ES2252257T3 - Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.

Info

Publication number
ES2252257T3
ES2252257T3 ES01952352T ES01952352T ES2252257T3 ES 2252257 T3 ES2252257 T3 ES 2252257T3 ES 01952352 T ES01952352 T ES 01952352T ES 01952352 T ES01952352 T ES 01952352T ES 2252257 T3 ES2252257 T3 ES 2252257T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
ethyloxy
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01952352T
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Y. Fang
Varghese John
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals LLC filed Critical Elan Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2252257T3 publication Critical patent/ES2252257T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Una amina sustituida de **fórmula** en la cual R1 es: -CH2-fenilo sustituida opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro de los sustituyentes siguientes en el anillo de fenilo: (A) alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C1-C3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, y alcoxi C1-C3, y -NR1-aR1-b, donde R1-a y R1-b son -H o alquilo C1-C6, (B) alquenilo C2-C6 con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, y -NR1-aR1-b, donde R1-a y R1-b son -H o alquilo C1-C6, (C) alquinilo C2-C6 con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, y -NR1-aR1-b, donde R1-a y R1-b son -H o alquilo C1-C6, (D) -F, -Cl, -Br o -I, (F) -alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente con uno, dos o tresde -F, (G) -NRN-2RN-3 donde RN-2 y RN-3 son como se define más adelante, (H) -OH, (I) -C=N, (J) cicloalquilo C3-C7, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, VCl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi C1-C3, y -NR1-aR1-b donde R1-a y R1-b son -H o alquilo C1-C6; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades similares.
Descripción de la técnica afín
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada fundamentalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de la AD se caracteriza por pérdida de memoria, conocimiento, razonamiento, criterio y orientación. A medida que avanza la enfermedad, se ven afectadas también las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas hasta que existe un deterioro globular de funciones cognitivas múltiples. Estas pérdidas cognitivas ocurren gradualmente, pero por lo general conducen a un deterioro grave y finalmente al fallecimiento en el intervalo de 4 a 12 años.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: marañas neurofibrilares y placas de amiloide beta (o neuríticas), constituidas predominantemente por un agregado de un fragmento peptídico conocido como A beta. Los individuos con AD exhiben depósitos de amiloide beta característicos en el cerebro (placas de amiloide beta) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía de amiloide beta) así como marañas neurofibrilares. Las marañas neurofibrilares ocurren no sólo en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otros trastornos que inducen a la demencia. En la autopsia, se encuentran generalmente grandes números de estas lesiones en áreas del cerebro humano importantes para la memoria y el conocimiento.
Números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de la mayoría de los humanos de edad avanzada que no padecen AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía vascular amiloide caracterizan también los cerebros de individuos con Trisomía 21 (síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. El amiloide beta es una característica definitoria de la AD, que se cree actualmente es un precursor o factor causal en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro responsables de actividades cognitivas es un factor principal en el desarrollo de la AD. Las placas de amiloide beta se componen predominantemente del péptido amiloide beta (A beta, designado a veces también como A beta 4). Un péptido beta se deriva por proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) y está constituido por 39-42 aminoácidos. Varias proteasas denominadas secretasas están implicadas en el procesamiento de la APP.
La escisión de APP en el término N del péptido A beta por la beta-secretasa y en el término C por una o más gamma-secretasas constituye el camino beta-amiloidogénico, es decir, el camino por el cual se forma A beta. La escisión de APP por alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no da como resultado la formación de placas de amiloide beta. Este camino alternativo excluye la formación del péptido A beta. Una descripción de los fragmentos de procesamiento proteolítico de APP se encuentra, por ejemplo, en las Patentes U.S. Núms. 5.441.870; 5.721.130; y 5.942.400.
Se ha identificado una aspartil-proteasa como la enzima responsable del procesamiento de APP en el sitio de escisión de la beta-secretasa. La enzima beta-secretasa se ha descrito utilizando nomenclatura variable, que incluye las denominaciones BACE, Asp, y Memapsina. Véase, por ejemplo, Sinha et al., 1999, Nature 402: 537-554 (p501) y la solicitud PCT publicada WO00/17369.
Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva del péptido amiloide beta (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD y puede preceder a los síntomas cognitivos en años o décadas. Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6: 487. Se ha demostrado la liberación de A beta por células neuronales desarrolladas en cultivo y la presencia de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF) de individuos tanto normales como pacientes de AD. Véase, por ejemplo, Seubert et al., 1992, Nature, 359: 325-327.
Se ha propuesto que el péptido A beta se acumula como resultado del procesamiento de APP por la beta-secretasa, por lo que la inhibición de la actividad de esta enzima es deseable para tratamiento de la AD. Se cree que el procesamiento in vivo de APP en el sitio de escisión por la beta-secretasa es un paso limitante de la velocidad en la producción de A beta, y es por consiguiente una diana terapéutica para tratamiento de la AD. Véase por ejemplo, Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19.
Los ratones BACE1 con un gen desactivado ("knock-out") no producen A beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobre-expresan APP, los descendientes exhiben cantidades reducidas de A beta en los extractos de cerebro en comparación con los animales de control (Luo et al., 2001, Nature Neuroscience 4: 231-232). Esta evidencia respalda adicionalmente la propuesta de que la inhibición de la actividad de beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para tratamiento de la AD y otros trastornos de amiloide beta.
La solicitud PCT publicada WO00/47618 titulada "Beta-Secretase Enzyme Compositions and Methods" identifica la enzima beta-secretasa y métodos de su utilización. Esta publicación describe también inhibidores oligopeptídicos que fijan el sitio activo de la enzima y son útiles en la purificación de la enzima en columnas de afinidad. Adicionalmente, el documento WO00/77030 describe inhibidores tetrapeptídicos de la actividad de beta-secretasa que están basados en una molécula de estatina.
Se han propuesto diversos agentes farmacéuticos para tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero sin éxito real alguno. La Patente US 5.175.281 describe 25-aminoesteroides como útiles para tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La Patente US 5.502.187 describe aminas bicíclicas heterocíclicas como útiles para tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Las Patentes US 4.616.088 y 4.665.193 describen compuestos de hidroxietilamina como agentes anti-hipertensivos debido a su capacidad para inhibir la renina.
La Patente US 4.636.491 describe diversos tetrapéptidos que son útiles como inhibidores de la renina.
La Patente US 4.749.792 describe aminocompuestos útiles como analgésicos debido a su capacidad para inhibir una aminopeptidasa degradante de la encefalina.
La Patente US 5.142.056 describe derivados peptídicos con un núcleo de dihidroxietileno simétrico respecto a C_{2} como inhibidores de las proteasas retrovíricas.
Las Patentes US 5.461.067 y 5.753.652 describen la síntesis de inhibidores de las proteasas retrovíricas.
Las Patentes US 5.475.138 y 5.631.405 describen procesos y diversos compuestos intermedios útiles en la síntesis de inhibidores de proteasas seleccionadas.
La Patente US 5.502.061 describe inhibidores de la proteasa de HIV que contienen un carbociclo o heterociclo insaturado en el término C.
La Patente US 5.545.640 describe compuestos que inhiben la actividad de la proteasa de HIV.
La Patente US 5.516.784 describe compuestos activos contra los retrovirus, con inclusión de HIV.
La Patente US 5.602.175 describe compuestos de hidroxietilamina como inhibidores de las proteasas retrovíricas.
La Patente US 5.631.405 describe un proceso para la formación de compuestos intermedios útiles en la síntesis de inhibidores de proteasas seleccionadas.
La Patente US 5.733.882 y las Publicaciones Internacionales WO93/02057 y WO93/17003 describen análogos dipeptídicos como inhibidores de las proteasas retrovíricas.
La Patente US 5.760.076 describe compuestos de hidroxietilamino-sulfonamida como inhibidores de las proteasas retrovíricas.
La Patente US 5.807.870 describe compuestos de hidroxietilamina para la inhibición de la proteasa de HIV.
La Patente US 5.827.891 describe inhibidores de la proteasa de HIV.
La Patente US 5.830.897 describe compuestos de hidroxietilamino-sulfonamida como inhibidores de las proteasas.
La Patente US 5.831.117 describe un proceso y compuestos intermedios útiles en compuestos intermedios inhibidores de las proteasas retrovíricas.
La Patente US 5.847.169 describe un proceso para preparar aminoepóxidos que implica la activación del hidroxilo terminal de un aminodiol.
La Patente US 5.849.911 describe inhibidores de hidroxietilamina de la proteasa de HIV que forman hidrazinas con uno de los grupos amino; este grupo amino tiene que estar también alquilado.
La Patente US 5.922.770 describe derivados peptídicos que son útiles en el tratamiento de trastornos que son resultado de una deficiencia en la hormona del crecimiento.
La Patente US 6.013.658 describe derivados peptídicos que son útiles en el tratamiento de trastornos que son resultado de una deficiencia en la hormona del crecimiento.
La Patente US 6.022.872 describe compuestos de hidroxietilamino-sulfonil-urea como inhibidores de la proteasa de HIV.
La Patente US 6.060.476 describe compuestos de hidroxietilamino-sulfonamida como inhibidores de la proteasa de HIV.
La Publicación internacional WO89/01488 describe péptidos inhibidores de la renina con un isóstero de hidroxietileno o dihidroxietileno en la posición 10,11 del sustrato de renina angiotensinógeno.
La Publicación Internacional WO92/00750 describe inhibidores de proteasas retrovíricas.
La Publicación Internacional WO94/04492 describe compuestos intermedios de hidroxietilamina útiles para tratamiento de enfermedades retrovíricas tales como HIV. Esta descripción presenta también epóxidos como compuestos intermedios para los inhibidores retrovíricos.
La Publicación Internacional WO95/06030 describe epóxidos, clorometil-cetonas, y alcoholes preparados como compuestos intermedios para inhibidores de la proteasa de HIV, con un grupo protector simple en la cadena lateral de amina y alquilarilo sustituido con alquilo, nitro, nitrilo, alcoxi, y tioalcoxi; una cadena lateral preferida es 4-fluorofenilmetilo.
La Publicación Internacional WO98/29401 describe un método para la preparación de aminoepóxidos a partir de aminoaldehídos por el cual el aminoaldehído fluye continuamente a una zona de mezcla que contiene un reactivo de halometilo organometálico generado in situ.
La Publicación Internacional WO98/33795 describe inhibidores no peptídicos de la catepsina D.
La Publicación Internacional WO98/50342 describe compuestos de bis-aminometil-carbonilo como inhibidores de las cisteína- y serina-proteasas.
La Publicación Internacional WO00/056335 describe inhibidores no peptídicos de aspartil-proteasas. Estos compuestos influyen en el procesamiento de la proteína precursora amiloide APP.
El documento EP 0 609 625 describe inhibidores de la proteasa de HIV que tienen solamente un átomo de nitrógeno que no forma parte de un anillo.
La Publicación Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 5, 721-726 (1995) describe la síntesis de compuestos útiles para la inhibición de la proteasa de HIV en los cuales el nitrógeno C-terminal del compuesto de hidroxietilamina se incorpora en un sistema de anillos de tal modo que se forma un anillo de piperidina, con un sustituyente amida próximo al nitrógeno.
El "núcleo" o isóstero de hidroxietilamina, que está presente en los compuestos de la presente invención se ha empleado con éxito en el área de la inhibición de la proteasa de HIV. Se conocen muchos de estos compuestos de hidroxietilamina, así como el modo de producir los mismos. Véase por ejemplo, J. Am. Chem. Soc., 93, 288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28 (45), 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38 (4), 581-584 (1994), Tetrahedron Letters, 38 (4), 619-620 (1997).
La Patente US 5.648.511 describe un epóxido de aralquilo diprotegido.
Las Patentes US 5.482.947, 5.508.294, 5.510.349, 5.510.388, 5.521.219, 5.610.190, 5.639.769, 5.760.064 y
5.965.588 describen aralquil-epóxidos monoprotegidos (sustituidos).
Tetrahedron Lett., 30 (40), 5425-5428 (1989) describe un proceso en el cual alfa-amino-aldehídos doblemente protegidos se transforman en los aminoalquil-epóxidos correspondientes.
J. Med. Chem., 36, 2300 (1993) describe un bencil-epóxido sustituido con azida.
Tetrahedron Lett., 38, 3175 (1997) describe un proceso para la preparación de epóxidos protegidos con N-BOC a partir de ésteres de aminoácidos protegidos.
J. Med. Chem., 35, 2525 (1992) describe inhibidores hidroxietilamínicos de la proteasa de HIV.
La Patente U.S. 5.481.011 describe arilalquil-amino-epóxidos en los cuales el grupo amino está protegido por una funcionalidad carbamato.
Synlett, 6, 902 (2000) describe la preparación de alfa-clorocetonas de bencil-ésteres (sustituidos) protegidos con amino.
La Patente US 5.648.511 describe un aralquil-alcohol diprotegido.
Las Patentes US 5.482.947, 5.508.294, 5.510.349, 5.510.388, 5.521.219, 5.610.190, 5.639.769, 5.760.064 y
5.965.588 describen aralquil-alcoholes (sustituidos) monoprotegidos.
Las Patentes US 5.482.947, 5.508.294, 5.510.349, 5.510.388, 5.521.219, 5.610.190, 5.639.769, 5.760.064 y
5.965.588 describen un proceso para eliminar el grupo protector de los aralquil-alcoholes (sustituidos) monoprotegidos para dar el producto aminoalcohol libre como la sal de amina.
La Patente US 5.648.511 describe la eliminación del grupo protector amino de un amino-alcohol protegido para dar un amino-alcohol libre.
La Patente US 6.150.344 describe compuestos que contienen fosfato útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El documento EP 652 009 A1 describe inhibidores de la aspartil-proteasa que inhiben la producción del péptido amiloide beta en cultivo de células e in vivo. Los compuestos que inhiben la producción intracelular del péptido amiloide beta son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO00/69262 describe una nueva beta-secretasa y su uso en ensayos para escrutinio respecto a fármacos candidato potenciales contra la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO01/00663 describe la memapsina-2 (beta-secretasa humana) así como una enzima recombinante catalíticamente activa. Adicionalmente, se describen un método de identificación de inhibidores de la memapsina-2, y dos inhibidores. Los dos inhibidores descritos son péptidos.
El documento WO01/00665 describe inhibidores de la memapsina-2 que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO01/19797 describe lactamas de la fórmula -C-C-CO-N-lactama-W-X-Y-Z que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El documento EP 98/14450 y J. Med. Chem., 41 (18), 3387-3401 (1998) describen análogos aza de inhibidores del HIV.
En la actualidad no existe ningún tratamiento eficaz para detener, prevenir, o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por esta razón, existe necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de ralentizar el avance de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en el primer momento.
Compuestos que son inhibidores eficaces de la beta-secretasa, que inhiben la escisión de la APP mediada por las beta-secretasas, que son inhibidores eficaces de la producción de A beta, y/o que son eficaces para reducir los depósitos o placas de amiloide beta, son necesarios para tratamiento y la prevención de enfermedades caracterizadas por depósitos o placas de amiloides beta, tales como la AD.
Sumario de la invención
Se describe una amina sustituida de fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la cual R_{1} es:
- CH_{2}-fenilo
sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro de los sustituyentes siguientes en el anillo de fenilo:
(A) alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, y alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(B) alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(C) alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(D) -F, -Cl, -Br o -I,
(F) -alcoxi C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de -F,
(G) -NR_{N-2}R_{N-3} donde R_{N-2} y R_{N-3} son como se define más adelante,
(H) -OH,
(I) -C\equivN,
(J) cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(K) -CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(L) -SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(M) -CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, o
(N) -SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4}),
donde R_{2} es:
(I) -H,
donde R_{3} es:
(I) -H,
donde R_{N} es:
(I) R_{N-1}-X_{N}-, donde X_{N} es -CO-,
donde R_{N-1} se selecciona del grupo constituido por:
(A)
R_{N-arilo} donde R_{N-arilo} es fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres de los sustituyentes siguientes que pueden ser iguales o diferentes y son:
(1)
alquilo C_{1-}C_{6}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(2)
-OH,
(3)
-NO_{2},
(4)
-F, -Cl, -Br, -I,
(5)
-CO-OH,
(6)
-C\equivN,
(7)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por:
(a)
-H,
(b)
-alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con un solo sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
(i)
-OH, y
(ii)
-NH_{2},
(c)
-alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres -F, -Cl, -Br, o -I,
(d)
cicloalquilo C_{3-}C_{7},
(e)
-(alquilo C_{1-}C_{2}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(f)
-(alquilo C_{1-}C_{6})-O-(alquilo C_{1-}C_{3}),
(g)
-alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles,
(h)
-alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples,
(i)
cadena alquílica C_{1-}C_{6} con un solo enlace doble y un solo enlace triple,
(j)
-R_{1-arilo} donde R_{1-arilo} es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e indanilo, indenilo, dihidronaftalilo, o tetralinilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de arilo:
(A)
alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, y alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(B)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcional-mente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(C)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(D)
-F, -Cl, -Br o -I,
(F)
-alcoxi C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de -F,
(G)
-NR_{N-2}R_{N-3},
(H)
-OH,
(I)
-C\equivN,
(J)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(K)
-CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(L)
-SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(M)
-CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, o
(N)
-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(k)
-R_{1}-heteroarilo, donde R_{1}-heteroarilo se selecciona del grupo constituido por: piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidro-furanilo, benzotetrahidrotienilo, purini-lo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazo-tiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopirani-lo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro de:
(1)
alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(2)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, -alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(3)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}NR_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(4)
-F, -Cl, -Br o -I,
(6)
-alcoxi C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de -F,
(7)
-NR_{N-2}R_{N-3},
(8)
-OH,
(9)
-C\equivN,
(10)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H, o alquilo C_{1-}C_{6},
(11)
-CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(12)
-SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(13)
-CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, o
(14)
-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4});
(8)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquilo C_{1-}C_{12}),
(9)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquenilo C_{2-}C_{12} con uno, dos o tres enlaces dobles),
(10)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquinilo C_{2-}C_{12} con uno, dos o tres enlaces triples),
(11)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(12)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-arilo} donde R_{1-arilo} es como se define arriba,
(13)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-heteroarilo,} donde R_{1-heteroarilo} es como se define arriba,
(14)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-heterociclo}, donde R_{1-heterociclo} se selecciona del grupo constituido por: morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piper-azinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, y S-óxido de homotiomorfolinilo, donde el grupo R_{1-heterociclo} está unido por cualquier átomo del grupo R_{1-heterociclo} originario sustituido con hidrógeno de tal modo que el nuevo enlace al grupo R_{1-heterociclo} reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro:
\newpage
(1)
alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(2)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(3)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(4)
-F, -Cl, -Br o -I,
(5)
alcoxi C_{1-}C_{6},
(6)
-alcoxi C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres -F,
(7)
-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} son como se define arriba,
(8)
-OH,
(9)
-C\equivN,
(10)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(11)
-CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(12)
-SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(13)
-CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(14)
-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4}), o
(15)
=O,
(15)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{N-4}, donde R_{N-4} se selecciona del grupo constituido por morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo, donde cada grupo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro de alquilo C_{1-}C_{6},
(16)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-O-R_{N-5}, donde R_{N-5} se selecciona del grupo constituido por:
(a)
alquilo C_{1-}C_{6},
(b)
-(CH_{2})_{0-2}-(R_{1-arilo}), donde R_{1-arilo} es como se define arriba,
(c)
alquenilo C_{2-}C_{6} que contiene uno o dos enlaces dobles,
(d)
alquinilo C_{2-}C_{6} que contiene uno o dos enlaces triples,
(e)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, y
(f)
-(CH_{2})_{0-2}-(R_{1-heteroarilo}), donde R_{1-heteroarilo} es como se define arriba,
(17)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} son como se define arriba,
(18)
-(CH_{2})_{0-4}-SO-(alquilo C_{1-}C_{8}),
(19)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{12}),
(20)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(21)
-(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{N-5})-CO-O-R_{N-5}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(22)
-(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{N-5})-CO-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(23)
-(CH_{2})_{0-4}-N-CS-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(24)
-(CH_{2})_{0-4}-N(-H o R_{N-5})-O-R_{N-2}, donde R_{N-5} y R_{N-2} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(25)
-(CH_{2})_{0-4}-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(26)
-(CH_{2})_{0-4}-R_{N-4}, donde R_{N-4} es como se define arriba,
(27)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CO-(alquilo C_{1-}C_{6}),
(28)
-(CH_{2})_{0-4}-O-P(O)-(OR_{N-arilo-1})_{2}, donde R_{N-arilo-1} es -H o alquilo C_{1-}C_{4},
(29)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CO-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} es como se define arriba,
(30)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} es como se define arriba,
(34)
-(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F),
(35)
cicloalquilo C_{3-}C_{7},
(36)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, o -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(37)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno dos enlaces triples sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, o -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(38)
-(CH_{2})_{0-4}-N(-H o R_{N-5})-SO_{2}-R_{N-2,} donde R_{N-5} y R_{N-2} pueden ser iguales o diferentes y son como se describe arriba, o
(39)
-(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo C_{3-}C_{7},
donde R_{A} es:
(I)
-alquilo C_{1-}C_{10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, - NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -OC=O NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -S(=O)_{0-2} R_{1-a} donde R_{1-a} es como se define arriba, -NR_{1-a}C=O NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -C=O NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, y -S(=O)_{2} NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(II)
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{8}) donde cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -CO-OH, -CO-O-(alquilo C_{1-}C_{4}), y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(III)
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}, donde R_{A-x} y R_{A-y} son
(A)
-H,
y R_{A-arilo} es fenilo sustituido opcionalmente como se define arriba para R_{N-arilo},
(XXVIII)
-H,
(XXX)
-C=OR_{7}, en donde R_{7} es alquilo C_{1-}C_{3}
\quad
donde X es -N, o -O, con la salvedad de que cuando X es O, R_{B} está ausente;
y cuando X es N,
R_{B} es:
(I)
-alquilo C_{1-}C_{10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -OC=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -S(=O)_{0-2} R_{1-a}, donde R_{1-a} es como se define arriba, -NR_{1-a}C=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -C=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, y -S(=O)_{2} NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(II)
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{8}), donde cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -CO-OH, -CO-O-(alquilo C_{1-}C_{4}), y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(III)
-(CR_{B-x}R_{B-y})_{0-4}-R_{B-arilo} donde R_{B-x} y R_{B-y} son
(A)
-H,
y R_{B-arilo} es fenilo sustituido opcionalmente como se define arriba para R_{N-arilo}; o
(XXVIII)
-H;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se describe el uso de un compuesto de fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
2
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{N}, R_{A}, R_{B}, y X son como se define arriba para el compuesto de fórmula (XV), y sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de un paciente que ha contraído, o en la prevención de que un paciente pueda llegar a contraer una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con deterioro cognitivo moderado (MCI) y prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en quienes podrían progresar desde MCI a AD, para tratamiento del Síndrome de Down, para tratamiento de humanos que padecen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratamiento de la angiopatía cerebral amiloide y prevención de sus consecuencias potenciales, a saber hemorragias lobulares aisladas y recurrentes, para tratamiento de otras demencias degenerativas, con inclusión de demencias de origen vascular y degenerativo mixto, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, el tipo de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy difusos, y que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
La presente invención proporciona compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir la escisión mediada por beta-secretasas de la proteína precursora amiloide (APP). Más particularmente, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son eficaces para inhibir la producción del péptido A beta y para tratar o prevenir cualquier enfermedad o afección humana o veterinaria asociada con una forma patológica del péptido A beta.
Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son útiles para tratamiento de humanos que padecen la Enfermedad de Alzheimer (AD), para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la AD, para tratar pacientes con deterioro cognitivo moderado (MCI), y para prevenir o retardar el comienzo de la AD en aquellos pacientes que, en caso contrario, podría esperarse progresaran desde MCI a AD, para tratamiento del síndrome de Down, para tratamiento de la Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratamiento de la angiopatía amiloide beta cerebral y prevención de sus consecuencias potenciales tales como hemorragias lobulares aisladas y recurrentes, para tratamiento de otras demencias degenerativas, con inclusión de demencias de origen mixto vascular y degenerativo, para tratamiento de la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración cortical basal, y AD del tipo de cuerpos de Lewy difusos.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención poseen actividad inhibidora de las beta-secretasas. Las actividades inhibidoras de los compuestos empleados en los métodos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, utilizando uno o más de los ensayos descritos en esta memoria o conocidos en la técnica.
Descripción detallada de la invención
La invención incluye compuestos de fórmula (XV) que son útiles en el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos anti-Alzheimer de fórmula (XV) se fabrican por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica a partir de compuestos iniciales conocidos por los expertos en la técnica. La química del proceso es bien conocida por los expertos en la técnica. Ejemplos de la preparación de diversos compuestos de fórmula (XV) se incluyen en los esquemas A-C. Un experto en la técnica apreciará que éstas reacciones son todas ellas bien conocidas en Química Orgánica. Un químico experto en la técnica, conociendo la estructura química de los compuestos biológicamente activos de fórmula (XV) de la invención podría preparar los mismos por métodos conocidos a partir de materiales de partida conocidos sin información adicional alguna. Por tanto, la explicación que sigue no es necesaria, si bien se considera útil para aquéllos expertos en la técnica que deseen producir los compuestos de la invención.
El Esquema A ilustra un método general de sintetizar los compuestos de la invención. Los compuestos anti-Alzheimer de fórmula (XV) se preparan a partir del epóxido (I) correspondiente. Los epóxidos (I) son bien conocidos por los expertos en la técnica o se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (XV) de la presente invención tienen al menos dos centros enantioméricos que proporcionan cuatro enantiómeros. El primero de estos centros enantioméricos se deriva del material de partida epoxídico (I). Si se prefiere un enantiómero deseado, es preferible obtener comercialmente o producir el enantiómero (S o R) deseado en lugar de producir una mezcla enantioméricamente impura y tener que separar luego el enantiómero deseado. Para el epóxido (I), R_{1} es:
(VI)
-CH_{2}-fenilo
sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro de los sustituyentes siguientes en el anillo de fenilo:
(A)
alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, y alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(B)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(C)
alquinilo C_{2-}C_{6}, con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupos constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(D)
-F, -Cl, -Br o -I,
(F)
-alcoxi C_{1-}C_{6}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de -F,
(G)
-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} son como se define más adelante,
(H)
-OH,
(I)
-C\equivN,
(J)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(K)
-CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(L)
-SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(M)
-CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, o
(N)
-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4}),
El epóxido (I) contiene también los grupos R_{2} y R_{3}. En el epóxido (I), R_{2} y R_{3} son cada uno:
(I)
-H,
Antes del comienzo de la síntesis, el grupo amino libre del epóxido (I) tiene que protegerse con un grupo protector de amino. Existen varios métodos bien conocidos por los expertos en la técnica para realizar este paso. Los grupos protectores de amino son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1981, Capítulo 7; "Protecting Group in Organic Chemistry", Plenum Press, Nueva York, N.Y., 1973, capítulo 2. La función del grupo protector de amino es proteger la funcionalidad amino libre (-NH_{2}) durante las reacciones subsiguientes en el epóxido (I) que no transcurrirían bien, sea porque el grupo amino podría reaccionar y funcionalizarse de una manera que es inconsistente con su necesidad de mantenerse libre para las reacciones subsiguientes, o el grupo amino libre podría interferir en la reacción. Cuando ya no es necesario el grupo protector de amino, se elimina el mismo por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por definición, el grupo protector de amino tiene que ser fácilmente eliminable como es conocido por los expertos en la técnica por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Un Grupo Protector de amino adecuado se selecciona del grupo constituido por t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, acetilo, tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, fluoroacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxi-carbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxi-carbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxi-carbo-nilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)-prop-l-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbo-nilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxi-carbonilo, 4-(deciloxil)benciloxicarbonilo, isoborniloxi-carbonilo y 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, -CH-CH=CH_{2} y fenil-C(=N-)-H. Se prefiere que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo (BOC), y benciloxicarbonilo (CBZ), siendo más preferido que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo. Un experto en la técnica conocerá los métodos preferidos de introducción de un grupo protector t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y puede consultar adicionalmente T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991 para orientación.
Una vez que se ha protegido el epóxido (I), se inicia la síntesis con la reacción de un epóxido protegido (I) con una hidrazina. La hidrazina proporciona R_{A} y R_{B} que están presentes en el compuesto (XV) final. Para la hidrazina, R_{A}
es:
(I)
-alquilo C_{1-}C_{10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -OC=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -S(=O)_{0-2}-R_{1-a}, donde R_{1-a} es como se define arriba, -NR_{1-a}C=O NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -C=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, y -S(=O)_{2} NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(II)
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{8}) donde ciclo-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -CO-OH, -CO-O-(alquilo C_{1-}C_{4}), y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(III)
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}, donde R_{A-x} y R_{A-y} son
(A)
-H,
y R_{A-arilo} es fenilo sustituido opcionalmente como se define arriba para R_{N-arilo}
(XXVIII)
-H
(XXX)
-C=OR_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-}C_{3},
La hidrazina proporciona también R_{B} en el compuesto final (XV). Para la hidrazina, R_{B} es:
(I)
-alquilo C_{1-}C_{10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -OC=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -S(=O)_{0-2} R_{1-a}, donde R_{1-a} es como se define arriba, -NR_{1-a}C=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -C=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, y -S(=O)_{2} NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(II)
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{8}) donde cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -CO-OH, -CO-O-(alquilo C_{1-}C_{4}), y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(III)
-(CR_{B-x}R_{B-y})_{0-4}-R_{B-arilo}, donde R_{B-x} y R_{B-y} son
(A)
-H, y R_{B-arilo} es fenilo sustituido opcionalmente como se define arriba para R_{N-arilo}; o
(XXVIII)
-H.
Se prefiere que R_{A} y R_{B} sean, independientemente, alquilo C_{1-}C_{8}, (CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}) o (CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}. Es más preferido que -(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}) o (CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}.
Es muy preferido que R_{B} sea (CRC_{-x}RC_{-y})_{0-4}-RC_{-arilo}.
El epóxido (I) se combina con la hidrazina en isopropanol caliente dando como resultado la formación selectiva de la hidrazina (II) procedente de alquilación del nitrógeno no sustituido (M. Nakakata, Tetrahedron Letters 1993, 6095-6098). La monoacilación de la hidrazina -NH-NH- con cloruro de benciloxicarbonilo u otro agente de acilación da (III) y reduce la reactividad de este grupo para la acilación ulterior con indiferencia de cuál sea el nitrógeno de la hidrazina al que se una el primer grupo acilo (B. Gisin, Helv. Chim. Acta 1970, vol. 53, 1030-1043. S. Shinagawa, Chem. Pharm. Bull. 1981, vol. 29, 3630-3638). La eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo de (III) proporcionará la amina libre (IV), que se acopla al compuesto que proporciona R_{N}. R_{N} es:
(I)
R_{N-1}-X_{N}- donde X_{N} es -CO-,
donde R_{N-1} se selecciona del grupo constituido por:
(A)
R_{N-arilo} donde R_{N-arilo} es fenilo,
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de los sustituyentes siguientes que pueden ser iguales o diferentes y son:
(1)
alquilo C_{1-}C_{6}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(2)
-OH,
(3)
-NO_{2},
(4)
-F, -Cl, -Br, -I,
(5)
-CO-OH,
(6)
-C\equivN,
(7)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-NR_{N-2}R_{N-3} donde R_{N-2} y R_{N-3} son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por:
(a)
-H,
(b)
-alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
(i)
-OH, y
(ii)
-NH_{2},
(c)
-alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres -F, -Cl, -Br, o -I,
(d)
-cicloalquilo C_{3-}C_{7},
(e)
-(alquilo C_{1-}C_{2})-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(f)
-(alquilo C_{1-}C_{6})-O-(alquilo C_{1-}C_{3}),
(g)
-alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles,
(h)
-alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples,
(i)
cadena de -alquilo C_{1-}C_{6} con un solo enlace doble y un solo enlace triple,
(j)
-R_{1-arilo} donde R_{1-arilo} es como se define arriba, y
(k)
-R_{1-heteroarilo}, donde R_{1-heteroarilo} es como se define arriba,
(8)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquilo C_{1-}C_{12}),
(9)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquenilo C_{2-}C_{12} con uno, dos o tres enlaces dobles),
(10)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquinilo C_{2-}C_{12} con uno, dos o tres enlaces triples),
(11)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(12)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-arilo}, donde R_{1-arilo} es como se define arriba,
(13)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-heteroarilo}, donde R_{1-heteroarilo} es como se define arriba,
(14)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-heterociclo}, donde R_{1-heterociclo} es como se define arriba,
(15)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{N-4}, donde R_{N-4} se selecciona del grupo constituido por morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo, donde cada grupo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro de alquilo C_{1-}C_{6},
(16)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-O-R_{N-5}, donde R_{N-5} se selecciona del grupo constituido por:
(a)
alquilo C_{1-}C_{6},
(b)
-(CH_{2})_{0-2}-(R_{1-arilo}), donde R_{1-arilo} es como se define arriba,
(c)
alquenilo C_{2-}C_{6} que contiene uno o dos enlaces dobles,
(d)
alquinilo C_{2-}C_{6} que contiene uno o dos enlaces triples,
(e)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, y
(f)
-(CH_{2})_{0-2}-(R_{1-heteroarilo}) donde R_{1-heteroarilo} es como se define arriba,
(17)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} son como se define arriba,
(18)
-(CH_{2})_{0-4}-SO-(alquilo C_{1-}C_{8}),
(19)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(C_{1-}C_{12} alquinilo),
(20)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(21)
-(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{N-5})-CO-O-R_{N-5}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(22)
-(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{N-5})-CO-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(23)
-(CH_{2})_{0-4}-N-CS-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(24)
-(CH_{2})_{0-4}-N(-H o R_{N-5})-CO-R_{N-2}, donde R_{N-5} y R_{N-2} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(25)
-(CH_{2})_{0-4}-NR_{N-2}-R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(26)
-(CH_{2})_{0-4}-R_{N-4}, donde R_{N-4} es como se define arriba,
(27)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CO-(alquilo C_{1-}C_{6}),
(28)
-(CH_{2})_{0-4}-O-P(O)-(OR_{N-aril-1})_{2}, donde R_{N-arilo-1} es -H o alquilo C_{1-}C_{4},
(29)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CO-N(R_{N-5})_{2} donde R_{N-5} es como se define arriba,
(30)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{N-5})_{2} donde R_{N-5} es como se define arriba,
(34)
-(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F),
(35)
cicloalquilo C_{3-}C_{7},
(36)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, o -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(37)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, o -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(38)
-(CH_{2})_{0-4}-N(-H o R_{N-5})-SO_{2}-R_{N-2,} donde R_{N-5} y R_{N-2} pueden ser iguales o diferentes y son como se describe arriba, o
(39)
-(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo C_{3-}C_{7},
El compuesto que es la fuente de R_{N} puede acoplarse con cualesquiera agentes de acoplamiento bien conocidos, un ejemplo de los cuales es carbodiimida. La escisión del enlace acilhidrazina da los compuestos (XV).
El Esquema A' da un ejemplo más específico de un método de síntesis de los compuestos de la invención (XV). Los compuestos anti-Alzheimer de fórmula (XV) se preparan a partir del epóxido (I) correspondiente. Los epóxidos (I) son bien conocidos por los expertos en la técnica o se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (XV) de la presente invención tienen al menos dos centros enantioméricos que dan cuatro enantiómeros. El primero de estos centros enantioméricos se deriva del epóxido de partida (I). Si se prefiere un enantiómero deseado, es preferible obtener comercialmente o producir el enantiómero deseado (S o R) en lugar de producir una mezcla enantioméricamente impura y tener que separar luego el enantiómero deseado.
La síntesis ilustrativa comienza por la reacción del epóxido (I) con una hidrazina aromática en isopropanol caliente, que da como resultado la formación selectiva de las hidrazinas (II) procedentes de la alquilación del nitrógeno no sustituido (M. Nakakata, Tetrahedron Letters 1993, 6095-6098). La monoacilación de la hidrazina -NH-NH- con cloruro de benciloxicarbonilo u otro agente de acilación da (III) y reduce la reactividad de este grupo a la acilación ulterior con indiferencia de cuál sea el nitrógeno de la hidrazina al que se ha unido el primer grupo acilo (D. Gisin, Helv. Chim. Acta 1970, vol 53, 1030-1043. S. Shinagawa, Chem. Pharm. Bull. 1981, vol 29, 3630-3638). La eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo de (III) proporcionará la amina libre (IV), que se acopla al ácido isoftálico (XIV) utilizando carbodiimida u otros agentes de acoplamiento bien conocidos. La escisión del enlace de acilhidrazina da un compuesto de la invención (XV).
El Esquema B ofrece otro ejemplo de un método que puede utilizarse para producir los compuestos de la invención. La acilación selectiva de metilhidrazina en el nitrógeno sustituido (D. Butler, J. Medicinal Chemistry 1971, vol. 14, 1052-1054) proporcionará la acilhidrazina (VI). El tratamiento de esta hidrazina con el epóxido (I) en isopropanol caliente proporcionará el aducto VII (S. Wang, J. Medicinal Chemistry 1997, vol 40, 937-941. G. Bold, J. Medicinal Chemistry 1998, vol 41, 3387-3401). La escisión del grupo protector terc-butoxicarbonilo y el acoplamiento a ácido isoftálico (XIV) proporcionará un compuesto de la invención (XV).
El Esquema C ofrece un método general de producción de los compuestos (XV) de la invención, en donde X es O. Un método general de síntesis de los compuestos (XV) de la invención en donde X es O, comienza con un epóxido protegido (I). El epóxido (I) sirve de nuevo para proporcionar R_{1}, R_{2}, y R_{3} del producto final (XV), aplicándose también aquí la exposición de estos compuestos arriba ofrecida. El epóxido se abre con una hidroxilamina que tiene la fórmula R_{A}-O-NH2. La hidroxilamina sirve a la vez para abrir el anillo epoxídico y proporcionar R_{A} al producto final (XV). Una vez que la hidroxilamina ha reaccionado con el epóxido (I), se forma el aducto (XI). El aducto (XI) tiene R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{A} de los compuestos (XV) de la invención. Las identidades posibles de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{A}, así como el grupo protector arriba descrito, se aplican también al aducto (XI). El paso siguiente en la síntesis de los compuestos (XV) de la invención, en donde X es O es la escisión del grupo protector. Los grupos protectores y métodos de escisión de los mismos arriba descritos se aplican análogamente a estos compuestos. Después que el grupo protector se ha escindido del aducto (XI), el paso siguiente implica la acilación con la fuente
de R_{N}.
El Esquema C' ofrece otro ejemplo ilustrativo más específico de un método de producción de los compuestos (XV) de la invención, en los que X es O. La apertura del epóxido (I) con O-bencilhidroxilamina da el aducto XI (S. Rosenberg, J. Medicinal Chemistry 1990, vol 33, 1582-1590). La escisión del grupo protector terc-butoxicarbonilo y acilación con ácido isoftálico (como se prepara, por ejemplo, por el método siguiente) proporciona el compuesto diana (XIII).
La preparación de ácido isoftálico para uso en la síntesis anterior puede realizarse por ejemplo, por la síntesis siguiente, a la que se hace referencia en el Esquema D siguiente. Se disolvió isoftalato de metilo (1 equiv, 11,1 mmol) en THF:DMF 50:50 (20 ml) antes de la adición de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (1,2 equiv, 13,3 mmol) a la temperatura ambiente. Después de la adición de CDI, se observó un cambio de color de incoloro a amarillo, así como desprendimiento de gas (CO_{2}). Después que disminuyó el desprendimiento de gas (aproximadamente 1 minuto o menos, se añadió la amina (1,2 equiv, 13,3 mmol) disuelta en DMF y diisopropiletil-amina (1,2 equiv, 13,3 mmol). Después de 12 horas de agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}Cl acuoso saturado y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron luego con soluciones acuosas saturadas de NaHCO_{3} y NaCl, y se secaron sobre MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración del agente desecante y la eliminación de los disolventes a vacío proporcionaron el sólido blanco bruto o un aceite claro. La purificación de estos compuestos en caso necesario se realizó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-40% en hexanos (rendimiento 80-90%).
La metil-isoftalato-mono-alquil- o di-alquil-amida (1 equiv, 11,1 mmol) se trató luego con LiOH\cdotH_{2}O (3 equiv, 33,3 mmol) en una cantidad mínima de THF:MeOH:H_{2}O 1:2:1 y se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente. Después de 12 horas, se eliminaron los disolventes a vacío y se repartió la mezcla subsiguientemente entre H_{2}O y acetato de etilo. En caso de que las emulsiones impidieran la separación de las dos capas, se añadió una pequeña cantidad de salmuera para favorecer la separación. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (para eliminar cualquier material de partida sin reaccionar). La capa acuosa se acidificó luego con HCl concentrado hasta pH \leq 3. La solución acuosa ácida blanca-turbia así obtenida se extrajo luego 3 veces con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración del agente desecante y eliminación de los disolventes a vacío proporcionaron el sólido blanco bruto. El isoftalato de mono- o di-alquil-amida se utilizó en estado bruto en la reacción siguiente (rendimiento 90-100%).
Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos o isómeros ópticos así como tautómeros. Así, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos puros, tales como los isómeros geométricos E y Z así como mezclas de los mismos. Adicionalmente, la invención incluye enantiómeros y diastereoisómeros puros y mezclas de los mismos, con inclusión de mezclas racémicas. Los isómeros geométricos individuales, enantiómeros, o diastereoisómeros se pueden preparar o aislar por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada en la fórmula XV pueden incluirse en mezclas, con inclusión de mezclas racémicas, con otros enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros. Los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada en la fórmula XV están presentes típicamente en estas mezclas en un exceso de 50 por ciento. Preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada en la fórmula XV están presentes en estas mezclas en un exceso de 80 por ciento. Muy preferiblemente, los compuestos de la invención con la estereoquímica indicada en la fórmula XV están presentes en estas mezclas en un exceso de 90 por ciento.
Las aminas (S,R)-sustituidas (XV) son aminas, y como tales forman sales cuando reaccionan con ácidos. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables sobre las aminas (S,R)-sustituidas (XV) correspondientes, dado que aquéllas producen compuestos que son más solubles en agua, más estables y/o más cristalinas.
Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retiene la actividad del compuesto originario y no produce efecto perjudicial o indeseable alguno al individuo al que se administra y en el contexto en que se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los ácidos siguientes, acético, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esil, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hesilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrogeno-fosfórico, dihidrógeno-fosfórico, ftálico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teóclico y toluenosulfónico. Para otras sales aceptables, véase Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci., 66(1), 1, (1977).
La presente invención proporciona compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción de péptidos A-beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa para o reduce la producción de A-beta a partir de APP y reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro.
Métodos de la invención (Uso de acuerdo con la invención)
Los compuestos empleados en los métodos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratamiento de humanos o animales que padecen una afección caracterizada por una forma patológica del péptido amiloide beta, tal como placas beta-amiloides, y para contribuir a prevenir o retardar el comienzo de una afección de este tipo. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para contribuir a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratamiento de pacientes con MCI (deterioro cognitivo moderado) y prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquéllos que progresarían desde MCI hasta AD, para tratamiento del síndrome de Down, para tratamiento de humanos que padecen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratamiento de la angiopatía cerebral amiloide y la prevención de sus consecuencias potenciales, a saber hemorragias lobulares aisladas y recurrentes, para tratamiento de otras demencias degenerativas, con inclusión de demencias de origen vascular y degenerativo mixto, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración cortical basal, y enfermedad de Alzheimer del tipo de cuerpos de Lewy difusos. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o se previenen estas enfermedades, los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden utilizarse individualmente o en combinación, lo que sea mejor para el paciente.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "tratamiento" significa que los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden utilizarse en humanos con al menos un diagnóstico provisional de la enfermedad. Los compuestos empleados en los métodos de la invención retardarán o ralentizarán el avance de la enfermedad, proporcionando por consiguiente al individuo un período de vida más útil.
El término "prevención" significa que los compuestos empleados en el método de la invención son útiles cuando se administran a un paciente que no ha sido diagnosticado como posiblemente afectado por la enfermedad en el momento de la administración, pero que normalmente sería de esperar contrajera la enfermedad o que se encuentra en riesgo incrementado de contraer la enfermedad. Los compuestos empleados en los métodos de la invención ralentizarán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retardarán el comienzo de la enfermedad, o prevendrán que el individuo llegue a contraer la enfermedad. La prevención incluye también la administración de los compuestos empleados en los métodos de la invención a aquellos individuos que se cree están predispuestos para la enfermedad debido a edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosómicas, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos de la enfermedad, tales como una mutación genética conocida de APP, o productos de escisión de APP en los tejidos o fluidos cerebrales.
En el tratamiento o la prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos empleados en los métodos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto particular utilizado y de 0la ruta de administración, como es sabido por los expertos en la técnica.
En el tratamiento de un paciente que presenta cualquiera de las afecciones arriba diagnosticadas, un médico puede administrar un compuesto empleado en los métodos de la invención inmediatamente y continuar la administración durante tiempo indefinido, en caso necesario. En el tratamiento de pacientes a los que no se ha diagnosticado el padecimiento de la enfermedad de Alzheimer, pero que se cree se encuentran en riesgo sustancial de padecer la enfermedad de Alzheimer, el médico debería iniciar preferiblemente el tratamiento cuando el paciente experimenta por primera vez síntomas pre-Alzheimer precoces tales como problemas de memoria o cognitivos asociados con el envejecimiento. Adicionalmente, existen algunos pacientes en los que puede determinarse que se encuentran en riesgo de desarrollar el Alzheimer por la detección de un marcador genético tal como APOE4 u otros indicadores biológicos que son predictivos de la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aun cuando el paciente no presente síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos empleados en los métodos de la invención puede iniciarse antes que aparezcan los síntomas, y el tratamiento puede continuarse indefinidamente para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad.
Formas de Dosificación y Cantidades
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo SQ), sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica, o rectal. Las formas de dosificación conocidas por los expertos en la técnica son adecuadas para suministro de los compuestos empleados en los métodos de la invención.
Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos empleados en los métodos de la invención. Los compuestos se formulan preferiblemente en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como tabletas, cápsulas, o elixires para administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral. Típicamente, los compuestos arriba descritos se formulan en composiciones farmacéuticas utilizando métodos y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos empleados en los métodos de la invención o una sal o éster fisiológicamente aceptable se incorporan con un vehículo, portador, excipiente, aglomerante, conservante, estabilizador, saborizante, etc fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria según sea requerido por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en dichas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada dentro del intervalo indicado. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, de modo más preferible aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
Para preparar las composiciones, uno o más compuestos empleados en los métodos de la invención se mezclan con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Después de la mezcla o adición del o de los compuestos, la mixtura resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión, o análoga. Pueden ser adecuadas también como vehículos farmacéuticamente aceptables suspensiones de liposomas. Éstas pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. La forma de la mixtura resultante depende de varios factores, que incluyen el modo de administración propuesto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para aliviar o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno, o afección tratada y puede detectarse empíricamente.
Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para administración de los compuestos proporcionados en esta invención incluyen cualesquiera de tales portadores conocidos por expertos en la técnica como adecuados para el modo de administración particular. Adicionalmente, los materiales activos pueden mezclarse también con otros materiales activos que no empeoran la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, o ejercen otra acción. Los compuestos pueden formularse como el ingrediente farmacéuticamente activo único en la composición, o pueden combinarse con otros ingredientes activos.
Donde los compuestos exhiben una solubilidad insuficiente, pueden utilizarse métodos para solubilización. Métodos de este tipo son conocidos e incluyen, pero sin carácter limitante, la utilización de codisolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO), utilización de agentes tensioactivos tales como Tween®, y disolución en bicarbonato de sodio acuoso. En la formulación de composiciones farmacéuticas eficaces pueden utilizarse también derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos.
La concentración del compuesto es eficaz para el suministro de una cantidad después de la administración que alivia o mejora al menos un síntoma del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones se formulan para administración de una sola dosificación.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención se pueden preparar con vehículos que protegen los mismos contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación prolongada. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero sin carácter limitante, sistemas de suministro microencapsulados. El compuesto activo se incluye en el vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil, en ausencia de efectos secundarios indeseables sobre el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz puede determinarse empíricamente por ensayo de los compuestos en sistemas modelo conocidos in vitro e in vivo para el trastorno a tratar.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden estar incluidos en envases de dosis múltiple o monodosis. Los compuestos y composiciones incluidos pueden proporcionarse en kits, por ejemplo, con inclusión de partes componentes que pueden ensamblarse para su uso. Por ejemplo, pueden proporcionarse un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado como componentes separados para combinación antes de su utilización. Un kit puede incluir un compuesto inhibidor y un segundo agente terapéutico para co-administración. El inhibidor y el segundo agente terapéutico pueden proporcionarse como partes componentes separadas. Un kit puede incluir una pluralidad de recipientes, conteniendo cada recipiente una o más dosis unitarias del compuesto empleado en los métodos de la invención. Los envases pueden adaptarse preferiblemente para el modo de administración deseado, con inclusión, pero sin carácter limitante, de tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación prolongada, y análogas, para administración oral; productos de acción prolongada, jeringuillas pre-llenadas, ampollas, viales, y análogos para administración parenteral; y parches, compresas medicinadas, cremas, y análogos para administración
tópica.
La concentración de compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de las tasas de absorción, desactivación, y excreción del compuesto activo, el protocolo de dosificación, y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
El ingrediente activo puede administrarse en una sola vez, o puede dividirse en varias dosis menores para administrar en intervalos de tiempo. Debe entenderse que la dosificación y duración del tratamiento precisas son función de la enfermedad que se esté tratando y pueden determinarse empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación a partir de datos de ensayos in vivo o in vitro. Debe indicarse que las concentraciones y valores de dosificación pueden variar también con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse también que, para cualquier individuo particular, los regímenes de dosificación específicos deberían ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración indicados en esta memoria son únicamente ilustrativos y no tienen por objeto limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Si se desea administración oral, el compuesto debería proporcionarse en una composición que protege el mismo contra el ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición puede formularse también en combinación con un antiácido u otro ingrediente de este tipo.
Las composiciones orales incluirán generalmente un ingrediente inerte o un vehículo comestible y pueden comprimirse en tabletas o encerrarse en cápsulas de gelatina. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos pueden incorporarse con excipientes y utilizarse la forma de tabletas, cápsulas, o trociscos. Pueden incluirse agentes aglomerantes farmacéuticamente compatibles y materiales adyuvantes como parte de la composición.
Las tabletas, píldoras, cápsulas, trociscos, y análogos pueden contener cualquiera de los ingredientes o compuestos siguientes de naturaleza similar: un aglomerante tal como, pero sin carácter limitante, goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón, o lactosa; un agente desintegrador tal como, pero sin carácter limitante, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante tal como, pero sin carácter limitante, estearato de magnesio; un deslizante, tal como, pero sin carácter limitante, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta común, salicilato de metilo, o saborizante de frutas.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, la misma puede contener, además de materiales del tipo arriba indicado, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Adicionalmente, las formas unitarias de dosificación pueden contener diversos otros materiales, que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos pueden administrarse también como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, pastilla, goma de mascar o análogos. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes, así como saborizantes.
Los materiales activos pueden mezclarse también con otros materiales activos que no deterioran la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden incluir cualquiera de los componentes siguientes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal existente naturalmente tal como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, y análogos, o un vehículo graso sintético tal como oleato de etilo, y análogos, polietilen-glicol, glicerina, propilen-glicol, u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y metil-parabenes; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA); tampones tales como acetatos, nitratos, y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio y dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden encerrarse en ampollas, jeringuillas desechables, o viales de dosis múltiples hechos de vidrio, plástico, u otro material adecuado. En caso requerido, pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes, y análogos.
En el caso de la administración por vía intravenosa, vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, solución salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tales como glucosa, polietilen-glicol, polipropilenglicol, y mezclas de los mismos. Pueden ser adecuadas también como vehículos farmacéuticamente aceptables suspensiones de liposomas que incluyen liposomas direccionados al tejido. Éstos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, como se describe en la Patente U.S. No. 4.522.811.
Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación prolongada. Tales vehículos incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero sin carácter limitante, implantes y sistemas de suministro microencapsulados, así como polímeros biodegradables y biocompatibles tales como colágeno, etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poli-glicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico, y análogos. Métodos para la preparación de estas formulaciones son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por vías oral, parenteral (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo-SQ), sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica, o rectal. Las formas de dosificación conocidas por los expertos en la técnica son adecuadas para suministro de los compuestos empleados en los métodos de la invención.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención se pueden administrar enteral o parenteralmente. Cuando se administran por vía oral, los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse en formas de dosificación usuales para administración oral como es bien conocido por los expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias sólidas usuales de tabletas y cápsulas, así como formas de dosificación líquidas tales como soluciones, suspensiones, y elixires. Cuando se utilizan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que las mismas sean del tipo de liberación prolongada a fin de que los compuestos empleados en los métodos de la invención precisen administrarse una sola vez o dos veces al día.
Las formas de dosificación oral se administran al paciente una, dos, tres, o cuatro veces al día. Se prefiere que los compuestos empleados de los métodos de la invención se administren tres veces o menos, de modo más preferible una sola vez o dos veces al día. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos empleados en los métodos de la invención se administren en forma de dosificación oral. Se prefiere que, cualquiera que sea la forma de dosificación oral que se utilice, la misma esté diseñada de tal modo que proteja los compuestos empleados en los métodos de la invención contra el ambiente ácido del estómago. Las tabletas con recubrimiento entérico son bien conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, cápsulas llenas con pequeñas esferas cada una de las cuales está recubierta para proteger contra el estómago ácido, son también bien conocidas por los expertos en la técnica.
Cuando se administra por vía oral, una cantidad administrada terapéuticamente eficaz para inhibir la actividad de la beta-secretasa, para inhibir la producción de A-beta, para inhibir la deposición de A-beta, o para tratar o prevenir la AD es desde aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 1.000 mg/día. Se prefiere que la dosificación oral sea de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Es más preferido que la dosificación oral sea desde aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Debe entenderse que, si bien un paciente puede iniciarse con una sola dosis, dicha dosis puede modificarse a lo largo del tiempo a medida que cambia el estado del paciente.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden suministrarse también ventajosamente en una formulación de dispersión de nanocristales. La preparación de tales formulaciones se describe, por ejemplo, en la Patente U.S. 5.145.684. Dispersiones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa de HIV y su método de utilización se describen en la Patente U.S. No. 6.045.829. Las formulaciones nanocristalinas proporcionan típicamente mayor biodisponibilidad de los fármacos.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía IV, IM, depo-IM, SC, o depo-SC. Cuando se administra por vía parenteral, debería suministrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/día, con preferencia desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día. Cuando se utiliza una formulación de liberación prolongada para inyección una sola vez al mes o una sola vez cada dos semanas, la dosis debería ser aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o una dosis mensual de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1.500 mg. Debido en parte a la falta de memoria de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosificación parenteral sea una formulación de liberación prolongada.
Los productos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por vía sublingual. Cuando se administran por vía sublingual, los compuestos empleados en los métodos de la invención deberían administrarse una a cuatro veces al día en las cantidades arriba descritas para la administración IM.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por vía intranasal. Cuando se administran por esta ruta, las formas de dosificación apropiadas son una pulverización nasal o polvo seco, como es conocido por los expertos en la técnica. La dosificación de los compuestos empleados en los métodos de la invención para administración intranasal es la cantidad arriba descrita para la administración IM.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por vía intratecal. Cuando se administran por esta ruta, la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral como es conocido por los expertos en la técnica. La dosificación de los compuestos empleados en los métodos de la invención para administración intratecal es la cantidad arriba descrita para administración IM.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por vía tópica. Cuando se administran por esta ruta, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos empleados en los métodos de la invención a administrar, se prefiere el parche. Cuando se administra por vía tópica, la dosificación es de aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Debido a que la cantidad que puede suministrarse por un parche es limitada, pueden utilizarse dos o más parches. El número y tamaño de los parches no es importante; lo que importa es que se suministre una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos empleados en los métodos de la invención, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por vía rectal mediante supositorios como es sabido por los expertos en la técnica. Cuando se administran por vía de supositorio, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden administrarse por implantes como es sabido por los expertos en la técnica. Cuando un compuesto empleado del método de la invención se administra por implante, la cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad arriba descrita para la administración de liberación retardada.
La presente invención consiste en los nuevos compuestos empleados de los métodos de la invención y nuevos métodos de utilización de los compuestos empleados en los métodos de la invención. Dados un compuesto particular empleado en los métodos de la invención y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica conocería el modo de preparar y administrar la forma de dosificación apropiada.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención se utilizan de la misma manera, por las mismas rutas de administración, utilizando las mismas formas de dosificación farmacéutica, y de acuerdo con el mismo protocolo de dosificación que se ha descrito arriba, para prevención de la enfermedad o tratamiento de pacientes con MCI (deterioro cognitivo moderado) y prevención o retardo del comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquéllos que podrían progresar desde MCI hasta AD, para tratamiento o prevención del síndrome de Down, para tratamiento de humanos que padecen Hemorragia Hereditaria Cerebral con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratamiento de la angiopatía cerebral amiloide y prevención de sus consecuencias potenciales, a saber, hemorragias lobulares aisladas y recurrentes, para tratamiento de otras demencias degenerativas, con inclusión de demencias de origen mixto vascular y degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis progresiva supranuclear, demencia asociada con degeneración cortical basal, y enfermedad de Alzheimer del tipo de cuerpos de Lewy
difusos.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden utilizarse en combinación, consigo mismos o con otros agentes terapéuticos o enfoques utilizados para tratar o prevenir las condiciones arriba enumeradas. Tales agentes o enfoques incluyen: inhibidores de la acetilcolinesterasa tales como tacrina (tetrahidroamino-acridina, comercializada como COGNEX®), hidrocloruro de donepezilo, (comercializado como Aricept®) y rivastigmina (comercializada como Exelon®); inhibidores de la gamma-secretasa; agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de la ciclooxigenasa II; anti-oxidantes tales como Vitamina E y ginkolidas; enfoques inmunológicos, tales como, por ejemplo, inmunización con el péptido A beta o administración de anticuerpos anti-péptido A beta; estatinas; y agentes neurotrópicos directos o indirectos tales como Cerebrolisina®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454), y otros agentes neurotrópicos del futuro.
Sería evidente para un experto en la técnica que la dosis y frecuencia de administración exactas dependerán de los compuestos particulares empleados en los métodos de la invención administrados, de la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso, el estado físico general del paciente particular, y otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los médicos expertos en esta técnica que tienen a su cargo los tratamientos.
Inhibición de la Escisión de APP
Los compuestos empleados en los métodos de la invención inhiben la escisión de APP entre Met595 y Asp596 numerados para la isoforma APP695, o un mutante de la misma, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como APP751 o APP770, o un mutante de la misma (a lo que se hace referencia a veces como el "sitio de beta-secretasa"). Si bien no se desea quedar ligados a una teoría particular, se cree que la inhibición de la actividad de la beta-secretasa inhibe la producción del péptido amiloide beta (A beta). La actividad inhibidora se demuestra en uno de una diversidad de ensayos de inhibición, por los cuales la escisión de un sustrato de APP en presencia de una enzima beta-secretasa se analiza en presencia del compuesto inhibidor, en condiciones suficientes normalmente para dar como resultado la escisión en el sitio de escisión de la beta-secretasa. La reducción de la escisión de APP en el sitio de escisión de la beta-secretasa comparada con un control sin tratar o inactivo está en correlación con la actividad inhibidora. Sistemas de ensayo que pueden utilizarse para demostrar la eficacia de los compuestos inhibidores de la invención son conocidos. Sistemas de ensayo representativos se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. No. 5.942.400 y 5.744.346, así como en los ejemplos que siguen.
La actividad enzimática de la beta-secretasa y la producción de beta A pueden analizarse en in vitro o in vivo, utilizando sustratos de APP naturales, mutados, y/o sintéticos, enzima natural, mutada, y/o sintética, y el compuesto de ensayo. El análisis puede implicar células primarias o secundarias que expresen APP y enzima nativas, mutantes, y/o sintéticas, modelos animales que expresen APP y enzima nativas, o puede utilizar modelos de animales transgénicos que expresen el sustrato y la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por inmunoensayo, ensayo fluorométrico o cromógeno, HPLC, u otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquéllos que tienen la capacidad para reducir la cantidad de producto de escisión de beta-secretasa producido en comparación con un control, donde se observa la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción y se mide en ausencia de compuestos inhibidores.
Beta-Secretasa
Se conocen diversas formas de la enzima beta-secretasa, y las misas están disponibles y son útiles para el ensayo de la actividad enzimática y la inhibición de la actividad enzimática. Éstas incluyen formas nativas, recombinantes, y sintéticas de la enzima. La beta-secretasa humana se conoce como la Enzima de Escisión de APP en el Sitio Beta (BACE), Asp2, y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5.744.346 y las solicitudes de patente PCT publicadas WO98/22597, WO00/03819, WO01/83533, y WO00/17369, así como en publicaciones de la bibliografía (Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et al., 1999, Science 286: 735-741; Yan et al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et al., 1999, Nature 40: 537-540; y Lin et al., 2000 PNAS USA 97: 1456-1460). Se han descrito también formas sintéticas de la enzima (documentos WO98/22597 y WO00/17369). La beta-secretasa puede extraerse y purificarse de tejido cerebral humano y puede producirse en células, por ejemplo en células de mamífero que expresan la enzima recombinante.
Los compuestos inhibidores útiles son eficaces para inhibir el 50% de la actividad enzimática de beta-secretasa a una concentración menor que 50 micromolar, preferiblemente a una concentración de 10 micromolar o menos, más preferiblemente 1 micromolar o menos, y muy preferiblemente 10 nanomolar o menos.
Sustrato de APP
Los ensayos que demuestran la inhibición de la escisión de APP mediada por la beta-secretasa pueden utilizar cualquiera de las formas de APP conocidas, con inclusión del isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang et al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo de 770 amino-ácidos descrito por Kitaguchi et al., 1981, Nature 331:530-532, y variantes tales como la Mutación Sueca (KM670-1NL) (APP-SW), la Mutación de Londres (V7176F), y otras. Véase, por ejemplo, la Patente U.S. No. 5.766.846 y también Hardy, 1992, Nature Genet. 1: 233-234, para una revisión de mutaciones de variantes conocidas. Sustratos útiles adicionales incluyen la modificación de aminoácidos dibásicos, APP-KK descrita, por ejemplo, en el documento WO00/17369, fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa, el tipo salvaje (WT) o forma mutada, v.g. SW, como ha sido descrito, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5.942.400 y el documento WO00/03819.
El sustrato de APP contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido APP completo o variante, un fragmento de APP, una APP recombinante o sintética, o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de escisión de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene un resto útil, para ensayo enzimático, por ejemplo, que tenga propiedades de aislamiento y/o detección. Un resto útil, puede ser un epítope antigénico para fijación de anticuerpos, un marcador u otro resto de detección, un sustrato de fijación, y análogos.
Anticuerpos
Los productos característicos de la escisión de APP pueden medirse por inmunoensayo utilizando diversos anticuerpos, como se ha descrito, por ejemplo, en Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett. 249: 21-4, y en la Patente U.S. No. 5.612.486. Anticuerpos útiles para detectar A beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Setenek, St. Louis, MO) que reconoce específicamente un epítope en los aminoácidos 1-16 del péptido A beta; los anticuerpos 162 y 164 (Instituto del Estado de Nueva York para Investigación Básica, Staten Island, NY) que son específicos para A beta humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido amiloide beta, el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la Patente U.S. No. 5.593.846. Los anticuerpos generados contra un péptido sintético de los residuos 591 a 596 de APP y el anticuerpo SW192 generado contra 590-596 de la mutación Sueca son útiles también en el inmunoensayo de APP y sus productos de escisión, como se describe en las patentes U.S. Núms. 5.604.102 y 5.721.130.
Sistemas de Ensayo
Ensayos para determinar la escisión de APP en el sitio de escisión de la beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Ensayos ilustrativos se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. Núms. 5.744.346 y 5.942.400, y se describen en los ejemplos que siguen.
Ensayos Exentos de Células
Ensayos ilustrativos que pueden utilizarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos empleados en los métodos de la invención se describen, por ejemplo, en los documentos WO00/17369, WO00/03819, y las patentes U.S. No. 5.942.400 y 5.744.346. Tales ensayos pueden realizarse en incubaciones exentas de células o en incubaciones celulares utilizando células que expresan una beta-secretasa y un sustrato de APP que tiene un sitio de escisión de beta-secretasa.
Un sustrato de APP que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, por ejemplo, una APP o variante completa, un fragmento de APP, o un sustrato de APP recombinante o sintética que contiene la secuencia de aminoácidos: KM-DA o NL-DA, se incuba en presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, o un polipéptido sintético o recombinante variante que tiene actividad de beta-secretasa y es eficaz para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, en condiciones de incubación adecuadas para la actividad de escisión de la enzima. Sustratos adecuados incluyen opcionalmente derivados que pueden ser proteínas o péptidos de fusión que contienen el péptido sustrato y una modificación útil, para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secretasa. Modificaciones útiles incluyen la inserción de un epítope antigénico conocido para fijación de anticuerpos; la unión de un marcador o resto detectable, la unión de un sustrato de fijación, y análogos.
Condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro exento de células incluyen, por ejemplo: sustrato aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, enzima aproximadamente 10 a 200 picomolar, y compuesto inhibidor aproximadamente 0,1 nanomolar a 10 micromolar, en solución acuosa, a un pH aproximado de 4-7, a aproximadamente 37 grados C, durante un período de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son únicamente ilustrativas, y pueden modificarse en caso requerido para los componentes de ensayo particulares y/o el sistema de medida deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes de ensayo particulares debería considerar la enzima beta-secretasa específica utilizada y su pH óptimo, cualesquiera enzimas y/o marcadores adicionales que pudieran utilizarse en el ensayo, y análogos. Dicha optimización es rutinaria y no requerirá experimentación excesiva.
Un ensayo útil, utiliza un péptido de fusión que tiene la proteína de fijación de maltosa (MBP) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de APP-SW. La porción MBP se captura en un sustrato de ensayo por un anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en presencia de beta-secretasa da como resultado la escisión del sustrato en el sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede realizarse, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión. Un inmunoensayo de este tipo detecta un epítope singular expuesto en el término carboxi de la proteína de fusión escindida, por ejemplo, utilizando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5.942.400.
Ensayo Celular
Pueden utilizarse numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta-secretasa y/o el procesamiento de APP para liberar A beta. El contacto de un sustrato de APP con una enzima beta-secretasa dentro de la célula y en presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de la invención puede utilizarse para demostrar la actividad inhibidora de beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en presencia de un compuesto inhibidor útil, proporciona al menos aproximadamente 30%, de modo muy preferible al menos aproximadamente 50% de inhibición de la actividad enzimática, en comparación con un control sin inhibidor.
En una realización, se utilizan células que expresan naturalmente beta-secretasa. Alternativamente, se modifican células para expresar una beta-secretasa recombinante o enzima variante sintética como se ha expuesto anteriormente. El sustrato de APP puede añadirse al medio de cultivo y se expresa preferiblemente en las células. Pueden utilizarse células que expresan naturalmente APP, formas variantes o mutantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, APP mutante o variante, APP recombinante o sintética, fragmento de APP, o péptido o proteína de fusión de APP sintético que contiene el sitio de rescisión de APP de la beta-secretasa, con tal que se permita que la APP expresada entre en contacto con la enzima y pueda analizarse la actividad de escisión enzimática.
Líneas de células humanas que procesan normalmente A beta a partir de APP proporcionan un medio útil, para ensayar las actividades inhibidoras de los compuestos empleados en los métodos de la invención. La producción y liberación de A beta y/o otros productos de escisión en el medio de cultivo pueden medirse, por ejemplo, por inmunoensayo, tal como transferencia Western o inmunoensayo unido a enzima (EIA), por ejemplo por ELISA.
Células que expresan un sustrato de APP y una beta-secretasa activa pueden incubarse en presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática en comparación con un control. La actividad de beta-secretasa puede medirse por análisis de uno o más productos de escisión del sustrato de APP. Por ejemplo, podría esperarse que la inhibición de la actividad de beta-secretasa contra el sustrato de APP redujera la liberación de productos específicos de la escisión de APP inducida por beta-secretasa tales como A beta.
Aunque tanto las células neurales como las no neurales procesan y liberan A beta, los niveles de actividad endógena de beta-secretasa son bajos y a menudo difíciles de detectar por EIA. Por consiguiente, se prefiere el uso de tipos de células que se sabe tienen actividad de beta-secretasa incrementada, procesamiento mejorado de APP a A beta, y/o producción incrementada de A beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma Mutante Sueca de APP (APP-SW); con APP-KK; o con APP-SW-KK proporciona células que tienen actividad incrementada de beta-secretasa y que producen cantidades de A beta que pueden ser medidas fácilmente.
En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo en condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de escisión sobre el sustrato de APP. Por exposición de las células al compuesto inhibidor, la cantidad de A beta liberada en el medio y/o la cantidad de fragmentos CTF99 de APP en los lisados de células se reduce en comparación con el control. Los productos de escisión de APP pueden analizarse, por ejemplo, por reacciones inmunológicas con anticuerpos específicos, como se ha expuesto anteriormente.
Células preferidas para el análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales humanas primarias, células neuronales primarias de animales transgénicos en las cuales el transgén es APP, y otras células tales como las de una línea de células 293 estable que expresa APP, por ejemplo, APP-SW.
Ensayos in vivo: Modelos Animales
Pueden utilizarse diversos modelos animales para analizar la actividad de beta-secretasa y/o el procesamiento de APP para liberar A beta, como se ha descrito arriba. Por ejemplo, pueden utilizarse animales transgénicos que expresan sustrato de APP y la enzima beta-secretasa para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos empleados en los métodos de la invención. Se han descrito ciertos modelos de animales transgénicos, por ejemplo, en las patentes U.S. Núms: 5.877.399; 5.612.486; 5.387.742; 5.720.936; 5.850.003; 5.877.015, y 5.811.633, y en Ganes et al., 1995, Nature 373:523. Se prefieren animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de AD. La administración de los compuestos inhibidores de la invención a los ratones transgénicos descritos en esta memoria proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. Se prefiere también la administración de los compuestos en un vehículo farmacéuticamente eficaz y por la vía de una ruta de administración que alcanza el tejido diana en una cantidad terapéutica apropiada.
La inhibición de la escisión de APP mediada por beta-secretasa en el sitio de escisión de beta-secretasa y de la liberación de A beta puede analizarse en estos animales por medida de fragmentos de escisión en los fluidos del cuerpo de los animales tales como fluido o tejidos cerebrales. Se prefiere el análisis de tejidos cerebrales para depósitos o placas de A beta.
Por la puesta en contacto de un sustrato de APP con una enzima beta-secretasa en presencia de un compuesto inhibidor empleado en los métodos de la invención y en condiciones suficientes para permitir la escisión de APP mediada enzimáticamente y/o la liberación de A beta del sustrato, los compuestos empleados en los métodos de la invención son eficaces para reducir la escisión de APP mediada por beta-secretasa en el sitio de escisión de beta-secretasa y/o eficaces para reducir las cantidades de A beta liberadas. En los casos en que dicho contacto es la administración de los compuestos inhibidores empleados en los métodos de la invención a un modelo animal, por ejemplo, como se ha descrito arriba, los compuestos son eficaces para reducir la deposición de A beta en los tejidos cerebrales del animal, y reducir el número y/o tamaño de las placas de amiloide beta. En los casos en que dicha administración está destinada a un paciente humano, los compuestos son eficaces para inhibir o ralentizar la progresión de la enfermedad caracterizada por cantidades incrementadas de A beta, para ralentizar la progresión de la AD en el paciente, y/o prevenir el comienzo o desarrollo de la AD en un paciente que se encuentra en riesgo de padecer la enfermedad.
A no ser que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos utilizados en esta memoria tiene el mismo significado que es entendido comúnmente por una persona con experiencia en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones a que se hace referencia en esta memoria se incorporan por la presente por referencia para todos los fines.
Definiciones y convenciones
Las definiciones y explicaciones que siguen se refieren a los términos tal como se utilizan a lo largo de todo este documento con inclusión tanto de la memoria descriptiva como de las reivindicaciones.
I. Convenciones para las fórmulas y definiciones de las variables
Las fórmulas químicas que representan diversos compuestos o fragmentos moleculares en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pueden contener sustituyentes variables además de las características estructurales definidas expresamente. Estos sustituyentes variables se identifican por una letra o una letra seguida por un subíndice numérico, por ejemplo, "Z_{1}" o "R_{i}" donde "i" es un número entero. Estos sustituyentes variables son monovalentes o bivalentes, es decir, representan un grupo unido a la fórmula por uno o dos enlaces químicos. Por ejemplo, un grupo Z_{1} representaría una variable bivalente en caso de estar unido a la fórmula CH_{3}-C(=Z_{1})H. Los grupos R_{i} y R_{j} representarían sustituyentes variables monovalentes en caso de estar unidos a la fórmula CH_{3}-CH_{2}-C(R_{i})(R_{j})H_{2}. Cuando las fórmulas químicas se trazan de una manera lineal, tal como las arriba descritas, los sustituyentes variables contenidos entre paréntesis se unen al átomo situado inmediatamente a la izquierda del sustituyente variable encerrado entre paréntesis. Cuando dos o más sustituyentes variables consecutivos están encerrados entre paréntesis, cada uno de los sustituyentes variables consecutivos está unido al átomo que le precede inmediatamente a la izquierda que no está encerrado entre paréntesis. Así, en la fórmula anterior, tanto R_{i} como R_{j} están unidos al átomo de carbono precedente. Asimismo, para cualquier molécula con un sistema establecido de numeración de los átomos de carbono, tales como los esteroides, estos átomos de carbono se designan como C_{i}, donde "i" es el número entero correspondiente al número del átomo de carbono. Por ejemplo, C_{6} representa la posición o el número del átomo de carbono 6 en el núcleo del esteroide tal como se designa tradicionalmente por los expertos en la técnica de la química de los esteroides. Análogamente el término "R_{6}" representa un sustituyente variable (monovalente o bivalente) en la posición C_{6}.
Las fórmulas químicas o porciones de las mismas trazadas de manera lineal representan átomos en una cadena lineal. El símbolo "-" representa en general un enlace entre dos átomos en la cadena. Así, CH_{3}-O-CH_{2}-CH(R_{i})-CH_{3} representa un compuesto de 1-metoxipropano sustituido en la posición 2. De una manera similar, el símbolo "=" representa un enlace doble, v.g., CH_{2}=C(R_{i})-O-CH_{3}, y el símbolo "\equiv" representa un enlace triple, v.g., HC\equivC-CH(R_{i})-CH_{2}-CH_{3}. Los grupos carbonilo se representan de una cualquiera de dos maneras: -CO- o -C(=O)-, prefiriéndose la primera por simplicidad.
Las fórmulas químicas de los compuestos o fragmentos moleculares cíclicos (anillos) pueden representarse de manera lineal. Así, el compuesto 4-cloro-2-metilpiridina puede representarse de manera lineal por N*=C(CH_{3})CH=CCl-CH=C*H con la convención de que los átomos marcados con un asterisco (*) están unidos uno a otro dando como resultado la formación de un anillo. Análogamente, el fragmento molecular cíclico, 4-(etil)-1-piperazinilo puede representarse por -N*-(CH_{2})_{2}-N(C_{2}H_{5})-CH_{2}-C*H_{2}.
Una estructura cíclica (de anillo) rígida para cualesquiera compuestos de esta memoria define una orientación con respecto al plano del anillo para los sustituyentes unidos a cada átomo de carbono del compuesto cíclico rígido. Para los compuestos saturados que tienen dos sustituyentes unidos a un átomo de carbono que forma parte de un sistema cíclico, -C(X_{1})(X_{2})- los dos sustituyentes pueden estar en posición axial o ecuatorial con relación al anillo y pueden cambiar entre axial/ecuatorial. Sin embargo, la posición de los dos sustituyentes con relación al anillo y uno con respecto al otro se mantiene fija. Si bien cualquier sustituyente puede estar situado a veces en el plano del anillo (ecuatorial) en lugar de por encima o por debajo del plano (axial), un sustituyente está siempre por encima del otro. En las fórmulas químicas estructurales que representan tales compuestos, un sustituyente (X_{1}) que está situado "debajo" de otro sustituyente (X_{2}) se identificará como estando en la configuración alfa y se identifica por una unión lineal al átomo de carbono quebrada, de trazos o de puntos, es decir, por el símbolo "- - -" o "...". El sustituyente correspondiente situado "encima" (X_{2}) del otro (X_{1}) se identifica como estando en la configuración beta, y se indica por una unión lineal continua al átomo de carbono.
Cuando un sustituyente variable es bivalente, las valencias pueden tomarse juntas o por separado o ambas cosas en la dirección de la variable. Por ejemplo, un R_{i} variable unido a un átomo de carbono como -C(=R_{i})- podría ser bivalente y definirse como oxo o ceto (formando así un compuesto de carbonilo (-CO-) o como dos sustituyentes variables monovalentes unidos por separado alfa-R_{i-j} y beta-R_{i-k}. Cuando una variable bivalente, R_{i}, se define como constituida por dos sustituyentes variables monovalentes, la convención utilizada para definir la variable bivalente es de la forma "alfa-R_{i-j}:beta-R_{i-k}" o alguna variante de la misma. En un caso de este tipo, tanto alfa-R_{i-j} como beta-R_{i-k} están unidos al átomo de carbono para dar -C(alfa-R_{i-j})(beta-R_{i-k})-. Por ejemplo, cuando la variable bivalente R_{6}, -C(=R_{6})- se define como constituida por dos sustituyentes variables monovalentes, los dos sustituyentes variables monovalentes son alfa-R_{6-1}:beta-R_{6-2}, ... alfa-R_{6-9}:beta-R_{6-10}, etc, dando -C(alfa-R_{6-1})(beta-R_{6-2})-, ... -C(alfa-R_{6-9})(beta-R_{6-10})-, etc. Análogamente, para la variable bivalente R_{11}, -C(=R_{11})-, dos sustituyentes variables monovalentes son alfa-R_{11-1}:beta-R_{11-2}. Para un sustituyente de un anillo para el cual no existen orientaciones alfa y beta separadas (v.g. debido a la presencia de un enlace doble carbono-carbono en el anillo), y para un sustituyente unido a un átomo de carbono que no forma parte de un anillo, se utiliza todavía la convención anterior, pero se omiten las designaciones alfa y beta.
Exactamente del mismo modo que puede definirse una variable bivalente como dos sustituyentes variables monovalentes separados, pueden definirse dos sustituyentes variables monovalentes separados como unidos para formar una variable bivalente. Por ejemplo, en la fórmula -C_{1}(R_{i})H-C_{2}(R_{j})H- (C_{1} y C_{2} definen arbitrariamente un primer y un segundo átomo de carbono, respectivamente) R_{i} y R_{j} pueden definirse como unidos para formar (1) un segundo enlace entre C_{1} y C_{2} o (2) un grupo bivalente tal como oxa (-O-) y la fórmula describe por tanto un epóxido. Cuando R_{i} y R_{j} se consideran juntos para formar una entidad más compleja, tal como el grupo -X-Y-, entonces la orientación de la entidad es tal que C_{1} en la fórmula anterior está unido a X y C_{2} está unido a Y. Así, por convención, la designación "R_{i} y R_{j} se consideran unidos para formar -CH_{2}-CH_{2}-O-CO- ..." significa una lactona en la cual el carbonilo está unido a C_{2}. En cambio, cuando se designa "... R_{j} y R_{i} se consideran unidos para formar -CO-O-CH_{2}-CH_{2}-", la convención significa una lactona en la cual el carbonilo está unido a C_{1}.
El contenido de átomos de carbono de los sustituyentes variables se indica de una de dos maneras. El primer método utiliza un sufijo para el nombre entero de la variable tal como "C_{1-}C_{4}", donde tanto "1" como "4" son números enteros que representan el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la variable. El sufijo está separado de la variable por un espacio. Por ejemplo, "alquilo C_{1-}C_{4}" representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (con inclusión de formas isómeras de los mismos a no ser que se haga una indicación expresa en sentido contrario). Siempre que se da este sufijo simple, el sufijo indica el contenido total de átomos de carbono de la variable que se define. Así, alcoxicarbonilo C_{2-}C_{4} describe un grupo CH_{3}-(CH_{2})_{n}-O-CO-, donde n es cero, uno o dos. Por el segundo método, se indica por separado el contenido de átomos de carbono exclusivo de cada porción de la definición encerrando la designación "C_{i}-C_{j}" entre paréntesis y poniéndola inmediatamente (sin espacio intermedio) antes de la porción de la definición que se define. Por esta convención opcional, (C_{1-}C_{3})alcoxicarbonilo tiene el mismo significado que alcoxicarbonilo C_{2-}C_{4}, dado que la expresión "C_{1-}C_{3}" se refiere exclusivamente al contenido de átomos de carbono del grupo alcoxi. Análogamente, si bien tanto alcoxicarbonilo C_{2-}C_{6} como (C_{1-}C_{3})alcoxi)-(C_{1-}C_{3})-alquilo definen grupos alcoxialquilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren dado que la primera definición permite que cualquiera de las porciones alcoxi o alquilo sola contenga 4 ó 5 átomos de carbono, mientras que la última definición limita cualquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono.
Cuando las reivindicaciones contienen un sustituyente más bien complejo (cíclico), al final de la frase que nombra/ designa dicho sustituyente particular habrá una notación entre paréntesis que corresponderá al mismo nombre/de-
signación en uno de los Esquemas que indicará también la fórmula química estructural de dicho sustituyente particular.
II. Definiciones
Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
TLC hace referencia cromatografía en capa delgada.
psi se refiere a libras/pulgada^{2}.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
DMF se refiere a dimetilformamida.
EDC se refiere a etil-1-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
HOBt se refiere a 1-hidroxi-benzotriazol hidratado.
NMM se refiere a N-metilmorfolina.
NBS se refiere a N-bromosuccinimida.
TEA se refiere a trietilamina.
BOC se refiere a 1,1-dimetiletoxi-carbonilo o t-butoxicarbonilo, -CO-O-C(CH_{3})_{3}.
CBZ se refiere a benciloxicarbonilo, -CO-O-CH_{2}-\varphi.
FMOC se refiere a carbonato de 9-fluorenilmetilo.
TFA se refiere a ácido trifluoroacético, CF_{3}-COOH.
CDI se refiere a 1,1'-carbonildiimidazol.
Solución salina se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Cromatografía (cromatografía en columna y cromatografía súbita) se refieren a la purificación/separación de los compuestos expresada como (soporte, eluyente). Debe entenderse que las fracciones apropiadas están agrupadas y concentradas para dar el o los compuestos deseados.
CMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética C-13, y los desplazamientos químicos se consignan en ppm (\delta) en campo decreciente con respecto a TMS.
NMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (del protón), consignándose los desplazamientos químicos en ppm (d) en campo decreciente con respecto a TMS.
IR se refiere a espectroscopia infrarroja.
MS se refiere a espectrometría de masas expresada como m/e, m/z o unidades de masa/carga. MH^{+} se refiere al ion positivo de un precursor más un átomo de hidrógeno. EI se refiere a impacto de electrones. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo de átomos rápidos.
HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución.
Éter se refiere a dietil-éter.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico/químico con relación a composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponi-
bilidad.
Cuando se utilizan pares de disolventes, las relaciones de disolventes utilizadas son volumen/volumen (v/v).
Cuando se utiliza la solubilidad de un sólido en un disolvente, la relación del sólido al disolvente es peso/volumen (p/v).
BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-(dimetilamino)fosfonio.
TBDMSCl se refiere a cloruro de t-butildimetilsililo.
TBDMSOTf se refiere al éster del ácido t-butildimetilsilil-trifluorosulfónico.
Trisomía 21 se refiere al Síndrome de Down.
Se utilizan los términos siguientes (en los Ejemplos 321 y anteriores) para el agente formador de amida (IX):
"PHTH" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}N-CO-fenil-CO-OH, donde la unión al anillo -fenilo- es 1,3-;
"5-Me-PHTH" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}-N-CO-(CH_{3}-)-fenil-CO-OH donde la unión al anillo -fenilo- es 1,3- para los grupos carbonilo y 5- para el grupo metilo;
"3,5-piridinilo" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}N-CO-(piridinil)-CO-OH, donde la unión al anillo -piridinilo- es 3,5- para los grupos carbonilo;
"-SO_{2}-" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}CH-SO_{2}-fenil-CO-OH, donde la unión al anillo -fenilo- es 1,3-;
"5-OMe-PHTH" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}N-CO-(CH_{3}- O-)fenil-CO-OH donde la unión al anillo -fenilo- es 1,3- para los grupos carbonilo y 5- para el grupo metoxi;
"5-Cl-PHTH" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}N-CO-(Cl-)-fenil-CO-OH, donde la unión al anillo -fenilo- es 1,3- para los grupos carbonilo y 5- para el átomo de cloro;
"5-F-PHTH" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}N-CO-(F)-fenil-CO-OH, donde la unión al anillo -fenilo- es 1,3- para los grupos carbonilo y 5- para el átomo de flúor;
"tienilo" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}N-CO-tienil-CO-OH, donde la unión al anillo de tiofeno es -2,5;
"2,4-piridinilo" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}N-CO-(piridinil)-CO-OH, donde la unión al anillo -piridinilo- es 2,4- para los grupos carbonilo;
"4,6-pirimidinilo" se refiere a (CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-)_{2}N-CO-(pirimidinil-)fenil-CO-OH, donde la unión al anillo -pirimi-
dinilo- es 4,6- para los grupos carbonilo;
"morfolinilo" se refiere a morfolinil-CO-fenil-CO-OH, donde la unión al anillo -fenilo- es 1,3 para los grupos carbonilo.
APP, proteína amiloide precursora, se define como cualquier polipéptido APP, con inclusión de variantes, mutaciones, e isoformas de APP, por ejemplo, como se describen en la Patente U.S. No. 5.766.846.
A beta, péptido amiloide beta, se define como cualquier péptido resultante de la escisión de APP mediada por beta-secretasa, con inclusión de péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos, y que se extiende desde el sitio de escisión de beta-secretasa hasta los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43.
La beta-secretasa (BACE1, Asp2, Memapsina 2) es una aspartil-proteasa que media la escisión de APP en el borde amino-terminal de A beta. La beta-secretasa humana se describe, por ejemplo, en el documento WO00/17369.
Una cantidad terapéuticamente eficaz se define como una cantidad eficaz para reducir o aliviar al menos un síntoma de la enfermedad que se esté tratando o para reducir o retardar la aparición de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad.
La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa para o reduce la producción de A beta a partir de APP y reduce o elimina la formación de depósitos de amiloide beta en el cerebro.
Ejemplos químicos Compuestos Ilustrativos de la Invención
Ejemplos de compuestos que están dentro de la invención incluyen, pero sin carácter limitante, los representados más adelante.
Ejemplo 1 N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-3-(N'-metil-N'-fenil-hidrazino)-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-isoftalamida
3
Ejemplo 2 N-{1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-3-[N'-metil-N'-(4-metil-pentanoil)-hidrazino-propil}-5-metil-N',N'-dipropil-isoftalamida
4
Ejemplo 3 N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-3-fenoxiamino-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-isoftalamida
5
Esquema A
6 
\newpage
Esquema A' (continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\newpage
Esquema B
8 
\newpage
Esquema C
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
Esquema C' (continuación)
10 
\newpage
Esquema D
\vskip1.000000\baselineskip
11
Ejemplos biológicos Ejemplo A Ensayo de Inhibición Enzimática
Los compuestos de la invención se realizan en cuanto a actividad inhibidora por el uso del ensayo MBP-C_{12}5. Este ensayo determina la inhibición relativa de la escisión de beta-secretasa de un modelo de sustrato de APP, MBP-C_{12}5SW, por los compuestos ensayados en comparación con un control sin tratar. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo puede encontrarse, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5.942.400. En forma resumida, el sustrato es un péptido de fusión formado por la proteína de fijación de maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos carboxi-terminales de APP-SW, la mutación Sueca. La enzima beta-secretasa se obtiene a partir de tejido cerebral humano como se describe en Sinha et al, 1999, Nature 40:537-540) o se produce recombinantemente como la enzima de longitud total (aminoácidos 1-501), y puede prepararse, por ejemplo, a partir de células 293 que expresan el cDNA recombinante, como se describe en el documento WO00/47618.
La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Un ELISA ilustrativo utiliza un anticuerpo de captura anti-MBP que se deposita sobre placas de alta fijación de 96 pocillos pre-recubiertas y bloqueadas, seguido por incubación con el sobrenadante diluido de la reacción enzimática, incubación con un anticuerpo informador específico, por ejemplo, anticuerpo informador anti-SW192 biotinilado, e incubación ulterior con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteína de fusión MBP-C_{12}5SW intacta da como resultado la generación de un fragmento amino-terminal truncado, exponiendo un nuevo epítope positivo al anticuerpo SW-192 en el término carboxi. La detección se efectúa por una señal de sustrato fluorescente en la escisión por la fosfatasa. ELISA detecta únicamente la escisión después de Leu596 en el sitio de la mutación APP-SW 751 del sustrato.
Procedimiento de Ensayo Específico
Los compuestos se diluyen en una serie de diluciones 1:1 para dar una curva de concentración de seis puntos (dos pocillos por concentración) en una sola fila de la placa 96 por compuesto ensayado. Cada uno de los compuestos de ensayo se prepara en DMSO para completar una solución stock 10 milimolar. La solución stock se diluye serialmente en DMSO para obtener una concentración final del compuesto de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de seis puntos. Se añaden diez (10) microlitros de cada dilución a cada uno de dos pocillos en la fila C de una placa correspondiente con fondo en V a la cual se añaden previamente 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, con DMSO al 7,9%, pH 4,5. La placa del compuesto diluido con NaOAc se centrifuga para reducir el precipitante a un sedimento y se transfieren 20 microlitros/pocillo a una placa correspondiente de fondo plano a la que se añaden 30 microlitros de mezcla enzima-sustrato enfriada en hielo (2,5 microlitros de sustrato MBP-C_{12}3SW, 0,03 microlitros de enzima y 24,5 microlitros de TX100 al 0,09% enfriado en hielo por 30 microlitros). La mezcla final de reacción del compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva es en DMSO al 5%, NaAc 20 milimolar, TX100 al 0,06%, a pH 4,5.
El calentamiento de las placas a 37 grados C inicia la reacción enzimática. Después de 90 minutos a 37 grados C, se añaden 200 microlitros/pocillo de diluyente de muestra frío para parar la reacción y se transfieren 20 microlitros/pocillo a una placa ELISA recubierta con un anticuerpo anti-MBP correspondiente para captura, que contiene 80 microlitros/pocillo del diluyente de muestra. Esta reacción se incuba durante una noche a 4 grados C y el ensayo ELISA se revela al día siguiente después de dos horas de incubación con anticuerpo anti-192SW, seguido por conjugado Estreptavidina-AP y sustrato fluorescente. La señal se lee en un lector de placas fluorescente.
La potencia relativa de inhibición del compuesto de determina por cálculo de la concentración de compuesto que exhibía una reducción del cincuenta por ciento en la señal detectada (CI_{50}) y comparación con la señal de la reacción enzimática en los pocillos de control sin compuesto añadido alguno. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibían un valor CI_{50} menor que 50 micromolar.
Ejemplo B Ensayo de Inhibición Exento de Células que utiliza un Sustrato de APP Sintético
Se utiliza un sustrato de APP sintético que puede ser escindido por beta-secretasa y que tiene biotina N-terminal y se vuelve fluorescente por la unión covalente de verde Oregón en el residuo Cys para ensayar la actividad de beta-secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Sustratos útiles incluyen los siguientes:
Biotina-SEVNL-DAEFR[verde Oregón]KK [SEQ ID NO: 1]
Biotina-SEVKM-DAEFR[verde Oregón]KK [SEQ ID NO: 2]
Biotina-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[verde Oregón]KK [SEQ ID NO: 3]
Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[verde Oregón]KK [SEQ ID NO: 4]
Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[verde Oregón]KK [SEQ ID NO: 5]
La enzima (0,1 nanomolar) y los compuestos de ensayo (0,001-100 micromolar) se incuban en placas negras pre-bloqueadas, de baja afinidad (384 pocillos) a 37 grados C durante 30 minutos. La reacción se inicia por adición de sustrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por pocillo. Las concentraciones finales del ensayo son: compuesto inhibidor 0,001-100 micromolar; acetato de sodio 0,1 molar (pH 5,4); sustrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0,1 nanomolar; Tween 20 al 0,001%, y DMSO al 2%. La mezcla de ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados C, y la reacción se termina por la adición de una concentración de saturación de estreptavidina inmunológicamente pura. Después de incubación con estreptavidina a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización de fluorescencia, por ejemplo, utilizando un instrumento LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm). La actividad de la enzima beta-secretasa se detecta por cambios en la polarización de fluorescencia que ocurren cuando el sustrato es escindido por la enzima. La incubación en presencia o ausencia de compuesto inhibidor demuestra la inhibición específica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su sustrato de APP sintético. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibían un valor CI_{50} menor que 50 micromolar.
Ejemplo C Inhibición de la Beta-secretasa: Ensayo P26-P4'SW
Se utilizan sustratos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa de APP para ensayar la actividad de beta-secretasa, utilizando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud PCT publicada WO00/47618. El sustrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia:
(biotina)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 6]
El patrón P26-P1 tiene la secuencia:
(biotina)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVML [SEQ ID NO: 7]
Resumidamente, los sustratos sintéticos acoplados a biotina se incuban a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se ensayan compuestos inhibidores, se prefiere una concentración de sustrato de aproximadamente 1,0 micromolar. Se añaden los compuestos de ensayo diluidos en DMSO a la mezcla de reacción, con una concentración final de DMSO de 5%. Los controles contienen también una concentración final de DMSO de 5%. La concentración de la enzima beta-secretasa en la reacción se modifica, para dar concentraciones de producto con el intervalo lineal del ensayo ELISA, aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución.
La mezcla de reacción incluye también acetato de sodio 20 milimolar, pH 4,5, Triton X100 al 0,06%, y se incuba a 37 grados C durante aproximadamente 1 a 3 horas. Se diluyen luego las muestras en tampón se ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145,4 nanomolar, fosfato de sodio 9,51 milimolar, azida de sodio 7,7 milimolar, Triton X405 al 0,05%, 6 g/litro de seroalbúmina bovina, pH 7,4) para extinguir la reacción, y se diluyen adicionalmente después para el inmunoensayo de los productos de escisión.
Los productos de escisión pueden ensayarse por ELISA. Las muestras diluidas y los patrones se incuban en placas de ensayo recubiertas con anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados C. Después de lavado en tampón TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0,05%, pH 7,5), las muestras se incuban con estreptavidina-AP de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una hora de incubación a la temperatura ambiente, se lavan las muestras en TTBS y se incuban con solución A de sustrato fluorescente (31,2 g/litro de 2-amino-2-metil-1-propanol, 30 mg/litro, pH 9,5). La reacción con estreptavidina-fosfato alcalino permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores eficaces de la actividad de beta-secretasa demuestran una escisión reducida del sustrato en comparación con un control.
Ejemplo D Ensayos que utilizan Sustratos de Oligopéptidos Sintéticos
Se preparan oligopéptidos sintéticos que incorporan el sitio de escisión conocido de la beta-secretasa, y opcionalmente marcadores detectables, tales como restos fluorescentes o cromógenos. Ejemplos de tales péptidos, así como sus métodos de producción y detección se describen en la Patente U.S. No: 5.942.400, que se incorpora en esta memoria por referencia. Los productos de escisión pueden detectarse utilizando cromatografía líquida de alta resolución, o métodos de detección fluorescentes o cromógenos apropiados para el péptido a detectar, de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
A modo de ejemplo, un péptido de este tipo tiene la secuencia SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8], y el sitio de escisión está comprendido entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLT
NIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 9], y el sitio de escisión está comprendido entre los residuos 26 y 27.
Estos sustratos de APP sintéticos se incuban en presencia de beta-secretasa en condiciones suficientes para dar como resultado la escisión del sustrato mediada por beta-secretasa. La comparación de los resultados de escisión en presencia del compuesto inhibidor con resultados de control proporciona una medida de la actividad inhibidora del compuesto.
Ejemplo E Inhibición de la Actividad de Beta-Secretasa - Ensayo Celular
Un ensayo ilustrativo para el análisis de la inhibición de la actividad de beta-secretasa utiliza la línea de células de riñón embrionario humano HEKp293 (No. de Acceso en la ATCC CRL-1573) transfectada con APP751 que contiene la mutación doble existente naturalmente Lys651- Met52 a Asn651Leu652 (numerada para APP751), denominada comúnmente la mutación Sueca y que se ha demostrado es un productor excesivo de A beta (Citron et al., 1992, Nature 360: 672-674), como se describe en el documento USPN 5.604.102.
Las células se incuban en presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta 10 microgramos/ml. Al final del período de tratamiento, se analiza el medio acondicionado con respecto a actividad de beta-secretasa, por ejemplo, por análisis de los fragmentos de escisión. A beta puede analizarse por inmunoensayo, utilizando anticuerpos de detección específicos. Se mide la actividad enzimática en presencia y ausencia de los compuestos inhibidores para demostrar la inhibición específica de la escisión del sustrato de APP mediada por beta-secretasa.
Ejemplo F Inhibición de la Beta-Secretasa en Modelos Animales de AD
Pueden utilizarse diversos modelos animales para escrutar la inhibición de la actividad de beta-secretasa. Ejemplos de modelos animales útiles en la invención incluyen, pero sin carácter limitante, ratón, cobayo, perro, y análogos. Los animales utilizados pueden ser de tipo salvaje, transgénicos, o modelos con un gen desactivado ("knockout"). Adicionalmente, modelos de mamífero pueden expresar mutaciones en APP, tales como APP695-SW y análogas descritas en esta memoria. Ejemplos de modelos de mamíferos no humanos transgénicos se describen en las patentes U.S. Núms. 5.604.102, 5.912.410 y 5.811.633.
Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373: 523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de la liberación de A beta en presencia de compuestos inhibidores supuestos. Como se describe en el documento USPN 6.191.166, se administra a ratones PDAPP de 4 meses el compuesto formulado en vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones se dosifican con el compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml). Después de cierto tiempo, v.g., 3-10 horas, se sacrifican los animales, y se extirpan los cerebros para análisis.
Se administra a animales transgénicos una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un vehículo adecuado para el modo de administración seleccionado. Los animales de control no se someten a tratamiento, se tratan con vehículo, o se tratan con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, de una sola dosis o dosis múltiples en solo día, o puede ser crónica, es decir, con repetición de la dosis diariamente durante un período de días. Comenzando en el tiempo 0, se obtiene tejido del cerebro o fluido cerebral de los animales seleccionados y se analiza respecto a la presencia de péptidos de escisión de APP, con inclusión de A beta, por ejemplo, por inmunoensayo utilizando anticuerpos específicos para detección de A beta. Al final del período de ensayo, se sacrifican los animales y se analiza el tejido del cerebro o fluido cerebral respecto a la presencia de A beta y/o placas de amiloide beta. El tejido se analiza también respecto a necrosis.
Es de esperar que los animales a los que se administran los compuestos inhibidores de la invención demuestren un contenido reducido de A beta en los tejidos del cerebro o fluidos cerebrales y placas de amiloide beta reducidas en tejido cerebral, en comparación con los controles sin tratar.
Ejemplo G Inhibición de la Producción de A beta en Pacientes Humanos
Los pacientes que han contraído la enfermedad de Alzheimer (AD) exhiben una cantidad incrementada de A beta en el cerebro. Se administra a los pacientes de AD una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un vehículo adecuado para el modo de administración seleccionado. La administración se repite diariamente durante la duración del período de ensayo. Comenzando el día 0, se realizan ensayos cognitivos y de memoria, por ejemplo, una vez al mes.
Se espera que los pacientes a los que se administran los compuestos inhibidores exhiban ralentización o estabilización del progreso de la enfermedad tal como se analiza por cambios en uno o más de los parámetros de la enfermedad siguientes: A beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o del hipocampo; depósitos de A beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y registros de la función cognitiva y de la memoria, en comparación con los pacientes de control, no sometidos a tratamiento.
Ejemplo H Prevención de la producción de A beta en pacientes que se encuentran en riesgo de AD
Los pacientes propensos o en riesgo de desarrollar AD se identifican sea por reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, la presencia de la Mutación Sueca, y/o por monitorización de parámetros de diagnóstico. Se administra a los pacientes identificados como propensos o en riesgo de desarrollar AD una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un vehículo adecuado para el modo de administración seleccionado. La administración se repite diariamente durante la duración del período de ensayo. Comenzando el día 0, se realizan ensayos cognitivos y de memoria, por ejemplo, una vez al mes.
Se espera que los pacientes a los que se administran los compuestos inhibidores exhiban ralentización o estabilización del progreso de la enfermedad tal como se analiza por cambios en uno o más de los parámetros de la enfermedad siguientes: A beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o del hipocampo; placa amiloide en el cerebro; y registros de la función cognitiva y de memoria, en comparación con los pacientes de control, no sometidos a tratamiento.
Debe indicarse que, tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" y "el" incluyen los referentes plurales a no ser que el contenido dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Debe observarse también que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a no ser que el contenido dicte claramente lo contrario.
A no ser que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que es comprendido comúnmente por una persona con experiencia en la técnica a la que pertenece esta invención.

Claims (36)

1. Una amina sustituida de fórmula (XV)
12
en la cual R_{1} es:
- CH_{2}-fenilo
sustituida opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro de los sustituyentes siguientes en el anillo de fenilo:
(A)
alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, y alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(B)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(C)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(D)
-F, -Cl, -Br o -I,
(F)
-alcoxi C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de -F,
(G)
-NR_{N-2}R_{N-3} donde R_{N-2} y R_{N-3} son como se define más adelante,
(H)
-OH,
(I)
-C\equivN,
(J)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(K)
-CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(L)
-SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(M)
-CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, o
(N)
-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4}),
donde R_{2} es:
(I) -H,
donde R_{3} es:
(I) -H,
donde R_{N} es:
(I) R_{N-1}-X_{N}-, donde X_{N} es -CO-,
donde R_{N-1} se selecciona del grupo constituido por:
(A)
R_{N-arilo} donde R_{N-arilo} es fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres de los sustituyentes siguientes que pueden ser iguales o diferentes y son:
(1)
alquilo C_{1-}C_{6}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(2)
-OH,
(3)
-NO_{2},
(4)
-F, -Cl, -Br, -I,
(5)
-CO-OH,
(6)
-C\equivN,
(7)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por:
(a)
-H,
(b)
-alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con un solo sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
(i)
-OH, y
(ii)
-NH_{2},
(c)
-alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres -F, -Cl, -Br, o -I,
(d)
cicloalquilo C_{3-}C_{7},
(e)
-(alquilo C_{1-}C_{2}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(f)
-(alquilo C_{1-}C_{6})-O-(alquilo C_{1-}C_{3}),
(g)
-alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles,
(h)
-alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples,
(i)
cadena alquílica C_{1-}C_{6} con un solo enlace doble y un solo enlace triple,
(j)
-R_{1-arilo} donde R_{1-arilo} es fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e indanilo, indenilo, dihidronaftalilo, o tetralinilo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro de los siguientes sustituyentes en el anillo de arilo:
(A)
alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, y alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(B)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcional-mente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(C)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(D)
-F, -Cl, -Br o -I,
(F)
-alcoxi C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de -F,
(G)
-NR_{N-2}R_{N-3},
(H)
-OH,
(I)
-C\equivN,
(J)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(K)
-CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(L)
-SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(M)
-CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, o
(N)
-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(k)
-R_{1}-heteroarilo, donde R_{1}-heteroarilo se selecciona del grupo constituido por: piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindol-inilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzo-tetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxa-zolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzo-dioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenciso-xazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidro-cumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro de:
(1)
alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(2)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, -alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(3)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}NR_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(4)
-F, -Cl, -Br o -I,
(6)
-alcoxi C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de -F,
(7)
-NR_{N-2}R_{N-3},
(8)
-OH,
(9)
-C\equivN,
(10)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H, o alquilo C_{1-}C_{6},
(11)
-CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(12)
-SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(13)
-CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, o
(14)
-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4});
(8)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquilo C_{1-}C_{12}),
(9)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquenilo C_{2-}C_{12} con uno, dos o tres enlaces dobles),
(10)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(alquinilo C_{2-}C_{12} con uno, dos o tres enlaces triples),
(11)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(12)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-arilo} donde R_{1-arilo} es como se define arriba,
(13)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-heteroarilo,} donde R_{1-heteroarilo} es como se define arriba,
(14)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{1-heterociclo}, donde R_{1-heterociclo} se selecciona del grupo constituido por: morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homo-piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, di-hidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidro-piranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, y S-óxido de homotio-morfolinilo, donde el grupo R_{1-heterociclo} está unido por cualquier átomo del grupo R_{1-heterociclo} originario sustituido con hidrógeno de tal modo que el nuevo enlace al grupo R_{1-heterociclo} reemplaza el átomo de hidrógeno y su enlace, donde heterociclo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro:
(1)
alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(2)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(3)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces triples, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(4)
-F, -Cl, -Br o -I,
(5)
alcoxi C_{1-}C_{6},
(6)
-alcoxi C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres -F,
(7)
-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} son como se define arriba,
(8)
-OH,
(9)
-C\equivN,
(10)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F, -Cl, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son -H o alquilo C_{1-}C_{6},
(11)
-CO-(alquilo C_{1-}C_{4}),
(12)
-SO_{2}-NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(13)
-CO-NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(14)
-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{4}), o
(15)
=O,
(15)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-R_{N-4}, donde R_{N-4} se selecciona del grupo constituido por morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piper-idinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo, donde cada grupo está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro de alquilo C_{1-}C_{6},
(16)
-(CH_{2})_{0-4}-CO-O-R_{N-5}, donde R_{N-5} se selecciona del grupo constituido por:
(a)
alquilo C_{1-}C_{6},
(b)
-(CH_{2})_{0-2}-(R_{1-arilo}), donde R_{1-arilo} es como se define arriba,
(c)
alquenilo C_{2-}C_{6} que contiene uno o dos enlaces dobles,
(d)
alquinilo C_{2-}C_{6} que contiene uno o dos enlaces triples,
(e)
cicloalquilo C_{3-}C_{7}, y
(f)
-(CH_{2})_{0-2}-(R_{1-heteroarilo}), donde R_{1-heteroarilo} es como se define arriba,
(17)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} son como se define arriba,
(18)
-(CH_{2})_{0-4}-SO-(alquilo C_{1-}C_{8}),
(19)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(alquilo C_{1-}C_{12}),
(20)
-(CH_{2})_{0-4}-SO_{2}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
(21)
-(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{N-5})-CO-O-R_{N-5}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(22)
-(CH_{2})_{0-4}-N(H o R_{N-5})-CO-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(23)
-(CH_{2})_{0-4}-N-CS-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(24)
-(CH_{2})_{0-4}-N(-H o R_{N-5})-O-R_{N-2}, donde R_{N-5} y R_{N-2} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(25)
-(CH_{2})_{0-4}-NR_{N-2}R_{N-3}, donde R_{N-2} y R_{N-3} pueden ser iguales o diferentes y son como se define arriba,
(26)
-(CH_{2})_{0-4}-R_{N-4}, donde R_{N-4} es como se define arriba,
(27)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CO-(alquilo C_{1-}C_{6}),
(28)
-(CH_{2})_{0-4}-O-P(O)-(OR_{N-arilo-1})_{2}, donde R_{N-arilo-1} es -H o alquilo C_{1-}C_{4},
(29)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CO-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} es como se define arriba,
(30)
-(CH_{2})_{0-4}-O-CS-N(R_{N-5})_{2}, donde R_{N-5} es como se define arriba,
(34)
-(CH_{2})_{0-4}-O-(alquilo C_{1-}C_{6} sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco de -F),
(35)
cicloalquilo C_{3-}C_{7},
(36)
alquenilo C_{2-}C_{6} con uno o dos enlaces dobles sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, o -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(37)
alquinilo C_{2-}C_{6} con uno dos enlaces triples sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{3}, o -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(38)
-(CH_{2})_{0-4}-N(-H o R_{N-5})-SO_{2}-R_{N-2,} donde R_{N-5} y R_{N-2} pueden ser iguales o diferentes y son como se describe arriba, o
(39)
-(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo C_{3-}C_{7},
donde R_{A} es:
(I)
-alquilo C_{1-}C_{10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -OC=O NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -S(=O)_{0-2} R_{1-a} donde R_{1-a} es como se define arriba, -NR_{1-a}C=O NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -C=O NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, y -S(=O)_{2} NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(II)
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{8}) donde ciclo-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -CO-OH, -CO-O-(alquilo C_{1-}C_{4}), y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(III)
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}, donde R_{A-x} y R_{A-y} son
(A)
-H,
y R_{A-arilo} es fenilo sustituido opcionalmente como se define arriba para R_{N-arilo},
(XXVIII)
-H,
(XXX)
-C=OR_{7}, en donde R_{7} es alquilo C_{1-}C_{3}
donde X es -N, o -O, con la salvedad de que cuando X es O, R_{B} está ausente;
y cuando X es N,
R_{B} es:
(I)
-alquilo C_{1-}C_{10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -OC=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -S(=O)_{0-2} R_{1-a}, donde R_{1-a} es como se define arriba, -NR_{1-a}C=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, -C=O NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba, y -S(=O)_{2} NR_{1-a}R_{1-b} donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(II)
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{8}), donde cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1-}C_{3}, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C\equivN, -CF_{3}, alcoxi C_{1-}C_{6}, -O-fenilo, -CO-OH, -CO-O-(alquilo C_{1-}C_{4}), y -NR_{1-a}R_{1-b}, donde R_{1-a} y R_{1-b} son como se define arriba,
(III)
-(CR_{B-x}R_{B-y})_{0-4}-R_{B-arilo} donde R_{B-x} y R_{B-y} son
(A)
-H,
y R_{B-arilo} es fenilo sustituido opcionalmente como se define arriba para R_{N-arilo}; o
(XXVIII)
-H;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1,
donde R_{A} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo},
donde X es -N o -O, con la salvedad de que cuando X es O, R_{B} está ausente; y cuando X es N,
R_{B} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}), o
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}.
3. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 2,
donde R_{A} es:
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}; y
donde R_{B} es:
-(CR_{B-x}R_{B-y})_{0-4}-R_{B-arilo}.
4. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{1} es
-CH_{2}-fenilo sustituido con dos -F.
5. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 4, donde la sustitución -F es 3,5-difluorobencilo.
6. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{N} es
R_{N-1}-X_{N}-, donde X_{N} es -CO-, donde R_{N-1} es R_{N-arilo} donde R_{N-arilo} es fenilo sustituido con un -CO-NR_{N-2}R_{N-3}, donde la sustitución en fenilo es 1,3-.
7. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 6, donde R_{N-2} y R_{N-3} son iguales y son C_{3} alquilo.
8. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{N} es
R_{N-1}-X_{N}- donde X_{N} es -CO-, y donde R_{N-1} es R_{N-arilo} donde R_{N-arilo} es fenilo sustituido con un C_{1} alquilo y con un -CO-NR_{N-2}R_{N-3} donde la sustitución en el fenilo es 1,3,5-.
9. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 8, donde R_{N-2} y R_{N-3} son iguales y son C_{3} alquilo.
10. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{A} es:
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo} donde R_{A-arilo} es fenilo.
11. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 10, donde fenilo está sustituido en la posición 3 o las posiciones 3,5.
12. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{B} es:
-(CR_{B-x}R_{B-y})_{0-4}-R_{B-arilo}, donde R_{B-arilo} es fenilo.
13. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 12 donde fenilo está sustituido en la posición 3 o las posiciones 3,5.
14. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionada del grupo constituido por:
N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-3-(N'-metil-N'-fenil-hidrazino)-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-isoftal-
amida,
y
N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-3-fenoxiamino-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-isoftalamida.
15. Una amina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo constituido por sales de los ácidos siguientes acético, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esil, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hesilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrogeno-fosfórico, dihidrógeno-fosfórico, ftálico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teóclico y toluenosulfónico.
\newpage
16. Un compuesto protegido de la fórmula (II)
13
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{A} y R_{B} son como se define en la reivindicación 1; y
donde GRUPO PROTECTOR se selecciona del grupo constituido por t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, acetilo, tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, fluoroacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxi-carbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxi-carbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxi-carbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobencil-oxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobencil-oxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobencil-oxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-di-fenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxi-carbo-nilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-pentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxi-carbo-nilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbo-nilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxil)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo y 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, -CH-CH=CH_{2} y fenil-C(=N-)-H
con la salvedad de que cuando GRUPO PROTECTOR es t-butoxicarbonilo y R_{1} es bencilo, R_{A} y R_{B} no son ambos hidrógeno.
17. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 16
donde R_{A} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo},
donde R_{B} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}), o
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}.
18. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 16 donde GRUPO PROTECTOR es t-butoxicarbo-
nilo.
19. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 16 donde GRUPO PROTECTOR es benciloxicarbonilo.
20. Un compuesto protegido de la fórmula (III)
14
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{A} y R_{B} son como se define en la reivindicación 1; y
donde GRUPO PROTECTOR se selecciona del grupo constituido por t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, acetilo, tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, fluoroacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxi-carbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxi-carbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxi-carbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobencil-oxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobencil-oxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobencil-oxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-di-fenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbo-nilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-pentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbo-nilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbo-nilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxil)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo y 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, -CH-CH=CH_{2} y fenil-C(=N-)-H.
21. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 20
donde R_{A} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}), o
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo},
donde R_{B} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}), o
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}.
22. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 20, donde GRUPO PROTECTOR es t-butoxicarbo-
nilo.
23. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 20, donde GRUPO PROTECTOR es benciloxicarbonilo.
24. Un compuesto protegido de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{A} y R_{B} son como se define en la reivindicación 1; y
donde GRUPO PROTECTOR se selecciona del grupo constituido por t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, acetilo, tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, fluoroacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxi-carbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxi-carbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxi-carbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobencil-oxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobencil-oxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobencil-oxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-di-fenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbo-nilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-pentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbo-nilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbo-nilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxil)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo y 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, -CH-CH=CH_{2} y fenil-C(=N-)-H.
25. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 24,
donde R_{A} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}), o
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}; y
donde R_{B} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}), o
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}.
26. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 24, donde GRUPO PROTECTOR es t-butoxicarbo-
nilo.
27. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 24, donde GRUPO PROTECTOR es benciloxicarbonilo.
28. Un compuesto protegido de la fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{A} son como se define en la reivindicación 1; y
donde GRUPO PROTECTOR se selecciona del grupo constituido por t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, acetilo, tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, fluoroacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxi-carbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxi-carbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxi-carbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobencil-oxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobencil-oxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobencil-oxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-di-fenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbo-nilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-pentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbo-nilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbo-nilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxil)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo y 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo, -CH-CH=CH_{2} y fenil-C(=N-)-H
con la salvedad de que cuando GRUPO PROTECTOR es t-butoxicarbonilo y R_{1} es bencilo, R_{A} no es isopropilo, 1-etilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o terc-butilo.
29. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 28,
donde R_{A} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}), o
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}.
30. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 28, donde GRUPO PROTECTOR es t-butoxicarbo-
nilo.
31. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 28, donde GRUPO PROTECTOR es benciloxicarbonilo.
\newpage
32. Un compuesto de la fórmula (XII)
17
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{A} son como se define en la reivindicación 1, con la salvedad de que cuando R_{1} es bencilo, R_{A} no es ciclohexilo o 1-etilpropilo.
33. Un compuesto protegido de acuerdo con la reivindicación 32, donde
R_{A} es:
-alquilo C_{1-}C_{8},
-(CH_{2})_{0-3}-(cicloalquilo C_{3-}C_{7}),
-(CR_{A-x}R_{A-y})_{0-4}-R_{A-arilo}.
34. Uso de una amina sustituida de fórmula (XV)
18
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{N}, R_{A}, R_{B} y X son como se define en la reivindicación 1;
o sus sales farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente que ha contraído, o en la prevención de que un paciente llegue a contraer una enfermedad o afección seleccionada del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con deterioro cognitivo moderado (MCI) y prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en quienes podrían progresar desde MCI a AD, para tratamiento del Síndrome de Down, para tratamiento de humanos que padecen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratamiento de la angiopatía cerebral amiloide y prevención de sus consecuencias potenciales, a saber hemorragias lobulares aisladas y recurrentes, para tratamiento de otras demencias degenerativas, con inclusión de demencias de origen vascular y degenerativo mixto, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, y el tipo de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy difusos.
35. Uso de una amina sustituida de fórmula (XV) de acuerdo con la reivindicación 34, donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
36. N-{1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-3-[N'-metil-N-(4-metil-pentanoil)-hidrazino]-propil}-5-metil-N,N-dipropil-isoftalamida.
ES01952352T 2000-06-30 2001-06-29 Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer. Expired - Lifetime ES2252257T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21532300P 2000-06-30 2000-06-30
US215323P 2000-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2252257T3 true ES2252257T3 (es) 2006-05-16

Family

ID=22802522

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01952352T Expired - Lifetime ES2252257T3 (es) 2000-06-30 2001-06-29 Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
ES01950719T Expired - Lifetime ES2248356T3 (es) 2000-06-30 2001-06-29 Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01950719T Expired - Lifetime ES2248356T3 (es) 2000-06-30 2001-06-29 Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7034182B2 (es)
EP (2) EP1299349B1 (es)
JP (2) JP2004502665A (es)
KR (1) KR20030058959A (es)
CN (1) CN1217920C (es)
AT (2) ATE302751T1 (es)
AU (3) AU2001271686A1 (es)
BR (1) BR0111980A (es)
CA (2) CA2410680A1 (es)
DE (2) DE60116313T2 (es)
ES (2) ES2252257T3 (es)
HK (1) HK1055721A1 (es)
MX (1) MXPA02012560A (es)
NZ (1) NZ523005A (es)
WO (3) WO2002002518A2 (es)
ZA (2) ZA200209991B (es)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
WO2002014264A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. (hydroxyethyl)ureas as inhibitors of alzheimer's beta-amyloid production
AR035960A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-28 Elan Pharm Inc Epoxidos sustituidos y procesos para prepararlos
EP1392645A2 (en) 2001-05-22 2004-03-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Aza hydroxylated ethyl amine compounds
WO2002098849A2 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer’s disease and similar diseases
JP2005506979A (ja) * 2001-08-28 2005-03-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー オキソ置換及びヒドロキシ置換炭化水素のキナルドイル−アミン誘導体を使用するアルツハイマー病の治療方法
AU2002359376B2 (en) 2001-11-08 2008-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
CA2467798A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Pharmacia & Upjohn Company Amine 1,2- and 1,3-diol compounds and their use for treatment of alzheimer's disease
EP1450795A1 (en) * 2001-12-04 2004-09-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Peptide isosteres containing a heterocycle useful in the treatment of alzheimer's disease
WO2003050073A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
CA2471531A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents for treating mild cognitive impairment
EP1515944A1 (en) 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7115652B2 (en) 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
WO2004002478A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating alzheimer's disease using hydroxyethylene compounds containing a heterocyclic amide bond isostere
US7557137B2 (en) * 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
JP2005534710A (ja) * 2002-08-07 2005-11-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ａｐｏｅ遺伝子型を基準とした痴呆を処置するための方法
WO2004014843A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. 置換アミノ化合物およびその用途
MXPA05002508A (es) * 2002-09-06 2005-06-03 Elan Pharm Inc Derivados de profarmaco 1,3-diamino-2-hidroxipropano.
BR0314180A (pt) * 2002-09-10 2005-08-09 Pharmacia & Upjohn Co Llc Aminoéteres substituìdos para o tratamento da doença de alzheimer
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
EP1562897B1 (en) 2002-11-12 2009-09-16 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
PE20040762A1 (es) * 2002-11-27 2004-11-06 Elan Pharm Inc Ureas substituidas y carbamatos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
GB0305918D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200512195A (en) * 2003-04-21 2005-04-01 Elan Pharm Inc Benzamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes
EP1615915A1 (en) * 2003-04-21 2006-01-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenacyl 2-hydroxy-3-diaminoalkanes
GB0309221D0 (en) * 2003-04-23 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005004802A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AR045219A1 (es) 2003-08-08 2005-10-19 Pharmacopeia Inc Aminas ciclicas inhibidoras de base - 1 que poseen un sustiuyente heterociclico
ES2323068T3 (es) 2003-08-08 2009-07-06 Schering Corporation Inhibidores de bace-1 de aminas ciclicas con un sustituyente de benzamida.
GB0328900D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
FR2866647B1 (fr) * 2004-02-20 2006-10-27 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005095326A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. 2-amino- and 2-thio-substituted 1,3-diaminopropanes
ES2355733T3 (es) 2004-07-22 2011-03-30 Schering Corporation Inhibidores de amida beta-secretasa sustituidos.
WO2006014944A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Schering Corporation Macrocyclic beta-secretase inhibitors
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
US20080207527A1 (en) * 2004-09-17 2008-08-28 Comentis, Inc. Bicyclic Compounds Which Inhibit Beta-Secretase Activity and Methods of Use Thereof
WO2006032999A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Pfizer Products Inc. N-methyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions
US20070213368A1 (en) * 2004-09-21 2007-09-13 Kleinman Edward F N-ethyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
GB0506562D0 (en) * 2005-03-31 2005-05-04 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20080015079A (ko) * 2005-04-08 2008-02-18 코멘티스, 인코포레이티드 베타 세크레타제 활성을 억제하는 화합물 및 이것의 사용방법
US7812025B2 (en) 2005-08-12 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Brain/neuronal cell-protecting agent and therapeutic agent for sleep disorder
US7838676B2 (en) 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7745484B2 (en) 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
EP1971598A1 (en) 2005-11-21 2008-09-24 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7872009B2 (en) 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
WO2007110727A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Amide stabilized hydroxyethylamines
GB0607952D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res Ltd Novel treatment
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
MX2009006228A (es) 2006-12-12 2009-06-22 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa.
WO2008099210A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008147547A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
ES2436364T3 (es) 2007-05-25 2013-12-30 Amgen Inc. Compuestos de hidroxietilamina sustituidos como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso
KR20100051668A (ko) * 2007-07-26 2010-05-17 코멘티스, 인코포레이티드 베타-세크레타제 활성을 억제하는 이소프탈아미드 유도체
US8299267B2 (en) 2007-09-24 2012-10-30 Comentis, Inc. (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating
SE531873C2 (sv) * 2007-11-12 2009-09-01 Lifeassays Ab Anordning för biokemisk bearbetning och analys av provvätska
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8288397B2 (en) 2007-12-17 2012-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EA019571B1 (ru) * 2008-04-29 2014-04-30 Фарнекст Применение сульфизоксазола для лечения болезни альцгеймера
ES2683021T3 (es) 2008-07-28 2018-09-24 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Compuestos activadores de la PKC para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
ES2459195T3 (es) * 2008-09-11 2014-05-08 Amgen Inc. Compuestos de anillo espiro-tetracíclico como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
US20100291160A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Carver David R Pharmaceutical system for trans-membrane delivery
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
KR101755737B1 (ko) 2009-09-11 2017-07-07 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
US8822485B2 (en) 2009-11-23 2014-09-02 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2011063233A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2526092B1 (en) 2010-01-19 2014-08-06 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN102822177A (zh) * 2010-02-05 2012-12-12 美国辉瑞有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
CA2791389C (en) 2010-03-15 2014-04-29 Amgen Inc. Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as beta - secretase modulators and their medical use
EP2547685A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP2013542973A (ja) 2010-11-22 2013-11-28 ノスシラ、ソシエダッド、アノニマ 神経変性疾患または神経変性状態を治療するためのビピリジンスルホンアミド誘導体
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US9296759B2 (en) 2011-09-21 2016-03-29 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9725469B2 (en) 2012-11-15 2017-08-08 Amgen, Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9302992B2 (en) * 2013-04-02 2016-04-05 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
CN106748892B (zh) * 2017-01-18 2018-09-18 四川大学 靶向自噬激动剂及其在神经退行性疾病治疗药物中的应用
EP3684767B1 (en) 2017-09-22 2024-04-24 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
KR20200071752A (ko) 2017-10-18 2020-06-19 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 이미다조-피리딘 화합물
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
SG11202004537UA (en) 2017-11-24 2020-06-29 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5753564Y2 (es) 1977-06-01 1982-11-19
CH624011A5 (es) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
FR2416008A1 (fr) 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4394448A (en) 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
ZA811368B (en) 1980-03-24 1982-04-28 Genentech Inc Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
NZ201705A (en) 1981-08-31 1986-03-14 Genentech Inc Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4870009A (en) 1982-11-22 1989-09-26 The Salk Institute For Biological Studies Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals
US4668770A (en) 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
AU2353384A (en) 1983-01-19 1984-07-26 Genentech Inc. Amplification in eukaryotic host cells
US4713339A (en) 1983-01-19 1987-12-15 Genentech, Inc. Polycistronic expression vector construction
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4474778A (en) * 1983-11-09 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam containing compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
US4636491A (en) 1984-03-27 1987-01-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having improved solubility
US4736866A (en) 1984-06-22 1988-04-12 President And Fellows Of Harvard College Transgenic non-human mammals
JPH0662529B2 (ja) 1984-07-13 1994-08-17 三共株式会社 アミノ酸誘導体
US4880781A (en) 1984-08-06 1989-11-14 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing an N-alkyl-histidine moiety
JPS6150912A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Shionogi & Co Ltd リポソ−ム製剤の製造法
US4814270A (en) 1984-09-13 1989-03-21 Becton Dickinson And Company Production of loaded vesicles
US4749792A (en) 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4665193A (en) 1984-12-14 1987-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester renin inhibitors
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
CA1290097C (en) 1985-07-24 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Peptide enzyme inhibitors
US4729985A (en) 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
US5175281A (en) 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
DE3610593A1 (de) 1986-03-29 1987-10-01 Hoechst Ag Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4935405A (en) * 1986-10-31 1990-06-19 Pfizer Inc. Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
US5250565A (en) 1987-02-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Indole-,benzofuran-,and benzothiophene-containing lipoxygenase-inhibiting compounds
DE3721855A1 (de) 1987-03-12 1988-09-22 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
DE3941235A1 (de) 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag Neue peptide, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4003575A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Retroisostere dipeptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
DE69133372T2 (de) 1990-06-15 2005-02-24 Scios Inc., Sunnyvale Transgenes, nicht-menschliches säugetier das die amyloidbildende pathologie der alzheimerschen krankheit zeigt
US5912410A (en) 1990-06-15 1999-06-15 Scios Inc. Transgenic non-human mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
US5510487A (en) 1990-11-19 1996-04-23 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
US5648511A (en) 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
AU652997B2 (en) 1991-01-21 1994-09-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Test and model for alzheimer's disease
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5206161A (en) 1991-02-01 1993-04-27 Genentech, Inc. Human plasma carboxypeptidase B
ATE143355T1 (de) * 1991-07-03 1996-10-15 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame hydrazinderivate und verfahren zu deren herstellung
US5753652A (en) 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
US5516784A (en) 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
PT620849E (pt) 1992-01-07 2003-11-28 Elan Pharm Inc Modelos animais transgenicos para a doenca de alzheimer
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
DE69300043T2 (de) 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5376542A (en) 1992-04-27 1994-12-27 Georgetown University Method for producing immortalized cell lines using human papilluma virus genes
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
JP4091654B2 (ja) 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
US5760076A (en) 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
PT810209E (pt) 1992-08-25 2002-09-30 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral
US5830897A (en) 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Lilly Co Eli HIV Protease hemmende Verbindungen
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA945719B (en) * 1993-08-09 1996-02-01 Lilly Co Eli Identification and use of protease inhibitors
PT730643E (pt) 1993-10-27 2001-06-29 Lilly Co Eli Animais transgenicos portadores do alelo de app com mutacao sueca
US5733882A (en) 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
US5475138A (en) 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
DK0708085T3 (da) 1994-10-19 2002-11-11 Novartis Ag Antivirale ethere af aspartatproteasesubstrat-isostere
US6001813A (en) 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
AUPM982594A0 (en) * 1994-12-02 1995-01-05 University Of Queensland, The HIV protease inhibitors
US5481011A (en) 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
US5863902A (en) 1995-01-06 1999-01-26 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
WO1996022997A1 (en) 1995-01-27 1996-08-01 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US5545640A (en) 1995-04-04 1996-08-13 Bio-Mega/Boehringer Ingeleheim Research Inc. Protease inhibiting succinic acid derivatives
US5744346A (en) 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
WO1996040885A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Athena Neurosciences, Inc. β-SECRETASE, ANTIBODIES TO β-SECRETASE, AND ASSAYS FOR DETECTING β-SECRETASE INHIBITION
ATE218538T1 (de) 1995-11-21 2002-06-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Azahexan-derivate als substratisostere von retroviralen aspartat-proteasen
US5886046A (en) 1996-01-19 1999-03-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dicarbonyl-containing compounds
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
JP2000509717A (ja) 1996-05-07 2000-08-02 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オキシランメタンアミン誘導体の調製方法
EP1184370B1 (en) 1996-07-22 2005-09-14 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US5703129A (en) 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
US6153652A (en) 1996-11-22 2000-11-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
AU749281B2 (en) * 1997-02-04 2002-06-20 Regents Of The University Of California, The Nanomolar, non-peptide inhibitors of cathepsin D
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6221670B1 (en) 1997-03-21 2001-04-24 Scios Inc. Methods to identify β-amyloid reducing agents
US5962506A (en) 1997-07-07 1999-10-05 Pharmacopeia, Inc. Glycol and hydroxyphosphonate peptidomimetics as inhibitors of aspartyl proteases
EP1086076B1 (en) * 1998-06-19 2004-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
EP1392645A2 (en) 2001-05-22 2004-03-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Aza hydroxylated ethyl amine compounds
WO2002098849A2 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer’s disease and similar diseases
AU2002359376B2 (en) 2001-11-08 2008-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20020016320A1 (en) 2002-02-07
EP1299352A2 (en) 2003-04-09
WO2002002518A2 (en) 2002-01-10
MXPA02012560A (es) 2003-05-14
ATE302751T1 (de) 2005-09-15
CN1217920C (zh) 2005-09-07
EP1299352B1 (en) 2005-12-28
US20060211860A1 (en) 2006-09-21
AU2001271686A1 (en) 2002-01-14
WO2002002505A3 (en) 2002-08-01
CA2410972A1 (en) 2002-01-10
DE60116313T2 (de) 2006-08-31
WO2002002505A2 (en) 2002-01-10
US7034182B2 (en) 2006-04-25
KR20030058959A (ko) 2003-07-07
ZA200300327B (en) 2004-03-25
US7432389B2 (en) 2008-10-07
WO2002002506A3 (en) 2002-08-29
NZ523005A (en) 2004-11-26
DE60112942D1 (de) 2005-09-29
AU2001273094A1 (en) 2002-01-14
CA2410680A1 (en) 2002-01-10
WO2002002506A2 (en) 2002-01-10
ES2248356T3 (es) 2006-03-16
EP1299349A2 (en) 2003-04-09
CN1443155A (zh) 2003-09-17
BR0111980A (pt) 2003-05-06
WO2002002505A8 (en) 2003-11-20
WO2002002506A8 (en) 2003-11-20
JP2004502665A (ja) 2004-01-29
WO2002002518A3 (en) 2002-08-08
JP2004502664A (ja) 2004-01-29
HK1055721A1 (en) 2004-01-21
DE60112942T2 (de) 2006-06-22
ATE314343T1 (de) 2006-01-15
EP1299349B1 (en) 2005-08-24
AU2001273113A1 (en) 2002-01-14
DE60116313D1 (de) 2006-02-02
ZA200209991B (en) 2004-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2252257T3 (es) Compuestos para tratar la enfermedad de alzheimer.
ES2307764T3 (es) Derivados de hidroxialquilaminas como inhibidores de la beta-secretasa y su uso para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y enfermedades similares.
ES2275675T3 (es) Compuestos y metodos para tratar la enfermedad de alzheimer.
US6982264B2 (en) Substituted alcohols useful in treatment of Alzheimer's disease
US7553831B2 (en) Compounds to treat Alzheimer's disease
US20060287306A1 (en) Compounds to treat alzheimer's disease
ES2261699T3 (es) Macrociclos utiles en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
US20090291970A1 (en) Substituted Aminoethers for the Treatment of Alzheimer's Disease
MXPA05005649A (es) Ureas y carbamatos sustituidos.
US7361688B2 (en) Substituted aminoalcohols useful in treatment of Alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) Compounds to treat alzheimer's disease
EP1666452A2 (en) Compounds to treat Alzheimer's disease
EP1586556A2 (en) Compounds to treat Alzheimer's disease