JP2005508940A - アルツハイマー病の治療に有用なアリルアミド - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、
によって任意選択で置換されている複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、又はBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、又はC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、又は−O−((CH2)mO)n−R、又は−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、
2)−N(R9)X、
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
、Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。
[式中、R1、R2、R3、B、J1、J2、X、及びZは、上で定義した通りである]。
これらの化合物は、HIVプロテアーゼ酵素を阻害するのに有用である。
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されている、アリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている、複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている、炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されている、C1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択される1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、
2)−N(R9)X、
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕。
である]。
1)ヒドロキシ;
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ヒドロキシ、
b)C1〜3アルコキシ、
c)アリール、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、若しくは
iv)アリール
で置換されている5〜7員シクロアルキル基、
e)複素環、又は
f)−NR2、
で置換されている、C1〜4アルキル;
3)C1〜6アルコキシ、
[式中、Wは、−O−、−S−、又は−NH−である。]
で置換されており;或いは
R1及びR2が、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
[式中、Vは存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である。]、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
3)−S(O)p−(pは、0、1、若しくは2である)、又は
4)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換又は置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2が、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系が、フェニル環に縮合し、前記フェニル環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)C1〜3アルコキシ、
2)ヒドロキシ、
3)C1〜4アルキル、又は
4)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)
で置換されている。
R1及びR2が、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ;
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ヒドロキシ、
b)C1〜3アルコキシ、
c)アリール、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、若しくは
iv)アリール
で置換されている5〜7員シクロアルキル基、
e)複素環、又は
f)−NR2、
で置換されている、C1〜4アルキル;
3)C1〜3アルコキシ、
[式中、Wは、−O−、−S−、又は−NH−である。]
で置換されており;或いは
R1及びR2が、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
[式中、Vは存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である。]、
2)−S(O)p−(pは、0、1、若しくは2である)、又は
3)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換又は置換されたヘテロ原子とからなり;
R3が、ベンジルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ヒドロキシ、
b)−NO2若しくは−NR2、
c)C1〜4アルキル、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
で置換されているベンジルであり、
Bが存在しない、式(I)の化合物を含む。
Xが−OHであり;
Zが−Oであり;
R1及びR2が、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
で置換されており;或いは
R1及びR2が、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
[式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である。]
の1つとからなり;
R3が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の(1)ヒドロキシ、(2)1個若しくは複数の−OHで置換されているC1〜3アルコキシ、又は(3)
で置換されているベンジルであり、
J1が、−NH−C1〜4アルキルであり;
J2が、
である、式(I)の化合物を含む。
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル(4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)−イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−(2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N’(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
別名
[1S−[1α[αS*、γR*、δ(R*)]、2α]]−N−(2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1H−インデン−1−イル)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−γ−ヒドロキシ−α−(フェニルメチル)−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジンペンタンアミド、又は
N−(1(S)−2,3−ジヒドロ−2(R)−ヒドロキシ−1H−インデニル) −4)S)−ヒドロキシ−2(R)−フェニル−メチル−5−[4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−t−ブチルカルバモイル)ピペラジニル]ペンタンアミド。
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モリホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)2−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)ペンタンアミド、又は
(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2−(S)N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド
も含まれるが、これだけに限らない。
本発明の方法で使用する化合物は、説明的な名称、及び様々な化学的部分を有する構造の参照による2通りの方法で同定される。また次の用語を使用することがあるので、それを以下で定義する。
(略語)
呼称 保護基
BOC(Boc) t−ブトキシカルボニル
CBZ(Cbz) ベンジルオキシカルボニル(カルボ−ベンゾキシ)
TBS(TBDMS) t−ブチル−ジメチルシリル
活性化基
HBT(HOBT又はHOBt) 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
呼称 結合剤
BOP試薬 ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−
(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート
BOP−C1 ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)
ホスフィン酸塩化物
EDC 塩酸1−エチル−3−(3−ジメチル−
アミノプロピル)カルボジイミド
その他
(BOC)2O(BOC2O) ジ−t−ブチル ジカルボナート
n−Bu4N+F− フッ化テトラブチルアンモニウム
nBuLi(n−Buli) n−ブチルリチウム
DMF ジメチルホルムアミド
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
TFA トリフルオロ酢酸
DMAP ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
LDA リチウムジイソプロピルアミド
THF テトラヒドロフラン
アミノ酸
Ile L−イソロイシン
Val L−バリン
臨床業務では、本発明の方法で使用する化合物は、通常、薬剤として許容される担体と共に、遊離の酸、又は前掲のタイプのものなど、薬剤として許容される非毒性の塩基の付加塩とした活性成分を含む医薬製剤の形態で、経口、直腸経由又は注射によって投与される。治療する対象への使用及び投与については、医師若しくは薬剤師、又は当分野の技術者には容易に明白となろう。
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病的形態を特徴とする症状に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような症状の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、MCI(軽度認知障害)の対象を治療し、MCIからADへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得る潜在的な症状、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆(FTDP)、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の進行を治療し、予防し、又は緩慢化するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、対象又は患者にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第5,766,846に記載されているように、APPの変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のAPPポリペプチドであると定義する。
本発明の化合物は、経口、非経口、(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、APP695アイソフォーム若しくはその変異体のMet595とAsp596の間、又はAPP751やAPP770など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位(「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある)でのAPPの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド(Aβ)の産生が抑制されると考えられている。阻害活性は、阻害化合物の存在下でのAPP基質の切断を、β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下で、β−セクレターゼ酵素の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの1つで実証される。未処理又は不活性対照と比較した、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と相関する。本発明の化合物阻害剤の薬効を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第5,942,400号、同第744,346号、並びに以下の実施例に記載されている。
さまざまな形態のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形態の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位APP切断酵素(BACE)、Asp2、及びマメプシン2として知られており、たとえば、米国特許第5,744,346号、公告されたPCT特許出願WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533、及びWO00/17369、並びに文献での公告(Hussain等のMol.Cell.Neurosci.第14巻419〜427ページ、1999年;Vassar等のScience第286巻735〜741ページ、1999年;Yan等のNature第402巻533〜537ページ、1999年;Sinha等のNature第40巻537〜540ページ、1999年;及びLin等のPNAS USA第97巻1456〜1460ページ、2000年)で特性が述べられている。合成の形態の酵素も記載されている(WO98/22597及びWO00/17369)。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
β−セクレターゼを媒介とするAPP切断の阻害を証明するアッセイでは、Kang等のNature第325巻733〜6ページ、1987年に記載されている695アミノ酸「正常」アイソタイプ、Kitaguchi等のNature第331巻530〜532ページ、1981年に記載されている770アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体(KM670−1NL)(APP−SW)、ロンドン変異体(V7176F)、その他の変異体を含む、既知のAPPのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第5,766,846号、またHardyのNature Genet.第1巻233〜234ページ、1992年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばWO00/17369に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のAPP−KK、APP断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型(WT)又は、たとえば米国特許第5,942,400号及びWO00/03819に記載の突然変異型、たとえばSWが含まれる。
産物のAPP切断特性は、たとえば、Pirttila等のNeuro.Lett.第249巻21〜4ページ、1999年、及び米国特許第5,612,486号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Aβの検出に有用な抗体には、たとえば、Aβペプチドのアミノ酸1〜16上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体6E10(Senetek、ミズーリ州セントルイス);それぞれヒトAβ1〜40及び1〜42に特異的な抗体162及び164(New York State Institute for Basic Research、ニューヨーク市スタッテンアイランド);及び米国特許第5,593,846号に記載されているような、βアミロイド・ペプチドの結合領域(junction region)、すなわち残基16と残基17の間の部位を認識する抗体が含まれる。米国特許第5,604,102号及び同第5,721,130号に記載されているような、APP残基591〜596の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の590〜596に対して出現したSW192抗体も、APP及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第5,744,346号及び同第5,942,400号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、WO00/17369、WO00/03819、及び米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞を使用しないインキュベート形態、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質を使用して、細胞をインキュベートする形態で実施できる。
β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の阻害化合物の存在下又は不在下、APP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%阻害されることが好ましい。
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、APP基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号、同第5,811,633号、及びGanes等のNature第373巻523ページ、1995年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ADの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の阻害化合物を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替的な方法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
[実施例A]
酵素阻害アッセイ
MBP−C125アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルAPP基質、MBP−C125SWの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第5,942,400号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質(MBP)とスウェーデン変異体APP−SWのカルボキシ末端側アミノ酸125個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Sinha等の1999年Nature第40巻537〜540ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素(アミノ酸1〜501)として組換えによって作製され、たとえば、WO00/47618に記載されているように、組換え型cDNAを発現する293細胞から調製できる。
1試験化合物につき96プレートの1列として、化合物を1:1で連続希釈して6段階の濃度勾配(1濃度につき2ウェル)に稀釈した。各々の試験化合物をDMSO中に調製して、10ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をDMSOで連続的に希釈して、最終化合物濃度を6段階希釈曲線の高位置にある200mMにする。52mMのNaOAc、7.9%のDMSO、pH4.5各190マイクロリットルを予め加えておいた対応するV底プレートの列C上の、各々の2ウェルに各希釈物10マイクロリットルを加える。NaOAcで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、20マイクロリットル/ウェルを平底プレートに移し、これに30マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物(30マイクロリットル当たり2.5マイクロリットルのMBP−C125SW基質、0.03マイクロリットルの酵素、及び24.5マイクロリットルの氷冷0.09%TX100)を加える。曲線最高点である200mMの化合物の最終反応混合物は、5%のDMSO、20mMのNaOAc、0.06%のTX100、pH4.5に含まれる。
合成APP基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、N末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成APP基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−SEVNLDAEFRC[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号1]
ビオチン−SEVKMDAEFRC[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号2]
ビオチン−GLNIKTEEISEISYEVEFRC[オレゴン・グリーン]KK [配列番号3]
ビオチン−ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEFRC[オレゴン・グリーン]KK [配列番号4]
ビオチン−FVNQHLCoxGSHLVEALY−LVCoxGERGFFYTPKAC[オレゴン・グリーン]KK [配列番号5]が含まれる。
β−セクレターゼ阻害:P26−P4’SWアッセイ
APPのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたPCT出願WO00/47618に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。P26−P4’SW基質は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[配列番号6]のペプチドである。P26−P1標準体は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[配列番号7]を有する。
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第5,942,400号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第5,604,102号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Lys651Met52〜Asn651Leu652(APP751の番号)を含むAPP751を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系HEKp293(ATCC受入れ番号CRL−1573)を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Aβを過剰産生することが示されている(Citron等のNature第360巻672〜674ページ、1992年)。
AD動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルとすることができる。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のAPP695−SWなど、APPの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第5,604,102号、同第5,912,410号、及び同第5,811,633号に記載されている。
ヒト対象でのAβ産生の阻害
アルツハイマー病(AD)に罹患した対象は、脳のAβ量の増加を示す。AD対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
ADのリスクのある対象でのAβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ/又は診断パラメータをモニタすることによって、AD発生の素因又はリスクのある対象を識別する。AD発生の素因又はリスクがあると識別された対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害化合物を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
以下に、本発明の方法で使用する化合物を調製するためのスキームI〜IIIを示す。スキームの後の表I及びIIは、スキームI〜IIIによって合成できる化合物を例示するものである。但し、スキームI〜IIIは、この表の化合物や、例示目的でスキーム中に用いた特定の置換基によって限定されるものではない。実施例は、以下のスキームを特定の化合物に適用した例を具体的に例示するものである。
[式中、Pは、−BOCや−CBZなど、窒素の保護基である。]は、好ましくは5−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル類似体であるラクトン4を使用する、スキームIに記載の方法に従って調製することが好ましい(実施例15ステップ1を参照のこと)。
は、次の化合物28
から、様々な経路によって得られ、化合物28は、当技術分野でよく知られている方法、たとえば触媒作用による水素化を利用してCBZ基を除去し、或いはCH2Cl2などの溶媒中、約0℃で、トリメチルシリルトリフラート及び2,6ルチジンで処理してBOC基を除去して、26の窒素保護基を除去した後に得られる。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−3−フェニルプロパンアミドの調製:
2(R)−ヒドロキシ−1(S)−アミノインダン(750mg、5.0ミリモル)及びトリエチルアミン(606mg、6.0ミリモル)を含有する冷却した(0℃の)塩化メチレン溶液(30ml)に、塩化ヒドロシンナモイル(843mg、5.0ミリモル)を5mlの塩化メチレンに溶かした溶液を加えた。2時間後、反応液を、塩化メチレン50mlを含む分液漏斗に注ぎ、10%のクエン酸溶液(2×30ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。
上記ステップ1からの粗製白色固体を50mlの塩化メチレンに溶解させ、ジメトキシプロパン5mlを加えた後、p−トルエンスルホン酸100mgを加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで、分液漏斗に注ぎ、飽和NaHCO3溶液(2×30ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをクロマトグラフィー(SiO2、40%EtOAc/ヘキサン)にかけて油を得、これを最終的に結晶化した。
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダン−N,O−イソプロピリデン−イル)−3−フェニル−プロパンアミド(1.03gm、2.9ミリモル)を−78℃に冷却したTHF20mlに溶かした溶液に、n−BuLi(2.5M、1.40ml、3.5ミリモル)を加えた。20分後、臭化アリル(0.48gm、3.9ミリモル)を加え、反応液を−78℃で1時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液10mlを加えて、反応を失活させた。
800mg(2.2ミリモル)のN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダン−N,O−イソプロピリデン−イル)−2(S)−フェニルメチル−ペンタ−4−エンアミドをアセトン/水の9:1混合物40mlに溶解させたものに、N−メチルモルホリン−N−オキシドの60%水溶液0.8mlを加えた後、四酸化オスミウムの2.5%t−BuOH溶液4mlを加えた。18時間後、固体重硫酸ナトリウムを過剰に加え、反応液を2時間攪拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、50mlの水で希釈し、塩化メチレン(2×50ml)での抽出にかけ、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を泡として得た。
200mg(0.527ミリモル)のN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダン−N,O−イソプロピリデン−イル)−2(S)−フェニルメチル−(4(RS),5−ジヒドロキシ)−ペンタンアミドを0℃の塩化メチレン7mlに溶かしたものに、トリエチルアミン(59mg、0.58ミリモル)を加えた後、塩化メタンスルホニル(66mg、0.579ミリモル)を加えた。4時間後、反応液を10%のクエン酸溶液(2×50ml)で洗浄して後処理し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルコール類の混合物としてのモノメシラートを得た。
N−Boc−4(R)−ヒドロキシプロリン(2.00g)の0℃に冷却したDMF(20mL)溶液に、EDC(1.987g)、HOBt(1.401g)、t−ブチルアミン(1.09mL)、及びトリエチルアミン(2.41mL)を加えた。18時間後、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、10%HCl、飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄した。次いで、溶液をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た。
N’−t−ブチル−N−Boc−4(R)−ヒドロキシ−L−プロリンアミド(0.6g)のTHF(5mL)溶液に、フェノール(0.295g)、トリフェニルホスフィン(0.824g)、次いでジエチルアゾ−ジカルボキシラート(0.495mL)を滴下した。反応混合物を周囲温度で24時間攪拌し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。真空中で濃縮すると、黄色の油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離 ヘキサン:EtOAc 1:1、30mmカラム)によって精製した。
N’−t−ブチル−N−Boc−4(S)−フェノキシ−L−プロリンアミド(0.596g)の0℃の塩化メチレン(4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。30分後、反応液を室温に温め、2時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、わずかに黄色の油を得た。
N−t−ブチル−4(S)−フェノキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩(0.36g)及びN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダン−N,O−イソプロピリデン−イル)−2(S)−フェニルメチル−4(RS)−ヒドロキシ−5−メタンスルホニルオキシ−ペンタンアミド(0.226g)を3mLのイソプロパノールに溶かした溶液に、炭酸カリウム(0.441g)を加え、反応液を80℃に温めた。18時間後、この反応液を室温に冷却し、セライトで濾過し、セライトを別の分のEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、得られる油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダン−N,O−イソプロピリデン−イル)−2−(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド(0.13g)のMeOH(5mL)溶液に、周囲温度のカンファースルホン酸(CSA)(0.070g)を加えた。5時間後、さらにCSA(0.025g)を加え、反応液を合計18時間攪拌した。飽和NaHCO3(5mL)を用いて反応を失活させ、溶媒を除去して、体積を4mLにした。水層をEtOAcでの入念な抽出にかけ、有機層は、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中で溶媒を除去した後、得られる油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡として得た。この泡をEtOAc:ヘキサンに溶解させ、油の母液をデカントして除いた。次いで、この油を高真空デシケーター中で乾燥させて、白色の泡を得た。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:N−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製:
実施例1のステップ6から8で概略を述べたN−t−ブチル−4(S)−フェノキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成とほぼ同じ手順に従い、そこで使用したフェノールの代わりに2−ナフトールを用いて、2−ナフチルオキシプロリンアミドを生成した。
標題化合物は、実施例1のステップ9及び10に概略を述べたほぼ同じ手順に従い、そのステップ9で使用したN−t−ブチル−4(S)−フェノキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の代わりにN−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩を用いて生成した。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:N−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製:
実施例1のステップ6から8で概略を述べたN−t−ブチル−4(S)−フェノキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成とほぼ同じ手順に従い、そこで使用したフェノールの代わりに1−ナフトールを用いて、1−ナフチルオキシプロリンアミドを生成した。
標題化合物は、実施例1のステップ9及び10に概略を述べた手順に従い、ステップ9で使用したN−t−ブチル−4(S)−フェノキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の代わりにN−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−L−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩を用いて生成した。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチル−カルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:ジヒドロ−5(S)−((t−ブチルジフェニルシリル)オキシメチル)−3(R)フェニルメチル−3(2H)−フラノンの調製:
10mlのTHF中に入れた0.55ml(3.9ミリモル)のジイソプロピルアミンに−78℃で1.55mlのn−BuLi(ヘキサン中2.5M)を加えることによって、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の溶液を生成した。30分後、ジヒドロ−5−(S)−((t−ブチルジフェニルシリル)オキシメチル)−3(2H)−フラノン(1.38g、3.89ミリモル)を5mlのTHFに溶かした溶液を加えた。さらに30分間攪拌した後、臭化ベンジル(0.68g、3.9ミリモル)を加え、3時間攪拌し続け、その後10%のクエン酸水溶液を加えて反応を失活させた。溶液を酢酸エチル(2×50ml)での抽出にかけ、それをブラインで逆洗し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。生成物をクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
5.26gのジヒドロ−5(S)−((t−ブチルジフェニルシリル)オキシメチル)−3(R)フェニルメチル−3(2H)−フラノンを40mlのアセトニトリルに入れたものに、1.34mlの49%HF水溶液を加えた。室温で18時間経過後、反応液を濃縮して乾燥させ、残渣を水(50ml)と酢酸エチル(50ml)とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄褐色の固体として得た(融点69〜72℃)。
2.93g(14ミリモル)のジヒドロ−5(S)−(ヒドロキシメチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)−フラノンの0℃に冷却した塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン(1.98ml、15.6ミリモル)を加えた後、塩化メタンスルホニル(1.20ml、15.6ミリモル)を加えた。0℃で1時間経過した後、反応液を10%のクエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で洗浄し、それを水(100ml)、ブライン(100ml)で逆洗し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を蝋様の褐色固体として得た。
70mgのジヒドロ−5(S)−((メタンスルホニル)−オキシメチル)−3(R)フェニルメチル−3(2H)−フラノン(0.25ミリモル)を100mgの炭酸カリウムを含む10mlのキシレン中に入れたものに、65mg(0.27ミリモル)のN−t−ブチル−(4aS,8aS)−(デカヒドロイソキノリン)−3(S)−カルボキサミドを加え、反応液を140℃に加熱した。6時間後、この反応液を冷却し、30mlの水の中に注ぎ、それを酢酸エチル(2×30ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、それをクロマトグラフィー(50/50 EtOAc/ヘキサン)にかけて生成物を得た。
130mg(0.305ミリモル)のジヒドロ−5(S)−(2−(3(S)−N−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−(デカヒドロイソキノリン)イル)メチル)−3(R)−フェニルメチル−3−(2H)フラノンを2mlのDMF中に入れたものに、1mlの水酸化リチウム溶液を加えた。室温で4時間経過後、反応液を濃縮して乾燥させ、トルエンと共沸させて(3回)、余分な水を除去した。残渣を5mlのDMEに溶解させ、イミダゾール414mg(6.10ミリモル)及び塩化t−ブチルジメチルシリル465mg(3.05ミリモル)を加えた。室温で2日間経過後、反応液にメタノール1mlを加え、1時間後、溶液を蒸発にかけて乾燥させた。残渣を飽和NH4Cl水溶液で分配し、酢酸エチルで洗浄し、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得たが、これは生成物とフラノン出発材料の混合物であった。この粗製のままの材料を次の反応に持ち込んだ。
上記ステップ5の粗生成物を、EDC47mg(0.246ミリモル)、HOBT33mg(0.246ミリモル)、及び2(R)−ヒドロキシル−1(S)−アミノインダン37mgと共に3mlのDMFに溶解させた。トリエチルアミンを用いて溶液のpHを8.5〜9.0に調整し、18時間後、濃縮乾燥し、残渣を10%のクエン酸水溶液に溶解させ、水層を酢酸エチルで洗浄することによって後処理を行った。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた油をクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)にかけて、表題化合物を得た。
上記ステップ6からの生成物を1mlのTHFに溶解させ、1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムTHF溶液1mlを加えた。室温で18時間経過後、反応液を20mlの飽和NaHCO3水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルへの抽出にかけ、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して泡を得た。得られた材料を分取プレートによるクロマトグラフィー(0.5mm、5%MeOH/CHCl3)にかけ、通常の方式で、表題生成物を融点が105〜107℃の固体として単離した。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:5(S)−((t−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)メチル)−3(R)−フェニルメチル−N−BOC−2−ピロリジノンの調製:
5(S)−((t−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)メチル)−N−BOC−2−ピロリジノン(400mg、1.26ミリモル)を2mlのTHFに溶かした溶液を、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.3ml)を5mlのTHFに溶かした1Mの予冷した(−78℃の)溶液に加えた。45分後、臭化ベンジル0.15ml(1.3ミリモル)を加え、攪拌し続けた。5時間後、10%のクエン酸水溶液30mlを含む分液漏斗に注ぐことによって、反応液に後処理を施した。水層を抽出(2×30 mlのEtOAc)にかけ、それをブライン(50ml)で逆洗し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)にかけて、生成物を油として得た。
130mg(0.34ミリモル)の5(S)−((t−ブチル−ジメチルシリルオキシ)メチル)−3(R)−フェニルメチル−N−BOC−2−ピロリジノンを5mlのアセトニトリル中に入れたものに、48%のHF水溶液0.1mlを加えた。室温で3時間経過後、反応液を濃縮乾燥し、10%のNaHCO3水溶液30mlで希釈した。これをEtOAc(2×30ml)での抽出にかけ、乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。
ステップ2の粗生成物を5mlの塩化メチレンに溶かし、0℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン(42mg、0.41ミリモル)及び塩化メタンスルホニル(47mg、0.41ミリモル)を加えた。反応液がゆっくりと室温に温まるようにし、18時間攪拌し、その後mlの塩化メチレンで希釈し、30mlの10%クエン酸溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油として得た。
380mg(1.34ミリモル)の5(S)−(メタンスルホニルオキシ)メチル−3(R)−フェニルメチル−2−ピロリジノンを20mlのイソプロパノールに溶かした溶液に、炭酸カリウム350mg及びN−t−ブチル−(4aS,8aS)−(デカヒドロイソキノリン)−3(S)−カルボキサミド360mgを加え、反応液を85℃に加熱した。18時間後、冷却した反応液をセライトで濾過し、蒸発乾燥し、残渣を水に溶解させ、これをEtOAc(2×50ml)での抽出にかけた。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトフラフィー(SiO2、50/50 EtOAc/ヘキサン)にかけて、生成物を油として得た。
上記ステップ4からの生成物(260mg、0.611ミリモル)を10mlの塩化メチレンに溶かした溶液に、ジメチルアミノピリジン(74mg、0.6ミリモル)及び無水BOC133mg(0.61ミリモル)を加えた。室温で時間経過させた後、塩化メチレン30mlで希釈して反応液の後処理を行い、有機物を10%クエン酸溶液30ml、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー(SiO2、40%EtOAc/ヘキサン)にかけると、表題化合物が得られた。
上記ステップ5の生成物(260mg、0.495ミリモル)を3mlのジメトキシエタンに溶解させた溶液に、水酸化リチウムの1M溶液(1.5ミリモル)1.5mlを加えた。2時間後、濃縮乾燥し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解させることによって反応液の後処理を行い、水相を酢酸エチル(2×50ml)で洗浄し、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の酸を得た。
上記ステップ6の生成物(260mg、0.49ミリモル)の塩化メチレン溶液に、EDC(94mg、0.49ミリモル)、HOBT(66mg、0.49ミリモル)、2(R)−ヒドロキシ−1(S)−アミノインダン(73mg、0.49ミリモル)を加え、トリエチルアミンを用いて反応液のpHを8.5〜9.0に調整した。室温で5時間経過後、塩化メチレン50mlで希釈し、有機物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄することによって反応液の後処理を行った。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を泡として得た。
上記ステップ7の生成物(180mg、0.28ミリモル)を5mlの塩化メチレンに溶かし、0℃に冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを加えた。4時間後、濃縮乾燥して反応液に後処理を施し、残渣を50mlの塩化メチレンに溶解させ、10%のNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を固体として得、それをクロマトグラフィー(SiO2、7%MeOH/CH2Cl2)にかけて表題化合物を得た。融点=92〜95℃。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドの調製〕
実施例1で使用したほぼ同じ手順を利用し、そのステップ9で使用したN−t−ブチル−4(S)−フェノキシ−L−プロリンアミドの代わりにN−t−ブチル−4−CBZ−ピペラジン−2(S)−カルボキサミドを用いて表題化合物を得た。
〔N”−(N−(2−ピリジル)−バリル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−(N’−t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミドの調製〕
実施例4で使用したほぼ同じ手順を利用し、そのステップ6で使用した2(R)−ヒドロキシ−1(S)アミノインダンの代わりにN−2−ピリジルバリンを用いて表題化合物を得た。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2(S)−(N,−t−ブチル−3−フェニル−プロピオンアミド)アミノ)−ペンタンアミドの調製〕
実施例1で使用したほぼ同じ手順を利用し、そのステップ9で使用したN’−t−ブチル−4(S)−フェノキシ−L−プロリンアミドの代わりにN−t−ブチル−フェニルアラニンアミドを用いて表題化合物を得た。
〔N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(Z−(3(S)−t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミドの調製:
実施例4で使用したほぼ同じ手順を利用し、そのステップ6で使用した2(R)−ヒドロキシ−1(S)−アミノインダンの代わりに4(S)−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾチオピランを用いて表題化合物を得る。
上記ステップ1からの化合物をメタノールと水の1:1混合物に溶解させる。これに、10当量のOXONEを加え、反応液を室温で攪拌する。反応完了時に、反応液を濃縮乾燥し、水を加え、酢酸エチルでの抽出にかけ、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得る。
〔N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:ジヒドロ−5(S)−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)メチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)−フラノンの調製:
実施例4のステップ4で使用したほぼ同じ手順を利用し、そこで使用したN’−t−ブチル−(4aS,8aS)−(デカヒドロイソキノリン)−3(S)−カルボキサミドの代わりに4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジンを用いて表題化合物を生成する。
実施例4のステップ5で使用したほぼ同じ手順を利用し、そこで使用したジヒドロ−5(S)−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−(デカヒドロイソキノリン)イル)−メチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)フラノンの代わりにジヒドロ−5(S)−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)メチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)−フラノンを用いて表題化合物を生成する。
粗製の2(R)−フェニルメチル−4(S)−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタン酸を、1当量のEDC、1当量のHOBT、及び1当量の4(S)−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾチオピランと共に、3mlのDMFに溶解させる。トリエチルアミンを用いて溶液のpHを8.5〜9.0に調製し、18時間後、濃縮乾燥し、残渣を10%のクエン酸水溶液に溶解させ、水層を酢酸エチルで洗浄することによってその後処理を行う。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィーにかけて表題化合物を得る。
上記ステップ3からの生成物を1mlのTHFに溶解させ、1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムTHF溶液1mlを加える。室温で18時間経過後、反応液を20mlの飽和NaHCO3水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルへの抽出にかけ、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得る。その残渣をクロマトグラフィーにかけて生成物を得る。
上記ステップ4からの化合物をメタノールと水の1:1混合物に溶解させる。これに10当量のOXONEを加え、反応液を室温で攪拌する。反応完了時に、これを濃縮乾燥し、水を加え、酢酸エチルでの抽出にかけ、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得る。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:N−(2(R)−ヒドロキシ−1 (S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−アリルオキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド:
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S) −インダニル)−2(R)−((4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミドのジオキサン溶液に、6当量の臭化アリル及び6当量の炭酸セシウムを加える。反応液を90℃に加熱する。反応完了時に、沈殿を濾別し、ジオキサンを濃縮乾燥し、残渣を水で希釈し、それを酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
上記ステップ1からの生成物をメタノールに溶解させ、1当量のp−トルエンスルホン酸を加え、反応液を−78℃に冷却する。青色が定着するまで反応液を過剰のオゾンでバブルする。フラスコを窒素でパージしてオゾンを除去し、水素化ホウ素ナトリウム溶液を過剰に加える。反応液を室温に温め、次いで飽和NaHCO3溶液を加える。回転式蒸発装置(rotoevaporater)上でメタノールを濃縮除去し、水性残渣を酢酸エチルで洗浄し、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)エトキシ)−フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドの調製〕
実施例11で使用したほぼ同じ手順を利用し、そこで使用したN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミドの代わりにN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−(−(4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)−ペンタンアミドを用いて標題化合物を得る。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミドの調製〕
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミドのジオキサン溶液に、6当量のクロロエチルモルホリン及び6当量の炭酸セシウムを加える。反応液を90℃に加熱する。反応完了時に、沈殿を濾別し、ジオキサンを濃縮乾燥し、残渣を水で希釈し、それを酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドの調製〕
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−ヒドロキシフェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)−ペンタンアミドのジオキサン溶液に、6当量のクロロエチルモルホリン及び6当量の炭酸セシウムを加える。反応液を90℃に加熱する。反応完了時に、沈殿を濾別し、ジオキサンを濃縮乾燥し、残渣を水で希釈し、それを酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドの調製〕
ステップ1:ジヒドロ−5(S)−((トリフルオロメタンスルホニル)オキシメチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)−フラノンの調製:
18.4g(89.2ミリモル)のジヒドロ−5(S)−(ヒドロキシメチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)−フラノンを350mLの塩化メチレンに溶かし、0℃に冷却した溶液に、13.51mLの2,6−ルチジン(115.98ミリモル)を加えた後、16.51mLの無水トリフルオロメタンスルホン酸(98.1ミリモル)を滴下した。0℃で1.5時間経過後、反応液を300MLの氷/ブライン混合物中に注ぎ、0.5時間攪拌した。次いで、水層を塩化メチレン(3×150mL)での抽出にかけ、有機層を10%HCl(2×75mL)、飽和NaHCO3(100ML)、水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(120×150mmカラム、ヘキサン:EtOAcが4:1〜3:1のグラジエント溶離)によって精製すると、標題化合物が得られた。融点53〜54℃。
標題化合物は、Bigge,C.F.、Hays,S.J.、Novak,P.M.、Drummond,J.T.、Johnson,G.、Bobovski,T.P.のTetrahedron Lett.1989年、第30巻、5193ページの手順に従い、2(S)−ピペラジンカルボン酸から出発して調製した。Felder,E.、Maffei,S.、Pietra,S.、Pitre,D.のHeIv.Chim.Acta1960年、第117巻、888ページを参照のこと。
9.90g(27.16ミリモル)の4−(1,1−ジメチルエチル)−1−(フェニルメチル)−1,2(S),4−ピペラジントリカルボキシラートを75mLのDMFに溶解させ、0℃に冷却した溶液に、5.73g(29.88ミリモル)のEDC、4.03g(29.88ミリモル)のHOBt、3.14mL(29.88ミリモル)のt−ブチルアミン、最後に4.16mL(29.88ミリモル)のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を18時間攪拌し、反応液の体積を半分に濃縮した。次いで、混合物を600mLのEtOAcで希釈し、10%HCl(2×75mL)、飽和NaHCO3(1×75mL)、水(3×75mL)、及びブライン(1×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して固体とした。この固体をEtOAc:ヘキサン(1:2)で摩砕し、濾過して、標題生成物を白色の固体として得た。融点134〜135℃。
1.20g(2.86ミリモル)のN−t−ブチル−4−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−1−(フェニルメチルカルボニルアミノ)ピペラジン−2(S)−カルボキサミド及び1.1g(0.086ミリモル)の10%Pd/Cに、15mLのメタノールを加えた。容器に水素を満たし、反応液を数時間攪拌し、セライトで濾過し、エタノールで洗浄した。真空中で溶媒を除去して、標題生成物を泡として得た。
22.40g(0.0662モル)のジヒドロ−5(S)−((トリフルオロメタンスルホニル)オキシメチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)−フラノン(ステップ1で調製)及び18.0g(0.063モル)のn−t−ブチル−4−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)ピペラジン−2(S)−カルボキサミドを180mLのイソプロパノールに溶解させた溶液に、11.53mL(0.0662モル)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。2.5時間後、別のジヒドロ−5(S)−((トリフルオロメタンスルホニル)オキシメチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)−フラノン1.2gを加えた。3.5時間後に薄層クロマトグラフィー(tlc)にかけて反応を完了すると、反応液が濃縮されて濃厚な油になった。EtOAc:ヘキサン(1:2、200mL)で摩砕すると、白色の固体が得られ、これを濾別した。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー(120×150mmカラム、1:1、2:1、3:1のEtoAc:ヘキサンからEtOAcのみへのグラジエント溶離)によって精製して、標題化合物を得た。
25.50g(52.50ミリモル)のジヒドロ−5(S)−(4−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ))−2(S)−N−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)メチル)−3(R)−フェニルメチル−3(2H)−フラノンを120mLのDMEに溶解させ、0℃に冷却したものに、水60mL及び水酸化リチウム1.512g(63.01ミリモル)を加えた。0.5時間後、pHが6になるまで10%HClを加えて反応を失活させ、真空中で溶液を濃縮した。残渣を50mLの水に溶解させ、EtOAc(4×75mL)での抽出にかけ、有機層を水(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄した。水層は、EtOAc(2×75mL)での逆抽出にかけ、各有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して黄色の固体を得た。この粗生成物を100mLのDMFに溶解させ、17.87g(0.262モル)のイミダゾールを加え、0℃に冷却し、次いで31.50g(0.21モル)の塩化t−ブチルジメチルシリルを加えた。これを0℃で1時間攪拌し、次いで室温に温めた。20時間後、反応を10mLのメタノールで失活させ、反応液を半分の体積に濃縮した。pH7の緩衝剤処理水100mLを加え、水性物をEtOAc(4×100mL)での抽出にかけ、有機層を合わせ、10%HCl(2×50mL)、水(3×75mL)、及びブライン(1×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して標題化合物を得た。この材料を次のステップで直接使用した。
ステップ6からの粗製材料27.0g(0.0446モル)を180mLのDMFに溶解させ、0℃に冷却したものに、EDC8.98g(0.0468モル)、HOBt6.32g(0.0468モル)、及びアミノヒドロキシインダン7.31g(0.049モル)を加えた。トリエチルアミン(6.52mL、0.0468モル)を加え、反応液を0℃で2時間、室温で16時間攪拌し、500mLのEtOAcを用いて反応を失活させた。有機層を10%HCl(2×100mL)、飽和NaHCO3(1×100mL)、水(3×150mL)、ブライン(1×75mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を泡として得た。
32.20g(0.0437モル)のN−(2(R)−ヒドロキシ−1−(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(1−(4−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)))−2(S)−N−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドに、437mL(0.437モル)のフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液、Aldrich)を加えた。反応液を18時間攪拌し、次いで200mLに濃縮し、700mLのEtOAcで希釈した。これを水(2×100mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、水層をEtOAc(2×200mL)での逆抽出にかけた。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して油とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー(120×150mmカラム、CH2Cl2:CHCl3/NH3で飽和させたもの:メタノールによるグラジエント溶離、メタノールを1%から、1.5%、2%へと増加させる)によって精製すると、標題化合物が白色の泡として得られた。
21.15g(0.034モル)のN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−(ヒドロキシ)−5−(1−(4−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)))−2(S)−N−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドを350mLの塩化メチレンに溶解させ、0℃に冷却したものに、2,6−ルチジン22.43mL(0.204モル)、次いでトリメチルシリルトリフラート32.85mL(0.170モル)を5分間かけて加えた。0.5時間後、10%HCl(80mL)を用いて反応を失活させ、反応液を0.5時間攪拌した。これに、飽和NaHCO3100mLを加え、次いでpHが8になるまで固体NaHCO3を加えた。次いで、水層をEtOAc(4×100mL)での抽出にかけ、有機層を合わせ、水(1×50mL)、ブライン(1×75mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(120×150mmカラム、CH2Cl2:CHCl3/NH3で飽和させたもの:MeOHによるグラジエント溶離、メタノールを2%から、3%、4%、5%、6%、10%へとゆっくりと増加させる)によって精製した。これによって、標題化合物が白色の泡として得られた。
10.0g(0.019モル)のN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ)−5−(1(−2(S) −N−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル)−ペンタンアミド及び3.45g(0.021モル)の塩化3−ピコリルを40mLのDMFに溶解させたものに、トリエチルアミン5.85mL(0.042モル)を加えた。3時間後、追加の塩化3−ピコリル0.313gを加えた。さらに2時間後、反応液を400mLのEtOAcで希釈し、水(3×75mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を30mLのEtOAcで摩砕し、得られる白色の沈殿を収集した。さらにEtOAcからの再結晶にかけると、標題生成物が得られた(融点167.5〜168℃)。
実施例15に記載のものとほぼ同じ手順を利用し、そこで使用したN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド(以下の化合物(i))を、そのステップ10で使用した塩化3−ピコリルの代わりに以下に示すアルキル化剤(ii)で処理して、式(iii)によって規定される以下の各生成物を生成した。
〔ジヒドロ−5(S)−(t−ブチルジメチルシリル−オキシメチル)−3(2H)−フラノンの調製〕
3.00g(25.8ミリモル)のジヒドロ−5(S)−(ヒドロキシメチル)−2(3H)−フラノンを25mLのジクロロメタンに溶解させた溶液に、イミダゾール3.51g(51.6ミリモル)、次いで塩化t−ブチルジメチルシリル4.67g(31.0ミリモル)を加えた。反応液を室温で8時間攪拌し、2mLのメタノールを用いて反応を失活させた。混合物を濃縮して油とし、次いで150mLのエーテルで希釈し、50%HCl(2×10mL)、飽和NaHCO3(1×10mL)、水(1×10mL)、及びブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40×150mmカラム、グラジエント溶離、ヘキサン:エチルアセタート 5:1〜4:1)によって精製して、生成物を透明の油として得た。
〔N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(4−ブロモ−2−チオフェンメチル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミドの調製〕
実施例15ステップ9のN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(2−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド50mg(0.096ミリモル)を0.4mLのメタノールに溶解させた溶液に、4−ブロモ−2−チオフェンカルボンアルデヒド27.5mg(0.144ミリモル)、シアノホウ素ナトリウム9.0mg(0.144ミリモル)を加え、次いでpHが6になるまで酢酸(20μL)を加えた。反応液を室温で8時間攪拌し、0.5mLの1N HClを用いて反応を失活させた。混合物を濃縮して白色の固体とし、次いで50mLの酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3(1×5 mL)、水(1×5mL)、及びブライン(1×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15×150mmカラム、69:30:1〜67:30:3の塩化メチレン:NH3で飽和させたクロロホルム:メタノール中でのグラジエント溶離)によって精製して、生成物40.3mg(収率60%)を透明な油として得た。酢酸エチル及びヘキサンを用いて滴定することによって分析試料を得た。
C35H45N4O4BrS 0.4モルH2Oに対して算出した分析値:C、59.63;H、6.55;N、7.95。実測値 C、59.66;H、6.45;N、7.86。
実施例18に記載のものとほぼ同じ手順を利用し、別のアルデヒド(R1CHO)を代わりに用いることによって、以下の化合物が調製される。
Claims (21)
- アルツハイマー病をその処置を必要とする対象において治療又は予防する方法であって、治療有効量の次式Iの化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、又ははBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている、炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)
であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されているもの、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - アルツハイマー病をその処置を必要とする対象において治療する方法であって、前記対象に請求項1で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
- βアミロイド変換酵素の活性を調節することによってアルツハイマー病を治療する方法であって、その処置を必要とする対象に、請求項1で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
- P−gp阻害剤又は薬剤として許容されるその塩を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害(MCI)の対象を治療し、MCIからADへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して、起こり得る潜在的な障害、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆(FTDP)、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するため、からなる群から選択された疾患若しくは症状を有する対象を治療し、又は対象がそのような疾患若しくは症状に罹るのを予防する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の次式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、若しくは
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)
であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である。〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - 前記式(I)の化合物が、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル(4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)−イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−(2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N’(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モリホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)2−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)ペンタンアミド、及び
(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2−(S)N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド
からなる群から選択される請求項1から5の何れかに記載の方法。 - アルツハイマー病をその処置を必要とする対象において治療又は予防する方法であって、
1種又は複数の薬剤として許容される担体と次式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩とを治療有効量含む組成物を投与することを含む方法:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されているもの
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害;血管性変性混合型痴呆を含む変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆(FTDP)、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病からなる群から選択される症状を治療又は予防する医薬を製造するための次式(I)の化合物の使用:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)
であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9[Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - βセクレターゼ活性を阻害する方法であって、阻害に有効な量の次式(I)の化合物を接触させることを含む方法:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7[式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - アミロイド前駆体タンパク質(APP)アイソタイプが、前記APPアイソタイプ中の切断を受けやすい部位で切断されるのを阻害する方法であって、前記APPアイソタイプと、有効な切断阻害量の次式(I)の化合物とを接触させることを含む方法:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、又ははBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - 細胞中でアミロイドβペプチド(Aβ)の産生を抑制する方法であって、前記細胞に有効な抑制量の次式(I)の化合物を投与することを含む方法:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されているもの、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)
であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - 前記細胞が動物細胞である、請求項12に記載の方法。
- 前記動物細胞が哺乳動物細胞である、請求項13に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がヒトである、請求項14に記載の方法。
- 次式Iの化合物との複合体にしたβセクレターゼを含む組成物:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)
であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - 請求項16の組成物を含むβセクレターゼ複合体の作製方法。
- 動物中でβアミロイド斑の生成を抑制する方法であって、前記動物に有効な抑制量の次式(I)の化合物を投与することを含む方法:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式の複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)
であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である〕、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - 前記動物がヒトである、請求項18に記載の方法。
- 脳上又は脳中のβアミロイド沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とする対象に、有効治療量の次式(I)の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法:
[式中、
Xは、−OH又は−NH2であり;
Zは、−O、−S、又は−NHであり;
Rは、水素又はC1〜4アルキルであり;
R1及びR2は、それぞれ独立に、
1)水素、
2)−C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数のC1〜4アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されている、アリール
e)−W−アリール又は−W−ベンジル(Wは、−O−、−S−、又は−NH−である)、
f)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
g)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル;
によって任意選択で置換されている、複素環、
j)−NH−SO2C1〜3アルキル、
k)−NR2、
l)−COOR、又は
m)−((CH2)mO)nR(mは2〜5であり、nは0、1、2、又は3である)
で置換されている、−C1〜4アルキル、或いは
3)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2又は−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されているC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、アリール;或いは
4)非置換であるか、又は1個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、C1〜4アルコキシ;ヒドロキシによって任意選択で置換されているC1〜4アルキル、若しくはBocで置換されている複素環;或いは
5)非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはC1〜4アルコキシで置換されている炭素環
であり;
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
1)ヒドロキシ、
2)C1〜4アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)C1〜3アルコキシ、
d)アリール、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)ハロ、
ii)ヒドロキシ、
iii)C1〜3アルコキシ、又は
iv)アリール
で置換されている、5〜7員シクロアルキル基、
f)複素環、又は
g)−NR2
で置換されている、C1〜4アルキル、
3)C1〜3アルコキシ、
6)−NH−SO2C1〜3アルキル、
7)複素環、
8)−W−アリール、又は
(式中、Wは上で定義した通りである)
で置換されており;或いは、
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と、1〜8個の炭素原子と、
〔式中、Vは、存在しないか、又は
であり、
R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときは上記のように定義され、Qは、存在しないか、又は−O−、−NR−;若しくは−C1〜4アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
(非置換であるか、又はアリールで置換されている)
5)−S(O)p−(pは、0、1、又は2である)、又は
6)−O−
から選択された1個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり;或いは
R1及びR2は、R1が結合している窒素と一緒になって、3〜10員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、R1が結合している窒素と2〜9個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
1)ハロ、
2)C1〜3アルコキシ、
3)ヒドロキシ、
4)C1〜4アルキル、
5)−NHR1(R1は、R1がR2から独立してR2と結合していないときには上記のように定義される)、又は
6)−NH−複素環
で置換されており;
R3は、
1)−(CH2)r−R4(rは0から5である)
2)C1〜4アルケニル−R4、又は
3)C1〜4アルキニル−R4
であり;
R4は、
1)水素、
2)C1〜4アルキル、
3)ヒドロキシによって任意選択で置換されているC5〜C10シクロアルキル、
4)C6〜C10アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)ヒドロキシ、
c)−NO2若しくは−NR2、
d)C1〜4アルキル、
e)非置換であるか、又は1個若しくは複数の−OH若しくはC1〜3アルコキシで置換されたC1〜3アルコキシ、
m)アリールC1〜3アルコキシ、
n)アリール、
o)−NRSO2R、
p)−OP(O)(ORX)2、又は
q)以下で規定する−R5
で置換されている、C6〜C10アリール、或いは
5)単環式若しくは二環式複素環であって、N、O、及びSからなる群から選択された1〜3個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はR5、さらに任意選択で1個若しくは複数の
a)ハロ、
b)C1〜4アルキル、又は
c)C1〜3アルコキシ
によって置換されているもの
であり;
RXは、H又はアリールであり;
R5は、
1)−W−(CH2)m−NR6R7〔式中、Wは上で定義した通りであり、mは2〜5であり、R6及びR7は、それぞれ独立に、
a)水素、
b)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜3アルコキシ、
ii)−OH、若しくは
iii)−NR2
で置換されている、C1〜6アルキル、
c)同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
から選択された、最高で2個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの5〜7員複素環を形成し、前記複素環が、C1〜4アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
d)非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)C1〜4アルキル、若しくは
ii)−NR2
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
2)−(CH2)q−NR6R7(式中、qは1〜5であり、R6及びR7は、R6又はR7がH又は非置換のC1〜6アルキルではないことを除き、上で定義した通りである)、或いは
3)非置換又はC1〜4アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロC7〜11シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり;
Bは、存在しないか、又は
(式中、R8は、1)−CH(CH3)2、
2)−CH(CH3)(CH2CH3)、又は
3)−フェニルである)
であり;
J1及びJ2は、それぞれ独立に、
1)−YR9〔Yは、−O−又は−NH−であり、R9は、
a)水素、
b)C1〜6アルキルであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
i)−NR2、
ii)−OR、
iii)−NHSO2C1〜4アルキル、
iv)NHSO2アリール又は−NHSO2(ジアルキルアミノアリール)、
(式中、R13は、
A)−H、
B)−C1〜4アルキル、
C)−アリール、
D)−複素環、又は
E)−NH−、−O−、若しくは−(CH2)n−(nは0、1、2、若しくは3である)であって、
I)非置換又は1個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−C1〜4アルキル、又は
II)非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。)、
xi)−NR3 +A−(A−は、対イオンである)、
xii)−NR10R11(R10及びR11は、同じ又は異なるC1〜5アルキルであり、直接結合し合って、−O−、−S−、又は−NR−から選択された1個までの追加のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成している。)、
xiii)アリール、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、若しくは−O−((CH2)mO)n−R、若しくは−OP(O)(ORX)2、
で置換されている、C1〜6アルキル、又は
c)−((CH2)mO)nCH3又は−((CH2)mO)nH(m及びnは、上で定義した通りである)である。]、或いは
2)−N(R9)X、或いは
3)−NR10R11(R10及びR11は、上で定義した通りである)、或いは
〔式中、Y、R9、及びnは、上で定義した通りであり、
R12は、
1)水素、
2)アリールであって、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)R14(R14は、
である)、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2
で置換されている、アリール、
3)イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、1個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−OC1〜4アルケニル、
c)フェニル−C1〜4アルキル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されているアルキル、又は−OP(O)(ORX)2、又は
で置換されているもの、或いは
4)シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は1個若しくは複数の
a)上で定義したR14、
b)−CH2OR、
c)−(CH2)n−NR2、C5〜C16アルキル、ピリジン、
Rで置換されたキヌクリジニウミル(quinuclidiniumyl)、1個若しくは複数のRで置換されたピペラジン−C1〜4アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−C1〜4アルキル−ベンジル、
、1個若しくは複数のアミン若しくは第4級アミンで置換されたアルキル、−OP(ORX)2、又は
又は
f)−C1〜4アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である]。 - 抗酸化薬、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害薬、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン、P−gp阻害薬、Aβペプチド、及び抗Aβペプチドからなる群から選択された1種又は複数の治療剤の投与をさらに含む、請求項1から5の何れかに記載の治療方法。
- アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害;血管性変性混合型痴呆を含む変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆(FTDP)、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病からなる群から選択された症状を治療又は予防する医薬を製造するためのの式(I)の化合物の使用であって、
前記式(I)の化合物が、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル(4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)−イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−(2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジルメチル)−2(S)−N’(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モリホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−(2−(4−モルホリニル)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)2−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)−ペンタンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−((4−((2−ヒドロキシ)−エトキシ)フェニル)メチル)−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−(t−ブチル)−4(S)−フェノキシプロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−2−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(N’−t−ブチル−4(S)−1−ナフチルオキシ−プロリンアミド)イル)−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−アミノ−5−(2−(3(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−(4aS,8aS)−デカヒドロイソキノリン)イル)ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピオニル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−ベンゾイル−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド、
N−(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−フェニルプロピル)−2(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド))−ピペラジニル)ペンタンアミド、及び
(4(S)−3,4−ジヒドロ−1H−2,2−ジオキソベンゾチオピラニル)−2−(R)−フェニルメチル−4(S)−アミノ−5−(1−(4−カルボベンジルオキシ−2−(S)N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド
からなる群から選択される、前記使用。
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