactivación y velocidades de excreción del compuesto activo, el programa de dosificación, y la cantidad administrada, como otros factores conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. El ingrediente activo puede ser administrado al comienzo, o puede ser dividido en un número de dosis más pequeñas a ser administradas a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y duración del tratamiento es una función de la enfermedad a ser tratada y puede ser determinada empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación a partir de datos de pruebas in vivo o in vitro. Se nota que las concentraciones y valores de dosificación pueden también variar con la severidad de la condición a ser aliviada. Se entiende además, que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se pueden ajustar con el tiempo de conformidad con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos aquí son únicamente ejemplares y no están propuestos para limitar el ámbito o práctica de las composiciones reivindicadas . Si se desea administración oral, el compuesto se puede proporcionar en una composición que la protege del ambiente acídico del estómago. Por ejemplo, la composición puede ser formulada en un revestimiento entérico que mantiene ~ su integridad en el estómago y libera el compuesto en el intestino. La composición puede también ser formulada en combinación con un antiácido u otro ingrediente tal. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un portador comestible y pueden estar comprimidas en tabletas o adjuntadas en cápsulas de gelatina. Para propósitos de administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos pueden ser incorporados con excipientes y usados en la forma de tabletas, cápsulas o trociscos. Los agentes enlazantes y materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles, pueden ser incluidos como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un atador, tal como, pero no limitado a goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como, pero no limitado a, ácido algínico o almidón de maíz; un lubricante tal como pero no limitado a, es~earato de magnesio; un abrillantador, tal como, pero no limitado a dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o saborizante de frutas. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de unidad de dosificación pueden contener varios otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, cubiertas de azúcar u otros agentes entéricos . Los compuestos pueden ser también administrados como un componente de elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener además de los compuestos activos, sucrosa como un agente endulzante o ciertos preservativos, tintes y colorantes y saborizantes . Los materiales activos pueden también ser mezclados con otros materiales activos que no deterioran la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada.
Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parentérica, intradérmica, subcutánea o tópica, pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal que se origina naturalmente tal como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de maní, aceite de semilla de ' algodón, y similares, o un vehículo graso sintético tal como oleato de etilo o similares, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tal como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes, tal como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tal como ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) ; amortiguadores, tales como acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tal como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parentéricas se pueden adjuntar en ampolletas, jeringas desechables, o viales de dosis múltiples, elaborados de vidrio, plástico u otro material - adecuado. Se pueden incorporar como se requiera, amortiguadores, preservativos, antioxidantes, y similares. Si se administran intravenosamente, los portadores adecuados incluyen salina fisiológica o salina amortiguada de fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tal como glucosa, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos . Las suspensiones liposómicas que incluyen liposomas objetivos de tejido, pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables . Estas pueden ser preparadas de conformidad con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden ser preparadas como se describe en la Patente Estadounidense U.S. No. 4,552,811. Los compuestos activos pueden ser preparados con portadores que protegen el compuesto contra rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones o cubiertas de liberación con el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tal como, pero no limitado a, implantes, sistemas de suministro microencapsulados, y biodegradables, polímeros biocompatibles, tales como colágeno, etilenvinil acetato, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los métodos para la preparación de tales formulaciones se conocen por aquellos expertos en la técnica.
Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, son empleados para tratar humanos o animales que padecen de una condición caracterizada por una forma patológica del péptido beta-amiloide, tal como plaquetas beta-amiloides, y para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de tal condición. Por ejemplo, los compuestos son empleados para tratar la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con DCM (deterioro cognitivo medio) y prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, en aquellos quienes progresan de DCM a EA, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Dutc , para tratar angiopatía miloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobulares únicas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen vascular combinado y degenerativo, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con palsia supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer de tipo cuerpo Lewy difuso. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente empleados para tratar la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden ser ya sea, usados individualmente o en combinación como sea mejor para el paciente . Como se usa en este documento, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención pueden ser usados en humanos con al menos, un diagnóstico tentativo de la enfermedad. Los compuestos de la invención retardarán o disminuirán el progreso de la enfermedad, dando con ello al individuo una calidad de vida prolongada y más útil.
El término Aprevenir" significa que los compuestos de la invención son útiles cuando se administran a un paciente quién no ha sido diagnosticado que tenga o posiblemente tenga la enfermedad en el periodo de administración, pero normalmente quién podria esperar a desarrollar la enfermedad o estar en riesgo incrementado para la enfermedad. Los compuestos de la invención disminuirán el desarrollo de síntomas de enfermedad, retardarán la aparición de la enfermedad, o prevendrán al individuo del desarrollo de la enfermedad. La prevención, por consiguiente, incluye la administración de los componentes de la invención a aquellos individuos aunque estén predispuestos a la enfermedad debido a la edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosómicas, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética conocida de productos de escisión de PPA o PPA en tejidos o fluidos del cerebro. En el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, se administran los compuestos de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular usado y la vía de administración, como es conocido por aquellos expertos en la técnica. En el tratamiento a un paciente que exhibe cualquiera de las condiciones antes diagnosticadas, un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar la administración de manera indefinida, cuando sea necesario. En el tratamiento de pacientes quienes no están diagnosticados por tener la enfermedad de Alzheimer, pero quiénes se cree que están en riesgo substancial para la enfermedad de Alzheimer, el médico preferiblemente iniciaría el tratamiento cuando el paciente primero experimente tempranamente síntomas de pre-Alzheimer tales como, problemas de memoria o cognitivos asociados con la edad. Además, existen algunos pacientes quienes se puede determinar que están en riesgo de desarrollar Alzheimer a través de la detección de un marcador genético tal como AP0E4 u otros indicadores biológicos que son predictivos para la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aunque el paciente no tenga síntomas de la enfermedad, se puede iniciar la administración de los compuestos de la invención antes de que aparezcan los síntomas, y el tratamiento se puede continuar indefinidamente para prevenir o retardar la aparición de la enfermedad.
Modos de Administración, Formas y Cantidades de Dosificación Los compuestos de la invención se pueden administrar oral, parenteral (IV, IM, depo-IM, SQ y depo-SQ) , sublingual, intranasal (inhalación) , intratecal, tópica, y rectalmente. Las formas de dosificación conocidas para aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar las nuevas aminas X substituidas de la invención. Se proveen composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos son formulados preferiblemente en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como tabletas, cápsulas, o elíxires para administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para la administración parenteral. Típicamente los compuestos descritos anteriormente están formulados en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos conocidos en la técnica. Aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención o una sal o éster fisiológicamente aceptables, está compuesto con un vehículo, portador, excipiente, aglomerante, preservativo, estabilizador, saborizante, etc., fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria así nombrada por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado. Las composiciones están formuladas preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, en forma más preferible aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable, adecuado. En el mezclado o adición del (de los) compuesto (s) , la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión, o similares. Las suspensiones liposómicas también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo de administración deseado y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno, o condición tratada y se puede determinar empíricamente. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos provistos aquí incluyen cualesquiera portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica que sean adecuados para el modo de administración particular. Además, los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no afectan la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, o tienen otra acción. Los compuestos se pueden formular como el ingrediente farmacéuticamente activo único en la composición o se pueden combinar con otros ingredientes activos. Donde los compuestos exhiben insuficiente solubilidad, se pueden usar métodos para solubilizar. Tales métodos son conocidos e incluyen, pero no están limitados a, usar cosolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO) , usar tensioactivos tales como Tween®, y disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos también se pueden usar en la formulación de composiciones farmacéuticas efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para suministrar una cantidad a la administración que disminuye o mejora al menos un síntoma del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones se formulan para la administración de dosificación única. Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o revestimientos de liberación por tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero no limitados a, sistemas de suministro microencapsulado . El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en la ausencia de efectos colaterales indeseados en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar de manera empírica probando los compuestos en sistemas de modelos conocidos in vitro e in vivo para el trastorno tratado. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden incluir en recipientes de dosificación múltiple o única. Los compuestos y composiciones incluidos se pueden proporcionar en conjuntos, por ejemplo, incluyendo partes de componentes que se pueden juntar para su uso. Por ejemplo, un compuesto inhibidor en la forma liofilizada y un diluyente adecuado se pueden proporcionar como componentes separados para la combinación previo al uso. Un conjunto puede incluir un compuesto 'inhibidor y un segundo agente terapéutico para la co-administración. El inhibidor y segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes del componente separadas. Un conjunto puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente mantiene una o más dosis únicas del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan preferiblemente para el modo deseado de administración, incluyendo, pero sin estar limitado a tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación mantenida, y similares para administración oral; productos de depósito, jeringas prellenadas, ampollas, viales, y similares para la administración parenteral; y parches, medipads, cremas y similares para la administración tópica. La concentración de compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de la absorción, inactivación, y velocidades de segregación del compuesto activo, el programa de dosificación, y cantidad administrada como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo se puede administrar una vez, o se puede dividir en un número de dosis más pequeñas para ser administradas a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y duración del tratamiento es una función de la enfermedad que se está tratando y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de prueba in vivo o in vitro. Se ha señalado que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar con la severidad de la condición a ser aliviada. Adicionalmente se entiende que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deberán ajustar en el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración descritos aquí son ejemplos únicamente y no están propuestos para limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas . Si se desea la administración oral, el compuesto se podría proporcionar en una composición que lo protege del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede estar formulada en un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en tabletas o incluir en cápsulas de gelatina. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y se usan en la forma de tabletas, cápsulas, o pastillas. Los agentes enlazantes y materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como, pero no se limita a, goma tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón, o lactosa; un agente desintegrante tal como, pero sin estar limitado a, ácido alginico y almidón de maíz; un lubricante tal como; pero sin estar limitado a, estearato de magnesio; un abrillantador, tal como, pero sin estar limitado a, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sucrosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o fruta saborizante. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un ácido graso. Además, las formas de unidad de dosificación pueden contener varios materiales diferentes, los cuales modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sucrosa tal como agente edulcorante y ciertos preservativos, tintes y colorantes, y saborizantes . Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada. Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal que se presenta de manera natural tal como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, y similares, o un vehículo graso sintético tal como oleato de etilo, y similares, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y metil parabenos; antioxidantes tales como- ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético (EDTA) ; amortiguadores tales como acetatos, citratos, y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tal como cloruro de sodio y dextrosa. , Las preparaciones parenterales se pueden incluir en ampollas, jeringas desechables, o viales de dosis múltiple hechos de vidrio, plástico, u otros materiales adecuados. Los amortiguadores, preservativos, antioxidantes y similares se pueden incorporar cuando sea requerido. Donde los portadores adecuados, administrados por vía intravenosa incluyen solución salina fisiológica, solución salina amortiguada con fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tales como glucosa, polietilenglicol, polipropilenglicol, y mezclas de los mismos. Las suspensiones líposómícas que incluyen liposomas de tejido objetivo también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar' de acuerdo con métodos conocidos por ejemplo, como se describen en la Patente Norteamericana No. 4,522,811. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o revestimiento de liberación por tiempo. Tales portadores " incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero sin limitarse a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados, y polímeros biodegradables, biocompatibles tales como colágeno, acetato etilen vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico, y similares. Los métodos para la preparación de tales formulaciones son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo-SQ) , sublingual, intranasal (inhalación) , intratecal, tópica, o rectal. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar entérica o parenteralmente. Cuando se administran por vía oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de dosificación usuales para administración oral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias sólidas, usuales, de tabletas y cápsulas como formas de dosificación líquidas tales como soluciones, suspensiones y elíxires. Cuando las formas de dosificación sólidas se usan, es preferible que las mismas sean del tipo de liberación mantenida de modo que los compuestos de la invención necesarios sean administrados sólo una vez o dos veces diarias. Las formas de dosificación orales se administran al paciente 1, 2, 3, o 4 veces diariamente. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o pocas veces, más preferiblemente una vez o dos veces diarias. Por consiguiente, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en la forma de dosificación oral. Se prefiere que cualquier forma de dosificación oral sea usada, que la misma sea designada para proteger los compuestos de la invención a partir del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con pequeñas esferas son revestidas cada una para protegerse del estómago ácido, también son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran oralmente, una cantidad administrada terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad de beta-secretasa, inhibir la producción de A-beta, inhibir la deposición de A-beta, o tratar o prevenir AD, es de aproximadamente 0.1 mg/dia a aproximadamente 1,000 mg/dia. Se prefiere que la dosificación oral sea de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 100 mg/día. Es más preferido que la dosificación oral sea de aproximadamente 5 mg/dia a aproximadamente 50 mg/dia. Se entiende que mientras un paciente se puede iniciar a una dosis, esta dosis puede variar con el tiempo como los cambios de condición del paciente . Los compuestos de la invención también se pueden suministrar ventajosamente en una formulación de dispersión de nanocristales . La preparación de tales formulaciones se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,145,684. Las dispersiones nanocristalinas de inhibidores de proteasa de VIH y su método de uso se describen en US 6,045,829. Las formulaciones nanocristalinas típicamente producen mayor biodisponibilidad de compuestos de fármacos. Los compuestos de la invención se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo, por IV, IM, depo-IM, SC, o depo-SC. Cuando se administre parenteralmente, se deberá suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva. de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día, preferiblemente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg diariamente. Cuando se usa una formulación depo para inyección una vez un mes o una vez cada dos semanas, la dosis deberá ser de aproximadamente 0.5 mg/dia a aproximadamente 50 mg/dia, o una dosis mensual de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1,500 mg. En parte a causa de la mala memoria de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosificación parenteral sea una formulación depo. Los compuestos de la invención se pueden administrar sublingüalmente . Cuando se proporciona sublingüalmente, los compuestos de la invención se podrían dar una a cuatro veces diarias en las cantidades descritas anteriormente por administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar intranasalmente . Cuando se proporciona por esta vía, las formas de dosificación apropiadas son un atomizador nasal o polvo seco, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosificación de los compuestos de la invención para administración intranasal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar intratecalmente. Cuando se da por esta vía la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral como es conocida por aquellos expertos en la técnica. La dosificación de los compuestos de la invención para administración intratecal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar tópicamente. Cuando se da por esta vía, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención a ser administrada, el parche es preferido. Cuando se administra tópicamente, la dosificación es de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Debido a que la cantidad que se puede suministrar por un parche es limitada, dos o más parches se pueden usar. El número o tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención se suministra como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal por supositorio como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra por supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. Los compuestos de la invención se pueden administrar por implantes como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención por implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita anteriormente para la administración de depósito. La invención aquí son los nuevos compuestos de la invención y nuevos métodos para utilizar los compuestos de la invención. Dando un compuesto particular de la invención y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica podría conocer cómo preparar y administrar la forma de dosificación apropiada. Los compuestos de la invención son útiles en la misma manera, por las mismas vias de administración, usando las mismas formas de dosificación farmacéuticas, y el mismo programa de dosificación como se describió anteriormente, para tratar pacientes con MCI (daño cognitivo ligero) y prevenir o retardar la aparición de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quiénes podrían progresar a partir de MCI a AD, para tratar síndrome de Down, para tratar humanos quiénes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de Tipo Holandés, para tratar agiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobulares únicas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativas mezcladas, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con perlesía supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, tipo cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación, entre sí o con diferentes agentes terapéuticos o similares usados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Tales agentes o similares incluyen: inhibidores de acetilcolina esterasa tales como tacrina (tetrahidroaminoacridina, vendida como COGNEX®) , clorhidrato de donepezil, (vendido como Aricept® y rivastigmina (vendida como Exelon®) , inhibidores de gamma-secretasa; agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de ciclooxigenasa II; antioxidantes tales como Vitamina E y gincólidos; similares inmunológicos, tales como, por ejemplo, inmunización con péptido A-beta o administración de anticuerpos de péptido de anti-A-beta; estaninas; y agentes neurotrópicos directos o indirectos tales como Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454), y otros agentes neurotrópicos del futuro . Además, los compuestos de la invención también se pueden usar con inhibidores de P-glicoproteina (P-gp) . El uso de inhibidores de P-gp es conocido por aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996). Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996), Publicaciones Internacionales WO99/64001 y WO01/10387. El asunto importante es qué el nivel de sangre del inhibidor de P-gp es tal que él mismo ejerce su efecto en inhibir P-gp a partir de la disminución de los niveles de sangre del cerebro de los compuestos de la invención. Para este fin, el inhibidor de P-gp y los compuestos de la invención se pueden administrar al mismo tiempo, por la misma vía o diferente vía de administración, o a diferentes tiempos . El asunto importante no es el tiempo de administración sino que tienen un nivel de sangre efectivo del inhibidor de P-gp. Los inhibidores de P-gp adecuados incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifen, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicin, 10, 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas, derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102, 918 y otros esteroides. Se entiende que los agentes adicionales encontrarán que tienen la misma función y también se considera que son útiles. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por vía oral, parenteral, (IV, IM, IM-depo, SQ, SQ-depo) , tópica, sublingual, rectal, intranasal, intratecal y por implante. La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P_gp es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg/dia, de manera preferible aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg/kg diariamente. Se entiende que aunque un paciente se pueda iniciar en una dosis, que la dosis se puede hacer variar con el tiempo como los cambios de condición del paciente. Cuando se administra oralmente, los inhibidores de P-gp se puede administrar en formas de dosificación usuales para la administración oral como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias, sólidas, usuales de tabletas y cápsulas como formas de dosificación liquida tales como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que las mismas sean del tipo de liberación mantenida de modo que los inhibidores de P-gp necesarios sean administrados solamente una vez o dos veces diariamente. Las formas de dosificación orales se administran al paciente una hasta cuatro veces diariamente. Se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren ya sea tres o pocas veces un dia, más preferiblemente una vez o dos veces por dia. Por consiguiente, se prefiere que los inhibidores de P-gp sean administrados en la forma de dosificación sólida y además se prefiere que la forma de dosificación sólida sea una forma de liberación mantenida la cual permite la dosificación diaria de una vez o dos veces. Se prefiere que si la forma de dosificación es usada, que la misma sea designada para proteger los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago, las tabletas revestidas entéricas son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con pequeñas esferas son revestidas cada una para protegerse del estómago ácido, también son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, los inhibidores de P-gp se pueden administrar parenteralmente. Cuando se administran parenteralmente, los mismos se pueden administrar IV, IM, depo-IM, SQ, o depo-SQ. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar sublingüalmente . Cuando se dan sublingüalmente, los inhibidores de P-gp se podrían dar una a cuatro veces diarias en la misma cantidad como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar intranasalmente. Cuando se dan por esta vía de administración, las formas de dosificación apropiadas son un atomizador nasal o polvo seco, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosificación de los inhibidores de P-gp para administración intranasal, es la misma que para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar intratecalmente . Cuando se da por esta vía de administración la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral como es conocida por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar tópicamente. Cuando se da por esta vía de administración, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los inhibidores de P-gp necesarios a ser administrada, el parche es preferido. Sin embargo, la cantidad que se puede administrar por un parche se limita. Por lo tanto, dos o más parches se pueden requerir. El número y tamaño del parche no son importantes, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp se suministra como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por vía rectal por supositorio como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por implantes como es conocido por aquellos expertos en la técnica. No existe nada nuevo acerca de la via de administración ni las formas de dosificación para administrar los inhibidores de P-gp. Dado un inhibidor P-gp particular, y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica podría conocer cómo preparar la forma de dosificación apropiada para el inhibidor de P-gp. Podría ser evidente para un experto en la técnica que la dosificación exacta y frecuencia de administración dependerán del compuesto particular administrado, la condición particular que sea tratada, la severidad de la condición que sea tratada, la edad, peso, condición física general del paciente particular, otra medicación individual se puede tomar como es conocido por aquellos expertos en la técnica . La invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido de A-beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A-beta de PPA y reduce o elimina la formación de depósitos de beta-amiloide en el cerebro. La invención proporciona compuestos, composiciones, conjuntos, y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido de A-beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A-beta a partir de PPA y reduce o elimina la formación de depósitos de beta-amiloide en el cerebro. La invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención están hechos por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica a partir de materiales de partida ya sea conocidos por aquellos expertos en la técnica, comercialmente disponibles y/o que se pueden preparar fácilmente usando métodos de literatura. La química de proceso es conocida por aquellos expertos en la técnica. Un proceso general para preparar los compuestos de la fórmula X se describe en el ESQUEMA DE REACCIÓN A. La química es directa y en resumen involucra las etapas de N-protección del material de partida del aminoácido (I) para producir el aminoácido (II) protegido correspondiente, reacción del aminoácido (II) protegido con diazometano seguido por el desarrollo como se describe posteriormente, adicionar un átomo de carbono para producir el compuesto (III) producido correspondiente, reducción del haluro protegido al alcohol (IV) correspondiente, formación del epóxido (V) correspondiente, abrir el epóxido (V) con una amina C-terminal, RC-NH2 (VI) para producir el alcohol (VII) protegido correspondiente, el cual luego tiene el grupo de protección de nitrógeno removido para producir la amina (VIII) correspondiente, la cual luego se hace reaccionar con un agente formador de amida tal como, por ejemplo, (RN-)20 O RN~X O Rjj-OH (IX) para producir los compuestos de la fórmula X. Un experto en la técnica apreciará que estas son todas las reacciones conocidas en química orgánica. Un químico experto en la técnica, que conoce la estructura química del producto X final de amina substituida biológicamente activa de la invención podría ser capaz de prepararlos por métodos conocidos a partir de materiales de partida conocidos sin cualquier información adicional. La explicación anterior, por lo tanto, no es necesaria pero se considera provechosa para aquellos expertos en la técnica quiénes deseen hacer los compuestos de la invención. La estructura de . los compuestos de la invención se puede considerar una porción de hidroxietilamina, -NH-CH(R)-CH(OH)-. La misma se puede preparar por métodos descritos en la literatura y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, J. Med. Chem. , 36, 288-291 (1993), Tetrahedron etters, 28, 5569-5572 (1987), J. Med. Chem. , 38, 581-584 (1995) y Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997) y WO 02/02506 describen todos los procesos para preparar compuestos de tipo hidroxietilamina y/o sus intermediarios. El ESQUEMA DE REACCIÓN A describe un método general usado en la invención para preparar las aminas X apropiadamente sustituidas . Los compuestos de la invención se preparan partiendo con el aminoácido (I) correspondiente. Los aminoácidos (I) son conocidos por aquellos expertos en la técnica o pueden ser preparados fácilmente por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención tienen al menos dos centros quirales, los cuales dan 2 conjuntos de diastereómeros, cada uno de los cuales es racémico para un total de al menos cuatro estereoisómeros . Aunque productos finales biológicamente activos resultan de todos los estereoisómeros, se prefiere la configuración (S,R) . El primero de estos centros quirales (el carbono que porta Rx) se deriva del material de partida de aminoácido (I) . Se prefiere obtener o producir comercialmente el enantiómero deseado más que producir una mezcla enantioméricamente impura y luego tener que separar el enantiómero deseado. Por consiguiente, se prefiere iniciar el proceso con (S) -aminoácido (I) enantioméricamente puro de la misma configuración como aquella del producto X deseado. En el Esquema de reacción A, se muestra la protección de amina (I) libre para producir el aminoácido (II) (S) -protegido. Los grupos protectores de amino son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, vProtecting Groups in Organic Síntesis", John iley and Sons, New York, N.Y., 1981, Capítulo 7; >Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New Yor, N.Y., 1973, Capítulo 2. La función del grupo protector de amino es proteger la funcionalidad de amino libre (-NH2) durante las reacciones subsiguientes en el (S) -aminoácido (I) el cual no podría proceder ya sea debido a que el grupo amino podría reaccionar y ser funcionalizado en una forma que es inconsistente con su necesidad a ser libre para reacciones " subsiguientes o el grupo amino libre podría interferir en la reacción. Cuando el grupo protector de amino ya no es necesario, se remueve por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por definición el grupo protector de amino se debe remover fácilmente como es conocido por aquellos expertos en la técnica por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los GRUPOS PROTECTORES de amino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, trifilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2- metilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxlcarbónilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2- (4-xenil) isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1, 1-difenilprop-l-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2- (p-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclo-pentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2- (4-toluilsulfonil) etoxi-carbonilo, 2- (metilsulfonil) etoxicarbonilo, 2-(trifenil-fosfino) etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1- (trimetil-sililmetil) prop-l-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxi-carbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxi-carbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxi-carbonilo, 4- (deciloxi) benciloxicarbonilo, isoborniloxi-carbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluoroenilmetilo, -CH-CH=CH2 y fenil-C (=N-) -H. Se prefiere que el grupo de protección sea t-butoxicarbonilo (BOC) y/o benciloxicarbonilo (CBZ) , es más preferido que el grupo de protección sea t-butoxicarbonilo . Un experto en la técnica entenderá los métodos preferidos de introducir un grupo protector de t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y puede consultar adicionalmente T.W. Green and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991, como guía. El aminoácido (II) S-protegido se transforma al compuesto (III) (S) -protegido correspondiente por dos diferentes métodos dependiendo de la naturaleza de R2 y R3. R2 y R3 pueden ser los mismos o diferentes. Se prefiere que R2 y 3 ambos sean -H. Si R2 y 3 no son los mismos, se adiciona un centro estereogénico o quiral adicional a la molécula. Para producir los compuestos de la fórmula (III) en donde R2 y R3 son ambos -H, el aminoácido (II) (S) -protegido se hace reaccionar con diazometano, como es conocido por aquellos expertos en la técnica, seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula H-Xi para producir el compuesto (III) (S) -protegido . i incluye -Cl, -Br, -I, -0-tosilato, -0-mesilato, -0-nosilato y -0-brosilato . Se prefiere que -Xi sea -Br o -Cl . Las condiciones de reacción adecuadas incluyen realizar la reacción en solventes inertes, tales como pero sin estar limitados a éter, tetrahidrofurano y similares. Las reacciones del aminoácido (II) (S) -protegido para el compuesto (III) (S) -protegido se realizan por un periodo de tiempo entre 10 minutos y 1 día y a temperatura que varía desde aproximadamente -78° a aproximadamente 20-25°. Se prefieren conducir las reacciones por un periodo de tiempo entre 1-4 horas y a temperaturas entre -30° a -10°.
Este proceso adiciona un grupo metileno. Alternativamente, los compuestos (S) -protegidos de la fórmula (III) se pueden preparar convirtiendo primero el aminoácido (II) (S) -protegido a un éster etílico o metílico correspondiente, de acuerdo con métodos éstablecidos en la técnica, seguido por el tratamiento con un reactivo de la fórmula ??-0(? ) (]¾) -Xi y una base de metal fuerte. La base sirve para afectar un intercambio de halógeno-metal, en donde el intercambio el intercambio que sufre -Xi es un halógeno seleccionado de cloro, bromo o yodo. La adición nucleofílica al derivado de éster proporciona directamente el compuesto (III) (S) -protegido . Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a los alquil-litios que incluyen, por ejemplo, sec-butil-litio, n-butil-litio, y t-butil-litio . Las reacciones se conducen preferiblemente a temperatura baja, tal como -78°. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen realizar la reacción en solventes inertes, tales como, pero sin estar limitados a, éter, tetrahidrofurano y similares. En donde R2 y R3 son ambos hidrógeno, luego los ejemplos de X¡_-C(R2) (R3)-Xi incluyen dibromometano, diyodometano, cloroyodometano, bromoyodometano y bromoclorometano . Un experto en la técnica conoce las condiciones preferidas requeridas para conducir esta reacción. Además, si R2 y/o R3 no son -H, entonces por la adición de -C( 2) (R3) -Xi a ésteres del aminoácido (II) ( S) -protegido para producir el compuesto (III) (S) -protegido, se incorporará un centro quiral adicional en el producto, siempre que R2 y R3 no sean los mismos . El compuesto (III) (S) -protegido después se reduce por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica para la reducción de una cetona al alcohol secundario correspondiente para producir el alcohol (IV) correspondiente. Los medios y las condiciones de reacción para reducir el compuesto (III) (S) -protegido al alcohol correspondiente (IV) incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutilaluminio, e hidruro de litio y aluminio. El borohidruro de sodio es el agente reductor preferido. Las reducciones se realizan por un periodo de tiempo entre 1 hora y 3 dias a temperaturas que varían desde -78° a temperatura elevada hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Se prefiere conducir la reducción entre -78° y 0o. Si se usa borano, se puede emplear como un complejo, por ejemplo, complejo borano-sulfuro de metilo, complejo ' borano-piperidina, o complejo borano-tetrahidrofurano . La combinación preferida de agentes reductores y condiciones de reacción necesarias es conocida por aquellos expertos en la técnica, véase por ejemplo, Larock, R.C. en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. La reducción del compuesto (III) (S) -protegido al alcohol (IV) correspondiente produce el segundo centro quiral (tercer centro quiral si R2 y R3 no son los mismos) . La reducción del compuesto (III) (S) -protegido produce una mezcla de enantiómeros en el segundo centro, (S, R/S) -alcohol (IV) . Esta mezcla enantiomérica se separa entonces por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como recristalización a baja temperatura, selectiva, o separación cromatográfica, por ejemplo por CLAR, que emplea columnas quirales comercialmente disponibles . El enantiómero que se usa en el remanente del proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN A es el (S, S) -alcohol (IV) puesto que este enantiómero dará la amina X (S, ) -substituida de anti-Alzheimer biológicamente activo, deseado. El (S, S) -alcohol (IV) se transforma al epóxido (V) correspondiente por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. La estereoquímica del centro (S)-(IV) se mantiene en la formación del epóxido (V) . Un medio preferido es por la reacción con base, por ejemplo, pero sin estar limitado a, ión hidróxido generado a partir de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio hidróxido de litio y similares. Las condiciones de reacción incluyen el uso de solventes de alcohol de Ci-C6; se prefiere el etanol . También se puede emplear un co-solvente común, tal como por ejemplo, acetato de etilo. Las reacciones se conducen a temperaturas que varian desde -45° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado; los intervalos de temperatura preferidos están entre -20° y 40°. Un proceso alternativo y preferible para la preparación del epóxido (V) cuando Ri es 3, 5-difluorobencilo, se describe en el ESQUEMA DE REACCIÓN E. La primera etapa del proceso es proteger el grupo amino libre del (S) -aminoácido (I) con un grupo protector de amino, GRUPO PROTECTOR, como se describió previamente para producir el aminoácido (II) (S)-protegido. En el proceso alternativo, el aminoácido (I) (S)-protegido se transforma al éster (XVII) (S) -protegido correspondiente en uno de un número de formas . Un método involucra el uso de idróxido de litio. Usando hidróxido de litio, el aminoácido (I) (S) -protegido y el hidróxido de litio se mezclan y se enfrian desde aproximadamente -20° a aproximadamente 10°. A continuación se adiciona un agente de metilación, seleccionado del grupo que consiste de dimetilsulfato, yoduro de metilo y triflato de metilo. Es más preferido que el agente de metilación sea dimetilsulfato . Esto es seguido por calentamiento desde aproximadamente 20° hasta aproximadamente 50°. Alternativamente, el aminoácido (I) (S) -protegido se pone en contacto con una base débil tal como bicarbonato o preferiblemente carbonato. Esto se sigue por la adición del agente de metilación. El calor no es necesario pero se puede usar para facilitar la reacción. El método de carbonato es conocido por aquellos expertos en la técnica. Para estos ésteres (XVII) (S) -protegidos en donde Zi. no es metilo, un experto en la técnica que conoce la estructura química podría saber cómo preparar los compuestos deseados a partir de los materiales de partida conocidos. En un método conocido el aminoácido (I) (S) -protegido se pone en contacto con un agente activador, tal como DCC, seguido de adición del alcohol apropiado, ??-??. Este método es operable cuando Zi es alquilo de C1-C4 (opcionalmente substituido) , -CH2-CH=CH2 o fenilo (opcionalmente substituido) . El ESQUEMA. DE REACCIÓN F y las PREPARACIONES 10 y 11 describen un proceso alternativo para la preparación del éster (II) . En el proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN F, el aldehido (XX) , el cual es conocido por aquellos expertos en la técnica, se hace reaccionar con el compuesto fosforoso (XXI) , en donde X3 es un buen grupo saliente, para producir la olefina (XXI) . Los compuestos fosforosos (XXI) son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se prefiere que X3 sea alquilo de Ci~C3 es más preferido que X3 sea alquilo de Ci. El aldehido (XX) y el fosfato (XXI) se combinan en un solvente orgánico luego se enfrían a aproximadamente 0o. Una base tal como DBU o TMG se adiciona y los contenidos de la mezcla de reacción se calientan hasta aproximadamente 20-25° y se agitan hasta que se completa la reacción. Una vez que la reacción se completa, se -prefiere separa los isómeros de E- y Z-olefina (XXII) . La separación se da por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por cromatografía sobre gel de sílice. A continuación la olefina (XXII) se hidrogena con un catalizador de hidrogenación adecuado para obtener el éster (II) deseado. Algunas reacciones de hidrogenación darán ásteres (II) racémicos. La estereoquímica deseada del éster (II) es (S)-, y por lo tanto es preferible usar la Z-olefina (XXII) con un catalizador de hidrogenación. Es preferible que el catalizador de hidrogenación sea un compuesto de la fórmula [Rh (dieno) L]†X" en donde Rh es rodio; en donde dieno es ciclootedieno y nonbornadieno; en donde L es DIPMAP, MeDuPhos, EtDuPhos, Binaphane, f-Binaphane, Me-KetalPhos, Me-f-KetalPhos, BINAP, DIOP, BPPFA, BPPM, CHIRAPHOS, PROPHOS, NORPHOS, CYCLOPHOS, BDPP, DEGPHOS, PNNP y en donde X" es ClO , BF4", CF3-SO3", Cl~, Br~, PF6~ y SbFs~. Se prefiere que el catalizador de hidrogenación sea o DIPMAP o EtDuPhos. Los solventes adecuados incluyen solventes polares tales como alcoholes, preferiblemente alcoholes de C1-C5 y THF, de manera más preferible metanol, etanol, isopropanol y THF. La hidrogenación quiral se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20° hasta aproximadamente reflujo. ' Se prefiere que la reacción sea realizada en el intervalo de temperatura de aproximadamente 0o a aproximadamente temperatura ambiente (25°). La hidrogenación quiral se realiza bajo una presión desde aproximadamente una atmósfera a aproximadamente 100 psi; es más preferido que la hidrogenación quiral sea realizada bajo una presión de aproximadamente 10 psi a aproximadamente 40 psi. El éster (II) (S) -protegido después es transformado a la cetona (III) (S) -protegida correspondiente por la reacción con un exceso ligero de un compuesto de la fórmula CH2C1X2 en donde X2 es -Br y -I en una de dos formas diferentes. En un proceso, no se usa nucleófilo exógeno. Este proceso requiere (1) la presencia de tres o más equivalentes de base fuerte la cual tiene un pKb mayor que aproximadamente 30 seguido por (2) la adición de ácido. El otro proceso requiere (1) la presencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 2.5 equivalentes de base fuerte la cual tiene un p b mayor que aproximadamente 30, (2) poner en contacto la mezcla de la etapa (1) con aproximadamente 1 a aproximadamente 1.5 equivalentes de un nucleófilo exógeno y (3) adicionar ácido. Las bases fuertes adecuadas son aquellas las cuales tienen un pKb mayor que aproximadamente 30. Se prefiere que la base fuerte sea seleccionada del grupo que consiste de LDA, LiHMDS y KHMDS; es más preferido que la base fuerte sea LDA. Los ácidos adecuados son aquellos, los cuales tienen un pka menor que aproximadamente 10. Se prefiere que el ácido sea seleccionado del grupo que consiste de ácidos acético, sulfúrico, clorhídrico, cítrico, fosfórico y benzoico; es más preferido que el ácido sea ácido acético. El solvente preferido para el proceso es THF. La reacción se puede realizar en el intervalo de temperatura de aproximadamente -80° a aproximadamente -50°; se prefiere realizar la reacción en el intervalo de temperatura de aproximadamente -75° a aproximadamente 64°. Los nucleófilos adecuados incluyen alquil litio, aril litio, reactivos de Grignard de alquilo y arilo de Grignard de arilo. Se prefiere que el nucleófilo sea seleccionado del grupo que consiste de fenil litio, n-butil litio, bromuro de metí magnesio, cloruro de metil magnesio, bromuro de fenil magnesio, cloruro de fenil magnesio; es más preferido que el nucleófilo sea n-butil litio. La PREPARACIÓN 2 describe el proceso sin nucleófilo y la PREPARACIÓN 16 describe el proceso con un nucleófilo exógeno. La cetona (III) (S) -protegida después es ' reducida al (S) -alcohol (IV) correspondiente por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica para la reducción de una cetona al alcohol secundario correspondiente. Los medios y condiciones de reacción para reducir el compuesto (III) (S)-protegido al alcohol (IV) correspondiente incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobut11aluminio, borohidruro de zinc e hidruro de litio y aluminio. El borohidruro de sodio es el agente de reducción preferido. Las reducciones se realizan por un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 dias a temperaturas que varían desde aproximadamente -78° a temperatura elevada hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Se prefiere conducir la reducción entre aproximadamente -78° y aproximadamente 0o. Si se usa borano, se puede emplear como un complejo, por ejemplo, complejo de borano-sulfuro de metilo, complejo de borano-piperidina, o complejo borano-tetrahidrofurano . La combinación preferida de agentes de reducción y condiciones de reacción necesarias son conocidas por aquellos expertos en la técnica, véase por ejemplo, Larock, R. C. En Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. La reducción del compuesto (III) (S) -protegido al alcohol (IV) correspondiente produce un segundo centro quiral. La reducción del compuesto (III) (S) -protegido produce una mezcla de diastereómeros en el segundo centro, (S, R/S)-alcohol (IV) . Esta mezcla diastereomérica entonces se separa por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como recristalización selectiva a baja temperatura o separación cromatográfica, de manera más preferible por recristalización o empleando columnas quirales comercialmente disponibles. El diastereómero que se usa en el remanente del proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN A es el (S, S) -alcohol (IV) puesto que esta estereoquímica dará el epóxido (V) deseado. El alcohol (IV) se transforma al epóxido (V) correspondiente por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. La estereoquímica del centro (S)-(IV) se mantiene en la formación del epóxido (V) . Un medio preferido es por reacción con la base, por ejemplo, pero sin estar limitado a, ión hidróxido generado de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares. Las condiciones de reacción incluyen el uso de solventes de alcohol de Ci-Cs; es preferido el etanol. También se puede emplear un co-solvente común, tal como por ejemplo, acetato de etilo. Las reacciones son conducidas a temperaturas que varía desde aproximadamente -45° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado; los intervalos de temperatura preferidos están entre aproximadamente -20° y aproximadamente 40°. El epóxido (V) se hace reaccionar entonces con la amina C-terminal apropiadamente substituida, RC-NH2 (VI) por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica, los cuales abren el epóxido para producir el alcohol (VII) (S,R) -protegido enantiómericamente puro, correspondiente, deseado. Las aminas C-terminales substituidas, RC-NH2 (VI) de esta invención están comercialmente disponibles o son conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden preparar fácilmente a partir de compuesto conocidos. Se prefiere que cuando Rc es fenilo, él mismo sea substituido en la posición 3 o en las posiciones 3,5. Las condiciones de reacción adecuadas para abrir el epóxido (V) incluyen realizar la reacción en un amplio intervalo de solventes comunes e inertes . Se prefieren los solventes de alcohol de Ci-C6 y es más preferido el alcohol isopropilico . Las reacciones se pueden realizar a temperaturas que varia desde 20-25° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. El intervalo de "temperatura preferido para conducir la reacción está entre 50° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. Cuando la amina (VI) C-terminal substituida es un ciclohexildicarboxilato de l-amino-3, 5-cis-dimetilo preferiblemente se prepara como sigue. A dimetil-5-isoftalato en ácido acético y metanol, se adiciona rodio en alúmina en una botella a alta presión. La botella es saturada con hidrógeno a 55 psi y se sacude por un tiempo de una semana. La mezcla después se filtra a través de una capa delgada de torta de celita y se enjuaga con metanol tres veces, los solventes se remueven bajo presión reducida (con calor) para dar un concentrado. El concentrado es triturado con éter y se filtra de nuevo para dar la amina (VI) C-terminal deseada. Cuando la amina (VI) C-terminal substituida es l-amino-3, 5-cis-dimetoxi ciclohexano es seguido preferiblemente del procedimiento general anterior y se hacen variaciones no criticas pero que parten con 3,5-dimetoxianilina. Cuando la amina (VI) C-terminal substituida es un grupo aminometilo en donde el substituyente en el grupo metilo es un grupo arilo, por ejemplo N¾-CH2-arilo, no está disponible comercialmente, él mismo es preparado preferiblemente como sigue. Un material de partida adecuado es el compuesto aralquilo (apropiadamente substituido) . La primera etapa es bromación del substituyente de alquilo via métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, véase por ejemplo, R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 313. A continuación el aluro de alquilo se hace reaccionar con azida para producir el aril- (alquil) -azida. La última azida es reducida a la amina correspondiente por hidrógeno/catalizador para dar la amina (VI) C-terminal de la fórmula NH2-CH2-Rc-ariio. El ESQUEMA DE REACCIÓN B describe un proceso alternativo para la producción del alcohol (VII) (S,R)-protegido enantioméricamente puro del compuesto (III) (S)-protegido. En el proceso alternativo, el compuesto (III) (S)-protegido se hace reaccionar primero con la amina RC-NH2 (VI) C-terminal apropiadamente substituida usando las condiciones preferidas descritas anteriormente para producir la cetona (XI) (S) -protegida correspondiente la cual después se reduce usando las condiciones preferidas descritas anteriormente para producir el alcohol (VII) (S,R) -protegido correspondiente . El ESQUEMA DE REACCIÓN C describe otro proceso alternativo para la producción de alcohol (VII) (S,R)-protegido enantioméricamente puro pero esta vez a partir del epóxido (V) . En el proceso del ESQUEMA" DE REACCIÓN C, el epóxido (V) se hace reaccionar con azida para producir la azida (XII) (S,R) -protegida enantioméricamente pura, correspondiente. Las condiciones para conducir la abertura del epóxido mediado por azida son conocidas por aquellos expertos en la técnica, véase por ejemplo, J. Marcii, Advanced Organic Chemistry, 3a Edición, John Wiley & Sons Publishers, 1985, p. 380. A continuación, la azida (XII) (S,R) -protegida se reduce a la amina (XIII) protegida correspondiente por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las condiciones de reducción preferidas para reducir la azida (XII) (S, R) -protegida en la presencia de un grupo de N-protección de t-butoxicarbonilo incluye hidrogenación catalítica, las condiciones para las cuales son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Las condiciones de reducción alternativas las cuales se pueden usar para evitar la N-desprotección con grupos de protección diferentes de t-butoxicarbonilo son conocidas por aquellos expertos en la técnica, véase por ejemplo, R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 409. El alcohol (VII) (S, R) -protegido es desprotegido a la (S,R) -amina (VIII) correspondiente por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica · para remover el grupo protector de amina. Los medios adecuados para la remoción del grupo protector de amina dependen de la naturaleza del grupo de protección. Aquellos expertos en la técnica, que conocen la naturaleza de un grupo protector especifico, saben que reactivo es preferible por su remoción. Por ejemplo, se prefiere remover el grupo protector preferido, BOC, disolviendo el alcohol (VII) (S,R) -protegido en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1/1) . Cuando se completa, los solventes son removidos bajo presión reducida para dar la (S,R) -amina correspondiente (como la sal correspondiente, es decir, sal de ácido trifluoroacético) la cual se utiliza sin purificación adicional. Sin embargo, si se desea, la (S,R) -amina se puede purificar adicionalmente por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por ejemplo, recristalización. Además, si la forma de no sal se desea ésta también se puede obtener por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales' como por ejemplo, preparación de la amina de base libre vía el tratamiento de la sal con condiciones básicas suaves. Las condiciones de desprotección de BOC adicionales y condiciones de desprotección para otros grupos de protección se pueden encontrar en T.W. Green and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991, p. 309. Las sales químicamente adecuadas incluyen trifluoroacetato, y el anión de ácidos minerales tales como cloro, sulfato, fosfato; el trifluoroacetato es preferido. La (S,R) -amina (VIII) se hace reaccionar entonces con un agente (IX) formador de amida apropiadamente substituida tal como, por ejemplo, un anhídrido, haluro de acilo, o ácido de las fórmulas (RH)2° O RNX O RNOH (IX) respectivamente, por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica para producir la amina X (S,R) -substituida correspondiente. Las condiciones de acilación de nitrógeno para la reacción de la (S,R) -amina (VIII) con un agente formador de amida (IX) para producir la amina X (S,R)-substituida correspondiente son conocidas por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar en R.C. Larock en Comprehensive Organic Transíormations, VCH Publishers, 1989, p. 981, 979, y 972. La acilación de nitrógeno de aminas primarias para producir amidas secundarias es una reacción conocida. Los agentes formadores de amida, ( N)20, RNX, y RNOH (IX) (los cuales son anhídridos ácidos, haluros ácidos y ácidos respectivamente) son conocidos por aquellos expertos en la técnica y están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales .de partida conocidas por métodos conocidos en la literatura. El ESQUEMA DE REACCIÓN D describe un proceso alternativo para la producción de la amina X (S,R)-substituida de azida (XII) (S, R) -protegida, la cual es producida a partir del epóxido (V) correspondiente en el ESQUEMA DE REACCIÓN C. El grupo protector de amino se remueve para producir la azida (XIV) desprotegida correspondiente por métodos previamente descritos en el ESQUEMA DE REACCIÓN A para la conversión de alcohol (VII) (S, R) -protegido a la (S,R) -amina (VIII) correspondiente. La azida (XIV) (S,R)-desprotegida después es acilada en nitrógeno para producir la (S,R) -azida (XV) correspondiente. A continuación, la funcionalidad de azida se reduce como se describió previamente para la conversión de la azida (XII) (S,R)-protegida a la amina (XIII) (S, R) -protegida correspondiente para dar la amina (XVI) (S,R) -libre. La última, la amina (XVI) (S,R) -libre se transforma a la amina X (S,R)-substituida correspondiente por alquilación de nitrógeno con un compuesto de la fórmula c-X3 para dar la amina X (S,R)-substituida correspondiente. X3 es un grupo saliente apropiado, tal como, pero sin estar limitado a, -Cl, -Br, -I, -O-mesilato, -O-tosilato, O-triflato, etc. X3 también puede ser un aldehido; el acoplamiento correspondiente con (XVI) via el procedimiento de aminación reductiva, conocida, proporciona la amina X (S,R) -substituida. El ESQUEMA DE REACCIÓN G describe una alternativa, y preferiblemente, el proceso para preparar las aminas X substituidas del alcohol (VII) protegido correspondiente. El alcohol (VII) protegido correspondiente el cual después tiene el grupo amino desprotegido, protegido con un GRUPO PROTECTOR de amino, como se describió previamente, para formar la diamina (XXXIV) diprotegida. La diamina (XXXIV) diprotegida tiene el grupo protector en el extremo N-terminal luego es removido, como se describió previamente, para formar la diamina (XXXV) · monoprotegida la cual después se hace reaccionar con un agente (IX) formador de amida, como se describió anteriormente para producir el producto (XXXVI) acoplado . En la remoción del grupo protector remanente del producto (XXXVI) acoplado, se produce la amina X (S,R)-substituida deseada. El ESQUEMA DE REACCIÓN H describe un proceso para la preparación de un agente formador de amida racémica (IX-XLI) en donde para RN, R4 es -NH-R4_i, n7 es 0; X es -CH2-; Z es ya sea -SO- o -S02- y finalmente las aminas (X-XLV) y (X-XLVI) substituidas. El proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN H empieza con el alcohol (XXXVII) en donde X es fenilo o alquilo de Ci-C4. El alcohol (XXXVII) tiene el grupo de alcohol convertido a un buen GRUPO SALIENTE el cual incluye tosilato, mesilato, nosilato y otros grupos conocidos por aquellos expertos en la técnica como "grupos salientes" para producir el compuesto (XXXVIII) de alcohol del GRUPO SALIENTE. El GRUPO SALIENTE se remplaza por el grupo Y-S- por la reacción con un mercaptano para preparar el tiol éter (XXXIX) por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. El tiol éter (XXXIX) se convierte entonces al ácido de sulfona (XL) correspondiente por hidrólisis del grupo éster. El ácido de tiol después se oxida al ácido de sulfona (XLI) correspondiente. Se podría desear que Z sea -SO- en lugar de -S02-, sólo un equivalente de agente oxidante, en lugar de dos equivalentes, se usan para producir el sulfóxido (-SO-) en lugar de la sulfona (-S02) como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Puesto que el remanente de la química del proceso para el ESQUEMA DE REACCIÓN H es el mismo a pesar de si Z es -SO- o -SO2- por simplicidad, solamente -SO2- se ilustrará y será referido. Sin embargo, la explicación también es relevante para -SO- como es evidente para un experto en la técnica. A continuación, el ácido de sulfona (XLI) se hace reaccionar con diamina (XXXV del ESQUEMA DE REACCIÓN G) monoprotegida para producir el intermediario (XLII) acoplado diprotegido. El producto (XLII) acoplado diprotegido después ' tiene el GRUPO PROTECTOR en el grupo RN (preferiblemente BOC) removido selectivamente para dar el compuesto (XLIII) monoprotegido . Esta remoción selectiva de un GRUPO PROTECTOR es conocida por aquellos expertos en la técnica y es referido como "ortogonalmente protegido". El compuesto (XLIII) monoprotegido después se puede desproteger selectivamente para dar el -NH-R4-1 correspondiente. Para dar el intermediario (XLIV) substituido con amina correspondiente. El intermediario (XLIV) substituido con amina después tiene que remover el GRUPO PROTECTOR remanente (preferiblemente CBZ) por hidrogenacion para dar la amina (X-XLV) substituida. Alternativamente, el intermediario (XLII) acoplado diprotegido puede tener ambos GRUPOS PROTECTORES para producir la amina ( (X-XLVI) substituida con sulfona, correspondiente, calentando un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico. El ESQUEMA DE REACCIÓN I describe un proceso para la preparación de ácido de tiol (XLIX) enantioméricamente puro mientras que el ESQUEMA DE REACCIÓN H describe un proceso para producir ácido de tiol (XL) racémico. El proceso estereoselectivo del ESQUEMA DE REACCIÓN I empieza con el ácido (XLVII) ópticamente puro el cual se convierte a la lactona (XLVIII) por deshidratación de Mitsunobu. La lactona (XLVII) se convierte al tiol (XLIX) ópticamente puro correspondiente por la reacción del tiol con hidruro de sodio en THF. El tiol (XLIX) ópticamente puro se oxida entonces como se explica en el ESQUEMA DE REACCIÓN H para producir el sulfóxido (-SO-) o sulfona (~S02) correspondiente. Como con el ESQUEMA DE REACCIÓN H, solamente la sulfona se ha realizado por ej emplificación. Sin embargo, la misma química del proceso exacta, se podría usar para preparar las aminas (X-LIV) substituidas con sulfóxido correspondiente como se explicó con respecto al ESQUEMA DE REACCIÓN H. El ESQUEMA DE REACCIÓN J describe un proceso para la preparación de aminas X substituidas donde en el substituyente variable RN, es (III), - (CH2) 1-4-R4-1/ donde sólo un grupo metileno está presente y R4 es (G) que produce R4, -CH2-CO-NR4--3R4-4 o (M) -CH2-CO-OH. El proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN J empieza con el compuesto (LV) cíclico el cual se abre por el alcohol apropiado, como es conocido por aquellos expertos en la técnica, para producir el ácido de olefina (LVI) donde X4 es como se definió anteriormente. El ácido de olefina (LVI) se- transforma entonces al diéster correspondiente, preferiblemente el éster (LVII) activado por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. A continuación, se adiciona el grupo Y-S- al enlace doble produciendo el tiol éster (LVIII) por la reacción de Michael con el tiol apropiado en metanol con trietilamina. El tiol éster (LVIII) se convierte entonces al ácido correspondiente y luego se hace reaccionar con la amina apropiada (VIII) para producir el tiol (LIX) protegido como se explicó previamente. Este diéster (LVIII) se puede acoplar selectivamente con la amina para dar el éster de sulfuro (LIX) protegido. Este éster de sulfuro (LIX) puede ser hidrolizado bajo condiciones estándares (hidróxido de litio/THF/agua) para dar el sulfuro ácido (LX) . La oxidación del sulfuro ácido (LX) al sulfóxido o sulfona se realiza como se estableció previamente para dar el ácido de sulfona (LXI) correspondiente. Si se desea, el ácido de sulfona (LXI) protegido se puede convertir a una amida por acoplamiento del péptido simple con la amina deseada para dar la sulfonamida (LXII) . La sulfonamida (LXII) ilustra la metilamina. La desprotección simple del grupo protector Rc con un agente de desprotección apropiado es conocida por un experto en la técnica y proporciona la amina (X-LXIII) substituida con sulfonamida. El ESQUEMA DE REACCIÓN K describe un proceso alternativo y preferido para transformar el compuesto cíclico (LV) al ácido de sulfona (LXI) protegido correspondiente. El proceso del ESQUEMA DE REACCIÓN K remplaza el grupo de protección X4 con un grupo de protección especifico p-metoxibencilo . La ventaja de este grupo es que él mismo, como GRUPO PROTECTOR en el nitrógeno de amina, puede ser removido en una etapa, por hidrogenación, cuando el GRUPO PROTECTOR es CBZ. El ESQUEMA DE REACCIÓN L describe un proceso para preparar derivados de aminometileno . El haluro alilico (LXXI), preferiblemente bromuro, se hace reaccionar con una amina protegida similar a ftalamida para dar el aminoacrilato (LXXII) N-protegido. El acrilato (LXXII) se hace reaccionar con el tiol apropiado, como se describió previamente, para dar el producto de Michael (LXXIII) . La hidrólisis de base del éster de sulfuro (LXXIII) proporciona el ácido (LXXIV) el cual se hace reaccionar con la amina (IX) como se describió previamente para dar el compuesto (LXXV) ortogonalmente protegido. El grupo protector se remueve a partir del compuesto (LXXV) protegido con hidrazina para dar la amina libre (LXXVI) la cual es ya sea acilada, X es -C(0)R para dar una amida, o reacciona con un carbonato mezclado, X es -C(0)OR para dar un carbamato {LXXVII) . El sulfuro (LXXVII) es oxidado como se describió previamente para dar la sulfona (LXXVIII) protegida. La desprotección simple de la sulfona (LXXVIII) protegida, como se describió previamente, proporciona la amina (X-LXXIX) sustituida con sulfona de obj etivo . El ESQUEMA DE REACCIÓN M describe la preparación de una serie de alfa aminosulfonas substituidas, racémicas, mientras que el ESQUEMA DE REACCIÓN N describe la preparación del enantiómero activo. En el ESQUEMA DE REACCIÓN M, la primera etapa describe la reacción de Michael de un tiol apropiado con un éster metílico (LXXX) de deshidroalanina protegido para dar el compuesto tio (LXXXI) . La oxidación como se describió previamente proporciona la sulfona (LXXXII) correspondiente. La hidrólisis del grupo éster y del grupo protector de amino, tal como acetato (-C0-CH3) se puede realizar con ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico 6N -ácido acético a temperatura elevada, para proporcionar la sal (LXXXIII) de clorhidrato de aminoácido libre. Se hace reaccionar el aminoácido (LXXXIII) , como la sal o amina libre, con el grupo protector apropiado (preferiblemente ya sea CBZ o BOC) para dar la amina (IX-LXXXIV) protegida. El acoplamiento del péptido estándar de la amina protegida (IX-LXXXIV) preferiblemente proporciona la sulfona (LXXXV) protegida la cual está ortogonalmente protegida para dar la sulfona (LXXXVI) diprotegida. La remoción selectiva del grupo protector RN proporciona la sulfona (LXXXVII) monoprotegida . Esta sulfona (LXXXVII) monoprotegida se puede convertir como se describió previamente, en amidas, carbamatos y también en ureas (por reacción de la amina con el isocianuro apropiado) y en sulfonamidas por reacción con los cloruros de sulfonilo apropiados . La etapa final se remueve del grupo protector Rc para proporcionar la amida (X-LXXXIX) deseada, correspondiente. El ESQUEMA DE REACCIÓN N es idéntico al ESQUEMA DE REACCIÓN M excepto que describe que uno puede separar los isómeros de (IX-LXXXIV) ya sea por cromatografía química, enzimática o por cromatografía quiral para producir el ácido isomérico sencillo (XC) el cual se transforma al producto final (X-XCV) como se describió anteriormente. El ESQUEMA DE REACCIÓN 0 ilustra varios alcoholes que se pueden usar para preparar los carbamatos de la presente invención. El ESQUEMA DE REACCIÓN P ilustra un método para preparar los compuestos de la invención, que parte con un aminoácido enantioméricamente enriquecido. Uno de los expertos ordinarios en la técnica reconocerá fácilmente que el método descrito en el ESQUEMA DE REACCIÓN P" es igualmente como se utiliza para preparar los compuestos con la estereoquímica opuesta o para preparar compuesto racémicos . En el ESQUEMA DE REACCIÓN P, la cisterna es alquilada usando una base un agente de alquilación. Uno de los expertos ordinarios en la técnica reconocerá fácilmente que se pueden usar otros aminoácidos y otros métodos para generar el tioéter. La amina libre se convierte entonces en un carbamato usando un cloroformiato. Un experto en la técnica reconocerá fácilmente que la amina libre se puede convertir en una amida, alquilada, sulfonilada, o protegida en lugar de ser convertida en un carbamato. El nitrógeno de carbamato se puede alquilar opcionalmente usando una base y un agente de alquilación para generar un nitrógeno terciario. En el ESQUEMA DE REACCIÓN P, el nitrógeno de carbamato es alquilado con una base y un haluro de alquilo. La porción carboxilo del aminoácido de partida se hacer reaccionar entonces con un compuesto amino para generar el compuesto acoplado. El compuesto amino puede ser quiral, un enantiómero sencillo, racémico o una mezcla de diastereómeros . El producto acoplado puede ser manipulado adicionalmente para convertir el tiol en sulfóxido, el cual se puede convertir entonces en una sulfona o el tiol se puede convertir directamente en una sulfona. Si se desea, otros grupos en el producto acoplado pueden ser manipulados usando métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo, los nitrógenos se pueden alquilar, acilar o sulfonilar. Los alcoholes se pueden convertir en ásteres u oxidar en aldehidos o ácidos. Los grupos arilo se pueden acilar y los haluros se pueden acoplar. Un experto en la técnica apreciará que estas son todas las reacciones conocidas en la química orgánica. Un químico experto en la técnica, que conoce la estructura química del producto X final biológicamente activo de la invención podría ser capaz de prepararlos por métodos conocidos a partir de materiales de partida conocidos sin ninguna información adicional. Por lo tanto, la explicación posterior no es necesaria pero se considera útil para aquellos expertos en la técnica quiénes desean hacer los compuestos de la invención. La estructura de los compuestos de la invención es una porción de hidroxietilamina, -NH-CH (Ri) -CH (OH) - . La misma se puede preparar fácilmente por métodos descritos en la literatura y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, J. Med. Chem. , 36, 288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1995) y Tetrahedron letters, 38, 619-620 (1997), y WO 02/02506 describe todos los procesos para preparar compuestos de tipo hidroxietilamina y/o sus intermediarios . Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos u ópticos ' como tautómeros . Por consiguiente, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos puros, tales como los isómeros geométricos E y Z, así como mezclas de los mismos. Además, la invención incluye enantiómeros y diastereómeros puros así como también mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros, enantiómeros o diastereómeros geométricos se pueden preparar o aislar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo pero sin estar limitados a cromatografí quiral; preparar diastereómeros, separar los diastereómeros y convertir los diastereómeros en enantiómeros a través del uso de un agente de resolución quiral. Los compuestos de la invención con la estereoquímica designada en la fórmula X se puede incluir en mezclas, incluyendo mezclas racémicas, con otros enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o 'isómeros geométricos. Los compuestos de la invención con la estereoquímica (S,R) están presentes típicamente en estas mezclas en exceso de 50 por ciento. Preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica designada en la fórmula X están presentes en estas mezclas en exceso de 80 por ciento. De manera más preferible, los compuestos de la invención con la estereoquímica designada en la fórmula X están presentes en estas mezclas en exceso de 90 por ciento. De manera aún más preferida, los compuestos de la invención con la estereoquímica designada en la fórmula X están presentes en estas mezclas en exceso de 99 por ciento. Donde los compuestos de la fórmula X son aminas, las mismas forman sales cuando reaccionan con ácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables son preferidas en las aminas libres correspondientes puesto que las mismas producen compuestos los cuales son generalmente más solubles en agua, estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal la cual mantenga la actividad del compuesto principal y no imparta ningún daño o efecto indeseable en el sujeto a quién la misma es administrada y en el contexto en el cual la misma se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos acético, aspártico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esil, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodídrico, hidroxinaftóico, isetiónico, láctico. lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, inetilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsilico, nítrico, oxálico, p-nitrometansulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, fosfórico de monohidrógeno, fosfórico de dihidrógeno, ftálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teóclico y toluensulfónico . Por otras sales aceptables, véase Int. J. Pharm. , 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci. , 66(1), 1, (1977) .
Inhibición de Escisión de PPA Se cree que los compuestos de la invención inhiben la escisión de PPA entre et595 y Asp596 numerados para la isoforma PPA695, o un mutante de la misma, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como PPA751 o PPA770, o un mutante del mismo (algunas veces referido como el sitio de beta secretasa". Aunque no se desee que se vincule a una teoría particular, la inhibición de la actividad de beta-secretasa es considerada para inhibir la producción del péptido beta amiloide (A-beta) . La actividad inhibitoria se demuestra en uno de una variedad de ensayos de inhibición, por lo cual la escisión de un substrato de PPA en la presencia de una enzima beta-secretasa se analiza en la presencia del compuesto inhibitorio, bajo condiciones normalmente suficientes para resultar en escisión en el sitio de escisión de beta-secretasa. La reducción de la escisión de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa comparado con un control sin reaccionar o inactivo se correlaciona con la actividad inhibidora. Los sistemas de ensayo que se pueden usar para demostrar la eficacia de los inhibidores del compuesto de la invención son conocidos . Los sistemas de ensayo representativos se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,942,400, 5,744,346, asi como también en los Ejemplos posteriores. La actividad enzimática de beta-secretasa y la producción de A-beta se puede analizar in vitro o in vivo, usando substratos de PPA naturales, mutados y/o sintéticos, enzima natural, mutada, y/o sintética, y el compuesto de prueba. El análisis puede involucrar células primarias o secundarias que expresan la enzima y PPA, nativa, mutante, y/o sintética, o puede utilizar modelos animales transgénicos que expresan el substrato y la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por inmunoensayo, ensayo fluorométrico o cromogénico, CLAR, u otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquellos que tienen la capacidad de disminuir la cantidad de producto de escisión de beta-secretasa producido en comparación a un control, donde la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa y mide en la ausencia de compuestos inhibidores.
Beta-secre asa Se conocen varias formas de enzima beta-secretasa, y están disponibles y son útiles para ensayo de actividad enzimática e inhibición de actividad enzimática. Estas incluyen formas de la enzima nativas, recombinantes, y sintéticas. Se conoce la beta-secretasa humana como Enzima de Escisión de PPA del Sitio Beta (EEPB) , Asp2, y memapsin 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,744,346 y solicitudes de patente del PCT publicadas W098/22597, WO00/03819, WO01/23533, y WO00/17369, asi como también en las publicaciones de literatura (Hussain et al., 1999, Mol . Cell.Neurosci . 14:419-427; Vassar et al., 1999, Science 286:735-741; Yan et al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et al., 1999, Nature 40:537-540; y Lin et al., 2000, PNAS USA 97:1456-1460). También se han descrito las formas sintéticas de la enzima (WO 98/22597 y WO00/17369) . Se puede extraer y purificar la beta-secretasa a partir de tejido de cerebro humano y se puede producir en células, por ejemplo células de mamifero que expresan la enzima recombinante . Los compuestos preferidos son efectivos para inhibir 50% de la actividad enzimática de beta-secretasa a una concentración de menos de aproximadamente 50 micromolar, preferiblemente a una concentración de menos de aproximadamente 10 micromolar, en forma más preferible menor que aproximadamente 1 micromolar, y más preferiblemente menor que aproximadamente 10 nanomolar.
Substrato de PPA Los ensayos que demuestran la inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de PPA puede utilizar cualquiera de las formas conocidas de PPA, incluyendo el isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang et al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo de 770 aminoácido descrito por Kitaguchi et al., 1981, Nature 331:530-532, y variantes tales como la Mutación Sueca (KM670-1NL) (PPA-SW) , la mutación de Londres (V7176F) , y otras. Véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,766,846 y también Ardí, 1992, Nature Genet. 1:233-234,. para una revisión de mutaciones variantes. Los substratos útiles adicionales incluyen la modificación de aminoácido dibásico, PPA-KK descrito, por ejemplo, en WO 00/17369, fragmentos de PPA, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de ?-secretasa, tipo silvestre (TS) o forma mutada, por ejemplo, TS, como se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5, 942, 00 'y WO00/03819. El substrato de PPA contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de PPA ( M-DA o NL-DA) por ejemplo, una variante o péptido de PPA completo, un fragmento de PPA, un PPA recombinante o sintético, o . un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de escisión de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene una porción útil para ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o detección. Una porción útil puede ser un epitope antigénico para anticuerpo que enlaza, una etiqueta u otra porción de detección, un substrato de enlace, y similares.
Anticuerpos Los productos característicos de la escisión de PPA se pueden medir por inmunoensayo usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett. 249:21-4, y en la Patente Norteamericana No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar A-beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St. Louis, MO) que específicamente reconoce un epitope en los aminoácidos 1-16 del péptido A-beta; anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para A-beta humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y los anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide, el sitio entre residuos 16 y 17, como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,593,846. Los anticuerpos elevados contra un péptido sintético de residuos 591 a 596 de anticuerpos de SW192 y PPA elevados contra 590-596 de la mutación Sueca, también son útiles en inmunoensayos de PPA y sus productos de escisión, como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,604,102 y 5,721,130.
Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar la escisión de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa son conocidos en la técnica. Los ensayos ejemplares, se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,744,346 y 5,942,400, y se describen en los Ejemplos posteriores.
Ensayos Libres de Células Los ensayos ejemplares que se pueden usar para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en WOOO/17369, WO 00/03819, y las Patentes Norteamericanas No. 5,942,400 y 5,744,346. Tales ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares usando células que expresan una beta-secretasa y un substrato de PPA que tiene un sitio de escisión de beta-secretasa. Un substrato de PPA que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de PPA, por ejemplo, una PPA completa o variante, un fragmento de PPA, o un substrato de PPA recombinante o sintético que contiene la secuencia de aminoácido: KM-DA o NL-DA, se incuba en la presencia de la enzima de beta-secretasa, un fragmento del mismo, o una variante de polipéptido sintético o recombinante que tiene actividad beta-secretasa y efectiva para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa de PPÁ, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de escisión de la enzima. Los substratos adecuados opcionalmente incluyen derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido de substrato y una modificación útil para facilitar la purificación o la detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secretasa. Las modificaciones útiles incluyen la inserción de un epitope antigénico conocido para la unión de anticuerpos; el enlace de una etiqueta o porción detectable, el enlace de un substrato de unión, y similares. Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células, por ejemplo: substrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, enzima de aproximadamente 10 a 200 picomolar y compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en solución acuosa, a un pH aproximado de 4 -7, a aproximadamente 37 grados C, por un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solamente ejemplares, y se pueden variar cuando sea requerido para los componentes de ensayo particulares y/o sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes de ensayo particulares se podrían considerar para la enzima beta-secretasa especifica usada y su pH óptimo, cualesquiera enzimas adicionales y/o marcadores que se deben usar en el ensayo, y similares. Tal optimización es rutina y no requerirá experimentación indebida . Un ensayo útil utiliza un péptido de fusión que tiene proteina que une maltosa (PUM) fusionada a los aminoácidos 125 C-terminales de PPA-SW. La porción de PEM se captura en un substrato de ensayo por anticuerpo de captura anti-PEM. La incubación de la proteina de fusión capturada en la presencia de resultados de beta-secretasa en escisión del substrato al sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede ser, por ejemplo, por inmunoensayo de productos de escisión. Tal inmunoensayo detecta un epitope único expuesto la terminal carboxi de la proteina de fusión escindida, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,942,400.
Ensayo Celular Se pueden usar numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta-secretasa y/o procedimiento de PPA para liberar A-beta. El contacto de un substrato de PPA con una enzima de beta-secretasa dentro de las células y en la presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de la invención se puede usar para demostrar la actividad inhibitoria de beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en la presencia de un compuesto inhibidor útil provee al menos aproximadamente 30%, en forma más preferible al menos aproximadamente 50% de inhibición de la actividad enzimática, cuando se compara con un control no inhibido . En una modalidad, se utilizan células que naturalmente expresan la beta-secretasa. Alternativamente, las células se modifican para expresar una enzima variante sintética o de beta-secretasa recombinante como se describió anteriormente. El substrato de PPA se puede adicionar al medio de cultivo es preferiblemente expresado .en las células. Se pueden usar células que naturalmente expresan PPA, formas variantes o imitantes de PPA, o células transformadas para expresar una isoforma de PPA, PPA mutante o variante, PPA recombinante o sintética, fragmento de PPA, o péptido de PPA sintética o proteina de fusión que contiene el sitio de escisión de PPA de beta-secretasa, siempre que la PPA expresada se permita poner en contacto con la enzima y se pueda analizar la actividad de escisión enzimática.
Las lineas de células humanas que normalmente procesan A-beta de PPA proveen un medio útil para someter a ensayo actividades inhibitorias de los compuestos de la invención. Se pueden medir la producción y liberación de A-beta y/u otros productos de escisión en el medio de cultivo, por ejemplo por inmunoensayo, tal como machado Western o inmunoensayo de enzima enlazada (IEE) tal como por ELISA. Las células que expresan un substrato de PPA y una beta-secretasa activa se pueden incubar en la presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática cuando se compara con un control. La actividad de beta-secretasa se puede medir por análisis de uno o más productos de escisión del substrato de PPA. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de beta-secretasa contra la PPA de substrato podría ser esperada para disminuir la liberación de productos de escisión de PPA inducidos por beta-secretasa específica tal como A-beta. Aunque tanto las células neurales como no neurales procesan y liberan A-beta, los niveles de actividad de beta-secretasa endógena son inferiores y frecuentemente difíciles de detectar por EIA. Por lo tanto, se prefiere el uso de tipos de células conocidas porque tienen actividad de beta-secretasa mejorada, procesamiento mejorado de PPA a A-beta, y/o producción mejorada de A-beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma Mutante Sueca de PPA (PPA-SW) ; con PPA-KK; o con PPA-SW-K provee células que tienen actividad de u-secretasa mejorada y producen cantidades de A-beta que se pueden medir fácilmente. En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan PPA y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa a su sitio de escisión en el substrato de PPA. En la exposición de las células al compuesto inhibidor, la cantidad de A-beta liberada en el medio y/o la cantidad de fragmentos de CTF99 de PPA en lisatos de células se reduce cuando se compara con el control. Los productos de escisión de PPA se pueden analizar, por ejemplo, por reacciones inmunes con anticuerpos específicos, como se describió anteriormente. Las células preferidas para análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales humanas, primarias, células neuronales de animal transgénico primarias en donde el transgen es PPA, y otras células tales como aquellas de una linea de células 293 estable que expresa PPA, por ejemplo, PPA-SW.
Ensayos In vivo: Modelos Animales Se pueden usar varios modelos animales para analizar la actividad de beta-secretasa y/o procesar la PPA para liberar A-beta, como se describe anteriormente. Por ejemplo, los animales transgénicos que expresan sustrato de PPA y enzima beta-secretasa se pueden usar para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Ciertos modelos animales transgénicos se han descrito, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,729,936; 5,850,003; 5,877,015 y 5,811,633, y en Ganes et. al., 1995, Nature 373:523. Se prefieren animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de EA. La administración de los compuestos inhibidores de la invención a los ratones transgénicos descritos en la presente proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. La administración de los compuestos en un portador farmacéuticamente aceptable y vía una ruta administrativa que alcance el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada también se prefiere. La inhibición de escisión mediada por beta-secretasa de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa y de liberación de A-beta se puede analizar en estos animales por la medición de fragmentos de escisión en los fluidos corporales del animal tales como tejidos o fluido cerebral. El análisis de tejidos de cerebro para depósitos o plaquetas de A-beta se prefiere. En el contacto de un sustrato de PPA con una enzima beta-secretasa en la presencia de un compuesto inhibidor de la invención y bajo condiciones suficientes para permitir la escisión mediada enzimática de PPA y/o liberación de A-beta del sustrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la escisión mediada por ?-secretasa de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa y/o efectivos para reducir las cantidades liberadas de A-beta. Donde tal contacto es la administración de los compuestos inhibidores de la invención a un modelo animal, por ejemplo, como se describió anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de A-beta en tejidos de cerebro del animal, y para reducir el número y/o tamaño de plaquetas beta-amiloide. Donde tal administración es a un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o disminuir la progresión de la enfermedad caracterizada por cantidades mejoradas de A-beta, para disminuir la progresión de EA en el, y/o para prevenir el principio o desarrollo de EA en un paciente con riesgo de la enfermedad. A menos que se defina de otra forma, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por uno de experiencia en la técnica para la cual esta invención pertenece. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan por este medio para referencia de todos los propósitos.
Ejemplos de Biología Ejemplo A Ensayo de inhibición de enzima Los compuestos de la invención se analizan para la actividad inhibidora por el uso del ensayo PEM-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de escisión de beta-secretasa de un sustrato de PPA modelo, PEM-C125SW, por los compuestos sometidos a ensayo cuando se compara con un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo se puede encontrar, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,942,400. Brevemente, el sustrato es un péptido de fusión formado de proteína enlazante de maltosa (PEM) y los 125 aminoácidos carboxi terminal de PPA-SW, la mutación Sueca. La enzima beta-secretasa se deriva de tejido de cerebro humano como se describe en Sinha et. al, 1999, Nature 40:537-540) o se produce recombinantemente como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) , y se puede preparar, por ejemplo, de 293 células que expresan el ADNc recombinante, como se describe en la WOOO/47618. La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Una ELISA ejemplar usa un anticuerpo de captura anti-PEM que se deposita en las plaquetas de alto enlace de 96 cavidades pre-revestidas y bloqueadas, seguido por incubación con sobrenadante de reacción de enzima diluida, incubación con un anticuerpo reportero especifico, por ejemplo, anticuerpo reportero anti-SW192 biotinilado, e incubación adicional con estreptavidin/fosfatase alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteina de fusión PEM-C125SW intacta resulta en la generación de un fragmento amino-terminal truncado, exponiendo un nuevo epitope positivo de anticuerpo SW-192 en la terminación carboxi. La detección se efectúa por una señal de sustrato fluorescente en la escisión por la fosfatasa. ELISA solamente detecta la escisión siguiendo Leu 596 en el sitio de mutación PPA-SW 751 del sustrato.
Procedimiento de Ensayo Especifico Los compuestos se diluyeron en una serie de dilución 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos cavidades por concentración) en una hilera de placa de 96 por compuesto probado. Cada uno de los compuestos de prueba se preparó en DMSO para hacer una solución madre 10 milimolar. La solución madre se diluyó en serie en DMSO para obtener una concentración de compuesto final de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de 6 puntos. Diez (10) microlitros de cada dilución se adicionó a cada una de las dos cavidades en la hilera C de una placa de fondo en forma de V correspondiente a la cual se pre-adicionaron 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH 4.5. La placa del compuesto diluido con NaOAc se centrifugó para precipitar la pelotilla y 20 microlitros/cavidad se transfirieron a una placa de fondo plano correspondiente a la cual se adicionaron 30 microlitros de mezcla de enzima-sustrato enfriada con hielo (2.5 microlitros de sustrato de PEM-C125SW, 0.03 microlitros de enzima y 24.5 microlitros de TX100 al 0.09% por 30 microlitros enfriado con hielo) . La mezcla de reacción final del compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva está en DMSO al 5%, NaAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a pH 4.5. Calentando las placas a 37 grados C inicia la reacción de enzima. Después de 90 minutos a 37 grados C, se adicionaron 200 microlitros de diluyente de espécimen frío para parar la reacción y 20 microlitros se transfirieron a una placa de ELISA revestida con anticuerpo anti-PEM correspondiente para la captura, que contiene 80 microlitros del diluyente de espécimen. Esta reacción se incubó durante la noche a 4 grados C y la ELISA se desarrolló al siguiente dia después de una incubación de 2 horas con anticuerpo anti-192SW, seguido por conjugado de Estreptavidin-AP y sustrato fluorescente. La señal se leyó en un lector de placa fluorescente . La potencia de inhibición del compuesto relativo se determinó calculando la concentración del compuesto que mostró una reducción de cincuenta por ciento en la señal detectada (IC5o) comparada con la señal de reacción de enzima en el control s sin compuesto adicionado. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron un IC5o de menos de 50 micromolar .
Ejemplo B Ensayo de inhibición libre de célula utilizando un sustrato de PPA sintético Un sustrato de PPA sintético que se puede escindir por beta-secretasa y que tiene biotina N-terminal y hecho fluorescente por la unión covalente de verde oregon en el residuo Cys se utilizó para someter a ensayo la actividad de beta-secretasa en la presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los sustratos útiles incluyen los siguientes: Biotin-SEVNL-DAEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 1] Biotin-SEVKM-DAEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 2] Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 3] Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC [verde oregon] K [SEC ID NO: 4] Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de prueba (0.001-100 micromolar) se incubaron en las placas negras (384), pre-bloqueadas, de baja afinidad, a 37 grados por 30 minutos. La reacción se inició por la adición de sustrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros. Las condiciones de ensayo final son: compuesto inhibidor 0.001 - 100 micromolar acetato de sodio 0.1 molar (pH 4.5); sustrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; T een 20 al 0.001%, y DMSO al 2%. La mezcla de ensayo se incubó por 3 horas a 37 °C, y la reacción se terminó por la adición de una concentración saturante de estreptavidin inmunopuro. Después de la incubación con estreptavidin a temperatura ambiente por 15 minutos, se midió la polarización de fluorescencia, por ejemplo, usando un LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detectó por cambios en la polarización de fluorescencia que ocurren cuando el sustrato se escinde por la enzima. La incubación en la presencia o ausencia del compuesto inhibidor demuestra la inhibición especifica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su sustrato de PPA sintético. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron un IC50 de menos de 50 micromolar.
Ejemplo C Inhibición de beta-secretasa: ensayo P26-P4 SW Los sustratos sintéticos que contienen el sitio de escisión de ?-secretasa de PPA se usaron para someter a ensayo la actividad de beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud del PCT WO00/47618 publicada. El sustrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia: (biotin) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEC ID NO: 6] . El P26-P1 estándar tiene la secuencia: ( iotin) CGGADRGL TRPGSGLTNI TEEISEVNL [SEC ID NO: 7] Brevemente, los sustratos sintéticos acoplados a biotin se incubaron a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se someten a prueba los compuestos inhibidores, se prefiere una concentración de sustrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se adicionaron a la mezcla de reacción, con una concentración de DMSO final de 5%. Los controles también contienen una concentración de DMSO final de 5%. La concentración de enzima beta-secretasa en la reacción es variada, para producir las concentraciones del producto con el intervalo lineal del ensayo de ELISA, de aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 al 0.06%, y se incubó a 37 grados C por aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras luego se diluyeron en el amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 milimolar, azida de sodio 7.7 milimolar, Tritón X405 al 0.05%, albúmina de suero bovino 6g/litro, pH 7.4) para apagar la reacción, luego se diluyeron adicionalmente para el inmunoensayo de los productos de escisión.
Los productos de escisión se pueden someter a ensayo por ELISA.' Las muestras diluidas y estándares se incubaron en placas de ensayo revestidas con anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, por aproximadamente 24 horas a 4 grados C. Después del lavado en amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH 7.5), las muestras se incubaron con estreptavidin-AP de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una hora de incubación a temperatura ambiente, las muestras se lavaron en TTBS y se incubaron con solución A de sustrato fluorescente (31.2 g/litro 2-amino-2-meti1-1-propanol, 30mg/litro, pH 9.5) . La reacción con fosfato alcalino-estreptavidin permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la actividad de ?-secretasa demuestran escisión reducida del sustrato cuando se comparan con un control.
Ejemplo D Ensayo usando sustratos de oligopéptido sintéticos Se prepararon los oligopéptidos sintéticos que incorporan el sitio de escisión conocido de beta-secretasa, y opcionalmente etiquetas detectables, tales como porciones fluorescentes o cromogénicas . Los ejemplos de tales péptidos, asi como sus métodos de producción y detección se describen en la Patente Norteamericana No: 5,942,400, incorporada en la presente para referencia. Los productos de escisión se pueden detectar usando cromatografía liquida de alta resolución, o métodos de detección fluorescentes o cromogénicos apropiados al péptido a ser detectado, de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Por vía de ejemplo, tal péptido tiene la secuencia SEVNL-DAEF [SEC ID NO: 8], y el sitio de escisión está entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEC ID NO: 9], y el sitio de escisión está entre los residuos 26 y 27. Estos sustratos de PPA sintéticos se incubaron en la presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para dar como resultado la escisión mediada por beta-secretasa del sustrato. La comparación de la escisión resulta en la presencia del compuesto inhibidor para controlar los resultados, proporciona una medición de la actividad inhibidora del compuesto.
Ejemplo E Inhibición de ensayo de actividad celular de beta-secretasa Un ensaye ejemplar para el análisis de la inhibición de actividad de beta-secretasa utiliza la línea celular de riñon embriónico humano HEKp293 (ATCC Acceso No. CRL-1573) transfectada con PPA751 que contiene la mutación doble que se presenta naturalmente Lys651Met52 a Asn651Leu652 (numerada para PPA751) , comúnmente llamada la mutación Sueca y mostrada para sobreproducir A-beta (Citrón et. al., 1992, Nature 360:672-674), como se describe en USPN 5,604,102. Las células se incubaron en la presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, los medios acondicionados se analizaron para actividad de beta-secretasa, por ejemplo, por análisis de fragmentos de escisión. A-beta se puede analizar por inmunoensayo, usando anticuerpos de detección específicos. La actividad enzimática se midió en la presencia y ausencia de los compuestos inhibidores para demostrar la inhibición específica de escisión mediada por beta-secretasa de sustrato de PPA.
Ejemplo F Inhibición de beta-secretasa en modelos animales de EA Varios modelos animales se pueden usar para seleccionar la inhibición de la actividad de beta-secretasa. Los ejemplos de modelos animales útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, ratón, cobayo, perro, y similar. Los animales usados pueden ser de tipo silvestre, transgénico, o modelos agónicos. Además, los modelos de mamíferos pueden expresar mutaciones en PPA, tales como PPA695-SW y similares descritas en la presente. Los ejemplos de modelos de mamíferos no humanos transgénicos se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5, 811, 633. Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et. al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de liberación de A-beta en la presencia de compuestos inhibidores putativos. Como se describió en USPN, 6,191,166, ratones de 4 meses de edad PDAPP se administraron con el compuesto formulado en el vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones se dosificaron con el compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml) . Después de este tiempo, por ejemplo, 3-10 horas, los animales se sacrificaron, y los cerebros se removieron para análisis. Los animales transgénicos se administraron con una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. Los animales de control no se trataron, trataron con el vehículo, o se trataron con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, dosis única o dosis múltiple en un día, o puede ser crónica, es decir, la dosificación se repite diariamente por un período de días . Comenzando en el tiempo 0, el tejido del cerebro o fluido cerebral se obtuvo de animales seleccionados y se analizó para la presencia de péptidos de escisión de PPA, incluyendo A-beta, por ejemplo, por inmunoensayo usando anticuerpos específicos para la detección A-beta. Al final del período de prueba, los animales se sacrificaron y el tejido del cerebro o fluido cerebral se analizó para la presencia de plaquetas A-beta y/o beta-amiloide. El tejido también se analizó para necrosis. Se espera que los animales administrados con compuestos inhibidores de la invención demuestren plaquetas A-beta reducidas en los tejidos del cerebro o fluidos cerebrales y beta amiloide reducidas en el tejido del cerebro, cuando se compara con los controles no tratados.
Ejemplo G Inhibición de producción de A-beta en pacientes humanos Los pacientes que sufren de mal de Alzheimer (EA) demuestran una cantidad incrementada de A-beta en el cerebro. Los pacientes con EA se administraron con una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. La administración se repitió diariamente por la duración del período de prueba. Comenzando del día 0, las pruebas cognitivas y de memoria se realizaron, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los compuestos inhibidores demuestren disminución o estabilizació de la progresión de la enfermedad como se analiza por los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de enfermedad: A-beta presentes en FCE o plasma; volumen hipocampal o de cerebro; A-beta depositadas en el cerebro; plaqueta amiloide en el cerebro; y marcas de la función cognitiva y de memoria, cuando se compara con los pacientes de control, no tratados .
Ejemplo H Prevención de producción de A-beta en pacientes con riesgo de EA Los pacientes predispuestos o en riesgo de desarrollar EA se identificaron ya sea por reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, presencia de 1.a Mutación Sueca, y/o verificando parámetros de diagnóstico. Los pacientes identificados como predispuestos o en riesgo de desarrollar EA se administraron con una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. La administración se repitió diariamente por la duración del periodo de prueba. Comenzando del día 0, las pruebas cognitivas y de memoria se realizaron, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los compuestos inhibidores demuestren disminución o estabilización de la progresión de la enfermedad como se analiza por los cambio en uno o más de los siguientes parámetros de enfermedad: A-beta presentes en FCE o plasma; volumen hipocampal o de cerebro; plaqueta amiloide en el cerebro; y marcas de la función cognitiva y de memoria, cuando se compara con los pacientes de control, no tratados.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de la invención y se construirán solamente como ilustrativos, y sin limitaciones de la descripción precedente de alguna forma cualquiera que sea. Aquellos expertos en la técnica reconocerán rápidamente las variaciones apropiadas de los procedimientos tanto para reactivos como para las condiciones de reacción y técnicas.
PREPARACIÓN 1 (1S) -3-bromo-l- (3, 5-difluorobencil) -2-oxopropilcarbamato de tere-butilo (III) Se adicionó N-metil-morfolina (5.83 mi, 53 mmoles, 1.05 eq.) a ácido (2S) -2- [ (terc-butoxicarbonil) amino] -3- ( 3, 5-difluorofenil) propanoico (II, 15 g, 50 mmoles) en THF (100 mi) y la reacción se enfrió a -78°. Se adicionó rápidamente cloroformiato de isobutilo (6.87 mi, 53 mmoles, 1.05 eq. ) . El baño frió luego se removió y la mezcla se agitó por 1 hora. La reacción se verificó por CCD para asegurar la terminación de la reacción y la mezcla luego se filtró y se lavó con THF seco (50 mi) y se mantuvo fría en el matraz de filtración a -20°. En un. baño de hielo con sal se colocó una probeta graduada de 500 mi que contiene éter (200 mi) e hidróxido de potasio acuoso (40%, 60 mi) . Se adicionó lentamente con agitación l-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (5.6 g, 106 mmoles, 2.1 eq.) y la temperatura se mantuvo bajo cero grados. La mezcla se volvió amarilla y el burbujeo continuó por 10 minutos. La agitación se paró y sin mezclar las capas, la capa etérea de diazometano se transfirió con pipeta de punta no esmerilada en la mezcla anhídrida mezclada con agitación a -20°. La reacción se verificó por CCD (acetato de etilo/hexano, 50/50; Rf = 0.69). Después de 1 hora, el nitrógeno se burbujeó luego en la mezcla. El solvente se removió bajo presión reducida (con calor) y la mezcla se dividió entre éter y agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con bicarbonato, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida (con calor) . El residuo se disolvió en éter (100 mi) y se adicionó ácido hidrobromoso (48%, 15 mi, 135 mmoles, 2.7 eq. ) a -20°, el baño frió se removió y la mezcla se agitó por otra media hora. La reacción se verificó por CCD (acetato de etilo/hexano, 50/50; Rf = 0.88). La mezcla se dividió entre éter y agua, se lavó con bicarbonato, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió. El residuo se recristalizó a partir de etanol para producir el compuesto del titulo, CCD (acetato de etilo/hexano, 50/50) Rf = 0.88; EM (MH+) = 379.3.
PREPARACIÓN 2 (1S, 2S) -3-bromo-l- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (IV) Se adicionó borohidruro de sodio (1.32 g, 34.9 mmoles, 1.1 eq. ) a (1S) -3-bromo-l- (3, 5-difluorobencil) -2-oxopropilcarbamato de terc-butilo (III, PREPARACIÓN 1, 12 g, 31.75 mmoles) disuelto en alcohol absoluto (500 mi) - 78°. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos y se verificó por CCD (acetato de etilo/hexano, 20/80; Rf = 0.2). La mezcla se apagó con agua (10 mi) y el solvente se removió bajo presión reducida con calor (sin exceder 30°) hasta sequedad. El sólido se dividió entre diclorometano y agua, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo, CCD (acetato de etilo/hexano, 20/80) Rf = 0.2; EM (MH+) = 381.2.
PREPARACIÓN 3 (1S) -2- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de terc-butilo (V) Se disolvió (1S, 2S) -3-bromo-l- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de tere-butilo (IV, PREPARACIÓN 2) en alcohol absoluto (150 mi) y acetato de etilo (100 mi) y se adicionó hidróxido de potasio (2.3 g, 34.9 mmoles, 1.1 eq.) en alcohol etílico (85%, 5 mi) a -20°. El baño frió luego se removió y la mezcla se agitó por 30 minutos. La reacción se verificó por CCD (acetato de etilo/hexano, 20/80) . Cuando la reacción se completó, se diluyó con diclorometano y se extrajo, se lavó con agua, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para producir el compuesto del título, CCD (acetato de etilo/hexano, 20/80) Rf = 0.3; EM (MH+) = 300.4.
PREPARACIÓN 4 (1S) -3-cloro-l- (3, 5-difluorobencil) -2-oxopropilcarbamato de bencilo (III) Siguiendo el procedimiento general de la PREPARACIÓN 1 y sin hacer variaciones críticas pero empezando con el grupo protector CBZ y usando ácido clorhídrico, se obtuvo el compuesto del título.
PREPARACIÓN 5 (1S, 2S) -3-cloro-l- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de bencilo (IV) Siguiendo el procedimiento general de la PREPARACIÓN 2 y sin hacer variaciones críticas pero empezando con (1S) -3-cloro-l- (3, 5-difl orobencil) -2-oxopropilcarbamato de bencilo (III, PREPARACIÓN 4), se obtuvo el compuesto del titulo .
PREPARACIÓN 6 (1S) -2- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de bencilo (V) Siguiendo el procedimiento general de la PREPARACIÓN 3 y sin hacer variaciones criticas pero empezando con (1S, 2S) -3-cloro-l- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropilcarbamato de bencilo (IV, PREPARACIÓN 5), se obtuvo el compuesto del titulo.
PREPARACIÓN 7 (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino]propilcarbamato de terc-butilo (VII) Se suspendió (1S) -2- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de terc-butilo (V, PREPARACIÓN 3, 245 mg, 0.82 mmol) en alcohol isopropilico (6 mi) y se adicionó 3-metoxibencilamina (160 µ??, 1.22 mmol) con agitación a 20-25°. Esta mezcla se calentó a reflujo suave (temperatura del baño 85°) bajo nitrógeno por 2 horas, después de lo cual la mezcla resultante - se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo. El compuesto del titulo se purificó por cromatografía instantánea (2-5% metanol/cloruro de metileno elución de gradiente) para producir el compuesto del título purificado.
PREPARACIÓN 8 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) aminol ropilcarbamato de terc-butilo (VII) Se disolvió 1- (2-oxiranil) -2-feniletilcarbamato de terc-butilo (V, comercialmente disponible, 20 g, 76 mmoles) en i-propanol (380 mi) . A esta mezcla se adicionó 3-metoxibencilamina (49 mi, 380 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 horas (cuando la CLAR indicó la reacción completa) . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con hexano (500 mi) . El producto se aisló por filtración. Los licores madre se concentraron bajo presión reducida para producir el material crudo adicional el cual se dividió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (a pH = 4) , la fase orgánica se separó y se lavó con agua, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo adicional, M+H = 401.
PREPARACIÓN 9 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidraxi-3 metoxibencil) amino] etilcarbamato de bencilo (VII) Siguiendo el procedimiento general de PREPARACIÓN 7 y sin hacer variaciones criticas pero usando 1-(2-oxiranil) -2-fenilcarbamato de bencilo, como el epóxido, se obtuvo el compuesto del titulo.
PREPARACIÓN 10 (2Z) -2- [ [ (benciloxi) carbonil] -3- (3, 5-difluorofenil) -2-propenonato de metilo (XXII) Se mezclaron 3, 5-difluorobenzaldehido (XX, 2.87 g, 0.02 moles, 1 eq.) y THF (100 mi) y se enfriaron a aproximadamente 0°. Se adicionó N- (benciloxicarbonil) fosfonil-glicintrimetiléster (XXI, 8.7 g, 0.026 moles, 1.3 eq.) a la mezcla de 3, 5-difluorobenzaldehido (XX) /THF. Esto se siguió por 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (4.0 mL, 0.032 moles, 1.56 eq.) adicionada por goteo. La reacción se agitó por 5 minutos a 0o luego se dejó calentar a 20-25°. Después de 2 horas, la reacción se completó (por análisis CCD) en este tiempo se adicionaron agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir un sólido crudo. El sólido se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/ exanos; 15/85) para producir el compuesto del titulo, pf = 112°; RMN (CDC13) d 7.19, 7.06, 6.86, 6.15, 6.43, 4.97' y 3.69; ERM (CDC13) d 165.56, 164.54, 164.41, 162.07, 137.39, 136.02, 128.97, 128.80, 128.62, 128.57, 128.47, 126.25, 112.57, 112.38, 105.22, 104.97, 104.72, 68.17 y 53.33. El material adicional se recupero, es decir, una mezcla de olefinas E y Z.
PREPARACIÓN 11 (2S)-2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-3- (3, 5-difluorofenil) propanoato de metilo (II) Se mezclaron (2Z) -2- [[ (benciloxi) carbonil] -3- (3, 5-difluorofenil) -2-propenonato de metilo (XXII, PREPARACIÓN 10, 0.100 g, 0.228 mmol) y metanol desgasificado (10 mi) en una bomba Hastelloy de 100 mi. La mezcla de reacción se purgó tres veces con hidrógeno (60 psi) y luego se agitó a 60 psi de hidrógeno por 60 minutos a 20-25°. Luego, (R, R, ) -DIPAP) Rh (5.2 mg, 3% moles) se disolvió en metanol (1 mi, desgasificado) y el sistema se purgó con hidrógeno (3 x 60 psi) . Los contenidos luego se agitaron a 20 psi de hidrógeno a 25° durante la noche, en este tiempo, la . reacción se completo como se determina por CIAR. El sistema luego se purgó y se filtró para remover el catalizador y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo .
PREPARACIÓN 12 (1S, 2R) -1-83, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-[ (3-yodobencil) aminolpropilcarbamato de 1-terc-butilo (VII) Se mezcló (1S) -2- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (2S) -oxiranil] etilcarbamato de tere-butilo (V, PREPARACIÓN 3, 1.75g, 5.8 mmoles) con isopropanol (30 mi). El matraz de reacción se cargó con 3-yodobencilamina (VI) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 45 minutos, el análisis de CLAR indicó la desaparición completa del epóxido (V) . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre- acetato de etilo (150 mi) y ácido clorhídrico acuoso (3%, 35 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (3%, 20 mi) , bicarbonato, solución salina y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida produjo el compuesto del título, M + H = 535.
PREPARACIÓN 13 clorhidrato de (2R, 3S) -3- (3-t-butiloxicarbonil) amino-4- (3, 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil (3' -yodobencil) carbamato de l-9H-fluoren-9-ilmetilo Se mezclaron (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino]propi1carbamato de 1-terc-butilo (VII, PREPARACIÓN 12, 2.5 g, 4.7 mmoles) y trietilamina (0.72 mi, 5.1 mmoles) en THF (10 mi). La reacción se enfrió a 0o y se trató con FMOC (1.2 g, 4.7 mmoles) en THF (2 mi) vía un embudo de adición. Después de 15 minutos, la CLAR indicó la desaparición completa del material de partida. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bisulfato de sodio acuoso, bicarbonato acuoso saturado, solución salina y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida produjo el producto crudo el cual se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo/hexano (20/80) seguido por acetato de etilo para producir el compuesto del título, M + H = 757.
PREPARACIÓN 14 clorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- ( 3, 5-difluorofenil ) -2-hidroxibutil (3-yodobencil) carbamato de 1-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXV) Clorhidrato de (2R, 3S) -3- (3-t- butiloxicarbori.il) amino-4- (3, 5-difluorofenil) -2- hidroxibutil (3' -yodobencil) carbamato de l-9H-fluoren-9- ilmetilo (XXXIV, PREPARACIÓN 13, 2.9 g) en ácido clorhídrico/dioxano (4N, 10 mi) . La mezcla se agitó 1 hora, luego se vertió lentamente en éter agitando rápidamente (200 mi) . El producto se filtró y se secó para producir el compuesto del titulo, M + H = 657.
PREPARACIÓN 15 (2R, 3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -2-hidroxi-3- { [5- oxo-5- (l-piperidinil)pentanoil] amino}butil (3- yodobencil) carbamato de l-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXVI) Se adicionaron .HOBt (81 mg, 0.6 mmoles) y EDC (105 mg, 0.55 mmoles) a l-carboxi-5-piperidinilglutaramida (IX, 100 mg, 0.5 mmoles) en DMF (2 mi). El ácido se activó 60 minutos, luego se trató con clorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) -2-hidroxibutil (3-yodobencil) carbamato de l-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXV, PREPARACIÓN 14, 300 Mg, 0.43 mmoles) y NMM (0.19 ml, 1.72 mmoles) . La reacción se agitó 3 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. Las fases orgánicas se lavaron con bisulfato de potasio acuoso, solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y finalmente se concentraron bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación via cromatografía instantánea con acetato de etilo/hexano (50/50) luego metanol/acetato de etilo (10/90) produjo el compuesto del título, M + H = 838 g/m.
PREPARACIÓN 16 trifluoroacetato de 1-N- { (1S, 2R) -1 difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } oxo-5- (l-piperidinil)pentanamida X Trifluoroacetato de l-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino]propil}-5-oxo-5- (l-piperidinil)pentanamida se disolvió en dietilamina (10%, 9 ml) en cloruro de metileno. La reacción se agitó a 20-25° durante la noche. A la mañana siguiente, la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se purificó por CIAR de fase inversa preparativa. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida y se dividieron entre acetato de etilo y solución salina. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del titulo, M + H = 614.
PREPARACIÓN 17 (2R, 3S) -3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4 fenilbutil (3-metoxibencil) carbamato de 1-terc-butilo (XXXIV) Se mezcló clorhidrato de (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propilcarbamato de 1-bencilo (VII, PREPARACIÓN 9, 8.16 g, 18.8 mmoles) con THF (150 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0o y se trató con trietilamina (2.9 mi, 20.6 mmoles) y pirocarbonato de di-t-butilo (4.1 g, 18.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20-25° por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso (5%) . La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato acuoso saturado, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del titulo (pureza de 96% por CIAR) .
PREPARACIÓN 18 (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil (3-metoxibencil) carbamato de 1-terc-butilo (XXXV) Se adicionaron (2R, 3S) -3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil (3-metoxibencil) carbamato de 1-terc-butilo (XXXIV, EJEMPLO 1, 9.47 g) , paladio sobre carbono (húmedo, 5%, 1.9 g) y metanol (95 mi) a una botella Fisher Porter de 300 mi. La mezcla de reacción se cargó con hidrógeno (50 psi) y se hidrogenó por 1.2 horas hasta que la absorción de gas cesó. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo, M+H = 401.
PREPARACIÓN 19 (1S) -1- [ ( { (1S, 2R) -l-bencil-3- [ (terc-butoxicarbonil) (3-metoxibencil) amino] -2-hidroxipropil } -amino) carbonil] -4-OXO-4- (1-piperidinil) utilcarbamato de 1-bencilo (XXXVI) Se mezclaron 1- (2S) -2- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-5-???-5- (1-piperidinil) pentanoico (IX, 1.1 g) , HOBt (0.64 g, 1.5 eq.) y EDC (700 mg, 1.15 eq.) y DMF (4 mi). El ácido se activó por 20 minutos y luego se trató con (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil (3-metoxibencil) carbamato de 1-terc-butilo (XXXV, EJEMPLO 2, 1.3 g) y NMM (0.65 g, 2 eq.) en DMF (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó 14 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con bisulfato de potasio acuoso, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó vía cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo (100%) para producir el compuesto del título, M + H = 731.
PREPARACIÓN 20 clorhidrato de (2R) -2-carbobenciloxiamino-N-{ (1S, 2R) -l~bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) aminojpropil}-5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida X ün matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con (lS)-l-[ ({ (lS,2R)-l-bencil-3-[ (terc-butoxicarbonil) (3-metoxibencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] -4-oxo-4- (l-piperidinil) butilcarbamato de 1-bencilo (XXXVI, EJEMPLO 3, 100 mg) en dioxano/ácido clorhídrico (4N, 4 mi) . La reacción se agitó 15 minutos cuando el análisis de CLAR indicó la desprotección completa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se expulsó con acetonitrilo (5 mi) luego cloruro de metileno (5 mi) . La sal de clorhidrato resultante se secó bajo presión reducida, para producir el compuesto del título, M + H = 631.
PREPARACIÓN 21 (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ metoxibencil) amino]propilcarbamato de 1-terc-butilo (XXXIV) (lS,2R)-l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) -amino]propilcarbamato de tere-butilo (VII, PREPARACIÓN 8, 19.2 g, 48 mmoles) en THF (100 mi) . La mezcla de reacción se enfrió a 0o y se trató con N-benciloxi carboniloxisuccinamida (11.9 g, 48 mmoles) mientras se mantuvo la temperatura <5°. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y en la mañana se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico (5%) , solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por CLAR preparatoria eluyendo con un gradiente de 20/80-50/50 acetato de etilo. Para producir el compuesto del título, M + H = 534.
PREPARACIÓN 22 clorhidrato de (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi fenilbutil (3-metoxibencil) carbamato (XXXV) Se mezclaron (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propilcarbamato de 1-terc-butilo (XXXIV, EJEMPLO 5, 5.4 g) y ácido dioxan-clorhídrico (20 mi, 4N) . La mezcla de reacción se agitó a 20-25° por 30 minutos luego se vertió en éter agitado (300 mi) . El producto se filtró y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo, M + H = 435.
PREPARACIÓN 23 (2R, 3S) -4- (3, 5-difluorofenil) -2- idroxi-3- ( { 3-[ (1-propilbutil) sulfonil] alanil } amino) butil (3-etilbencil) carbamato de tere-butilo (LXXXVII) Se mezclaron 2-acetamidoacrilato de metilo (LXXX, 5.0 g, 34 mmoles) y 4-mercaptoheptano (4.6 g, 34 mmoles) en metanol (50 mi). Se adicionó trietilamina (3.6 g, 36 mmoles) y la mezcla se agitó a 20-25° por 45 minutos. El recipiente de reacción luego se trató con oxone (47.2 g, 77 mmoles) . Después de 90 minutos, la CLAR indicó la oxidación completa a la sulfona deseada (LXXXII) . La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para producir N-acetil-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninato de metilo (LXXXII), M + H = 308 g/m. N-acetil-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninato de metilo (LXXXII, 9.2 g) en ácido acético (50 mi) y ácido clorhídrico concentrado (50 mi) . La mezcla se sometió a reflujo por 4 horas luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se expulsó con tolueno (2x) luego se secó a vacío durante la noche para producir la sal de clorhidrato de 3-[ (1-propilbutil) sulfonil] alanina (LXXXIII) . Se mezclaron 3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alanina (LXXXIII, 7.8 g, 27 mmoles) y N-CBZ succinamida (7.4 g, 30 inmoles) en cloruro de metileno (100 mi) . La reacción se enfrió a 0o, y se adicionó por goteo NMM (6.9 g) . La reacción se dejó calentar a 20-25° y se agitó por 4 horas, en este punto el análisis de CL7AR indicó al reacción completa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1N) . La fase orgánica se lavó con agua, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para producir la N- [ (benciloxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alanina (LXXXIV) que se utilizó sin purificación adicional, M + H = 386. Se mezclaron N- [ (benciloxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alanina (LXXXIV, 4.0 g, 10 mmoles) y diclorhidrato de (2R, 3S) -3-amino~4- (3, 5-difluorofenil) -1- [ (3-etilbencil) -amino] butan-2-ol (1.2 g, 12 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (50 mi) . A la mezcla de reacción se adicionó NMM (5.6 mi, 51 mmoles), hidroxibenzotriazol (1.7 g, 13 mmoles) y por último clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (3.1 g, 16 inmoles) . Después de la agitación a 20-25° por 3 horas, el análisis de CLAR indicó la reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, ácido cítrico (0.5 M) , y solución salina. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir la N2-[ (benciloxi) carbonil] -N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida (LXXXV) . Se disolvió N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida (LXXXV) en cloruro de metileno anhidro. La mezcla se enfrió a 0° y se adicionaron dicarbonato de di-terc-butilo (2.5 g, 12 mmoles) y N-metil morfolina (1.2 mi, 11 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó calentar a 20-25° y se agitó por 18 horas, en este tiempo el análisis de CLAR indicó la reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, y solución salina. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó sobre gel de sílice por cromatografía instantánea usando un solvente de gradiente de acetato de etilo/hexano (5/94 a 40/60) para producir la N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1- { (1S, 2R) -N- t (t-butiloxi) carbonil] -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) -sulfonil]-D,L-alaninamida (LXXXVI) , M + Na = 824. Se adicionó N2- [ (benciloxi) carbonil] -N1- { (1S, 2R) -N- [ (t-butiloxi) carbonil] -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) -sulfonil] -D, L-alaninamida (LXXXVI, 3.4 g, 4.2 mmoles) en metanol (50 mi) a una botella Fisher-Porter. Después de la desgasificación con nitrógeno, se adicionó paladio sobre carbono (5% Pd/C, 1.6 g, Degussa E101 50% agua). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno (40 psi, 4x) luego se presurizó a 50 psi con hidrógeno. Después de 15 minutos, el análisis de CLAR indicó la reacción completa. El catalizador se removió por filtración a través de celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir la N1- { (lS,2R)-N-[ (t-butiloxi) carbonil] -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) -sulfonil] -D, L-alanina (LXXXVII), M+H = 668.
PREPARACIÓN 24 trifluoroacetato de 2-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N2-{ [tetrahidropiran-4-iloxi] carbonil }-3- [ (1-propilbutil) -sulfonil] -D, L-alaninamida (X-LXXXIX) Se mezcló tetrahidro-4H-piran-4-ol (1.0 g, 9.8 mmoles) con acetonitrilo (50 mi). Luego se adicionó di- (N-s ccinimidil) carbonato (3.5 g, 13.5 mmoles) y se agitó por 42 horas a 20-25°. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida, se redisolvió en acetato de etilo, y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1N) , solución de bicarbonato de sodio saturado, y solución salina. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo caliente y hexano para producir la 1- { [ (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) carbonil] oxi }pirrolidin-2, 5-diona, M + Na = 266. Se mezcló N1- {( 1S, 2R) -N- [ (benciloxi) carbonil] -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) -sulfonil] -D, L-alanina (LXXXVII, EJEMPLO 101, 251 mg, 0.31 mmoles) con 1-{ [ (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) carbonil] -oxi}pirrolidin-2, 5-diona (100 mg) en cloruro de metileno (3 mi) . Se adicionó trietilamina (70 µ?, 0.51 mmoles) y la mezcla se agitó a 20-25° durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico (5%) , solución de bicarbonato de sodio saturado, y solución salina. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por CLAR de fase inversa usando un solvente de gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.5% para producir la N1- { (1S, 2R) -N-[ (benciloxi) carbonil] -1- (3, 5-difluorobencil) -3~ [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-Nz- { [tetrahidropiran-4-iloxi) carbonil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida (LXXXVIII), M + H = 830. Se adicionó N1- { (1S, 2R) -N- [ (benciloxi) carbonil] -1-(3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N2-{ [tetrahidropiran-4-iloxi) carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida (LXXXVIII, 163 mg, 0.20 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1/1, 10 mi) a una botella Fisher-Porter . Después de la desgasificación con nitrógeno, se adicionó paladio sobre carbono (5% Pd/C, 88 mg, Degussa El01 50% agua. El recipiente de reacción se purgó con 40 psi de nitrógeno (4 x) luego se presurizó a 50 psi con hidrógeno. Después de 25 minutos, el análisis de CLAR indicó que la reacción se completó. El catalizador se removió por filtración a través de celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por CLAR de fase inversa usando un solvente de gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0.5% para producir el trifluoroacetato de N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N2-{ [tetrahidropiran-4-iloxi) carbonil}-3- [ (1-propilbutil) -sulfonil] -D,L-alaninamida (X-LXXXIX, M+H = 696.
PREPARACIÓN 25 clorhidrato de N1- { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N2- (4-metoxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) -sulfonil] -D, L-alaninamida (X-LXXXIX) Se adicionaron N1- { (1S, 2R) -N- [ (t-benciloxi) carbonil] -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) -sulfonil]-D,L-alanina (LXXXVII, EJEMPLO 101, 150 mg, 0.22 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi) , cloruro de p-anisoilo (32 µ?, 0.22 mmoles) y 4-metilmorfolina (60 µ?, 0.55 mmoles) . Después de la agitación a 20-25° por 10 minutos, la CLAR indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, ácido cítrico (5%) y solución salina. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó sobre gel de silice usando cromatografía instantánea (acetato de etilo 20-50% en hexano como eluyente para producir la N1- { ( 1S, 2R) -N- [ (t-butiloxi) carbonil] -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -amino] -2-hidroxipropil}-N2- (4-metoxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil]-D,L-alaninamida, (LXXXVIII) M+H = 802. Nx-{ (lS,2R)-N-[ (t-butiloxi) carbonil] -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -amino] -2-hidroxipropil}-N2- ( -metoxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida, (LXXXVIII, 114 mg, 0.14 mmoles) en ácido clorhídrico (4N, 1 mi) en dioxano. Después de la agitación por 10 minutos a 20-25°, el solvente se removió bajo presión reducida para producir el clorhidrato de 1-! (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N2- ( 4-metoxibenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida.
PREPARACIÓN 26 clorhidrato de N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) -amino] -2-hidroxipropil } -N~2~-{ [ [ [ (3R) -5-oxopirrolidin-3-il]metil] oxi] carbonil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida (X-LXXXIX) Di- (N-succinimidil) carbonato (3.1 g, 12.3 inmoles) y piridina (1.7 mi, 21.1 mmoles) , se adicionó piridina a (R) - (-) -5- (hidroximetil) -2-pirrolidinona (1.0 g, 8.8 mmoles) en acetonitrilo (50 mi) . Después de la agitación por 18 horas a 20-25°, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se redisolvió en acetato de etilo, y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y solución salina. La fase orgánica' se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para producir la 1- [ ( { [ (2S) -5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}carbonil) oxi]pirrolidin-2,5-diona, M+H = 257. El compuesto del ejemplo 101 (200 mg, 0.30 mmoles) y 1- [ ( { [ (2S) -5-oxopirrolidin-2-il]metoxi} carbonil) oxi] -pirrolidin-2, 5-diona (108 mg, 0.45 mmoles) se mezclaron en cloruro de metileno (5 mi) . A la mezcla de reacción se adicionó trietilamina (60 µ?, 0.45 mmoles) y se agitó a 20-25° durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico (5%) , solución de bicarbonato de sodio saturado, y solución salina. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo ' presión reducida. El material crudo se purificó por CLAR de fase inversa usando un solvente de gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético 0.5% para producir el clorhidrato de N1- { ( 1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (N- [ (t-butiloxi) -carbonil] ) - (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N2-{ [ [ [ (3R) -5-oxopirrolidin-3-il]metil] oxi] carbonil}-3- [ [1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida, M+H = 809. Se mezcló N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (N- [ (t-butiloxi) -carbonil] ) - (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N2-{ [ [ [ (3R) -5-oxopirrolidin-3-il] metil] oxi] -carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida (247 mg, 0.31 mmoles) con dioxano (2 mi, ácido clorhídrico 4N) . Después de la agitación por 10 minutos a 20-25°, el solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del título, M+H = 709. Los siguientes compuestos en la tabla 1 se prepararon esencialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en los esquemas de reacción, ejemplos y preparaciones descritas en la presente. Los nombres en la tabla 1 se generaron al menos en parte usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc. (ACD) , IUPAC Ñame Batch versión 4, 4.5 6 5, o Chemdraw Ultra versiones 6.0 ó 6.02. 626 Clorhidrato de N~l~- { (1S, 2R) -1- ( 3, 5-difluoro- bencil ) -3- [ {3-etilbencil ) - airri.no] -2-hidroxipxopil }— ° N~2— [ (metoxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil]- D-alaninamida 654 Clorhidrato de N~l— { (lS,2 )-l-(3,5-difluoro- bencil) -3- [ ( 3-etilbencil) - amino] -2-hidroxipropil } - N~2— [ (isopropoxi) carbonil] - 3- [ (1-propilbutil) sulfonil] - -D-alaninamida 666 Clorhidrato de N~2— [ (ciclopropilmetoxi) - carbonil] -N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil } -3- [ (1- propilbutil) sulfonil] —D- alaninamidá 652 Trifluoroacetato de N~2~- [ (aliloxi) carbonil] -N-1— { (lS,2R)-l-(3,5- difluorobencil ) -3- [ ( 3- etilbencil) amino] -2- hidroxipropil] -3- [ (1- propilbutil) sulfonil] —D- alaninamida 25 25 25 655 Clorhidrato de 3-[l- [ ({ (lS,2R)-l-bencil-2- hidroxi-3-[ (3- metoxibencil) amino] propil} a o mino) carbonil] -3- (isopentilsulfonil) propoxi] benzoato de metilo 527 Clorhidrato de N-{ (1S,2R)- 1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil} - 2-hidroxi-4— (fenilsulfonil) butanamida 495 Clorhidrato de N-{(1S,2R)~ 1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3— metoxibencil) amino] propil}- 2-hidroxi-4- (feniltio) butanamida 541 i Clorhidrato de N-{(1S,2R)- JC° 1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil }- V HCl O— 2-metoxi-4- (metilsulfonil) butanamida 509 Clorhidrato de N-{ (1S, 2R) - 1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3— metoxibencil) amino] propil} - 2-metoxi-4- (feniltio) butanamida 569 Clorhidrato de N-{ (1S, 2R) -1- bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino]propil}-4- (fenilsulfonil) -2- propoxibutanamida 617 V i J¿? Clorhidrato de N-{(1S,2R)- H->encil-2-h.idroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] ropil} - 0- 2- (benciloxi ) -4- Ó (fenilsulfonil) butanamida 566 O Clorhidrato de N-{ (1S,2R)- l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil ) amino] propil } - N~2— [ (benciloxi) carbonil] - D, L-metioninamida 497 Diclorhidrato de (2S)-2-r~i ÍHH ? amino-N-{ (1S, 2R) -1-bencil- 2-hidroxi-3- [ (3- ° ° ? metoxibencil) mino] ropil} - 5-oxo-5-piperidin-l- ilpentanamida 569 °— 2HCI Diclorhidrato de N- { (lS,2R)-l-bencil-2- hidroxi-3-[ (3- metoxibencil) amino] propil )- (2S)-2-[ (2-etoxi-2- oxoetanil) mino] -5-oxo-5- piperidin-1-ilpentanamida HCI 497 HCI Diclorhidrato de (2R)-2- OH amino-N-{ (1S, 2R) -1-bencil- 2-hidroxi-3- [ (3- metoxibencil) amino] propil} - 0 ° ¾ 5-oxo-5-piperidin-l- ilpentanamida ESQUEMA DE REACCIÓN A H H ° H Q» k, =* , Ri R5 " R. ¾ H) <iii) <iv) I (Vlll) 0| {RNfeC ^ X^RwSOja i RH-M* Rn-tM.6. RHCOJH H OH H Hal = halógeno „ -N ^ ,B LG = grupo saliente (X) ESQUEMA DE REACCION B PROT <iii) (W) (Vil) ESQUEMA DE REACCION C (VII) (XIII) ESQUEMA DE REACCION D (XII) (XIV) (XV) I H OH H H OH Rl R2 R3 R, 2 R3 (X) (XV) ESQUEMA DE REACCION E (l-a) (ll-a) (XVII) (V-a) (XIX) (XVIII) ESQUEMA DE REACCION F (XX) (XXII) (ll-b) ESQUEMA DE REACCIÓN G (Vil) (XXXIV) (XXXV) (RafeO, RNCOCI, ^SOJC! Rn-Hal, RM-O-LG, R¡gC02H, Hal = halógeno LG = grupo saliente H r H H OH PROT RN R. R3 R, 2 3 (X) (XXXVI) ESQUEMA DE REACCION H (XXXVll) (XXXVIII) (XXXIX) (XUI) (XLM) PC-XLVI) (XLV) ESQUEMA DE REACCIÓN I (XXXVl-LIII) 20 25 ESQUEMA DE REACCIÓN K (LXVIl) (LXVl) (LXV1II) (UX) 1 (X-LXX) ESQUEMA DE REACCION L (LXXLX) (LXXV1II) ESQUEMA DE REACCION M (IX-LXXXIV) (LXXXIII) (LXXXV) (LXXXVtlI) (LXXXVl) (LXXXIX) ESQUEMA DE REACCIÓN N (IX-LXXXtV] (IX-XC) (XCI) (xcrv) (xcni) <XCIV) ESQUEMA DE REACCIÓN O - Alcoholes para Formación de Carbamato ??? Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto de fórmula: X o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde RN es: ,Z ^CH2)n7-CHC{0)- caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de H; NH2; -NH- (CH2)n6-R -i -NHR8; -NR50C (O) R5; alquilo Ci_4-NHC (O) R5; -(CH2)0-4R8; -O-alcanoilo Ci-C4; OH; ariloxi C6-Ci0, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente, halógeno, alquilo Ci-C4, -C02H, -C (O) -alcoxi-C1-C4, o alcoxi Ci~C4; alcoxi Ci-C6; arilalcoxi Ci-C4; -NR50CO2R51; -alquilo C1-C4-NR50CO2R51; -C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; - (CH2) 1-4-R4-1; -(CH2)i-4-NH-R4_i; -O- (CH2) n6-R4-i; -S- (CH2) n6-R4-i; -(CH2)0-«-NHC (O) - (CH2) 0-6-R52 - (CH2) 0-4-R53- (CH2) 0-4-R54; en donde n7 es 0, 1, 2 ó 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S0 - (alquilo Ci-Ca), -SO- (alquilo C^d) , -S- (alquilo C -C8) , -S- CO- (alquilo Ci-C6) , -S02- R4-2R4_3; -CO-alquilo Ci~C2; -CO-NR4_3R4_4; R4-2 y R4-3 son independientemente H, alquilo C1-C3, o cicloalquilo C3-C6; R4-4 es alquilo, arilalquilo, alcanoilo, o arilalcanoilo; R4-6 es -H o alquilo ??-?e R5 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo C3~C7; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7, alcoxi C1-C4, heterocicloalquilo C5-C6, heteroarilo C5-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C7 alquilo C-1-C4, -S-alquilo ??-04? -S02-alquilo Ci-C4, -C02H, -CONR6R7, -C02-alquilo C1-C4, ariloxi C6-Ci0; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo Ci~ C4, alcoxi C1-C4, halógeno o alcanoilo C2-C4; arilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo Ci- C , alcoxi C1-C4, o haloalquilo Ci-C4; y -NR6R7 ; en donde Re y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, fenil alquilo Ci_C4 ; R8 se selecciona del grupo que consiste de -S02- heteroarilo, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilo C1-C10 , -C(0) NHR9 , heterocicloalquilo, -S-alquilo ~ e, -S-alcanoilo C2-C4, en donde R9 es arilalquilo C1-C4, alquilo C1-C6, u H ; R50 es H o alquilo ??-?ß; R51 se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo Cx-C4; alquilo Ci~C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, -NR6R7 , -C(0)NRSR7, cicloalquilo C3-C7, o alcoxi -C1-C4; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C3-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, arilalquilo C1-C4 y -S02 alquilo C1-C4; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH , alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, halógeno, NH2, H (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; heteroarilalquilo opcionalmente substituido con ¦ 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi Ci~C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Cx-C6) (alquilo Ca-C6) ; arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo C3-C8; y cicloalquilalquilo ; en donde el arilo; los grupos heterocicloalquilo, cicloalquilo C3-C8, y cicloalquilalquilo, son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C6, haloalquilo Ci-C3, haloalcoxi Ci-C3, hidroxi, hidroxialquilo Ci~Ce, alcoxi Ci-Ce, alquilo ^-Ce, tioalcoxi C1-C6, tioalcoxialquilo C1-C6 o alcoxi Ca-C6 alcoxi C!-C6; es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, C02H, -C(0)NH2, -C (0) H (alquilo) , -C (0) (alquil ) (alquilo), -C02-alquilo, -NHS (0) 0-2-alquilo Ci-C6, -N (alquil) S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, -S (O) 0-2-heteroarilo, -S (0) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , -N (alquil) (arilalquilo), tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, C , alcoxicarbonilo o aminocarbonilo. R53 está ausente,- -0-, -C(0)-, -NH-, -N (alquilo) -, -NH-S (0) 0-2-, -N (alquilo) -S (0) 0-2-, -S (0) 0-2-NH-, -S(0)o_2-N (alquilo)-, -NH-C(S)-, o -N (alquilo) -C (S) -; R54 es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, CO2H, -C02-alquilo, -C (0) H (alquilo) , -C (0) N (alquil) (alquilo) , -C(0)N¾, alquilo Ci-C8, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2, NH (alquilo), (alquil) (alquilo), o alquil Ci-C6-C02-alquilo Ci-Cg, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo; X se selecciona del grupo que consiste de alquilidenilo -Ci-Cs, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; y -NR4- 6 ; o R y R4-6 se combinan para formar -(CH2)nio, en donde nio es 1, 2, 3 o 4; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02; SO; S; y C(0) ; Y se selecciona del grupo que consiste de H; haloalquilo Ci-C4; heterocicloalquilo C5-C6; arilo C6-Ci0; OH; -N(Yi) (Y2); alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi, arilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; arilalquilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CO o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo C1-C10, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C6; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02- alquilo C1-C ; fenil alquilo C1-C4; o cicloalquilo C3-C8 alquilo C1-C4; o Yi ?2 y el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, o halógeno; ? ? en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C5, hidroxialquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alcanoilo ¾-06, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, y NH2, y -R26-R27, en donde R26 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-, -SO2-, -CO2-, -C(0)NH-, y -C(0)N (alquilo Ci-C6) ; R27 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilalquilo C1-C6, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(0)NH2, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , -C (O) NH (alquilo Cx-C3) , -C (O) N (alquilo Ca-C6) (alquilo Ci-C6) ; Ri es - (CH2) 1-2-S (O) 0-2- (alquilo Ci-C6) , o alquilo CI-CJO opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, OH, =0, -SH, -C=N, -CF3, -alcoxi C1-C3, amino, mono- o dialquilamino, - (R) C (0) R' -, -0C (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino, o alquenilo C2-Cg o alquinilo C2-Cg, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionado de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3 , amino, y mono o dialquilamino, o arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-arilo C-C6, alquil-heteroarilo C1-C6, o alquil-heterociclilo C1-C6, en donde las porciones del anillo de cada uno son opcionalmente substituidas con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NRiosR'ios, -C02R, -N(R)COR', o -N(R)S02R', -C (=0) - (alquilo C1-C4) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C (=0) -mono o dialquilamino, -S02-alquilo ( C1-C4) , o -alcoxi Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos los cuales son independientemente un halógeno, o -cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ca-C3, amino, alquilo Ci-Cg y mono o dialquilamino, o alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, al.coxi C1-C3, amino, mono o dialquilamino y alquilo C1-C3, o alquenilo C2-Ci0 o alquinilo C2-Ci0, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C3, amino, alquilo Ci-C6 y mono o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es opcionalmente además substituido con oxo; R y R' independientemente son hidrógeno o alquilo Ci-Cio; R2 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo ??-?ß, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, y -NRi-aRi-b; en donde Ri-a y Ri-b son -H o alquilo Ci-C6; - (CH2) 0-4-arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; -CONRN_2RN-3; -S02NRN-2RN_3; -C02H; y -C02- (alquilo C1-C4) ; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo C!-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, y NRi_aRi-b, - (CH2) 0-4-arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; -CONRN-2RN-3; S02NRN-2RN-3; -C02H; y -C02- (alquilo C1-C4) ; o R2, R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres hasta siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -S02-, o -NRN_2-; Rc se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-C10, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -OC=ONR235R240, -S (=0) 0_2 (alquilo C!-C6) , -SH, -NR235C=ONR235 240, -C=ONR235R240, y -S (=0) 2NR235R24o; - (CH2) o-3_cicloalquilo (C3-C8) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -C02H, y -C02- (alquilo C1-C4) ; - (CR245R250) o-4arilo; - (CR245R250) ?-4-heteroarilo; - (CR245R250) 0-4- heterocicloalquilo; - (CR245R250) 0-4-arilo-heteroarilo; - ( CR245R250 ) o-4-aril-heterocicloalquilo; - (CR2 5R25o) o-4_ aril-arilo; - (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo; - (CR245R25o) 0- 4-heteroaril-heterocicloalquilo; - (CR245R250) o-4_ heteroaril-heteroarilo; - (CR245R250) o-4_heterocicloalquil- heteroarilo - (CR2 5R2so) 0-4-heterocicloalquil- heterocicloalquilo; (CR245R250) 0-4-heterocicloalquil- arilo; [C (R255) (R26o) ] 1-3-CO-N- (R255) 2; -CH(arilo)2; -CH (heteroarilo) 2; _CH (heterocicloalquilo) 2; -CH (arilo) (heteroarilo) ; anillo ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo fusionado a arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde un carbono en el ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo es opcionalmente reemplazado con NH, NR215, 0, o S(=0)o-2 , y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede ser opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R205 o =0; -C0- R235R240 -S02- (alquilo C-d) ; alquenilo C2-Ci0 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2o5, alquinilo C2-Ci0 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205 ; - (CH2) 0-1-CH ( (CH2) 0-6-OH) - (CH2) 0-1-arilo; (CH2) o-i-CHRc-6- ( H2) 0-
1-heteroarilo; -CH (-arilo o heteroarilo) -C0-0 (alquilo Cx-C4) ; ~CH (-CH2-0H) -CH (OH) - fenil-N02; (alquilo Ci-C6) -o- (alquilo d-C6)-0H; -CH2-NH- CH2-CH(-0-CH2-CH3)2; -H; y - (CH2) 0-6-C (=NR235) ( NR235R240 ) ; en donde cada arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R200; cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R2io R20o en cada caso es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 ; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO-NR220R225 ; - ( (.¾ ) 0-4-CO- (alquilo C1-C12) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo C2-Ci2) ; - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo C2-C12) ; - (CH2) 0-4-CO-(cicloalquilo C3—7) ; - (CH2) 0-4-CO-arilo; - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo; - (CH2) 0-4-CO-heterocicloalquilo; -(CH2)0-4-C02R2i5; - (CH2) o-4-S02-NR220R225; - (CH2) 0-4-SO- (alquilo d-C8); -(CH2)0_4-SO2- (alquilo C1-C12) ; - (CH2) o-4"S02-(cicloalquilo C3-C7) ; - (CH2) 0-4-N (H o R215) -C02R2is; -(CHz)o-4-N(H o R2i5)-CO-N(R215)2; - (CH2) 0-4-N-CS-N(R2i5)2; - (CH2)0-4-N(-H o R215) -CO-R220; -(CH2)o-4-NR220R225; - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo Ci-C6) ; - (CH2) 0-4~O-P(O)-(OR240) 2; -(CH2)o-4-0-CO-N(R215)2; - (CH2) 0_4-O-CS-N(R2i5)2; -(CH2)0-4-O-(R2i5)2; - (CH2) 0-4-O- (R2is) 2-COOH; -(CH2)o-4-S-(R2i5)2; - (CH2) 0-4-O- (alquilo d-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 , 3 o 5 -F) ; cicloalquilo C3-C7; alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R205; alquinilo C2-Cg opcionalmente substituido con 1 o 2 grupo R2os - (C¾) 0- - (H o R215) -SO2-R220; y -(CH2)o-4-cicloalquilo C3-C7 ; en donde cada grupo alquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os/- R210 o alquilo Ci-C6 substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os o R210 en donde cada grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R210 en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205/- R210 Í 0 alquilo Ci-C6 substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R2io / R205 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-Cg, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , y N- (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci- C6) ; R210 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2os alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos 205; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 halógeno; alcoxi Ci-C6; haloalcoxi Ci-C6; -NR220R225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1,
2 o 3 grupos R205; -CO- (alquilo Ci~C4) ; - SO2- R235 240; -CO-NR235R240; -SO2- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde 215 en cada caso, es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C6, -(CH2 ) o- 2 (arilo), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, y (CH2) 0-2- (heteroarilo) , -(CH2)0_ 2- (heterocicloalquilo) ; en donde el grupo arilo en cada caso es opci'onalniente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R2io; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R210 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 R210 ; R220 y R225 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de -H, -alquilo Ci-C5, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, -(alquilo C1-C2 ) - (cicloalquilo C3-C7) , -(alquilo Ci~ Ce) -O- (alquilo C1-C3) , alquenilo -C2-C6, alquinilo - C2-C6, cadena alquilo -Ci-C6 con un enlace doble y un enlace triple, -arilo, -heteroarilo y . -heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R270 Í en donde R270 en cada caso es independientemente R205, alquilo Ci- Ce opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 ; alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R2os; halógeno; alcoxi Cn-Ce; haloalcoxi Ci-C6; R235R240 ; OH; C=N; cicloalquilo C3-C-7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 -C0- (alquilo C3.-C4 ) ; -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; R235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Cx~Ce; R245 y R250 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, - (CH2) 0-2-cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aril alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, y fenilo; o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono, opcionalmente un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -SO2- y -NR220- ; R255 y R26o en cada cas, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 alquenilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; alquinilo C2-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; -(CH2)i-2-S(0) 0-2- (alquilo Ci-C6) ; -(CH2)0-4- cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205 -(alquil C1-C4) -arilo; -(alquilo C1-C4) -heteroarilo; -(alquilo C1-C4) - heterocicloalquilo; -arilo; -heteroarilo; heterocicloalquilo; - (CH2) 1-4-R265- (CH2) 0-4-arilo; (CH2) 1-4- 265- (CH2) 0-4-heteroarilo; y; - (CH2) 1-4-R265- (C¾) o-4_heterocicloalquilo; en donde R265 en cada caso es independientemente -O-, -S- o - N (alquilo Ci-C6) -; cada arilo o fenilo es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R205/- 2i0 o alquilo Ca-Cg substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R210 ; cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 P.2Q0r cada heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R210 . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es (CH2) ni- ( Ri-ariio ) / en donde ¾ es cero o uno y Ri-ariio es fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -NRi_aRi_b; -C=N, -CF3, y alcoxi Ci-C3; halógeno; alcoxi Ci-C6; -NRN_2RK-3; y OH; en donde RN_2 y RN-3 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C3, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, fenilo y halógeno; cicloalquilo -C3-C8; -(alquilo Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C8) ; -(alquilo Ci-C6) -0- (alquilo C1-C3) ; alquenilo C2-C6; -alquinilo C2-C6; cadena alquilo Ci- C6 con un enlace doble y un enlace triple; arilo; heteroarílo; heterocicloalquilo; o Rn_2 y RN-3 y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarílo de 5, 6 0 7 elementos, en donde dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarílo es opcionalmente fusionado a un anillo benceno, piridina o pirimidina, y dichos grupos son insubstituidos o substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que en cada caso, son independientemente alquilo Ci-Ce, alcoxi C!-C6, halógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi 0?-06, -CN, -NO2, -NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Cx- C6) (alquilo Ci-C5) , -OH, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, tioalcoxi Ci-C6, y tioalcoxi Ci- C6 alquilo Ci-C6. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque RN es : Y.Z.x^(CH2)-7-CHC(0)- R4 en donde R4 es NH2; -NH-(CH2)n6-R4-i; -NHR8; -NR50C(O)R5; o -NR50CO2R51; en donde ?e es 0, 1, 2, ó 3; n7 es 0, 1, 2 ó 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -SO2- (alquilo Ci-C8) , -SO- (alquilo Cx-Cg) , -S- (alquilo Ci-C8) , -S- C0- (alquilo Ci-C6) , -SO2-NR4-2R4-3 ; -CO-alquilo Ci-C2; -CO-NR4-3R4-.4; R4-2 y R4-3 son independientemente H, alquilo C1-C3, o cicloalquilo C3-C6; R4-4 es alquilo, fenilalquilo, alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclopentilo; y ciclohexilo; alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, - RgR7, alcoxi C1-C4, heterocicloalquilo Cs-C6, heteroarilo C5-C3, fenilo, cicloalquilo C3-C7, -S-alquilo C1-C4, -S02-alquilo C1-C4, -C02H, -CONRsR7, -C02-alquilo C1-C4, o feniloxi; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C3-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci~C4 , o OH; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y -NR6 7 en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-Cg, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, y fenil alquilo C3.-C4; R8 se selecciona del grupo que consiste de - S02~ heteroarilo, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C o halógeno; - S02-arilo, - S02-heterocicloalquilo, C( 0)NHRg, heterocicloalquilo, -S-alcanoilo C2-C4, en donde R9 es fenilalquilo C1-C4, alquilo Ci-C6, o H; R50 es H o alquilo Ci-C6; R51 se selecciona del grupo que consiste de fenilalquilo Ci-C4; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R , -C(0)NR6R , alcoxi C3-C7 o - i~CA; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi CÍ-CJ, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C y -S02 alquilo C1-C4; heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4, y SO2-alquilo C1-C4; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci~ C6) (alquilo C^-Cs) ; heteroarilalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-Cg) o (alquilo Ci~ e) (alquilo C1-C6) ; fenilo; cicloalquilo C3-C8; y cicloalquilalquilo, en donde el fenilo; los grupos cicloalquilo C3-C8, y cicloalquilalquilo, son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, NO2, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci~C6, alcanoilo C2-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-Ce, hidroxi, hidroxialquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C6, tioalcoxi Ci-C6, tioalcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, o alcoxi Ci-C6 alcoxi Ci-Ce; 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y"Z,X—CHC(O)- NH2 X es alquilidenilo -Ci-C4, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o -NR4_6; o R4 y R-6 se combinan para formar - (C¾) nio? en donde nio es 1, 2, 3 o 4; Z se selecciona de un enlace; S02; SO; S; y C(O); Y se selecciona de H; haloalquilo C1-C4; heterocicloalquilo C5-C6, que contiene al menos, un N, O u S; fenilo; OH; -?(??) (Y2) ; alquilo C!-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi, fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; fenilalquilo C1-C4, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4r CN o O2; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- Cio, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi Ci-C4, cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C6; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02- alquilo Ci-C4; fenil alquilo Ci-C4; y cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci- C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, o halógeno; cada caso, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Cx-Cs, alcoxi C^-Ce, alquilo Ci-Cg, haloalquilo Ci-Cg, alcanoilo ±- er cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo Ci-C6í hidroxi, alcoxi Ci~ e, NH2, y -R26-R27f en donde R26 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)-, -SO2-, -CO2-, -C(0)NH-, y -C (O) N (alquilo Ci-C6) ; R27 se selecciona del grupo que consiste de alquilo ??- C6, alcoxi Ci-C5, aril alquilo Ca-C6, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo QL-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ca-C6 hidroxialquilo, Ci-C6 C(0)NH2, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ca- C6) (alquilo Ci-C6) , -C (O) NH (alquilo Cx-Ce) , o -C (O) N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ca-C6) . 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi, y alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1, 2, -o 3 substituyentes halógeno, OH, SH, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N- (alquilo Ci- C6) (alquilo Ci-C6) , C=N, CF3; R2 y R3 son seleccionados independientemente de H o alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , y NH(alquilo Ci-C6) (alquilo Cx-C6) ; R2o en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci~ C6, alcoxi C1-C2 alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C6, cada uno de los cuales es substituido o insubstituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi y NH2; alquilo C1-C3, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R205/ -SH, -C=ONR235R240, Y -S(=0)2NR235R24o; - (CH2) 0-3-cicloalquilo (C3-C6) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R2o5;- -C02H, y -C02- (alquilo C1-C4) ; - (CR2 5R25o) opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 R200; - (CR245R250) 0-3-piridilo; - (CR245R250) 0-3-piridazinilo; - (CR245R250) 0-3-pirimidinilo; - (CR245R250) 0-3-pirazinilo; - (CR245R25o) 0-3-furilo; - (CR245R25o) 0-3-indolilo; - (CR245R250) 0-3-tienilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolilo; (CR245R250) o-3~pirazolilo; - (CR245R25o) o-3_benzoxazolilo; (CR245R250) 0-3-imidazolilo; cada uno de los anteriores grupos heteroarilo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R20o; - (CR245R25o) 0-3-imidazolidinilo; - (CR2 5R25o ) 0-3-tetrahidrofurilo, - (CR245R250) o-3~tetrahidropiranilo; (CR245R25o) 0-3-piperazinilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolidinilo; - (CR245R250) o-3~piperidinilo; - (C 245R250) 0-3-indolinilo; cada uno de los grupos heterocicloalquilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 R210; (CH2)0_i-CH ( (CH2) 0-4-OH) - (CH2) 0-1-fenilo; (CH2) 0-1-CH (hidroxialquilo C1-C4) - (CH2) 0-1-piridilo; R200 en cada caso es independientemente alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0- -CO-NR220 255 -(CH2 ) 0-4-CO- (alquilo Ci-C8) ; (CH2) 0-4-CO2R215; y - (CH2) 0-4-O- (alquilo C-Cg opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 5 -F) ; R205 en cada caso, es independientemente alquilo 1- 5, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-C6, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , y N- (alquilo Ci- C6) (alquilo Ci-C6) ; R210 en cada caso, es independientemente alquilo C1-C6, opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205; halógeno; alcoxi Ci-C4; haloalcoxi R220 225; OH; C=N; cicloalquilo C3-C-7 opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205; -C0- (alquilo Ci~ C4); -SO2-NR235R240 ; -CO-NR235R240 - SO2- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C6, - (CH2) 0-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C3, -(CH2)0-2- (piridilo) , (CH2) 0-2- (pirrolilo) , (CH2)0-2- (imidazolilo) , (CH2 ) 0-2- (pirimidilo) , (CH2)o-2- (pirrolidinilo) , (CH2) 0_2- (imidazolidinilo) , (CH2)0-2- (piperazinilo) , - (CH2) 0-2- (piperidinilo) y -(CH2)o-2- (morfolinilo) ; en donde el grupo fenilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R205 o R210 en donde cada grupo heterocicloalquilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 ; R220 y R225 en cada ' caso, son independientemente -H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo Ci- C4, cicloalquilo C3-C6, y -(alquilo C1-C4) -O- (alquilo C1-C2 ) ; R235 R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Cx- ^; R245 y R-250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 , o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque s alquilidenilo -C1-C3, opcionalmente substituido con 1 grupo metilo; s S02; SO; S; o C (O) ; es OH; -N(Yi) (Y2); fenilo; bencilo; o alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, tiometoxi, tioetoxi, y CF3; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo C3- C4, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, ciclopropilo, y OH; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1 o 2, grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi C ~ ir o halógeno. ¾ es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, -CH2CF3, metoximetilo, halógeno, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, y OH; R2 y R3 son independientemente H o alquilo Ci-C4; R20 en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci- C4, o alcanoilo C2-C4; Rc es alquilo Ci-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo; - (CR245R25o) 0-3-fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R2oo; - (CR24sR25o) 0-3- piridilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R200; - (CR2z5R25o)o-3-piperazinilo; o - (CR245R25o) 0-3- pirrolidinilo; - (CR245R25o) 0-3-piperidinilo cada uno de los anteriores grupos heterocicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R210 ; R200 en cada caso es independientemente seleccionado de alquilo C1-C opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205 OH; y halógeno; R205 en cada caso, es independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, ' y alcoxi C1-C4; R210 en cada caso, es independientemente seleccionado de alquilo C1--C4 , opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205; halógeno; alcoxi C1-C4; OCF3; NH2, NH (alquilo Ci-C6) ; N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; OH; y -C0- (alquilo C1-C4) ; en donde R245 y R250 en cada caso, son seleccionados independientemente de H, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi Ca-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5 o 6, átomos de carbono. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona de S-butil-N~l~~{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -D-cisteinamida ; 3- (butilsulfinil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -L-alaninamida; 3- (butilsulfonil) ~N~1~- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- (isopentilamino) propil] -D-alaninamida; N~l— ( (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- { [l-(3-etilfenil) ciclopropil] amino } -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -L-alaninamida; ~l— [ (1S, 2R) -3- (ciclopropilamino) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] D-alaninamida; N~l— [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil-3- (isopentilamino) ] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; ~l— { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; Clorhidrato de N~l— { (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; (2S) -2-amino-N-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino ] propil } -5-oxo-piperidin-l-ilpentanamida; y (2S) -2-amino-N-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -5-oxo-piperidin-l-ilpentanamida . 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque RN es: Z .<CH2)n7-CHC(OM R50 "CO2R51 n7 es 0, 1, 2, o 3; R50 es H, o alquilo C^-Cs; R51 es fenilalquilo C1-C ; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7, -C(0)NRgR7r o alcoxi C1-C4 heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y -S02 alquilo C1-C4 ; heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido con 1, ó 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 , alcoxi Cx-C4 , halógeno, alcanoilo C2-C4 , fenilalquilo Ci- C y -S02 alquilo C1-C4; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci-Ce) (alquilo C -Cg) ; heteroarilalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; fenilo; cicloalquilo C3-C8; o cicloalquilalquilo; en donde .el fenilo; los grupos cicloalquilo C3-C8, y cicloalquilalquilo, son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alcanoilo C2-C6, haloalquilo Ci-Ce, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, tioalcoxi i-C6, tioalcoxialquilo Ci-C6 o alcoxi Ca-C6 alcoxi C1-C6; R6 y R7 son independientemente H, alquilo -Ce, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4 o fenilalquilo C1-C4; X es alquilidenilo -C1-C4, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o - R4-6 ; o R4 y R4- 6 se combinan para formar -(CH2)nio, en donde io es 1, 2, 3 o 4; Z es un enlace; S02; SO; S; o C(O); H; haloalquilo C1-C4 heterocicloalquilo C5-C6, que contiene al menos, un N, O o S; fenilo; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionálmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionálmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3 , y halógeno; alcoxi, fenilo opcionálmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; o fenilalquilo C1-C4, opcionálmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- C10 , opcionálmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi Cj.- C4, cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C3; alcanoilo C2-Ce; fenilo; -S02-alquilo Ci-C4; fenil alquilo C1-C4; o cicloalquilo C3-C8 alquilo Ci-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionálmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci~ ??, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6, o halógeno; cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci- C6, alcoxi Ci-C6 alquilo 0?-06, aloalquilo Ci-C6, o alcanoilo C1-C6, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo Ci- , hidroxi, alcoxi C1-C6, NH2, y -R26_R27/ en donde R26 es -C(0)-, -S02-, -CO2-, -C(0)NH-, o -C (O) N ( alquilo ??-?e) ; R27 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C5, aril alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo y heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C6, hidroxialquilo, Ci-Ce - C(0)NH2, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ci- C6) (alquilo Ci-C6) , -C (O) NH (alquilo Ci-C6) , o - C (O) N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) . 9. Compuesto de conformidad con al reivindicación 8, caracterizado porque X es alquilidenilo -Cj-Cs; Z es S02; SO; S; o C(O); Y es OH; -N(Yi) (Y2); fenilo; bencilo; o alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, tiometoxi, tioetoxi, y CF3; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo QL- C , opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, ciclopropilo, y OH; o -?(??) ( Y2 ) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1 o 2, grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , o halógeno; Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo, monohalometilo, dihalometilo, trihalometilo, -CH2CF3, metoximetilo, halógeno, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, y OH; R2 y 3 son independientemente H o alquilo Ci_C R20 en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo ??- C4, o alcanoilo C2-C4; Rc es alquilo i~C , opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo; - (CR245R250) 0-3-fenilo opcionalmente substituido con 1. o 2 grupos R200 ; - (CR245R250) 0-3- piridilo opcionalmente substituido con 1 o 2 R2oo R200 en cada caso es independientemente seleccionado de alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, o 2 grupos R205/ OH; o halógeno; R205 en cada caso, es independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, o alcoxi C1-C4; R245 y ¾5o en cada caso, son independientemente H, hidroxialquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3 átomos de carbono. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación racterizado porque es bencilo; fenetilo; alquilo x- e opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7, -C(0)NR5R7, o alcoxi Ci-C^ pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-tienilo 1,1-dióxido, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, bencilo y -S02 alquilo C1-C4; pirrolidinonilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi G1-C , halógeno, alcanoilo C2-C4, alquilo C1-C4 y -SO2 alquilo C1-C4; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C4; piridinilalquilo C 1~C4, opcionalment substituido con 1, o 2 grupos que son independientemente alquilo C[-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci;-C6) o N (alquilo Ct-C6) (alquilo Ct-C6) ; ciclopentilo ; ciclohexilo o ciclopropilmetilo; en donde los grupos cicloalquilo, y cicloalquilalquilo son opcionalmente substituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente halógeno, CN, NO2, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alcanoilo C2-C4, CF3, OCF3, o hidroxi; Rg y R7 son independientemente H, alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, o bencilo; s OH; -N(Y[) (Y2); fenilo; bencilo; o alquilo C[-C[o opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, tiometoxi, tioetoxi, y CF3; en donde Y[ y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Cc- C4, opcionalmente substituidos con 1 o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, ciclopropilo, y OH. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación en donde caracterizado porque n9 es 1 o 2; Ai y A2 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, metoxi, F, Cl, Br, I, CF3; o A3 y son independientemente, F, Cl, Br, I, metilo, metoxi, o H. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Rc es alquilo C3-C3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -alquil (C1-C4) -ciclopropilo. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde caracterizado porque A3 y A4 son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y Y es fenilo, alquilo Ci-C10; o Y es -N(Y;L) (Y2) ; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H o alquilo Ci~ C4. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se selecciona de 3- (butilsulfinil) -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (metoxi) carbonil] -D-alaninamida; S-butil-N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (metoxi ) carbonil] -D-cisteinamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (4,4, 4-trifluorobutil) sulfonil] -D-alaninamida; ~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (4,4, 4-trifluorobutil) sulfinil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -S- [ (4,4, 4-trifluorobutil) -D-cisteinamida; 3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2~- [ (metoxi) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (2, 2,2-trifluoroetoxi) carbonil] -D-alaninamida; N~2~-[ (2-cianoetoxi) carbonil] -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- (butilsulfonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- ( 3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (3R) -pirrolidin-3-il] carbonil } -D, L-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ ( 3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil}-D-alaninamida; ~2— { [2- (acetilamino) etoxi] carbonil}-3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [ [ (piridin-3-il)metoxi] oxi] carbonil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N— { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [ [ (piridin-4-il) metil] oxi] carbonil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~2— [ (metoxi) carbonil] -N-l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilarttino) -2-hidroxipropil}-D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~2— [ (2- (cianoetoxi) carbonil] -N~1— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; ~2— [ (benciloxi) carbonil] -3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) ~N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (metiloxi) carbonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (2-cianoetoxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~-{ [2-acetilamino) -etoxi] carbonil } -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (metiloxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) mino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— { [2- (dietilamino) -2-oxoetoxi] carbonil } -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (metoxi) carbonil] -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (isopropoxi) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (ciclopropilmetoxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— [ (aliloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; ~2— [ (2-cianoetoxi) carbonil] -N~l— ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— { [2- (acetilamino) etoxi] carbonil }~N~1— ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2—{ [ [ (piridin-3-il)metil] oxi] carbonil}-D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2~-{ [[ (piridin-4-il)metil] oxi] carbonil} -D-alaninamida; (1R) -1- [ ({ (1S, IR) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] -3-(metilsulfonil ) propilcarbamato de bencilo; trifluoroacetato de N~2— [ (benciloxi) carbonil] -3 (butilsulfonil) -N~l~- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -D-alaninamida; trifluoroacetato de N~2— [ (benciloxi) carbonil] -3 (butilsulfonil) -N~l~- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- ( (1S,2S) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-2- { [ (IR) -2-hidroxi-l-feniletil] amino}propil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l— ( (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [ (IR) -2-metoxi-l-feniletil] amino}propil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l— ( (1S,2S) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxi-3-{ [ (1S) -2-metoxi-l-feniletil] amino }propil ) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [ (prop-2-inil) oxi] carbonil}-D-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (2-rnetoxietilcarbonil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; ~2— { [ ( 3R) -l-acetilpirrolidin-3-il] carbonil } -N~l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— { [ (3S) -tetrahidrof ran-3-iloxi] carbonil } -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— { [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -L-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; ~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3-[ ( 1-propilbutil) sulfonill -D, L-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l— { ( 1S, 2R) -1- ( 3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil } -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (ciclopropilmetil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (,1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l—{ (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilfenil) amino] -2-hidroxipropil}-3-[ (1-propiibutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- { (13, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -2-hidroxi-3- ( {2- [3- (trifluorometil) fenil] etil } amino) propil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [ [ (piridin-3-il) metil] oxi] carbonil } -D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2~-{ [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2 — { [ (3R) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil}-3- [ (1-p opilbutil ) sulfonil ] -D, L-alaninamida ; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-3- [ (3-metoxibencil) amino] -2 hidroxipropil } -N~2 — { [ (3S) -tetrahidrofuran-3-iloxi] carbonil } 3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~-{ [ (3R) -l-acetilpirrolidin-3-il] carbonil } -N-l-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; ~l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2 — { [ (3R) -pirrolidin-3-il] carbonil}-D, L-alaninamida; ~2— { [ (3R) -l-bencilpirrolidin-3-il] carbonil} -N-l~ { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil} -N~2— { [ (3S) -1, 1-dioxidotetrahidrotien-3-iloxi] carbonil} -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida N~l~- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— { [ (3S) -tetrahidrotiofen-3-iloxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- (ciclopentilcarbonil) -N-l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; ~2— (ciclohexilcarbonil) -N-l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l— { (1S, 2R) -3- (ciclopropilamino) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [tetrahidropiran-4-iloxi] carbonil } -D,L-alaninamida; N~l— { (lS,2R)-l-{3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [tetrahidropiran-4-iloxi] carbonil } -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2—{ [1-(metilsulfonil) piperidin-4-iloxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2—{ [l-acetilpiperidin-4-iloxi] carbonil } -N-l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil.) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— { [ [ (3S) -5-oxopirrolidin-3-il]metil] oxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— { [ [ (3R) -5-oxopirrolidin-3-il]metil] oxi] carbonil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; - N~l~-{ (lSr2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2—{ [ [2-metoxietil] oxi] carbonil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -D, L-alaninamida; N~l— { (1S, 2R) -l-bencil-3- [ ( 3-metoxibencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l~- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [2- (3-metoxifenil) etil] amino}propil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- [ (benciloxi) carbonil] -N~l— { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil }-N~5~, N~5—dipropil-L-glutamamida; y N~2— [ (benciloxi) carbonil] -N~l— { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~5~ , N~5~-dipropil-D-glutamamida; (lR)-l-[ ({ (lS,2R)-l~(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] -3-oxoheptilcarbamato de metilo; 4-butil-N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3 etilbencil) amino] ~2-hidroxipropil}-N~2~- (metoxicarbonil) -D-homoserinamida; 3- (2-butil-l, 3-dioxolan-2-il) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5 difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (metoxicarbonil) -D-alaninamida; 3- (2-butil-l, 3-dioxan-2-il) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2~- (metoxicarbonil) -D-alaninamida; (1R) -1- [ ( { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil lamino) carbonil] -3,3-difluoroheptilcarbamato de metilo; (IR) -!-[({ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] -3-fluoroheptilcarbamato de metilo; . (lR)-l-[ ({ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] -4-oxooctilcarbamato de metilo; (IR) -1- [ ( { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] -4-hidroxioctilcarbamato de metilo; (IR) -3- (2-butil-l, 3-dioxolan-2-il) -1- [ ( { (1S, IR) -1- (3 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] propilcarbamato de metilo; (IR) -3- (2-butil-l, 3-dioxan-2-il) -1- [ ( { (1S, IR) -1-(3 , 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) carbonil] propilcarbamato de metilo; (lR)-l-[ ({ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil lamino) carbonil] -4-fluorooctilcarbamato de metilo; (IR) -1- [ ({1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil lamino) carbonil] -4, 4-difluorooctilcarbamato de metilo; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etinilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2~- (metoxicarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- { [3-trifluorometil) bencil] aminolpropil) -N~2~ (metoxicarbonil) -D- ' alaninamida ; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -N~2~ (metoxicarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etinilfenil ) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -N~2~ (metoxicarbonil) -D-alaninamida; y 3- (butilsulfonil) -N~l~- [ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxi-3- ( { 1- [3-(trifluorometil) fenil] ciclopropil } amino) propil] -N~2~ (metoxicarbonil) -D-alaninamida . 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde RN es : Z ,(CH2)n7-CHC(0)- O caracterizado porque n7 es 0, 1, 2 o 3; R50 es H o alquilo C1-C6; R5 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, -NRg 7, alcoxi C1-C , heterocicloalquilo C5-C6f heteroarilo C5-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C7, -S-alquilo C1-C4, -S02-alquilo Ci-C4, -C02H, -CONR6R7, -C02-alquilo C1-C4, o feniloxi; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo Ci-C , alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, u OH; heterocicloalquilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi Cx-CA, halógeno o alcanoilo C2-C ; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y -NR6R7; en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-Cg, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, y fenil alquilo Ci~C4 ; X es alquilidenilo -C1-C4, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o -NR4_6; o R4 y R4_6 se combinan para formar -(CH2)nio, en donde nio es 1, 2, 3 o 4; Z es un enlace; S02; SO; S; o C(0); Y es H; haloalquilo Ci~C4; heterocicloalquilo C5-C6; que contiene al menos, un N, 0 u S; fenilo; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi, fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; o fenilalquilo C1-C4, opcionalmente substituido con halógeno, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, CN o O2; en donde Ya y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci~ C10, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi ??- C4, cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C6; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02-alquilo C1-C4; fenil alquilo C1-C4; o cicloalquilo C -C8 alquilo C1-C4," o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci- s, alcoxi C1-C6, alcoxi ??-?e alquilo C\-Cs, o halógeno; y en cada caso, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-C , alcoxi C1-C5 alquilo C1-C6, haloalquilo ??-??, o alcanoilo C1-C6, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, NH2, y -R26-R2 A en donde R26 es -C(0)-, -SO2-, -CO2-, -C(0)NH-, o -C (0) (alquilo Ci-C6) ; R27 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cg, aril alquilo C1-C6, heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci-Ce, hidroxialquilo, i-C6 - C(0)NH2, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo d- C6) (alquilo Ci-C6) , -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , o C (O)N (alquilo d-Ce) (alquilo d-C6) . 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ri es bencilo, el cual es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, opcionalmente substituido con 1, o 2 substituyentes seleccionados de halógeno, OH, SH, NH2, NH (alquilo d-C6) , N- (alquilo d-C3) (alquilo d~C6) , -C=N, CF3, y alcoxi Ci-C3; halógeno; alcoxi C1-C ; y OH. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque X es alquilidenilo C1-C3 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos metilo; Z es S02; SO; S; o C (0) ; Y es H; haloalquilo Ci~C4; pirrolidinilo; piperidinilo; imidazolidinilo; piperazinilo; OH; N(Yi) (Y2); alquilo d- Cío opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3; y halógeno; alcoxi C1-C4, fenilo, bencilo o fenetilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o O2 ; en donde Yi y Y2 son independientemente H; alquilo C1-C6, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi Ci~ C4, cicloalquilo C3-C6, y OH; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02-alquilo C1-C4; fenil alquilo C1-C4; o cicloalquilo C3-C6 alquilo Cx-C4; o -?(??) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C-1-C4 , alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4, o halógeno; y R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-C . 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque ? ? en cada caso es independientemente H o alquilo Ci-C4; X es alquilidenilo Ci o C2; Z es S02; SO; S; o C(0); y ' Y es fenilo; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 halógeno; u OH; o Y es -N(Yi) (Y2); en donde Yi y Y2 son independientemente H o alquilo Ci-C4. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde: caracterizado porque Rc es alquilo C3~C3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o alquilo (C1-C4) -ciclopropilo; A3 y A¿¡ son independientemente H, F, Cl, Br o I; R5 se selecciona de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; piridilo; tiazolilo, pirazolilo o pirazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C4 u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo o indolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C , alcoxi C1-C4, halógeno, o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C - i, o haloalquilo C1-C2 . 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación en donde caracterizado porque ?? es H, alquilo C1-C4 o alcoxi Ca-C4; A2 es H, alquilo C1-C4, alcoxi Ca-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 u OH; A3 y A4 son independientemente H, F, Cl, Br, o I; R5 se selecciona de ciclopropilo; ciclooentilo; ciclohexilo; piridilo; tiazolilo, pirazolilo o pirazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo , isoxazolilo, imidazolilo o indolilo, cada uno de los cuales és opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4/ halógeno, o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo C1-C2. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque se selecciona de 3- (butilsulfonil) -N-l— { (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (3,3, 3-trifluoropropanoil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— (trifluoroacetil) -D-alaninamida; N~2~-acetil-3- (butilsulfonil) -N-l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (piridin-4-ilcarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~2— (ciclopropilcarbonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } - ~2— (beta-alanil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2—glicil-D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— (?,?-dimetilglicil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2~- (N, N-dimetil-beta-alanil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (metoxiacetil ) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}- ~2— (piridin-3-ilcarbonil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (2, 4-dimetil-l, 3-tiazol-5-il) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2~-{ [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-il] carbonil } -D-alaninamida;
3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— t (3-metil~lH-pirazol-5-il) carbonil] -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (lH-imidazol-4-ilacetil) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (pirazin-2-ilcarbonil ) -D-alaninamida; 3- (butilsulfonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino]'-2-hidroxipropil }-N~2— [ (6-hidroxipiridin-3-il) carbonil] -D-alaninamida; N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- (ciclopropilamino) -2-hidroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— (piridin-4-ilcarbonil) -D-alaninamida; ~2—acetil-3--(butilsulfonil) -N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-metilbutil) amino] -2-hidroxipropil}-D-alaninamida N~l— [ (1S, 2R) -3- (ciclopropilamino) -1- (3,5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -N~2— (ciclopropilcarbonil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~-acetil-N~l— { ( 1S, 2R) -1- ( 3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-metilbutil) amino] -2- idroxipropil }-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— (piridin-4-ilcarbonil) -D-alaninamida; N~2— [ (5-bromopiridin-3-il)carbonil] -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [ (5-cloropiridin-3-il) carbonil] -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2~ ( 3-fluorobenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2~- [ (5-metilpiridin-3-il) carbonil] -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida,· N~2~-fenilglicil-N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— { [3- (trifluorometil) -lH-pirazol-4 il] carbonil } -D-alaninamida; N~l~- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) mino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (3-metil-lH-pirazol 5-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; ?~1~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— (1, 3-tiazol-4-ilcarbonil) -D-alaninamida; N~2~- [ (l-acetilpiperidin-4-il) carbonil] -N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ ( 3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- [4- (acetilamino) butanoil] -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2—acetil-beta-alanil-N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2- idroxipropil } -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- (cloroacetil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil ) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; ~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (metoxiacetil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; ~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (3-metoxipropanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (2,2-dimetilpropanoil ) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2—isobutiril-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2— utiril-N~l— { (1S, 2R) -1- ( 3, 5-difluorobencil } -3 [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2—acetil-N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l— ( (1S, 2R) -1- (3, 5 difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil} -N~2~- [ (piridin-3-il) carbonil] -D-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l~- ( (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil}-N~2~- [ (piridin-4-il) carbonil] -D-alaninamida Trifluoroacetato de N~l~- ( (1S, 2R) -1- (3, 5 difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -N~2~- (3-hidroxibenzoil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (piridin-3-il) carbonil] -D-alaninamida; N~l—{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)'-3-[ (3-etilbencil) araino] -2-hidroxipropil }-N~2— ( 3-hidroxibenzoil } -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~2~- (ciclopropilcarbonil) -N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }—3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2—propionil-3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D-alaninamida; 3- [butilsulfonil]-N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2~- [ (piridin-3-il) carbonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l—{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -N~2— ( 3-hidroxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l— ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-{ [1- (3-etilfenil) ciclopropil] amino}-2-hidroxipropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (piridin-
4-il) carbonil] -D-alaninamida; Clorhidrato de N~l~- { (1S, 2S) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (6-oxo-1,4,5, 6-tetrahidropiridazin-3-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida;
5-oxo-D-propil-N~l— { (1S, 2R) -1- {3, 5-difluorobencil ) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; 5-oxo-L-propil-N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N~l~-{ (1S, 2S)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3- ' etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [3- ( 4-oxo-2-tioxo-1, 3-tiazolidin-3-il)propanoil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (piperidin-4-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (2, 4-dimetil-l, 3-tiazol-5 il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~l~- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (2-metil-4-(trifluorornetil ) -1, 3-tiazol-5-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; ~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2— [ (3,5-dimetilisoxazol-4-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; Trifluoroacetato de N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-N~2~- [ (3-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~l~-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ ( lH-pirazol-4-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (lH-imidazol-5-il) carbonil] -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (lH-imidazol-4-ilacetil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~l~- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (pirazin-2-il) carbonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [(3,5-dihidroxipiridin-4-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l— { (1S,2R)-1- (3,5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (
6-hidroxipiridin-3-il) carbonil] -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- [ ( 6-cloropiridin-3-il ) carbonil) -N~l— { ( 1S, 2R) 1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (piridin-4-il) carbonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil ) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (piridin-3-il) carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [ (piridin-2-il) carbonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (lH-indol-6-carbonil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -N~2— [(2,3, 4-trimetoxibenzoil) -D,L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— [ (piridin-2-il) carbonil] -3- [ ( 1-propilbutil ) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ ( 3-hidroxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D,L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil)-3-[ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— (3-metoxibenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil}-N~2— (3-etilbenzoil) -3-[ (1-propilbutil ) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- (3-clorobenzoil) -N~l—{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~- { (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (4-metilbenzoil) -3-[ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ ( 4-metoxibenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; ~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (4-trifluorometilbenzoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~- (ciclohexilcarbonil) -N~l~-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~(benzoil) —N~l~-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) 3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil }-3- [ ( 1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2~(benzoil) —N~l~- { (1S,2R) -3- { (ciclopropilamino) -1- (3, 5-difluorobencil) -2-hidroxipropil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] alaninamida; ~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2~- (fenilacetil) -3 [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l— { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2~- (3-fenilpropil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N-(3-({ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorobencil) -3- [ (3-etilbencil) amino] -2-hidroxipropil } amino) -3-oxo-2-{ [ (1-propilbutil) sulfonil]metil}propil) benzamida; N~l~-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N~2— (ciclopropilacetil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; ~l— { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil}-N~2— [ (metilsulfonil ) acetil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-N~2— [ (metilito) acetil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil } -N~2— (4-hidroxi-4-oxobutanoil) -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l— { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil}-N~2— [ (4- (metilamino) -4-oxobutanoil] -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~l~-{ (1S,2R) -l-bencil-2-hidroxi-3-[ (3-metoxibencil) amino] propil }-N~2— (4-metoxi-4-oxobutanoil ) - [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N- (metilsulfonil) glicil-N~l—{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } -3- [ (1-propilbutil) sulfonil] -D, L-alaninamida; N~2—acetil-N~l— { (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ ( 3-metoxibencil ) amino] ropil } -3- ( fenilsulfonil ) -D, L-alaninamida; N- (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil}- (2S) -2- [ (4-metoxi-4-oxobutanoil) amino] -5-oxo-5-piperidin-l-ilpetanamida; (2R) -2-{ [ (benciloxi) carbonxl] amino}-N-{ (1S, 2R) -1-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil }-5-oxo-5-piperidin-l-ilpentamida; N-{ (1S, 2R) -l-bencilo-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] ropil}- (2R) -2- [ (3-etoxi-3-oxopiranoil) amino] -5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida; N~l— { (1S, 2R) -l-bencil-3- [ ( 3-metoxibencil) amino] -2-hidroxipropil } -N~2— [ (4-metoxi-4-oxobutanoil) -N~5~,N~5— dipropil-D-glutamamida; N-{ (1S, 2R)-l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil}- (2R) -2- [ (4-metoxi-4-oxobutanoil) amino] -5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida; y N-{ (1S, 2R) -l-bencil-2-hidroxi-3- [ (3-metoxibencil) amino] propil } - (2R) -2- [ ( 5-metoxi-5-oxopentanoil) amino] -5-oxo-5-piperidin-l-ilpentanamida . 22. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, en donde caracterizado porque es 0, 1 o 2; •NHR8 o -NH (CH2) n6-R4-i en donde R4-! se selecciona del grupo que consiste de -S02- alquilo Ci-C8) , -SO- (alquilo Ci-C8) , -S- (alquilo Ci-C8) , -S-CO- (alquilo Ci-C6) , -SO2-NR4-2R4-3 ; - CO-alquilo Ci~C2; -CO-NR4-3R4-4; R4-2 y R4-3 son independientemente H, alquilo Ci- C3, o cicloalquilo C3-C6; R4-4 es alquilo C1-C4, fenilalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, o fenilalcanoilo Ci-C4; Re se selecciona del grupo que consiste de -S02- heteroarilo opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-fenilo; -S02- heterocicloalquilo; -C(0)NHR9; heterocicloalquilo; -S-alcanoilo C2-C4; en donde Rg es fenilalquilo C1-C4, alquilo Ci-C6, o H; X es alquilidenilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o — R4-6-; o R4 y R4_6 se combina para formar - (CH2) nio- / en donde Z es S02; SO; S; o C (O) ; Y es H; haloalquilo C1-C4; heterocicloalquilo C5-C6 que contiene al menos un N, O u S; fenilo; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo Ca-Cio opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi y haloalcoxi; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, y halógeno; alcoxi; fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo Ci- C4, alcoxi C1-C4, CN o N02; o fenilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN o NO2; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H, alquilo Ci-C10 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3' substituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8, y OH; alquenilo C2-C6; alcanoilo C2-C6; fenilo; -S02-alquilo Ci-C4; fenilalquilo Ci-C4; o cicloalquilo C3-C8 alquilo Cj.- C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo , morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Cg alquilo C1-C6, o halógeno; y en cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C3 alquilo Ci-C3, haloalquilo C -Ce, o alcanoilo cada uno de los cuales es substituido o insubstituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, NH2, y -R26~R27c en donde R26 es -C(0)-, -SO2-, -C02-, -C(0)NH-, o -C (O) N (alquilo Ci-C6)-; R27 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, arilalquilo Ci-C6, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores es substituido o insubstituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente alquilo Ci-C4/ alcoxi Ci-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6, - C(0)NH2, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Cx- Cs) (alquilo Ci-C6) , -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , o - C (O) N (alquilo Ci-C6) (alquilo C2-C6) . 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Rc es alquilo C3-C8, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -alquil (Ci-C4) -cicloalquilo (C3-C6) . 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H; alquilo C1-C4-NHC (O) R5; -(??2)0-4¾; -0-alcanoilo Cx- C4; OH; ariloxi C6-C10 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C4, C02H, -C(0) -alcoxi C1-C4, o alcoxi Ci-C4; alcoxi Cx- C5; arilalcoxi C1-C4; -alquilo C1-C4-NR50CO2R51; -C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; -(CH2) 1-4-R4-1; ~ (CH2) 1-4-NH- R4_i ; -0- ( CH2)n6-R4-i ; -S - ( CH2)n6-R4-i ; ( CH2 ) o-4-NHC(0) - ( CH2 ) 0- 6~¾2/ ° ~ (CH2) 0-4-R53~ (CH2) 0-4~R54 · 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque s (CH2) ni- (Ri-ariio) , en donde ni es cero o uno y Ri-ariio es fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de alquilo -i- 5r opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C3, halógeno, -OH, -SH, - Rx-aRx-u; -C=N, -CF3, y alcoxi Ci- C3 ; halógeno; alcoxi Ci-C6; -NRN_2RN-3 ; y OH; en donde RN_2 y RN-3 en cada caso, son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-Cs, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de -OH, -NH2, fenilo y halógeno; cicloalquilo -C3-C3; -(alquilo Ci-C2) - (cicloalquilo C3-C8) ; -(alquilo Ci-C6) -0- (alquilo C1-C3 ) ; alquenilo C2-C6; -alquinilo C2-C6; cadena alquilo ??- C6 con un enlace doble y un enlace triple; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; o RN_2 y RN_3 y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6 o 7 elementos, en donde dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo está opcionalmente fusionado a un anillo benceno, piridina o pirimidina, y dichos grupos son insubstituidos o substituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que en cada caso, son independientemente alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Cx-Cer -CN, -N02, -NH2r NH (alquilo Ci-C6) , N (alquilo Ci~ C5) (alquilo Ci-C6) , -OH, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , alcoxi i-Ce alquilo Ci-C5, tioalcoxi Ci-C6, y tioalcoxi Ci~ C6 alquilo Ci-C6. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque en cada caso, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C6, alcanoilo C2-C4, cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo Ci-C6, hidroxi, alcoxi Ca-C6, NH2, y -ß-26-¾7 , en donde R26 se selecciona de -C(0)-, -S02-, -C02-; R27 se selecciona de alquilo CI-CÉ, alcoxi C1-C6, arilalquilo Ci-C6, piperidilo, pirrolilo, y piridilo, en donde cada uno de los anteriores es insubstituido o substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci-Ce, hidroxialquilo, Ci-C6 -C(0)NH2, NH2, NH (alquilo Ci- C6) , N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , -C (0) NH (alquilo Ci-C6) , o -C (0)N (alquilo Ca-C6) (alquilo Ci-C6) . 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R4 es H; alquilo C1-C4-NHC (0) R5 ; -(CH2)0~4R8; -alquilo C1-C4- NRS0CO2R51; -C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2 ; -(CH2)i- -R -1 -(CH2)i-4-NH-R4-i; (CH2)o-4-NHC(0)-(CH2)0-6-R52; o - (CH2)o-4-R53-(CH2)o-4-R54. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque X es alquilidenilo CX-C4, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos metilo; o -NR4_6-; o R4 y R4-6 se combinan para formar - (CH2) nio-; en donde nio es 1, 2, 3 o 4: Z se selecciona de un enlace; S02; SO; S; y C (0) ; Y se selecciona de H; haloalquilo Ci-C4; heterocicloalquilo C-5-C-6 que contiene al menos un N, 0 u S; fenilo; OH; - N (Yi) (Y2) ; alquilo C1-C10 opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo C3-Ca opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo Ci-C3/ y halógeno; alcoxi; fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C , alcoxi C1-C4, CN o N02; fenilalquilo C1-C4 opcionalmente substituido con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi Ca-C4, CN o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo Ci- C107 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-Cg, y OH; alquenilo C2-C6; alcanoilo C2-C6; fenilo; -SO2- alquilo C1-C4; fenil alquilo C1-C4; y cicloalquilo C3~CS alquilo Ci-C4; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirolidinilo, en donde cada anillo es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente alquilo Ci~ Cs, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6 alquilo Ci-C6, o halógeno . 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque en cada caso, es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4, butoxicarbonil terciario, y benciloxicarbonilo; es bencilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi, y alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes halógeno, OH , SH, -NH2 , NH(alquilo Ci-C6) , N- (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6), C=N, CF3 R3 son seleccionados independientemente de H o alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado de halógeno, -OH , - SH , -C=N , -CF3, alcoxi C1-C3 , N¾ , NH (alquilo Ci-C 6 ) , y NH (alquilo CX- C6) (alquilo Ci-C6) ; en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C3, alcoxi C1-C2 alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C4/ alcanoilo C2-C6 , cada uno de los cuales es insubstituido o substituido con 1, o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, y NH2 ; RC es alquilo Ci-Ce, opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R205, -SH , -C=ONR235R24o, y - S(=0) 2NR235R24o; " ( CH2)o-3- cicloalquilo ( C3-C6 ) , en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R205, -C02H , y - C02- (alquilo C1-C4) ; - ( CR245R25O ) 0-4-fenilo opcionalir.ente substituido con 1, 2 o 3 R200 ; - (CR245R25C) 0-3-piridilo - (CR245R250) 0-3-piridazinilo; - (CR245R250) 0-3-piriiíiidinilo; - (CR245R250) 0-3-pirazinilo; - (CR245R250) 0-3-f rilo; - (CR245R250) 0-3-indolilo; (CR245R250) 0-3-tienilo; - (CR245R250) 0-3-pirrolilo; (CR245R250) 0-3-pirazolilo; (CR245R250) 0-3-benzoxazolilo; - (CR245R250) 0-3-imidazolilo cada uno de los grupos heteroarilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2 , 3 o 4 R2oo - (CR245¾5o) 0-3-imidazolidinilo; - (CR245 25C) 0-3-tetrahidrófurilo; - ( CR245R250 ) 0-3-tetrahidropiranilo; (CR245R250) 0-3-piperazinilo; (CR245R250) 0-3-pirrolidinilo; (CR245R250) 0-3-piperidinilo; ( CR245R250 ) o-3_indolinilo; cada uno de los grupos eterocicloalquilo anteriores es opcionalmente substituido con 1, 2 , 3 o 4 R210 (CH2) 0-1-CH ( (CH2) 0-4-OH) - (CH2) 0-1-fenilo; - (CH2) 0-i- CH(Ci-C4 hidroxialquilo) - CH2) o-i_piridilo; R200 en cada caso es independientemente alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R205; OH; -N02; halógeno; -C02H; C=N; - (CH2) 0-4-CO- NR220R225; -(CH2)o-4-CO- (alquilo Ci-CB) ; - (CH2) o-4~ CO2R215; y - (C¾) 0-4-O- (alquilo C!-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 , 3 o 5 -F) ; R205 en cada' caso, es independientemente alquilo Ci- C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi Ci-G6, NH2, NH (alquilo Ci-C6) , o N- (alquilo Ca-C6) (alquilo Cx~C6) ; R210 en cada caso, es independientemente alquilo Ci- C6, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R205 halógeno; alcoxi C1-C4; haloalcoxi Ci-C4; - NR220 225 OH; C=N; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R205; -CO- (alquilo d-C4) ; - SO2- R235R2 0 -CO- R235R240 - SO2- (alquilo C1-C4) ; y =0; en donde R215 en cada caso, es independientemente alquilo ??- C6, - (CH2) 0-2 (fenilo) , cicloalquilo C3-C6, -(CH2)o- 2- (piridilo) , (CH2) 0-2- (pirrolilo) , (CH2 ) 0-2- (imidazolilo) , (CH2) 0_2- (pirimidilo) , -(CH2)o-2- (pirrolidinilo) , - (CH2) 0-2_ (imidazolidinilo) , (CH2) 0-2- (piperazinilo) , - (CH2) 0-2- (piperidinilo) , o (CH2 ) 0-2- (morfolinilo ) ; en donde el grupo fenilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R205 o R210 ; en donde el grupo heterocicloalquilo en cada caso es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 ; en donde cada grupo heteroarilo en cada caso, es opcionalmente substituido con 1 o 2 R210 ; R220 y R225 en cada caso, son independientemente -H, -alquilo Ci-C4, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, o -(alquilo Ci-C6) -0- (alquilo Ci-C2) ; R235 y R240 en cada caso, son independientemente H, o alquilo Ci-Cg; R245 y R250 en cada caso, son independientemente H, alquilo C1-C4, hidroxialquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o R245 y R250 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3, 5 o 6, átomos de carbono. 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es H; alquilo C1-C4-NHC (0) R5 -(CH2)o-4Rs; alquilo C1-C4- NR50CO2R51; " (CH2) 1-4-R4-1 -(CH2)i-4-NH-R4-i; (CH2) 1-4-NHC (0) - (CH2) 0-6-R52; o - (CH2) 1-4-R53- (CH2) 0-4-R5 ; en donde R4-1 es -SO2- (alquilo Ci-C8) , -SO2-NR4-2R4-3; o -CO-NR4_3R4_4; en donde R4_2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo Ci-C3; R4_4 es alquilo C3-C4, fenilalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4 o fenilalcanoilo C1-C4 R5 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno - R6R7, alcoxi Ci- C4, heterocicloalquilo C5-C6, heteroarilo C5-C5, fenilo, cicloalquilo C3-C7, -S-alquilo C1-C4, -S02- alquilo C1-C4, -C02H, CONReR?, -C02-alquilo C1-C4, o feniloxi; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo Ci~C4 , alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C4, u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o alcanoilo C2-C4; fenilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalquilo Ci-C4; en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-Ce, alcanoilo C2-C6, fenilo, -S02-alquilo C1-C4 , bencilo, y fenétilo; Re es -S02-tienilo, opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4 o halógeno; -S02-fenilo, - S02-pxperidinilo, -S02- pirrolidinilo, imidazolidinil diona, -C( 0)NHR9, -S- alquilo Cx-Ce, o -S-alcanoilo C2-C4, en donde R9 es fenilalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, o H; es ? o alquilo Ci-C4; se selecciona de bencilo; fenetilo; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7, -C(0)NRg 7, o alcoxi C1-C4; heterocicloalquilo que contiene al menos un N, 0, o S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y -SO2 alquilo C1-C4; heterocicloalquilalquilo que contiene al menos un N, O, o S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4, y -SO2 alquilo C1-C4; alquenilo C2-Ce; alquinilo C2~ e; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-Ce) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo C1-C6 ) ; heteroarilalquilo que contiene al menos un N, 0, o S y opcionalmente substituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C3) o N (alquilo Ci-C6 ) (alquilo Ci-C6 ) ; fenilo; cicloalquilo C3-C6 , Y cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4, en donde el fenilo; cicloalquilo C3-C5, y los grupos cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4 son opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C6, haloalquilo C3-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, tioalcoxi Ci-C6; R52 es heterocicloalquilo, heteroarilo, fenilo, cicloalquilo C3-C6, -S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, C02H, C(0)N¾, -C (0)NH (alquilo) , -C (0) (alquil) (alquilo) , - C02-alquilo, -NHS (0) 0-2-alquilo Cx-C6, -N (alquilo) S (0) o-2_alquilo Ci-Cs, -S (O) 0-2-heteroarilo, -S (O) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , -N (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi · C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi, alcanoilo C2-C6, N02, CN, alcoxicarbonilo Ca-C4, o aminocarbonilo; R53 está ausente, -0-, -C(0)-, -NH-, - (alquilo) -, -NH- S(O)0-2-, -N (alquilo) -S(0) 0-2-, -S (0) 0-2-NH-, o -S (0) 0-2~ (alquilo) -; R54 es piridilo, tienilo, imidazolilo, fenilo, fenilalquilo C1-C4, piperidilo, pirrolidinilo, imidazolidinil diona, C02H, -C02-alquilo, C (0)NH (alquilo) , -C (0) (alquilo) (alquilo) , -C(0)NH2, alquilo Ci-Ce, OH, feniloxi, alcoxi, fenilalcoxi, NH2, NH (alquilo), (alquil) (alquilo) , o alquil Ci-C6-C02- alquilo Ci-C6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02- alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo . 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde caracterizado porque Ai es H, alquilo Ci-C4 o alcoxi C].-C4; A2 es H, alquilo Ci-C4, alcoxi C].-C4, haloalcoxi, haloalquilo Ci-C4 u OH; A3 y A4 son independientemente alquilo C3.-C4, halógeno o H. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30 de la fórmula: caracterizado porque RC es alquilo C3-C8, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o alquilo ( C1-C4) -cicloalquilo (03-0ß) ; y A3 y A4 son independientemente alquilo C1-C4, halógeno o H. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es alquilo C1-C4-NR50CO2R51; - (CH2) 1-4-R4-1 ; o (CH2)i-4 - NHC (0) - (CH2) 0-6-R52; en donde R50 es H o alquilo C1-C4; R51 se selecciona de bencilo; fenetilo; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NRSR7 , C(0) R6 T , O alcoxi -C1-C4; heterocicloalquilo que contiene al menos un N, 0, o S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenilalquilo C1-C4 y -S02 alquilo C1-C4; heterocicloalquilalquilo que contiene al menos un N, 0 u S y opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C3.-C4, halógeno, alcanoilo C2-C4, fenil alquilo C1-C4, y -S02-alquilo C1-C4 ; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-Ce; heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci-C6 ) (alquilo Ci-Ce ) ; heteroarilalquilo que contiene al menos un N, 0 u S y opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo Ci-C6) o N (alquilo Ci-C6) (alquilo Ci-C6) ; fenilo; cicloalquilo C3-C6, y cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4, en donde el fenilo; cicloalquilo C3-Cs r y los grupos cicloalquilo C3-C6 alquilo C1-C4 son opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 grupos que son independiéntemente halógeno, CN, N02, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcanoiloxi C2-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, tioalcoxi C1-C4; R.6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C6, alcanoilo C2-Ce, fenilo, -S02-alquilo C1-C4, bencilo, y fenetilo; es heterocicloalquilo, heteroarilo, fenilo, cicloalquilo C3-C6, -S (0) 0_2-alquilo Ci-C6, C02H, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , -C (0) (alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, -NHS (0) 0-2-alquilo Ci-Ce, N (alquil) S (0) 0-2-alquilo Ci-C6, -S (0) 0-2-heteroarilo, -S (0) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , N (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos que son independientemente alquilo C!-C4, alcoxi C!-C4, tioalcoxi 0?-04, halógeno, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi, alcanoilo C2-C6, O2, CN, alcoxicarbonilo C1-C4, o aminocarbonilo . 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es -0-alcanoilo C1-C4; OH; feniloxi o naftiloxi, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo Ci- C4, C02H, -C (0) -alcoxi C1-C4, o alcoxi Ci-C4; alcoxi C;L-C6; fenilalcoxi Ci-C ; -0- (CH2) ne-Rí-i o -S- (CH2) N6~R4-i es -SO2- (alquilo Ci-C8) , -SO2-NR4-2R4-3; o -CO-NR4-3R4-4; en donde R4-2 y R4-3 son independientemente H, o alquilo Ci-C3; R4-4 es alquilo C1-C , fenilalquilo C1-C4, alcanoilo C2-C4 , o fenilalcanoilo C1-C4 35. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo medio, Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular combinado y degenerativo, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con palsia supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, tipo cuerpo Le y difuso de la enfermedad de Alzjeimer que comprende administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente en necesidad del mismo. 36. Método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el paciente es un humano . 37. Método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la enfermedad es demencia . 38. Uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento. 39. Uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo medio, Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, angiopatia amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular combinado y degeneratvo, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con palsia supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, o tipo cuerpo Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. 40. Método de preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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