CN117813284A - 卤代乙酰肼用作aep抑制剂 - Google Patents

卤代乙酰肼用作aep抑制剂 Download PDF

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CN117813284A CN202280052676.8A CN202280052676A CN117813284A CN 117813284 A CN117813284 A CN 117813284A CN 202280052676 A CN202280052676 A CN 202280052676A CN 117813284 A CN117813284 A CN 117813284A
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比约恩·巴特尔斯
卡尔海因茨·博伊曼
菲奥娜·格吕宁格尔
雷莫·霍赫斯特拉瑟
伯德·库茵
费代丽卡·莫兰迪
伊曼纽尔·皮纳德
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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的新颖化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、m和n如本文所述；包含所述化合物的组合物；以及使用所述化合物的方法。

Description

卤代乙酰肼用作AEP抑制剂
本发明涉及对患者的治疗和/或预防有用的有机化合物，且特别涉及抑制AEP活性的化合物。
本发明提供了式I的新颖化合物，
其中
R1为卤代或烷基；
R2为H或卤代；
R3为H或卤代；
R4为H或卤代；
或者R3和R4形成3元或4元环烷基环；
R5为H、卤代、卤代烷氧基、炔基、炔基烷氧基或烷氧基苯基；
R6为H
R7为H
W为-C(O)-或-S(O)2-；
m为0或1；
n为0或1；
及药用盐。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、它们的全部相应对映体和/或光学异构体。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，主要发生在老年人中，仅在美国就有超过500万人受到影响。到2050年，这一数字预计将增加两倍。AD的患病率与年龄有关，患者在疾病后期经常需要住院治疗。由于其严重性、患病率不断上升、持续时间长和护理费用高，AD在未来几年将继续成为主要的公共卫生问题。
目前批准的AD疗法调节神经传递(例如Aricept，一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)。这些药物可以短期缓解某些症状，但不会改变潜在的病理或病程。对于各个阶段的AD更有效的治疗方法，特别是减缓或延迟疾病进展的新治疗方法，存在着巨大的、待解决的医疗需求。
AD脑中有两种不同的主要组织病理学病变，即包含聚集的Aβ肽的淀粉样蛋白斑和包含聚集的tau蛋白的神经原纤维缠结。细胞外Aβ肽积累被认为是一系列病理变化的起始事件，包括tau蛋白聚集和神经元损失，最终导致痴呆(淀粉样蛋白级联假说，Selkoe和Hardy，EMBO Mol Med 2016)。
正在开发的最先进的AD药物旨在通过降低A3来改变疾病进展。这些药物包括促进清除Aβ的A3特异性抗体，以及与Aβ生成相关的蛋白水解酶(即β和γ分泌酶)的小分子抑制剂和调节剂。需要能减缓tau蛋白聚集的策略，来寻求降低Aβ的方法。多家公司正在研发针对AD的tau蛋白定向单克隆抗体。然而，tau蛋白抗体仍处于早期临床开发阶段，不太可能在未来几年内成为AD治疗的标准。
AD属于一大类神经退行性痴呆疾病，称为tau蛋白病。这类疾病包括额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)。Tau蛋白病的共同特征是细胞内存在纤维状tau蛋白聚集体。AD中针对tau蛋白的治疗方法可能适用于原发性tau蛋白病。目前还没有批准用于特异性治疗非AD tau蛋白病的药物。
Tau蛋白聚集与阿尔茨海默病
神经元内神经原纤维缠结的存在是定义AD的病理之一。缠结的主要成分tau蛋白通常是一种高度可溶的蛋白质，可与微管结合并稳定微管。在AD和其他tau蛋白病中，tau蛋白会发生结构变化而产生聚集(Vaquer-Alicea等人，Acta Neuropath 2021)。多项证据表明，Tau蛋白聚集是tau蛋白病疾病发展的核心：
(1)许多额颞叶痴呆相关的MAPT突变促进tau蛋白原纤维组装；
(2)AD患者的认知能力与tau蛋白总负荷呈负相关；
(3)AD患者的多模态成像显示tau蛋白聚集沉积与局部脑萎缩和功能障碍相关；
(4)注射纤维状tau蛋白而非单体tau蛋白会导致小鼠大脑中出现缠结；
(5)外源添加到细胞中的tau蛋白必须聚集，才能在细胞内“播种”tau病理。
因此，tau蛋白聚集是在疾病中一种有毒的功能获得。因此，预防tau蛋白聚集有望预防AD和原发性tau蛋白病中的神经变性。
AEP截短tau蛋白
Tau蛋白的微管结合区(MBTR)是使原纤维组装成核的分子的关键部分。结构研究表明，位于中心的MBTR通常被分子的N端和C端区域覆盖，从而排除了溶液中的tau-tau相互作用。磷酸化和蛋白水解等翻译后修饰会打开tau分子，暴露MBTR并促进聚集。从AD脑中分离出的PHF tau蛋白包含很大一部分截短的tau蛋白种类，表明tau蛋白截短是tau蛋白聚集过程中重要的组成部分。
溶酶体半胱氨酸蛋白酶AEP/legumain已被证明可以切割MBTR两侧的tau蛋白，从而暴露MBTR并促进聚集。应激诱导的原代小鼠神经元AEP活性上调促进tau蛋白截短。AEP衍生的tau蛋白片段1-368在神经元中的过度表达具有强烈的神经毒性，而全长tau蛋白的过度表达则不然。除了切割tau蛋白之外，AEP还可能通过促进tau蛋白磷酸化来间接影响tau蛋白聚集：已知AEP可以(间接)抑制蛋白磷酸酶2A，其是调节tau蛋白去磷酸化的关键酶。
AD中的AEP
已发表的数据显示在AD中AEP上调(Zhang等人，Nat Med 2014)。还有一些作者表明在AD中AEP被过度激活(Wang等人，Mol Cell 2017；Basurto-Islas等人，J Biol Chem2013)。无论是由于AEP的上调还是过度激活，AEP切割的tauN368片段在AD脑组织中富集(Zhang等人，Nat Med 2014)。AD患者脑脊液(CSF)中的TauN368/总Tau比率显著降低，并且与18F-GTP1 tau PET信号呈强负相关(Blennow等人，Brain 2020)。
除了促进tau蛋白聚集之外，AEP还可能促进AD发病机制。最近显示，AEP切割片段tauN368通过与BACEl转录因子STAT1结合来增强BACEl表达和Aβ产生(Zhang等人，MolPsych 2018)。
发明内容
本发明提供了式I的新颖化合物：
其中
R1为卤代或烷基；
R2为H或卤代；
R3为H或卤代；
R4为H或卤代；
或者R3和R4形成3元或4元环烷基环；
R5为H、卤代、卤代烷氧基、炔基、炔基烷氧基或烷氧基苯基；
R6为H
R7为H
W为-C(O)-或-S(O)2-；
m为0或1；
n为0或1；
及药用盐。
术语“烷基”表示具有1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在一些实施例中，如果没有另行说明，则烷基包含1个至6个碳原子(C1-6-烷基)或1个至4个碳原子(C1-4-烷基)。C1-6-烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的烷基包括甲基和乙基。优选的烷基是甲基。当指出具有特定碳数的烷基残基时，可涵盖具有该碳数的所有几何异构体。因此，例如“丁基”可包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且“丙基”可包括正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′是C1-6-烷基基团。C1-6-烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特定实例为甲氧基和乙氧基。优选的示例是甲氧基。
术语“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C部分)的不饱和的非支链或支链单价烃链。在一些实施例中，除非另有说明，否则炔基包含2个至6个碳原子或2个至4个碳原子。炔基基团的示例包括但不限于诸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。特别的示例是乙炔基。
术语“炔基烷氧基”表示C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷氧基的氢原子中的至少一个氢原子被C2-6炔基替换。特别的示例是乙炔基甲氧基、乙炔基乙氧基、丙-2-炔氧基、丙炔基甲氧基，丙炔基乙氧基。特别的示例是丙-2-炔氧基。
术语“烷氧基苯基”表示被如上定义的烷氧基在邻位、间位或对位被取代的苯基。特别的示例是4-甲氧基苯基。
术语“环烷基”表示单环或多环饱和或部分不饱和的非芳族烃。在一些实施例中，除非另外描述，否则环烷基包含3个至8个碳原子、3个至6个碳原子或3个至5个碳原子。在一些实施例中，环烷基是饱和单环或多环烃。在其他实施例中，环烷基包含一个或多个双键(例如稠合至芳基或杂芳基环的环烷基，或包含一个或两个双键的非芳族单环烃)。多环环烷基可包含螺环、稠合或桥接的多环部分，其中每个环为饱和或部分不饱和的非芳族烃。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢并环戊二烯基、螺[3.3]庚烷基等。双环意指由两个具有两个共同碳原子的饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。特别的示例是环丙基和环丁基。优选的示例是环丙基。
术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氟和氯。
术语“卤代烷氧基”表示其中C1-6-烷氧基基团的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子取代的C1-6-烷氧基基团。卤代烷氧基的示例是二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基。特别的示例是三氟甲氧基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺树脂。式I化合物也可以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是与甲酸形成的盐和与盐酸形成的盐，产生盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐。
缩写uM意指微摩尔，相当于符号μM。
缩写uL意指微升，相当于符号μL。
缩写ug意指微克，并且与符号μg等同。
式I化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
本发明的另一个实施例提供如本文所述的根据式I的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式I的化合物及其药用盐，更特别地是如本文所述的根据式I的化合物。
本发明的一个实施例提供如本文所述的式I化合物，其中
R1为卤代或烷基；
R2为H或卤代；
R3为H或卤代；
R4为H或卤代；
或者R3和R4形成3元或4元环烷基环；
R5为H、卤代、卤代烷氧基、炔基、炔基烷氧基或烷氧基苯基；
R6为H；
R7为H；
W为-C(O)-或-S(O)2-；
m为0或1；
n为0或1；
及药用盐。
本发明的一个实施例提供了如本文所述的根据式I的化合物，其中R1为卤代。
本发明的一个实施例提供了如本文所述的根据式I的化合物，其中R5为H、卤代或卤代烷氧基。
本发明的一个实施例提供了如本文所述的根据式I的化合物，其中W为-C(O)-。
本发明的一个实施例提供了如本文所述的根据式I的化合物，其中m为1，并且n为0。
本发明的一个实施例提供了如本文所述的根据式I的化合物，其中R3和R4形成3元或4元环烷基环。
本发明的一个实施例提供了如本文所述的根据式I的化合物，其中
R1为卤代；
R2为H或卤代；
R3为卤代；
R4为卤代；
或者R3和R4形成3元或4元环烷基环；
R5为H、卤代或卤代烷氧基；
W为-C(O)-；
m为1；
n为0；
及药用盐。
本发明的一个实施例提供了如本文所述的根据式I的化合物，其中
R1为卤代；
R2为H或卤代；
R3和R4形成3元或4元环烷基环；
R5为卤代或卤代烷氧基；
W为-C(O)-；
m为1；
n为0；
及药用盐。
本发明的一个实施例提供了如本文所述的根据式I的化合物，其中
R1为F或Cl；
R2为H或F；
R3和R4形成3元环烷基环；
R5为氯或三氟甲氧基；
W为-C(O)-；
m为1；
n为0；
及药用盐。
如本文所述的式I化合物的特别的实例选自
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(1-苯基环丁烷羰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(苯磺酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(1-苯基环丙烷羰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-苄基磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2-苯基乙基磺酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-乙炔基苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-丙-2-炔氧基苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2R)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2R)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氯乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氯乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2，2-二氯乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2R)-2-氯丙酰基-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2S)-2-氯丙酰基-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
及其药用盐。
如本文所述的式I的另外的特定示例选自
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2R)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氯乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
及其药用盐。
如本文所述的式I的最特别的示例选自
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2R)一2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
及其药用盐。
制造如本文所述的式I化合物的方法是本发明的目的。
一般合成方案
式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、n和m如上所述，式I化合物可以由方案1中所述方法获得。式II化合物，其中R1和R2如上所述，可以与式III化合物反应，其中R3、R4、R5、R6、R7、W、n和m如上所述，并且取决于W的性质，X是合适的官能团，选自F、Cl、Br、OH、O-N-琥珀酰亚氨基(OSu)。具体地，对于W＝-C(O)-，X可以选自F、Cl、Br、OH、O-N-琥珀酰亚氨基，优选选自Cl和OH。例如，如果X＝OH，则在本领域已知的标准酰胺偶联条件下进行反应。如果X＝F、Cl、Br或OSu，则可以在化学计量的合适的化学惰性碱，例如叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在合适的极性非质子或非极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行该反应。如果W＝-S(O)2-，则X可以选自F、Cl，优选Cl。在化学计量的合适的化学惰性碱，例如叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在合适的极性非质子或非极性溶剂中，例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行该反应。
或者，式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、n和m如上所述，且可以如方案2中所述获得。式IV化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、W、n和m如上所述，可以与式V化合物反应，其中R1和R2如上所述，并且Y是合适的官能团，选自F、Cl、Br、OH、O-N-琥珀酰亚氨基(OSu)，优选选自Cl和OH。例如，如果Y＝OH，则在本领域已知的标准酰胺偶联条件下进行反应。如果Y＝F、Cl、Br或OSu，则可以在化学计量的适当碱，例如吡啶的存在下，在合适的极性非质子或非极性溶剂，例如二氯甲烷中进行该反应。
式III和式IV的中间化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、W、n和m分别如上所述，且可以通过本领域已知的方法获得。
本发明的一个实施例是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括式II化合物与式III化合物的反应。
本发明的一个实施例是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括式IV化合物与式V化合物的反应。
本发明的另一个实施例提供了含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，式I化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个实施例中，在pH为5的乙酸盐缓冲液中配制式I化合物。在另一实例中，式I化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel，Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams和Wilkins，2004；Gennaro，AlfonsoR.等人Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams和Wilkins，2000；以及Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
式I化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工，以用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可以为0.1mg至25mg，每天或每周单次给药、或每天多次给药(2至4次)，或每周多次给药。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。
本发明还特别涉及：
用作治疗活性物质的式I化合物；
用于治疗由AEP调节的疾病的式I化合物；
本发明的一个实施例是式I化合物用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(Lytico-bodig disease)(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性的用途。
本发明的一个实施例是式I化合物用于治疗和预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)或皮克氏病的用途。
本发明的一个实施例是式I化合物用于治疗或预防阿尔茨海默病的用途。
本发明的一个实施例是式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性。
本发明的一个实施例是式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)或皮克氏病。
本发明的一个实施例是式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病。
本发明的一个实施例是式I化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性。
本发明的一个实施例是式I化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)或皮克氏病。
本发明的一个实施例是式I化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病。
本发明的一个实施例是一种方法，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性。
本发明的一个实施例是一种方法，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)或皮克氏病。
本发明的一个实施例是一种用于治疗或预防阿尔茨海默病的方法。
本发明的一个实施例是一种方法，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
本发明的一个实施例是一种方法，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)或皮克氏病，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
本发明的一个实施例是一种用于治疗或预防阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
本发明的另一个实施例提供如本文所述的式(I)化合物，其根据本文所述的方法中的任一者进行制备。
同样，本发明的一个目的是一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的根据式I的化合物以及治疗惰性载体。
现在将通过以下实例说明本发明，这些实例不具有限制性。
在制备实例以对映体、差向异构体和/或非对映体的混合物的形式获得的情况下，可以通过本领域技术人员已知的方法，如手性色谱或结晶，获得纯的对映体。
缩写
以下缩写用于实验部分：
THF＝四氢呋喃；
MTBE＝甲基叔丁基醚；
DMF＝二甲基甲酰胺；
TLC＝薄层色谱法；
rt＝室温，20-25℃：
Cbz＝苄氧羰基；
BOC＝叔丁氧基羰基：
HPLC＝高效液相色谱法；
HBTU＝苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸酯；
HATU＝氮杂苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸酯；
起始物质
基本化学品和溶剂为购买的，并且不经进一步纯化按原样使用。中间体Int-1、Int-13、Int-14是市售的，或者它们可以使用本领域已知的方法合成。
中间体
中间体7：2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
步骤1：2-(2-叔丁氧基羰基肼基)乙酸苄酯(Int-2)
将肼基甲酸叔丁酯(49761mg，376mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65mL，376mmol)溶解在甲苯(500mL)中，并加入2-溴乙酸苄酯(Int-1，75.00g，327mmol)。将混合物在75℃搅拌16h。冷却后，将混合物过滤，浓缩滤液，得到黄色油状物。通过柱色谱法(硅胶，220g，石油醚/乙酸乙酯，梯度100∶1至40∶1(v/v))纯化粗产物，合并含有产物的级分并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物(60.00g，214mmol，产率65％)。MS m/z(ESI)：225.2[M-CH2＝C(CH3)2]+。
步骤2：2-肼基乙酸苄酯盐酸盐(Int-3)
将2-(2-叔丁氧基羰基肼基)乙酸苄酯(Int-2，58.0g，207mmol)溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，300mL，1200mmol)。形成大量白色沉淀。将混合物在25℃搅拌5h。然后过滤混合物，用乙酸乙酯(200mL)洗涤固体，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(42.0g，194mmol，产率94％)。MS m/z(ESI)：181.2[M+H]+。
步骤3：(2S)-2-[[(2-苄氧基-2-氧代-乙基)氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int-4)
将2-肼基乙酸苄酯盐酸盐(Int-3，1.10g，5.08mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，在0℃加入Z-PRO-OH(1.27g，5.08mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.65mL，15.2mmol)和N-[3-(二甲氨基)丙-1-基]-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.261g，6.60mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。然后，将反应混合物用冷水(30mL)稀释并用二氯甲烷(2x 15mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱法(硅胶，25g，石油醚/乙酸乙酯，梯度为10∶1至1∶2(v/v))纯化粗产物，得到黄色油状的标题化合物(1800mg，4.37mmol，产率86％)。MS m/z(ESI)：412.3[M+H]+。
步骤4：(2S)-2-[[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int-5)
将(2S)-2-[[(2-苄氧基-2-氧代一乙基)氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int-4，10.0g，24.3mmol)的溶液在氨的甲醇溶液(7N，10mL，700mmol)中在25℃搅拌14h。然后将混合物浓缩，得到浅黄色油状物。将淡黄色油状物溶解于水(100mL)中，用甲基叔丁基醚萃取(5x70mL，每次萃取过程因乳化需静置20min，加入少量EtOH有利于分离)。将水溶液冻干，得到浅黄色固体状的标题化合物(15.9mg，49.6mmol，产率68％)。MS m/z(ESI)：321.3[M+H]+。
步骤5：(2S)-2-[[(2-氨基-2-氧代-乙基)-(2-氟乙酰基)氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int-6)
将(2S)-2-[[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int-5，4.20g，13.1mmol)溶解于二氯甲烷(35mL)中，并将溶液冷却至-78℃(丙酮/干冰)。然后，在-78℃滴加氟乙酰氯(1645mg，17.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌0.5h。将混合物温热至25℃并搅拌1.5h。然后真空浓缩，得到淡黄色固体状的粗标题化合物(4.90g，12.9mmol，产率98％)，其不经纯化即用于下一步。MS m/z(ESI)：403.2[M+H]+。
步骤6：2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7)
将(2S)-2-[[(2-氨基-2-氧代-乙基)-(2-氟乙酰基)氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int-6，3.90g，10.2mmol)溶解在甲醇(50mL)中，并加入钯炭催化剂(10％，800mg)。将所得混合物在氢气气氛(氢气球)下于25℃搅拌4h。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，经甲醇(50mL)洗涤并将滤液真空浓缩，得到淡黄色固体状的标题化合物(2.50g，10.1mmol，产率99％)。MS m/z(ESI)：269.1[M+H]+。
中间体12：2-[2-[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]肼基]乙酰胺
步骤1：(2S)-2-[[(2-氨基-2-氧代-乙基)-叔丁氧基羰基-氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int一9)
将(2S)-2-[[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int-5，5.00g，15.6mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并加入二碳酸二叔丁酯(4088mg，18.7mmol)，随后加入三乙胺(4.73g，46.8mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。然后将反应混合物真空浓缩并通过反相色谱纯化粗产物。冷冻干燥后，分离出白色固体状的标题化合物(3.00g，7.14mmol，产率46％)。MS m/z(ESI)：421.1[M+H]+。
步骤2：N-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-[[外消旋-(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基羧酸叔丁酯(Int-10)
将(2S)-2-[[(2-氨基-2-氧代-乙基)-叔丁氧基羰基-氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(Int-9，1.50g，3.57mmol)和钯炭催化剂(10％m/m，100mg)的混合物在四氢呋喃(60mL)中在氢气气氛(气球)下于25℃搅拌48h。然后将混合物经硅藻土垫过滤，经四氢呋喃(50mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，得到白色固体状的标题化合物(1.00g，3.49mmol，产率98％)。
步骤3：N-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基羧酸叔丁酯(Int-11)
将N-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基羧酸叔丁酯(Int-10，120mg，0.420mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2mL)中，并加入HATU(148mg，0.630mmol)、二异丙基乙胺(163mg，1.26mmol)和1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羧酸(103mg，0.420mmol)。将混合物在25℃搅拌1h。然后通过反相色谱法(Phenomenex lunaC18150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈)纯化反应混合物。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(100mg，0.190mmol，产率46％)。MS m/z(ESI)：515.1[M+H]+。
步骤4：2-[2-[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]肼基]乙酰胺(Int-12)
将N-(2-氨基-2-氧代-乙基)-N-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基羧酸叔丁酯(Int-11，50mg，0.10mmol)溶解于二氯甲烷(0.3mL)中，并加入三氟乙酸(0.1mL)。将混合物在25℃搅拌1h。然后将反应混合物真空浓缩，得到白色固体状的粗标题化合物(40mg，0.10mmol，产率99％)，其不经纯化即用于下一步。MS m/z(ESI)：415.1[M+H]+。
中间体18：2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
步骤1：(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羧酸甲酯(Int-15)
将L-脯氨酸甲酯盐酸盐(1.34g，7.93mmol，Int-13)溶解在二氯甲烷(25mL)中，并将溶液冷却至0℃(冰浴)。然后加入吡啶(3.1g，3.2mL，39.6mmol)，随后逐滴加入4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-磺酰氯(2.69g，9.51mmol，Int-14)的二氯甲烷(25mL)溶液。将黄色反应混合物在0℃至23℃搅拌3h。然后将反应混合物倒入冰冷的柠檬酸水溶液(5％m/m，50mL)中，相分离后，用二氯甲烷(3x50mL)萃取水层，将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，80g，正庚烷/乙酸乙酯，梯度为100∶0至20∶80(v/v))纯化残留物，将含产物的级分浓缩后，得到白色固体状的标题化合物(2.55g，6.79mmol，产率86％)。MS m/z(ESI)：376.1[M+H]+。
步骤2：(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羧酸(Int-16)
将((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)-L-脯氨酸甲酯(2.52g，6.71mmol，Int-15)溶解在四氢呋喃(20mL)、甲醇(5mL)和水(10mL)的混合物中。加入氢氧化锂一水合物(321mg，7.62mmol)，并将反应混合物在室温(23℃)搅拌2h。通过添加柠檬酸水溶液(5％m/m，直至pH 3-4)缓慢酸化混合物，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩得到白色固体状的标题化合物(2.40g，6.64mmol，产率99％)。无需进一步纯化。MS m/z(ESI)：362.1[M+H]+。
步骤3：2-[2-[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]肼基]乙酰胺(Int-17)
将((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)-L-脯氨酸(100mg，277μmol，Int-16)和1-羟基苯并三唑水合物(56.8mg，360μmol)在二氯甲烷(2mL)中的混悬液冷却至0℃(冰浴)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(70.4mg，360μmol)，并在0℃继续搅拌1h。然后加入氨基甘氨酸乙酯盐酸盐(85.6mg，553μmol)和N，N-二异丙基乙胺(95mg，125μl，719μmol)。将反应混合物温热至室温(23℃)并搅拌30min。然后将其倒入水(5mL)中并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，12g，正庚烷/乙酸乙酯，梯度为100∶0至0∶100(v/v))纯化粗材料，获得无色胶状的标题化合物(115mg，249μmol，产率90％)。MS(ESI)m/z：462.2[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(2-(((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)脯氨酰基)肼基)乙酰胺(Int-18)
将(S)-(1-((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甘氨酸乙酯(505mg，1.09mmol，Int-17)的二甲基甲酰胺(500μL)溶液冷却至0℃(冰浴)。加入氨的甲醇溶液(7M，15.6mL，109mmol)，然后加入氰化钠(5.4mg，109μmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，并在室温(23℃)搅拌15h。然后将反应混合物真空浓缩，倒入水/盐水(1∶1 v/V，10mL)中，并用二氯甲烷/甲醇(9∶1 v/v，2x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色固体状的标题化合物(454mg，1.05mmol，产率96％)。MS(ESI)m/z：433.2[M+H]+。
实例
实例1
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2，2-二氟-2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，206mg，0.840mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并加入2，2-二氟-2-苯乙酸(80mg，0.46mmol)、HBTU(211mg，0.56mmol)和N-甲基吗啉(94mg，0.93mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Shim-pack C18150*25*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈，梯度为76：24至56：44，在10min内)。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(30mg，0.07mmol，产率16％)。MS(ESI)m/z：401.2[M+H]+。
实例2
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，50mg，0.20mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并加入3-苯丙酸(30.5mg，0.20mmol)、HBTU(92mg，0.24mmol)和N-甲基吗啉(41mg，0.41mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈，梯度为81∶19至51∶49，在11min内)。冷冻干燥后，分离出白色固体状的标题化合物(13mg，0.03mmol，产率17％)。MS(ESI)m/z：379.1[M+H]+。
实例3
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(1-苯基环丁烷羰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，84mg，0.34mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)、并加入1-苯基环丁烷羧酸(50mg，0.28mmol)、HATU(129mg，0.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈)。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(22mg，0.05mmol，产率18％)。MS(ESI)m/z：405.2[M+H]+。
实例4
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，70mg，0.28mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并加入1-(4-氯苯基)-1-环丁烷羧酸(50mg，0.24mmol)、HATU(108mg，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.24mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈)。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(23mg，0.05mmol，产率21％)。MS(ESI)m/z：461.2[M+Na]+。
实例5
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，50mg，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并加入苯乙酸(28mg，0.20mmol)、HBTU(92mg，0.24mmol)和N-甲基吗啉(41mg，0.41mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈，梯度为88∶12至58∶42)。冷冻干燥后，分离出白色固体状的标题化合物(22mg，0.06mmol，产率30％)。MS(ESI)m/z：365.1[M+H]+。
实例6
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，50mg，0.20mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并加入1-(4-氯苯基)环丙烷羧酸(48mg，0.24mmol)、HBTU(92mg，0.24mmol)和N-甲基吗啉(41mg，0.41mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈，梯度为73∶27至43∶57，在10min内)。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(18mg，0.04mmol，产率21％)。MS(ESI)m/z：425.0[M+H]+。
实例7
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(苯磺酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，50mg，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)，并加入苯磺酰氯(0.03mL，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.41mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈)。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(29mg，0.08mmol，产率37％)。MS(ESI)m/z：409.2[M+Na]+。
实例8
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(1-苯基环丙烷羰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，50mg，0.20mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并加入1-苯基-1-环丙烷羧酸(33mg，0.20mmol)、HBTU(92mg，0.24mmol)和N-甲基吗啉(41mg，0.41mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈)。冷冻干燥后，分离出白色固体状的标题化合物(23mg，0.06mmol，产率29％)。MS(ESI)m/z：413.3[M+Na]+。
实例9
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-苄磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，50mg，0.20mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.5mL)中，并加入α-甲苯磺酰氯(0.03mL，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.41mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈)。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(32mg，0.08mmol，产率39％)。MS(ESI)m/z：423.2[M+Na]+。
实例10
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2-苯基乙基磺酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，100mg，0.41mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.0mL)中，并加入2-苯基乙磺酰氯(83mg，0.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.81mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈)。冷冻干燥后，分离出白色固体状的标题化合物(40mg，0.10mmol，产率24％)。MS(ESI)m/z：415.2[M+H]+。
实例11
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-乙炔基苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氯基]乙酰胺(Int-7，100mg，0.41mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2mL)中，并加入1-(4-乙炔基苯基)环丙烷羧酸(75.6mg，0.41mmol)、HBTU(185mg，0.49mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.22mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈)。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(100mg，0.24mmol，产率59％)。MS(ESI)m/z：415.2[M+H]+。
实例12
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-(2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-羰基)-L-脯氨酰)肼基)乙酰胺(Int-12，35mg，84μmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并加入吡啶(8.7mg，8.8μl，110μmol)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并加入2-氟乙酰氯(11mg，7.8μl，110μmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。然后另加入吡啶(8.7mg，8.8μl，110μmol)和2-氟乙酰氯(11mg，7.8μl，110μmol)，并在0℃继续搅拌1h。然后将其真空浓缩，通过硅胶快速色谱法(12g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度为0∶100至100∶0，然后甲醇/乙酸乙酯，梯度为0∶100至10∶90)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(34mg，产率85％)。MS(ESI)m/z：475.2[M+H]+。
实例13
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将(S)-2-(2-(((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)脯氨酰)肼基)乙酰胺(Int-18，50mg，116μmol)悬浮在二氯甲烷(1.5mL)中，并加入吡啶(10.1mg，10.2μl，127μmol)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并加入2-氟乙酰氯(12.5mg，9.1μl，127μmol)的二氯甲烷(100μl)溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min。然后另加入吡啶(10.1mg，10.2μl，127μmol)和2-氟乙酰氯(12.5mg，9.1μl，127μmol)的二氯甲烷(100μl)溶液，并在0℃继续搅拌30min。然后将其用二氯甲烷(5mL)稀释并经水(5mL)洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(12g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度为0∶100至100∶0，然后甲醇/乙酸乙酯，梯度为0∶100至10∶90)纯化残余物，将含产物的级分浓缩后，得到白色固体状标题化合物(54mg，产率95％)。MS(ESI)m/z：493.2[M+H]+。
实例14
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-丙-2-炔氧基苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺(Int-7，228mg，0.92mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2mL)中，并加入1-(4-丙-2-炔氧基苯基)环丙烷羧酸(100mg，0.46mmol)、HBTU(351mg，0.92mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.39mmol)。将混合物在20℃搅拌2h。然后直接通过制备型HPLC进行纯化(Phenomenex luna C18 150*25mm*10um，洗脱液(水+0.225％甲酸)/乙腈，梯度为83∶17至50∶50，在11min内)。冷冻干燥后，获得白色固体状的标题化合物(64mg，0.13mmol，产率30％)。MS(ESI)m/z：445.1[M+H]+。
实例15
2-[((2R)&(2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将(S)-2-(2-(((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)脯氨酰)肼基)乙酰胺(Int-18，45mg，104μmol)悬浮在二氯甲烷(1.5mL)中，并加入吡啶(9.0mg，9.2μl，114μmol)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并加入2-氯-2-氟乙酰氯(15.3mg，10.2μl，114μmol)的二氯甲烷(100μl)溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min。然后另加入吡啶(9.0mg，9.2μl，114μmol)和2-氯-2-氟乙酰氯(15.3mg，10.2μl，114μmol)的二氯甲烷(100μl)溶液，并在0℃继续搅拌15min。然后，将其用二氯甲烷(5mL)稀释并经水(5mL)洗涤，将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(12g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度为0∶100至100∶0，然后甲醇/乙酸乙酯，梯度为0∶100至10∶90)纯化残余物，将含产物的级分浓缩后，得到白色固体状的标题化合物(35mg，产率64％)。MS(ESI)m/z：527.1[M+H]+。
实例16
2-[((2R)&(2S)-2-氯-2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-(2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-羰基)-L-脯氨酰)肼基)乙酰胺(Int-12，100mg，241μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并加入吡啶(24.8mg，25.2μl，314μmol)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并加入2-氯-2-氟乙酰氯(41.9mg，27.9μl，314μmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。然后另加入吡啶(24.8mg，25.2μl，314μmol)和2-氯-2-氟乙酰氯(41.9mg，27.9μl，314μmol)，并在0℃继续搅拌1h。然后将其真空浓缩，通过硅胶快速色谱法(25g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度为0∶100至100∶0，然后甲醇/乙酸乙酯，梯度为0∶100至10∶90)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(133mg，产率99％)。MS(ESI)m/z：507.2[M-H]-。
实例17
2-[(2-氯乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将(S)-2-(2-(((4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)磺酰基)脯氨酰)肼基)乙酰胺(Int-18，50mg，116μmol)悬浮在二氯甲烷(1.5mL)中，并加入吡啶(10.1mg，10.2μl，127μmol)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并加入2-氯乙酰氯(14.5mg，10.2μl，127μmol)的二氯甲烷(100μl)溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min。然后用二氯甲烷(5mL)稀释，经水(5mL)洗涤，并将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(12g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度为0∶100至100∶0，然后甲醇/乙酸乙酯，梯度为0∶100至20∶80)纯化残余物，将含产物的级分浓缩后，得到白色固体状标题化合物(55mg，产率91％)。MS(ESI)m/z：509.1[M+H]+。
实例18
2-[(2-氯乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-(2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-羰基)-L-脯氨酰)肼基)乙酰胺(Int-12，35mg，84μmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并加入吡啶(8.7mg，8.8μl，110μmol)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并加入2-氯乙酰氯(12.7mg，8.9μl，110μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min。然后另加入吡啶(8.7mg，8.8μl，110μmol)和2-氯乙酰氯(12.7mg，8.9μl，110μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液，并在0℃继续搅拌30min。然后将其真空浓缩，通过硅胶快速色谱法(12g，乙酸乙酯/正庚烷，梯度为0∶100至100∶0，然后甲醇/乙酸乙酯，梯度为0∶100至10∶90)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(36mg，产率87％)。MS(ESI)m/z：491.2[M+H]+。
实例19
2-[(2，2-二氯乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-(2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-羰基)-L-脯氨酰)肼基)乙酰胺(Int-12，25mg，60μmol)溶解在二氯甲烷(1.2mL)中，并加入吡啶(7.2mg，7.3μl，90μmol)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并加入2，2-二氯乙酰氯(13.3mg，90μmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h。然后将其真空浓缩，通过制备型HPLC(YMC-Triart C18，12nm，5μm，100x30mm，乙腈/水+0.1％三乙胺，梯度为20∶80至98∶2)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(12mg，产率37％)。MS(ESI)1m/z：525.3[M+H]+。
实例20
2-[(2R)&(2S)-2-氯丙酰基-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺
将2-(2-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙烷-1-羰基)-L-脯氨酰)肼基)乙酰胺(Int-12，40mg，97μmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，并加入吡啶(13.1mg，13.3μl，166μmol)。将溶液冷却至0℃(冰浴)，并加入2-氯丙酰氯(18.4mg，14.4μl，145μmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h。然后将其真空浓缩，通过制备型HPLC(YMC-Triart C18，12nm，5μm，100x30mm，乙腈/水+0.1％三乙胺，梯度为20∶80至98∶2)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(17mg，产率35％)。MS(ESI)m/z：505.3[M+H]+。
AEP活性酶法测定程序：
测定使用荧光底物Z-Ala-Ala-Asn-Rh110-(D-Pro)(Biosyntan，Berlin，Ord.Nr.80773)，该底物在被legumain切割时会发出荧光，并且在492nm，发射波长为530nm被激发时可被监测到。在进行测定测量之前，通过在缓冲液(50mM乙酸钠，100mM NaCl，pH4.0)中将rhlegumain(内部结构名称：hLGMN(V18-Y433)_VD-8xHis-S2-r)从1.1mg/ml稀释至0.1mg/ml(11倍)，并在37℃孵育2h进行激活。活化的酶溶液原液储存于-80℃。为进行测量，将以下溶液分配到384孔微孔板中(未经处理的Coming 384，黑色/透明，货号：3540)：8.5uL测定缓冲液(20mM柠檬酸，60mM Na2HPO4，1mM EDTA，0.1％CHAPS，pH 5.8，0.5mM(新鲜添加的)TCEP)作为阴性对照，或8.5uL活化酶溶液(含有0.5nM legumain(最终)的测定缓冲液(20mM柠檬酸，60mM Na2HPO4，1mM EDTA，0.1％CHAPS，pH 5.8，0.5mM(新鲜添加的)TCEP))，和1.5uL预稀释化合物溶液(100uM至0.1nM，1％DMSO的水溶液(最终))。在25℃孵育30min后，加入含有5uL底物溶液(0.5uM Z-Ala-Ala-Asn-Rh110-(D-Pro)(最终))的测定缓冲液(20mM柠檬酸，60mM Na2HPO4，1mM EDTA，0.1％CHAPS，pH 5.8，0.5mM(新鲜添加的)TCEP)，并且在激发波长为490nm和发射波长为530nm的条件下，例如在动力学模式下使用PHERAstar或Spectramax仪器(分析前30分钟)在读板器上测量荧光。
表1提供了式I化合物AEP活性的酶法测定结果。
表1.AEP活性结果
实例 IC50(AEP，uM) 实例 IC50(AEP，uM)
1 0.0036 11 0.0012
2 0.0729 12 0.0018
3 0.0036 13 0.0015
4 0.0013 14 0.0014
5 0.0222 15 0.0083
6 0.0027 16 0.0115
7 0.0617 17 0.0003
8 0.0050 18 0.0002
9 0.0836 19 0.0440
10 0.0338 20 0.0291
实例A
式I化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
实例B
式I化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
/>

Claims (27)

1.一种式I的化合物，
其中
R1为卤代或烷基；
R2为H或卤代；
R3为H或卤代；
R4为H或卤代；
或者R3和R4形成3元或4元环烷基环；
R5为H、卤代、卤代烷氧基、炔基、炔基烷氧基或烷氧基苯基；
R6为H；
R7为H；
W为-C(O)-或-S(O)2-；
m为0或1；
n为0或1；
及药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5为H、卤代或卤代烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W为-C(O)-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m为1，并且n为0。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R4形成3元或4元环烷基环。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为卤代；
R2为H或卤代；
R3为卤代；
R4为卤代；
或者R3和R4形成3元或4元环烷基环；
R5为H、卤代或卤代烷氧基；
W为-C(O)-；
m为1；
n为0；
及药用盐。
8.根据权利要求1或7所述的化合物，其中
R1为卤代；
R2为H或卤代；
R3和R4形成3元或4元环烷基环；
R5为卤代或卤代烷氧基；
W为-C(O)-；
m为1；
n为0；
及药用盐。
9.根据权利要求1或7至8中任一项所述的化合物，其中
R1为F或Cl；
R2为H或F：
R3和R4形成3元环烷基环；
R5为氯或三氟甲氧基；
W为-C(O)-；
m为1；
n为0；
及药用盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其选自
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(1-苯基环丁烷羰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(苯磺酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(1-苯基环丙烷羰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-苄基磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2-苯基乙基磺酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-乙炔基苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-丙-2-炔氧基苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2R)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2R)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氯乙酰基)-[[(2S)-1-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氯乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2，2-二氯乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2R)-2-氯丙酰基-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2S)-2-氯丙酰基-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
及其药用盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-(2，2-二氟-2-苯基-乙酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2R)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氯乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
及其药用盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其选自
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-(4-氯苯基)环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[(2-氟乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2R)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
2-[((2S)-2-氯-2-氟-乙酰基)-[[(2S)-1-[1-[4-(三氟甲氧基)苯基]环丙烷羰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]氨基]乙酰胺；
及其药用盐。
13.一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括式II化合物与式III化合物的反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、n和m如上所定义，并且X为合适的官能团，选自F、Cl、Br、OH、O-N-琥珀酰亚氨基(OSu)，
14.一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括式IV化合物与式V化合物的反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、n和m如上所定义，并且Y为合适的官能团，选自F、Cl、Br、OH、O-N-琥珀酰亚氨基(OSu)，
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗由AEP调节的疾病。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性的用途。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于治疗或预防阿尔茨海默病的用途。
20.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性。
21.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病。
22.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性。
23.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病。
24.一种用于治疗或预防阿尔茨海默病、原发性年龄相关Tau蛋白病(PART)痴呆、额颞叶痴呆(FTD-MAPT)、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病(FTDP-17)、帕金森氏病-痴呆-肌萎缩侧索硬化复合征(关岛帕金森-痴呆复合征)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、皮克氏病或皮质基底节变性的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。
25.一种用于治疗或预防阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物。
26.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其根据权利要求13或权利要求14所述的方法进行制造。
27.如前所述的本发明。
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