ES2459195T3 - Compuestos de anillo espiro-tetracíclico como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso - Google Patents

Abstract

Compuesto de formula I:**Fórmula** Y-Z o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que Al es CR6 o N; A2 es CR5 o N; A3 es CR4 o N; A4 es CR3 o N; A5 es CR1 o N; A6 es CR6 o N; T1 es CR2 o N; T2 es CR7 o N, siempre que (1) cuando T1 es N entonces A5 es CR1; y (2) no mas de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5, A6, T1 y T2 sean N; cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1_6, CN, OH, -0- alquilo Ci_6, -S(0)0-alquilo C1_6, -NH-alquilo C1-6 o -C(0)-alquilo C1_6, en los que el alquilo Cis y la parte alquilo C1-6 de -0-alquilo C1-6, -S(0)0-alquilo C1-6, -NH-alquilo Ci y -C(0)-alquilo Ci estan opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH; cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, alguenilo C21, alquinilo C2-6, , cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4_8, CN, OR16, SW°, NRioRio, c(o)Rio, <=(0)R10, <=(0)2R10 , NRioc(0)-10, 0-10 1-( C(0)NR16R16, NR10S(0)2R10 S(0)2NR1°, NR16C(0)NR1 o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C343, cicloalguenilo C4,3 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R90 R"); cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0- alquilo C1_6, S(0)0-alquilo C1_6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6; cada R9, independientemente, es -C(0)R16, -S(0)2R10, -C(0)NHR16, -NHC(0)R16, -NHC(0)NHR16, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R16.

Description

Compuestos de anillo espiro-tetraciclico como moduladores de beta-secretasa y metodos de uso

La invenciOn se refiere de manera general a compuestos farmaceuticamente activos, a composiciones farmaceuticas y a compuestos para su uso, para tratar enfermedades y estados mediados por beta-secretasa, incluyendo enfermedad de Alzheimer, formacion de placas en el cerebro y trastornos relacionados.

La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a mas de 12 millones de personas ancianas en todo el mundo. La EA representa la mayor parte de la demencia clinicamente diagnosticada tras 60 afios de edad. La EA se caracteriza generalmente por la disminucion progresiva de la memoria, el razonamiento, el buen criterio y la orientaci6n. A medida que la enfermedad progresa, las capacidades motrices, sensoriales y vocales se ven afectadas hasta que hay un deterioro global de mUltiples funciones cognitivas. La perdida de la funcion cognitiva se produce gradualmente, conduciendo normalmente a una reducciOn del conocimiento de uno mismo, de la familia y de los amigos. Los pacientes con deterioro cognitivo grave y/o con diagnostic° de EA en estado terminal estan generalmente postrados en cama, presentan incontinencia y dependen de asistencia por un cuidador. El paciente con EA eventualmente muere en de aproximadamente nueve a diez atios, de promedio, tras el diagn6stico inicial.

Debido a los efectos incapacitantes, generalmente humillantes y en ultima instancia mortales de la EA, existe una necesidad de tratar eficazmente la EA tras el diagnostic°.

La EA se caracteriza por dos cambios fisiolOgicos principales en el cerebro. El primer cambio, la formacion de places beta-amiloides, respalda la "hipotesis de la cascada amiloide" que transmite la idea de que la EA esta provocada por la formacion de depOsitos de peptido beta-amiloide (A-beta) caracteristicos, o fragmentos de A-beta del mismo, en el cerebro (comimmente denominados "depositos en place" o 'places" beta-amiloides) y en vasos sanguineos cerebrales (angiopatia beta-amiloide). Una gran cantidad de evidencias sugieren que el beta-amiloide y la formaciOn de placas amiloides que lo acompana es fundamental para la fisiopatologia de la EA y es probable que desempefie un papel inicial en este trastorno neurodegenerativo intratable. El segundo cambio en la EA es la formacion de maranas intraneuronales, que consisten en una forma agregada de la proteina tau. Ademas de encontrarse en

pacientes con EA, tambien se encuentran maranas intraneuronales en otros trastornos que inducen demencia. Joachim etal. , Alz. Dis. Assoc. Dis., 6:7-34 (1992).

Varias lineas de evidencias indican que la deposicion cerebral progresiva de A-beta desempefia un papel trascendental en la patogenesis de la EA y puede preceder a sintomas cognitivos en anos o incluso decadas. Selkoe, Neuron, 6:487 (1991). Se ha demostrado la liberaciOn de A-beta a partir de celulas neuronales que se

hicieron crecer en cultivo y la presencia de A-beta en liquido cefalorraquideo (LCR) tanto de individuos normales como de pacientes con EA. Seubert etal. , Nature, 359:325-327 (1992). Autopsias de pacientes con EA han revelado grandes niimeros de lesiones que comprenden estos 2 factores en zonas del cerebro humano que se cree que son importantes para la memoria y la cogniciOn.

Se encuentran nOrneros menores de estas lesiones en una distribuci6n anat6mica mas restringida en los cerebros

dela mayoria de los seres humanos ancianos que no tienen EA clinica. Tambien se encontraron places que contienen amiloide y angiopatia amiloide vascular en los cerebros de individuos con sindrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes (HCHWA-D) y otros trastornos neurodegenerativos.

Se ha planteado la hip6tesis de que la formacion de A-beta es un factor o precursor causante on el desarrollo de la EA. Mas especificamente, se cree quo la deposicion de A-beta en zonas del cerebro responsables de factores cognitivos es un factor principal en el desarrollo de la EA. Las placas beta-amiloides estan principalmente compuestas por peptido beta-amiloide (peptido A-beta). El peptido A-beta se deriva de la escisiOn proteolitica de una proteina precursora de amiloide (APP) transmembrana grande y es un peptido que oscila entre aproximadamente 39-42 residuos de aminoacido. Se piensa quo A-beta 42 (42 aminoacidos de longitud) es el principal componente de estos dep6sitos de placas on los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Citron, Trends in

Pharmacological Sciences, 25(2):92-97 (2004).

Aparecen places similares en algunas variantes de demencia por cuerpos de Lewy y en miositis por cuerpos de inclusiOn, una enfermedad muscular. AI3 tambien forma agregados quo recubren vasos sanguineos cerebrales on la angiopatia amiloide cerebral. Estas places estan compuestas por una marafia de agregados fibrilares ordenados de manera regular denominados fibras amiloides, un plegamiento de proteina compartido por otros peptidos tales como

priones asociados con enfermedades por plegamiento erroneo de proteinas. La investigacion con ratas de laboratorio sugiere quo la forma soluble, de dos moleculas, del peptido es un agente causante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y quo la forma de dos moleculas es la especie sinaptotaxica mas pequefia de oligomero beta-amiloide soluble. Shnakar, G.M., Nature Medicine (22 de junio de 2008) en linea, doi 10:1038 nm 1782.

Se piensa quo varias proteasas de aspartilo estan implicadas en el procesamiento o la escision de APP, dando

como resultado la formaciOn de peptido A-beta. Se piensa quo la beta-secretasa (BACE, tambien denominada comOnmente memapsina) escinde en primer lugar APP para generar dos fragmentos: (1) un primer fragmento N- terminal (beta APP) y (2) un segundo fragmento C-99, que posteriormente se escinde por la gamma secretasa para generar el peptido A-beta. Iambi& se ha encontrado quo la APP se escinde por la alfa-secretasa para producir alfa

sAPP, una forma secretada de APP que no da como resultado la formacien de places beta-amiloides. Esta ruta alternative excluye la formacion de peptido A-beta. Se encuentra una descripcion de los fragmentos de procesamiento proteolitico de APP, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.m 5.441.870, 5.712.130 y

5.942.400.

5 BACE es una enzima aspartilo proteasa que comprende 501 aminoacidos y es responsable del procesamiento de APP en el sitio de escision especifico de beta-secretasa. BACE este presente en dos formas, BACE 1 y BACE 2, denominadas de este modo dependiendo del sitio de escisiOn especifico de APP. La beta-secretasa se describe en Sinha et al. , Nature, 402:537-554 (1999) (pag. 510) y la solicitud PCT WO 2000/17369. Se ha propuesto que el peptido A-beta se acumula como resultado del procesamiento de APP mediante BACE. Ademas, se piensa que el

10 procesamiento in vivo de APP en el sitio de escision de beta-secretasa es una etapa limitante de la velocidad en la produccion de A-beta. Sabbagh, M. et al. , Alz. Dis. Rev. 3:1-19 (1997). Por tanto, la inhibicion de la actividad de enzima BACE es deseable para el tratamiento de la EA.

Estudios han mostrado que la inhibicion de BACE puede estar vinculada al tratamiento de la EA. La enzima BACE es esencial para la generacien de beta-amiloide o A-beta. Los ratones deficientes para BACE no producen beta15 amiloide y ester' libres de patologias asociadas con la enfermedad de Alzheimer incluyendo la perdida neuronal y determinados deficits de la memoria. Cole, S.L., Vasser, R., Molecular Degeneration 2:22, 2007. Cuando se cruzan con ratones transgenicos que sobreexpresan APP, la progenie de ratones deficientes para BACE muestra cantidades reducidas de A-beta en extractos cerebrales en comparacien con animales control (Luo et al. , Nature Neuroscience, 4:231-232 (2001)). El hecho de que BACE inicia la formed& de beta-amiloide y la observacien de 20 que los niveles de BACE estan elevados en esta enfermedad proporcionan motivos directos y convincentes para desarrollar terapias dirigidas a la inhibicion de BACE reduciendo asi el beta-amiloide y sus toxicidades asociadas. Con este fin, la inhibiciOn de la actividad beta-secretasa y una correspondiente reduccion de A-beta en el cerebro deben proporcionar un metodo terapeutico para tratar la EA y otros trastornos relacionados con beta-amiloide o

places.

25 Se han emprendido varios enfoques para tratar posiblemente la EA y trastornos relacionados con placas. Un enfoque ha sido intentar reducir la formacion de places en el cerebro, inhibiendo o reduciendo la actividad de BACE. Por ejemplo, cada una de las siguientes publicaciones PCT: WO 03/045913, WO 04/043916, WO 03/002122, WO 03/006021, WO 03/002518, WO 04/024081, WO 03/040096, WO 04/050619, WO 04/080376, WO 04/099376, WO 05/004802, WO 04/080459, WO 04/062625, WO 04/042910, WO 05/004803, WO 05/005374, WO 03/106405, WO

30 03/062209, WO 03/030886, WO 02/002505, WO 01/070671, WO 03/057721, WO 03/006013, WO 03/037325, WO 04/094384, WO 04/094413, WO 03/006423, WO 03/050073, WO 03/029169 y WO 04/000821, describe inhibidores de BACE, Utiles para tratar la EA y otros trastornos mediados por beta-secretasa.

La presente invencion proporciona una nueva clase de compuestos Utiles para la modulacion de actividad betasecretasa. Con este fin, los compuestos de la invencion son Utiles para la regulacion o reducci6n de la formacion de

35 peptido A-beta y, por consiguiente, la regulacion y/o reducci6n de formaci6n de places beta-amiloides en el cerebro. Por consiguiente, los compuestos son Utiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos mediados por beta-secretasa y/o places. Por ejemplo, los compuestos son utiles para la profilaxis y/o el tratamiento, a corto plazo y/o cronico, de la EA y otras enfermedades o estados que implican la deposicion o acumulacion de peptido beta-amiloide, y la formacion de places, en el cerebro.

40 Los compuestos proporcionados por la invencion, incluyendo estereoisomeros, tautomeros, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente por la formula I

X

T2# 4141 i T1 Al A4 A2 A3

Az, A3, A4, A5, As, T1, -2,

en la que A1,I W, X, Y y Z de la formula I se describen a continuacion. La invencien tambien proporciona procedimientos para preparar compuestos de formula I, II, III, IV y subformulas A-D de las mismas.

45 La invencion proporciona edemas composiciones farmaceuticas, que comprenden uno o mas compuestos de la

invenciOn, compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas par beta-secretasa, tales como

EA, usando los compuestos y las composiciones de la invencion. Por ejemplo, y en una realizacion, la invencion

proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad de dosificaci6n eficaz de un compuesto de

formula I en asociacion con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

5 En una realizacion de la invencion, los compuestos, incluyendo estereoisomeros, tautomeros, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente par el compuesto de formula I:

H2N

N

A6 A5 T2. T1 it I Al ,,A4 -%`A2 AY Z

en la que

A1 es CR6 o N;

10 A2es CR5 o N;

A3 es CR4 o N;

A4 es CR3 o N;

A5 es CR1 o N;

A6 es CR5 o N;

15 T1 es CR2 o N;

T2 es CR7 o N, siempre que (1) cuando T1 es N entonces A5 es CR1; y (2) no mas de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5, A6, T1 y T2 sean N;

cada uno de R1, R4, R5 y R5, independientemente, es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-6, CN, OH, -0-alquilo C1-6, -S(0)0-alquilo C1_6, -NH-alquilo C1-6 o -C(0)-alquilo C1-6, en los que el alquilo C1.6 y la parte alquilo C1-6 de-O-alquilo

20 Ci.s, -S(0)0-alquilo Ci_6, -NH-alquilo C1-6 y -C(0)-alquilo C1.6 estan opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquiloA haloalcoxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-c, alquinilo io, sRio, C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN OR 1-‹ C(0)Riu, S(0)R10, S(0)2R10, NR

luC(0)R1°, NRs(0)2-,

10

C(0)NRWRiu, 10S(0)2NR10, NR1dC(0)NR10R10 o un anillo monociclico de 4, 5, 6 0 7 miembros o

25 biciclico de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo C1_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R19;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1.6, CN, OH, 0-alquilo C1_6, 30 S(0)0-alquilo Ci, NH-alquilo C1.6 o C(0)-alquilo C1-6;

10, _s(0)2R10,

cada R9, independientemente, es -C(0)R C(0)NHR19, -NHC(0)R19, -NHC(0)NHR19, -S(0)2NHR19 o -NHS(0)2R19;

cada R19, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo alquinilo C2_10, cicloalquilo C310, cicloalquenilo C4_10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil alcoxiloC1-10,

35 tioalcoxilo C1-10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heterottomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o

S, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C210, alquinilo C210, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil Ci_

io)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo C1.10, tioalcoxilo C1_10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo,

5 ciclohexilo, (alquil C1_10)amino-, di(alquil tioalcoxilo Ci_io, bencilo o fenilo; Wes CR1R1; X es 0 o S; Yes 0; Z esta ausente.

10 Enotra realizacion de la presente invencion, los compuestos se definen por la formula I-A

-A2 Y-Z

i-A

en la que A1 es CR6 o N;

A1 es CR6 o N;

A2 es CR5 o N;

15 A3es CR4 o N; A4 es CR3 o N; A5 es CR1 o N; A6 es CR8 o N; siempre que no mas de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N; cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo Ci.6, CN, OH, 0-alquilo C1-6,

20 S(0)0-alquilo C1_6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6; cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo Rio, c(0)-10,

C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-3, CN, OR10, SW°, NR1u S(0)R113, S(0)2R10, NR1uC(0)R10, C(0)NR10R10, NR10S(0)2R10, S(0)2NR10, NR1uC(0)NR1 oun anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de

25 carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo C1.6, alquenilo Cm, alquinilo Cm, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo C1-6, S(0)0-alquilo C1_6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6;

-C(0)R10, _s(0)2R10,

30 cada R9, independientemente, es _C(0)NHR16, -NHC(0)R16, -NHC(0)NHR10, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R10;

cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo Co, (alquil C1.10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1_10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o 35 completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de Ou,Nio

ii c S, en el que cada uno del alquilo alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C4-10, (alq

io)amino-, di(alquil Ci_10)amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1_10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NI-I2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo,

5 ciclohexilo, (alquil C1_10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, tioalcoxilo C1_10, bencilo o fenilo;

Wes CR1R1;

X es 0 o S;

Yes 0; y

Z esta ausente.

10 En una realizacion de la invencion, los compuestos, incluyendo estereoisomeros, tautomeros, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente por la formula ll

11

en la que

A1 es CR6 o N;

15 A3es CR4 o N;

A4 es CR3 o N; siempre que no mas de uno de A1, A3 y A4 sea N;

cada uno de R1, R4, R5 y R6, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-6, CN, OH, 0-alquilo C1_6, S- alquilo Ci, NH-alquilo C1_6 o C(0)-alquilo C1-6;

alquilo Ctz, alquenilo C2_6, alquinilo NRioc(0)-10, °Rio, 20 C2-6, CiClOalqUil0 C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN, OR10, SR10, NR1°R1u, C(0)R10, S(0)2R10,KC(0)NR1 NR1°S(0)2R1°, S(0)2NR10, NR10c(o)NR10R1° o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-6 y anillo estan opcionalmente sustituidos, 25 independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo,

cada uno de R-3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C, CN, OH, 0-alquilo Cis, S-alquilo C1_6, NH-alquilo Ci_s o C(0)-alquilo Cis;

cada R9, independientemente, es -C(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)NHR10, -NHC(0)R10, -NHC(0)NHR10, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)21:210;

30 cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, (alquil Ci_10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo C110, tioalcoxilo C1_10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada

35 unodel alquilo C110, alquenilo C2.10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C410, (alquil C1_10)amino-, di(alquil Ci_10)amino-, alcoxilo C1.10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo,

isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci. lo)amino-, di(alquil C1-10)amino-, tioalcoxilo C1_1(3, bencilo o fenilo; Wes CR1R1; X es 0 o S;

5 Yes 0; y

Z esta ausente. En otra realizacion de la invenciOn, los compuestos, incluyendo estereoisomeros, tautomeros, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente por la formula II-A

10 Al es CR6 o N;

cada uno de R1, R4, R8 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-6, CN, OH, 0-alquilo Cl_6, S- alquilo Ci..6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, alquilo C1-6, alquenilohaloalcoxilo, C2.6, alquinilo sRio, NRioRiu, c(0)Rio, NRioc(orio,,

C(0)NR10R10

C2.6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C48, CNA OR19, S(0)2R10,

S(0)2NR10, NR10c(0)

15 NR10s(0)2R0,NR1°-iv o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo Ci_6, alquenilo 02.6, alquinilo 02-6, cicloalquilo 03.8, cicloalquenilo 04-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R19;

20 cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci.e, ON, OH, 0-alquilo C1-6, S-alquilo 01_6, NH-alquilo C-ks o C(0)-alquilo C1-e;

cada R9, independientemente, es -C(0)R16, -S(0)2R19, -C(0)NHR19, -NHC(0)R19, -NHC(0)NHR19, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R19;

cada R19, independientemente, es H, halo, haloalquilo, ON, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1_1(), alquenilo

25 alquinilo 02-10, cicloalquilo 03-10, cicloalquenilo 04-10, (alquil di(alquil alcoxilo tioalcoxilo C1_10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo Co, alquenilo 02.10, alquinilo Co, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo 04.10, (alquil Ci_

30 10)amino-, di(alquil alcoxiloCi.io, tioalcoxilo 01_10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ON, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil 01-10)amino-, di(alquil tioalcoxilo01_10, bencilo o fenilo;

35 Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo 01-3;

X es 0 o S;

Yes 0; y

Z esta ausente.

En otra realized& de la invenciOn, los compuestos, incluyendo estereoisOmeros, taut6meros, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente por la formula II-B

B

A3 es CR4 o N;

5 cada uno de R1, R4, R6 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo Cis, S- alquilo C1-6, NH-alquilo Ci_6 o C(0)-alquilo C1-6;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquiI6, ihaloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo C2.6, alquinilo sal°,NwoRiu, NRioc(orio,0(0)NROR10,

C2-6, CiClOalqUil0 cicloalquenilo C4_8, CN, OR1°, C(0)R10, S(0)2R10,1

K S(0)2NR10, NRioc io

1-‹(0)NRic)-K o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12

10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo 01_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3,5 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, ON, OH, 0-alquilo C1.6, 15 S-alquilo C1_6, NH-alquilo Ci6 o C(0)-alquilo C1-6;

_s(0)2R10,

cada R9, independientemente, es -C(0)R10, C(0)NHR10, -NHC(0)R10, -NHC(0)NHR10, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R10;

cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo Ci_io, alquenilo C2_10, alquinilo C210, cicloalquilo C3_10, (alquil C1.10)amino-, di(alquil alcoxilo Ciio, tioalcoxilo Ciio o un 20 monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C4-10, (alquil di(alquil alcoxilo Ci_io, tioalcoxilo C1_10 y anillo de dicho sistema de anillos este opcionalmente sustituido

25 independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci_ 10)amino-, di(alquil tioalcoxilo Ciio, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo C1-3;

30 Xes 0 o S;

Yes 0; y

Z este ausente.

En otra realized& de la invencion, los compuestos, incluyendo estereoisomeros, tautomeros, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se definen generalmente por la fOrmula II-C

H2N

A4

Y Z

R

H-C

A4 es CR3 o N;

cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-8, CN, OH, 0-alquilo Cis, S- alquilo C1-6, NH-alquilo Ci_6 o C(0)-alquilo C1-6;

5 cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquiloi haloalcoxilo, alquilo alquenilo C2-8, alquinilo

10, saw, NR,0---lu,

C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN, OR ,1

C(0)R16, S(0)2R10, NR16C(0)R10, C(0)NR0R10

10,

NR10S(0)2R '6, S(0)2NR ukc4NR10R1° o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo C1_6,

10 alquenilo C2-8, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3_8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de 1:23 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo C1_6, S-alquilo C1_6, NH-alquilo C1.6 o C(0)-alquilo C1-6;

cada R9, independientemente, es -C(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)NHR10, -NHC(0)R10, -NHC(0)NHR10, -S(0)2NHR1° o 15 -NHS(0)2R10;

cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo Co, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4.10, (alquil (Ci_10)amino-, di(alquil Ci_10)amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1-10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 20 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1.10, alquenilo C210, alquinilo C2.10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1_ io)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo,

25 butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil C1_10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, tioalcoxilo C1_10, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo C1-3;

X es 0 o S;

Yes 0; y

30 Zesta ausente.

En otra realizaciOn, la invencion proporciona compuestos, y formas de sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, que tienen una formula general III:

en la que A1 es CR6 o N; A3 es CR4 o N;

A4es CR3 o N; siempre que no mas de uno de A1, A3 y A4 sea N; cada uno de R1, R4, R6 y R6, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3; cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquiloA haloalcoxilo,

alquilo C1_6, alquenilo C2_6, alquinilo sRio,NRioRiu, c(o)Rio, NRioc(orio,

oRio, C2_6, cicloalquilo cicloalquenilo C4-6, CN OR1°, S(0)2R10, C(0)NR1 NRios(0)2.--lo,

I0 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_,3 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cis, CN, OH, 0-alquilo C1-6, S-alquilo C1_6, NH-alquilo Cis o C(0)-alquilo C1-6;

cada R9, independientemente, es -C(0)R10, -S(0)2R19, -C(0)NHR10, -NHC(0)R10, -NHC(0)NHR10, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R19;

cada R19, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C210, cicloalquilo C310, cicloalquenilo C4_10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil alcoxiloC1.10,

tioalcoxilo C1_10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C110, alquenilo C2-10, alquinilo C2.10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-1o, (alquil C110)amino-, di(alquil Ci_io)amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1_10 y anillo de dicho sistema de anillos esta

opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2,

OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci_io)amino-, di(alquil C1_10)amino-, tioalcoxilo C1-10, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo C1-3;

Xes 0 o S; y

Z esta ausente.

En otra realizaciOn, la invencion proporciona compuestos, y solvatos, estereoisomeros, tautOmeros y formas de sal farmacauticamente aceptable de los mismos, que tienen una formula general IV:

S(0)NR, o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12

H2N R8 / W

N w

en la que

A1 es CR6 o N;

A3 es CR4 o N;

5 A'es CR3 o N; siempre que no mas de uno de A', A3 y A4 sea N;

cada uno de R1, R4, R6 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo C2_6, alquinilo

sRio, NFeoRiu NRioc(0)--.10, 0R10,

C2.8, Cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN, OW°, ,C(0)R16, S(0)2R19, C(0)NR1 NR16C(0)NR10.-.10

NR16S(0)2R10, S(0)2NR16,o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12

10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo CI-8, alquenilo C2_6, alquinilo C2_8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo C1-6, 15 S-alquilo C1_6, NH-alquilo Cl_e o C(0)-alquilo C1-6;

cada R9, independientemente, es -C(0)R16, -S(0)2R10, -C(0)NHR16, -NHC(0)R19, -NHC(0)NHR16, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R16;

cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo Ciio, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo C110, tioalcoxilo C1_10 o un 20 monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3.10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil C1.10)amino-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido

25 independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci_ 10)amino-, di(alquil tioalcoxilo C1-10, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo c1-3; y

30 Xes 0 o S; y

Yes 0.

En otra realizaciOn, la invencion proporciona compuestos, y solvatos, estereoisomeros, tautOmeros y formas de sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, que tienen una fOrmula general IV-A:

en la que

A1 es CR6 o N;

A3 es CR4 o N;

A4 es CR3 o N; siempre que no mas de uno de A1, A3 y A4 sea N;

cada uno de R1, R4, R6 y R8, independientemente, es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

2

cada uno de R y R7,, ndependientemente, es H, halo, haloalquiloA haloalcoxilo, alquilo Cis, alquenilo C2-6, alquinilo io, sRio,,-lu,,

C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN, OR NRo1-‹ C(0)R10, S(0)2R10, NR10C(0)R C(0)NR0R10

1

'0, s

NR10S(0)2R(0) NR1°, NR10C(0)NR1 oun anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12

miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbon°, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo C1.6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C343, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o Rw;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo C1.6, S-alquilo C1-6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6;

cada R9, independientemente, es -C(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)NHR16, -NHC(0)R10, -NHC(0)NHR10, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R10;

cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C4.10, (alquil (C1.10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo

tioalcoxilo C1_10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C410, (alquil C1_

io)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo C110, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta

opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil C1-10)amino-, di(alquil C1-10)amino-, tioalcoxilo C1-10, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo c1-3;

Xes 0 o S.

En otra realizaciOn, la invencion proporciona compuestos, y solvatos, estereoisomeros, tautomeros y formas de sal farmacauticamente aceptable de los mismos, que tienen una fOrmula general IV-B:

en la que

R1,R45 yR8

cada uno de,R i, ndependientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo ORio, sRio, ,

5 cicloalauilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN,K C(0)R10, S(0)2R10, NR10C(0)R10, C(0)NR10R10

°S(0)2Ri Rio, lo

N R1 0, S(0)2NNR C(0)NR161:216 o un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo alquenilo Cm, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos,

10 independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-8, CN, OH, 0-alquilo Cl_s, S-alquilo Ci-s, NH-alquilo C1-s o C(0)-alquilo C1-6;

cada R9, independientemente, es -C(0)R16, -S(0)2R10, -C(0)NHR16, -NHC(0)R10, -NHC(0)NHR16, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R16;

15 cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2.10, cicloalquilo C3.10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil Ci_10)amino-, alcoxilo Ciio, tioalcoxilo C1.10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada

20 uno del alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4.10, (alquil C1.10)amino-, di(alquil Cl_10)amino-, alcoxilo C1-10, fioalcoxilo C1_10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci_

25 10)amino-, di(alquil C1.10)amino-, tioalcoxilo C1-10, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo C1-3; y

X es 0 o S.

En otra realizacion, la invencion proporciona compuestos, y solvatos, estereoisomeros, tautomeros y formas de sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, que tienen una formula general IV-C:

H2N

R8 R2

R3 W

iv-c

en la que

cada uno de R1, R4, R6 y R8, independientemente, es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo alquinilo

ORT, skio, NwoRiu, c(o)Rio, s(0)2R10, NRioc(orio,

5 C2-6, CiCiOalqUil0 CM, cicloalquenilo CNC(0)NR16131o, NRloso)2R,O, s(0)2NR10,

L;(0)NR16R16 o un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 8, 9 6 10 miembros, en los que el alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CiClOalqUi10 C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de Fe o km;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Cis, CN, OH, 0-alquilo 10 S-alquilo C1_6, NH-alquilo Cis o C(0)-alquilo C1-6;

cada R9, independientemente, es -C(0)R16, -S(0)2R10, -C(0)NHR16, -NHC(0)R16, -NHC(0)NHR16, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R16;

cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo Ci.to, alquenilo alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C410, (alquil C1-10)amino-, di(alquil alcoxiloC1-10,

15 tioalcoxilo C1.10 o un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 7 a 11 miembros, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, (alquil di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1_10 y anillo de dicho sistema de anillos este opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo,

metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo,

20 isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil C1. 10)amino-, di(alquil tioalcoxilo C1_10, bencilo o fenilo; y

X es 0 o S.

La presente invenci& contempla que las diversas realizaciones diferentes a continued& de cada variable individual Al, A2, A3,

A4, A5, A6, T1, T2, W, X, Y y Z, tal como se describen a continuacion, puede aplicarse "junto con cualquiera

25 delas otras realizaciones (anteriores y a continuaci6n)" para crear diversas realizaciones de las formulas generales I, II, III y IV y cada subformula de las mismas descritas anteriormente en el presente documento, que no se describen literalmente en el presente documento.

En otra realizacion, la invenci& incluye compuestos en los que A1 es CR6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

30 Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que A1 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizaciOn, la invenciOn incluye compuestos en los que A2 es CR6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que A2 es N, junto con cualquiera de las realizaciones 35 anteriores o a continuacion.

En otra realizaciOn, la invenciOn incluye compuestos en los que A3 es CR4, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que A3 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que A4 es CR3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que A4 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que A5 es CR1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que A5 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencionincluye compuestos en los que A8 es CR8, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizaciOn, la invenciOn incluye compuestos en los que A8 es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

Az, A3, 4,

En otra realizaciOn, la invencion incluye compuestos en los que uno de A1,A A5 y A8 es N y los otros cinco de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sonC tal como se define en la formula I, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de Al, A2, A3, A4, A5 y A8 es C tal como se define en la formula I, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizaciOn, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo Ci.6, CN, OH, 0-alquilo C1_6, S-alquilo C1_6, NH-alquilo Ci o C(0)-alquilo C1.6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizaciOn, la invencion incluye compuestos en los que R1 es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo C1_6, S-alquilo C1-6, NH-alquilo C1_6 o C(0)-alquilo Ci_6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores

o a continuacion.

En otra realizaciOn, la invencion incluye compuestos en los que R4 es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-6, CN, OH, 0-alquilo Cl, S-alquilo Cl, NH-alquilo Ci. o C(0)-alquilo Cl, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores

o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que R5 es H, F, CI, Br, CF3, OCF3, alquilo Ci.6, CN, OH, 0-alquilo Cl, S-alquilo Cl, NH-alquilo Cl-6 o C(0)-alquilo Cl, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores

o a continuaci6n.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R8 es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo Cl, S-alquilo Cl, NH-alquilo Cl-6 o C(0)-alquilo Cl, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores

o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, CI, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C(0)CH3, junto con cualquiera de las

realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R1 es H, F, CI, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C(0)CH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R4 es H, F, CI, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C(0)CH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R5 es H, F, CI, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C(0)CH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que R8 es H, F, Cl, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C(0)CH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, metilo, CN u OH, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es Ho F, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R1, R4,1:28 y R8, independientemente, es H, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, OR10, sR10 10

alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8,R, en el que el alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-8 y cicloalquilo C3-8 estan opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R2 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo alquenilo C2-8, alquinilo C2_6, OR1° o SR10, en el que el alquilo C1.6, alquenilo C2-8, alqUini10 C2-8 y cicloalquilo C3-8 estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R1 u, junto con cualquiera de las

realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R2 es F, CF3, OCF3, alquilo C1-8 u OR1°, en el que el alquilo C1.6 esta opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o RI°, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizaciOn, la invenciOn incluye compuestos en los que R2 es F, CF3, OCF3, alquilo C1-8 u OR10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R2 es un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido,

9

independientemente, con 1-5 sustituyentes de R o R10,, unto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R2 es un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizaciOn, la invenciOn incluye compuestos en los que R2 es un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 8, 9 6 10 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10,, unto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizaci6n, la invencion incluye compuestos en los que R2 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo,

pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R1°, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R2 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, dihidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 2-oxo-5-aza-bicicloheptanilo, azetetinilo, piridinonilo, pirrolidinonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, tiopiranilo, dihidrotiopiranilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido,

9 R10

independientemente, con 1-5 sustituyentes de R ,jo

unto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que R2 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1.6, sRio,-lo

alquenilo Cm, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, OR1°, NRioKoun anillo seleccionado de fenilo, piridina, pirimidina, dihidropirano, morfolina, oxazol, isoxazol, azetidina, pirano, pirazol e imidazol, en el que el alquilo C1_6, alquenilo C2-6, alquinilo Cm, cicloalquilo C343 y anillo estan opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes de R9 o R1u, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizaciOn, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R2 y R7, independientemente, es H,

halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6icicloalquilo C343, cicloalquenilo C4_,3, CN, oRiu, sRio,u-io, low°,NR,os(0)2--io, 2NR10, NR10c(0)NR10R10 0

NRiK C(0)R1°, S(0)2R1°, NR1°C(0)R1°, C(0)NR KS(0)

unanillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3_13, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R19, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

2

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R y R7,, ndependientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN,

sRio,io, S(0)2R10,10,,

OR10, NRio-K 0(0)R10, NR10c(0)-K 0(0)NR10R10, NR10S(0)2R10, S(0)2NR10, NR100(0)NR10R10

junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R2 y R7, independientemente, es un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 7, 8, 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o

completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

En otra realizaciOn, la invencion incluye compuestos en los que uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo,

haloalquilo haloalcoxilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4_8, CN, OR10, -to 16 io NR10C(0)K-10, C(0)NR10R10,, NR10C(0)NR10R10, SR , NR R C(0)R10, S(0)2R10, NR105(0)2-K10S(0)2NR10, el otro de R2 y R7, independientemente, es un anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 8, 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbon°, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo cl_6,

alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C4.8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo2 haloalcoxilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN, OR10,

saw, NRiuRio, c(0)R10, s(0)2R10, NRloc(0)-10,C(0)NR10R10, NRioc

K NR10s(0)2-K10, S(0)2NR10,(0)NR1 K yel

otro de R2 y R7, independientemente, es un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 7 a 11 miembros, en los que el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2.e, cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R7 es un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 7 a 11 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo,

pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o RI°, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

Enotra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que R7 es un anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5

sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizaciOn, la invenciOn incluye compuestos en los que R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo, o RI es -0-alquilo C1..10, estando dicho anillo y -0-alquilo

C1.10 opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que R2 es H, halo, haloalquilo haloalcoxilo, alquilo

,

NRioRio, C(0)R0, s(0)2R10

alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN, OR1°,_ SR10, NRios(0)2-io, oRio,y

S(0)2NR1°, NRWC(0)NR1 un anillo seleccionado de fenilo,

R

K

(0)NR1°R1°1

NRWC(0)R1°, C

piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo,

pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o Ric), junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo o tiofenilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizaciOn, la invenciOn incluye compuestos en los que R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo o pirazinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que R7 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales este opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de F, Cl, Br, I, CF3, C2F5, haloalcoxilo, alquilo Ci, CN, OH, 0-alquilo C1.6, S-alquilo C1_6, S-alquilo C1.6, S(0)0-alquilo C1-6 en el que o es 0, 1 6 2, NH-alquilo C1-6 0 C(0)alquilo C, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R7 es piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de los cuales este opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de F, Cl, Br, I, CF3, C2F5, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo C1_6, S-alquilo Ci, S-alquilo Ci_6, S(0)0-alquilo C1-6 en el que o es 0, 1 6 2, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1_6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0-alquilo C1.6, S-alquilo Ci, NH-alquilo C1_6 o C(0)-alquilo C1_6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0-alquilo C1.6, S-alquilo Cis, NH-alquilo C1-6 o C(0)alquilo C1.6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, F, Cl, CF3, CH3, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, F o metilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que R3 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo C1_6, S-alquilo C1.z, NH-alquilo C1-6 o C(0)alquilo C1-6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que R6 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo CN, OH, 0-alquilo Ciô, S-alquilo C1-6, NH-alquilo C1-6 o C(0)alquilo C, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que W es CR1R1, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que W es CH2, -CHF o -CH-alquilo C1_3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

En otra realizaciOn, la invencion incluye compuestos en los que W es CH2, -CHF o -CHCH3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizaciOn, la invencion incluye compuestos en los que X es 0 o S, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que X es 0, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

Enotra realizacion, la invencion incluye compuestos en los que X es S, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que uno de R2 y R7, independientemente, es un anillo monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados

de0, NoSy estando opcionalmente sustituido, independientemente con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

el otro de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_§,

sRio, NR10-io,

cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C4, CN, OR10,1-‹ C(0)R10, S(0)2R10, NRI°C(0)R10, C(0)NR10R10, NR10S(0)2R10, S(0)2NR10, NR10C(0)NR1 I-1 en los que el alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10; y

cada uno de R1, R4, R6 y R8, independientemente, es H, F, Cl, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C(0)CH3; y

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, CN, OH, 0-alquilo C1_6, S-alquilo C1_6, NH-alquilo C1.6 o C(0)-alquilo Ci.6, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn.

En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que

R2,es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci.6, alquenilo alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, OR10, SR1° 0 NFeuRlu, en el que el alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2 y cicloalquilo C3-8 estan opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes de R9 o R10; y

cada uno de R1, R4, R6 y R8, independientemente, es H, F, Cl, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3; y cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0-alquilo C1-6, S-alquilo C1.6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6; R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 0 R1°; Yes 0; y

Z esta ausente, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion. En otra realizacion, los compuestos de formula I o I-A incluyen compuestos en los quo R2 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1.6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, 0R16 o SRI°, en el que el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

cada uno de R1, R4, R6 y R8, independientemente, es H, F, metilo, CN u OH;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, F, Cl, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3;

R7

es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo triazinilo o tiofenilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de Fe o R16;

Wes CH2, -CHF o -CCH3; xes 0; Y es 0; y Z esta ausente, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaciOn. En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos en los que R2 es F, CF3, OCF3, alquilo C1.6 u OR16, en el quo el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o km; cada uno de R1, R4, R6 y R8, independientemente, es H o F; cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, F o metilo; R7

es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo o pirazinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10; Wes CH2, -CHF o -00H3; X es 0; Yes 0; y Z esta ausente, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuacion. En otra realizacion, la invenciOn incluye compuestos, y estereoisomeros, taut6meros y sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los quo A1 es CR6; A3 es CR4; A4 es CR3;

cada uno de R1, R4, R6 y R6, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C443, SRloo 10R10, c(o)Rio, s(0)2R10, NRioc(o)Rio, C(0)NR10R10,

NR

CN, OR10, NR10S(0)2R10, S(0)2NR10,

10

NR1°C(0)NR10.-K o un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 7 a 11 miembros, en el que el alquilo Ci_e, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R6 o km;

cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci.8, CN, OH, 0-alquilo C1-6, S-alquilo Ci_6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo Ci-6;

R7 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales este opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de F, Cl, Br,I, CF3, C2F5, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, CN, OH, 0-alquilo Ci_6, S-alquilo Ci_6, S-alquilo Ci_6, S(0)0-alquilo C1.6 en el que o es 0, 1 6 2, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6,

cada R6, independientemente, es -C(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)NHR10, -NHC(0)R10, -NHC(0)NHR10, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R10;

cada R10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1_10, alquenilo C2.10,

alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil Ci_10)amino-, alcoxilo Ci_io, tioalcoxilo oun anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 7 a 11 miembros, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10,

(alquil C1-10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo Ci1o, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos este opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2,

OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil C1.10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, tioalcoxilo C1.10, bencilo o fenilo;

Wes CH2, -CHF o -CHCH3; y

X es 0, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o a continuaci6n.

En otra realizacion, la invenciOn proporciona el compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionado de 2'-(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

(4S)-2'-propoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

2'-(2-metilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

2'-propoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; (4S)-2'-metoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; (4R)-2'-propoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; acid° trifluoroacetico de (4S)-2'-(5-cloro-2-fluorofeni1)-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

2'-metoxi-7'-(5-pirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-(2-fluoro-5-metoxifeni1)-7'-rnetoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-(2-fluoro-3-piridini1)-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-(2-fluoro-3-metoxifeni1)-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-(3-cloro-2-fluorofeni1)-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-(2-fluoro-5-metoxifeni1)-6'-metilespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-metoxi-7'-(3-metilfenil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; acido trifluoroacetico de 2'-(2-cloro-3-piridini1)-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-metoxi-7'-(3-(trifluorometoxi)fenil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; 2'-(5-cloro-2-fluoro-4-metilfeni1)-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

(4S)-4'-fluoro-7'-(2-fluoro-3-piridini1)-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-il)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

(4S)-4'-fluoro-7'-(2-fluoro-3-piridiniI)-2'-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)espiro[1 ,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

(4S)-3'-fluoro-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'-(3-piridinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; y

(5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-0-7-(5-pirimidinipespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'41,3]oxazon-2'-amina.

Enotra realizaciOn, las formulas 11, Ill y IV incluyen cualquier subfOrmula, tales como la fOrmula II-A. Todas las posibles realizaciones descritas en el presente documento para varios de los grupos R de los compuestos de formula I pueden aplicarse, segOn sea apropiado, a compuestos de fOrmulas 11, Ill y IV y cualquier subformula de las mismas.

En otra realizaciOn, la invencion proporciona cada uno de los compuestos a modo de ejemplo, y estereoisomeros, tautomeros, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, descritos en el presente documento.

En otra realizacion, la invencion proporciona los compuestos mostrados a modo de ejemplo descritos en el presente documento, y formas de sal farmaceuticamente aceptable de cada uno de los mismos.

DEFINICIONES

Las siguientes definiciones deben ayudar a entender la invencion descrita en el presente documento.

Se pretende que el termino "que comprende" sea abierto, es decir, que lo abarque todo y no sea limitativo. Puede usarse en el presente documento como sin6nimo de "que tiene". Se pretende que "que comprende" incluya todos y cada uno de los componentes o elementos indicados o mencionados sin excluir cualquier otro componente o elemento.

El termino "alquilo Ca_p", cuando se usa o bien solo o bien dentro de otros terminos tales como "haloalquilo" y

"alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen un nOmero de atomos de carbono de a a 13 (tales como Ci-Cio; Ci-C6 o C1-C4). A menos que se especifique lo contrario, uno o mas atomos de carbono del radical "alquilo" puede estar sustituido, tal como con un resto cicloalquilo. Los ejemplos de radicales "alquilo" incluyen metilo, ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, ciclopropilbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo y hexilo.

El termino "alquenilo Cco", cuando se usa solo o en combinacion, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en un resto que tiene un niimero de atomos de carbono en el intervalo de desde a hasta 3. Dentro de radicales alquenilo se incluyen radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis atomos de carbon° y, por ejemplo, los radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y

4-metilbutenilo. Los terminos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z", tal como aprecian los expertos habituates en la tecnica.

El termino "alquinilo Cal", cuando se usa solo o en combinacion, indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en un resto que tiene un numero de atomos de carbono en el intervalo de desde a hasta p. Los ejemplos de alquinilo radicales incluyen radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a

aproximadamente seis atomos de carbono y, por ejemplo, radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen etinilo, propinilo (propargilo) y butinilo.

Los terminos "alquilo Ca.p", "alquenilo Ca_p" y "alquinilo Cco", cuando se usan con otros terminos tales como "en el que 1, 2 6 3 atomos de carbono de dicho alquilo Ca-p, alquenilo Ca_p o alquinilo C2,0 estan opcionalmente sustituidos por un heteroatomo seleccionado de 0, S, 5(0), S(0)2 y N" abarcan radicales lineales o ramificados en los que uno

o mas de los atomos de carbono pueden estar sustituidos por un heteroatomo. Los ejemplos de tales radicales "alquilo" incluyen -0-metilo, -0-etilo, -CH2-0-CH3, -CH2CH2-0-C1-13, -NH-CH2, -CH2CH2-N(CH3)-CH3, -S-(CH2)3CH2 y -CH2CH2-S-CH3. Por consiguiente, tales radicales tambien incluyen radicales abarcados por -OR' en el que R' puede definirse como alquilo C. Los ejemplos de tales radicales "alquenilo" incluyen -NH-CH2CH=CH2 y -5

CH2CH2CH=CHCH3. Existen ejemplos similares para tales radicales "alquinilo", tal como aprecian los expertos en la tecnica.

El termino "alcoxilo C" cuando se usa solo o en combinaci6n, abarca radicales alquilo que contienen oxigeno, lineales o ramificados, que tienen cada uno un ntimero de atomos de carbono de a a 13 (tal como CI-Clo). Los terminos "alcoxi" y "alcoxilo", cuando se usan solos o en combinaci6n, abarcan radicales que contienen oxigeno,

lineales o ramificados, que tienen cada uno alquilo y partes alquilo sustituido de uno o mas atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Los radicales alcoxilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o mas atomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxilo" o con otra sustitucion. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo, fluoropropoxilo y ciclopropilmetoxilo.

El termino "arilo", cuando se usa solo o en combinacion, significa un resto aromatic° carbociclico que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre si de una manera condensada. No se necesita que cada anillo de un sistema "arilo" de milltiples anillos sea aromatic°, y el/los anillo(s) condensado(s) al anillo aromatic° pueden estar parcial o completamente insaturados e incluir uno o mas heteroatomos seleccionados

denitrogen°, oxigeno y azufre. Por tanto, el termino "arilo" abarca radicales aromaticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, antracenilo, indanilo y benzodioxazinilo. El grupo "arilo" puede estar sustituido, tal como con de 1 a 5 sustituyentes que incluyen alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -0-CH2-0-o -0-CH2-CH2-0-forma un sustituyente benzodioxolilo de arilo.

El termino "carbociclico", tambien denominado en el presente documento "cicloalquilo", cuando se usa solo o en combinaci6n, significa un resto de anillo parcial o completamente saturado que contiene uno ("monociclico"), dos ("biciclico") o incluso tres ("triciclico") anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre Si de una manera condensada y estar formados por atomos de carbono. Los ejemplos de radicales carbociclicos saturados incluyen grupos monociclicos de 3 a 6 miembros, saturados, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y

ciclohexano. El radical carbociclico puede estar sustituido tal como se describe en el presente documento.

Los terminos "anillo" y "sistema de anillos" se refieren a un anillo que comprende el nOmero de atomos indicado, siendo los atomos carbon° o, cuando se indique, un heteroatomo tal como nitrOgeno, oxigeno o azufre. Cuando no se indique el nOmero de atomos, tal como un "sistema de anillos monociclico" o un "sistema de anillos biciclico", los niimeros de atomos son de 3-8 para un anillo monociclico y de 6-12 para uno biciclico. El propio anillo, asi como

cualquier sustituyente en el mismo, puede estar unido en cualquier atom° que permita que se forme un compuesto estable. El tannin° anillo o sistema de anillos "no aromatico" se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillos en un sistema de anillos biciclico o triciclico no es aromatic°.

Los terminos "parcial o completamente saturado o insaturado" y "saturado o parcial o completamente insaturado" con respect° a cada anillo individual se refieren al anillo o bien como completamente aromatic° (completamente

insaturado), parcialmente aromatic° (o parcialmente saturado) o bien completamente saturado (que no contiene ningOn doble o triple enlace en el mismo). Si no se especifica como tal, entonces se contempla que cada anillo (monociclico) en un sistema de anillos (si es biciclico o triciclico) puede ser o bien completamente aromatic°, parcialmente aromatic° o bien completamente saturado, y estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes. Esto incluye anillos carbociclicos, heterociclicos, arilo y heteroarilo.

Portanto, el termino "un sistema de anillos monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido" se refiere a un Onico anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos como miembros o un sistema de anillos biciclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11 6 12 atomos como miembros que comprende el numero de atomos indicado,

siendo los atomos carbono o, cuando se indique, un heteroatomo tal como nitrogen° (N), oxigeno (0) o azufre (S). Cuando no se indique el numero de atomos, tal como un "sistema de anillos monociclico" o un "sistema de anillos biciclico", los niimeros de atomos son de 3-8 para un anillo monociclico y de 6-12 para uno biciclico. El anillo o sistema de anillos puede contener sustituyentes en el mismo, unidos a cualquier atom° que permita que se forme un compuesto estable. Se pretende que un anillo biciclico incluya sistemas de anillos condensados asi como anillos

espiro-condensados. Esta frase abarca anillos carbociclicos, heterociclicos, arilo y heteroarilo.

El termino "cicloalquenilo", cuando se usa solo o en combinaciOn, significa un cicloalquilo parcial o completamente saturado que contiene uno, dos o incluso tres anillos en una estructura que tiene al menos un doble enlace carbono- carbono en la estructura. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos que incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno y ciclohexeno. El termino tambien incluye grupos carbociclicos que

tienen dos o mas dobles enlaces carbono-carbono tales como compuestos "cicloalquildienilo". Los ejemplos de grupos cicloalquildienilo incluyen ciclopentadieno y cicloheptadieno.

El termino "halo", cuando se usa solo o en combinacion, significa halogenos tales como atomos de fit:1°r, cloro, bromo o yodo.

El termino "haloalquilo", cuando se usa solo o en combinaci6n, abarca radicales en los que uno cualquiera o mas de los atomos de carbono de alquilo estan sustituidos con halo tal como se definio anteriormente. Por ejemplo, este tannin° incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener o bien un atom° de yodo, bromo, cloro o bien de Nor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halo o una combinacion de radicales halo diferentes. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,

clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales alquilo que tienen todos los atomos de hidrOgeno sustituidos por atomos de fluor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.

El termino "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, o bien solo o bien en combinacion, significa un

resto de anillo completamente insaturado (aromatico) formado por atomos de carbono y que tiene uno o mas heterottomos seleccionados de nitrogen°, oxigeno y azufre. El resto de anillo o sistema de anillos puede contener uno ("monociclico"), dos ("biciclico") o incluso tres ("triciclico") anillos en el que tales anillos estan unidos entre si de una manera condensada. No se necesita que cada anillo de un sistema de anillos "heteroarilo" sea aromatic°, y

el/los anillo(s) condensado(s) al mismo (al anillo heteroaromatico) pueden estar parcial o completamente saturados e incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados de nitr6geno, oxigeno y azufre. El termino "heteroarilo" no incluye anillos que tienen miembros de anillo de -0-0-, -0-S-o -S-S-.

Los ejemplos de radicales heteroarilo insaturado incluyen grupos heteromonociclilo de 5 a 6 miembros, insaturado, que contienen de 1 a 4 atomos de nitrOgeno, incluyendo por ejemplo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H1,2,3-triazolilo] y tetrazol; grupos heterobiciclilo de 7 a 10 miembros, insaturado, que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogen°, incluyendo por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo y aza-quinazolinilo; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros, insaturado, que contiene un atom de oxigeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, benzofurilo, etc.; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros, insaturado, que contiene un atom° de azufre,

por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotienilo, etc.; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros, insaturado, que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitr6geno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros, insaturado, que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrOgeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].

El termino "heterociclico", cuando se usa solo o en combinaci6n, significa un resto de anillo parcial o completamente saturado que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre si de una manera condensada, formados por atomos de carbono y que incluyen uno o mas heteroatomos seleccionados de N, 0 o S. Los ejemplos de radicales heterociclicos saturados incluyen grupos heteromonocfclicos de 3 a 6 miembros, saturados, que contienen de 1 a 4 atomos de nitrogen° [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,

pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros, saturado, que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitr6geno [por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros, saturado, que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogen° [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

El termino "heterociclo" tambien abarc,a radic,ales en los que radicales heterociclicos estan fusionados/condensados con radicales arilo: grupo heterociclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 5 atomos de nitrogen°, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heterociclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitrOgeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo];

grupo heterociclico condensado, insaturado, que contiene de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitrogen° [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterociclico condensado, saturado, parcialmente insaturado e insaturado, que contiene de 1 a 2 atomos de oxigeno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los ejemplos de radicales heterociclicos incluyen radicales condensados o no condensados, de cinco a diez miembros.

Los ejemplos de heterociclilos parcialmente saturados y completamente saturados incluyen, sin limitacion, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H

benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-dihidro-1H-1X'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

Se pretende que la frase "un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-12 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o

S"tat como se usa en el presente documento abarque todos los anillos monociclicos y biciclicos de tan solo tres atomos a de hasta 12 atomos de tamano, incluyendo tanto anillos carbociclicos como anillos heterociclicos, aromaticos y no aromaticos. Los anillos no aromaticos pueden ser de naturaleza parcial o completamente saturada.

El termino "alquilamino" incluye "N-alquilamino" en el que radicales amino estan independientemente sustituidos con un radical alquilo. Radicales alquilamino preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen de uno a seis

atomos de carbono. Se prefieren incluso mas radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilamino inferior incluyen N-metilamino y N-etilamino, N-propilamino y Nisopropilamino.

El termino "dialquilamino" incluye "N, N-dialquilamino" en el que radicales amino estan independientemente sustituidos con dos radicales alquilo. Radicales alquilamino preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen de uno a seis atomos de carbono. Se prefieren incluso mas radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres

atomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilamino inferior incluyen N,N-dimetilamino y NN-dietilamino.

El termino "carbonilo", tanto si se usa solo como con otros terminos, tales como "aminocarbonilo", indica-(C=0)-. Tambien se usa "carbonilo" en el presente documento como sinonimo del termino "oxo".

El termino "aminocarbonilo" indica un grupo amida de la formula -C(=0)NH2.

El termino "alquiltio" o "tioalcoxilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez atomos de carbono, unido a un atom° de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" o "tioalcoxilo" es metiltio (CH3S-).

El termino "formula l" incluye cualquier subformula, tales como formulas I-A, II, II-A, II-B, II-C, Ill, Ill-A, IV, IV-A y IV-B.

Se pretende que el termino "farmaceuticamente aceptable" cuando se usa con referencia a un compuesto de formulas I-IV se refiera a una forma del compuesto que es segura para su administracion. Por ejemplo, una forma de

sal, un solvato y una forma de hidrato de un compuesto de formulas I-IV, que se ha aprobado para su uso en mamiferos, mediante ingesti6n oral u otras vies de administracion, por un organismo gubernamental o agenda reguladora, tal como la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, es farmaceuticamente aceptable.

En los compuestos de formulas I-IV se incluyen las formes de sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos

de base libre. El tormino "sales farmaceuticamente aceptables" abarca sales comOnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adicion de acidos libres o de bases libres. Tal como aprecian los expertos habituales en la tecnica, pueden formarse sales a partir de asociaciones ionicas, interacciones carga-carga, enlaces covalentes, complejacion, coordinacion, etc. La naturaleza de la sal no es critica, siempre que sea farmaceuticamente aceptable.

Pueden prepararse sales de adici6n de acid° farmaceuticamente aceptables adecuadas de compuestos de formulas I-IV a partir de un acid° inorganic° o de un acid° organic°. Ejemplos de tales acidos inorganicos son acid° clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, fluorhidrico, nitrico, carbOnico, sulfuric° y fosforico. Pueden seleccionare acidos organicos apropiados de las clases alifatica, cicloalifatica, aromatica, arilalifatica, heterociclica, carboxilica y sulfonica de acidos organicos, ejemplos de los cuales incluyen acido formic°, acetic°, adipico, butfrico, propionico,

succinico, glicolico, gluconico, lactic°, mac°, tartaric°, citrico, ascorbic°, glucuronico, maleico, furnarico, pirOvico, aspartico, glutamico, benzoic°, antranilico, mesilico, 4-hidroxibenzoico, fenilacetico, mandelico, embOnico (pamoico), metanosulfonico, etanosulfonico, etanodisulfonico, bencenosulfonico, pantotenico, 2-hidroxietanosulfonico, toluenosulfonico, sulfanilico, ciclohexilaminosulfonico, alcanfo rico, canforsulfonico, digluconico, ciclopentanopropionico, dodecilsulfonico, glucoheptanoico, glicerofosfonico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi

etanosulfOnico, nicotinic°, 2-naftalenosulfOnico, oxalic°, palmoico, pectinico, persulfOrico, 2-fenilpropionico, picric°, pivalico, propionico, succinico, tiocianico, undecanoico, estearico, algenico, 13-hidroxibutirico, salicilico, galactarico y galacturonico. Las sales de adici6n de base farmaceuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fOrmulas IIV incluyen sales metalicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases organicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas

sustituidas incluyendo aminas ciclicas, tales como cafeina, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, disopropiletilamina y trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invenciOn haciendo reaccionar, por ejemplo, el acid° o la base apropiado con el compuesto de fOrmulas I-IV.

Ademas, los grupos que contienen nitrogen° basic° pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena large tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.

Pueden encontrarse ejemplos adicionales de tales sales en Berge et al. , J. Pharm. Sci., 66: 1 (1977). Pueden usarse metodos convencionales pare formar las sales. Por ejemplo, puede prepararse una sal fosfato de un compuesto de la invencion combinando la base libre del compuesto deseado en un disolvente deseado, o combined& de disolventes, con acid° fosf6rico en una cantidad estequiometrica deseada, a una temperatura deseada, normalmente con calor (dependiendo del punto de ebullicion del disolvente). La sal puede precipitarse con

enfriamiento (lento o rapido) y puede cristalizar (es decir, si es de naturaleza cristalina), tal como aprecian los expertos habituales en la tecnica. Adernas, en el presente documento tambien se contemplan formas de hemi, mono, di, tri y poli-sal de los compuestos de la presente invencion. De manera similar, en el presente documento tambien se contemplan formas hemi, mono, di, tri y polihidratadas de los compuestos, sales y derivados de los mismos.

El/los compuesto(s) de formulas I-IV puede(n) usarse para tratar a un sujeto administrando el/los compuesto(s) como una composici6n farmaceutica. Con este fin, puede(n) combinarse el/los compuesto(s) con uno o mas excipientes, incluyendo portadores, diluyentes o adyuvantes para formar una composicion adecuada, que se describe con mas detalle en el presente documento.

El termino "excipiente", tal como se usa en el presente documento, indica cualquier aditivo, portador, adyuvante u otro componente adecuado farmaceuticamente aceptable, distinto del principio activo farmaceutico (API), que se incluye normalmente para fines de formulacion y/o administracion. "Diluyente" y "adyuvante" se definen a continuaci6n en el presente documento.

5 Los terminos "tratar", "que trate", "tratamiento" y "terapia" tal como se usan en el presente documento se refieren a

terapia, incluyendo terapia curative, terapia profilactica y terapia preventive. El tratamiento profilactico constituye

generalmente o bien prevenir totalmente la apariciOn de trastornos o bien retrasar la aparicion de un estadio

preclinicamente evidente de trastornos en individuos.

Se pretende que la frase "cantidad de dosificacion eficaz" cuantifique la cantidad de cada agente que lograra el

10 objetivo de mejora en la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencias con respecto al tratamiento de cada agente por si mismo, al tiempo que se eviten efectos secundarios adversos normalmente asociados con terapias alternatives. Por consiguiente, este termino no se limita a una Unic,a dosis, sino que puede comprender multiples dosificaciones requeridas para provocar una respuesta terapeutica o profilactica en el sujeto. For ejemplo, "cantidad de dosificaciOn eficaz" no se limita a una Unica capsule o comprimido, sino que puede incluir mas de una capsule o

15 comprimido, que es la dosis prescrita por un medico cualificado o cuidador medico al sujeto.

El termino "grupo saliente" (tambien indic,ado "LG") se refiere de manera general a grupos que pueden desplazarse por un nucleofilo. Tales grupos salientes se conocen en la tecnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), Nhidroxsuccinimida y N-hidroxibenzotriazol. Los nucleofilos son especies que pueden atacar una molecule en el punto

20 deunion del grupo saliente provocando el desplazamiento del grupo saliente. En la tecnica se conocen nucleofilos. Los ejemplos de grupos nucleOfilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard y especies anionicas (por ejemplo, alcoxidos, amidas, carbaniones).

PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES

La presente invencion comprende edemas procedimientos para la preparacion de compuestos de formulas I-IV. Los

25 compuestos de formulas I-IV pueden sintetizarse segOn los procedimientos descritos en los siguientes esquemas 1, 2, 3a, 3b, 4 y 5, en los que los sustituyentes son tal como se definieron para las formulas I-IV anteriores, excepto cuando se indique otra cosa. Los metodos sinteticos descritos a continuaci6n son meramente a modo de los ejemplos, y los compuestos de la invencion tambien pueden sintetizarse mediante vies alternatives usando estrategias sinteticas alternatives, tal como aprecian los expertos habituales en la tecnica.

30 Lasiguiente lista de abreviaturas usadas a lo largo de toda la memoria descriptive representa lo siguiente y debe ayudar a entender la invenciOn:

ACN, MeCN acetonitrilo

Ac., ac. acuoso

Ar argon(gas)

35 BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxilo

BuLi butil-litio

Cs2CO3 carbonatode cesio

CHCI3 cloroformo

CH2Cl2, DCM diclorometano,cloruro de metileno

40 Cu(I)I yoduro de cobre (I)

DCC diciclohexilcarbodiimida

DIC 1,3-diisopropilcarbodiimida

DIEA, DIPEA diisopropiletilamina

DME dimetoxietano

45 DMF dimetilformamida

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMS sulfurode dimetilo

27

DMS0 dimetilsulfoxido EDC, EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et20 -dietileter Et0Ac acetatode etilo

FBS suerobovino fetal G, gm gramo h hora

H2 hidr6geno

H20 agua

HATU hexafluorofosfatode 0-(7-azabenzotriazol-1-11)-N,N,N',N-tetrametiluronio HBr acid°bromhidrico HCI acid°clorhidrico HOBt hidratode 1-hidroxibenzotriazol HOAc acid°acetic°

HPLC cromatografiade liquidos de alta presi6n IPA, Ip0H alcoholisopropilico K2CO3 carbonatode potasio KI yodurode potasio LG gruposaliente

LDA diisopropilamidade litio LiOH hidroxidode litio MgSO4 sulfatode magnesio EM espectrode masas Me0H metanol

N2

nitrogen°

NaCNBH3 cianoborohidruro de sodio Na2CO3 carbonatode sodio NaHCO3 bicarbonatode sodio NaH hidrurode sodio

Nat yodurode sodio NaBH4 borohidrurode sodio NaOH hidroxidode sodio Na2SO4 sulfatode sodio NH4CI clorurode amonio

NH4OH hidrOxidode amonio P(t-bu)3 tri(terc-butil)fosfina PBS solucionsalina tamponada con fosfato

•

•

Pd/C paladiosobre carbono

Pd(PPh3)4 tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0)

Pd(dppf)C12 clorurode (1,1-bisdifenilfosfinoferroceno)paladio II

Pd(PhCN)202 diclorurode di-cianofenil-paladio

5 Pd(OAc)2 acetatode paladio Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-11-oxi-tripirrolidino-fosfonio TA, ta temperaturaambiente RBF, rbf matrazde fondo redondo

10 CCF, ccf cromatografiade capa fina TBAF fluorurode tetrabutilamonio TBTU tetrafluoroboratode 0-benzotriazol-1-il-N,N,N,NAetrametiluronio TEA, Et3N trietilamina TFA acid°trifluoroacetico

15 THF tetrahidrofurano UV luzultravioleta Esquema 1

Br Cu(011). Cs2CO3

acid° r Et0Ac, ToWerra color 110°C

CO21.1

2

,THF, -78 °C.:

despugs AGO, 23 °C

4 R7-5(.04 7 Pdr,PFT13)4,, K2CO3 R7 THF-H70 100

6

El esquema 1 describe un metodo a modo de ejemplo para preparar compuestos 8 de formulas 1-11, en las que X es

20 0, uno de Y y Z es 0 mientras que el otro de Y y Z este ausente, A1 es CR6 y R1, R4, R6, R6 y R6 son cada uno H, respectivamente. Tal como se muestra, puede acoplarse un acid° bromo-benzoico 1 a un bromo-fenol 2 usando un reactivo de cobre junto con una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en condiciones adecuadas. Entonces puede tratarse el eter 3 acoplado con un acid°, tal como acido sulfOrico, para realizar el cierre de anillo para dar el correspondiente bromo-xanteno 4. Puede convertirse la cetona del xanteno 4 en el correspondiente grupo eno tal

25 como se muestra en condiciones adecuadas, tales como usando TMS-metil-litio o bromuro de trifenilfosfoniometilo en condiciones de reaccion adecuadas, respectivamente, tales como en presencia de una base adecuada para proporcionar el compuesto eno 5. Puede hacerse reaccionar el producto intermedio 5 con cianato de plata en presencia de yodo e hidrOxido de amonio para proporcionar el producto intermedio de amino-oxazolina 6. Entonces puede convertirse el bromuro del compuesto 6 en los compuestos 8 deseados mediante acoplamiento en el sitio del

30 bromuro, tat como mediante una reaccion de intercambio compuesto aromatico-halOgeno de Suzuki o de tipo Suzuki, reaccion que generalmente emplea un resto acido boronico, un reactivo de fosfina y una base.

Pueden prepararse los productos intermedios de ester boronico 7 mediante metodos descritos en las siguientes referencias: (1) solicitud de patente in PCT n.° WO 2005073189, titulada "Preparation of fused heteroaryl

derivatives as p38 kinase inhibitors" o (2) la solicitud de patente in PCT n.° WO 2006094187, titulada "Preparation of phthalazine, aza-and diaza-phthalazine compounds as protein kinase, especially p38 kinase, inhibitors for treating inflammation and related conditions". Adernas, pueden adquirirse comercialmente los acidos boronicos deseados en catalogos, o prepararse especialmente por el proveedor.

5 El metodo de Suzuki es una reaccion que usa un reactivo de borano, tal como un acid° boronico 7 o ester tal como un dioxaborolano (no mostrado), y un reactivo que contiene grupo saliente adecuado, tal como el Br-xanteno 6 (Br es un grupo saliente "LG" de halOgeno adecuado). Tal como aprecia un expert° habitual en la tecnica, las reacciones de Suzuki tambien usan un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 o Pd(dppf)C12. Cuando LG es un haluro, el haluro puede ser un yoduro, un bromuro o incluso un cloruro.

10 Losanillos de cloro-piridilo (en los que Al = N) experimentan reacciones de Suzuki en presencia de Pd(OAc)2. Otros LG tambien son adecuados. Por ejemplo, se sabe que se producen acoplamientos de Suzuki con un sulfonato, tal como trifluorometanosulfonato, como grupo saliente.

Las condiciones de la reacciOn de Suzuki pueden varier. Por ejemplo, generalmente se realizan reacciones de Suzuki en presencia de una base adecuada tal como una base de carbonato, bicarbonato o una base de acetato, en 15 undisolvente adecuado tal como tolueno, acetonitrilo, DMF o una combined& de disolventes acuoso-organico o un

sistema de disolventes bifasico. Adernas, la reaccion puede requerir calor dependiendo del bromuro 6 particular y/o acid° o ester boronico 7, tal como aprecian los expertos en la tecnica. Ademas, cuando el bromuro es un resto aromatic°, tal como fenilo, la reacciOn puede completarse en un periodo de tiempo corto con calor.

Se conocen otros metodos de instalacion del boronato en un anillo aromatic° deseado. Por ejemplo puede 20 emplearse quimica de acoplamiento de metales, tal como metodos de acoplamiento de Stille, Kumada, Negishi, y similares, con los nucleos de xanteno 6 para preparar los productos ciclicos 8 deseados.

Esquema 2

OMe

813r3 OH

CH2Cl2, 23 'PC

Y-Z

Y-Z

R3

R5

R4 R5

9

10

R7.13(OH)2

H2N

7

Pd(PPh3)4, K2CO3

THF-H20 100 °C

11

10

0

R3

13

11

Pueden prepararse compuestos 13 deseados de formulas I, II, II-A, Ill-A y III-B, en las que el grupo R2 es -0R1°, tal

25 como se describe de manera general en el esquema 2. Tal como se muestra, puede 0-desmetilarse producto intermedio de bromo-metoxilo 9 usando reactivos conocidos, tales como tribromuro de boro para proporcionar el aducto de alcohol 10. Puede acoplarse el bromuro de alcohol 10 tal como se describi6 anteriormente en el esquema 1 para proporcionar el product° intermedio con grupo R7 deseado 11. Puede funcionalizarse el alcohol del producto intermedio 11 segOn se desee, tal como mediante alquilacion tal como se muestra, mediante reaccion con un haluro

30 dealquilo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio tal como se muestra, en condiciones de disolvente para proporcionar el producto 13 finalmente deseado.

"LG" en este caso es un "grupo saliente" que puede ser un haluro tal como un yoduro, bromuro, cloruro o fluoruro. LG tambien puede ser un resto distinto de haluro tal como un alquilsulfonato u otros grupos conocidos que forman generalmente una especie electrofila (E+). Generalmente las reacciones de acoplamiento se producen mas 35 facilmente en uno o en una combined& de disolventes y una base. Los disolventes adecuados incluyen generalmente disolventes anhidros, no nucleOfilos, tales como tolueno, CH2Cl2, THF, DMF, N,N-dimetilacetamide y similares. La polaridad del disolvente puede oscilar, tal como aprecian los expertos en la tecnica. Las bases

adecuadas incluyen, por ejemplo, bases de amina terciaria tales como DIEA, TEA, bases de carbonato tales como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, hidruros tales como NaH, KH, borohidruros, cianoborohidruros y similares, alcOxidos tales como NaOCH3, y similares. La propia base tambien puede servir como disolvente. Estas reacciones de acoplamiento son generalmente rapidas y la conversion se produce normalmente en condiciones ambientales. Sin embargo,

5 dependiendo del sustrato particular, tales reacciones pueden requerir calor, tal como aprecian los expertos en la tecnica.

Esquema 3a

I o NaBHE

tvidsunobu

Me0

OH 14 1516

17 18

BFI'OEtT

0Br

F34.31DO1rx4eno

Wittig

Esquema 1

P205

o equivalerde

10 20

21

Rs° a OH (esquema 2) 22 23

2 acopIamiento

Pueden prepararse compuestos 23 deseados de formula I, en la que el grupo R3 es -0R1° e Y es 0 y Z es CH2, tal

10 como se describe de manera general en el esquema 3a. Tal como se muestra, puede convertirse metoxibenzolactona 14 (disponible comercialmente) en el correspondiente alcohol 15 en presencia de bromo, tal como se conoce en la tecnica. Tales reacciones se describen con mayor detalle en la referencia bibliografica, Org. Prep. and Proc. Int. 11(1), 27-32, 1979. Puede tratarse el alcohol 15 con yoduro de metilo para abrir el anillo del compuesto 15 y proporcionar el aldehido 16. Tales reacciones se describen con mayor detalle en la referencia bibliografica, Aus. J.

15 Chem. 34(1), 151-162, 1981. Puede reducirse el aldehido 16 con un reactivo reductor adecuado, tal como un borohidruro tal como se muestra, para proporcionar el correspondiente alcohol 17. Entonces puede hacerse reaccionar el alcohol 17 con bromo-fenol en una reacci6n de tipo Mitsunobu que implica el uso de un reactivo de fosfina (normalmente trifenilfosfina), para producir el aducto acoplado 19. Puede tratarse el producto intermedio 19 con un acido fuerte, tal como acid° fosforico o eterato de trifluoruro de boro para proporcionar la cetona de anillo

20 cerrado 20. Entonces puede tratarse la cetona 20 de una manera similar a la descrita en el esquema 1 para convertir la cetona en el grupo eno 21 y hacerse reaccionar el eno 21 con cianato de plata en presencia de yodo (vease el esquema 1) para proporcionar la amino-oxazolina 22. Puede funcionalizarse la amino-oxazolina 22 tal como se describio anteriormente en el esquema 2 para preparar los compuestos 23 deseados de fOrmula I.

Esquema 3b

Br Pri(0A02 5002,MeOH /413,5

COON HO,t,OH Me0 COOH Me COOMs 1 71% 24 25

25

13F4TEt2 H3PO4boleno M4sunobs..

ulvatente Br

OH

27

2

29

H2N-0

1 813r3

R7 "

2. acoplamiento

a OH (esqueme 2)

32 33

31

10

Pueden prepararse compuestos 33 deseados de formula I, en la que el grupo R2 es -0R e Y es 0 y Z es CH2 tal como se describe de manera general en el esquema 3b. Tal como se muestra, puede metilarse el acid° bromo5 metoxi-benzoico 24 (disponible comercialmente) para dar el correspondiente aducto de acido metil-benzoico 25 usando una fuente de metilo tal como se muestra en presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio, en una reaccion de Suzuki, tal como se muestra. Tales reacciones se describen con mayor detalle en la referencia bibliografica, JACS, 129(12), 3510-3511; 2007. Puede convertirse el acid° 25 en el correspondiente ester metilico 26 con cloruro de tionilo y metanol. Puede bromarse el metilo del ester 26 usando NBS para proporcionar el 10 correspondiente aducto de bromo-metilo 27. Entonces puede hacerse reaccionar el bromuro 27 con bromo-fenol en una reaccion de tipo Mitsunobu que implica el uso de un reactivo de fosfina (normalmente trifenilfosfina), para producir el aducto acoplado 29. Puede tratarse el producto intermedio 29 con un acido fuerte, tal como acid° fosf6rico o eterato de trifluoruro de boro para proporcionar la cetona de anillo cerrado 30. Entonces puede tratarse la cetona 30 de una manera similar a la descrita en el esquema 1 para convertir la cetona en el grupo eno 31 y hacer

15 reaccionar el eno 31 con cianato de plata en presencia de yodo (vease el esquema 1) para proporcionar la aminooxazolina 32. Puede funcionalizarse la amino-oxazolina 32 tal como se describio anteriormente en el esquema 2 para preparar los compuestos 33 deseados de formula I.

Esquema 4

Esquema 1

37

38

F47.6(OH)2 7 Suzuki

39 1. 813r3 2 Agoglament° a(esquema 2) OH 40 R10 0

Pueden prepararse compuestos 40 deseados de fOrmula I, en la que el grupo R2 es -0R1° eYyZ son ambos CH2, tal como se describe de manera general en el esquema 4. Tal como se muestra, puede hacerse reaccionar acid° metoxi-metil-benzoico 34 (disponible comercialmente de Aldrich) con bromometil-bromobenceno en presencia de una base fuerte, tal como sBuLi para preparar el producto intermedio 35. Puede tratarse el producto intermedio 35 5 con cloruro de oxalilo en presencia de DMF y calor para cerrar el anillo de compuesto 36, mientras se desprotege el metoxilo para dar el alcohol (etapa 2a, no se muestra el producto intermedio). La etapa 2b implica tratar el alcohol con una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en presencia de un reactivo de methadon, tal como yoduro de metilo para preparar el aducto de metoxilo 36. Altemativamente, puede hacerse reaccionar el producto intermedio 35 con un acid° fuerte tal como acido cloro-sulfonico para proporcionar la cetona de aducto de anillo cerrado 36. 10 Entonces puede tratarse la cetona 36 de una manera similar a la descrita en el esquema 1 para convertir la cetona en el grupo eno y hacer reaccionar el eno 37 con cianato de plata en presencia de yodo (vease el esquema 1) para proporcionar la amino-oxazolina 38. Puede funcionalizarse la amino-oxazolina 38 tal como se describi6

anteriormente en el esquema 2 para preparar los compuestos 40 deseados de formula I.

De una manera analoga, pueden prepararse compuestos de formula I en la que R2 es -0-R1° usando la sintesis 15 general anterior, pero comenzando con acido meta-metoxi-orto-metil-benzoico en lugar del material de partida paremetoxilo 34 mostrado anteriormente.

Esquema 5

Document° W02004052847 -"*.°

42

41

Document()

"Y

W02004052847

43

Pueden prepararse compuestos 44 deseados de formula I, en la que el grupo R2 es -0R1° eYyZ cada uno,

20 independientemente, puede ser o bien S, SO, SO2, CO o bien NH, tal como se describe de manera general en el esquema 5. Tal como se muestra, puede convertirse el producto intermedio 41 (disponible comercialmente o puede prepararse por separado) en el que uno de Y y Z es -C(0-alcohol protegido)-o -S-en el producto intermedio 43 mediante cetona 42 usando procedimientos descritos en la solicitud de patente publicada PCT WO 2004052847, comenzando en la pag. 280 (ej. n.° 261) a la pag. 288 (ej. 274) y en las pags. 326 (preparacign 56, vease tambien J.

25 Med. Chem, 33. pag. 3095, 1990), pags. 190-192 (ej. 90); pag. 223 (ej. 158). Puede considerarse la desproteccion del grupo alcohol y su oxidaci6n para dar la correspondiente cetona o bien antes o bien despues del cierre de anillo final de los compuestos 43 0 44. Considerando que cualquiera de Y o Z sea -N(grupo protector)-, pueden prepararse productos intermedios 41 usando los metodos descritos en Tetrahedron Letters, 48, 8174-8177, 2007. Tales grupos

Y y Z tambien pueden prepararse (Y o Z = N) mediante los metodos descritos en la patente estadounidense n.°

30 7.312.209, y especificamente en los esquemas 1-10 en la misma (columnas 38-45), para preparar productos intermedios tales como el compuesto 42 tal como se muestra, en los que uno de Y y Z es NH y el otro de Y y Z esta ausente. Entonces puede tratarse el producto intermedio de eno 43 de una manera descrita en los esquemas 3a, 3b

o 4 anteriores para preparar las amino-oxazolinas 44 seleccionadas coma diana o deseadas.

Para mejorar la comprensi6n y la apreciacion de la presente invencion, se exponen los siguientes ejemplos

35 especificos (reactivos de partida, productos intermedios y compuestos de formulas Seusaron los siguientes metodos analiticos para purificar y/o caracterizar los compuestos, y productos intermedios, descritos en los ejemplos a continuacign.

Cromatografia: A menos que se indique lo contrario, se purificaron residuos que contenian producto bruto haciendo pasar el material bruto o concentrado a traves de una columna de gel de silice de la marca ISCO (preempaquetada

40 oindividualmente empaquetada con Si02) y separando el producto por elucion de la columna con un gradiente de disolvente tal como se indica. Por ejemplo una descripcign de (330 g de Si02, el 0-40% de Et0Ac/hexano) significa que se obtuvo el producto mediante elucion de la columna empaquetada con 330 g de silice, con un gradiente de disolvente del 0% al 40% de Et0Ac en hexanos.

Metodo de HPLC pregarativa:

A menos que se indique lo contrario, se purificaron los compuestos descritos en el presente documento mediante HPLC de fase inversa usando uno de los siguientes instrumentos: Shimadzu, varian, Gilson; usando una de las dos columnas de HPLC siguientes: (a) una Phenomenex Luna o (b) una columna Gemini (5 micrometros o 10 micrometros, C 18, 150x50 mm).

5 Unaserie tipica a traves del instrumento incluyo: eluir a 45 ml/min. con un gradiente lineal del 10% (v/v) al 100% de MeCN (TFA al 0,1% v/v) en agua (TFA al 0,1%) a lo largo de 10 minutos; las condiciones pueden variarse para alcanzar separaciones optimas.

Espectros de RMN del proton:

A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de 1H-RMN se ejecutaron en un instrumento de 300 MHz

10 dela serie Bruker o un instrumento de 400 MHz de la serie Bruker. Cuando se caracterizaron de este modo, todos los protones observados se notifican como partes por millOn (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.

Espectros de masas (EM)

A menos que se indique lo contrario, todos los datos de espectros de masas para materiales de partida, productos

15 intermedios y/o compuestos a modo de ejemplo se notifican como masa/carga (m/z), teniendo un ion molecular (M+H+). El ion molecular notificado se obtuvo mediante un metodo de detecci6n por electropulverizaciOn (comimmente denominado ESI-EM) usando un instrumento PE SCIEX API 150EX MS o un sistema de CUMSD de la serie Agilent 1100. Los compuestos que tienen un atomo isotopic°, tal como bromo y similares, se notifican generalmente segt:in el patron isotopic° detectado, tal como aprecian los expertos en la tecnica.

20 Los compuestos dados a conocer y descritos en el presente documento se han nombrado usando o bien (1) el convenio de nomenclatura proporcionado con el software Chem-Draw Ultra 8.0, disponible en Chem Office o bien (2) mediante el software de la base de datos ISIS (software Advanced Chemistry Design Labs o ACD). En algunos casos, se nombraron los compuestos con el termino "espirocarbociclo" insertado cuando fuera apropiado. Por ejemplo, cuando el cromano esta sustituido con 2,2-espirocielobutilo, se ha anadido "2,2-espirociclobutilo" a la

25 nomenclatura de Chem-Draw en el lugar apropiado.

Ejemplos

Los ejemplos, descritos a continuaci6n en el presente document°, representan diversos materiales de partida, productos intermedios y compuestos de fOrmulas 1-111 a modo de ejemplo, que deben ayudar a entender y apreciar mejor el alcance de la presente invenciOn y de los diversos metodos que pueden usarse para sintetizar compuestos

30 de formulas 1-111. Debe apreciarse que los metodos generales anteriores y los ejemplos especfficos a continuacion son ilustrativos Onicamente, para el fin de ayudar y comprender la presente invencion.

Ejemplo 1

OCH3

Sintesis de 2-bromo-7-metoxi-9H-xanten-9-ona

35 Etapa 1: Acido 2-(4-bromofenoxi)-5-metoxibenzoico

Se anadieron 4-bromofenol (8,7 g, 50 mmol), Cs2CO3 (16 g, 50 mmol), complejo de CuOTf-tolueno (2:1) (0,625 mmol, 5% molar de Cu, 150 mg), acetato de etilo (0,25 ml, 2,5 mmol) a una disolucion de acid° 2-bromo-5metoxibenzoico (11,6 g, 50 mmol) en tolueno (40 ml) en un tubo sellado. Se purg6 la mezcla de reaccion con N2, y se calento hasta 110°C hasta que se consumio el haluro de arilo tal como se determin6 mediante CL-EM (48 h). Tras

40 enfriar hasta ta, se filtro la mezcla a traves de una capa de Celite. Se lave, la capa de Celite con Et0Ac. Se acidific6 la mezcla mediante HCI 1 N, y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purifier:, este residuo mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (elucien en gradiente con Me0H al 0-10%/DCM) proporcionando acid° 2-(4-bromofenoxi)-5-metoxibenzoico. EM m/z = 324,9 [M+Hr. Calc. para C14ll11Br04: 323,1.

45 Etapa 2: 2-Bromo-7-metoxi-9H-xanten-9-ona

Se anadie acid° sulfuric° (41 ml, 765 mmol) a acid° 2-(4-bromofenoxi)-5-metoxibenzoico (3750 mg, 12 mmol) a TA. Se agito la mezcla de reacciOn a 60°C durante 60 min. CL-EM mostr6 reaccion completa. Se enfri6 la mezcla de reaccion hasta ta y se vete lentamente sobre una mezcla de hielo y agua con agitacion (100 ml). Se flit() el precipitado de color tostado y se lave con agua (3x30 ml), dos veces con 30 ml de NaOH 0,5 N, y con agua de

nuevo. Se recristalizO el residuo en 40 ml de THF dando el compuesto del titulo. EM m/z = 307,2 [M+H]. Calc. para C14H9Br03: 305,1.

Ejemplo 2

H2N

o CH3

5 Sintesis de 2'-bromo-6'-metilespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1: Acido 2-(4-bromofenoxi)-4-metilbenzoico

Se anadieron 4-bromofenol (0,87 g, 5 mmol), Cs2CO3 (1,6 g, 5 mmol), complejo de CuOTf-tolueno (2:1) (0,0625 mmol, 5% molar de Cu, 33 mg), acetato de etilo (0,013 ml, 0,125 mmol) a una disolucion de acid° 2-bromo4-metilbenzoico (0,86 g, 5 mmol) en tolueno (2 ml) en un tubo sellado. Se purge) la mezcla de reaccion con N2, y se 10 calent6 hasta 110°C hasta que se consumio el haluro de arilo tal como se determin6 mediante CL-EM (48 h). Tras enfriar hasta ta, se filtro la mezcla a traves de una capa de Celite. Se lavo la capa de Celite con Et0Ac. Se acidifico la mezcla mediante HCI 1 N, y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purifico este residuo mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (elucion en gradiente con Me0H al 0-10%/DCM) proporcionando acid°

15 2-(4-bromofenoxi)-4-metilbenzoico, EM m/z = 309,1 [M+H]. Calc. para C14ll11Br03: 307,1.

Etapa 2: 2-Bromo-6-metil-9H-xanten-9-ona

Se ariadio acid° sulfurico (5 ml, 93 mmol) a acido 2-(4-bromofenoxi)-4-metilbenzoico (200 mg, 0,62 mmol) a ta. Se calento la mezcla de reaccion hasta 80°C durante 30 min. CL-EM mostro reacci6n completa. Se enfrio la mezcla de reacci6n hasta ta y se vertio sobre hielo-agua. Se filtro la suspensi6n de color gris, y se lave) el solido de color gris

20 con agua. Se disolvio el residuo en Et0Ac, y se lava con NaCI sat. Tras concentrar a vacio, se us6 el solid° de color marrOn sin purificaci6n adicional. EM m/z = 291,1 [M+H]. Calc. para C14H9Br02: 289,1.

Etapa 3: 2-Bromo-6-metil-9-metilen-9H-xanteno

0

nBuLi

+ Ph3PCH3Br THF

CH3

CH3

A una disolucion de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2664 mg, 7457 grnol) en THF (19 ml) a 0°C se le anadio butil

25 litio (1,6 M en hexanos, 3995j.tl, 6392 mmol) gota a gota. Tras agitar a 0°C durante 30 minutos, se afiadio gota a gota una disolucion de 2-bromo-6-metil-9H-xanten-9-ona (1540 mg, 5326 gmol) en THF (5 ml). Se permitio que se calentase la disolucion hasta TA y se agito durante 1 hora. Se extingui6 la mezcla de reaccion con agua y se lavo la fase acuosa 3 veces con Et0Ac. Se combinaron las fases organic,as, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Se someti6 el producto bruto a cromatografia ultrarrapida con la MPLC (de hexanos

30 al 100% a Et0Ac al 10% en hexanos a Et0Ac al 30% en hexanos) EM m/z = 289,1 [M+H]. Calc. para C15H11Br02: 287,1.

Etapa 4: 2'-Bromo-6'-metilespirof1,3-oxazo1-4,9'-xanten1-2-amina

A una disoluciOn de 2-bromo-6-metil-9-metilen-9H-xanteno (1383 mg, 4816 grnol) en etoxietano (24081 4816 p.rnol) se le ariadio cianato de plata (2166 mg, 14449 pmol) a TA. Se enfrio la mezcla resultante hasta -6°C y se

35 afiadio yodo solid° (1222 mg, 4816 prnol) en una porcion y se agito la disolucion durante 1,5 horas. Entonces se filtro la disolucion a traves de una capa de algodon/Celite y se concentr6 para dar un aceite. Se disolvio inmediatamente el residuo en acetona (16057 1.11, 4817 gmol) a TA. A la disolucion resultante, se le anadi6 hidroxido de amonio (3018 111, 14452 pmol) mediante una jeringa. Se agito la mezcla resultante durante la noche. Se transfiri6 la mezcla resultante a un embudo de decantacion que contenia agua y se lave) la fase acuosa 3 veces con DCM. Se

40 combinaron las fases organicas, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Se purifico el producto con la MPLC (de DCM al 100% al 40% de DCM:MeOH:NH4OH 90:10:1) EM m/z = 347,2 [M+H] . Calc. para C16H13BrN202: 345,2.

Eiemplo 3

OH

Sintesis de 2'-hidroxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1: 2-Bromo-7-metoxi-9-metilen-9H-xanteno

Se enfri6 una disolucion de 2-bromo-7-metoxi-9H-xanten-9-ona (2,035 g, 6,7 mmol) en THF (67 ml) contenida en un

5 matraz de fondo redondo de 250 ml en un ban° de hielo seco/acetona durante 10 min. dando una mezcla de color blanco lechoso. Se anadio gota a gota trimetilsilil-metil-litio (10 ml de una disoluciOn 1,0 M en pentano, 10 mmol) a lo largo de 5 min. dando una disolucion transparente de color naranja. Se agito la mezcla durante 15 min., entonces se anadio gota a gota cloruro de acetilo (0,76 ml, 11 mmol), dando como resultado la formacion de una disolucion transparente de color amarillo brillante. Se calento la mezcla hasta TA durante 3 h, entonces se anadio una porcion

10 adicional de cloruro de acetilo (0,25 m1). Se agito la mezcla durante unos 30 min. adicionales antes de diluirse con disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). Se extrajo la mezcla bifasica con Et0Ac (2 x 50 ml), y se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando un sOlido de color amarillo que se us6 sin purificaci6n adicional. EM m/z = 303,0 [M+Hr. Calc. para C15H12Br02: 303,0.

Etapa 2: 2'-Bromo-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina

15 Se suspendi6 2-bromo-7-metoxi-9-metilen-9H-xanteno bruto en eter (33 ml), se afiadieron en orden cianato de plata (3,0 g, 20 mmol) y yodo (1,7 g, 6,7 mmol), dando como resultado una mezcla de color marron. Tras agitar durante 40 min. a TA, se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite con la ayuda de &ter, y se evapor6 el filtrado. Se disolvio el residuo en una mezcla de THF (26 ml) e hidroxido de amonio (2,6 ml) y se agitO durante 15 h. Se repartio la mezcla de reaccion entre agua (100 ml) y DCM (70 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con

20 DCM (2 x 70 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (eluyendo con el 0-40% de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM) dando 2'-bromo-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como una espuma de color amarillo [Aldo. EM nn/z = 361,2 [M+H]. Calc. para C16H14BrN203: 361,2.

Etapa 3: 2'-Bromo-7'-hidroxiespirof1,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina

EtBr3

OMe OH CH2C12, 23 °C

25

Se enfrio una disolucion de 2'-bromo-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,034 g, 2863 gmol) en DCM (29 ml) contenida en un matraz de fondo redondo de 100 ml en un ban° de hielo durante 15 min. Se anadio gota a gota una disolucion de tribromuro de boro (8,5 ml de una disolucion 1,0 M en DCM, 8588 grnol) a lo largo de 5 min., dando como resultado una disolucion de color marron oscuro. Se retro el bano de agua, y se agito la mezcla durante 30 1,5 h. Se extingui6 cuidadosamente la mezcla de reacciOn con disoluciOn acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). Se reparti6 la mezcla entre agua (50 ml) y DCM (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 25 ml), y se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio. Se filtro la disolucion, y se lav6 la torta de filtracion sucesivamente con Me0H al 10%/DCM. Se concentraron los filtrados combinados a vacio. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (eluyendo con el 0-70% de una disoluciOn de

35 DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM) dando 2'-bromo-7'-hidroxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina. EM m/z = 347,0 [M+H]. Calc. para C15H12BrN203: 347,0.

Etapa 4: 2'-Hidroxi-7'-(5-pirimidinil)espiroll ,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina

N

B(OH)2 Pd(PPh3)4, K2CO3

110.

OH OH THF-H20

100 °C

Se carg6 un recipiente de presion de 150 ml con 2'-bromo-7'-hidroxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (845 mg, 2434 pirnol) en THF (24 ml), acido pirimidin-5-ilborOnico (754 mg, 6085 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (281 mg, 243 pmol) y carbonato de potasio (10,1 ml de una disolucion acuosa 1,2 M, 12,1 mmol). Se sello el 5 recipiente y se coloc6 en un bano de aceite a 100°C durante 4 h. Se enfri6 la mezcla de reaccion hasta TA y se repartiO entre Et0Ac (50 ml) y agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (50 ml), y se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el material bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (eluyendo con el 30-100% de una disolucion de DCM/Me0H/N1-140H 90:10:1 en

DCM) dando 2'-hidroxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanquecino. EM m/z = 10 347,2 [M-s-H]. Calc. para C19H15N403: 347,1.

Ejemplo 4

Sintesis de 2'-bromo-7'-cloroespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

H2N, ro

2.1. MeMgBr, TH5r PPTS, DCM12, AgNCO, Et20:

SI SO

* NH4OH, THF 0

o

Etapa 1: Sintesis de 2'-bromo-7'-cloroespirof1,3-oxazo1-4,9'-xanten1-2-amina

15 Setrat6 2-bromo-7-cloro-9H-xanten-9-ona (preparada tal como se describe en el ejemplo 1 usando 4-bromofenol y acid° 2-bromo-5-clorobenzoico) (12,78 g, 41 mmol) con 100 ml de THF seco. Se agit6 la mezcla durante 10 min. a temperatura ambiente y se puso la suspension resultante en un ban() de agua-hielo durante otros 10 min. Se atiadiO

gota a gota MeMgBr (23 ml, 70 mmol) (3 M en THF) bajo argon usando una jeringa. A medida que avanzo la adicion, se disolvio una cantidad mayoritaria del solido para formar una disolucion de color rojizo. Se agitO la mezcla otros 20 5min. a 0°C entonces se retir6 del bano y se permitio que alcanzase la temperatura ambiente. Se volvi6 a enfriar el matraz hasta 0°C y se anadieron gota a gota lentamente -20 ml de disolucion saturada de cloruro de amonio (CUIDADO: desprendimiento de gas!). Se diluyo la mezcla con eter, se separ6 la fase organica, se lav6 con salmuera, se sec6 y se concentr6 proporcionando un aceite. Se disolvi6 el aceite en 100 ml de DCM, se ariadi6

PPTS (0,2 g, 0,8 mmol) y se calent6 la mezcla hasta reflujo durante 5 min. y se dej6 durante la noche a temperatura 25 ambiente. Se filtro el precipitado y se enjuag6 con &ter, se concentro el filtrado a vacio y se tato con metanol

caliente (-30 ml) y se permiti6 que cristalizase a temperatura ambiente. Se retire) por filtracion el material cristalino y se sect. a vacio. Estos dos lotes proporcionaron 2-bromo-7-cloro-9-metilen-9H-xanteno (8,69 g, rendimiento del 68%), m/z = 307,5 [M+H]. Calc. para C14H8BrCIO: 307,5

Etapa 2: 2'-Bromo-7'-cloroespirof1,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina

30 Se tato una suspension de 2-bromo-7-cloro-9-metilen-9H-xanteno (244,0 mg, 793 iimol) en eter (7,9 ml) secuencialmente con cianato de plata (357 mg, 2380 iimol) y yodo (201 mg, 793 grnol). Se agitO la mezcla durante 6 h, entonces se filtrO a traves de Celite con la ayuda de eter. Se evapor6 el filtrado, y se disolvi6 el residuo en THF (4,0 ml) e hidroxido de amonio (0,4 ml). Se agito la mezcla resultante, que desarrollO rapidamente un precipitado espeso, durante 1 h. Se anadi6 gel de silice, y se evapor6 el disolvente para adsorber el producto bruto. Se cargo el

35 gel de silice en una columna de gel de silice y se eluy6 con el 0-40% de una mezcla de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM dando 2'-bromo-7'-cloroespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid() blanquecino. EM m/z = 365,0 [M+Hr. Calc. para C15H11ErCIN202: 365,0.

Eiemplo 5 (metodo A)

Sintesis de 2'-propoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

OH

Etapa 1: 2'-Propoxi-7'-(5-oirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina

Se carg6 un vial de vidrio con 2'-hidroxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (preparada tal como se describe en el ejemplo 3; 53,68 mg, 155 gmol), carbonato de cesio (75,7 mg, 232 gmol), DMF (0,62 ml) y 15 yodopropano (16,6 1.11, 170 grnol). Se agito la mezcla a TA durante 18 h, entonces se veal() en agua (10 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 7 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (eluyendo con el 0-80% de una disolucion de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM) dando 2'-(1-propiloxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'

xanten]-2-amina como un solid° blanco. EM m/z = 389,2 [M+Hr. Calc. para C22H21N1403: 389,2.

10 Etapa 2: Separacion quiral de 2'-propoxi-7'-(5-pirimidinipespiro[1.3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina racernica

Se someti6 2'-propoxi-7'-(5-pirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (40 mg) a cromatografia usando MeOH:CO2:DEA 15:85:0,2 a 80 ml/min. en una columna ChiralPak AS-H de 20 x 250 mm, 5 gm y una presion del sistema de 100 bares. El primer pico (RT = 3,5 min.) proporcion6 (R)-2'-propoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol4,9'-xanten]-2-amina (13,0 mg, >99% de e.e.), y el segundo pico (RT = 4,3 min.) proporciono (S)-2'-propoxi-7'-(5

15 pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (12,8 mg, >99% de e.e.).

Eiemplo 6 (metodo B)

OH

Cs2C01, TBAI

DMF, 90 °C

Sintesis de 2'-(2-metilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se carg6 un vial de vidrio con 2'-hidroxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (preparada tal como

20 se describe en el ejemplo 3; 41,60 mg, 120 gmol), yoduro de tetrabutilamonio (8,85 mg, 24,0 gmol), carbonato de cesio (58,6 mg, 180 gmol), DMF (0,48 ml) y bromuro de isobutilo (16,3 gl, 1501Amol). Se sello el vial y se puso en un ban° de aceite a 90°C durante 15 h. Se anadieron porciones adicionales de carbonato de cesio (40 mg) y bromuro de isobutilo (16 ul), y se calento el vial en un horno microondas Biotage Initiator durante 1,5 h a 100°C. Entonces se repartio la mezcla entre Et0Ac (10 ml) y agua (20 m1). Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac

25 (2 x 10 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (eluyendo con el 0-80% de una disoluciOn de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM) dando 2'-iso-butiloxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° de color tostado oleoso. EM m/z = 403,2 [M+H]. Calc. para C23H23N403: 403,2.

Ejemplo 7 (metodo C)

H2N

Cs,CO3, TBAS

OH DMF, 100 4C, microondas

30

Sintesis de 2'-(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se cargo un vial de vidrio con 2'-hidroxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (preparada tal como se describe en el ejemplo 3; 159 mg, 459 gmol), yoduro de tetrabutilamonio (84,8 mg, 230 gmol), carbonato de cesio (374 mg, 1148 gmol), DMF (1,8 ml) y 1-bromo-2,2-dinnetilpropano (175 JAI, 1377 grnol). Se sena el vial y se calento en

35 un horno microondas Biotage Initiator durante 2 h a 100°C.

Se anadieron porciones adicionales de yoduro de tetrabutilamonio (85 mg), carbonato de cesio (180 mg) y 1-bromo2,2-dimetilpropano (100 ul). Se calent6 de nuevo el vial en el horno microondas durante 2 h a 100°C. Se vertio la

mezcla en agua (10 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 10 m1). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (eluyendo con el 0-80% de una mezcla de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM) dando 2'-(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(5pirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina de un vidrio de color naranja palido que solidified) en un sOlido

5 blanquecino. EM m/z = 417,2 [M+H]. Cale. para C24H25N403: 417,2.

Separacion quire! de 2'42,2-dimetilpropoxi)-7'45-pirimidinifiespiro[1 ,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina racemica:

Se someti6 2'-(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (139 mg) a cromatografia usando MeOH:CO2:DEA 40:60:0,2 a 70 ml/min. en una columna ChiralPak AD-H de 20 x 250 mm, 5 1.trn y una presi6n del sistema de 100 bares. El primer pico (RI = 2,0 min.) proporcion6 (R)-2'-(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(5

10 pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (50,9 mg, >99% de e.e.), y el segundo pico (RT = 3,9 min.) proporciono (S)-2'-(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (52,7 mg, >99% de e.e.).

Ejemplo 8 (metodo D)

B(OH)2

Cl

Pd(PPh3)4, K2CO3

THF-H20 100°C

15 Sintesis de 2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xantenj-2-amina

Se cargo un vial para microondas con 2'-bromo-7'-cloroespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (preparada tal como se describe en el ejemplo 4; 106 mg, 290 ptmol) en THF (3,5 ml), acid° pirimidin-5-ilboronico (43,1 mg, 348 pmol), carbonato de potasio (1208 pl de una disolucion acuosa 1,2 M, 1450 iimol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (33,5 mg, 29,0 pmol). Se cubri6 el vial con una atmosfera de Ar (g), se tape, y se calento en el horno microondas 20 Biotage Initiator durante 2 h a 100°C. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (5 ml). Se concentraron los extractos organicos combinados a vacio, y se purific6 el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice eluyendo con el 0-50% de una mezcla de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM dando 65 mg de un solid° blanco que era impuro mediante HPLC. Se disolvio el residuo en DMSO-Me0H y se purified) mediante HPLC de fase inverse (CH3CN al 10-90%/H20 con el 0,1% de TFA). Se vertieron las fracciones que contenian producto en

25 bicarbonato de sodio saturado con la ayuda de metanol y se extrajo con DCM. Se sec6 la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo dando 2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanco. EM m/z = 365,2 [M+Hr. Cale. para C19H14CIN402: 365,1.

Se prepararon los siguientes ejemplos en la table 1 mediante metodos y etapas analogos a los descritos en los ejemplos 1-8 anteriores. Tambien se proporcionan los datos de los espectros de masas y los datos de los ensayos

30 basados en celulas y enzima BACE (C150 en intervalos uM) para cada ejemplo, cuando esten disponibles. Cuando el nombre del compuesto ejemplificado, en cada una de las tablas en el presente documento, no designa un estereoisemero (S) o (R) especifico, entonces se sometio a prueba el ejemplo como una mezcla racemica. Se encontrO que los ejemplos de mezcla racemica eran generalmente proximos a una mezcla de estereoiserneros 1:1.

Table 1

N. ° de

EM Ensayo de Ensayo con

ej .

Nombre del compuesto Metodo observado FRET para BACE (uM) . cel ul as HEK (uM)

2' -(2, 2-di meti l propoxi )-7' -(5

7

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] C 41 7, 2 ++++ ++++

2-ami na

(4S)-2' -propoxi -7' -(5

5

pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] A 389, 2 ++++ ++++

2-ami na

2' -(2-meti l propoxi )7' -(5

6

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] B 403, 2 ++++ ++++

2-ami na

9

2' -propoxi -7' (5pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2ami na A 389, 2 ++++ +++

1 0

(4S)-2' metoxi -7' (5pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten1-2-ami na D 361 , 0 +++ ++

(4S)-2' -propoxi -7' (5

1 1

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] A 389, 2 +++ ++

2-ami na

aci d° (4S)-2' -(5-cl oro-2-fluorofeni I )-7' -(5

1 2

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] D 41 1 , 1 +++ +

2-ami na-tri fluoroaceti co

1 3

2' -cl oro-7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3 D 365, 2 +++

oxazol -4, 9' -xanten]-2-ami na

1 4

2' -metoxi -7' -(5pi ri mi di ni pespi ro[ 1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]-2-ami na D 361 , 0 +++ ++

2' (2-fluoro-5metoxi feni I)-7' -

1 5

metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 D 407, 2 ++ +

ami na

2' -(2-fluoro-3pi ri di ni I )-7'

1 6

metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 D 378, 0 ++ ++

ami na

2' -(2-fluoro-3metoxi feni I)7' -

1 7

metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 D 407, 2 ++ ++

ami na

2' (3-cl oro-2-fluorofeni I )-7' -

1 8

metoxi espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2 D 41 1 , 0 ++ +

ami na

2' -(2-fluoro-5metoxifeni I )-6'

1 9

meti l espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten1-2 D 391 , 0 ++ +++

ami na

20

2' metoxi -7' (3meti lfeni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na D 373, 0 ++ +

aci d° 2' -(2-cl oro-3pi ri di ni 1)-7-

21

metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 D 394, 3 ++ +

ami na-trifluoroaceti co

2' -metoxi -7' (3

22

(trifluorometoxi)feni l )espi ro[1 , 3-oxazol - D 443, 2 ++ ++

4, 9' -xanten]-2-ami na

2' -(5cl oro-2-fluoro-4meti l feni I )-7' -

23

metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2- D 425, 0 ++ +

ami na

(4S)-6' -meti l-2' -(3

24

(tri fluorometoxi )feni l )espi ro[1 , 3-oxazol- D 427, 0 + ++

4, 9' -xanten]-2-ami na

25

2' (3-cl orofeni 1)-6' -meti l espi ro[1 , 3-oxazol4, 9' -xanten]-2-ami na D 377, 0 + ++

2' -(3cl oro-2-fluorofeni I )-6' -

26

meti l espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 D 395, 0 + ++

ami na

2' metoxi -7' (4

27

(tri fluorometoxi )feni l )espi ro[1 , 3oxazol- D 443, 2 + ++

4, 9' -xanten]-2-ami na

28

2' -(2-cl orofeni I )7' -metoxi espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na D 393, 0 + ++

29

2' -(2-cl orofeni I )-6' -meti l espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na D 377, 0 + +

2' -(2-fluoro-3metoxifeni I )-6'

30

meti l espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2- D 391 , 0 + +

ami na

31

(4S)-2' -metoxi7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na D 361 , 0 +

32

2' -metoxi -7' -(2meti lfeni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na D 373, 0 + ++

33

6' meti l -2' (3-meti l feni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na D 357, 0 +

34

6' meti l -2' (2meti l feni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]2-ami na D 357, 0 +

40

2'-bromo-7'-metoxiespiro[1 ,3-oxazol-4,9'

35 D 363,1+ +

xanten]-2-amina 6'-meti l-2'-(436 (trifil)espiro[1 ,3-oxazol D 427,0 +

luorometoxi)fen4,9'-xanten]-2-amina 2'-bromo-6'-meti lespiro[1 ,3-oxazol-4,9'

37

D 347,2 + +

xanten]-2-amina

Los siguientes son ejemplos adicionales, representativos de la presente invencion.

Eiemplo 38 (metodo E)

Cu—I

—N MN-

Br

OMe

NH2

Sintesis de N-((4R)-2-amino-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-i1)-5-cloro-2-piridincarboxamida.

5 Se carg6 un vial con 2'-bromo-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina (90,0 mg, 249 gmol), 5cloropicolinamida (59 mg, 374 grnol), carbonato de cesio (244 mg, 748 'Arno!), yoduro de cobre (1) (47 mg, 249 gmol), dioxano (2 ml) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (27 itI, 249 'Arno!). Se sone) el vial bajo una atmosfera de Ar (g) y se puso en un bano de aceite a 110°C durante 5 dias. Entonces se vertio la mezcla de reacciOn en una mezcla de disolucion de cloruro de amonio (10 ml) y DCM (10 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con DCM

10 (2 x 5 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se disolvi6 el residuo en DMSO y se Mt& y se purifico el filtrado mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 1090%/H20 con el 0,1% de TFA). Se vertieron las fracciones que contenian el producto deseado en disolucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando N-((4R)-2-amino-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]

15 2'-il)-5-cloro-2-piridincarboxamida como un solid° blanco. EM m/z = 437,2 [M+H]. Calc. para C22H18CIN404: 437,1.

Eiemplo 39 (rnetodo F)

Sintesis de 2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-tiazol-4,9'-xanten]-2-amina racemica.

Etapa 1: N-terc-Butil-2'-bromo-7'-cloro-espiro(1.3-tiazol-4,9'-xanten1-2-amina racemica

20 Setrat6 una mezcla de 2-bromo-7-cloro-9-metilen-9H-xanteno (950 mg, 3089 gmol) y tiocianato de plata (1538 mg, 9266 grnol) en eter (30887 gl, 3089 gmol) con yodo (784 mg, 3089 'Arno!). Tras agitar durante 3 h, se filtro la mezcla a traves de Celite con la ayuda de eter. Se evaporo el filtrado, y se disolvio el residuo en THF (20 ml) y tercbutilamina (649 gl, 6177 grnol). Se agit6 la mezcla resultante durante 5 h, se concentro sobre gel de since, y se purific6 mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 120 g, eluyendo con Et0Ac al 0-40%/hexano dando

25 N-terc-butil-2'-bromo-7'-cloro-espiro[1,3-tiazol-4,9'-xanten]-2-amina racernica como una espuma de color amarillo brillante. EM m/z = 437,0 [M+H]. Calc. para C191-119BrCIN2OS: 437,0.

Etapa 2: N-terc-Butil-2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-tiazol-4,9'-xantenl-2-amina racemica

Se carg6 un vial para microondas de 10-20 ml con N-terc-butil-2'-bromo-7'-cloro-espiro[1,3-tiazol-4,9'-xanten]-2amina racernica (363 mg, 829 'Arno!), acid° pirimidin-5-ilboronico (257 mg, 2073 gmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio 30 (0) (95,8 mg, 82,9 gmol), THF (8292 gl, 829 gmol) y carbonato de potasio (3455 gl de una disolucion acuosa 1,2 M, 4146 gmol). Se cubrio el vial con una atmosfera de Ar (g), se tapo, y se calento en un horno microondas Biotage Initiator durante 1 h a 100°C. Se separo la fase organica, se seco sobre sulfato de sodio, se filtr6 y se evaporo. Se purified, el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 80 g, eluyendo con Et0Ac al 0-50%/hexano dando rac-N-terc-butil-2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-tiazol-4,9'-xanten]-2-amina como un sOlido de color amarillo

35 anaranjado. EM m/z = 437,2 [M+H]. Calc. para C23H22CIN4OSS: 437,1.

Etapa 3: 2'-Cloro-7'-(5-pirimidinil)espirof1,3-tiazol-4.9'-xanten1-2-amina racemica

Se cargo un vial con rac-N-terc-butil-2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-tiazol-4,9'-xanten]-2-amina (63,0 mg, 144 gmol) y TFA (1111 14418 'Arno!) dando como resultado una mezcla de color naranja oscuro. Se tapo el vial y se puso en un ban() de aceite a 150°C durante 2 d. Se enfrio la mezcla de reacciOn hasta TA, se vertio en NaOH 6 N (ac.), y se extrajo con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se

5 filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con el 0-50% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando 2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3tiazol-4,9'-xanten]-2-amina racemica como un solido blanquecino. EM m/z = 381,0 [M+H]. Calc. para C19H14CIN4OS: 381,1.

Etapa 4: SeparaciOn quiral de 2'-cloro-7'-(5-pirimidiniDespiroF1,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina racemica

10 Se sometio 2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (440 mg) a cromatografia usando MeOH:CO2:DEA 20:80:0,2 a 70 ml/min. en una columna ChiralPak AD-H de 20 x 150 mm, 5 m y una presiOn del sistema de 100 bares. El primer pico (RT = 6,31 min.) proporcion6 (4R)-2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol4,9'-xanten]-2-amina (98% de e.e.), y el segundo pico (RT = 15,7 min.) proporcion6 (4S)-2'-cloro-7'-(5pirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (>99% de e.e.).

15 Eiemplo 40 (metodo G)

Sintesis de (4S)-2'-(ciclopropiletini1)-7'-(2,2-dimetilpropoxi)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se cargo un vial con (4R)-2'-bromo-7'-(2,2-dimetilpropoxi)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (52,5 mg, 126 gmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (14,5 mg, 12,6 gmol), yoduro de cobre (I) (4,79 mg, 25,2 gmol),

20 diisopropilamina (629 i.tl, 1261Amol) y etinilciclopropano (32,0 iAl, 377 gmol). Se calento el vial en un ban() de aceite a 50°C durante 15 h. Se diluyo la mezcla de reacci6n con Et0Ac y se filtro a traves de Celite. Se evaporo el filtrado, y se purifico el residuo bruto mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con Me0H al 05%/DCM dando (4S)-2'-(ciclopropiletini1)-7'-(2,2-dimetilpropoxi)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanco. EM m/z = 403,2 [M+H]. Calc. para C25H27N203: 403,2.

25 Eiemplo 41 (metodo H)

Sintesis de 1-(((4S)-2-amino-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-il)oxi)-2-metil-2-propanol.

Etapa 1: (S)-1-(2-amino-2'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten1-7'-iloxi)propan-2-ona

Se cargo un vial con (S)-2-amino-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (192,0 mg, 554 gmol),

30 carbonato de cesio (271 mg, 832 gmol) y yoduro de potasio (92,0 mg, 554 gmol). Se anadio DMF (2217 gl, 554 gmol), se sonico el vial durante aproximadamente 30 segundos, y se agit6 la mezcla vigorosamente durante 20 min., momento en el cual todavia quedaba cierta cantidad de solid° blanco. Se enfrio el vial en un bafio de hielo durante 10 min., y al mismo se le atiadio gota a gota cloroacetona (48,6 gl, 610 gmol). Se retiro el ban° de enfriamiento tras 5 h, y se agit6 la mezcla durante 10 h adicionales. Se repartio la mezcla de reacciOn entre agua y Et0Ac. Se

35 separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 40 g, eluyendo con Me0H al 2,5%-10%/DCM proporcionando (S)-1-(2-amino-2'-(pirimidin5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7-iloxi)propan-2-ona como un solido blanco. EM m/z = 403,2 [M+H]. Calc. para C22H19N404: 403,1.

40 Etapa 2: 1-(a4S)-2-amino-7'-(5-pirimidiniflespiro[1,3-oxazol-4,9'-xantenl-2'-inoxi)-2-metil-2-propanol

Se cargo un matraz de fondo redondo de 15 ml con el producto de (S)-1-(2-amino-2'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol

4,9'-xanten]-7'-iloxi)propan-2-ona (104 mg, 258 gmol) en THF (2584 258 gmol). Se enfri6 el matraz en un ban° de

hielo durante 5 min., y se anadio gota a gota cloruro de metilmagnesio, (258 1.1I de una disoluciOn 3,0 M en eter, 775

gmol) al mismo a lo largo de 20 s, dando como resultado una suspension de color blanco amarillento. Tras 2 h, se

ariadi6 una porciOn adicional de reactivo de Grignard (150 ul) y se retir6 el ban() de hielo. Tras 2 h, se extinguio la mezcla con disolucion saturada de cloruro de amonio y se diluy6 con Et0Ac y agua. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 40 g con

5 Me0Hal 5%/DCM, luego con Me0H al 8%/DCM proporcionando 1-(((4S)-2-amino-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol4,9'-xanten]-2'-il)oxi)-2-metil-2-propanol como un solido blanco. EM m/z = 419,2 [M+H]. Calc. para C23H23N404: 419,2.

Ejemplo 42 (metodo I)

10 Sintesis de (4S)-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se enfri6 una disolucion de 1-(((4S)-2-amino-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-il)oxi)-2-metil-2propanol (25 mg, 60 pmol) en DCM (2 ml) en un bano de hielo seco-acetona durante 10 min., entonces se anadio al mismo gota a gota Deoxo-Fluor (28 pi, 149 prnol). Se agit6 la mezcla durante 1 h, entonces se extingui6 mediante la adicion de disolucion saturada de bicarbonato de sodio (ac.). Se calento la mezcla hasta TA y se repartio entre agua

15 yDCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con Me0H al 0-7,5%/DCM dando 20 mg de un solid° blanco que se purifich adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 10-90%/H20 con el 0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenian producto en disolucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2 veces). Se secaron los extractos

20 organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando (4S)-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'(5-pirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un sOlido blanco. EM m/z = 421,2 [M+H]. Calc. para C23H22FN403: 421,2.

Ejemplo 43 (metodo J)

0"") Br

NH

25 Sintesis de (4S)-2'-(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(4-morfolinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se cargo un vial con (4R)-2'-bromo-7'-(2,2-dimetilpropoxpespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (80,0 mg,

192 pmol), DavePhos (9,05 mg, 23,0 pmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (8,78 mg, 9,59 plop,

bis(trimetilsilil)amiduro de litio (767 pl de una disolucion 1,0 M en THF, 767 prnol) y morfolina (50,1 pl, 575 pmol). Se

sello el vial y se calento en un bah° de aceite a 65°C durante 15 h. Se diluy6 la mezcla de reacciOn con una

30 disoluciOn acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 m1). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con Me0H al 0-8%/DCM. Se mezclo la primera fraccion que contenia producto y se desecho. Se combinaron las fracciones restantes y se evaporaron produciendo (4S)-2'(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(4-morfolinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° de color amarillo palido.

35 EMm/z = 424,2 [M+H]. Calc. para C24H30N304: 424,2.

(Metodo K)

Los compuestos preparados mediante este metodo implicaron los procedimientos utilizados en el metodo C, excepto el empleo de (S)-2-amino-7-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol como material de partida, en vez de una mezcla racemica.

40 Ejemplo 44 (metodo L)

Se neve) a cabo la sintesis de 2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo 3, etapas 1 y 2, pero usando 2-bromo-9-metilen-7-(neopentiloxi)-9H-xanteno como material de partida.

5 (Metodo M)

Los compuestos preparados mediante este metodo implicaron los procedimientos utilizados en el metodo D, pero empleando (R)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como material de partida.

Eiemplo 45 (metodo N)

Br

OH

OMe

0

NaH; DMF

HO

OH

OMe

10 Sintesis de 7-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(5-pirimidinil)-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'41 ,3]oxazol]-2'-amina

Etapa 1: Acido 5-bromo-2-(4-metoxifenoxi)nicotinico

A un matraz de fondo redondo de 500 ml cargado con hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral) (5,33 g, 133 mmol) se le arladio DMF (127 ml, 63,4 mmol). A esta suspensi6n espesa a 0°C se le anadio 4-metoxifenol (7,88 g, 63,4 mmol) en porciones a lo largo de 1 minuto dando como resultado el desprendimiento de grandes 15 cantidades de gas hidrogeno. Se retiro la mezcla del lote de hielo y se permitio que se agitase durante 5 minutos, antes de que se introdujera acido 5-bromo-2-cloronicotinico (15,00 g, 63,4 mmol) en porciones a lo largo de 2 minutos. Se agit6 la suspension espesa de color verde resultante a ta durante 10 minutos, punto en el que la reaccion se volvio homogenea. Entonces se calento la disolucion a 140°C durante 1 hora. Se enfrio la reaccion hasta ta y se diluy6 con 800 ml de agua. Se lava el agua dos veces con eter (300 ml). Se acidifico la fase acuosa con acido

20 acetico (18,2 ml, 317 mmol) y se permitiO que se agitase a ta durante 12 horas proporcionando un solid° blanquecino fino. Se filtr6 proporcionando acid° 5-bromo-2-(4-metoxifenoxi)nicotinico como un solido blanquecino. EM m/z = 324,0 [M+H]. Calc. para C13H11BrN04: 324,0.

Etapa 2: 3-Bromo-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-blpiridin-5-ona

Una suspension espesa de acid° 5-bromo-2-(4-metoxifenoxi)nicotinico (12,20 g, 37,6 mmol) y acid° polifosforico

25 (200 g) se calentO a 135°C durante 1,5 horas. Se enfrio la reaccion hasta ta y se verti6 sobre 300 g de hielo antes de basificarse hasta pH 12 con KOH ac. al 50% (1,5 1). Se filtro la suspensi6n espesa de color amarillo resultante y se lavo con 100 ml de eter. Entonces se repartio el sOlido humedo entre agua y DCM (1:1; 2000 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM 5 x 500 ml. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron proporcionando 3-bromo-7-metoxi-5H-cromeno[2,3

30 b]piridin-5-ona como un sOlido de color amarillo. EM m/z = 306,2 [M+H]. Calc. para C13H9BrNO3: 306,0.

Etapa 3: 3-Bromo-7-metoxi-5-metilen-5H-cromeno[2.3-blpiridina

A una disolucion de 3-bromo-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (4,50 g, 14,7 mmol) en THF (294 ml, 14,7 mmol) a 5°C se le afiadio bromuro de metilmagnesio (1 M en butil eter) (36,8 ml, 36,8 mmol). Se retiro la reacci6n del bario de hielo y se agit6 durante 1 hora adicional. CCF mostro conversiOn completa en un material de 35 menor Rf. Se extingui6 la mezcla de reacci6n con cloruro de amonio saturado (250 ml) y al mismo se le anadio DCM (100 m1). Se agit6 la mezcla vigorosamente durante 30 minutos antes de verterse en un embudo de decantaciOn que contenia 300 ml de DCM. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM 2 x 100 ml. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. CCF revelo alcohol terciario y ausencia de olefina. Se concentraron las fases organicas a presiOn reducida a 60°C. Se mantuvo el matraz a 60°C

40 enel rotavapor durante 1 hora, punto en el que CCF y RMN muestran una conversion nitida en 3-bromo-7-metoxi-5metilen-5H-cromeno[2,3-b]piridina. EM m/z = 304,2 [M+H]. Calc. para C141-111BrNO2: 304,0.

Etapa 4: 3-Bromo-7-metoxi-espiroicromenor2,3-blpiridinl-5,4'41,31oxazoll-2'-amina

Se enfrio un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenia yodo (3067 mg, 12083 pmol) y 60 ml de THF hasta -15°C. Se anadio cianato de plata (5175 mg, 34524 pmol) en una porcion, y se agit6 la mezcla a de -15 a -20°C durante 20 minutos, tras lo cual se afiadio una disolucion de 3-bromo-7-metoxi-5-metilen-5H-cromeno[2,3-b]piridina (3500 mg, 11508 ilmol) en 10 ml de THF a la mezcla seguido por un lavado con 2 ml de THF. Se mantuvo la

suspension espesa de color amarillo resultante a de -20°C a -10°C durante 1 hora, punto en el que CL-EM indica el consumo completo del material de partida. Se diluy6 la mezcla con 20 ml de eter y se filtrO a traves de una capa de Celite. Se lava la torta de filtraciOn con eter y se concentr6 con calentamiento minimo proporcionando un residuo de color naranja. Se neva este residuo a 70 ml de THF y se enfrio hasta 0°C y se tato con amoniaco (2 M en propanol) (172621.11, 34524 pmol). Se agit6 la mezcla a 0°C durante 5 minutos entonces se retires del ban° de hielo, se calento

hasta ta y se agit6 durante la noche. Se extingui6 la reaccion con 250 ml de Na2S203 al 10% y se vertio en 250 ml de acetato de etilo. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 2 x 250 ml de acetato de etilo. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se purifico el material bruto resultante mediante cromatografia ultrarrapida eluyendo con EA al 0-100% en hexanos proporcionando 3-bromo-7metoxi-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina como una espuma de color tostado. EM m/z = 362,1

[M+H]. Calc. para C151-113BrN303: 362,0.

Etapa 5: 3-Bromo-7-hidroxi-espiro[cromeno[2.3-blpiridinl-5,4Fl ,31-oxazoll-2'-amina

A una disolucian de 3-bromo-7-metoxi-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (2300 mg, 635012rnol) en DCM (127009 A 6350 pmol) a 0°C se le afiadio tribromoborano (1801 A 19051 [Imo!). Inmediatamente se forma un precipitado espeso. Se agito la suspension espesa de color rojo resultante a 0°C durante 10 minutos, punto en el que se retiro el bafio de hielo y se permitio que se calentase la mezcla hasta ta y se agito a ta durante 1 hora. Se anadi6 otro 1 ml de tribromoborano a ta y se agit6 la mezcla durante otra hora. Se enfrio la reacci6n hasta 0°C y se extingui6 cuidadosamente con 250 ml de bicarbonato de sodio saturado y se vertio en 250 ml de DCM. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM 3 x 300 ml. Se lavaron las fases organicas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se repiti6 el procedimiento de extraccion con DCM. Se combinaron todas las fases

organicas y se concentro a presion reducida proporcionando 3-bromo-7-hidroxi-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'[1,3]oxazol]-2'-amina como un solido de color marrOn. EM m/z = 348,0 [M+H]. Calc. para HiiBrN303: 348,0.

Etapa 6: 3-Bromo-7-(2,2-dimetilpropoxi)-espirojcromeno[2.3-blpiridin1-5,4'41,31oxazoll-2'-amina

A una disolucion de 3-bromo-7-hidroxi-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'41,31oxazol]-2'-amina (650 mg, 1867 pmol) y DMF (7468 A 1867 pmol) en un vial para microondas se le afiadieron carbonato de cesio (1521 mg, 46681Arnol) y 1

yodo-2,2-dimetilpropano (495 A 3734 prnol). Se calento la mezcla en un horno microondas a 100°C durante 1 hora y a la misma se le afiadieron otros 400 ml de 1-yodo-2,2-dimetilpropano y se calento en el horno microondas a 100°C durante otra 1 hora. Se diluy6 la reacci6n con 5 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo y se agito durante 5 minutos hasta que fue homogenea. Se veto la mezcla resultante en 10 ml de acetato de etilo y 25 ml de cloruro de

amonio saturado, se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Entonces se

extrajo la fase acuosa con 3 x 15 ml de DCM. Se lavaron cada una de las fases organicas con salmuera, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purific6 el aceite resultante mediante cromatografla sobre gel de silice (RediSep de 12 g) con EA al 0-100% en hexanos, entonces se volvio a purificar con EA al 0-100% en hexanos proporcionando 3-bromo-7-(2,2-dimetilpropoxi)-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]5,4'41,31oxazol]-2'-amina como un solid° de color amarillo. EM m/z = 418,2 [M+11] . Calc. para C19H21BrN303: 418,1.

Etapa 7: 7-(2,2-Dimetilpropoxi)-3-(5-pirimidini1)-espiro[cromeno[2.3-blpiridin1-5,441.3]oxazoll-2'-amina

Se cargo un tubo sellable con 3-bromo-7-(2,2-dimetilpropoxi)-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (0,120 g, 287 jAmol), acid° pirimidin-5-ilboronico (98 mg, 789 !Arno!), Pd(Ph3P)4 (33 mg, 29 'Arno!) 8 ml de THF y una disolucion de carbonato de potasio (1 M) (1434 pl, 1434 jimol). Se sello el tubo y se c,alento a 90°C durante 2,5 horas. Se enfrio la reaccion hasta TA y se diluyO con 15 ml de agua. Se retiraron las fases organicas y se extrajo la

fase acuosa con acetato de etilo 3 x 45 ml. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron proporcionando un residuo que se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (40 g; Me0H al 0-10% en DCM) proporcionando 7-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(5pirimidinil)-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina como un solid° de color amarillo. EM m/z = 418,2 [M+H]. Calc. para C23H24N503: 418,2.

Etapa 8: Separacion auiral de 7-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(5-pirimidini1)-espiro[cromeno[2.3-blpiridinl-5,4'41,31oxazoll-2'amina racemic,a

Se sometio 7-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(5-pirimidinil)-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina racemica (69 mg) a cromatografia usando MeOH:CO2:DEA 15:85:0,1 a 70 ml/min. en una columna ChiralPak AD-H de 2 x 15 cm, 5 pm y una presi6n del sistema de 100 bares. El primer pico (RT = 3,2 min.) proporciono (S)-7-(2,2

dimetilpropoxi)-3-(5-pirimidini1)-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (29 mg, >99% de e.e.), y el segundo pico (RT = 6,8 min.) proporciono (R)-7-(2,2-dimetilpropoxi)-3-(5-pirimidini1)-espiro[cromeno[2,3-b]piridin]5,4'41,3Joxazol]-2'-amina (>99% de e.e.).

Ejemplo 46 (metodo 0)

HO,

OH

CI

1.

Pd2elba3, XPhos K3PO4, THF, 120°c

2.

H2, Pd/C. MeOtitEt0Ac

Sintesis de (rac)-2'-(3,3-dimetilbutil)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Se cargo un vial para microondas con (rac)-2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (preparada de una manera similar al ejemplo 39; 90 mg, 247 ilmol), Pd2dba3 (11 mg, 12 timol), X-Phos (12 mg, 5 25prmol), acid° (E)-3,3-dimetilbut-1-enilborOnico (63 mg, 493 1.imol) y fosfato de potasio (157 mg, 740 p.mol). Se anadiO THF (2 ml) y se calentO la mezcla a 120°C en un horno microondas durante 2 h. Se diluy6 la mezcla con acetato de etilo y se filtro a traves de una capa de Celite. Tras la eliminacion de los disolventes, se purific6 el residuo mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (columna Redi-Sep de 12 g, DCM al 20-100%/Me0H/NH4OH

90:10:1 en DCM) dando 2'-(3,3-dimetilbut-1-eni1)-T-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (65 mg,

10 rendimiento del 64%). Se hidrogeno este producto a 1 atm de H2 en una mezcla de Me0H/Et0Ac usando paladio al 10% sobre carbono (53 mg, 49 prnol) durante 60 h. Se filtro la mezcla de reacci6n y se concentro a vacio y se purific6 adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 10-90%/H20 con el 0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenian producto y se secaron durante la noche a alto vacio dando dimetilbutil)-7-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como su sal de TEA.

15 Etapa 2: SeparaciOn ouiral de 2'-(3,3-dimetilbutil)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiroloxazol-4,9'-xanten1-2-amina racemica

Se someti6 Z-(3,3-dimetilbutil)-7-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina racemica (490 mg) de la etapa 1 a cromatografia usando MeOH:CO2:DEA 20:80:0,1 a 70 ml/min. en una columna ChiralPak AD-H de 20 x 150 mm y una presi6n del sistema de 100 bares. El primer pico (RT = 1,97 min.) proporciono (4S)-2'-(3,3dimetilbutil)-7-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (210 mg, 99% de e.e.), y el segundo pico (RT =

20 4,43 min.) proporcion6 (4R)-2'-(3,3-dimetilbutil)-T-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (>99% de e.e.).

Ejemplo 47 (metodo P)

0)<

PdC12(PPh3)2

t-Bu P(t-Bu)3.HB F4

Cl

DBU, Cs2CO3

DMF, 150 °C microondas

Sintesis de 2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

25 Se carg6 un vial para microondas con 2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (racemica) (preparada de una manera similar al ejemplo 39; 100 mg, 274 iAmol), carbonato de cesio (134 mg, 411 gnol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 27 pmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (16 mg, 55 lAmol). Se ariadieron DMF (1 ml), DBU (21 1.1.1, 137 timol) y 3,3-dimetilbut-1-ino (167 IAI, 1371 iffnol). Se sena el vial y se calentO a 150°C en un horno microondas de Biotage durante 60 min. Se diluyo la mezcla con 5 ml de Et0Ac, se filtrO a

30 traves de Celite y se concentro a vacio dando un aceite de color marron, que se redisolvi6 en 7 ml de Et0Ac y se agito con 10 ml de HCI 2 N. Se basifico la fase acuosa acida con hidrOxido de amonio al 30% y se extrajo el aceite de color marron precipitado, dos veces con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas con salmuera, se concentraron, se disolvieron en 1,5 ml de DMF, se filtraron a traves de un filtro de 0,2 mkm de PTFE de Nalgene y se sometieron a HPLC de fase inversa preparativa (ACN al 15-90% en el 0,1% de TFA ac.). Se concentraron las fracciones que

35 contenian producto a vacio para eliminar ACN, se ariadio NaHCO3 saturado y se extrajo la mezcla con Et0Ac (15 m1). Se lay() la fase organica con salmuera, se sec() sobre MgSO4 y se concentro dando (rac)-2'-(3,3-dimetilbut1-ini1)-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (rendimiento del 49%).

Etapa 2: SeparaciOn duiral de 2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espirojoxazol-4,9'-xanten1-2-amina racernica

40 Se sometio 2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina racemica (490 mg) a cromatografia usando MeOH:CO2:DEA 20:80:0,1 a 65 ml/min. en una columna ChiralPak AD-H de 20 x 150 mm y una presion del sistema de 100 bares. El primer pico (RT = 3,51 min.) proporciono (4S)-2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7

(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (204 mg, 99% de e.e.), y el segundo pico (RT = 5,44 min.)

proporciond (4R)-2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (>99% de e.e.).

(Metodo 0)

Los compuestos preparados mediante este metodo implicaron los procedimientos utilizados en el metodo P excepto el empleo de (4S)-2'-cloro-7'-(5-pirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como material de partida, en lugar 5 deuna mezcla racernica.

Eiemplo 48 (metodo R)

t-Bu

Sintesis de 1-((4S)-2-amino-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-i1)-3,3-dimetil-1-butanona

Se disolvie (4R)-2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (70 mg, 171 gmol)

10 en TFA (1,31 ml) a TA y se ariadie agua (31 ul, 1705 prnol). Entonces se calento la mezcla a 40°C durante 1 h. Se elimino TFA en una corriente de nitrOgeno y se trate el residuo de color amarillo con 1,5 ml de amoniaco 2 N en metanol durante 15 min. a TA. Se concentro la disoluciOn a vacio, se diluye el residuo con acetato de etilo (5 ml), se lave la disolucion con disolucion saturada de NaHCO3, salmuera, se sec6 con sulfato de magnesio y se concentro dando 14(4S)-2-amino-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-i1)-3,3-dimetil-1-butanona.

15 Ejemplo 49 (metodo S)

H2N

.)r-° OH No t-Bu

t-Bu NaBH4/Me0H N

Sintesis de (1RS)-1-((4S)-2-amino-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'41)-3,3-dimetil-1-butanol

Se anadio borohidruro de sodio (33,1 mg, 874 unol) a TA a una disolucion de 1-((4S)-2-amino-7'-(5pirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-i1)-3,3-dimetil-1-butanona (312 mg, 728 gmol) en metanol (5 ml) y se agito

20 la mezcla durante 1 h a la temperatura ambiental. Se anadio disolucien saturada de cloruro de amonio (3 ml), se diluy6 la mezcla con acetato de etilo (5 ml) y se anadie agua para disolver los sOlidos. Se lave la fase organica con salmuera, se sec6 y se concentro dando un sOlido de color rosa que se purified' mediante cromatografia sobre gel de silice (columna Redi-Sep de 12 g, DCM al 15-75%/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM) proporcionando (1RS)-14(4S)-2amino-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-i1)-3,3-dimetil-1-butanol como un sOlido blanco.

25 Se prepararon los siguientes ejemplos en la tabla II mediante metodos y etapas analogos a los descritos en los ejemplos 3, 6-8 y 38-49 anteriores. For ejemplo, se prepare el ejemplo n.° 56 mediante una combinaci6n de los metodos ensetiados en los metodos K y C. Tambien se proporcionan los datos de los espectros de masas y los datos de los ensayos basados en celulas y enzima BACE (CI50 en intervalos uM) para cada ejemplo, cuando esten disponibles.

30 Tabla II

Ensayo de Ensayo

N.°de EM FRETpara con

Nombredelcompuesto Metodo

ej . observado BACE1 celulas (uM) HEK (uM) (4S)-2'-cloro-7'-(5-pirimidinil)espiro[1 ,3

39 F 381+++ +

tiazol-4,9'-xanten1-2-amina (4R)-2'-(2,2-dimeti lpropoxi)-7'-(550 pirimidinil)espiro[1 ,3-tiazol-4,9'-xanten]-C 417,2 ++++ +++ 2-amina (4S)-2'-(2,2-dimeti lpropoxi)-7'-(551 pirimidinil)espiro[1 ,3-tiazol-4,9'-xanter* C 417,2 ++++ ++++ 2-amina

(4R)-2' -(3, 3-di meti l buti l)-7' -(5

52

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-ti azol-4, 9'-xanten] 0 41 5, 2 ++++ ++++

2-ami na

53

(4R)-2' -propi l -7' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3ti azol -4, 9' -xanten]-2-ami na 0 373, 3 ++++ +++

(5R)-7metoxi -3(5

54

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n- N 362, 2 ++ +

5, 4' 41 , 3oxazol ]-2' -ami na

N-((4R)-2-ami no-7' -metoxi espi ro[ 1 , 3

55

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i 1)5-cl oro-2 E 437, 2 ++++ +++

pi ri di ncarboxami da

(4S)-2' -(2-meti l propoxi )7' -(5

56

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-ti azol -4, 9' -xanten] K/C 403, 2 ++++ ++++

2-ami na

2' bromo7' (2, 2-

57

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-ti azol-4, 9' L 41 7/41 9 +++ ++

xanten1-2-ami na

(4S)-2' -(5pi ri mi di ni 1)-7' (2, 2, 2

58

tri fluoroetoxi )espi ro[1 , 3-ti azol -4, 9' - K/C 429, 2 ++++ +++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(3, 3di meti l -1 -buti n-1 1 1 )-7' -(5

59

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-ti azol-4, 9' -xanten] P 41 0 ++++ ++++

2-ami na

(4S)-2' -(5pi ri mi di ni 1)-7' (tetrahi dro-2-

60

furani l metoxpespi ro[ 1 , 3-ti azol-4, 9' K/C 431 , 1 ++++ ++++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(ci cl opropi l metoxi )7' -(5

61

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-ti azol-4, 9' -xanten] K/C 401 , 4 ++++ ++++

2-ami na

(4S)-2' -(ci cl opropi l eti ni 1 )-7' -(2, 2

40

di meti l propoxi)espi ro[ 1 , 3-ti azol -4, 9' - G 403, 2 ++++ +++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -((2, 2-difluoroci cl opropi l)metoxi )

62

7' (5pi ri mi di ni pespi ro[1 , 3-ti azol-4, 9' K/C 437, 1 ++++ ++++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(3, 3di meti l buti l )-7' (5

63

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-ti azol -4, 9' -xanten] 0 41 5, 2 ++++ +++

2-ami na

(4S)-2' -(3, 3di meti l buti l )-7' -(5

64

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-ti azol-4, 9' -xanten] 0 41 5, 2 ++++ +++

2-ami na

(4R)-2' (3, 3-di meti l buti l)-7' -(5

65

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-ti azol-4, 9'-xanten] 0 41 5, 2 ++++ ++++

2-ami na

(4R)-2' -(3, 3-di meti l buti l)-7' -(5

66

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-ti azol-4, 9'-xanten] 0 41 5, 2 ++++ ++++

2-ami na

(5R)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(5

67

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n- N 41 8, 2 ++++ +++

5, 4' -[1 , 3]oxazol]-2-ami na

(5R)-7(2, 2-di meti l propoxi )3(3

68

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5,4' - N 41 7, 2 ++++ ++++

[ 1 , 3]oxazol ]-2-ami na

(5R)-3(5cl oro-2-fluorofeni 1 )-7(2, 2-

69

di meti l propoxi )-espi ro[cromeno[2, 3 N 468, 2 ++++ ++

blpi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol]-2' -ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(4

43

morfol i ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] J 424, 2 +++ +++

2-ami na

(4S)-2' (3, 3-di meti l butoxi )-7' (5

70

pi ri di mi ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] K/C 431 , 4 ++++ +++

2-ami na

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )3(5

71

pi ri di mi ni 1 )-espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n- N 41 8, 2 +++ +++

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

(5R)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(5

72

pi ri di mi ni 1 )-espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n- N 41 8, 2 ++++ ++++

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -( 1 H-i ndol -

73

5i l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2- M/D 454, 2 +++ ++

ami na

(4S)-2' -(ci cl openti l metoxi)-7' (5

74

pi ri mi di ni pespi ro[ 1 , 3-oxazol-40-xanten] IQC 429, 3 ++++ ++++

2ami na

(4S)-2' (5-cl oro-2-fluorofeni l)-7' -(2, 2

75

di meti l propoxi )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' - M/D 467, 8 ++++ +++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(3

76

furani l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 M/D 405, 8 ++++ ++

ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi)-7' (2-metoxi -

77

3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] M/D 446, 8 ++++ ++

2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(6-fluoro3

78

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 M/D 434, 2 ++++ +++

ami na

(4S)-2' -(2, 2di meti l propoxi )7' -(2-meti l -3

79

pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2- M/D 430, 2 +++ +++

ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(6meti l -3

80

pi ri di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2- M/D 430, 2 +++ ++

ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(5meti l -3

81

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2 M/D 430, 2 ++++ ++++

ami na

(5R)-3(ci cl opropi l eti ni 1 )-7' -(2, 2

45

di meti l propoxi)espi ro[cromeno[2, 3 N 404, 1 ++++ +++

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' ( 1 -meti l

82

1 H-pi razol -4i l)espi ro[ 1 , 3oxazol -4, 9' - M/D 41 9, 2 +++ ++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(3

83

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 MID 41 6, 2 ++++ ++++

ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(4

84

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 M/D 41 6, 2 +++ ++

ami na

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi )-7' -

85

feni l espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]-2- M/D 41 5, 2 ++++ +l

ami na

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi )7' -(4meti l -3

86

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2- M/D 430, 2 ++++ +++

ami na

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi )7' -(6metoxi -

87

3pi ri di ni pespi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] M/D 446, 2 +++ ++

2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )-7' -(5-fluoro3

88

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2- M/D 434, 2 ++++ ++++

ami na

(4S)-2' -(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 4)-7' (5

47

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] P 41 1 +++ ++

2-ami na

(4S)-2' -(3, 3-di meti l1 -buti n-1 -i 1 )-7' (5

47

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] P 41 1 ++++ ++++

2-ami na

(4S)-2' -(3(di meti l ami no)-1 -propi n-1 -i 1 )-7' -

89

(2, 2, -di meti l propoxi )espi ro[1 , 3-oxazol- G 420, 2 +++ +++

4, 9' -xanten]-2-ami na

(5S)-3(5-cl oro-2-fluorofeni I)-7' -(2, 2

90

di meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 3 N 468 ++++ ++

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

(5R)3(5-cl oro-2-fluorofeni 1)-7' -(2, 2-

91

di meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 3 N 468 ++++ +++

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol]-2' -ami na

(5R)-7(2, 2-di meti l propoxi)-3(3

92

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - N 41 7, 3 ++++ ++++

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

(5S)-7-(2, 2-di meti l propoxi )-3(3

93

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - N 41 7, 3 +++ +++

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

1 -((4R)-2-ami no7' -(5

48

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] R 429 +++ +++

2' -i I )-3, 3di meti l -1 -butanona

1 -((4S)-2-ami no7' (5

48

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] R 429 ++++ ++++

2' -i I )-3, 3di meti l -1 -butanona

(4S)-2' -(ci cl ohexi l metoxi)7' -(5

94

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] B 443, 4 ++++

2' -i I)-3, 3di meti l -1 -butanona

(4R)-2' -(ci cl openti l eti ni I )-7' -(5

95

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] Q 423 ++++

2' i 1)-3, 3di meti l -1 -butanona

(4S)-2' -((( 1 S)-2, 2-

97

di fluoroci cl opropi l )metoxi )-7' -(5. . . pi nmi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] K/C 437, 1 ++++

2ami na

(4S)-2' -(((1 R)-2, 2

98

di fluoroci cl opropi l )metoxi )-7' -(5. . . . . pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] K/C 437, 1 ++++

2-ami na

(4S)-2' -(3pi ri di ni I )7' (tetrahi dro-2

99

furani l metoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - D 430, 2 ++++

xanten]-2-ami na

1 -(((4S)-2-ami no7' -(5

1 00

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] H 41 9, 2 ++++

2' -i I )-oxi)-2-meti l -2propanol

(4R)-2' (ci cl opropi leti ni I)-7' -(5

1 01

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]- Q 395 ++++

2-ami na

1 -(((4S)-2-ami no7' -(5

1 02

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] R 441 ++++

2' i I )-2meti l -ci cl openti l etanona

(4S)-2' -(ci cl opropi l eti ni I )-7' -(tetrahi dro2

1 03

furani l metoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - G 41 7, 2 ++++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2-fluoro-2-meti l propoxi )-7' -(5

1 04

pi ri mi di ni pespi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] K/C 421 , 2 ++++

2-ami na

(4S)-2' (5pi ri mi di ni I )-7' -((2S)-2

1 05

furani l metoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' K/C 431 , 4 ++++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' (5pi ri mi di ni I )-7' -((2R)-2

1 06

furani l metoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' K/C 431 , 4 ++++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' (5pi ri mi di ni I )-7' (tetrahi dro-2H-

1 07

pi ran-2i l metoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' K/C 445, 2 ++++

xanten]-2ami na

(1 S)-1 ((4S)-2-ami no7' -(5

49

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten) S 431 ++++

2' i 1)-3, 3-di meti l -1 -butanol

Los siguientes son ejemplos de compuestos adicionales, representativos de la presente invenciOn.

Ejemplo 108a (metodo JBH1)

Sintesis de 7-bromo-3-fluoro-2-metoxi-9H-xanten-9-ona

Se prepare el compuesto del titulo de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero usando 5 acido 2-bromo-4-fluoro-5-metoxibenzoico como material de partida, material de partida que se prepar6 tal como sigue:

Etapa 1: 4-Bromo-2-fluoro-5-metilfenol

Se combinan 2-fluoro-5-metilfenol (23,8 g, 0,19 mol) y bromo (9,7 ml, 0,19 mol) en 50 ml de acid° acetic° glacial y se agita a TA durante una hora. Se elimino el acid° acetic° a vacio. Se diluy6 el liquid° con acetato de etilo y se lave

10 con agua. Se lave la fase organica con salmuera, se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro, se filtr6 y se concentr6 proporcionando 4-bromo-2-fluoro-5-metilfenol (38 g, rendimiento del 98%) como un liquido incoloro. Sin pico de [M+H] mediante CL-EM. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) ppm 1,98 (s, 1 H) 2,22 (s, 3 H) 6,81 (dd, J=9,15, 0,54 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=9,88 Hz, I H)

Etapa 2: 1-Bromo-5-fluoro-4-metoxi-2-metilbenceno

15 Se combinaron 4-bromo-2-fluoro-5-metilfenol (40 g, 0,19 mol), carbonato de cesio (75 g, 0,23 mol) y yodometano (15 ml, 0,23 mol) en 100 ml de DMF y se agito a TA durante una hora (exotermico). Se diluye la disolucion con acetato de etilo y se filtr6. Se lave la disolucion con agua dos veces, se sect) con sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro. Se purified) el producto mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 330 g) usando acetato de etilo al 0-50% en hexano proporcionando 1-bromo-5-fluoro-4-metoxi-2-metilbenceno (38 g,

20 rendimiento del 89%) como un liquido incoloro. Sin pico de [Mill mediante CL-EM. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo- d) 8 ppm 2,24 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 6,73 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=10,56 Hz, 1 H)

Etapa 3: Acido 2-bromo-4-fluoro-5-metoxibenzoico

Se afiadio permanganato de potasio (53 g, 3,4 mol) a una disolucion de 1-bromo-5-fluoro-4-metoxi-2-metilbenceno (37 g, 1,7 mol) en 75 ml de piridina y 150 ml de agua a 60°C. Se agito la disolucion a 60°C durante 24 horas. Se filtr6

25 la disoluciOn y se lavaron los sOlidos con una disolucion de agua/metanol (50:50). Se concentro el filtrado hasta aproximadamente 100 ml, entonces se acidified) (pH 1) con HCI concentrado. Se recogi6 el solid° mediante filtracion y se sec6 a vacio proporcionando acid° 2-bromo-4-fluoro-5-metoxibenzoico como un solid° blanquecino. EM m/z = 248,9 [M+H].

Ejemplo 108b (metodo JBH2)

OH

Sintesis de 2-amino-2'-bromo-4'-fluoro-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol

Se preparo el compuesto del titulo de una manera similar a los procedimientos descritos en el esquema 1 y los

ejemplos 1 y 3, pero usando un fluoro-bromo-fenol (vease el esquema 1) como material de partida 2.

Ejemplo 109 (metodo MM1)

Ci

Et2N

Et2NH

EDC, HOAt

Cs2CO3.MeCN f5f

OMF

100 °C Cr

Etapa 1

Eta pa 2

'OH

Et2N

0 LOA,THF

-78 °C Pd(PPh3)4, K2CO3

Etapa 4

THE/I-120 (4:1) 100 °C

Etapa 3

eN'`'-j< MeMg8r, THF HO

0 °C

luego PPTS, CHCI3

MeCN 100 °C

Etapa 5

Etapa 6

H2N AgOCN, 12 THF,

NH3 (2 M en i-PrOH)

Eta pa 7

Sintesis de 1-(3,3-dimetilbutoxi)-8-(pirimidin-5-11)-5'H-espiro[cromeno[3,2-c]piridin-10,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1: 5-Bromo-N,N-dietil-2-hidroxibenzamida

Se anadio dietilamina (2,39 ml, 23,0 mmol) a una disolucion de acid° 5-bromosalicilico (1,000 g, 4,61 mmol), EDC 5 (1,33 g, 6,91 mmol), HOAt (0,627 g, 4,61 mmol) y DMF (20,0 ml) y se purgo el sistema con arg6n. Se sell6 el tubo y se agito la mezcla a 50°C durante 12 h. Se reparti6 la mezcla de reaccion entre acetato de etilo y agua. Se separ6 la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite de color marron. Se purific6 este aceite mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 40 g, elucion en gradiente 10 con acetato de etilo al 0-50%/hexano) proporcionando 5-bromo-N,N-dietil-2-hidroxibenzamida como un sOlido

blanquecino. EM m/z = 272,1, 274,1 [M+Hr. Calc. para C11H14BrNO2: 272,1.

Etapa 2: 5-Bromo-2-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N,N-dietilbenzamida

Se atiadio 2-cloro-4-fluoropiridina (0,242 g, 1,837 mnnol) a una mezcla de 5-bromo-N,N-dietil-2-hidroxibenzamida (0,500 g, 1,837 mmol) y carbonato de cesio (1,197 g, 3,67 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml). Se agito la mezcla a 15 100°C durante 8 h. Se reparti6 la mezcla de reaccion entre acetato de etilo y agua. Se separ6 la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite de color marron. Se purifico este aceite mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 80 g, elucion en gradiente con acetato

de etilo at 0-50%/hexano) proporcionando 5-bromo-2-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N,N-dietilbenzamida como un aceite 20 espeso, de color amarillo. EM m/z = 383,0 [M+Hr. Calc. para C16H16BrCIN202: 382,0.

Etapa 3: 2-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-N,N-dietil-5-(pirimidin-5-ifibenzamida

Se cargo un tubo resellable con una mezcla de 5-bromo-2-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N,N-dietilbenzamida (2,500 g, 6,52 mmol), acid° pirimidin-5-ilborOnico (2,018 g, 16,29 mmol) y carbonato de potasio (4,50 g, 32,6 mmol) en THF (40,0 ml) y agua (10,0 ml). Se ariadi6 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,376 g, 0,326 mmol), se purge) el sistema 25 con argon, y se sello el tubo. Se agito la mezcla de reacci6n a 100°C durante 4,0 h. Se repartio la mezcla de

reaccion entre Et0Ac y agua. Se separ6 la fase acuosa y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un solid° de color marr6n. Se purifico este material mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 120 g, elucion en gradiente con acetato de etilo al 50-100%-hexano) proporcionando 2-(2-cloropiridin-430 iloxi)-N,N-dietil-5-(pirimidin-5-11)benzamida como un solid° blanquecino. EM m/z = 383,2 [M+H]. Calc. para

C20H19CIN402: 382,1.

Etapa 4: 1-Cloro-8-(pirimidin-54)-10H-cromeno[3,2-clpiridin-10-ona

Se anadio gota a gota diisopropilamiduro de litio, 1,8 M en heptano/THF (5,80 ml, 10,45 mmol) a una disolucion a -78°C de 2-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N,N-dietil-5-(pirimidin-5-il)benzamida (1,000 g, 2,61 mmol) en THF (20,0 ml). Se agito la mezcla de reacci6n a -78°C durante 2,5 h. Se extingui6 la mezcla de reaccion con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se repartio la mezcla entre Et0Ac y agua. Se separ6 la fase acuosa y se extrajo

5 con DCM. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un solid° de color naranja. Se purific6 este material mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 40 g, eluyendo con Et0Ac al 100%) proporcionando 1-cloro-8-(pirimidin-5-11)-10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-ona como un solid° blanquecino. EM m/z = 310,0 [M+H]. Calc. para C16H8C1N302: 309,7.

10 Etapa 5: 1-(3,3-Dimetilbutoxi)-8-(pirimidin-5-i1)-10H-cromeno13,2-clpiridin-10-ona

Se cargo un tubo resellable con 1-cloro-8-(pirimidin-5-0-10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-ona (0,320 g, 1,033 mmol), 3,3-dimetil-1-butanol (0,260 ml, 2,066 mmol), carbonato de cesio (0,842 g, 2,58 mmol) y acetonitrilo (10,0 ml). Se purge el sistema con arg6n, se send) el tubo, y se agito la mezcla a 100°C durante 5 h. Se repartio el material entre diclorometano y agua. Se separo la fase acuosa y se extrajo con diclorometano. Se lavaron con salmuera las fases

15 organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un solido de color marron. Se purified este solid° mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 120 g, elucien en gradiente con acetato de etilo al 50-100%-hexano) proporcionando 1-(3,3dimetilbutoxi)-8-(pirimidin-5-0-10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-ona como un solid° blanco. EM m/z = 376,2 [M+H]. Calc. para C22H21N303: 375,4.

20 Etapa 6: 1-(3,3-Dimetilbutoxi)-10-metilen-8-(pirimidin-5-i1)-10H-cromeno[3,2-clpiridina

Se enfrio una disoluciOn de 1-(3,3-dimetilbutoxi)-8-(pirimidin-5-11)-10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-ona (0,320 g, 0,852 mmol) en THF (8,00 ml) hasta 0°C y se afiadio gota a gota bromuro de metilmagnesio (3,0 M en dietil eter) (0,483 ml, 1,449 mmol). Se agit6 la mezcla a 0°C durante 1 h. Se extingui6 la mezcla a 0°C con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se diluyo con Et0Ac. Se separ6 la fase acuosa y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron 25 con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando una pelicula de color amarillo. Se disolvio este material en cloroformo (8,00 ml), se anadio p-toluenosulfonato de piridinio (10,71 mg, 0,043 mmol), y se calent6 la mezcla a reflujo durante 2 h. Se diluy6 la mezcla de reaccion con DCM y se reparti6 la disolucion entre DCM y disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separo la fase acuosa y se extrajo con DCM. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas,

30 se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando 1-(3,3-dimetilbutoxi)-10metilen-8-(pirimidin-5-0-10H-cromeno[3,2-c]piridina como un solid° de color amarillo. EM m/z = 374,2 [M+H]. Calc. para C23H23N302: 373,4.

Etapa 7: 1-(3,3-Dimetilbutoxi-8-(pirimidin-5-i1)-5'H-espirofcromeno[32-clpiridin-10.4'-oxazoll-2'-amina

Se agito una disolucion de 1-(3,3-dimetilbutoxi)-10-metilen-8-(pirimidin-54)-10H-cromeno[3,2-c]piridina (0,065 g,

35 0,174 mmol) y cianato de plata (0,078 g, 0,522 mmol) en THF (2,00 ml) durante 10 min. y entonces se enfrio hasta -20°C durante 15 min. Se anadio yodo (0,044 g, 0,174 mmol) y se agito la mezcla a -20°C durante 1 h. Se filtro la mezcla a traves de Celite y se lave la torta de filtraciOn con dietil &ter. Se concentraron los filtrados combinados proporcionando un solido de color marrOn anaranjado. Se disolvio el residuo en THF (2,00 ml) y se enfrio la disolucion resultante en un ban° de hielo.

40 Se &ladle gota a gota amoniaco (2,0 M en 2-propanol, 0,261 ml, 0,522 mmol) y se calento lentamente la mezcla hasta ta a lo largo de 16 h. Se concentro la mezcla de reaccion y se repartio el residuo entre acetato de etilo y disolucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se separo la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando una pelicula de color naranja. Se purified) este material mediante cromatografla en

45 columna sobre gel de silice (columna RediSep de 40 g, elucion en gradiente con (diclorometano/metanol/hidroxido de amonio 90:10:1) al 0-100%-diclorometano) proporcionando 1-(3,3-dimetilbutoxi)-8-(pirimidin-5-0-5'Hespiro[cromeno[3,2-c]piridin-10,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° blanco. EM m/z = 432,2 [M+H]. Calc. para C24H25N503: 431,5.

Ejemplo 110 (metodo MW1)

0 Sintesis de rac-7-(3-metoxi-3-metilbutil)-3-(3-piridinil)espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina.

Etapa 1: 7-(3-Hidroxi-3-metil-1-butin-1-11)-3-bromo-espiroicromeno12,3-b1piridin-5,4'11 .31oxazo11-2'-amina

Se cargo un tubo resellable con 7-yodo-3-bromo-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (0,500 g, 1,092 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,126 g, 0,109 mmol) y yoduro de cobre (0,021 g, 0,109 mmol). Se &ladle THF (2,183 ml, 1,092 mmol) seguido por 2-metilbut-3-in-2-ol (0,138 g, 1,637 mmol) y diisopropilamina 5 (1,556 ml, 10,92 mmol). Se send el tubo y se agit6 a TA durante la noche. Se diluy6 la reacciOn con agua (25 ml) y se vertiO en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marron que se purific6 mediante cromatograffa sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al

10 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando 7-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-11)3-bromo-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41 ,3]oxazol]-2'-amina (374 mg, 0,903 mmol, rendimiento del 83%) (104420-10-1) como una espuma de color amarillo claro. EM m/z = 414,0 [M+H]. Calc. para C19H17BrN303: 414,0.

Etapa 2: 7-(3-Metoxi-3-metil-1-butin-1-11)-3-bromo-espirorcromeno12,3-blpiridin-5,441,31oxazoll-2'-amina

A un matraz cargado con 7-(3-hidroxi-3-metil-1-butin-1-11)-3-bromo-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'

15 amina (340 mg, 0,821 mmol) se le ariadio metanol (9962 111, 246 mmol) y acido metanosulfdnico (533 Ill, 8,21 mmol). Se sena el matraz y se calentd a 60°C durante 3 horas. Se diluy6 la reaccion con bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y se vertio en un embudo de decantaci6n que contenia acetato de etilo (50 m1). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un solid° de color tostado que

20 sepurific,6 mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando 7-(3-metoxi-3-metil-1-butin-111)-3-bromo-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (306 mg, 0,714 mmol, rendimiento del 87%) como un sOlido de color tostado. EM m/z = 428,0 [M+Hr. Calc. para C20H1913rN303: 428,1.

Etapa 3: 7-(3-Metoxi-3-metil-1-butin-1-11)-3-(3-piridiniflespirofcromeno12,3-blpiridin-5,441,31oxazoll-2'-amina

25 Se combinaron 7-(3-metoxi-3-metil-1-butin-1-0-3-bromo-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (300 mg, 0,700 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (81 mg, 0,070 mmol), acid° 3-piridinboronico (172 mg, 1,401 mmol) y THF (7005 l, 0,700 mmol) en un tubo sellable. Se arladie carbonato de potasio (1,5 M) (1401 pd, 2,101 mmol) al tubo, que se purge entonces con arg6n, se send y se calentd a 110°C durante 1,5 horas. Se diluyd la reaccion con agua (50 ml) y se vertiO en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (25 ml). Se 30 separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 25 m1). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marr6n que se purified mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidrOxido de amonio) proporcionando 7-(3-metoxi-3-metil-1-butin-1-11)-3-(3-piridinil)espiro[cromeno[2,3-blpiridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina

35 (235 mg, 0,551 mmol, rendimiento del 79%) como un solid° de color amarillo claro. EM m/z = 427,2 [M+H]. Calc. para C25H23N403: 427,2.

Etapa 4: 7-(3-metoxi-3-metilbutil)-3-(3-piridiniDespiroicromeno12,3-blpiridin-5,4'41,31oxazoll-2'-amina

A una disolucion de 7-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-3-(piridin-3-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (110 mg, 0,258 mmol) en metanol-acetato de etilo 1:1 (10 ml) se le afiadie Pd/C (al 5%) (274 mg, 2,58 mmol). Se

40 mantuvo la suspensi6n espesa resultante bajo 1 atm de gas hidrogeno durante 4 horas, punto en el que se anadio otra carga de Pd/C (al 5%) (274 mg, 2,58 mmol) y se mantuvo la reaccidn bajo 1 atm de gas hidrogeno durante unas 3 horas adicionales. Se filtro la reacci6n a traves de una capa de Celite, lavando bien con metanol y acetato de etilo. Se filtrO la mezcla derivada a traves de una frita de 0,1 micrometros y se concentro proporcionando 7-(3-metoxi-3metilbutil)-3-(3-piridinil)espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (55 mg, 0,128 mmol, rendimiento del

45 49,5%) como un solid° de color amarillo claro. EM m/z = 431,2 [M+H]. Calc. para C25H27N403: 431,2.

Ejemplo 111 (metodo MW2)

0 N Sintesis de (5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-11)-7-(3-piridinil)espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina Etapa 1: (5S)-3-bromo-7-(3-piridinil)espiroicromeno12.3-blpiridin-5,4'-(1.31oxazoll-2'-amina 50 Se carg6 un tubo sellable con (5S)-7-yodo-3-bromo-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (350 mg,

0,764 mmol), acido piridin-3-ilboranico (94 mg, 0,764 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (20,04 mg, 0,076 mmol) y

THF (7641 IA 0,764 mmol). Se purge la mezcla con Ar durante 2 minutos, luego se aliadio una disolucion de

carbonato de potasio (1,5 M) (10191.11, 1,528 mmol) y se sello el recipiente de reacciOn y se calento a 110°C durante

6 horas. Se diluyo la reaccion con agua (100 ml) y se veto en un embudo de decantaciOn que contenia acetato de

5 etilo (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (4 x 50 ml). Se lavaron con

salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio

proporcionando un aceite de color marren que se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel

de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio)

proporcionando (5S)-3-bromo-7-(3-piridinil)espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (175 mg, 0,428 10 mmol, rendimiento del 56,0%) como una espuma de color marron. EM m/z = 409,0 [M+H]. Calc. para C19H14BrN402: 409,0.

Etapa 2: (5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-14)-7-(3-piridiniDespiroicromeno[2,3-blpiridin-5.4'41,31oxazoll-2'-amina

Se combinaron (5S)-3-bromo-7-(3-piridinil)espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (170 mg, 0,415 mmol), diisopropilamina (2911 111, 20,77 mmol), yoduro de cobre (15,82 mg, 0,083 mmol), 15 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (48,0 mg, 0,042 mmol) y DMF (2769 prl, 0,415 mmol) en un tubo sellable, que se purge) entonces con argon y se calento a 90°C durante 5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo la reaccion en el tubo con agua (25 ml) y se vertiO en un embudo de decantaciOn que contenia acetato de etilo (25 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (4 x 50 ml). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio 20 proporcionando un aceite de color marron que se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando (5S)-3-(3,3-dimetil-1-butin-1-0-7-(3-piridinil)espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41 ,3]oxazol]-2'-amina (110 mg, 0,268 mmol, rendimiento del 64,5%) como una espuma de color marrOn. EM m/z = 411,2 [M+H]. Calc.

para C25H23N403: 411,2.

25 Eiemplo 112 (metodo MW3)

Sintesis de (4R)-2'-(3,3-dimetil-1-butin-14)-7'-(2-piridiniloxi)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1: (4S)-2'-bromo-7'-(2-piridiniloxi)espiroF1 .3-oxazo1-4,9'-xanten1-2-amina

Se combinaron (4S)-2'-bromo-7'-(2-piridiniloxi)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (500 mg, 1,440 mmol), 30 carbonato de cesio (469 mg, 1,440 mmol) y N,N-dimetilformamida (9602 111, 1,440 mmol) y se agito a TA durante 1 minuto antes de que se anadirse 2-fluoropiridina (420 mg, 4,32 mmol). Se calent6 la mezcla resultante a 80°C durante 3 horas y 110°C durante 30 h. Se diluy6 la reacci6n con agua (100 ml) y se vertio en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (50 ml). Se aclaro la emulsion resultante mediante la adicion de 25 ml de salmuera. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavaron las fases

35 organicas combinadas con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando una espuma de color marron que se purified, mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidrOxido de amonio) proporcionando (4S)-2'-bromo-7'-(2-piridiniloxi)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (390 mg, 0,919 mmol, rendimiento del 63,8%) como una espuma blanquecina. EM m/z = 424,0 [M+H]. Calc. para

40 C20-115BrN303: 424,0.

Etapa 2: (4R)-2'-(3,3-dimetil-1-butin-14)-7'-(2-piridiniloxi)espiroll .3-oxazo1-4,9'-xanten1-2-amina

Se combinaron (4S)-2'-bromo-7'-(2-piridiniloxpespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (380 mg, 0,896 mmol), yoduro de cobre (1) (34,1 mg, 0,179 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (104 mg, 0,090 mmol), 3,3-dimetilbut-1-ino (221 mg, 2,69 mmol) y DMF (3583 l, 0,896 mmol) en un tubo sellable. Se purg6 el recipiente de reaccion con argon

45 yluego se anadio di-isopropilamina (37660, 26,9 mmol) y se sello el recipiente y se calento a 90°C durante 2 horas. Se diluyo la reaccion con agua (50 ml) y se vertio en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases

organicas combinadas con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando una espuma de color marron que se purified) mediante cromatografia sobre gel de silice

(columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) para dar (4R)-2'-(3,3-dimetil-1-butin-1-11)-7-(2-piridiniloxi)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (245 mg, 0,576 mmol, rendimiento del 64,3%) como un solido de color amarillo claro. EM m/z = 426,2 [M+H]. Calc. para C26H24N303: 426,2.

5 Ejemplo 113 (metodo MW4)

Sintesis de 3,7-di-3-piridinilespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina

Se carg6 un tubo sellable con 3-bromo-7-yodo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (150 mg, 0,327 mmol), acid° piridin-3-ilboronico (121 mg, 0,982 mmol), Pd(PPh3)4 (8,59 mg, 0,033 mmol) y 1,5 ml de THE. Se 10 purg6 la mezcla con argon durante 2 minutos, luego se afiadio una disolucion de carbonato de potasio (1 M) (16371.11, 1,637 mmol) en 1 ml de agua. Se sello el tubo y se calento a 110°C durante 12 horas. Se diluyo la reaccion con agua (15 ml) y se veto en un embudo de decantaciOn que contenia Et0Ac (25 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (3 x 25 ml). Se lavaron con salmuera las fases organic,as combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marr6n que se

15 purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (12 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando 3,7-di-3piridinilespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-2'-amina (68 mg, 0,167 mmol, rendimiento del 51,0%) como una espuma de color marron. EM m/z = 408,2 [M+H]. Calc. para C24H18N502: 408,2.

Ejemplo 114 (metodo MW5)

HO OH

N

20

Sintesis de 4,4'-(-2'-aminoespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-3,7-diil)bis(2-metil-3-butin-2-ol)

Se cargo un tubo resellable con 3-bromo-7-yodo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazo11-2'-amina (0,500 g, 1,092 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,126 g, 0,109 mmol) y yoduro de cobre (0,021 g, 0,109 mmol). Se ariadi6 THE (2,183 ml, 1,092 mmol) seguido por 2-metilbut-3-in-2-ol (0,138 g, 1,637 mmol) y diisopropilamina 25 (1,556 ml, 10,92 mmol). Se sello el recipiente de reacci6n y se agit6 a ta durante 12 horas. Se diluy6 la reaccion con agua (25 ml) y se vertio en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (50 m1). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marr6n que se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi

30 Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidrOxido de amonio) proporcionando 4,4'-(-2'aminoespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'41,3]oxazol]-3,7-diil)bis(2-metil-3-butin-2-01) (60 mg, 0,144 mmol, rendimiento del 13,17%) 104420-10-42 como una pelicula de color amarillo. EM m/z = 418,2 [M+H]. Calc. para C24H24N304: 418,2.

Ejemplo 115

1. MeMgBr,11-IF Br

2. PPTS, CCM

12 AgNCO,THR

NH4CH, THF

Separacian quiral

Br

Sintesis de (S)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina y (R)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[1,3oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1: Sintesis de 2-bromo-7-yodo-9-metilen-9H-xanteno

5 Se cargo un matraz de fondo redondo de 1 1 con 2-bromo-7-yodo-9H-xanten-9-ona (42 g, 105 mmol) (preparada tal como se describe en el ejemplo 1 a partir de acid° 2,5-diyodobenzoico y 4-bromofenol) y THE (350 ml) y se agito la suspension durante 30 min. a TA. Se enfrio la mezcla hasta 0°C (batio de agua-hielo) y se aliadiO bromuro de metilmagnesio (62,4 ml, 187 mmol) a 0°C gota a gota a traves de una jeringa. Se agit6 la mezcla durante 30 min. a 0°C. Se ariadi6 cuidadosamente gota a gota una disolucion saturada de NH4C1 para extinguir la reacciOn. Se anadio

10 eter (-100 ml) seguido por agua para lograr una separaci6n de fases nitida. Se separo la fase organica y se lav6 con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentr6 dando un aceite de color marron. Se anadieron DCM (150 ml) y PPTS (0,526 g, 2,095 mmol) y se puso a reflujo la mezcla resultante durante 3 h. Tras enfriamiento hasta TA, cristalizo la mezcla. Se filtro el solid°, se lava con DCM y se seco dando 6,12 g (-15%) del product°. Se lavo el filtrado de DCM con NaHCO3 y salmuera y se concentro. Se trate) el residuo con 150 ml de &ter seco. Se retire) el

15 precipitado por filtracion y se sec6 dando 2-bromo-7-yodo-9-metilen-9H-xanteno como un solid° amarillento. El filtrado produjo mas cantidad de 2-bromo-7-yodo-9-metilen-9H-xanteno.

Etapa 2: 2'-Bromo-7'-yodo-5H-espirof1,3-oxazo1-4,9'-xanten1-2-amina

Se cargo un matraz de fondo redondo de 500 ml con yodo (7,04 g, 27,7 mmol) y 210 ml de THF seco. Se enfri6 la mezcla hasta -20-15°C (ban° de metanol-hielo) y se anadio cianato de plata (11,9 g, 79 mmol) en una porcion. Se 20 agitO la suspension espesa de color marr6n resultante durante 1 h, entonces se anadio 2-bromo-7-yodo-9-metilen9[H-xanteno (10,55 g, 26,4 mmol) en porciones. Entonces se agit6 la mezcla a 0°C durante 1 h y se filtr6 a traves de Celite con la ayuda de THF (50 ml). Al filtrado, se le afiadio amoniaco (39,6 ml, 79,3 mmol) (2 M en i-PrOH) a TA y se agit6 la mezcla de reaccion durante la noche. Se diluyo la disolucion de color marron resultante con disolucion al 5% de Na2S203 (15 ml) y bicarbonato de sodio (15 ml), entonces se anadieron 50 ml de Et0Ac. Se lave) el extracto 25 organic° con NaC1 saturado (2 x 50 ml) y se seco sobre MgSO4. Se filtro la disoluciOn, se concentr6 a vacio y se purifico mediante cromatografla a trues de una colunnna de gel de silice precargada Redi-Sep (120 g), eluyendo con un gradiente del 10% al 80% de DCM/Me0H/NH4OH (90:10:1) en DCM, proporcionando un producto bruto como un vidrio marrOn que cristalizo durante la noche. Se trat6 este material cristalino con 20 ml de DCM y se filtro el solid° y se sec6 proporcionando 3,3 g de 2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un

30 solid° blanco. Se purifico el filtrado mediante cromatografia a traves de una columna de gel de silice precargada Redi-Sep (80 g), eluyendo con un gradiente del 5% al 40% de DCM/Me0H/NH4OH (90:10:1) en DCM, proporcionando 2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina adicional como un material cristalino de vidrio de color tostado.

Etapa 3: (S)-2'-Bromo-7'-yodo-5H-espiro[1,3-oxazo1-4,9'-xanten1-2-amina y (R)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiroll .335 oxazol-4,9'-xanten1-2-amina

Se purific6 2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina racemica mediante cromatografia usando un gradiente de elucion de MeOH:CO2:DEA 20:80:0,2 a 80 ml/min. en una columna ChiralPak AD-H de 20 x 250 mm y una presion del sistema de 100 bares. El primer pico (RT = 3,4 min.) proporcion6 (S)-2'-bromo-7'-yodo-5Hespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (99% de e.e.), y el segundo pico (RT = 4,7 min.) proporcion6 (R)-2'-bromo-7'

40 yodo-5H-espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (>99% de e.e.).

Ejemplo 116 (metodo 0E1)

H2N )r0

OH

N,

N

OCNI

Sintesis de (4S)-2'-((lS)-1-fluoro-3,3-dimetilbutil)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina y (4S)-2'((1R)-1-fluoro-3,3-dimetilbutil)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se enfri6 una disolucion de (S)-1-(2-amino-2'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-3,3-dimetilbutan-1-01 5 (86 mg, 0,200 mmol) en DCM (1998 III) hasta -78°C y se anadio gota a gota Deoxofluor (73,7 111, 0,400 mmol). Se agit6 la mezcla durante 1 h a -78°C y entonces se permitio que alcanzase la TA. Se extingui6 la mezcla de reacciOn mediante la adici6n de NaHCO3 sat. (1 ml) y se diluyo con Et0Ac. Se sec() el extracto organic° sobre MgSO4. Se filtro la disolucion y se concentr6 a vacio dando el material del titulo bruto como un material cristalino de vidrio de

color tostado. Se purifico el material bruto mediante cromatografia a traves de una columna de gel de silica 10 precargada Redi-Sep (12 g), eluyendo con un gradiente del 10% al 80% de DCM/Me0H/NH4OH (90:10:1) en DCM, proporcionando una mezcla de diastereameros quo se separaron usando la columna Chiralpack AD-H (2x15 cm)

Me0H al 30%/CO2, 100 bares, 70 ml/min. proporcionando:

diastereomero 1 (RT 2,48 min.) -(S)-2'-((S)-1-fluoro-3,3-dimetilbutil)-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]2-amina; y

15 diastereornero 2 (RT 3,36 min.) -(S)-2'-((R)-1-fluoro-3,3-dimetilbutil)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]2-amina.

Eiemplo 117 (metodo 0E2)

HO. ..OH

N Pd(F'Ph3)4

H2N),-0

Cut

Pd(PPh3)4,

Br I-Pr2NH

Na2co

OMF Eta pa 1

Etapa 2

Sintesis de (S)-2'-(3-(dimetilamino)prop-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina y (R)-2'-(320 (dimetilamino)prop-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1:

Se cargo un matraz de 50 ml con 2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,000 g, 2,188 mmol), acid° pirimidin-5-ilboronico (0,380 g, 3,06 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,126 g, 0,109 mmol) y DME (10 m1). Se &ladle) carbonato de sodio (3,28 ml, 6,56 mmol) y se agito la mezcla de reacciOn a 65°C durante 16 h. Se filtro la

25 mezcla de color marr6n con precipitado y se lavaron los sOlidos con DME (3 ml), agua (5 ml) y metanol (5 ml), se secaron at aire. Se tato el material con 10 ml de DCM y se filtr6, se evaporo el filtrado proporcionando 2'-bromo-7'(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanco

Etapa 2:

Se cargo un recipiente de reaccion para microondas de vidrio de 0,5-2 ml con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (28,2 mg,

30 0,024 mmol), yoduro de cobre (1) (9,31 mg, 0,049 mmol), 2'-bromo-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2amina (100 mg, 0,244 mmol) y N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (0,076 ml, 0,733 mmol) y diisopropilamina (1,393 ml, 9,77 mmol) en DMF (1 ml). Se agit6 la mezcla de reaccian y se calent6 en un bloque termico a 80°C durante 6 h. Se filtr6 la mezcla a traves de Celite con la ayuda de Et0Ac y se concentr6 a vacio a 50°C. Se purific6 el material bruto

mediante cromatografia a traves de una columna de gel de silica precargada Redi-Sep (12 g), eluyendo con un 35 gradiente del 10% al 100% de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM, proporcionando el compuesto del titulo como un product° racemico solid°, de color tostado. La separaciOn quiral de este racemato usando la columna Chiralpack AD-H (2x15 cm), Me0H al 30%/CO2, 100 bares, 70 ml/min. proporciona:

EnantiOmero 1 (RT 4,21 min., e.e. >99%) (S)-2'-(3-(dimetilamino)prop-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'xanten]-2-amina.

40 Enantiornero 2 (RI 7,98 min., e.e. >99%) (R)-2'-(3-(dimetilamino)prop-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'

xanten]-2-amina.

Ejemplo 118 (metodo 0E3)

HO

PC1( PPh3)4 Cut j-Or214

THF

Sintesis de 4-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-11)-2-metilbut-3-in-2-ol y 4,4'-(2-amino-5H5 espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2',7'-diil)bis(2-metilbut-3-in-2-ol)

A un matraz de 25 ml se le anadie 2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (536 mg, 1,173 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (82 mg, 0,117 mmol), yoduro de cobre (I) (22,33 mg, 0,117 mmol). Se ariadieron THF (10 ml), 2-metilbut-3-in-2-ol (0,459 ml, 4,69 mmol) y DIPA (1,657 ml, 11,73 mmol) y se calentO la mezcla a 60°C durante 16 h. Se filtro la mezcla a traves de Celite y se concentr6. La separacien en columna Redi

10 Sep de 12 g usando DCM al 15-80%/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM dio 4-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'xanten]-7'-11)-2-metilbut-3-in-2-ol (310 mg, 0,750 mmol, rendimiento del 64%) y -200 mg de producto simetrico que contenia impurezas, que se purifice de nuevo usando un apilador de dos columnas Redi-Sep de 12 g, eluyente el 45-75% de DCM/Me0H/NR4OH en DCM proporcionando 4,4'-(2-amino-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2',7'-diil)bis(2metilbut-3-in-2-o1).

15 Ejemplo 119 (metodo 0E4)

H2N HO OH Me0

)7-0 Ms0H / Me0H

Sintesis de 2',7'-bis(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

A una disoluciOn de 4,4'-(2-amino-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2',7'-diil)bis(2-metilbut-3-in-2-ol) (96 mg, 0,231 mmol) en Me0H (2 ml) se le afiadio acido metanosulfonico (0,150 ml, 2,305 mmol) a temperatura ambiente y 20 seagite la mezcla resultante a 60°C durante 2 h. Se enfri6 la mezcla de reaccion hasta TA y entonces se extinguio con disolucion sat. de NaHCO3 (-3 m1). Se extrajo la mezcla de reaccion con Et0Ac (5 ml), se separ6 la fase organica y se lave con NaCI saturado (2 ml) y se sece sobre MgSO4. Se filtro la disolucion y se concentre a vacio dando el producto del titulo bruto como un solid° de color tostado. Se purifico el material bruto mediante cromatografia a traves de una columna de gel de silice precargada Redi-Sep (12 g), eluyendo con un gradiente del

25 5%al 70% de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM, proporcionando 2',7'-bis(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un sOlido blanquecino.

Ejemplo 120 (metodo 0E5)

HO ,OH

H2N

H2N)r0 OH 1_NOH N,

Pd(PP)4, N Na2C01 110

Sintesis de (S)-4-(2-amino-2'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-2-metilbut-3-in-2-ol y (R)-4-(2-amino30 2'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-2-metilbut-3-in-2-ol

Se cargo un tubo resellable con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (17,62 mg, 0,015 mmol), acid° pirimidin-5-ilborenico (28,3 mg, 0,229 mmol) y se &ladle 4-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-11)-2-metilbut-3-in-2-ol (63,0 mg, 0,152 mmol) en DME (1 ml) seguido por la adicion de carbonato de sodio (0,229 ml, 0,457 mmol) (disol. 2 M). Se agite la mezcla de reacci6n y se calente en un bloque termico a 80°C durante 16 h. Tras tratamiento final y

35 separacion sobre gel de silice (DCM al 10-80%/Me0H/NH4OH en DCM) se obtuvo 4-(2-amino-2'-(pirimidin-5-11)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-11)-2-metilbut-3-in-2-ol racernico. La purificacien quiral del producto racemico usando la columna Chiralpack AD-H (2x15 cm), Me0H al 30%/CO2, 100 bares, 70 ml/min. proporcione:

59

enanti6mero 1 (RT 1,18 min.): (S)-4-(2-amino-2'-(pirimidin-54)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-2-metilbut-3-in-2ol; y

enantiomero 2 (RT 3,27 min.): (R)-4-(2-amino-2'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-2-metilbut-3-in-2ol.

5 Ejemplo 121 (metodo 0E6)

HO. .0H

Sintesis de (S)-2'-(3-metoxiprop-1-ini1)-7-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina y (R)-2'-(3metoxiprop-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se Ilevo a cabo la sintesis de (S)-2'-(3-metoxiprop-1-ini1)-7-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina y

10 (R)-2'-(3-metoxiprop-1-ini1)-T-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina segt:in el ejemplo 120 usando 2'bromo-7'-(3-metoxiprop-1-ini1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (preparada tal coma se describe en el metodo 0E3 usando 3-metoxi-1-propino) como material de partida.

La separaciOn quiral descrita en el ejemplo 120 proporcion6:

enantiomero 1 (S)-2'-(3-metoxiprop-1-ini1)-7-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina; y

15 enanti6mero 2 (R)-2'-(3-metoxiprop-1-ini1)-T-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Ejemplo 122 (metodo 0E7)

i

N

H2N)T-0 o

H2,N,.

N,

Pd/C

0

0

Sintesis de (R)-Z-(3-metoxi-3-metilbutil)-7-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

A una disolucion de (R)-2'-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

20 (23 mg, 0,054 mmol) en Me0H (1 ml) se le anadio una suspension de paladio sabre carbono (28,7 mg, 0,027 mmol) en acetato de etilo (0,5 ml) y se hidrogeno la mezcla (1 atm) durante la noche a 40°C. Se enfri6 la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtro a traves de una capa de Celite y se concentro dando (R)-2'-(3-metoxi-3-metilbutil)-7'(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Ejemplo 123 (metodo 0E8)

H2N)F-0

HO-13'0H

Pd(PPh3)4 N Na2CO3

Sintesis de 2',7'-di(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se carg6 un tuba resellable can 2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (100 mg, 0,219 mmol), acid° piridin-3-ilboronico (81 mg, 0,656 mmol), Pd(PPh3)4 (50,6 mg, 0,044 mmol). Se anadieron DME (1 ml) Y carbonato de sodio (0,328 ml, 0,656 mmol) y se cubrio la mezcla de reaccion can argOn, se sell& y se agit6 a 95°C 30 durante 16 h. Se reparti6 la mezcla entre DCM y agua. Se retir6 la fase acuosa y se lav6 la fase organica con salmuera, se filtrO y se concentrO a vacio. Se purifico el residuo bruto mediante cromatografia ultrarrapida sabre gel de silice (columna de 12 g, el 15-100% de DCM/Me0H/NR4OH en DCM) dando material con impureza seguido par

una segunda FC sabre silice (columna de 12 g, el 50-85% de DCM/Me0H/NH40H) dando 2',7'-di(piridin-3-i1)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Ejemplo 124 (metodo 0E9)

H2N PdC121t-Bu2P(4-NMe2CoN4))

K2CO3

Br

5 Sintesis de (R)-2'-(piridin-3-i1)-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1:

Se carg6 un matraz de fondo redondo de 100 ml con (R)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,5 g, 3,28 mmol), acid° pirimidin-5-ilboronico (0,488 g, 3,94 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,284 g, 0,246 mmol). Se atiadieron DME (23,44 ml) seguido par carbonato de sodio (4,92 ml, 9,85 mmol) (disolucion 2 M) y

10 secalentO la mezcla a 65°C durante 24 h. Se diluy6 la mezcla con agua y Et0Ac, se filtro y se separ6 la fase organica y se concentro. Se purific6 el material bruto mediante cromatografia ultrarrapida en una columna RediSep de 40 g usando un gradiente del 5-70% de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)-2'-bromo-7'-(pirimidin-5-i1)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Etapa 2.

15 Se cargo un vial para microondas de 0,5-2 ml con (S)-2'-bromo-7'-(pirimidin-5-10-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2amina (100 mg, 0,244 mmol), acid° piridin-3-ilborOnico (38,7 mg, 0,315 mmol), diclorobis(di-t-butil-4dimetilaminofenilfosflna)paladio (II) (7,44 mg, 10,511.1mol) y carbonato de potasio (87 mg, 0,630 mmol), se ahadieron dioxano (1 ml) y agua (0,12 ml) y se sellO el vial y se calento a 100°C en el horno microondas (Biotage) durante 1 h. Se diluy6 la mezcla con DCM, se filtro a traves de Celite, se concentr6 y se purifico mediante cromatografia

20 ultrarrapida sabre gel de silice (columna de 12 g, DCM al 20-100%/Me0H/NH4OH en DCM) proporcionando (R)-2'(piridin-3-i1)-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina coma un solid° amarillento.

Ejemplo 125 (metodo RW1)

Sintesis de :(4R,5S)-2'-metoxi-5-metil-7-(5-pirimidinipespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

25 Etapa 1: 2-Bromo-9-etiliden-7-metoxi-9H-xanteno

Se cargo un matraz de fondo redondo de 250 ml con 2-bromo-7-metoxi-9H-xanten-9-ona (10,20 g, 33,4 mmol) y 100 ml de THF seco. Se agito la mezcla durante 10 min. a TA y se puso la suspensi6n resultante en un batio de hielo-metanol durante otros 10 min. Se ahadio bromuro de etilmagnesio, 1,0 M en THF (43,5 ml, 43,5 mmol) a la mezcla gota a gota. Tras 30 min., se extingui6 cuidadosamente la mezcla con cloruro de amonio acuoso saturado 30 (100 ml) a 0°C y se diluy6 con Et0Ac. Se lavo la fase organica con salmuera, se sec() con sulfato de sodio, y se concentr6 a vacio. Se disolvio el material bruto en 100 ml de cloroformo, se trate) con 4-metilbencenosulfonato de piridina (0,115 g, 0,669 mmol), y se calento hasta reflujo durante 4 h, luego a 50°C durante la noche. Se enfri6 la mezcla hasta TA, se diluy6 con DCM, y se lavo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seco la fracci6n organica sabre sulfato de sodio y se concentr6 a vacio. Se purifico el residuo mediante cromatografia sabre gel de 35 silice usando hexanos al 5-40%:Et0Ac proporcionando 2-bromo-9-etiliden-7-metoxi-9H-xanteno coma un aceite de

color amarillo, MH+ = 317,0/319,0 a 3,35 min.

Etapa 2: 2'-Bromo-7'-metoxi-5-metil-5H-espirofoxazol-4,9'-xanten1-2-amina

Se cargo un matraz de fondo redondo de 50 ml con yodo (0,176 g, 0,695 mmol) y THF (3 ml) y se enfri6 la disolucion

resultante hasta -20 --25°C en un baho de metanol-hielo. Se ahadio cianato de plata (0,298 g, 1,986 mmol) en una 40 pardon y se agit6 la mezcla resultante durante 20 min. a -25 a -15°C. Se ahadio lentamente 2-bromo-9-etiliden-7

metoxi-9H-xanteno (0,210 g, 0,662 mmol) coma una disolucion en THF (2,5 ml) y se agitO la mezcla resultante

durante 2 min. a -15°C, entonces durante 20 min. a 0°C. Se filtro la mezcla de color amarillo a traves de Celite con la

ayuda de THF (5 ml) y al filtrado se le anadio gota a gota amoniaco (0,993 ml, 1986 mmol) (2 M en i-PrOH) a TA. Se

, agit6 la disolucion durante 48 h a TA antes de concentracion a vacio y adsorcion sobre gel de silice. Se purifico el material mediante cromatografia sobre gel de silice usando Me0H al 1-5% en CH2Cl2 con el 1% de NH4OH proporcionando 2'-bromo-7'-metoxi-5-metil-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° de color naranja.

5 MH+= 375,0/377,0 a 1,85 min.

Etapa 3: '(4R,5S)-2'-Metoxi-5-metil-7'-(5-pirimidinil)espiroll,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina

A una mezcla de carbonato de sodio (0,636 g, 6,00 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (0,185 g, 0,160 mmol), acid° pirimidin-5-ilborOnico (0,322 g, 2,60 mmol) y 2'-bromo-7'-metoxi-5-metil-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,750 g, 1,999 mmol) en un tubo de presion resellable, se le ahadio DME (6 ml) y agua (2 ml) a TA. Se sena el tubo 10 yse calento hasta 85°C. Tras 2 h, se enfri6 la mezcla hasta TA, se diluy6 con Et0Ac, y se lavO con salmuera. Se semi la fracci6n organica con sulfato de sodio y se concentro a vacio. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice usando Me0H al 2-8% en CH2Cl2 con el 1% de NH40H proporcionando una mezcla de diastereorneros como una espuma blanquecina. MH+ = 375,2 a 1,54 min. La purificacion de la mezcla product°

racernica usando la columna Chiralpack AD-H (2x15 cm), Me0H al 30%1CO2, 100 bares, 70 ml/min. proporciono:

15 diastereOmero 1-'(4R,5S)-2'-metoxi-5-metil-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (ejemplo n.° 125a);

diastereOmero 2-'(4S,5S)-2'-metoxi-5-metil-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (ejemplo n.° 125b);

diastere6mero 3-'(4R,5R)-2'-metoxi-5-metil-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (ejemplo n.° 125c);

diastereOrnero 4A4S,5R)-2'-metoxi-5-metil-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (ejemplo n.° 125d).

Ejemplo 126 (metodo RW2)

0j<

20

Sintesis de (4R,5S)-2'-(2,2-dimetilpropoxi)-5-metil-7'-(5-pirimidinil)espiro[1 ,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se prepar6 el compuesto del titulo de una manera analoga a la descrita en el ejemplo 125 partiendo de 2-bromo-7(neopentiloxi)-9H-xanten-9-ona.

Eiemplo 127

HT.)

Mo(C0)6, TEA, dioxano

CjN

microondas, 170 °C 25

Sintesis de (R)-(2-amino-2'-metoxi-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-i1)(pirrolidin-1-ipmetanona

Se send, un vial para microondas cargado con (S)-2'-bromo-7'-metoxi-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

(100 mg, 277 prnol), Mo(C0)6 (Strem, 37 mg, 138 'Arno!), catalizador de Herrmann (Strem, 13 mg, 14 'Arno!),

trietilamina (39 IA 277 gmol), pirrolidina (Fluka, 23 0, 277 gmol) y 1,4-dioxano (0,5 ml, 5,8 mmol) y se irradi6 hasta

30 170°C durante 10 min. Se diluyo la mezcla con Et0Ac y NaHCO3 saturado, se extrajo 3 veces con Et0Ac. Se combinaron las fases organicas y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio. Se purifico el residuo bruto mediante HPLC prep. de fase inversa: CH3CN al 35-100% (0,1% de TFA)-agua (0,1% de TFA) en 15 min. Se combinaron las fracciones y se neutralizaron con Na2CO3 solid°, se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. Se obtuvo el producto como un solid° blanco. EM m/z = 380 [M+H].

35 Ejemplo 128 (metodo CB1)

p

B-B

ci '0

KOAc. ....--k PdC12dppf.CH2C12,

dioxanos, 80 °C

KOAc, n-butanol, 1420, 120°C

Sintesis de (R)-4-(2-amino-2'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ipbenzonitrilo

Etapa 1: (R)-2'-(Neopentiloxi)-7'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-11)-5H-espirojoxazol-4,9'-xanten1-2-amina

Se cargo un matraz de fondo redondo de 250 ml con (S)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2

5 amina (3 g, 7,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,65 g, 14,4 mmol) y acetato de potasio (1,4 g, 14,4 mmol). Se anadi6 dioxano anhidro (40 ml) y se purge) la mezcla con Ar. Se anadio complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (11) con diclorometano (1:1) (587 mg, 719 i.irmol) y se agit6 la mezcla de reaccion bajo un condensador de reflujo bajo Ar en un ban° de aceite a 80°C durante 3 h seguido por 3 h a 110°C. Se permiti6 que se

enfriase la mezcla de reacciOn hasta TA y se concentrO a vacio dando un sOlido de color marron oscuro. Se

10 resuspendio el solid° entre Et0Ac (200 ml) y agua (200 ml). Se lavo la fase organica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y salmera (100 m1). Entonces se sec6 la fase organica sabre sulfato de magnesio, se tratO con carbOn decolorante, se Mit a traves de una capa de Celite, y se concentro a vacio dando un residuo de color marr6n. Se suspendio el residuo en diclorometano (30 ml), se sonic6 durante 30 s, y entonces se anadi6 a hexano (120 ml). Se recogi6 el precipitado resultante mediante filtraciOn con succi6n y se sec() al aire

15 proporcionando el producto deseado bruto coma un solid° de color tostado que se tome) directamente sin purificacion adicional. EM m/z = 464,8 [M+H]. Calc. para C26H33BN205: 464,25

Etapa 2: (R)-4-(2-Amino-2'-(neopentiloxi)-5H-espiroloxazol-4,9'-xanten1-7'-il)benzonitrilo

Se cargo un vial para microondas de 2 ml con (R)-2'-(neopentiloxi)-7'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-0-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (100 mg, 0,215 mmol) en n-butanol (1723 u,l), 4-bromobenzonitrilo (78 mg,

20 0,431 mmol) y acetato de potasio (63,4 mg, 0,646 mmol) en agua (431 IA). Se purge) el recipiente con gas argon. Se ariadio bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina(dicloropaladio (II) (3,1 mg, 4,3 ilmol) y se calento la reaccion hasta 120°C durante 15 min. en un reactor de microondas Biotage Initiator. Entonces se enfrio la reaccion hasta temperatura ambiente y se purifico mediante HPLC de fase inversa preparativa usando una columna Gemini NX C18 (150x30 mm, 5 um), acid° trifluoroacetico al 0,1% en acetonitrilo/agua, gradiente del 10% al 70% a lo largo de 10

25 min. dando el product° deseado coma la sal de acid° trifluoroacetico. EM m/z = 440,0 [M+H]. Calc. para C27H25N303: 439,19.

Eiemplo 129 (metodo CB2)

KOAc, n-butanol, 1-120, 120°C

Sintesis de (S)-2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2'-(3-metil-1H-pirazol-4-0-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]30 2-amina

Se cargo un vial para microondas de 2 ml con (R)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

(50 mg, 120 ilmol) en n-butanol (959 pl), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-24)-1H-pirazol (49,9 mg,

240 Ilmol) y acetato de potasio (35,3 mg, 359 4mol) en agua (240 A. Se purg6 el recipiente con Ar. Se anadi6

bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina(dicloropaladio (II) (1,7 mg, 2,4 jAmol) y se calento la reacci6n hasta 120°C

35 durante 30 min. en un reactor de microondas Biotage Initiator. Entonces se enfrio la reacci6n hasta temperatura ambiente y se cargo un cartucho AccuBOND II SCX, se lavo con metanol (3 ml) y se eluyo con amoniaco 2 N en metanol (6 ml) dando el producto bruto. Entonces se purifico la mezcla en bruto mediante HPLC de fase inversa preparativa usando una columna Gemini NX C18 (150x30 mm, 5 um), TFA al 0,1% en acetonitrilo/agua, gradiente del 10% al 90% a lo largo de 10 min. dando el producto deseado coma la sal de TFA. EM m/z = 419,0 [M+H]. Calc.

para C24H26N403: 418,20.

Ejemplo 130 (metodo 1M1)

• N SnEtu3

Pd(PPh3)4

K2CO3ac., dloxano, 100°C

Se carg6 un vial con (R)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,050 g, 0,120 mmol),

5 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,014 g, 0,012 mmol), 2-(tributilestannil)piridina (0,132 g, 0,359 mmol) y dioxano (0,6 ml). Se agit6 la reaccion durante la noche a 100°C. Se diluyo la mezcla con DMSO y se filtro a traves de un filtro de jeringa, que se lavo con DMSO adicional. Se purifico el material mediante HPLC de Gilson (MeCN al 10

90%:H20). Se repartieron las fracciones de producto nitidas entre DCM y disoluciOn saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con DCM, y se secaron las fases organicas combinadas con sulfato de sodio, se 10 filtraron y se concentraron proporcionando (S)-2'-(neopentiloxi)-7-(piridin-2-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanco. EM MH+ 416,4

Eiemplo 131 (metodo TAD1)

H2N

CNISCr-

Ni,

Pd(PPh3)4, K2CCa THF-H20 100°C

Sintesis de (S)-Z-(neopentiloxi)-T-(pirazin-2-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

15 Se carg6 un vial con (R)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (55,6 mg, 0,133 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (15,40 mg, 0,013 mmol), 2-(tributilestannil)pirazina (148 mg, 0,400 mmol) y dioxano (0,7 ml). Se sello el vial bajo una atmosfera de gas Ar y se puso en aceite a 100°C durante 16 h. Entonces se enfri6 la mezcla y se filtro a traves de Celite. Se evaporo el filtrado, y se purific6 el residuo mediante cromatografla en una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con Me0H al 0-10%/DCM dando un aceite de color marron. Se disolvio este 20 aceite en Me0H y se filtro a traves de un filtro de 2 micrometros, luego se purifico adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 10-90%/H20 con el 0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenian producto en disoluciOn acuosa saturada de bicarbonato de sodio con la ayuda de Me0H. Se extrajo la mezcla con DCM (2

veces), y se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando (S)-2'-(neopentiloxi)-T-(pirazin-2-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solido blanco. EM m/z = 417,2 25 [M+Hr. Calc. para C24H25N403: 417,19.

Ejemplo 132 (metodo 1M2)

Tf0

OH

Cs2CO3

0°C, DM F

Sintesis de (S)-2'-(pirimidin-5-11)-7'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1: Preparacion de trifluorometanosulfonato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo

30 Se cargo un matraz de fondo redondo de 100 ml con tetrahidro-3-furanometanol (0,500 ml, 4,79 mmol), DCM (19,15 ml) y piridina (0,410 ml, 5,51 mmol). Se enfri6 la disolucion durante 10 minutos en un ban° de hielo, entonces se anadio lentamente anhidrido triflico (0,890 ml, 5,27 mmol) gota a gota. Se agit6 la disolucion de color rosa resultante durante una hora a 0°C. Se decanto la reacci6n y se lavaron las sales restantes con DCM y se decant6 de nuevo. Se concentraron las fases organicas combinadas y se purificaron mediante cromatografia en columna

35 (RediSep de 40 g, elucion en gradiente de Et0Ac al 0-40%:Hex). Se seco a vacio el aceite resultante durante una hora proporcionando trifluorometanosulfonato de (tetrahidrofuran-3-11)metilo como un aceite de color marron claro. Se use) el material inmediatamente en la etapa 2.

Etapa 2: (S)-2'-(Pirimidin-5-i1)-7'-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)-5H-espirofoxazol-4,9'-xanten1-2-amina

Se disolvieron (S)-2-amino-T-(pirimidin-5-0)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (0,075 g, 0,217 mmol) y carbonato de cesio (0,106 g, 0,325 mmol) en DMF (0,7 ml) y se agito durante cinco minutos antes enfriarse en un ban° de hielo. Se disolvio trifluorometanosulfonato de (tetrahidrofuran-3-ipmetilo (0,056 g, 0,238 mmol) en DMF (0,15 ml) y se 5 anadio gota a gota a la reaccion, que se agito durante una hora. Se anadio un equivalente adicional de triflato y se agitO la reaccion durante cinco dias. Se enfrio la reaccion hasta 0°C y se disolvieron 0,5 eq. de triflato en 1 ml de DMF y se anadio gota a gota a la reacciOn. Se agito la reaccion durante dos dias. Se diluy6 la reacci6n con Et0Ac y se lavo con agua. Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac, y se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purifico el material mediante cromatografla en 10 columna (RediSep de 40 g, elucion en gradiente de Me0H al 0-10%:DCM) pero el material era impuro de modo que se volvio a purificar el material mediante HPLC de Gilson (MeCN al 10-90%:H20). Se repartieron las fracciones con product° entre DCM y disolucion saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con DCM, y se secaron las fases organicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron proporcionando (S)-2'(pirimidin-5-0-7-((tetrahidrofuran-3-11)metoxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanco. CL-EM

15 MH-F 431,4

Ejemplo 133 (metodo IM3)

Pd(PPh3)4, Cul

OH 50°C Diisopropilamina

Sintesis de (R)-2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol (1,00 g, 2,88 mmol) para dar (S)-2-amino-2'(ciclopropiletini1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol

20 Seprepare) el compuesto del titulo mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo 40 (metodo G). EM Hallado mediante CL-EM: MN+ 333,3

Eiemplo 134 (metodo TAD2)

Sintesis de (S)-3-(2-amino-2'-(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7-iloxi)-2,2-dimetilpropanonitrilo

25 Se prepar6 el compuesto del titulo mediante un metodo analog° al descrito en el ejemplo 5 (metodo A), excepto porque se use) (S)-2-amino-7'-(piridin-341)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol como material de partida. Ejemplo 135 (metodo TAD3)

Sintesis de (S)-1-(2-amino-2'-(piridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-iloxi)-2-metilpropan-2-ol

30 Se cargo un vial con (S)-2'-(2-metilaliloxi)-T-(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (41,17 mg, 0,103 mmol) y agua (0,5 ml) dando una suspension. Se anadio acid° sulkirico (110 111, 2,061 mmol), y la mezcla se convirtio en una disoluciOn turbia. Se sello el vial y se puso en un ban° de aceite a 70°C durante 8 h. Se enfri6 la mezcla hasta TA, y se anadi6 carbonato de potasio hasta que ces6 el burbujeo. Se extrajo la suspension resultante con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se

35 evaporaron. Se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep de 12 g eluyendo con Me0H al 0-10%/DCM dando un solid° blanco. Se disolvio el sOlido en metanol y se purifico adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 10-90%/H20 con el 0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenian producto en disoluciOn ac. saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos

combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando (S)-1-(2-amino-Z-(piridin-3-iI)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-7-iloxi)-2-metilpropan-2-ol como un sOlido blanco. EM m/z = 418,2 [M+H]. Masa calculada para C24H24N304: 418,2.

Ejemplos 136a y 136b (metodo WQ)

Cs'

rN Cst Br...tzt

HO-0-13r

F F FF

110..OH

Cly NH

•

NH2

9H CI CI-1600 diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (11)

5

Sintesis de 2,8-di(piridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[3,2-b]piridin-10,4'-oxazol]-2'-amina (136b) y

5H-espiro[cromeno[3,2-b]piridin-10,4'-oxazol]-2'-amina (136a)

Etapa 1:

Se cargo un matraz de fondo redondo con 3-cloro-2-cianopiridina (40 g, 289 mmol), 4-bromofenol (49,9 g, 289 mmol)

10 ycarbonato de cesio (113 g, 346 mmol). Se suspendieron los reactantes en 50 ml de DMSO y se permiti6 que se agitase a 85°C durante la noche. Se enfrio la reacciOn hasta TA y a la misma se le afiadieron 600 ml de agua. Se filtro la reaccion y se lave) el solid° con agua, se secO al aire proporcionando 3-(4-bromofenoxi)picolinonitrilo como un sOlido de color tostado.

Etapa 2:

15 Seagito una mezcla de 3-(4-bromofenoxi)picolinonitrilo (57 g, 207 mmol) y 300 g de PPA a 190°C durante 2 h,

seguido por 180°C durante la noche. Tras enfriar hasta TA, se veto la mezcla de reaccion en 500 g de hielo-agua. Tras ajustarse el pH a 7 con KOH, se filtro la suspension. Se lav6 el solido con un gran exceso de agua, seguido por lavado con metanol y acetona. Se sec6 al aire el solid° resultante dando 8-bromo-10H-cromeno[3,2-b]piridin-10-ona como un solido de color tostado con >90% de pureza. Se continu6 con el material a la siguiente etapa.

20 Etapa 3:

A una disolucion de 8-bromo-10H-cromeno[3,2-b]piridin-10-ona (60 g, 217 mmol) y peroxido de urea (42,9 g, 456 mmol) en 120 ml de DCM a 0°C se le afiadio gota a gota anhidrido trifluoroacetico (63,9 ml, 456 mmol). Se agito la reaccion resultante durante 2 h. Se extingui6 la reacci6n con Na2S203 al 10%, se extrajo con DCM, se sec6 sobre Na2SO4 y se evapor6 hasta sequedad dando 1-oxido de 8-bromo-10-oxo-10H-cromeno[3,2-b]piridina bruto como un

25 solid° de color amarillo palido.

Etapa 4:

A una suspension de 1-Oxido de 8-bromo-10-oxo-10H-cromeno[3,2-b]piridina en 100 ml de tolueno a 0°C se le

afiadiO gota a gota oxicloruro de f6sforo (35,8 ml, 391 mmol) seguido por 2 ml de DMF y se agito la mezcla a TA

durante la noche. Se evaporo el disolvente a vacio y el residuo que precipit6 en agua, se filtro y se lavo con agua,

30 metanol y acetona en orden. Se sec6 al aire el solido dando 8-bromo-2-cloro-10H-cromeno[3,2-b]piridin-10-ona como un solid° de color tostado.

Etapa 5:

A una suspensi6n de 8-bromo-2-cloro-10H-cromeno[3,2-b]piridin-10-ona (20 g, 64,4 mmol) en 500 ml de THF a -78°C se le anadi6 gota a gota bromuro de metilmagnesio 3,0 Men dietil eter (13,82 ml, 116 mmol). Se permitiO que

35 secalentase lentamente la reaccion hasta 0°C en aproximadamente 2 h. Se extingui6 la reaccion con disolucion de NH4CI, se extrajo con Et0Ac, se sec6 sobre Na2SO4, se filtrO y se evaporO dando el alcohol terciario brute correspondiente. Se redisolvi6 este residue sOlido en 100 ml de THF y se tato con 30 ml de cloroformo y se evapor6 la disolucion resultante en un bano de agua a 75°C durante 10 min. dando 8-bromo-2-cloro-10-metilen-10Hcromeno[3,2-b]piridina bruta come un solid° de color pardo.

Etapa 6:

Se tato una disolucion de yodo (12,96 g, 51,0 mmol) en THF a -25°C con cianato de plata (21,86 g, 146 mmol). Tras 30 min., se anadi6 gota a gota una disoluciOn de 8-bromo-2-cloro-10-metilen-10H-cromeno[3,2-b]piridina (15 g, 48,6 mmol) en THF. Se mantuvo la suspensi6n espesa a -25°C durante 2 h hasta que CL-EM mostrO el consumo 5 completo del material de partida. Se filtro la suspension espesa a traves de Celite con eter. Se concentro la disolucion de color marron hasta sequedad, se neva a THF, se enfri6 hasta 0°C y se tato con amoniaco, disoluciOn 2 M en 2-propanol (4,22 ml, 194 mmol) (100 ml). Se permitio que se calentase lentamente la reaccion hasta TA y se agitO durante la noche. Se evaporaron los disolventes y se diluy6 el residuo con agua, se extrajo con Et0Ac y se purifico mediante cromatografia en columna (Si02, de DCM a DCM/EA = 3:1 a DCM/Me0H = de 100:2 a 100:5)

10 proporcionando 8-bromo-2-cloro-5'H-espiro[cromeno[3,2-b]piridin-10,4'-oxazol]-2'-amina (impura) como un sOlido de color pardo. EM (M+1): 365,9.

Etapa 7:

Se calentO a 110°C una mezcla de la 8-bromo-2-cloro-5'H-espiro[cromeno[3,2-b]piridin-10,4'-oxazol]-2'-amina (de la etapa 6, 40,0 mg, 0,109 mmol), acetato de potasio (27,3 tl, 0,436 mmol), diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (II)

15 (3,83 mg, 5,46 limol) y acido 3-piridilboronico (40,2 mg, 0,327 mmol) en 1,5 ml de dioxano/agua = 2:1 bajo irradiaci6n con microondas durante 15 min. CL-EM y CCF mostraron conversion incompleta tras 15 min. Se volvio a calentar la reacci6n en el horno microondas a 130°C durante 20 min. adicionales. Tras enfriar, se purifico la mezcla de reaccion mediante cromatografia en columna (Si02, de DCM a DCM/Me0H = de 100:1 a 100:5 a 100:10 a

100:20) proporcionando 2,8-di(piridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[3,2-b]piridin-10,4'-oxazol]-2'-amina como una goma. 20 EM(M+1): 408,0; y 2-cloro-8-(piridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[3,2-b]piridin-10,4'-oxazol]-2'-amina tambien como una goma. EM (M+1): 365,0.

Se prepararon los siguientes ejemplos en la tabla III mediante metodos y etapas analogos a los descritos en los ejemplos 108-134 en el presente documento. Tambien se proporcionan los datos de los espectros de masas y los datos de los ensayos basados en celulas y enzima BACE (C150 en intervalos uM) para cada ejemplo, cuando ester'

25 disponibles.

Tabla III

Ensayo de

Ensayo

N. ° de ej .

Nombre del compuesto Metodo EM observado FRET para BACE 1 con cel ul as

(uM)

HEK (uM)

1 37

2"7' -di -5pi ri mi di ni l espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' 0E8 409, 2 ++++ +++

xanteril-2-ami na

(4R)-2' -(ci cl ohexi l eti ni I)-7' -(5

1 38

pi ri mi di ni pespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] P 437, 0 ++++ +++

2-ami na

(4S)-2' -((2meti l-2-propen-1 -i l )oxi )-7' -(5

1 39

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]- A 401 , 2 ++++ ++++

2-ami na

(4S)-2' ((3meti l 3-oxetani l ) metoxi )7' -(5

1 40

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] B 431 , 4 ++++ ++++

2-ami na

1 -((4S)-2-ami no7' (5

1 41

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] R 455, 0 ++++ +++

2' -i l)-2-ci cl ohexi l etanona

3(((4S)-2-ami no7' -(5

1 42

pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xantenl- A 428, 2 ++++ ++++

2' -i l )oxi )-2, 2-di meti l propanoni tri l o

(4S)-2' -(2metoxi -2meti l propoxi )7' (5

1 43

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] A 433, 2 ++++ ++++

2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(2

1 31

pi razi ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2- TAD1 41 7, 2 ++++ ++++

ami na

3(((4S)-2-ami no-7' -(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3

1 34

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i l )oxi )-2, 2 TAD2 427, 2 ++++ ++++

di meti l propanonitri l o

(4S)-2' -((3meti l-3-oxetani l)metoxi )7' (3

1 44

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2 TAD2 430, 2 ++++ ++++

ami na

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi )-7' -(2

1 30

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2 I M1 41 6, 4 ++++ +++

ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi)-7' (4

1 45

pi ri dazi ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] TAD1 41 7, 2 ++++ +++

2-ami na

(4S)-2' ((2meti l-2-propen-1 1 1 )oxi)-7' -(3

1 46

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 TAD2 400, 2 ++++ +++

ami na

(4S)-2' (( 1 S)-1 -fluoro-3, 3-di meti l buti l )7'

1 1 6a

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - 0E1 433, 0 ++++ +++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' (( 1 R)-1 -fluoro-3, 3-di meti l buti l )-7'

1 1 6b

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' 0E1 433, 0 ++++ +++

xanten]2ami na

(4R)-2' -(3, 3-di meti l -1 -buti -1 -1 1 )-7' -(6

1 47a

fluoro-3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' - P 428, 2 ++++ +++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(3, 3-di meti l1 -buti -1 -1 1 )-7' -(6

1 47b

fluoro-3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' - P 428, 2 ++++ +++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2-fluoro-2, 2-di meti l propoxi )7' -(3

1 48

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2 TAD2 420, 2 ++++ ++++

ami na

(4R)-2' -(3-di meti l ami no)-1 -propi n-1 -1 1)-7' -

1 1 7a

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - 0E2 41 2, 0 +++ ++++

xanten1-2-ami na

(4S)-2' -(3-di meti l ami no)-1 -propi n-1 1 1 )-7' -

1 1 7b

(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' - 0E2 41 2, 0 ++ +++

xanten]-2-ami na

1 1 8

4, 4' -(2-ami noespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - 0E3 41 7, 2 ++ -H

xanten]-2' , 7' -di i l)bi s(2-meti l 3-buti n-2-01)

(4S)-2' -(5-pi ri mi di ni I )7' -(tetrahi dro3

1 32

furani l metoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - I M2 431 , 4 4+ +

xanten]-2-ami na

1 1 9

2' ' 7' -bi s(3metoxi3meti l -1 -buti n-1 . . i pespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na 0E4 445, 2 +++ +++

(4S)-2' (2metoxi -2meti l propoxi )7' -(3

1 49

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]2 TAD2 432, 2 ++++ ++++

ami na

1 -((4S)-2-ami no7' -(6-fluoro-3

1 50a

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]2' R 446, 2 ++++ +++

i l )-3, 3-di meti l -1 -butanona

1 -((4R)-2-ami no7' -(6-fluoro-3

1 50b

pi ri di ni )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2' - R 446, 2 ++++ +++

i l )-3, 3-di meti l 1 -butanona

4((4R)-2' -ami no7' -(5

1 20

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] 0E5 41 3, 0 ++++ ++++

2' i I )-2meti l -3buti n-2-ol

4((4S)-2' -ami no7' (5

1 20

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] 0E5 41 3, 0 +++ ++

2' -i I )-2meti l -3buti n-2-ol

4((4R)-2' -ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3

1 51 a

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2meti l -3buti n- 0E5 41 2, 0 ++++ ++++

2-ol

4((4S)-2' -ami no7' (3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3

1 51 b

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2meti l -3buti n- 0E5 41 2, 0 +++ +++

2-ol

(4R)-2' -(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 1 1 )-7' -

1 21

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - 0E6 427, 0 ++++ ++++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(3metoxi -3meti l 1 -buti n-1 1 1 )-7' -

1 21

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - 0E4 427, 0 ++++ +++

xanten]-2ami na

(4R)-4' -fluoro-7' -metoxi -2' (5

1 52a

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] JBH2 379, 0 +++ ++

2-ami na

(4S)-4' -fluoro-7' -metoxi-2' -(5

1 52b

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] JBH2 379, 0 ++ ++

2-ami na

(4S)-2' -(3, 3-di meti l buti l)-7' -(6-fluoro3

1 53a

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2- 0 432, 0 ++++ +++

ami na

(4R)-2' -(3, 3-di meti l buti l )-7' -(6-fluoro-3

1 53b

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2 0 432, 0 ++++ +++

ami na

(4R)-3' -fluoro-2' -metoxi -7' (5

1 54a

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] JBH1 379, 0 + +

2-ami na

(4S)-3' -fluoro-2' -metoxi7' (5

1 54b

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] JBH1 379, 0 ++++ +++

2-ami na

(4S)-7' (2, 2-di meti l propoxi )-4' -fluoro-2' -

1 55a

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' JBH2 435, 0 ++++ +++

xanten]-2ami na

(4R)-7' (2, 2-di meti l propoxi )-4' -fluoro-2' -

1 55b

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' JBH2 435, 0 ++++ +++

xanten]-2-ami na

(4R)-2' -(3metoxi -1 -propi n-1 -1 1)7' -(5

1 56a

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] 0E6 399, 0 ++++ ++++

2-ami na

(4S)-2' (3metoxi -1 -propi n-1 -1 1)7' -(5

1 56b

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] 0E6 399, 0 +++ +++

2-ami na

1 -(((4S)-2ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3

1 35

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l )oxi )-2meti l-2- TAD3 41 8, 2 ++++ ++++

propanol

1 57

(5R)-3 i , 7-di -3p i ni l espi ro[cromeno[2, 3b] p ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na MW4 408, 2 ++++ ++++

(4S)-2' -(2-terc-butoxi etoxi )-7' -(5

1 58

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] A 447, 2 ++++ ++++

2-ami na

(4S)-2' -(2-terc-butoxi etoxi )7' -(3

1 59

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2 TAD2 446, 2 ++++ +++

ami na

(5S)-7(3, 3-di meti l1 -buti n-1 -1 1)-3(3

1 60

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - MW1 41 1 , 2 ++++ ++++

[1 , 3]oxazo1 1-2' ami na

(5S)-7(3, 3-di meti l buti l )-3(3

1 61

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - MW1 41 5, 2 ++++ ++++

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

1 -((4S)-2-ami no7' -(6-fluoro-3

1 62a

pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2' S 448, 2 ++++ +++

i l )-3, 3-di meti l -1 -butanol

1 -((4R)-2ami no7' -(6-fluoro-3

1 62b

pi ri di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' S 448, 2 +++ +++

i l )-3, 3-di meti l1 -butanol

(4S)-2' -(5pi ri mi di ni 1)-7' (3, 3, 3-trifluoro-2

1 63

(tri fluorometi l )propoxi )espi ro[1 , 3-oxazol- A 51 1 , 2 +++ +++

4, 9' -xanten]-2-ami na

(4R, 5S)-2' -(2, 2di meti l propoxi)-5meti l7'

1 26a

(5pi ri mi di ni pespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - RW2 431 , 0 +++ ++

xanten]-2-ami na

(4S, 5S)-2' (2, 2-di meti l propoxi )-5meti l -7' -

1 26b

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - RW2 431 , 0 ++++ +++

xanten]-2-ami na

(4R, 5R)-2' (2, 2-di meti l propoxi )5meti l -7' -

1 26c

(5-pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' - RW2 431 , 0 +++ ++

xanten]-2-ami na

(4S, 5R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi)-5meti l 7' -

1 26d

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' RW2 431 , 0 ++++ ++++

xanten]-2-ami na

(5R)-3bromo7(3meti l3

1 64

oxetani l)metoxi)espi ro[cromeno[2, 3 N 432 +++ ++

blpi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

(5R)-7((3meti l -3oxetani l )metoxi )3(3

1 65

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - N 431 , 2 ++++ ++++

11 , 3]oxazo1]-2' -ami na

(5R)-7((3meti l -3-oxetani l)metoxi)-3(5

1 66

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n- N 432, 2 ++++ +++

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

3(((5R)-2' -ami no3(5

1 67

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -[1 , 3]oxazol]71 1)oxi )-2, 2- N 429, 2 ++++ +++

di meti l propanoni tri l o

3(((5R)-2' -ami no-3(3

1 68

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5,4' - N 428, 2 ++++ ++++

[1 , 3]oxazol]71 1)oxi )-2, 2-

di meti l propanoni tri l o

(2E)3((4S)-2-ami no7' bromoespi ro[ 1 , 3

1 69

oxazol -4, 9' -xanten]-2' -i 1)-2propenoato AA60 41 6 ++ +

de meti l o

(4R, 5S)-2' -metoxi-5meti l -7' (5

1 25a

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] RW1 375, 2 + +

2-ami na

(4S, 5S)-2' -metoxi -5meti l 7' -(5

1 25b

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] RW1 375, 2 +++ +++

2-ami na

(4R, 5R)-2' -metoxi5meti l -7' (5

1 25c

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]- RW1 375, 2 + +

2-ami na

(4S, 5R)-2' metoxi-5meti l -7' (5

1 25d

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] RW1 375, 2 +++ +++

2-ami na

(4S)-2' -(2-etoxi -2-meti l propoxi)-7' (5

1 70

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] A 447, 2 ++++ ++++

2-ami na

(5R)-3bromo7(2-fluoro2

1 71

meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 3 N 422 +++ ++

b]pi ridi n-5, 4' 11 , 3]oxazol]-2' -ami na

(5R)-3(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 1 1 )7(3

1 1 1

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5,4' - MW2 41 1 , 2 ++++ ++++

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

(4S)-2' (2-etoxi-2meti l propoxi )7' -(3

1 72

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2 TAD2 446, 1 ++++ ++++

ami na

4-((5S)-2' -ami no3

1 73

bromoespi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' MW2 41 4 ++ +

[1 , 3]oxazo1171 1)-2meti l -3buti n-2-ol

(5R)-3bromo-7(3

1 74

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5,4' - MW2 409 ++++ +++

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

(4S)-2' -(5pi ri mi di ni 1)-7' (tetrahi dro-2H-

1 75

pi ran-4-i l metoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - B 445, 2 ++++ ++++

xanten]-2-ami na

(4R)-2' -(3metoxi -3meti l buti l )-7' -(5

1 22

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]- 0E7 431 , 0 ++++ ++++

2-ami na

(5R)-7(2-fluoro-2-meti l propoxi )-3(5

1 76

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n- N 422, 2 ++++ +++

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

1 23

2' , 7' -di -3pi ridi ni l espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na 0E8 407, 0 ++++ ++++

(5R)7(2-fluoro-2meti l propoxi )3(3

1 77

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - N 421 , 2

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

3(((4S)-2-ami no7' -

1 78

(ci cl opropi l eti ni l)espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' - 1 M3 41 4, 3 ++++ +++

xanten]-2' i l )oxi)-2, 2-di meti l propanonitri l o

(5S)-7(3metoxi-3meti l -1 -buti n-1 1 1 )-3

1 79

(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n- MW1 427, 2 ++++ +++

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

(4S)-2' (2(1 meti l etoxi)etoxi )-7' (5

1 80

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] A 433, 2 ++++ +++

2-ami na

(4S)-2' (2(1 -meti l etoxi )etoxi )7' -(3

1 81

pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2- TAD2 432, 2 ++++ +++

ami na

(4R)-2' -(3pi ri di ni 1)-7' (5

1 24

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] 0E9 408, 0

2-ami na

(5S)-7(3, 3-di meti l buti l)-3(3

1 82a

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - MW1 41 5, 2 ++++ ++++

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

(5R)-7(3, 3-di meti l buti l )-3(3

1 82b

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - MW1 41 5, 2 ++++ +++

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

( 1 0R)-1 -(3, 3-di meti l butoxi )-8-(5

1 09

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n- MW1 432, 0 +++ +++

1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

(5S)7(3metoxi -3meti l buti l )-3(3

1 1 0

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - MW1 431 , 2 ++++ +++

11 , 3]oxazol]-2' -ami na

1 83

4((4R)-2-ami no-7' (3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-3buti n-1 -ol 0E5 398, 0 ++++ ++++

1 84

(5S)-3, 7-di -3pi ri di ni l espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na WQ 408, 0 ++++ ++++

(5R)3, 7(di meti l 1 -buti n-1 -1 1 )-7(3

1 85a

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' MW2 41 1 , 2 +++ ++

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

(5S)-3, 7(di meti l1 -buti n1 41 )7(3

1 85b

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' MW2 41 1 , 2 ++++ ++++

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

(4R)-2' (2, 2-di meti l propoxi )7' -(2

1 86

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] CB1 41 7, 0 ++++ ++++

2-ami na

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -( 1 -meti l -

1 87

1 H-i mi dazol -541 )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - CB1 41 9, 0 ++ ++

xanten]-2-ami na

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(2metoxi

1 88

5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' - CB1 447, 0 +++ ++

xanten]-2-ami na

(4R)-2' (3, 5di meti l -4i soxazol i 1)-7' -(2, 2-

1 89

di meti l propoxi)espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - CB1 434, 0 +++ +

xanten]-2-ami na

1 -(2-((4R)-2-ami no7' -(2, 2-

1 90

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - CB1 457, 0 +++ +

xanten]-2' 41)feni l)etanona

1 -(3((4R)-2-ami no7' (2, 2-

1 91

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' CBI 457, 0 ++++ ++

xanten]-2' i l)feni l)etanona

4((4R)-2-ami no7' -(2, 2

1 28

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' CB1 440, 0 ++++ +++

xanten]-2' -i l )benzonitri lo

(4R)-2' (2, 2-di meti l propoxi )7' -

1 92

i mi dazo[ 1 , 2-a] pi ri di n-3i l espi ro[1 , 3 CBI 455, 0 ++ +

oxazol-4, 9' -xanten]2-ami na

4((4R)-2-ami no7' (3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3

1 93

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2meti l -2 0E7 41 6, 0 ++++ ++++

butanol

4((4R)-2-ami no-7' (3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3

1 94

oxazol-4, 9' -xanten]-2' 41)-2meti l -2 0E7 402, 2 ++++ ++++

butanol

(4S)-2' -(ci cl obuti l oxi )7' -(3

1 95

pi ri di ni pespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2 TAD2 400, 2 ++++ +++

ami na

1 96

2' , 7' -bi s(6-fluoro-3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na 0E1 443, 0 ++++ +++

(4S)-2' -(ci cl opropi l eti ni I )-7' ((3meti l -3

1 97

oxetani l ) metoxi )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' - B 41 7, 3 ++++ ++++

xanten]-2-ami na

1 98

(4S)-2' -bromo-7' -(2pi ri di ni l oxi )espi ro[ 1 , 3 MW3 424 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(ci cl obuti l oxi )-7' -(5

1 99

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] B 424, 0 ++++ +++

2-ami na

4, 4' -((5R)-2' -ami noespi ro[cromeno[2, 3

1 1 4

b] pi ri di n-5, 3' 41 , 3]oxazol ]3, 7-di i l)bi s(2 MW5 41 8, 2 +++ +++

meti l3buti n-2-ol)

1 -(((4S)-2-ami no7'

200

(ci cl opropi l eti ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - H 389, 4 +++ +++

xanten]-2' i l )oxi)-2propanona

(4R)-2' (3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7'

201

(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] 0E4 426, 0 ++++ ++++

2-ami na

(4R)-2' -(3, 3di meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7' -(2-

1 1 2

pi ri di ni l oxpespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] MW3 426, 2 ++++ +++

2ami na

(4R)-2' (3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7' -(5

202

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] 0E9 41 3, 2 ++++ ++++

2ami na

203

(5S)-3, 7-di -3pi ri di ni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -2' -ami na MW4 408, 2 +++

1 1 3

(5R)-3, 7-di 3pi ri di ni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -2' ami na MW4 408, 2 ++++

204

4((4R)-2-ami no7' (3pi ri di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2' i l )benzoni tri l o 0E9 431 , 0 ++++ ++

(4R)-2' -(3, 3-di meti l -1 -buti n1 -1 1 )-7' (2

205

pi ri di ni l oxi)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] MW3 430, 2 ++++ ++++

2-ami na

(4R)-2' -bromo-7' -(2

206

pi ri di ni l oxpespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] A 424, 0 + ++++

2-ami na

(4S)-2' -(3pi ri di ni I )-7' -(2-

207

pi ri di ni l oxpespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] D 423, 2 +++ +++

2-ami na

(5S)-7(3metoxi3meti l1 -buti n-1 -1 1 )-3

208a

(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-bjpi ri di n- MW1 427, 2 -F++ +++

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

(5R)-7(3metoxi3meti l1 -buti n1 -1 1 )-3

208b

(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-1Api ri di n- MW1 427, 2 ++++ +++

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

(4S)-2' -(2-pi ridi ni l oxi )-7' (5

209

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten] D 424, 2 ++++ +++

2-ami na

1 -(((4R)-2-ami no-7' -bromoespi ro[ 1 , 3

21 0

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l )oxi )-2meti l -2- TAD3 41 9, 2 ++ ++

propanol

(4S)-2' -(ci cl opropi l eti ni 1 )7' -(2

21 1

pi ri di ni l oxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] G 41 0, 2 +++ ++

2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(3meti l -

1 29

1 H-pi razol -4i l )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - CB2 41 9, 0 +++ +

xanten1-2ami na

(4S)-2' -(2, 2di meti l propoxi)-7' -(2(2-meti l

21 2

1 H-i mi dazol -1 -1 1 )-1 , 3-ti azol -4 CB2 302, 0 ++ ++

i l )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2, 2di meti l propoxi)-7' -( 1 , 3, 5

21 3

tri meti l -1 H-pi razol -4i l )espi ro[ 1 , 3oxazol- CB2 447, 1 +++ ++

4, 9' -xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(21 H-

21 4

i mi dazol -1 -01 , 3-ti azol-44)espi ro[1 , 3 CB2 488, 0 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(2-( 1 -

21 5

pi rrol i di ni 1 )-1 , 3-ti azol -4-1 1 )espi ro[ 1 , 3 CB2 491 , 0 ++ +

oxazol -4, 9' -xanten]-2-ami na

5(4S)-2-ami no7' (2, 2

21 6

di meti l propoxi)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - CB2 441 , 0 ++++ ++++

xanten]-2' -i I )-3pi ri di ncarbonitri l o

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(4metoxi

21 7

3pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] CB2 446, 0 +++ ++

2-ami na

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(1 -

21 8a

pi rrol i di ni l carboni l)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' - Ej . 1 27 436, 0 +++ ++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi)-7' -(1 -

21 8b

pi rrol i di ni lcarboni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' - Ej . 1 27 436, 0 +++ +++

xanten]-2-ami na

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(2-fluoro-3

21 9

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]2- M 434, 4 +4++ ++++

ami na

(4R)-2' -(2-meti feni I )-7' (5

220

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten] 0E9 421 , 0 ++++ +++

2-ami na

1 -(((4S)-2ami no7' -feni l espi ro[ 1 , 3

221

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i l )oxi )-2meti l -2 D 41 7, 2 ++++ +++

propanol

1 (((4S)-2ami no7' -(6-fluoro3

222

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' D 436, 2 ++++ ++++

i l)oxi)-2-meti l -2propanol

1 -(((4S)-2ami no7' (5meti l -3

223

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2' - D 432, 2 ++++ ++++

i l)oxi )-2meti l -2-propanol

1 -(((4S)-2-ami no-7' (5-fluoro-3

224

pi ri di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2' - D 436, 2 4+++ ++++

i l )oxi )-2meti l -2propanol

(4S)-2' -(3-pi ri di ni I )-7' (5

225

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] 0E9 408, 0 ++++ ++++

2-ami na

(4R)-2' -(4meti l feni I )-7' (5

226

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten] 0E9 421 , 0 ++++ ++++

2-ami na

(4R)-2' -metoxi7' -(1 -

1 27

pi rrol i di ni lcarboni l )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' - QL1 380, 0 + ++

xanten]-2-ami na

Los siguientes son procedimientos para la preparacion de productos intermedios, que se usaron a su vez para preparar compuestos a modo de ejemplo adicionales, representativos de la presente invencion. Se usaron los procedimientos y metodos a continuacion en el presente document° para preparar los compuestos en la tabla IV en el presente documento.

5 Ejemplo 227 (metodo AA1)

1. Pd(PPh3)4, K2CO3, acid° plrimidin-5-boronico H20. dloxano,110

H2N N.

2. Pd(PPh3)4, K2CO3, 2-(3,6-di hidro-2H-plran-4-II)4,4,5,5-tetra met11-1,3,2-dioxaborola no H20, THF, 110 °C

Sintesis de (S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-7-(pirimidin-5-i1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

Se cargo un vial para microondas de 10-20 ml con (S)-3-bromo-7-yodo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]

5 2'-amina (503 mg, 1,098 mmol), acid° pirimidin-5-ilboronico (143 mg, 1,153 mmol), Pd(Ph3P)4 (127 mg, 0,110 mmol). Se purgo el vial con Ar (g), entonces se anadieron THF (5489 JAI, 1,098 mmol) y carbonato de potasio (1,5 M) (1464 ill, 2,195 mmol) (disoluciOn ac.) en orden. Se sello el vial y se calento a 110°C durante 2 horas. Se diluy6 la nnezcla con agua y se extrajo con i-PrOH al 10%/Et0Ac (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia en una columna

10 SNAP de 100 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM proporcionando (S)-3-bromo-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° blanquecino.

Etapa 2:

Se carg6 un vial con (S)-3-bromo-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (68,1 mg, 0,166 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (105 mg, 0,498 mmol), 15 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (19,18 mg, 0,017 mmol), THF (830 pi) y carbonato de potasio (415 0,830 mmol) (como una disoluciOn ac. 2,0 M). Se sell() el vial y se puso a 110°C durante 5 horas. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia en una columna SNAP de 25 g, eluyendo con el 0-60% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NR4OH en DCM dando (S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-7

20 (pirimidin-54)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° blanco

Ejemplo 228 (metodo AA21

Bls(dl-terc-but11(4-dImetllaminofen11)fosfina)dIcloropaladlo (II) Cl K41504, acid° 3-plrldllbordnIco

H20, THF, 110 °C

Sintesis de (S)-3,7-di(piridin-3-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Se cargo un recipiente de reacciOn para microondas de vidrio con (S)-7-bromo-3-cloro-5'H-espiro[cromeno(2,3

25 c)piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (32 mg, 0,087 mmol), fosfato de potasio (55,6 mg, 0,262 mmol), Amphos (1,525 mg, 2,153 prnol) y acid° 3-piridilboronico (32,2 mg, 0,262 mmol) en dioxano (0,6 ml) y agua (0,200 m1). Se agito la mezcla de reaccion y se calento en un horno microondas a 100°C durante 30 min. Se diluy6 la mezcla de reaccion con agua (m1) y se extrajo con Et0Ac (2 x 5 m1). Se lave) el extracto organic° con NR4C1saturado (2 x 5 ml) y se seco sobre MgSO4. Se filtro la disoluciOn y se concentr6 a vacio dando el material bruto como un solid° de color amarillo.

30 Seadsorbi6 el material bruto sobre una capa de gel de silice y se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice (Me0H al 0-10% en DCM) proporcionando (S)-3,7-di(piridin-3-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'amina como un sOlido blanco.

Ejemplo 229 (metodo AA3)

1. CF3CH2OH, NaH, DMF fizN,

r N

2. MeMgBr, THF

N.

3.

12, AgOCN: NH3, IPA THF

4.

Pd(PPh3)4, acid° 5-pirimidilboronico Na2CO3, DME. H20

35 Etapa 1:

A una disolucion de 7-bromo-2,3-difluoro-9H-xanten-9-ona (3,1 g, 9,97 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanol (1,445 ml, 19,93 mmol) en DMF (33 ml) a 0°C se le anadio hidruro de sodio (0,598 g, 14,95 mmol) lentamente en porciones. Tras la adicion, se agit6 la mezcla a TA durante la noche. Entonces, se anadi6 lentamente H20 (100 ml) y se extrajo la mezcla con Et0Ac (1 x 100 m1). Se recogiO la fase organica, se sec6 sobre MgSO4, y se concentro. Entonces se

Iwo el residuo con hexano (1 x 100 ml) dando 2,76 g de 7-bromo-2-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-9H-xanten-9-ona como un solid° de color amarillo claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 390,9, 392,9 (M+1).

Etapa 2:

A una disolucion de 7-bromo-2-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-9H-xanten-9-ona (2,00 g, 5,11 mmol) en THF (25 ml) a

5 0°C se le anadio bromuro de metilmagnesio 3,0 M en dietil eter (3,41 ml, 10,23 mmol) lentamente. Tras la adicion, se agit6 la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, se enfri6 la mezcla hasta 0°C y se ariadio lentamente cloruro de amonio saturado (50 ml). Entonces se agit6 la mezcla a TA durante 15 min. Entonces, se recogio la fase organica y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (1 x 50 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4, se concentraron y se secaron a vacio dando 7-bromo-2-fluoro-9-metilen-3-(2,2,2

10 trifluoroetoxi)-9H-xanteno como un solid° de color marron. EM (ESI, ion positivo) m/z: 388,9, 390,9 (M+1).

Etapa 3:

A una disoluciOn de yodo (0,254 ml, 4,93 mmol) en THF (25 ml) a -20°C se le anadio cianato de plata (0,616 ml, 16,45 mmol). Tras la adiciOn, se agitO la mezcla a -20°C durante 1 h. Entonces, se anadio una disolucion de 7bromo-2-fluoro-9-metilen-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-9H-xanteno (1,600 g, 4,11 mmol) en THE (1,5 ml) y se agitO la 15 mezcla a 0°C durante 2 h. Entonces, se filtro la mezcla a traves de Celite con la ayuda de THF (15 ml). Entonces, se ariadio gota a gota amoniaco (6,17 ml, 12,33 mmol) (2 M en i-PrOH) al filtrado. Se agitO la mezcla resultante a TA durante la noche. Entonces, se anadi6 Na203S2 saturado (5 ml) seguido por NaHCO3 saturado (5 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min. Se recogio la fase organica, se sec6 sobre MgSO4, y se concentr6. Entonces se mezclo el residuo con gel de silice y se purifice) la mezcla sOlida mediante cromatografia en columna

20 sobre gel de sllice usando un instrumento ISCO (carga solida, Me0H al 0%-20%/DCM) dando 7'-bromo-2'-fluoro-3'(2,2,2-trifluoroetoxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un sOlido de color amarillo claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 446,9, 448,9 (M+1).

Etapa 4:

A una disoluciOn de 7'-bromo-2'-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,250 g,

25 0,559 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2,5 ml) a TA se le anadieron cristales de carbonato de sodio monohidratado (0,070 ml, 1,677 mmol), acid° 5-pirimidinilboronico (0,104 g, 0,839 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,052 g, 0,045 mmol) y H20 (0,5 ml). Entonces se calento la mezcla resultante hasta 90°C durante 5 h. Entonces, se enfrio la mezcla hasta TA y se anadio Et0Ac (5 m1). Se agito la mezcla a TA durante 1 min. Se recogi6 la fase organica, se sec6 sobre MgSO4, y se concentr6. Entonces se disolvie) el residuo en DMSO (2 ml) y entonces se purifico la mezcla

30 endisolucion mediante HPLC preparativa (MeCN al 0%-100%, 0,1% de TFA/H20, 0,1% de TFA) dando un producto deseado en una disolucion de MeCN, 0,1% de TFA/H20, 0,1% de TFA. Entonces, se neutralize) la mezcla en disoluciOn mediante NaHCO3 saturado y se elimine) a vacio el MeCN. Entonces se anadio NaHCO3 saturado (2 ml) y se extrajo la mezcla con Et0Ac (2 x 15 m1). Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4, se concentraron y se secaron a vacio dando el producto representado anteriormente como un sOlido incoloro. EM (ESI,

35 ion positivo) m/z: 447 (M+1).

Ejemplo 230 (metodo AA4)

1. Cs2CO3,2-fluorobenzonitrilo,OMF, 85 *C OH

2, Pd(PPh3)4, K2CO3, acid° 3-plrldlnllborOnico H20, TI-IF. 100 *0

Sintesis de (S)-2-(2-amino-2'-(piridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-iloxi)benzonitrilo

Etapa 1:

40 Se carg6 un vial con (R)-2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol (210 mg, 0,605 mmol), carbonato de cesio (237 mg, 0,726 mmol) y DMF (4033 ply Se agit6 la mezcla durante 15 min., entonces se anadio 2fluorobenzonitrilo (81 1.11, 0,665 mmol). Se calento la mezcla a 85°C durante la noche. Se diluy6 la reaccion con agua y Et0Ac. Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografi6 el residuo en una columna Redi-Sep de 40 g,

45 eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM. El producto aislado de esta manera era impuro, de modo que se volvie) a someter el material a cromatografla en una columna Redi-Sep de 40 g, esta vez eluyendo con Et0Ac al 0-100%/hexano. Este dio (R)-2-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'iloxi)benzonitrilo al 94% puro mediante HPLC. Era un sOlido de color amarillo tras la evaporacion de DCM/hexano.

Etapa 2:

50 Secarg6 un vial con (R)-2-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-iloxi)benzonitrilo (75 mg, 0,167 mmol), acid° piridin-3-ilborOnico (51,4 mg, 0,418 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (9,67 mg, 8,37 lArn01), THF (837 pl)

y carbonato de potasio (418 pl, 0,837 mmol) (como una disolucion ac. 2,0 M). Se sello el vial y se calento hasta 100°C en un agitador durante la noche. Se diluy6 la mezcla con Et0Ac y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 veces). Se evaporaron los extractos organicos combinados, y se cromatografio el residuo en una columna SNAP de 25 g, eluyendo con el 0-80% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando 5 (S)-2-(2-amino-2'-(piridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-iloxi)benzonitrilo como un solid° de color amarillo

Ejemplo 231 (metodo AA5)

1. Pd(P13113)4, K2CO3, acid° plrImIdln-5-boronIco H20, THF, 110 °C),r0

r0 H2N

N.

2. Pd(PPh3)4, cIclopropilacetileno, Cu] cffisopropilamIna, DMF, 100°C

0 N

Sintesis de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

10 Etapa 1:

Se carg6 un tubo sellable con (S)-3-bromo-7-yodo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (2,000 g, 4,37 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,504 g, 0,437 mmol), acid° pirimidin-5-ilboronico (0,568 g, 4,58 mmol) y THF (21,83 ml, 4,37 mmol). Se purgo la mezcla con Ar, luego se anadio una disolucion de carbonato de potasio (1,5 M) (5,82 ml, 8,73 mmol). Se calento la reacci6n a 110°C durante 2 horas antes de diluirse con agua 50 ml y se vertio en un 15 embudo de decantaciOn que contenia acetato de etilo 50 ml. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo 3 x 100 ml. Entonces se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 100 ml). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marr6n que se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (80 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio)

20 proporcionando (S)-3-bromo-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como una espuma de color amarillo claro.

Etapa 2:

Se combinaron (S)-3-bromo-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-13]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (75 mg, 0,183 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (21,13 mg, 0,018 mmol), yoduro de cobre (3,48 mg, 0,018 mmol), THE 25 (366p.1, 0,183 mmol) y DMF (366 pl, 0,183 mmol) en un vial de reaccion. A la mezcla se le anadi6 diisopropilamina (512 pl, 3,66 mmol) luego etinilciclopropano (60,4 mg, 0,914 mmol). Se sello el vial de reaccion y se calento a 110°C durante 1,5 horas. Se permitio que se enfriase la reacciOn hasta TA antes de diluirse con agua (15 ml) y se vertiO en un embudo de decantaciOn que contenia acetato de etilo (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 25 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y luego salmuera, se secaron

30 sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando una espuma de color marron que se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (12 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidr6xido de amonio) proporcionando (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un sOlido de color naranja.

Ejemplo 232 (metodo AA6)

112N, 1.Pd(PPh3)4. K2CO3, acid° plrldln-3-boronlco )7-0 H20,dloxano, 110 °C N, 2.Pd(PPh3)4, Cul,dlisopropllamina 1,,r4-yriimouou it-i ritAF, Oft °CI

3. Pd/C, H2

SIntesis de (S)-3-(3,3-dimetilbutil)-7-(piridin-3-i1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

Se cargo un tubo sellable con (S)-3-bromo-7-yodo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (600 mg, 1,310 mmol), Pd(PPh3)4 (151 mg, 0,131 mmol), acid° piridin-3-ilboronico (161 mg, 1,310 mmol) y THF (6550 pi, 40 1,310 mmol). Se purgo la mezcla con Ar durante 2 minutos, luego se ariadio una disolucion de carbonato de potasio (1747 pi, 2,62 mmol). Se sello el tubo y se calento a 110°C durante 2 horas. Se diluy6 la reacci6n con agua 50 ml y se vertiO en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo 50 ml. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 4 x 50 ml de acetato de etilo. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marron que se 45 purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando (S)-3-bromo-7-(piridin-3-i1)-5'H

espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como una espuma de color amarillo claro.

Etapa 2:

Se combinaron (S)-3-bromo-7-(piridin-34)-5'H-espiro[cromeno[2,3-blpiridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (250 mg, 0,611 mmol), Pd(PPh3)4 (70,6 mg, 0,061 mmol), yoduro de cobre (I) (23,27 mg, 0,122 mmol) y DMF (4073 1AI,

5 0,611 mmol) en un tubo sellable. Se afiadio (201 mg, 2,444 mmol) y diisopropilamina (4353 tl, 30,5 mmol), se purgO con arg6n, se send) y se calento a 90°C durante la noche. Se diluyO la reaccion con agua (25 ml) y se veto en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando una espuma de color marron que se purifico mediante

10 cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (12 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidrOxido de amonio) proporcionando (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(piridin-3-11)-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazolp'-amina como un solid° de color marron

Etapa 3:

A una disolucion de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(piridin-34)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina 15 (60 mg, 0,146 mmol) en 5 ml de metanol se le afiadio Pd/C (al 5%) (156 mg, 1,462 mmol). Se mantuvo la mezcla

bajo una atmosfera de gas hidrogeno durante 20 horas antes de filtrarse a traves de una capa de Celite, lavandose bien con metanol. Se concentro el filtrado y se purifico el residuo derivado mediante cromatografia sobre gel de silice (12 g, metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando (S)-3-(3,3dimetilbutil)-7-(piridin-34)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un sOlido blanco.

20 Ejemplo 233 (metodo AA7)

OH

OH

Se cargo un vial con (S)-2-amino-7'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (106 mg, 0,308 mmol) y TFA (1540 ul) dando una disolucion de color naranja. Se sumergiO el vial en un bario de hielo durante 15 min., y se ariadi6 n-bromosuccinimida (54,8 mg, 0,308 mmol) en una Unica porciOn. Se agito la mezcla durante 1 hora, 25 entonces se diluyO con metanol y se evapor6 a presion reducida. Se disolvio el residuo en metanol y se cargo en una columna acida SCX-2 de 2 g. Se eluyo en primer lugar la columna con metanol para eliminar las impurezas, luego con amoniaco 2 M en metanol para eluir el producto. Se evaporo el filtrado a vacio dando un aceite de color marr6n. Se cromatografio este aceite en una columna Redi-Sep HP (de alto rendimiento) de 40 g, eluyendo con el 0100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/DCM en DCM proporcionando el compuesto del titulo como un sOlido

30 decolor amarillo.

Ejemplo 234 (metodo AA8)

H2N

1. Pd(PPh3)4, K2CO3, acid° 4-tolllboronico

F

11,0, dioxano,80 °C

N,

r 2. N-feniltriflimida, TEA, DCM

3. Pd(PPI13)4, K2CO3,acido 2-fluoro-piridin-3-boranic

ON

H20, dloxano,80 °C

Sintesis de (S)-7-(2-fluoropiridin-3-0-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

35 Se carg6 un vial (S)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-blpiridin-5,4'-oxazol]-7-ol (282 mg, 0,809 mmol), acido p-tolilboronico (220 mg, 1,618 mmol), carbonato de potasio (559 mg, 4,04 mmol), Pd(PPh3)4 (46,7 mg,

0,040 mmol). Se purge) el vial con Ar (g), entonces se anadieron dioxano (4044 IA) y agua (2 ml) en orden. Se sell6 el vial y se puso en un ban° de aceite a 80°C. Tras agitar durante 50 minutos, se repartio la mezcla entre salmuera e iPrOH al 10%/Et0Ac. Se separaron las fases, y se extrajo la fase ac. con Et0Ac. Se secaron los extractos organicos

40 combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografi6 el residuo en una columna Redi- Sep de 80 g, eluyendo con el 0-80% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)-2'-amino-3p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (259,36 mg, 0,722 mmol, 89% rendimiento del) como un sOlido de color naranja.

Etapa 2:

Se cargo un matraz de 25 ml con (S)-2'-amino-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (259,36 mg,

0,722 mmol) en DCM (7217 JAI) dando una disolucion de color naranja, transparente, se anadieron trietilamina

(201 j.tl, 1,443 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (271 mg, 0,758 mmol) en

5 orden. Se agitO la mezcla durante 4 horas antes de cargarse directamente en una columna de carga de gel de silice de 25 g con la ayuda de DCM. Se eluyo la columna en una columna Redi-Sep de 40 g preequilibrada con Me0H al 0-5%/DCM dando trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (317,34 mg, 0,646 mmol, rendimiento del 89%) como un sOlido de color crema.

Etapa 3:

10 Se cargo un vial con trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]7-ilo (45,0 mg, 0,092 mmol), acido 2-fluoropiridin-3-ilboronico (38,7 mg, 0,275 mmol), carbonato de potasio (229 JAI, 0,458 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,29 mg, 4,58 limo°. Se purgo el vial con Ar (g), entonces se anadieron dioxano (458 III) (cantidad real como de 1 ml) y agua (0,5 ml) en orden. Se sello el vial y se puso en un ban° de aceite a 80°C durante

2 horas. Se diluy6 la mezcla con Et0Ac, se lavo con salmuera, se seci5 sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaport.

15 Secromatografio el residuo en una columna Redi-Sep de 12 g con Me0H al 0-5%/DCM dando (S)-7-(2-fluoropiridin3-0-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (29,53 mg, 0,067 mmol, rendimiento del 73,6%) como un sOlido de color tostado.

Ejemplo 235 (metodo AA9)

H2N

1. Pd(PPh2)4, K2CO3, acid° 2-fluoro-3-piridinboronico H2N

H20, dioxano, 75 "C

,N F ;'-0

N,

I N,

2. Pd2(dba),i, LiHMDS, DavePhos

2,2-dimetilmorfolina,THF, 75 °C

20 Sintesis de (S)-3-(2,2-dimetilmorfolino)-7-(2-fluoropiridin-3-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

Se cargo un vial con (S)-3-bromo-7-yodo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (302,9 mg, 0,661 mmol), acid° 2-fluoro-3-piridinborOnico (102 mg, 0,727 mmol), carbonato de potasio (457 mg, 3,31 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (38,2 mg, 0,033 mmol). Se purgo el vial con Ar (g), entonces se anadieron dioxano 25 (33060) y agua (1,7 ml) en orden. Se sello el vial y se puso en un bano de aceite a 75°C durante 2 horas. Se diluy6 la mezcla con Et0Ac (15 ml) y salmuera (15 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase ac. con Et0Ac (2 x 15 m1). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purificO el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 40 g, eluyendo con el 0-60% de una mezcla

90:10:1 de DCM/Me0H/N1-140H en DCM dando (S)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-11)-5H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin30 5,4'-oxazol]-2'-amina como un sOlido blanquecino.

Etapa 2:

Se cargo un vial con (S)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-34)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (110 mg, 0,257 mmol), DavePhos (12,16 mg, 0,031 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (11,79 mg, 0,013 mmol). Se purg6 el recipiente con Ar (g), entonces se anadieron bis(trimetilsilil)amiduro de litio (772

35 0,772 mmol) (disolucion 1,0 M en THF) y 2,2-dimetilmorfolina (61,8 1.11, 0,515 mmol) en orden. Se sello el vial y se puso en un ban° de aceite a 75°C durante dos horas. Se diluyo la mezcla con disolucion ac. saturada de cloruro de amonio (20 ml) y agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 20 ml), dejando un sOlido oleoso oscuro. Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep Gold de 24 g con el 0-70% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en

40 DCM dando (S)-3-(2,2-dimetilmorfolino)-7-(2-fluoropiridin-3-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° de color amarillo.

Eiemplo 236 (metodo AA10)

Sintesis de N-((4S)-2-amino-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-i1)-5-cloro-2-piridincarboxamida

Etapa 1:

Se cargo un vial para sintetizador Smith de 5 ml con (R)-2'-bromo-7'-metoxi-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,248g, 3,46 mmol), azida de sodio (0,684 g, 10,52 mmol), sal de sodio de acid° L-ascorbico (0,057 g, 0,288 mmol), yoduro de cobre (1) (0,131 g, 0,688 mmol) y (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,116 ml,

5 0,736 mmol) en Et0H (6,0 ml), agua (2,6 ml) y se calento la reacciOn hasta 100°C en el horno microondas durante 35 minutos. Se enfrio el vial de reaccion hasta TA y se concentro en el evaporador rotatorio y se Ilev6 el residuo resultante a acetato de etilo (125 ml), agua (50 ml) se separ6 la fase organica. Se sec6 la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentrO produciendo el producto bruto que se purific6 mediante cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (usando un cartucho de gel de silice ISCO de 40 g), y se eluy6 usando un gradiente

10 de hexanos/acetato de etilo. Se combinaron las fracciones y se concentraron produciendo (S)-2'-azido-7'-metoxi-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solido amarillento. EM (ESI ion pos.) m/z: 324 (M+1).

Etapa 2:

Se trat6 una disoluciOn de (S)-2'-azido-7'-metoxi-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,162 g, 3,59 mmol) en diclorometano (25 ml) con piridina (0,775 ml, 9,50 mmol) seguido por anhidrido del acid° trifluoroacetico (0,9 ml,

15 6,43 mmol) a TA. Se permiti6 que se agitase la reacci6n durante 2 horas durante la cuales se detect() la formaci6n del producto deseado (M+H — 420) junto con trazas de material de partida sin reaccionar. Se permiti6 que se agitase la reacci6n durante otras 6 horas y se diluy6 con DCM (75 ml), agua (20 ml), y se separo la fase organica. Se sec6 la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro produciendo (S)-N-(2'-azido-7'-metoxi-5H-espiro[oxazol4,9'-xanten]-2-i1)-2,2,2-trifluoroacetamida como un solid° amarillento. EM (ESI ion pos.) m/z: 420 (M+1).

20 Etapa 3:

Se agito una disoluciOn de (S)-N-(2'-azido-7'-metoxi-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-11)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,410 g, 0,978 mmol) en etanol (12 ml) y THF (8 ml) con hidroxido de paladio, Pd al 20% en peso (base seca) sobre carbono, hilmedo, del tipo de Degussa e101 ne/w (0,136 g, 0,978 mmol) bajo hidrOgeno a presion atmosferica y TA durante 2 horas. Se retiro el catalizador mediante filtraciOn sobre una capa de Celite, se lavo con etanol (15 m1). Se

25 concentraron los filtrados combinados produciendo el producto bruto (104584-37-2). Se obtuvo el producto (S)-N-(2'amino-7'-metoxi-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-i1)-2,2,2-trifluoroacetamida como un solid° blanquecino. EM (ESI ion pos.) m/z: 394 (M+1).

Etapa 4:

Se trat6 un matraz de fondo redondo de 25 ml que contenia una disolucion de (S)-N-(2'-amino-7'-metoxi-5H

30 espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-11)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,058 g, 0,147 mmol), acid° 5-cloropiridin-2-carboxilico (0,030 g, 0,190 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,045 g, 0,235 mmol) en DCM (4 ml) y DMF (0,25 ml), con 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,014 g, 0,104 mmol) y se agito durante 1,5 h a ta. Se diluy6 la reaccion con DCM (50 ml) y agua (15 ml). Se separo la fase de DCM, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro hasta sequedad produciendo (S)-5-cloro-N-(2'-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-5H-espiro[oxazol-4,9'

35 xanten]-7'-il)picolinamida como un solid° de color pardo. EM (ESI ion pos.) m/z: 533 (M+1).

Etapa 5:

Se trate) una disoluciOn de (S)-5-cloro-N-(2'-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'ippicolinamida (0,054 g, 0,101 mmol) en metanol (3,5 ml) con carbonato de potasio anhidro (0,045 g, 0,326 mmol) y se agito a TA durante 30 minutos. Se retiro el catalizador mediante filtracion y se concentro el filtrado produciendo el

40 producto bruto como un solid° gomoso amarillento. Se purifico el producto bruto mediante HPLC preparativa [gradiente de MeCN al 10-90% (0,1% de TFA)/ H20 (0,1% de TFA)] dando producto puro que se disolvio en metanol (5 ml) y se neutralizes haciendo pasar la disolucion a traves de un cartucho de resina macroporosa Polymer LabHCO3, y se concentr6 el filtrado dando N-((4S)-2-amino-7'-metoxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2'-i1)-5-cloro-2piridincarboxamida como un solid° blanquecino. EM (ESI ion pos.) m/z: 437 (M+1).

45 Ejemplo 237 (metodo AA11)

H2N

1. Pd(PPI12)4, K2CO3,acIdo plrimiclin-5-bordnico

N

H20, DME, 70 *C

N.

2.

Pd(PP113)4, K2CO3,2-(2,2-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran -4-11)-4,4,5,5-letramet11-1L3,2-dloxaborolano H20, THF, m1croondas, 1o00C

3.

Pct/C, H2, met anol SO *C

Sintesis de (R)-2'-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-10-7'-(pirimidin-54)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1:

Se cargo un matraz de fondo redondo de 100 ml con (R)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

(3,3 g, 7,22 mmol), acid° pirimidin-5-ilborOnico (1,163 g, 9,39 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,834 g,

0,722 mmol). A este se le afiadieron DME (51,6 ml) seguido por carbonato de sodio (10,83 ml, 21,66 mmol)

(disolucion 2 M) y se calento la mezcla a 70°C durante 24 h. Se diluyo la mezcla con agua y acetato de etilo, se filtr6

y se separ6 la fase organica y se concentro. Se purific6 el material bruto mediante FC en una columna RediSep de 5 80 g usando un gradiente del 5-70% de DCM/Me0H/NR4OH en DCM dando (S)-2'-bromo-7'-(pirimidin-5-i1)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina).

Etapa 2:

Se cargo un matraz resellable de 15 ml con (S)-2'-bromo-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (700 mg, 1,711 mmol), 2-(2,2-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (652 mg, 10 2,74 mmol), mezcla 1,5:1 de regioisomeros del doble enlace, se muestra el mayoritario, que contiene una cantidad significative de bis-pinacolborano. Se anadieron carbonato de potasio (709 mg, 5,13 mmol) y AmPhos (60,6 mg, 0,086 mmol), 1,4-dioxano (9978 yagua (1425 p1), se sell6 el vial y se calente en un reactor de microondas

durante 1 h a 100°C. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo, se filtro a traves de Celite y se concentre, se purifice el residuo mediante cromatografia ultrarrapida (gradiente del 20-60% de DCM/Me0H/NH4OH (90:10:1) en DCM) 15 proporcionando 450 mg (rendimiento del 60%) de una mezcla 1:1 de (R)-2'-(6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-441)-7'(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina y (R)-2'-(2,2-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-44)-7'-(pirimidin-54)5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Etapa 3:

A una disoluciOn de (R)-Z-(2,2-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-0-7-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2

20 amina (55 mg, 0,125 mmol) en Me0H (2 ml) se le afiadio paladio sobre carbono (66,4 mg, 0,062 mmol) y se hidrogen6 la mezcla a 50°C (1 atm de gas hidrogeno) durante 30 min. Se anadieron otros 20 mg de Pd/C y se continue con la hidrogenacion durante 1,5 h a 50°C. Se filtro la mezcla a traves de una capa de Celite y se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice (DCM al 10-80%/Me0H/NH4OH en DCM) proporcionando (R)-2'-(2,2dimetiltetrahidro-2H-piran-4-11)-T-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

25 Ejemplo 238 (metodo AAl2)

I-12N

1. Cs2CO3,yoduro de neopentilo

DMF, 100 °C N, OH

2. Pd(PPh3)4,trimetlly3-metiloxetan-3-11)etIn11)sllano, Cul, DIPEA, DMF, 90 °C 0N

Sintesis de (S)-74(3-metiloxetan-3-il)etini1)-3-(neopentiloxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

A una disolucion de (S)-2'-amino-7-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-ol (390 mg, 1,120 mmol) 30 en DMF (4481 1.11, 1,120 mmol) en un tubo sellado se le anadio carbonato de cesio (912 mg, 2,80 mmol). Tras agitar durante 1 minuto, se anadio yoduro de neopentilo (223 p1, 1,680 mmol), se selle el recipiente de reaccion y se calento a 100°C durante 2,5 horas. Se enfri6 la reaccion hasta TA para impedir una sobrealquilacion. Se diluy6 la reacci6n con agua (25 ml) y 10 ml de acetato de etilo y se agit6 durante 30 minutos antes de verterse en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (100 ml) y agua (250 m1). Se separaron las fases y se extrajo la fase 35 acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Entonces se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 50 ml). Se lavaron cada una de las fases organicas con agua y luego salmuera, punto en el que se combinaron todas las fases organicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando una espuma de color marron que se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando (S)-7-bromo-3

40 (neopentiloxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° de color amarillo.

Etapa 2:

Se carg6 un tubo sellable con (S)-7-bromo-3-(neopentiloxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (75 mg, 0,179 mmol), yoduro de cobre (3,38 mg, 0,018 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (20,53 mg, 0,018 mmol). A

esta mezcla se le atiadio DMF (355 1.11, 0,178 mmol), diisopropilamina (498 IA1, 3,55 mmol) y trimetil((3-metiloxetan

45 3-il)etinil)silano (90 mg, 0,533 mmol). Se lave el tubo con argon, se selle y se calente hasta 90°C durante 12 horas. Se diluy6 la reacci6n con agua (100 ml) y se veto en un embudo de decanted& que contenia acetato de etilo (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases

organicas combinadas con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marron que se purifice mediante cromatografia sobre gel de silice

50 (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (12 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidrexido de amonio) proporcionando (S)-74(3-metiloxetan-3-il)etini1)-3-(neopentiloxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° de color amarillo.

Eiemplo 239 (metodo AA13)

H2N

1.

Cs2CO3, yoduro de neopentllo INIF, 100 °C, microondas N,

2.

Pd(Plah2)4, acido pirldinboronico K2CO3,1120, THF, 110 °C N

Sintesis de (R)-7-(neopentiloxi)-3-(piridin-3-11)-5H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

5 Se carg6 un matraz sellable de 350 ml con (R)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (12,10 g, 34,8 mmol) y DMF (99 ml, 34,8 mmol). A esta disoluciOn se le anadio carbonato de cesio (28,3 g, 87 mmol). Se agito la suspension espesa de color marron resultante a ta durante 3 minutos antes de que se anadiera yoduro de neopentilo (9,21 ml, 69,5 mmol) en una porcion. Se sena el recipiente de reacciOn y se calento a 100°C. Tras calentar durante 4 horas se anadio otro 1 ml de yoduro de neopentilo y se continuo con el calentamiento

10 a100°C durante otra 1 hora, punto en el que se permitio que se enfriase la reaccion hasta temperatura ambiente. Se diluy6 la reaccion con acetato de etilo (500 ml) y se vertio en agua (2000 ml) antes de transferirse a un embudo de decantaciOn que contenia acetato de etilo (500 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 500 m1). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y luego salmuera. Se combino la fase acuosa con el lavado anterior con salmuera y entonces se extrajo con DCM (2 x 500 ml). Se lavaron las fases

15 organicas con agua y luego salmuera. Se combinaron todas las fases organicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando una espuma de color marr6n que se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (330 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidr6xido de amonio) proporcionando (R)-3-bromo-7-(neopentiloxi)-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solido de color amarillo claro.

20 Etapa 2:

Se combinaron (R)-3-bromo-7-(neopentiloxi)-5H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (9,15 g, 21,88 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,53 g, 2,188 mmol) y acido 3-piridilboronico (6,72 g, 54,7 mmol). Se añadiO THF (146 ml, 21,88 mmol) seguido por carbonato de potasio (1,5 M) (58,3 ml, 88 mmol). Se purg6 el tubo de reacciOn con arg6n, se sello y se calento a 110°C durante 2,5 horas. Se permiti6 que se enfriase la reacciOn hasta 25 temperatura ambiente antes de verterse en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (500 m1). Se anadio agua (1000 ml) y, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 500 ml). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vaclo proporcionando una espuma de color marr6n. Se purific6 esta espuma mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (330 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno

30 con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando (R)-7-(neopentiloxi)-3-(piridin-3-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un sOlido de color amarillo claro.

Eiemplo 240 (metodo AA14)

H2N

H,2N

)ro

N,

1.Pd(PPh3)4, K2CO3, acid° plrimidln-5-bordnico IOH H2O, DMF, 85 *C N. N,

2. Cs2CO3,trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpro

DMF, 0 "C --> t a

Sintesis de (S)-4'-fluoro-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

35 Etapa 1:

Se carg6 un matraz de fondo redondo de 25 ml con (S)-2-amino-7'-bromo-4'-fluoro-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'

ol (629 mg, 1,723 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (199 mg, 0,172 mmol) y acido pirimidin-5-ilboronico (320 mg, 2,58 mmol). Se anadieron DMF (8613 1.11) y carbonato de sodio (disolucion 2 M) (2584 5,17 mmol) y se agito la mezcla a 85°C durante 2,5 h. Se enfrio la mezcla hasta TA, se afiadio agua (-5 ml) y se continuo con la agitaci6n

40 durante 10 min. Se separ6 el precipitado por filtracion, se lavO con agua (3 x 5 ml), i-PrOH / agua 1:1 para eliminar el color y se sec6 a vacio proporcionando (S)-2-amino-4'-fluoro-7-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol como un sOlido de color amarillo.

Etapa 2:

Se cargo un vial con (S)-2-amino-4'-fluoro-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (61,0 mg, 45 0,167 mmol), carbonato de cesio (82 mg, 0,251 mmol) y DMF (670 pl). Se agit6 la mezcla resultante vigorosamente durante 10 min., entonces se puso el vial en un bafio de hielo grande durante 10 min. y se anadio gota a gota

trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (33,3 0,201 mmol). Se retir6 el bah() de hielo tras 5 minutos y se agito la mezcla a TA durante 6 horas antes de diluirse con agua (10 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 5 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con un gradiente del 5-60% de DCM/Me0H/NH4OH (90:10:1)

5 en DCM dando (S)-4'-fluoro-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un sOlido blanquecino.

Eiemplo 241 (metodo AA16)

1. Pd2(dba)4, UHM03,2.-(diciclohexilfosfino)N,N-dimetilbifen11-2-amlna

dc)

HO 2,2-dimetlInnorfolina, THF, microndas, 110°C

2.

N-fenil-triflimIda, TEA, DCM

3.

Pd(PPh3)4, Na2003, H20, OMF, 85 *0

Sintesis de (S)-2'-(2,2-dimetilmorfolino)-7'-(2-fluoropiridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

10 Etapa 1:

Se cargo un vial para microondas de 2-5 ml con (S)-2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol (300 mg, 0,864 mmol) (104780-26-0), Pd2dba3 (39,6 mg, 0,043 mmol), 2'-(dicielohexilfosfino)-N ,N-dimetilbifeni1-2-amina (40,8 mg, 0,104 mmol) y 2,2-dimetilmorfolina (299 mg, 2,59 mmol). Se cubrio la mezcla con argon y se ahadio LiHMDS (1 M en THF) (4321 l, 4,32 mmol) y se sello el vial y se calentO a 110°C en un reactor de microondas

15 durante 1 h. Se extingui6 la mezcla de reaccion mediante la adici6n de 2 ml de agua y Et0Ac, luego se ahadi6 NH4C1 saturado. Se filtr6 la fase organica a traves de Celite, se concentre a vacio y se purific6 en una columna RediSep de 40 g usando DCM al 15-80%/Me0H/NH4OH en DCM proporcionando (R)-2-amino-2'-(2,2dimetilmorfolino)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol.

Etapa 2:

20 Auna disolucion de (R)-2-amino-2'-(2,2-dimetilmorfolino)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol (370 mg, 0,970 mmol) en DCM (4850 1.11), se le ahadieron trietilamina (270 pi, 1,940 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (520 mg, 1,455 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 60 horas, se carg6 la mezcla directamente en una columna RediSep de 12 g y se purified) usando DCM/Me0H/NH4OH al 15-60% proporcionando trifluorometanosulfonato de (R)-2-amino-2'-(2,2-dimetilmorfolino)-5H-espiro[oxazol-4,9'

25 xanten]-7'-ilo.

Etapa 3:

Se cargo un matraz de fondo redondo de 25 ml con trifluorometanosulfonato de (R)-2-amino-2'-(2,2dimetilmorfolino)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ilo (270 mg, 0,526 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (60,8 mg, 0,053 mmol), acid° 2-fluoropiridin-3-ilborOnico (119 mg, 0,841 mmol), DMF (2629 ycarbonato de sodio

30 (disolucion 2 M) (7891.1.1, 1,577 mmol). Se agit6 la mezcla bajo arg6n durante 2 h a 85°C. Se diluy6 la mezcla con agua (2 ml) y se extrajo con 10 ml de Et0Ac. Se lava la fase organica con agua, salmuera, se hizo pasar a traves de una capa de Celite y se concentr6. Se purified) el residuo oscuro mediante cromatografia sobre gel de silice (DCM/Me0H/NH4OH al 5-70% en DCM) proporcionando (S)-2'-(2,2-dimetilmorfolino)-7'-(2-fluoropiridin-341)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

35 Ejemplo 242 (metodo AA17)

1. Cs2003, trlfluorometanosulfonato

2-fluoro-2-metlIpropilo de H2N)T--0

DMF, *c ta N„

OH

2. Pd(PPh3)4, Cul, DIPEA

ciclopropulacetileno ON

DMF, 110 °C.

Sintesis de (S)-7-(ciclopropiletini1)-3-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

Se cargo un vial con (S)-2'-amino-7-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-ol (750 mg, 2,154 mmol),

40 DMF (8617 lit, 2,154 mmol) y carbonato de cesio (2106 mg, 6,46 mmol). Se enfri6 la mezcla hasta 0°C y se ahadi6 trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (966 mg, 4,31 mmol). Se retire) la reacciOn del bane, de hielo y se agito a TA durante 45 minutos. Se diluy6 la reaccion con agua (250 ml) y se veto en un embudo de decantaciOn

que contenia acetato de etilo (250 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un solid° de color amarillo claro que se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro

5 de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando (S)-7-bromo-3-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° de color amarillo claro.

Etapa 2:

Se cargo un tubo sellable con (S)-7-bromo-3-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]2'-amina (75 mg, 0,178 mmol), yoduro de cobre (1) (3,38 mg, 0,018 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (20,53 mg,

10 0,018 mmol). Se afiadieron DMF (355 IA, 0,178 mmol), diisopropilamina (498 3,55 mmol) y ciclopropilacetileno (75 pi, 0,888 mmol) y se lavo el tubo con arg6n, se sena y se calento hasta 110°C durante 2 horas. Se anadieron mas yoduro de cobre (3,38 mg, 0,018 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (20,53 mg, 0,018 mmol), diisopropilamina (4981.11, 3,55 mmol) y ciclopropilacetileno (75 1.11, 0,888 mmol) y se calento la mezcla de color negro a 110°C durante 3 horas. Se diluy6 la reaccion con agua (100 ml) y se vertio en un embudo de decantaci6n que contenia acetato de 15 etilo (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se flltraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marrOn que se purificO mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (12 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidrOxido de amonio) proporcionando (S)-7-(ciclopropiletini1)-3-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3

20 b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solido de color tostado.

Ejemplo 243 (metodo AA18)

1.

Pd(PPI13)4, acido 2-fluoro-3-piridinboronico Na2CO3, H20, DMF, 85

2.

1,11-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfoni1)mAtennsulfnnsmit* TFA, flrM

OH

3.

Pd(PPh3), 2-(3,6-dihidro-2H-plran-4-11)

4,4,5,5-tetramet11-1,3,2-dloxaborolano Na2CO3, H20, DMF, 85 *C

4.

Pd/C, H2, Me0H

Sintesis de (S)-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-11)-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1:

25 Se carg6 un matraz de fondo redondo con carbonato de sodio (2 M, 2 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,237 g, 0,205 mmol), (S)-2-amino-7'-bromo-4'-fluoro-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (0,75 g, 2,054 mmol) y acid° 2fluoro-3-piridinboronico (0,579 g, 4,11 mmol) y DMF (5 ml). Se calento la disolucion a 85°C durante la noche. Se diluy6 la disoluciOn con agua (25 ml) y se tilt& Se trituraron los sOlidos con metanol y se secaron a vacio

proporcionando (S)-2-amino-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol como un solido de 30 color tostado.

Etapa 2:

Se carg6 un matraz con (S)-2-amino-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-34)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (300 mg, 0,787 mmol), TEA (0,219 ml, 1,573 mmol), DCM (5 ml) y1,1,1-trifluoro-N-fenil-N(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (337 mg, 0,944 mmol). Se agito la disoluciOn a TA durante la noche. Se

35 carg6 la disolucion directamente en una columna de silice. Se purifico el producto mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 12 g) usando el 5-25% de (DCM/Me0H/amoniaco) 90/10/1 en DCM proporcionando trifluorometanosulfonato de (S)-2-amino-5'-fluoro-2'-(2-fluoropiridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'

xanten]-7'-ilo como un solido de color amarillo.

Etapa 3:

40 Se cargo un matraz con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (29,3 mg, 0,025 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (106 mg, 0,506 mmol), trifluorometanosulfonato de (S)-2-amino-5'-fluoro-2'-(2fluoropiridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ilo (130 mg, 0,253 mmol), carbonato de sodio (saturado) (0,253 ml, 1,266 mmol) y DMF (2 ml). Se calento la disoluciOn a 85°C durante 18 horas. Se purifico el producto mediante HPLC de Gilson (elucion en gradiente de MeCN al 20-90%/H20, 0,1% de TFA) proporcionando (S)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran45 4-11)-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Etapa 4:

Se combinaron (S)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2amina (30 mg, 0,067 mmol) y paladio sobre carbono (7,14 mg, 0,067 mmol) en 10 ml de Me0H y se agito bajo una atmosfera de hidrOgeno durante la noche. Se flltro la disolucion y se concentr6 proporcionando (S)-4'-fluoro-7'-(2

fluoropiridin-3-11)-2'-(tetrahidro-2H-piran-4-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanco. Eiemolo 244 (metodo AA19)

1. Pd(PPh3)4,2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-10-4,4,5,5tetramet11-1,3,2-dloxaborolano K2CO3, H20, DMF, 80 'C

H2N s)i-0

HO

2, Pd/C. Fb.metanol CI

3 1,1,141fluoro-N-fenil-N-OrifluorometlIsulfonifl

melanosulfonamIda, TEA, DCM

4. Pd(Pph3)4,acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico

K203, H20, dioxano,80

Sintesis de (S)-7-(5-cloro-2-fluorofeni1)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-11)-5H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'5 amina

Etapa 1: Se carg6 un vial con (S)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (380 mg, 1,091 mmol), carbonato de potasio (754 mg, 5,46 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (688 mg, 3,27 mmol), Pd(Ph3P)4 (126 mg, 0,109 mmol), DMF (5457 1.11) y agua (2,5 ml). Se sello el vial, se puso a 80°C y se calento durante la noche. Se diluyo la mezcla con agua (35 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x

10 15m1). Se sec6 el extracto organic° combinado sobre sulfato de sodio, se Mr() y se evaporo. Se purifico el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 80 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NRIOH en DCM dando (S)-2'-amino-3-(3,6-dihidro-2H-piran-44)-5'H-espiro[cromeno[2,3-13]piridin-5,4'oxazol]-7-ol como un solid° de color naranja.

Etaoa 2:

15 Se cargo un matraz de 25 ml con (S)-2'-amino-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'oxazol]-7-ol (211 mg, 0,601 mmol) y Me0H (7507 u1). Se sonic6 la mezcla durante 1 min. dando una mezcla opaca. Se afiadio paladio sobre carbono (63,9 mg, 0,060 mmol) y se burbuje6 H2 (g) a traves de la mezcla durante 1 min. Se agit6 la mezcla adicionalmente bajo un globo de H2 (g) durante 60 horas. Se filtrO la mezcla a traves de Celite con la ayuda de metanol. Se evapor6 el filtrado y se cromatografiO el residuo en una columna Redi-Sep de 40 g con el 0

20 100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH dando (S)-2'-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-i1)-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol como un sOlido blanquecino.

Etapa 3:

Se cargo un matraz de fondo redondo de 25 ml con [reactantes] y trietilamina (194 ul, 1,392 mmol) en DCM (2,5 ml) dando una mezcla opaca. Se ariadio n-feniltrifluorometanosulfonimida (261 mg, 0,731 mmol) y se agito la mezcla 25 durante 2 horas antes de anadir una porci6n adicional de triflimida (50 mg). Tras unas 2 horas adicionales, se diluyo la mezcla con DCM (20 ml) y disoluciOn ac. saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase ac. con DCM (2 x 10 m1). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep de 40 g con Me0H al 0-70%/DCM dando trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-i1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'

30 oxazol]-7-ilo como un solid° blanco.

Etaoa 4:

Se carg6 un vial con trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-0-5'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (70,0 mg, 0,144 mmol), acid° 5-cloro-2-fluorofenilboronico (75 mg, 0,433 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0,721 mmol) y Pd(PPh3)4 (8,33 mg, 7,21 umol). Se purg6 el vial con Ar (g), entonces se 35 afiadieron dioxano (721 111) y agua (0,3 ml) en orden. Se sena el vial y se puso a 80°C durante 1,5 horas. Se diluy6 la mezcla con salmuera (20 ml) y se extrajo con Et0Ac (2 x 15 m1). Se secaron los extractos organicos combinados

sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep Gold de 24 g con el 0-60% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)-7-(5-cloro-2-fluorofeni1)-3(tetrahidro-2H-piran-4-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina.

40 Elam°lo 245 (metodo AA20)

HN H2N

1. Pd(F'Ph3)4, Na2CO3,acldo 3-plrldInboronlco N )ro

N, H20,DMF, 85 °C N. OH 2. N-feniltriflimida, TEA, DCM

3. Pd2(dba)3, blfen11-2-11d1-terc-butlIfosflna Lit-MODS, thmetIlmorfolina

Sintesis de 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2'-(2,2-dimetilmorfolino)-4'-fluoro-7'-(piridin-34)-5H-espiro[oxazol-4,9'xanten]-2-amina

Etapa 1:

Se carg6 un matraz de fondo redondo de 25 ml con (S)-2-amino-7'-bromo-4'-fluoro-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'

ol (629 mg, 1,723 mmol), tetrakis(trifenilfosflna)paladio (0) (199 mg, 0,172 mmol) y acid° pirimidin-5-ilboronico

(320 mg, 2,58 mmol). Se anadieron DMF (8613 [11) y carbonato de sodio (disolucion 2 M) (2584 IA, 5,17 mmol) y se

agito la mezcla a 85°C durante 2,5 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadio agua (-5 ml) y se

5 continue con la agitacion durante 10 min. Se separo el precipitado por filtracion, se lave con agua (3x5 ml), i-PrOH / agua 1:1 para eliminar el color y se sec6 a vacio proporcionando (S)-2-amino-4'-fluoro-7'-(pirimidin-5-11)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol como un solid° de color amarillo.

Etapa 2:

A una disolucion de (S)-2-amino-4'-fluoro-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (374 mg, 1,027 mmol)

10 en DCM (5133 0), se le anadieron trietilamina (286 1AI, 2,053 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (550 mg, 1,540 mmol) y se agit6 la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Hubo N-feniltriflimida (100 mg) y TEA (0,1 ml) adicionales y se continue con la agitaci6n durante 4 h. Se

carg6 la mezcla directamente en una columna RediSep de 12 g y se purifico usando DCM al 15-60%/Me0H/NH4OH proporcionando trifluorometanosulfonato de (S)-2-amino-5'-fluoro-2'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'15 ilo.

Etapa 3:

Se cargo un vial para microondas de 0,5-2 ml con Pd2dba3 (7,39 mg, 8,07 jAmol), bifeni1-2-ildi-terc-butilfosfina (5,78 mg, 0,019 mmol) y se cubrieron los sOlidos con arg6n y se anadieron 2,2-dimetilmorfolina (55,8 mg, 0,484 mmol) y LiHMDS (1 M en THE) (0,646 ml, 0,646 mmol) y se send) el vial y se calento a 110°C en un reactor de

20 microondas durante 1 h. Se extinguio la mezcla con 1 ml de agua, se diluy6 con Et0Ac y NH4CI saturado. Se filtro la fase organica a traves de Celite y se concentro. Se purifico el residuo mediante HPLC prep. (Gilson, MeCN al 1590% en el 0,1% de TFA ac.) proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2'-(2,2-dimetilmorfolino)-4'-fluoro-T-(piridin3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Ejemplo 246 (metodo AA21)

1 Pd(PPh3)4, Cul,thisopropilamina 3,3-dImetilbut-1-Ino,THF, 80 "C

Br

met anosulfonamIda,TEA. DCM

3 Pd(PPh3)4, acido 5-clanoplrldln-3-11boronlco K2CO3, 1120,clioxano,80

25

Sintesis de (S)-5-(2'-amino-3-(3,3-dimetilbut-1-iniI)-5'H-espiro[cromeno [2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-il)nicotinonitrilo

Etapa 1:

Se trat6 un vial cargado con (S)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-15 oxazol]-7-ol (0,250 g, 0,718 mmol), Pd(PPh3)4 (0,083 g, 0,072 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,014 g, 0,072 mmol), con 1 ml de THE

30 seguido por diisopropilamina (1,535 ml, 10,77 mmol). Se desgasifico la disolucion con argon y se atiadie 3,3dimetilbut-1-ino (0,295 g, 3,59 mmol) y se calento el vial hasta 80°C durante la noche. Se purified) la mezcla de reacci6n directamente mediante cromatografia en columna produciendo (S)-2'-amino-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol.

Etapa 2:

35 Setrate un vial cargado con (S)-2'-amino-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (0,200 g, 0,572 mmol) y carbonato de potasio (0,087 g, 0,630 mmol) con 2 ml de DMF y se permiti6 que se agitase durante 15 minutos. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se afiadio n-feniltriflamida (0,245 g, 0,630 mmol). Tras agitar durante una hora se veto la nnezcla de reaccion en agua y se extrajo con Et0Ac. Se secaron las fases organicas sobre MgSO4 y se concentraron. La purificacion del residuo bruto mediante cromatografia en columna dio

40 trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (0,183 g, 0,380 mmol, rendimiento del 66,4%).

Etapa 3:

Se trate un vial cargado con acid° S-cianopiridin-S-ilboronico (0,030 g, 0,206 mmol), tetrakispaladio (10,80 mg, 9,35 ionol), carbonato de potasio (0,129 g, 0,935 mmol) y trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-(3,3-dimetilbut

45 1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (0,090 g, 0,187 mmol) con 1 ml de dioxano seguido por 0,4 ml agua. Se purg6 el vial con arg6n y se calent6 hasta 80°C durante 4 horas. Se diluy6 la mezcla de reaccion con Et0Ac y se seed sobre MgSO4. Entonces se concentraron las fases organicas y se purific6 el residuo bruto mediante cromatografia en columna produciendo (S)-5-(2'-amino-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-oxazol]-7-il)nicotinonitrilo.

50 Eiemplo 247 (metodo AA22)

1. Cl2Pdbls(dl-terc-butil(fenlbfosfina) K3PO4, 2-(3 ,6-d1h1dro-2H-plran-4-10

NI-12

4,4 ,5 ,5-tetra me111-1 ,3,2-dioxaborola no 0—d dloxano, H20, 130 °C I *NI

3. Bis(dl-terc-butil(4-dimetilarninofenlb fosfina)dicloropaladio (I1) 5-(tributilestanni)pirimidina

DMF, 130 °C "

Sintesis de (R)-T-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-3'-fluoro-2'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etna 1:

Se calento una mezcla de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (276 mg, 1,315 mmol),

5 (S)-2-amino-7'-bromo-3'-fluoro-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (300 mg, 0,822 mmol), fosfato de potasio (523 mg, 2,465 mmol) y Cl2Pdbis(di-terc-butil(fenil)fosfina) (15,28 mg, 0,025 mmol) en 3 ml de dioxano/agua = 2:1 en horno microondas a 110°C durante 30 min. Se purific6 la mezcla de reacci6n mediante cromatografia sobre gel de silice (de DCM a DCM/Me0H = de 100:1 a 100:6) dando (R)-2-amino-T-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-3'-fluoro-5H

espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol como un solid° blanco.

10 Etna2:

A una suspensi6n de (R)-2-amino-7'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-3'-fluoro-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (150 mg, 0,407 mmol) y n-feniltrifluorometanosulfonimida (218 mg, 0,611 mmol) en 15 ml de DCM seco se le anadi6 TEA (142 pi, 1,018 mmol). Tras agitar a TA durante la noche, se evapor6 la disolucion hasta sequedad y se purific6 el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (de DCM a DCM/EA = de 4:1 a 3:1 a 2:1 a 1:1) dando

15 trifluorometanosulfonato de (R)-2-amino-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-6'-fluoro-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ilo como un solid° blanco.

Etaga 3:

Se calento una mezcla de 5-(tributilestannil)pirimidina (73,8 mg, 0,200 mmol), AmPhos (4,24 mg, 5,99 !Imo!) y trifluorometanosulfonato de (R)-2-amino-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-6'-fluoro-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ilo

20 (50 mg, 0,100 mmol) en 0,3 ml de DMF a 130°C durante 1 hora. Tras enfriamiento y evaporacion del disolvente a alto vacio, se purific6 la mezcla mediante cromatografia sobre gel de silice (de DCM a DCM/EA = de 1:1 a 1:2 a EA puro a EA/Me0H = de 100:5 a 100:10) proporcionando (R)-7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-3'-fluoro-2'-(pirimidin-5-0

5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanquecino.

E'em lo 248 metodo AA23

1.

Pd(PPh3)4, 2-metilbut-3-in-2-ol, Cul diisopropilamina, OMF. 75 "C

2.

N-feniltriftimida,Cs2CO3,, DMF

3.

Pd(PPh3)4, K2CO3, acid° fenilborenico H20, dioxano, 90 °C

0N

25

Sintesis de (S)-4-(2'-amino-7-feni1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-11)-2-metilbut-3-in-2-ol

Etapa 1:

Se cargo un matraz de 25 ml con (S)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (1,012 g, 2,91 mmol), yoduro de cobre (1) (0,055 g, 0,291 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,034 g, 0,029 mmol). Se 30 purgo el vial con Ar(g), entonces se unio un septo. Se anadieron DMF (5,81 ml), diisopropilamina (6,11 ml, 43,6 mmol) y 2-metilbut-3-in-2-ol (1,137 ml, 11,63 mmol) en orden dando una disolucion de color marrOn, transparente. Se unio un condensador de reflujo y se puso el matraz en un bano de aceite a 75°C durante 4 horas.

Se diluyo la mezcla con agua (35 ml) y se extrajo con DCM (4 x 20 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cargo el residuo, que contenia una cantidad 35 considerable de DMF, en una columna SCX-2 de 10 g con la ayuda de metanol. Se eluyo la columna con metanol para eliminar las impurezas, entonces con amoniaco 2 M en metanol para eluir el producto. Se evapor6 el filtrado y se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep de 80 g, eluyendo con Me0H al 0-10%/DCM dando (S)-2'

amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol.

Etna 2:

40 Se cargo un matraz piriforme de 10 ml con (S)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (111 mg, 0,316 mmol), carbonato de cesio (113 mg, 0,348 mmol) y DMF (1580 IA). Se agito la mezcla resultante durante 5 min., entonces se puso en un bailo de hielo durante 5 min. Se anadio 1,1,1-trifluoro

N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (124 mg, 0,348 mmol), se retir6 el bafio de hielo y se continue) con la agitaci6n durante 1 hora. Se repartio la mezcla entre agua (15 ml) y Et0Ac (15 ml), con una pequena cantidad de salmuera para romper una emulsion. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (15 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografio el

5 residuo en una columna Redi-Sep de 12 g eluyendo con Me0H al 0-6%/DCM dando trifluorometanosulfonato de (S)2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo como un sOlido de color blanco liviano.

Etapa 3:

Se cargo un vial de 0,5-2 ml con trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-iniI)-5'H

10 espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (72,4 mg, 0,150 mmol), acid° fenilboronico (54,8 mg, 0,449 mmol), carbonato de potasio (103 mg, 0,748 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (8,64 mg, 7,48 grnol). Se purge) el vial con Ar(g), entonces se anadieron dioxano (748 A y agua (0,37 ml) en orden. Se sell() el vial y se puso en un bafio de aceite a 90°C durante 1 hora. Se diluy6 la mezcla con agua (15 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 10 m1). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografi6 el

15 residuo en una columna Redi-Sep de 40 g eluyendo con Me0H al 0-6%/DCM dando (S)-4-(2'-amino-7-feni1-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-11)-2-metilbut-3-in-2-ol como un sOlido de color ligeramente tostado.

Ejemplo 249 (metodo AA24)

8(01-)2

Pd(PPh3)4, K2CO3

OH OH THF-H20

100°C

Se cargo un recipiente de presion de 150 ml con 2'-bromo-7'-hidroxiespiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten1-2-amina (845 mg,

20 2434 gmol) en THF (24 ml), acid° pirimidin-5-ilboronico (754 mg, 6085 gmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (281 mg, 243 gmol) y carbonato de potasio (10,1 ml de una disoluciOn acuosa 1,2 M, 12,1 mmol). Se sello el recipiente y se coloco en un ban() de aceite a 100°C durante 4 h. Se enfri6 la mezcla de reaccion hasta TA y se repartiO entre Et0Ac (50 ml) y agua (50 m1). Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (50 ml) y se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifice) el material bruto mediante

25 cromatografia sobre gel de silice (eluyendo con el 30-100% de una disolucion de DCM/Me0H/N1140H 90:10:1 en DCM) dando 2'-hidroxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solido blanquecino.

Ejemplo 250 (metodo AA25)

1.

Pd(PPh3)4, K2CO3, acido p-tolilboronico H20, dloxano, 80 °C

H2N-0

2.

N-fenlltrifilmida, TEA, DCM

N,

HO

3. Pd(pPh3)4, C.ul

dilsopropllamlna, DMF, 70°C 4 Acid° metanosulfOnlco, Me0H, 70 °C

Sintesis de (S)-7-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

30 Etapa 1:

Se cargo un vial con (S)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (282 mg, 0,809 mmol), acid° p-tolilboronico (220 mg, 1,618 mmol), carbonato de potasio (559 mg, 4,04 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (46,7 mg, 0,040 mmol). Se purg6 el vial con Ar (g), entonces se afiadieron dioxano (4044 A y agua (2 ml) en orden. Se sello el vial y se puso en un ban() de aceite a 80°C durante 1 hora. Se repartie) la mezcla entre salmuera e iPrOH

35 al 10%/Et0Ac. Se separaron las fases y se extrajo la fase ac. con Et0Ac. Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografie) el residuo en una columna Redi- Sep de 80 g, eluyendo con el 0-80% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)-2'-amino-3p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol como un solid° de color naranja.

Etapa 2:

40 Secargo un matraz de 25 ml con (S)-2'-amino-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (259,36 mg, 0,722 mmol) en DCM (7217 gl) dando una disoluciOn de color naranja, transparente. Se afiadieron trietilamina (201 1,443 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (271 mg, 0,758 mmol) en orden y se agit6 durante 4 horas. Se carg6 directamente la mezcla de reacci6n en una columna de carga de gel de

silice de 25 g con la ayuda de DCM. Se eluy6 la columna sobre una columna Redi-Sep de 40 g preequilibrada con

Me0H al 0-5°/o/DCM dando trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-19Jpiridin-5,4'oxazol]-7-ilo como un solido de color crema.

Etapa 3:

Se cargo un vial con trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]

5 7-lb o (209 mg, 0,426 mmol), yoduro de cobre (1) (8,11 mg, 0,043 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (49,2 mg, 0,043 mmol). Se purge el vial con Ar (g), entonces se ahadieron DMF (1704 11.1, 0,426 mmol), diisopropilamina (11940, 8,52 mmol) y 2-metilbut-3-in-2-ol (208 pi, 2,130 mmol) en orden. Se sell6 el vial y se puso en un baho de aceite a 70°C durante 2 horas. Se diluyo la mezcla con Et0Ac (15 ml), se law!) con agua (10 ml), se lava con salmuera (15 ml), se secO sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo. Se IlevO el residuo a DCM/Me0H (no

10 completamente soluble) y se cromatografio en una columna Redi-Sep de 40 g, eluyendo con Me0H al 0-8%/DCM (se presento el producto en una franja) dando (S)-4-(2'-amino-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]7-i1)-2-metilbut-3-in-2-ol como un solid° de color amarillo claro.

Etapa 4:

Se cargo un vial con (S)-4-(2'-amino-3-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-11)-2-metilbut-3-in-2-ol 15 (134,5 mg, 0,316 mmol), Me0H (3161 gl) y acid° metanosulfOnico (1030, 1,581 mmol). Se sello el vial y se puso en un bah° de aceite a 70°C durante 4 horas. Se vertio la mezcla en disolucion ac. saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y se extrajo con Et0Ac (2 x 25 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep de 40 g dando un material impuro que se disolvio en metanol y se purified) mediante HPLC de fase inverse (CH3CN al 10-90%/H20 con el 0,1%

20 deTFA). Se combinaron las fracciones que contenian producto en disolucion ac. saturada de bicarbonato de sodio con la ayuda de metanol y se extrajo la mezcla con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando (S)-7-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-3-p-toli1-5'Hespiro[cromeno[2,3-13]piridin-5,4'-oxazoi]-2'-amina.

Ejemplo 251 (metodo AA26)

1. Pd(PPn,14, Cul, dllsopropllamlna ?-metlIbut-3-In-2-ol,THF, 80 °C H2

OMe

2.

AcIdo metanosulfOnlco, 0Cm. 55 °C

3.

1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfoni1)metanosulfonamida,0s2001, OMF

4.

Pd(PPN)4, acido 3-piridinboronico K2CO3, H20, DA4F,microondas, 70°C

25

Sintesis de (S)-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-7-(piridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

Se combinaron (S)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (1,260 g, 3,62 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,418 g, 0,362 mmol), yoduro de cobre (1) (0,069 g, 0,362 mmol) y THF (14,48 ml, 30 3,62 mmol) y DMF (14,48 ml, 3,62 mmol) en un tubo de reaccion sellable. Se ahadio diisopropilamina (10,14 ml, 72,4 mmol), luego 2-metilbut-3-in-2-ol (1,768 ml, 18,10 mmol) y se purg6 el tubo de reacci6n con arg6n. Se sell6 y se calento a 110°C durante 3 horas. Se diluy6 la mezcla con agua (150 ml) e iPrOH al 10%/Et0Ac (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con iPrOH al 10%/Et0Ac (2 x 50 m1). Se combinaron las fases organicas, se lavaron con agua (60 ml), se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se

35 filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografla en una columna SNAP de 100 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol como un solid° de color marrOn.

Etapa 2:

Se cargo un recipiente con (S)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7

40 ol (0,512 g, 1,457 mmol) en metanol (17,73 ml, 437 mmol). Se aliadio acido metanosulfonico (0,945 ml, 14,57 mmol) y se sellO el vial y se puso en un bah() de aceite a 55°C durante la noche. Se ahadio carbonato de potasio para extinguir el acid° y se filtro la mezcla con la ayuda de DCM. Se evaporo el filtrado y el residuo era soluble en Me0H/DCM, pero todavia era evidente cierta cantidad de carbonato de potasio. Se purified) el residuo mediante cromatografia en una columna SNAP de 50 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de

45 DCM/Me0H/NH4OH en DCM. Se volvio a cromatografiar el material asi obtenido en las mismas condiciones dando (S)-2'-amino-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol como un sOlido de color amarillo palido.

Etapa 3:

Se cargo un matraz de fondo redondo de 15 ml con carbonato de cesio (358 mg, 1,099 mmol) y (S)-2'-amino-3-(350 metoxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (365,01 mg, 0,999 mmol) en DMF

(4995111). Se agit6 la mezcla resultante durante 10 min., entonces se sumergio el matraz en un bano de hielo durante 5 min. Se anadio n-feniltrifluorometanosulfonimida (393 mg, 1,099 mmol) como una Unica porcion. Se agite) la mezcla durante 2 min., entonces se retire) el ban° de hielo y se continue) con la agitacion durante 1 hora. Se diluy6 la mezcla con agua (y una pequena cantidad de salmuera para aclarar una emulsion) y se extrajo con Et0Ac 5 (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en una columna SNAP de 50 g, eluyendo con el 0-60% de una mezcla

90:10 de DCM/Me0H en DCM. Se Ilevo el residuo obtenido a agua (total 20 ml) y se extrajo con Et0Ac (2 x 15 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]

10 7-ilo.

Etapa 4:

Se cargo un vial con trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (104 mg, 0,210 mmol), acid° piridin-3-ilboronico (77 mg, 0,629 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (24,22 mg, 0,021 mmol). Se purge) el vial con Ar (g), entonces se ariadieron DMF 15 (1048 gl) y carbonato de potasio (524 j.tl, 1,048 mmol) (como una disolucion ac. 2,0 M) en orden. Se tape) el vial y se calento en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 1,5 h a 70°C. Se diluy6 la mezcla con agua (10 ml) y se extrajo con Et0Ac (2 x 10 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en una columna SNAP de 25 g, eluyendo con el 060% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-7-(piridin-3-i1)

20 5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina.

Eiemplo 252 (metodo AA27)

1.

Pc12(dba)3, UHMDS, DavePhos morfolina, THF, 70 °C

2.

1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfoni1)metanosulfonamIda,TEA, DCM

3.

Po(pP113)4, Cui, ciclopropllacetlleno DMF, 100 'IC

Sintesis de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(pirazin-2-i1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-19]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

25 Se cargo un vial con (S)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (0,647 g, 1,858 mmol), DavePhos (0,088 g, 0,223 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,085 g, 0,093 mmol). Se purgo el recipiente con Ar(g), entonces se anadieron bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1,0 M en THF) (9,29 ml, 9,29 mmol) y morfolina (0,486 ml, 5,58 mmol) en orden. Se sello el vial y se calento a 70°C durante una hora, punto en el que se diluye) la mezcla con agua y cloruro de amonio saturado. Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 30 ml). Se extrajo la

30 fase ac. con acetato de etilo e iPrOH al 10%/Et0Ac y se Ilevo el solid° a la fase organica. Se combinaron las diferentes fases organicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el material mediante cromatografia en columna (RediSep de 40 g, elucion en gradiente de Me0H al 0-10%:DCM con el 1% de NH4OH) proporcionando (S)-2'-amino-3-morfolino-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol como un solid° de color naranja.

35 Etapa2:

Se cargo un matraz de fondo redondo de 25 ml con carbonato de cesio (0,371 g, 1,138 mmol) y (S)-2'-amino-3morfolino-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (0,336 g, 0,948 mmol) en DMF (4,74 ml). Se agitO la mezcla resultante durante 10 min., entonces se sumergi6 el matraz en un bano de hielo durante 5 min. Se anodic!) nfeniltrifluorometanosulfonimida (0,373 g, 1,043 mmol) como una (mica porcion y se permitio que se calentase la 40 reaccion hasta TA durante la noche. Se enfri6 la reacciOn en un bano de hielo y se anadieron 150 mg de carbonato de cesio. Se agit6 la reaccion durante 10 minutos, entonces se afiadieron 40 mg de n-feniltrifluorometanosulfonimida y se agito la reacciOn durante una hora. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo dos veces con Et0Ac (se anadi6 un poco de salmuera para ayudar con la emulsion). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el material mediante cromatografia en columna (RediSep de 40 g,

45 elucion en gradiente de Me0H al 0-7%:DCM con el 1% de NH40H) proporcionando trifluorometanosulfonato de (S)2'-amino-3-morfolino-5'H-espiro[cromeno[2,3-blpiridin-5,4'-oxazol]-7-ilo como un solid° blanquecino.

Etapa 3:

Se cargo un vial con trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-morfolino-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'oxazol]-7-ilo (0,120 g, 0,247 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,85 mg, 2,467 umol) y yoduro de cobre (1) 50 (4,70 mg, 0,025 mmol). Se purgo el vial con Ar (g), entonces se anadieron DMF (0,987 ml), diisopropilamina (0,692 ml, 4,93 mmol) y etinilciclopropano (0,104 ml, 1,233 mmol) en orden dando una disolucion de color amarillo.

Se sello el vial y se calentO hasta 70°C durante dos horas, punto en el que se afiadieron 8 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 0,1 ml de ciclopropilacetileno y se calento la reaccion hasta 100°C y se agit6 durante dos horas. Se purgo el vial con Ar (g), entonces se anadieron DMF (1,039 ml) y 2-(tributilestannil)pirazina (0,197 ml, 0,623 mmol) en orden. Se sello el vial y se calento hasta 110°C durante una hora. Se carg6 la mezcla en una

5 columna SCX-2 de 2 g y se eluy6 4 veces con metanol para eliminar las impurezas. Entonces se eluyo el producto con amoniaco 2 M en metanol. Se evapor6 el filtrado y se purific6 el residuo mediante cromatografia en columna (RediSep de 40 g, eluciOn en gradiente de Me0H al 0-5%:DCM) proporcionando (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7(pirazin-2-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un sdido blanco.

Ejemplo 253 (metodo AA30)

Mo(C0)6, acetoxi(2-(dl-o-tolllfosfino)bencil)paladio, NaCO

ciclopropllamina, clioxano,170 °C

10

Se sello un vial para microondas de 0,5-2 ml cargado con (R)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'xanten]-2-amina (0,1000 g, 0,240 mmol), Mo(C0)6 (0,063 g, 0,240 mmol), acetoxi(2-(di-o-tolilfosfino)bencil)paladio (0,011 g, 0,012 mmol), carbonato de sodio (0,025 g, 0,240 mmol), ciclopropilamina (0,025 ml, 0,359 mmol) y 1,4dioxano (0,443 ml, 5,03 mmol) y se calento hasta 170°C durante 30 minutos. Se diluyO la mezcla con Et0Ac y agua 15 yse filtr6 a trues de Celite. Se lavo el Celite con Et0Ac y Me0H. Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac tres veces. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentr6 a vacio. Se purific6 el producto bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (Me0H al 2-10%-CH2Cl2, luego Me0H al 10%-CH2Cl2). Se purifico el producto de nuevo mediante HPLC prep. de fase inverse: CH3CN al 10-55% (0,1% de TFA)-agua (0,1% de TFA) en 26 min. Se combinaron las fracciones y se neutralizaron con Na2CO3 solido, se extrajeron tres veces con DCM. Se concentr6 la fase organica

20 proporcionando (S)-2-amino-N-ciclopropil-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-carboxamida.

Eiemplo 254 (metodo AA31)

PdfC, 1-12

MeON

A la disolucion de (S)-3-cloro-7-(piridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (23 mg, 0,063 mmol) en Me0H (2 ml) se le afiadio Pd al 10% sobre carbono (10 mg, 0,073 mmol). Se hidrogeno la mezcla

25 bajo 1 atm de H2 durante 24 h. Tras filtraciOn y concentracion, se adsorbio el material bruto sobre una capa de gel de silice y se purifico mediante cromatografia a traves de una columna de gel de since precargada Redi-Sep (12 g), eluyendo con Me0H a del % isocratico al 20% en CH2Cl2, proporcionando (S)-7-(piridin-341)-5'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° blanco.

Ejemplo 255 (metodo AA32)

1. Pd(PPh3)2TmetlIbut-3-In-2-ol, Cul dilsopropIlamina,DMF, 85 °C

2.AcIdo metanosulfonlco,MeON 7p °C me OH

3.

Fluoruro de nonafluorobutanosulfonllo Cs7CO3, DMF

4.

Pd(PPh3)4,4-prIbutllestannI0pirldazina Cul, LIC1, DMF, 110°C

30

Sintesis de (R)-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-7-(piridazin-4-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etna 1:

Se combinaron (R)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (2,259 g, 6,49 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,750 g, 0,649 mmol), yoduro de cobre (I) (0,124 g, 0,649 mmol) y THF (26,0 ml, 35 6,49 mmol) y DMF (26,0 ml, 6,49 mmol) en un tubo de reaccion. Se afiadiO diisopropilamina (18,19 ml, 130 mmol), luego 2-metilbut-3-in-2-ol (3,17 ml, 32,4 mmol) y se purge) el tubo de reacci6n con argon. Se se1115 y se calent6 a 85°C durante 3 horas. Se diluy6 la mezcla con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se veto el liquid° resultante sobre una columna SCX-2 de 25 g y se eluyO con metanol. Entonces se eluyo el producto con amoniaco 40 2M en metanol. Se evapor6 el filtrado y se purific6 mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 120 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (R)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3

metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol como un solid° de color tostado.

Etapa 2:

Se cargo un recipiente con (S)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7ol (0,679 g, 1,933 mmol) en metanol (23,51 ml, 580 mmol). Se anadio acid° metanosulfOnico (0,627 ml, 9,66 mmol) y

5 sesend, el vial y se puso en un bano de aceite a 70°C durante 5 horas. Se evaporaron los componentes volatiles y se cargo el residuo sobre un cartucho de gel de silice en Me0H/DCM. Se eluyo la columna sobre una columna Redi- Sep de 80 g con el 30-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM. Esta no fue la mejor estrategia ya que se atascc5 la columna durante un rato. Se evaporaron las fracciones que contenian producto dando (S)-2'amino-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol como un solid° blanquecino.

10 Etapa 3:

Se carg6 un matraz de 25 ml con (R)-2'-amino-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-1Apiridin-5,4'

oxazol]-7-ol (577,53 mg, 1,581 mmol), carbonato de cesio (566 mg, 1,739 mmol) y DMF (7903 pl). Se agito la mezcla

resultante durante 10 min., entonces se sumergio el vial en un bano de hielo durante 10 min. Se anadio gota a gota

fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo (306 IA 1,739 mmol) a lo largo de 2 minutos. Se agitO durante 2 horas antes

15 de que se extinguiera la mezcla con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml). Se repartio la mezcla entre agua (15 ml) y Et0Ac (15 m1). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (15 ml). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 80 g, eluyendo con el 0-50% de una mezcla

90:10 de DCM/Me0H en DCM dando 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de (R)-2'-amino-3-(3-metoxi-320 metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo como un solid() blanco.

Etapa 4:

Se cargo un vial con 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de (R)-2'-amino-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (102 mg, 0,158 mmol), yoduro de cobre (I) (3,01 mg, 0,016 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (18,24 mg, 0,016 mmol) y cloruro de litio (10,96 mg, 1,579 mmol). Se purg6 el vial con 25 Ar(g), entonces se anadieron DMF (790 pl) y 4-(tributilestannil)piridazina (146 iii, 0,474 mmol) en orden. Se sello el vial y se puso en un batio de aceite a 110°C durante 4 horas. Se cargo la mezcla en una columna SCX-2 de 2 g y se eluyo 4 veces con metanol para eliminar las impurezas. Entonces se eluyo el producto con amoniaco 2 M en metanol. Se evaporo el filtrado y se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep de 40 g, eluyendo con Et0Ac al 0-100%/hexano, entonces con Me0H al 0-10%/DCM. El material resultante todavia era impuro, de modo que se

30 disolvio el material en metanol y se purifico mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 15-80%/H20 con el 0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenian producto en disoluci6n ac. saturada de bicarbonato de sodio con la ayuda de metanol y se extrajeron con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando (R)-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-7-(piridazin-4-11)-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° blanco.

35 Ejemplo 256 (metodo AA33)

1.

Cl2Pd(PPh3)2, 1-etinilciclobutanol, Cul dilsopropilamina, THF, ta

2.

Pd(PPh3)4, Cul, Na2CO3 acid° 3-pirldilboronico,DME, 90 °C

Etapa 1:

A una disolucion de (S)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,250 g, 0,547 mmol) en THF (4,5 ml) se le atiadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (11) (0,077 g, 0,109 mmol), 1-etinilciclobutanol (0,079 g,

40 0,820 mmol), yoduro de cobre (1) (3,71 j.tl, 0,109 mmol) y diisopropilamina (0,613 ml, 4,38 mmol). Entonces se agito la mezcla resultante a TA durante 2 h. Se anadio Et0Ac (7 ml) y se filtro la mezcla. Se lavo el solid° con Et0Ac (1 x 5 ml). Se concentraron los filtrados combinados. Se mezclO el residuo con gel de silice y se purificO la mezcla solida mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (carga solida, Me0H al 0%-20%/DCM) dando el producto alquinilado como un solido de color marron.

45 Etapa 2:

A una disolucion de (R)-14(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)etinil)ciclobutanol (0,290 g, 0,682 mmol) en DME (5,5 ml) se le anadieron acid° 3-piridilboronico (0,084 g, 0,682 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,063 g, 0,055 mmol), cristales de carbonato de sodio monohidratado (0,217 g, 2,046 mmol) y H20 (1,0 ml). Entonces se calentO la mezcla resultante hasta 90°C durante 5 h. Entonces, se enfria la

mezcla hasta temperatura ambiente y se anodic!) Et0Ac (10 ml). Se agito la mezcla a temperature ambiente durante 2 min. Se recogio la fase organica, se sea!) sobre MgSO4 y se concentro. Se mezclo el residuo con gel de silice y se purific6 la mezcla Wide mediante cromatografia en columna sobre gel de since (cargo Wide, Me0H al 0%20%/DCM) dando el producto representado como un solid° de color marr6n.

5 Eiemplo 257 (metodo AA34)

1. Pci(PPh3)4.2-metilbut-3-M-2-ol, Cul dlisopropilamina,THF, OMF, 85 °C

HO Br 2, Cs2CO3.fluoruro de nonafluorobulanosulfonllo OMF 3 Pd(PP111)4, Cul DIPEA 1-etiniluclopropano, DMF, 80 °C

Sintesis de (S)-4-(2'-amino-7-(eiclopropiletini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-0-2-metilbut-3-in-2-ol

Etapa 1:

Se combinaron (R)-2'-amino-3-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol (2,259 g, 6,49 mmol),

10 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,750 g, 0,649 mmol), yoduro de cobre (I) (0,124 g, 0,649 mmol) y THE (26,0 ml, 6,49 mmol) y DMF (26,0 ml, 6,49 mmol). Se anadio diisopropilamina (18,19 ml, 130 mmol), luego 2-metilbut-3-in-2-ol (3,17 ml, 32,4 mmol) y se purge el tubo de reaccion con argon. Se sell6 y se calentO a 85°C durante 3 horas. Se diluy6 la mezcla con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (1 x 100 ml, 2 x 50 m1). (Se us6 DCM porque este producto es parcialmente soluble en agua y Et0Ac no es tan buen disolvente para el mismo). Se secaron los extractos

15 organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se vertio el liquid° resultante sobre una columna SCX-2 de 25 g y se eluyo con metanol. Entonces se eluy6 el producto con amoniaco 2 M en metanol. Se evaporo el filtrado y se purific6 mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 120 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (R)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H

espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ol como un solid° de color tostado.

20 Etapa 2:

Se carg6 un matraz de 25 ml con (S)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'oxazol]-7-ol (437,24 mg, 1,244 mmol), carbonato de cesio (446 mg, 1,369 mmol) y DMF (6222 il). Se agito la mezcla resultante durante 10 min., entonces se sumergi6 el vial en un bano de hielo durante 10 min. Se anadio gota a gota fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo (241 1,369 mmol) a lo largo de 1 min. Se agito la mezcla durante 3 horas

25 antes de diluirse con agua (20 ml) y una pequena cantidad de salmuera. Se extrajo esta mezcla con Et0Ac (2 x 20 m1). Se lavaron los extractos organicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purified) el residuo mediante cromatografia en una columna Redi-Sep de 80 g, eluyendo con el 0-60% de una mezcla 90:10 de DCM/Me0H en DCM dando 1,1,2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de (S)2'-amino-3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo como un sad° blanco.

30 Etapa 3:

Se cargo un vial de 0,5-2 ml con 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de (S)-2'-amino-3-(3-hidroxi-3metilbut-1-ini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (106 mg, 0,167 mmol) y yoduro de cobre (1) (3,19 mg, 0,017 mmol). Se purge) el vial con Ar (g), entonces se ariadieron DMF (669 1.11, 0,167 mmol), diisopropilamina (469 p.1, 3,35 mmol) y etinilciclopropano (70,8 p.1, 0,836 mmol) en orden dando una disolucion de 35 color amarillo. Se sello el vial y se calento durante la noche en a 80°C. Se diluy6 la mezcla con agua (15 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purified) el residuo mediante cromatografia en una columna Redi- Sep de 40 g, eluyendo con el 0-50% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)-4-(2'-amino7-(eiclopropiletini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-11)-2-metilbut-3-in-2-ol como un sad° de color

40 tostado tras evaporacion de DCM/hexanos.

Ejemplo 258 (metodo AA36)

1.

Bls(pinacolato)diboro,KOAc RICl2dppf,dioxano,90*C

2.

Bls(di-terc-butil(4-dimetIlaminofen11) •

fosfina)dIcloropaladlo (II) KOAc, bromo-1H-imidazot H20, BuOH, mIcroondas, 120°C

Sintesis de (S)-2'-(1H-imidazol-2-i1)-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1:

Se combinaron (R)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1170 mg, 2,80 mmol), bis(pinacolato)diboro (1780 mg, 7,01 mmol), acetato de potasio (550 mg, 5,61 mmol) y PdC12dppf con DCM (229 mg, 0,280 mmol) en un vial para microondas de 20 ml. Se afiadi6 dioxano (14 ml), se burbujeo gas Ar a su traves y se sello el vial y se calento hasta 90°C. Tras 3 dias, se concentro la mezcla de reaccion y se Ilevo a DMF (--10 ml). A la 5 disolucion de color marron oscuro se le afiadio H20 y se forma un precipitado. Se filtro la disoluciOn dando un solid° de color marrOn. Se diluy6 el filtrado con DCM y se lave) con NaHCO3 acuoso saturado. Se Ilev6 el precipitado a DCM (1 ml) y se sonico durante 30 s. La adicion de hexanos hizo que precipitasen cantidades minimas del producto deseado y se combinaron el precipitado y la disolucion con la fase organica anterior y se concentraron. Se diluy6 la mezcla en bruto con H20 y se filtro dando el producto bruto como un solid° de color marron que se Ilevo a la

10 cantidad minima de DCM, se sonico durante 20 s, se diluy6 con hexanos, se filtro y se lavO con hexanos proporcionando (S)-2'-(neopentiloxi)-7'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2amina como un solid° de color marron.

Etapa 2:

Se purg6 con Ar una disoluciOn de (S)-2'-(neopentiloxi)-7'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-11)-5H

15 espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (50 mg, 0,108 mmol) en BuOH (861 1.11), 2-bromo-1H-imidazol (0,129 mmol) y KOAc (31,7 mg, 0,323 mmol) en agua (215 pl) en un tubo sellado. Se afiadio AmPhos (1,525 mg, 2,153 jowl) y se calento la reaccion hasta 120°C durante 30 min. en el horno microondas. Se enfrio la reacciOn hasta ta, se diluy6 con Me0H (3 ml), se cargo sobre un cartucho AccuBOND II SCX, se lava con Me0H (3 ml) y se eluyo con NH3 2 N en Me0H (6 ml) dando el producto bruto que se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una

20 columna Gemini NX c18 (150*30 mm, 5 urn), TFA al 0,1% en CH3CN/H20, gradiente del 0% al 70% a lo largo de 10 min. proporcionando (S)-2'-(1H-imidazol-2-i1)-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Eiemplo 259 (metodo AA37)

1. 4-metoxifenol,Cs2CO3, Cu(0Tf) acetato de etilo, tolueno,115 °C

2. PPA, "C CI

3.b is(dl-terc-butil(4-dlm etllamlnofenil)fosfina

0 dicloropaladio(II), acid° 3-piridllborOnico N K3PO4,dloxano, H20, 100°C

\

OH Br 4.BBr3, DCM

5. Cs2CO3, yoduro de neopentllo, DMF, 130°c

8. MeMgar, THF

7.

PPTS, DCE, 65 °C

8.

12, AgOCN; NH3, IPA THF

Etapa 1:

25 Auna disolucion de acid° 5-bromo-2-cloroisonicotinico (14,0 g, 59,2 mmol) en tolueno (200 ml) se le anadieron 4metoxifenol (6,16 ml, 77 mmol) y carbonato de cesio (38,6 g, 118 mmol). Se agit6 la mezcla resultante a TA y se purge:. con N2. Entonces, se anadieron (trifluorometano)cobre (0,919 g, 1,776 mmol) y Et0Ac (0,6 ml). Entonces se calent6 la mezcla hasta 115°C durante 17 h. Entonces, se enfri6 la mezcla hasta TA y se concentr6 hasta 1/10 del volumen original. Entonces se disolvio el residuo en Et0Ac (400 ml) y agua (400 ml). Se sepal-6 la fase organica y se

30 recogio la fase acuosa. Se ajusto cuidadosamente la fase acuosa a pH=4,0 usando HCI concentrado a 0°C. Entonces, se anadio Et0Ac (400 ml) y se agito la mezcla a TA durante 15 min. Se observo una precipitacion de color marr6n (sin producto). Se filtro la mezcla y se recogiO el filtrado y se concentro. Entonces, se anadio Me0H (200 ml) al residuo y se observ6 una precipitaci6n de color marron claro. Se flit() la mezcla y se recogio el solid°. Entonces, se disolviO el solid° en DCM (1000 ml). Se filtrO la mezcla y se concentrO el filtrado dando el producto como un solido

35 decolor amarillo claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 280, 282 (M+1).

Etapa 2:

A un matraz de fondo redondo se le anadieron acid° 2-cloro-5-(4-metoxifenoxi)isonicotinico (1,1 g, 3,93 mmol) y

acid° polifosforico (56 g). Entonces se calento la mezcla resultante hasta 150°C durante 1 h. Entonces, se verti6

cuidadosamente la mezcla en un vaso de precipitados que contenia hielo y agua. Entonces, se ajust6 la mezcla a

40 pH=7 usando NaHCO3 (s). Entonces, se extrajo la mezcla con Et0Ac (2 x 200 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4, se concentraron y se secaron a vacio dando el producto como un solido de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 262, 264 (M+1).

Etapa 3:

A una disolucion de 3-cloro-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (0,410 g, 1,567 mmol) en 1,4-dioxano (7,0 ml) y

45 agua (2,333 ml) se le anadieron acid° 3-piridilborOnico (0,289 g, 2,350 mmol), fosfato de potasio (0,998 g, 4,70 mmol) y bis(diterc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfinadicloropaladio 11 (0,111 g, 0,157 mmol). Entonces se sometio la mezcla resultante a irradiaci6n con microondas a 100°C durante 15 min. Entonces, se anadieron DCM (10 ml) y H20 (5 ml) a la mezcla. Entonces se agito la mezcla a TA durante 5 min. Se recogi6 la fase organica y se extrajo la

fase acuosa con DCM (1 x 10 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sabre MgSO4 y se concentraron. Entonces, se anadio Me0H (5 ml) al residuo. Se observ6 una precipitacion de color amarillo. Se filtro la mezcla y se recogio el sOlido de color amarillo y se seco a vacio dando el producto como un solid° de color amarillo claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 305 (M+1).

Etapa 4:

A una disoluciem de 7-metoxi-3-(piridin-3-11)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (363 mg, 1,193 mmol) en DCM (6 ml) se le afiadio tribromuro de boro, 1,0 M en DCM (2,98 ml, 2,98 mmol) gota a gota. Tras la adiciem, se agito la mezcla a TA durante la noche. Entonces, se extingui6 cuidadosamente la mezcla con Me0H (50 ml). Entonces se concentro la mezcla y se al-ladle) DCM (10 ml). Se observe) una precipitaciem de color amarillo. Se filtro la mezcla, se recogio el

sOlido de color amarillo. Entonces, se anadio Me0H (200 ml) al solid° de color amarillo y se agito la mezcla a TA durante 2 h. Se filtro la mezcla y se recogi6 el solid° de color amarillo y se sec6 a vacio para dar el producto coma un solid° de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 291 (M+1).

Etapa 5:

A un vial para microondas se le anadieron 7-hidroxi-3-(piridin-3-iI)-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (0,312 g,

1,075 mmol), DMF (7,5 ml), carbonato de cesio (0,525 g, 1,612 mmol) y yoduro de neopentilo (0,513 ml, 3,87 mmol). Entonces se sometio la mezcla resultante a irradiaci6n con microondas a 130°C durante 15 min. Entonces, se aiiadieron Et0Ac (30 ml) y H20 (30 ml). Entonces se agito la mezcla a TA durante 5 min. Se observ6 una precipitaci6n de color amarillo. Se filtro la mezcla y se recogio el solid° de color amarillo y se sec6 a vacio dando el producto coma un solid° de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 361 (M+1).

Etapa 6:

A una disolucion de 7-(neopentiloxi)-3-(piridin-3-0-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (0,230 g, 0,638 mmol) en THF (4 ml) a 0°C se le afiadio cloruro de metilmagnesio, disolucion 3,0 M en THF (0,425 ml, 1,276 mmol). Tras la adiciem, se agitO la mezcla a TA durante 4 h. Entonces, se anadieron cloruro de amonio saturado (10 ml) y Et0Ac (20 ml). Se agito la mezcla a TA durante 5 min. Entonces, se recogio la fase organica, se sec6 sobre MgSO4 y se concentre)

dando 240 mg del producto coma un sOlido de color marrem claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 377 (M+1).

Etapa 7:

A una disolucion de 5-metil-7-(neopentiloxi)-3-(piridin-3-0-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ol (0,240 g, 0,638 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,0 ml) se le anadio 4-toluenosulfonato de piridinio (6,41 mg, 0,026 mmol). Entonces se calento la mezcla resultante hasta 65°C durante 6 h. Entonces, se anadio NaHCO3 saturado (5 ml) a la mezcla y se extrajo la

mezcla con DCM (2 x 10 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sabre MgSO4 y se concentraron. Entonces se disolvio el residuo en una disoluciem de Et0Ac/hexano. Se observ6 una precipitacion de color marram claro. Se filtro la mezcla y se lava el sOlido de color marron claro con hexano (2 x 5 ml) dando el producto deseado, que se us6 en la siguiente etapa. EM (ESI, ion positivo) m/z: 359 (M+1).

Etapa 8:

Auna disolucion de yodo (0,178 g, 0,703 mmol) en THF (4 ml) a -20°C se le ariadi6 cianato de plata (0,287 g, 1,917 mmol). Tras la adicion, se agito la mezcla a -20°C durante 1 h. Entonces, se anadie) 5-metilen-7-(neopentiloxi)3-(piridin-3-11)-5H-cromeno[2,3-c]piridina (0,229 g, 0,639 mmol) y se agito la mezcla a 0°C durante 2 h. Entonces, se filtro la mezcla a traves de Celite con la ayuda de THF (7 ml). Entonces, se anadio gota a gota amoniaco (0,958 ml, 1,917 mmol) (2 M en i-PrOH) al filtrado a 0°C. Se agito la mezcla resultante a TA durante la noche. Entonces, se

anadio Na2S203 saturado (1,0 ml) seguido par NaHCO3 saturado (1,0 ml). Se agito la mezcla a TA durante 15 min. Se recogio la fase organica, se seed, sabre MgSO4 y se concentro. Se mezclo el residua con gel de silice y se purified la mezcla sOlida mediante cromatografia en columna sabre gel de silice usando un instrumento ISCO (carga solida, Me0H al 0%-20%/DCM) dando el producto representado coma un solid° de color marron, que se purifice) entonces mediante HPLC preparativa (MeCN al 0%-100%, el 0,1% de TFA/H20, el 0,1% de TFA) dando un producto

deseado en una disoluciOn de MeCN, el 0,1% de TFA/H20. Se elimino el disolvente, MeCN y se anadio NaHCO3 saturado (4 ml). Entonces se extrajo la mezcla can Et0Ac (2 x 10 ml). Entonces se secaron los extractos organicos combinados sabre MgSO4, se concentraron y se secaron a vacio dando el producto representado coma un solid° blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 417 (M+1).

Eiemplo 260 (metodo AA39)

1. Pci(PRI3)4, 1-etinilciclobutanol, Cul dilsopropilamina,THF

H2N )7-o

2. Pd(PPh3)4, Na2CO3,acid0 5-pirimidinborOnico

I N, HO

H20, DIAS, 90 *C

3. Pd(PPh3)4, Cul, DIPEA

etinilciclopropano, DMF, 80°C

Etapa 1:

A una disolucion de (S)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,070 g, 2,341 mmol) en THF (20 ml) se le afiadieron 1-etinilciclobutanol (0,338 g, 3,51 mmol), yoduro de cobre (1) (0,016 ml, 0,468 mmol),

5 diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (II) (0,329 g, 0,468 mmol) y DIPA (2,62 ml, 18,73 mmol). Entonces se agit6 la mezcla resultante a TA durante la noche. Se afiadio Et0Ac (30 ml) y se filtro la mezcla. Se lave) el solid° con Et0Ac (1 x 5 ml). Se concentraron los filtrados combinados. Se mezclo el residuo con gel de silice y se purific6 la mezcla solida mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (carga sOlida, Me0H al 0%-20%/DCM) dando el producto un solid° de color marron claro.

10 Etapa 2:

A una disolucion de (R)-14(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten)-7'-il)etinil)ciclobutanol (883 mg, 2,076 mmol) en DME (7 ml) y H20 (2,333 ml) se le anadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (192 mg, 0,166 mmol), acid° 5-pirimidinilbor6nico (283 mg, 2,284 mmol) y carbonato de sodio (0,087 ml, 2,076 mmol). Entonces se calent6 la mezcla resultante hasta 90°C durante 5 h. Se enfri6 la mezcla hasta TA y se afiadio Et0Ac (20 ml). Se agit6 la

15 mezcla a TA durante 5 min. Se recogi6 la fase organica, se seco sobre MgSO4 y se concentro. Entonces se disolvi6 el residuo en una disolucion de DMSO (2 ml) y Me0H (2 m1). Entonces se purific6 la disolucion mediante HPLC preparativa (MeCN at 0%-100%, el 0,1% de NH4OH/H20, el 0,1% de NH4OH) dando el product° como un solid° de color amarillo claro.

Etapa 3:

20 Auna disolucion de (R)-14(2-amino-2'-(pirimidin-54)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)etinil)ciclobutanol (0,134 g, 0,316 mmol) en Me0H (2 ml) se le anadio hidroxido de paladio (20 mg). Entonces se agit6 la mezcla resultante a TA bajo H2 durante la noche. Se filtro la mezcla a traves de Celite y se lave) con Me0H (2 x 5 m1). Se concentraron los filtrados combinados y se disolvio el residuo en Me0H (2 ml). Entonces se purifico la disolucion mediante HPLC preparativa (MeCN al 0%-90%, el 0,1% de NH4OH/H20, el 0,1% de NH4OH) dando el compuesto del titulo como un

25 sOlido blanco.

Ejemplo 261 (metodo AA40)

PO2(dba)3, 2'-(ciclohexilfosfino)N,N-dimetilbifen11-2-amina

Lail MOS, pirrolidina

Sintesis de (S)-2'-(neopentiloxi)-7'-(pirrolidin-1-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se cargo un vial con (R)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,100 g, 0,240 mmol), 2'

30 (diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifeni1-2-amina (1,132 mg, 2,88 lAmol), Pd2(dba)3 (1,097 mg, 1,198 land), LiHMDS (1,0 M en THF) (0,959 ml, 0,959 mmol) y pirrolidina (0,059 ml, 0,719 mmol). Se sello el vial y se calento hasta 100°C durante la noche. Se anadieron Pd2(dba)3 (1,097 mg, 1,198 i.anol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifeni1-2-amina (1,132 mg, 2,88 1..imol), LiHMDS (1,0 M en THF) (0,480 ml, 0,480 mmol) y pirrolidina (0,059 ml, 0,719 mmol) adicionales y la reacci6n estuvo a 100°C durante 2 horas. Se diluy6 la mezcla de reacciOn con una disolucion acuosa

35 saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrajo tres veces con DCM. Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el material mediante HPLC de Gilson (MeCN al 20-90%:H20). Se repartieron las fracciones con producto entre DCM y disolucion saturada de bicarbonato

de sodio. Se extrajo la fase acuosa con DCM y se secaron las fases organicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron proporcionando (S)-2'-(neopentiloxi)-7'-(pirrolidin-1-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-240 amina como un solid° blanco.

Ejemplo 262 (metodo AA41)

1-12N

1.Pd(PP113)4. K2CO3, acIdo plrImIdln-5-bordnIco H2N

)r-0 H20,dloxanom 0 °C ,.N )7-0 N, -r N

2. Pd(PPh3)4,2-metlIbut-3-in-2-01, Cul

dilsopropllamlna,D1v1F, 110 °C 0 N

3,Acid° metanosulf6nIco, MeQH. 70 °C

Sintesis de (S)-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-7-(pirimidin-5-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

Se cargo un vial para microondas de 10-20 ml con (S)-3-bromo-7-yodo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]

5 2'-amina (503 mg, 1,098 mmol), acido pirimidin-5-ilboronico (143 mg, 1,153 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (127 mg, 0,110 mmol). Se purge:, el vial con Ar(g), entonces se anadieron THF (5489 tl, 1,098 mmol) y carbonato de potasio (1,5 M) (1464 111, 2,195 mmol) (disolucion ac.) en orden. Se sena el vial y se calento a 110°C durante 2 horas. Se diluy6 la mezcla con agua y se extrajo con i-PrOH al 10%/Et0Ac (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia en

10 una columna SNAP de 100 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM proporcionando (S)-3-bromo-7-(pirimidin-5-0)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° blanquecino.

Etapa 2:

Se combinaron (S)-3-bromo-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (99 mg,

15 0,242 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (28,0 mg, 0,024 mmol), yoduro de cobre (1) (4,61 mg, 0,024 mmol) y THF (969 i.tl, 0,242 mmol) y DMF (969 tl, 0,242 mmol). Se anadi6 diisopropilamina (679 JAI, 4,85 mmol), luego 2-metilbut3-in-2-ol (118 1,211 mmol) y se purg6 el tubo de reaccion con argon. Se sello y se calento a 110°C durante 2 horas. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con Et0Ac (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia en

20 una columna SNAP de 25 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH dando (S)-4(2'-amino-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-11)-2-metilbut-3-in-2-ol como un solid° blanco tras evaporacion de DCM/hexano.

Etapa 3:

A una disolucion de (S)-4-(2'-amino-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-11)-2-metilbut-3

25 in-2-ol (58 mg, 0,140 mmol) en Me0H (1703 Ill, 42,1 mmol) se le anadio acid° metanosulfonico (91 1.11, 1,403 mmol) en un vial. Se sello el vial y se puso en un bano de aceite a 70°C durante 3 horas. Se vertio la mezcla en disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Se secaron los extractos

organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el residuo mediante cromatografia en una columna SNAP de 25 g, eluyendo con el 0-70% de una mezcla 90:10:1 de 30 DCM/Me0H/N1-140H en DCM dando (S)-3-(3-metoxi-3-metilbut-1-ini1)-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° blanco tras evaporacion de DCM/hexano.

Ejemplo 263 (metodo AA42)

Pei(PPN)4,3,3-dimetilbut-1-ino, Cul

diisopropilamina, DMF, 90 °C

Sintesis de 3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-metoxi-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

35 Se combinaron 3-bromo-7-metoxi-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (104186-10-pico 1) (500 mg, 1,381 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (160 mg, 0,138 mmol), yoduro de cobre (1) (52,6 mg, 0,276 mmol). Se anadieron DMF (6903 pi, 1,381 mmol), 3,3-dimetilbut-1-ino (340 mg, 4,14 mmol) y diisopropilamina (4837 p.I, 34,5 mmol), se purge) con argon, se sena y se calent6 a 90°C durante 2 horas. Se diluy6 la reaccion con agua (100 ml) y se verti6 en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (100 ml). Se separaron las

40 fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marron que se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (40 g), metanol al 0-10% en cloruro de metileno con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando el producto deseado contaminado con trifenilfosfina. Se suspendio el solid° de color amarillo en

45 25ml de eter, dando como resultado la formaci6n de un precipitado blanco fino. Se decanto con eter y se lay() el solid° con 10 ml de eter. Se sec6 a presiOn reducida proporcionando 3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-metoxi-5'H

espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° blanco.

Eiemplo 264 (metodo AA43)

1. Pd(5Ph3)4, ciclopropilacetileno , Cul

diisopropilamina, 50 °C OH

2. Cs2CO3,1-yodo-2-metoxi-2-metilpropano DMF

Sintesis de (S)-2'-(ciclopropiletini1)-7'-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

5 Etna1:

Se cargo un vial con (R)-2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol (1,00 g, 2,88 mmol), ciclopropilacetileno (0,732 ml, 8,64 mmol), yoduro de cobre (1) (0,110 g, 0,576 mmol) y diisopropilamina (14,40 ml). Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,333 g, 0,288 mmol), se purges el vial con argOn y se calent6 la reacciOn hasta 50°C y se agito durante la noche. Se diluyo la reaccion con acetato de etilo y se filtro a traves de Celite. Se

10 concentro la disolucion y se purifico mediante cromatografia en columna (RediSep 40 g, elucion en gradiente de Me0H al 0-10%:DCM) proporcionando (S)-2-amino-2'-(ciclopropiletini1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol como un solid° de color tostado.

Etapa 2:

Se carg6 un vial para microondas de 2-5 ml con (S)-2-amino-2'-(ciclopropiletini1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol

15 (0,250 g, 0,752 mmol), carbonato de cesio (0,980 g, 3,01 mmol) y DMF (3,01 ml). Se agito la mezcla vigorosamente durante 5 min., entonces se anadio 1-yodo-2-metoxi-2-metilpropano (0,303 ml, 2,257 mmol) mediante jeringa. Se sena, el vial y se sometio la reacci6n a microondas a 110°C durante dos horas. Se diluy6 la mezcla con agua y Et0Ac y se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con Et0Ac. Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia en

20 una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con Me0H al 0-10%/DCM proporcionando (S)-2'-(ciclopropiletini1)-7'-(2metoxi-2-metilpropoxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un sOlido blanquecino.

Ejemplo 265 (metodo AA44)

1bis(di-terc-butil(4-dimetilaminoteni1)

o

fostina)dicloropaladio, icido fenilboronico, N, K3PO4,dioxano, H20, 100°C

H2N)r

Z. Mo(C0)6, acetoxi(2-(dio-tolilfosfino)bencil)paladio, Na,CO2 ciclopropilamina, dioxano, 170°C

Etna 1:

25 Se cargo un vial de matraz de fondo redondo de 100 ml con (S)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2amina (3,37 g, 7,37 mmol) en dioxano (30 ml), agua (15 ml), acid° fenilboronico (0,965 g, 7,91 mmol), bis(di-tercbutil(4-dimetilaminofenififosfina)dicloropaladio (11) (0,106 g, 0,150 mmol) y fosfato de potasio tribasico (3,17 g, 14,93 mmol). Se calento la reaccion hasta 100°C en un bano de aceite durante 8 horas. Se diluy6 la reaccion con acetato de etilo (100 ml), agua (25 ml) y se separo la fase de acetato de etilo y se sec6 sobre sulfato de sodio

30 anhidro. La concentraciOn y purificacion mediante cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (hexanos/acetato de etilo) proporciono (R)-2'-bromo-7'-feni1-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina.

Etapa 2:

Se sena un vial para microondas de 0,5-2 ml cargado con (R)-2'-bromo-7'-feni1-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2amina (0,1000 g, 0,246 mmol), Mo(C0)6 (0,065 g, 0,246 mmol), acetoxi(2-(di-o-tolilfosfino)bencil)paladio (0,012 g, 35 0,012 mmol), carbonato de sodio (0,026 g, 0,246 mmol), ciclopropanamina (0,026 ml, 0,368 mmol) y 1,4-dioxano (0,541 ml, 6,14 mmol) y se calent6 hasta 170°C durante 30 min. Se diluy6 la mezcla con Et0Ac y agua. Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac tres veces. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (12 g, Me0H al 2-10%-CH2C12, despues Me0H al 10-20% (NH3 2 M)-CH2C12). Se purific6 el producto de nuevo mediante HPLC prep. de fase inversa: CH3CN al 15-60% (el

40 0,1% de TFA)-agua (el 0,1% de TFA) en 26 min. Se combinaron las fracciones y se neutralizaron con Na2CO3 sOlido, se extrajeron tres veces con CH2C12. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. Se obtuvo el producto representado como un solid° blanco.

Ejemplo 266 (metodo AA45)

Sintesis de (S)-2-(2-amino-2'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)propan-2-ol

A una disolucion de (S)-2-amino-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-carboxilato de metilo (50 mg, 0,13 mmol) en THF (1 ml) se le atiadio bromuro de metilmagnesio (Aldrich, 0,76 ml, 0,76 mmol) a 0°C. Se retiro el

5 bario de enfriamiento tras la adici6n. Tras 1 h, se extingui6 la reacci6n con NH4CI saturado. Se extrajo la mezcla con Et0Ac tres veces. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (12 g, el 2-10% en 10 min., despues Me0H al 10%-CH2Cl2). Se obtuvo el producto como un solid° blanco. EM: 397 (M+1).

Ejemplo 267 (metodo AA46)

1. (Boc)20, DMAP, MeCN, 60 °C;

deppHE)Pc Pd(OAc)2, K3PO4, CO (50 psi). Me0H, 100°C

2.

Li0H, MOH, H20

3.

EDC, HOBt, clorhidrato de dimetilarnina

Etapa 1:

Se calento la mezcla de 2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,00 g, 2,4 mmol), CH3CN (15 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (Aldrich, 0,63 g, 2,9 mmol) y DMAP (Aldrich, 0,015 g, 0,12 mmol) hasta 60°C durante la noche. CL-EM mostro el producto. Se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (70 mg) y se continuo con la 15 reaccion durante la noche. CL no mostro ninguna mejora adicional en la conversion. Se diluye) la mezcla con Et0Ac y se lav6 con Na2CO3 saturado, agua y salmuera. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice (40 g, el 0-10%, despues Me0H al 10%-CH2Cl2). Se obtuvo la 2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina protegida con Boc como un solido blanco. EM: 517, 519, 462 (M+1). Se presuriz6 la mezcla del producto anterior (70 mg, 0,14 mmol), fosfato de potasio

20 (115 mg, 0,54 mmol), dcppHBF4 (0,41 mg, 0,68 pmol), acetato de paladio (0,12 mg, 0,54 Imo') y Me0H (3 ml) con mon6xido de carbono, se purge) dos veces con gas CO (40 psi) y entonces se calentO hasta 100°C (50 psi) durante la noche. Se concentro la mezcla de reaccion a vacio. Se diluyo el residuo con Et0Ac y agua. Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac tres veces. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. Se purifico el producto bruto mediante CCF prep.: Me0H al 8%-CH2Cl2. Se obtuvo el producto como un sOlido blanco. EM: 397 (M+1).

25 Etapa 2:

A una mezcla de 2-amino-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-carboxilato de metilo (33 mg, 83 grnol) e hidrOxido de litio hidratado (Aldrich, 7 mg, 1661mm!) se le anadi6 THF:MeOH:agua (3:2:1, 1 m1). Se agitO la mezcla a TA durante 5 h, entonces a 40°C durante 2 h. Se concentrO la mezcla a vacio. Se neutralize) el residuo con HCI 1 N (2 m1). Se anadio eter a la mezcla y se agito a TA durante 10 min. Se filtrO el solido, se lave) con eter y se sec6 en

30 horno de vacio. Se obtuvo el producto como un solid° blanco. EM: 383 (M+1).

Etapa 3:

Se agito una mezcla de acid° 2-amino-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-carboxilico (17 mg, 44 pmol), EDC (Aldrich, 13 mg, 67 Ilmol), HOBt (Ana Spec, 3 mg, 22 jAmol), TEA (Aldrich, 37 267 gmol), dimetilamina.HCI (Alfa Aesar, 33 mg, 400 ilmol) y DMF (0,5 ml) a TA durante la noche. Se diluyo la mezcla con

35 Et0Ac y se lava con Na2CO3 saturado. Se sec6 la fase organica sobre Na2SO4 y se concentr6 a vacio. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (4 g, Me0H al 0-10%-CH2Cl2). Se obtuvo el producto representado como una pelicula incolora. EM: 410 (M+1).

Ejemplo 268 (metodo AA47).

1.

Pd(PP113)4, K2CO3,acido 3-piridilborOnico H20, THF, 100°C

2.

Cs2C0a,1-cloroacetona, DMF

OH

3.

Bromuro de etilmagneslo TI-IF, —>ta

Sintesis de 1-((S)-2-amino-2'-(piridin-34)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-iloxi)-2-metilbutan-2-ol

Etapa 1:

Se cargo un recipiente de presiOn de 350 ml con (R)-2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ol (4,00 g, 11,52 mmol), acid° 3-piridilborOnico (3,54 g, 28,8 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,331 g, 1,152 mmol), 5 THF (57,6 ml) y carbonato de potasio (disoluciOn ac. 2,0 M) (28,8 ml, 57,6 mmol). Se sello el recipiente y se calento hasta 100°C y se agito durante 2 horas. Se repartieron las fases entre Et0Ac (20 ml) y agua (20 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 x 20 ml). Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas (emulsion!), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron con la ayuda de Me0H al 10%/DCM. Se evaporo el filtrado dando un solid° de color amarillo. Se Ilevo este se:did° a la cantidad minima de DCM y se sonico

10 durante 5 min. Se filtro el solid° y se lave) con DCM (30 ml). La filtracion y el lavado con DCM proporcionaron (S)-2amino-7'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol como un solid° de color amarillo palido.

Etapa 2:

Se carg6 un vial con (S)-2-amino-7'-(piridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (0,300 g, 0,869 mmol), carbonato de cesio (0,425 g, 1,303 mmol). Se anadi6 DMF (3,47 ml), se sonice) el vial durante 30 s y se agito la mezcla 15 vigorosamente durante 20 min., momento en el cual todavia quedaba cierta cantidad de sOlido blanco. Se enfrie) el vial en un ban° de hielo durante 10 min., entonces se anadio gota a gota 1-cloroacetona (0,083 ml, 1,042 mmol) y se agite) la reaccion a lo largo del fin de semana, durante lo cual se calento el batio hasta TA. Se volvie) a enfriar la reacciOn hasta 0°C y se afiadio 1-cloroacetona (0,083 ml, 1,042 mmol). Se agito la reaccion durante dos horas antes de que se anadieran 0,5 equivalentes de carbonato de cesio y cloroacetona a intervalos de una hora hasta que se 20 complete) la reacciOn. Se repartio la mezcla entre agua y Et0Ac. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el material mediante cromatografia en columna (RediSep 40 g, elucion en gradiente de Me0H al 0-5%:DCM) proporcionando (S)-1-(2-amino-2'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-iloxi)propan-2ona como un solid° blanco. Se combinaron las fracciones restantes y se concentraron proporcionando material

25 impuro como un sOlido blanquecino.

Etapa 3:

Se disolvi6 (S)-1-(2-amino-2'-(piridin-34)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-iloxi)propan-2-ona (0,050 g, 0,125 mmol) en THF (1,246 ml) y se enfrio hasta 0°C. Se anadio bromuro de etilmagnesio, disolucion 1,0 M en THF (0,374 ml, 0,374 mmol) y se agito la reaccion durante una hora. Se anadie) bromuro de etilmagnesio adicional, disolucion 1,0 M 30 en THF (0,374 ml, 0,374 mmol) de nuevo y se agito la reacciOn durante la noche a TA. Se diluy6 la reaccion con acetato de etilo y se lavO con agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se secaron las fases organicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purific6 el material mediante HPLC de Gilson (MeCN al 25-90%:H20). Se repartieron las fracciones con product° entre DCM y disolucion saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con DCM y se secaron las fases organicas combinadas con sulfate de sodio, se

35 filtraron y se concentraron proporcionando 1-((S)-2-amino-2'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten1-7'-iloxi)-2metilbutan-2-ol como un sOlido blanco.

Eiemplo 269 (metodo AA48)

H2N 1.Pd(PPh3)4,cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (II) THF, 85 'C

OH

2, Pid(PPh3)4, Na2CO3,acido 5-pirimidinboronico H20, DME, 90 'T 3 WA, DCM

Etapa 1:

40 Auna disolucion de (S)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,978 g, 2,140 mmol) en THF (5 ml) se le anadio cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (II) (17,12 ml, 8,56 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio

(0) (0,124 g, 0,107 mmol). Entonces se calento la mezcla resultante hasta 85°C durante la noche. Se anadieron cloruro de amonio saturado (50 ml) y Et0Ac (100 ml) y se agit6 la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro la mezcla y se recogi6 la fase organica, se secO sobre MgSO4 y se concentro. Se mezclo el residuo con gel

45 desilice y se purifico la mezcla solida mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (carga sOlida, amoniaco al 0%-100% en metanol 2 M/DCM) dando el producto como un sOlido de color marron.

Etapa 2:

A una disolucion de (R)-2-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten1-7'-ipacetato de terc-butilo (0,505 g, 1,134 mmol) en 1,2-dimetoxietano (7 ml) se le anadieron acid° 5-pirimidinilboronico (0,155 g, 1,247 mmol), 50 carbonate de sodio monohidratado (0,142 ml, 3,40 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,105 g, 0,091 mmol) y H20 (1,4 ml). Entonces se calent6 la mezcla resultante hasta 90°C durante 10 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadieron Et0Ac (20 ml) y NaHCO3 sat. (5 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente

durante 5 minutos entonces se recogio la fase organica, se sec() sobre MgSO4 y se concentr6. Entonces se disolvio el residuo en una disolucion de DMSO (1 ml) y Me0H (1 m1). Entonces se purific6 la mezcla en disoluciOn mediante HPLC preparative (MeCN al 0%-90%, el 0,1% de NH4OH/H20, el 0,1% de NH4OH) dando el producto como un solido de color amarillo claro.

5 Etapa 3:

Se agitO una disoluciOn de (R)-2-(2-amino-2'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)acetato de terc-butilo

(14 mg, 0,031 mmol) en TFA al 30% en DCM (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se afiadio lentamente

una disoluciOn saturada de NaHCO3 a la mezcla a 0°C para ajustar el pH a 7. Entonces, se eliminaron los

disolventes y se disolvio el residuo en una disolucion de Me0H (0,5 ml), H20 (0,1 ml) y DMF (0,3 ml). Entonces se 10 purifico la mezcla en disolucion mediante HPLC preparative (MeCN al 0%-100%, el 0,1% de NH4OH/H20, el 0,1% de

NH4OH) dando el producto representado como un solid° blanco.

Ejemplo 270 (metodo AA49)

Pd/C, H2

Me0H

Se agito una mezcla de (R)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,0500 g, 15 0,120 mmol), etanol (2 ml) y paladio al 10% sobre carbono activado (0,013 g, 0,012 mmol) bajo 1 atm de gas H2

durante la noche. Se filtrO el catalizador a traves de Celite y se concentro el filtrado a vacio proporcionando (S)-2'

(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solido blanco.

Ejemplo 271 (metodo AA50)

H2N

1. Pd(PPh3)4, Na2CO3,acido piridilboronico H2N

)F0

H20, DME, 70°C

N.

2. AmPhoS, K3PO4,2-(4,5-dihidrofuran-2-0

OH

4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

H20, dioxano, 100°C

20 Sintesis de (S)-1-(2-amino-2'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-4-hidroxibutan-1-ona

Etapa 1:

Se cargo un matraz de fondo redondo de 250 ml con (R)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (4,06 g, 8,88 mmol), acid° piridin-3-ilboronico (1,419 g, 11,55 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,026 g, 0,888 mmol). Se anadieron DME (63,4 ml) y carbonato de sodio (13,32 ml, 26,6 mmol) (disolucion 2 M) y se calento

25 la mezcla a 70°C durante 15 h. Se diluy6 la mezcla con agua y acetato de etilo, se filtro y se separo la fase organica y se concentrO. Se purifico el material bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (gradiente del 0-50% de DCM/Me0H/NH4OH 90/10/1 en DCM) dando (S)-2'-bromo-7'-(piridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanquecino.

Etapa 2:

30 Se carg6 un vial para microondas de 2-5 ml con (S)-2'-bromo-7'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (96 mg, 0,235 mmol), fosfato de potasio (150 mg, 0,705 mmol), 2-(4,5-dihidrofuran-2-iI)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (92 mg, 0,470 mmol) y AmPhos (16,65 mg, 0,024 mmol). Se afiadieron 1,4-dioxano (1176 IA) y agua (392 111) y se sello el vial y se calento en un reactor de microondas durante 1 h a 100°C. Se diluy6 la mezcla con acetato de etilo, se filtro a traves de Celite y se concentrO sobre 2 g de gel de silice. La purificacion mediante

35 cromatografia ultrarrapida sobre columna rediSep de 12 g usando un gradiente del 5-50% de DCM/Me0H/NH4OH

(90:10:1) en DCM proporciono (S)-1-(2-amino-2'-(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7-11)-4-hidroxibutan-1-ona coma un solid° blanquecino.

Ejemplo 272 (metodo AA51)

1.

3-bromo-2-metilpropeno, DBU DCM

2.

NIS, MOH, 3, MeMgBr,SuperHydride, THE, -40°C

OMe

4. HC1; AgOCN, 12; NH3, isopropanol, THF 5, Pd(PM3)4, Pc2CO3

acido 2-fluoro-3-pindilboronico THF, H20. i 10.°C.

Sintesis de 7-(2-fluoropiridin-3-0-3-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3-13]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

Se tato una disolucion de 2'-amino-7-bromo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-3-ol (15,00 g, 51,4 mmol)

5 en 100 ml de DCM con DBU (9,68 ml, 64,2 mmol) y se permitio que se agitase durante 10 minutos. Se afladio 3bromo-2-metilpropeno (5,44 ml, 53,9 mmol) y se permiti6 que se agitase la mezcla de reaccion a TA durante 1 hora adicional. Se extingui6 la mezcla de reacciOn con 200 ml de acid° citrico 0,5 N y se concentro para eliminar las fases organicas. Se filtro el solido resultante, se lave) con agua/acetona 1:1 y se seco. Se puriflco el sOlido mediante cromatografia en columna proporcionando 7-bromo-3-(2-metilaliloxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona.

10 Etapa 2:

Se trat6 una suspension de 7-bromo-3-(2-metilaliloxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (4,50 g, 13,00 mmol) en 100 ml de Me0H con NIS (5,85 g, 26,0 mmol) y se permitio que se agitase a temperatura ambiente durante 48 horas. Se veto la mezcla de reaccion en agua/salmuera 1:1 y se extrajo con eter y despues DCM. Se secaron las fases organicas sobre MgSO4 y se concentraron. La purificacion del residuo bruto mediante cromatografia en

15 columna dio 7-bromo-3-(3-yodo-2-metoxi-2-metilpropoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona como un solid° de color amarillo.

Etapa 3:

Se enfrio una disolucion de 7-bromo-3-(3-yodo-2-metoxi-2-metilpropoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (4,10 g, 8,13 mmol) en 100 ml de THF hasta -40°C y se trat6 con cloruro de metilmagnesio (5,42 ml, 16,27 mmol). Tras agitar

20 durante dos horas, se permitiO que se calentase la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se anadio Superhydride (40,7 ml, 40,7 mmol). Tras agitar durante 2 horas adicionales se enfrio la mezcla de reacciOn hasta 0°C y se extinguio con Me0H. Se vertio la mezcla de reaccion en disolucion saturada de NH4CI y se extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron proporcionando 7-bromo-3-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-5-metil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ol.

25 Etapa 4:

Se trato una disolucion de 7-bromo-3-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-5-metil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ol (1,780 g,

4,51 mmol) en 50 ml de THF con HCI 4 N en dioxano (0,113 ml, 0,451 mmol) y se calent6 hasta 50°C durante una

hora. Se enfri6 la mezcla de reaccion hasta 0°C y se anadio a la mezcla a continuacion.

Se prepar6 una disolucion de yodo separada (1,260 g, 4,97 mmol) en 50 ml de THF y se enfri6 hasta -40°C. Se

30 atiadio cianato de plata (1,692 g, 11,29 mmol) y se permiti6 que se agitase la mezcla de reaccion durante una hora. Entonces se aliadiO la disoluciOn anterior mediante canula y se permiti6 que se agitase la mezcla de reaccion durante una hora adicional antes anadirse amoniaco 2 N en IPA (13,54 ml, 27,1 mmol) y se permitio que se calentase la mezcla de reacciOn hasta temperatura ambiente y se agitase 3 horas. Se extingui6 la mezcla de reaccion con disolucion de tiosulfato de sodio al 10% y se permitio que se agitase a temperature ambiente durante

35 una hora. Se separaron las fases organicas, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Mg504 y se concentraron. La purificaci6n del residuo bruto mediante cromatografia en columna dio 7-bromo-3-(2-metoxi-2metilpropoxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina.

Etapa 5:

Se disolvio un vial cargado con acido 2-fluoropiridin-3-ilborOnico (0,156 g, 1,105 mmol), tetrakis-paladio (0,043 g,

40 0,037 mmol), carbonato de potasio (0,255 g, 1,842 mmol) y 7-bromo-3-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (0,160 g, 0,368 mmol) en 3 ml de THF y 0,5 ml agua y se calento hasta 110°C durante 2 horas. Se diluyO la mezcla de reaccion con Et0Ac y se sec6 sobre MgSO4. Se concentraron las fases organicas, entonces se purificaron directamente mediante cromatografia en columna proporcionando 7-(2fluoropiridin-3-0-3-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina.

45 Eiemplo 273 (metodo AA52)

H2N

CuCN, NMP, 200 *C N0,\

Sintesis de (R)-2-amino-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-carbonitrilo

Se Ilevaron (S)-2'-bromo-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (250 mg, 0,599 mmol) y CuCN (268 mg, 3,00 mmol) a NMP (1997 pl) y se calentaron hasta 200°C en el horno microondas. Se enfriaron las 5 reacciones hasta ta, se filtraron y se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Gemini NX c18 (150*30 mm, 5 um), TFA al 0,1% en CH3CN/H20, gradiente del 0% al 70% a lo largo de 10 min. proporcionando el producto. Se elimino el disolvente mediante evaporacion y se Ilevo el producto a NaHCO3 sat. acuoso y DCM y se extrajo con DCM. Se combinaron los lavados organicos, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y

se concentraron dando (R)-2-amino-7'-(neopentiloxi)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-carbonitrilo.

10 Ejemplo 274 (metodo AA54)

H2N

1. Pd(PPh3)4, Na2CO3,acido 3-piridinboronico H2N

)/-0

H20, THF, 100°C

N,,

TFA, IS

3, Yoduro de neopeniilo, Cs2CO3 microondas, 110°C

Sintesis de (S)-1 '-bromo-2'-(neopentiloxi)-7'-(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etna 1:

Se cargo un recipiente de presion de 75 ml con material de partida (3,25 g, 9,36 mmol), acid° piridin-3-ilboronico 15 (2,88 g, 23,40 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,081 g, 0,936 mmol), THF (46,8 ml) y carbonato de potasio (23,40 ml, 46,8 mmol) (como una disolucion ac. 2,0 M). Se sello el recipiente y se coloc6 en un bah° de aceite a 100°C durante 5 horas. Se repartio la mezcla entre Et0Ac (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 x 30 ml). Se sec6 la mezcla combinada sobre sulfato de sodio y se Mit con la ayuda de Me0H al 10%/DCM. Se evapor6 el filtrado dando un sOlido de color amarillo. Se neve) este solid° a DCM (80 ml) y 20 sesonico durante 5 min. Se filtro el solido y se lava con DCM (2 x 40 ml), entonces se sec6 al aire sobre el filtro. Se evaporo el filtrado y se neve) de nuevo a DCM (80 ml). Se sonico la mezcla durante 10 min., entonces se filtr6 y se lave) con DCM (30 ml). Se sec6 el solid° al aire y se combin6 con el primer solid° dando (S)-2-amino-7'-(piridin-3-11)

5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol.

Etaca 2:

25 Se cargo un matraz de fondo redondo de 50 ml con (S)-2-amino-7'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (1,426 g, 4,13 mmol) y TFA (20,65 ml). Se agito la mezcla durante 30 min. y se sonic6 durante 2 min., pero no se volvio una disoluciOn tranparente. Se anadio una porch:5n adicional de TFA (5 ml), dando una mezcla de color naranja. Se enfrio el matraz en un bano de hielo durante 15 min. Se afiadio n-bromosuccinimida (0,735 g, 4,13 mmol) en una cordon. Tras agitar durante 2 horas se diluyo la mezcla con metanol y se evaporo a vacio. Se 30 disolvi6 el residuo en metanol y se cargo sobre una columna SCX-2 de 10 g. Se eluy6 la columna con metanol para eliminar impurezas, despues con amoniaco 2 M en metanol dando el producto. Se evaporo el filtrado y se purifico el

residuo mediante cromatografia en una columna SNAP de 100 g, eluyendo con el 0-100% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM. El producto aparecio en dos picos que se combinaron dando (S)-2-amino-t-bromo-7'(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol como un polvo blanquecino. RMN coincidio con la del producto.

35 Etapa 3:

Se cargo un vial con (S)-2-amino-l-bromo-7'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (163 mg, 0,384 mmol), carbonato de cesio (375 mg, 1,152 mmol) y DMF (2,0 m1). Se agito la mezcla durante 10 min., entonces se anadio 1yodo-2,2-dimetilpropano (102 }.11, 0,768 mmol). Se sell6 el vial y se calento en un reactor de microondas Biotage

Initiator durante 2 h a 110°C. El CL-EM en este momento no mostr6 ningon material de partida y principalmente 40 producto deseado. Se repartio la mezcla entre agua y Et0Ac. Se atiadi6 salmuera para romper la emulsion que se forma, y esto fue parcialmente satisfactorio. Se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 veces) y se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografio el residuo en una columna SNAP de 50 g, eluyendo con el 0-70% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)1-bromo-2'-(neopentiloxi)-7'-(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un sOlido blanquecino tras

45 evaporacion en DCM/hexano.

E'en)lo 275 (metodo AA55)

Pd(PPh3)4, Zn(CN)z

DisilF, 120 °C

Sintesis de (S)-2-amino-2'-(neopentiloxi)-T-(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-1'-carbonitrilo

Se carg6 un vial con (S)-1 '-bromo-2'-(neopentiloxi)-7'-(piridin-34)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (68,1 mg, 0,138 mmol), dicianozinc (81 mg, 0,689 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (31,8 mg, 0,028 mmol) y DMF 5 (6890). Se sena el vial y se puso en un bah° de aceite a 120°C durante 12 horas. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografi6 el residuo en una columna SNAP de 25 g, eluyendo con una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM. Esto dio aproximadamente 40 mg de un polvo blanco que era impuro mediante HPLC. Se combine) el sOlido con 104487-6-2 en DMSO/Me0H y se purifice) mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 10

10 90%/H20 con el 0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenian producto en disolucion ac. saturada de bicarbonato de sodio con la ayuda de metanol y se extrajeron con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando (S)-2-amino-2'-(neopentiloxi)-7(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-1'-carbonitrilo como un polvo blanquecino tras la evaporacion en DCM/hexano.

15 Ejemplo 276 (metodo AA56)

1.

NI-140Ac, AcOH, 65 vC

2.

MeMgBr, THF 0 *C; PPTS, CICH2CH2CI

0 CI

3, Cul, K2CO3, DMSO, 100 °C microondas, lh, 4-metilyodobenceno (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano

1,2-diamina

4. AgOCN, 12, THF, de -20°C a ta; NH3

Etapa 1:

Se cargo un tuba resellable can 1-cloro-8-(piridin-3-0-10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-ona (0,500 g, 1,620 mmol) y acid° acetic° (12,5 ml). Se atiadio acetato de amonio (1,248 g, 16,20 mmol), se purg6 el sistema con argon y se

20 sena el tuba. Se agito la mezcla a 65°C durante 20 h. Se filtro la mezcla de reacciem y se lava con agua. Se concentrO la torta de filtracion en heptanos proporcionando 8-(piridin-3-0-1H-cromeno[3,2-c]piridin-1,10(2H)-diona coma un solido blanquecino. EM m/z = 291,0 [Mg-H]. Calc. para 017H10N203: 290,07.

Etapa 2:

Se enfri6 una disolucion de 8-(piridin-3-0-1H-cromeno[3,2-c]piridin-1,10(2H)-diona (0,100 g, 0,345 mmol) en THF

25 (3,00 ml) hasta 0°C y se anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio (3,0 M en dietil eter) (0,345 ml, 1,034 mmol). Se agit6 la mezcla a 0°C durante 1 h. Se extinguie) la mezcla a 0°C con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se diluy6 con acetato de etilo. Se separo la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sabre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un solid° de color tostado. Se disolvio el material en 1,2-dicloroetano (3,00 ml), se anadio p

30 toluenosulfonato de piridinio (8,66 mg, 0,034 mmol) y se calento la mezcla a reflujo durante 2 h proporcionando una suspension de color tostado. Se filtr6 esta mezcla y se lavaron los solidos con 1,2-dicloroetano y se secaron proporcionando 10-metilen-8-(piridin-3-0-2,10-dihidro-1H-cromeno[3,2-c]piridin-1-ona coma un solid° de color tostado. EM m/z = 289,0 [M+H]. Calc. para C18H12N202: 288,1.

Etapa 3:

35 Se cargo un tuba resellable can (1R,2R)-diaminometilciclohexano (9,77 mg, 0,069 mmol), yoduro de cobre (1) (8,72 mg, 0,046 mmol), 10-metilen-8-(piridin-3-0-2,10-dihidro-1H-cromeno[3,2-c]piridin-1-ona (0,066 g, 0,229 mmol), 4-yodotolueno (0,055 g, 0,252 mmol), carbonato de potasio (0,063 g, 0,458 mmol) y DMSO (2,5 ml). Se purg6 el sistema con argon y se sello el tuba. Se agito la mezcla en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 2 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con diclorometano y se filtro

40 atraves de una capa de Celite. Se concentro el filtrado y se repartio entre diclorometano y agua. Se separ6 la fase acuosa y se extrajo con diclorometano. Se lavaron can salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sabre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando 10-metilen-8-(piridin-3-0-2-p-toli1-2,10dihidro-1H-cromeno[3,2-c]piridin-1-ona. EM m/z = 379,0 [M+H]. Calc. para C23H18N202: 378,4.

Etapa 4:

Se enfrio una disolucion de yodo (0,061 g, 0,239 mmol) en THF (2,5 ml) hasta -25°C y se ariadio cianato de plata (0,102 g, 0,682 mmol). Se agito la mezcla a -25°C durante 30 min. y entonces se anadio una disolucion a -25°C de 10-metilen-8-(piridin-3-11)-2-p-toli1-2,10-dihidro-1H-cromeno[3,2-c]piridin-1-ona (0,086 g, 0,227 mmol) en THF (2,5 ml) 5 mediante canula. Se agit6 la mezcla a -20°C durante 1 h. Se enfrio la mezcla de reacciOn hasta -40°C y se anadi6 gota a gota amoniaco, 2,0 M en 2-propanol (0,568 ml, 1,136 mmol). Se permitio que se calentase la mezcla de reaccion hasta TA durante la noche. Se filtro la mezcla de reacci6n a traves de Celite y se lavo con acetato de etilo. Se repartio el filtrado entre acetato de etilo y disolucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se sepal-6 la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera las fases organicas combinadas, se secaron sobre

10 sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un solid° de color amarillo. Se purifico este material mediante cromatografla en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 40 g, elucion en gradiente con el 50-100% ((90:10:1, diclorometano/metanol/hidroxido de amonio)-diclorometano) proporcionando 2'-amino-8(piridin-3-11)-2-p-toli1-5'H-espiro[cromeno[3,2-c]piridin-10,4'-oxazol]-1(2H)-ona. EM m/z = 437,0 [M+H]. Calc. para C26H20N403: 436,2.

15 Ejemplo 277 (metodo AA57)

H2N

Bu3Sn

AmPhos N,

1,4-dioxano 100°C

Sintesis de (S)-2'-(2-fluoropiridin-3-i1)-7'-(3-metilisoxazol-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se cargo un tubo resellable con (S)-2'-bromo-7'-(2-fluoropiridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten1-2-amina (300 mg, 0,704 mmol), 3-metil-5-(tributilestannil)isoxazol (786 mg, 2,111 mmol), amphos (18,68 mg, 0,070 mmol) y dioxano

20 seco purgado con argon (3 m1). Se purg6 el tubo con argon, se send) y se calento con microondas a 100°C durante 1 h. Se concentro la disoluciOn. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice (columna RediSep de 12 g) usando el 10-50% de DCM/Me0H/amoniaco 90/10/1 en DCM proporcionando (S)-2'-(2fluoropiridin-3-0-7'-(3-metilisoxazol-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanco. EM m/z = 429,2 [M+H]+. Calc. para C24H17FN403: 428,42.

25 Ejemplo 278 (metodo AA60)

H2N

acrilato de meth°. Pd(0A02

0 P(o-tolPh)3, TEA, CAW, 120 *C

Sintesis de (S,E)-3-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)acrilato de metilo

Se purgo una mezcla de (R)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (3,00 g, 6,56 mmol), acrilato de metilo (0,621 ml, 6,89 mmol), tri-o-tolil-fosfina (0,400 g, 1,313 mmol), acetato de paladio (ii) (0,295 g, 1,313 mmol) y

30 trietilamina al 99,5% (1,826 ml, 13,13 mmol) en DMF (12 ml) en un vial para microondas con argon durante 5 min., se tapo y se calento hasta 120°C durante 40 min. en un horno microondas. Se diluyo la mezcla de reacci6n con Et0Ac (100 ml) y se lavo con agua, se sec6 sobre Na2SO4 y se concentro. Se purifico el producto con ISCO usando Et0Ac al 0-70% en hexanos dando (S,E)-3-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)acrilato de metilo. EM (ES1 ion pos.) m/z: 416,9 (M+1).

35 Ejemplo 279 (metodo AA62)

1. Pd(PPh3)4,cloruro de (2-terc-butoxi-H2N)ro 2-oxoetil)zinc (II), THF, 90 *C

N,

2, Pcl(PPh3)4. Na2CO3,acido 3-piridilboronico DME, H20, 90 *C

3. MOLI, -113 °C

Etapa 1:

A una disolucion de (R)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,5 g, 3,28 mmol) en THE (7,5 ml) se le ariadio cloruro de (2-terc-butoxi-2-oxoetil)zinc (II) (21,00 ml, 10,50 mmol) (0,5 M en dietil eter) y

tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,190 g, 0,164 mmol). Entonces se calento la mezcla resultante hasta 85-90°C

durante la noche. Entonces, se enfrio la mezcla hasta TA y se anadio disoluciOn saturada de NaHCO3 (50 ml).

Entonces se extrajo la mezcla con Et0Ac (2 x 50 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4

y se concentraron. Entonces se disolvio el residuo en DCM. Entonces se purifico la mezcla de disoluciOn mediante 5 cromatografia en columna sobre gel de silice usando un instrumento ISCO (caga sOlida, Me0H al 0%-30%/DCM) dando el producto como un solid° de color marron claro. EM (ESI, ion positivo) m/Z; 444,9, 446,9 (M+1).

Etapa 2:

A una disolucion de (R)-2-(2-amino-2'-bromo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)acetato de terc-butilo (0,663 g, 1,489 mmol) en 1,2-dimetoxietano (7 ml) se le anadieron acid° 3-piridinboronico (0,220 g, 1,787 mmol), 10 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,138 g, 0,119 mmol), carbonato de disodio (0,062 ml, 1,489 mmol) y agua (2,333 ml). Entonces se calento la mezcla resultante hasta 85-90°C durante 5 h. Entonces, se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluy6 con Et0Ac (10 ml). Entonces, se afiadio NaHCO3 saturado (3 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min. Se recogio la fase organica, se seco sobre MgSO4 y se concentro.

Entonces se disolvio el residuo en una disoluciOn de DMSO (1 ml) y Me0H (2 ml). Entonces se purifico la mezcla de

15 disolucion mediante HPLC preparativa (MeCN al 0%-100%, el 0,1% de TFA/H20, el 0,1% de TFA) dando un producto deseado en una disolucion de MeCN/H20, el 0,1% de TFA. Se neutralizo la mezcla de disolucion mediante NaHCO3 saturado. Se elimin6 el disolvente, MeCN y se atiadi6 NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo la mezcla con

Et0Ac (2 x 20 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4, se concentraron y se secaron a vacio dando el producto tanto como un solid° blanco como un solid° de color naranja (<95% puro). EM (ESI, ion

20 positivo) m/z: 444 (M+1).

Etapa 3:

A una disolucion de (R)-2-(2-amino-2'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)acetato de terc-butilo (95 mg, 0,214 mmol) en THF (1 ml) a -78°C se le anadi6 metil-litio, disolucion 1,6 M en dietil &ter (0,669 ml, 1,071 mmol). Entonces se agito la mezcla resultante a -78°C durante 2 h. Entonces, se extingui6 la mezcla con cloruro de amonio

25 saturado (1 ml). Entonces, se anadieron NaHCO3 saturado (5 ml) y Et0Ac (10 ml). Entonces se extrajo la mezcla con Et0Ac (2 x 10 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y se concentraron. Entonces se disolvio el residuo en una disolucion de DMSO (1 ml) y Me0H (1 ml). Entonces se purific6 la mezcla de disolucion mediante HPLC preparativa (MeCN al 0%-100%, el 0,1% de TFA/H20, el 0,1% de TFA) dando dos productos: (R)-1(2-amino-2'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-2-metilpropan-2-ol y (R)-1-(2-amino-2'-(piridin-3-iI)-5H30 espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)propan-2-ona en una disolucion de MeCN/H20, el 0,1% de TFA. Entonces se neutralizo la disoluciOn mediante NaHCO3 saturado. Entonces, se eliminaron los disolventes y se atiadieron NaHCO3 saturado (2 ml) y Et0Ac (5 ml). Entonces se agito la mezcla a TA durante 15 min. Se recogio la fase organica, se seco sobre MgSO4, se concentr6 y se sec6 a vacio dando el producto representado como un solid° blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 402 (M+1).

35 Eiemplo 280 (metodo AA63)

TEA. DCM

Se agit6 una disoluciOn de (R)-2-(2-amino-2'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ipacetato de terc-butilo (14 mg, 0,031 mmol) en TFA al 30% en DCM (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces, se anadio lentamente disolucion saturada de NaHCO3 a la mezcla a 0°C hasta pH=7,0. Entonces, se eliminaron los disolventes

40 yse disolvi6 el residuo en una disolucion de Me0H (0,5 ml), H20 (0,1 ml) y DMF (0,3 ml). Entonces se purifico la mezcla de disolucion mediante HPLC preparativa (MeCN al 0%-100%, el 0,1% de NH40H/H20, el 0,1% de NR4OH) dando el aducto acido como un solido blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 389 (M+1).

Ejemplo 281 (metodo AA64)

1.

NaOH, H202, THF

2.

Mel, K2003, DMF, 100 °C

9H

3.LDA, O02, THF, -70 °C

,B

HO

4.

NaH,4-bromofenol DMF, 140 QC

5.

Acido polifosforico, 140 °C

6.

MeMg13r, THF

7.

HCI; AgOCN, THF; NH3, IPA

Etapa 1:

Se cargo un matraz de 3 I de tres bocas equipado con un agitador superior con acid° 6-fluoropiridin-3-ilboronico (105 g, 745 mmol) y 1 I de THF. Se enfrio la mezcla hasta 0°C y se anadi6 NaOH 6 N (373 ml, 2235 mmol). A la mezcla resultante se le anadio perOxido de hidrogeno at 30% (126 ml, 4098 mmol), gota a gota mediante un embudo deadicion a lo largo del transcurso de 30 minutos. Tras agitar a 0°C durante 2 horas se retir6 la mezcla del ban° de hielo y se mantuvo a TA durante 30 minutos. Se acidifico la reaccion hasta pH 7 con HCI 6 N (aproximadamente 300 ml) y se diluyo con 500 ml de eter. Se extrajo la fase acuosa con eter (2 x 1 I) y se lavaron las fases organicas combinadas con agua (1,5 1), despues salmuera antes de secarse sobre sulfato de sodio. La filtracion y concentracion proporcionaron un solido blanco que se sec6 a alto vacio durante la noche proporcionando 6

fluoropiridin-3-ol.

Etapa 2:

A una disolucion de 6-fluoropiridin-3-ol (75 g, 663 mmol) en DMF (265 ml, 663 mmol) se le anadieron carbonato de potasio (59,7 g, 995 mmol) y yodometano (108 g, 763 mmol). Se calento la suspension espesa resultante a 100°C durante 3 horas. Se diluy6 la reacci6n con agua (1000 ml) y se vertio en un embudo de decantaciOn que contenia dietil eter (1000 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con dietil eter (4 x 500 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color amarillo. Se diluy6 este aceite con 500 ml de DCM y se concentrO proporcionando un aceite de color amarillo con una gran cantidad de un precipitado blanquecino. Se filtrO la mezcla y se lav6 bien el sOlido derivado con DCM. Se concentro el filtrado proporcionando una mezcla que

consistio en un aceite de color amarillo y un solido blanquecino. Se filtro el sOlido, lavando con DCM. Se repitio este procedimiento de nuevo y entonces se concentr6 el filtrado proporcionando un aceite de color amarillo. Se Ilev6 el aceite a 100 ml de eter y se hizo pasar a traves de una capa de gel de silice con hexanos:eter 10:1 proporcionando 2-fluoro-5-metoxipiridina como un aceite de color amarillo.

Etapa 3:

Auna disolucion de DIPA (54,0 ml, 385 mmol) en THF (1101 ml, 385 mmol) a -60°C se le anadio BuLi, 2,5 M en hexanos (154 ml, 385 mmol) a lo largo de 5 minutos de manera que la temperatura interna se mantuvo por debajo de -60°C. Tras agitar durante 45 minutos a -65°C se anadio una disolucion de 2-fluoro-5-metoxipiridina (49 g, 385 mmol) en 200 ml de THF a lo largo del transcurso de 2 minutos manteniendo una temperatura interna < -65°C. Se agitO la reaccion a -70°C durante 1,5 horas, entonces se vertio la reacciOn en un matraz de 3 1 que contenia

1200 g de nieve carbonica triturada. Se permitio que la reaccion se calentara hasta 0°C y entonces se vertio en 1000 ml de agua. Se retiraron las fases organicas a presion reducida y se acidific6 la fase acuosa con 1100 ml de HCI 2 N. Se agit6 la suspensi6n espesa de color blanco resultante durante 1 hora, entonces se filtro proporcionando acid° 2-fluoro-5-metoxinicotinico como un solid° blanco.

Etapa 4:

A una suspension espesa de hidruro de sodio (dispersion al 60%) (21,74 g, 543 mmol) en DMF (351 ml, 175 mmol) a 0°C se le anadio 4-bromofenol (60,7 g, 351 mmol) a lo largo del transcurso de 5 minutos. Se agito a 0°C durante dos minutos entonces se retire) del bano de hielo y se agit6 durante 5 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se anadio acid° 2-fluoro-5-metoxinicotinico (30 g, 175 mmol) en porciones a lo largo de 10 minutos y se calento la suspensiOn espesa resultante a 140°C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, entonces se verti6 la mezcla sobre

1 kg de hielo y se extingui6 con acido acetic() (50,2 ml, 877 mmol) y entonces 75 ml de HCI 6 N. Se agito vigorosamente durante 1 hora, Ilevando a la formacion de un suspensi6n espesa de color rojo que contenia un precipitado blanco muy fino. Se filtrO la suspension espesa proporcionando acid° 2-(4-bromofenoxi)-5metoxinicotinico.

Etapa 5:

Secalento un matraz de 2 1 cargado con acid° polifosforico (H3PO4 al 115%) (300 g, 89 mmol) hasta 140°C, punto en el que se introdujo acido 2-(4-bromofenoxi)-5-metoxinicotinico (29 g, 89 mmol). Se agito lentamente la mezcla viscosa espesa mientras se calentaba a 140°C. Tras calentar durante 2,5 horas se enfrio la disolucion hasta 100°C y entonces se veto sobre 1 kg de hielo, conduciendo a la formaciOn de una mezcla moldeable de color amarillo. Se agito vigorosamente la suspension espesa durante 1 hora conduciendo a la formacion de un precipitado blanco fino.

Lafiltracion de esta mezcla avanzo lentamente proporcionando un solido blanquecino. Se lava bien este sOlido con DCM. Se lave) el flltrado, que contenia el producto deseado, con salmuera y se concentro proporcionando 7-bromo3-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona como un solid° blanquecino.

Etapa 6:

A una suspension espesa de 7-bromo-3-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (23 g, 75 mmol) en THF (751 ml,

75 mmol) a -40°C se le anadio cloruro de metilmagnesio, disolucion 3,0 M en THF (88 ml, 263 mmol) a lo largo de 2 minutos de modo que la temperatura no ascendio por encima de -35°C. Se mantuvo la suspension espesa de color rojo resultante a -30°C. Tras 1 hora se extingui6 la reaccion, que ahora era homogenea, con 50 ml de acetato de

etilo. Entonces se extinguio cuidadosamente la disolucion con 800 ml de cloruro de amonio al 50%. Se vertio la mezcla en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (100 ml). Se separaron las fases y se lavaron las fases organicas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 500 m1). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua y luego

5 salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se combinaron con el aceite derivado anteriormente. Se lavo esta disolucion organica con salmuera, se sec6 sobre sulfato de sodio, se Nit y se concentra proporcionando 7-bromo-3-metoxi-5-metil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ol como un solid° de color amarillo.

Etapa 7:

A una disoluciOn de 7-bromo-3-metoxi-5-metil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ol (23,5 g, 72,9 mmol) en THF (729 ml, 10 72,9 mmol) se le anadio HCI (1 M en eter) (0,729 ml, 0,729 mmol). Se calento la disolucion resultante a 45°C durante 1 hora. Se enfri6 la disolucion de color amarillo claro hasta -25°C y se anadio a la suspensi6n espesa a continuacion.

En un matraz de 2 I separado se afiadieron yodo (20,37 g, 80 mmol) y 400 ml de THF. Se enfrio esta disolucion hasta -15°C y se afiadio cianato de plata (32,8 g, 219 mmol). Se mantuvo la suspension espesa resultante a -40°C durante 25 minutos antes de anadir la disolucion anterior mediante una canula a lo largo de 15 minutos manteniendo 15 la temperatura por debajo de -35°C. Se mantuvo la suspension espesa derivada a -30°C durante 1 hora a la que se filtro a traves de una capa de Celite, lavando bien con 200 ml de THF. Se enfrio la disolucion de color marron derivada hasta -20°C y se tato con amoniaco, disoluciOn 2,0 M en 2-propanol (219 ml, 438 mmol). Se permitia que la disoluciOn resultante se calentara lentamente hasta ta durante la noche. A la reacci6n se le afiadieron 700 ml de tiosulfato de sodio al 10% y se agit6 la disoluciOn de color naranja claro resultante durante 10 minutos antes de 20 verterse en un embudo de decantacion que contenia 250 ml de acetato de etilo. Se separaron las fases y se lavaron las fases organicas con salmuera y entonces se concentraron a vacio. Se combin6 esta mezcla con los extractos

organicos obtenidos a continuacion.

Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 500 ml). Se combinaron estas fases organicas con las fases organicas obtenidas y se vertieron en un embudo de decantaciOn. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa 25 con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando 25 g de 7-bromo-3-metoxi-5'H-espiro[cromeno[2,3b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° de color marron.

Elam')lo 282 (metodo CK01)

1. Pd(PPh3)4, K2CO3

acid° 3-pirldllborOnico 1-120,dioxano, 80 °C

2. Pd(PPh3)4, K2CO3, Cul

3-cloro-3metilbut-1-ino clorhidrato de azetidina DMF, 80 °C

30 Sintesis de (S)-3-(3-(azetidin-1-0-3-metilbut-1-ini1)-7-(piridin-3-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'amina

Etapa 1:

Se tato un vial cargado con acido piridin-3-ilboranico (0,295 g, 2,401 mmol), tetrakispaladio (0,126 g, 0,109 mmol), carbonato de potasio (1,509 g, 10,92 mmol) y (S)-3-bromo-7-yodo-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'

35 amina (1,000 g, 2,183 mmol) con 11 ml de dioxano seguido por 4,5 ml de agua. Se purgo el vial con argon y se calento hasta 80°C durante 4 horas. Se diluy6 la mezcla de reacci6n con Et0Ac y se sec6 sobre MgSO4 Entonces se concentraron las fases organicas y se purifico el residuo bruto mediante cromatografia en columna proporcionando

(S)-3-bromo-7-(piridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina.

Etaoa 2:

40 Se tato un vial cargado con carbonato de potasio (0,338 g, 2,444 mmol), (S)-3-bromo-7-(piridin-3-11)-5'Hespiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (0,100 g, 0,244 mmol), clorhidrato de azetidina (0,209 g, 3,67 mmol), yoduro de cobre (I) (4,65 mg, 0,024 mmol) y tetrakistrifenilfosfina-paladio (0,028 g, 0,024 mmol) con 2 ml de DMF y se desgasifico rigurosamente con gas argon. Se anadi6 3-cloro-3-metilbut-1-ino (0,125 g, 1,222 mmol), se coloc6 el vial bajo argon y se calento hasta 80°C durante 4 horas. Se vertio la mezcla de reacci6n en agua y se

45 extrajo con Et0Ac. Se lavaron las fases organicas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificacion del residuo bruto mediante cromatografia en columna dio (S)-3-(3-(azetidin-1-11)-3-metilbut-1-ini1)-7(piridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-13]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina.

Eiemolo 283 (metodo 0E10)

107

1, Pd(PPP3)4, K2CO3,acido piridin-3-boninico H20. ME. 70 *C

2.1302411:m3, Xantriphoa, C 2CO3,2-pirrolidinona dioxano, 110 T

Etapa 1:

Se cargo un matraz de fondo redondo de 100 ml con (R)-2'-bromo-7'-yodo-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (3,3 g, 7,22 mmol), acid° piridin-3-ilboronico (1,163 g, 9,39 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,834 g, 5 0,722 mmol). A esto se le anadieron DME (51,6 ml) seguido por carbonato de sodio (10,83 ml, 21,66 mmol) (disolucion 2 M) y se calento la mezcla a 70°C durante 24 h. Se diluyo la mezcla con agua y acetato de etilo, se filtro y se separo la fase organica y se concentr6. Se purifico el material bruto mediante FC sobre 80 g de columna

RediSep usando un gradiente del 5-70% de DCM/Me0H/NH4OH en DCM dando (S)-2'-bromo-7'-(piridin-3-i1)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (1,82 g, 4,45 mmol, rendimiento del 61,6%).

10 Etna2:

Se c,arg6 un vial para microondas con (S)-2'-bromo-7'-(piridin-34)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (100 mg, 0,245 mmol), carbonato de cesio (120 mg, 0,367 mmol), Xanthphos (42,5 mg, 0,073 mmol), Pd2(dba)3 (22,43 mg, 0,024 mmol). Se atiadieron dioxano (1 ml) y 2-pirrolidinona (2311.1, 0,294 mmol) y se sello el vial y se calento a 110°C durante 3 h. Se diluyo la mezcla con acetato de etilo, se filtr6 a traves de Celite y se concentr6. Se redisolvio el 15 material en Me0H y se volvio a purificar mediante HPLC de fase inversa usando MeCN al 15-90% en el 0,1% de TFA ac. Se concentraron las fracciones que contenian producto y se liofilizaron a lo largo del fin de semana

proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-1-(2-amino-2'-(piridin-3-il)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-il)pirrolidin-2

ona (57 mg, 0,108 mmol, rendimiento del 44,2%).

Eiemolo 284 (metodo TAD10)

H2N

Br

OH Pc(i'Ph3)4, SnMe4

0

Et3N, DMF, 901rC

20

Sintesis de (S)-1-(2-amino-l-metil-7'-(piridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-iloxi)-2-metilpropan-2-ol

Se carg6 un vial con (S)-1-(2-amino-l-bromo-7'-(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-iloxi)-2-metilpropan-2-ol (150 mg, 0,302 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (34,9 mg, 0,030 mmol), TEA (168 1AI, 1,209 mmol) y tetrametilestatio (617 j.tl, 4,53 mmol). Se sello el vial y se mien%) en un bario de aceite a 90°C durante 16 h. Se

25 enfrio la mezcla hasta TA, se diluy6 con agua y se extrajo con Et0Ac (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se disolvio el residuo en metanol y se filtro a traves de un filtro de 0,2 micrometros. Se purifico el filtrado mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 10-40%/H20 con el 0,1% de TFA). Se combinaron las fracciones que contenian producto en disolucion ac. saturada de bicarbonato de sodio con la ayuda de metanol y se extrajeron con DCM (3 veces). Se secaron los extractos organicos combinados

30 sabre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron dando (S)-1-(2-amino-l-metil-7'-(piridin-3-0-5H-espiro[oxazol4,9'-xanten]-2'-iloxi)-2-metilpropan-2-ol coma un solid° blanco. EM m/z = 432,0. Calc. para C25H26N304: 432,19.

Eiemplo 284 (metodo WQ 1)

1. acid° 2,6-dibromobenzoico, Cs2CO3

CuOTtacetato de etilo, tolueno 120 uC 2 Dietilamina TBTU DMF

OH

go,

3.

Peroxido de hidrogeno de urea, TFAA

4.

POCI3

5.

LDA, THF, -78 *C

6.

MeMgBr, THF; i2, AgOCN; NH3

7.

Amphos, K3PO4,acido 3-piridinboronico dioxano, H20

Sintesis de 1-fluoro-3,7-di(piridin-3-0)-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Etapa 1:

Se carg6 un matraz de fondo redondo de 500 ml con 2-fluoro-3-hidroxipiridina (3487 mg, 30,8 mmol), acid° 2,5dibromobenzoico (8630 mg, 30,8 mmol), complejo trifluorometano-sulfonato de cobre (I):tolueno (2:1) (399 mg, 0,771 mmol) y carbonato de cesio (2,01E+04 mg, 61,7 mmol). A esto se le anadieron 100 ml de tolueno y se sometio la mezcla a destilacion por azeotropo para eliminar aproximadamente 20 ml de tolueno a presion reducida. Entonces se purgo la mezcla de reaccion con N2 y se calento hasta 120°C durante 2 horas. El analisis CL-EM mostro la formacion del product° deseado junto con impurezas significativas. Se enfri6 la mezcla de reacci6n hasta TA y se concentro dando un residuo gomoso. Se °eve) el residuo a acetato de etilo (100 ml) y agua (75 ml). Se neutralize) la fase acuosa con HCI 1 N hasta pH -2,0-3,0. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 150 ml), se separe),

se sec6 sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro produciendo el producto bruto como un solid° de color marrem que se uso directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2:

Se agit6 una mezcla de acid° 5-bromo-2-(2-fluoropiridin-3-iloxi)benzoico bruto (8,00 g, 25,6 mmol), dietilamina (6,63 ml, 64,1 mmol) y TBTU (8,23 g, 25,6 mmol) en 8 ml de DMF durante la noche. Se extingui6 la reaccion con

NaHCO3sat., se extrajo con EA/H = 2:1, se lave) con salmuera, se sea) sobre Na2504, se filtro y se evaporo hasta sequedad. CC (de DCM a DCM/EA de 100:5 a 100:10 a 100:20 a 3:1) dio 5-bromo-N,N-dietil-2-(2-fluoropiridin-3iloxi)benzamida como un sOlido de color amarillo.

Etapa 3:

A una disolucion de 5-bromo-N,N-dietil-2-(2-fluoropiridin-3-iloxi)benzamida (1,4 g, 3,81 mmol) y per6xido de urea

(1,076 g, 11,44 mmol) en 10 ml de DCM a 0°C se le anadio gota a gota anhidrido trifluoroacetico (1,601 ml, 11,44 mmol) y se agito la reaccion resultante durante la noche. CL-EM solo mostro menos del 50% de la conversion deseada. Se evapore) la mezcla hasta sequedad, se extingui6 con NaHCO3 sat., se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4, se nit y se evaporo hasta sequedad. CC (de DCM a DCM/EA = 3:1 a DCM/Me0H = de 100:2 a 100:5 a 100:10) dio 1-oxido de 3-(4-bromo-2-(dietilcarbamoil)fenoxi)-2-fluoropiridina como un solid° blanquecino.

Etapa 4:

A una disolucion de 1-Oxido de 3-(4-bromo-2-(dietilcarbamoil)fenoxi)-2-fluoropiridina (420 mg, 1,096 mmol) en 15 ml de DCM se le afiadi6 gota a gota oxicloruro fosforoso (301 1.1.1, 3,29 mmol) seguido por 2 gotas de DMF. Tras agitar a ta durante 1 h, se extinguio la reaccion con NaHCO3 sat., se extrajo con EA, se sec() sobre Na2SO4, se filtro y se evapore) hasta sequedad. CC (de DCM a DCM/EA = de 10:1 a 5:1 a 3:1) dio 5-bromo-2-(6-cloro-2-fluoropiridin-3

iloxi)-N,N-dietilbenzamida como una goma incolora.

Etapa 5:

A una disolucion de 5-bromo-2-(6-cloro-2-fluoropiridin-3-iloxi)-N,N-dietilbenzamida (120 mg, 0,299 mmol) en 5 ml de THF seco a -78°C se le anadio gota a gota diisopropilamida de litio, 2,0 m en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno (158 pi, 1,195 mmol) (0,6 ml de disoluciOn 2 M) y se agit6 la reacci6n a -78°C durante 3 h. Se extinguie) la reacciem a

-78°C con NH4C1 sat. y se permitio que se calentara hasta TA. Se extrajo la reaccion con EA, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evapor6 hasta sequedad. CC (de hexano a H/DCM = de 1:1 a DCM) dio 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5Hcromeno[2,3-c]piridin-5-ona como un solid° blanquecino. EM (M+1): 328.

Etapa 6:

A una disoluciOn de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5H-cromeno[2,3-c]piridin-5-ona (50 mg, 0,152 mmol) en 5 ml de THF

seco a -78°C se le afiadio cloruro de metilmagnesio, disoluciem 3,0 m en tetrahidrofurano (16,87 1.11, 0,228 mmol) (0,07 ml) y se calente) lentamente la reaccion hasta -30°C. SOlo se detecto la mitad de la conversion. A esto se le añadiO otro lote de cloruro de metilmagnesio, disolucion 3,0 m en THF (16,87 p1, 0,228 mmol) (0,07 ml). Se extinguio la reaccion a -30°C con NH4CI sat., se extrajo con EA, se seco sobre Na2SO4, se Mit y se evapor6 hasta sequedad. Entonces se trate) con 1 mg de PPTS en DCM a 25°C durante 0,5 h. Tras enfriar, se anadieron 0,1 g de NaHCO3, se

evaporo el disolvente hasta sequedad dando 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5-metilen-5H-cromeno[2,3-c]piridina bruta que se use) directamente en la siguiente etapa.

Se trate) una disolucion de yodo (8,23 IA, 0,160 mmol) en THF a -25°C con cianato de plata (22,81 1.11, 0,609 mmol). Tras 30 min., se afiadi6 gota a gota una disoluciem de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5-metilen-5H-cromeno[2,3-c]piridina bruta en THF. Se mantuvo la suspensi6n espesa a -25°C durante 2 h hasta que la CL-EM mostro el consumo completo del material de partida. Se filtro la suspension espesa a traves de Celite con eter. Se concentre) la disolucion de color marron hasta sequedad, se Hew!) a THE, se enfrie) hasta 0°C y se trate) con amoniaco, disolucion 2 m en 2-propanol (13,21 pi, 0,609 mmol) (0,4 m1). Se permitio que la reaccion se calentara lentamente hasta TA y se agit6 durante la noche. Se evapore) la mitad del disolvente y se diluye) el residuo con agua, se extrajo con EA, se secO sobre Na2504, se WS y se evaporo hasta sequedad. Se Mit el residuo, se lave) con DCM y se seco al aire

dando 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° de color amarillo. EM (M+1): 384.

Etapa 7:

Se calento una mezcla de 7-bromo-3-cloro-1-fluoro-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (40,0 mg,

0,104 mmol), acid° piridin-3-ilboronico (21,73 mg, 0,177 mmol), bis-(di-terc-butil(4

dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (ii) (2,95 mg, 4,16 Ilmol) y fosfato de potasio (66,2 mg, 0,312 mmol) en 1,5 ml

5 de dioxano/agua = 2:1 a 120°C en un horno microondas durante 20 min. CL-EM most() principalmente conversion al producto de monoacoplamiento. Se ahadieron 10 mg de acid° piridin-3-ilboronico (21,73 mg, 0,177 mmol) y se calentO la reacciOn a 140°C con microondas durante 20 min. Se cargo directamente la mezcla de reaccion en CC (Si02, de DCM a DCM/Me0H = de 100:1 a 100:6) dando el producto final bruto que se purifico adicionalmente mediante CCF preparativa (DCM/Me0H) dando 1-fluoro-3,7-di(piridin-34)-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'

10 oxazol]-2'-amina como un solid° blanco. EM (M+1): 426.

Ejemplo 285 (metodo RR1)

1) Mehigar.luegoPPTS

H2N

2) AgNCS, 12. tEluNH2 3) Pd(PPh3)4,acido 5-pirimidinborOnicg,Na2CO3

)r-S

4) Pc1(PPh3)4, Cut, iPr2NH,

5) TEA

Sintesis de (R) y (S)-1-(2-amino-2'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-3,3-dimetilbutan-1-ona

Etapa 1:

15 Secargo un matraz de fondo redondo de 500 ml con 2-bromo-7-yodo-9H-xanten-9-ona (16,030 g, 40,0 mmol) y THF (150 ml). Se agit6 la mezcla durante 10 min. a TA y se puso la suspension resultante en un baho de agua-hielo durante otros 10 min. Se ahadio gota a gota bromuro de metilmagnesio, 3,0 M en Et20 (20,0 ml, 60,0 mmol). Tras 1 h, se extingui6 cuidadosamente la mezcla con NH4C1 sat. (150 ml) a 0°C y se diluy6 con Et0Ac. Se lavo la fase organica con salmuera, se sec6 con sulfato de sodio y se concentro a vacio. Se disolvi6 el material en 100 ml de

20 cloruro de metileno, se trat6 con PPTS (0,201 g, 0,800 mmol) y se calento hasta refiujo durante 2 h. Se enfrio la mezcla hasta TA, se diluy6 con DCM y se lavo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se sec6 la fraccion organica sobre sulfato de sodio y se concentro a vacio proporcionando 2-bromo-7-yodo-9-metilen-9H-xanteno brut° como un sOlido de color naranja claro con el que se sigui6 sin purificaci6n adicional. EM: MH+ = 399,0/401,0.

Etapa 2:

25 Secargo un matraz de 100 ml con yodo (1,002 g, 3,95 mmol) y THF (30 ml) y se enfrio la disolucion resultante hasta -20°C en un bark) de metanol-hielo. Se ahadio tiocianato de plata (1,872 g, 11,28 mmol) en una porcion y se agit6 la mezcla resultante durante 0,5 h a aproximadamente -15°C. Se ariadio 2-bromo-7-yodo-9-metilen-9H-xanteno bruto (1,500 g, 3,76 mmol) como un solid° en una porci6n y se agito la mezcla resultante durante 5 min. a -15°C, entonces a 0°C durante 1 h. Se filtro la mezcla de color amarillo a traves de Celite con la ayuda de THF (5 ml) y al filtrado se le

30 ariadio gota a gota 2-metilpropan-2-amina (1,195 ml, 11,28 mmol) a TA. Tras 20 h, se concentro la disolucion a vacio, se neve) a DCM y se adsorbio sobre gel de silice. Se purific6 el material mediante cromatografia sobre gel de silice usando hexanos al 15-30%:Et0Ac proporcionando 2'-bromo-N-terc-butil-7'-yodo-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]2-amina como un solido de color amarillo. EM: MH+ = 529,8/530,8.

Etapa 3:

35 Auna mezcla de carbonato de sodio (1,562 g, 14,74 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (0,454 g, 0,393 mmol), acido pirimidin-5-ilboronico (0,791 g, 6,39 mmol) y 2'-bromo-N-terc-butil-7'-yodo-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2amina (2,600 g, 4,91 mmol) en un tubo de presion resellable, se le ahadieron DME (15 ml) y agua (5 ml) a TA. Se sena el tubo y se calento hasta 80°C. Tras 24 h, se enfri6 la mezcla hasta TA, se diluy6 con Et0Ac y se lava con agua y salmuera. Se adsorbio la fraccion organica sobre gel de silice y se purific6 mediante cromatografia sobre gel

40 desilice usando hexanos al 40%:Et0Ac proporcionando 2'-bromo-N-terc-butil-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[tiazol-4,9'xanten]-2-amina. MH+ = 481,0/483,0.

Etapa 4:

Se cargo un tubo resellable con (t-4)-tetrakis(trifenilfosfina)paladio (27,1 mg, 0,023 mmol), yoduro de cobre (1) (8,94 mg, 0,047 mmol), 2'-bromo-N-terc-butil-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2-amina (113 mg,

45 0,235 mmol), 3,3-dimetilbut-1-ino (144 pi, 1,174 mmol), diisopropilamina (669 pi, 4,69 mmol) y DMF (1,9 m1). Se calento la mezcla a 80°C. Tras 18 h, se enfri6 la mezcla hasta TA, se filtro a traves de Celite con Et0Ac y se concentro a vacio. Se adsorbio el residuo sobre gel de since y se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice usando hexanos al 30-75%:Et0Ac proporcionando N-terc-butil-2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-0-5H

espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2-amina como una espuma blanquecina. MH+ = 483,2.

50 Etapa 5:

110

Se send, un tubo resellable cargado con N-terc-butil-2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[tiazol-4,9'xanten]-2-amina (0,113 g, 0,234 mmol) y TFA (2 ml) y se calento hasta 160°C. Tras 3 h, se elimino el disolvente a vacio y se Ilev6 el residuo a 2 ml de DCM. Se aliadio TEA (aproximadamente 0,1 ml) y se cargo la disolucion sobre una capa de gel de silice y se purific6 mediante cromatografia sobre gel de silice usando Me0H al 2-4%:DCM con el

5 1%de NH4OH proporcionando producto racemico, bruto que se resolvi6 mediante cromatografia quiral en columna dando tanto (R) como (S)-1-(2-amino-2'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-7'-i1)-3,3-dimetilbutan-1-ona. EM hallado: MH+ = 445,2.

Eiemplo 285 (metodo RR2)

1)Meh4gE3rJuegoPPTS 2) A9NCS, I, tr31'JH, 3) Pd(1:11413)4, acid° 5-piridinboronico, Na2CO3

4) Pc1(0Ach. XPhos,b1spinacolborolano, KOAc

$) Na0H, NH201-1 MCI

6) Cs2CO2,1-yodo-2,2-dimetilpropano 7) HS/

10 Sintesis de (R) y (S)-2'-(neopentiloxi)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2-amina

Etapa 1:

Se cargo un matraz de fondo redondo de 500 ml con 2-bromo-7-yodo-9H-xanten-9-ona (16,030 g, 40,0 mmol) y THF (150 ml). Se agito la mezcla durante 10 min. a TA y se puso la suspension resultante en un ban° de agua-hielo durante otros 10 min. Se anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio, 3,0 M en Et20 (20,0 ml, 60,0 mmol). Tras 15 1h, se extingui6 cuidadosamente la mezcla con NH4C1 sat. (150 ml) a 0°C y se diluy6 con Et0Ac. Se lavO la fase organica con salmuera, se seco con sulfato de sodio y se concentro a vacio. Se disolvio el material en 100 ml de cloruro de metileno, se trate) con PPTS (0,201 g, 0,800 mmol) y se calento hasta reflujo durante 2 h. Se enfrio la mezcla hasta TA, se diluy6 con cloruro de metileno y se lavo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se sec6 la fracciOn organica sobre sulfato de sodio y se concentro a vacio proporcionando 2-bromo-7-yodo-9-metilen-9H

20 xanteno bruto como un solido de color naranja claro con el que se sigui6 sin purificacion adicional. EM: MH+ = 399,0/401,0.

Etapa 2:

Se cargo un matraz de 100 ml con yodo (1,002 g, 3,95 mmol) y THF (30 ml) y se enfri6 la disolucion resultante hasta -20°C en un ban° de metanol-hielo. Se ariadio tiocianato de plata (1,872 g, 11,28 mmol) en una porciOn y se agito la

25 mezcla resultante durante 0,5 h a aproximadamente -15°C. Se afiadio 2-bromo-7-yodo-9-metilen-9H-xanteno bruto (1,500 g, 3,76 mmol) como un &Slid° en una porciOn y se agit6 la mezcla resultante durante 5 min. a -15°C, entonces a 0°C durante 1 h. Se filtro la mezcla de color amarillo a traves de Celite con la ayuda de THF (5 ml) y al filtrado se le afiadiO gota a gota 2-metilpropan-2-amina (1,195 ml, 11,28 mmol) a TA. Tras 20 h, se concentro la disolucion a

vacio, se Ilevo a CH2C12 y se adsorbio sobre gel de silice. Se purific6 el material mediante cromatografia sobre gel de 30 silice usando hexanos al 15-30%:Et0Ac proporcionando 2'-bromo-N-terc-butil-7'-yodo-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]2-amina como un sOlido de color amarillo. MH+ = 529,8/530,8.

Etapa 3:

A una niezcla de carbonato de sodio (1,562 g, 14,74 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (0,454 g, 0,393 mmol), acid° pirimidin-5-ilborOnico (0,791 g, 6,39 mmol) y 2'-bromo-N-terc-butil-7'-yodo-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-235 amina (2,600 g, 4,91 mmol) en un tubo de presion resellable, se le anadieron DME (15 ml) y agua (5 ml) a TA. Se sello el tubo y se calento hasta 80°C. Tras 24 h, se enfrio la mezcla hasta TA, se diluyo con Et0Ac y se lave) con agua y salmuera. Se adsorbio la fracci6n organica sobre gel de silice y se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice usando hexanos al 40%:Et0Ac proporcionando 2'-bromo-N-terc-butil-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[tiazol-4,9'

xanten]-2-amina. EM: MH+ = 481,0/483,0.

40 Etapa 4:

Se cargo un tubo de presi6n con 2'-bromo-N-terc-butil-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,150g, 0,312 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,237 g, 0,935 mmol), acetato de potasio (0,092 g, 0,935 mmol), XPhos (0,030 g, 0,062 mmol), diacetoxipaladio (7,00 mg, 0,031 mmol) y 1,4-dioxano (3,0 ml, 0,312 mmol). Se purgo el tubo con argon, se sell6 y se calent6 hasta 100°C. Tras 18 h se filtro la mezcla de

45 color oscuro sobre Celite con Et0Ac. Se concentro el filtrado a vacio y se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice usando hexanos al 25-50%:Et0Ac proporcionando N-terc-butil-2'-(pirimidin-5-0-7'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-11)-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2-amina como una espuma blanca. MH+ = 529,2.

Etapa 5:

A una mezcla de N-terc-butil-2'-(pirimidin-5-0-7'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-0-5H-espirogiazol-4,9'50 xanten]-2-amina (0,475 g, 0,899 mmol), NaOH solid° (0,062 ml, 3,33 mmol) e cloruro de hidroxiamonio (0,120 ml,

2,88 mmol) se le atiadio etanol (8 ml). Se agito la mezcla a TA. Tras 48 h, se concentr6 la mezcla a vacio y se repartio el residuo entre DCM y agua. Se acidifico la fase acuosa hasta aproximadamente pH = 7 y se extrajo con CH2C12. Se adsorbieron las fracciones organicas combinadas sobre gel de silice y se purificaron mediante cromatografia sobre gel de silice usando hexanos al 40-80°/0:Et0Ac dando 2-(terc-butilamino)-7'-(pirimidin-5-i1)-5H

5 espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2'-ol como un solido blanquecino. EM: MH+ = 419,2.

Etapa 6:

A una disolucion de 2-(terc-butilamino)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2'-ol (0,075 g, 0,179 mmol) en

DMF (2 ml) se le anadi6 carbonato de cesio (0,175 g, 0,538 mmol) seguido por 1-yodo-2,2-dimetilpropano (0,048 ml,

0,358 mmol). Se calento la mezcla hasta 100°C. Tras 6 h se enfri6 la mezcla hasta TA, se diluyo con Et0Ac y se

10 lava con agua y salmuera. Se concentro la fracciOn organica a vacio y se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice usando hexanos al 40-60%:Et0Ac proporcionando N-terc-butil-2'-(neopentiloxi)-7'-(pirimidin-5-0-5Hespiro[tiazol-4,9'-xanten]-2-amina como una espuma blanquecina. EM: MH+ = 489,2.

Etapa 7:

Se calento un tubo resellable cargado con una disolucion de N-terc-butil-2'-(neopentiloxi)-7'-(pirimidin-5-i1)-5H

15 espiro[tiazol-4,9'-xanten]-2-amina (0,033 g, 0,068 mmol) en HBr al 48% (1,00 ml, 18,42 mmol) hasta 80°C. Tras 3 h, se enfri6 la disolucion y se evaporo hasta sequedad con una corriente de N2. Se tato el residuo con CH2C12 (2 ml) y TEA (0,1 ml). Se cargo la disolucion sobre una columna de gel de silice y se purifico con Me0H al 1-5%:CH2C12 con el 1% de NH4OH (Rf = 0,5 en Me0H al 10°A:CH2C12 con el 1% de NH4OH) proporcionando material racernico que se resolvio mediante cromatografia quiral dando tanto (R) como (S)-2'-(neopentiloxi)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[tiazol

20 4,9'-xanten]-2-amina. EM hallado: MH+ = 433,2.

Ejemplo 286

Se cargo un recipiente de reaccion en microondas de vidrio con (S)-3-cloro-7-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-11)-5'Hespiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (0,100 g, 0,252 mmol), fosfato de potasio (0,160 g, 0,756 mmol),

25 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,106 g, 0,504 mmol) y bis(di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (8,92 mg, 0,013 mmol) en dioxano (1,2 ml) y agua (0,40 ml). Se agito la mezcla de reacciOn y se calento en un horno microondas a 120°C durante 30 minutos antes de diluirse con Et0Ac y Na2CO3 saturado. Se lave) la fase organica dos veces con Na2CO3 saturado, se sect) sobre Na2SO4 y se concentr6 a vacio. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (Me0H al 2-10%-CH2C12), seguido por

30 HPLC preparativa (CH3CN al 15-60% (con el 0,1% de TFA)-agua (con el 0,1% de TFA) en 20 min.) proporcionando (S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-7-(2-fluoro-5-metilpiridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un sOlido blanco (EM: MH+ = 445).

Ejemplo 287

35 Se cargo un vial con (S)-2-amino-4'-fluoro-7'-(2-fluoropiridin-3-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (45,0 mg, 0,118 mmol), carbonato de cesio (57,7 mg, 0,177 mmol) y DMF (787 pi). Se agit6 la mezcla vigorosamente durante 15 min., entonces se anadio trifluorometanosulfonato de 2-ciano-2-metilpropilo (22,56 1.11, 0,130 mmol) mediante jeringa. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 19 horas antes de diluirse con agua (10 ml) y Et0Ac (10 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 x 10 ml). Se secaron los extractos

40 organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purific6 el residuo mediante cromatografia sobre una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con Me0H al 5-60%/DCM dando (S)-3-(2-amino-5'fluoro-2'-(2-fluoropiridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-iloxi)-2,2-dimetilpropanonitrilo como un solido blanquecino. (EM: MH+ = 463).

Ejemplo 288

Se cargo un vial con trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-((3-metiloxetan-3-il)etini1)-51-1-espiro[cromeno[2,3

b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (50,0 mg, 0,101 mmol), acido 2-fluoropiridin-3-ilboronico (21,33 mg, 0,151 mmol),

5 carbonato de potasio (69,7 mg, 0,505 nnmol) y Pd(PPh3)4 (11,66 mg, 10,09 limo!). Se purgO el vial con Ar (g),

entonces se anadieron dioxano (505 111) y agua (0,25 ml) en orden. Se sello el vial y se puso en un aceite al 70°C

durante 1 hora. Se diluya la mezcla con Et0Ac y se lavo con salmuera. Se seco la fase organica sobre sulfato de

sodio, se flltro y se evaporo. Se cromatografio el residuo en una columna Redi-Sep de 12 g con el 0-60% de una

mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NR4OH en DCM dando un solid° de color rosa. Se disolvio el solid° en Me0H y se 10 cargo sobre una columna SCX-2 de 500 mg. En primer lugar se eluyo la columna con metanol, entonces con

amoniaco 2 N en metanol para eliminar el producto. Se evaporo el flltrado dando (S)-7-(2-fluoropiridin-3-0-3-((3

metiloxetan-3-il)etini1)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solid° de color amarillo palido.

EM hallado: MH+ = 443,0.

Ejemplo 289

Se cargo un vial para microondas de 0,5-2 ml con carbonato de potasio (59,8 mg, 0,433 mmol), acido 2-fluoropiridin

3-ilboronico (34,5 mg, 0,245 mmol) y AmPhos (5,11 mg, 7,21 gmol). Se anadio una disolucion de trifluorometanosulfonato de (R)-2-amino-2'-morfolino-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ilo (70 mg, 0,144 mmol) en dioxano (841 gl) seguido por agua (120 ply Se sell() el vial y se calento en un reactor de microondas a 100°C 20 durante 1 h. Se anadieron tetrakis(trifenilfosflna)paladio (0) (16,66 mg, 0,014 mmol) y acido 2-fluoropiridin-3ilborOnico (34,5 mg, 0,245 mmol) y se calento la mezcla durante 30 min. a 110°C en el reactor de microondas. Se diluyo mezcla de color marron oscuro con 3 ml de acetato de etilo, se flltrO a traves de Celite y se concentro. Se purifico la mezcla mediante cromatografla sobre gel de silice sobre una columna RediSep de 12 g usando el 15-60% de DCM/Me0H/NH4OH en DCM. Entonces se purifico el residuo derivado mediante HPLC de fase inversa (MeCN al

25 15-90% en el 0,1% de TFA ac.) proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2'-(2-fluoropiridin-3-11)-7'-morfolino-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanquecino. EM hallado: MH+ = 441.

E'en)lo 290

Se cargo un matraz de fondo redondo de 25 ml con trifluorometanosulfonato de (R)-2-amino-2'-(2,230 dimetilmorfolino)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ilo (270 mg, 0,526 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)

(60,8 mg, 0,053 mmol), acid° 2-fluoropiridin-3-ilboronico (119 mg, 0,841 mmol), DMF (2629 ycarbonato de sodio

(disoluckin 2 M) (789 IA 1,577 mmol). Se agito la mezcla bajo argon durante 2 h a 85°C. Se diluyo la mezcla con

agua (2 ml) y se extrajo con 10 ml de Et0Ac. Se lava la fase organica con agua, salmuera, se hizo pasar a traves de

una capa de Celite y se concentro. Se purifico el residuo de color oscuro mediante cromatografia sobre gel de silice 35 sobre una columna RediSep de 12 g usando el 5-70% de DCM/Me0H/NH4OH en DCM proporcionando (S)-2'-(2,2

dimetilmorfolino)-7'-(2-fluoropiridin-3-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina. EM hallado: MH+ = 461.

Eiemplo 291

Sintesis de (S,E)-3-(3,3-dimetilbut-1-eni1)-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Se calento una mezcla de (S)-3-cloro-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (0,967 g, 2,64 mmol), ester pinacolico del acido trans-(3,3-dimetilbutenil)borOnico (1,389 g, 6,61 mmol), AmPhos

5 (0,094 g, 0,132 mmol) y fosfato de potasio hidratado (1,218 g, 5,29 mmol) en 10 ml de dioxano/agua (1:1) en el reactor de microondas a 130°C durante 1 h. Tras enfriar hasta ta, se concentro la reaccion y se purifico el residuo mediante cromatografia sobre gel de silice usando Me0H al 0-5%/DCM dando (S,E)-3-(3,3-dimetilbut-1-eni1)-7(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina. EM hallado: MH+ = 414.

Eiemplo 292

Sintesis de (S)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-3'-fluoro-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se cargo un vial para microondas de 0,5-2 ml con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (27,9 mg, 0,024 mmol), 2-(3,6dihidro-2H-piran-4-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (86 mg, 0,411 mmol). Se ahadio una disolucion de trifluorometanosulfonato de (S)-2-amino-6'-fluoro-2'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-7'-ilo (120 mg, 15 0,242 mmol) en DMF (1612 IA) seguido por carbonato de sodio (disolucion 2 M) (3630, 0,725 mmol). Se sello el vial y se calento en un reactor de microondas a 85°C durante 1 h. Se diluy6 la mezcla con agua y se extrajo con Et0Ac. Se lavo la fase orgenica con agua, salmuera, se Mtn!) a traves de Celite y se concentr6 dando un aceite de color marron claro. Se purifico el material bruto mediante cromatogratia sobre gel de silice sobre columna RediSep de 12 g usando (el 15-60% de DCM/Me0H/NH4OH 90:10:1 en DCM) proporcionando (S)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-iI)

20 3'-fluoro-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina. EM hallado: MH+ = 431.

Eiemplo 293

Sintesis de (S)-4'-fluoro-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'-(pirimidin-5-0-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se carg6 un vial con (S)-2-amino-4'-fluoro-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2'-ol (61,0 mg,

25 0,167 mmol), carbonato de cesio (82 mg, 0,251 mmol) y DMF (670 1.11). Se agito la mezcla resultante vigorosamente durante 10 min., entonces se coloco el vial en un baho de hielo grande durante 10 min. Se afiadio gota a gota trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (33,3 j.tl, 0,201 mmol) y se retire el baho de hielo tras 5 minutos. Se agito la mezcla a durante 6 horas, entonces se diluy6 la mezcla con agua (10 ml) y se extrajo con Et0Ac (3 x 5 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se

30 cromatografio el residuo sobre una columna Redi-Sep de 12 g, eluyendo con un gradiente del 5-60% de DCM/Me0H/NH4OH (90:10:1) en DCM dando (S)-4'-fluoro-2'-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-7'-(pirimidin-5-i1)-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanquecino. EM hallado: MH+ = 439.

Ejemplo 294

Sintesis de (S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-7-(2-fluoropiridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'amina

Se cargo un recipiente de reacciOn de microondas de vidrio con (S)-3-cloro-7-(2-fluoropiridin-3-iI)-5'H

5 espiro[cromeno[2,3-c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (0,075 g, 0,196 mmol), fosfato de potasio (0,125 g, 0,588 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,082 g, 0,392 mmol) y bis(di-terc-butil(4dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (0,014 g, 0,020 mmol) en dioxano (1,2 ml) y agua (0,40 ml). Se agito la mezcla de reaccion y se calentO en un horno microondas a 120°C durante 30 min. Se diluy6 la mezcla con Et0Ac y Na2CO3 saturado. Se lav6 la fase organica dos veces con Na2CO3 saturado, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a

10 vacio. Se purifico el producto bruto mediante cromatografia sobre gel de silice (12 g, Me0H al 2-10%-DCM, despues Me0H al 10%-DCM) proporcionando (S)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-7-(2-fluoropiridin-341)-5'H-espiro[cromeno[2,3c]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solido de color gris. EM hallado: MH+ = 431.

Ejemplo 295

15 Sintesis de (R)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-4'-fluoro-7'-(pirimidin-5-i1)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se cargo un vial con trifluorometanosulfonato de 2-amino-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-4'-fluoro-5H-espiro[oxazol4,9'-xanten]-7'-ilo (150 mg, 0,300 mmol), acid° pirimidin-5-ilboronico (111 mg, 0,899 mmol) y Pd(PPh3)4 (34,6 mg, 0,030 mmol). Se purgo el vial con Ar (g), entonces se afiadieron DMF (2 ml) y carbonato de potasio (0,749 ml, 1,499 mmol) (como una disolucion ac. 2,0 M) en orden. Se tapo el vial y se calento en un reactor de microondas

20 Biotage Initiator durante 1,5 h a 75°C. Se purifico el producto mediante HPLC de Gilson (elucion en gradiente de MeCN al 20-90%/H20, el 0,1% de TFA) proporcionando (R)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-4'-fluoro-7'-(pirimidin-5-11)5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° blanquecino. EM hallado: MH+ = 431.

Ejemplo 296

25 Sintesis de (S)-7-(5-cloro-2-fluorofeni1)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'amina

Se carg6 un vial con trifluorometanosulfonato de (S)-2'-amino-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-5'H-espiro[cromeno[2,3

b]piridin-5,4'-oxazol]-7-ilo (0,050 g, 0,103 mmol), acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (0,054 g, 0,310 mmol) y

Pd(PPh3)4 (5,97 mg, 5,17 prnol). Se purg6 el vial con Ar (g). Entonces, se anadieron DMF (0,517 ml) y carbonato de

30 potasio (0,259 ml, 0,517 mmol) (como una disoluciOn ac. 2,0 M) en orden. Se sell() el vial y se agito a 70°C durante una hora. Se diluy6 la reaccion con acetato de etilo y se lavO con agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se secaron las fases organicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purifico el material mediante cromatografia en columna (RediSep 40 g, eluciOn en gradiente de Me0H al 0-7% en DCM) proporcionando (S)-7-(5-cloro-2-fluorofeni1)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazoll

35 2'-amina como un solid° blanco. EM hallado: MH+ = 464.

Ejemplo 297

Sintesis de (R)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-4'-fluoro-7'-(piridin-3-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se cargo un vial con trifluorometanosulfonato de 2-amino-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-4'-fluoro-5H-espiro[oxazol4,9'-xanten]-7'-ilo (150 mg, 0,300 mmol), acid° piridin-3-ilboronico (111 mg, 0,899 mmol) y Pd(PPh3)4 (34,6 mg,

5 0,030 mmol). Se purgo el vial con Ar (g), entonces se afiadieron DMF (2 ml) y carbonato de potasio (0,749 ml, 1,499 mmol) (como una disoluciOn ac. 2,0 M) en orden. Se tap6 el vial y se calent6 en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 1,5 h a 75°C. Se purifico el producto mediante HPLC de Gilson (elucion en gradiente de MeCN al 20-90%/H20, el 0,1% de TFA) proporcionando (R)-2'-(3,6-dihidro-2H-piran-4-i1)-4'-fluoro-T-(piridin-3-0-5Hespiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solido blanquecino. EM hallado: MH+ = 430.

10 Ejemplo 298

Sintesis de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(2-fluoropiridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-1Apiridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Se combinaron (S)-3-bromo-7-(2-fluoropiridin-3-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-13]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (80 mg, 0,187 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (21,64 mg, 0,019 mmol), yoduro de cobre (I) (3,57 mg, 0,019 mmol) y 15 THF (749 JAI, 0,187 mmol) y DMF (749 l, 0,187 mmol) en un tubo de reaccion. Se anadiO DIPA (525 0, 3,75 mmol) entonces 3,3-dimetilbut-1-ino (115 JAI, 0,936 mmol) y se purg6 el tubo de reacci6n con argon. Se sell6 y se calentO a 110°C durante 3 horas. Se rept() la mezcla entre agua (10 ml) y Et0Ac (10 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et0Ac (2 x 10 ml). Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purifico el residuo mediante cromatografia sobre una columna SNAP de 25 g, eluyendo

20 con el 0-70% de una mezcla 90:10:1 de DCM/Me0H/NH4OH en DCM. Entonces se purifico el residuo derivado mediante HPLC de fase inversa (CH3CN al 10-90%/H20 con el 0,1% de TFA) dando (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(2fluoropiridin-3-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un polvo blanco tras evaporaciOn en DCM/hexano. EM hallado: MH+ = 429.

Eiemplo 299

25

Sintesis de (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(pirimidin-5-11)-5'H-espiro[cromeno[2,3-b]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina

Se combinaron (S)-3-bromo-7-(pirimidin-5-0-5'H-espiro[cromeno[2,3-13]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina (120 mg,

0,293 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (33,8 mg, 0,029 mmol), yoduro de cobre (I) (11,14 mg, 0,059 mmol) y

DMF (1950 1.11, 0,293 mmol). Se afiadieron 3,3-dimetilbut-1-ino (96 mg, 1,170 mmol) y DIPA (2085 111, 14,63 mmol), 30 se purg6 con argon, se sell6 y se calent6 a 90°C durante la noche. Se diluyo la reaccion con agua (25 ml) y se verti6

en un embudo de decantacion que contenia acetato de etilo (25 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase

acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua, se secaron sobre

sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando un aceite de color marr6n que se purifico

mediante cromatografia sobre gel de silice (columna de gel de silice precargada Redi-Sep (12 g), metanol al 0-10% 35 en DCM con el 0,1% de hidroxido de amonio) proporcionando (S)-3-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(pirimidin-5-0-51-1

espiro[cromeno[2,3-13]piridin-5,4'-oxazol]-2'-amina como un solido de color tostado. EM hallado: MH+ =412,2.

Ejemplo 300

Sintesis de (R)-Z-(3,3-dimetilbutil)-7'-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina

Se combinaron (R)-2'-(3,3-dimetilbut-1-ini1)-7-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina (400 mg,

5 0,974 mmol) y paladio sobre carbono (104 mg, 0,974 mmol) en 20 ml de etanol y se agitaron bajo una atmOsfera de hidrogeno durante 12 horas. Se MRS la disolucion a traves de Celite y se concentro. Se purifico el producto mediante cromatografia en columna sobre gel de silice (columna RediSep de 80 g) usando metanol al 0-10% en acetato de etilo proporcionando (R)-2'-(3,3-dimetilbutil)-7-(pirimidin-5-11)-5H-espiro[oxazol-4,9'-xanten]-2-amina como un solid° cristalino blanco. EM hallado: MH+ =415,2.

10 Los siguientes productos intermedios se usaron en la preparacion de compuestos a modo de ejemplo de la presente invencion. Los codigos para cada producto intermedio se refieren a los compuestos en la tabla IV a continuacion.

Estructura intermedia codigo procedimiento Estructura intermedia cOdiqo procedimiento H2N

H2N

N

Br

Br

110

10 II0 1

1 1 1

Ejempl o 1 1 5 0 N 1 1 20 Ejempl o 1 1 5

H2N

11201

);* N

Br )r--° N OH

Br

mat. Re N C 1 1 2 Metodo C4 010 40 1 1 21 Ejempl o 1 09

H2N

H2N

)re

)1--0

N

r Ejempl o 45;

N

IS

0 N 1 1 3 Metodo N; Etapas 1 -4 r SO II0 1 1 22 Ejempl o 44

H2N, ro

1.10

N Bo- Ej empl o 45; r to N 0

Metodo N;

0

N 1 1 4 Etapa 5 1 1 23 Ejempl o 1 36

Hzni

Br

./r° N IP 0 N 1 1 5 Ej empl o 45; Metodo N; Etapa 5 Br IP 40 1 1 24 Esquema 1

tigii ),--0

0 ct N Ejemplo 45;

Br Br

Metodo N; -"-N ,

lb 0 N1 17 Etapas 1-4 1 125 Ejemplo 109 H2N

H,N r

N

1N N, Br NCI

>'

011 *

1 18 Ejemplo 136 o 1 126 AA7

H2N H2N

N

N Br

0111 0

01 10

1 19 Ejemplo 109 1 127 Ejemplo 1 1 5

H2N

re N

0 01

Br

•-. *I

Ejemplo 109;

.."N

(tambien 1 110 Ejemplo 109 1 128 metodoMM1)

H2N1)....0

H2N‘

F F.°

Br

SO 10

1 111 Ejemplo 109 o 1 129 Esquema 1 ,... H2N)1 o

N .N,

0a

Ejemplo 109;

N. I 410 "N

(tambien

1 112 Ejemplo 115 1131 metodoMM1) FH2N H2N

)7-`) )i" •

r

401 00

0

1113 Ejemplo115 0 1132 Ejemplo11 5

H2N)F. Ho

o

N >r° Br filki

N

N O 411111-1.11

10 0

1 114 AA10 1 133 AA64 HA )i--0 N 1 "N i

Ejemplo 45; 4101 I

CI

a 1 116 MetodoN 1 134 Ejemplo 109

H2N,

ro

.

N HO at

40110 N

1 118 Ejemplo 11 5 • CI 1 135 Ejemplo 109 142N,

ro

N Br Br

101 SO •0

1 119 Ejemplo 115 0 1136 Esquema 1

Br

N

SO 110

• 10

1 138 Esquema 1 1 137 Esquema 1

HO./

H2N

N

IP IP

1 139 AA48 161 0 N 1 16 AA64

142N, 4-0

H2N, N r• Br

10 •

40 $01

1117 Ejemplo 11 5 1 112 Ejemplo 109

Los siguientes compuestos en la tabla IV son ejemplos representativos adicionales de compuestos de formulas 1-1V

proporcionados por la presente invencion. Los metodos y productos intermedios usados para preparar cada compuesto a modo de ejemplo tambien se incluyen en la tabla, junto con los datos biolOgicos (datos de ensayos

enzimaticos y celulares) si estaban disponibles.

Tabla IV

Ej .

n. ° Nombre del compuesto Masa Metodo Producto Ensayo Ensayo

obser

i ntermedi o de con

vada

usado FRET cel ul as

de

HEK

BACE1

(uM)

(uM)

301

1 -fluoro3, 7-di (pi ri di n-3-1 1 )-5' H- 426 WQ1 ++++ ++++

espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -oxazol ]-2' -

ami na

302

(5S)-7(5cl oro-3pi ri di ni I )-3(4 442 AA1 1 1 2 ++++

pi ri di ni l )espi ro[chromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

f1 , 3]oxazol ]2' -ami na

303

(5S)-7(5-cl oro-3pi ri di ni I )-3(3 442 AA1 1 1 2 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , a] oxazol ]-2' -ami na

304

(4S)-4' -fluoro-7' -metoxi-2' -(4 386 AA40 1 1 1 2 +++

morfol i ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

305

(5S)-7(5meti l3pi ri di ni I )-3(4 422 AA1 1 1 2 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

306

(5S)-7(5meti l -3pi ri di ni I )-3(3 422 AA1 1 1 2 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3] oxazol l-2' -ami na

307

(5S)-3(2-meti l -4pi ri di ni I )-7(5meti l -3 436 AA2 1 1 2 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-clpi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

308

(5S)-7(5meti l -3pi ri di ni 1)-3(tetrahi dro-2H- 429 AA1 1 1 1 2 ++++

pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

309

(5S)-7(5cl oro-3pi ri di ni I )-3(3, 6di hi dro-2H- 447 AA1 1 1 2 ++++

pi ran-4i pespi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]2' ami na

31 0

(5S)-3cl oro7(6-fluoro3 383 AA24 1 1 2 +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

31 1

(5S)-3(2-fluoro-4pi ri di ni I )-7(6-fluoro3 444 AA1 1 1 2 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

31 2

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(6-fluoro-3 444 AA1 1 1 2 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

31 3

(5S)7(6-fluoro-3pi ri di ni I)-3(2meti l-4 440 M1 1 1 2 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3] oxazol l-2' -ami na

31 4

(5S)-7(3-cl orofeni 1 )-3 ((3meti l -3 458, 2 AA23 1 1 4 ++++

oxetani l )eti ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol l-2' -ami na

31 5

(5S)-3((3meti l -3oxetani l )eti ni I )-7(3 425, 2 AA21 1 1 4 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

31 6

(5S)-3-(3, 3-di meti l -l -pi rrol i di ni 1 )-7(2-fluoro 446 AA9 1 1 3 ++++

3pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

f1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

31 7

54(5S)-2' -ami no3(3, 3-di meti l1 -buti n1 - 436 AA21 1 1 4 ++++

i l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 31oxazol]71 1 )-3pi ri di ncarboni tri l o

31 8

3((5S)-2' -ami no3(3, 3-di meti l -1 -buti n1 - 435 AA5 1 1 4 ++++

i pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol ]7i l)benzonitri l o

31 9

3(((5S)-2' -ami no-3(3, 3-di meti l -1 -buti n1 - 431 , 2 AAl 2 1 1 4 ++++

i pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol]71 1 )oxi)-2, 2

di meti l propanoni tri l o

320

(5S)-3(3(1 -azeti di ni 1 )-3meti l1 -buti n1 -1 1 )- 452, 2 CK01 1 1 3 ++++

7(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5' 441 , 31oxazol ]-2' -ami na

321

(5S)-7(2, 4-di fluoro-3pi ri di ni 1)-3(3, 6 449 AA36 1 1 4 ++++

di hi dro-2H-pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ridi n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

322

(5S)-7(3-cl orofeni I )-3(3, 6-di hidro-2H-pi ran- 446 AA8 1 1 4 ++++

41 1 )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazon-2' -ami na

323

(5S)-3(2, 2-di meti l propoxi)-7((3meti l-3 434, 2 AAl 2 1 1 4 ++++

oxetani l )eti ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

324

N-((4R)-2-ami no7' (3, 3-di meti l -1 -buti n-1 - 420 AA1 0 1 1 1 4 ++++ +++

i l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2-

metoxi acetami da

325

(5S)7(5meti l -3pi ri di ni I )-3(4 430 AA9 1 1 2 ++++ ++++

morfol i ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

326

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)-7(5meti l - 427 AA1 1 1 2 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

327

(5S)-3-cl oro7(5meti l -3 379 AA24 1 1 2 +++ ++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

328

(5S)-3( 1 -meti l -1 H-pi razol -41 1 )-7(3(1 -meti l - 490 AA1 1 1 2 ++++ +++

1 H-pi razol -41 1 )feni l)espi ro[cromeno[2, 3

cl pi ri di n-5, 4' 11 , 31oxazol ]-2' -ami na

329

(5S)-7(3-cl orofeni 1 )-3( 1 -meti l -1 H-pi razol-4 444 AA1 1 1 2 ++++ ++++

i pespi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

330

(5S)-7(5-cl oro-2-fluorofeni I )-3(4 459 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

331

(5S)7(5-fluoro-3pi ri di ni I )-3(tetrahidro-2H- 433 AA1 1 1 1 2 ++++ ++++

pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

332

(5S)-7(2-fluoro-5meti l-3pi ri di ni I )3 447 AA1 1 1 1 2 ++++ ++++

(tetrahi dro-2H-pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3

c] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

333

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I)-3( 1 -meti l1 H- 429 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi razol -41 1 )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

334

(1 0S)-2-(4morfol i ni I )-8(3 41 6 AA9 1 1 8 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-b] pi ri di n-1 0, 4'

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

335

(5S)-3(4morfol i ni I )-7(3 41 6 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol l-2' -ami na

336

(5S)-3(4morfol i ni 1 )-7(2(4morfol i ni 1 )-3 501 AA9 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5,4' -

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

337

(5S)-3cl oro-7(2(4morfol i ni I )-3 450 AA9 1 1 2 ++ +

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5,4' -

[1 , 3]oxazol l-2' -ami na

338

( 1 0S)-8-(2-fluoro3pi ri di ni I)-2-(tetrahi dro 433 AA1 1 1 1 8 ++++ ++++

2H-pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[3, 2b] pi ri di n-

1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

339

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(6meti l -3 440 AA1 1 1 3 ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5,4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

340

4((5S)-2' -ami no7(2-ci ano-2 452, 1 AA1 3 1 1 4 ++++

meti l propoxpespi ro[cromeno[2, 3Npi ri di n

5, 4' 41 , 31oxazol]3i l)benzoni tri l o

341

3(((5S)-2' -ami no3(6metoxi -3 458, 2 AA1 3 1 1 4 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 31Api ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-7i l )oxi)-2, 2

di meti l propanoni tri l o

342

3(((5S)-2' -ami no3(4 51 1 , 1 AA1 3 1 1 4 ++++

(trifluorometoxi )feni l)espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]7i l )oxi )-2, 2

di meti l propanoni tri l o

343

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di nyI )-3(2meti l-4 449 AA1 1 1 3 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol l-2' -ami na

344

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(6metoxi -3 456, 2 AA1 1 1 3 ++++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 31Api ri di n-5, 4'

1 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

345

(5S)-7(3cl orofeni 1)-3(4 441 AM 1 1 3 ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 31Api ri di n-5, 4'

[1 , 31oxazo1 1-2' -ami na

346

(5S)-7(2-fluoro3pi ri di ni I )-3( 1 -meti l -1 H- 429 AA1 1 1 3 ++++

pi razol -4i l)espi ro[cromeno[2, 3lo]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

347

(5S)-3(3etoxi -3meti l -1 -buti n-1 -07(3 441 AA41 1 1 3 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

348

(5S)-7(3pi ri di ni I )-3 427 AA5 1 1 3 ++++ ++++

((tri meti l si l i peti ni l )espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol]-2' ami na

349

(5R)-3(2-metoxi -2-meti l propoxi )-7 432, 2 AA51 1 1 5 +++ ++

feni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

350

(5S)-3(2metoxi -2meti l propoxi )-7 432, 3 AA51 1 1 5 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

351

(5R)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I)-3(2metoxi-2 451 , 2 AA51 1 1 5 +++ +++

meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n

5, 4' 41 , 3] oxazol ]-2' -ami na

352

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I)-3(2metoxi -2 451 , 2 AA51 1 1 5 ++++ ++++

meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 31Api ri di n-

5, 4' 41 , 3] oxazol ]-2' -ami na

353

(4S)-3' -fluoro-2' -(2-fluoro-2meti l propoxi)-7' 438 AA1 4 1 1 9 ++++ ++++

(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

354

(4S)-4' -fluoro7' -(2-fluoro3pi ri di ni 1)-2' ( 1 - 446 AA8 1 1 1 0 ++++ ++++

meti l -1 H-pi razol -4-i l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

355

(4S)-4' -fluoro-2' (2-fluoro-2-meti l propoxi)-7' - 456 AA1 4 1 1 1 0 ++++ ++++

(2-fluoro-3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xantenFami na

356

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni 1)-3(2-fluoro-4 444 AA1 1 1 3 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

357

3((5S)-2' -ami no-3(2-fluoro-2- 445 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3] oxazol ]7i l ) benzoni tri lo

358

3((5S)-2' -ami no-3(2, 2- 441 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

di meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 31Api ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol]-71 1 ) benzoni tri lo

359

(4S)-2' -((2S)-2(2meti l propi l )-4morfol i ni l y 472 AA9 1 1 1 +++ +++

7' -(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-

2-ami na

360

(4S)-2' 4(2R)-2(2meti l propi l )-4morfol i ni 1 ) 472 AA9 1 1 1 +++ +++

7' -(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-

2-ami na

361

(4S)-2' -((2S)-2(2metoxi eti l )-4morfol i ni 1 )-7' - 473 AA9 1 1 1 +++ ++++

(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

362

(4S)-2' ((2R)-2(2-metoxi eti l)-4morfol i ni 1 )7' 473 AA9 1 1 1 +++ +++

(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

363

(4R)-2' -(3, 6di hi dro-2H-pi ran-41 1)-4' -fluoro 383 AA24 1 1 1 2 + +

7' -metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

364

(4S)-2' -(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-4' -fluoro 383 AA24 1 1 1 2 +++ ++

7' -metoxi espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

365

(4S)-2' -(2-fluoro-3pi ri di ni I )7' -((2R)- 432 AA1 1 1 1 1 ++++ ++++

tetrahi dro-2H-pi ran-21 1 )espi ro[1 , 3oxazol-

4, 9' -xanten]-2-ami na

366

(5S)-3, 7bi s(3 442 AA2 1 1 2 ++++ +++

fluorofeni Despi ro[cromeno[2, 3-cipi ri di n-5, 4' -

[1 , 31oxazol ]-2' -ami na

367

(5S)-7(5-cl oro-2-fluorofeni I)-3(3 459 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

368

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7(5-fluoro 431 AA1 1 1 2 ++++ ++++

3-pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol l-2' -ami na

369

(5S)-3cl oro7(5-fluoro3 383 AA24 1 1 2 +++ ++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

370

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni 1 )-3 ((2R)- 433 AA1 1 1 1 2 ++++ ++++

tetrahi dro-2H-pi ran-2-1 1 )espi ro[cromeno[2, 3

c]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

371

(5S)-3(3, 4-di hi dro-2H-pi ran-61 1 )-7(2-fl uoro 431 AA1 1 1 2 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 31oxazol]-2' -ami na

372

4((5S)-2' -ami no-7(2-fluoro3 450 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol]31 1 )benzonitri l o

373

3((5S)-2' -ami no7(2-fluoro-3 450 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-31 1 )benzoni tri l o

374

N-((4S)-2-ami no-7' metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol - 432 AA1 0 1 1 1 4 +++ ++

4, 9' -xanten]-2' i I )-2-fenoxi acetami da

375

N-((4S)-2-ami no-7' -(2, 2- 426 AA1 0 1 1 1 4 ++++ +++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten1-2' -i 1 )-2metoxi acetami da

376

N-((4S)-2-ami no-7' -metoxi espi ro[1 , 3-oxazol- 384 AA1 0 1 1 1 4 +++ +++

4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2etoxi acetami da

377

(4R)-2' -bromo-4' -fluoro7' metoxi espi ro[ 1 , 3 380 JBH2 1 1 1 2 + ++

oxazol -4, 9' -xanten]-2-ami na

378

(4S)-2' -bromo-4' -fluoro7' -metoxi espi ro[1 , 3 380 JBH2 1 1 1 2 ++ +

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

379

(5S)-3(( 1 E)3, 3-di meti l 1 -buten1 -1 1)-7(5 41 4 AA1 1 1 3 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazo1 1-2' -ami na

380

(5S)-34(1 E)-3, 3-di meti l -1 -buten-1 -1 1 )-7(2 431 AA1 1 1 3 ++++ ++++

fluoro-3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

381

(4S)-4' -fluoro-2' -(2-fl uoro-2-meti l propoxi )-7' - 438 AA1 4 1 1 1 0 ++++ ++++

(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

382

(5S)-7(ci cl opropi l eti ni I )-3(2-fluoro-2- 408 AA1 7 1 1 5 ++++ ++++

meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-

5, 4' 41 , 3] oxazol ]-2' -ami na

383

(5S)-3(2, 2-di meti l propoxi )-7(5metoxi -3 447, 2 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazonami na

384

(4S)-2' -(3(1 -meti l etoxi)-1 -azeti di ni I )-7' (3 443 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2

ami na

385

(4S)-4' -fluoro7' (2-fluoro3pi ri di ni I )-2' 450 AA1 8 1 1 1 0 ++++ ++++

(tetrahi dro-2H-pi ran-41 1 )espi ro[ 1 , 3-oxazol -

4, 9' -xanten]-2-ami na

386

(4S)-2' -(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-4' -fl uoro 448 AA8 1 1 1 0 ++++ ++++

7' -(2-fluoro-3pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

387

2(((4S)-2-ami no-4' -fluoro7' -(3 446 AA1 4 1 1 1 0 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2' -

i l )oxi)-1 -ci cl opropi l etanona

388

(5S)-7bromo-3(2, 2- 41 8 AA1 3 1 1 5 +++ ++

di meti l propoxi )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

389

(5S)-3(2, 2-di meti l propoxi )-7(5-fluoro3 435 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

390

4((4R)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 438 AA36 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-6meti l -2H-pi ran-2-

ona

391

(4S)-2' -(4morfol i ni 1)-7' -(2(4morfol i ni 1 )-3 500 AA9 1 1 1 +++ ++

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

392

(1 0S)-2-cl oro-8(2-fluoro-3 383 AA24 1 1 8 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2b] pi ri di n-1 0, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

393

( 1 0S)-2-cl oro-8(3 365 AA24 1 1 8 +++ ++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[3, 2b] pi ri di n-1 0, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

394

(5S)-3(2, 2-di meti l propoxi )-7(5 41 8, 2 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol]-2' -ami na

395

(5S)-3(2, 2-di meti l propoxi )7(2-fluoro3 435 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

396

aci do (4((5S)-2' -ami no-7(3 473 AA9 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol j-31 1)-1 -pi perazi ni l )aceti co

397

(5S)-3((1 E)-3, 3di meti l -1 -buten-1 -1 1 )-7(3 41 3 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

398

(1 0S)-2-((1 E)-3, 3-di meti l1 -buten-1 1 1 )-8-(3 41 3 AA1 1 1 8 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-b] pi ri di n-1 0, 4' -

[1 , 3]oxazol l-2' -ami na

399

( 1 0S)-8(2-fluoro3pi ri di ni I )-2-(2-fluoro-4 444 AA1 1 1 8 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2b]pi ri di n-1 0, 4' -

[1 , 3]oxazol l-2' -ami na

400

(1 0S)-2(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)-8-(2 431 AA1 1 1 8 ++++ ++++

fluoro-3pi ri di ni l)espi ro[cromeno[3, 2

b]pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

401

( 1 0S)-8(2-fluoro3pi ri di ni I )-2(2-meti l -4 440 AA1 1 1 8 +++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2b]pi ri di n1 0, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

402

(1 0S)-8-(2-fluoro-3pi ri di ni I )-2-(4 426 AA1 1 1 8 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2b]pi ri di n1 0, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' ami na

403

(5S)7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(4 426, 3 AA8 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

404

(5S)-7(5-cl oro-2-fluorofeni 1)-3(tetrahi dro 466 AA1 9 1 1 3 ++++ ++++

2H-pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

405

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni 1)-3(tetrahi dro-2H- 433 AA1 9 1 1 3 ++++ ++++

pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

406

(4S)-2' bromo-4' -fluoro-7' -metoxi espi ro[ 1 , 3 380 JBH2 1 1 1 2 + +

oxazol-4, 9' -xanten1-2-ami na

407

3(((5S)-2' -ami no7(2, 5 463 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

di fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3] oxazol ]-31 1 )oxi )-2, 2

di meti l propanoni tri l o

408

3(((5S)-2' -ami no7(2 445 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]31 1 )oxi)-2, 2

di meti l propanoni tri l o

409

3(((5S)-2' -ami no7-feni l espi ro[cromeno[2, 3 427 AA1 3 1 1 5 ++++ +++

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-31 1 )oxi)-2, 2

di meti l propanoni tri l o

41 0

3(((5S)-2' -ami no7(3 428 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol ]-31 1 )oxi)-2, 2

di meti l propanoni tri l o

41 1

(5S)-7(2, 6-di fluorofeni 1)-3((3meti l -3 466 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

oxetani l )metoxi )espi ro[cromeno[2, 3

blpi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

41 2

(5S)-7(2, 5-di fluorofeni I )-3((3meti l -3 466 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

oxetani l )metoxi )espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

41 3

(5S)-7(2, 3-di fluorofeni I )-3((3meti l3 466 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

oxetani l )metoxpespi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

41 4

(5S)-7(2-cl orofeni I )-3((3meti l3 464 AA1 3 1 1 5 ++++ +++

oxetani pmetoxi )espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

41 5

(4S)-2' -(3-etoxi -1 -azeti di ni I )-7' -(3- 429 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

41 6

(4S)-4' -fluoro-7' (2-fluoro-3pi ridi ni I )-2' - 463 AA20 1 1 1 0 ++++ ++++

((1 S, 4S)-2-oxa-5-azabi ci cl o[2. 2. 1 ] hept-5

i l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

41 7

(4S)-4' -fluoro7' -(5pi ri mi di ni 1)-2' -(tetrahi dro 463 AA1 3 1 1 1 0 ++++ ++++

2H-pi ran-4i l metoxi)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2' -ami na

41 8

(4S)-4' -fluoro7' -(3pi ridi ni I )-2' -(tetrahi dro 462 AA1 3 1 1 1 0 ++++ ++++

2H-pi ran-4i l metoxi)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

41 9

(4S)-2' (4-oxa7-azaespi ro[2. 5]oct-71 1 )-7' -(3 441 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

420

(4R)-2' -(5pi ri mi di ni I )7' -((3S)-tetrahi dro-3 401 AAl l 1 1 1 ++++ +++

furani l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

421

(4S)-2' 4(2R)-2-(2-metoxi eti l )-4morfol i ni 1 )-7' - 473 AA9 1 1 1 +++ +++

(3pi ridi ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

422

(4S)-2' 4(2R)-2-(2meti l propi l )-4morfol i ni 1 )- 472 AA9 1 1 1 +++ +++

7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

423

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7(5(3, 6 51 2 AA1 1 1 2 ++++ +++

di hidro-2H-pi ran-41 1 )-2-

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

424

(5S)-7(5-cl oro-2-fluorofeni 1)-3-(3, 6-di hi dro 464 AA1 1 1 2 ++++ ++++

2H-pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3c]pi ri di n-

5, 4' 11 , 3] oxazol ]-2' -ami na

425

(5S)3-cloro7(2- 382 AA24 1 1 2 +++ +

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

426

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )-7(2 430 AA1 1 1 2 ++++ +++

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

427

(5S)-7(3cl orofeni I )3(3, 6-di hidro-2H-pi ran- 446 AA1 1 1 2 ++++ ++++

41 1 )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

428

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(2-fluoro-4 444 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

429

(5S)-7(2-fl uoro-3pi ri di ni I)-3(2meti l -4 440 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

430

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I)-3(2metoxi-4 456 AA1 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

431

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)-7(6-fluoro 431 AA1 1 1 2 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

432

(5S)-3((4R)-2, 2di meti l tetrahi dro-2H-pi ran- 461 AA1 1 1 1 2 ++++ ++++

41 1)-7(2-fluoro-3

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

433

(5S)-3, 7bi s(6-fluoro-3 444 AA2 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol]-2' -ami na

434

(5S)-3(2, 2-di meti l 3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )- 459 AA1 1 1 2 ++++ ++++

7(2-fluoro3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3

cipi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

435

(5S)-3(6, 6-di meti l 3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )- 459 AA1 1 1 2 ++++ ++++

7(2-fluoro3pi ridi ni l )espi ro[cromeno[2, 3

c]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

436

(5S)-3(2, 2-di meti l -3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)- 441 AA1 1 1 2 ++++ ++++

7(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-

5, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

437

(5S)-3(6, 6-di meti l -3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)- 441 AA1 1 1 2 ++++ ++++

7(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

438

(4((5S)-2' -ami no7(3 487 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol]31 1 )1 -pi perazi ni l)acetato de

meti l o

439

(5S)-3(1 -pi perazi ni 1)-7(3 41 5 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

440

(5S)-N-3(2, 2-di meti l propi l )7(3 41 6 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' , 3-di ami na

441

(5S)-3(4meti l -1 -pi peri di ni 1 )-7(3 428 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5,4' -

[1 , 3] oxazol l-2' -ami na

442

1 -((5S)-2' -ami no7(3 428 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-31 1 )-4pi peri di nona

443

(5S)-3( 1 , 4-di oxa-8-azaespi ro[4. 5] dec8i I )- 472 AA9 1 1 2 ++++ ++++

7(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-

5, 4' 11 , 3l oxazol]-2' -ami na

444

(5S)-3(4meti l -l -pi perazi ni 1 )-7(3 428 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

445

(5S)3(1 -pi peri di ni I )-7(3 41 4 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

446

(5S)-7(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3 346 AA9 1 1 2 +++ +++

c] pi ri di n-5, 4' 41 , 3] oxazol]-2' , 3-di ami na

447

(5S)-3( 1 -azeti di ni 1 )7(3 386 AA9 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

448

(4S)-2' -(2, 5-di hi dro3-furani 1 )-7' -(5 399 AA1 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

449

(5S)-3(2-fluoro-2meti l propoxi )7(2-fluoro 439 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

3pi ridi ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol l-2' -ami na

450

(5S)-3(2-fluoro-2-meti l propoxi)-7(3 421 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

451

(5S)3(2-fluoro-2meti l propoxi )-7(6-fluoro 439 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

3pi ridi ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol l-2' -ami na

452

(5S)-3(2-fluoro-2meti l propoxi )-7 420 AA1 3 1 1 5 ++++ +++

feni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

453

(5S)-7(2, 5-di fluorofeni I )-3(( 1 S, 4S)-2-oxa5 463 AA1 6 1 1 4 ++++ ++++

azabi ci cl o[2. 2. 1 ] hept-5

1 1 )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

454

(5S)-3(( 1 S, 4S)-2-oxa5 427 AA1 6 1 1 4 ++++ ++++

azabi ci cl o[2. 2. 1 1hept51 1 )-7

feni l espi ro[cromeno[2, 3-b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

455

(5S)-3(3, 3-di meti l buti l )-7(5 41 6 AA1 1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

456

(5S)-7(2, 5-di fluorofeni I )-3(3metoxi -1 - 451 AA9 ' 1 1 3 ++++ ++++

azeti di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

457

(5S)7(5-cl oro-2-fl uorofeni I )-3(4 467 AA1 6 1 1 4 ++++ ++++

morfol i ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

458

(5S)-7(2-fluorofeni I )-3((3meti l-3 448, 2 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

oxetani l ) metoxi )espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ridi n-5, 4' 11 , 3]oxazol ]-2' -ami na

459

(5S)-3((3meti l 3-oxetani l )metoxi )-7 430 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol l-2' -ami na

460

(5S)-7(2-fluorofeni I )-3(4 433 AA1 6 1 1 4 ++++ +++

morfol i ni pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

461

(5S)-7(2, 5-di fluorofeni I )3(4 451 AA1 6 1 1 4 ++++ ++++

morfol i ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

462

(4S)-2' -(6-oxa-9azaespi ro[4. 5] dec-91 1 )-7' - 470 AA9 1 1 1 ++++ +++

(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-

2-ami na

463

(5S)3(2, 2-di meti l -4morfol i ni I)7(2-fluoro 462 AA9 1 1 3 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[1 , 3]oxazoll-2' -ami na

464

(4S)-2' (4metoxi 1 -pi peridi ni I )-7' (3 443 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2

ami na

465

(4S)-2' (2, 2-di meti l 3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4 459 AA8 1 1 1 0 ++++ ++++

i l )-4' -fl uoro7' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

466

(4S)-2' (6, 6-di meti l -3, 6di hi dro-2H-pi ran-4 459 AA8 1 1 1 0 ++++ ++++

i l)-4' -fluoro7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3

oxazol-4, 9' -xanten]-2ami na

467

(4S)-2' -(2, 2-di eti l -4morfol i ni I )-7' -(5 472 AA9 1 1 1 ++++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

468

(5S)7(2, 5-difluorofeni 1)-3(2, 2-di meti l -4 479 AA9 1 1 3 ++++ ++++

morfol i ni l )espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

469

(5S)-3(2, 2-di meti l propoxi )-7 41 6, 2 AA1 3 1 1 5 ++++ +++

feni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

470

(5S)-3(2, 2-di meti l propoxi)-7(6-fluoro-3 435 AA1 3 H5 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

471

(5R)-3(2, 2-di meti l propoxi)-7(2-fl uoro3 435, 1 AA1 3 1 1 5 +++ +++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

472

(5S)-3(3, 3-di meti l buti l )-7(5 41 6 AA6 1 1 3 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazoll-2' -ami na

473

4((5S)-2' -ami no7(5 433 AA8 1 1 4 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

f l , 3]oxazol]31 1 )benzonitri l o

474

(4S)-4' -fluoro-2' (3metoxi1 -azeti di ni I )-7' -(3 433 AA20 1 1 1 0 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2

ami na

475

(4S)-4' -fluoro-2' ((3meti l 3-oxetani l)eti ni I )- 443 AA21 1 1 1 0 ++++ ++++

7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

476

(4S)-2' (3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-3' -fluoro 430 AA8 1 1 9 ++++ ++++

7' (3pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-

2ami na

477

(4S)-4' -fluoro-2' -((3-meti l -3-oxetani l ) metoxi)- 448 AA1 4 1 1 1 0 ++++ ++++

7' -(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

478

(5S)-3(6, 6-di meti l -3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )- 442 M8 1 1 4 ++++ ++++

7(5pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

479

(5S)3(6, 6-di meti l -3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )- 459 AA8 1 1 4 ++++ ++++

7(2-fluoro-3pi ridi ni l )espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

480

4((5S)-2' -ami no7(2-fluoro-3 450 AA8 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-31 1 )benzoni tri l o

481

(5S)-3(6, 6-di meti l3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )- 441 AA8 1 1 4 ++++ ++++

7(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3] oxazol ]-2' -ami na

482

(4R)-2' ((4R)-2, 2-di meti l tetrahi dro-2H-pi ran- 443 AA1 1 1 1 1 ++++ ++++

41 1 )7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2-ami na

483

(4S)-2' -((2R, 6S)-2, 6-di meti l-4morfol i ni I )-4' 461 AA20 1 1 1 0 ++++ ++++

fluoro7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9'

xanten]-2-ami na

484

(4S)-2' -(2, 2-di meti l-4morfol i ni l )-4' -fluoro7' 461 AA20 1 1 1 0 ++++ ++++

(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2

ami na

485

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )7(3 430 AA1 1 1 2 ++++ ++++

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3-clpi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

486

(5S)-7(2, 5-di fluorofeni I )-3(3, 6di hi dro-2H- 448 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3-cipi ri di n-5, 4'

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

487

(5S)-7(2, 5-di fluorofeni I )-3(3, 6-di hidro-2H- 448 AA8 1 1 4 ++++ ++++

pi ran-41 1 )espi ro[cromeno[2, 3-1Api ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

488

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7(2- 430 AA8 1 1 4 ++++ ++++

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 31D] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol]-2' -ami na

489

(5S)-3(2, 2-di meti l-4morfol i ni I )7(2-fluoro 462 AA9 1 1 2 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

490

(5S)-3(2, 2-di meti l -4morfol i ni I )7(3 444 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

491

(4R)-2-ami no-7' (3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )- 369 AA24 1 1 1 0 +++ ++

3' -fluoroespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -ol

492

(4R)-7' -(3, 6di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-3' -fluoro 430 AA8 1 1 9 ++++ ++++

2' -(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-

2-ami na

493

(5S)7(3pi ri di ni I )-3(1 400 AA9 1 1 2 ++++ ++++

pi rrol i di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

286

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7(2-fluoro 445 AA1 1 1 2 ++++ ++++

5meti l -3pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3

c]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

494

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3 425 AA1 1 1 2 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

495

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(tetrahi dro-2H- 433 AA1 1 1 1 2 ++++ ++++

pi ran-41 1)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' ami na

486

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni 1)-3(6meti l3 440 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

291

(5S)-3(( 1 E)-3, 3-di meti l -1 -buten1 4)-745 41 4 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

497

(5R)-7(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )3(2-fluoro 431 AA1 1 1 2 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

498

(5R)-7(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )3(2 430 AA1 1 1 2 ++++ +++

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' ami na

499

(5R)-3cl oro7(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4 370 AA24 1 1 2 ++ +

i pespi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

500

(5S)-3-cl oro7(5 365, 9 AA24 1 1 2 +++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2'ami na

501

(4S)-2' -((2R, 6S)-2, 6-di meti l -4morfol i ni 1)-4' - 462 AA20 1 1 1 0 ++++ ++++

fluoro-7' (5pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9'

xanten]-2ami na

502

(4S)-2' -(6, 6di meti l-3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4 459 AA8 1 1 9 ++++ ++++

i l )-3' -fluoro-7' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

503

(1 0R)-2' -ami no-2(4meti l feni I)-8(3 437 AA56 1 1 28 + ++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n1 0, 4' -

[1 , 3]oxazol ]1 (2H)-ona

504

(1 0S)-2' -ami no-2(4meti l feni I)-8-(3 437 AA56 1 1 28 +++ +++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[3, 2-c]pi ri di n1 0, 4' -

[1 , 3] oxazol]1 (2H)-ona

505

(4S)-2' (2, 2-di meti l -4morfol i ni l)-4' -fluoro-7' - 462 AA20 1 1 1 0 ++++ ++++

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

506

(4R)-2' -(2, 2-di meti l -4morfol i ni I )-4' -fluoro7' - 462 AA20 1 1 1 0 +++ ++

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-

2-ami na

287

3(((4S)-2-ami no-4' -fluoro-7' -(2-fluoro-3 463 AA1 4 1 1 1 0 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2' -

i l )oxi)-2, 2-di meti l propanoni tri l o

507

(4S)-2' ((2, 2-di fluoroci cl opropi pmetoxi )-4' - 455 AA1 4 1 1 1 0 ++++ ++++

fluoro-7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

508

(4S)-2' -(3, 3-di fluoro1 azeti di ni I )7' -(5 422 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

509

(4S)-4' -fluoro-2' (1 -meti l -1 H-pi razol -41 1 )-7' - 428 AA8 1 1 1 0 ++++ ++++

(3pi ridi ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

51 0

2-((4S)-2-ami no5' -fluoroespi ro[ 1 , 3-oxazol 436 AA24 1 1 1 3 ++ ++

4, 9' -xanten]-2' -i 1 )-1 H-pi rrol -1 -carboxi l ato de

tercbuti l o

51 1

(4S)-4' -fluoro-2' -( 1 -meti l1 H-pi razol -41 1 )-7' - 429 AA8 1 1 1 0 ++++ ++++

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-

2-ami na

51 2

(5S)-3(3, 3-di meti l1 -buti n-1 -1 1 )7(5 41 2 AA1 1 1 2 -F+++ ++++

pi ri mi di ni pespi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , a] oxazol ]-2' -ami na

293

(4S)-4' -fluoro-2' -(2-fluoro-2meti l propoxi)-7' 439 AA1 4 1 1 1 0 ++++ ++++

(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

51 3

(4S)-4' -fluoro-7' (2-fluoro3pi ridi ni I )-2' -((3 466 AA1 4 1 1 1 0 ++++ ++++

meti l -3oxetani l )metoxi)espi ro[1 , 3oxazol

4, 9' -xanten]-2-ami na

51 4

(5S)34( 1 E)-3, 3-di meti l1 -buten-1 -1 1 )-7(2 431 AA1 1 1 2 ++++ ++++

fluoro-3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3

c]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

51 5

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(4 426 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

51 6

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(2 426 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

51 7

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(3 426 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

51 8

(4R)-2-ami no-N-ci cl opropi l -7' 41 2 AA44 1 1 1 ++++ ++++

feni l espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanteno]-2'

carboxami da

51 9

(5S)-7(2, 5-difluorofeni 1)-3((3meti l -3 460 AA23 1 1 4 ++++ ++++

oxetani l )eti ni l)espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

520

(5S)7(2-fluorofeni I )3((3meti l -3 442 AA23 1 1 4 ++++ ++++

oxetani l )eti ni pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

290

(4S)-2' -(2, 2-di meti l-4-morfol i ni l )-7' -(2-fluoro 461 AA1 6 1 1 1 8 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

521

(5S)-7(5-cl oro-2-fluorofeni I )-3-((3meti l -3 476, 2 AA23 1 1 4 ++++ ++++

oxetani l )eti ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

288

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3((3meti l3 443 AA5 1 1 3 ++++ ++++

oxetani l )eti ni l )espi ro [chromeno[2, 3

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

522

N-(2-ami no7' -(2, 2- 493 AA1 0 1 1 20 ++++ ++++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2' -i 1 )-5cl oro-2-pi ridi ncarboxami da

523

4((1 0R)-2' -ami no1 -oxo8(3 448 AA56 1 1 28 ++ ++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n-1 0, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2(1 H)-1 1) benzonitri l o

524

4((4S)-2-ami no-3' -fluoro7' -(5 473 AA8 1 1 9 ++++ +-H+

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i 1)-6, 6-di meti l5, 6-di hi dro-2H-pi ran-2-ona

525

(1 0S)-8-(5pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[3, 2 332 AA24 1 1 8 + +

b] pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

526

( 1 0S)-2(3, 3di meti l -1 -buti n-1 1 1 )-8-(5 41 2 AA5 1 1 8 +++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-b]pi ri di n-

1 0, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

527

(1 0R)-8(5pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[3, 2- 332 AA24 1 1 8 +++ +++

b] pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

528

( 1 0R)-2(3, 3-di meti l -1 -buti n1 -1 1)-8-(5 41 2 AA5 1 1 8 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[cromeno[3, 2-b] pi ri di n-

1 0, 4' 41 , 3]oxazol ]2' -ami na

529

(4R)-7' -(3, 6di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-3' -fl uoro 431 AA22 1 1 9 ++++ ++++

2' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

530

(4S)-3' -fluoro-2' (2-fluoro-2-meti l propoxi )7' - 439 AA1 4 1 1 9 ++++ ++++

(5pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]

2ami na

531

(4S)-3' -fluoro-2' -(1 -meti l -1 H-pi razol -41 1 )-7' 428, 1 AA8 1 1 9 ++++ ++++

(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

532

2' , 7' -di feni l espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2 405 AA2 1 1 1 ++++ +++

ami na

533

N-((4R)-2-ami no7' -feni l espi ro[ 1 , 3-oxazol - 41 6 AA1 0 1 1 1 ++++ ++++

4, 9' -xanten]-2' -i I )-2metoxiacetami da

534

N-((4S)-2-ami no-7' -metoxi espiro[ 1 , 3-oxazol- 437 AA1 0 1 1 1 4 ++ +

4, 9' -xanten]-2' i I )-4-cl oro-2

pi ri di ncarboxami da

535

(2S)-N-((4S)-2ami no-7' metoxi espi ro[ 1 , 3 384 AA1 0 1 1 1 4 ++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2

metoxi propanami da

536

(2R)-N-((4S)-2-ami no-7' -metoxi espi ro[ 1 , 3 384 AA1 0 1 1 1 4 +++ +++

oxazol -4, 9' -xanten]-2' -i 1 )-2

metoxi propanami da

537

(5S)-3(3, 3-di meti l1 -buti n1 -1 1 )-9-fluoro7(5 430, 2 AA23 1 1 33 ++++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

538

(5R)3(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 -1 1)-9-fluoro7(5 430, 2 AA23 1 1 33 +++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

539

(5S)-3(4morfol i ni I)-7(3 41 6 AA1 6 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

540

(4S)-2' -(3, 3-difluoro1 -azeti di ni I )-7' -(3 421 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

541

(5R)-3, 7di metoxi espi ro[cromeno[2, 3 31 4 Metodo N 1 1 1 6 + ++

b] pi ridi n-5, 4' 41 , 3]oxazon-2' -ami na

542

(5S)-7bromo-3metoxi espi ro[cromeno[2, 3 362 AA64 1 1 5 ++ +

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

543

(5R)-7bromo3metoxi espi ro[cromeno[2, 3 362 AA64 1 1 5 + +

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

292

(4S)-2' (3, 6di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-3' -fluoro 431 AA8 1 1 9 ++++ ++++

7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

544

(4S)-3' -fluoro-2' -(2metoxi -2-meti l propoxi )- 450 AA1 4 1 1 9 ++++ ++++

7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-

2-ami na

289

(4S)-2' -(2-fluoro3pi ri di ni I )-7' -(4 441 AA1 6 1 1 1 8 ++++ ++++

morfohni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]2

ami na

545

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )7 41 2 AM 1 1 2 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3-qpi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

546

(5S)-3-feni 1 7(5 408 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

547

3(((4S)-2-ami no-3' -fluoro7' -(3 445 AA1 4 1 1 9 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]2'

i l )oxi )-2, 2-di meti l propanonitri l o

548

(5S)-7bromo-3-cl oroespi ro[cromeno[2, 3 366, Metodo C4 1 1 2 + +

c] pi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

368

549

(5R)-7bromo-3-cl oroespi ro[cromeno[2, 3 366, Metodo C4 1 1 2 + +

c]pi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

368

294

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )-7(2-fluoro 431 AA1 1 1 2 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

541

(5R)-3, 7di metoxi espi ro[cromeno[2, 3 31 4 Metodo N 1 1 1 6 + ++

b] pi ridi n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

550

(5S)-3, 7bi s(2-fluoro-3 444 AA2 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' ami na

551

(5S)3-cl oro7(2-fluoro-3 383 AA24 1 1 2 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

552

(4R)-5' -fluoro-2' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 349 AA24 1 1 1 3 + +

oxazol-4, 9' -xanten]-2ami na

553

(4S)-5' -fluoro-2' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3 349 AA24 1 1 1 3 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

554

(4S)-2' (1 -meti l -1 H-i mi dazol-41 1 )-7' -(3 41 0 AA1 1 1 1 +++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

555

(4S)-3' -fluoro-2' -((3-meti l -3-oxetani l ) metoxi) 448 AA1 4 1 1 9 ++++ ++++

7' (3pi ri di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

556

(1 0R)-8-(3pi ri di ni l)espi ro[cromeno[3, 2 331 , 2 AA49 1 1 30 +++ +++

cl pi ri di n-1 0, 4' 11 , 3]oxazol ]-2' ami na

557

( 1 0S)-8-(3-pi ri di ni l)espi ro[cromeno[3, 2 331 , 2 AA49 1 1 30 + ++

c]pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3] oxazol ]-2' -ami na

558

(4S)-2' -bromo-5' -fluoroespi ro[1 , 3-oxazol - 350 JBH2 1 1 1 3 ++ +

4, 9' -xanten]-2-ami na

559

(4R)-2' -bromo-5' -fluoroespi ro[ 1 , 3-oxazol - 350 JBH2 1 1 1 3 + +

4, 9' -xanten]-2-ami na

561

(4S)-2' -(3, 3-di meti l -1 -azeti di ni 1)7' -(5 41 4 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

562

(5R)-7bromo-3metoxi espi ro[cromeno[2, 3 362 AA64 1 1 5 + +

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

563

(4S)-2' -(2-fluoro3pi ri di ni I )-7' (3meti l -5 429, 2 AA57 1 1 1 ++++ ++++

i soxazol i Despi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]2

ami na

564

(4S)-2' -(( 1 8, 4S)-2-oxa-5 427 AA9 1 1 1 ++++ ++++

azabici cl o[2. 2. 1 ] hept-5-1 1 )7' (3

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

565

(4S)-2' -(6-fluoro-3pi ri di ni I )-7' -(3meti l-5 429, 2 AA57 1 1 1 ++++ +++

i soxazol i Despi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

566

( 1 0R)-2' -ami no-2(4meti l feni I)8(3 437 AA56 1 1 28 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c]pi ri di n1 0, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]1 (2H)-ona

567

(4R)-2' -(1 H-i ndo1-21 1 )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' - 368 AA24 1 1 1 9 ++ +

xanten]-2-ami na

568

2-((4R)-2-ami noespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' 468 M24 1 1 1 9 + +

xanten]-2' -i 1 )-1 H-i ndol -1 -carboxi l ato de tert

buti l o

569

(4R)-3' -fluoro-2' (3pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3 348 AA1 1 1 1 9 +++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

570

(5S)-7(2-fluoro-3 349 AA24 1 1 20 ++++ +++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5,4' -

[1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

571

(5S)-7(2-fluoro-5meti l -3 363 AA24 1 1 20 +++ +++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

572

(5S)-7i mi dazo[1 , 2-a] pi ri di n-6 370 AA24 1 1 20 + ++

i l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

573

(4S)5' -fluoro-2' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 349 AA24 1 1 1 3 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

574

(4R)-5' -fluoro-2' (2-fluoro-3 366 AA24 1 1 1 3 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

575

(4R)-2' -bromo-5' -fluoroespi ro[ 1 , 3-oxazol 350 JBH2 1 1 1 3 + +

4, 9' -xanten]-2-ami na

576

(5S)-7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(4 439 AA8 1 1 4 ++++ ++++

meti l feni pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

577

(5S)7(3metoxi -3meti l -1 -buti n1 -1 1)-3(4 440 AA25 1 1 4 ++++ ++++

meti lfeni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

578

(5S)-3(4meti lfeni I )-7(5 422 AA8 1 1 4 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

579

4((5S)-2' -ami no-3(4 426, 3 AA21 1 1 4 ++++ ++++

meti l feni pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]71 1)-2meti l -3buti n-2-ol

580

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7 41 2 AA8 1 1 4 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

581

(4S)-4' -fluoro-2' -metoxi -7' -(5 379 AA24 1 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

582

(4R)-4' -fluoro-2' metoxi7' -(5 379 AA24 1 1 1 1 ++ +

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

296

(5S)-7(5cl oro-2-fluorofeni I )-3(3, 6-di hi dro 464 AA1 1 1 3 ++++ ++++

2H-pi ran-41 1)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

583

(5S)3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7(4 430 AA8 1 1 4 ++++ ++++

fluorofeni l)espi ro[cromeno[2, 3-b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

584

(5R)-9-fluoro7metoxi-3(5 380, 2 AA24 1 1 33 ++ +

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' ami na

585

(5S)-9-fluoro7metoxi-3(5 380, 2 AA24 1 1 33 + +

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

586

(5S)-3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7(2- 428 MW2 1 1 4 ++++ ++++

pi razi ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

587

(4S)-2' -(1 -benzofuran-2-1 1 )espi ro[ 1 , 3-oxazol - 369 AA24 1 1 1 9 ++ ++

4, 9' -xanten]-2-ami na

588

(4S)-2' -(5-i soqui nol i ni I )7' -metoxi espi ro[ 1 , 3 41 0 AA24 1 1 1 7 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

589

(4S)-2' metoxi -7' (4-qui nol i ni l )espi ro[ 1 , 3 41 0 AA24 1 1 1 7 ++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

590

(4S)-2' metoxi -7' (8-qui nol i ni pespi ro[ 1 , 3 41 0 AA24 1 1 1 7 ++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

591

(4S)-2' -metoxi7' -(5-qui nol i ni l )espi ro[ 1 , 3 41 0 AA24 1 1 1 7 ++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

592

(4S)-5' -fluoro-2' (3pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3 348 AA24 1 1 1 3 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten)-2-ami na

593

(5R)-7(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3 331 AA24 1 1 20 +++ +++

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

594

(5S)-7(3pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3 331 AA24 1 1 20 + +

b] pi ridi n-5, 4' 41 , 3]oxazol l-2' -ami na

595

(5R)-7(3(trifluorometoxi)feni l) 41 4 AA24 1 1 20 +++ ++

espi ro[cromeno[2, 3b]pi ridi n-5, 4'

[1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

596

(5R)-7(3meti l feni l )espi ro[cromeno[2, 3 344 AA24 1 1 20 +++ ++

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazo11-2' -ami na

597

(4S)-2' -(5-pi ri mi di ni I )-7' - 399 AA24 1 1 32 +++ +++

(tri fluorometi l)espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]

2-ami na

598

(5R)-7-feni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' - 330 AA24 1 1 20 ++ +

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

599

(4R)-2' (2, 4-difluoro-3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 366 AA24 1 1 36 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten1-2-ami na

600

(5R)-7bromoespi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n 332 Ejempl o 1 1 20 + +

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

1 1 5

601

(5S)-7-bromoespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n- 332 Ejempl o 1 1 20 + +

5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

1 1 5

602

(5S)-3(3metoxi -3meti l 1 -buti n-1 -1 1 )-7(5 457 AA26 1 1 4 ++++ ++++

metoxi -3pi ridi ni l )espi ro[cromeno[2, 3

bipi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

603

(5S)3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7(3 427 AA26 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

604

(4S)-2' -(3metoxi -1 -azeti di ni 1 )-7' (3 41 5 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

605

(4S)-4' -fluoro-7' -((3meti l3-oxetani l)metoxi ) 448 AA1 3 1 1 21 ++++ ++++

2' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

606

(4R)-4' -fluoro-7' ((3meti l -3-oxetani l ) metoxi) 448 AA1 3 1 1 21 ++++ +++

2' -(3pi ri di ni pespi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

607

(5S)-7(ci clopropi l eti ni I)-3(4 403 AA27 1 1 4 ++++ ++++

morfol i ni l)espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

608

(4S)-2' -( 1 -azeti di ni l carboni I )-7' -(2, 2- 422 AA30 1 1 22 +++ +++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2ami na

609

(5R)-7(2meti l feni l)espi ro[cromeno[2, 3 344 AA24 1 1 20 + +

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

61 0

3((5R)-2' -ami noespi ro[cromeno[2, 3 355 AA24 1 1 20 +++ ++

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-71 1 )benzoni tri l o

61 1

54(4R)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 437 AA1 1 1 1 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-1 -meti l -2( 1 H)

pi ri di nona

61 2

1 -((5S)-2' -ami no7(3 431 AA50 1 1 2 ++++ ++4

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5,4' -

[ 1 , 3]oxazol]31 1 )-5hi droxi1 -pentanona

61 3

N-((4S)-2-ami no-7' metoxi espiro[ 1 , 3-oxazol- 370 AA1 0 1 1 1 4 +++ +++

4, 9' -xanten1-2' i l )-2metoxi acetami da

61 4

N-((4S)-2-ami no7' metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol - 396 AA1 0 1 1 1 4 +++ +++

4, 9' -xanten]-2' i l)tetrahi dro-2-

furanocarboxami da

61 5

N-((4S)-2-ami no7' -metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol 403 AA1 0 1 1 1 4 +++ ++4.

4, 9' -xanten]-2' -i I )-2pi ri di ncarboxami da

61 6

N-((4S)-2-ami no7' -metoxi espi ro[1 , 3-oxazol- 402 AA1 0 1 1 1 4 +4_ ++

4, 9' -xanten]-2' i pbenzami da

61 7

N-((4S)-2ami no-7' -metoxi espi ro[1 , 3-oxazol- 437 AA1 0 1 1 1 4 ++ ++

4, 9' -xanten]-2' i I)-6-cl oro-3

pi ri di ncarboxami da

61 8

(5R)-7(1 -benzoti ofen-2 386 AA24 1 1 20 + ++

i l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

61 9

(4S)-2' (2-cl oro-5-fluoro-3 382 AA24 1 1 1 9 ++ +++

pi ri di ni pespi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]2

ami na

620

(4R)-2-ami no-N-(ci cl ohexi l meti l )espi ro[1 , 3 392 AA30 1 1 1 9 + +

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -carboxami da

621

(4R)-2-ami no-N-ci cl ohexi l espi ro[1 , 3-oxazol 378 AA30 1 1 1 9 + +

4, 9' -xanten]-2' -carboxami da

622

(4S)-2' -(2-terc-buti l -1 , 3-ti azol -41 1 )7' (3 469, 2 AA1 1 1 1 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]2-

ami na

623

(4S)-2' -(4i soxazol i I )7' -(3 397, 2 AA1 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

624

(4S)-2' -(3pi ridi ni 1 )-7' -(2(1 -pi rrol i di ni 1 )-1 , 3 482, 2 AA1 1 1 1 +++ ++

ti azol -41 1)espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2

ami na

625

(5S)7(2-fluoro-3pi ri di ni I )-3(4 434 AA1 6 1 1 4 ++++ ++++

morfol i ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

626

(5S)-3(4morfol i ni 1)-7 41 5 AA1 6 1 1 4 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

627

(4R)-2' -(5-qui nol i ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' 380 AA24 1 1 1 9 + +

xanten]-2-ami na

628

(4S)-2' (3-qui nol i ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' - 380 AA24 1 1 1 9 + +

xanten]-2-ami na

629

(4R)-2' -(4i soqui nol i ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol 380 AA24 1 1 1 9 ++ +

4, 9' -xanten]-2-ami na

630

(4R)-2' (8-qui nol i ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' - 380 AA24 1 1 1 9 ++ +

xanten]-2-ami na

631

(4S)-2' (6-fluoro3pi ri di ni I )-7' (1 -meti l -1 H- 428, 2 AA1 1 1 1 ++++ ++++

pi razol -41 1 )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]2

ami na

632

(4S)-2' -(2-cicl opropi l1 , 3-ti azol -41 1 )-7' -(3 453, 2 AA1 1 1 1 ++++ +++

pi ri di ni pespi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2

ami na

633

(4S)-2' -metoxi -7' (3-qui nol i ni l )espi ro[ 1 , 3 41 0 AA24 1 1 1 7 ++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

634

(4S)-2' -(4-i soqui nol i ni I )-7' -metoxi espi ro[ 1 , 3 41 0 M24 1 1 1 7 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

635

(5R)-7(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3 331 AA24 1 1 20 +++ +++

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

636

(5R)-7bromoespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n- 332 Ej empl o 1 1 20 + +

5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

1 1 5

295

(4S)-2' -(3, 6di hi dro-2H-pi ran-41 1)-4' -fluoro 431 AA8 1 1 1 0 ++++ ++++

7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -

xanten]2ami na

637

(4R)-2' -(3, 6di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-4' -fluoro 431 AA8 1 1 1 0 ++ +++

7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

638

(4R)-2' -bromo-7' -( 1 -meti l 1 H-pi razol -4 41 3 AA24 1 1 1 +++ ++

i l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

639

(4S)-2' -( 1 -pi peri di ni lcarboni l )espi ro[1 , 3 364 AA30 1 1 1 9 + +

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

640

(4S)-2' (3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' - 330 AA24 1 1 1 9 ++ ++

xanten]-2ami na

641

(4S)-2' -(2-fluoro-3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol - 348 AA24 1 1 1 9 +++ ++

4, 9' -xanten]-2-ami na

642

(4R)-2' -(2-fluoro-3pi ri di ni I )-7' -(1 -meti l1 H- 428, 2 AA1 1 1 1 ++++ ++++

pi razol-41 1 )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

643

(5S)-3(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 1 1 )7(5metoxi 441 AA23 1 1 4 ++++ ++++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

644

(4R)-2' (3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)-4' -fluoro 430 AA8 1 1 1 0 +++ ++

7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

297

(4S)-2' (3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)-4' -fl uoro 430 AA8 1 1 1 0 ++++ ++++

7' -(3pi ri di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

645

(4R)-4' -fluoro7' -(6-fluoro3pi ri di ni I)-2' (3 462 AA26 1 1 1 0 +++ ++

metoxi -3meti l -1 -buti n-1 1 1 )espi ro[ 1 , 3-oxazol-

4, 9' -xanten]-2-ami na

646

(4S)-4' -fluoro-7' -(6-fluoro-3pi ri di ni I)-2' (3 462 AA26 1 1 1 0 ++++ ++++

metoxi-3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )espi ro[ 1 , 3-oxazol -

4, 9' -xanten]-2-ami na

647

4((5S)-2' -ami no-7-feni l espi ro[cromeno[2, 3 41 2 AA23 1 1 4 ++++ ++++

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-31 1 )-2-meti l -3

buti n-2-ol

648

8-(3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c]pi ri di n- 331 , 2 AA49 1 1 30 ++ ++

1 0, 4' 41 , 31oxazo1 1-2' -ami na

649

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(3 41 7, 2 AA36 1 1 22 ++++ +++

pi ri dazi ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

650

1 -((4S)-2ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 41 6, 2 AA50 1 1 1 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -H)-4-hi droxi1 -

butanona

651

N-((4S)-2-ami no7' metoxi espiro[ 1 , 3-oxazol - 394 AA1 0 1 1 1 4 +++ ++

4, 9' -xanten]-2' i I)-2, 2, 2-tri fluoroacetami da

652

N-((4S)-2-ami no-7' metoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol - 437 AA1 0 1 1 1 4 ++++ +++

4, 9' -xanten]-2' -i I )-5-cl oro-2

pi ri di ncarboxami da

653

(5S)-3(3, 3-di meti l -1 -buti n1 -1 1 )-7(4 41 2 MW2 1 1 4 ++++ +++

pi ri dazi ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

654

(5S)3(3, 3-di meti l -1 -buti n1 -1 1 )7(2 41 2 MW2 1 1 4 ++++ ++++

pi razi ni l )espi ro[cromeno[2, 31Api ri di n5, 4' -

[ 1 , 31oxazol]-2' -ami na

655

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi)espi ro[ 1 , 3 339 AA49 1 1 22 ++ +

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

656

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi)-7' -(tetrahi dro 423 Metodo 0 1 1 22 ++++ +++

2H-pi ran-2-1 1 )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

657

(4S)-2-ami no-7' (2, 2-di meti l propoxi )N- 424 AA30 1 1 22 ++++ +++

propi l espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

carboxami da

658

1 -((4R)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 386 AA62 1 1 1 +++ +++

oxazol -4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2propanona

659

1 -((4R)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 402 AA62 1 1 1 +++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i 1 )-2meti l -2-propanol

660

(4S)-2' -(3pi ri di ni 1 )7' (1 , 3-ti azol -5 41 3, 2 AA36 1 1 1 ++++ ++++

i l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

661

(5R)-3(5pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3 332 AA24 1 1 20 +++ +++

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

662

(4S)-2' 4(2R, 6S)-2, 6-di meti l -4morfol i ni 1 )-7' - 443 AA9 1 1 1 ++++ ++++

(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

663

(4S)-2' -(2, 2-di meti l -4-morfol i ni I)7' -(3 443, 2 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]-2

ami na

664

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7(3 41 3 AA8 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

665

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )espi ro[1 , 3 339 AA49 1 1 22 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

666

(4S)-2' -(3pi ridi ni 1 )-7' -(1 , 3-ti azol -2- 41 3, 2 AA57 1 1 1 ++++ ++++

i l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten1-2-ami na

667

(5S)-3(6etoxi -3pi ri di ni I )-7 405 AA24 1 1 7 +++ +++

metoxi espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

668

(5S)-3(6(ci cl opropi l metoxi)-3pi ri di ni I )7 431 , 2 AA24 1 1 7 +++ +++

metoxi espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

669

(5S)7metoxi-3(5 362 AA24 1 1 7 ++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[1 , 3]oxazal-2' -ami na

670

(5S)-7metoxi -3(3 361 AA24 1 1 7 +++ ++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

671

(4S)-2' -(3pi ri di ni 1 )-7' (1 , 3-ti azol -4 41 3, 2 AA57 1 1 1 ++++ ++++

i l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

672

(4S)-2' -(3pi ri di ni I )-7' (3-ti ofeni l )espi ro[1 , 3 41 2, 2 AA1 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

673

(4S)-4' -fl uoro-2' -(3metoxi3meti l 1 -buti n-1 - 445, 2 AA26 1 1 21 ++++ ++++

i l )-7' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2-ami na

674

(4R)-4' -fluoro-2' -(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 445, 2 AA26 1 1 21 +++ ++

i l )-7' -(5pi ri mi di ni pespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

675

(5S)-7(3pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3 331 AA31 1 1 2 +++ ++

c] pi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

676

(5S)-3cl oro7(3 365 AA24 1 1 2 +++ ++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

677

(5R)-3(2, 2-di meti l ci cl opropi l)-7(3 399 AA1 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

678

(5R)-3-cicl opropi l -7(3 371 AA1 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

679

(4S)-2' -(2-meti l -1 , 3-ti azol-41 1 )7' (3 427, 2 AA1 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2

ami na

680

(5S)-3bromo-7-metoxi espi ro[cromeno[2, 3 362 Metodo N 1 1 4 + +

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

681

(5R)-3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7(4 428 AA32 1 1 4 ++ +

pi ri dazi ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 31oxazol]-2' -ami na

682

3(((4R)-2-ami no7' -bromoespi ro[ 1 , 3-oxazol - 427, 9 AA42 1 1 1 ++ +

4, 9' -xanten]-2' -i l )eti ni I )-3-oxetanol

683

5((4S)-2-ami no7' (3pi ri di ni l)espi ro[1 , 3 432, 2 AA36 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2pi ri di ncarboni tri l o

684

(4R)-2' -(3pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' - 330 AA31 1 1 1 +++ +++

xanteri]-2-ami na

685

3(((4R)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 426 AA33 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l)eti ni 1 )-3-oxetanol

686

(4S)-2' -bromo-7' -(5-pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 408, 9 AA24 1 1 1 +++ +++

oxazol-4, 9' -xanterf]-2-ami na

687

(5S)-7(2-fluoro-4pi ri di ni I)-3(3metoxi3 445 AA26 1 1 4 ++ +

meti l 1 -buti n1 1 1 )espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

688

(4R)-2' (2, 2-di meti l3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4 441 AA2 1 1 1 ++++ ++++

i l )-7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

689

(4R)-2' (6, 6-di meti l -3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4 441 AA1 1 1 1 ++++ ++++

i l )-7' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

690

(5R)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)-7(3 430 AA8 1 1 4 ++ +

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

691

(5R)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7(4 430 AA8 1 1 4 ++ ++

fluorofeni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

692

(5R)-3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7(4 427 AA26 1 1 4 + +

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

693

(4S)-2' -(3-meti l 5i soxazol i 1)7' -(3 41 1 , 2 AA57 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

694

(5R)-3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7(2- 428 AA32 1 1 4 ++ +

pi razi ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

695

(5S)-3(2-ci cl opropi l eti l )-7(3 399 AA1 1 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5,4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

696

(5S)7(3pi ri di ni I )-3((2S)-tetrahi dro-2H- 41 5 AA1 1 1 1 2 ++++ ++++

pi ran-2-1 1 )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

697

( 1 0R)-8(3, 3-di meti l -1 -buti n1 -1 1)-2-(3 41 1 AA33 1 1 8 +++ ++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2b]pi ri di n1 0, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' ami na

698

(2S)-4((4R)-2-ami no7' (3 466 AA33 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2' -i 1 )-

1 , 1 , 1 -tri fluoro-2-meti l -3buti n-21 1

699

(5R)-7(5-fluoro3pi ri di ni I )-3(3metoxi -3 445, 2 AA26 1 1 4 +++ ++

meti l -1 -buti n-1 -1 1)espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ridi n-5, 4' 11 , 3]oxazol ]-2' ami na

700

(4S)-2' bi ci cl o[2. 2. 1 ]hept-2-1 1 -7' -(2, 2- 433 Metodo 0 1 1 22 +++ +

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

701

(4S)-2' -ci cl openti l -7' (2, 2 407 Metodo 0 1 1 22 ++++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2-ami na

702

(4S)-2-ami no-N-ci cl obuti l7' -(2, 2 436 AA30 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3oxazol -4, 9'

xanten]-2' -carboxami da

703

(4S)-2-ami no-7' -(2, 2-di meti l propoxi )-N-( 1 424 AA30 1 1 22 ++++ ++++

meti l eti l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

carboxami da

704

(4S)-2' -(3, 5di meti l -4-i soxazol i I)7' -(3 425, 2 AA1 1 1 1 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

705

4((5R)-2' -ami no7 400 AA34 1 1 4 + +

(ci cl opropi l eti ni l )espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-31 1 )-2-meti l -3

buti n-2ol

706

((4R)-2-ami no-7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 444 AA62 1 1 1 +++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i l )acetato de terc

buti lo

707

((4R)-2-ami no7' -bromoespi ro[1 , 3-oxazol 446 AA62 1 1 1 + +

4, 9' -xanten]-2' -i l )acetato de tercbuti l o

708

(4S)-2' -( 1 -(2meti l propi l )-1 H-pi razol-41 1 )-7' 452, 2 AA1 1 1 1 ++++ +++

(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

709

4((5R)-2' -ami no-7-feni l espi ro[cromeno[2, 3 41 2 AA23 1 1 4 ++ +

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]31 1 )-2meti l -3

buti n-2-ol

71 0

(4S)-2' (1 -meti l -1 H-pi razol-41 1 )-7' -(3 41 0, 2 AA1 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2

ami na

71 1

(4S)-2' -(5metoxi -2-furani I )-7' (3 426, 2 AA1 1 1 1 ++++ +++

pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9'-xanten]-2

ami na

71 2

(4S)-3' -fluoro-2' ((3-meti l -3-oxetani l )metoxi ) 449 AA1 3 1 1 9 ++++ ++++

7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanterf]-2-ami na

71 3

(4R)-3' -fluoro-2' -((3-meti l -3-oxetani l )metoxi ) 449 AA1 3 1 1 9 +++ +++

7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

71 4

(4R)-2' (1 -(1 -meti l eti l)-1 , 2, 3, 6-tetrahidro-4 454 AA36 1 1 1 +++ ++++

pi ri di ni 1 )7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol

4, 9' -xanten]-2-ami na

71 5

(4R)-2' (3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7' -(3 41 2 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

71 6

(5R)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )7(6-fluoro 431 AA8 1 1 4 ++ ++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 31Api ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

71 7

(5R)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )7(2-fluoro 431 AA8 1 1 4 +++ ++

3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 313] pi ridi n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]2' -ami na

71 8

(5R)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )-7 41 2 AA8 1 1 4 ++ ++

feni l espi ro[cromeno[2, 3-b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

71 9

(5R)-3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 1 1 )-7(3 427 AA26 1 1 4 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 313] pi ri di n-5, 4'

[1 , 31oxazol]-2' -ami na

720

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(5 433, 2 RR2 1 1 38 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-ti azol -4, 9' -xanten]-2

ami na

721

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(5 433, 2 RR2 1 1 38 ++++ ++

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-ti azol -4, 9' -xanten]-2

ami na

722

5((4S)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 470, 2 AA1 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i 1)-2-tiofencarboxi l ato

de meti l o

723

(5R)-7(6-fluoro-3pi ri di ni I )3(3metoxi -3 445 AA26 1 1 4 +++ ++

meti l -1 -buti n-1 -1 1 )espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ridi n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]2' -ami na

724

(5R)-7(2-fluoro3pi ri di ni I )-3(3metoxi -3 445 AA26 1 1 4 +++ ++

meti l -1 -buti n-1 1 1)espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

725

5((4S)-2-ami no7' (3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 468, 2 AA1 1 1 1 ++++ +++

oxazol -4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2-furancarboxi l ato

de eti l o

726

(4S)-2' -(4meti l -2-ti ofen1 1 )-7' -(3 426, 2 AA1 1 1 1 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

727

3-cl oro8(3pi ridi ni l )espi ro[cromeno[3, 2 365, 2 MM1 1 1 34 ++ +

c]pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3] oxazol ]-2' -ami na

728

(5S)3((E)-2-ci cl opropi l eteni I )-7(3 397 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5,4' -

[1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

729

(5S)-3(3, 4-di hi dro-2H-pi ran-61 1 )-7(3 41 3 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

730

(4S)-2' -bi ci cl o[2. 2. 1 ]hept-2-en-21 1 -7' -(2, 2 431 AA24 1 1 1 ++++ ++

di meti l propoxi)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

731

(4S)-2' -( 1 -ci cl openten1 -1 1 )-7' (2, 2 405 AA24 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

732

( 1 0R)-2(2, 2-di meti l propoxi )-8(5 41 8 AA24 1 1 23 ++ ++

pi ri mi di ni l)espi ro[cromeno[3, 2b] pi ri di n-

1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

733

(1 0S)-2(2, 2-di meti l propoxi)-8(5 41 8 AA24 1 1 23 ++++ ++++

pi ri mi di ni pespi ro[cromeno[3, 2-1Api ri di n-

1 0, 4' 41 , 31oxazoll-2' -ami na

734

(1 0R)-8-bromo-2(2, 2- 41 8 Ejempl o 1 1 23 + +

di meti l propoxi)espi ro[cromeno[3, 2b] pi ri di n-

1 1 5

1 0, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' ami na

735

(1 0S)-8-bromo-2(2, 2- 41 8 Ej empl o 1 1 23 ++ ++

di meti l propoxi )espi ro[cromeno[3, 2b]pi ri di n-

1 1 5

1 0, 4' 41 , 31oxazol ]-2' -ami na

736

(1 0R)-8bromo-2(2, 2 41 8 Ej empl o 1 1 23 ++ +

di meti l propoxi )espi ro[cromeno[3, 2-b]pi ri di n-

1 1 5

1 0, 4' 41 , 3]oxazol l2' -ami na

737

(4S)-2' -(5(di fluorometi l)-3-ti ofeni 1 )-7' -(2, 2 471 AA36 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2ami na

738

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(4meti l -3 435 AA24 1 1 22 +++ ++

ti ofeni pespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

739

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(2meti l -3 41 9 AA24 1 1 22 +++ ++

furani l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

740

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(6(2, 2, 2 51 5, 1 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

tri fluoroetoxi )-3pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

741

(5S)3(6(ci cl opropi l metoxi)-3pi ri di ni 1 )-7 487, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

(2, 2-di meti l propoxi)espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

742

(5S)-3(ci clopropi l eti ni 1 )-7(5 396, 1 AA5 1 1 3 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , a] oxazol]-2' -ami na

743

(5S)-3(3meti l1 -buti n-1 -1 1 )-7-(5 398 AA5 1 1 3 ++++ ++++

pi ri mi di ni pespi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

744

(5S)-3(2, 2-di meti l propoxi )7(3 41 7, 2 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

745

(5R)-3(2, 2-di meti l propoxi )7(3 41 7, 2 M1 3 1 1 5 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

746

(5R)-3(2-fluorofeni 1)-7 ((3meti l -3 448, 2 M1 3 1 1 4 ++++ +++

oxetani l)metoxi)espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ridi n-5, 4' 41 , 3joxazol ]-2' -ami na

747

(4S)-2' (2, 2di meti l propoxi)-7' (tetrahi dro 423 Metodo 0 1 1 22 +++ ++

2H-pi ran-41 1)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

748

(4R)-2' -(6, 6-di meti l3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4 441 M2 1 1 1 ++++ ++++

1 1 )-7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2ami na

749

1 -((4S)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l)espi ro[1 , 3 441 0E1 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i 1)-4, 4-di meti l-2

pi rrol i di nona

750

(5R)-7(2, 2-di meti l propoxi)-3(3 41 7 AA37 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

751

aci d° ((4R)-2-ami no7' (5 389 M62, 1 1 1 +++ +

pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

M63

i paceti co

752

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(2-fluoro-4 435 M1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3] oxazo1 1-2' -ami na

753

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(5-fluoro3 435, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5,4' -

[ 1 , 3] oxazol]-2' -ami na

754

(4S)-2' -(2, 2-di meti l ci cl opropi l)-7' -(2, 2 407 M1 3 1 1 1 ++++ +++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2-ami na

755

(4S)-2' -(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1 )-7' (2, 2- 421 AA1 3 1 1 1 +++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2ami na

756

(4S)-2' -ci cl opropi l 7' -(3, 6di hi dro-2H-pi ran-4 375, 1 AA1 1 1 1 +++ ++

i pespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

757

2' , 7' -di 3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4i l espi ro[ 1 , 3 41 7 AA2 1 1 1 +++ +++

oxazol -4, 9' -xanten1-2-ami na

758

(4R)-2' -ci cl opropi l -7' -(3pi ridi ni l )espi ro[ 1 , 3 370, 1 AA1 1 1 1 ++++ +++

oxazol -4, 9' -xanten1-2-ami na

759

(4S)-2' -ci cl opropi l -7' -(2, 2 379, 1 AA1 3 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

760

2' , 7' -di ci cl opropi l espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' - 333, 1 AA2 1 1 1 ++ ++

xanten]-2-ami na

761

1 -((4S)-2-ami no7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 445, 2 RR1 1 1 38 ++++ +++

ti azol -4, 9' -xanten]-2' -i 1 )-3, 3-di meti l -1 -

butanona

762

1 ((4R)-2-ami no7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 445, 2 RR1 1 1 38 +++ ++

ti azol -4, 9' -xanten]-2' -i 1 )-3, 3-di meti l -1 -

butanona

763

(4S)-2' -(2, 2-di meti l -4morfol i ni I )-7' -(5 444 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

764

(4S)-2' -(4-morfol i ni I )-7' -(3 41 5 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

765

((4R)-2-ami no7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 445 AA62 1 1 1 +++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]2' i l )acetato de terc

buti l o

766

(5S)-3(3, 3-di meti l1 -buti n1 -1 1 )7(6-fluoro-3 429 AA5 1 1 3 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

767

(5S)-3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7(6 457 AA41 1 1 3 +++ +++

metoxi -3pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

768

1 -(((4S)-2ami no7' (3metoxi -3meti l1 - 437 AA47 1 1 1 8 +++ +++

buti n-1 -1 1 )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]2'

i l)oxi )-2-meti l -2-propanol

769

( 1 1 S)-2-eti l 9(5 400 AA38 1 1 4 +++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[furo[3' , 2' : 5, 6]cromeno[2, 3

b]pi ri di n1 1 , 4' 41 , 3] oxazol ]2' -ami na

770

1 -(((4S)-2-ami no7' (3pi ri di ni l)espi ro[1 , 3 432 AA47 1 1 1 8 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l )oxi )-2-meti l -2

butanol

771

(4S)-7' -(5pi ri mi di ni I )N-2' (tetrahi dro-2H- 430 AA9 1 1 1 +++ +++

pi ran-41 1 )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2, 2' -

di ami na

772

(5S)-3(3cl orofeni l )7((3meti l -3 464 AA1 3 1 1 4 ++++ +++

oxetani l )metoxi)espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

773

(4R)-2' (4(di fl uorometoxi)feni 1)-7' -(5 473 AA2 1 1 1 ++++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

774

(5S)-3(3-fluorofeni I )-7((3meti l -3 448, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

oxetani l)metoxi)espi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 31oxazol ]2' -ami na

775

(5S)-3(4-fluorofeni I )-7((3meti l -3 448 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

oxetani l)metoxi)espi ro[cromeno[2, 3

b]pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' ami na

776

(4S)-2' -(3-oxetani l oxi )7' -(5 403 AA1 3 1 1 1 8 +++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

777

(4S)-2' (3-oxetani l oxi )7' -(3 402 AA1 3 1 1 1 8 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

778

(4R)-2' (2, 2-di meti l propoxi )7' -(4metoxi3 446, 2 AA36 1 1 22 ++ ++

pi ri di ni )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

779

(4R)-2' (2, 2-di meti l propoxi)7' -(5metoxi -3 447, 2 AA36 1 1 22 + +

pi ri di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

780

(4R)-2' -(2-(di meti l ami no)-5pi ri mi di ni I )-7' 460, 2 AA36 1 1 22 +++ ++

(2, 2-di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

781

(4R)-2' (2, 2-di meti l propoxi)-7' -(1 , 3-tiazol-5 422, 1 AA36 1 1 22 ++++ +++

i l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

782

5((4R)-2-ami no7' (2, 2- 441 , 2 AA36 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten1-2' -i 1 )-2-pi ri di ncarboni tri l o

783

(4R)-2' -(5(di fluorometi l)-3-ti ofeni 1 )-7' -(2, 2- 471 , 1 AA36 1 1 22 ++++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

784

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(4 458, 2 AA36 1 1 22 +++ ++

((meti l ami na)meti l )feni l )espi ro [ 1 , 3-oxazol-

4, 9' -xanterf]-2-ami na

785

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )-7' -(6-fluoro-3 434, 1 AA36 1 1 22 + +

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]-2

ami na

786

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )-7' -(6meti l -3 430, 2 AA36 1 1 22 +++ +++

pi ri di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

787

(4R)-2' (2, 2-di meti l propoxi)-7' (4 461 , 2 AA36 1 1 22 ++++ ++

(meti l sulfani pfeni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten)-2-ami na

788

2(((4S)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 447 AA1 4 1 1 1 8 ++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' 41)oxi)N-metoxi -N-

meti l acetami da

789

(5S)-3( 1 -ci cl ohexen1 -0-7(3 41 1 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

790

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-40-7(3 41 3 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

791

(5S)-3-cicl ohexi 1 -7(3 41 3 AA1 1 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5,4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

792

(1 1 S)-2-(2meti l propi l )-9(5 428, 1 AA38 1 1 4 +++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[furo[3' , 2' : 5, 6] cromeno[2, 3

b] pi ri di n-1 1 , 4' 11 , 3]oxazol]-2' -ami na

794

4((5S)-2' -ami no7(6-fluoro3 431 AA5 1 1 3 ++++ ++++

pi ri di ni hespi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazo1 1-3i 1 )-2-meti l -3buti n-2-ol

795

(4S)-4' -fluoro7' -((3-meti l -3-oxetani l )metoxi ) 449 AA1 3 1 1 21 ++++ ++++

2' (5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

796

(4R)-4' -fluoro7' -((3-meti l -3-oxetani l )metoxi )- 449 AA1 3 1 1 21 ++++ +++

2' (5pi ri mi di ni pespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

797

1 -(2((4R)-2-ami no7' -(5 429 AA39 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni pespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i l )eti pci cl obutanol

798

(4S)-2-ami no-N-ci cl opropi l7' -(2, 2 422 AA30 1 1 22 ++++ ++++

di meti l propoxi )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xantenj-2' -carboxami da

799

(4R)-2-ami no-7' (2, 2-di meti l propoxi )N, N- 41 0 AA46 1 1 22 +++ +++

di meti l espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

carboxami da

800

(5R)3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-i I )-7(3, 3 41 6 AA1 1 1 2 +++ ++

di meti l1 -buti n-1 -i l )espi ro[cromeno[2, 3

c] pi ri di n5, 4' 41 , 3]oxazor]-2' -ami na

801

(5S)-7(3pi ri di ni I)-3(tetrahidro-2H-pi ran-4 41 5 AA1 1 1 1 2 ++++ ++++

i l )espi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , a]oxazol]-2' -ami na

802

(4S)-2' -ci cl ohexi 1 -7' (2, 2 421 Metodo 0 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

803

(4S)-2' (1 -ci cl ohexen1 -1 1 )-7' (2, 2 41 9 AA24 1 1 22 ++++ ++

di meti l propoxpespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2ami na

804

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(6-etoxi3 461 , 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

805

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-4-1 1 )-7(5 41 4 AA1 1 1 3 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

806

(5S)-3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 -1 1 )-7(2 457 AA41 1 1 3 ++++ ++++

metoxi -3pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

298

(5S)-3(3, 3-di meti l1 -buti n1 -1 1 )-7(2-fluoro-3 429 AA5 1 1 3 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

807

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )3 41 6, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

808

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(4 41 7, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

809

(4R)-2' -(5pi ri mi di ni I)-7' (3 475 AA2 1 1 1 ++++ +++

(tri fluorometi l)feni l)espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

81 0

(4R)-2' -(3pi ri di ni I )-7' (1 , 2, 3, 6-tetrahi dro-4 41 1 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

81 1

(4R)-2' -(5pi ri mi di ni I )-7' -(4 475 AA2 1 1 1 ++++ +++

(tri fluorometi l )feni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2ami na

81 2

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(4met1 1 -1 - 437 AA40 1 1 22 ++ +++

pi perazi ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

81 3

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi)-7' -(1 - 422 AA40 1 1 22

pi peri di ni l)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

81 4

(4R)1 ' -fluoro7' -metoxi -2' (5 379 AA24 1 1 29 ++++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

81 5

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi)-7' -(1 - 408 AA40 1 1 22 +++ ++

pi rrol i di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

81 6

(4S)-1 ' -fluoro7' -metoxi -2' -(5 379 AA24 1 1 29 + +

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2-

ami na

81 7

3(((5S)-2' -ami no-3-feni l espi ro[cromeno[2, 3 427, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

b] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]71 1 )oxi )-2, 2

di meti l propanoni tri l o

81 8

(5S)-7(2metoxi-2-meti l propoxi )-3 432, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

81 9

4((4R)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3 51 1 AA2 1 1 1 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]2' i 1 )3, 6-di hi dro1 (2H)-

pi ri di ncarboxi l ato de tercbuti l o

820

(4S)-2' (5meti l -2-ti ofeni l )-7' -(5 427 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]-2-

ami na

821

4((5S)-2' -ami no7(2-fluoro-3 431 AA5 1 1 3 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3] oxazol ]-31 1)-2meti l-3buti n-2ol

822

(5S)-3(3metoxi -3meti l -1 -buti n1 -1 1)-7(5 428 AA41 1 1 3 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

823

4((5S)-2' -ami no7(5 41 4 AA5 1 1 3 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3] oxazol ]-31 1)-2meti l-3buti n-2-ol

824

(5R)-7(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 -1 1)3(3 41 1 AA33 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

825

(2E)-3((4R)-2-ami no7' (5 429 AA1 1 1 1 +++ +++

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i 1 )-2propenoato de eti l o

826

3((4R)-2-ami no-7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 459 Metodo 0 1 1 1 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l )propanoato de terc

buti l o

827

2((4S)-2-ami no-7' (2, 2 397 AA45 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten1-2' -i 1 )-2-propanol

828

((4S)-2-ami no-7' -(2, 2 369 AA45 1 1 22 ++ ++

di meti l propoxi)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten1-2' -i l )metanol

829

(4R)-2' (6metoxi -3pi ri di ni 1)-7' -(5 438 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni pespi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

830

(4R)-2' -(3, 4-di metoxi feni 1)-7' -(5 467 AA2 1 1 1 ++++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

831

(4R)-2' -(3, 6di ni dro-2H-ti opi ran-41 1 )-7' (5 429 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

832

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )-7' -(2( 1 - 464 AA36 1 1 22 +++ ++

meti l eti l )-1 , 3-ti azol -41 1 )espi ro[1 , 3oxazol-

4, 9' -xanten]-2-ami na

833

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )-7' -(3 421 AA36 1 1 22 ++++ ++

ti ofeni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

834

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(2 421 AA36 1 1 22 ++++ ++

ti ofeni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

835

1 -(3((4S)-2-ami no7' (2, 2- 464 AA36 1 1 22 ++ +

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2' i 1 )-2-ti ofeni petanona

836

1 -(4((4S)-2-ami no7' (2, 2- 464 AA36 1 1 22 ++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]2' i 1)-2-ti ofeni l)etanona

837

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(2, 4-di meti l 450 AA36 1 1 22 +++ +

1 , 3-ti azol51 1 )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

838

(4S)-2' -(2-(di meti l ami no)-5pi ri mi di ni 1 )-7' 461 AA36 1 1 22 + +

(2, 2-di meti l propoxi )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9'

xanten]-2-ami na

839

(4R)-2' (5pi ri mi di ni 1 )-7' -(3 491 AA2 1 1 1 ++++ ++

(trifluorometoxi )feni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

840

(4R)-2' (5pi ri mi di ni 1 )-7' -(4 491 AA2 1 1 1 ++++ +++

(tri fluorometoxi )feni l)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

841

(4R)-2' -(2, 2-di meti l -2, 3di hi dro1 - 477 AA2 1 1 1 ++++ +++

benzofuran-51 1 )-7' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

842

( 1 0S)-1 -((4meti l penti l )oxi )-8(3 431 MM1 1 1 28 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n-1 0, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

843

( 1 0R)-1 -((4meti l penti l )oxi )-8(3 431 MM1 1 1 28 + +

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n-1 0, 4'

[1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

844

(4S)-2' -(5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' - 331 , 2 AA24 1 1 1 9 +++ +++

xanten]-2-ami na

845

(5S)-3(3, 3-di meti l1 -buti n-1 -1 1)-7(3 41 1 AA5 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

846

(5R)-3-cl oro7(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 368 AA42 1 1 2 ++ +

i l )espi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' ami na

847

(5R)-3, 7bi s(3, 3-di meti l 1 -buti n1 - 41 4 AA42 1 1 2 +++ ++

i l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

848

(5S)-3(1 -ci cl ohexen1 -1 1 )-7(3 41 1 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3-c]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

849

(5S)-3(3, 6-di hi dro-2H-pi ran-41 1)-7(3 41 3 AA1 1 1 2 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5,4' -

[ 1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

850

(4S)-2-ami no7' (2, 2 397 AA45 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2' -carboxi l ato de meti l o

851

(5S)-3(4( 1 -meti l etoxi )feni 1)-2(3 465 AA1 1 1 2 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3c] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

852

3-cl oro8(5pi ri mi di ni l)espi ro[cromeno[3, 2- 366, 2 MM1 1 1 35 ++ +

c] pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3] oxazol ]-2' -ami na

853

(4S)-2' -(2, 4-di fluoro-3pi ri di ni 1 )-7' (2, 2- 452 AA36 1 1 22 ++++ ++++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3oxazol -4, 9' -

xanten1-2-ami na

854

(1 0S)-2(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 1 1 )-8-(3 41 1 AA5 1 1 8 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-b] pi ri di n-1 0, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

855

(1 0S)-8bromo-2-cl oroespi ro[cromeno[3, 2- 366 Ejempl o 1 1 8 + +

b]pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

1 36

856

(1 0R)-8bromo-2-cl oroespi ro[cromeno[3, 2 366 Ejempl o 1 1 8 + +

b] pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

1 36

857

(3E)-4((4R)-2ami no7' (5 399, 1 A60 1 1 1 ++++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i l )-3buten-2-ona

858

((4S)-2-ami no-7' -bromoespi ro[1 , 3-oxazol 446 AA62 1 1 1 + +

4, 9' -xanten]-2' i l )acetato de tercbuti l o

859

1 -(2((4R)-2-ami no7' (3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 428 M39 1 1 1 ++++ ++++

oxazol -4, 9' -xanten]-2' i l )eti l)ci cl obutanol

861

aci d° (4S)-2-ami no-7' (2, 2 383 AA46 1 1 22 ++ +

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2' -carboxi l i co

863

1 -((4S)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 41 3 0E1 0 1 1 1 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i 1)-2pi rrol i di nona

864

1 -(((5S)-2' -ami no3(3 403 AA1 3 1 1 4 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol]71 1 )oxi)-2-propanona

865

1 -(((5R)-2' -ami no3(3 403 AA1 3 1 1 4 ++ ++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]71 1 )oxi)-2propanona

866

1 -(((4S)-2ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 432 AA47 1 1 1 8 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i l)oxi)-3meti l -2

butanol

867

1 -(((4S)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 446 AA47 1 1 1 8 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l)oxi)-2, 3-di meti l -2-

butanol

868

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(6-fluoro-3 435, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

869

(5R)-7(2, 2-di meti l propoxi)-3(6-fluoro-3 435, 2 AA1 3 1 1 4 +++ ++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

870

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(2-fluoro3 435, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

871

(5R)-7(2, 2-di meti l propoxi )3(2-fluoro3 435, 2 AA1 3 1 1 4 ++4+ ++1

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

872

(4R)-2' (3pi ri di ni I)-7' (1 427 AA44 1 1 1 +++ +++

pi rrol i di ni l carboni pespi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

873

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi)-7' -(1 - 450 AA30 1 1 22 +++ +++

pi peri di ni l carboni l)espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -

xanten]-2ami na

874

(4S)-2-ami no-N-ci cl openti l -7' -(2, 2 450 AA30 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2' -carboxami da

875

(4S)-2-ami no-7' -(2, 2- 397 AA46 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2' -carboxi l ato de meti l o

876

(4R)-2' -bromo-7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 408, AA24 1 1 1 +++ ++

oxazol -4, 9' -xanten1-2-ami na

41 0

877

34(4R)-2-ami no7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 41 7, 1 Metodo 0 1 1 1

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i l )propanoato de

meti l o

880

(4S)-2' -(5meti l-2-furani I )-7' -(5 41 1 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2-

ami na

881

(4S)-2' -(2-cl oro5pi ri mi di ni I)7' -(2, 2 451 AA36 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxi )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9'

xanten]-2-ami na

882

5((4S)-2-ami no7' -(2, 2 441 AA36 1 1 22 ++++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2' -i 1 )-2-pi ri di ncarbonitri l o

883

(4S)-2' -(4-cl oro3pi ri di ni 1)-7' (2, 2 450 AA36 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2-ami na

884

5-((4S)-2ami no7' -(2, 2 433 AA36 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2' -i 1 )-4pi ri mi di nol

885

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(2 41 7 AA36 1 1 22 +++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

886

(4S)-2' -(2-(di meti l ami no)etoxi )-7' -(3 41 7 AA1 4 1 1 1 8 +++ ++++

pi ri di ni pespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

887

(4S)-2' -(6-cl oro3pi ri di ni I )-7' (2, 2 450 AA24 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

888

1 -(4((4R)-2-ami no7' -(5 449 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2' -

i l )feni l )etanona

889

1 -(3((4R)-2-ami no-7' -(5 449 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i l)feni l )etanona

890

4((4R)-2-ami no-7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 423 AA2 1 1 1 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanteri]-2' -i l)fenol

891

3((4R)-2-ami no7' (5pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3 423 AA2 1 1 1 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l)fenol

892

(4R)-2' -(4-metoxi feni 1 )-7' -(5 437 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

893

(4R)-2' (3-metoxifeni 1 )7' -(5 437 AA2 1 1 1 ++++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]2

ami na

894

2((((4S)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 526 AA1 4 1 1 1 8 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i l)oxi )meti l )

1 , 1 , 1 , 3, 3, 3hexafluoro-2propanol

895

(5S)7(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 -1 1)-3(3 41 1 AA33 1 1 3 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' ami na

896

(5R)-7(3, 3-di meti l -1 -buti n-1 -1 1)-3(3 41 1 AA33 1 1 3 +++ ++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

897

(5S)-3, 7bi s(3, 3di meti l -1 -buti n-1 - 41 4, 2 AA42 1 1 3 ++++ +++

i l )espi ro[crorneno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

898

(5R)-3, 7bi s(3, 3di meti l -1 -buti n1 - 41 4, 2 AA42 1 1 3 +++ +

i l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]2' -ami na

899

(4S)-1 ' -fl uoro7' -metoxi-2' (5 379 AA24 1 1 29 +++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

900

(5R)-3(2, 2-di meti l propoxi )7(3 41 7 AA1 3 1 1 5 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

901

(5R)7metoxi -3(3metoxi -3meti l -1 -buti n-1 - 380, 2 AA42 1 1 7 ++ +

i l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

902

(5S)3, 7-di3pi ri di ni l espi ro[cromeno[2, 3 408 AA2 1 1 2 ++++ ++++

c] pi ri di n5, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

903

4((5R)-2' -ami no7 366, 3 AA42 1 1 6 + +

metoxi espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol ]31 1 )-2-meti l -3buti n-2-ol

904

(5R)-3(3, 3-di meti l -1 -buti n1 -1 1 )-7 364, 2 AA42 1 1 6 + +++

metoxi espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 31oxazol ]-2' -ami na

905

(4S)-2' -(4morfol i ni 1)-7' -(5 41 6 AA9 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]-2

ami na

906

1 -(((4S)-2-ami no7' -(2-fluoro3 436 AA1 4 1 1 1 8 ++++ +++-F

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i l )oxi)-2-meti l -2-propanol

907

1 (((4S)-2-ami no1 ' -meti l7' (3 432 TAD1 0 1 1 1 8 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i l )oxi )-2meti l -2propanol

908

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi )7' -(5metoxi -3 446 AA24 1 1 22 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

909

(4S)-2' -(2, 6-di metoxi -3pi ri di ni 1)-7' -(2, 2 476 AA24 1 1 22 +++ +

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

91 0

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi)-7' -(4 493 M24 1 1 22 ++ ++

(meti l sul foni l)feni pespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

91 1

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi )-7' -(2 484 M24 1 1 22 +++ +

(tri fluorometi l )-3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol

4, 9' -xanten]-2-ami na

91 2

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(6(4 501 M24 1 1 22 ++ +

morfol i ni 1 )-3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

91 3

(4S)-2' (2-cl oro-3pi ri di ni 1 )7' -(2, 2 450 M24 1 1 22 ++++ +++

di meti l propoxi)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

91 4

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi)7' ( 1 -meti l -1 H- 468 M24 1 1 22 +++ +

i ndo1 -5i l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

91 5

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi)-7' (3 493 M24 1 1 22 ++++ ++

(meti l sulfoni l)feni pespi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2-ami na

91 6

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )-7' -(5 466 M24 1 1 22 +++ ++

qui nol i ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

91 7

(2E)3((4R)-2-ami no7' -(5 428 A60 1 1 1 ++++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2'

yi)-N, N-di meti l -2propenami da

91 8

(2E)-3((4S)-2-ami no7' (3 41 4 M60 1 1 1 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2' -i 1 )-

2-propenoato de meti l o

91 9

aci d° (2E)-3((4R)-2-ami no7' - 402, 9 M63 1 1 39 ++ +

bromoespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i 1 )-2-

propenoico

920

(4S)3' -fluoro-7' (6-fluoro3pi ri di ni I )-2' - 424, 2 M1 3 1 1 9 ++++ +++

propoxi espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

921

(4R)-3' -fluoro-7' (6-fluoro3pi ridi ni I )-2' - 424, 2 M1 3 1 1 9 +++ ++

propoxi espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

922

(5S)-3(3, 3-di meti l buti l )-7(3 41 5, 2 AA6 1 1 3 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

923

1 -(((4S)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l)espi ro[ 1 , 3 402 AA1 4 1 1 1 8 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i poxi)-2propanona

924

(2S)-3(((4S)-2-ami no7' (3 458 AA1 4 1 1 1 8 ++++ +++

pi ri di ni pespi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -xanten]2'

i poxi )1 , 1 , 1 -tri fluoro-2-propanol

925

(2R)-3(((4S)-2-ami no7' -(3 458 AA1 4 1 1 1 8 ++++ +++

pi ri di ni pespi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i l )oxi )1 , 1 , 1 -trifluoro-2propanol

926

1 -(((5S)-2' -ami no-3(3 403 AA1 4 1 1 4 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-7i l )oxi )-2propanona

927

(5R)-3(3, 3-di meti l -1 -buti n1 -1 1 )-7(2- 427, 2 AA4 1 1 4 +++ ++

pi ri di ni l oxpespi ro[cromeno[2, 3b] pi ridi n-5, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

929

(4S)-2-ami no-2' -(2-hi droxi -2meti l propoxi ) 443 AA55 1 1 26 ++++ +++

7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-

1 ' -carboni tri lo

930

2' , 7' -bi s(3, 3-di meti l1 -buti n1 -i l )espi ro[ 1 , 3 41 3 AA42 1 1 1 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

931

(1 0R)-1 (3, 3-di meti l butoxi )-8(3 431 MM1 1 1 28 ++ +

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n-1 0, 4' -

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

932

(1 0S)-1 -(3, 3-di meti l butoxi )-8-(3 431 MM1 1 1 28 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n-1 0, 4'

[ 1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

933

(4S)-2' -(3pi ri di ni I )-7' -(tetrahi dro-2H-pi ran-4 445 AA1 4 1 1 1 8 ++++ ++++

i l metoxpespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

934

(5S)3, 7bi s(3metoxi3meti l -1 -buti n-1 446 AA42 1 1 3 ++++ ++++

i l )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

935

4, 4' ((5S)-2' -ami noespi ro[cromeno[2, 3 41 8, 2 AA42 1 1 3 +++ ++1

b] pi ridi n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-3, 7-di i l ) bi s(2-meti l

3buti n-2-01 )

936

(5S)-3bromo7(2 425 AA4 1 1 4 + +

pi ri di ni l oxi )espi ro[cromeno[2, 3b]pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazoI]-2' -ami na

937

1 -(((4S)-2-ami no7' - 405 AA47 1 1 1 8 ++++ +++

(ci cl opropi l eti ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -

xanten]-2' -i l )oxi )-2meti l -2propanol

938

(4S)-3' -fluoro-2' propoxi7' -(3 406 AA1 3 1 1 9 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

939

(4R)-3' -fluoro-2' -propoxi7' -(3 406 AA1 3 1 1 9 +++ +++

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

940

(4S)-3' -fluoro-2' -propoxi -7' -(5 407 AA1 3 1 1 9 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

941

(4R)-3' -fluoro-2' -propoxi -7' (5 407 AA1 3 1 1 9 +++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

942

1 -(((4R)-2ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 424 AA33 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l )eti ni l )ci cl obutanol

943

(4S)-2ami no-2' -(2, 2-di meti l propoxi)-7' (3 441 AA55 1 1 26 ++++ +++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9'-xanter ]-1 ' -

carboni tri l o

944

1 -(((4S)-2ami no1 ' -bromo-7' (3 496 AA54 1 1 1 8 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2' -

i l )oxi)-2meti l -2propanol

945

(4S)-2' -(3pi ridi ni 1 )7' (1 - 427 AA44 1 1 1 +++ +++

pi rrol i di ni l carboni l )espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

946

(2E)-3((4S)-2-ami no7' (5 41 5 AA60 1 1 1 +++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i 1 )-2-propenoato de meti l o

947

(2E)-3((4R)-2-ami no7' (3 41 4 AA60 1 1 1 +++ 4. 4+

pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9'-xanten]-2' -i 1 )-

2-propenoato de meti l o

948

aci do (2E)-3((4R)-2-ami no7' -(5 401 AA63 1 1 1 +++ +

pi ri mi di ni pespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]2' -

i 1 )-2propenoico

949

aci d° (2E)-3((4R)-2-ami no7' -(3 400 AA63 1 1 39 ++++ +

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i 1 )-

2propenoico

950

(2E)3((4S)-2-ami no-7' -bromoespi ro[ 1 , 3 41 6, 9 AA62 1 1 1 ++ +

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2propenoato de

meti l o

951

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi )-3(6-fluoro-3 435, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[ 1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

952

(5S)-7(2, 2-di meti l propoxi)-3(2-fluoro-3 435, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

953

(5R)-3cl oro7(3 365 AA24 1 1 2 +++ ++

pi ri di ni pespi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3] oxazol ]-2' -ami na

954

(5R)-3, 7di3pi ri di ni l espi ro[cromeno[2, 3 408 AA2 1 1 2 ++++ +++

c] pi ri di n-5, 4' 41 , 3]oxazol ]-2' -ami na

955

(5R)-3cl oro-7(3 365 AA24 1 1 2 ++ +

pi ri di ni Despi ro[cromeno[2, 3-c] pi ri di n-5,4' -

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

956

1 -(((4R)-2-ami no7' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[ 1 , 3 425 AA33 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten1-2' i l )eti ni l )ci cl obutanol

957

1 -(((4R)-2-ami no7' bromoespi ro[1 , 3-oxazol- 426 AA42 1 1 1 ++ +

4, 9' -xanten1-2' i peti ni l)ci cl obutanol

958

(4S)-1 ' bromo-2' (2, 2-di meti l propoxi )-7' -(3 404 AA54 1 1 1 8 ++++ ++++

pi ri di ni l)espi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

959

(4S)-2-ami no-7' (2, 2 364 AA53 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi)espi ro[1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]2' -carbonitri l o

960

(4S)-2' bromo7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 408, AA24 1 1 1 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

41 0

961

34(4R)-2ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 431 AA2 1 1 1 ++++ ++++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l)benzonitri l o

962

24(4R)-2ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 431 AA2 1 1 1 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l)benzonitri l o

963

(4R)-2' -(( 1 E)3, 3-di meti l -1 -buten1 -1 1 )-7' -(5 41 3, 2 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

964

(4R)-2' (5pi ri mi di ni 1)-7' -(1 , 2, 3, 6-tetrahi dro 41 2 AA2 1 1 1 ++++ ++++

4pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

299

(5S)-3(3, 3-di meti l1 -buti n-1 -1 1 )7(5 41 2, 2 AA5 1 1 3 ++++ ++++

pi ri mi di ni pespi ro[cromeno[2, 3-b]pi ri di n-5, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

965

2(((4S)-2ami no7' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3 448, 2 AA4 1 1 1 8 +++ +

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l )oxi )benzoni tril o

966

(5S)-7((3meti l-3-oxetani l)metoxi)-3 430, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

feni l espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4' -

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

967

(5S)3(ci cl opropi l eti ni 1 )7 ((3meti l 3 41 8, 2 AA1 7 1 1 4 ++++ +++

oxetani l )metoxi )espi ro[cromeno

[2, 3b]pi ridi n-5, 4' 41 , 31oxazol ]2' -ami na

968

4((4R)-2-ami no7' -(5pi ri mi di ni l)espi ro[1 , 3 51 2, 2 AA2 1 1 1 ++++ +++

oxazol-4, 9' -xanten]2' i 1 )-3, 6-di hi dro1 (2H)-

pi ri di ncarboxi l ato de tercbuti l o

969

(4S)-2' -(6-fl uoro-3pi ri di ni I )-7' -(3 425 AA1 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni pespi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

970

(4S)-2' -(6bromo3pi ri dazi ni I )-7' -(2, 2 496, 9 AA36 1 1 22 +++ +

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2ami na

971

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )-7' -(1 , 3-ti azol -5 422 AA36 1 1 22 ++++ ++

i l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-ami na

972

4((4S)-2-ami no7' -(2, 2- 440 AA36 1 1 22 +++ +

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2' i l )benzonitri lo

973

1 -(3((4S)-2-ami no7' (2, 2 457 AA36 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9'

xanten]-2' -i l )feni l )etanona

974

1 -(2((4S)-2-ami no7' -(2, 2 457 AA36 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi )espi ro[1 , 3oxazol -4, 9' -

xanten]2' i l )feni petanona

975

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi)-7' i mi dazo[1 , 2- 455, 1 AA36 1 1 22 +++ +++

a]pi ri di n-3i l espi ro[ 1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami ne

976

(4S)-2' -(3, 5-di meti l-4-i soxazol i I)-7' -(2, 2 434 AA36 1 1 22 +++ +

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

977

(4S)-2' (2, 2-di meti l propoxi )7' -(2-metoxi5 447 AA36 1 1 22 +++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

978

(4S)-2' (2, 2di meti l propoxi )7' -(1 H-i mi dazol - 405 AA36 1 1 22 +++ ++

41 1 )espi ro[ 1 , 3oxazol -4, 9' -xanten]-2-ami na

979

(4S)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(1 H-i mi dazol - 405 AA36 1 1 22 +++ ++

2-1 1)espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]2-ami na

980

5((4S)-2-ami no7' -(2, 2- 432 AA36 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9'

xanten]-2' -i 1 )-2(1 H)-pi ri di nona

981

(((4S)-2-ami no-7' (3pi ri di ni l)espi ro[1 , 3 385 AA1 4 1 1 1 8 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l)oxi)acetonitri l o

982

(4S)-2' -(ci cl opropi l eti ni I )-7' -(2metoxi2- 41 9 AA43 1 1 1 8 ++++ +++

meti l propoxi )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

983

(5S)-7(2metoxi -2meti l propoxi )-3(3 433, 2 AA1 3 1 1 4 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5,4' -

[1 , 31oxazol ]-2' -ami na

984

(1 0S)-1 -(3, 3di meti l butoxi )-8-(5 432 MM1 1 1 31 +++ +++

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n-1 0,4' -

[1 , 3]oxazo1 1-2' -ami na

985

( 1 0R)1 -(3, 3di meti l butoxi)-8(5 432 MM1 1 1 31 +++ +

pi ri mi di ni l )espi ro[cromeno[3, 2-c] pi ri di n-1 0, 4'

[1 , 3]oxazol]-2' -ami na

986

2-(((4S)-2-ami no7' -(3pi ri di ni l )espi ro[ 1 , 3 447, 2 AA4 1 1 1 8 +++ ++

oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i l)oxi)benzoni tril o

987

(4S)-2' -fluoro-7' (5pi ri mi di ni I )-3' (2, 2, 2- 447 AA3 1 1 24 + +

tri fluoroetoxpespi ro[1 , 3oxazol-4, 9' -xanten]

2-ami na

988

(1 0S)-2-cl oro-8-(3 365 AA24 1 1 8 ++ ++

pi ri di ni l )espi ro[cromeno[3, 2b] pi ri di n-1 0, 4'

[1 , 3]oxazol ]-2' -ami na

989

( 1 0S)-2, 8-di -3pi ri di ni l espi ro[cromeno[3, 2 408 AA2 1 1 8 +++ +++

b] pi ri di n-1 0, 4' 41 , 3]oxazol]-2' -ami na

990

(4R)-2-ami no-7' (2, 2- 364 AA53 1 1 22 +++ ++

di meti l propoxpespi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanteri]-2' -carboni tri l o

991

(4R)-2' -(6-fluoro-3pi ri di ni I )-7' (5 426, 2 AA1 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

992

(4R)-2' -(2, 2-di meti l propoxi )7' -(1 - 436 AA30 1 1 22 +++ ++

pi rrol i di ni l carboni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol -4, 9' -

xanten]-2-ami na

993

(2E)-3((4R)-2-ami no7' (5 41 5, 1 AA60 1 1 1 ++++ +++

pi ri mi di ni pespi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -

i 1)-2propenoato de meti l o

994

(2E)-3((4R)-2-ami no7' -(5 457, 1 AA60 1 1 1 +++ ++

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten1-2' -

i 1)-2-propenoato de tercbuti l o

995

(2E)-3((4R)-2-ami no-7' -(3 456, 1 AA60 1 1 1 +++ ++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2' -i 1 )-

2propenoato de tercbuti l o

996

(2E)-3((4R)-2-ami no-7' -bromoespi ro[ 1 , 3 458 AA62 1 1 1 + +

oxazol-4, 9' -xanten]-2' i 1 )-2propenoato de

tercbuti lo

997

2-(((4R)-2-ami no-7' -bromoespi ro[1 , 3-oxazol- 448 AA4 1 1 1 8 + +

4, 9' -xanten]-2' i l)oxi)benzonitri lo

998

(4R)-2' -(3meti lfeni I )-7' -(5 421 AA2 1 1 1 ++++ ++++

pi ri mi di ni l )espi ro[ 1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

999

(4S)-3' -(2, 2-di meti l propoxi )-2' -fl uoro-7' -(5 435 AA3 1 1 24 ++ +

pi ri mi di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2

ami na

1 000

(5S)-3, 7bi s(3, 3di meti l -1 -buti n-1 - 41 4 AA42 1 1 3 ++++ +++

i l )espi ro[cromeno[2, 3b] pi ri di n-5, 4'

[ 1 , 3]oxazol]-2' -ami na

1 001

(4R)-2' -(3metoxi -3meti l buti l )-7' -(3 430, 2 AA6 1 1 1 ++++ ++++

pi ri di ni l )espi ro[1 , 3-oxazol-4, 9' -xanten]-2-

ami na

El siguiente compuesto en la tabla 5 contiene ejemplos representativos adicionales de formulas I-IV proporcionadas por la presente invencion.

Tabla 5

Y-2

N.°deej. R2 A' R' Y Z 1002 CH3-0-CH2-CH pirimidina CH2 CH2 1003 CH3-S-CH2-CH pirimidina S ausente 1004 CH3-NH-CH2 CH pirimidina 0 ausente

1005 CH3-N(CH3)-CH2-CH piridina NH CH2 1006 CH3CH2-CH2-0-CH piridina S CH2 1007 CH3-0-CH2CH2-N 3-NH(CH3)-fenilo 0 CH2 1008 CH3-0-CH(CF3)-N piridina SO2 ausente

1009 CH2(CF3)-0-CH2-N pirazina N-Me CH2 1010 (CH3)2CHCH20-N piridazina S CH2 101 1 CH3CH2-S-CH2-N pirimidina 0 ausente 1012 CH3CH2-NH-CH2-CH piridina SO2 ausente 1013 (CH3)2NCH2-0 CH pirimidina N-Et CH2 1014 CH3-CH2-0-CH pirazina NH CH2 1015 CH3-CH2-S-CH piridazina S ausente 1016 CH3-CH2-NH CH triazina 0 ausente 1017 CH3-N(CH3)-CH2-0 N tiofeno SO2 ausente 1018 CH3CH2-CH2-0-N benzotiofeno N-Me ausente 1019 CH3-0-CH2CI--12-N bencimidazol S ausente 1020 CH3-0-CH(CF3)-N benzopirazol 0 ausente 1021 CH2(CF3)-0-CH2-N pirazol NH CH2

Los ejemplos adicionales representativos de la invencion incluyen los siguientes:

que pueden prepararse usando procedimientos similares a los descritos en Journal of Heterocyclic Chemistry (1990), 5 27, (5), 1377-81; Journal of Heterocyclic Chemistry, 27(5), 1377-81 (1990); Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania), 320(12), 1222-6; 1987 y/o Synthesis (11), 881-4 (1988).

La presente invenciOn tambien proporciona metodos para preparar compuestos de fOrmulas I-1V. En otra realizaciOn de la invenciOn, se proporciona un metodo de preparaciOn de un compuesto de formula I, comprendiendo el metodo la etapa de hace reaccionar un compuesto 20

10 20

en el que A1, R1, R2, R3, R4, R5, R8, X, Y y Z de la formula I son tal como se definen en el presente documento, con un compuesto que tiene la estructura R7-B(OH)2 en la que R7 son tal como se define en el presente documento, para preparar un compuesto de formulas I, II, Ill o IV.

La presente invenciOn tambien proporciona metodos para preparar compuestos de formulas I-IV. En otra realizacion dela invencion, se proporciona un metodo de preparaci6n de un compuesto de formula I, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20

H2N

R8 )1-1 R1 2

A1 A4 0 A-

Rs

20

en el que Al, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R8, W y X de la fOrmula I son tal como se definen en el presente documento, con un compuesto que tiene la estructura R7-B(OH)2 en la que R7 son tal como se define en el presente documento, 10 para preparar un compuesto de fOrmulas I, II, III o IV.

La presente invenciOn tambien proporciona metodos para preparar compuestos de formulas I-IV. En otra realizaciOn de la invenciOn, se proporciona un metodo de preparacion de un compuesto de formula I, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20

20

15 enel que Al, R1, R2, R3, R4, R5, R8, W y X de la formula I son tal como se definen en el presente documento, con un compuesto que tiene la estructura R7-B(OH)2 en la quo R7 son tal como se define en el presente documento, para preparar un compuesto de formulas I, II, III o IV.

En otra realizaciOn de la invencion, se proporciona un metodo de preparacion de un compuesto de formula II, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20-A

20-A

en el que Al, R1, R3, R4, R5, R7, R8, X, Y y Z de la formula I, II, III o IV son tal como se definen en el presente documento, con un R10-haluro en el quo el haluro es o bien I o bien Br, para preparar el compuesto de fOrmula I, II, Ill

o IV.

152

En aCin otra realizacion de la invencion, se proporciona un metodo de preparaciOn de un compuesto de fOrmula II, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20-A

20-A

R3 R4

en el que Ai, R1, R5, R7, W y X de la formula I, II, III o IV son tal como se definen en el presente '

5 documento, con un R -haluro en el que el haluro es o bien I o bien Br, para preparar el compuesto de formula I, II, Ill

o IV.

Tal como puede apreciarse por el experto en la tecnica, no se pretende que los esquemas de sintesis y ejemplos representativos anteriores comprendan una lista exhaustiva de todos los medios mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Metodos adicionales resultaran evidentes

10 para los expertos habituales en la tecnica. Adicionalmente, las diversas etapas de sintesis descritas anteriormente pueden realizarse en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados.

Por ejemplo, en estos procedimientos, las etapas pueden estar precedidas, o seguidas, por etapas de protecciOn/desprotecciOn adicionales segCin sea necesario. Particularmente, si se protege o se necesita proteger uno

o mas grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, en la preparaci6n de los 15 compuestos de la invencion, porque no se pretende que participen en una reaccion o transformaci6n quimica

especifica, pueden usarse diversos grupos protectores convencionales conocidos. Por ejemplo, pueden usarse grupos protectores normalmente usados en la sintesis de compuestos naturales y sinteticos, incluyendo peptidos, acidos nucleicos, derivados de los mismos y azkares, que tienen mCiltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios posiblemente sensibles a los reactivos y/o las condiciones de reaccion.

20 Enla tecnica se conocen las transformaciones de quimica de sintesis y metodologias de grupos protectores (protecciOn y desprotecci6n) Utiles en la sintesis de los compuestos inhibidores descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A.

25 Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2a edici6n (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, r edicion, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Pueden prepararse sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables, de un compuesto de la invenciOn que

30 tiene un grupo de formacion de sal, de una manera convencional o de una manera conocida por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, pueden obtenerse sales de adiciOn de acid° de compuestos de la invencion mediante tratamiento con un acid° o con un reactivo de intercambio ani6nico adecuado. Tambien puede convertirse una sal con dos moleculas de acid° (por ejemplo un dihalogenuro) en una sal con una molecula de acido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); esto puede realizarse mediante calentamiento hasta obtener una masa fundida, o

35 por ejemplo mediante calentamiento como un solid° a alto vacio a temperatura elevada, por ejemplo de desde 50°C hasta 170°C, expulsandose una molecula del acido por molecula del compuesto.

Habitualmente pueden convertirse sales de acido en compuestos de base libre, por ejemplo tratando la sal con agentes basicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o hidr6xidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidr6xido de sodio. Las sales 40 adecuadas y a modo de ejemplo, y su preparaciOn, se describen en el presente documento en la secciOn de definiciones de la solicitud.

Todos los procedimientos de sintesis descritos en el presente documento pueden Ilevarse a cabo en condiciones de reacci6n conocidas, ventajosamente en las descritas en el presente documento, o bien en ausencia o bien en presencia (habitualmente) de disolventes o diluyentes. Tal coma aprecian los expertos habituales en la tecnica, los 45 disolventes deben ser inertes con respecto a, y deben poder disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los disolventes deben poder solubilizar parcial o totalmente los reactantes en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensacion o agentes de neutralizacion, por ejemplo intercambiadores iOnicos,

normalmente intercambiadores cationicos, por ejemplo en forma de H. La capacidad del disolvente para permitir y/o

influir sobre el avance o la velocidad de la reacci6n depende generalmente del tipo y de las propiedades del/de los disolvente(s), las condiciones de reaccion incluyendo la temperatura, presion, condiciones atmosfericas tales como en una atmOsfera inerte bajo argon o nitr6geno, y la concentracion, y de los propios reactantes.

Los disolventes adecuados para Ilevar a cabo reacciones para sintetizar compuestos de la invenciOn incluyen agua; esteres, incluyendo alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, Et0Ac; eteres incluyendo eteres alifaticos, por ejemplo, Et20 y dimetil eter de etilenglicol o eteres ciclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromaticos liquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo Me0H, Et0H, 1-propanol, IPOH, n-y t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH2Cl2, CHCI3 y CCI4; amidas de acid° incluyendo DMF; sulfOxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases nitrogenadas heterociclicas, por ejemplo piridina; acidos carboxilicos, incluyendo acidos alcanocarboxilicos inferiores, por ejemplo, AcOH; acidos inorganicos incluyendo HCI, HBr, HF y H2SO4; anhidridos de acidos carboxilicos, incluyendo anhldridos de acidos de alcano inferior, por ejemplo, anhidrido acetico; hidrocarburos ciclicos, lineales o ramificados, incluyendo ciclohexano, hexano, pentano e isopentano, y mezclas de estos disolventes, tales como combinaciones de disolventes puramente organicos o

combinaciones de disolventes que contienen agua, por ejemplo, disoluciones acuosas. Estos disolventes y mezclas de disolventes tambien pueden usarse en el "tratamiento final" de la reaccion asi como en el procesamiento de la reacciOn y/o el aislamiento del/de los producto(s) de reaccion, tal como en cromatografia.

En la tecnica se conocen metodos de purificacion e incluyen, por ejemplo, cristalizacion, cromatografla (en fase liquida y gaseosa), extraccion, destilacion, trituraciOn y HPLC de fase inverse. En la tecnica se conocen condiciones de reacciones tales como temperatura, duraci6n, presion y atmosfera (gas inerte, ambiental) y pueden ajustarse segOn sea apropiado para la reaccion.

Los materiales de particle de la invencion o bien se conocen, o bien estan disponibles comercialmente o bien pueden sintetizarse de manera analoga a, o segun, metodos que se conocen en la tecnica. Muchos materiales de particle pueden prepararse segun procedimientos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando procedimientos

descritos en los ejemplos. En la sintesis de materiales de particle, pueden protegerse grupos funcionales con grupos protectores adecuados cuando sea necesario. Los grupos protectores, su introduccion y eliminacion se describieron anteriormente.

Los compuestos de la presente invencion pueden presentar, en general, uno o mas atomos de carbono asimetricos y par tanto pueden existir en forma de isOmeros 6pticos asi coma en forma de mezclas racemicas o no racemicas de ios mismos. Aunque en las fOrmulas I-IV se muestran sin tener en cuenta la estereoquimica, la presente invencion incluye tales isomeros opticos y diestereameros, asi coma los estereoisomeros R y S enantiornericamente puros, resueltos y racemicos, asi coma otras mezclas de estereoisOmeros RySy sales farmaceuticamente aceptables de

los mismos.

Los isomeros Opticos pueden obtenerse mediante resoluciOn de las mezclas racemicas segOn procedimientos convencionales, par ejemplo, mediante formed& de sales diastereoisomericas, mediante tratamiento con un acid° o base Opticamente activo. Ejemplos de acidos apropiados son acid° tartaric°, diacetiltartarico, dibenzoiltartarico, ditoluoiltartarico y canforsulfonico y entonces separacion de la mezcla de diastereoisomeros mediante cristalizaciOn seguida par liberacion de las bases 6pticamente actives de las sales. Un procedimiento diferente para la separacion de isomeros Opticos implica el uso de una columna de cromatogratia quiral Optimamente elegida para maximizar la separacion de los enantiomeros. Todavia otro metodo disponible implica la sintesis de molecules diastereoisomericas covalentes hacienda reaccionar compuestos de la invencion con un acid° Opticamente puro en una forma activada o un isocianato Opticamente puro. Los diestereoisOmeros sintetizados pueden separarse mediante medios convencionales tales coma cromatografia, destilaciOn, cristalizacion o sublimacion, y entonces hidrolizarse para proporcionar el compuesto enantiomericamente puro. Los compuestos opticamente activos de la

invenciOn pueden obtenerse asimismo usando materiales de particle 6pticamente activos. Estos isomeros pueden estar en forma de un acid° libre, una base libre, un ester o una sal. Todas de tales formas isomericas de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invenciOn.

Los compuestos de la invenciOn tambien pueden representarse en mOltiples formas tautomericas. Con frecuencia los tautomeros existen en equilibria entre si y se convierten uno en otro en condiciones medioambientales y fisiolOgicas. Los compuestos de la invencion tambien pueden producirse en formas isomericas de doble enlace cis o trans o E o

Z. La invencion incluye expresamente todas las formas tautomericas de los compuestos descritos en el presente document°.

Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invencion.

La presente invencion tambien incluye compuestos marcados con is6topos, que son identicos a los mencionados en el presente documento, salvo par el hecho de que se sustituyen uno o mas atomos par un atom° que tiene un nOmero de masa o masa atOmica diferente del nOmero de masa o masa ate:If-nice habitualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isOtopos que pueden incorporarse en compuestos de la invenciOn incluyen is6topos de

13C, 14C, 15N, 160,

hidrOgeno, carbono, nitrogen°, oxigeno, fOsforo, flOor y cloro, tales coma 2H (deuterio), 3H (tritio),

170, 31p, 32F, 35s, 18F y

36C1.

Los compuestos de la presente invencion que contienen los is6topos anteriormente mencionados y/u otros isOtopos de otros atomos estan dentro del alcance de esta invenciOn. Algunos compuestos marcados con isotopos de la presente invencion, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son 5 utiles en ensayos de distribuci6n tisular de farmaco y/o sustrato. Se prefieren particularmente los isotopos deuterados (2H), tritiados (3H) y con carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparacion y deteccion. Adernas, la sustituci6n por isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificacion reducidos y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Generalmente pueden

prepararse compuestos marcados con isOtopos de esta invenciOn sustituyendo un reactivo no marcado con isOtopos facilmente disponible por un reactivo marcado con isotopos.

EVALUACION BIOLOGICA

Los compuestos de la invencion pueden modificarse anadiendo funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biolOgicas selectivas. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invencion muestran 15 farmacocinetica y farmacodinamia mejoradas, que estan relacionadas, directa y indirectamente, con la capacidad del compuesto para ser eficaz para su uso previsto. Por ejemplo, se ha encontrado que los compuestos presentan propiedades de aclaramiento y eliminacion favorables, que se prestan facilmente a potenciar las propiedades PK y PD in vivo, que a su vez ayudan a potenciar la cobertura de diana terapeutica para los compuestos y dosificaciones eficaces proyectadas mediante propiedades de absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion in vivo. El aumento

dela penetraciOn biolOgica en un compartimento biologico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfatico, sistema nervioso central), aumento de la disponibilidad oral, aumento de la solubilidad para permitir la administraci6n mediante inyecci6n y alterar el aclaramiento, metabolismo y/o tasa de excrecion son factores importantes para descubrir que compuesto puede ser un farmaco Otil y cual no.

Aunque las propiedades farmacolOgicas de los compuestos de la invenciOn (formulas I-III) varian con el cambio

25 estructural, en general, la actividad que presentan los compuestos de formulas I-Ill puede demostrarse tanto in vitro como tambien in vivo. Se han Ilevado a cabo los siguientes ensayos farmacolOgicos mostrados a modo de ejemplo con los compuestos segun la invencion para evaluar y caracterizar la capacidad del compuesto para modular la actividad BACE y regular la escisiOn de proteina precursora de beta-amiloide, reduciendo o inhibiendo asi la producci6n de beta-amiloide.

Ensayo de FRET (transferencia de energia por resonancia de fluorescencia) de BACE enzimatico in vitro (datos de ensayo enzimatico en las tablas I, II, Ill y IV de los ejemplos)

El tampon de ensayo usado en este examen es acetato 0,05 M, pH 4,2, DMSO al 10% final, Genapol 100 uM (que es un detergente no iOnico, por debajo de su concentracion micelar critica). Se preincuba la enzima beta-secretasa (0,2 nM) durante una hora con inhibidores, normalmente en aproximadamente 1 ul de DMSO segOn una dilucion en

35 serie, anadidos a la misma. Este ensayo se inicia eficazmente mediante la adici6n de sustrato de FRET (50 nM) y se incuba la combinacion durante una hora. Se termina el ensayo de FRET con la adici6n de tamp6n Tris, que eleva el pH hasta la neutralidad y se determina la fluorescencia. El sustrato de FRET es un peptido con fluor6foro y extintor disponibles comercialmente, en lados opuestos del sitio de escisiOn de BACE. La escisiOn proteolitica del sustrato de FRET libera la extincion de fluorescencia (excitaciOn a 488 nm y emision a 425 nm).

Delos compuestos sometidos a prueba, los datos enzimaticos de FRET de BACE in vitro para cada uno de los ejemplos 5-7, 9-226 y 301-1001 se proporcionan en las tablas I, II, Ill y IV. La leyenda de los datos para el ensayo de FRET de BACE in vitro es la siguiente:

"+" significa que el ejemplo del compuesto tiene un valor de CI50 de = o > 5 uM;

"++" significa que el ejemplo del compuesto tiene un valor de CI50 en el intervalo de 1,0 uM -5,0 uM (de <5,0 uM a = 45 o>1,0 um);

"+++" significa que el ejemplo del compuesto tiene un valor de CI50 en el intervalo de 100 nM -1,0 uM (de <1,0 uM a = o >0,1 uM); y

"++++" significa que el ejemplo del compuesto tiene un valor de CI50 en el intervalo de menos de 100 nM (<0,1 uM).

Ensayo basado en celulas de BACE in vitro

El ensayo basado en celulas mide la inhibici6n o reduccion de A640 en medio condicionado de celulas tratadas con compuesto de prueba que expresan proteina precursora de amiloide.

Se sembraron en placas celulas que expresaban de manera estable proteina precursora de amiloide (APP) a una densidad de 40 K celulas/pocillo en placas de 96 pocillos (Costar). Se cultivaron las celulas durante 24 horas a 37°C y en CO2 al 5% en DMEM complementado con el 10% de FBS. Entonces se anadieron los compuestos de prueba a

las celulas en concentraciones de respuesta a la dosis de 10 puntos siendo la concentracion inicial o bien de 1001AM

o bien de 10 M. Se diluyeron los compuestos a partir de disoluciones madre en DMSO y la concentracion final en DMSO de los compuestos de prueba en las celulas fue del 0,1%. Tras 24 h de incubacion con los compuestos de prueba, se recogieron los medios condicionados sobrenadantes y se determinaron los niveles de A1340 usando un

ensayo ELISA de tipo sandwich. Se calculO la CI50 del compuesto a partir del porcentaje de control o porcentaje de inhibiciOn de A1340 en funciOn de la concentraciOn del compuesto de prueba.

Se realize) el ensayo ELISA de tipo sandwich para detectar A1340 en placas de microtitulacion de 96 pocillos, que se pretrataron con anticuerpo de cabra anti-IgG de conejo (Pierce). El par de anticuerpos de captura y deteccion que se usaron para detectar Af340 a partir de sobrenadantes celulares fueron pAb40 purificado por afinidad (Biosource) y

6E10 biotinilado (Signet Labs Inc.), respectivamente. La concentracion Optima para el anticuerpo pAb40 fue de 31.1g/m1 en Superblock/I-BS (Pierce) que se complemento con el 0,05% de Tween 20 (Sigma). La concentracion Optima para el anticuerpo de detecciOn 6E10 biotinilado fue de 0,5 1.1g/m1 en Superblock/TBS (Pierce) que se habia complementado con el 2% de suero de cabra normal y el 2% de suero de ratOn normal.

Se incubaron los sobrenadantes celulares con el anticuerpo de captura durante 3 h a 4°C, seguido por 3 etapas de

lavado en TBS-Tween (0,05%). La incubaciOn con el anticuerpo de deteccion fue durante 2 h a 4°C, de nuevo seguido por las etapas de lavado tal como se describio anteriormente. La lectura final del ensayo ELISA es la fluorescencia con resolucion temporal (cuentas por minuto) usando reactivos de Delfia estreptavidina-europio y disoluciones de potenciacion (Perkin Elmer) y el contador de milltiples etiquetas Victor 2 (Perkin Elmer).

De los compuestos sometidos a prueba, los datos del ensayo basado en celulas para cada uno de los ejemplos 5-7, 9-226 y 301-1001 se proporcionan en las tablas 1, 11, III y IV. La leyenda de los datos para el ensayo basado en celulas de BACE1 es la siguiente:

"+" significa que el ejemplo del compuesto tiene un valor de CI50 de = o > 5 uM;

"++" significa que el ejemplo del compuesto tiene un valor de CI50 en el intervalo de 1,0 uM -5,0 uM (de <5,0 uM a =

o >1,0 uM);

"+++" significa que el ejemplo del ejemplo tiene un valor de CI50 en el intervalo de 100 nM -1,0 uM (de <1,0 uM a = o >0,1 uM); y

"++++" significa que el ejemplo del ejemplo tiene un valor de CI50 en el intervalo de menos de 100 nM (<0,1 uM).

Inhibicion in vivo de beta-secretasa

Pueden usarse varios modelos de animales, incluyendo rat6n, rata, perro y mono, para examinar la inhibicion de la

actividad beta-secretasa in vivo tras la administracion de una muestra de compuesto de prueba. Los animales usados en esta invencion pueden ser animales silvestres, transgenicos o con deficiencia genica. Por ejemplo, el modelo de rat& Tg2576, preparado y realizado tal como se describe en Hsiao et al. , 1996, Science 21 A, 99 -102, y otros animales no transgenicos o con deficiencias genicas son utiles para analizar la inhibicion in vivo de la producci6n de peptido beta-amiloide (Abeta) en presencia de compuestos de prueba inhibidores. Generalmente, a

ratones Tg2576 de 2 a 18 meses de edad, ratones con deficiencia genica o animales no transgenicos, se les administran compuestos de prueba formulados en vehiculos, tales como ciclodextrano, tampones fosfato, hidroxipropilmetilcelulosa u otros vehiculos adecuados. De una a veinticuatro horas tras la administracion del compuesto, se sacrifican los animales y se extirpan los cerebros asi como liquido cefalorraquideo (LCR) y plasma para el analisis de los niveles de A-beta y las concentraciones de farmaco o compuesto de prueba (Dovey at al. , 2001, Journal of Neurochemistry, 76,173 -181). Comenzando a tiempo 0, se administra a los animales mediante sonda nasogastrica, u otros medios de administracion tales como inyeccion intravenosa, un compuesto de prueba inhibidor de hasta 100 mg/kg en una formulacion convencional, habitual, tal como hidroxipropilmetilcelulosa al 2%, Tween80 al 1%. Un grupo de animales separado recibe hidroxipropilmetilcelulosa al 2%, Tween80 al 1% solos, que no contienen ningun compuesto de prueba, y sirven como grupo de control de vehiculo. Al final del periodo de

prueba, se sacrifican los animales y se extirpan tejidos cerebrales, plasma o liquid° cefalorraquideo. Se homogenizan los cerebros o bien en 10 vokimenes (ply) de dietilamina al 0,2% (DEA) en NaCI 50 mM (Best etal. , 2005, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313, 902 -908) o bien en 10 voliimenes de TritonX100 al 0,5% en solucion salina tamponada con Tris (pH a aproximadamente 7,6). Se centrifugan los homogeneizados a 355.000 g, a 4°C durante 30 minutos. Entonces se analizan sobrenadantes de cerebro o LCR para determinar la presencia de peptido A-beta mediante ensayos ELISA de tipo sandwich especificos basados en tecnologia de ECL (electroquimioluminiscencia). Por ejemplo, se mide Abeta40 de rata usando 4G8 biotinilado (Signet) como anticuerpo de captura y Fab40 (un anticuerpo interno especifico para el extremo C-terminal de Abeta40) como anticuerpo de deteccion. Por ejemplo, 4 horas tras la administraci6n de una dosis oral de 30 mg/kg del compuesto de prueba en hidroxipropilmetilcelulosa al 2%, Tween80 al 1% (pH 2,2) a ratas Sprague Dawley macho de 200 g, se miden los niveles de peptido beta-amiloide para determinar la reducciOn en el X% y el Y% en liquido cefalorraquideo y en el cerebro, respectivamente, en comparaciOn con los niveles medidos en los ratones de control o tratados con vehiculo.

Vehiculos reales usados: Oral: HPMC al 2%, Tween80 al 1%, pH 2,2

IV: Et0H al 5%, propilenglicol al 45% en dextrosa al 5%

Se ha mostrado generalmente que los compuestos de la invencion reducen la formaciOn y/o deposici6n de peptido beta-amiloide en el liquido cefalorraquideo asi como en el cerebro de un rat6n o una rata a concentraciones de

dosificacion tanto de 10 mpk (mpk = mg de compuesto par kg de animal) coma de 30 mpk tras 4 h. Par ejemplo, los ejemplos n.°s 490, 286, 495, 291, 287, 293, 513, 515, 517, 290, 288, 531, 540, 292, 289, 545, 294, 563, 296, 586, 295, 297, 662, 663, 673, 689, 744, 763, 289, 808, 817, 956, 299, 51, 56, 58, 61, 65, 47, 92, 104, 143, 185b y 202 mostraron una reducciOn en porcentaje del 28% y el 9%; el 73% y el 57%; el 72% y el 57% (ambos a 30 mpk); el 62% y el 32%; el 48% y el 32%; el 73% y el 63%; el 18% y el 13%; el 56% y el 39%; el 56% y el 36%; el 63% y el 33%; el 69% y el 48%; el 45% y el 25%; el 40% y el 7%; el 57% y el 29%; el 49% y el 23%; el 73% y el 58% (ambos a 30 mpk); el 86% y el 73% (ambos a 30 mpk); el 54% y el 41%; el 61% y el 40%; el 32% y el 11%; el 78% y el 66% (ambos a 30 mpk); el 69% y el 54% (ambos a 30 mpk); el 53% y el 34% (ambos a 30 mpk); el 57% y el 44% (ambos a 30 mpk); el 81% y el 63% (ambos a 30 mpk); el 69% y el 41% (ambos a 30 mpk); el 37% y el 26%; el 69% y el 59% (ambos a 30 mpk); el 69% y el 52% (ambos a 30 mpk); el 55% y el 43% (ambos a 30 mpk); el 44% y el 25% (ambos a 30 mpk); el 25% y el 8% (ambos a 30 mpk); el 84% y el 81% (ambos a 30 mpk); el 47% y el 25%; el 76% y el 35% (ambos a 30 mpk); el 45% y el 29%; el 50% y el 18%; el 48% y el 21%; el 39% y el 2%; el 62% y el 49% (ambos a 30 mpk); el 58% y el 43%; el 69% y el 37% (ambos a 30 mpk); el 72% y el 58% (ambos a 30 mpk) y el 67% y el 55% (ambos a 30 mpk) en los niveles de A-beta en LCR y en el cerebra a 10 mpk (excepto cuando se indica 30 mpk), respectivamente.

INDICACIONES

Par consiguiente, los compuestos de la invencion son Utiles para, pero sin limitarse a, la prevenciOn o el tratamiento de enfermedades relacionadas con beta-secretasa, incluyendo enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invencion tienen la capacidad de modular la actividad de la enzima beta-secretasa, regulando asi la produccion de beta-amiloide (peptido Abeta) y reduciendo la formacion y deposicion de peptido Abeta tanto en el liquid° cefalorraquideo como tambien en el cerebra, dando como resultado una disminucion de las placas amiloides en el cerebra. En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado can una enzima beta-secretasa en un sujeto, comprendiendo el compuesto para su uso administrar al sujeto una cantidad de dosificacion eficaz de un compuesto de formulas I -IV. En otra realizacion, se proporciona un compuesto para su uso en la reduccion de la produccion de beta-amiloide, y en la reducci6n de la formacion de placas en el cerebra. En otra realizacion, se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento, la prevenciOn o la mejora de una enfermedad o un trastorno caracterizado por los dep6sitos de beta-amiloide o los niveles de beta-amiloide elevados en un sujeto, comprendiendo el compuesto para su uso administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun cualquiera de las formulas I, II, II-A, Ill, Ill-A, III-B, IV, IV-A, IV-B y IV-C. En aim otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de la

enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo incluyendo leve, moderado y/o grave, sindrome de Down, disminuciOn cognitiva, demencia senil, angiopatia amiloide cerebral o un trastorno neurodegenerativo.

Par consiguiente, los compuestos de la invencion seran Utiles en terapia coma agentes que actilan en el SNC en el tratamiento de trastornos neurologicos y estados relacionados.

Ademas de ser utiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son Utiles para el tratamiento

veterinario de animales de compania, animales exoticos y animales de granja, incluyendo mamiferos y roedores. Par ejemplo, pueden tratarse animales incluyendo caballos, perros y gatos con compuestos proporcionados por la invencion.

FORMULACIONES Y USO

Se pretende que el tratamiento de enfermedades y trastornos en el presente document° tambien incluya la

administracion terapeutica de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceutica del mismo, o una composiciOn farmaceutica de cualquiera de ellos, a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamifero, lo mas preferiblemente un ser humano) que puede necesitar un tratamiento preventivo, tal como, par ejemplo, para el dolor y la infiamacion. El tratamiento tambien abarca la administraciOn profilactica de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceutica del mismo, o una composicion farmaceutica de cualquiera de ellos, a un sujeto (es decir, un animal,

preferiblemente un mamifero, lo mas preferiblemente un ser humano). Generalmente, al sujeto le diagnostica

inicialmente un medico acreditado y/o un profesional medico autorizado y se sugiere, recomienda o prescribe un regimen para el tratamiento profilactico y/o terapeutico mediante la administraciOn del/de los compuesto(s) o composiciones de la invencion.

La cantidad de compuesto(s) que se administra(n) y el regimen de dosificaci6n para tratar trastornos neurolOgicos y

enfermedades mediadas par beta-secretasa con los compuestos y/o las composiciones de esta invenciOn depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, sexo y estado medico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la via y frecuencia de administracion y el compuesto particular empleado. Par tanto, el regimen de dosificaciOn puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando metodos

convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, mas ventajosamente de aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg e incluso mas ventajosamente de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada y debe ser ütil para todos los compuestos para su uso dados a

conocer en el presente documento. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al dia.

Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invenciOn solo, en los metodos descritos, el compuesto administrado estara normalmente presente como principio activo en una composicion farmaceutica. Por tanto, en otra realized& de la invencion, se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de esta invencion en combined& con un excipiente farmaceuticamente aceptable, que incluye diluyentes, portadores y adyuvantes (denominados colectivamente en el presente documento materiales "excipientes") tal como se describe en el presente documento, y, si se desea, otros principios activos. Una composiciOn farmaceutica de la invencion puede comprender una "cantidad eficaz" de un compuesto de la invenciOn o una "cantidad de dosificacion eficaz" de un compuesto de la invencion. Una "cantidad de dosificacion eficaz" de un compuesto de la invencion incluye una cantidad inferior, igual o superior a una cantidad eficaz del compuesto. Por ejemplo, una composicion farmaceutica enla que se requieren dos o mas dosificaciones unitarias, tales como en comprimidos y capsules, para administrar una cantidad eficaz del compuesto, o alternativamente una composicion farmaceutica de multiples dosis, tal como polvos y liquidos, en la que se administra una cantidad eficaz del compuesto mediante la administraciOn de una

parte de la composicion.

El/los compuesto(s) de la presente invencion puede(n) administrarse mediante cualquier via adecuada,

preferiblemente en forma de una composicion farmaceutica adaptada a tal via y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y las composiciones de la presente invenciOn pueden administrarse, por ejemplo, por via oral, mucosa, topica, rectal, pulmonar tal coma mediante pulverized& para inhalacion, o por via

parental incluyendo por via intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular, intraesternal y tecnicas de infusiOn, en formulaciones de unidad de dosificacion que contienen portadores, adyuvantes y vehiculos farmaceuticamente aceptables convencionales.

Para la administracion oral, la composicion farmaceutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, una capsule, una suspension o un liquido. La composiciOn farmaceutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificacion que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificacion son comprimidos o capsules. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, ventajosamente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg y normalmente de desde aproximadamente 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamifero puede varier ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, una vez mas, puede determinarse

usando metodos y practices de rutina.

Par fines terapeuticos, los compuestos activos de esta invencion se combinan habitualmente con uno o mas

adyuvantes u otros "excipientes" apropiados para la via de administraciOn indicada. Si se administran por via oral segOn dosis, los compuestos pueden mezclarse con lactose, sacarosa, polvo de almid6n, esteres de celulosa de acidos alcanoicos, esteres alquilicos de celulosa, talco, acid° estearico, estearato de magnesio, &id° de magnesia, sales de sodio y de calcio de los acidos fosfOrico y sulfOrico, gelatine, goma arabiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinilico), para former la formulacion final. Par ejemplo, el/los compuesto(s)

activo(s) y excipiente(s) puede(n) prepararse coma comprimidos o encapsularse mediante metodos conocidos y aceptados para su administracion conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen, sin limitaciOn, pastillas, comprimidos, capsules de gelatine de cubierta blanda y dura, trociscos, formas que pueden disolverse par via oral y formulaciones de liberacion retardada o controlada de los mismos. Particularmente, las formulaciones en capsule o comprimido pueden contener uno o mas agentes de liberacion controlada, tales coma

hidroxipropilmetilcelulosa, coma dispersion con el/los compuesto(s) activo(s).

Las formulaciones para administraci6n parenteral pueden ester en forma de disoluciones o suspensiones para inyecciOn esteriles, isotOnicas, acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de granulos o polvos esteriles usando uno o mas de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administraciOn oral o usando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maiz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, alcohol bencilico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. En la tecnica farmaceutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administraci6n. El principio activo tambien puede administrase mediante inyecciOn coma una composicion con portadores adecuados incluyendo solucion saline, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es

decir Captisol), solubilizaciOn con codisolventes (es decir propilenglicol) o solubilizacion micelar (es decir Tween 80).

La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disoluciOn o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxic°, aceptable par via parenteral, par ejemplo coma una disoluci& en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que pueden emplearse ester' agua, solucion de Ringer y disoluciOn isotonica de cloruro de sodio. Ademas, convencionalmente se emplean aceites fijos, esteriles, como disolvente o media de

suspension. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insipid°, incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acid° oleico encuentran uso en la preparaci6n de productos inyectables.

El principio activo tambien puede administrarse mediante inyecciOn como una composicion con portadores adecuados incluyendo soluciOn salina, dextrosa o agua. El regimen de dosificacion parenteral diario sera de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total y preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg.

Parala administracion pulmonar, la composicion farmaceutica puede administrase en forma de un aerosol o con un inhalador que incluye aerosol en polvo seco.

Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizaciOn y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Adicionalmente pueden prepararse comprimidos y pastillas con

recubrimientos entericos. Tales composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

COMBINACIONES

Aunque los compuestos de la invencion pueden dosificarse o administrarse como el Calico agente farmaceutico activo, tambien pueden usarse en combinacion con uno o mas compuestos de la invencion o junto con otros

agentes. Cuando se administran como una combinacion, los agentes terapeuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran simultanea o secuencialmente en momentos diferentes, o los agentes terapeuticos pueden administrarse como una (mica composiciOn.

Se pretende que la frase "coterapia" (o "terapia de combinacion"), al definir el uso de un compuesto de la presente invenciOn y otro agente farmaceutico, abarque la administracion de cada agente de una manera secuencial en un

regimen que proporcionara efectos beneficiosos de la combinaci6n farmacolOgica, y tambien se pretende que abarque la coadministracion de estos agentes de una manera sustancialmente simultanea, tal como en una (mica capsula que tiene una raz6n fija de estos agentes activos o en milltiples capsulas separadas para cada agente.

Especificamente, la administracion de compuestos de la presente invencion puede realizarse junto con terapias adicionales conocidas por los expertos en la tecnica en la prevenciOn o el tratamiento de beta-secretasa, gamma

secretasa y/u otros reactivos que se sabe que influyen en la formacion y/o deposicion de beta-amiloide, responsable por lo demas de la formaci6n de placas en el cerebro.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinacion emplean los compuestos de esta invencion dentro de los intervalos de dosificacion aceptados. Tambien pueden administrarse compuestos de fOrmulas I y II de manera secuencial con agentes antiinflamatorios conocidos cuando una formulacion de combinaciOn no es

apropiada. La invencion no esta limitada en cuanto a la secuencia de administraci6n; los compuestos de la invenciOn pueden administrarse o bien antes, o bien simultaneamente a o bien tras la administracion del agente antiinflamatorio conocido.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de formula I:

   Y-Z

   o un estereoisomero, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que 5 Ales CR6 o N; A2 es CR5 o N; A3 es CR4 o N; A4 es CR3 o N; A5 es CR1 o N;

   10 A6es CR6 o N; T1 es CR2 o N;

   T2 es CR7 o N, siempre que (1) cuando T1 es N entonces A5 es CR1; y (2) no mas de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5, A6, T1 y T2 sean N;

   cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1_6, CN, OH, -0

   15 alquiloCi_6, -S(0)0-alquilo C1_6, -NH-alquilo C1-6 o -C(0)-alquilo C1_6, en los que el alquilo Cis y la parte alquilo C1-6 de -0-alquilo C1-6, -S(0)0-alquilo C1-6, -NH-alquilo Ci y -C(0)-alquilo Ci estan opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de F, oxo u OH;

   cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, alguenilo C21, NRioRio, c(o)Rio, s(0)R10,,

   alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4_8, CN, OR16, SW°, s(0)2R10

   NRioc(0)-10,

   , 0-10

   201-( C(0)NR16R16, NR10S(0)2R10 S(0)2NR1°, NR16C(0)NR1 oun anillo monociclico de 4, 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C343, cicloalguenilo C4,3 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de

   25 R90R");

   cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0alquilo C1_6, S(0)0-alquilo C1_6, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6;

   cada R9, independientemente, es -C(0)R16, -S(0)2R10, -C(0)NHR16, -NHC(0)R16, -NHC(0)NHR16, -S(0)2NHR1° o -NHS(0)2R16;

   30 cadaR10, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10,

   alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil Cl_ io)amino-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo Ciio o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-12 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es 35 biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, (alquil C1.10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, alcoxilo

   tioalcoxilo Ci_io y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo,

   5 (alquil di(alquil C1_10)amino-, tioalcoxilo C1.10, bencilo o fenilo; Wes CR1R1; X es 0 o S; Yes 0; Z esta ausente; y

   10 cadao independientemente, es 0, 1 6 2.
2. 2. Compuesto segOn la reivindicacion 1, o un estereoisomero, taut6mero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que T1 es CR2; T2 es CR7; 15 A2es CR5; A3 es CR4; A4 es CR3;

   A5 es CR1; y A8 es CR8.

   20 3. Compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

   uno de R2 y R7, independientemente, es un anillo monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbon°, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, NoSy estando opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

   25 elotro de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6,

   10, sR10, NR10R10, c(o)R10, s(0)2R10,

   alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, CN, OR

   C(0)NR10R10, NR10s(0)2R10, s(0)2NR10, NR10c(0)NR10R10,

   NR10C(0)R10,en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 estan opcionalmente sustituidos,

   g

   independientemente, con 1-5 sustituyentes de R o Rio;

   30 cadauno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, CF3, OCF3, metilo, etilo, CN, OH, OCH3, SCH3, NHCH3 o C(0)CH3; y

   cada uno de R3 y R8, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, CN, OH, 0alquilo C1_6, S-alquilo Ci_6, NH-alquilo Cl_s o C(0)-alquilo C1-6.
3. 4. Compuesto segOn la reivindicacion 3, en el que R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo,

   35 piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10.
4. 5. Compuesto segOn la reivindicacion 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

   40 R2es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, OR10, SR10,

   NRWRi° o un anillo seleccionado de fenilo, piridina, pirimidina, dihidropirano, morfolina, oxazol, isoxazol, azetidina, pirano, pirazol e imidazol, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y anillo estan opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes de R9 o R10;

   cada uno de R1, R4, R5 y R8, independientemente, es H, F, Cl, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3;

   45 cadauno de R3 y R8, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-6, CN, OH, 0alquilo Ci_6, S-alquilo Ci_6, NH-alquilo Ci.6 o C(0)-alquilo Ci-e; Y

   R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piranha, o R7 es -0-alquilo C1.10, estando dicho anillo y -0-alquilo Ci_io opcionalmente sustituidos,

   5 independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R13.
5. 6. Compuesto segun la reivindicaciOn 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

   R2 es halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, OW° o SW°, en el que el alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-8 y cicloalquilo C3-8 estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R13;

   10 cadauno de R1, R4, R6 y R6, independientemente, es H, F, metilo, CN u OH; cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, F, Cl, CF3, metilo, CN, OH, OCH3, SCH3 o NHCH3; R7 es un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo o tiofenilo, estando

   dicho anillo opcionalmente sustituido, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R13; Wes CH2, -CHF o -CCH3; Y

   15 Xes O.
6. 7. Compuesto segun la reivindicacion 1, o un estereoisomero, taut6mero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene una formula general IV-A

   R5

   IV-A

   en la que

   20 Ales CR6 o N;

   A3 es CR4 o N;

   A4 es CR3 o N; siempre que no mas de uno de A', A3 y A4 sea N;

   R1,R4 5 yR8

   cada uno de,R i, ndependientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

   cada uno de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo Ci.6, alquenilo c2_p, sal°, NRioR,o,

   25 alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquenilo C4.5, CN, Oak', C(0)R13, S(0)2R10, NRi Rio, iuNRios(0.2-010

   NR13C(0)R13, C(0) u ) K , S(0)2NR1°, NR1°C(0)NR1 K o un anillo monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 0 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, en los que el alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 y anillo

   30 estanopcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R13;

   cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1-8, CN, OH, 0alquilo C1_6, S-alquilo C1_6, NH-alquilo Cl_s o C(0)-alquilo C1-6;

   _

   cada R9, independientemente, es -C(0)R13, -S(0)2R1 C(0)NHR13, -NHC(0)R13, -NHC(0)NHR13, -S(0)2NHR13 o -NHS(0)2R13;

   35 cadaR13, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C1o, (alquil di(alquil Ci_ io)amino-, alcoxilo C110, tioalcoxilo C1_10 o un monociclo de 3-8 miembros o un biciclo de 6-10 miembros,

   completamente saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos Si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil Ci_10)amino-, alcoxilo

   C11o,tioalcoxilo C1.10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci_10)amino-, di(alquil C1_10)amino-, tioalcoxilo C1_10, bencilo o fenilo;

   Wes CH2, -CHF o -CH-alquilo C1-3; Y

   X es 0 o S.
7. 8. Compuesto segiin la reivindicacion 7, o un estereois6mero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

   Al es CR6;

   A3es CR4;

   A4 es CR3;

   R1,R4 5 yR8

   cada uno de,R i, ndependientemente, es H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CH3, C2H5, CN, OH, OCH3;

   R2 es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_8,

   NRioRio, c(o)Rio, s(0)2R10, Nizz10c(o)R10,

   cicloalquenilo C4_8, CN, OW°, SRI°, C(0)NR16R10,
8. -.10

   NR1°s(0)2R1°, s(0)2NR10, NR10C(0)NR10oun anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 a 10 miembros, en el que el alquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4_6 y anillo estan opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1-5 sustituyentes de R6 o R16;

   cada uno de R3 y R6, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0alquiloC1-6, S-alquilo C1.8, NH-alquilo C1.8 o C(0)-alquilo C1-6;

   R7 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes de F, Cl, Br, I, CF3, C2F5, haloalcoxilo, alquilo C1_6, CN, OH, 0-alquilo Cl.6, S-alquilo C1_6, S-alquilo C1-6, S(0)0-alquilo C1-6 en el que o es 0, 1 6 2, NH-alquilo C1-6 o C(0)-alquilo C1-6,

   cada R9, independientemente, es -C(0)R16, -S(0)2R10, -C(0)NHR16, -NHC(0)R16, -NHC(0)NHR16, -s(0)2NHR1° o -NHS(0)2R16;

   cada R19, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10,

   alquenilo C2.10, alquinilo C2.10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4.10, (alquil C1_10)amino-, di(alquil C1. lo)amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1.10 o un anillo heterociclico, arilo o heteroarilo, monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 7 a 11 miembros, en el que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2.10, alquinilo C210,cicloalquilo C3_10, cicloalquenilo C410, (alquil C1_10)amino-, di(alquil C1-10)amino-, alcoxilo C1_10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, tercbutoxilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, (alquil Ci_

   io)amino-,di(alquil C1_10)amino-, tioalcoxilo C1.10, bencilo o fenilo;

   Wes CH2, -CHF o -CHCH3; Y

   X es 0.
9. 9. Compuesto segOn la reivindicacion 1, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, seleccionado de

   2'-(2,2-dimetilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

   (45)-2'-propoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

   2'-(2-metilpropoxi)-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

   2'-propoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

   (4S)-2'-metoxi-7'-(5-pirimidinil)espiro[1,3-oxazol-4,9'-xanten]-2-amina;

10. 10.

    Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

11. 11.

    Compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en la reduccion de los niveles de peptido beta-amiloide en el liquido cefalorraquideo de un sujeto.

    5 12. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo o una combinacion de los mismos en un sujeto.
12. 13. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de un trastorno neurolOgico seleccionado del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, sindrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes, angiopatia amiloide cerebral, demencia

    10 degenerativa, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con paralisis supranuclear, demencia asociada con degeneracion corticobasal, enfermedad de Alzheimer de tipo cuerpos de Lewy difusos o una combinaci6n de los mismos, en un sujeto.
13. 14. Procedimiento para preparar un compuesto segOn la reivindicaciOn 1, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto 20

    20

    15

    en el que A1, A3,A4, W, K , , — R2

    R34,R5, R8, W y X de la formula I son tal como se definieron en la reivindicaciOn 1, con un compuesto que tiene la estructura R7-B(OH)2 en la que R7 es tal como se definiO en la reivindicacion 1 para preparar el compuesto segOn la reivindicacion 1.
14. 15. Compuesto segtin la reivindicaciOn 7, o un estereoisOmero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, 20 enel que

    uno de R2 y R7, independientemente, es un anillo monociclico de 5 6 6 miembros o biciclico de 9 6 10 miembros, completamente saturado o parcial o completamente insaturado, formado por atomos de carbono, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-4 heteroatomos seleccionados de 0, NoSy estando opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9 o R19; y

    25 elotro de R2 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C1_6, alquenilo

    10R10, c(o)R10,

    alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo 04_8, CN, OR10, SR10, NR S(0)2R1', C(0)NR'oR10, NR10s(0)2Rio, NR10C(0)NR10R10,

    NR10C(0)R10, S(0)2NR10, en los que el alquilo C1-6,

    alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 estan opcionalmente sustituidos,

    independientemente, con 1-5 sustituyentes de R9 o R10.

    30 16. Compuesto segOn la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es
15. 17. Compuesto segun la reivindicaciOn 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es 166

16. 18.

    Compuesto segun la reivindicacion 7, o una sal farmaceutic,amente aceptable del mismo, que es

17. 19.

    Compuesto segun la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es

    5

    20. Compuesto segOn la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es Cl

18. 21.

    Compuesto segOn la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es

    10 22. Compuesto segOn la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es
19. 23. Composicion farmaceutica que comprende el compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 16-22 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.