ES2307764T3 - Derivados de hidroxialquilaminas como inhibidores de la beta-secretasa y su uso para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y enfermedades similares. - Google Patents

Derivados de hidroxialquilaminas como inhibidores de la beta-secretasa y su uso para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y enfermedades similares. Download PDF

Info

Publication number
ES2307764T3
ES2307764T3 ES02741841T ES02741841T ES2307764T3 ES 2307764 T3 ES2307764 T3 ES 2307764T3 ES 02741841 T ES02741841 T ES 02741841T ES 02741841 T ES02741841 T ES 02741841T ES 2307764 T3 ES2307764 T3 ES 2307764T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
sim
amino
difluorobenzyl
hydroxypropyl
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02741841T
Other languages
English (en)
Inventor
John Freskos
David L. Brown
Larry Fang
Yvette M. Fobian
John Varghese
Arthur Glenn Romero
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharmaceuticals LLC
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals LLC, Pharmacia and Upjohn Co LLC filed Critical Elan Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2307764T3 publication Critical patent/ES2307764T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que A3 y A4 son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H; X es alquilidenilo de C1 o C2; Z es SO2; SO; S; o C(O); e Y es fenilo, alquilo de C1-C10, o haloalquilo de C1-C4; o Y es -N(Y1)(Y2); en el que Y1 e Y2 son iguales o diferentes, y son H o alquilo de C1-C4; R51 es bencilo; fenetilo; alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR6R7, -C(O)NR6R7, o -alcoxi de C1-C4; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, alcanoilo de C2-C4, bencilo, y -SO2-alquilo C1-C4; pirrolidinonil-alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, alcanoilo de C2-C4, alquilo de C1-C4, y -SO2-alquilo C1-C4; alquenilo de C2-C4; alquinilo de C2-C4; piridinil-alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, NH2, NH(alquilo de C1-C6) o N(alquilo de C1-C6)(alquilo de C1-C6); ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopropilmetilo; en el que los grupos cicloalquilo y cicloalquilaquilo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, CN, NO2, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alcanoilo de C2-C4, CF3, OCF3, o hidroxi; R6 y R7 son independientemente H, alquilo de C1-C4, alcanoilo de C2-C4, o bencilo; Rc es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R205; ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo; -(CR245R250)0 - 3-fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R200; o -(CR245R250)0 - 3-piridilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R200; R200, cada vez que aparezca, es independientemente alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R205; alcoxi de C1-C6; alquinilo de C2-C6; OH; o halógeno; R205, cada vez que aparezca, es independientemente alquilo de C1-C4, halógeno, -OH, -SH, -C N, -CF3, o alcoxi de C1-C4; R245 y R250, cada vez que aparezcan, son independientemente H, hidroxialquilo de C1-C4, o alcoxi de C1-C4, o R245 y R250 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un carbociclo de 3 átomos de carbono.

Description

Derivados de hidroxialquilaminas como inhibidores de la beta-secretasa y su uso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades similares.
Antecedentes de la invención
Esta Solicitud reivindica prioridad a partir de la Solicitud Provisional U.S. Serie nº 60/343.772, presentada el 28 de diciembre de 2001, de la Solicitud Provisional U.S. Serie nº 60/343.639, presentada el 19 de noviembre de 2001, y de la Solicitud Provisional U.S. Serie nº 60/295.332, presentada el 1 de junio de 2001.
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de hidroxialquilaminas y a compuestos tales que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades similares. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos tales que son capaces de inhibir la beta-secretasa, una enzima que rompe la proteína precursora de amiloide para producir el péptido beta-amiloide (A-beta), un componente mayoritario de las placas de amiloide encontradas en los cerebros de las personas que sufren la enfermedad de Alzheimer.
Descripción de la técnica relacionada
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada fundamentalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de la AD se caracteriza por pérdida de memoria, de conocimiento, de razonamiento, de juicio y de orientación. A medida que la enfermedad avanza, también se ven afectadas las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas hasta que existe un deterioro global de funciones cognitivas múltiples. Estas pérdidas cognitivas se producen gradualmente, pero por lo general conducen a un deterioro grave y finalmente a la muerte en el intervalo de cuatro a doce años.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: enmarañamientos neurofibrilares y placas de beta-amiloide (o neuríticas), constituidas predominantemente de un agregado de un fragmento peptídico conocido como A-beta. Los individuos con AD muestran depósitos de beta-amiloide característicos en el cerebro (placas de beta-amiloide) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía de beta-amiloide), así como enmarañamientos neurofibrilares. Los enmarañamientos neurofibrilares se producen no sólo en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otros trastornos que inducen a la demencia. En la autopsia, generalmente se encuentran grandes números de estas lesiones en áreas del cerebro humano importantes para la memoria y el conocimiento.
En los cerebros de la mayoría de los seres humanos de edad avanzada que no padecen AD clínica se encuentran números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía vascular amiloide también caracterizan los cerebros de individuos con Trisomía 21 (síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de tipo holandesa (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. La beta-amiloide es una característica definitoria de la AD, que se cree actualmente es un precursor o factor causal en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A-beta en áreas del cerebro responsables de actividades cognitivas es un factor principal en el desarrollo de la AD. Las placas de beta-amiloide están compuestas predominantemente del péptido beta-amiloide (A-beta, denominado a veces también como betaA4). Un péptido A-beta se obtiene mediante proteolisis de la proteína precursora de amiloide (APP), y comprende 39-42 aminoácidos. Varias proteasa,s denominadas secretasas, están implicadas en el procesamiento de la APP.
La ruptura de la APP en el término N del péptido A-beta mediante la beta-secretasa, y en el término C mediante una o más gamma-secretasas, constituye el camino beta-amiloidogénico, es decir, el camino por el cual se forma A-beta. La ruptura de la APP mediante la alfa-secretasa, y la misma o diferente gamma-secretasa, produce alfa-sAPP, una forma segregada de APP que no da como resultado la formación de placas de beta-amiloide. Este camino alternativo excluye la formación del péptido A-beta. Una descripción de los fragmentos del procesamiento proteolítico de la APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes U.S. Núms. 5.441.870; 5.721.130; y 5.942.400.
Se ha identificado una aspartil proteasa como la enzima responsable del procesamiento de la APP en el sitio de ruptura mediante la beta-secretasa. La enzima beta-secretasa se ha descrito usando nomenclatura variable, que incluye las denominaciones BACE, Asp, y Memapsina. Véase, por ejemplo, Sinha et al., 1999, Nature 402: 537-554 (p501) y la Solicitud PCT publicada WO00/17369.
Varias líneas de pruebas indican que la deposición cerebral progresiva del péptido beta-amiloide (A-beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD, y puede preceder a los síntomas cognitivos en años o décadas. Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A-beta por células neuronales que se hacen crecer en cultivo, y la presencia de A-beta en el fluido cerebroespinal (CSF) tanto de individuos normales como de pacientes con AD. Véase, por ejemplo, Seubert et al., 1992, Nature 359: 325-327.
Se ha propuesto que el péptido A-beta se acumula como resultado del procesamiento de la APP por la beta-secretasa, por lo que la inhibición de esta actividad enzimática es deseable para el tratamiento de la AD. Se cree que el procesamiento in vivo de la APP en el sitio de ruptura mediante la beta-secretasa es una etapa limitante de la velocidad en la producción de A-beta, y es por consiguiente una diana terapéutica para el tratamiento de la AD. Véase, por ejemplo, Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19.
Los ratones que tienen desactivado el gen BACE1 no producen A-beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobre-expresan APP, los descendientes muestran cantidades reducidas de A-beta en los extractos de cerebro, en comparación con los animales del control (Luo et al., 2001, Nature Neuroscience 4:231-232). Esta prueba respalda adicionalmente la propuesta de que la inhibición de la actividad de la beta-secretasa, y la reducción de A-beta en el cerebro, proporcionan un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos de beta-amiloide.
Actualmente no hay tratamientos eficaces para detener, prevenir o invertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe la necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, y/o de prevenirla en primer lugar.
Se necesitan compuestos que sean inhibidores eficaces de la beta-secretasa, que inhiban la ruptura de la APP mediada por la beta-secretasa, que sean inhibidores eficaces de la producción de A-beta, y/o que sean eficaces para reducir los depósitos o placas de beta-amiloide, para el tratamiento y la prevención de una enfermedad caracterizada por depósitos o placas de beta-amiloide, tal como la AD.
Se han propuesto diversos agentes farmacéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero sin éxito real alguno.
Se necesitan compuestos que sean inhibidores eficaces de la actividad de beta-secretasa, que inhiban la ruptura de la APP mediada por la beta-secretasa, o que sean inhibidores eficaces de la producción o deposición de A-beta, para el tratamiento y la prevención de una enfermedad caracterizada por depósitos o placas de beta-amiloide, incluyendo la AD.
Actualmente no hay tratamientos eficaces para detener, prevenir o invertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Existe una necesidad urgente de compuestos capaces de ralentizar la producción y/o deposición del péptido A-beta en el cerebro, lo que presenta un enfoque terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 01/70672, que es técnica anterior según el Artículo 54(3) del EPC, describe compuestos hidroxietilénicos sustituidos, útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de otras enfermedades similares.
El documento WO 01/66564, que es técnica anterior según el Artículo 54(3) del EPC, describe derivados de urea que son inhibidores de Y-secretasa, y son útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Finalmente, el documento WO 01/53255, que es técnica anterior según el Artículo 54(3) del EPC, también describe inhibidores de Y-secretasa, y son útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Sumario de la invención
En un amplio aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
A_{3} y A_{4} son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H;
X
es alquilidenilo de C_{1} o C_{2};
Z
es SO_{2}; SO; S; o C(O); e
\global\parskip0.900000\baselineskip
Y
es fenilo, alquilo de C_{1}-C_{10}, o haloalquilo de C_{1}-C_{4}; o
Y
es -N(Y_{1})(Y_{2}); en el que
\quad
Y_{1} e Y_{2} son iguales o diferentes, y son H o alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{51}
es bencilo; fenetilo; alquilo de C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, o -alcoxi de C_{1}-C_{4}; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, bencilo, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; pirrolidinonil-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; alquenilo de C_{2}-C_{4}; alquinilo de C_{2}-C_{4}; piridinil-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{6}) o N(alquilo de C_{1}-C_{6})(alquilo de C_{1}-C_{6}); ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopropilmetilo; en el que los grupos cicloalquilo y cicloalquilaquilo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, o hidroxi;
\quad
R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, o bencilo;
R_{c}
es alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{205}; ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo; -(CR_{245}R_{250})_{0-3}-fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R_{200}; o -(CR_{245}R_{250})_{0-3}-piridilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R_{200};
\quad
R_{200}, cada vez que aparezca, es independientemente alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R_{205}; alcoxi de C_{1}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; OH; o halógeno;
\quad
R_{205}, cada vez que aparezca, es independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, o alcoxi de C_{1}-C_{4};
\quad
R_{245} y R_{250}, cada vez que aparezcan, son independientemente H, hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, o alcoxi de C_{1}-C_{4}, o
\quad
R_{245} y R_{250} se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un carbociclo de 3 átomos de carbono.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal de la presente invención, y al menos un vehículo, disolvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal según la presente invención, para la fabricación de un medicamento.
La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal de la presente invención para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, del deterioro cognitivo leve, del síndrome de Down, de la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandesa, de la angiopatía cerebral amiloide, de otras demencias degenerativas, de demencias de origen vascular y degenerativo mixto, de demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, de demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, de demencia asociada con la degeneración basal cortical, o de la enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpos de Lewy difusos.
La invención también proporciona compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir la ruptura, mediada por beta-secretasa, de la proteína precursora de amiloide (APP). Más particularmente, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son eficaces para inhibir la producción del péptido A-beta, y para tratar o prevenir cualquier enfermedad o afección humana o veterinaria asociada con una forma patológica del péptido A-beta.
Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son útiles para tratar seres humanos que padecen la enfermedad de Alzheimer (AD), para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la AD, para tratar pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI), y para prevenir o retrasar el comienzo de la AD en aquellos pacientes que, de otro modo, sería de esperar que progresaran desde MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandesa, para tratar la angiopatía beta-amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, tales como hemorragias lobulillares aisladas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen mixto vascular y degenerativo, para tratar la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, la demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, la demencia asociada con degeneración basal cortical, y AD de tipo de cuerpos de Lewy difusos, y para tratar demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP).
Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la beta-secretasa. Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en esta memoria o conocidos en la técnica.
Excepto que los sustituyentes para una fórmula particular se definan expresamente para esa fórmula, se entiende que poseen las definiciones expuestas en relación con la fórmula anterior, a la que la fórmula particular hace referencia.
La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención y los intermedios usados en esos métodos.
Descripción detallada de la invención
Como se señala anteriormente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula como se cita en las reivindicaciones.
En aspectos alternativos de la invención, R_{5} es un cicloalquilo de C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son alquilo de C_{1}-C_{6}, más preferiblemente alquilo de C_{1}-C_{2}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, más preferiblemente alcoxi de C_{1}-C_{2}, CF_{3}, OH, NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{6}), N(alquilo de C_{1}-C_{6})(alquilo de C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, o NO_{2}.
En este aspecto, los grupos R_{5} preferidos son grupos cicloalquilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 2, más preferiblemente 1 grupo seleccionado de metilo, etilo, OH, halógeno, preferiblemente F o Cl, metoxi o etoxi. Otros grupos R_{5} preferidos dentro de este aspecto son grupos ciloalquilo de C_{3}-C_{6} sustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente CF_{3}, Cl, F, metilo, etilo o ciano.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos de la fórmula
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
A_{3} y A_{4} son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H;
X
es alquilidenilo de C_{1} o C_{2};
Z
es SO_{2}; SO; S; o C(O); e
Y
es fenilo, alquilo de C_{1}-C_{10}, o haloalquilo de C_{1}-C_{4}; o
Y
es -N(Y_{1})(Y_{2}); en el que
\quad
Y_{1} e Y_{2} son iguales o diferentes, y son H o alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{51}
es bencilo; fenetilo; alquilo de C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, o -alcoxi de C_{1}-C_{4}; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, bencilo, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; pirrolidinonil-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; alquenilo de C_{2}-C_{4}; alquinilo de C_{2}-C_{4}; piridinil-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{6}) o N(alquilo de C_{1}-C_{6})(alquilo de C_{1}-C_{6}); ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopropilmetilo; en el que los grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, o hidroxi;
\quad
R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, o bencilo;
R_{c}
es alquilo de C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{205}; ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo; -(CR_{245}R_{250})_{0-3}-fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R_{200}; o -(CR_{245}R_{250})_{0-3}-piridilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R_{200};
\quad
R_{200}, cada vez que aparezca, es independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R_{205}; alcoxi de C_{1}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; OH; o halógeno;
\quad
R_{205}, cada vez que aparezca, es independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, o alcoxi de C_{1}-C_{4};
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R_{245} y R_{250}, cada vez que aparezcan, son independientemente H, hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, o alcoxi de C_{1}-C_{4}, o
\quad
R_{245} y R_{250} se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un carbociclo de 3 átomos de carbono.
En compuestos preferidos de la presente invención, A_{3} y A_{4} son independientemente H, F, Cl, metilo o metoxi. En compuestos preferidos adicionales de la presente invención, A_{3} y A_{4} son independientemente H, F, Cl, Br o I. En compuestos preferidos adicionales de la presente invención, A_{3} y A_{4} son ambos H, o ambos F.
En otros compuestos preferidos de la presente invención, Y es -N(Y_{1})(Y_{2}), e Y_{1} e Y_{2} son independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}.
En compuestos preferidos adicionales de la presente invención, R_{51} es bencilo; fenetilo; CH_{3}; CH_{2}CF_{3}; CH_{2}CH_{2}CN; CH_{2}CH_{2}NHC(O)CH_{3}; CH_{2}C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}; isopropilo; CH_{2}CH_{2}OCH_{3}; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, bencilo, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; pirrolidinonil-alquilo C_{1}-C_{4}; alilo; propargilo; piridinil-alquilo C_{1}-C_{4}; ciclopentilo; ciclohexilo; o -alquil (C_{1}-C_{4})-ciclopropilo. En compuestos preferidos, -alquil (C_{1}-C_{4})-ciclopropilo es ciclopropilmetilo.
Los compuestos preferidos de fórmula X-X incluyen aquellos de fórmula X-X-a;
3
en la que
A_{3} y A_{4} son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H;
X
es alquilidenilo de C_{1} o C_{2};
Z
es SO_{2}; SO; S; o C(O); e
Y
es fenilo, alquilo de C_{1}-C_{10}. Más preferiblemente, Y es metilo, propilo, n-butilo, isobutilo, isopentilo, 4-heptilo, 3-heptilo, 3-pentilo, o 5-nonilo. O,
Y
es -N(Y_{1})(Y_{2}); en el que
\quad
Y_{1} y Y_{2} son independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula X-X incluyen aquellos de fórmula X-X-b:
4 
\newpage
en la que
A_{3} y A_{4} son independientemente H, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF_{3} o OCF_{3}; y
R_{51}
es bencilo; fenetilo; CH_{3}; CH_{2}CF_{3}; -CH_{2}CH_{2}CN; CH_{2}CH_{2}NHC(O)CH_{3}; -CH_{2}C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}; isopropilo; CH_{2}CH_{2}OCH_{3}; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, bencilo, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; pirrolidinonil-alquilo C_{1}-C_{4}; alilo; propargilo; piridinil-alquilo C_{1}-C_{4}; ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopropilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de la presente invención son
3-(butilsulfinil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-D-alaninamida;
S-butil-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-D-cisteinamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N-\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-((4,4,4-trifluorobutil)sulfinil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-S-(4,4,4-trifluorobutil)-D-cisteinamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(2,2,2-trifluoroetoxi)carbonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(2-cianoetoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(butilsulfonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3R)-pirrolidin-3-il]carbonil}-D,L-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)carbonil}-D-alaninamida;
N\sim2\sim-{[2-(acetilamino)etoxi]carbonil}-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[(piridin-3-il)metil]oxi]carbonil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[(piridin-4-il)metil]oxi]carbonil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(15,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim2\sim-[(2-cianoetoxi)carbonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(15,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metiloxi)carbonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(2-cianoetoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-{[2-(acetilamino)etoxi]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilibutil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metiloxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-{[2-(dietilamino)-2-oxoetoxi]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(isopropoxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(ciclopropilmetoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(aliloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(2-cianoetoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-{[2-(acetilamino)etoxi]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[[(piridin-3-il)metil]oxi]carbonil)-D-alaninamida;
N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[[(piridin-4-il)metil]oxi]carbonil}-D-alaninamida;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-3-(metilsul-
fonil)propilcarbamato de bencilo;
Trifluoroacetato de N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
Trifluoroacetato de N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2S)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}propil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim-2\sim[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2S)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]amino}propil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2S)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-([(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}propil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciclopropil]amino}-2-hidroxipropil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[(prop-2-inil)oxi]carbonil}-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-(2-metoxietilcarbonil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida (compuesto de referencia);
N\sim2\sim-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida (compuesto de referencia),
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil)-L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil)-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-L-alaninamida;
N\sim1\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciclopropil]amino)-2-hidroxipropil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil)-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(ciclopropilmetil)amino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil)-N\sim1\sim-{(1S,2S)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilfenil)amino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)propil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[[(piridin-3-il)metil]oxi]carbonil}-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (compuesto de referencia);
N\sim2\sim-{((3R)-1-acetilpirrolidin-3-il)carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (compuesto de referencia);
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[(3R)-pirrolidin-3-il)carbonil}-D,L-alaninamida (compuesto de referencia);
N\sim2\sim-{[(3R)-1-bencilpirrolidin-3-il]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (compuesto de referencia);
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-1,1-dioxidotetrahidrotien-3-iloxi]carbonil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrotiofen-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-(ciclopentilcarbonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (compuesto de referencia);
N\sim2\sim-(ciclohexilcarbonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (compuesto de referencia);
N\sim1\sim-[(1S,2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[tetrahidropiran-4-iloxi]carbonil}-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[tetrahidropiran-4-iloxi]carbonil}-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-{[1-acetilpiperidin-4-iloxi]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[[(3S)-5-oxopirrolidin-3-il]metil]oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]metil]oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-{[[2-metoxietil]oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{[2-(3-metoxifenil)etil]amino}propil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim5\sim,N\sim5\sim-dipropil-L-glutamamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim5\sim,N\sim5\sim-dipropil-D-glutamamida;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-3-oxoheptilcarbamato de metilo;
4-butil-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-homoserinamida (compuesto de referencia);
3-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)D-alaninamida (compuesto de referencia);
3-(2-butil-1,3-dioxan-2-il)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida (compuesto de referencia);
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil)-3,3-difluoroheptilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-3-fluoroheptilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4-oxooctilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[(((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4-hidroxioctilcarbamato de metilo (compuesto de referencia);
(1R)-3-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]propilcarbamato de metilo (compuesto de referencia);
(1R)-3-(2-butil-1,3-dioxan-2-il)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]propilcarbamato de metilo (compuesto de referencia);
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4-fluorooctilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4,4-difluorooctilcarbamato de metilo;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etinilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}propil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciclopropil]amino}-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-{[1-(3-etinilfenil)ciclopropil]amino}-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-({1-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-amino)propil]-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A_{3} y A_{4} son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H;
X
es alquilidenilo de C_{1} o C_{2};
Z
es SO_{2}; SO; S; o C(O);
Y
es fenilo; alquilo de C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 halógeno; o OH; o
Y
es -N(Y_{1})(Y_{2}); en el que
\quad
Y_{1} e Y_{2} son independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{50}
es hidrógeno;
R_{20}
es hidrógeno;
R_{c}
es alquilo de C_{3}-C_{8}, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-ciclopropilo;
R_{5}
se selecciona de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, o pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo, o indolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, o alcanoilo de C_{2}-C_{4}; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, o haloalquilo de C_{1}-C_{2}.
\newpage
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de fórmula X-XVII:
6
en la que
R_{c}
es alquilo de C_{3}-C_{8}, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-ciclopropilo;
A_{3} y A_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, o I;
R_{5}
se selecciona de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, o pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo, o indolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, o alcanoilo de C_{2}-C_{4}; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, o haloalquilo de C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula X-XVII incluyen aquellos en los que
R_{20}
cada vez que aparezca, es independientemente H;
X
es alquilidenilo de C_{1} o C_{2};
Z
es SO_{2}; SO; S; o C(O); e
Y
es fenilo; alquilo de C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógeno; u OH; o
Y
es -N(Y_{1})(Y_{2}); en el que
\quad
Y_{1} e Y_{2} son independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de fórmula X-XVII incluyen aquellos de fórmula X-XVIII:
7
Compuestos preferidos de fórmulas X-XVII y X-XVIII incluyen aquellos en los que
R_{50}
es H;
A_{3} y A_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, o I.
Los compuestos representativos de fórmula X-XI son:
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-(piridin-4-ilcarbonil)-D-alaninamida;
N\sim2\sim(benzoil)-N\sim1\sim-[(1S,2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]alaninamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Definiciones
Todas las temperaturas están en grados Celsius.
TLC se refiere a cromatografía de capa fina.
psi se refiere a libras/pulgada^{2}.
HPLC se refiere a cromatografía de líquidos de alta presión.
THE se refiere a tetrahidrofurano.
DMF se refiere a dimetilformamida.
HOBt se refiere a hidrato de 1-hidroxibenzotriazol.
NMM se refiere a N-metilmorfolina.
EDC se refiere a etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
NBS se refiere a N-bromosuccinimida.
TEA se refiere a trietilamina.
BOC se refiere a 1,1-dimetiletoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, -CO_{2}C(CH_{3})_{3}.
CBZ se refiere a benciloxicarbonilo, -CO_{2}-CH_{2}-fenilo.
TFA se refiere a ácido trifluoracético, CF_{3}COOH.
CDI se refiere a 1,1'-carbonildiimidazol.
Salina se refiere a una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Cromatografía (cromatografía en columna y ultrarrápida) se refiere a la purificación/separación de compuestos, expresada como (suporte, eluyente). Se entiende que las fracciones apropiadas se reúnen y se concentran para dar el compuesto o compuestos deseados.
CMR se refiere a espectroscopía de resonancia magnética de C-13; los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) campo abajo a partir de TMS.
NMR se refiere a espectroscopía de resonancia magnética nuclear (protón); los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) campo abajo a partir de TMS.
-\Phi se refiere a fenilo (C_{6}H_{5}).
MS se refiere a espectrometría de masas, expresada como m/e, m/z o unidad de masa/carga. MH^{+} se refiere al ión positivo de un progenitor más un átomo de hidrógeno. EI se refiere a impacto electrónico. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo con átomos rápidos.
HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución.
Éter se refiere a éter dietílico.
Cuando se usen pares de disolventes, las relaciones de los disolventes usados se expresan en volumen/volumen (v/v).
Cuando se use la solubilidad de un sólido en un disolvente, la relación del sólido al disolvente se expresa en peso/volumen (p/v).
BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio.
TBDMSCl se refiere a cloruro de t-butildimetilsililo.
TBDMSOTf se refiere a éster t-butildimetilsilílico del ácido trifluorometanosulfónico.
Trisomía 21 se refiere al síndrome de Down.
EDC se refiere a 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida.
DIPMAP se refiere a (R,R)-1,2-bis[(o-metoxifenil)-fenilfosfino]etano.
MeDuPhos se refiere a 1,2-bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)benceno.
EtDuPhos se refiere a 1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno.
Binafano se refiere a (S,S)-1,2-Bis{S)-4,5-dihidro-3H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]fosfepino}benceno.
f-Binafano se refiere a (R,R)-1,1'-Bis{R)-4,5-dihidro-3H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]fosfepino}ferroceno.
Me-KetalPhos se refiere a 1,2-Bis-[(2S,3S,4S,5S)-3,4-O-isopropiliden-3,4-dihidroxi-2,5-dimetil]benceno.
Me-f-KetalPhos se refiere a 1,1'-Bis-[(2S,3S,4S,5S)-2,5-dimetil-3,4-O-isopropiliden-3,4-dihidroxifosfolanil]ferroceno.
Et-f-KetalPhos se refiere a 1,1'-Bis-[(2S,3S,4S,5S)-2,5-dietil-3,4-O-isopropiliden-3,4-dihidroxifosfolanil]ferroceno.
BINAP se refiere a R-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo.
DIOP se refiere a (R,R)-2,3-O-isopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)-butano.
BPPFA se refiere a R-1-[(S)-1'2-bisdifenilfosfino)ferrocenil]-etildimetilamina.
BPPM se refiere a (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-difenilfosfino-2-(difenilfosfinometil)pirrolidina.
CHIRAPHOS se refiere a (S,S)-2,3-bis(difenilfosfino)butano.
PROPHOS se refiere a (S)-1,2-bis(difenilfosfino)propano.
NORPHOS se refiere a (R,R)-5,6-bis(difenilfosfino)-2-norborneno.
CICLOPHOS se refiere a R-1-ciclohexil-1,2-bis(difenilfosfino)etano.
BDPP se refiere a (2S,4S)-bis(difenilfosfina)pentano.
DEGPHOS se refiere a (S,S)-3,4-bis-(difenilfosfino)-pirrolidina 1-sustituida.
PNNP se refiere a N,N'-bis(difenilfosfino)-N,N'-bis[(R)-1-fenil]etilendiamina.
LDA se refiere a diisopropilamiduro de litio.
LiHMDS se refiere a hexametildisilazano de litio.
KHMDS se refiere a hexametildisilazano de potasio.
Mediante los términos "alquilo" y "alquilo de C_{1}-C_{6}" se quiere decir grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo. Se entiende que, en los casos en los que una cadena alquílica de un sustituyente (por ejemplo, de un grupo alquilo, alcoxi o alquenilo) es más corta o más larga que 6 carbonos, se indicará así en el segundo "C", como por ejemplo "C_{1}-C_{10}" indica un máximo de 10
carbonos.
Mediante los términos "alcoxi" y "alcoxi de C_{1}-C_{6}" se quiere decir grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, unidos a través de al menos un átomo de oxígeno divalente, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, y 3-metilpentoxi.
Mediante el término "halógeno" se quiere decir flúor, bromo, cloro y/o yodo.
Los terminos "alquenilo" y "alquenilo de C_{2}-C_{6}" se refieren a radicales hidrocarbonados lineales y ramificados, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres dobles enlaces, e incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo, y similares.
Los terminos "alquinilo" y "alquinilo de C_{2}-C_{6}" significan radicales hidrocarbonados lineales y ramificados, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces, e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo, y similares.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos saturados, que tienen tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monocíclico, o un sistema condensado policíclico. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos cicloalquilo aquí no están sustituidos, o, según se especifica, están sustituidos con diversos grupos en una o más posiciones sustituibles. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), mono-alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}) o di-alquil (C_{1}-C_{6})amino-alquilo (C_{1}-C_{6}).
Mediante el término "arilo" se quiere decir un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados, en los que al menos uno es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo), el cual está opcionalmente mono-, di- o trisustituido. Los grupos arilo preferidos de la invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenilo. Los grupos arilo todavía más preferidos son fenilo y naftilo. El grupo arilo más preferido es fenilo.
Los grupos arilo aquí no están sustituidos, o, según se especifica, están sustituidos con diversos grupos en una o más posiciones sustituibles. Por ejemplo, tales grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), mono-alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), -COOH, -C(=O)O-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(mono- o di-alquilo de C_{1}-C_{6}), -S(alquilo de C_{1}-C_{6}), -SO_{2}(alquilo de C_{1}-C_{6}), -O-C(=O)(alquilo de C_{1}-C_{6}), -NH-C(=O)-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -N(alquilo de C_{1}-C_{6})-C(=O)-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -NH-SO_{2}-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -N(alquilo de C_{1}-C_{6})-SO_{2}-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -NH-C(=O)NH_{2}, -NH-C(=O)N(mono- o di-alquilo de C_{1}-C_{6}), -NH(alquilo de C_{1}-C_{6})-C(=O)-NH_{2} o -NH(alquilo de C_{1}-C_{6})-C(=O)-N-(mono- o di-alquilo de C_{1}-C_{6}).
Mediante el término "heteroarilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillos aromáticos, de anillos de 5, 6, ó 7 miembros, que incluyen sistemas de anillos condensados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los grupos heteroarilo preferidos de la invención incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo.
Los grupos heteroarilo aquí no están sustituidos, o, según se especifica, están sustituidos con diversos grupos en una o más posiciones sustituibles. Por ejemplo, tales grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), mono-alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}) o di-alquil (C_{1}-C_{6})amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), -COOH, -C(=O)O(alquilo de C_{1}-C_{6}), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)N(mono- o di-alquilo de C_{1}-C_{6}), -S(alquilo de C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -O-C(=O)(alquilo de C_{1}-C_{6}), -NH-C(=O)-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -N(alquilo de C_{1}-C_{6})-C(=O)-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -NH-SO_{2}-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -N(alquilo de C_{1}-C_{6})-SO_{2}-(alquilo de C_{1}-C_{6}), -NH-C(=O)NH_{2}, -NH- C(=O)N(mono- o di-alquilo de C_{1}-C_{6}), -NH(alquilo de C_{1}-C_{6})-C(=O)-NH_{2} o -NH(alquilo de C_{1}-C_{6})-C(=O)-N-(mono- o di-alquilo de C_{1}-C_{6}).
Mediante los términos "heterociclo", "heterocicloalquilo" y "heterocíclico" se quiere decir uno o más sistemas de anillos carbocíclicos, de anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que incluyen sistemas de anillos condensados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Heterociclos preferidos de la invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirroli-dinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, te-trahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfo-
linilo.
Los grupos heterociclo aquí no están sustituidos, o, según se especifica, están sustituidos con diversos grupos en una o más posiciones sustituibles. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), mono-alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), di-alquil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), o =O.
La APP, proteína precursora de amiloide, se define como cualquier polipéptido de APP, incluyendo variantes, mutaciones e isoformas de APP, por ejemplo como se describen en la patente U.S. nº 5.766.846.
El A-beta, péptido beta-amiloide, se define como cualquier péptido que resulta de la ruptura, mediada por beta-secretasa, de la APP, incluyendo péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos, y que se extiende desde el sitio de ruptura mediante beta-secretasa hasta los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43.
La beta-secretasa (BACE1, Asp2, Memapsina 2) es una aspartil proteasa que media la ruptura de la APP en el borde amino-terminal de A-beta. La beta-secretasa humana se describe, por ejemplo, en el documento WO00/17369.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico, y para el químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad.
Una cantidad terapéuticamente eficaz se define como una cantidad eficaz para reducir o aliviar al menos un síntoma de la enfermedad que se esté tratando, o para reducir o retrasar la aparición de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad.
Composiciones farmacéuticas
Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la invención. Los compuestos se formulan preferiblemente en preparaciones farmacéuticas adecuadas, tales como comprimidos, cápsulas, o elixires, para administración oral, o en disoluciones o suspensiones estériles, para administración parenteral. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Una dosis unitaria de alrededor de 0,1 a 1000 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención, o una sal fisiológicamente aceptable, se incorpora con un vehículo, portador, excipiente, aglomerante, conservante, estabilizador, saborizante, etc., fisiológicamente aceptables, en una forma de dosificación unitaria según sea requerido por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en dichas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada dentro del intervalo indicado. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de alrededor de 0,1 hasta alrededor de 1000 mg la cantidad deseada del ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, el compuesto de la invención se emplea en una cantidad no mayor que alrededor de 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no mayor que alrededor de 15 por ciento en peso, siendo el resto vehículo o vehículos farmacéuticamente inertes.
Para preparar las composiciones, se mezcla uno o más compuestos de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Después de mezclar o añadir el o los compuestos, la mezcla resultante puede ser una disolución, suspensión, emulsión, o similar. Las suspensiones de liposomas también pueden ser adecuadas como vehículos farmacéuticamente aceptables. Éstas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo pretendido de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para aliviar o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno, o afección tratada, y se puede determinar empíricamente.
Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para administración de los compuestos proporcionados en esta invención incluyen cualesquiera de tales portadores conocidos por expertos en la técnica como adecuados para el modo particular de administración. Además, los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no alteren la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada o tengan otra acción. Los compuestos se pueden formular como el ingrediente farmacéuticamente activo idividual en la composición, o se pueden combinar con otros ingredientes activos.
En los casos en los que los compuestos exhiban una solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Tales métodos son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, pero sin carácter limitante, el uso de codisolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de agentes tensioactivos, tales como Tween®, y el uso de una disolución en bicarbonato de sodio acuoso. A la hora de formular composiciones farmacéuticas eficaces, también se pueden usar derivados de los compuestos, tales como sales de los compuestos o profármacos de los compuestos.
La concentración de los compuestos en la composición es eficaz para suministrar una cantidad que, después de la administración, alivia o mejora uno o más síntomas del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones se formulan para administración de una sola dosificación.
Los compuestos de la invención se pueden preparar con vehículos que protegen a los mismos contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación prolongada. Tales vehículos incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero sin carácter limitante, sistemas de suministro microencapsulados. El compuesto activo se incluye en el vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil, en ausencia de efectos secundarios indeseables sobre el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz se puede determinar empíricamente ensayando los compuestos en sistemas de modelos conocidos in vitro e in vivo para el trastorno a tratar.
Las composiciones se pueden encerrar en ampollas, jeringuillas desechables, o en viales de una sola dosis o de múltiples dosis, hechos de vidrio, plástico, o de otro material adecuado. Tales composiciones encerradas se pueden proporcionar en kits.
La concentración de compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, desactivación y excreción del compuesto activo, del calendario de dosificación, y de la cantidad administrada así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
El ingrediente activo se puede administrar en una sola vez, o se puede dividir en varias dosis menores a administrar en intervalos de tiempo. Debe entenderse que la dosificación y duración precisas del tratamiento son función de la enfermedad que se esté tratando, y se pueden determinar empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación a partir de datos de ensayos in vivo o in vitro. Debe indicarse que las concentraciones y valores de dosificación pueden variar también con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse también que, para cualquier individuo particular, los regímenes de dosificación específicos deberían ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en esta memoria son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Si se desea una administración oral, el compuesto se puede proporcionar en una composición que proteja al mismo contra el entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente de este tipo.
Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible, y se pueden comprimir en comprimidos o se pueden encerrar en cápsulas de gelatina. Para los fines de la administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipientes, y se pueden usar en forma de comprimidos, cápsulas, o trociscos. Como parte de la composición, se pueden incluir agentes aglomerantes y materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos, y similares, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglomerante, tal como, pero sin carácter limitante, goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente, tal como celulosa microcristalina, almidón, o lactosa; un agente disgregante, tal como, pero sin carácter limitante, ácido algínico o almidón de maíz; un lubricante, tal como, pero sin carácter limitante, estearato de magnesio; un agente deslizante, tal como, pero sin carácter limitante, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante, tal como menta piperita, salicilato de metilo, o saborizante de frutas.
Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, la misma puede contener, además del material del tipo arriba indicado, un vehículo líquido, tal como un aceite graso. Adicionalmente, las formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo recubrimientos de azúcar u otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar, o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante, o ciertos conservantes, tintes y colorantes, así como saborizantes.
Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no deterioren la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada.
Las disoluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, disolución salina, aceite fijo, un aceite vegetal de origen natural, tal como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, y similares, o un vehículo graso sintético, tal como oleato de etilo o similar, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos, o fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales se pueden encerrar en ampollas, jeringuillas desechables, o viales de múltiples dosis hechos de vidrio, plástico, u otro material adecuado. Según se requiera, se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes, y similares.
Si se administran por vía intravenosa, los vehículos adecuados incluyen disolución salina fisiológica o disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y disoluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol, polipropilenglicol, y mezclas de los mismos. También pueden ser adecuadas, como vehículos farmacéuticamente aceptables, las suspensiones de liposomas, incluyendo liposomas dirigidos a tejidos. Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se pueden preparar como se describe en la patente U.S. nº 4.522.811.
Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos que protegen al compuesto frente a la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación prolongada. Tales vehículos incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero sin carácter limitante, implantes y sistemas de suministro microencapsulados, y polímeros biodegradables y biocompatibles tales como colágeno, etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), poliortoésteres, poli(ácido láctico), y otros. Los métodos para la preparación de estas formulaciones son conocidos por los expertos en la técnica.
Usos de la invención
Los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para la fabricación de medicamentos para tratar seres humanos o animales que padecen una afección caracterizada por una forma patológica del péptido beta-amiloide, tal como placas de beta-amiloide, y para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de una afección de este tipo. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con MCI (deterioro cognitivo leve) y prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar seres humanos que padecen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandesa, para tratar la angiopatía cerebral amiloide y prevenir sus consecuencias potenciales, a saber, hemorragias lobulillares aisladas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mixto, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración cortical basal, y enfermedad de Alzheimer del tipo de cuerpos de Lewy difusos. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan estas enfermedades, los compuestos de la invención se pueden usar individualmente o en combinación, lo que sea mejor para el paciente.
Tal como se usa en esta memoria, el término "tratar" significa que los compuestos de la invención se pueden usar en seres humanos con al menos un diagnóstico provisional de la enfermedad. Los compuestos de la invención retrasarán o ralentizarán el avance de la enfermedad, proporcionando de ese modo al individuo un período de vida más prolongado y más útil.
El término "prevenir" significa que los compuestos de la invención son útiles cuando se administran a un paciente que no ha sido diagnosticado por padecer, o padecer posiblemente, la enfermedad en el momento de la administración, pero que normalmente sería de esperar que desarrollara la enfermedad o estuviese en riesgo de padecer la enfermedad. Los compuestos de la invención ralentizarán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retrasarán el comienzo de la enfermedad, o prevendrán al individuo de desarrollar la enfermedad. Prevenir incluye así la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se cree que están predispuestos a la enfermedad debido a la edad, antecedentes familiares, anomalías genéticas o cromosómicas, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos de la enfermedad, tales como una mutación genética conocida de APP, o productos de ruptura de la APP en los tejidos o fluidos cerebrales.
En el tratamiento o la prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto particular usado y de la ruta de administración, como es sabido por los expertos en la técnica.
En el tratamiento de un paciente que presenta cualquiera de las afecciones anteriores diagnosticadas, un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar la administración durante tiempo indefinido, según sea necesario. En el tratamiento de pacientes a los que no se les ha diagnosticado que padecen la enfermedad de Alzheimer, pero que se cree que se encuentran en riesgo sustancial de padecer la enfermedad de Alzheimer, el médico debería iniciar preferiblemente el tratamiento cuando el paciente experimente por primera vez síntomas pre-Alzheimer precoces, tales como problemas de memoria o cognitivos asociados con el envejecimiento. Adicionalmente, hay algunos pacientes a los que se les puede determinar que se encuentran en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer mediante la detección de un marcador genético, tal como APOE4 u otros indicadores biológicos que tienen un valor de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, incluso cuando el paciente no presente síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención se puede iniciar antes de que aparezcan los síntomas, y el tratamiento puede continuarse indefinidamente para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad.
Modos de administración, formas de dosificación y cantidades
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo SQ), sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica, y rectal. Las formas de dosificación conocidas por los expertos en la técnica son adecuadas para el suministro de las nuevas aminas sustituidas X de la invención.
Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la invención. Los compuestos se formulan preferiblemente en preparaciones farmacéuticas adecuadas, tales como comprimidos, cápsulas, o elixires, para administración oral, o en disoluciones o suspensiones estériles, para administración parenteral. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Se incorporan alrededor de 1 hasta 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención, o una sal o éster fisiológicamente aceptable, con un vehículo, portador, excipiente, aglomerante, conservante, estabilizador, saborizante, etc., fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria según sea requerido por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en dichas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada dentro del intervalo indicado. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde alrededor de 2 hasta alrededor de 100 mg, más preferiblemente de alrededor de 10 hasta alrededor de 30 mg del ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" hace referencia a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Para preparar las composiciones, se mezcla uno o más compuestos de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Después de mezclar o añadir el o los compuestos, la mezcla resultante puede ser una disolución, suspensión, emulsión, o similar. También pueden ser adecuadas, como vehículos farmacéuticamente aceptables, las suspensiones de liposomas. Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo pretendido de administración y de la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para aliviar o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o afección tratada, y se puede determinar empíricamente.
Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para administración de los compuestos proporcionados en esta invención incluyen cualesquiera de tales portadores conocidos por expertos en la técnica como adecuados para el modo de administración particular. Adicionalmente, los materiales activos se pueden mezclar también con otros materiales activos que no alteren la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, o ejerzan otra acción. Los compuestos se pueden formular como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición, o se pueden combinar con otros ingredientes activos.
Cuando los compuestos exhiben una solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para solubilizarlos. Los métodos de este tipo son conocidos e incluyen, pero sin carácter limitante, el uso de codisolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de agentes tensioactivos, tales como Tween®, y el uso de disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Al formular las composiciones farmacéuticas eficaces, también se pueden usar derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos.
La concentración del compuesto es eficaz para el suministro de una cantidad después de la administración que alivia o mejora al menos un síntoma del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones se formulan para administrar una sola dosificación.
Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen frente a la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación prolongada. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero sin carácter limitante, sistemas de suministro microencapsulados. El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil, en ausencia de efectos secundarios indeseables sobre el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz se puede determinar empíricamente ensayando los compuestos en sistemas de modelos conocidos in vitro e in vivo para el trastorno tratado.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden estar encerrados en envases de una única dosis o de múltiples dosis. Los compuestos y composiciones encerrados se pueden proporcionar en kits, por ejemplo incluyendo partes componentes que se pueden ensamblar para su uso. Por ejemplo, como componentes separados, se pueden proporcionar un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado, para su combinación antes del uso. Un kit puede incluir un compuesto inhibidor y un segundo agente terapéutico para su co-administración. El inhibidor y el segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes componentes separadas. Un kit puede incluir una pluralidad de recipientes, conteniendo cada recipiente una o más dosis unitarias del compuesto de la invención. Los recipientes se pueden adaptar preferiblemente para el modo de administración deseado, incluyendo, pero sin carácter limitante, comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas de liberación prolongada, y similares, para administración oral; productos de depósito, jeringuillas pre-llenadas, ampollas, viales, y similares, para administración parenteral; y parches, compresas medicinadas, cremas, y similares, para administración tópica.
La concentración de compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, desactivación y excreción del compuesto activo, del programa de dosificación, y de la cantidad administrada, así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
El ingrediente activo se puede administrar en una sola vez, o se puede dividir en varias dosis menores para ser administrada en intervalos de tiempo. Debe entenderse que la dosificación y duración precisas del tratamiento son función de la enfermedad que se esté tratando, y se pueden determinar empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolación a partir de datos de ensayos in vivo o in vitro. Debe señalarse que las concentraciones y valores de dosificación pueden variar también con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse también que, para cualquier individuo particular, los regímenes de dosificación específicos se deberían ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración indicados en esta memoria son únicamente ilustrativos y no tienen por objeto limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Si se desea la administración oral, el compuesto se debería proporcionar en una composición que proteja al mismo frente al entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente de este tipo.
Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un vehículo comestible, y se pueden comprimir en comprimidos, o se pueden encerrar en cápsulas de gelatina. Con el fin de administrarlo terapéuticamente de forma oral, el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipientes, y se pueden usar en forma de comprimidos, cápsulas, o trociscos. Como parte de la composición, se pueden incluir agentes aglomerantes farmacéuticamente compatibles y materiales adyuvantes.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos, y similares, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglomerante, tal como, pero sin carácter limitante, goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente, tal como celulosa microcristalina, almidón, o lactosa; un agente disgregante, tal como, pero sin carácter limitante, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante, tal como, pero sin carácter limitante, estearato de magnesio; un deslizante, tal como, pero sin carácter limitante, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante, tal como menta piperita, salicilato de metilo, o saborizante de frutas.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, la misma puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite graso. Adicionalmente, las formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales, que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante, y ciertos conservantes, tintes y colorantes, así como saborizantes.
Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no alteren la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada.
Las disoluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica, pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, disolución salina, aceite fijo, un aceite vegetal de origen natural, tal como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, y similar, o un vehículo graso sintético, tal como oleato de etilo, y similar, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos, y fosfatos; y agentes para ajustar la tonicidad, tales como cloruro de sodio y dextrosa. Las preparaciones parenterales se pueden encerrar en ampollas, jeringuillas desechables, o viales de múltiples dosis, hechos de vidrio, plástico, u otro material adecuado. En caso necesario, se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes, y similares.
En el caso de la administración por vía intravenosa, los vehículos adecuados incluyen disolución salina fisiológica, disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y disoluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tales como glucosa, polietilenglicol, polipropilenglicol, y mezclas de los mismos. También pueden ser adecuadas, como vehículos farmacéuticamente aceptables, suspensiones de liposomas que incluyen liposomas dirigidos a los tejidos. Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se describe en la patente U.S. nº 4.522.811.
Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos que protejan al compuesto frente a la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación prolongada. Tales vehículos incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero sin carácter limitante, implantes y sistemas de suministro microencapsulados, así como polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como colágeno, etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, poli(ácido glicólico), poliortoésteres, poli(ácido láctico), y similares. Los métodos para la preparación de estas formulaciones son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo-SQ), sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica, o rectal. Las formas de dosificación conocidas por los expertos en la técnica son adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden administrar enteral o parenteralmente. Cuando se administran por vía oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas habituales de dosificación para administración oral, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias sólidas habituales de comprimidos y cápsulas, así como formas de dosificación líquidas tales como disoluciones, suspensiones, y elixires. Cuando se usan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación prolongada, de forma que sólo sea necesario administrar los compuestos de la invención una vez o dos veces al día.
Las formas de dosificación oral se administran al paciente una, dos, tres o cuatro veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren tres veces o menos, de modo más preferible una vez o dos veces al día. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en forma de dosificación oral. Se prefiere que, cualquiera que sea la forma de dosificación oral que se use, la misma esté diseñada para proteger a los compuestos de la invención frente al entorno ácido del estómago. Los comprimidos con recubrimiento entérico son conocidos por los expertos en la técnica. Adicionalmente, cápsulas llenas con pequeñas esferas, cada una de las cuales está recubierta para proteger frente al ácido de estómago, son también conocidas por los expertos en la técnica.
Cuando se administra por vía oral, una cantidad administrada terapéuticamente eficaz para inhibir la actividad de la beta-secretasa, para inhibir la producción de A-beta, para inhibir la deposición de A-beta, o para tratar o prevenir la AD, oscila desde alrededor de 0,1 mg/día hasta alrededor de 1.000 mg/día. Se prefiere que la dosificación oral sea de alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día. Es más preferido que la dosificación oral sea de alrededor de 5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día. Debe entenderse que, si bien un paciente puede comenzar con una dosis, dicha dosis puede modificarse a lo largo del tiempo a medida que cambia el estado del paciente.
Los compuestos de la invención se pueden suministrar también ventajosamente en una formulación de dispersión de nanocristales. La preparación de tales formulaciones se describe, por ejemplo, en la patente U.S. 5.145.684. Las dispersiones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa de HIV, y su método de uso, se describen en el documento U.S. nº 6.045.829. Las formulaciones nanocristalinas proporcionan típicamente mayor biodisponibilidad de los fármacos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo por vía IV, IM, depo-IM, SC, o depo-SC. Cuando se administran por vía parenteral, debería suministrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de alrededor de 0,5 hasta alrededor de 100 mg/día, con preferencia de alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg/día. Cuando se usa una formulación de depósito para inyección una sola vez al mes o una sola vez cada dos semanas, la dosis debería ser de alrededor de 0,5 mg/día a alrededor de 50 mg/día, o una dosis mensual de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 1.500 mg. Debido en parte a la falta de memoria de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosificación parenteral sea una formulación de depósito.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía sublingual. Cuando se administran por vía sublingual, los compuestos de la invención se deberían administrar una a cuatro veces al día en las cantidades arriba descritas para la administración IM.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía intranasal. Cuando se administran por esta vía, las formas de dosificación apropiadas son una pulverización nasal o polvo seco, como es conocido por los expertos en la técnica. La dosificación de los compuestos de la invención para administración intranasal es la cantidad arriba descrita para la administración IM.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía intratecal. Cuando se administran por esta vía, la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral, como es conocido por los expertos en la técnica. La dosificación de los compuestos de la invención para administración intratecal es la cantidad arriba descrita para administración IM.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía tópica. Cuando se administran por esta vía, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención a administrar, se prefiere el parche. Cuando se administra por vía tópica, la dosificación es de alrededor de 0,5 mg/día hasta alrededor de 200 mg/día. Debido a que la cantidad que se puede suministrar por un parche es limitada, se pueden usar dos o más parches. El número y tamaño de los parches no es importante; lo que importa es que se suministre una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención, como es sabido por los expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal, mediante supositorios, como es sabido por los expertos en la técnica. Cuando se administran mediante un supositorio, la cantidad terapéuticamente eficaz es de alrededor de 0,5 mg hasta alrededor de 500 mg.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante implantes, como es sabido por los expertos en la técnica. Cuando un compuesto de la invención se administra mediante implante, la cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad arriba descrita para la administración de depósito.
La invención consiste en los nuevos compuestos de la invención y nuevos métodos de uso de los compuestos de la invención. Dado un compuesto particular de la invención, y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica sabría cómo preparar y administrar la forma de dosificación apropiada.
Los compuestos de la invención se usan de la misma manera, mediante las mismas vías de administración, usando las mismas formas de dosificación farmacéuticas, y de acuerdo con el mismo programa de dosificación como se ha descrito arriba, para tratar pacientes con MCI (deterioro cognitivo leve) y prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que podrían progresar desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar seres humanos que padecen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandesa, para tratar la angiopatía cerebral amiloide y prevenir sus consecuencias potenciales, a saber, hemorragias lobulillares aisladas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen mixto vascular y degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración cortical basal, y la enfermedad de Alzheimer del tipo de cuerpos de Lewy difusos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación entre sí o con otros agentes terapéuticos o enfoques usados para tratar o prevenir las afecciones arriba enumeradas. Tales agentes o enfoques incluyen: inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializada como COGNEX®), hidrocloruro de donepezilo (comercializado como Aricept®) y rivastigmina (comercializada como Exelon®); inhibidores de la gamma-secretasa; agentes anti-inflamatorios, tales como inhibidores de la ciclooxigenasa II; antioxidantes, tales como Vitamina E y gincolidas; enfoques inmunológicos, tales como, por ejemplo, inmunización con el péptido A-beta, o la administración de anticuerpos anti-péptido A-beta; estatinas; y agentes neurotrópicos directos o indirectos, tales como Cerebrolisina®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454), y otros agentes neurotrópicos del
futuro.
Además, los compuestos de la invención también se pueden usar con inhibidores de glicoproteína P (gp-P). El uso de inhibidores de gp-P es conocido por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Cancer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996), Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996), Publicaciones Internacionales WO99/64001 y WO01/10387. Lo importante es que el nivel en sangre del inhibidor de gp-P sea tal que ejerza su efecto inhibiendo gp-P disminuyendo los niveles en sangre del cerebro de los compuestos de la invención. Para este fin, el inhibidor de gp-P y los compuestos de la invención se pueden administrar a la vez, mediante la misma o diferentes vías de administración, o a diferentes tiempos. Lo importante no es el tiempo de administración, sino que se tenga un nivel eficaz en sangre del inhibidor de gp-P.
Los inhibidores de gp-P adecuados incluyen ciclosporina A, verapamilo, tamoxifeno, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10,11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas, derivados de acridina, tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102.918 y otros esteroides. Se debe de entender que se hallarán agentes adicionales que hagan la misma función, y también se consideran útiles.
Los inhibidores de gp-P se pueden administrar de forma oral, parenteral (IV, IM, IM-depo, SQ, SQ-depo), tópica, sublingual, rectal, intranasal, intratecal y mediante implante.
La cantidad terapéuticamente eficaz de los inhibidores de gp-P es desde alrededor de 0,1 hasta alrededor de 300 mg/kg/día, preferentemente desde alrededor de 0,1 hasta alrededor de 150 mg/kg por día. Se entiende que mientras un paciente puede empezar en una dosis, esa dosis se puede variar con el tiempo a medida que cambia el estado del paciente.
Cuando se administran oralmente, los inhibidores de gp-P se pueden administrar en formas de dosificación habituales para la administración oral, tal como es conocido por los expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias sólidas habituales de comprimidos y cápsulas, así como formas de dosificación líquidas, tales como disoluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación controlada, de manera que sólo es necesario que los inhibidores de gp-P se administren una o dos veces al día. Las formas de dosificación orales se administran al paciente una a cuatro veces al día. Se prefiere que los inhibidores de gp-P se administren tres o menos veces al día, más preferentemente una o dos veces al día. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de gp-P se administren en forma de dosificación sólida y, además, se prefiere que la forma de dosificación sólida sea una forma de liberación controlada que permita una dosificación de una o dos veces diarias. Se prefiere que, sea cual se la forma de dosificación usada, la misma se diseñe para proteger a los inhibidores de gp-P del medio ácido del estómago. Los comprimidos recubiertos entéricamente son bien conocidos por los expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con pequeñas esferas, cada una recubierta para protegerlas de la acidez del estómago, también son conocidas por los expertos en la técnica.
Además, los inhibidores de gp-P se pueden administrar parenteralmente. Cuando se administran parenteralmente, se pueden administrar IV, IM, depo-IM, SQ o depo-SQ.
Los inhibidores de gp-P se pueden administrar sublingualmente. Cuando se administran sublingualmente, los inhibidores de gp-P se deberían administrar una a cuatro veces por día en la misma cantidad que para la administración IM.
Los inhibidores de gp-P se pueden administrar intranasalmente. Cuando se administran mediante esta vía de administración, las formas de dosificación apropiadas son un pulverizador nasal o un polvo seco, según es conocido por los expertos en la técnica. La dosificación de los inhibidores de gp-P para la administración intranasal es la misma que para la administración IM.
Los inhibidores de gp-P se pueden administrar intratecalmente. Cuando se administran mediante esta vía de administración, la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral, según es conocido por los expertos en la técnica.
Los inhibidores de gp-P se pueden administrar de forma tópica. Cuando se administran mediante esta vía de administración, la forma de dosificación apropiada es una crema, un ungüento o un parche. Debido a la cantidad de inhibidores de gp-P necesarios para la administración, se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que se puede administrar mediante un parche es limitada. Por lo tanto, se pueden necesitar dos o más parches. El número y tamaño del parche no es importante; lo que es importante es que se administre una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidores de gp-P, tal como es conocido por los expertos en la técnica.
Los inhibidores de gp-P se pueden administrar de forma rectal mediante un suspositorio, tal como es conocido por los expertos en la técnica.
Los inhibidores de gp-P se pueden administrar mediante implantes, tal como es conocido por los expertos en la técnica.
No son nuevas ni la vía de administración ni las formas de dosificación para administrar los inhibidores de gp-P. Dado un inhibidor de gp-P concreto, y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica sabría cómo preparar la forma de dosificación apropiada para el inhibidor de gp-P.
Debería ser evidente para un experto en la técnica que la dosis y frecuencia exactas de administración dependerán del compuesto particular administrado, de la afección particular que se esté tratando, de la gravedad de la afección que se esté tratando, de la edad, el peso, el estado físico general del paciente particular, y de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es conocido por los expertos en la técnica.
La invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A-beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A-beta a partir de APP, y reduce o elimina la formación de depósitos de beta-amiloide en el cerebro.
La invención proporciona compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa, y la producción del péptido A-beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A-beta a partir de APP, y reduce o elimina la formación de depósitos de beta-amiloide en el cerebro.
La invención proporciona compuestos que son útiles para tratar y prevenir la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención se obtienen mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica a partir de materiales de partida conocidos por los expertos en la técnica, comercialmente disponibles y/o que se pueden preparar fácilmente usando métodos de la bibliografía. La química del procedimiento es conocida por los expertos en la técnica. En el Esquema A se expone un procedimiento general para preparar los compuestos de fórmula X. La química es directa, y en resumen implica las etapas de proteger el nitrógeno del material de partida del aminoácido (I) para producir el aminoácido (II) protegido correspondiente, hacer reaccionar con diazometano el aminoácido (II) protegido, seguido del tratamiento como se describe más abajo para añadir un átomo de carbono para producir el compuesto (III) protegido correspondiente, reducir el haluro protegido al alcohol (IV) correspondiente, formar el epóxido (V) correspondiente, abrir el epóxido (V) con una amina C-terminal, R_{C}-NH_{2} (VI), para producir el alcohol (VII) protegido correspondiente, al cual se le elimina entonces el grupo protector de nitrógeno para producir la amina (VIII) correspondiente, la cual se hace reaccionar entonces con un agente formador de amida, tal como, por ejemplo, (R_{N})_{2}O o R_{N}-X o R_{N}-OH (IX) para producir los compuestos de fórmula X. El experto en la técnica apreciará que éstas son todas reacciones conocidas en química orgánica. Un químico experto en la técnica, que conozca la estructura química del producto final X de amina sustituida biológicamente activo de la invención, sería capaz de prepararlos mediante métodos conocidos a partir de materiales de partida conocidos, sin ninguna información adicional. Por lo tanto, la explicación a continuación no es nece-
saria, pero se considera de ayuda para los expertos en la técnica que deseen obtener los compuestos de la invención.
La cadena principal de los compuestos de la invención se puede considerar un resto de hidroxietilamina, -NH-CH(R)-CH(OH)-. Se puede preparar mediante métodos descritos en la bibliografía y conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, J. Med. Chem., 36, 288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1995) y Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997) y documento WO 02/02506 describen todos ellos procedimientos para preparar compuestos de tipo hidroxietilamínicos y/o sus intermedios.
El Esquema A expone un método general usado en la invención para preparar las aminas X apropiadamente sustituidas. Los compuestos de la invención se preparan partiendo del aminoácido (I) correspondiente. Los aminoácidos (I) son conocidos por los expertos en la técnica, o se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la invención tienen al menos dos centros quirales, los cuales dan 2 conjuntos de diastereómeros, cada uno de los cuales es racémico para un total de al menos cuatro estereoisómeros. Aunque los productos finales biológicamente activos resultan de todos los estereoisómeros, se prefiere la configuración (S,R). El primero de estos centros quirales (el carbono que posee el grupo R_{1}) deriva del material de partida de aminoácido (I). Se prefiere obtener o producir comercialmente el enantiómero deseado, en lugar de producir una mezcla enantioméricamente impura y después tener que separar el enantiómero deseado. De este modo, se prefiere comenzar el procedimiento con el (S)-aminoácido (I) enantioméricamente puro de la misma configuración que la del producto X deseado.
En el Esquema A, se representa la protección de la amina (I) libre para producir el aminoácido (II) (S)-protegido. Los grupos protectores de amino son conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Capítulo 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capítulo 2. La función del grupo protector de amino es proteger la funcionalidad de amino libre (-NH_{2}) durante las reacciones subsiguientes sobre el (S)-aminoácido (I), el cual no serviría debido a que el grupo amino reaccionaría y se funcionalizaría de una manera que sería inconsistente con la necesidad de que esté libre para las reacciones subsiguientes, o el grupo amino libre interferiría en la reacción. Cuando el grupo protector de amino ya no sea necesario, se elimina mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por definición, el grupo protector de amino debe ser fácilmente eliminable como es conocido por los expertos en la técnica, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los GRUPOS PROTECTORES de amino adecuados incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxi-carbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxi-carbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbo-nilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxil)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, -CH-CH=CH_{2} y fenil-C(=N-)-H.
Se prefiere que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo (BOC) y/o benciloxicarbonilo (CBZ), y es más preferido que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo. El experto en la técnica entenderá los métodos preferidos para introducir un grupo protector de tipo t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y puede consultar adicionalmente T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991, para una guía.
El (S)-aminoácido (II) protegido se transforma en el (S)-compuesto (III) protegido correspondiente, mediante dos métodos diferentes, dependiendo de la naturaleza de R_{2} y R_{3}.
R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o diferentes. Se prefiere que R_{2} y R_{3} sean ambos -H. Si R_{2} y R_{3} no son iguales, se añade a la molécula un centro quiral o estereogénico adicional. Para producir los compuestos de fórmula (III) en la que R_{2} y R_{3} son ambos -H, el (S)-aminoácido (II) protegido se hace reaccionar con diazometano, como es conocido por los expertos en la técnica, seguido de la reacción con un compuesto de la fórmula H-X_{1} para producir el (S)-compuesto (III) protegido. X_{1} incluye -Cl, -Br, -I, -O-tosilato, -O-mesilato, -O-nosilato y-O-brosilato. Se prefiere que -X_{1} sea -Br o -Cl. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen llevar a cabo la reacciones en disolventes inertes, tales como, pero sin limitarse a, éter, tetrahidrofurano y similares. Las reacciones desde el (S)-aminoácido (II) protegido hasta el (S)-compuesto (III) protegido se llevan a cabo durante un período de tiempo entre 10 minutos y 1 día, y a temperaturas que oscilan desde alrededor de -78º hasta alrededor de 20-25º. Se prefiere realizar las reacciones durante un período de tiempo entre 1-4 horas, y a temperaturas entre -30º hasta -10º. Este procedimiento añade un grupo metileno.
Como alternativa, los (S)-compuestos protegidos de fórmula (III) se pueden preparar convirtiendo primeramente el (S)-aminoácido (II) protegido en un éster metílico o etílico correspondiente, según métodos consolidados en la técnica, seguido del tratamiento con un reactivo de fórmula X_{1}-C(R_{2})(R_{3})-X_{1} y una base metálica fuerte. La base sirve para efectuar un intercambio de halógeno-metal, en el que el -X_{1} que sufre el intercambio es un halógeno seleccionado de cloro, bromo o yodo. La adición nucleófila al derivado del éster da directamente el (S)-compuesto (III) protegido. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, los alquil-litios, incluyendo, por ejemplo, sec-butil-litio, n-butil-litio y t-butil-litio. Las reacciones se realizan preferiblemente a baja temperatura, tal como -78º. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen llevar a cabo la reacción en disolventes inertes, tales como, pero sin limitarse a, éter, tetrahidrofurano y similar. Cuando R_{2} y R_{3} son ambos hidrógeno, entonces los ejemplos de X_{1}-C(R_{2})(R_{3})-X_{1} incluyen dibromometano, diyodometano, cloroyodometano, bromoyodometano y bromoclorometano. El experto en la técnica sabe las condiciones preferidas requeridas para llevar a cabo esta reacción. Además, si R_{2} y/o R_{3} no son -H, entonces se incorporará en el producto, mediante adición de C(R_{2})(R_{3})-X_{1} a ésteres del (S)-aminoácido (II) protegido, para producir el (S)-compuesto (III) protegido, un centro quiral adicional, con la condición de que R_{2} y R_{3} no sean iguales.
El (S)-compuesto (III) protegido se reduce entonces por medios conocidos por los expertos en la técnica para la reducción de una cetona al alcohol secundario correspondiente, dando el alcohol (IV) correspondiente. Los medios y condiciones de reacción para reducir el (S)-compuesto (III) protegido al alcohol (IV) correspondiente incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutilaluminio, e hidruro de litio y aluminio. Como agente reductor, se prefiere el borohidruro de sodio. Las reducciones se llevan a cabo durante un período de tiempo entre 1 hora y 3 días, a temperaturas que oscilan desde -78º hasta temperatura elevada hasta el punto de reflujo del disolvente empleado. Se prefiere realizar la reducción entre -78º y 0º. Si se usa borano, se puede emplear como un complejo, por ejemplo el complejo de borano-sulfuro de metilo, el complejo de borano-piperidina, o el complejo de borano-tetrahidrofurano. La combinación preferida de agentes reductores y condiciones de reacción necesarios es conocidos por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, Larock, R.C. en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. La reducción del (S)-compuesto (III) protegido al alcohol (IV) correspondiente produce el segundo centro quiral (tercer centro quiral si R_{2} y R_{3} no son iguales). La reducción del (S)-compuesto (III) protegido produce una mezcla de enantiómeros en el segundo centro, (S, R/S)-alcohol (IV). Esta mezcla enantiomérica se separa entonces por medios conocidos por los expertos en la técnica, tales como la recristalización selectiva a baja temperatura o la separación cromatográfica, por ejemplo mediante HPLC, empleando columnas quirales comercialmente disponibles. El enantiómero que se usa en el resto del procedimiento del Esquema A es el (S,S)-alcohol (IV), puesto que este enantiómero dará la (S,R)-amina X sustituida biológicamente activa frente al Alzheimer, deseada.
El (S,S)-alcohol (IV) se transforma al epóxido (V) correspondiente por medios conocidos por los expertos en la técnica. La estereoquímica del centro de (S)-(IV) se mantiene a la hora de formar el epóxido (V). Un medio preferido es la reacción con una base, por ejemplo, pero sin limitarse a, un ion hidróxido generado a partir de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, y similar. Las condiciones de reacción incluyen el uso de disolventes alcohólicos de C_{1}-C_{6}; se prefiere etanol. También se puede emplear un codisolvente habitual, tal como, por ejemplo, acetato de etilo. Las reacciones se realizan a temperaturas que oscilan desde -45º hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. Los intervalos preferidos de temperatura están entre -20º y 40º.
En el Esquema E se expone un procedimiento alternativo y preferible para preparar el epóxido (V) cuando R_{1} es 3,5-difluorobencilo. La primera etapa del procedimiento es proteger el grupo amino libre del (S)-aminoácido (I) con un grupo protector de amino, GRUPO PROTECTOR, como se explica previamente, para producir el (S)-aminoácido (II) protegido.
En el procedimiento alternativo, el (S)-aminoácido (I) protegido se transforma al (S)-éster (XVII) protegido correspondiente, de diferentes maneras. Un método implica el uso de hidróxido de litio. Al usar hidróxido de litio, se mezclan el (S)-aminoácido (I) protegido y el hidróxido de litio, y se enfrían desde alrededor de -20º hasta alrededor de 10º. A continuación, se añade un agente metilante, seleccionado del grupo que consiste en sulfato de dimetilo, yoduro de metilo y triflato de metilo. Es más preferido que el agente metilante sea sulfato de dimetilo. A esto le sigue el calentamiento desde alrededor de 20º hasta alrededor de 50º.
Como alternativa, el (S)-aminoácido (I) protegido se pone en contacto con una base débil, tal como bicarbonato o preferiblemente carbonato. A esto le sigue la adición del agente metilante. El calor no es necesario, pero se puede usar para facilitar la reacción. El método del carbonato es conocido por los expertos en la técnica. Para aquellos (S)-ésteres (XVII) protegidos, en los que Z_{1} no es metilo, el experto en la técnica, sabiendo la estructura química, sabría cómo preparar los compuestos deseados a partir de materiales de partida conocidos. En un método conocido, el (S)-aminoácido (I) protegido se pone en contacto con un agente activante, tal como DCC, seguido de la adición del alcohol apropiado, Z_{1}-OH. Este método es factible cuando Z_{1} es alquilo de C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido), -CH_{2}-CH=CH_{2} o fenilo (opcionalmente sustituido).
El Esquema F y las Preparaciones 10 y 11 exponen un procedimiento alternativo para la preparación del éster (II). En el procedimiento del Esquema F, el aldehído (XX), que es conocido por los expertos en la técnica, se hace reaccionar con el compuesto de fósforo (XXI), en el que X_{3} es un buen grupo saliente, para producir la olefina (XXI). Los compuestos de fósforo (XXI) son conocidos por los expertos en la técnica. Se prefiere que X_{3} sea alquilo de C_{1}-C_{3}; es más preferido que X_{3} sea alquilo de C_{1}. El aldehído (XX) y el fosfato (XXI) se combinan en un disolvente orgánico, y después se enfrían hasta alrededor de 0º. Se añade una base tal como DBU o TMG, y los contenidos de la mezcla de reacción se calientan hasta alrededor de 20-25º y se agitan hasta que la reacción esté terminada. Una vez que la reacción está terminada, se prefiere separar los isómeros (XXII) de las olefinas E y Z. La separación se realiza mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como mediante cromatografía sobre gel de sílice. A continuación, la olefina (XXII) se hidrogena con un catalizador de hidrogenación adecuado, para obtener el éster (II) deseado. Algunas reacciones de hidrogenación darán un éster (II) racémico. La estereoquímica deseada del éster (II) es (S), y por lo tanto es preferible usar la Z-olefina (XXII) con un catalizador de la hidrogenación. Se prefiere que el catalizador de la hidrogenación sea un compuesto de la fórmula
[Rh(dieno)L]^{+}X^{-}
en la que Rh es rodio;
en la que el dieno es ciclootedieno y norbornadieno;
en la que L es DIPMAP, MeDuPhos, EtDuPhos, Binafano, f-Binafano, Me-KetalPhos, Me-f-KetalPhos, BINAP, DIOP, BPPFA, BPPM, CHIRAPHOS, PROPHOS, NORPHOS, CYCLOPHOS, BDPP, DEGPHOS, PNNP y en la que X^{-} es ClO_{4}^{-}, BF_{4}^{-}, CF_{3}-SO_{3}^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, PF_{6}^{-} y SbF_{6}^{-}. Se prefiere que el catalizador de la hidrogenación sea DIPMAP o EtDuPhos. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como alcoholes, preferiblemente alcoholes de C_{1}-C_{5}, y THF, más preferiblemente metanol, etanol, isopropanol y THF. La hidrogenación quiral se realiza en un intervalo de temperatura desde alrededor de -20º hasta alrededor de la temperatura de reflujo. Se prefiere que la reacción se lleve a cabo en el intervalo de temperaturas desde alrededor de 0º hasta alrededor de la temperatura ambiente (25º). Se prefiere que la hidrogenación se realice a una presión desde alrededor de una atmósfera hasta alrededor de 100 psig; es más preferido que la hidrogenación quiral se realice a una presión desde alrededor de 10 psig hasta alrededor de 40 psig.
El (S)-éster (II) protegido se transforma entonces a la (S)-cetona (III) protegida correspondiente, mediante la reacción con un ligero exceso de un compuesto de la fórmula CH_{2}ClX^{2}, en la que X^{2} es -Br y -I, en una de dos maneras diferentes. En un procedimiento, se usa un no nucleófilo exógeno. Ese procedimiento requiere (1) la presencia de tres o más equivalentes de una base fuerte que tiene un pK_{b} mayor que alrededor de 30, seguido de (2) la adición de ácido. El otro procedimiento requiere (1) la presencia de alrededor de 2 hasta alrededor de 2,5 equivalentes de una base fuerte que tiene un pK_{b} mayor que alrededor de 30, (2) poner en contacto la mezcla de la etapa (1) con alrededor de 1 a alrededor de 1,5 equivalentes de un nucleófilo exógeno, y (3) añadir ácido. Las bases fuertes adecuadas son aquellas que tienen un pK_{b} mayor que alrededor de 30. Se prefiere que la base fuerte se seleccione del grupo que consiste en LDA, LiHMDS y KHMDS; es más preferido que la base fuerte sea LDA. Los ácidos adecuados son aquellos que tienen un pk_{a} menor que alrededor de 10. Se prefiere que el ácido se seleccione del grupo que consiste en ácidos acético, sulfúrico, clorhídrico, cítrico, fosfórico y benzoico; es más preferido que el ácido sea ácido acético. El disolvente preferido para el procedimiento es THF. La reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de temperaturas desde alrededor de -80º hasta alrededor de -50º; se prefiere llevar a cabo la reacción en el intervalo de temperaturas desde alrededor de -75º hasta alrededor de -65º. Los nucleófilos adecuados incluyen alquil-litio, aril-litio, los reactivos de Grignard alquílicos y los de Grignard arílicos. Se prefiere que el nucleófilo se seleccione del grupo que consiste en fenil-litio, n-butil-litio, bromuro de metilmagnesio, cloruro de metilmagnesio, bromuro de fenilmagnesio, cloruro de fenilmagnesio; es más preferido que el nucleófilo sea n-butil-litio. La Preparación 2 describe el procedimiento con un no nucleófilo, y la Preparación 16 describe el procedimiento con un nucleófilo exógeno.
La (S)-cetona (III) protegida se reduce entonces al (S)-alcohol (IV) correspondiente, por medios conocidos por los expertos en la técnica para la reducción de una cetona al alcohol secundario correspondiente. Los medios y condiciones de reacción para reducir el (S)-compuesto (III) protegido al alcohol (IV) correspondiente incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de cinc e hidruro de litio y aluminio. El agente reductor preferido es el borohidruro de sodio. Las reducciones de se llevan a cabo durante un período de tiempo entre alrededor de 1 hora y alrededor de 3 días, a temperaturas que oscilan desde alrededor de -78º hasta temperatura elevada hasta el punto de reflujo del disolvente empleado. Se prefiere realizar la reducción entre alrededor de -78º y alrededor de 0º. Si se usa borano, se puede emplear como un complejo, por ejemplo el complejo de borano-sulfuro de metilo, el complejo de borano-piperidina, o el complejo de borano-tetrahidrofurano. La combinación preferida de agentes reductores y condiciones de reacción necesarios es conocida por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, Larock, R.C. en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. La reducción del (S)-compuesto (III) protegido al alcohol (IV) correspondiente produce un segundo centro quiral. La reducción del (S)-compuesto (III) protegido produce una mezcla de diastereómeros en el segundo centro, (S, R/S)-alcohol (IV). Esta mezcla diastereomérica se separa entonces por medios conocidos por los expertos en la técnica, tales como recristalización selectiva a baja temperatura o separación cromatográfica, lo más preferible mediante recristalización o empleando columnas quirales comercialmente disponibles. El diastereómero que se usa en el resto del procedimiento del Esquema A es el (S,S)-alcohol (IV), puesto que esta estereoquímica dará el epóxido (V) deseado.
El alcohol (IV) se transforma al epóxido (V) correspondiente por medios conocidos por los expertos en la técnica. La estereoquímica del centro (S)-(IV) se mantiene a la hora de formar el epóxido (V). Un medio preferido es mediante la reacción con una base, por ejemplo, pero sin limitarse a, un ion hidróxido generado a partir de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similar. Las condiciones de reacción incluyen el uso de disolventes alcohólicos de C_{1}-C_{6}; se prefiere el etanol. También se puede emplear un codisolvente habitual, tal como, por ejemplo, acetato de etilo. Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas que oscilan desde alrededor de -45º hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado; los intervalos preferidos de temperatura están entre alrededor de -20º y alrededor de 40º. El epóxido (V) se hace reaccionar entonces con la amina C-terminal apropiadamente sustituida, R_{C}-NH_{2} (VI), por medios conocidos por los expertos en la técnica, que abre el epóxido para producir el (S,R)-alcohol (VII) protegido enantioméricamente puro correspondiente, deseado. Las aminas C-terminales sustituidas, R_{C}-NH_{2} (VI), de esta invención están comercialmente disponibles o son conocidas por los expertos en la técnica, y se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos. Se prefiere que cuando R_{C} sea fenilo, esté sustituido en la posición 3 o en las posiciones 3,5.
Las condiciones de reacción adecuadas para abrir el epóxido (V) incluyen llevar a cabo la reacción en un amplio intervalo de disolventes habituales e inertes. Se prefieren los disolventes alcohólicos de C_{1}-C_{6}, y el más preferido es el alcohol isopropílico. Las reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas que oscilan desde 20-25º hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. El intervalo preferido de temperaturas para llevar a cabo la reacción está entre 50º hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. Cuando la amina (VI) C-terminal sustituida es un dicarboxilato de 1-amino-3,5-cis-dimetilciclohexilo, preferiblemente se prepara según lo siguiente. A 5-isoftalato de dimetilo en ácido acético y metanol se añade rodio en alúmina, en una botella a alta presión. La botella se satura con hidrógeno a 55 psi, y se agita durante una semana. La mezcla se filtra entonces a través de una gruesa capa de torta de celita, y se aclara con metanol tres veces, los disolventes se eliminan a presión reducida (con calor) para dar un concentrado. El concentrado se tritura con éter y se filtra nuevamente para dar la amina (VI) C-terminal deseada. Cuando la amina (VI) C-terminal sustituida es 1-amino-3,5-cis-dimetoxiciclohexano, preferiblemente se sigue el procedimiento general anterior y no se hacen variaciones críticas sino que se parte de 3,5-dimetoxianilina.
Cuando la amina (VI) C-terminal sustituida es un grupo aminometilo, en el que el sustituyente sobre el grupo metilo es un grupo arilo, por ejemplo NH_{2}-CH_{2}-arilo, no está disponible, preferiblemente se prepara según lo siguiente. Un material de partida adecuado es el compuesto aralquílico (apropiadamente sustituido). La primera etapa es la bromación del sustituyente alquílico vía métodos conocidos por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VDH Publishers, 1989, p. 313. A continuación, el haluro de alquilo se hace reaccionar con azida para producir la aril-(alquil)-azida. Finalmente, la azida se reduce a la amina correspondiente mediante hidrógeno/catalizador para dar la amina (VI) C-terminal de fórmula NH_{2}-CH_{2}-Rc-arilo.
El Esquema B describe un procedimiento alternativo para la producción del (S,R)-alcohol (VII) protegido enantioméricamente puro, a partir del (S)-compuesto (III) protegido. En un procedimiento alternativo, el (S)-compuesto (III) protegido se hace reaccionar en primer lugar con la amina C-terminal apropiadamente sustituida, R_{C}-NH_{2} (VI), usando las condiciones preferidas descritas anteriormente, para producir la (S)-cetona (XI) protegida correspondiente, la cual se reduce entonces usando las condiciones preferidas descritas anteriormente, para producir el (S,R)-alcohol (VII) protegido correspondiente.
El Esquema C describe otro procedimiento alternativo para la producción del (S,R)-alcohol (VII) protegido enantioméricamente puro, pero esta vez a partir del epóxido (V). En el procedimiento del Esquema C, el epóxido (V) se hace reaccionar con azida para producir la (S,R)-azida (XII) protegida enantioméricamente pura correspondiente. Las condiciones para realizar la apertura del epóxido mediada por la azida son conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición, John Wiley & Sons Publishers, 1985, p. 380. Después, la (S,R)-azida (XII) protegida se reduce a la amina (XIII) protegida correspondiente, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las condiciones de reducción preferidas para reducir la (S,R)-azida (XII) protegida, en presencia de un grupo protector de N t-butoxicarbonílico, incluye la hidrogenación catalítica, cuyas condiciones son conocidas por los expertos en la técnica. Las condiciones reductoras alternativas que se pueden usar para evitar la desprotección de N con grupos protectores distintos de t-butoxicarbonilo son conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 409.
El (S,R)-alcohol (VII) protegido se desprotege a la (S,R)-amina (VIII) correspondiente, por medios conocidos por los expertos en la técnica para la eliminación del grupo protector de amina. Los medios adecuados para la eliminación del grupo protector de amina dependen de la naturaleza del grupo protector. Los expertos en la técnica, conociendo la naturaleza de un grupo protector específico, saben qué reactivo es preferible para su eliminación. Por ejemplo, se prefiere eliminar el grupo protector preferido, BOC, disolviendo el (S,R)-alcohol (VII) protegido en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1/1). Cuando está terminado, los disolventes se eliminan a presión reducida para dar la (S,R)-amina correspondiente (como la sal correspondiente, es decir, la sal del ácido trifluoroacético), que se usa sin purificación adicional. Sin embargo, si se desea, la (S,R)-amina se puede purificar adicionalmente por medios conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, recristalización. Además, si se desea la forma no salina, ésta también se puede obtener por medios conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, preparando la amina básica libre vía tratamiento de la sal con condiciones básicas suaves. Las condiciones de desprotección de BOC y condiciones de desprotección adicionales para otros grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991, p. 309. Las sales químicamente adecuadas incluyen trifluoroacetato, y el anión de ácidos minerales tales como cloruro, sulfato, fosfato; se prefiere el trifluoroacetato.
La (S,R)-amina (VIII) se hace reaccionar entonces con un agente formador de amida apropiadamente sustituido (IX), tal como, por ejemplo, un anhídrido, un haluro de acilo, o un ácido de las fórmulas (R_{N})O o R_{N}X o R_{N}OH (IX), respectivamente, por medios conocidos por los expertos en la técnica, para producir la (S,R)-amina X sustituida correspondiente. Las condiciones de acilación del nitrógeno, para la reacción de la (S,R)-amina (VIII) con un agente formador de amida (IX), para producir la (S,R)-amina X sustituida correspondiente, son conocidas por los expertos en la técnica, y se pueden encontrar en R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 981, 979, y 972.
La acilación del nitrógeno de las aminas primarias, para producir amidas secundarias, es una reacción conocida. Los agentes formadores de amida, (R_{N})_{2}O, R_{N}X, y R_{N}OH (IX) (que son anhídridos de ácidos, haluros de ácidos y ácidos, respectivamente), son conocidos por los expertos en la técnica, y están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida conocidos, mediante métodos conocidos en la bibliografía.
El Esquema D expone un procedimiento alternativo para la producción de la (S,R)-amina X sustituida a partir de la (S,R)-azida (XII) protegida, que se produce a partir del epóxido (V) correspondiente, en el Esquema C. El grupo protector de amino se elimina para producir la azida (XIV) desprotegida correspondiente, por métodos descritos previamente en el Esquema A para la conversión del (S,R)-alcohol (VII) protegido a la (S,R)-amina (VIII) correspondiente. La (S,R)-azida (XIV) desprotegida se acila entonces en el nitrógeno para producir la (S,R)-azida (XV) correspondiente. Después, la funcionalidad de azida se reduce como se ha explicado previamente para la conversión de la (S,R)-azida (XII) protegida a la (S,R)-amina (XIII) protegida correspondiente, para dar la (S,R)-amina (XVI) libre. Finalmente, la (S,R)-amina (XVI) libre se transforma a la (S,R)-amina X sustituida correspondiente, mediante alquilación del nitrógeno con un compuesto de la fórmula R_{C}-X_{3} para dar la (S,R)-amina X sustituida correspondiente. X_{3} es un grupo saliente apropiado, tal como, pero sin limitarse a, -Cl, -Br, -I, -O-mesilato, -O-tosilato, O-triflato, etc. X_{3} también puede ser un aldehído; el acoplamiento correspondiente con (XVI), vía el procedimiento de aminación reductora conocido, da la (S,R)-amina X sustituida.
El Esquema G describe un procedimiento alternativo, y preferible, para preparar las aminas X sustituidas a partir del alcohol (VII) protegido correspondiente. El alcohol (VII) protegido correspondiente, que entonces tiene el grupo amino desprotegido protegido con un GRUPO PROTECTOR de amino, como se explica anteriormente, forma la diamina (XXXIV) diprotegida. Después, a la diamina (XXXIV) diprotegida se le elimina el grupo protector en el extremo N-terminal, como se ha explicado anteriormente, para formar la diamina (XXXV) monoprotegida, que entonces se hace reaccionar con un agente formador de amida (IX), como se explica anteriormente, para producir el producto acoplado (XXXVI). Al eliminar del producto acoplado (XXXVI) el grupo protector que queda, se produce la (S,R)-amina X sustituida deseada.
El Esquema H describe un procedimiento para la preparación de un agente formador de amida racémico (IX-XLI), en el que para R_{N}, R_{4} es -NH-R_{4-1}, n_{7} es 0; X es -CH_{2}-; Z es -SO- o -SO_{2}- y finalmente las aminas (X-XLV) y (X-XLVI) sustituidas. El procedimiento del Esquema H comienza con el alcohol (XXXVII) en el que X_{4} es alquilo de C_{1}-C_{4} o fenilo. El alcohol (XXXVII) tiene el grupo alcohólico convertido en un buen GRUPO SALIENTE, que incluye tosilato, mesilato, nosilato y otros grupos conocidos por los expertos en la técnica como "grupos salientes", para producir el compuesto (XXXVIII) con el grupo alcohólico como GRUPO SALIENTE. El GRUPO SALIENTE se sustituye por el grupo Y-S- mediante reacción con un mercaptano, para preparar el éter tiólico (XXXIX) por medios conocidos por los expertos en la técnica. El éter tiólico (XXXIX) se convierte entonces al ácido de la sulfona correspondiente (XL), mediante hidrólisis del grupo éster. El ácido del tiol se oxida entonces al ácido de la sulfona correspondiente (XLI). Si se desea que Z sea -SO- en lugar de -SO_{2}-, se usa sólo un equivalente de agente oxidante, en lugar de dos equivalentes, para producir el sulfóxido (-SO-) en lugar de la sulfona (-SO_{2}-), como es conocido por los expertos en la técnica. Puesto que el resto de la química del procedimiento para el Esquema H es el mismo, independientemente de si Z es -SO- o -SO_{2}-, por simplicidad sólo se ilustrará y se hará referencia a -SO_{2}. Sin embargo, la explicación es igualmente pertinente para -SO-, como es manifiesto para la persona experta en la técnica. Después, el ácido de la sulfona (XLI) se hace reaccionar con la diamina monoprotegida (XXXV del Esquema G), para producir el intermedio acoplado (XLII) diprotegido. Al producto acoplado (XLII) diprotegido se le elimina entonces selectivamente el GRUPO PROTECTOR sobre el grupo R_{N} (preferiblemente BOC), para dar el compuesto (XLIII) monoprotegido. Esta eliminación selectiva de un GRUPO PROTECTOR es conocida por los expertos en la técnica, y se denomina como "protegido ortogonalmente". El compuesto (XLIII) monoprotegido se puede desproteger entonces selectivamente para dar el -NH-R_{4-1} correspondiente, para dar el intermedio sustituido de amina correspondiente (XLIV). Al intermedio sustituido de amina (XLIV) se le elimina entonces el GRUPO PROTECTOR que queda (preferiblemente CBZ), mediante hidrogenación, para dar la amina sustituida (X-XLV). Como alternativa, al intermedio acoplado diprotegido (XLII) se le pueden eliminar ambos GRUPOS PROTECTORES para producir la amina sustituida sulfónica (X-XLVI) calentando en un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico.
El Esquema I describe un procedimiento para la preparación del ácido tiólico (XLIX) enantioméricamente puro, mientras que el Esquema H describió un procedimiento para producir el ácido tiólico (XL) racémico. El procedimiento estereoselectivo del Esquema I comienza con el ácido (XLVII) ópticamente puro, que se convierte a la lactona (XLVIII) mediante deshidratación de Mitsunobu. La lactona (XLVIII) se convierte al tiol (XLIX) ópticamente puro correspondiente, mediante reacción del tiol con hidruro de sodio en THF. El tiol (XLIX) ópticamente puro se oxida entonces según se explica en el Esquema H, para producir el sulfóxido (-SO-) o la sulfona (-SO_{2}-) correspondiente. Al igual que con el Esquema H, sólo se ha puesto como ejemplo la sulfona. Sin embargo, se usará la misma química exacta del procedimiento para preparar las aminas (X-LIV) sustituidas con sulfóxidos, como se explicó con relación al Esquema H.
El Esquema J describe un procedimiento para la preparación de aminas X sustituidas en las que, en el sustituyente R_{N} variable, R_{4} es (III), -(CH_{2})_{1-4}-R_{4-1}, en el que sólo está presente un grupo metileno, y R_{4} es (G) dando para R_{4} -CH_{2}-CO-NR_{4-3}R_{4-4} o (M) -CH_{2}-CO-OH. El procedimiento del Esquema J comienza con el compuesto (LV) cíclico, que se abre mediante el alcohol apropiado, como es conocido por los expertos en la técnica, para dar el ácido olefínico (LVI), en el que X_{4} es como se define anteriormente. El ácido olefínico (LVI) se transforma entonces al diéster correspondiente, preferiblemente el éster (LVII) activado, por medios conocidos por los expertos en la técnica. Después, el grupo Y-S- se añade al doble enlace, produciendo el éster tiólico (LVIII) mediante la reacción de Michael con el tiol apropiado en metanol con trietilamina. El éster tiólico (LVIII) se convierte entonces al ácido correspondiente, y después se hace reaccionar con la amina (VIII) apropiada, para producir el tiol protegido (LIX) como se explicó previamente. Este diéster (LVIII) se puede acoplar selectivamente con la amina para dar el éster de sulfuro protegido (LIX). Este éster de sulfuro (LIX) se puede hidrolizar en condiciones estándar (hidróxido de litio/THF/agua) para dar el ácido de sulfuro (LX). La oxidación del ácido de sulfuro (LX) al sulfóxido o sulfona se realiza como se establece previamente, para dar el ácido de sulfona protegido (LXI). Si se desea, el ácido de sulfona protegido (LXI) se puede convertir a una amida mediante simple acoplamiento peptídico con la amina deseada, para dar la amida de sulfona (LXII). La amida de sulfona (LXII) ilustra la metilamina. La desprotección simple del grupo protector R_{C} con un agente desprotector apropiado es conocida por el experto en la técnica, y da la amina sustituida de la sulfona-amida (X-LXIII).
El Esquema K describe un procedimiento alternativo y preferido para transformar el compuesto (LV) cíclico al ácido de sulfona (LXI) protegido correspondiente. El procedimiento del Esquema K sustituye el grupo protector X_{4} por un grupo protector específico, p-metoxibencilo. La ventaja de este grupo es que el mismo, al igual que el GRUPO PROTECTOR sobre el nitrógeno de la amina, ambos se pueden eliminar en una etapa, mediante hidrogenación, cuando el GRUPO PROTECTOR es CBZ.
El Esquema L describe un procedimiento para preparar derivados aminometilénicos. El haluro alílico (LXXI), preferiblemente bromuro, se hace reaccionar con una amina protegida, como ftalimida, para dar el aminoacrilato (LXXII) N-protegido. El acrilato (LXXII) se hace reaccionar con el tiol apropiado, como se describe previamente, para dar el producto de Michael (LXXIII). La hidrólisis con una base del éster de sulfuro (LXIII) da el ácido (LXIV), que se hace reaccionar con la amina (IX), como se describe previamente, para dar el compuesto (LXXV) ortogonalmente protegido. El grupo protector se elimina del compuesto protegido (LXXV) con hidrazina, para dar la amina libre (LXXVI), la cual se acila, X es -C(O)R para dar una amida, o se hace reaccionar con un carbonato mixto, X es -C(O)OR para dar un carbamato (LXXVII). El sulfuro (LXXVII) se oxida como se describe previamente, para dar la sulfona protegida (LXXVIII). La desprotección simple de la sulfona protegida (LXXVIII), como se describe previamente, da la amina sulfónica sustituida (X-LXXIX) deseada.
El Esquema M describe la preparación de una serie de alfa-aminosulfonas sustituidas racémicas, mientras que el Esquema N describe la preparación del enantiómero activo. En el Esquema M, la primera etapa describe la reacción de Michael de un tiol apropiado con un éster metílico deshidroalanínico protegido (LXXX), para dar el tiocompuesto (LXXXI). La oxidación como se describe previamente da la sulfona correspondiente (LXXXII). La hidrólisis del grupo éster y del grupo protector de amino, tal como acetato (-CO-CH_{3}), se puede lograr con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico 6N-ácido acético a temperatura elevada, para dar la sal de hidrocloruro del aminoácido libre (LXXXIII). El aminoácido (LXXXIII) se hace reaccionar, como la amina libre o la sal, con el grupo protector apropiado (preferiblemente CBZ o BOC), para dar la amina protegida (IX-LXXXIV). El acoplamiento peptídico estándar de la amina protegida (IX-LXXXIV) da preferentemente la sulfona protegida (LXXXV), que se protege ortogonalmente para dar la sulfona diprotegida (LXXXVI). La eliminación selectiva del grupo protector R_{N} da la sulfona monoprotegida (LXXXVII). Esta sulfona monoprotegida (LXXXVII) se puede convertir, como se describe previamente, en amidas, carbamatos, y también en ureas (mediante reacción de la amina con el isocianuro apropiado), y en sulfonamidas mediante reacción con los cloruros de sulfonilo apropiados. La etapa final es la eliminación del grupo protector R_{C} para dar la amida deseada correspondiente (X-LXXXIX). El Esquema N es idéntico al Esquema M, excepto que describe que se pueden separar los isómeros de (IX-LXXXIV) ya sea químicamente, enzimáticamente o mediante cromatografía quiral, para producir el isómero ácido (XC) individual, que se transforma en el producto final (X-XCV) como se describe anteriormente.
El Esquema O ilustra diversos alcoholes que se pueden usar para preparar los carbamatos de la presente invención.
El Esquema P ilustra un método para preparar los compuestos de la invención, partiendo de un aminoácido enriquecido enantioméricamente. El experto normal en la técnica reconocerá fácilmente que el método descrito en el Esquema P es igualmente útil para preparar compuestos con la estereoquímica opuesta, o para preparar compuestos racémicos.
En el Esquema P, se alquila una cisteína usando una base como agente alquilante. El experto normal en la técnica reconocerá fácilmente que se pueden usar otros aminoácidos y otros métodos para generar el tioéter. La amina libre se convierte entonces en un carbamato usando un cloroformiato. El experto en la técnica reconocerá fácilmente que la amina libre se puede convertir en una amida, se puede alquilar, se puede sulfonilar, o se puede proteger, en lugar de convertirla en un carbamato. El nitrógeno del carbamato se puede alquilar opcionalmente usando una base y un agente alquilante para generar un nitrógeno terciario. En el Esquema P, el nitrógeno del carbamato se alquila con una base y un haluro de alquilo.
El resto carboxílico del aminoácido de partida se hace reaccionar con un compuesto amínico para generar el compuesto acoplado. El compuesto amínico puede ser aquiral, un enantiómero individual, un racémico, o una mezcla de diastereómeros. El producto acoplado se puede manipular adicionalmente para convertir el tiol en un sulfóxido, que entonces se puede convertir en una sulfona, o el tiol se puede convertir directamente en una sulfona. Si se desea, otros grupos en el producto acoplado se pueden manipular usando métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo, los nitrógenos se pueden alquilar, acilar o sulfonilar. Los alcoholes se pueden convertir en ésteres, o se pueden oxidar a aldehídos o ácidos. Los grupos arílicos se pueden acilar, y los haluros se pueden acoplar.
El experto en la técnica apreciará que éstas son todas reacciones conocidas en química orgánica. Un químico experto en la técnica, conociendo la estructura química del producto final X biológicamente activo de la invención, sería capaz de prepararlos mediante métodos conocidos a partir de materiales de partida, sin ninguna información adicional. Por lo tanto, la explicación más abajo no es necesaria, sino que se considera útil para aquellos expertos en la técnica que deseen obtener los compuestos de la invención.
La cadena principal de los compuestos de la invención es un resto hidroxietilamínico, -NH-CH(R_{1})-CH(OH)-. Se puede preparar fácilmente mediante métodos descritos en la bibliografía y conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, J. Med. Chem., 36, 288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1995) y Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997), y documento WO 02/02506, describen todos ellos procedimientos para preparar compuestos del tipo hidroxietilamínico y/o sus intermedios.
Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos u ópticos, así como tautómeros. De este modo, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos puros, tales como los isómeros geométricos E y Z, así como mezclas de los mismos. Además, la invención incluye enantiómeros y diastereómeros puros, así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros individuales se pueden preparar o aislar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a cromatografía quiral; preparar diastereómeros, separar los diastereómeros y convertir los diastereómeros en enantiómeros mediante el uso de un agente de resolución quiral.
Los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada en la fórmula X se pueden incluir en mezclas, incluyendo mezclas racémicas, con otros enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros. Los compuestos de la invención con la estereoquímica (S,R) están presentes típicamente en estas mezclas en un exceso de 50 por ciento. Preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada en la fórmula X están presentes en estas mezclas en un exceso de 80 por ciento. Muy preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada en la fórmula X están presentes en estas mezclas en un exceso de 90 por ciento. Incluso más preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada en la fórmula X están presentes en estas mezclas en un exceso de 99 por ciento.
Cuando los compuestos de fórmula X son aminas, forman sales cuando se hacen reaccionar con ácidos. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables sobre las aminas libres correspondientes, dado que aquellas producen compuestos que son generalmente más solubles en agua, más estables y/o más cristalinas. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retenga la actividad del compuesto progenitor, y no produzca ningún efecto perjudicial o indeseable al individuo al que se administra y en el contexto en que se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos: acético, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hesilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrogeno-fosfórico, dihidrógeno-fosfórico, ftálico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teóclico y toluenosulfónico. Para otras sales aceptables, véase Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci., 66(1), 1, (1977).
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la ruptura de la APP
Se cree que los compuestos de la invención inhiben la ruptura de la APP entre Met595 y Asp596, numerados para la isoforma APP695, o un mutante de la misma, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como APP751 o APP770, o un mutante de la misma (algunas veces denominado como el "sitio de beta-secretasa"). Si bien no se desea estar ligados a una teoría particular, se cree que la inhibición de la actividad de beta-secretasa inhibe la producción del péptido beta-amiloide (A-beta). La actividad inhibidora se demuestra en uno de una diversidad de ensayos de inhibición, por los cuales se analiza, en presencia del compuesto inhibidor, la ruptura de un sustrato de APP en presencia de una enzima beta-secretasa, en condiciones normalmente suficientes para dar como resultado la ruptura en el sitio de ruptura de la beta-secretasa. La reducción de la ruptura de la APP en el sitio de ruptura de la beta-secretasa, comparada con un control sin tratar o inactivo, está en correlación con la actividad inhibidora. Se conocen los sistemas de ensayo que se pueden usar para demostrar la eficacia de los compuestos inhibidores de la invención. Los sistemas de ensayo representativos se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. n^{os} 5.942.400 y 5.744.346, así como en los Ejemplos a continuación.
La actividad enzimática de la beta-secretasa y la producción de A-beta se pueden analizar en in vitro o in vivo, usando sustratos de APP naturales, mutados, y/o sintéticos, enzima natural, mutada, y/o sintética, y el compuesto de ensayo. El análisis puede implicar células primarias o secundarias que expresen APP y enzima naturales, mutantes, y/o sintéticas, o puede usar modelos de animales transgénicos que expresen el sustrato y la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por análisis de uno o más de los productos de ruptura, por ejemplo mediante inmunoensayo, ensayo fluorométrico o cromogénico, HPLC, o mediante otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquellos que tienen la capacidad para reducir la cantidad de producto de ruptura de beta-secretasa producido en comparación con un control, cuando la ruptura mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa y se mide en ausencia de compuestos inhibidores.
\newpage
Beta-secretasa
Se conocen diversas formas de la enzima beta-secretasa, y las misas están disponibles y son útiles para el ensayo de la actividad enzimática y la inhibición de la actividad enzimática. Éstas incluyen formas naturales, recombinantes, y sintéticas de la enzima. La beta-secretasa humana se conoce como la Enzima de Ruptura de APP en el Sitio Beta (BACE), Asp2, y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la patente U.S. nº 5.744.346 y las Solicitudes de patentes PCT publicadas WO98/22597, WO00/03819, WO01/23533, y WO00/17369, así como en publicaciones de la bibliografía (Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et al., 1999, Science 286: 735-741; Yan et al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et al., 1999, Nature 40: 537-540; y Lin et al., 2000 PNAS USA 97: 1456-1460). Se han descrito también formas sintéticas de la enzima (documentos WO98/22597 y WO00/17369). La beta-secretasa se puede extraer y purificar de tejido cerebral humano, y se puede producir en células, por ejemplo en células de mamífero que expresan la enzima recombinante.
Los compuestos preferidos son eficaces para inhibir el 50% de la actividad enzimática de beta-secretasa a una concentración menor que 50 micromolar, preferiblemente a una concentración menor que alrededor de 10 micromolar, más preferiblemente menor que alrededor de 1 micromolar, y lo más preferible menor que alrededor de 10 nanomolar.
Sustrato de APP
Los ensayos que demuestran la inhibición de la ruptura de APP mediada por la beta-secretasa pueden usar cualquiera de las formas de APP conocidas, incluyendo del isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang et al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo de 770 aminoácidos descrito por Kitaguchi et al., 1981, Nature 331:530-532, y variantes tales como la mutación sueca (KM670-1NL) (APP-SW), la mutación de Londres (V7176F), y otras. Véase, por ejemplo, la patente U.S. nº 5.766.846 y también Hardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234, para un repaso de mutaciones de variantes conocidas. Sustratos útiles adicionales incluyen la modificación de aminoácidos dibásicos, APP-KK, descrita, por ejemplo, en el documento WO00/17369, fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de ruptura de beta-secretasa, la forma de tipo natural (WT) o mutada, v.g. SW, como se ha descrito, por ejemplo, en la patente U.S. nº 5.942.400 y el documento WO00/03819.
El sustrato de APP contiene el sitio de ruptura de beta-secretasa de APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido o variante de APP completo, un fragmento de APP, una APP recombinante o sintética, o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de ruptura de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene un resto útil para ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o de detección. Un resto útil puede ser un epítopo antigénico para la unión de anticuerpos, un marcador u otro resto de detección, un sustrato de unión, y similares.
Anticuerpos
Los productos característicos de la ruptura de APP se pueden medir por inmunoensayo usando diversos anticuerpos, como se ha descrito, por ejemplo, en Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett. 249:21-4, y en la patente U.S. nº 5.612.486. Anticuerpos útiles para detectar A-beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Setenek, St. Louis, MO), que reconoce específicamente un epítopo en los aminoácidos 1-16 del péptido A-beta; los anticuerpos 162 y 164 (Instituto del Estado de Nueva York para Investigación Básica, Staten Island, NY), que son específicos para A-beta humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide, el sitio entre los restos 16 y 17, como se describe en la patente U.S. nº 5.593.846. Los anticuerpos generados contra un péptido sintético de los restos 591 a 596 de APP, y el anticuerpo SW192 generado contra 590-596 de la mutación Sueca, también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de ruptura, como se describe en las patentes U.S. n^{os} 5.604.102 y 5.721.130.
Sistemas de ensayo
Los ensayos para determinar la ruptura de APP en el sitio de ruptura de la beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ensayos ilustrativos se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. n^{os} 5.744.346 y 5.942.400, y se describen en los Ejemplos que siguen.
Ensayos libres de células
Los ensayos ilustrativos que se pueden usar para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en los documentos WO00/17369, WO00/03819, y las patentes U.S. n^{os} 5.942.400 y 5.744.346. Tales ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células, o en incubaciones celulares usando células que expresan una beta-secretasa y un sustrato de APP que tiene un sitio de ruptura de beta-secretasa.
Un sustrato de APP que contiene el sitio de ruptura por beta-secretasa de APP, por ejemplo una APP o variante completa, un fragmento de APP, o un sustrato de APP recombinante o sintético que contiene la secuencia de aminoácidos: KM-DA o NL-DA, se incuba en presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, o una variante polipeptídica sintética o recombinante que tiene actividad de beta-secretasa y es eficaz para romper el sitio de ruptura por beta-secretasa de APP, en condiciones de incubación adecuadas para la actividad de ruptura de la enzima. Los sustratos adecuados incluyen opcionalmente derivados que pueden ser proteínas o péptidos de fusión que contienen el péptido sustrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de ruptura de beta-secretasa. Las modificaciones útiles incluyen la inserción de un epítopo antigénico conocido para unión de anticuerpos; la unión de un marcador o resto detectable, la unión de un sustrato de unión, y
similares.
Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: sustrato aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, enzima aproximadamente 10 a 200 picomolar, y compuesto inhibidor aproximadamente 0,1 nanomolar a 10 micromolar, en disolución acuosa, a un pH aproximado de 4-7, a aproximadamente 37 grados C, durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son únicamente ilustrativas, y pueden modificarse en caso requerido para los componentes de ensayo particulares y/o el sistema de medida deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes del ensayo particulares debería tener en cuenta la enzima beta-secretasa específica usada y su pH óptimo, cualesquiera enzimas y/o marcadores adicionales que pudieran usarse en el ensayo, y similares. Dicha optimización es rutinaria y no requerirá experimentación excesiva.
Un ensayo útil usa un péptido de fusión que tiene la proteína de unión de maltosa (MBP) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de APP-SW. La porción MBP se captura en un sustrato de ensayo por un anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada, en presencia de beta-secretasa, da como resultado la ruptura del sustrato en el sitio de ruptura de beta-secretasa. El análisis de la actividad de ruptura puede realizarse, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de ruptura. Un inmunoensayo de este tipo detecta un epítopo singular expuesto en el término carboxi de la proteína de fusión escindida, por ejemplo usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente U.S. nº 5.942.400.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo celular
Se pueden usar numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta-secretasa y/o el procesamiento de APP para liberar A-beta. El contacto de un sustrato de APP con una enzima beta-secretasa dentro de la célula y en presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de la invención se puede usar para demostrar la actividad inhibidora de beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona al menos alrededor de 30%, lo más preferible al menos alrededor de 50% de inhibición de la actividad enzimática, en comparación con un control no inhibido.
En una realización, se usan células que expresan naturalmente beta-secretasa. Como alternativa, las células se modifican para expresar una beta-secretasa recombinante o una enzima variante sintética como se ha expuesto anteriormente. El sustrato de APP se puede añadir al medio de cultivo, y se expresa preferiblemente en las células. Se pueden usar células que expresan naturalmente APP, formas variantes o mutantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, APP mutante o variante, APP recombinante o sintética, fragmento de APP, o péptido o proteína de fusión de APP sintético que contiene el sitio de ruptura de APP por beta-secretasa, con la condición de que se permita que la APP expresada entre en contacto con la enzima y se pueda analizar la actividad de ruptura enzimática.
Las estirpes de células humanas que procesan normalmente A-beta a partir de APP proporcionan un medio útil para ensayar las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A-beta y/u otros productos de ruptura, en el medio de cultivo, se pueden medir, por ejemplo, por inmunoensayo, tal como transferencia Western o inmunoensayo ligado a enzima (EIA), por ejemplo por ELISA.
Las células que expresan un sustrato de APP y una beta-secretasa activa se pueden incubar en presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática en comparación con un control. La actividad de beta-secretasa se puede medir por análisis de uno o más productos de ruptura del sustrato de APP. Por ejemplo, podría esperarse que la inhibición de la actividad de beta-secretasa frente al sustrato de APP redujera la liberación de productos específicos de la ruptura de APP inducida por beta-secretasa, tales como A-beta.
Aunque tanto las células neurales como las no neurales procesan y liberan A-beta, los niveles de actividad endógena de beta-secretasa son bajos, y a menudo difíciles de detectar por EIA. Por consiguiente, se prefiere el uso de tipos de células que se sabe que tienen una actividad incrementada de beta-secretasa, un procesamiento mejorado de APP a A-beta, y/o una producción incrementada de A-beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante Sueca de APP (APP-SW), con APP-KK, o con APP-SW-KK, proporciona células que tienen actividad incrementada de beta-secretasa y que producen cantidades de A-beta que se pueden medir fácilmente.
En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo en condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de ruptura sobre el sustrato de APP. Al exponer las células al compuesto inhibidor, se reduce la cantidad de A-beta liberada en el medio, y/o la cantidad de fragmentos CTF99 de APP en los lisados de células, en comparación con el control. Los productos de ruptura de APP se pueden analizar, por ejemplo, por reacciones inmunológicas con anticuerpos específicos, como se ha expuesto anteriormente.
Células preferidas para el análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales humanas primarias, células neuronales primarias de animales transgénicos en las cuales el transgén es APP, y otras células tales como las de una estirpe celular 293 estable que expresa APP, por ejemplo, APP-SW.
Ensayos in vivo: modelos animales
Se pueden usar diversos modelos animales para analizar la actividad de beta-secretasa y/o el procesamiento de APP para liberar A-beta, como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar animales transgénicos, que expresan sustrato de APP y la enzima beta-secretasa, para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Se han descrito ciertos modelos de animales transgénicos, por ejemplo en las patentes U.S. n^{os}: 5.877.399; 5.612.486; 5.387.742; 5.720.936; 5.850.003; 5.877.015, y 5.811.633, y en Ganes et al., 1995, Nature 373:523. Se prefieren animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de AD. La administración de los compuestos inhibidores de la invención a los ratones transgénicos descritos en esta memoria proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. Se prefiere también la administración de los compuestos en un vehículo farmacéuticamente eficaz y por la vía de una ruta de administración que alcanza el tejido diana en una cantidad terapéutica apropiada.
La inhibición de la ruptura de APP mediada por beta-secretasa en el sitio de ruptura de beta-secretasa, y de la liberación de A-beta, se puede analizar en estos animales midiendo los fragmentos de ruptura en los fluidos del cuerpo de los animales, tales como fluido o tejidos cerebrales. Se prefiere el análisis de tejidos cerebrales para depósitos o placas de A-beta.
Al poner en contacto un sustrato de APP con una enzima beta-secretasa en presencia de un compuesto inhibidor de la invención y en condiciones suficientes para permitir la ruptura de APP mediada enzimáticamente y/o la liberación de A-beta a partir del sustrato, los compuestos de la invención son eficaces para reducir la ruptura de APP mediada por beta-secretasa en el sitio de ruptura de beta-secretasa, y/o son eficaces para reducir las cantidades de A-beta liberadas. En los casos en que dicha puesta en contacto es la administración de los compuestos inhibidores de la invención a un modelo animal, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, los compuestos son eficaces para reducir la deposición de A-beta en los tejidos cerebrales del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas de beta-amiloide. En los casos en que dicha administración está destinada a un paciente humano, los compuestos son eficaces para inhibir o ralentizar la progresión de la enfermedad caracterizada por cantidades incrementadas de A-beta, para ralentizar la progresión de la AD en el paciente, y/o prevenir el comienzo o desarrollo de la AD en un paciente que se encuentra en riesgo de padecer la enfermedad.
A no ser que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en esta memoria tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente una persona experta en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones a que se hace referencia en esta memoria se incorporan aquí como referencia para todos los fines.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos biológicos
Ejemplo A
Ensayo de inhibición enzimática
Los compuestos de la invención se analizan para determinar la actividad inhibidora, mediante el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de la ruptura de beta-secretasa de un sustrato modelo de APP, MBP-C125SW, por los compuestos ensayados, en comparación con un control sin tratar. Se puede encontrar una descripción detallada de los parámetros del ensayo, por ejemplo, en la patente U.S. nº 5.942.400. En forma resumida, el sustrato es un péptido de fusión formado por la proteína de unión de maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos carboxi-terminales de APP-SW, la mutación Sueca. La enzima beta-secretasa se obtiene a partir de tejido cerebral humano, como se describe en Sinha et al, 1999, Nature 40:537-540), o se produce recombinantemente como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501), y se puede preparar, por ejemplo, a partir de células 293 que expresan el ADNc recombinante, como se describe en el documento WO00/47618.
La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de ruptura de la enzima. Un ELISA ilustrativo utiliza un anticuerpo de captura anti-MBP que se deposita sobre placas de alta fijación de 96 pocillos pre-recubiertas y bloqueadas, seguido de la incubación con el sobrenadante diluido de la reacción enzimática, la incubación con un anticuerpo informador específico, por ejemplo un anticuerpo informador anti-SW192 biotinilado, y la incubación posterior con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, la ruptura de la proteína de fusión MBP-C125SW intacta da como resultado la generación de un fragmento amino-terminal truncado, exponiendo un nuevo epítopo positivo al anticuerpo anti-SW-192 en el término carboxi. La detección se efectúa por una señal de sustrato fluorescente en la ruptura por la fosfatasa. El ELISA detecta únicamente la ruptura después de Leu596 en el sitio de la mutación APP-SW 751 del sustrato.
Procedimiento de ensayo específico
Los compuestos se diluyen en una serie de diluciones 1:1 para dar una curva de concentración de seis puntos (dos pocillos por concentración) en una fila de la placa 96 por compuesto ensayado. Cada uno de los compuestos de ensayo se prepara en DMSO, para completar una disolución madre 10 milimolar. La disolución madre se diluye en serie en DMSO para obtener una concentración final del compuesto de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de seis puntos. Se añaden diez (10) microlitros de cada dilución a cada uno de dos pocillos en la fila C de una placa correspondiente con fondo en V, a la cual se añaden previamente 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7,9%, pH 4,5. La placa del compuesto diluido con NaOAc se centrifuga para peletizar el precipitante, y se transfieren 20 microlitros/pocillo a una placa correspondiente de fondo plano, a la que se añaden 30 microlitros de mezcla de enzima-sustrato enfriada en hielo (2,5 microlitros de sustrato MBP-C125SW, 0,03 microlitros de enzima y 24,5 microlitros de TX100 al 0,09% enfriado en hielo por 30 microlitros). La mezcla final de reacción del compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva es en DMSO al 5%, NaAc 20 milimolar, TX100 al 0,06%, a
pH 4,5.
El calentamiento de las placas a 37 grados C inicia la reacción enzimática. Después de 90 minutos a 37 grados C, se añaden 200 microlitros/diluyente de muestra frío, para parar la reacción, y se transfieren 20 microlitros/pocillo a una placa ELISA recubierta con un anticuerpo anti-MBP correspondiente para captura, que contiene 80 microlitros/diluyente de muestra. Esta reacción se incuba toda la noche a 4 grados C, y el ensayo ELISA se revela al día siguiente después de dos horas de incubación con anticuerpo anti-192SW, seguido del conjugado estreptavidina-AP y el sustrato fluorescente. La señal se lee en un lector de placas fluorescente.
La potencia relativa de inhibición del compuesto de determina calculando la concentración de compuesto que exhibía una reducción del cincuenta por ciento en la señal detectada (CI_{50}), en comparación con la señal de la reacción enzimática en los pocillos de control sin compuesto añadido alguno. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibían un valor de CI_{50} menor que 50 micromolar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Ensayo de inhibición libre de células, que utiliza un sustrato de APP sintético
Se usa un sustrato de APP sintético que puede ser escindido por beta-secretasa y que tiene biotina N-terminal, y que se vuelve fluorescente por la unión covalente de verde Oregón al resto Cys, para evaluar la actividad de beta-secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los sustratos útiles incluyen los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
La enzima (0,1 nanomolar) y los compuestos de ensayo (0,001-100 micromolar) se incuban en placas negras pre-bloqueadas, de baja afinidad (384 pocillos), a 37 grados C durante 30 minutos. La reacción se inicia por adición de sustrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por pocillo. Las condiciones finales del ensayo son: compuesto inhibidor 0,001-100 micromolar; acetato de sodio 0,1 molar (pH 5,4); sustrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0,1 nanomolar; Tween 20 al 0,001%, y DMSO al 2%. La mezcla de ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados C, y la reacción se termina por adición de una concentración saturante de estreptavidina inmunológicamente pura. Después de la ncubación con estreptavidina a temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización de la fluorescencia, por ejemplo usando un instrumento LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm). La actividad de la enzima beta-secretasa se detecta mediante cambios en la polarización de la fluorescencia que ocurren cuando el sustrato es escindido por la enzima. La incubación en presencia o ausencia de compuesto inhibidor demuestra la inhibición específica de la ruptura enzimática por beta-secretasa de su sustrato de APP sintético. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibían un valor de CI_{50} menor que 50 micromolar.
\newpage
Ejemplo C
Inhibición de la beta-secretasa: Ensayo P26-P4'SW
Se usan sustratos sintéticos que contienen el sitio de ruptura de APP por beta-secretasa para evaluar la actividad de beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la Solicitud PCT publicada WO00/47618. El sustrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia:
201
El patrón P26-P1 tiene la secuencia:
202
De forma resumida, los sustratos sintéticos acoplados a biotina se incuban a una concentración de alrededor de 0 hasta alrededor de 200 micromolar en este ensayo. Cuando se ensayan compuestos inhibidores, se prefiere una concentración de sustrato de alrededor de 1,0 micromolar. Los compuestos de ensayo diluidos en DMSO se añaden a la mezcla de reacción, con una concentración final en DMSO de 5%. Los controles contienen también una concentración final de DMSO de 5%. La concentración de enzima beta-secretasa en la reacción se varía, para dar concentraciones de producto con el intervalo lineal del ensayo ELISA, alrededor de 125 a 2000 picomolar, después de la dilución.
La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4,5, Triton X100 al 0,06%, y se incuba a 37 grados C durante alrededor de 1 a 3 horas. Después, las muestras se diluyen en tampón de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145,4 nanomolar, fosfato de sodio 9,51 milimolar, azida de sodio 7,7 milimolar, Triton X405 al 0,05%, 6 g/litro de seroalbúmina bovina, pH 7,4) para paralizar la reacción, y se diluyen adicionalmente después para el inmunoensayo de los productos de ruptura.
Los productos de ruptura se pueden evaluar por ELISA. Las muestras diluidas y los patrones se incuban en placas de ensayo recubiertas con anticuerpo de captura, por ejemplo SW192, durante alrededor de 24 horas a 4 grados C. Después de lavar en tampón TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0,05%, pH 7,5), las muestras se incuban con estreptavidina-AP de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una hora de incubación a temperatura ambiente, las muestras se lavan en TTBS y se incuban con disolución A de sustrato fluorescente (31,2 g/litro de 2-amino-2-metil-1-propanol, 30 mg/litro, pH 9,5). La reacción con estreptavidina-fosfato alcalino permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores eficaces de la actividad de beta-secretasa demuestran una ruptura reducida del sustrato, en comparación con un control.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D
Ensayos que usan sustratos oligopeptídicos sintéticos
Se preparan oligopéptidos sintéticos que incorporan el sitio de ruptura conocido de la beta-secretasa, y opcionalmente marcadores detectables, tales como restos fluorescentes o cromógenos. Los ejemplos de tales péptidos, así como sus métodos de producción y detección, se describen en la patente U.S. nº 5.942.400, que se incorpora en esta memoria como referencia. Los productos de ruptura se pueden detectar usando cromatografía de líquidos de alta resolución, o métodos de detección fluorescentes o cromogénicos apropiados para el péptido a detectar, de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
A modo de ejemplo, un péptido de este tipo tiene la secuencia SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8], y el sitio de ruptura está comprendido entre los restos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 9], y el sitio de ruptura está comprendido entre los restos 26 y 27.
Estos sustratos de APP sintéticos se incuban en presencia de beta-secretasa en condiciones suficientes para dar como resultado la ruptura del sustrato mediada por beta-secretasa. La comparación de los resultados de ruptura en presencia del compuesto inhibidor con resultados de control proporciona una medida de la actividad inhibidora del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo E
Inhibición de la actividad de beta-secretasa - ensayo celular
Un ensayo ilustrativo para el análisis de la inhibición de la actividad de beta-secretasa usa la estirpe celular HEKp293 de riñón embrionario humano (nº de acceso en la ATCC CRL-1573), transfectada con APP751 que contiene la doble mutación de origen natural Lys651Met52 a Asn651Leu652 (numerada para APP751), denominada habitualmente como la mutación Sueca, y que se ha demostrado que sobreproduce A-beta (Citron et al., 1992, Nature 360:672-674), como se describe en el documento USPN 5.604.102.
Las células se incuban en presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO), a la concentración deseada, generalmente hasta 10 microgramos/ml. Al final del período de tratamiento, se analiza el medio acondicionado, para determinar la actividad de beta-secretasa, por ejemplo por análisis de los fragmentos de ruptura. A-beta se puede analizar por inmunoensayo, usando anticuerpos de detección específicos. La actividad enzimática se mide en presencia y ausencia de los compuestos inhibidores para demostrar la inhibición específica de la ruptura del sustrato de APP mediada por beta-secretasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo F
Inhibición de la beta-secretasa en modelos animales de AD
Se pueden usar diversos modelos animales para escrutar la inhibición de la actividad de beta-secretasa. Ejemplos de modelos animales útiles en la invención incluyen, pero sin carácter limitante, ratón, cobaya, perro, y similares. Los animales usados pueden ser de tipo natural, transgénicos, o modelos con un gen desactivado ("knock-out"). Adicionalmente, los modelos de mamífero pueden expresar mutaciones en APP, tales como APP695-SW y similares, descritas en esta memoria. Los ejemplos de modelos de mamíferos no humanos transgénicos se describen en las patentes U.S. n^{os} 5.604.102, 5.912.410 y 5.811.633.
Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527, son útiles para analizar la supresión in vivo de la liberación de A-beta en presencia de compuestos inhibidores supuestos. Como se describe en el documento USPN 6.191.166, se administra a ratones PDAPP de 4 meses el compuesto formulado en vehículo, tal como aceite de maíz. A los ratones se les dosifica el compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml). Después de cierto tiempo, v.g., 3-10 horas, los animales se sacrifican, y se extirpan los cerebros para su análisis.
Se administra a animales transgénicos una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un vehículo adecuado para el modo de administración seleccionado. Los animales de control no se someten a tratamiento, se tratan con vehículo, o se tratan con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, de una sola dosis o múltiples dosis en solo día, o puede ser crónica, es decir, con repetición diaria de la dosis durante un período de días. Comenzando en el tiempo 0, se obtiene tejido del cerebro o fluido cerebral de los animales seleccionados, y se analiza para determinar la presencia de péptidos de ruptura de APP, incluyendo de A-beta, por ejemplo por inmunoensayo usando anticuerpos específicos para detección de A-beta. Al final del período de ensayo, los animales se sacrifican, y se analiza el tejido del cerebro o fluido cerebral para determinar la presencia de A-beta y/o placas de beta-amiloide. El tejido se analiza también en busca de necrosis.
Es de esperar que los animales a los que se les administran los compuestos inhibidores de la invención demuestren un contenido reducido de A-beta en los tejidos del cerebro o fluidos cerebrales, y menor número de placas de beta-amiloide en tejido cerebral, en comparación con los controles sin tratar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo G
Inhibición de la producción de A-beta en pacientes humanos
Los pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer (AD) exhiben una cantidad incrementada de A-beta en el cerebro. Se administra a los pacientes con AD una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un vehículo adecuado para el modo de administración seleccionado. La administración se repite diariamente durante todo el período de ensayo. Comenzando el día 0, se realizan ensayos cognitivos y de memoria, por ejemplo una vez al mes.
Se espera que los pacientes a los que se les administran los compuestos inhibidores exhiban ralentización o estabilización del progreso de la enfermedad, tal como se analiza por cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A-beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o del hipocampo; depósitos de A-beta en el cerebro; placa de amiloide en el cerebro; y puntuaciones de la función cognitiva y de la memoria, en comparación con los pacientes del control, no sometidos a tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo H
Prevención de la producción de A-beta en pacientes que se encuentran en riesgo de padecer AD
Los pacientes propensos o en riesgo de desarrollar AD se identifican ya sea por reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo la presencia de la mutación Sueca, y/o por monitorización de parámetros de diagnóstico. A los pacientes identificados como propensos o en riesgo de desarrollar AD se les administra una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un vehículo adecuado para el modo de administración seleccionado. La administración se repite diariamente durante todo el período de ensayo. Comenzando el día 0, se realizan ensayos cognitivos y de memoria, por ejemplo una vez al mes.
Se espera que los pacientes a los que se les administran los compuestos inhibidores exhiban ralentización o estabilización del progreso de la enfermedad, tal como se analiza por cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A-beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o del hipocampo; placa de amiloide en el cerebro; y puntuaciones de la función cognitiva y de memoria, en comparación con los pacientes del control, no sometidos a tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procedimientos de la invención, y se deben considerar como meramente ilustrativos. Los expertos en la técnica reconocerán rápidamente variaciones apropiadas a partir de los procedimientos, tanto en cuanto a agentes reaccionantes como en cuanto a condiciones y técnicas de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 1
(1S)-3-bromo-1-(3,5-difluorobencil)-2-oxopropilcarbamato de terc-butilo (III)
Se añade N-metil-morfolina (5,83 MI, 53 mmoles, 1,05 eq.) a ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3,5-difluorofenil)propanoico (II, 15 g, 50 mmoles) en THF (100 ml), y la reacción se enfrió hasta -78º. Se añadió rápidamente cloroformiato de isobutilo (6,87 ml, 53 en moles, 1,05 eq.). Después, el baño frío se retiró, y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se monitorizó mediante TLC para asegurar que la reacción estaba terminada, y la mezcla se filtró después y se lavó con THF seco (50 ml) y se mantuvo en frío en el matraz -20º en el que se
filtró.
En un baño de hielo y sal se coloca un cilindro graduado de 500 ml que contiene éter (200 ml) e hidróxido potásico acuoso (40%, 60 ml). Se añade lentamente 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (5,6 g, 106 mmoles, 2,1 eq.) con agitación, y la temperatura se mantiene por debajo de cero grados. La mezcla se volvió amarilla, y el burbujeo duró 10 minutos. Se detuvo la agitación y, sin mezclar las capas, la capa superior etérea de diazometano se transfirió con una pipeta de punta no redonda a la mezcla de anhídridos mixtos agitada, a -20º. La reacción se monitorizó mediante TLC (acetato de etilo/hexano, 50/50; R_{f} = 0,69). Después de 1 hora, se burbujeó entonces nitrógeno en la mezcla. El disolvente se eliminó a presión reducida (con calor), y la mezcla se repartió entre éter y agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con bicarbonato, con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida (con calor). El residuo se disolvió en éter (100 ml), y se añadió ácido hidrobromoso (48%, 15 ml, 135 mmoles, 2,7 eq,) a -20º, el baño frío se retiró y la mezcla se agitó durante otra media hora. La reacción se monitorizó mediante TLC (acetato de etilo/hexano, 50/50; R_{f} = 0,88). La mezcla se repartió entre éter y agua, se lavó con bicarbonato, con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó. El residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título, TLC (acetato de etilo/hexano, 50/50) R_{f} = 0,88; MS (MH^{+}) = 379,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
(1S,2S)-3-bromo-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (IV)
Se añadió borohidruro de sodio (1,32 g, 34,9 mmoles, 1,1 eq.) a (1S)-3-bromo-1-(3,5-difluorobencil)-2-oxopropilcarbamato de terc-butilo (III, Preparación 1, 12 g, 31,75 mmoles) disuelto en alcohol absoluto (500 ml), -78º. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se monitorizó mediante TLC (acetato de etilo/hexano, 20/80; R_{f} = 0,2). La mezcla se paralizó con agua (10 ml), y el disolvente se eliminó a presión reducida con calor (que no supera 30º) hasta sequedad. El sólido se repartió entre diclorometano y agua, se lavó con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título, TLC (acetato de etilo/hexano, 20/80) R_{f} = 0,2; MS (MH^{+}) = 381,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo (V)
Se disolvió (1S,2S)-3-bromo-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (IV, Preparación 2) en alcohol absoluto (150 ml) y acetato de etilo (100 ml), y se añadió a -20º hidróxido potásico (2,3 g, 34,9 mmoles, l,l eq.) en alcohol etílico (85%, 5 ml). El baño frío se eliminó entonces, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se monitorizó mediante TLC (acetato de etilo/hexano, 20/80). Cuando la reacción estuvo terminada, se diluyó con diclorometano y se extrajo, se lavó con agua, con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título, TLC (acetato de etilo/hexano, 20/80) R_{f} = 0,3; MS (MH^{+})
= 300,4.
\newpage
Preparación 4
(1S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-oxopropilcarbamato de bencilo (III)
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 y no realizando variaciones críticas, sino partiendo del grupo protector CBZ y usando ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
(1S,2S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropilcarbamato de bencilo (IV)
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento general de la Preparación 2 y no realizando variaciones críticas, sino partiendo de (1S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-oxopropilcarbamato de bencilo (III, Preparación 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
(1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato de bencilo (V)
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento general de la Preparación 3 y no realizando variaciones críticas, sino partiendo de (1S,2S)-3-cloro-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropilcarbamato de bencilo (IV, Preparación 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propilcarbamato de terc-butilo (VII)
Se suspendió (1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[(25)-oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo (V, Preparación 3, 245 mg, 0,82 mmoles) en alcohol isopropílico (6 ml), y se añadió 3-metoxibencilamina (160 \mul, 1,22 mmoles) con agitación a 20-25º. Esta mezcla se calentó a reflujo suave (temperatura del baño 85º) en nitrógeno durante 2 h, con lo que la mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2-5% de metanol/cloruro de metileno; elución en gradiente) para dar el compuesto del título purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propilcarbamato de terc-butilo (VII) 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1-(2-oxiranil)-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (V, comercialmente disponible, 20 g, 76 mmoles) en i-propanol (380 ml). A esta mezcla se añadió 3-metoxibencilamina (49 ml, 380 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h (cuando la HPLC indicó reacción completa). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trató con hexano (500 ml). El producto se aisló mediante filtración. Los licores madre se concentraron a presión reducida para dar material bruto adicional que se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (hasta pH = 4), la fase orgánica se separó y se lavó con agua, con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título adicional, M+H = 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)-amino]etilcarbamato de bencilo (VII)
El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento general de la Preparación 7 y no realizando variaciones críticas, sino usando 1-(2-oxiranil)-2-fenilcarbamato de bencilo (V) como el epóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
(2Z)-2-[[(benciloxi)carbonil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-propenonato de metilo (XXII) 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 3,5-difluorobenzaldehído (XX, 2,87 g, 0,02 moles, 1 eq.) y THF (100 ml), y se enfriaron hasta alrededor de 0º. Se añadió el éster trimetílico de la N-(benciloxicarbonil)fosfonil-glicina (XXI, 8,7 g, 0,026 moles, 1,3 eq.) a la mezcla de 3,5-difluorobenzaldehído (XX)/THF. A esto le siguió la adición gota a gota de 1,1,3,3-tetrametilguanidina (4,0 ml, 0,032 moles, 1,56 eq.). La reacción se agitó durante 5 min. a 0º, y después se dejó calentar hasta 20-25º. Después de 2 h, la reacción está terminada (mediante análisis de TLC), en cuyo momento se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido bruto. El sólido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos; 15/85) para dar el compuesto del título, p.f. = 112º; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,19, 7,06, 6,86, 6,15, 6,43, 4,97 y 3,69; CMR (CDCl_{3}) \delta 165,56, 164,54, 164,41, 162,07, 137,39, 136,02, 128,97, 128,80, 128,62, 128,57, 128,47, 126,25, 112,57, 112,38, 105,22, 104,97, 104,72, 68,17 y 53,33. Se recuperó material adicional, que es una mezcla de las olefinas E y Z.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11
(2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino)-3-(3,5-difluorofenil)propanoato de metilo (II) 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron en una bomba Hastelloy de 100 ml (2Z)-2-[[(benciloxi)carbonil]-3-(3,5-difluorofenil)-2-propenonato de metilo (XXII, Preparación 10, 0,100 g, 0,228 mmoles) y metanol desgasificado (10 ml). La mezcla de reacción se purgó tres veces con hidrógeno (60 psig), y después se agitó a 60 psig de hidrógeno durante 60 minutos a 20-25º. Después se añadió (R,R)-DIPAP)Rh (5,2 mg, 3% en moles) disuelto en metanol (1 ml, desgasificado), y el sistema se purgó con hidrógeno (3 x 60 psig). Los contenidos se agitaron entonces a 20 psig de hidrógeno a 25º toda la noche, en cuyo momento la reacción estaba terminada según se determina mediante HPLC. El sistema se purgó entonces y se filtró para eliminar el catalizador, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del
título.
\newpage
Preparación 12
(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-[(3-yodobencil)amino]propilcarbamato de 1-terc-butilo (VII) 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló (1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[(2S)-oxiranil]etilcarbamato de terc-butilo (V, Preparación 3, 1,75 g, 5,8 mmoles) con isopropanol (30 ml). El matraz de reacción se cargó con 3-yodobencilamina (VI). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 45 minutos, el análisis de HPLC indica la desaparición completa del epóxido (V). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso (3%, 35 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (3%, 20 ml), con bicarbonato, con disolución salina, y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración a presión reducida da el compuesto del título, M + H = 535.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13
Hidrocloruro de (2R,3S)-3-(3-t-butiloxicarbonil)amino-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxibutil(3'-yodobencil)carbamato de 1-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXIV) 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron (1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-[(3-yodobencil)amino]propilcarbamato de 1-terc-butilo (VII, Preparación 12, 2,5 g, 4,7 mmoles) y trietilamina (0,72 ml, 5,1 mmoles) en THF (10 ml). La reacción se enfrió hasta 0º y se trató con FMOC (1,2 g, 4,7 mmoles) en THF (2 ml) vía un embudo de adición. Después de 15 minutos la HPLC indica la desaparición completa del material de partida. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bisulfato potásico acuoso, con bicarbonato acuoso saturado, con disolución salina, y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración a presión reducida da un producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/hexano (20/80), seguido de acetato de etilo, para dar el compuesto del título, M + H
= 757.
\newpage
Preparación 14
Hidrocloruro de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxibutil(3-yodobencil)carbamato de 1-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXV)
13
Hidrocloruro de (2R,3S)-3-(3-t-butiloxicarbonil)amino-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxibutil(3'-yodobencil)carbamato de 1-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXIV, Preparación 13, 2,9 g) en ácido clorhídrico/dioxano (4N, 10 ml). La mezcla se agitó 1 hora, y después se vertió lentamente en éter (200 ml) agitado rápidamente. El producto se filtró y se secó para dar el compuesto del título, M + H = 657.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de referencia 15
(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-t[5-oxo-5-(1-piperidinil)pentanoil]amino}butil(3-yodobencil)carbamato de 1-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXVI)
14
Se añadieron HOBt (81 mg, 0,6 mmoles) y EDC (105 mg, 0,55 mmoles) a 1-carboxi-5-piperidinilglutaramida (IX, 100 mg, 0,5 mmoles) en DMF (2 ml). El ácido se activó 60 minutos, después se trató con hidrocloruro de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxibutil(3-yodobencil)carbamato de 1-9H-fluoren-9-ilmetilo (XXXV, Preparación 14, 300 mg, 0,43 mmoles) y NMM (0,19 ml, 1,72 mmoles). La reacción se agitó 3 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. Las fases orgánicas se lavaron con bisulfato potásico acuoso, con disolución salina, se secaron sobre sulfato de sodio, y finalmente se concentraron a presión reducida para dar un producto bruto. La purificación vía cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo/hexano (50/50), después con metanol/acetato de etilo (10/90), da el compuesto del título, M + H = 838 g/m.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de referencia 16
Trifluoroacetato de 1-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-[(3-yodobencil)amino]propil}-5-oxo-5-(1-piperidinil)pentanamida X 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió trifluroacetato de 1-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-[(3-yodobencil)amino]propil}-5-oxo-5-(1-piperidinil)pentanamida (XXXVI, Preparación 15, 240 mg, 0,29 mmoles) en dietilamina (10%, 9 ml) en cloruro de metileno. La reacción se agitó a 20-25º toda la noche. A la mañana siguiente la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa. Las fracciones apropiadas se agruparon y se concentraron a presión reducida, y se repartieron entre acetato de etilo y disolución salina. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título, M + H = 614.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17
(2R,3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil(3-metoxibencil)carbamato de 1-terc-butilo (XXXIV) 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló hidrocloruro de (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propilcarbamato de 1-bencilo (VII, Preparación 9, 8,16 g, 18,8 mmoles) con THF (150 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0º, y se trató con trietilamina (2,9 ml, 20,6 mmoles) y pirocarbonato de di-t-butilo (4,1 g, 18,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20-25º durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso (5%). La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato acuoso saturado, con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (96% de pureza mediante HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 18
(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil(3-metoxibencil)carbamato de 1-terc-butilo (XXXV) 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió (2R,3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil(3-metoxibencil)carbamato de 1-terc-butilo (XXXIV, EJEMPLO 1, 9,47 g), paladio sobre carbón (húmedo, 5%, 1,9 g) y metanol (95 ml) a una botella de Fisher-Porter de 300 ml. La mezcla de reacción se cargó con hidrógeno (50 psi) y se hidrogenó durante 1,2 horas hasta que cesó la captación de gas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, M+H = 401.
\newpage
Preparación 19
(1S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-3-[(terc-butoxicarbonil)(3-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4-oxo-4-(1-piperidinil)butilcarbamato de 1-bencilo (XXXVI) 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido 1-(2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-oxo-5-(1-piperidinil)pentanoico (IX, 1,1 g), HOBt (0,64 g, 1,5 eq) y EDC (700 mg, 1,15 eq.) y DMF (4 ml). El ácido se activó durante 20 minutos, y después se trató con (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil(3-metoxibencil)carbamato de 1-terc-butilo (XXXV, EJEMPLO 2, 1,3 g) y NMM (0,65 g, 2 eq.) en DMF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó 14 horas, y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con bisulfato potásico acuoso, con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó vía cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo (100%), para dar el compuesto del título, M + H = 731.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 20
Hidrocloruro de (2R)-2-carbobenciloxiamino-N-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propil}-5-oxo-5-piperidin-1-ilpentanamida X 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (1S)-1-[({(1S,2R)-1-bencil-3-[(terc-butoxicarbonil)(3-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4-oxo-4-(1-piperidinil)butilcarbamato de 1-bencilo (XXXVI, EJEMPLO 3, 100 mg) en dioxano/ácido clorhídrico (4 N, 4 ml). La reacción se agitó 15 minutos, momento en el que el análisis mediante HPLC indica la desprotección completa. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se atrapó con acetonitrilo (5 ml) y después con cloruro de metileno (5 ml). La sal de hidrocloruro resultante se secó a presión reducida, para dar el compuesto del título, M + H = 631.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación 21
(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propilcarbamato de 1-terc-butilo (XXXIV)
20
(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]-propilcarbamato de terc-butilo (VII, Preparación 8, 19,2 g, 48 mmoles) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0º y se trató con N-benciloxicarboniloxisuccinamida (11,9 g, 48 mmoles), mientras se mantiene la temperatura <5º. La mezcla de reacción se agitó toda la noche y, a la mañana, se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico (5%), con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria, eluyendo con un gradiente desde 20/80-50/50 de acetato de etilo, para dar el compuesto del título, M + H = 534.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 22
Hidrocloruro de (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil(3-metoxibencil)carbamato (XXXV)
21
Se mezclaron (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibencil)amino]propilcarbamato de 1-terc-butilo (XXXIV, EJEMPLO 5, 5,4 g) y dioxano-ácido clorhídrico (20 ml, 4 N). La mezcla de reacción se agitó a 20-25º durante 30 minutos, después se vertió en éter agitado (300 ml). El producto se filtró y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título, M + H = 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23
(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-({3-[(1-propilbutil)sulfonil]alanil}amino)butil(3-etilbencil)carbamato de terc-butilo (LXXXVII)
22
Se mezclaron 2-acetamidoacrilato de metilo (LXXX, 5,0 g, 34 mmoles) y 4-mercaptoheptano (4,6 g, 34 mmoles) en metanol (50 ml). Se añadió trietilamina (3,6 g, 36 mmoles), y la mezcla se agitó a 20-25º durante 45 minutos. La vasija de reacción se trató entonces con oxona (47,2 g, 77 mmoles). Después de 90 minutos, la HPLC indica la oxidación completa hasta la sulfona deseada (LXXXII). La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó y se lavó con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para dar N-acetil-3-[(1-propilbutil)sulfonil]alaninato de metilo (LXXXII), M + H = 308 g/m.
\global\parskip1.000000\baselineskip
N-acetil-3-[(1-propilbutil)sulfonil]alaninato de metilo (LXXXII, 9,2 g) en ácido acético (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (50 ml). La mezcla se puso a reflujo durante 4 horas, y después se concentró a presión reducida. El residuo se capturó con tolueno (2 x) y después se secó a vacío toda la noche para dar la sal de hidrocloruro de la 3-[(1-propilbutil)sulfonil]alanina (LXXXIII).
Se mezclaron 3-[(1-propilbutil)sulfonil]alanina (LXXXIII, 7,8 g, 27 mmoles) y N-CBZ succinamida (7,4 g, 30 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). La reacción se enfrió hasta 0º, y se añadió gota a gota NMM (6,9 g ). La reacción se dejó calentar hasta 20-25º, y se agitó durante 4 horas, en cuyo momento el análisis mediante HPLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 N). La fase orgánica se lavó con agua, con disolución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para dar N-[(benciloxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]alanina (LXXXIV) que se usó sin purificación adicional, M + H = 386.
Se mezclaron N-[(benciloxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]alanina (LXXXIV, 4,0 g, 10 mmoles) y dihidrocloruro de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-[(3-etilbencil)amino]butan-2-ol (1,2 g, 12 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (50 ml). A la mezcla de reacción se le añadió NMM (5,6 ml, 51 mmoles), hidroxibenzotriazol (1,7 g, 13 mmoles) y finalmente hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,1 g, 16 mmoles). Después de agitar a 20-25º durante 3 horas, el análisis mediante HPLC indica reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada, con ácido cítrico (0,5 M), y con disolución salina. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar N^{2}-[(benciloxi)carbonil]-N^{1}-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]alaninamida (LXXXV).
Se disolvió N^{2}-[(benciloxi)carbonil]-N^{1}-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]alaninamida (LXXXV) en cloruro de metileno anhidro. La mezcla se enfrió hasta 0º, y se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (2,5 g, 12 mmoles) y N-metilmorfolina (1,2 ml, 11 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 20-25º, y se agitó durante 18 horas, en cuyo momento el análisis mediante HPLC indica reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada, y con disolución salina. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó sobre gel de sílice mediante cromatografía ultrarrápida, usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo/hexano (5/94 a 40/60), para dar N^{2}-[(benciloxi-)carbonil]-N^{1}-{(1S,2R)-N-[(t-butiloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (LXXXVI), M + Na = 824.
Se añadió N^{2}-[(benciloxi-)carbonil]-N^{1}-{(1S,2R)-N-[(t-butiloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (LXXXVI, 3,4 g, 4,2 mmoles) en metanol (50 ml) a una botella de Fisher-Porter. Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió paladio sobre carbón (5% de Pd/C, 1,6 g, Degussa E101 50% de agua). La vasija de reacción se purgó con nitrógeno (40 psi, 4 x), y después se sometió a presión hasta 50 psi con hidrógeno. Después de 15 minutos, el análisis mediante HPLC indica reacción completa. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar N^{1}-{(1S,2R)-N-[(t-butiloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alanina (LXXXVII), M+H = 668.
\newpage
Preparación 24
Trifluoroacetato de N^{1}-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N^{2}-{[tetrahidro- piran-4-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (X-LXXXIX) 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló tetrahidro-4H-piran-4-ol (1,0 g, 9,8 mmoles) con acetonitrilo (50 ml). Después se añadió carbonato de di-(N-succinimidilo) (3,5 g, 13,5 mmoles), y se agitó durante 42 horas a 20-25º. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se redisolvió en acetato de etilo, y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 N), con disolución de bicarbonato sódico saturada, y con disolución salina. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material bruto se recristalizó en acetato de etilo caliente y hexano para dar 1-{[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)carbonil]oxi}pirrolidin-2,5-diona, M + Na = 266.
Se mezcló N^{1}-{(1S,2R)-N-[(benciloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alanina (LXXXVII, EJEMPLO 101, 251 mg, 0,31 mmoles) con 1-{[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)carbonil]-oxi}pirrolidin-2,5-diona (100 mg) en cloruro de metileno (3 ml). Se añadió trietilamina (70 \mul, 0,51 mmoles), y la mezcla se agitó a 20-25º toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con ácido cítrico (5%), con disolución de bicarbonato sódico saturada, y con disolución salina. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando un gradiente de disolvente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,5%, para dar N^{1}-{(1S,2R)-N-[(benciloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N^{2}-{[tetrahidropiran-4-iloxi]carbonil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (LXXXVIII), M + H = 830.
Se añadió N^{1}-{(1S,2R)-N-[(benciloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N^{2}-{[tetrahidropiran-4-iloxi]carbonil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (LXXXVIII, 163 mg, 0,20 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1/1, 10 ml) a una botella de Fisher-Porter. Después de desgasificar con nitrógeno, se añadió paladio sobre carbón (5% de Pd/C, 88 mg, Degussa E101 50% de agua). La vasija de reacción se purgó con 40 psi de nitrógeno (4 x), y después se sometió a presión hasta 50 psi con hidrógeno. Después de 25 minutos, el análisis mediante HPLC indica que la reacción está terminada. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celita, y el filtrado se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando un gradiente de disolvente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,5%, para dar trifluoroacetato de N^{1}-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N^{2}-{[tetrahidropiran-4-iloxi]carbonil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (X-LXXXIX), M+H = 696.
\newpage
Preparación de referencia 25
Hidrocloruro de N^{1}-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (X-LXXXIX)
24
Se añadieron N^{1}-{(1S,2R)-N-[(t-benciloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alanina (LXXXVII, EJEMPLO 101, 150 mg, 0,22 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml), cloruro de p-anisoilo (32 \mul, 0,22 mmoles) y 4-metilmorfolina (60 \mul,0,55 mmoles). Tras agitar a 20-25º durante 10 minutos, la HPLC indica que la reacción está terminada. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada, con ácido cítrico (5%) y con disolución salina. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre gel de sílice usando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo 20-50% en hexano como eluyente), para dar N^{1}-{(1S,2R)-N-[(t-butiloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)-amino]-2-hidroxipropil}-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida, (LXXXVIII) M+H = 802.
N^{1}-{(1S,2R)-N-[(t-butiloxi)carbonil]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)-amino]-2-hidroxipropil}-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (LXXXVIII, 114 mg, 0,14 mmoles) en ácido clorhídrico (4 N, 1 ml) en dioxano. Tras agitar durante 10 minutos a 20-25º, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar hidrocloruro de N^{1}-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 26
Hidrocloruro de N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]metil]oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (X-LXXXIX)
25
Se añadió carbonato de di-(N-succinimidilo) (3,1 g, 12,3 mmoles) y piridina (1,7 ml, 21,1 mmoles) a (R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (1,0 g, 8,8 mmoles) en acetonitrilo (50 ml). Tras agitar durante 18 horas a 20-25º, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se redisolvió en acetato de etilo, y se lavó con disolución de bicarbonato sódico saturada y con disolución salina. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 1-[({[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}carbonil)oxi]pirrolidin-2,5-diona, M+H = 257.
Se mezcló el compuesto del ejemplo 101 (200 mg, 0,30 mmoles) y 1-[({[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}carbonil)-oxi]pirrolidin-2,5-diona (108 mg, 0,45 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). A la mezcla de reacción se le añadió trietilamina (60 \mul, 0,45 mmoles), y se agitó a 20-25º toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con ácido cítrico (5%), con disolución de bicarbonato sódico saturada, y con disolución salina. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa usando un gradiente de disolvente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,5%, para dar N^{1}-{(1S,2R)]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(N-[(t-butiloxi)carbonil])-(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N^{2}-{[[[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]metil]oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida, M+H = 809.
Se mezcló N^{1}-{(1S,2R)]-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(N-[(t-butiloxi)carbonil])-(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N^{2}-{[[[(3R)-5-oxopirrolidin-3-ilmetil]-oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida (247 mg, 0,31 mmoles) con dioxano (2 ml, ácido clorhídrico 4 N). Tras agitar durante 10 minutos a 20-25º, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título, M+H = 709.
Los siguientes compuestos en la tabla 1 se prepararon esencialmente según los procedimientos descritos en los esquemas, ejemplos y preparaciones expuestas aquí. Los nombres en la tabla 1 se generaron, al menos en parte, usando el programa de nomenclatura Advanced Chemistry Development Inc. (ACD), IUPAC Name Batch Versión 4, 4.5 ó 5, o Chemdraw Ultra versiones 6.0 ó 6.02.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tala pasa a página siguiente)
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
Esquema A
108 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema B
109 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema C
110
Esquema D
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema E
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\newpage
Esquema F
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema G
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\newpage
Esquema H
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\newpage
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\newpage
Esquema J
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\newpage
Esquema K
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\newpage
Esquema L
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\newpage
Esquema M
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\newpage
Esquema N
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema O
Alcoholes para la formación del carbamato
122
123
124 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema P
125 
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Gailunas, Andrea
\hskip1cm
Fang, Larry 
\hskip1cm
Tucker, John 
\hskip1cm
Aquino, Jose 
\hskip1cm
Varghese, John 
\hskip1cm
Walker, Donald 
\hskip1cm
Tung, Jay 
\hskip1cm
Guinn, Ashley 
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Hidroxialquilaminas
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 01-1632-D
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Biotina N-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> unión covalente de verde de Oregón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
126 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Biotina N-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> unión covalente de verde de Oregón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
127 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Biotina N-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (20)..(20)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> unión covalente de verde de Oregón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
128 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Biotina N-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (32)..(32)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> unión covalente de verde de Oregón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
129 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Biotina N-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> cisteína oxidada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (19)..(19)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> cisteína oxidada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)..(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> unión covalente de verde de Oregón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
130 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Biotina N-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
131 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Biotina N-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
132 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Biotina N-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
133 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
134

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
A_{3} y A_{4} son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H;
X
es alquilidenilo de C_{1} o C_{2};
Z
es SO_{2}; SO; S; o C(O); e
Y
es fenilo, alquilo de C_{1}-C_{10}, o haloalquilo de C_{1}-C_{4}; o
Y
es -N(Y_{1})(Y_{2}); en el que
\quad
Y_{1} e Y_{2} son iguales o diferentes, y son H o alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{51}
es bencilo; fenetilo; alquilo de C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, -NR_{6}R_{7}, -C(O)NR_{6}R_{7}, o -alcoxi de C_{1}-C_{4}; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, bencilo, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; pirrolidinonil-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; alquenilo de C_{2}-C_{4}; alquinilo de C_{2}-C_{4}; piridinil-alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, NH_{2}, NH(alquilo de C_{1}-C_{6}) o N(alquilo de C_{1}-C_{6})(alquilo de C_{1}-C_{6}); ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopropilmetilo; en el que los grupos cicloalquilo y cicloalquilaquilo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, o hidroxi;
\quad
R_{6} y R_{7} son independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, o bencilo;
R_{c}
es alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{205}; ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo; -(CR_{245}R_{250})_{0-3}-fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R_{200}; o -(CR_{245}R_{250})_{0-3}-piridilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R_{200};
\quad
R_{200}, cada vez que aparezca, es independientemente alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R_{205}; alcoxi de C_{1}-C_{6}; alquinilo de C_{2}-C_{6}; OH; o halógeno;
\quad
R_{205}, cada vez que aparezca, es independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, o alcoxi de C_{1}-C_{4};
\quad
R_{245} y R_{250}, cada vez que aparezcan, son independientemente H, hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, o alcoxi de C_{1}-C_{4}, o
\quad
R_{245} y R_{250} se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un carbociclo de 3 átomos de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de
3-(butilsulfinil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-D-alaninamida;
S-butil-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-D-cisteinamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N-\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{1(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-((4,4,4-trifluorobutil)sulfinil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-S-(4,4,4-trifluorobutil)-D-cisteinamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(2,2,2-trifluoroetoxi)carbonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(2-cianoetoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(butilsulfonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3R)-pirrolidin-3-il]carbonil}-D,L-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)carbonil}-D-alaninamida;
N\sim2\sim-{[2-(acetilamino)etoxi]carbonil}-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[(piridin-3-il)metil]oxi]carbonil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[(piridin-4-il)metil]oxi]carbonil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim2\sim-[(2-cianoetoxi)carbonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metiloxi)carbonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(2-cianoetoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-{[2-(acetilamino)etoxi]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilibutil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metiloxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-{[2-(dietilamino)-2-oxoetoxi]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(metoxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(isopropoxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(ciclopropilmetoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(aliloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(2-cianoetoxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-{[2-(acetilamino)etoxi]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[[(piridin-3-il)metil]oxi]carbonil)-D-alaninamida;
N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[[(piridin-4-il)metil]oxi]carbonil}-D-alaninamida;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-3-(metilsul-
fonil)propilcarbamato de bencilo;
Trifluoroacetato de N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-D-alaninamida;
Trifluoroacetato de N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2S)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}propil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim-2\sim[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2S)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{[(1R)-2-metoxi-1-feniletil]amino}propil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2S)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-([(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}propil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciclopropil]amino}-2-hidroxipropil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[(prop-2-inil)oxi]carbonil}-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil)-L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil)-D-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciclopropil]amino)-2-hidroxipropil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil)-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(ciclopropilmetil)amino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil)-N\sim1\sim-{(1S,2S)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilfenil)amino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)propil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[[(piridin-3-il)metil]oxi]carbonil}-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-1,1-dioxidotetrahidrotien-3-iloxi]carbonil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[(3S)-tetrahidrotiofen-3-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-[(1S,2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[tetrahidropiran-4-iloxi]carbonil}-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-{[tetrahidropiran-4-iloxi]carbonil}-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-iloxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-{[1-acetilpiperidin-4-iloxi]carbonil}-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[[(3S)-5-oxopirrolidin-3-il]metil]oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-{[[[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]metil]oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-{[[2-metoxietil]oxi]carbonil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-D,L-alaninamida;
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-metoxibencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{[2-(3-metoxifenil)etil]amino}propil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim5\sim,N\sim5\sim-dipropil-L-glutamamida;
N\sim2\sim-[(benciloxi)carbonil]-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}-N\sim5\sim,N\sim5\sim-dipropil-D-glutamamida;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-3-oxoheptilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil)-3,3-difluoroheptilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-3-fluoroheptilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4-oxooctilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4-fluorooctilcarbamato de metilo;
(1R)-1-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etilbencil)amino]-2-hidroxipropil}amino)carbonil]-4,4-difluorooctilcarbamato de metilo;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-[(3-etinilbencil)amino]-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}propil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciclopropil]amino}-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-{[1-(3-etinilfenil)ciclopropil]amino}-2-hidroxipropil)-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida;
3-(butilsulfonil)-N\sim1\sim-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-({1-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}-amino)propil]-N\sim2\sim-(metoxicarbonil)-D-alaninamida.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A_{3} y A_{4} son independientemente F, Cl, Br, I, metilo, etilo, metoxi, etoxi, o H;
X
es alquilidenilo de C_{1} o C_{2};
Z
es SO_{2}; SO; S; o C(O);
Y
es fenilo; alquilo de C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 halógeno; o OH; o
Y
es -N(Y_{1})(Y_{2}); en el que
\quad
Y_{1} e Y_{2} son independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4};
R_{50}
es hidrógeno;
R_{20}
es hidrógeno;
R_{c}
es alquilo de C_{3}-C_{8}, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-ciclopropilo;
R_{5}
se selecciona de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; piridilo, tiazolilo, pirazolilo, o pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, u OH; piperidinilo, dihidropiridazinonilo, pirrolidinonilo, tioxotiazolidinonilo, isoxazolilo, imidazolilo, o indolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno, o alcanoilo de C_{2}-C_{4}; fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4}, o haloalquilo de C_{1}-C_{2}.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, seleccionado de
N\sim1\sim-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil}-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-N\sim2\sim-(piridin-4-ilcarbonil)-D-alaninamida;
N\sim1\sim-[(1S,2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropil]-N\sim2\sim-(ciclopropilcarbonil)-3-[(1-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamida; y
N\sim2\sim-(benzoil)-N\sim1\sim-[(1S,2R)-3-(ciclopropilamino)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxipropil]-3-[(1-propilbutil)sulfonil]alaninamida.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A_{3} y A_{4} son independientemente H, F, Cl, metilo o metoxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A_{3} y A_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, o I.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A_{3} y A_{4} son ambos H, o son ambos F.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -N(Y_{1})(Y_{2}), e Y_{1} e Y_{2} son independientemente H o alquilo de C_{1}-C_{4}.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{51} es bencilo; fenetilo; CH_{3}; CH_{2}CF_{3}; CH_{2}CH_{2}CN; CH_{2}CH_{2}NHC(O)CH_{3}; CH_{2}C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}; isopropilo; CH_{2}CH_{2}OCH_{3}; pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-tienilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente metilo, etilo, metoxi, etoxi, halógeno, alcanoilo de C_{2}-C_{4}, bencilo, y -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; pirrolidinonil-alquilo C_{1}-C_{4}; alilo; propargilo; piridinil-alquilo C_{1}-C_{4}; ciclopentilo; ciclohexilo; o -alquil (C_{1}-C_{4})-ciclopropilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que -alquil (C_{1}-C_{4})-ciclopropilo es ciclopropilmetilo.
11. Uso de un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento.
12. Uso de un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, del deterioro cognitivo leve, del síndrome de Down, de la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandesa, de la angiopatía cerebral amiloide, de otras demencias degenerativas, de demencias de origen vascular y degenerativo mixto, de demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, de demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, de demencia asociada con la degeneración basal cortical, o de la enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpos de Lewy difusos.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es demencia.
14. Uso según la reivindicación 12 ó 13, en el que el tratamiento o prevención se realiza en un paciente humano.
15. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende:
i. proteger en N un aminoácido (I)
137 
\vskip1.000000\baselineskip
para producir el aminoácido N-protegido (II)
138
en el que PROT es un grupo protector de nitrógeno;
ii. convertir (II) al haluro o sulfonato N-protegido (III) correspondiente
139
en el que X_{1} es -Cl, -Br, -I, -O-tosilato, -O-mesilato, -O-nosilato y -O-brosilato;
iii. reducir III a un alcohol N-protegido (IV)
140
iv. convertir IV al epóxido N-protegido (V)
141
v. abrir con una amina C-terminal R_{c}NH_{2} (VI) el epóxido N-protegido, para formar el alcohol N-protegido (VII) correspondiente
142
vi. desproteger el alcohol N-protegido, para formar la amina (VIII)
143
vii. hacer reaccionar la amina (VIII) con un agente formador de amida apropiadamente sustituido (IX), para producir un compuesto de la reivindicación 1.
ES02741841T 2001-06-01 2002-05-31 Derivados de hidroxialquilaminas como inhibidores de la beta-secretasa y su uso para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y enfermedades similares. Expired - Lifetime ES2307764T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29533201P 2001-06-01 2001-06-01
US295332P 2001-06-01
US33263901P 2001-11-19 2001-11-19
US332639P 2001-11-19
US34377201P 2001-12-28 2001-12-28
US343772P 2001-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2307764T3 true ES2307764T3 (es) 2008-12-01

Family

ID=27404346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02741841T Expired - Lifetime ES2307764T3 (es) 2001-06-01 2002-05-31 Derivados de hidroxialquilaminas como inhibidores de la beta-secretasa y su uso para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y enfermedades similares.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7144897B2 (es)
EP (1) EP1395551B1 (es)
JP (1) JP2004535421A (es)
AT (1) ATE396174T1 (es)
AU (1) AU2002314914A1 (es)
BR (1) BR0210122A (es)
CA (1) CA2448834A1 (es)
DE (1) DE60226729D1 (es)
ES (1) ES2307764T3 (es)
MX (1) MXPA03011046A (es)
WO (1) WO2002098849A2 (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001273094A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US7144897B2 (en) * 2001-06-01 2006-12-05 Elan Oharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amines
JP2005511735A (ja) * 2001-12-06 2005-04-28 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
GB0300804D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Novo Pharmaceuticals De Ltd Compounds and their use
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1729755A1 (en) * 2004-01-21 2006-12-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using aspartyl-protease inihibitors
EP1735293A2 (en) * 2004-03-09 2006-12-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
CA2558034A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
WO2006010095A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
CA2572775A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
WO2006043710A1 (ja) * 2004-10-19 2006-04-27 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
JP2008535863A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 コメンティス，インコーポレーテッド β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008099210A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
AU2008220785B2 (en) 2007-03-01 2013-02-21 Vivoryon Therapeutics N.V. New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US8163953B2 (en) 2008-04-18 2012-04-24 University Of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
PL2475428T3 (pl) 2009-09-11 2015-12-31 Probiodrug Ag Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
CN109996541A (zh) 2016-09-07 2019-07-09 普利安特治疗公司 N-酰基氨基酸化合物及其使用方法
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
ES2972512T3 (es) 2018-03-07 2024-06-13 Pliant Therapeutics Inc Compuestos de aminoácido y métodos de uso
CN114173803A (zh) 2019-04-08 2022-03-11 普利安特治疗公司 氨基酸化合物的剂型和方案

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3587742A (en) * 1969-09-08 1971-06-28 Shell Oil Co Consolidation of shallow formations with acid modified epoxy resinous material
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5211811A (en) * 1989-02-15 1993-05-18 Union Camp Patent Holding, Inc. Process for high consistency oxygen delignification of alkaline treated pulp followed by ozone delignification
US5912410A (en) * 1990-06-15 1999-06-15 Scios Inc. Transgenic non-human mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
WO1991019810A1 (en) 1990-06-15 1991-12-26 California Biotechnology Inc. Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
ES2236682T5 (es) * 1991-01-21 2011-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Ensayo y modelo para la enfermedad de alzheimer.
CA2127450C (en) * 1992-01-07 2007-04-17 Samuel Wadsworth Transgenic animal models for alzheimer's disease
US5604102A (en) * 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5441870A (en) * 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5766846A (en) * 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU702293B2 (en) * 1993-10-27 1999-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Transgenic animals harboring APP allele having Swedish mutation
US5877399A (en) * 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
US5744346A (en) * 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
US5942400A (en) * 1995-06-07 1999-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting β-secretase
US6225103B1 (en) 1996-11-20 2001-05-01 Oklahoma Medical Research Foundation Cloning and characterization of napsin
US6191166B1 (en) * 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
JP2001510474A (ja) * 1997-02-04 2001-07-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア カテプシンｄのナノモルの非ペプチド阻害剤
GB9812189D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
WO2000003819A1 (en) 1998-07-17 2000-01-27 The Penn State Research Foundation Full form roll finishing technique
CN1502696A (zh) 1998-09-24 2004-06-09 �������Ŷ���Լ��������˾ 阿尔茨海默氏疾病分泌酶
JP4653318B2 (ja) 1999-02-10 2011-03-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド βセクレターゼ酵素組成物および方法
JP2002539260A (ja) * 1999-03-24 2002-11-19 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アスパルチルプロテアーゼインヒビターを使用して神経変性障害を処置する方法
WO2001010387A2 (en) 1999-08-09 2001-02-15 Vanderbilt University Antiviral therapy use of p-glycoprotein modulators
EP1224297B1 (en) 1999-09-23 2009-05-13 Pharmacia & Upjohn Company LLC Alzheimer's disease secretase, app substrates therefor, and uses therefor
WO2001053255A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
ATE343562T1 (de) 2000-03-23 2006-11-15 Elan Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
AU2001273094A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US7144897B2 (en) * 2001-06-01 2006-12-05 Elan Oharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amines

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004535421A (ja) 2004-11-25
WO2002098849A2 (en) 2002-12-12
DE60226729D1 (de) 2008-07-03
ATE396174T1 (de) 2008-06-15
EP1395551A2 (en) 2004-03-10
WO2002098849A3 (en) 2003-11-13
US20070299263A1 (en) 2007-12-27
AU2002314914A1 (en) 2002-12-16
BR0210122A (pt) 2004-06-15
CA2448834A1 (en) 2002-12-12
MXPA03011046A (es) 2004-06-25
US20030166717A1 (en) 2003-09-04
US7144897B2 (en) 2006-12-05
EP1395551B1 (en) 2008-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2307764T3 (es) Derivados de hidroxialquilaminas como inhibidores de la beta-secretasa y su uso para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y enfermedades similares.
ES2252257T3 (es) Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
US6846813B2 (en) Compounds to treat alzheimer&#39;s disease
MXPA04008317A (es) Hidroxietilaminas sustituidas.
JP2005500319A (ja) アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体
MXPA02012608A (es) Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
JP2005511735A (ja) 置換ヒドロキシエチルアミン
ES2261699T3 (es) Macrociclos utiles en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
KR20050049485A (ko) 1,3-디아미노-2-히드록시프로판 전구약물 유도체
MXPA05005649A (es) Ureas y carbamatos sustituidos.
US20030096864A1 (en) Compounds to treat alzheimer&#39;s disease
WO2004024675A1 (en) Substituted aminoethers for the treatment of alzheimer&#39;s disease
MXPA05003220A (es) Compuestos para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
EP1586556A2 (en) Compounds to treat Alzheimer&#39;s disease