MXPA04003244A - Alilamidas utiles para tratamiento de enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, y/o la inhibicion de la enzima de beta-secretasa, y/o la inhibicion de deposicion del peptido beta A en un mamifero, por el uso de compuesto de formula (I), en donde R1, R2, R3, B, J1, J2, X y Z son como se definen aqui.

Description

ALILAMIDAS UTILES PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Campo de la Invención La invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares, y más específicamente al uso de compuestos que inhiben la beta-secretasa, una enzima que desdobla a la proteína precursora amiloide para producir el péptido beta A, el principal componente de las placas amiloides encontradas en el cerebro de los enfermos de Alzheimer, en tales métodos.

Antecedentes de la Invención La enfermedad del Alzheimer (AD por sus siglas en inglés) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro, asociada principalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de AD se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. A medida que la enfermedad se desarrolla, las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas también son afectadas hasta que se presenta un deterioro de las funciones cognitivas múltiples. Estas pérdidas cognitivas se presentan gradualmente, pero típicamente conducen a un deterioro severo y a la muerte eventual en un periodo de cuatro a doce años. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos principales observaciones patológicas en el cerebro: marañas Refs 155305 neurofibrilares y placas beta amiloides (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento de péptido conocido como A beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta-amiloides característicos en el cerebro (placas beta amiloides) y en los vasos sanguíneos del cerebro (angiopatía beta amiloide) así como marañas neurofibrilares . Las marañas neurofibrilares no se presentan solamente en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros padecimientos que inducen a la demencia. En una autopsia, un gran número de estas lesiones se encuentra generalmente en las áreas del cerebro humano, importantes para la memoria y la cognición. Los números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de la mayoría de los humanos más viejos quienes no tienen la AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan a los cerebros de individuos con Trisomía 21 (síndrome de Do n) , hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch (HCH A-D) , y otros padecimientos neurodegenerativos. La beta-amiloide es una característica que define a la AD, ahora se piensa que es un precursor causativo o factor en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognoscitivas, es un factor principal en el desarrollo de AD. Las placas beta-amiloides se componen predominantemente de un péptido beta amiloide (A beta, algunas veces indicado como beta A4) . Un péptido A beta se deriva por la proteolísis de la proteína precursora amiloide (APP) y está comprendido de 39 a 42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas se involucran en el proceso de la APP. El desdoblamiento de la APP en la terminación N del péptido A beta mediante la beta-secretasa , y en la terminación C mediante una o más gamma-secretasas constituyen la trayectoria beta-amiloidogénica, es decir, la trayectoria mediante la cual se forma la A beta. El desdoblamiento de la APP mediante la alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no resulta en la formación de la placa beta-amiloide . Esta trayectoria alterna impide la formación del péptido beta A. Una descripción de los fragmentos del proceso proteolítico de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Se ha identificado una proteasa de aspartilo como la enzima responsable del proceso de la APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. La enzima de la beta-secretasa se ha descrito usando una nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp, y Memapsin. Ver, por ejemplo, Sinha et al., 1999, Nature 402:537-554 (p501) y la solicitud de PCT WO00/17369 publicada.

Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva del péptido beta-amiloide (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD y puede preceder a los síntomas cognitivos durante años o décadas. Ver, por ejemplo, Selkoe, 1991. Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A beta a partir del crecimiento de células neuronales en cultivo y la presencia de A beta en el fluido cerebroespinal (CSF) de ambos individuos, normales y enfermos de AD. Ver, por ejemplo, Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido A beta se acumule como resultado del proceso de la APP mediante la beta-secretasa, así, la inhibición de la actividad de esta enzima es deseable para el tratamiento de la AD. Se piensa que el proceso de la APP in vivo en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa, es una etapa limitante de la proporción en la producción de la A beta, y es en consecuencia, un objetivo terapéutico para el tratamiento de la AD . Ver por ejemplo, Sabbagh, . , et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. El ratón agénico BACE1 fracasa para producir A beta, y presenta un fenotipo normal . Cuando se cruza con un ratón transgénico que sobre expresa APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en extractos del cerebro comparadas con la de los animales de control (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia sustenta además, la propuesta de que la inhibición de la actividad de la beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro, proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos de la beta amiloide. En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o revertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de retardar el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirlo en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la beta secretasa, que inhiben el desdoblamiento de la APP mediado por la beta secretasa, que son inhibidores efectivos para la producción de A beta, y/o son efectivos para reducir las placas o depósitos beta amiloides, son necesarios para el tratamiento y la prevención del padecimiento caracterizado por las placas o depósitos beta amiloides, tales como AD .

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de un sujeto que tiene, o en la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar en hacer más lento el avance de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia frontotemporal con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : en donde X es -OH ó -NH2; R es hidrógeno o alquilo Ci-4; R1 y R2 son independientemente: 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de : a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci-3, d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo C1-4, halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o - -bencilo, en donde W es -O-, -S-, o -NH- , f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi Ci_3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; O lí — C— -O— alquiloC<|-3; O II — NH— O— alquiloCi .3; 0 Boc, O h) — NH— C0a|quiloCi-3, j ) -NH-S02alqu¡loCi-3, k) -NR2, 1) -COOR, o m) -((CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de: a) halo, b) hidroxi, c) -N02 ó -NR2, d) alquilo Ci- , e) alcoxi C1- 3 , substituido o no substituido con uno o más de -OH ó alcoxi Ci-3/ O —COOR, O li ¿) — CNR¾ h) — CH2 R2, O II i) — CH2NHCR, k) -CF3, O II 1) — NHC , m) arilo alcoxi Ci-3, n) arilo, o) -N S02R, p) -0P(0) (0RX) 2, ó q) -R5, como se describe abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1- , alquilo C3.-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbocíclico substituido o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi Ci-4; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza un sistema de anillo saturado monocíclico ó bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi , 2) alquilo C1-4 substituido o no substituido con uno o más de : a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci- 3 , d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi Ci-3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi Ci-3, 4) — NH— ? COalquiloCi-3, O || 5) — NH— C— alquiloCi-3, 6) -NH-S02 alquilo C1-3/ 7) heterociclo, 8) -W-arilo, o C_arilo, tl o en donde W se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza un sistema de anillo saturado monocíclico o bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de en donde V está ausente o R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente y no se une a R2, y en donde Q está ausente o -0-, -NR- , o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4 2)— — heter Iociclo, 3)—N— alqui 1lo C1-4, substituido o no substituido con arilo, substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monocíclico ó bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi C1 3) hidroxi, 4) alquilo C1- 4 , 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba para cuando R1 es independientemente y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) - (CH2) r-R4 / en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo Ci-4-R4, 3) alquinilo Ci-4-R4; l¿* tú >íjti-i*aái&*i. R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci-4, 3) cicloalquilo C5- Cío, opcionalmente substituido con hidroxi, 4) arilo C6 -Ci0/ substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -N02 o -NR2, d) alquilo Ci-4, e) alcoxi Ci-3, substituido o no substituido con uno o más -OH o alcoxi Ci-3, f) — COOR, h) — CH2 R2» j)-CN, k) -CF3, m) arilo alcoxi Ci-3, n) arilo, o) -NRS02R, p) -0P(0) (0RX)2« o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo Ci-4, o c) alcoxi Ci_3; Rx es H o arilo; R5 es 1) - - (CH2) m-NR6R7 en donde es como se define arriba, m es 2-5, y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de i) alcoxi Ci- 3 , ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tal como morfolino, que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci-4 o d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo Ci- , o ii) -NR2( 2) - (CH2) q-NR6R7 en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R1 no son H o alquilo C1-6 no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7-n, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo Ci-4; B está ausente, o en donde R8 es 1) -CH(CH3)2, 2) -CH(CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -O- o -NH- , y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHS02 alquilo Ci-4f iv) NHS02arilo, ó -NHS02 (dialquilaminoarilo) , v) -CH2OR, vi) -alquiloCi-4 , O ? vü) ~ COR, O II vüi) — CNRj, O x) — HCR13, en donde R13 es A) -H B) alquilo Ci_4, C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -O- ó - (CH2)n- en donde n es cero, 1, 2 ó 3, substituidos con I) alquilo Ci-4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3S ?? en donde ?? es un contraión, xii) -NR10Ri:l en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo Ci-5 unidos de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contiene hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR- , xiii) arilo, xiv) -CHO, xv) -0P(0) (0RX)2, alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( (CH2)„0) n-R, ó -0P (0) (0RX) 2 , O II xvifi) — OC— NH— ¦CH2-heterocicl°-c) - ( (CH2)m0) nCH3 ó - ( (CH2)m0)nH, en donde m y n son como se definen arriba, 2) -N(R9)X( 3) -NR10R1:L en donde R10 y R11 se definen arriba, o e donde Y, R y n se definen arriba; y R12 es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14, en donde R14 es i) halo, iv) — CH2 R2» v) — SO2NR2» vi) — R2» O I! vfi) — NHCR, viii) alquiloC1- , ix) fenilo x) -CF3, ai)— OP(O)(ORa32,0 xiii) —COR, II o alquiloC1- , — R¾ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -0P(0) (0RX)2, 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol , benzotiopiran, oxobenzotiopiran, benzopiran, benzotiopiranilsulfona , benzotiopiranilsultoxida, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -0 alquenilo Ci- , c) fenilo alquilo Ci-4, alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0P (0) (0RX) 2 , o o 4) un carbocíclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbocíclico bicíclico de 7-10 miembros, tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isot iopirano, o benzopirano, el anillo carboxílico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -CH20R, c) - (CH2) n-NR2, alquilo C5_16, piridina, -((??2)«0)?-¾ quinuclidiniumilo substituido con R, piperazina-alquil C1-4-bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alquilo Cx-4-bencilo, O I! d) -O-C-Cw alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -0P (0R-X) 2 o O II e) -O—C—0-((CH2)mOV-R, f) alquil C1-4 fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se dirige al lector a la patente de E.U.A., 5,413,999, que describe compuestos de fórmula (I) y su uso como inhibidores de la proteasa del VIH, para métodos de preparación de los compuestos empleados en los métodos de la invención. La descripción de este documento se incorpora aquí como referencia en su totalidad. La presente invención proporciona compuestos, composiciones, kit(s) y métodos para inhibir el desdoblamiento mediado por la beta secretasa de la proteína del precursor amiloide (APP) . Más particularmente, los compuestos, composiciones y métodos de la invención, son efectivos para inhibir la producción del péptido A beta, y para tratar o prevenir cualquier enfermedad o condición humana o veterinaria, asociada con una forma patológica del péptido A beta. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención, son útiles para el tratamiento de humanos que tienen enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía beta-amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, para tratar demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Le y difusa Los compuestos empleados en los métodos de la invención, poseen actividad inhibidora de la beta-secretasa . Las actividades inhibidoras de los compuestos empleados en los métodos de la invención, se demuestran fácilmente por ejemplo, usando uno o más de los ensayos aquí descritos o conocidos en el arte.

Descripción Detallada de la Invención La Patente de E.U.A. No. 5,413,999 describe varios compuestos de la fórmula I donde Ri, R2, R3, B, J1, J2, X y Z son como se describen arriba, y los cuales son útiles para la inhibición de la enzima de proteasa del VIH. La patente de E.U.A. No. 5,413,999, describe cómo hacer los compuestos anteriores y cómo utilizarlos para la inhibición de la enzima de proteasa del VIH. El material esencial de la patente de E.U.A. , No. 5,413,999 con respecto a la forma de hacer estos compuestos, se incorpora aquí como referencia . En un aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento de un sujeto que tiene, o en la prevención de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar en hacer más lento el avance de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia f ontotemporal con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : I en donde X es -OH o -NH2; Z es -O, -S, o -NH ; R es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 y R2 son independientemente : 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci- 3 , d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo Ci-4/ halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o -W-bencilo, en donde W es -0-, -S-, o -NH- , f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-4, alquilo Ci-4 opcionalmente substituido con hidroxi; O II — H— C—ai u'i°ci-3; o Boa O II h) — H— COaiquiioCi.3; O II t) —NH—C—alíuiloCi-3, j) -NH-S02 alquilo C1-3, k) -NR2, 1) -COOR, o m) -((CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 ó -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) -COOR, O II g)—CNR2, ¾)-?¾?¾, i) — CHj HCR, j) -CN, O II I) — HCR, m) arilo alcoxi C1-3 , n) arilo, 0) -NRS02R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1-4 , alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi C1-4 ; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza un sistema de anillo saturado monocíclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo C1-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi C1-3, O II 4) — NH— COalquiloC!.3, O ii 5) — NH—C--alquiloCi-3, 6) -NH-S02 alquilo C1-3, 7) heterociclo, 8) - -arilo, o 9) — W— C— arito, II o en donde es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza un sistema de anillo saturado monocíclico ó bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de 1) —N— I t en donde V está ausente o O II —C—Q— o — SO2— Q— , R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2 , y en donde Q está ausente o -0-, -NR- , o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4, 2) — — I heterociclo, substituido o no substituido con arilo, substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -O- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monocíclico ó bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se- enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi Ci-3, 3) hidroxi, 4) alquilo Ci_4 , 5) -NHR1 , en donde R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2 , o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) -(CH2)r-R4, en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo Ci-4 -R4 , 3) alquinilo Ci.4 -R4 ; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci- , 3) cicloalquilo C5 -Cío , opcionalmente substituido con hidroxi , 4) arilo C6 -Ci0 , substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -N02 o -NR2, d) alquilo Ci-4, e) alcoxi Ci-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi Ci- 3 , f) — COOR, g) — CNR2, O j) -CN, k) -CF3) O II 1) — HCR, m) arilo alcoxi Ci-3, n) arilo, o) -NRS02R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo Ci_4, o c) alcoxi Ci-3; Rx es H o arilo; R5 es 1) -W- (CH2) m-NR6R7 en donde W es como se define arriba,, m es 2-5, y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci_6, substituido o no substituido con uno o más de i) alcoxi Ci-3, ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicional seleccionados de R O I ü — —, —O—, —S—, —S—, o —S02—, el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci- , o d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo Ci-4, o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R7 en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo C1-6 no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7_n, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo C1-4; B está ausente, o en donde R8 es 1) -CH(C¾)2; 2) -CH(CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 0 1) -YR9 en donde Y es -0- o -NH- , y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo C1-6, substituido o no substituido con uno o más de i) -NR2, ii) -0R, 5 iii) -NHS02 alquilo C1-4, iv) NHS02arilo, o -NHS02 (dialquilaminoarilo) , v) -CH20R, vi) -alquilo Ci-4 O I! o viO -COR, o II viii) — CNRi, 5 en donde R13 es A) -H, B) alquilo Ci-4, C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -0- o -(CH2)n- en donde n es cero, 1, 2 ó 3, substituido con I) alquilo C1-4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3® ?? en donde ?? es un contraión, xii) -NR10R1:L en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo Ci_5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) — CHO, xv) -OP(0)(O x)2, O II xvi) —O—C—Ci^ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( (CH2) m0) n-R, ó -0P (0) (0RX) 2 , II xvii) — OC — R, o O i! XVÜi) — OC — H*-CH2-heterociclo, c) - ( (CH2)mO)nCH3 ó -( (CH2)mO)nH, en donde m y n son como s definen arriba, 2) -N(R9)X, 3) -NR10RU en donde R10 y Ru son como se definen arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y R12 es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14, en donde R14 es i) halo, ii) -0R, 0 ffi) — 1 C 2, iv) —CH2NR2» v) — SO2NR2» vi) — NR2> viii) alquilo C1-4 ix) fenilo x) -CF3, R I xi) — N— SO2R, xii) — OP<0)(OR*)2, b) -alquilo Ci-4-NR2, o alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -OP(O) (ORx)2, 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano , tiocromano, benzimidazol , benzotiopiran, oxobenzotiopiran, benzopiran, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranilsulfoxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, es como se define arriba, b) -Oalquenilo C1- 4 , c) fenil-alquilo C1-4 , O il d) ~0— C~ Cu alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0P (O) (0RX) 2¾ o O II e) ~0~C-0-((CH2)OT0)„— R, o 4) un anillo carbocíclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbocíclico bicíclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carboxlclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, es como se define arriba, b) -CH2OR, c) -(CH2)n-NR2, alquilo C5_16, piridina, O II ~(CH2)«NR-(CH2)„-NR2, -(CH2),.-C-OR, ~((CH2)wO)n-R, quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo C1-4-bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alquiloCi- 4-bencilo , O !l d) —O—O-Ci^ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -OP (ORx) 2 o o f) alquilo Ci-4-fenilo . En un aspecto, este método de tratamiento puede usarse donde el padecimiento es la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método de tratamiento puede ayudar a prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer . En otro aspecto, este método de tratamiento puede ayudar a hacer más lento el avance de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es el deterioro cognoscitivo moderado. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es el síndrome de Down . En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando el padecimiento es hemorragia cerebral hereditaria con Amiloidosis del tipo Dutch. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral . En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es una demencia degenerativa. En otro aspecto, este método de tratamiento puede usarse cuando la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo de Lewis difusa.

En otro aspecto, est¾- método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente*, tal como aquellas enlistadas arrib . En otro aspecto, este método de tratamiento puede prevenir una enfermedad, tal como aquellas enlistadas arriba, desde su desarrollo o progreso. Los métodos de la invención emplean cantidades terapéuticamente efectivas: para la administración oral desde aproximadamente 0.1 mg/día hasta aproximadamente 1,000 mg/día; para la administración parenteral, sublingual, intranasal , intratecal desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100 mg/día; para la administración de depósito e implantes desde aproximadamente 0.5 mg/día hasta aproximadamente 50 mg/día; para la administración tópica, desde aproximadamente 0.5 mg/día hasta aproximadamente 200 mg/día; para la administración rectal desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 500 mg. En un aspecto preferido, las cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral son desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día; y para la administración parenteral desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg diarios. En un aspecto más preferido, las cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral son desde alrededor de 5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día.

La presente compuesto de la aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un paciente que tiene, o para prevenir que un paciente desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y quien necesita de tal tratamiento. En un aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde el padecimiento es la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este usqjws un compuesto de la fórmula (I) puede ayudar a prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este uso del compuesto de la fórmula (I) puede ayudar a retardar el progreso de la enfermedad de Alzheimer . En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es un deterioro cognoscitivo moderado. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es el síndrome de Down. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando la enfermedad es una hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral . En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse donde la enfermedad es demencia degenerativa . En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede emplearse cuando el padecimiento es la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa.

En un aspecto preferí este uso de un compuesto de la fórmula (I) es una farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste de ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, metanosulfónico, CH3- (CH2) n-COOH en donde n es 0 hasta 4, HOOC- (CH2) n-COOH, donde n es como el definido arriba, HOOC-CH=CH-COOH, y fenil-COOH. En otro aspecto preferido de la invención, el sujeto o paciente preferiblemente es un sujeto o paciente humano. La presente invención incluye también métodos para inhibir la actividad beta-secretasa, para inhibir el desdoblamiento de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerada para el isótopo del aminoácido APP- 695, o un sitio correspondiente de un isótopo o mutante del mismo; para inhibir la producción del péptido beta amiloide (A beta) en una célula; para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal; y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro. Cada uno de estos métodos incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención también incluye un método para inhibir la actividad de la beta secretasa, que incluye exponer la beta-secretasa a una' cantidad i hibidoz f-lct!iva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En un aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto in vitro. En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula. En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en un animal En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en un humano. La presente invención incluye también un método para inhibir el desdoblamiento de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de la reacción, en un sitio entre la Met596 y Asp597, numerada para el isotipo APP-695 del aminoácido; o un sitio correspondiente de un isotipo o mutante de los mismos, que incluye exponer la mezcla de reacción a una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En un aspecto, este método emplea un sitio de desdoblamiento: entre el Met652 y el Asp653, numerado para el isotipo APP-751; entre el Met S71 y el Asp 672, numerado para el isotipo APP-770; entre el Leu596 y el Asp597 de la el isotipo APP-770; entre el Leu596 y el Asp597 de la mutación Sueca APP-S95; entre el Leu652 y el Asp653 de la mutación Sueca APP-751; o entre el Leu671 y el Asp672 de la mutación Sueca APP-770. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción in vi tro. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula animal. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula humana. La presente invención también incluye un método para inhibir la producción del péptido beta amiloide (beta A) en una célula, que incluye administrar a la célula una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad, este método incluye administrar a un animal . En una modalidad, este método incluye administrar a un humano . La presente invención también incluye un método para inhibir la producción de la placa beta-amiloide en un animal, que incluye administrar al animal una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal este método incluye administrar a un humano. La presente invención también incluye un método para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro, que incluye administrar a un paciente, una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En un aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 1000 mg/día. En otro aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 15 hasta alrededor de 1500 mg/d£a. En otro aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 1 hasta alrededor de 100 mg/día. En otro aspecto, este método emplea un compuesto en un cantidad terapéutica en el rango desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg/día. En otro aspecto, este método puede usarse cuando la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método puede usarse cuando la enfermedad es un deterioro cognoscitivo moderado, síndrome de o hemorragia cerebr½ hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. La presente invención también incluye una composición que incluye beta-secretasa que forma complejos con un compuesto de la fórmula , o una sal farmacéu icamente aceptable de la misma. La presente invención también incluye un método para producir un complejo de beta-secretasa que incluye exponer la beta-secretasa a un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una mezcla de reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del complej o . En una modalidad, este método emplea la exposición in vi tro . En una modalidad, este método emplea una mezcla de reacción, que es una célula. La presente invención también incluye un kit de componentes, que incluye partes componentes capaces de ensamblarse, en las cuales al menos una parte componente incluye un compuesto de la fórmula (I) incluido en un recipiente . En una modalidad, este kit componente incluye un compuesto liofilizado, y al menos una parte del componente adicional incluye un diluyente. La presente invención incluye también un kit del recipiente, que incluye una pluralidad de recipientes, cada recipiente incluye una o más dosis unitarias de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno, un recipiente adaptado para el suministro oral e incluye una tableta, gel o cápsula. En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno, un recipiente adaptado para el suministro parenteral e incluye un producto de depósito, jeringa, ampolleta, o vial.

En una modalidad, este kit del recipiente incluye cada uno un recipiente adaptado para el suministro tópico e incluye un parche, almohadilla medicada, ungüento o crema. La presente invención incluye también, un kit de agentes que incluye un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un antioxidante, un an i -inflamatorio, un inhibidor de la gamma secretasa, un agente neurotrópico, un inhibidor de acetil colinestarasa , una estatina, un péptido A beta y un anticuerpo anti A beta. La invención proporciona también, compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de la proteína precursora atniloide (APP) . Más particularmente, los compuestos, composicione inhibir la producción del ¾ éptido A-beta y para tratar prevenir cualquier padecimiento veterinario o humano, condición asociada con una forma patológica del péptido A beta . Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son útiles para tratar humanos que tienen la enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de AD, para tratar a pacientes con deterioro cognoscitivo moderado (MCI) , y prevenir o retrasar el ataque de AD en aquellos pacientes quienes de otra manera esperarían el avance de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía beta-amiloide y prevenir sus consecuencias potenciales tales como, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, para tratar la demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias f ontotemporales con parkisonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y la AD del tipo cuerpo Lewy difusa Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la beta-secretasa . Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos aquí o conocidos en la técnica. La presente invención proporciona kits, y métodos para inhibir la actividad de la enzima de beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa, detiene o reduce la producción de A beta del APP y reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro. En un aspecto de los métodos de la invención, los compuestos de la fórmula (I) comprenden una estructura en donde R1 y R2 se unieron de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado bicíclico o monocíclico de 3 a 10 miembros el cual consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 a 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) hidroxi, b) alcoxi Ci-3, c) arilo, d) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, o iv) arilo, e) heterociclo, o f)-NR2, 3) alcoxi Ci-g, O 4)—NH—CO alquilo Ci-3, O 5) —NH—C— alquilo Cl_3, 6) —NH— S02alquilo Ci-J, 7) — W— arilo, o 8) — W— C— arilo, II O en donde W es -O-, -S-, o -NH- ; o R1 y R2 se unieron de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza un sistema de anillo saturado bicíclico o monocíclico de 3 a 10 miembros el cual consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, de 1 a 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionado de 1) ~N- V—R1, en donde V está ausente o R1 se define como arriba para cuando R1 es independiente de y no se enlaza a R2, y en donde Q está ausente o -O-, -NR- , o heterociclo opcionalmente substituido con -alquilo C1-4, 2) -N- alquenilo Ci- , substituido o no substituido con arilo, 3) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 4) -0-; o R1 y R2 se unieron de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza un sistema de anillo saturado bicíclico o monocíclico de 3 a 10 miembros, el cual consiste del nitrógeno al cual R1 está enlazado y de 2 a 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo fenilo y el anillo fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) alcoxi C1-3, 2) hidroxi , 3) alquilo C1-4, o J-NHR1, en donde R1 se define como arriba para cuando R1 es independiente de y no se enlaza a R2. En otro aspecto, los métodos comprenden compuestos para la fórmula (I) en donde: R1 y R2 se unen de m§||gra conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se ení;a¾a, un sistema de anillo saturado biciclico o monociclico de 3 a 10 miembros el cual consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y de 2 a 9 átomos de carbono, y está substituido o no»' substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) hidroxi, b) alcoxi Ci-3, c) arilo, d) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi Ci_3, o iv) arilo, e) heterociclo, o f) -NR2, 3) alcoxi Ci-3, O 4) — *NH — CO alquiloCM O 5) — NH— C— alquiloCi_3 6) -NH-S02alquilo Ci_3, 8)-W— c—arilo, II o en donde W es -O-, -S-, o -NH- ; o R1 y R2 se unen de manera -Conjunt para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza un sistema de anillo saturado bicíclico o monocíclico de 3 a 10 miembros el cual consiste del nitrógeno al cual se enlaza, de 1 a 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomo substituido o no substituido seleccionado de 1) —N— en donde V está ausente o O II —C—Q— o —SO2—Q—, R1 se define como arriba para cuando R1 es independientemente de y no se enlaza a R2, y en donde Q está ausente o -O-, -NR-, o heterociclo opcionalmente substituido con -alquilo C1-4, 2) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 3) -0-; R3 es bencilo, substituido o no substituido con uno o más de a) hidroxi , b) -N02; o -NR2, c) alquilo Ci- , d) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi Ci-3/ 0 — CH2N 2, o II g) — CH2NHCR, V> — CF3, O lí ¡) — HCR, j) — N SO¿R, k) -OP^XOR^a, o O -*5; y B está ausente. En otro aspecto, los métodos comprenden compuestos para la formula (I) en donde: X es -OH; Z es -0; R1 y R2 se unen de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 está enlazado, un sistema de anillo saturado bicíclico o monocíclico de 3 a 10 miembros el cual consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y de 2 a 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con — W— arilo o — W— C—ariio; ii O O; R1 y R2 se unen de maner¾j ronjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado bicíclico o monocíclico de 3 a 10 miembros el cual consiste del nitrógeno al cual se enlaza,. ¾e 1 a 8 átomos de carbono y uno de en donde V está ausente o R1 se define como arriba para cuando R1 es independientemente de y no se enlaza a R2 , y en donde Q está ausente o -0-, -NR- o heterociclo opcionalmente substituido con -alquilo Ci- ; R3 es bencilo, substituido o no substituido con uno o más de (1) hidroxi, (2) alcoxi Ci-3 substituido con uno o más de -OH o (3) \ ( J1 es -NH-alquilo Ci-4; y J2 es En otro aspecto, los métodos comprenden compuestos de la fórmula (I), los compuestos se seleccionan del grupo que consiste de compuestos A hasta H y J, mostrados abajo.

Compuesto A: N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxí-5-(2- (3- (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida , N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil (4 (S) -hidroxi- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - piperazinil) ) -pentanamida, Compuesto C : N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4- morfolinil) etoxi) feniDmetil) -4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) - pentanamida , N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil ) metil -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-carbobenciloxi -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) pentanamida, Compuesto E: N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) etoxi) feniDmetil) -4 (S) -hidroxi-5- (2 - (3 (S) -N' - (t- butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) -il) - pentanamida, Compuesto F: N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) - etoxi) fenil)metil) - (S) -hidroxi-5- (1- (4 -carbobenciloxi-2 (S) - N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, Compuesto G: N- (4 (S) -3 , 4 -dihidro-lH-2, 2 -dioxobenzotiopiranil) -2 (R) fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, Co N- (4 (S) -3,4-dihidro-lH-2,2-dioxobenzotiopiranil) - (2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanaraida, Compuesto J N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridilmetil) -2 (S) -N' (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, alternativamente nombrado [1S- [la [aS*,7R*,5(R*) ] ,2a] ] -N- (2 , 3 -dihidro-2 -hidroxi-lH-inden-l-il) -2- [ [ (1, l-dimetiletil) amino] carbonil] -?-hidroxi-a- (fenilmetil) -4- (3 -piridinilmetil ) -1-piperazinpentanamida, o N- (1 (S) -2, 3-dihidro-2 (R) -hidroxi- 1H- indenil ) -4) S) -hidroxi-2- (R) -fenil-metil-5- [4- (3-piridilmetil) -2 (S) -t-butilcarbamoil ) piperazinil] pentanamida . Los compuestos empleados en los métodos novedosos de 1 presente invención también incluyen, pero no se limitan a los siguientes compuestos: N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil -4 - (S) -hidroxi-5- (1- (N' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil-4 (S) -2 -naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida , N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- ( ' -t-butil-4 (S) -1-naf iloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropionil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4-benzoil-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -inda; jj*2 amino-5- (1- (4 -carbobenciloxi -1 -N' - (t-bucilcarboxamido) piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fer.il) metil) -4 S) -hidroxi-5- (1- (N' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil) metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil (S) -2 -naftiloxi -prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil)etoxi) fenil) metil) - (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS , 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida , N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropionil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil) metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-ben2oil-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil) metil) - (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropil) -2 (S) -N' - (t -butilcagjPKaniido) ) -piperazinil) -pentanamida, JK" N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenilf metil) -4 (S) ?-amino-5- (1- (4-carbobenc loxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) -pentanamida , N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -"( (4- ( (2-hidrOxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (?'- (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) etoxi) fenil) metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil-4 (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) etoxi) fenil) metil) -4 (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) - il) pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4 - ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3 -fenilpropionil) 2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4 - ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-benzoil2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S). - indanil ) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil) metil) -4 (S) -hijflroxi-5- (l- (4- (3 -fenilpropil) -2 (S) N' - (t-butilcarboxamido) ) -piperazinil ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-l (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -amino-5- (1- (4 -carbobenciloxi-2 (S) -N' (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (4 (S) -3 , 4-dihidro-lH-2 , 2 -dioxobenzotiopiranil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- ( ' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il) -pentanamida, N- (4 (S) -3 , 4-dihidro-lH-2 , 2 -dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- ( ' -t-butil- (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (4 (S) -3 , 4-dihidro-lH-2 , 2 -dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil-4 (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2 -dioxobenzotiopiranil) -2- (R) fenilmetil-4 (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t -butilcarboxamido) - (4aS , 8aS) -decahidroisoquinolin) il ) entanamida , N- (4 (S) -3 , 4-dihidro-lH-2 , 2 -dioxobenzotiopiranil ) -2- (R) fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropionil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) pentanamida, N- (4 (S) -3 , -dihidro-lH-2 , 2 -dioxobenzotiopiranil ) -2- (R) fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-benzoil-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (4 (S) -3,4-dihidro-lH-2,2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) 54 fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) ) -piperazinil ) entanamida, o (4 (S) -3 , 4 -dihidro-lH-2 , 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil-4 (S) -amino-5- (1- (4-carbobenciloxi-2- (S)N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida. Los compuestos empleados en los métodos de la presente invención, pueden tener centros asimétricos y presentarse como racematos, mezclas racémicas y como diaestereómeros individuales, o enantiómeros con todas las formas isoméricas que están incluidas en la presente invención. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R, R1, R2, A", n, Z, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada otra vez que se presenta. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables sólo son permisibles si cada una de las combinaciones resulta en compuestos estables.

Definiciones Los compuestos empleados en los métodos de esta invención se identifican de dos maneras: por nombres descriptivos y con referencia a las estructuras que tienen diversas porciones químicas. También se puede usar los siguientes términos y se definen a continuación. senc¾Íla cargada nega ivamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido acetato, trifluoroacetato, perclórato, nitrato, benzoato, maleato, tartrato, hemitartrato, bencensulfonato, y similares . Como se usa en la presente con excepciones como se observa, "arilo" se pretende que signifique fenilo (Ph) o naftilo. "Carbocíclico" pretende significar cualquier anillo de carbono estable de 5 a 7 miembros, o anillo de carbono bicíclico de 7 a 10 miembros, cualquier anillo de los cuales puede estar saturado o insaturado. El término heterociclo o heterocíclico como se usa en la presente, excepto en donde se observa, representa un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros estables, o mono o bicíclico de 5 a 7 miembros estable, cualquier anillo de los cuales puede estar saturado o insaturado, y que consiste de átomos de carbono y desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre puede oxidarse opcionalmente , y el heteroáto o de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual, cualquiera de los anillos de heterocíclicos antes definidos se fusiona a un anillo dé benceno. El anillo heterocíclico se puede colocar en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales elementos heterocíclicog ¾.incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2 -oxopipsridinilo , 2 -oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo , iraidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo , tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo , quínuelidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazoilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo , tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilo sulfona, y oxadiazolílo . Morfolino es igual que morfolinilo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I (en forma de productos dispersables o solubles en aceite o en agua) , incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias que se forman por ejemplo, a partir de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de tales sales de adición ácida incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato , , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato , ciclopentenpropionato, dicgluconato , dodecilsulfato , etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorohidrato, bromohidrato , ??????!ßß ?,;!'·}·;2-hidroxietansul fonato, la" ato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato , nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 - fenilpropianá&o, picrato, pival¾to, propianato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil -D-glucamina , y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y así sucesivamente. También los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferiores tales como cloruro de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo, halogenuros de aralquilo, como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de etanolato y sulfato. Algunas abreviaturas que aparecen en esta solicitud son como siguen: Abreviaturas Designación Grupo protector BOC (Boc) t-butiloxicarbonilo CBZ (cbz) benciloxicarbonilo (carbo-benzoxi ) TBS (TBDMS) t-butil-dimetilsililo Grupo Activador HBT (HOBT o HOBt) 1-hidroxibenzotriazol hidrato Reactivo de acoplamiento BOP reactivo hexafluorofosfato de benzotriazol- 1 - iloxitris- dimetilamino) fosfonio B0P-C1 cloruro fosfínico bis(2-oxo-3- oxazolidinilo) EDC clorohidrato de l-etil-3- (3-dimetil- aminopropil) carbodiimida Otros (BOC)20 (BOC20) di-t-butil bicarbonato n-Bu4N+F~ fluoruro de tetrabutil nBuLi (n-Buli) n-butillitio DMF dimetilformamida Et3N trietilamina EtOAc .fe de etilo TFA üdo trifluoroacético D AP dimetilaminopiridina DME dimetoxietanc LDA sopropilamida de litio THF tetrahidro¾urano Aminoácidos lie L-isoleucina Val L-valina Administración y Composiciones En la práctica clínica los compuestos empleados en los métodos de la invención, se administrarán normalmente, oralmente, rectalmente, o por inyección, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, ya sea como un ácido libre o como una sal de adición de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptable, tal como de los tipos arriba enlistados en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. El uso y administración a un paciente a tratarse en la clínica, sería fácilmente evidente para un médico o farmacéutico o alguien de experiencia ordinaria en la técnica. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula I anterio¾¾¾ formulados juntos con uno o más portadores farmacéuticaffiɧ r aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular especialmente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas empleadas en los métodos de esta invención, se pueden administrar a humanos y otros animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente, (esto es, intravenosamente, intramuscularmente , o subcutáneamente) intraesternalmente , intravaginalmente , intraperitonealmente , tópicamente (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como un rocío oral o nasal . Las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos de esta invención para inyección parenteral, comprenden soluciones acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables justo previo al uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos adecuados acuosos y no acuosos, incluyen agua etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de olivo) y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada por ejemplo, mediante el uso de materiales de recuforimie¾í|f tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño dé J¾rtícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensoactivos . Estas composiciones también puede contener adyuvantes tal como un conservador, agentes humectantes, agentes emulsif icantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos, se puede asegurar por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido fenol sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable, se puede generar por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tal como el monoestereato de aluminio y gelatina . Si se desea y para una distribución más efectiva, se pueden incorporar los compuestos en sistemas de administración dirigidos o de liberación lenta tales como matrices de polímeros, liposomas y microesferas . Se pueden esterilizar la formulaciones inyectables por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles, que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo previo al uso.

Las formas de dosis sólidas para administración oral, incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En tales formas de dosis sólida el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéu icamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o (a) rellenos o díluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, (b) aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, (c) humectantes como el glicerol, (d) agentes desintegrantes tales como el agar agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, (e) agentes que retardan la solución tal como parafina, (f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tal como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, sulfato de lauril sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguadores . Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina llenas, duras y suaves, usando 'l&xcpágB&'s tales como lactosa o azúcar de leche, así como 'íáÉH¾tilenglicoles d® alto peso molecular y similares. Las formas de dosis sólidas de . tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, se pueden preparar con recubrimientos y envolventes tales como capas entéricas y otros recubrimientos reconocidos en el arte de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes , y también pueden ser de una composición que liberen los ingredientes activos solamente, o preferiblemente, en cierta parte del tracto intestinal opcionalmente en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones para alojamiento que se pueden usar incluyen substancias y ceras poliméricas. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes antes mencionados. Las formas de dosis líquidas para administración oral, incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en el arte tal como por ejemplo, agua o otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de ¿üWfcilo , propilenglicol , 1,3 butilenglicol , dimetilformá aceites , particul aceites de semillas de algodón, de nue¾ molida, de maíz, de germen, de olivo, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo.ff ifolietilenglicoles, y esteres de ácidos grasos del sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes,,, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes-humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos pueden contener agentes de suspensión como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina , metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal, son preferiblemente supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención, con excipientes exportadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal, y se fusionan por lo tanto en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis para administración tópica en un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos, e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y algunos conservadores necesarios, soluciones amortiguadoras o propelentes que se puedan requerir. También se contempla como que están dentro del alcance de esta invención, las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos, y soluciones. Los niveles reales de dosis de los ingredientes activos, en las composiciones farmacéuticas de esta invención, se pueden variar de manera de obtener una cantidad de los compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración particulares. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, la severidad de la condición a tratarse y la condición e historia medica previa del paciente a tratarse. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica comenzar dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Generalmente niveles de dosis de alrededor de 0.1 hasta alrededor 200, más preferiblemente alrededor de 0.5 ha alrededor de 150, y más preferiblemente del alrededor de 1 a alrededor de 125 mg de compuesto activo por kilogramo de peso corporal por día, ^^ íáministran oralmente a :S|¾R¾llt | mamífero. Si se desea la dosis diaria efectiva puede dividirse en dosis múltiples para propósitos de administración, por ejemplo, de 2 a 4 dosis separadas por día .

Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar humanos y animales que padecen de una condición caracterizada por una forma patológica de péptido beta-amiloide, tal como las placas beta-amiloides , y para ayudar a prevenir o para retrasar el ataque de tal condición. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con MCI (deterioro cognoscitivo moderado) y para prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos que progresarían de MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular 78 . ·¦¦['· mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias frontotemporales con parkisonisrao (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración §i|»l cortical, y la enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo Lewy difusa. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden ser usados ya sea individualmente o en combinación, como sea mejor para el paciente. Con respecto a estas enfermedades, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención pueden usarse en humanos con la enfermedad existente. Los compuestos de la invención no necesariamente curarán al sujeto que tiene la enfermedad, pero retrasarán o harán, más lento el progreso o evitarán un progreso adicional de la enfermedad, proporcionando de este modo, un periodo de vida más útil al individuo. El término "prevenir" significa que si los compuestos de la invención se administran a aquellos que no tienen la enfermedad, pero de quién normalmente se esperaría desarrolle el padecimiento o está en peligro de enfermarse, no desarrollarán la enfermedad. Además, "prevenir" también incluye retardar el desarrollo de la enfermedad en un individuo que finalmente desarrollará la enfermedad, o estaría en riesgo de la enfermedad debido a la edad, antecedentes familiares, genéticos o anormalidades cromosomales, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos de la enfermedad, tales como la mutación genética conocida de la APP o los productos d$ desdoblamiento de la APP en tejidos cerebrales o fluidos. Por retardo del inicio de la enfermedad, los compuestos de la invención previenen que el individuo adquiera la enfermedad durante el periodo en el cual el individuo normalmente adquiriría la enfermedad, o reduce la relación de desarrollo de la enfermedad, o alguno de sus efectos al momento que el individuo adquiere finalmente la enfermedad. La prevención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se cree que están predispuestos a la enfermedad. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención son útiles para disminuir el progreso de los síntomas de la enfermedad . En otro aspecto preferido, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el progreso adicional de los síntomas de la enfermedad. En el tratamiento o prevención de las enfermedades de arriba, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular usado y la vía de administración, como se conoce por aquellos expertos eti la técnica. En el tratamientsqt| de un paciente que muestra cualquiera de las condiciones diagnosticadas arriba, un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar con la administración indefinidamente, como sea necesario. En el tratamiento a pacientes a les cuales no se ha diagnosticado la enfermedad de Alzheimer, pero que se creé tengan un riesgo sustancial para la enfermedad de Alzheimer, el médico deberá iniciar preferiblemente el tratamiento cuando el paciente experimente los primeros síntomas pre - Al zheimer tales como, problemas cognoscitivos o de memoria, asociados con la edad. Además, existen algunos pacientes a quienes pueden determinarse tengan el riesgo de desarrollar Alzheimer a través de la detección de un marcador genético tal como APOE4 u otros indicadores biológicos que son predictivos para la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aún a pesar de que el paciente no tiene síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención puede iniciarse antes que los síntomas se presenten, y el tratamiento puede continuarse indefinidamente para prevenir o retardar el ataque o inicio del padecimiento.

Definiciones La APP, proteína del precursor amiloide, se define como cualquier polipéptido APP, incluyendo variantes de APP, mutaciones e isoformas por ejemplo, como se describen en la patente de E.U.A., 5,766,846. El péptido beta amiloide A beta, se define como cualquier péptido que resulta del desdoblamiento mediado por la beta secretasa del APP, incluyendo los péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos, y que se extienden del sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43. La beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsin 2) es una proteasa de aspartilo que media el desdoblamiento de APP en el borde de la terminal amino de la A beta. La beta-secretasa humana se describe por ejemplo, en O 00/17369. Farmacéuticamente aceptable, se refiere a aquellas propiedades y/o substancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico , y para el químico farmacéutico de manufactura desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad . Una cantidad terapéuticamente efectiva, se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad a tratarse o para reducir o retrasar el comienzo de uno o o síntomas de la enfermedad . Cantidades y Forma de la Dosis Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, (IV, IM, depo-IM, SQ y depo SQ) , sublingualmente, intranasalmente (inhalación) , intratecalmente, tópicamente o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar los compuestos de la invención . Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos están formulados preferiblemente dentro de preparaciones farmacéuticas tales como tabletas, cápsulas, o elíxires, para la administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para la administración parenteral . Típicamente, los compuestos descritos arriba, están formulados dentro de composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica. Aproximadamente de 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable o éster está compuesto con un vehículo fisiológicamente aceptable, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, saborizante, .etc., en una forma de dosificación unitaria como se llama en la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal, que se obtiene una dosis adecuada en el rango. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 mq, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un . excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable. Luego de mezclar o añadir los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión, o similares. Las suspensiones liposomales, pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, que incluye el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el vehículo o portador seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, desorden o condición tratada y que puede determinarse empíricamente. Los portadores farmacéuticos o vehículos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados aquí, incluyen cualquiera de tales portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica, adecuados para el modo particular de administración. Además, los materiales activos pueden también, mezclarse con otros materiales activos que no perjudican la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada o que tienen otra acción. Los compuestos pueden formularse como el ingrediente farmacéuticamente activo exclusivo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos. Cuando los componentes exhiben una solubilidad insuficiente, pueden usarse los métodos de solubilizació . Tales métodos son conocidos e incluyen, pero no se limitan a, usar cosolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO) que usan tensoactivos tales como Tween®, y una disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos pueden también ser usados para formular composiciones farmacéuticas efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para suministrar una cantidad luego de la administración que disminuye padecimiento para el cual Típicamente, las composiciones son formuladas para la administración de una dosis simple. Los compuestos de la ia¾jᡧ ión pueden prepararse -con portadores que los protegen c -•oInrtra la eliminación rápida del cuerpo, tales como las formulaciones ·· o . revestimientos de liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero que no se limitan a, sistemas de suministro microencapsulados. El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva puede determinarse empíricamente, probando los compuestos en sistemas modelo ín vitro e in vivo conocidos, para el tratamiento de el trastorno tratado. Los compuestos y composiciones de la invención pueden incluirse en recipientes de dosis simple o múltiple. Las composiciones y compuestos incluidos pueden ser proporcionados por ejemplo, en kits, que incluyen partes componentes que pueden ensamblarse para su uso. Por ejemplo, un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado puede ser proporcionado como componentes separados para combinarse previo a su uso. Un kit puede incluir un j|>inpuesto inhibidor y un agente ^terapéutico secundario para la co-administración. El ag^Éf terapéutico secundario e inhibidor puede ser proporcionado com partes del componente por separado. Un kit -;j uede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente contiene una o más dosis del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan preferentemente al modo deseado de administración, que incluye, pero no se limita a tabletas, cápsulas de gel , cápsulas de liberación sustanciales, y para la administración oral y similares; productos de depósito, jeringas pre-llenas, ampolletas, frascos, y similares para la administración parenteral; y parches, almohadillas medicadas, cremas, y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de la proporción de absorción, inactivación, y excreción del compuesto activo, el programa de dosis y la cantidad administrada así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo puede ser administrado una vez, o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas para ser administradas en intervalos de tiempo. Se sobreentiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función del padecimiento que se trata, y puede ser determinado empíricamente usando protocolos de prueba conocidos, o mediante la extrapolación de los datos probados in vivo o in cualquier sujeto particular, el régimen de dosis particular deberá ajustarse en el tiempo, de acuerdo a la necesidad individual y el criterio de la persona que administra y supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración establecidos aquí, son solamente ejemplos y no pretenden limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas. Si se desea la administración oral, el compuesto deberá proporcionarse en una composición que la proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede estar formulada de un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también puede ser formulada en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un portador comestible y puede estar comprimido dentro de tabletas o incluido en cápsulas de gelatina. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos pueden estar incorporados con excipientes y usarse en la forma de tabletas, cápsulas, o pastillas. Los materiales adyuvantes pueden estar incluidos como parte de la composición. compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tales como, pero que no se limitan a, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como, pero que no se limita a, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante tal como, pero que no se limita a, estearato de magnesio; un agente mej orador de flujo, tal como, pero que no se limita a, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como la sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como una pastilla de menta, salicilato de metilo, o saborizante de frutas. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener además del material del tipo de arriba, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales, que modifican la forma física de la dosis unitaria, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos pueden también administrarse como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, barquillo, goma de mascar o similares. Un jarábe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tinturas, colorantes y saborizantes .

Los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos que nj>>; perjudican la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradermal, subcutánea o tópica puede incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para la inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal tal como el aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, y similares, que se presentan naturalmente, o un vehículo de grasa sintético tal como el oleato de etilo, y similares, polietilen glicol, glicerina, propilen glicol, u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y parabenos de metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; amortiguadores tales como acetatos, citratos, y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio y la dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden ser incluidas en ampolletas, jeringas desechables, o frascos de dosis múltiples hechas de vidrio, plástico, u otros materiales adecuados. Los amortiguadores, conservadores, an ioxidantes, y similares pueden incorporarse como se requiera. Cuando los portadores adecuados se administran intravenosamente, incluyen soluciones salinas, soluciones salinas amortiguadas con fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tales como la glucosa, polietilen glicol, polipropilenglicol , y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas dirigidas al tejido pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables . Estas pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos, por ejemplo, como los descritos en la patente norteamericana No. 4,522, 811. Los compuestos activos pueden prepararse como portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como los revestimientos o las formulaciones de liberación en el tiempo. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controladas, tales como, pero que no se limitan a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados , y biodegradables, polímeros biocompatibles tales como el colágeno, acetato de etileno vinílico, polianhídridos , ácido poliglicólico , poliortoésteres , ácido poliláctico, y similares. Los métodos para la preparación de tales formulaciones son conocidas por aquellos expertos en la técnica . Los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente (IV, IM, depo-I , SQ, y depo-SQ) , sublingualmente , intranasalmente (inhalación) , intratecalmente, tópicamente o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para suministrar los compuestos de la invención . Los compuestos de la invención pueden administrarse entéricamente o parenteralmente . Cuando se administran oralmente, los compuestos de la invención pueden administrase en formas de dosificación usual para la administración oral, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen formas de dosificación unitaria sólidas usuales de tabletas y cápsulas, así como también, formas de dosis líquida tales como las soluciones, suspensiones, y elíxires. Cuando se usan formas de dosificación sólida, se prefiere que estas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los compuestos de la invención necesitan ser administrados solamente una o dos veces diariamente. Las formas de dosificación oral se administran al paciente 1, 2, 3, ó 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, más preferiblemente, una o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en forma de dosis oral . Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosis que se use, ésta esté diseñada de manera que proteja los compuestos de la invención y el ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas llenas con esferas pequeñas cada una de las cuales revestidas para proteger de la acidez estomacal, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica . Cuando se administra oralmente, una cantidad terapéuticamente efectiva administrada, para inhibir la actividad de la beta secretasa, para inhibir una producción de A beta, para inhibir una deposición de A beta, o para tratar o prevenir la AD que es desde alrededor de 0.1 mg/día hasta alrededor de 1,000 mg/día. Se prefiere que la dosis oral sea desde alrededor de 1 mg/día hasta alrededor de 100 mg/día. Se prefiere más, que la dosis oral sea desdé alrededor de 5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día. Se sobreentiende que aunque un paciente puede ser iniciado con una dosis diaria, esa dosis puede variar con el tiempo conforme a los cambios y a la condición del paciente. Los compuestos de la invenció también pueden ser suministrados ventajosamente en una formulación de dispersión nanocristalina . La preparación de tales formulaciones se describe, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 5,145,684. Las dispersiones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del VIH y su método de uso son descritos en la patente E.U.A No. 6,045,829. Las formulaciones nanocristalinas ofrecen típicamente una ma biodisponibilidad de compuestos fármacos. Los compuestos de la invención pueden ser administra parenteralmente , por ejemplo, mediante IV, IM, depo- IM, SC depo-SC. Cuando se administran parenteralmente, debe suministrarse una cantidad terapéuticamente efectiva desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 100 mg/día, preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50 mg diariamente. Cuando se usa una formulación de depósito para inyectarse una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosis deberá ser de alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 50 mg/día, o una dosis mensual de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 1,500 mg. En parte debido al olvido de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosis parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención pueden administrarse sublingualmente . Cuando se suministran sublingualmente , los compuestos de la invención deberán darse una o cuatro veces diariamente en las cantidades descritas de arriba para la administración de IM. Los compuestos de la invención pueden administrarse intranasalmente . Cuando se dan mediante esta ruta, las formas de dosis apropiada son, un rocío nasal o polvo seco, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intranasal 4 es la cantidad descrita arriba para la administración de IM.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados intratecalmente . Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita arriba para la administración IM. Los compuestos de la invención pueden ser administrados tópicamente. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que van a ser administrados, se prefiere el parche. Cuando se administra tópicamente, la dosis es desde alrededor de 0.5 mg/día hasta alrededor de 200 mg/día. Debido a que la cantidad que puede ser suministrada por un parche es limitada, pueden usarse dos o más parches . El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención son suministrados como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los compuestos de la invención pueden ser administrados rectalmente mediante supositorios como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra mediante supositorios, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 500 mg. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención mediante un implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita arriba para la administración de depósito . La invención aquí son los nuevos compuestos de la invención y nuevos métodos para usar los compuestos de la invención. Dado un compuesto en particular de la invención, y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocería como preparar y administrar la forma de dosis apropiada . Los compuestos de la invención son usados de la misma manera, mediante la misma vía de administración, usando las mismas formas de dosificación f rmacéutica, y el mismo cuadro de dosis como se describe arriba, para prevenir el padecimiento o para tratar a pacientes con MCI (deterioro cognoscitivo moderado) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresaría desde el MCI hasta la AD, para tratar o prevenir el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demenci asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, y la enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy disfusa. Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos o metodologías usadas para tratar o prevenir las condiciones listadas arriba. Tales agentes incluyen inhibidores de la gamma-secretasa; vecunas anti-amiloides y agentes farmacéuticos tales como clorohidrato de donepezil (tabletas ARICEPT) , clorohidrato de tacrina (cápsulas COGNEX) u otros inhibidores de la acetilcolina esterasa y con agentes directos o indirectos neurotrópicos del futuro. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden también ser usados con inhibidores de la P-glicoproteína (P-gp) . Los inhibidores de P-gp y el uso de tales compuestos son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993) , Clin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996), Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996), las publicaciones internacionales WO99/64001 y WOOl/10387. La cuestión importante es que el nivel sanguíneo del inhibidor P-gp es tal, que éste ejerce su efecto al inhibir la P-gp para disminuir los niveles sanguíneos del cerebro de los compuestos de la invención. Para ese fin, el inhibidor P-gp y los compuestos de la invención, pueden ser administrados al mismo tiempo, mediante la misma vía de administración o diferente, o en diferentes tiempos. Lo importante no es el tiempo de administración sino que tenga un nivel sanguíneo efectivo del inhibidor P-gp. Los inhibidores de P-gp adecuados incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifeno, quinidina. Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10 , ll-metanodibenzosuberano, fenotiazinas, derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esteroides . Se entiende que los agente adicionales encontrarán que tienen la misma función y se consideran también por ser útiles. Los inhibidores de P-gp pueden administrarse oralmente, parenteralmente , (IV, IM, I -depo, SQ; SQ-depo) , tópicamente, sublingualmente, rectalmente, intranasalmente, intratecalmente y mediante implantes . La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 300 mg/kg/día, preferiblemente aproximadamente de 0.1 hasta aproximadamente 150 mg/kg diarios. Se entiende que mientras un paciente puede iniciarse con una dosis, esa dosis puede variar durante el tiempo conforme a los cambios en la condición del paciente. Cuando se administra oralmente, los inhibidores de P-gp pueden administrase en formas de dosis usuales, para la administración oral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitaria sólida usual de tabletas y cápsulas, así como las formas de dosificación líquida tales como las soluciones, suspensiones y elíxires. Cuando se usan las formas de dosificación, se prefiere que éstas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los inhibidores de P-gp necesiten ser administrados solamente una o dos veces diariamente. Las formas de dosificación oral se administran al paciente una a cuatro veces al día. Se prefiere que los inhibidores de P-gp sean administrados ya sea, tres o menos veces al día, más preferiblemente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren en forma de dosis sólida, además, se prefiere que la forma de dosis sólida sea una forma de liberación sostenida que permita una dosificación de una o dos veces al día. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosis, que esté diseñada de manera que proteja a los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas que se llenan con esferas pequeñas cada una de ellas revestidas para proteger al estómago de la acidez, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, los inhibidores de P-g pueden administrarse parenteralmente . Cuando se administran parenteralmente , pueden ser administrados por IV, IM, depo-I , SQ o depo-SQ. Los inhibidores de P-gp pueden darse sublingualmente . Cuando se dan sublingualmente, los inhibidores de P-gp deberán ser dados de una a cuatro veces diariamente en la misma cantidad así como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp pueden ser dados intranasalmente . Cuando se dan mediante esta vía de administración, las forma de dosis apropiadas son, un rocío nasal o polvo seco como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los inhibidores P-gp para la administración intranasal es la misma que para la administración IM. Los inhibidores de P-gp pueden ser dados intratecalmente . Cuando se dan mediante esta vía de administración, la forma de dosis apropiada puede ser una dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los inhibidores de P-gp pueden ser dados tópicamente. Cuando se dan mediante esta vía de administración, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de inhibidores P-gp necesarios que van a ser «dministradoe. ee prefiere el parcbe. Sin embargo, la cantidad que puede ser administrada por tai parche es l¾t*-k¾askt-. S¾KP lo tas&o-, puedes- requerirse -dos- o ¾&¾. parches. El afesesQ y tamaño del paxctu» no «a importante, lo que es importante ee que se swaiiúetre ¿a cantidad terapéuticamente eíectiva de loa inhibidores de P gp, casoo feto- e¾g9s©¾se par aquello* expertos ea la técnica.. !<©». jfc pueden ser administrados rectalmente mediante supositorios, como ae conoce por aquellos expertos en la tSeaica. L S in fcidoree de F-gp puedes ¾*r acteiaietrado* mediante implante», come ae conoce por agüellas ese tes en la técnica. Do existen novedades acerca Site la fía de ni csrapo o formas -de áosiiicciés para. *¾«sáfi-*aE«¾: lea? inhibidores de P-gp. Dado un inhibidor de F-gp particular, y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica s br a con» preparar la foma de dosis apro iada, par*- -el inhibidor 4a. J?-gp. Los compuestos em leados en l a método» de la invención, pueden usarse en combinación uno eoft ¾1 oeto, o cea otros agentes o mé odos terapéuticos, peí». tratar o «.vi ar, la* condiciones arriba enlistadas. Tales agentes o métodos incluyen: inhibidores ¿te la acetilcolina esteraea tal como tacxiBa -comeaeciaiiaaá©. cme COC Sñ, cttSEtítóte*»- ¾««B»4 (.co««rCiali¾aüo com AriceptR y rivas igmina (comercializado como ExelonR) ; inhibidores de la gamma secretasa; agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de la ciclooxigenasa II; antioxidantes tales como vitamina E y gincolidas, métodos inmunológicos tales como por ejemplo, inmunización con el péptido beta A, o administración de anticuerpos del péptido beta anti -A; estatinas; y agentes neurotrópicos directos o indirectos tales como CerebrolysinR, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotrópicos del futuro. Será evidente para un experto en la técnica que la dosis exacta y la frecuencia de administración dependerá de los compuestos particulares de la invención administrados, la condición particular que se trata, la severidad de la condición que se trata, la edad, el peso, la condición física general del paciente en particular, los individuos pueden tomar otros medicamentos administrados por los médicos, quienes son expertos en esta técnica.

Inhibición del desdoblamiento de la APP Los compuestos de la invención inhiben el desdoblamiento de la APP entre el Met595 y el Asp596 numerados para la isoforma APP695, o un mutante de los mismos, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como la APP751 o APP770, o un mutante del mismo (algunas veces referido como el "sitio beta secretasa") . Aunque no se desea ligarse a una teoría en particular, la inhibición de la actividad de la beta-secretasa se piensa que inhibe la producción del pépti o beta-amiloide (A beta) . La actividad inhibidora se demuestra en una variedad de ensayos de inhibición, por medio de los cuales, el desdoblamiento de un substrato de APP en presencia de una enzima beta-secretasa se analiza en presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones suficientement normales para resultar en un desdoblamiento, en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. La reducción del desdoblamiento de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa comparada con un control inactivo o no tratado se correlaciona con la actividad inhibidora. Se conocen los sistemas de ensayo que pueden usarse para demostrar la eficacia de los inhibidores del compuesto de la invención. Los sistemas de ensayo representativos son descritos, por ejemplo, en las patentes norteamericanas No. 5,942,400, 5,744,346, así como también en los ejemplos de abajo. La actividad enzimática de la beta-secretasa y la producción de A beta pueden ser analizadas ín vi tro o in vivo, usando substratos de APP sintéticos y/o mutados, naturales, enzimas sintéticas y/o mutadas naturales y el compuesto de prueba. El análisis puede incluir células primarias o secundarias que expresan enzimas y APP sintéticas y/o mutadas, nativas, enzimas y APP nativas qué expresan modelos animales, o pueden utilizar modelos de animales transgénicos que expresan al substrato y a la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser mediante el análisis de uno o más de los productos de desdoblamiento, por ejemplo, mediante inmunoensayos , ensayos cromogénicos o fluorométricos , CLAR u otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquellos que tienen la capacidad para disminuir la cantidad del producto de desdoblamiento de la beta-secretasa en comparación con la de un control, en donde el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa en el sistema de la reacción se observa y se mide en ausencia de los compuestos inhibidores.

Beta-Secretasa Se conocen varias formas de la enzima de la beta-secretasa, y están disponibles y útiles para ensayos de la actividad enzimática e inhibición de la actividad de la enzima. Estas incluyen formas sintéticas y recombinantes nativas de la enzima. La beta-secretasa de humano se conoce como la enzima de desdoblamiento APP del sitio Beta (BACE) , Asp2 y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,744,346 y las solicitudes de patente PCT publicadas W098/22597, WOOO/03819, WOOl/23533, y WO00/17369, así como también en las publicaciones literarias (Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci . 14:419-427; Vassar et al., 1999, Science 286:735-741; Yan et al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et al., 1999, Nature 40:537-540; y Lin et al., 2000, PNAS USA 97 : 1456-1460) . ¦ Las formas sintéticas de la enzima también se han descrito (W098/22597 y WO00/17369) . La beta-secretasa puede extraerse y purificarse a partir del tejido del cerebro humano y puede producirse en las células, por ejemplo, las células de mamíferos que expresan la enzima recombinante . Los métodos preferidos emplean compuestos que son efectivos para inhibir el 50% de la actividad enzimática de la beta-secretasa en una concentración menor a 50 micromolar, preferiblemente a una concentración de 10 micromolar o menos, más preferiblemente 1 micromolar o menos, y más preferiblemente 10 nanomolar o menos.

Substrato APP Los ensayos que demuestran la inhibición del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP pueden utilizar cualesquiera de las formas conocidas de APP, que incluye el isotipo "normal" del aminoácido 695 descrito por Kang et al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo del aminoácido 770 descrito por Kitaguchi et al., 1981, Nature 331:530-532, y variantes tales como la mutación Sueca (KM670-1NL) (APP-SW) , la mutación London (V7176F) , y otros. Ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,776,846 y también Hardy, 1992, ííature Genet. 1:3233-234, para una revisión de las mutaciones variantes conocidas. Los substratos útiles adicionales incluyen la modificación del aminoácido dibásico, ???-?? descrito, por ejemplo, en la WO 00/17369, los fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa, tipo silvestre (WT) o forma mutada, por ejemplo, SW, como se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,942,400 y WO00/03819. El substrato APP contiene el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de la APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido APP completo o variante, un fragmento de APP, un APP sintético o recombinante, o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene un radical para un ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de detección y/o aislamiento. Una porción útil puede ser un epítopo antigénico para enlazar un anticuerpo, una etiqueta u otra porción de detección, un substrato de unión, y similares.

Anticuerpos Los productos característicos del desdoblamiento de APP pueden medirse mediante inmunoensayos usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila et al., 1999, iVeuro. Lett. 249:21-4, y la patente norteamericana No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar A beta incluye, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St. Louis, MO) que reconoce específicamente un epítopo en los aminoácidos 1 a 16 del péptido A beta; anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para A beta de humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide , el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la patente norteamericana No. 5,593,846. Los anticuerpos formulados contra un péptido sintético de residuos 591 a 596 de APP y anticuerpo SW192 aumentados contra 590-596 de la mutación Sueca también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de desdoblamiento, como se describe en la patente norteamericana No. 5,604,102 y 5,721,130.

Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar el desdoblamiento de la APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de los ensayos, se describen, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,744,346 y 5,942,400 y descritas en los ejemplos de abajo.

Ensayos libres de células Los ensayos ejemplares que pueden usarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en la WO00/17369, WO 00/03819, y las patentes norteamericanas No. 5,942,400 y 5,744,346. Tales ensayos pueden realizarse en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares que usan células que expresan a una beta-secretasa y a un substrato de APP que tiene un sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa. Un substrato de APP que contiene el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP, por ejemplo, una APP o variante, un fragmento de APP, o un substrato de APP sintético o recombinante que contiene la secuencia de aminoácido: KM-DA o NL-DA, se incuba en presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, una variante de polipéptido recombinante o sintético que tiene actividad beta-secretasa y efectiva para desdoblar el sitio de desdoblamiento de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de desdoblamiento de la enzima. Los substratos adecuados incluyen opcionalmente, derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido del substrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos del desdoblamiento de la beta-secretasa. Las modificaciones útiles incluyen, la inserción de un epítopo antigénico conocido para unir un anticuerpo; el enlace de una etiqueta o porción detectable, el enlace de un substrato de unión, y similares.

Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: un substrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, una enzima de aproximadamnete 10 a 200 picomolar, y un compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en una solución acuosa, con un pH aproximado de 4 a 7, a aproximadamente a 37 grados C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solamente ejemplos, y pueden variar como se requiera para los componentes del ensayo particular y/o sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes del ensayo particular deben considerar a la enzima beta-secretasa específica usada y su pH óptimo, cualquiera de las enzimas y/o marcadores adicionales que podrían ser usados en los ensayos, y similares. Tal optimización es rutina y no requerirá una experimentación indebida. Un ensayo útil, utiliza un péptido de fusión que tiene una proteína que une a la maltosa (MP) fusionada a los 125 aminoácidos de la terminación C de APP-S . La porción MBP se captura en un substrato del ensayo mediante el anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en presencia de los resultados de la beta-secretasa resulta en el desdoblamiento del substrato en el sitio dé desdoblamiento de la beta-secretasa. El análisis de la actividad de desdoblamiento puede ser, por ejemplo, mediante el inmunoensayo de los productos de desdoblamiento. Tal inmunoensayo detecta un epítopo único expuesto al término carboxi de la proteína de fusión desdoblada, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No 5,942,400.

Ensayo Celular Numerosos ensayos basados en células pueden usarse para analizar la actividad de la beta-secretasa y/o proceso de la APP para liberar A beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima de la beta-secretasa dentro de la célula y en presencia o ausencia de un inhibidor del compuesto de la invención, puede usarse para demostrar la actividad inhibidora de la beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona aproximadamente al menos 30%, más preferiblemente al menos del 50% de inhibición de la actividad enzimática, comparada con la de un control no inhibido. En una modalidad, se usan las células que expresan naturalmente a la beta-secretasa. Alternativamente, las células se modifican para expresar una enzima variante sintética o beta-secretasa recombinante como se discutió arriba. El substrato de APP puede añadirse al medio de cultivo y se expresa preferiblemente en las células. Pueden usarse, las células que expresan APP naturalmente, formas mutantes o variantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, fragmentos de APP, ÁPP sintético o recombinante, APP variante o mutante, o proteínas de fusión o péptidos de APP sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de APP de la beta-secretasa, con la condición que la APP expresada se permita poner en contacto con la enzima y pueda analizarse la actividad de desdoblamiento enzimático. Las líneas celulares de humano que procesan normalmente A beta a partir de la APP, proporcionan medios útiles para ensayar las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A beta y/u otros productos de desdoblamiento en un medio de cultivo puede medirse por ejemplo, mediante inmunoensayos , tales como, el manchado Western o el inmunoensayo (EIA) ligado de enzimas como por ELISA. Las células que expresan un substrato de APP y una beta-secretasa activa, pueden ser incubadas en presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática comparada con la de un control. La actividad de la beta-secretasa puede medirse mediante el análisis de uno o más productos de desdoblamiento del substrato de la APP. Por ejemplo, la inhibición d la actividad de la beta-secretasa contra el substrato de APP se esperaría para disminuir la liberación de la beta-secretasa de los productos del desdoblamiento de la APP inducida por la beta-secretasa específica, tales como la A beta. Aunque ambos, las células neurales y no neurales procesan y liberan la A beta, los niveles de actividad de la beta-secretasa endógena son bajos y con frecuencia difíciles de detectar mediante EIA. Se prefiere, por lo tanto, el uso de tipos celulares conocidos que tienen actividad beta-secretasa, proceso aumentado de APP a A beta, y/o producción aumentada de A beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante Sueca de APP (APP-SW) con APP-KK; o con APP-SW-KK proporciona células que tienen actividad beta-secretasa aumentada y producen cantidades de A beta que pueden medirse fácilmente. En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan APP y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de desdoblamiento, en el substrato de APP. En una exposición de células al compuesto inhibidor, la cantidad de A beta liberada dentro del medio y/o la cantidad de los fragmentos CTF99 de APP en los lisados celulares se reduce en comparación con la del control . Los productos del desdoblamiento de APP pueden analizarse, por ejemplo, mediante las reacciones inmunes con anticuerpos específicos, como se discutió arriba. Las células preferidas para el análisis de la actividad de la beta-secretasa incluyen células neuronales de humano primarias, células neuronales de animales transgénicos primarias, en donde el transgen es APP, y otras células tales como aquellas de una línea celular 293, estable, que expresa APP, por ejemplo, APP-SW.

Ensayos In vivo: Modelos de animales Varios modelos de animales pueden usarse para analizar la actividad de la beta-secretasa y/o proceso de la APP para liberar A beta, como se describe arriba. Por ejemplo, los animales transgénicos que expresan el substrato de APP y enzima de la beta-secretasa pueden usarse para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Se han descrito, por ejemplo, ciertos modelos de animales transgénicos en las patentes norteamericanas Nos.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015, y 5,811,633 y en Ganes et al., 1995, Nature 373:523. Se prefieren animales que muestren características asociadas con la patofisiología de la AD. La administración de los inhibidores del compuesto de la invención para el ratón transgénico descrito aquí proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. Se prefiere también, la administración de los compuestos en un portador terapéuticamente efectivo por medio de una vía de administración que alcanza el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada. La inhibición del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa y de la liberación de la A beta, puede analizarse en estos animales mediante la medición de los fragmentos de desdoblamiento en los fluidos corporales del animal tales como, los tejidos o el fluido cerebral. Se prefiere el análisis de los tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta. Al contacto de un substrato de APP con una enzima beta-secretasa en presencia de un compuesto inhibidor de la invención y bajo condiciones suficientes que permiten el desdoblamiento mediado enzimático de APP y/o liberación de A beta del substrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP en el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa y/o efectivo para reducir las cantidades liberadas de una A beta. Cuando tal administración de los compuestos inhibidores de la invención se pone en contacto con un modelo animal, por ejemplo, como se describe arriba, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de A beta en los tejidos del cerebro del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas beta amiloides. Cuando tal administración es para un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o disminuir el progreso de la enfermedad caracterizada por aumentar las cantidades de A beta, para disminuir el progreso de la AD en la, y/o para prevenir el ataque o desarrollo de la AD en un paciente expuesto a la enfermedad. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados aquí, tienen el mismo significado como comúnmente está sobreentendido por un experto en la técnica al cual esta invención pertenece. Todas las patentes y publicaciones referidas aquí son incorporadas por referencia para todos los propósitos. APP, la proteína precursora amiloide, se define como cualquier polipéptido APP, que incluye variantes APP, mutaciones e isoformas, por ejemplo, como se describe en la patente norteamericana No. 5,766,846. Un péptido beta amiloide, A beta, se define como cualquier péptido que resulta del desdoblamiento mediado por la beta-secretasa de APP, que incluyen péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos, y que se extienden desde el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43. La beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsina 2) es una proteasa de aspartilo que media el desdoblamiento de la APP al extremo amino-terminal de la A beta. La beta-secretasa de humano se describe, por ejemplo, en la WO00/17369. Farmacéuticamente aceptable, se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para la fabricación química farmacéutica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad . Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma del padecimiento que se trata, o para reducir o disminuir el ataque de una o más señales clínicas o síntomas del padecimiento. Se deberá notar que, como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones anexadas, las formas en singular, "un", "uno" y "los" incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia hecha a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Se deberá notar que el término "o" se emplea generalmente en este sentido incluyendo a "y/o" a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. Como se observa anteriormente, dependiendo de si los átomos de carbono asimétricos están presentes, los compuestos de la invención pueden estar presentes como mezclas de isómeros, especialmente como racematos, o en forma de isómeros puros, especialmente antípodos ópticos. Las sales de los compuestos que tienen grupos formadores de sal, son especialmente sales de adición ácidas, sales con bases, o en donde están presentes diversos grupos formadores de sales, también pueden ser sales internas o sales mezcladas. Las sales son especialmente, las sales farmacéuticamente aceptables o no tóxicas de los compuestos de fórmula I . Tales sales se forman por ejemplo, por los compuestos de fórmula I que tienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxi o un grupo sulfo, y son por ejemplo, sales de los mismos con bases adecuadas, tales como sales de metales no tóxicos derivadas de los metales de los grupos la, Ib, lia y Ilb de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo, sales de metales alcalinos, especialmente, sales de litio, sodio o potasio, o sales de metales alcalino térreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio, también sales de zinc o sales de amonio, así como sales formadas de aminas orgánicas, tales como mono-, di- o tri -alquilaminas hidroxi substituidas, especialmente mono-, di- o trialquilaminas inferiores, o con bases de amonio cuaternarias, por ejemplo, con metil, etil, dietil o trietilamina, mono, bis, o tris- (2-hidroxi-alquilo inferior) aminas, tales como etanol, dietanol o trietanolamina, tris (hidroximetil ) metilamina o 2 -hidroxi tertbutilamina, , N-di-alquilo inferior-N- (hidroxi-alquilo inferior) -aminas , tales como N, N-dintetí1 -N- (2 -hidroxietil) amina, o N-metil-D-glucamina, o hidróx dos de amonio cuaternario, tales como hidróxido de tetrabu i1amonio . Los compuestos de la fórmula I que tiene un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, pueden formar sales de adición acidas, por ejemplo, con ácidos inorgánicos apropiados, por ejemplo, ácidos halogenhídricos , tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico con el reemplazo de uno o ambos protones, ácido fosfórico con el reemplazo de uno o más protones, etc, ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico, o ácido pirofosfórico con el reemplazo de uno o más protones, o con ácidos carboxílico, sulfónico, sulfo o fosfónico orgánicos o ácidos sulfámicos N-substituidos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico , ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicíclico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico o ácido isonicotínico, así como con aminoácidos, tales como los aminoácidos alfa mencionados anteriormente, y con ácido metansulfónico, ácido etansulfónico , ácido 2 -hidroxietansulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, 2 ó 3-fosfoglicerato , glucosa-6-fosfato, o ácido N-ciclohexilsulfámico (formador de ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos ácidos, tal como ácido ascórbico. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos ácidos y básicos también pueden formar sales internas . Para propósitos de aislado y purificado, también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables. La presente invención se puede entender mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se pretende que sean representativos de las modalidades específicas de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de la invención.

EJEMPLOS BIOLOGICOS Ejemplo A Ensayo de la inhibición de la enzima Los compuestos de la invención se analizaron para la actividad inhibidora mediante el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa del desdoblamiento de la beta-secretasa de un substrato de APP modelo, BP-C125SW, mediante los compuestos ensayados comparados con la de un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo pueden encontrarse, por ejemplo, en la Patente E.U.A. No. 5,942,400. Brevemente, el substrato es un péptido de fusión formado a partir de la proteína de unión de la maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos de APP-SW en la terminación carboxi, la mutación Sueca. La enzima de la beta-secretasa se derivó a partir del tejido del cerebro humano como se describe en Sinha et al, 1999, Nature 40:537-540) o producida recombinantemente como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) , y puede prepararse, por ejemplo, a partir de las 293 células que expresan el cADN recombinante, como se describe en la WO00/47618. La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, mediante una inmunoprueba de los productos del desdoblamiento de la enzima. Una ELISA ejemplar, usa un anticuerpo de captura anti-MBP que se deposita en placas de unión elevadas de 96 pozos, bloqueadas y previamente revestidas, seguido por la incubación con un sobrenadante de la reacción de la enzima diluida, una incubación con un anticuerpo reportero específico, por ejemplo, un anticuerpo reportero anti-SW192 biotinilado, y una incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, el desdoblamiento de la proteína de fusión MBP-C125SW intacta, resulta en la generación de un fragmento amino-terminal truncado, y expone a un nuevo epítopo SW-192 de anticuerpo-positivo en el término carboxi . La detección se lleva a cabo mediante una señal del substrato fluorescente en el desdoblamiento de la fosfatasa. ELISA sólo detecta el desdoblamiento seguido por la Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del substrato.

Procedimiento del Ensayo Específico: Los compuestos se diluyeron en una serie de dilución 1:1 en una curva de concentración de seis puntos (dos pozos por concentración) en una fila de 96 placas por compuesto probado. Cada uno de los compuesto probados se prepararon en DMSO para hacer una solución de reserva 10 milimolar. La solución de reserva se diluyó consecutivamente en DMSO para obtener una concentración del compuesto final de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de 6 puntos. Se añadieron diez microlitros (10) de cada dilución en cada uno de los dos pozos en la fila C de una placa con fondo V correspondiente, a la cual se pre-añadieron 190 microlitros de NaOAc de 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH de 4.5. La placa de compuesto diluida en NaOAc se hizo girar para precipitar en forma de peletizados, y 20 microl itros/pozo se transfirieron a una placa de fondo plano correspondiente, a la cual se añadieron 30 microlitros de una mezcla de enzima-substrato enfriada en hielo (2.5 microlitros de substrato MBP-C125SW, 0.03 microlitros de la enzima y 24.5 microlitros de TX100 al 0.09% helado por 30 microlitros) . La mezcla de la (reacción final del compuesto 200 micromolar en el punto de la curva más alto es en el DMSO al 5%, el NaOAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a un pH de 4.5. La reacción de la enzima se inició a 37 grados centígrados calentando las placas. Después de 90 minutos a 37 grados C, se añadieron 200 microlitros/pozos del diluyente espécimen frío, para detener la reacción y se transfirieron 20 microlitros/pozo a una placa de ELISA revestida con un anticuerpo anti-MBP correspondiente para recoger los datos, que contienen el diluyente del espécimen de 80 microlitros/pozo. Esta reacción se incubó durante toda la noche a 4 grados centígrados y la prueba ELISA se realizó al día siguiente después de una incubación de 2 horas con un anticuerpo anti-192SW, seguido por estreptavidina-AP conjugada y un substrato fluorescente. La señal se leyó en un lector de placa fluorescente . La potencia de inhibición del compuesto, relativa, se determinó calculando la concentración del compuesto que mostró una reducción del cincuenta por ciento en la señal (IC5o) detectada, en comparación con la señal de la reacción de la enzima en los pozos de control con el compuesto no añadido .

Ejemplo B Ensayo para la Inhibición Libre de Células que Utiliza a» Substrato APP Sintético Un substrato APP sintético que puede ser desdoblado mediante la beta-secretasa y que tiene biotina en la terminación N y que se hace fluorescente por la unión covalente del verde Oregon en el residuo Cys, se uso para ensayar la actividad de la beta-secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los substratos útiles incluyen lo siguiente: Biotina-SEVNLDAEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 1] Biotina-SEVKMDAEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISYEVEFRC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEFC [verde oregonJKK [SEC ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVC0XGERGFFYTPKAC [verde oregon] KK [SEC ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incubaron en placas negras (384 pozos) de afinidad baja, pre -bloqueadas a 37 grados durante 30 minutos. La reacción se inició mediante la adición de un substrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por pozo. Las condiciones del ensayo final fueron: 0.001 a 100 micromolar del compuesto inhibidor; 0.1 molar de acetato de sodio (pH 4.5); substrato 150 nanomolar; beta- secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 al 0.001%, y DMSO al 2%. La mezcla del ensayo se incubó durante 3 horas a 37 grados centígrados, y la reacción se concluyó mediante la adición de una concentración saturada de la estreptavidina inmunopura. Después de la incubación con la estreptavidina a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se midió la polarización fluorescente, usando por ejemplo, un Acqurest LJL (Ex485 nm/Em530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detectó por los cambios en la polarización fluorescente que se presentó cuando el substrato se desdobló mediante la enzima. La incubación en presencia o ausencia del inhibidor del compuesto demuestra la inhibición específica del desdoblamiento enzimático de la beta-secretasa de su substrato APP sintético.

Ejemplo C Inhibición de la beta-secretasa: Ensayo P26-P4'SW Los substratos sintéticos que contienen el sitio de desdoblamiento de la beta-secretasa de APP se usaron para probar la actividad de la beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT WO00/47618 publicada. El substrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPG¾GLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEC ID NO: 6] La P26-P1 estándar tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEC ID NO: 7]. Brevemente, los substratos sintéticos acoplados con biotina son incubados en una concentración de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibidores, se prefiere una concentración del substrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se añadieron a la mezcla de la reacción, con una concentración de DMSO final del 5%. Los controles también contienen una concentración final de DMSO del 5%. La concentración de la enzima beta secretasa en la reacción varió, para dar las concentraciones del producto con el rango lineal del ensayo ELISA, aproximadamente de 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de la reacción incluye también acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 al 0.06%, y se incubó a 37 grados centígrados durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras se diluyeron entonces con un amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 nanomolar, azida de sodio 7.7 millimolar, Tritón X45 al 0.05%, albúmina de 12 suero bovino 6g/l, pH 7.4) para apagar la reacción, después se diluyó además para inmunoensayar los productos del desdoblamiento. Los productos del desdoblamiento pueden ensayarse por ELISA. Las muestras diluidas y estándares se incubaron en placas de ensayo revestidas con el anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados centígrados. Después de lavar en un amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH 7.5), las muestras se incubaron con estreptavidina AP de acuerdo a las instrucciones de fabricación. Después de una hora de incubación a la temperatura ambiente, las muestras se lavaron en TTBS y se incubaron con una solución A del substrato fluorescente (2 -amino-2 -metil - 1 -propanol 31.2 g/litro, 30 mg/litro, pH 9.5) . La reacción cqn fosfato de estreptavidina-alcalina permite la detección mediante fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de actividad beta-secretasa demuestran reducir el desdoblamiento del substrato en comparación con la de control .

Ejemplo D Ensayos que usan substratos de oligopéptidos sintéticos Los oligopéptidos sintéticos se prepararon para incorporar el sitio de desdoblamiento conocido de la beta-secretasa, y la etiquetas detectables opcíonalmente, tales como las porciones cromogénicas o fluorescentes. Ejemplos de tales péptidos, así como sus métodos de producción y detección son descritos en la Patente E.U.A. No.: 5,942,400, incorporada aquí por referencia. Los productos de desdoblamiento pueden detectarse usando cromatografía líquida de alta resolución, o métodos de detección cromogénica o fluorescente apropiados para el péptido que va a ser detectado, de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica . A modo de ejemplo, un péptido tiene la secuencia (biotina) -SEVNLDAEF [SEC ID NO:8], y el sitio de desdoblamiento se encuentran entre los residuos 5 y 6. Otro substrato preferido tiene la secuencia AD GLTTRPGSLTNIKEEISEVNLDAEF [SEC ID NO: 9] , y el sitio de desdoblamiento se encuentra entre los residuos 26 y 27. Estos substratos sintéticos de APP sintéticos sé incubaron en presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes que resultan en el desdoblamiento mediado por la beta-secretasa del substrato. La comparación del desdoblamiento resulta en la presencia del inhibidor del compuesto para controlar los resultados proporciona una medición de la actividad inhibidora del compuesto.

Ejemplo E Inhibición de la actividad de la beta-secr tala- Ensayó celular Un ejemplo de ensayo para el análisis de la inhibición de la actividad de la beta-secretasa utiliza la línea celular embriónica de riñon humano HEKp293 (Acceso ATCC No. CRL-1573) transfectada con APP751 que contiene la mutación Lys€51Met52 hasta Asn651Leu652 doble que se presentan naturalmente (numerada para APP751) , llamada comúnmente la mutación Sueca y mostrada para sobreproducir A beta (Citrón et al., 1992, iVature 360:672-674), como se describe en al Patente E.U.A. No. 5,604,102. Las células se incubaron en presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DIVISO) a la concentración deseada, generalmente hasta de 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, el medio condicionado se analizó para la actividad de la beta-secretasa, por ejemplo, mediante el análisis de los fragmentos de desdoblamiento. La A beta puede analizarse mediante inmunoensayos , usando anticuerpos para la detección específica. La actividad enzimática se midió en presencia y ausencia de los inhibidores del compuesto para demostrar la inhibición específica de la beta-secretasa mediada por el desdoblamiento del substrato de APP.

Pueden usarse varios modelos animales para examinar la inhibición de la actividad de la beta-secretasa . Ejemplos dé modelos animales útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, ratón, conejillos de indias, perro y similares. Los animales usados pueden ser del tipo salvaje, transgénico, o modelos agénicos. Además, los modelos mamíferos pueden expresar mutaciones en APP, tales como la APP695-SW y similares descritos aquí. Ejemplos de modelos mamíferos no humanos transgénicos se describen en las Patentes E.U.A. Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de la A beta liberada en presencia de compuestos inhibidores putativos. Como se describe en la. Patente E.U.A. No. 6,191,166, a un ratón PDAPP de 4 meses de edad se le administró un compuesto formulado en el vehículo, tal como aceite de maíz. El ratón se dosificó con un compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml) . Después de este tiempo, por ejemplo, de 3 a 10 horas, los animales se sacrificaron y los cerebros se retiraron para analizarlos. Los animales transgénicos se administraron con una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de administración. Los animales de control fueron no tingados, tratados con un vehículo, o tratados con un compuestó*friactivo . La administración puede ser aguda, es decir, una dosis simple o dosis múltiple en un día, o puede ser crónica, es decir, la dosis se repite diariamente durante un periodo de días. Al inicio del tiempo 0, el tejido del cerebro o fluido cerebral se obtuvo a partir de los animales seleccionados y analizados en presencia de péptidos de desdoblamiento de APP, que incluyen A beta, por ejemplo, anticuerpos específicos que usan inmunóensayos para la detección de A beta. Al final del periodo de prueba, los animales se sacrificaron y el tejido del cerebro o fluido cerebral se analizó en presencia de placas beta-amiloide y/o A beta. El tejido se analizó también para la necrosis. Se espera que los animales administrados con los inhibidores del compuesto de la invención demuestren A beta reducida en los tejidos del cerebro o fluidos del cerebro y placas beta amiloides reducidas en el tejido del cerebro, en comparación con la de los controles no tratados.

Ejemplo G Inhibición de la producción de A beta en los pacientes humanos . Los pacientes que padecen de la enfermedad de Alzheiraer (AD) muestran una cantidad aumentada de A beta en el cerebro. A los pacientes con AD se les administró una cantidad del compuesto inhibidor foriitiJLado en un portador adecuado para el modo elegido de administíítóión. La administ ación se repitió diariamente durante la duración del periodo dé prueba. Al inicio del día 0, se realizaron las pruebas de memoria y cognoscitivas, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los inhibidores del compuesto muestren un retraso o estabilidad del progreso de la enfermedad como se analizó mediante los cambios en una o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: Una A beta presente en el CSF o el plasma,· cerebro o volumen hipocampal; depósitos A beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y registros de la función dé la memoria y cognoscitiva, en comparación con los pacientes no tratados del control.

Ejemplo H Prevención de la producción de A Beta en pacientes coa riesgo de adquirir AD. Los pacientes predispuestos o con riesgo de adquirir AD se identificaron ya sea mediante el reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, en presencia de la mutación Sueca, y/o monitoreando los parámetros diagnósticos. Los pacientes identificados como predispuestos o con riesgo de desarrollar AD se les administró una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo elegido de admi isfcra i . La administración se repitió diariamente para la duraci¾a del periodo de prueba. Al inicio del día 0, se realizaron las pruebas de memoria y cognoscitivas, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los inhibidores del compuesto muestren un retraso o estabilización en el progreso de la enfermedad, analizada por los cambios en uno o más de los parámetros del padecimiento siguiente: A beta presente en CSF o plasma; cerebro o volumen hipocampal; placa amiloide en el cerebro; y registros para la función de la memoria y cognoscitiva, comparada con los pacientes no tratados del control.

Preparación de los compuestos Los esquemas de reacción I-III para la preparación de los compuestos empleados en los métodos de esta invención se presentan a continuación. Las tablas I y II, que siguen a los esquemas de reacción, ilustran los compuestos que se pueden sintetizar por los esquemas de reacción I-III, pero los esquemas de reacción I-III no están limitados por los compuestos en las tablas, ni por ningunos substituyentes particulares empleados en los esquemas de reacción para propósitos ilustrativos. Los ejemplos ilustran específicamente la aplicación de los siguientes esquemas de reacción a compuestos específicos.

Los acoplamientos de amida usados par forfear los compuestos de esta invención se efectúan típicamente por el método de la carbodiimida, con reactivos tales como diciclohexilcarbodiimida, o l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida. Otros métodos para la formación del enlace de amida o de péptido incluyen pero no se limitan a las vías sintéticas por medio de un cloruro de ácido, azida, anhídrido mixto o éster activado. Típicamente, el acoplamiento de amida en fase de solución se efectúa, pero se puede emplear en su lugar la síntesis en fase sólida por la técnicas clásicas de Merrifield. La adición y eliminación de uno o más grupos protectores también es una práctica típica. La información adicional relacionada en los antecedentes sintéticos está contenida en EPO 0337714. Un método para la producción de los compuestos de fórmula I, se suministra por el esquema de reacción I. Dihidro-5 (S) - (tert-butildimetilsililoximetil) -3 (2H) -furanona (compuesto 1 a continuación) se prepara por métodos estándar conocidos en el arte, a partir de dihidro-5 (S) - (hidroxi-metil) -2 (3H) -furanona comercialmente disponible. Después de la alquilacion del compuesto 1 para formar el compuesto 2, el grupo protector de lactona 2 se retira con HF acuoso para resultar el compuesto 3. El grupo alcohol de 3 se activa por conversión en un grupo de partida tal como mesilato, tosilato o triflato al tratar el alcohol con un cloruro de sulfonilo o anhídrido sultánico, tal como anhídrido trifluorometansulfónico, en presencia de un base de amina obstaculizada tal como trietilamina, dietil isopropil amina o 2,6 lutidina, para resultar un compuesto tal como el compuesto 4. El grupo de partida del compuesto 4 se desplaza por una amina 5, tal como la N' -t-butil- (4aS, 8aS) - (decahidroisoquinolina) -3 (S) -carboxamida, en un solvente de alta ebullición tal como DMF o xileno para producir un compuesto tal como el 6. Un grupo trifluorometansulfoniloxi se puede desplazar por una amina a temperatura ambiente en un solvente tal como isopropanol, por el tratamiento con N,N-diisopropiletilamina . El compuesto 6 se hidroliza con hidróxido de litio o de sodio acuoso, y el ácido hidroxi resultante 7 se convierte en un ácido hidroxi protegido 8. El grupo hidroxilo se protege convenientemente con un grupo protector sililo estándar tal como t-butildimetil sililo o t -butildifenil sililo. El hidroxi ácido protegido 8 luego se acopla a la amina R12 deseada para producir el compuesto 9, y el grupo protector sililo se retira con el ión fluoruro para llegar al compuesto E Un segundo método para formar productos de la fórmula general I, se muestra en el esquema de reacción II. En el esquema de reacción II la alquilación de 11 se efectúa por n-butilitio una segunda etapa de agregar un halogjgnuro de alguenilo (tal como bromuro de alilo) para resultar 12. La dihidroxilación de la olefina de 12 con tetróxido de osmio y N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) produce una mezcla diastereomérica de dioles 13. La mesilación selectiva del alcohol primario de 13 con cloruro de metansul fonilo y trietilamina o piridina, da un mesilato 14. El calentamiento del mesilato 14 con una amina en un solvente alcohólico a reflujo tal como metanol o isopropanol, que contiene un exceso de carbonato de potasio produce un alcohol amino tal como el compuesto 15. Los diastereómeros se pueden separar en esta etapa por técnicas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente se puede hacer la separación después de la eliminación del cetal. La eliminación del cetal en el compuesto 15 se logra por el tratamiento con el ácido en presencia de metanol, o por el ácido acuoso o por HC1 1N en THF para formar el compuesto 16.

Un tercer método para forn§ar productos de la fórmula general I se muestra en el esquema de reacción III. La protección del grupo pirrolidina -NH- del compuesto 17 se lleva a cabo con el anhídrido BOC y dimetilaminopiridina para dar el compuesto protegido 18. La alquilación de 18 se realiza por una primera etapa de desprotonacion de 18 con una fuerte tal como hexametildisilamida del litio, (LHMDS) o diisopropilamida de litio (LDA) seguido por una segunda etapa de agregar un haluro de alquilo (tal como bromuro de bencilo) para proporcionar el compuesto 19. El grupo protegido TBS y BOC de 19 se remueven por el tratamiento con HF acuoso en acetonitrilo para dar el alcohol 20. La mesilación del alcohol primario de 20 con cloruro de mentansulfonilo y ya sea trietilamina o piridina d el mesilato 21 que se calienta con una amina en un solvente alcohólico a reflujo, tal como metano o isopropanol que contiene un exceso de carbonato de potasio para producir una amino pirrolidinona tal como el compuesto 22. El grupo - H-de pirrolidina de 22 se vuelve a proteger como un grupo BOC como antes, y el compuesto resultante 23 se hidrol za de manera abierta con una base tal como hidróxido de litio o sodio para proporcionar el ácido 24. El compuesto 24 se acopla entonces a una amina NH2R12 de una manera estándar y el BOC se remueve con HCL gasesoso o ácido trifluoroacético para dar el producto deseado, ejemplificado por el compuesto 25.

??? El compuesto de fórmula 26 en donde P es un grupo protector de nitrógeno tal como -BOC o CBZ, preferiblemente se prepara de conformidad con el método descrito en el esquema de reacción I, empleando preferiblemente el ¿ | ¾.álogo de trifluorometansulfoniloxim½ftilo de la lactona 4 en la presente (ver ejemplo 15, etapa 1). Los compuesto de la fórmula 27 pueden obtenerse por una variedad de rutas a partir del compuesto 28 que se obtiene después de remover el grupo protegido por nitrógeno en 26 usando los métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo, hidrogenac ión catalítica para remover el grupo CBZ, o tratamiento con trimetilsililtriflato y 2,6-lutidina a alrededor de 0°C. En un solvente tal como CH2C12 para remover un grupo BOC . Por ejemplo, el nitrógeno piperazinilo de la posición 4 del compuesto 28 puede alquilarse con un compuesto de la fórmula R1-X en un solvente tal como D F en presencia de Et3N a temperatura ambiente en donde X es -Cl , Br, o I, o un grupo sulfonamida puede formarse por el tratarSlénto 28 con un compuesto de cloruro de sulfonilo de la fórmula R1 S02C1 bajo condiciones similares. También pueden usarse técnicas de acoplamiento de amida estándar para formar un grupo amida en el piperazinilo de la posición 4. Las técnicas para estos procedimientos son bien conocidos por aquellos expertos en el arte. El grupo R1 de X o R1 S02C1 se define arriba en la definición de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es independiente de y no se une a R2 , excepto que R1 no sea hidrógeno o un grupo con un substituyente hidroxi libre, tal como alquilo Ci- substituido con hidroxi, con la excepción adicional de que R1 puede ser arilo substituido con un grupo hidroxi. Los compuesto empleados en los métodos de esta invención también se ilustran por la tablas I-IV, que siguen .

— CHj— Pfc.

?? TABLA II-continuación ?? Ph—c¾cg_— EJEMPLO 1 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 ( S ) -hidroxi-5- ( 1- ( ' - (t-butil) - (S) -fenoxiprolinamida) il) -pentanamida Etapa 1: Preparación de N- ( 2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -3-fenilpropanamida : A una solución fría (0°C) de cloruro de metileno (30 mi) que contiene 2 (R) -hidroxi-1 (S) -aminoindano (750 mg, 5.0 mraol) y trietilamina (606 mg, 6.0 mmol) se le agregó una solución de cloruro de hidrocinamoilo (843 mg, 5.0 mmol) en 5 mi de cloruro de metileno. Después dé?í¾F hr, la reacción se vació en un embudo de séparaci6rf¾ ¡$' contiene 50 mi de cloruro de metileno y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (2x30 mi) . La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco.

Etapa 2: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) ~indan-N, 0-isopropiliden-il ) -3-fenil-propanamida : El sólido blanco crudo de la etapa 1 anterior se disolvió en 50 mi de cloruro de metileno, y 5 mi de dimetoxipropano se le agregó seguido por la adición de 100 mg de ácido p-toluensulfónico . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se vacío en un embudo de separación y se lavó con solución de NaHCOs saturada (2x30 mi) . La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite el cual se procesó por cromatografía (Si02r 40% EtOAc/Hexano) para dar un aceite el cual eventualmente se cristalizó.

Etapa 3: Preparación de [N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indan-N,0-ísopropiliden-il) -2 (S) -fenilmetil-pent-4-enamida : A una solución de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indan-N, 0-isopropiliden-il ) -3-fenil-propanamida (1.03 gm, 2.9 mmol) en 20 mi de THF enfriado a -78 °C, se le agregó n-BuLi (2.5 H, 1.40 mi, 3.5 mmol). Después de 20 min, el bromuro de alilo (0.48 gm, 3.9 mmol) se le agreg ' la reacción se agitó a -78 °C, durante 1 hr , y ¿fuego 10 mi de solución de NH4C1 saturada se le agregó para apagar la reacción. La reacción se diluyó con 50 mi de agua, se extrajo con acetato etílico (2x50 mi) , la fase orgánica se lavó con solución de NaCl saturada (50 mi), se secó, se filtró' y se concentró para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 4: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indan-N, 0-isopropiliden-il) -2 (S) -fenilmetil- (4 (RS) , 5-dihidroxi) -pentanamida : A 800 mg (2.2 mmol) de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indan-N, 0-isopropiliden-il) -2 (S) -fenilmetil-pent-4-enamida disuelto en 40 mi de una mezcla 9:1 de acetona/agua se le agregó 0.8 mi de una solución al 60% de N-metilmorfolin-N-óxido en agua seguido por 4 mi de una solución al 2.5% de tetróxido de osmio en t-BuOH. Después de 18 hr, bisulfato de sodio sólido en exceso se le agregó, la reacción se agitó durante 2 hr y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró, se diluyó con 50 mi de agua, se extrajo con cloruro de metileno (2x50 mi), la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el producto como una espuma.

Etapa 5: Preparábate de (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indan-N, 0- isopropiliden-il) -2 (S) -feWÍUte¾"il-4 (RS) -hidroxí-5- metansulfoniloxi-pentanamida : A.200 mg (0.527 mmol) de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indan-N, 0- isopropiliden-il) -2 (S) -fenilmetil- (4 (RS) , 5-dihidroxi) - • pentanamida disuelto'en 7 mi de cloruro de metileno a 0°C, se le agregó trietilamina (59 mg, 0.58 mmol), seguido por cloruro de metansulfonilo (66 mg, 0.579 mmol). Después de 4 horas, la reacción se trabajó por lavado con solución de ácido cítrico al 10% (2x50 mi) y la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el monomesilato como una mezcla de alcoholes. ¦¦ ¦"' Etapa 6: Preparación de N' -t-butil-N-Boc-4 (R) -hidroxi-L- , . prolinamida: A una solución de N-Boc- (R) -hidroxiprolina (2.00 g) en DMF (20 mL) enfriado a 0°C, se le agregó EDC (1.987 g) , HOBt .,;/ (1.401 g) , tert butil amina (1.09 mL) y trietilamina (2.41 mL) . Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato etílico (150 mL) y se lavó con HC1 al 10%, NaHC03 saturado, agua y salmuera. La solución se secó entonces sobre MgS04 y se concentró para proporcionar un sólido blanco.

Etapa 7: Preparación de N, -t-butil-N-Boc- (S) -fenOXi-L-prolinamida : A una solución ' e N ' -t-butil-N-Boc-4 (R) -hidroxi-L- prolinamida (0.6 g) en THF (5;¦ * >) se le agregó fenol (0.295 g) , trifenilfosfina (0.824 g) y luego dietilazo-dicarboxilato (0.495 mL) gota a gota. La mezcla dé reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y se diluyó con acetato • etílico (200 mL) y se lavó con NaHC03 saturado, agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración en vacuo proporcionó un aceite amarillo el cual se purificó por cromatografía instantánea (columna de elusíón hexano: EtOAc 1: 1, 30 mm) .

Etapa 8: Preparación de la sal del ácido N-t-butil- (S) - fenoxi-L-prolinamida trifluoroacético : A una solución de N' -t-butil-N-Boc-4 (S) -fenoxi-L- prolinamida (0.596 g) en cloruro de metileno (4 mL) a 0°C se le agregó ácido trifluoroacético (2 mL) . Después de 30 minutos, la reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. El solvente se removió en vacuo y se obtiene un aceite ligeramente amarillo.

Etapa 9: Preparación de N- (2 (R) -hídroxi-1 (S) -indan-N, 0- isopropiliden-il) -2- (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- ( 1- (N' - (t- butil) -4 (S) -fenoxi-prolinamida) il) -pentanamida : A una solución de sal del ácido N-t-butil-4 (S ) -fenoxi-L- prolinamida trifloroacético (0.36 g) y N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) - g) se le agregó y la reacción se agitó durante un total de 18 horas. La reacción se apagó con NaHC03 saturado (5 mL) y el solvente se removió hasta un volumen de 4 mL. La capa acuosa se extrajo completamente con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó. Después de la remoción del solvente en vacuo, el aceite resultante se purificó por medio de cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma blanca. La espuma se disolvió en EtOAc:hexanos y el licor madre se decantó del aceite. El aceite se secó entonces en un desecador al alto vacio para proporcionar una espuma blanca.

EJEMPLO 2 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 ( S ) -hidroxi-5- (1- (?' -t-butil-4 (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida Etapa 1 : Preparación de la sal del ácido N-t-butil-4 ( S ) -2-naftiloxi-L- prolinamida trifluoroacético : Siguiendo substancialmente el mismo procedimiento para sintetizar la sal del ácido N-t-butil-4 (S ) -fenoxi-L-prolinamida trifluoroacético como se resume en el Ejemplo 1, Etapas 6 hasta 8, pero substituyendo el 2-naftol por el fenol usado en la presente, se produce la 2-naftiloxi prolin amida.

Etapa 2: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- ( 1- (N 1 -t-butil- (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida: El compuesto del titulo se produce siguiendo substancialmente el mismo procedimiento resumido en el Ejemplo 1, Etapas 9 y 10, pero substituyendo la sal del ácido N-t-butil-4 (S) -2-naftilo¾:i-L-prolinamida trifluoroacético por la sal del ' ácido- i¾ í-'t-butil-4 (S) -fenoxi-L-prolinamida trifloroacético usado en la etapa 9 en la presente.

EJEMPLO 3 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 ( S ) -hidroxi-5- ( 1- (N ' -t-butil-4 (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida Etapa 1: Preparación de la sal del ácido N-t-butil-4 (S) -1-naftiloxi-L-prolinamida trifluoroacético : Siguiendo substancialmente el mismo procedimiento para sintetizar la sal del ácido N-t-butil- (S ) -fenoxi-L-prolinamida trifluoroacético como se resume en el Ejemplo 1, Etapas 6 hasta 8, pero substituyendo 1-naftol por el fenol usado en la presente, la 1-naftiloxi prolina amida se produce.

Etapa 2: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (1- (N 1 -t-butil- (S) -2-naftilo i-prolinamid) il ) -pentanamida : El compuesto del titulo se produce siguiendo el procedimiento resumido en el Ejemplo 1, Etapas 9 y 10, pero substituyendo la sal del ácido N-t-butil- (S) -1-naftiloxi-L-prolinamida trifluoroacético por la sal del ácido N-t-butil- (S) -fenoxi-L-prolinamida trifluoroacético usado en la etapa 9.

EJEMPLO 4 Preparación de N- {Z - idroxi-1 ( S ) -indanil ) -2 (R) - fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -N' - ( t-butil-carboxamido) - ( 4aS , 8aS ) -decahidroisoquinolin ) il ) -pentanamida Etapa 1: Preparación de dihidro-5 (S) -( (t- ¦ butildifenilsilil) oximetil) -3 (R) fenilmetil-3 (2H) -furanona: Una solución de diisopropilamida de litio (-LDA) se generó por la adición de 1.55 mi de n-BuLi (2.5 M en hexano) a 0.55 mi (3.9 mmol) de diisopropilamina en 10 mi de THF a - 78 °C. Después de 30 minutos, una solución de dihidro-5- (S) - ( (t-butildifenilsilil) -oximetil) -3 (2H) -furanona (1.38 g, 3.89 mmol) en 5 mi de THF se le agregó. Después de 30 minutos adicional de agitación, bromuro de bencilo (0.68 g, 3.9 mmol) se le agregó y la agitación continuó durante 3 horas, después de cuyo tiempo la reacción se apagó con la adición de una solución de ácido cítrico acuoso al 10%. La solución se extrajo con acetato etílico (2x50 mi) el cual se volvió a lavar con salmuera, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. El producto se purificó por cromatografía (Si02, 20% EtOAc/Hexano) para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 2: Preparación de dihidro-5 (S) - (hidroxi-metil) - 3 (R) -fenilmetil-3 (2H) -furanona : A 5.26 g de la dihidro-5 ( S )-( (t-butildifenilsilil) oximetil) -3 (R) fenilmetil-3 (2H) -furanona:-lÉ 40 mi de acetonitrilo, se le agregó 1.34 mi de una solución acuosa HF al 49%. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta secarse y el residuo se dividió entre agua (50 mi) y acetato etílico (50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un sólido color marrón (pf 69°-72°C) .

Etapa 3: Preparación de dihidro-5 (S ) - ( (metansulfonil ) oximetil) -3 (R) fenilmetil-3 (2H) -furanona : A una solución de 2.93 g (14 mmol) de dihidro-5 (S) -(hidroximetil ) -3 (R) -fenilmetil-3 (2H) -furanona en cloruro de metileno enfriado a 0°C, se le agregó trietilamina (1.98 mi, 15.6 mmol) seguido por la adición de cloruro de metansulfonilo (1.20 mi, 15.6 mmol). Después de 1 hora a 0°C, la reacción se vació en solución de ácido cítrico acuoso al 10%, se lavó con acetato etílico (2x100 mi) el cual se volvió a lavar con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secó, se filtró y se concentró para dar el producto como un sólido café ceroso.

Etapa 4: Preparación de dihidro-5 (S) - (2- (3 (S) -N- (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) - (decahidroisoquinolin) il)metil) -3 (R) -fenilmetil-3 (2H) -furanona: mg (0.27 mmol) de N-t-butil- (4aS,.8aS) - (decahidroisoquinolin) -3 (S) -carboxamida y la reacción se Calentó hasta 140°C. Después de 6 horas, la reacción se enfrió, se vació en 30 mi de agua, la cual se lavó con acetato etílico (2x30 tftl) . lia fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo el cual se procesó por cromatografía (50/50 EtOAc/Hexano) para dar el producto.

Etapa 5: Preparación de ácido 2 (R) -fenilmetil-4 (S) - (t-butildimetilsililoxi ) -5- (2- (3 (S) -N- (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanóico: A 130 mg (0.305 mmol) de dihidro-5 (S) - (2- (3 (S) -N- (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) - (decahidroisoquinolin) il)metil) -3 (R) -fenilmetil-3- (2H) furanona en 2 mi de DME, se le agregó 1 mi de solución de hidróxido de litio. Después de 4 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta secarse y se hizo azeótropa con tolueno (3x) para remover el exceso de agua. El residuo se disolvió en 5 mi de DMF y 414 mg (6.10 mmol) de imidazol, y 465 mg (3.05 mmol) de cloruro de t-butildimetilsililo se le agregó. Después de dos días a temperatura ambiente, 1 mi de metanol se le agregó a la reacción y después de 1 hora la solución se evaporó hasta secarse. El residuo se dividió entre solución de NH«C1 saturada (acuosa) y se lavó con acetato etílico, el cual se secó, se filtró y se concentró para dar un aceite el cual fue una mezcla de producto y el material de partida de furanona. Este material se llevó crudo en la siguiente reacción.

Etapa 6: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) - ( t-butildimetil-sililoxi-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida : El producto crudo de etapa 5, arriba, se disolvió en 3 mi de D F junto con 47 mg (0.246 mmol) de EDC, 33 mg (0.246 mmol) de HOBT y 37 mg de 2 (R) -hidroxi-1 ( S ) -aminoindano . El pH de la solución se ajustó hasta 8.5-9.0 con trietilamina y después de 18 horas se trabajó al concentrar hasta secarse, disolviendo el residuo en solución de ácido cítrico acuoso al 10% y se lavó la capa acuosa con acetato etílico. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró y el aceite resultante se procesó por cromatografía (S1O2, 30% EtOAc/Hexano) para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 7: Preparación de . N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 ( S ) -hidroxi-5- (2- ( 3 ( S ) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida : El producto de la efc pa 6, arriba, se disolvió en 1 mi de THF, y 1 ' mi de una ááíución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF se le agregó. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 20 mi de solución de NaHC03 saturada (acuosa) y el producto se extrajo en acetato etílico el cual se secó, se filtró y se concentró para dar una espuma. El material resultante se procesó por cromatografía en una placa preparativa (0.5 mm, 5% MeOH/CHCl3) y el producto del título se aisló de la manera usual como un sólido con pf 105°-107°C.

EJEMPLO 5 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida Etapa 1: Preparación de 5 ( S ) - ( (t-butí1-dimetil-sililoxi)metil)-3(R) -fenilmetil-N-Boc-2-pirrolidinona : Una solución de 5 (S) - ( (t-butil-dimetil-sililoxi)metil) -N-B0C-2-pirrolidinona (400 mg, 1.26 mmol) en 2 mi de THF, se agregó a una solución previamente enfriada (-78°C) 1M de hexametildisilazida de litio (1.3 mi) en 5 mi de THF. Después de 45 min, 0.15 mi de bromuro de bencilo (1.3 mmol) se le agregó y la agitación continuó. Después de 5 horas, la reacción se trabajo al vaciar en un embudo de separación que contiene 30 mi de una solución cítrica al 10% acuosa. La capa acuosa se extrajo (2x30 mi EtOAc}' la cual se volvió a lavar con salmuera (50' mi), s l&cd, se filtró y se concentró hasta un aceite. El residuo se procesó por cromatografía (Si02 20% EtOAc/Hexano) para proporcionar el producto como un aceite.

Etapa 2: Preparación de S(S) -hidroximetil-3 ( ) -fenilmetil-2-pirrolidinona : A 130 mg (0.34 mmol) de 5 (S) - ( (t-butíl-dimetilsililoxi) metil ) -3 (R) -fenilmetil-N-Boc-2-pirrolidinona en 5 mi de acetonitrilo, se le agregó 0.1 mi de una solución de HF al 48% en agua. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró hasta secarse y se diluyó con 30 mi de una solución acuosa de aHC03 al 10%. Esto se extrajo con EtOAc (2x30 mi), se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo.

Etapa 3: Preparación de 5 ( S ) - (metansulfoniloxi ) -metil-3 (R) , fenilmetil-2-pirrolidinona : A una solución del producto crudo de la etapa 2, en 5 mi de cloruro de metileno enfriado a 0°C, se le agregó trietilamina (42 mg, 0.41 mmol) y cloruro de metansulfonilo (47 mg, 0.41 mmol). La reacción se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, después de cuyo tiempo se diluyó con mi de cloruro de metileno, se lavó con 30 mi de solución de ácido cítrico al 10%, se secó, se filtró y para proporcionar el producto como un aceite.

Etapa 4: Preparación de 5 (S) - (2- (3 (S) -N- (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) - (decahidroisoquinolin) il) -metil) -3 (R) -fenilmetil-2-pirrolidinonaj: A una solución de 380 mg (1.34 mmol) de 5(S)- (metansulfoniloxi ) metil-3 (R) -fenilmetil~2pi rolidinona en 20 mi de isopropanol, se le agregó 350 mg de carbonato de potasio y 360 mg de N-t-butil- (4aS, 8aS) - (decahidroisoquinolin) -3 (S) -carboxamida y la reacción se calentó hasta 85 °C. Después de 18 horas, la reacción enfriada se filtró a través de celite, se evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en agua, la cual se extrajo con EtOAc (2x50 mi) . Los orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron, y el residuo se procesó por cromatografía (Si02, 50/50 EtOAc/Hexano) para proporcionar el producto como un aceite.

Etapa 5: Preparación de 5(S)-(2-(3(S)~N'-(t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) - (decahidroisoquinolin) íl)-metil) -3 (R) -fenilmetil-N-Boc-2-pirrolidinona : A una solución de el producto de la etapa 4, arriba, (260 mg, 0.611 mmol) en 10 mi de cloruro de metileno, se le agregó dimetilaminopiridina (74 mg, 0.6 mmol) y 133 mg (0.61 mmol) de anhídrido BOC. Después de hr a temperatura ambiente la reacción se trabajó a£ diluir con 30 mi de cloruro de metileno y los orgánicos se lavaron con 30 mi de solución de ácido cítrico al 10%, salmuera (30 mi) se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. La cromatografía (Si02, 40% EtOAc/Hexano) dio el compuesto del título .

Etapa 6: Preparación de ácido 5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -4 (S) - [ (1' , 1' ) - (dimetiletoricarboníl ) -amino] -2 (R) -fenílmetil-pentanóico : A una solución del producto de la etapa 5, arriba, (260 mg, 0.495 mmol) disuelto en 3 mi de cimetoxietano se le agregó 1.5 mi de una solución 1M de hidróxido de litio acuoso (1.5 mmol) . La reacción se trabajó después de 2 horas al concentrar hasta secarse, disolviendo el residuo en solución de cloruro de amonio acuoso saturado y la fase acuosa se lavó con acetato etílico (2x50 mi) el cual se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido crudo.

Etapa 7: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) - [ (1' , 1' ) - (dimetiletoxicarbonil) amino] -5-(2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida : A una solución del producto de etapa 6, arriba, (260 mg, 0.49 mmol) en cloruro de metileno se le agregó EDC (94 mg, 0.49 mmol), HOBT (66 mg, 0.49 mmol), 2 (R) -hidroxi-1 (S) -aminoindano (73 mg, 0.49 mmol) y el pl de la reacción se ajustó hasta 8.5-9.0 usando trietilamina . Después de 5 horas a temperatura ambiente, la reacción se trabajó al diluir con 50 mi de cloruro de metileno y se lavaron los orgánicos con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró, y el residuo se procesó por cromatografía para proporcionar el compuesto del título como una espuma.

Etapa 8: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indan l) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida : A una solución del producto de etapa 7, arriba, (180 mg, 0.28 mmol) en 5 mi de cloruro de metileno enfriado a 0°C, se le agregó 1 mi de ácido trifluoroacético . Después de 4 horas la reacción se trabajó al concentrar hasta secarse y el residuo se disolvió en 50 mi de cloruro de metileno y se lavó con solución de NaHCCh acuosa al 10%. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el producto como un sólido el cual se procesó por cromatografía (Si02, 7% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título, pf=92°-95°C.

EJEMPLO 6 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (1- ( 4-carbobenciloxi-2- (S) -N' - (t-• butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanamida Empleando substancialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 1, pero substituyendo N-t-butil-4-CBZ- piperazin-2 (S) -carboxamida por N-t-butil- (S) -fenoxi-L- prolinamida usado en la etapa 9 en la presente, se obtiene el compuesto del titulo.

EJEMPLO 7 Preparación de N"- (N- (2-piridil) -valil) -2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) - (N' -t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) - decahidroisoquinolin) il) pentanamida Empleando substancialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 4, pero substituyendo ?-2-piridilvalina por el 2 (R) -hidroxi-1 (S) aminoindano usado en la etapa 6 en la presente, se obtiene el compuesto del título.

EJEMPLO 8 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - fenilmetil-4 ( S ) -hidroxi-5- (2 (S) - (N, -t-butil-3-fenil-propionamida ) amino) -pentanamida Empleando substancielmente el mismo, procedimiento usado en el Ejemplo ?, pero ' Substituyendo N-t-butil-fenilalanin amida por la N' -t-butil- (S) -fenoxi-L-prolinamida usado en la etapa 9 en la presente, se obtiene el compuesto del titulo.

EJEMPLO 9 Preparación de N- ( (S) -3, 4 -dihidro-lH-2 , 2-dioxobenzotiopiranil ) -2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (2-(3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin ) il) -pentanamida Etapa 1: Preparación de N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-benzotiopiranil ) -2 ( ) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (Z- (3 (S) -t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida : Empleando substancialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 4 pero substituyendo 4 ( S ) -amino-3, 4-dihidro-lH-benzotiopiran por el 2 (R) -hidroxi-1 (S) -aminoindano usado en la etapa 6 en la presente, se obtiene el compuesto del titulo .

Etapa 2: Preparación de N- ( 4 ( S ) -3 , 4 -dihidro-lH-2 , 2-dioxobenzotiopiranil ) -2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (2-(3 (S) -t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida: El compuesto de la etapa 1 anterior, se disuelve en una mezcla 1:1 de metanol y agua ? este se le agrega 10 equivalentes de OXONE y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Cuando la reacción está completa, esto se concentró hasta secarse, se agrega agua, y se extrajo con acetato etílico el cual se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 10 Preparación de N- ( 4 ( S ) -3 , -dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil ) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida Etapa 1: Preparación de dihidro-5 ( S ) - ( 1- ( 4 -carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil)metil) -3 (R) -fenilmetil-3 (2H) -furanona: Empleando substancialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 4, etapa 4, pero substituyendo 4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazina por la N' -t-butil- (4aS, 8aS) - (decahidroisoquinolin) -3 (S) -carboxamida usado en la presente, se produce el compuesto del título.

Etapa 2: Preparación del ácido 2 (R) -fenilmetil-4 (S) - (t-butildimetilsililoxi) -5- (1- (4 -carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanóico : Empleando substancialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 4, etapa 5í tpero substituyendo la dihidro-5 (S) - (1- (4-carbobencilox_.-2 (S) -ir - (t-butilcarboxamido) -piperazinil)metil) -3 (R) -fenilmetil-3 (2H) -furanona por la dihidro-5 (S) - (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) - (decahidroisoquinolín) il) -metil) -3 (R) -fenilmetil- 3 (2H) furanona usado en la presente, se produce el compuesto del título.

Etapa 3: Preparación de N- ( 4 (S) -3, -dihidro-lH-benzotiopiranil) -2 (R) -fenilmetil- (S) -t-butildimetilsililoxi ) -5- ( 1- ( 4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -píperazinil ) ) -pentanamida : El ácido 2 (R) -fenilmetil- (S) - (t-butildimetílsililoxi) -5- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -píperazinil )) -pentanóico crudo se disuelve en 3 mi de DMF junto con 1 equivalente de EDC, 1 equivalente de HOBT y 1 equivalente de 4 (S) -amino-3, 4-dihidro-lH-benzotiopiran. El pH de la solución se ajustó hasta 8.5-9.0 con trietilamina y después de 18 horas se trabajó al concentrar hasta secarse, disolviendo el residuo en solución de ácido cítrico acuoso al 10% y se lavó la capa acuosa con acetato etílico. La capa orqánica se secó, se filtró y se concentró y el residuo resultante se procesó por cromatografía para proporcionar el producto del título.

Etapa 4: Preparación de N- ( (S) -3, 4-díhidro-Ibenzotiopiranil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi) -5- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) - ( t-butilcarboxamida ) -piperazinil ) ) -pentanamida : El producto de la etapa 3 arriba se disuelve en 1 mi de THF, y 1 mi de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF se le agrega. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 20 mi de solución de NaHC03 saturada (acuosa) y el producto se extrajo en acetato etílico el cual se secó, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se procesó por cromatografía para proporcionar el producto.

Etapa 5: Preparación de N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil ) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - ( t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida: El compuesto de la etapa 4 arriba se disuelve en una mezcla 1:1 de metanol y agua. A esto se le agrega 10 equivalentes de OXGNE y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Cuando la reacción está completa, se concentró hasta secarse, se agregó agua, y se extrajo con acetato etílico el cual se secó, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.

EJEMPLO 11 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4-( (2-hidroxi)etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- (2- (3- (5) -N' -(t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida Etapa 1: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4 - (2-aliloxi) fenil) metil) -4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida: A una solución de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -( ( -hidroxifenil) metil) -4 (S) -hidroxi-5- (2- ( 3 (S ) -t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida en dioxano, se le agregó 6 equivalentes de bromuro de alilo y 6 equivalentes de carbonato de cesio. La reacción se calentó hasta 90 °C. Cuando la reacción está completa, el precipitado se filtró completamente, el dioxano se concentró hasta secarse y el residuo se diluyó con agua, el cual se lavó con acetato etílico. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el producto.

Etapa 2: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S ) -indanil ) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) etoxi) fenil) metil) - (S) -hidroxi-5- (2-(3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida El producto de la etapa 1 arriba se disuelve en metanol, 1 equivalente de ácido p-toluensulfónico se agregó y la reacción se enfrió a -78 °C. Se burbujeó exceso de ozono a través de la reacción hasta que persiste un color azul. El matraz se purgó con nitrógeno para remover cualquier ozono, y se agregó solución de borohidruro de sodio 'en exceso. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente, y luego se agregó una solución de NaHC03 saturado. El metanol se concentró completamente en el evaporador rotatorio y el residuo acuoso se lavó con acetato etílico, el cual se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo.

EJEMPLO 12 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) etoxi) -fenil) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- (1- <4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida Empleando substancialmente el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 11 pero substituyendo N-(2(R)-hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -(- ( -hidroxi fenil ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- (1- ( 4-carbobenciloxi-2 (S) - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) -pentanamida por el N- (2 (R) -hidroxi-1 (S } -indanil) -2 (R) - ( ( -hidroxi feni 1 ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- (2-(3 (S) -t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il ) -pentanamida usado en la presente, se obtiene el compueá'R del titulo.

EJEMPLO 13 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S ) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -• ' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decah droisoquinolin} il) - pentanamida A una solución de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4-hidroxifenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -N' - (t- butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) - pentanamida en dioxano se le agregó 6 equivalentes de cloroetil morfolina y 6 equivalentes de carbonato de cesio. La reacción se calentó hasta 90°C. Cuando la reacción está completa, el precipitado se filtró completamente, el dioxano se concentró hasta secarse y el residuo se diluyó con agua, el cual se lavó con acetato etílico, La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.

EJEMPLO 14 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 ( S ) -indanil ) -2 (R) - { { - [ 2 - (4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida A una solución de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4-hidroxifenil) metil).-*4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) - (t-butilcarboxamidof¾^;perazinil ) -pentanamida en dioxano, se le agregó 6 equivalentes de cloroetil morfolina y 6 equivalentes de carbonato de cesio. La reacción se calentó hasta 90 °C. Cuando la reacción ¾Éstá completa, el precipitado se filtró completamente, el dioxano se concentró hasta secarse y el residuo se diluyó con agua, el cual se lavó con acetato etílico. -La fase orgánica se secó, se filtró y- se concentró para proporcionar el compuesto del título.

EJEMPLO 15 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridilmetil) -2 (S) -N* - (t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanamida Etapa 1: Preparación de dihidro-5 (S) - ( ( trifluorometansulfonil) oximetil) -3 (R) -fenilmetil-3 (2H) -furanona : A una solución de 18.4 g (89.2 mmol) de dihidro-5 (S) - (hidroximetil ) -3 (R) -fenilmetil-3 (2H) -furanona en 350 mL de cloruro de metileno enfriado a 0°C, se le agregó 13.51 mL de 2,6-lutidina (115.98 mmol) seguido por una adición gota a gota de 16.51 mL de anhídrido trifluorometansulfónico (98.;1 mmol). Después de 1.5 horas a 0°C, la reacción se vació en una mezcla de 300 mL hielo/salmuera y se agitó durante 0.5 horas. La capa acuosa se extrajo entonces con cloruro de metileno (3x150 mL) , las capas orgánicas se lavaron con HC1 al 10% (2x75 mL)", NaHC03 saturado (100 mL) , agua (100 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar un residuo sólido. La purificación por medio de cromatografía de columna instantánea (columna 120x150 mm, gradiente de elusión de hexanos: EtOAc, 4:1 hasta 3:1) proporcionó el producto del título; pf 53°-54°C.

Etapa 2: Preparación de 4- ! 1, 1-dimetiletil) -1- (fenilmetil) -1, 2 (S) , 4-piperazintricarboxilato: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de Bigge, C. F.; Hays, S. J. ; Novak, P. M. ; Drummond, J. T.; Johnson, G.; Bobovski, T. P. Tetrahedron Lett. 1989,30, 5193; iniciando con ácido 2(S)-piperazincarboxílico . (ver Felder, E.; Ma-ffei, S.; Pietra, S.; Pitre, D. ; Helv. Chim. Acta 1960,117, 888.

Etapa 3: Preparación de N-t-butil-4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) -1- ( fenilmetilcarbonilamino) -piperazin-2 (S) -carboxamida : A 9.90 g (27.16 mmol) de 4- ( 1 , 1-dimetiletil) -1-(fenilmetil) -1, 2 (S) , 4-piperazintricarboxilato disuelto en 75 mL de DMF y enfriado a 0 °C, se le agregó 5.73 g (29.88 mmol) de EDC, 4.03 g (29.88 mmol) de HOBt, 3.14 mL (29.88 mmol) de t-butilamina, y finalmente 4.16 mL (29.88 mmol) de trietilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y el volumen de' reacción se concentró a la mitad. La mezcla se diluyó entonces con 600 mL de EtOAc y se lavó con Hdl al 10% (2x75 mL) , NaH 03 saturado (1x75 mL) , agua (3x75 mL) y salmuera (1x50 mL) , se secó sobre gS04, y se concentró hasta un sólido. Este sólido se trituró con EtOAc: hexano (1:2) y se filtró para proporcionar el producto del título como un sólido blanco; pf 134°-135°C.

Etapa 4: Preparación de N-t-butí1-4- ( 1 , 1-dimet i letoxicarboni lamino) piperazin-2 (S) -carboxamida : A 1.20 g (2.86 mmol) de N-t-butil-4- ( 1 , 1-dimet i letoxicarboni lamino ) -1- ( fenilmet ilcarbonilamino ) piperazin-2 ( S ) -carboxamida y 1.1 g (0.086 mmol) de Pd/C al 10%, se le agregó 15 mL de metanol. El recipiente se cargó con hidrógeno y la reacción se agitó durante horas, se filtró a través de celite y se lavó con etanol. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el producto del título como una espuma. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 6.65 (br, 1H) , 4.10 (m, 1H), 3.81 (br, 1H) , 3.21 (dd, J=18 y 7 Hz, 1H) , 3.02-2.70 (m, 4H), 2.10- 2.0 (br, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) .

Etapa 5: Preparación de dihidro-5 (S) -( 4 -( 1 , 1-dimetiletoxicarbonilamx;;) -2 (S) ^N- ( t-but i lcarboxamido ) -piperazinil)metil) -3 (R) -fenilmet il-3 { 2H ) -furanona : A una solución de 22.40 g (0.0662 mol) dihidro-5 (S ) - ( ( trifluorometansulfonil ) oximetil ) -3 (R) -fenilmet i 1-3 ( 2H) -furanona (prep en etapa 1) y 18.0 g (0.063 mol) de n-t-butil-4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) píperazin-2 ( S ) -carboxamida disuelta en 180 mL de isopropanol, se le agregó 11.53 mL (0.0662 mol) de N, N-diisopropiletilamina . Después de 2.5 horas, se le agregó otro 1.2 g de dihidro-5 ( S ) - ( (trifluorometansulfonil) oximetil) -3 (R) - fenilmet i 1-3 ( 2H )- furanona . La reacción fue completa por cromatografía de capa delgada (ccd) después de 3.5 horas y se concentró hasta un aceite espeso. La trituración con EtOAc : he anos (1: 2,200 mL) proporcionó un sólido blanco el cual se filtró y se descartó. El aceite se purificó por cromatografía de columna instantánea (columna 120x150 mm, EtOAc : hexanos gradiente de elusión 1:1, 2:1, 3:1 para todos EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.34-7. 17 (m, 5H), 6.31 (br s, 1H) , 4.38 (br m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H) , 3.79 (br m, 1H) , 3.16 (dd, J=13.6 y 4.4 Hz, 1H), 3.08-2.99 (mr 3H) , 2.90-2.82 (m, 1H), 2. 80 (dd, J=13. 5 y 8.9 Hz, 1H) , 2.78 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1. 5 (s, 9H) , 1.29 (s, 9H) . Etapa 6: Preparación de 2 (R)-f riilmetil-4 (S) - (t-butildimetilsililoxi) -5- (1- (4- (1, 1 -dimet i letoxicarbonil -amino) ) ) -2 (S) -N- (t-butilcarboxamido) -pipera zini 1 ) ) -pentanamida : A 25.50 g (52.50 mmol) de dlhidro-5 ( S ) - ( 4 - ( 1 , 1 -dimetiletoxicarbonilamino) ) -2 (S) -N- (t-butilcarboxamido) -piperazinil)metil)-3 (R) -fenilmetil-3 (2H) -furanona disuelta en 120 mL de DME enfriado a 0°C, se le agregó una solución de 60 mL de agua y 1.512 g (63.01 mmol) de hidróxido de litio. Después de 0.5 horas la reacción se apagó con la adición de HC1 al 10% hasta un pH 6, y la solución se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 50 mL agua y se extrajo con EtOAc (4x75 mL) y las capas orgánicas se lavaron con agua (1x20 mL) , salmuera (1x20 mL) . La acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2x75 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS0 y se concentraron para proporcionar un sólido amarillo. Este producto crudo se disolvió en 100 mL de DMF, y se agregó 17.87 g (0.262 mol) de imidazol, enfriado a 0°C, y luego 31.50 g (0.21 mol) de cloruro de t-butildimetilsililo . Esto se agitó 1 hora a 0°C y se entibió entonces hasta temperatura ambiente. Después de lavaron con HC1 al 10% (2x50 mL), agua (3x75 mL) , y salmuera (1x50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron para obtener el compuesto del título. Este material se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 7: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) - ( t-butildimet ilslliloxi ) -5- (1- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) ) )-2 (S)-N-tt-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida : A 27.0 g (0.0446 mol) del material crudo de la etapa 6 disuelto en 180 mL de DMF y enfriado a 0°C, se le agregó 8.98 g (0.0468 mol) de EDC , 6.32 g (0.0468 mol) de HOBt , y 7.31 g (0.049 mol) de aminohidroxi indan. Se agregó trietilamina (6.52 mL, 0.0468 mol) y la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, temperatura ambiente durante 16 horas y se apagó al diluir con 500 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con HC1 al 10% (2x100 mi), NaHC03 saturado (1x100 mL), agua (3x150 mL) , salmuera (1x75 mL¡, se secó sobre MgSC y se concentró para proporcionar el compuesto del título cómo una espuma blanca. lH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.4-7.17 (m, &H) , 6.51 (br s, 1H) , 5.79 (Jbr s, 1H) , 5.23 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H>> 4.06 (m, 1H) , 3.96-3.84 (m, 2H), 3.07-2.78 {ra, 8H), 3.65 (dd, J=9.6 y 4.1 Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.29 (dd J=12.0 y 4.5 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.79 (br s, • 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.35 (s, 9H), 1.10 (s, 1H) , 0.84 (s, 9H) , 0.12 (s, 3H) , 0.08 - (s, 3H) .

Etapa 8: Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) - indanil) -2 (R) -fenilmetil- (S) - (hidroxi) -5-(l-(4-(l,l- dimetiletoxicarbonilamino) ) ) -2 (S) -N- (t- butilcarboxamido)-piperazinil) ) -pentanamida : A 32.20 g (0.0437 mol) de N- (2 (R) -hidroxi-1- ( S ) - indanil) -2 (R) -fenilmetil- (S) - ( t-but ildimet ilsililoxi ) - 5- ( 1- ( - ( 1 , 1 -dimetiletoxicarbonilamino) ) ) -2 ( S ) -N- ( t- butilcarboxamido) -piperazinil )) -pentanamida se le agregó 437 mL (0.437 mol) de fluoruro de tetrabütilamonio (solución 1.0 M en THF, Aldrich) . La reacción se agitó durante 18 horas y luego se concentró hasta 200 mL y se diluyó con 700 mL de EtOAc. Esto se lavó con agua. (2x100 mi), salmuera (1x50 mL) y la capa acuosas se extrajo nuevamente con EtOAc (2x200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite. La purificación por medio de cromatografía de columna instantánea (columna 120x150 mm, gradiente de con NH3 : metanol %, 1.5%, 2%) proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca. ?? R N (400 MHz, CDC13) 5 7.31-7.11 (m, 9?) , 6.41 (br s, 1H), 6.23 (d, J=8.6 Hz, 1H) , ' 5.25 (dd, J=8.6 _y ¦4.7Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H) , 3.22-3.19 (m, 2H), 3.03-2.78 (m, 8H) , 2.62-2.58 (m, 1H) , 2.41-2.35 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H) , 1.57-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) , 1.32 (s, 9H) .

Etapa 9: Preparación de N- ( 2 ( R) -hidroxi- 1 (S) - indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) - (hidroxi) -5- (1- (2 (S) -N- (t-butilcarboxamido) -pipera zinil) -pentanamida: A 21.15 g (0.034 mol) de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) - indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) - (hidroxi) -5-(l-(4-(l,l-dimetiletoxicarbonilamino) ) ) -2 (S) -N- (t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanamida disuelto en 350 mL de cloruro de metileno y enfriado a 0°C, se le agregó 22.43 mL (0.204 mol) de 2,6-lutidina y luego 32.85 mL (0.170 mol) de trimetilsililtriflato durante 5 minutos. Después de 0.5 hora, la reacción se apagó con HC1 al 10% (80 mL) y se agitó 0.5 hora. A esto se le agregó 100 mL de NaHC03 saturado y luego NaHCCh sólido hasta pH 8. La capa acuosa se extrajo entonces con EtOAc (4x100 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron (1x75 mL) , se secó sobre duo se purificó por medio de cromatografía de columna columna 120x150 mm, gradiente de elusión CH2C12:CHC13 saturado con NH3 : MeOH, 5 incrementando lentamefi¾« el metanol 2 % r 3 % f 4% , 5% , 6%, •hasta 10%) . Esto proporcionó el producto del título como una espuma blanca. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.53 (s, 1H), 7.29-7.09 (m, 9H), 6.52 (d=8.3 Hz, 1H), 5.24 (dd, J=8.2 y 4.9 Hz, 0 1H), 4.23 (dd, 3= 4,7 y 4.03 Hz, 1H) , 4.25-4.00 (br s, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 4H) , 2.82-2.73 (m, 7H), 2.50-1.60 (br s, 2H) , 2.45 (d, J=6.2 Hz, 2H) , 2.32- 2.29 (m, 1H), 1.98 (m, 1H) , 1.51 (m, 1H), 1.33 (s, 9H) . 5 Etapa 10: Preparación de N- (2 ( R) -hidroxi- 1 ( S } - indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3- piridilmetil) -2 ( S ) -N' - (t-butilcarboxamido) - piperazinil) ) -pentanamida : A 10.0 g (0.019 mol) de N- ( 2 ( R ) -hidroxi - 1 ( S ) - 0 indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi) -5- (1 (-2 (S) -N- (t- butilcarboxamido) -piperazinil ) -pentanamida y 3.45 g (0.021 mol) de cloruro de 3-picolilo disuelto en 40 mL de D F se le agregó 5.85 mL (0.042 mol) de triet i lamina . Después de 3 horas, 0.313 g adicional de cloruro de 3- 5 picolilo se le agregó. Después de 2 horas adicionales, la reacción se se lavó con agua (3x75 mL) , sobre MgSOs y se concentró. mL de EtOAc y el precipitado blanco resultante se colectó. . La recristalización a partir de EtOAc proporcionó el producto del título (pf 167.50 -168 °C .

EJEMPLO 16 Empleando substancialmente el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 15, pero tratando el N-(2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilnetil-4 (S) -hidroxi-5-(l-(2(S)-N'- ( t-butilcarboxamido ) -pipera z ini 1 )) -pentanamida usado en la presente (compuesto (i) abajo) con el agente alquilante (ii) indicado abajo en lugar del cloruro de 3-picolilo usado en la etapa 10 en la presente, se hace los siguientes productos definidos por la fórmula (iii) : Nontinuación EJEMPLO 17 Preparación' de dihidro-5 (S) - (tert-butildimetilsilil-oximetil) -3 (2H) -furanona A una solución de 3.00 g (25.8 mmol) de dihidro-5 (S) - (hidroximetil) -2 (3H) -furanona disuelto en 25 mL de diclorometano, se le agregó 3.51 g (51.6 mmol) de imidazol y luego 4.67 g (31.0 mmol) de cloruro de tert-butildimetilsililo . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se apagó con 2 mL de metanol. La mezcla se concentró hasta un aceite y luego se diluyó con 150 mL de éter y se lavó con HC1 al 5% (2x10 mL) , NaHCC>3 saturado (1x10 mL) , agua (1x10 mL) , y salmuera (1x10 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (columna 40x150 mm, gradiente de elusión, hexanos : etil/acetate 5:1 hasta 4:1) para proporcionar el producto como un aceite claro. XH RMN (300 MHz , CDC13) d 4.68-4.60 (m, 1H) , 3.89 (dd, J=3.3 y 11.3 Hz, 1H) , 3.71 (dd, 3=3.2 y 5411.3 Hz, 1H) , 2.71-2.45 (m, 2H) , 2.35-2.16 (m, 2H) , 0.91 (s, 9H) , 0.10 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) .

EJEMPLO 18 Preparación de N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (4-bromo-2-tiofenilmetil) -2 (S) -N' - ( t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) entanamida A una solución de 50 mg (0.096 mmol) de N-(2(R) -hidroxi-1 (S) -indanil-2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (1- (2- (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) pentanamida de la Etapa 9, Ejemplo 15, disuelta en 0.4 mL de metanol, se le agregó 27.5 mg (0.144 mmol) de aldehido 4-bromo-2-tiofen carboxílico, 9.0 mg (0.144 mmol) cianoborohidruro de sodio y luego ácido acético (20. mu.L) hasta pH=6. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se apagó con 0.5 mL de HC1 1N. La mezcla se concentró hasta un sólido blanco y luego se diluyó con 50 mL de acetato etílico y se lavó con NaHC03 saturado (1x5 mL) , agua (1x5 mL) , y salmuera (1x5 mL) , se secó sobre MgSC>4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (columna 15x150 mm, gradiente de elusión en cloruro de metileno : cloroformo saturado con NH3:metanol 69:30:1 hasta 67:30:3 para proporcionar 40.3 mg (60% de rendimiento) del producto como un aceite claro. Se obtiene una muestra analítica por titulación con acetato etílico y hexanos. Análisis Calculado para C35 H45 N404BrS 0.4 mol H20: C, 59.63; H, 6.55; N, 7.95. Encontrado C, 59.66; H, 6.45, N, 7.86. ancialmente po¾feSl mismo procedimiento como se describe e do un aldehido diferente compuestos.

La reacción de aminación reductiva del Ejemplo 18 también se usa para sintetizar los siguientes compuestos, en donde el grupo 2 (R) -fenilmetilo se modifica para un grupo piridilmetilo.

Salvo que se defina de otra manera, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia en el arte al cual esta invención pertenece. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan por ello para referencia para todos los propósitos. La invención se describe con referencia a varias modalidades y técnicas preferidas y específicas. Sin embargo, también se deberá entender que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones . mientras se mantenga con el espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es -OH o -NH2; Z es -O, -S, o -NH; R es hidrógeno o alquilo Ci_4; R1 y R2 son independientemente: 1) hidrógeno, 2) alquilo C1-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo C1-4, halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o - -bencilo, en donde W es -O-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; O lí — H—C— alquiloC.1.3; o Boc, O II h) —NH— COaiquiioc-i.3; O II i) —NH—C— alquiloCi.3j j) -NH-SO2 alquilo C1-3, k) -NR2, 1) -COOR, o m) -((CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 ó -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, í) —COOR, g) —CN¾, O h) —CH2 2J O II í) —CH2NHCR, j) -CN, k) -CF3, O II 1) —NHC , m) arilo alcoxi C1-3, n) arilo, o) -NRSO2R, p) -OP(O) (ORx)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1-4, alquilo C1-opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi C1- ; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo Ci_4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi C1- 3 , O II 4) — H—COalquiloCi^, II — H— C—aiqu'ioCi-3, -NH-S02 alquilo Ci heterociclo, 8) -W-arilo, o 9) — W— C— arilo, II o en donde es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de 1) — N— I f en donde V está ausente o O I! —C—O— o —SO—O—. R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2f y en donde Q está ausente o -O-, -NR-, o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4, 2) — — ! heterociclo, 3) —N— a IlqueniloC-|_4 substituido o no substituido con arilo, 4) —N— SO2"— alqueniloCi _¿ substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p~, en donde p es cero, 1 ó 2 , o 6) -0- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monocíclico ó bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi C1-3, 3) hidroxi, 4) alquilo Ci_4, 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba cuando R1 es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) - (CH2) r-R4, en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo C1-4-R4, 3) alquinilo C:- -R4; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci_4, 3) cicloalquilo C5 -Cío, opcionalmente substituido- con hidroxi, 4) arilo C6 -Cío, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 o -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) — COOR, g) — C 2, II O h) —CH2NR2, j) -CN, k) — CF3) m) arilo alcoxi Ci_3, n) arilo, o) -NRSO2R, p) -OP(O) (ORx)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monociclico o biciclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido c no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo C1-4, o c) alcoxi C1-3; Rx es H o arilo; R5 es 1) -W- (CH2) m-NRsR7 en donde W es como se define arriba, m es 2-5, y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci_6, substituido o no substituido con uno o más de i) alcoxi C1-3, ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de R O i Ii —N—, —O—, —S—, —S—, o —S02~, el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1- , o d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo C1-4, o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R7 en donde ' q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo Ci-e no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, a2abiciclo cicloalquilo C7- , o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo C1-4; B está ausente, o en donde R es 1) -CH(CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -0- o -NH-, y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo Ci_6, substituido o no substituido con uno o más, de i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2 alquilo C1- , iv) NHS02arilo, o -NHS02 (dialquilaminoarilo) , v) -CH20R, vi) -alquilo C1- 4 O II viii) — CNR2, en donde R13 es A) -H, B) alquilo Ci_4, C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH- , -0- o -(CH2)n- en donde n es cero, 1, 2 ó 3, substituido con I) alquilo Ci- , substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3 F A? en donde AT es un contraión, xii) -NR10R en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo C1-5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) — CHO, xv) -OP(0)(OR*)2, O II xvi) — O— C— Cl_ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( (CH2) mO) n-R, ó -0P (0) (ORx) 2, O 11 xvii) —OC—R, o O c il XVÜi)— OC— NH — CH2-heterociclo, o, c) - ( (CH2)mO) nCH3 ó - ( (CH2)mO) nH, en donde m y n son como se definen arriba, 0 2) -N(R9)X, 3) -NR10RU en donde R10 y R11 son como se definen arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y R1 es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de 0 a) R14, en donde R14 es i) halo, ii) -OR, 5 O ?? CNR2, — CH2NR2» SO2NR2» R2> O II - HCR, viii) alquilo C1-4 ix) fenilo x) -CF3/ xü) — OP(0)(OJ¾)2, o xiii) — COR, O b) —alquilo C1-4—NR2, o O II c) —O — C~Ci_4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -0P (0) (0RX) 2r 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol , benzotiopirano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo C1-4 , c) fenil-alquilo C1-4, O II d) -O-C-Cw alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria,, o -0P(0) (0RX)2, o O II e) -O-C-O-KCH^O^-R, o 4) un anillo carbocíclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbocíclico bicíclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbocíclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -CH2OR, c) -(CH2)n-NR2, alquilo C5-16, piridina, O — (CH2)„NR— (CH2)„-N 2, — (CH2)«— C-OR, -((CH2)mO)„-R, quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo C1-4 -bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alqui¾oCi-4-bencilo, O I! d) —O—C-Ci_4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -0P(0RX)2 o O I! e) -O-C-O-CCCH^O^-R, o f) alquilo Ci-4-fenilo . 2. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al sujeto, un compuesto descrito en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, al modular la actividad de la enzima de conversión beta amiloide, caracterizado porque comprende administrar al sujeto que necesita de tal tratamiento, un compuesto descrito en la rei indicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además, la administración de un inhibidor P-gp, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 5. Un método caracterizado porque para el tratamiento de, un sujeto que tiene, o en la prevenció de un sujeto a que desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con el deterioro cognoscitivo moderado (MCI) y prevenir o retrasar el ataque de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresarían desde MCI hasta AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos que tienen hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares recurrentes y simples, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencia frontotemporal con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, y a quienes están en necesidad de tal tratamiento, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es -OH o -NH2; Z es -0, -S, o -NH; R es hidrógeno o alquilo Ci-4; R1 y R2 son independientemente: 1) hidrógeno, 2) alquilo C1-4 substituido o no substituido con uno .0 más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo C1-4, halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o -W-bencilo, en donde W es -0-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1- , alquilo Ci_ opcionalmente substituido con hidroxi; O I! -— C— O— alcluiloC1-3; O ir — NH— 'O— alquiloCi.3; o Boc, O II h) — NH— COaiqu'ioC!.3; j) -NH-SO2 alquilo C1-3, k) -NR2/ 1) -COOR, o m) - ( (CH2) mO) nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -N02 ó -NR2, d) alquilo Ci_4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) —COOR, g) — CNR2, II o j) -CN, k) -CF3, O 11 ]) — NHCR, m) arilo alcoxi C1-3, n) arilo, o) -NRS02R, p) -OP(O) (ORx)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi Ci_4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi Ci_4; unirse de manera conjunta para formar con cual R1 se enlaza, un sistema de anillo co ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que geno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 y está substituido o no substituido con ; o stit ido o no substituido con uno o más de ;a para formar con el :ma de anillo saturado íiembros, que consiste esde 1 hasta 8 átomos s substituidos o no alquilo de 5-7 miembros substituido o no o oTtiás de 1 es independiente de r ísente o -O-, -NR-, o n alquilo Ci_4, iloCi^, ÜoCl-3, uilo Ci-3 , substituido o no substituido con arilo, 4) —N— I SO2"—a,tlueniloC1-4, substituido o no substituido con arilo, 5) -S{0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -0- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi C1-3, 3) hidroxi, 4) alquilo C1-4, 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) -(CH2)r_R4> en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo C1-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R4; R4 es 1) hidróqeno, 2) alquilo C1-4, 3) cicloalquilo C5 -Cío, opcionalmente substituido con hidroxi, 4) arilo C6 -Cío, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 o -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) — COOR, g) —CNR2, O h) — CH2NR2í O II i) — CH2NHCR, j) — N, k) — CF3, O II J) — NHC , m) arilo alcoxi C^, n) arilo, 0) -NRS02R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monociclico o bicíclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, 0, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo C1-4, o c) alcoxi C1-3; Rx es H o arilo; R5 es 1) - - (CH2)m_NR6R7 en donde W es como se define arriba, m es 2-5, y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de 1) alcoxi C1-3, ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C3.-4 , d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo C1- 4 , o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R' en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo Ci-g no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7-n, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo C1-4 B está ausente, o en donde RB es 1) -CH(CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -O- o -NH-, y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo Ci- 6 substituido o no substituido con uno o más de i) -NR2, ii) -0R, iii) -NHS02 alquilo Cx-4, iv) NHS02arilo, o -NHS02 (dialquilaminoarilo) , v) -CH2OR, vi) -alquilo C1- 4 O I! vu) —COR, O II viü) — CNR2, O x) — NHCR13, en donde RiJ es A) -H, B) alquilo C 1 - 4 , C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -O- o -(CH2)n- en donde n es cero, 1, 2 6 3, substituido con I) alquilo Ci_4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3® ?? en donde ?? es un contraión, xii) -NR^R11 en donde R10 y Ru son el mismo o diferente y son alquilo C1-5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) —CHO, xv) ~OP(0)(O x)2, O II vi) —O—C—Ci_4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( !CH2) m0) n-R, ó -0P (0) (0RX) 2, O II xvii) — OC— R, o O JJ XVÜi) ~ OC—NH— C¾-heteroc¡clo, o, c) - ( (CH2)m0) nCH3 ó - ( (CH2)m0)nH, en donde m y n son como se definen arriba, o 2) -N(R9)X, - *¾R10Rn en donde R10 y R11 son como se definen arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y R1Z es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R , en donde Rx 1¾4 es i) halo, ii) -OR, O ?? iü) — CNR2, iv) — CH2 R2» v) — SO2NR2» vi) — NR2, viii) alquilo Ci-ix) fenilo X) -CF3, R I xi) — N— SO2R, : xiii) — COR, 5 I! o b) —alquilo C1-4— R2, o O II 0 c) —O— C — . alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -0P (0) (0RX) 2, 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol , benzotiopirano, 5 oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo C1-4, G c) fenil-alquilo C1-4, O II d) — O—C— Ci_4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina 5 cuaternaria, o -0P (0) (0RX) 2, o 4) un anillo carbocíclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbociclico biciclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbociclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -CH20R, c) - (CH2) n~NR2/ alquilo C5-16, piridina, O — (CH^NR— (CH2)„- 2, -(CH2)«— C-OR, -((CH2)mO)n-R, quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo C1-4-bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alquiloCi-4-bencilo, O ii d) —O— C—C1-4. alquilo substituido con uno o más de amina o amin cuaternaria, -OP(ORx)2 o e) -0-C-0~((CH2)wO)rt-R, o f) alquilo Ci-4-fenilo. 6. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I), se seleccionan del grupo que consiste de: N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (2- (3- ( S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil (4 (S) -hidroxi-5- ( 1- ( -carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- ( 2- ( 3 (S) -W - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R)-((4-(2-(4-morfolinil ) etoxi ) fenil) metil-4 (S) -hidroxi-5- ( 1- ( 4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil) metil) -4 (S) -hidroxi-5- (2-(3(S)-N'-(t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) -il) - pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 ( S ) -indanil ) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) - etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- ( 1- ( 4-carbobenciloxi-2 (S) - N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanamida, N- (4 (S) -3, -dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2 (R) -- fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida , N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) - (2 (R) - fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- ( -carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t- butilcarboxamido) -píperazinil ) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) - hidroxi-5- (1- (4- ( 3-piridilmetil ) -2 (S) -N' (t-butilcarboxamido) ¦ piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) - hidroxi-5- ( 1- (?' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il) - pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) - hidroxi-5- ( 1- (N' -t-butil- (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) - pentanamida , N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- ( S ) - hidroxi-5- ( 1- (N' -t-butil-4 (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) - pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) - amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) - decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, ¾ > j - (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) - hidroxi-5- (1- (4-'( 3-fenilpropionil) -2 (S) -N' - (t- butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- ( S) - hidroxi-5- ( 1- (4-benzoil-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -•piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) - hidroxi-5- (1- (4- ( 3-fenilpropil ) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) - amino-5- (i- (4-carbobenciloxi-2 (S) -Nf - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2(R)-((4-(2-(4-morfolinil) etoxi) fenil) metil ) - (S) -hidroxi-5- (1- ( ' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R)-((4-(2-(4-morfolinil) etoxi) fenil) metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (?' -t-butil- (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 ( R) - ( ( 4 - ( 2- ( -morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil- (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2(R)-((4-(2-(4-morfolinil) etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -amino-5- ( 2- ( 3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 ( R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil ) raetil) - (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropionil) -2 (S¡ -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-benzoil 2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxí-5- (1- (4- (3-fenilpropil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamído) ) -piperazinil) -pentanamida , N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R)-((4-(2-(4-morfolinil ) etoxi ) fenil)metil)-4 (S) -amino-5- ( 1- ( -carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- ( 1- (N' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indánil) -2(R)-((4-(<2-hidroxi) etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- ( 1- (N' -t-butil-4 (S)'-2-naftiloxi-prclinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 ( S ) -indanil ) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- ( 1- (N' -t-butil (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) etoxi) fenil) metil) - (S) -afltino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8¾¾|-decra idroisoquinolin) -il ) pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropionil } -2 (S) -N' - ( t-butilcarboxamido) -piperazinil )·) pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) - (S) -hidroxi-5- ( 1- (4-benzoil2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -p perazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) - (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropil ) -2 ( S ) -N' - (t-butilcarboxamido) ) -piperazinil) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -amino-5- (1- ( 4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- ( 1- ( ' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il ) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzo-iopiranil) -2- (R) - : fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- ( ' -t-butil-4 (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil-4 (S ) -hidroxi-5- ( 1- (?' -t-butil-4 (S) -1-naftiloxi- -prolinamid) il) -pentanamida, N- ( (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) - - N- (4 (S) -3,4-dihidro-lH-2,2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3 -fenilpropionil) -2 (S) -N' -(t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) pentanamida, N- (4 (S) -3,4-dihidro-lH-2,2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-benzoil-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (4 (S) -3 , 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3 -fenilpropil ) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) ) -piperazinil) pentanamida, y (4 (S) -3, 4 -dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil-4 (S) -amino-5- (1- (4-carbobenciloxi-2 - (S)N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida. 7. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, en un sujeto que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es -OH o -NH2; Z es -0, -S, o -NH; R es hidrógeno o alquilo Ci-4; R1 y R2 son independientemente: 1) hidrógeno, 2) alquilo C1-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo C1-4, halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o -W-bencilo, en donde es -0-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido O no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; O II — H—O— alqu¡loCi.3; o Boc, O II h) —NH-""COaiquiioCi.3; O j) — II j) -NH-SO2 alquilo C1-3, k) -NR2, 1) -COOR, o ra) -( (CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 ó -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C3.-3, f — COO , g) -CN¾, O h) — CH2NR2, j) -C , k) -CF3, O II 1) — NHCR, m) arilo alcoxi C1-3, n) arilo, O) -NRSO2R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1-4 , alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi C1-4 ; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de •a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci-3 , d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi Ci-3 , o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi Ci-3 , O II 4) —NH—COalu'loCi-3, O II 5) — H—C — alquiloCi-3, 6) -NH-SO2 alquilo C1-3 , 7) heterociclo, 8) -W-arilo, o 9) —W—C— arilo, II o en donde W es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de en donde V está ausente o O II —C—Q— o —SO2—Q-% R1 es como se defiñe arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, y en donde Q está ausente o -O-, -NR-, o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4, 2) —N— I heterociclo, substituido o no substituido con arilo, 4) — — j S02*""*ak>ueniloC1-*. substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -0- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi Ci-3, 3) hidroxi, 4) alquilo Ci-4, 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) -(CH2)r-R4f en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo C1-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R4; 2) alquilo Ci_4, 3) cicloalquilo C5 -Cío, opcionalm'ente substituido con hidroxi , 4) arilo C6 -Cío, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, C) -N02 o -NR2, d) alquilo Ci_4, e) alcoxi Ci_3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi Ci-3, f) —COOR, g) — C R » O h) — CH2NR2, O II i) — C¾NHCR, j) — CN, k) -CF3> O i! 1) — NHCR, 5 R O II , -o-, S—, —S—, o — $o2-, el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci_ 4, o d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo Ci_4, o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R7 en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo Ci-6 no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7-n, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo C1-4; B está ausente, o en donde R es 1) -CH(CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 1) -YR en donde Y ?¾ ?'-·-0- o -NH-, y R es a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de i) -NR2, ii) -0R, •iii) -NHS02 alquilo C1-4 , iv) NHS02arilo, o -NHS02 ( dialquilaminoarilo ) , v) -CH2OR, vi) -alquilo C1-4 O li vü) —COR, O II viii) — CNR2, en donde R13 es A) -H, B) alquilo C1- 4 , C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -O- o -(CH2)n- en donde n es cero, 1, 2 ó 3, substituido con 1) alquilo Ci_4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3 © A? en donde AT es un contraión, xii) -NR10R1:L en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo Ci_5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) —CHO, ??)-0?(0)(?¾-)2, O II xvi) —O—C—Cl_ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( ÍCH2) m0) n-R, ó -0P (0) (0RX) 2, O II xvii) — OC—R, o O II XVÍÜ) — OC—NH— CH2-heterociclo, o, c) - ( (CH2)m0) nCH3 ó - ( (CH2)ffi0) nH, en donde m y n son como se definen arriba, 2) ~N(R9)X, 3) -NR R en donde R y R son como se definen . arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y R12 es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14 , en donde R14 es i) halo, ii) -OR, ív) — CH2 R2, v) — SO2NR2» vi) — NR2( vii) — NHCR, ) alquilo Ci_4 ix) fenilo x) -CF3, R xi) — N— SO2R, xiii) — COR, II O alquilo substituido con uno ,,© más de amina o amina cuaternaria o -0P(0) (0RX)2, 3) heterociclo, tal como ísocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol , benzotiopírano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo C1-4, c) fenil-alquilo C1-4, O II d) —O—C—Ci_ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0P(0) (0RX)2., o 4) un anillo carbociclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbociclico biciclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbociclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R , como se define arriba, b) -CH2OR, c) -(CH2)n-NR2, alquilo C5.16l piridina, O —(CHtfaR— (CH2)«-NR2, — (CH2)„—C--OR, -((CH^O^-R, quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo C3..4-bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alquiloCj.-4-bencilo, O II d) —O-C-Ci^ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -0P (0RX) 2 o O li e) ~0~C-O-((CH2)mO)-R, o f) alquilo C1-4-fenilo . 8. El uso de un compuesto de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o prevención de condiciones seleccionadas del grupo que consiste de consiste de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo moderado (MCI) , síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de angiopatia amiloide cerebral, demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias f ontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa: en donde X es -OH o -NH2; Z es -0, -S, o -NH; R es hidrógeno o alquilo Ci_ ; R1 y R2 son independientemente: 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci_3, d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo C1-4, halo, amino, idroxi o arilo, e) -W-arilo o -W-bencilo,lfk-, donde W es -0-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-4, alquilo C1- opcionalmente substituido con hidroxi; O ir —NH—O— alquiloC!.3; o Boc, O h) — H— C IIOalqu¡loCi.3; o i) —NH— C II— alquiloCi.3i j) -NH-S02 alquilo Ci-3r k) -NR2, 1) -COOR, o m) -((CH2)mO)nR en donde S¾s -2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -N02 ó -NR2, d) alquilo C1- , e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) — COOR, g) -CNR2, O h) — CH2 R2, O II i) — CH2NHCR, j) — CN, k) -CF3) O II 1) — KCR, m) arilo alcoxi Ci-3, n) arilo, o) -NRSO2R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, como se define abajo; o ' ' · ' > ;; ¦'' I ? 4) heterociclo substituido, ..o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo,, "amino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno 0 más de halo, amino, hidroxi o alcoxi Ci-4; • R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo Ci_4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3 , d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi Ci_3, 4) — H—COalquiloC!^, O ii 5) — H — C— alquiloCi-3, 6) -NH-S02 alquilo C1-3, 7) heterociclo, 8) -W-arilo, o 9) — W — C— amo, H o en donde W es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó bic clico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de 1) — N— 1 f en donde V está ausente o R es como se define arriba para cuando R es independiente de y no se une a R2, y está ausente o -O-, -NR-, o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4, heterociclo, 3) alqueniloC-|_4 substituido o no substituido con arilo, 4) — — i SO2"— a,clueni,oC1-4> substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -0- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi Cx-3, 3) hidroxi, I- 4) alquilo Ci-4, » 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba ndo R1 es independiente de y no se une a P2 , o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) -(CH2)r-R4, en donde r es cero hast 5, 2) alquenilo C1-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R4; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci_4, 3) cicloalquilo C5 -Cío, opcionalmente substituido con hidroxi, 4) arilo C6 -Cío, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 o -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, g) — CNR2. O h) — CH2NR2J O II i) — CH2NHCR, j) -CN, k) — GF3, O ]) — HCR, m) arilo alcoxi Ci_3, n) arilo, o) -NRS02R, p) -OP(0) (0RX)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monociclico o biciclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo C1-4, o c) alcoxi C1-3; Rx es H o arilo; R5 es 1) -W- (CH2) m_NR6R7 en donde W es como se define arriba, ra es 2-5, y R6 y R7 son in¾gendien «mente a) hidrógeno, b) alquilo Ci_6, substituido o no substituido con uno o más de i) alcoxi C1-3, ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de R O 1 li "~N—, —O—, —S—, —S—, o —S02—, el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci-4, o d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo C1-4, o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R7 en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo C1-6 no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7-n, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo Ci_4; B está ausente, o ¦en donde RB es 1) -CH<CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -O- o -NH-, y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de i ) -NRZ , ii) -OR, iii) -NHSO2 alquilo C1-4 , iv) NHS02arilo, o -NHS02 (dialquilaminoarilo) , v) -CH2OR , vi) -alquilo C1-4 O I! vii) —COR, en donde R es A) -H, B) alquilo C1-4, C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -0- o -(CH2)n_ en donde n es cero, 1, 2 ó 3, substituido con I) alquilo C1-4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3 A en donde A es un contraión, xii) -NR10R1:L en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo Ci_5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) — CHO, xv) -OP(OXOR*)2, O II xvi) — O— C— Cl_ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( (CH2) m0) n-R, ó -0P (0) (0RX) 2, o, c) -( (CH2)mO)nCH3 ó - ( (CH2)mO)nH, en donde m y n son como si definen arriba, 2) -N(R9)X, 3) -NR10R11 en donde R ,1iU0 y„ Rn1l1l son como se definen arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y Rr¿ es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14, en donde R14 es i) halo, ii) -OR, O ?? iii) — CNR2. iv) — CH2 R2, v) — SO2NR2» vi) — 2, xii) — OF(OXOR*)2, a b) —alquilo C1-4—NR2, o O II c) —O—C— -alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -0P(0¡ (0RX)2, 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol, benzotiopirano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo Ci_4, c) fenil-alquilo C1-4, alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0P (0) (0RX) 2, o O I! e) -0-C-0-((CH2)OT0)n~R, o 4) un anillo carbocíclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbocíclico bicíclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbocíclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -CH20R, c) -(CH2)n-NR2, alquilo C5-i6, piridina, O —<CH2)„ R—(CH2)„- R2, —(CH2)„—C-OR, -((CH2)wO)„-R, quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo C1-4 -bencilo substituido con uno o más de R, o morfolíno-alquiloCi-4-bencilo, O II d) — O— O- Ci_4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -OP(ORx)2 o O !i e) ~0-C-O~(<CH2)mO)n--R, o f) alquilo Ci-4-fenilo. "3?? . Un método para inhibir la actividad de la beta secretasa, caracterizado porque -comprende poner en contacto una cantidad efectiva para la inhibición de un compuesto de fórmula ( I } : en donde X es -OH o -NH2; Z es -0, -S, o -NH; R es hidrógeno o alquilo Ci-4; R1 y R2 son independientemente: 1) hidrógeno, ' 2) alquilo C1-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo C1-4, halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o -W-bencilo, en donde W es -0-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-.4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; O — C I!— O— alquiloCi_3; O II — H— O- "alquiloCi .3 Bo¾ O II — 'NH— COalquiloC-i.3; O II — H— C— alquiloCi .3, jj -NH-SO2 alquilo C1-3, k) -NR2, 1) -COOR, o m) -((CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 3) arilo, substituido o con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -N02 ó -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) — COOR, g) -C 2, O h) — CH2NR2, O II i) — C3¾NHCR, j) — CN, k) -CF3, O II 1) — NHCR, m) arilo alcoxi C1-3, n) arilo, o) -NRSO2R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 ""*""· 1' '.*¾'¾¾ ífc¾ ? » ¦ fcícnalmente substituido con hfügfoxi ; o Boc; 5) caxbociclico substitítJrcío o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi, C1-4 R1 y R2 pueden unirse <je manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo Ci_4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi C1-.3, O II 4) —NH— COalquiloC1^) o II -NH — C— alqu¡loCi-3, 6) -NH-SO2 alquilo C1-3, 7) heterociclo, 8) - -arilo, o 9) —W— C—arilo, II o en donde es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de 1) — N — I t en donde V está ausente o R1 es como se define arriba para cuando R1 es de y no se une a R , y en donde Q esta ausente o -0-, -NR-, o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4, substituido o no substituido con arilo, 4) —N— I S02"~a,tíueni,oC1-4, substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -0- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi C1-3, 3) hidroxi, 4) alquilo Ci-4, 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba cuando R1 es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo C1-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R4; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci_4, 3) cicloalquilo C5 -Cío, opcionalmente substituido con hidroxi, 4) arilo C6 -Cío, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 o -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) ~ ce g) — CNR '* II o o II i) — C¾NHCR, j) — CN, k) -CF3> O II 1) — NHCR, m) arilo alcoxi C1-3 , n) arilo, o) -NRS02R, p) -OP(O) (ORx)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monociclico o bicíclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo C1- 4 , o c) alcoxi C1-3 ; Rx es H o arilo; R5 es 1) -W- (CH2)m-NR6R7 en donde W es como se define arriba, m ¾¾' 2-5 , y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci_6, substituido o no substituido con uno o más de i) alcoxi C1-3, ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de R O ! ii ~*N—, —O—, —S—, —S—, o ~S02—, el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Cj- 4, o d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo 1-4, o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo Ci-e no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7-11, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo C1-4; B está ausente, o •en donde R es 1) CH(CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -0- o -NH-, y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con i) -NR2, ii) -0R, iii) -NHS02 alquilo C1-4, iv) NHS02arilo, o -NHS02 (dialquilaminoarilo) , v) -CH20R, vi) -alquilo C1-4 O II vü) —COR, O II vüi) — CNR2, O x) -— NHCR13, en donde R13 es A) -H, 1'- ' B) alquilo Ci-4, C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -0- o -(CH2)n_ en donde n es cero, 1, 2 6 3, substituido con I) alquilo Ci-4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3 F A? en donde AT es un contraión, xii) -NR10RU en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo C1-5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) — CHO, xv) -OP(OXOR^2, O fl vi) — O— C— Ci_ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( (CH2) mO) n-R, ó -0P (0) (ORx) 2, 1! xvii) — OC—R, o O II XVi ) — OC—* NH— CH2-heteroc¡clo, o, c) - ( (CH2)mO) nCH3 ó - ( (CH2)mO)nH, en donde m y n son como s definen arriba, 2) -N(R9)X, 3) -NR10Rn en donde R10 y R11 son como se definen arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y R12 es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14, en donde R14 es i) halo, ii) -0R, O ?? iii) — CNR2, iv) — -C¾NR2» v) — SO2N 2. vi) — R¾ O 1! vii) — HCR, .viii) alquilo C1-4 ix) fenilo x) -CF3, xii)— OF(0)(OR*)2, O: b) —alquilo C1-4—NR2, o alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -OP(O) (ORx)2, 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol , benzot opirano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo C1-4 , c) fenil-alquilo Ci-, O II d) — O— C—Ci_ alquilo substituido con uno o más de amina . o amina cuaternaria, o -OP (0) (ORJ 2, o e) -0-C-0-((CH2)OT0)n~R, o 4)· un anillo carbociclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbociclico biciclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbociclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -CH2OR, c) -(CH2)n-NR2, alquilo Cs-16, piridina, O — (CH2)nN — (CH2V- R2, — (CH2)„— C-OR, -((CH2)mO)n-R, quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo C1-4 -bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alquiloCi-4-bencilo, alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -OP(ORx)2 o o f) alquilo Ci- -fenilo. 10. Un método para inhibir el desdoblamiento de un isotipo de la proteína del precursor amiloide (APP) , en un sitio en el isotipo APP que es susceptible al desdoblamiento, caracter zado porque comprende poner en contacto el isotipo APP con una cantidad efectiva inhibidora del desdoblamiento, de un compuesto de fórmula (I) : en donde X es -OH o -NH2; Z es -O, -S, o -NH; R es hidrógeno o alquilo Ci-4; R1 y R2 son independientemente: 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi , c) alcoxi C1-3, ftff. d) arilo substituido o no substituido con uno o. más de alquilo C1-4, halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o - -bencilo, en donde W es -0-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi Cj_4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o lí — H—C— alquiloCi.3; o oc, O II h) —NH— COalquiloC-l.3; O II i) —NH—C— altíuiloC1-3, j) -NH-SO2 alquilo C1-3 , ; -k) -NR2, 1) -COOR, o m) -((CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -N02 ó -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi Ci_3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3 , í) — COOR, g) — C R2, II o h) — CH2NR2l j) -CN, k) ~CF3, O II ]) — HCR, m) arilo alcoxi C1-3, n) arilo, 0) -NRS02R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 •opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi C1-4; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monocíclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo C1-4 substituido o no substituido 'con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi C1-3 , O i! 4) — H— COalquiloC-i^ O li 5) — H — C — alquiloCi-3, 6) -NH-S02 alquilo C1-3 , 7) heterociclo, 8) -W-arilo, o 9) — W— C— rilo, II o en donde W es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monocíclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de 1) — — I t en donde V está ausente o O II ¦C— Q— -S02-Q-, 5 R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, y en donde Q está ausente o -O-, -NR~, o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci-4/ — N— hete Irociclo, 15 substituido o no substituido con arilo, substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde 20 p es cero, 1 ó 2, o 6) -O- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monocíclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que 25 consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el-¾ual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de'' fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi Ci-3, 3) hidroxi, 4) alquilo Ci_4, 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) -(CH2)r-R4/ en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo C1-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R4; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo C1-4, 3) cicloalquilo C5 -Cío, opcionalmente substituido coa hidroxi, 4) arilo C6 -Ci0, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 o -NR2/ d) alquilo d-4, e) alcoxi Ci_3 , substituido o no substituido c de -OH o alcoxi C1-3 , í) — COOR, g) — CNR2, O h) — CH2 2, O II i) — C¾NHCR, j) -CN, k) -CF3, O !1 ?) — NHCR, m) arilo alcoxi C1-3 , n) arilo, o) -NRSO2R, q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monocíclico o biciclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo Ci_4, o c) alcoxi Ci-3; Rx es H o arilo; : R5 es ": 1) -W- (CH2) m-NR6R7 en donde W es como se define arriba, m es 2-5, y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci_6, substituido o no substituido con uno o más de i) alcoxi Ci-3, iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de R O i ii — —, —O—, —S—, —S—, o —S02—, el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci_ 4, o d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo Ci-4, o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R7 en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo Ci-ß no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo <¿Í-c¾¾'lquilo C7-11, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo C1- 4 ; B está ausente, o en donde R es 1) -CH(CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J y J son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -O- o -NH-, y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de i) -N 2, ii) -OR, iii) -NHSO2 alquilo C1-4 , iv) NHS02arilo, o -NHS02 (dialquilaminoarilo) , v) -CH20R, vi) -alquilo C1-4 O I! vü) —COR, O II viii) — -C R2, en donde R13 es A) -H, B) alquilo C1-4, C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -0- o -(CH2)n_ en donde n es cero, 1, 2 ó 3, substituido con I) alquilo C1-4 , substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3® A9 en donde ?? es un contraión, xii) -NR10RU en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo Cx^5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) — CHO, ??) -??(0)(0**)2, O II xvi) — O— C— Cl_ alquilo substituido con uno o más de amina o amina-) cuaternaria, o -O- ( (CH2) m0) n- R , ó -0P (0) (0RX) 2, O 11 xvii) -—OC—R, o O II XVÜt) —OC —NH—CH2"heterociclo, o, c) - ( (CH2) m0) nCH3 ó - ( (CH2) m0) nH, en donde m y n son como se definen arriba, 2) -N(R9)X, 3) -NR10R1:L en donde R10 y R11 son como se definen arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y R es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14, en donde R14 es i) halo, ii) -0R, O '11 ffi) — C R-2» iv) — CH2 2, vi) — R2, O il vii) —NHCR, viii) alquilo C1- 4 ix) fenilo x) -CF3, R I xQ — N— SO2R, xü) — OP(OXOR*)2, o: xiii) — COR, o b) —alquilo C1- 4—NR2, o O II c) —O—C—C1-4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -OP (O) (ORx) 2, 3) heterociclo, tal como iso romano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol , benzotiopirano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo C1- 4 , c) fenil-alquilo C1- 4 , O il d) — O— C— C1-alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0P(0) (0RX)2, o O II e) -0-C-0-((CH2)wO)^-R, o ) un anillo carbociclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbociclico biciclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbociclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -CH20R, c) -(CH2)n-NR2, alquilo C5-i6, piridina, O !! — (CH2)n R-(CH2)„- 2, -(CH2)«— C-OR, ~((CH2)mO)n-R, quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo Ci-4-bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alquiloCi-4-bencilo, O II d) O— C— Ci^ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -OP(ORx)2 o O 11 e) -0-C-O-.((CH2)mO)n-R, o f) alquilo C1-4-fenilo. 11. Un método para inhibir la producción del péptido beta amiloide (A beta) en una célula, caracterizado porque comprende administrar a la célula, una cantidad efectiva inhibidora de un compuesto de fórmula (I) : en donde X es -OH o -NH2; Z es -O, -S, o -NH; R es hidrógeno o alquilo Ci-4; R1 y R2 son independientemente : 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci_3, d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo Ci_4, halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o -W-bencilo, en donde W es -0-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi Ci-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi Ci-4, alquilo Ci_4 opcionalmente substituido con hidroxi; O — II— ?·— a,c1ui,oC1-3; O II --NH—»0-alquiloCi.3; o oc, O li h) — NH— COai uiio .3; O II i) — NH— C— altiuiloCi-3, j) -NH-S02 alquilo C1-3, k ) -NR2, 1) -COOR, o m) -((CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -N02 ó -NR2, d) alquilo Ci-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) — COOR, O i) — C¾NHC IIR, j) CN, CF3, m) arilo alcoxi C1-3, n) arilo, o) -NRS02R, p) -OP (O) (ORx)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no. substituido con uno o ¦más de halo, amino, hidroxi o alcoxi C1- ; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo Ci_4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci_3, d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi Ci-3 , O il 4) —NH— COalquiloC^, O li 5) — NH — C — alquiloC 1 -3, 6) -NH-S02 alquilo Ci_3, 7) heterociclo, 8) - -arilo, o W— C— <"?'°. tl o en donde es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de 1) — — I f en donde V está ausente o 2) — — I heterociclo, 3) —N— a IlqueniloCi_4 substituido o no substituido con arilo, 4) —N— I gQj— alqueniloCi^, substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -O- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta : 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi C1-3, 3) hidroxí, 4) alquilo C1-4/ 5) -NHR1 , en donde R1 es como se define arriba para cuando Rx es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; - R3 es 1) -(CH2)r-R% en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo C1-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R4; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo C1-4, 3) cicloalquilo C5 -Cío, opcionalmente substituido con hidroxi, 4) arilo C6 -C10r substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 o -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f — COOR, g) -CN 2, O h) — CH2 2, O II í) — CH2NHCR, j) -CN, k) -CF3, O II 1) — MHCR, m) arilo alcoxi C1-3 , n) arilo, o) -NRSO2R, p) -OP(O) (0RX)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monociclico o biciclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo C1- 4 , o c) alcoxi Ci-3; Rx es H o arilo; R5 es 1) -W- (CH2) m-NR6R7 en donde W es como se define arriba, m es 2-5, y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de i) alcoxi C1-3, ii) -OH, o •iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de R O i (i — —, —O—, —S— —S—, o —S02—, el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci- 4, o d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo Ci_4, o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R7 en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo Ci-6 no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7-.11, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo Ci_ ; B está ausente, o Z li — H C— , • en donde R8 es 1) -CHt(CH3)2, 2) -CH(CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -O- o -NH-, y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido < i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHS02 alquilo Ci-4, iv) NHS02arilo, o -NHSO2 (dialquilaminoarilo) , v) -CH2OR, vi) -alquilo C1-4 O II viii) — CNR2, en donde R es A) -H, •B) alquilo Ci-4, C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -O- o -(CH2)n- en donde n es cero, 1, 2 6 3, substituido con I) alquilo Ci-4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) - R3® ?? en donde ?? es un contraión, xii) -NR^R11 en donde R10 y Rn son el mismo o diferente y son alquilo C1-5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) — CHO, xv) -OP(0)(OR*)2, alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria,, o -O- ( ¡C¾);¡i,0) n-R, ó -OP (O) (ORx) 2, II xvii) — OO— R, o O II XViÜ)—OC~NH—CH2-hete rocíelo, c) - ( (CH2) mO) nCH3 ó - ( (CH2)mO)nH, en donde m y n son como s definen arriba, 2) -N(R9)X, 3) -NR10Rn en donde R10 y R11 son como se definen arriba, o en donde Y, R y n son como se definen arriba; y R es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14 , en donde R14 es i) halo, ii) -OR, O ?1 iü) — CNR2, iv) — CH2N 2, v) — SO2NR2» vi) — NR2> 307 . ; : . Í . : viii) alquilo C1-4 ix) fenilo x) -CF3, R I xi) — N—SO2R, b) —alquilo C1-4— R2, o O II c) —O—C—C1-4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -0P (O) (ORx) 2, 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol, benzotiopirano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo C1-4, c) fenil-alquilo Ci_4, O d) — -O— C II—·<¾_ O 1! e) -0-C-O"~({CH2)wO)rt- , f) alquilo Ci-4-fenilo. ° 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la célula es una célula animal. - 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la célula animal es una célula de mamífero . 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la célula de mamífero es humana. 15. Una composición caracterizada porque comprende una beta-secretasa que forma complejos con un compuesto de fórmula (I) : en donde X es -OH o -NH2; Z es -O, -S, o - H; R es hidrógeno o alquilo C1- ; R1 y R2 son independientemente : 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, ·"*>'..- c) alcoxi C1-3 , d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo C1- , halo, amino, hidroxi o arilo, ¦e) -W-arilo o -W-bencilo, en donde W es -O-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3 , iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-4 , alquilo C3.-4 opcionalmente substituido con hidroxi; O II — C~0-alcluiloC1-3; O II — H— O— alquiloCi.3; o Boc, o II 0— H—C—alc«uiloCi-3, m) -((CH2)m0)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de •a) halo, b) hidroxi, d) alquilo C1-4, e) alcoxi Ci_3 , substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) —COOR, h) — CH2N 2) O II i) — CH2NHCR, j) — CN, k> — CF3, O II 1) — NHCR, m) arilo alcoxi C1-3» n) arilo, o) -NRSO2R , p) -OP(O) (ORx)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi Ci_4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno o • más de halo, amino, hidroxi o alcoxi C1-4; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo C1-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi C1-3, d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, ' ' * 3 ) alcoxi Ci_3, O II 5) — NH — C— alquiloC-i-3, 6) -NH-S02 alquilo C1-3, 7) heterociclo, 8) -W-arilo, o 9) — W— C— rilo, II O en donde W es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de 1) — N — I t en donde V está ausente o O II — C— Q— o — SO2— Q—, R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, y en donde Q está ausente o -O-, -NR-, o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4, substituido o no substituido con arilo, 4) — N— SQj—alqueniloCi.4, substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -0- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi Ci-3 , 3) hidroxi, 4) alquilo Ci_4, 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) -(??2)G-?4 en donde r es cero hasta 5, 2) alqueniló C1-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R4; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo C1-4, 3) cicloalquilo C5 -Ci0, opcionalmente substituido con hidroxi, 4) arilo C6 -Cío, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 o -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) — COOR, g) — CNR2> O h) — CH2NR2l j) -CN, k) ~CF3> O II 1) — NHCR, « ; ftfrllo alcoxi Ci-3, n) arilo, 0) -NRS02R, r* p) -0P(0) (ORx)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monocíclico o biciclico que contiene •desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, 0, y S y el cual está substituido c no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo Ci_4, o c) alcoxi Ci-3 ," Rx es H o arilo; R5 es 1) -W- (CH2) m-NR6R7 en donde es como se define arriba, nr es 2-5, y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de 1) alcoxi Ci-3 , ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci- 4, 0 d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo C1-4, o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R7 en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo Ci-e no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquílo, azabiciclo cicloalquilo C-n, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo Ci_4; B está ausente, o Z Ii donde RH es 1) -CH(CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -0- a) hidrógeno, . r í ; ; b) alquilo Ci-6, substituí J%H¡> no substituido con uno o más de i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHS02 alquilo Cx- , •iv) NHS02arilo, o -NHS02 (dialquilaminoarilo) , v) -CH2OR, vi) -alquilo C1-4 O II vü) —COR, O II vüi) — C R2» en donde R es A) -H, B) alquilo C1-4 , C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH- , -0- o -(CH2)n donde n es cero, substituido con I) alquilo Ci_4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterocicl f: o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3® ?? en donde A° es un contraión, xii) -NRi0Rn en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo C1-5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) — CHO, xv) -OP(0)(OR*)2, alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( (CH2) m0) n-R, ó -0P (0) (0RX) 2, O II xvii) — OC— R, o O II XVÜi) — OC— NH— CH2-heterociclo, o, c) - ( (CH2)m0) nCH3 ó - ( (CH2) m0) nH, en donde m y n son como se definen arriba, 2) -N(R9)X, 3) -NR1URX1 en donde definen arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14, en donde R14 es i) halo, ii) -0R, iv) — C¾NR2, v) — SO2NR2» vi) — R.2, vii) — NHCR, viii) alquilo Ci_4 ÍK) fenilo x) -CF3, xi) — N— SQ2R, «i) ~OP(OXOR^2, o: xiii) —COR, II O b) —alquilo C1-4— R2, o O II c) —O—C— €¾_ alquilo substituido con uno: o más de amina o amina cuaternaria o -0P(0) (0RX)2, 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol, benzotiopirano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo C1-4 , c) fenil-alquilo C1- , O il d) —O—C—Ci_ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0P(0) (0RX)2, o O II e) —0-C-0~((CH2)mO)«— , o 4) un anillo carbociclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbociclico biciclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbociclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -CH2OR, c) - (CH2) n-NR2, alquilo C5-i6, piridina, O — (CH2WSR— (CH2)«-NR2t —(??2)?—C-OR, -((€?2)?0)?-¾ quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo Ci-4-bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alquiloCí-4-bencilo, O II d) ~0—0-Ci_4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -0P (0RX) 2 o O li e) -0-C-O-((CH2)„O)- , o f) alquilo Ci-4-fenilo. 16. Un método para la producción de un complejo de beta-secretasa, caracterizado porque comprende la composición de la reivindicación 15. 17. Un método para inhibir la producción de la placa beta amiloide en un animal, caracterizado porque comprende d) arilo substituido o no substituido con uno o más de alquilo Ci- , halo, amino, hidroxi o arilo, e) -W-arilo o - -bencilo, en donde W es -0-, -S-, o -NH-, f) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi C1-3, iv) arilo, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; O lí — NH— C — alquiloCi.3; ø Boc, h) — NH— OOalquiloC.,.3; O i) — NH— C 11— a'quiioCi.3) j) -NH-SO2 alquilo C1-3, k) -NR2, 1) -COOR, o m) -( (CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 ó -NR2, d) alquilo C1-4 , e) alcoxi C1-3 , substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3 , f) —COO , g) —CN¾, O h) — CH2 2J j) -CN, k)-CF3, O II 1) — NHCR, m) arilo alcoxi C1-3 , n) arilo, o) -NRSO2R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1-4 , alquilo C 4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi Ci-4; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R se enlaza, un sistema ds an monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substituido o no substituido con 1) hidroxi, •2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci-3 , d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi Ci_3, o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi Ci_ 3 , O II H—COalqu'OCi-3, 6) -NH-S02 alquilo C1-3 , 7) heterociclo, 8) -W-arilo, o 9) — W— C— rilo, II o en donde W es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado irtonocíclico ó bicíclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de 1) — — I t en donde V está ausente o O II — C— Q— o — SO2—Q— , R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, y en donde Q está ausente o -O-, -NR-, o heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4 , 2) — N— i heterociclo, — N — a IlqueniloCi^ substituido o no substituido con arilo, 4) — — SOj— alqueniloCi .4, substituido o no substituido con arilo, 5) -S(0)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -0- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi Ci-3, 3) hidroxi, 4) alquilo CX- l 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) -(CH2)r-R4, en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo C1-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R4; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo Ci-4 3) cicloalquilo C5 -Cío, opcionalraente substituido con hidroxi, 4) arilo C6 -Ci0, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -N02 o -NR2/ d) alquilo Ci-4, e) alcoxi Ci_3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi Ci-3 , f) — COOR, g) — CN 2, II o h) — CH2NR2, O II i) — CH2NHCR, j) -CN, k) -CFs, O II 1) —NHCR, m) arilo alcoxi Ci-3, n) arilo, o) -NRS02R, p) -OP(O) (ORx)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monociclico o biciclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo Ci-4, o c) alcoxi Ci-3 ,-Rx es H o arilo; R5 es 1) -W- (CH2) m-NRbR7 en donde es como se define arriba, m es 2-5, y R6 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo Ci_6 , substituido o no substituido con uno o más de i) alcoxi Ci-3 , ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de R O i ii —N—, —O—, —S—, —S—, o —S02—, el heterociclo opcionalmente substituido con alquilo Ci_ d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo C1-4 , o ii) -NR2, 2) - (CH2) q-NR6R' en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo Ci-g no substituido, o 3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7-n, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo C1-4 ; B está ausente, o en donde RH es 1) -CH(CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -0- o -NH-, y R9 es a) hidrógeno, b) alquilo Ci-6, substituido o no substituido con uno o más de i) -NR2, ii) -0R, iii) -NHSO2 alquilo Ci-4, iv) NHS02arilo, o -NHSO2 (di: lquilaminoarilo) , ?) -CH2OR, vi) -alquilo Ci_4 O B vü) -COR, O II viii) — C R2, x) — HCR13, en donde R13 es A) -H, B) alquilo C1-4 , C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -O- o -(CH2)n- en donde n es cero, 1, 2 ó 3, substituido con I) alquilo C 1 -4 , substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3® ?? en donde ?? es un contraión, xii) -NR10R1:L en donde w y R11 son el mismo o diferente y son alquilo C1-5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) —CHO, xv) -OP(0)(O ^ O II xvi) — o— C— Cl_4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -O- ( [CH2) mO) n-R, ó -OP (O) (0RX) 2, O il xvii) —OO—R, o O II XVÜi) — OC— NH— CH2"heterociclo, o, c) - ( (CH2 ) mO) nCH3 ó - ( (CH2 ) mO) nH, en donde m y n son como se definen arriba, 2) -N(R9)X, 3) -NR R en donde R >i1U0 y,, RD1111 son como se definen arriba, o 4) en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y R es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14 , en donde R14 es i) halo, ii) -0R, O ?1 iíi) — CNR2, iv) — CH2NR2, v) — SO2N 2» vi) — R2, O il vii) — NHCR, viii) alquilo C1-ix) fenilo x) -CF3, »i) — OP<0)(OR,)2. o: b) -alquilo C1-4-NR2, o O i! c) —O— C— _ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -0P(0) (OR¿¾ 3) heterociclo, tal como isocroraano,, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol, bénzotiopirano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están •substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo Ci_4, c) fenil-alquilo C1-4, O II d) —"O—*C—Ci_4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0P(0) (0RX)2, o O li e) —O—C-O—((CH2)«0)„—R, o 4) un anillo carbociclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbociclico biciclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbociclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -CH2OR, c) -(CH2)n- R2, alquilo C5-i6, piridina, g) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; O —O II"O*— alquiloCi-3; O — H—OII— alquiloCi.3; o Boc, O —NH— CIIOalquiloCi.3; 0 —NH—C II— alquiloCi .3, j) -NH-SO2 alquilo C1-3, k) -NR2, 1) -COOR, o m) - ( {CH2)mO)nR en donde m es 2-5 y n es cero, 1, 2 ó 3, o ... 3) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 ó -NR2, d) alquilo C1-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi Ci_3, 0 —COOR, g) — CNR2, II o h) — CH2N 2í O II i) — CH2NHCR, j) — CN, k) -CF3, O II 1) — HCR, m) arilo alcoxi Ci_3, n) arilo, o) -NRS02R, p) -0P(0) (ORx)2, o q) -R5, como se define abajo; o 4) heterociclo substituido o no substituido con uno o más de hidroxi, oxo, halo, amino, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 opcionalmente substituido con hidroxi; o Boc; 5) carbociclico substituido o no substituido con uno o más de halo, amino, hidroxi o alcoxi Ci_4; R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R-\ ¡fe enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, y está substit i¾£) o no substituido con 1) hidroxi, 2) alquilo Ci-4 substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) alcoxi Ci-3 , d) arilo, e) un grupo cicloalquilo de 5-7 miembros substituido o no substituido con uno o más de i) halo, ii) hidroxi, iii) alcoxi Ci-3 , o iv) arilo, f) heterociclo, o g) -NR2, 3) alcoxi Ci-3 , O ii 4) — NH— COalquHoC^, O li 5) — H— C — alquiloCi-3, 6) -NH-S02 alquilo C1-3 , 7) heterociclo, 8) -W-arilo, o -W— en donde W es como se define arriba; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el •nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciciico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza, y desde 1 hasta 8 átomos de carbono -y uno o más heteroátomos substituidos o no substituidos seleccionados de en donde V está ausente o R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente y no se une a R2, y en donde Q está ausente o -O-, -NR-heterociclo opcionalmente substituido con alquilo C1-4, 2) — — hetefrociclo, 3) —N— a IlqueniloCi_4 substituido o no substitu/ido con arilo, 4) — — I SC>2"~a,clueni,oC1- . ¦substituido o no substituido con arilo, 5) -S(Q)p-, en donde p es cero, 1 ó 2, o 6) -0- ; o R1 y R2 pueden unirse de manera conjunta para formar con el nitrógeno al cual R1 se enlaza, un sistema de anillo saturado monociclico ó biciclico de 3 hasta 10 miembros, que consiste del nitrógeno al cual R1 se enlaza y desde 2 hasta 9 átomos de carbono, en el cual el sistema de anillo saturado se fusiona a un anillo de fenilo y el anillo de fenilo está substituido o no substituido con uno o más de 1) halo, 2) alcoxi Ci-3, 3) hidroxi, 4) alquilo C3-4, 5) -NHR1, en donde R1 es como se define arriba para cuando R1 es independiente de y no se une a R2, o 6) -NH-heterociclo; R3 es 1) -(CH2)r-R4/ en donde r es cero hasta 5, 2) alquenilo Ci-4-R4, 3) alquinilo C1-4-R ; R4 es 1) hidrógeno, 2) alquilo C1-4, 3) cicloalquilo C5 -Ci0, opcionalmente substituido con hidroxi , 4) arilo C6 -C10, substituido o no substituido con uno o más de a) halo, b) hidroxi, c) -NO2 o -NR2, d) alquilo Cx-4, e) alcoxi C1-3, substituido o no substituido con uno o más de -OH o alcoxi C1-3, f) — COOR, g) — C R2, O h) — CH2NR2) O i) — C¾NHC IIR, j) -CN, k) -CF3> O 1) — NHC IJR, m) arilo alcoxi C1-3, n) arilo, 0) -NRS02R, p) -0P(0) (0RX)2, o q) -R5, es como se define abajo, o 5) heterociclo monociclico o bicíclico que contiene ¦desde 1 hasta 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de N, O, y S y el cual está substituido o no substituido con R5 y opcionalmente con uno o más de a) halo, b) alquilo C1-4, o c) alcoxi C1-3; Rx es H o arilo; R5 es 1) -W- (CH2)m-NR6R7 en donde W es como se define arriba, m es 2-5, y R5 y R7 son independientemente a) hidrógeno, b) alquilo C1-6, substituido o no substituido con uno o más de

1) alcoxi C1-3, ii) -OH, o iii) -NR2, c) el mismo o diferente y se unen de manera conjunta para formar un heterociclo de 5-7 miembros, tales como morfolino, que contienen hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de el heterociclo opcionalmente substituido c ri alquilo Ci- 4, o ¦d) heterociclo aromático substituido o no substituido con uno o más de i) alquilo C1-4, o ii) -NR2,

2) - (CH2) q-NR6R7 en donde q es 1-5, y R6 y R7 son como se definen arriba, excepto que R6 ó R7 no son H o alquilo C1-6 no substituido, o

3) benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloalquilo C7-11, o benzopiperidinilo, substituido o no substituido con alquilo C1-4; B está ausente, o Z I! en donde Rs es 1) -CH(CH3)2, 2) -CH (CH3) (CH2CH3) , o 3) -fenilo; J1 y J2 son independientemente 1) -YR9 en donde Y es -0- o -NH-, y R9 es con uno o más de iii) -NHS02 alquilo C1-4 , ¦iv) NHS02arilo, o -NHS02 (dialquilarainoarilo) , v) -CH20R, vi) -alquilo C1- 4 O II vü) —COR, O II viii) — CNR2> O x) — HCR13, en donde R es A) -H, B) alquilo C1-4 , C) -arilo, D) -heterociclo, o E) -NH-, -0- o -(CH2)n- en donde n es cero, 1, 2 ó 3, substituido con I) alquilo C1-4, substituido o no substituido con uno o más de arilo o heterociclo, o II) arilo, substituido o no substituido con heterociclo, xi) -NR3® ?? en donde ?? es un contraión, xii) -NR10R11 en donde R10 y R11 son el mismo o diferente y son alquilo C3.-5 unidos de manera conjunta directamente para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contienen hasta ún heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, o -NR-, xiii) arilo, xiv) — CHO, xv) -OP(0)(ORx)2, O i! vi) — O— C— Cl_ alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0- ( (CH2) m0) n-R, ó -0P (0) (0 X) 2, O II xvii) —OC—R, o O II XVili) — OC— NH— CH2-heterociclo, o, c) - ( (CH2) m0) nCH3 ó - ( (CH2) m0) nH, en donde m y n son como se definen arriba, 2) -N(R9)X, 3) -NR10Rn en donde R se definen arriba, o en donde Y, R9 y n son como se definen arriba; y R es 1) hidrógeno, 2) arilo, substituido o no substituido con uno o más de a) R14, en donde R14 es i) halo, ii) -OR, O ?? üi) — CN 2, iv) — CH2 R2, v) — SO2NR2» vi) — NR.2» O 11 vii) — NHCR, viii) alquilo C1-4 ix) fenilo x) -CF3, R I xi)— N— SO2R, xü) — OP(0)(ORJt)2> o: xiii) —COR, i alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria o -0P (0) (0RX) 2 , 3) heterociclo, tal como isocromano, cromano, isotiocromano, tiocromano, benzimidazol, benzotiopirano, oxobenzotiopirano, benzopirano, benzotiopiranilsulfona, benzotiopiranil sulfóxido, el anillo o los anillos están substituidos o no substituidos con uno o más de a) R14, como se define arriba, b) -Oalquenilo C1-4, c) fenil-alquilo C1-4, O II d) —O—C—C1-4 alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, o -0P(C) (0RX)2/- o O II e) -?~0-0-((??2)^0)?—R, o

4) un anillo carbociclico de 5 hasta 7 miembros o un anillo carbociclico biciclico de 7-10 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norbornano, naftaleno, tiopirano, isotiopirano, o benzopirano, el anillo carbociclico está substituido o no substituido con uno o más de a) R , como se define: Arriba, b) -CH2OR, *¾§, c) -(CH2)n-NR2> alquilo C5.16( piridina, ~((??2)„0)?~¾ quinuclidiniumil substituido con R, piperazina-alquilo C1-4-bencilo substituido con uno o más de R, o morfolino-alquiloCi-4-bencilo, O II d) — O— O-Ci^. alquilo substituido con uno o más de amina o amina cuaternaria, -OP(ORx)2 o o f) alquilo Ci_4-fenilo. 20. Un método de tratamiento, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque comprende además, la administración de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un antioxidante, un anti- inflamatorio, un inhibidor de la gamma secretasa, un agente neurotrófico, un inhibidor de la acetil colinesterasa, una estatina, inhibidores P-gp, un péptido beta A, y un péptido anti-beta A. 21. El uso de un compuesto de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento o prevención de condiciones seleccionadas del grupo que consiste de consiste de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo moderado (MCI) , síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral, demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen degenerativo y vascular mezcladas, demencia asociada con el mal de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (PTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer del tipo cuerpo Lewy difusa, en donde el compuesto de fórmula (I), se seleccionan del grupo que consiste de: N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (2- (3- (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil (4 (S) -hidroxi-5- (1- (4 -carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4- pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- ( ' -t-butil-4 (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmet.il- - (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil- (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4 - ( 3-fenilpropionil) -2 ( S ) -iST - (t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4-benzoil-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -amino-5- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R)-((4-(2-(4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) - (S) -hidroxi-5- (1- (N' - (t-butil) - (S) -fenoxiprolinamid) il) -pentanamida, Kiorfolinil) etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - ( aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R)-((4-(2-(4-morfolinil) etoxi) fenil ) metil- (S) -hidroxi-5- (1- (4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil) metil) - ( S ) -hidroxi-5- ( 2- ( 3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) -il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- ( -carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- ( (S) -3, 4 -dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) - (2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- ( 4-carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- (1- (4- ( 3-piridilmetil ) -2 (S) -N' (t-butilcarboxamido) piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- ( ' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il) - N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 ( ) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil 4 (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2(R)-((4-(2-(4-morfolinil) etoxi) fenil) metil) -4 (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4 - (2- ( 4-morfolinil) etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4 - (3** fenilpropionil ) -2 (S) -N' - ( t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida , N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R)-((4-(2-(4-morfolinil ) etoxi ) fenil)metil)-4 (S) -hidroxi-5- ( 1- ( -henzoil-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- (2- (4-morfolinil) etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-fenilpropil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) ) -piperazinil) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2(R)-({4-(2-(4-morfolinil ) etoxi ) fenil ) metil ) -4 (S) -amino-5- (1- ( -carbobenciloxi-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- ( 1- (N' - (t-butil) - (S) - fenoxiprolinamid) il¡ -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (N' -t-butil-•4 (S) -2-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 ( S ) -hidroxi-5- ( 1- (N' -t-butil4 (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - { (4- ( (2-hidroxi) etoxi) fenil ) metil ) -4 (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - ( 4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) -il ) pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- ( 3-fenilpropionil ) -2 (S) -N' - ( t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) feniUmetil) -4 (S) -hidroxi-5- ( 1- ( 4-benzoil2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido ) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) - (S) -hidroxi-5- ( 1- (4- (3-fenilpropil) -2 (S) N' - ( t-butilcarboxamido) ) -piperazinil) -pentanamida, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) - ( (4- ( (2-hidroxi) -etoxi) fenil)metil) -4 (S) -amino-5- (1- ( 4-carbobenciloxi-2 (S) -N' (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2 (R) -fenilmetil- (S) -hidroxi-5- ( 1- (N' - (t-butil) -4 (S) -fenoxiprolinamid) il ) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2 , 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) fenilmetil- (S) -hidroxi-5- ( 1- (N' -t-butil-4 (S) -2-naftiloxi-•prolinamid) il) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) fenilmetil- (S) -hidroxi-5- ( 1- (N' -t-butil-4 (S) -1-naftiloxi-prolinamid) il) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) fenilmetil-4 (S) -amino-5- (2- (3 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) - (4aS, 8aS) -decahidroisoquinolin) il) pentanamida, N- ( (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- ( 1- ( 4- ( 3-fenilpropionil ) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido ) -piperazinil ) ) pentanamida , N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil).~2- (R) fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4-benzoil-2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil ) ) -pentanamida, N- (4 (S) -3, 4-dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- ( 3-fenilpropil ) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) ) -piperazinil ) pentanamida, y ( (S) -3, 4 -dihidro-lH-2, 2-dioxobenzotiopiranil) -2- (R) -fenilmetil-4 (S) -amino-5- (1- ( -carbobenciloxi-2- (S)N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida.