JP5274258B2 - β−セクレターゼ調節物質及び使用方法 - Google Patents
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WO03/045913、WO04/043916、WO03/002122、
WO03/006021、WO03/002518、WO04/024081、
WO03/040096、WO04/050619、WO04/080376、
WO04/099376、WO05/004802、WO04/080459、
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WO04/094384、WO04/094413、WO03/006423、
WO03/050073、WO03/029169及びWO04/000821は、AD及び他のβ−セクレターゼ媒介性疾患を治療するのに有用なβセクレターゼの阻害剤を記載している。
本発明は、βセクレターゼの調節に有用であり、従って、A−βペプチドの形成の制御又は低下に有用であり、その結果、脳上のβアミロイドプラークの形成の低下に有用な化合物の新規クラスを提供する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療及びβセクレターゼ媒介性の他の疾患の治療に有用である。
本発明の一態様において、前記化合物(その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体又はプロドラッグを含む。)は、以下によって定義される。
(1)前記C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル又は(2)R1−C1−10−アルキル−、R1−C2−10−アルケニル−若しくはR1−C2−10−アルキニル−の前記C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルの1、2又は3個の炭素原子は、O、S、S(O)、S(O)2及びNから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されており、並びにR9の1つ又はそれ以上の置換基で独立に、場合によって置換されており;並びに
R1は、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式又は7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、及び単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、前記環系は、オキソ、R7、R8、R9、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8又はNR7S(O)2R8の1つ又はそれ以上の置換基で独立に選択され;
Wは、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−S(=0)b−又は−NHS(=O)b−であり(bは、1又は2である。);
Bは、R2−(CR2aR2a)h−、R2−O−(CR2aR2a)h−、R2−S−(CR2aR2a)h−又はR2−N(R2a)−(CR2aR2a)h−であり;
R2は、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニルであり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式又は7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、前記C1−C10−アルキル、C1−C10−アルケニル、C1−C10−アルキニルは、R9の1つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に置換されており、及び前記環系は、オキソ、R7、R8、R9、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8又はNR7S(O)2R8の1つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に選択され;
各R2aは、独立に、H、OH、NO2、CN、NH2、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシル又はハロアルキルであり;並びに
hは、0、1、2又は3であり;
iは、1、2又は3であり;
jは、0、1又は2であり;
各R3は、独立に、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R4は、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R5は、
各X2は、独立に、CR12R12であり;
Y1、Y2及びY3の各々は、独立に、CR12R12、O、S又はNR12であり;
mは、0、1又は2;及び
oは、0、1、2、3、4又は5であり;
但し、(a)Y1、Y2及びY3の2以下は、O、S又はNR12であり、並びに(b)oが0である場合には、Y1及びY2の各々は、CR12R12である。)
であり;
R7は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R8は、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及び前記環系は、R9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9又は、O、N若しくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み、及びR9の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の5員から6員の炭素原子の環の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R11は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
あるいは、R10及びR11は、これらが結合している炭素又は窒素原子とともに、O、N又はSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含む、部分的に又は完全に飽和又は不飽和の5員から6員の炭素原子の第二の環を形成し、該第二の環は、R12、R13、R14又はR15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換され、及び4から7員の第三の環に場合によって縮合されており、該第三の環は炭素原子から形成され、O、N又はSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR12、R13、R14又はR15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R12は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又はR14の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14、SR14、OR15、SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14又はNR15S(O)2R15であり;
R14は、飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及び前記環系は、R15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;並びに
R15は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及びハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている。)
各R1b、R1c及びR1dは、独立に、R7、R8、R9、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、COOR7、C(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8又はNR7S(O)2R8であり;及び
kは、0、1、2又は3である。)
の環系を含む。
Z2は、Z2が結合している炭素原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の5員から8員の単環式環であり、該環は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子はO、N又はSから選択され、但し、(a)Y1、Y2及びY3の2個以下は、O、S又はNR12であり、及び(b)oが0である場合には、Y1及びY2の各々は、CR12R12であり;並びに
pは、0、1、2、3、4又は5である。)
を含む。
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2又は3であり;
A1は、CH、C(=O)、O又はNR12であり;
A1及びA2の各々は、独立に、CR12又はNであり、但し、A1及びA2の1個以下は、Nであり;
X2は、CHであり;
Y3は、CR12又はOであり;並びに
各R12は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環であり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ(cyclopently)、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている。)
である化合物を含む。
各X2は、独立に、CR12R12であり;
mは、0、1又は2であり;及び、
各R16は、ハロアルキル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アルコキシ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルである。)
を含む。
各X2は、独立に、CR12R12であり;
Y1、Y2及びY3の各々は、独立に、CR12R12、O、S又はNR12であり;
mは、0、1又は2;及び
oは、0、1、2、3、4又は5であり;
但し、(a)Y1、Y2及びY3の2以下は、O、S又はNR12であり、並びに(b)oが0である場合には、Y1及びY2の各々は、CR12R12である。)
である。)
を含む。
iが、1であり;
jが、0であり;
Aが、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、R1−O−C1−6−アルキル−、R1−S−C1−6−アルキル−、R1−S(O)2−C1−6−アルキル−、R1−NH−C1−6−アルキル−、R1−O−C1−6−アルケニル−、R1−S−C2−6−アルケニル−、R1−S(O)2−C2−6−アルケニル−、R1−NH−C2−6−アルケニル−、R1−C1−6−アルキル−O−C1−6−アルキル−、R1−C1−6−アルキル−S−C1−6−アルキル−、R1−C1−6−アルキル−S(O)2−C1−6−アルキル−又はR1−C1−6アルキル−NH−C1−6−アルキル−であり、
R1が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり(これらの各々は、請求項1において定義されているように、場合によって置換される。);
R2が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル及びベンゾイミダゾリルから選択される場合によって置換された環系である;
各R3が、独立に、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル又はC2−10−アルキニルであり;
R4が、H、CN又はC1−10−アルキルであり;
R5が、
X1は、C(=O)、O、S、S(O)2又はNR12であり;
Z2は、場合によって置換された、フェニル、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール又はイソオキサゾール環であり;並びに
pは、0、1、2、3、4又は5である。)
であり;
R7が、H、C1−10−アルキル又はC2−10−アルケニルであり、C1−10−アルキル又はC2−10−アルケニルの各々は、R9の1から3個の置換基で場合によって置換されており;
R8が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環系であり、前記環系は、R9、オキソ、NR9R9、OR9、SR9、C(O)R9又は、O、N若しくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み、及びR9の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の5員から6員の炭素原子の環の1から3個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R9が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、C4−7−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり;並びに
R12が、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の5員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子若しくは二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ(cyclopently)、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている式Iの化合物を提供する。
(1)前記C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル又は(2)R1−C1−6−アルキル−、R1−C2−6−アルケニル−若しくはR1−C2−6−アルキニル−の前記C1−6アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルの1、2又は3個の炭素原子は、O、S、S(O)、S(O)2及びNHから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されており、並びにR9の1から3個の置換基で場合によって独立に置換されており;並びに
R1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、これらの各々は、オキソ、R8、R9、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8又はNR7S(O)2R8の1から3個の置換基で場合によって置換されており;
Wは、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−S(=0)b−又は−NHS(=O)b−であり(bは、1又は2である。);
Vは、−(CR2aR2a)h、−O−(CR2aR2a)h、−S−(CR2aR2a)h−又は−N(R2a)−(CR2aR2a)h−(各R2aは、独立に、H、C1−C10アルキル又はハロアルキルであり、及びhは、0、1又は2である。)であり;
R2は、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル であり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、前記環系は、オキソ、R7、R8、R9、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8又はNR7S(O)2R8の1つ又はそれ以上の置換基で独立に置換され;
R3は、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル又はC2−10−アルキニルであり;
R4は、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4.10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R5は、
各X2は、独立にCR12R12であり;及び
mは、0、1又は2である。)
であり;
R7は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R8は、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、並びに前記環系は、R9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9又は、O、N若しくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み、及びR9の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の5員から6員の炭素原子の環の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペントリ(pently)、シクロペントリ(cyclopently)、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペントリ(pently)、シクロペントリ(cyclopently)、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R11は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペントリ(pently)、シクロペントリ(cyclopently)、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
あるいは、R10及びR11は、これらが結合している炭素又は窒素原子とともに、O、N又はSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含む部分的に又は完全に飽和又は不飽和の5員から6員の炭素原子の環を形成し、及び該環は、R12、R13、R14又はR15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換され;
R12は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル(epntly)、シクロペントリ(cyclopently)、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14又はNR15S(O)2R15であり;
R14は、飽和又は部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及び前記環系は、R15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R15は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及びハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
各R16は、独立に、ハロアルキル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アルコキシ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであり;
hは、0、1又は2であり;並びに
iは、1 、2又は3である。)
を提供する。
pは、0、1、2又は3であり;
A1は、CH、C(=O)、O又はNR12であり;
A1及びA2の各々は、独立に、CR12又はNであり、但し、A1及びA2の1個以下は、Nであり;
X2は、CHであり;
Y3は、CR12又はOであり;並びに
各R12は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環であり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペントリ(cyclopently)、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている。)
である化合物を含む。
(1)前記C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル又は(2)R1−C1−10−アルキル−、R1−C2−10−アルケニル−若しくはR1−C2−10−アルキニル−の前記C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニルの1、2又は3個の炭素原子は、O、S、S(O)、S(O)2及びNHから選択されるヘテロ原子で場合によって置換されており、並びにR9の1又はそれ以上の置換基で場合によって独立に置換されており;並びに
R1は、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式又は7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、及び単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、前記環系は、オキソ、R7、R8、R9、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8又はNR7S(O)2R8の1つ又はそれ以上の置換基で独立に選択され;
Wは、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−S(=0)b−又は−NHS(=O)b−であり(bは、1又は2である。);
Bは、R2−(CR2aR2a)h−、R2−O−(CR2aR2a)h−、R2−S−(CR2aR2a)h−又はR2−N(R2a)−(CR2aR2a)h−であり;
R2は、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニルであり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式又は7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、前記C1−C10−アルキル、C1−C10−アルケニル、C1−C10−アルキニルは、R9の1つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に置換されており、及び前記環系は、オキソ、R7、R8、R9、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8又はNR7S(O)2R8の1つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に選択され;
各R2aは、独立に、H、OH、NO2、CN、NH2、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシル又はハロアルキルであり;並びに
hは、0、1、2又は3であり;
iは、1、2又は3であり;
jは、0、1又は2であり;
各R3は、独立に、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R4は、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R5は、
各X2は、独立に、CR12R12であり;
Y1、Y2及びY3の各々は、独立に、CR12R12、O、S又はNR12であり;
mは、0、1又は2;及び
oは、0、1、2、3、4又は5であり;
但し、(a)Y1、Y2及びY3の2以下は、O、S又はNR12であり、並びに(b)oが0である場合には、Y1及びY2の各々は、CR12R12である。)
であり;
R7は、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R8は、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、並びに前記環系は、R9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9又は、O、N若しくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み、及びR9の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の5員から6員の炭素原子の環の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R9は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R10は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R11は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
あるいは、R10及びR11は、これらが結合している炭素又は窒素原子とともに、O、N又はSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含む、部分的に又は完全に飽和又は不飽和の5員から6員の炭素原子の第二の環を形成し、該第二の環は、R12、R13、R14又はR15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換され、及び4から7員の第三の環に場合によって縮合されており、該第三の環は炭素原子から形成され、O、N又はSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR12、R13、R14又はR15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R12は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又はR14の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R13は、NR14R15、NR15R15、OR14;SR14、OR15;SR15、C(O)R14、OC(O)R14、COOR14、C(O)R15、OC(O)R15、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR14C(O)R14、NR15C(O)R14、NR14C(O)R15、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、OC(O)NR14R15、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR14S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR14S(O)2R14又はNR15S(O)2R15であり;
R14は、飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及び前記環系は、R15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;並びに
R15は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及びハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
各R16は、独立に、ハロアルキル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アルコキシ−アルキル、アルキルアミノ−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルである。)
別の実施形態において、式IIIの化合物は、独立に、式IIIの化合物に対する上記又は下記実施形態の何れかと組み合わせて、式Iの化合物に対して変数A、B、R1、Rla、Rlb、RIc、Rld、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、V、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Z1及びZ2について本明細書に記載されている各独立の実施形態を含む。
以下の定義は、本明細書に記載されている発明の理解を助けるはずである。
本発明は、式I、II及びIIIの化合物の調製法を更に含む。
ACN、MeCN −アセトニトリル
Aq. −水性
BOP −ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシヘキサフルオロホスファート
Cs2CO3 −炭酸セシウム
CHCl3 −クロロホルム
CH2Cl2、DCM −ジクロロメタン、塩化メチレン
CuI −ヨウ化銅
DCC −ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIC −1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA、DIPEA −ジイソプロピルエチルアミン
DME −ジメトキシエタン
DMF −ジメチルホルムアミド
DMAP −4−ジメチルアミノピリジン
DMS −ジメチルスルフィド
DMSO −ジメチルスルホキシド
EDC、EDCI −1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et2O −ジエチルエーテル
EtOAc −酢酸エチル
FBS −ウシ胎児血清
G、gm −グラム
h、hr −時間
H2 −水素
H2O −水
HATU −O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBr −臭化水素酸
HCl−塩酸
HOBt −1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAc −酢酸
HPLC −高圧液体クロマトグラフィー
IPA,IpOH −イソプロピルアルコール
K2CO3 −炭酸カリウム
KI −ヨウ化カリウム
LG −脱離基
LiOH −水酸化リチウム
MgSO4 −硫酸マグネシウム
MS −質量スペクトル
MeOH −メタノール
N2 −窒素
NaCNBH3 −シアノホウ水素化ナトリウム
Na2CO3 −炭酸ナトリウム
NaHCO3 −重炭酸ナトリウム
NaH −水素化ナトリウム
NaBH4 −水素化ホウ素ナトリウム
NaOH −水酸化ナトリウム
Na2SO4 −硫酸ナトリウム
NH4Cl −塩化アンモニウム
NH4OH −水酸化アンモニウム
P(t−bu)3 −トリ(tert−ブチル)ホスフィン
PBS −リン酸塩緩衝剤食塩水
Pd/C −パラジウム担持炭素
Pd(PPh3)4 −パラジウム(0)トリフェニルホスフィンテトラキス
Pd(dppf)Cl2 −パラジウム(1,1−ビスジフェニルホスフィノフェロセン)IIクロリド
Pd(PhCN)2Cl2 −パラジウムジ−シアノフェニルジクロリド
Pd(OAc)2 −酢酸パラジウム
Pd2(dba)3 −トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PyBop −ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
RT、rt −室温
RBF、rbf −丸底フラスコ
TLC、tlc −薄層クロマトグラフィー
TBTU −O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA、Et3N −トリエチルアミン
TFA −トリフルオロ酢酸
THF −テトラヒドロフラン
UV −紫外線
別段の記載がない限り、全ての分析的HPLCの分析は、Aglient Model 1100シリーズシステムのLC/MSD SLで実行し、次の二つのカラムのうち一つを使用した:(a)Phenomenex Sernegi(4ミクロン、C18、50×2mm)又は(b)Geminiカラム(5ミクロン、C18、100×2mm)。典型的な装置の運転条件は、以下のとおりである。10分間にわたり、水(0.1%TFA)中の10%(v/v)から100%のMeCN(0.1%v/vTFA)の線形勾配で1ml/分にて溶出する。最適な分離を達成するため条件は、変動し得る。
別段の記載がない限り、本明細書に記載されている化合物は、逆相HPLCにより精製し、次の装置の一つを使用した:Shimadzu、Varian、Gilson;次の二つのHPLCカラムの一つを用いた:(a)Phenomenex Luna又は(b)Geminiカラム(5ミクロン又は10ミクロン、C18、150×50mm)。
別段の記載がない限り、全ての1HNMRスペクトルは、Brukerシリーズ300MHz装置又はBrukerシリーズ400MHz装置で行った。このように特性決定された場合、観察された全てのプロトンは、テトラメチルシラン(TMS)又は表記適切な溶媒中の他の内部標準からの100万分の1(ppm)の低磁場として報告される。
別段の記載がない限り、出発物質、中間体及び/又は典型的化合物に対する全質量スペクトルデータは、(M+H+)分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告されている。PE SCIEX API 150EX MS装置を使用して、エレクトロスプレー検出法(一般的に、ESI MSと称される。)により、報告された分子イオンを得た。
Chem Officeから入手可能なChem−Draw Ultra 8.0ソフトウェアで提供される命名法を使用して、本明細書で開示及び記載されている化合物を命名した。幾つかの事例では、化合物は、適宜挿入される用語「スピロ炭素環」を用いて命名された。例えば、クロマンが2,2−スピロシクロブチルで置換される場合には、「2,2−シクロブチル」は、適切な箇所においてChem−Drawの命名法に付加される。当業者に理解されるとおり、Chem−Drawは、ISIS Drawソフトウェアの化合物命名法を用いている。
N−((2S,3R)−4−((S)−2,2−スピロシクルブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)アセトアミド
段階1.2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−オン
1−(2−ヒドロキシフェニル)エタノン(3.2ml、26.6mmol)、シクロブタノン(4ml、53.3mmol)、ピロリジン(2.6ml、32mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4.5ml、26.6mmol)をトルエン30ml中に溶解し、Dean Starkトラップ下において3.5時間還流した。(出発物質の大量が、なお存在するが)反応を停止した。冷却した反応混合物をエーテル100mlで希釈し、HCl(水性、5M)30mlで洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中3%EtOAc)により、表題化合物を黄色の油状物760mg(4.04mmol、15%)として得た。MS m/z:189(M+1)。
トルエン10ml中の(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(1M、200μl、0.2mmol)及びボランDMS錯体(0.5ml、5.25mmol)の溶液を−20℃に冷却し、THF5ml中の2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−オン(17a、0.76g、4.04mmol)の溶液をゆっくりと2.5時間にわたり添加した。反応混合物を同じ温度で0.5時間攪拌し、次いでMeOHで慎重に加水分解した。混合物をHCl(1M、水性)及びNaHCO3(飽和、水性)で洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発した。未精製物質を更に精製せずに次の段階で使用した。
段階2からの未精製物質をトルエン10ml中に溶解し、dppa(1.17ml、5.2mmol)及びdbu(0.776ml、5.2mmol)を添加し、混合物を12時間攪拌した。二つの相を観察し、より重くない層をエーテルで希釈し、HCl(1M、水性)及びNaHCO3(飽和、水性)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の3%EtOAc)により、表題化合物0.32g(1.48mmol、35%(二段階にわたり))を黄色の油状物として得た。MS m/z:188(40%、M−N2);173(17%、M−N3)。
(S)−4−アジド−2,2−スピロシクロブチルクロマン(0.32g、1.48mmol)をTHF10ml中に溶解し、3℃に冷却した。LAH(THF中の1M、4.5ml、4.5mmol)を添加し、攪拌を2.5時間継続した。この時間中、反応混合物を室温に加温し、THF10ml及びCH2Cl210mlを添加した。NaSO4・10H2O5gを慎重に添加し、混合物を15分間攪拌し、ろ過した。ろ液をMgSO4上で乾燥させ、蒸発して、粗生成物(MS m/z:173(100%、M−NH2)を更に精製せずに次の段階で使用した(240mg、1.26mmol、86%未精製)。
(S)−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−アミン(240mg、1.26mmol)をIPA1ml及びtert−ブチル(S)−1−((S)−オキシラン−2−イル)−2−フェニルエチルカルバマート(396mg、1.5mmol)と混合し、マイクロウェーブ内で125℃に15分間加熱した。混合物をDMF2mlで希釈し、調製用HPLC(Gilson)で精製し、表題化合物を得た。収量(白いTFA塩):400mg(0.88mmol、二段階にわたり70%、MS m/z=453(100%、M+1))。
tert−ブチル(2S,3R)−4−((S)−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イルカルバマートをジオキサン2ml中に溶解し、HCl4ml(ジオキサン中4M)を添加して、攪拌を2時間継続した。反応混合物を蒸発し、粗生成物を更に精製せずに次の段階で使用した:白いHCl塩、MS m/z:353(100%、M+1)。
(2R,3S)−2−アミノ−1−((S)−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−4−フェニルブタン−2−オール(34mg、0.08mmol)をDMF1ml中に溶解し、酢酸(4.5μl、0.08mmol)、HATU(30mg、0.08mmol)及びジイソプロピル−エチルアミン(40μl、0.24mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、HCl(5M、水性)をパスツールピペットから5滴添加した。調製用HPLC(Gilson)において、更に後処理手順を行わず混合物を精製し、表題化合物をその白いTFA塩として得た。MS m/z=395(100%、M+1)。
N−((2S,3R)−4((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロペンチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)アセトアミド.TFA塩
(2S,3R)−3−アミノ−1−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロペンチルクロマン−4−イルアミノ)−4−フェニルブタン−2−オール(25mg、0.06mmol、実施例1と同様の方法を使用して合成)、トリエチルアミン(0.02mL、0.14mmol、Aldrich)及びCH2Cl2(1mL)の溶液へ、N−アセチルイミダゾール(9mg、0.08mmol、Fluka)を添加した。3日後、10分間にわたり、水(0.1%TFA)中の10%(v/v)から100%MeCN(0.1%v/vTFA)の線形勾配で45ml/分にて溶出するPhenomenex Synergiカラム(4ミクロン、MAX−RP、80Å、150×30mm)上の逆相調製用HPLCにより溶液を分離し、所望の生成物3.7mgを無色の固体として得た。MS m/z=437.4(M+1)。
N−((2S,3R)−4−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド.TFA塩
DIPEAの存在下において、(2S,3R)−3−アミノ−1−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−4−フェニルブタン−2−オールジヒドロクロリド塩及び2−(ピリジン−4−イル)酢酸ヒドロクロリド(Aldrich)を使用し、実施例1に記載されている方法と同様の方法によって表題化合物を合成し、表題化合物を無色の固体として得た。MS m/z:500.3(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
同時係属中の特許出願番号第60/738,767号の実施例171に記載されている方法と同様の方法によって取得した中間体により、表題化合物を調製した。2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸を用い、上記の実施例1に記載されている方法と同様の方法により中間体を最終的に結合し、表題化合物を提供した。MS m/z:546.3(M+1)。
メチル(2S,3R)−2−ヒドロキシ−4−((S)−6−ネオペンチル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)−1−フェニルブタン−2−イルカルバマート
同時係属中の特許出願番号第60/738,767号の実施例171に記載されている方法と同様の方法によって取得した中間体により、表題化合物を調製した。メチルクロロホルマートを用い、上記の実施例3に記載されている方法と同様の方法により中間体を最終的に結合し、表題化合物を提供した。MS m/z:482.3(M+1)。
エチル(2S,3R)−4−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチル−クロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イルカルバマート
無水CH2Cl2及びCH3CN中のジ−スクシンイミジルカルボナート(2.56g、1.0当量)、DIPEA(1.29g、1.0当量)及び無水EtOH(1.16mL、2.0当量)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を次の段階で直接的に使用した。無水DIPEAの3滴の存在下において、未精製残留物のTA部分を(2R,3S)−3−アミノ−1−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチル−クロマン−4−イルアミノ)−4−フェニルブタン−2−オール塩酸塩と混合し、生じた混合物が室温でアミンが完全消費されるまで攪拌した。HPLCにより精製した後、表題生成物をTFA塩として得た。MS m/z:453(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
段階1.(S)−tert−ブチル6−(2−オキソプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルカルバマート
密閉管内において、Pd2(dba)3(15mg、0.017mmol)、(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルカルバマート(15mg、0.041mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(80mg、0.170mmol)、リン酸カリウム(179mg、0.845mmol)及びアセトン(2.5ml、33.8mmol)をTHF1ml中に溶解した。管を密閉し、70℃に8時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(25mL)中に注いだ。層を分離し、水層をDCM2×25mLで抽出した。
0℃にて、THF10mL中で懸濁した粉末の塩化セリウム(428mg、1.74mmol)へ、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、0.60mL、1.79mmol)を添加した。20分間攪拌した後、THF3mL中の(S)−tert−ブチル6−(2−オキソプロピル)−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルカルバマート(200mg、0.579mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を0℃で30分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム(10mL)で反応停止し、水層をEtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、対応するアルコール(209mg、99%)を黄色の油状物として得た。−78℃に冷却したDCM1mL中に、抽出したアルコール(209mg、0.578mmol)を採取し、DAST(0.153mL、1.16mmol)で処理した。45分間の攪拌後、反応物を0℃に加温し、飽和炭酸カリウム(10mL)で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタン3×10mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%EtOAc)により精製し、アミンを黄色の油状物として得た。抽出したアミンをDCM5mL中に採取し、TFA2mLで処理した。1時間の攪拌後、反応物をDCM25mLで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液(50mL)中に注いだ。層を分離し、水層をDCM3×20mLで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物(113mg、74%)として得た。MS m/z=386.2(M+Na)。
本明細書の実施例464の段階8から10に記載されている方法と同様の方法により、段階2からのアミンを使用し、表題化合物を得た。検出されたMS:m/z:469(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
段階1:(S)−tert−ブチル6−(2−オキソプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート
250mLの密閉可能な管内で、Pd2(dba)3(409mg、0.447mmol)及び2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(391mg、1.07mmol)を混合した。THF(15mL)を添加し、混合物に5分間窒素を噴きつけた後、(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(3.30mg、8.94mmol)、リン酸カリウム(4.74g、22.3mmol)及びアセトン(51.9g、894mmol)を投入した。管を密閉し、70℃に80時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−100%酢酸エチル)により精製し、表題化合物を黄色の油状物(2.15g、69%)として得た。MS m/z:347.2(M+1)。
0℃にて、THF25mL中に懸濁された粉末の塩化セリウム(12.0g、51mmol)へ、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、17.0mL、51mmol)を添加した。20分間の攪拌後、THF50mL中の(S)−tert−ブチル−6−(2−オキソプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(3.50g、10mmol)を30分間にわたり添加した。0℃で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム(100mL)を用いて反応を反応停止し、酢酸エチル3×100mLで水層を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、対応するアルコールを黄色の油状物として得た。抽出したアルコールをDCM100mL中で取り出し、−78℃に冷却して、この時点でDAST(7.0mL、51mmol)を添加した。45分間の攪拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム(150mL)で反応停止した。層を分離し、水層をDCM3×100mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−35%EtOAc)により精製し、フッ化物を黄色の泡状物として得た。抽出したアミンをDCM50mL中に採取し、TFA20mLで処理した。1時間の攪拌後、反応物を濃縮し、DCM50mL中で取り出して、10%炭酸カリウム水溶液(200mL)中に注いだ。層を分離し、水層をDCM3×100mLで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を茶色の油状物(1.15g、43%)として得た。MS m/z:365.2(M+1)。
本明細書の実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法により、段階2からのアミンを使用し、表題化合物を提供した。検出されたMS:m/z:470(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロペンタ−3−エン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:4−(2,2−ジメトキシエチル)ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール
攪拌棒を備えた2リットルの丸底フラスコ中において、メチル3,3−ジメトキシプロパノアート(24g、162mmol)をTHF(1L)中に溶解した。窒素下において、溶液を−78℃に冷却した。内部温度を−75℃以下に維持し、ジエチルエーテル(405mL、405mmol)中のアリルマグネシウムブロミドの1.0M溶液を滴下した。添加後、反応物を−78℃で3時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム溶液(300mL)で反応停止した。氷浴を取り除き、反応物を室温にした。水を添加し(200mL)、反応物を回転式蒸発装置で濃縮して、できる限りのTHFを除去した。生成物を生じた水溶液からジエチルエーテル(3×200mL)で抽出した。次いで、有機物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物を得た。
DCM(2L)中の4−(2,2−ジメトキシエチル)ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(28g、140mmol)の溶液を3Lの丸底フラスコに投入した。乾燥アルゴンを溶液に約30分間発泡した。第二世代のGrubbs触媒(5.9g、7.0mmol)を添加し、反応物をアルゴン下で15時間攪拌した。イソプロパノール(200mL)及び10NNaOH(14mL)中のテトラキス(ヒドロキシメチル)ホスホニウムクロリド(27g、140mmol)の溶液を用いて反応を停止し、15時間攪拌した。反応物を水(1L)で希釈し、分液漏斗中に注いだ。DCM層を分離し、水溶液をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を暗色の油状物に濃縮し、50分間にわたり、ヘキサン−20%EtOAc/ヘキサンの勾配により溶出する330gのISCOカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによってこの油状物を濃縮した。生成物の画分を合わせ、表題化合物を得た。
1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロペンタ−3−エノール(13.5g、78mmol)をDCM(250ml)中に溶解した。これを窒素下で0℃に冷却し、2,4,6−トリメチルピリジン(42mL、314mmol)を10分間にわたり滴下した。内部温度を5℃以下に維持しながら、シリンジを通して、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(18mL、78mmol)を20分間にわたり非常にゆっくりと滴下した。反応物を室温にした。TLC(20%EtOAc/ヘキサン、KMnO4着色)により、出発物質を完全に消費した(約2時間)。次いで、反応物を0℃に戻し、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(35mL、157mmol)を10分間にわたり滴下した。これを0℃で1時間攪拌した後、水(250mL)を添加した。氷浴を取り除き、この混合物を約18時間激しく攪拌した。反応物を分液漏斗中に注ぎ、DCM層を分離した。有機物を希HCl水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、濃縮し、黄色の油状物を取得して、40分間にわたるヘキサン−20%EtOAc/ヘキサンでの勾配溶出によりシリカ上でフラッシュ処理した。生成物の画分を合わせ、表題化合物を得た。
2−(1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンタ−3−エニル)アセトアルデヒド(22g、92mmol)をDCM(500mL)中に溶解した。これへ、2(R)−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(13g、110mmol)を添加し、続いて無水硫酸銅(128mmol)を添加した。これを室温で72時間攪拌した。反応物をろ過し、生じた母液を黄色の油状物に濃縮し、40分間にわたってヘキサン−20%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た。
火炎乾燥したフラスコ内において、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(6.3mL、37.1mmol)をTHF(20mL)に添加した。窒素下で−78℃に冷却した。ここへ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、12mL、30.3mmol)を滴下した。−78℃で更に5分間攪拌した後、反応物を氷浴から取り出し、0℃に加温して、次いで−78℃に再度冷却した。2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン(4.5g、27mmol)を5分間にわたり滴下した。これを30分間攪拌した後、(Z)−N−(2−(1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンタ−3−エニル)エチリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(11.6g、33.7mmol)を5分間にわたって添加した。これを3時間攪拌した後、飽和重炭酸溶液(100mL)で反応停止し、氷浴を取り除いた。生成物をEtOAc(3×75mL)で抽出し、塩水で洗浄して、濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製した。所望の化合物がより早く流れるスポットはRf=0.2においてであり、UVが活性である。これらの生成物の画分を合わせ、濃縮して、生成物を得た。
窒素下において、(2S)−N−(2−(1−(tertブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンタ−3−エニル)−1−(2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジ−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(600mg、1.2mmol)をDMSO(10mL)中に溶解した。ここへ、粒状のフッ化セシウム(535mg、3.5mmol)を添加した。窒素下において、混合物を130℃で8時間加熱し、次いで室温まで冷却して、飽和重炭酸ナトリウム200mL上に注いだ。生成物をEtOAc(3×75mL)で抽出した。塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得て、メタノール(10mL)中に溶解した、ここへ、ジオキサン(20mL)中の4N HClを添加した。これを室温で1時間攪拌し、黄色がかった残留物に濃縮した。未精製の塩を10%炭酸ナトリウムで遊離塩基化し、乾燥させ、濃縮して、遊離アミン生成物を得た。MS m/z=273.2(M+1)。
3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロペンタ−3−エン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミンを使用し、下記の実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を得た。検出されたMS:m/z:496(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−エチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(S)−2,3−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル4−メトキシベンゾアート
(R)−2,3−ジヒドロキシプロピル4−メトキシベンゾアート(4.800g、21.2mmol;Corey,E.J.;Guzman−Perez,A.;及びNoe,M.C.J.Am.Chem.Soc.1995、117、10805−10816に記載の方法に従う。)を含有する1.0Lの丸底フラスコへ、DCM(100mL)を添加し、混合物を0℃で5分攪拌した。この時、TEA(8.87mL、63.7mmol)を添加し、反応物を5分間攪拌した後、tert−ブチルジメチルシリルトリフラート(10.2ml、44.6mmol)を、シリンジを通して滴下した。反応物を1時間攪拌し、次いでHCl(0.1N、100mL)中に注ぐことにより反応停止した。水層をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物をHCl(0.1N、2×150mL)、重炭酸ナトリウム(1×150mL、飽和)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した溶液をシリカゲルのプラグに通し、濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
(S)−2,3−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル4−メトキシベンゾアート(9.200g、20mmol)を含有する1.0Lの丸底フラスコへ、DCM(100mL)を添加し、混合物を−78℃で5分間攪拌した。この時、DIBAL−H(1.0M、ヘキサン)(61ml、61mmol)をシリンジにより添加した。反応物を30分間攪拌し、次いでMeOH(4.1ml、101mmol)で反応停止した。酒石酸ナトリウムカリウム(飽和、200mL)及びDCM(100mL)を添加し、溶液を23℃に加温して、3時間攪拌した。水層をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を得た。
(S)−2,3−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−1−オール(4.70g、14.7mmol)を含有する500mLの丸底フラスコへ、DCM(100mL)を添加し、混合物を23℃で2分間攪拌した。この時、重炭酸ナトリウム(3.69g、44.0mmol)及びデス−マーチンペリオジナン(7.46g、17.6mmol)を一回で添加し、反応物を1.5時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム(6.95g、44.0mmol)を一回で添加し、続いて重炭酸ナトリウム(飽和、250mL)及びジエチルエーテル(250mL)を添加することにより、反応を停止した。反応停止した反応物を45分間攪拌し、次いで透明の層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム(2×250mL)、水(1×250mL)及び塩水(1×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油状物5.00gを得た。ヘキサン中の20%EtOAcにおいてRf=0.80、UVなし、アニスアルデヒドでピンク/オレンジに着色する。水層をエーテル(2×125mL)で逆抽出した。合わせた逆抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油状物200mg未満を取得した。
(R)−2,3−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(4.670g、14.7mmol)を含有する500mLの丸底フラスコへ、DCM(100mL)を添加し、混合物を23℃で2分間攪拌した。この時(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.13g、17.6mmol)及び硫酸銅(II)(5.85g、36.6mmol)(100gのFlukaの瓶)を添加し、反応物を3日間攪拌した。この時、TLCは全アルデヒドの消費を示した。未精製反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、固体の銅塩を除去した。有機層を濃縮し、油状物7.50gを取得して、ヘキサン中の10−35%EtOAcで330gIscoカラムにおいて、表題化合物を白い固体として得た。ヘキサン中の20%EtOAcにおいてrf=0.50、UVが活性及びアニスアルデヒドで黄色に着色する。
ジエチルエーテル中の0.25Mの(3−クロロ−5−フルオロベンジル)マグネシウムクロリド(13040μl、3260μmol)を含有する500mLの丸底フラスコを−78℃で5分間攪拌した。この時、TMEDA(492μl、3260μmol)を、シリンジを通して添加し、次いでTHF(10mL)をシリンジで添加して、混合物を15分間攪拌した後、(S,E)−N−((S)−2,3−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(550.00mg、1304μmol)(THF14mL)をシリンジで添加した。反応物を30分間攪拌し、次いで塩化アンモニウム(飽和、100mL)で反応停止した。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液をろ過し、濃縮して、粗油状物1.30gを取得し、120gのISCOカラム上で精製して、表題化合物を得た。ヘキサン内の20%EtOAc中においてRf=0.40。
(S)−N−((2S,3S)−3,4−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(350.00mg、618μmol)を含有する50mLのポリプロピレンの瓶へ、THF(10mL)を添加し、混合物を0℃で5分間攪拌した。この時点で、ピリジン(2699μl、33371μmol)をシリンジを通して添加し、その後、HF−ピリジン、70%HF 30%ピリジン(1782μl、19775μmol)をシリンジで添加した。反応物をこの温度で2時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム(飽和、150ml)中に注ぐことにより反応停止した。水層をEtOAc94×75mL)で抽出した。合わせた混合物をHCl(0.1N、3×100mL)、重炭酸(飽和、100mL)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液をろ過し、濃縮して、黄色の油状物を取得し、40gISCOカラム上にて精製し、表題化合物を得た。
250mlの丸底フラスコへ、(S)−N−((2S,3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(160.00mg)及びDCM(10ml)を添加し、続いて重炭酸ナトリウム(148.7mg、5当量)及びデス−マーチンペリオジナン(195.1mg、1.30当量)を添加した。反応物を2時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム(飽和、100mL)で反応停止して、チオ硫酸ナトリウム(391.7mg、2477μmol)をジエチルエーテル(100ml)とともに添加した。反応停止した反応物を2時間攪拌し、次いで水層をエーテル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、固体/油状物の混合物1280gを取得し、シリカゲルカラム(ヘキサン中20%EtAOc)上で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
(S)−N−((2S,3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(75.00mg、167μmol)を含有する150mLの丸底フラスコへ、DCE(3mL)を添加し、混合物を23℃で2分間攪拌した。この時、DCE(5mL)中の6−エチル−2,2−スピロシクロブチル−8−アザクロマニル−4−アミン(36mg、167μmol)を添加し、オルソギ酸メチルエステル(276μl、2500μmol)を、シリンジを通して添加した。イミンが形成したことをFIA/MSが示すと、反応物を20分間攪拌した。この時点で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(141mg、667μmol)を一回で添加し、反応物を12時間攪拌した。重炭酸ナトリウム(10%、30mL)の添加により反応を停止し、DCM(50mL)で希釈した。水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液をシリカゲルのプラグに通し、EtOAcで溶出して、濃縮し、高真空に置き、表題化合物を無色の油状物として得た。
100mLの丸底フラスコへ、MeOH(10mL)を添加し、混合物を0℃5分間攪拌した。この時、塩化アセチル(2518μl、35409μmol)を、シリンジを通して添加し、反応物を20分間攪拌した後、反応物質1(105.00mg、16μmol)を含有するフラスコへ、この反応物を添加した。反応物を23℃で24時間攪拌し、LC/MSにより確認した。反応物を更に2日間攪拌し、次いで溶媒を回転式蒸発装置により除去した。残留物を高真空で3時間置いた。塩化アセチルを無水MeOHと反応させ、メチルアセタート及びHClを生成することに注意する。上記で説明する方法において、HClは、この化合物及び類縁体合成に関与するスルフィニル又は他の保護基の除去に対する反応試薬である。或いは、市販の試薬のHCl(例:ジオキサン中の4.0M)を直接的に使用できる。
DMF中の1−(1H−イミダゾール−1−イル)エタノン(18mg、159μmol)及び(2R,3S)−3−アミノ−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)ブタン−2−オールを使用し、表題化合物を調製した。粗反応物を逆相HPLC中に入れ、透明の画分を収集して、炭酸ナトリウム(3×EtOAc)の添加後に抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題化合物を白い固体として得た。検出されたMS:m/z:476(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(S)−N−((2S,3S)−3,4−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−フルオロフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
3−フルオロベンジル)マグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中の0.25M)(139ml、35mmol)、TMEDA(5.2ml、35mmol)及び(S,E)−N−((S)−2,3−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.890g、12mmol)を使用し、実施例464の段階5に記載の方法によって表題化合物を調製した。
(S)−N−((2S,3S)−3,4−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−フルオロフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.600g、4.9mmol)を含有する500mLの丸底フラスコへ、EtOH(25ml)を添加し、混合物を0℃で15分間攪拌した。この時、HCl(ジオキサン中4N)(3.7ml、15mmol)を、シリンジを通して添加した。LC/MS76877−2−1及びTLCにより、反応物を1時間の時点で監視した(100%EtOAc、アミノビスTBS;Rf=0.80、UV活性、アニスアルデヒドでオレンジに着色、第一級アルコール保護のないアミン、Rf=0.45−0.1のストリーク、UV活性、アニスアルデヒドで白に着色)。反応物を0℃で3時間攪拌し、次いでTEA(4.1ml、29mmol)を素早く滴下し、白い固体を形成した。LC/MSが、TEAの中和工程において第二級TBSエーテルが除去されていないことを確認した。回転式蒸発装置により、EtOHを約15mL除去し、次いでDCM(10mL)を添加して、固体を溶液中に入れた。この時、(BOC)2O(2.3ml、9.8mmol)を一回で添加し、反応物を1時間攪拌して、次いでジエチルエーテル(300ml)中に注いだ。有機層を塩化アンモニウム(3×150mL、飽和)及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の粗油状物を得た。所望の生成物は、ヘキサン内の35%EtOAc中においてRf=0.40、UV活性、アニスアルデヒドで白に着色、モリブデンで紫に着色した。粗油状物を120gのIscoカラム(ヘキサン中の10−35%EtOAc)上で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
tert−ブチル(2S,3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブタン−2−イルカルバマート(170.00mg、411μmol)を含有する150mLの丸底フラスコへ、DCM(10mL)を添加し、混合物を23℃で2分間攪拌した。この時点で、ピリジン(299μl、3699μmol)を、シリンジを通して添加した後、デス−マーチンペリオジナン(262mg、617μmol)を一回で添加した。反応物は透明の溶液を呈しており、1時間攪拌した後、シリカゲルカラム(20%EtOAc)へ直接装填した。精製した生成物を濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
本明細書の実施例464の段階8から10に記載されている方法を使用し、表題化合物を調製した。逆相HPLCにより最終生成物を精製し、純粋な画分を加水分解して、表題化合物を白い固体として得た。検出されたMS:m/z=484(M+1)。
N−((2S,3R)−4−((S)−2,2−スピロシクロプロピル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アセトアミド
段階1:1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロプロパノール
メチル3,3−ジメトキシプロパノアート(17.6500g、119mmol)を含有する1.0Lの丸底フラスコへ、THF(150ml)及びジエチルエーテル(150ml)を添加し、混合物を0℃で15分間攪拌した。この時点で、テトラ−イソプロポキシチタニウム(6.98ml、23.8mmol)を一回で添加した後、エチルマグネシウムブロミド(99.3ml、298mmol)を、シリンジを通して滴下した。反応物を23℃に加温し、14時間攪拌した後、0℃に再冷却した。この温度で5分後、水(15ml)を添加し、固体を形成した。ジエチルエーテル(200ml)を添加し、反応停止した反応物を10分間攪拌した後、硫酸マグネシウムのプラグを通してろ過した。ろ液を追加の硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油状物を得た。未精製物質を次の反応で直接的に使用した。
1−(2,2−ジメトキシエチル)シクロプロパノール(17.400g、119mmol)を含有する2.0Lの丸底フラスコへ、DCM(550ml)を添加し、混合物を0℃で15分間攪拌した。2,4,6−コリジン(63.1ml、476mmol)を添加し、反応物を5分間冷却した後、tert−ブチルジメチルシリルトリフラート(27.3ml、119mmol)を10分間にわたり添加した。反応物を20分間攪拌し、次いでTLCで分析し、全第三級アルコールがそのTBSエーテルとして保護されたことを示した。従って、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(53.8ml、238mmol)をシリンジを通して10分間にわたり添加した。20分後、TLCは、全物質がベースラインのRf物質(混合アセタール)に転化したことを示し、次いで水(300ml)を添加して、反応物を一晩攪拌した。層を分離した。DCMを希HClで洗浄し、2,4,6−コリジンを除去した。水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを通してろ過した。所望の画分を収集し、生成物を得た。
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロプロピル)アセトアルデヒド(5.00g、23.3mmol)(TESOHとともに未精製10.5g、1H NMRは不純物に対し約50/50sm示した。)を含有する1.0Lの丸底フラスコへ、DCM(200mL)を添加し、混合物を23℃で5分間攪拌した。この時点で、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.83g、23.3mmol)及び無水硫酸銅(2.58ml、58.3mmol)を添加し、反応物を40時間攪拌した。銅塩をセライトのろ過により除去した。ろ液を濃縮し、黄色の油状物を取得して、330gのIscoカラム(ヘキサン中の5−20%EtOAc)上で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.21ml、13.0mmol)、ブチルリチウム(4.62ml、11.6mmol)、2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン(1.610g、9.63mmol)及び(R,E)−N−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロプロピル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.97g、12.5mmol)を使用し、実施例272の段階7に記載の方法に従って調製した。所望の生成物は、より高いRf(約3:1比)(ヘキサン内の35%EtOAc中においてRf=0.45)を伴う立体異性体である。
(26R)−N−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロプロピル)−1−(2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.03g、2.12mmol)を含有する500mLの丸底フラスコへ、THF(13ml)を添加し、混合物を23℃で5分間攪拌した。この時点で、TBAF(THF中1.00M)(2.12ml、2.12mmol)を添加し、TLCは、TBS基が最初の5分で除去されたことを示した。30分後、TLCは、転位を23℃で開始したことを示した(より高いRfスポット=ヘキサン内の35%EtOAc中において0.80、UV活性、アニスアルデヒドでピンクに着色)。従って、EtOH(5ml)及びHCl(ジオキサン中4N、5ml)を添加し、反応物を1時間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウム中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を未精製の無色の油状物として得た。
1−(2−アミノ−2−(2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)エチル)シクロプロパノール(未精製)(750.00mg、2816μmol)を含有する500mLの丸底フラスコへ、THF(200mL)を添加し、混合物を23℃で5分間攪拌した。この時点で、KHMDS(トルエン中0.5M)(5632μl、2816μmol)を、シリンジを通して2分間にわたり添加した。TLCは、10分の時点で、全出発物質を消費し、若干更に低いRfの化合物へ転化したことを示した。反応物を炭酸ナトリウム(10%、100ml)中に注ぎ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせたEtOAcを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。水層を合わせ、次いでDCMで逆抽出した。合わせた有機物を濃縮し、生じた残留物を、短いシリカゲルカラムを通して精製し(EtOAc−EtOAc中の10%MeOH(NH3中2M))、表題化合物を黄色の油状物として得た。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法によって表題化合物を調製し、表題化合物を逆相HPLCにより精製し、白い固体として単離した。検出されたMS:m/z:470(M+1)。
段階1:2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン
N2下において、0℃にて、DMF(300mL)中の6−ブロモピリジン−3−オール(25g、144mmol)の溶液へ、NaH(5.7g、144mmol)を5分間にわたり少量ずつ添加した。反応物を1時間攪拌し、次いでクロロ(メトキシ)メタン(12g、144mmol)を添加して、反応物を0℃で更に1時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム(500mL)をゆっくりと添加し、懸濁液を30分間攪拌して、室温に加温した。溶液をEtOAc(3×400mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(500mL)、飽和NaCl(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、表題化合物を茶色の油状物として得た。
N2下において、0℃にて、THF(5mL)中の2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(30.5g、140mmol)の溶液へ、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)(4.88g、5.5mmol)を添加し、続いてネオペンチルマグネシウムクロリド(155mL、155mmol)を2分間にわたり滴下した。添加後、冷却浴を取り除き、反応物を室温で3時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl(500mL)を添加して、水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、赤い油状物を得た。シリカプラグを通して真空ろ過により精製を行い(9×7cm、乾燥充填、10−20%EtOAc/ヘキサン)、5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジンを淡黄色の油状物として得た。
−78℃にて、THF(200mL)中の5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン(16.5g、79mmol)の溶液へ、tert−ブチルリチウム(46ml、79mmol)(ペンタン中の1.7M)を2分間にわたりカニューレで添加した。反応物を−78℃で30分間攪拌し、アセトアルデヒド(11ml、197mmol)を添加した。反応物を−78℃で10分間攪拌し、次いで反応物を室温に加温し、3時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(400mL)の添加により反応停止し、EtOAc(3×200mL)で抽出して、合わせた有機層を飽和NaCl(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、オレンジ色の油状物を取得し、ISCO上のクロマトグラフィーにより精製し(330gSiO2、10%−50%EtOAc/ヘキサン)、1−(5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノール
を透明で淡黄色の油状物として得た。
0℃にて、CHCl3(500mL)中の1−(5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノール(24.4g、96.3mmol)及び重炭酸ナトリウム(32.4g、385mmol)の溶液へ、デス−マーチンペリオジナン(53.1g、125mmol)を添加した。反応物を5時間攪拌し、飽和Na2SO3水溶液(300mL)で反応停止し、CH2Cl2(3×250mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、黄色の油状物を得た。ISCOにより精製し(330gSiO2、20%EtOAc/ヘキサン)、1−(5−メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノンを透明で無色の油状物として得た。
(2:1:1)5M HCl:i−PrOH:THF(800mL)中の1−(5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノン(21.6g、86mmol)の溶液を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮して、TFA及びi−PrOHを除去した。過剰固体のNaHCO3(50g)を含有する飽和NaHCO3水溶液(500mL)の溶液へ、HCl水溶液中の生成物から成る生成溶液をゆっくりと添加することによって反応停止した。水層をCH2Cl2(3×250mL)で抽出し、有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(250mL)で洗浄して、乾燥させ、(MgSO4)、濃縮して、1−(5−ヒドロキシ−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノンを茶色の油状物として得た。
ディーンスタークトラップを用いて、トルエン(300mL)中の1−(5−ヒドロキシ−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノン(14.8g、71mmol)(76894−11)、ヒューニッヒ塩基(12ml、71mmol)、ピロリジン(8.9ml、107mmol)及びシクロブタノン(13ml、179mmol)の混合物を140℃の油浴中において2時間加熱した。混合物を室温に冷まし、次いでEtOAc(25mL)で希釈し、H2O、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。ISCOにより精製し(120gSiO2、10−20%EtOAc/ヘキサン)、表題化合物を黄色の固体として得た。
2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オン(5.00g、19mmol)をCHCl3100ml中に溶解し、0℃に冷却して、mCPBA(10.0g、58mmol)を少量ずつ添加し、反応物をN2下で攪拌し、ゆっくりと室温に加温し、攪拌を17時間続行した。次いで、混合物を0℃に冷却し、1M NaOH(100mL)を添加して、10分間、攪拌を激しく継続した。混合物をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発して、表題化合物を白い固体として得た。
2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オン(5.3g、19mmol)をホスホリルトリクロリド(20mL、218mmol)中で取り出し、N2下において、混合物を80℃に2時間加熱した。激しく攪拌した低温10%NaCO3水溶液(300mL)をゆっくり添加することにより、反応混合物を反応停止し、EtOAc(3×200mL)で抽出して、合わせた有機層を飽和NaCl(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、茶色の油状物を得た。ISCOにより精製し(120gSiO2、10%EtOAc/ヘキサン)、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。
0℃にて、THF(20mL)中の(s)−2−メチル−cbs−オキサザボロリジン(1.7ml、1.7mmol)の攪拌した溶液へ、ボラン−メチルスルフィド錯体(14ml、28mmol)を添加し、続いてTHF(40mL)中の8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オン(4.90g、17mmol)の溶液を、シリンジポンプを通して2.8時間滴下した。反応物を更に30分間攪拌し、次いで、HCl5mLを添加した後、0℃にて、5M HCl(25mL)を滴下(1滴/10秒)することにより反応停止し、発泡を停止して、氷浴を取り除くことで添加速度を上昇させた。反応物を室温で更に2時間攪拌した。反応物を0℃に再冷却し、5M NaOH(27mL)で中和した。その後、混合物をEtOAc(2×150mL)で抽出し、飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。ISCO(120gSiO2、20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、表題化合物を白い泡状物として得た。
トルエン(43mL)中の(R)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オール(2.33g、7.9mmol)の溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド(2.4ml、11mmol)、次いで1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)−7−ウンデセン(1.6ml、11mmol)を添加した。N2下において、反応物を室温で4日間攪拌した。まずは、淡黄色の溶液が、黄色の濁った/不透明の溶液へと10分後に変化した。水(100mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、表題化合物を茶色の油状物として取得し、これを精製せずに次の段階で使用した。
0℃にて、10:1のTHF/H2O(44mL)中の(S)−4−アジド−8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン(2.21g、6.9mmol)の溶液へ、NaOH(3.0ml、15mmol)(5N)を添加した。5分後、トリメチルホスフィン(2.4ml、28mmol)を4分間にわたり添加した。N2の発生が起こると、反応物は茶色からピンクに、さらに紫になった。反応物を室温に加温すると氷浴が融け、合計15時間攪拌した。混合物を0℃に再冷却し、5N HCl(25mL)を添加した。生じた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を2.5N HCl(2×25mL)で洗浄した。合わせた水層を0℃に冷却し、5N NaOH(100mL)でpH14へと塩基性化した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を粘着性の黄色の油状物として得た。合わせた有機層を上記からの粗生成物と合わせ、濃縮して、黄色の粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより粗油状物を精製し(5×15cmSiO2、0−10%MeOH/CH2Cl2の勾配溶出)により、表題化合物を黄色の油状物として得た。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−クロロ−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
(S)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−アミン及びN−((2S,3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−イル)アセトアミドを使用し、実施例466の方法と同様の方法で表題化合物を合成し、表題化合物を無色の固体として得た。MS m/z:518.2(M+1)。
N−((2S,3R)−4−((S)−2,2−スピロシクロブチル−8−(メチルアミノ)−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アセトアミド
アルゴン下において、火炎乾燥したマイクロウェーブバイアルへ、N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−クロロ−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド(60mg、95μmol)、Pd2dba3(17mg、19μmol)及びDavePhos(16mg、42μmol)を添加する。バイアルにN2を5回吹き付け、次いでメタンアミン(949μl、1898μmol)及びLiHMDS(475μl、475μmol、THF中の1.0M)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロウェーブ内で110℃にて10分間加熱した。30分間にわたり、水(0.1%TFA)中の10%(v/v)から100%MeCN(0.1%v/vTFA)の線形勾配で45ml/分にて溶出するPhenomenex Synergiカラム(5ミクロン、MAX−RP、80Å、150×30mm)上の逆相HPLCにより反応混合物を直接的に精製し、表題化合物を白い非晶質固体として得た。MS m/z:513.2(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(メチルオキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
2mLのマイクロウェーブバイアルへ、炭酸セヒウム(283mg、869μmol)、ジ−tert−ブチル(2−(2−イソプロピルナフタレン−1−イル)−3,4,5,6−テトラメチルフェニル)ホスフィン(71mg、159μmol)、酢酸パラジウム(II)(33mg、145μmol)及びN−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−クロロ−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド(75mg、145μmol)を添加し、バイアルを5×のN2で通気し、次いでメタノール(160μl、3619μmol)及びトルエン(1mL)を同時に添加した。反応物をマイクロウェーブ内で110℃にて30分間加熱した。LCMSは、100%の転化を示した。反応混合物をシリカゲルの小プラグを通してろ過し、30分間にわたり、水(0.1%TFA)中の10%(v/v)から100%MeCN(0.1%v/vTFA)の線形勾配で45ml/分にて溶出するPhenomenex Synergiカラム(5ミクロン、MAX−RP、80Å、150×30mm)上の逆相HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を褐色の非晶質固体として得た。MS m/z:514.2(M+1)。
実施例634から650及び652、式I及びIIの様々なB及びV−R2基の合成に対する一般的方法
実施例472に記載の方法に従って、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(チアゾール−4−イル)プロパン酸から本化合物を調製した。
段階1:(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチル−4−(チアゾール−4−イルメチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート
1H−イミダゾール(0.026g、0.38mmol)及びtert−ブチルクロロジメチルシラン(0.053g、0.35mmol)とともに、(4S,5S)−tert−ブチル5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(チアゾール−4−イルメチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.096g、0.29mmol)をDMF(1mL)中に溶解した。反応物を2時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈して、水で二回、塩水で一回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を提供し、これを精製せずに次の段階で使用した。
(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチル−4−(チアゾール−4−イルメチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.100g、0.23mmol)をTHF(2.5mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(0.12ml、0.29mmol)を添加し、反応物を−50℃で40分間攪拌し、続いてヨードメタン(0.018ml、0.29mmol)を添加した。40分間の攪拌後、反応を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物を得た。MS m/z=457.3(M+1)。
(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチル−4−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.100g、0.129mmol)をTHF(4mL)中に溶解し、0℃に冷却した。次に、TBAF(0.547ml、0.547mmol)を滴下し、反応物を1時間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(2.5:1のヘキサン/EtOAc)により精製し、表題化合物を得た。
実施例472に記載されている方法と同様の方法で、表題化合物を調製した。MS m/z=371.3(M+1)。
段階1:(4S,5S)−tert−ブチル4−((2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−4−イル)メチル)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M)(0.148g、0.334mmol)の滴下の際、THF(3mL)中の(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリル)メチル)−2,2−ジメチル−4−(チアゾール−4−イルメチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.148g、0.334mmol)を−78℃に冷却した。溶液を−50℃に40分間加温し、次いで−78℃に冷却した。THF(2mL)中のTBS−Cl(0.0605g、0.401mmol)を滴下し、溶液を飽和塩化アンモニウムで反応停止する際、溶液をゆっくりと0℃に加温した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物を取得し、更に精製せずに使用した。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M)(0.119ml、0.296mmol)を滴下する際、THF(3mL)中の(4S,5S)−tert−ブチル4−((2−(tert−ブチルジメチルシリル)チアゾール−4−イル)メチル)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.150g、0.269mmol)を−78℃に冷却した。溶液を−50℃に40分間加温し、次いで−78℃に冷却した。1−ヨードプロパン(0.549g、0.323mmol)を滴下し、溶液をゆっくりと−50℃に加温し、1時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物を取得し、これを更に精製せずに次の段階で使用した。
TBAF(0.808ml、0.808mmol)の添加時、(4S,5S)−tert−ブチル4−((2−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−プロピルチアゾール−4−イル)メチル)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラートをTHF(3mL)中に溶解し、0℃に冷却した。反応物を1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物を得た。
ヨウ素(0.0140g、0.0553mmol)を亜鉛(0.542g、8.29mmol)に添加し、固体混合物を10分間真空下で加熱した。フラスコを窒素で三回通気し、冷却した。DMF(0.5mL、窒素で脱気)を添加し、懸濁液を0℃に冷却して、DMF(2.8mL)中の(R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヨードプロパノアート(1.82g、5.53mmol)を滴下しながら攪拌した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで30分間室温にした。1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.50g、5.53mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.101g、0.111mmol)及びジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(S−Phos)(0.182g、0.442mmol)を添加した。フラスコに窒素を吹き付け、40℃で加熱した。3時間後、反応物を冷却し、EtOAc及び約9:1の飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウムの水溶液間に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(6:1のヘキサン/EtOAc)、(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアートを得た。
(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート(6.20g、17.9mmol)をTHF(180mL)中に溶解し、0℃に冷却した。0.2MのLiOH水溶液(89.3ml、17.9mmol)を滴下し、20分間攪拌した後、TLC分析は(2:1ヘキサン/EtOAc)、出発物質が存在しないことを示した。反応物のPHを1N HClで慎重にPH=8へと調節した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、有機物を1%重炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出し、合わせた水層を慎重にPH=4にして、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸を取得して、更に精製せずに使用した。
本明細書で実施例472に記載されている方法に従い、表題化合物を調製した。
本明細書で実施例472に記載されている方法に従い、表題化合物を調製した。
段階1:(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート
TBSACl及びイミダゾールの存在下において、(4S,5S)−tert−ブチル5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラートを使用し、実施例472に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成し、更に精製せずに使用した。
(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.150g、0.344mmol)をTHF(3.5mL)中に溶解し、0℃に冷却した。塩化アセチル(0.0256ml、0.361mmol)を添加し、反応物を30分間攪拌した後、メチルマグネシウムブロミド(0.294ml、0.412mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に加温し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を9:1の飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウムの水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をイソプロピルアセタート(4mL)中に溶解し、50℃に加熱した後、DDQ(0.117g、0.515mmol)を添加した。30分後、反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで二回、水、塩水で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。2:1ヘキサン/EtOAcでシリカゲルのプラグに混合物を通し、濃縮して、表題化合物を得た。MS m/z=451.3(100%、M+1)。
(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチル−4−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.083g、0.18mmol)をTHF(2mL)中に溶解し、0℃に冷却した。次に、TBAF(0.28ml、0.28mmol)を滴下し、反応物を1時間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し(19:1DCM/MeOH)、表題化合物を得た。MS m/z=337.2(100%、M+1)。
本明細書における実施例478に記載されている方法に従って、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2−クロロピリジン−4−イル)プロパン酸から表題化合物を調製した。
TBSCl及びイミダゾールの存在下において、(4S,5S)−tert−ブチル4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラートを通し、実施例475の段階1と同様の方法で表題化合物を合成して、更に精製せずに使用した。
ジメチルエタノールアミン(0.128ml、1.27mmol)を無水ヘキサン(1.4L)に添加し、0℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(1.02ml、2.55mmol)を滴下し、30分間攪拌した後、−78℃に冷却した。ヘキサン(1mL)中の(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.200g、0.425mmol)を滴下し、溶液を−78℃で1時間攪拌して、濃いオレンジ色の溶液を得た。THF(3.2mL)中のMeI(0.106ml、1.70mmol)を滴下し、反応物をゆっくりと0℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を取得し、精製せずに次の段階で直接使用した。
(4S,5S)−tert−ブチル5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−4−((2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.206g、0.425mmol)をTHF(4mL)中に溶解し、0℃に冷却した。TBAF(0.637ml、0.637mmol)を混合物に滴下し、反応物を1時間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムで反応停止し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(19:1DCM/MeOH)、次いで逆相HPLCにより未精製物質を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:371.3(100%、M+1)。
(4S,5S)−tert−ブチル4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.200g、0.560mmol)をメタノール中の25%ナトリウムメトキシド溶液(12.8ml、56.0mmol)中に溶解し、12時間還流して、冷却した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、(4S,5S)−tert−ブチル5−(ヒドロキシメチル)−4−((2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラートを得た。MS m/z:353.3(100%、M+1)。
MeI(0.0798ml、1.28mmol)を加えたメタノール(17mL)中において、(4S,5S)−tert−ブチル5−(ヒドロキシメチル)−4−((2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.281g、0.797mmol)を48時間還流した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20:1DCM/MeOH)により精製し、収集した出発物質とともに表題化合物を得た。
0℃に冷却したトリフルオロエタノール(20.0ml、276mmol)へ、NaH(鉱物油中60重量%)(0.672g、16.8mmol)を慎重に添加し、室温で30分間攪拌した。NMP10ml中に溶解した(4S,5S)−tert−ブチル4−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(0.400g、1.12mmol)ヘ、生成した溶液を添加し、生じた溶液を180℃に設定したマイクロウェーブで30分間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、水で繰り返し洗浄した。合わせた水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2:1−1:1のヘキサン/EtOAc)により生成物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z=421.3(100%、M+1)。
(R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヨードプロパノアート及び2,4−ジクロロチアゾール(Reynaud,Pierre;Robba,Max;Moreau,Robert C;New sysnthesis of the thiazole ring;Bulletin de la Societe Chimique de France(1962),1735−8に従って調製)を使用し、実施例475に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成した。MS m/z:321(23%、M+1)、265.0(100%、M−55.1)。
(R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヨードプロパノアート及び2−ブロモベンゾフランを使用し、実施例475に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成した。(MS m/z:220.1(100%、M−99)。
(R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヨードプロパノアート及び4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用し、実施例475に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成した。
(R)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヨードプロパノーアト及び5−ブロモ−2−(トリイソプロピルシリル)チアゾール(Stangeland,Eric L.;Sammakia,Tarek,Use of Thiazoles in the Halogen Dance Reaction:Application to the Total Synthesis of WS75624B、Journal of Organic Chemistry(2004),69(7),2381−2385に従って調製)を使用し、実施例475に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を合成した。MS m/z:443.3(100%、M+1)。
N−((1R,2S)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(4−ピリジニルメチル)プロピル)アセトアミド
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(4−ピリジニルメチル)プロピル)アセトアミドの合成の最終段階に従った生成物により、本化合物を副ジアステレオマーとして単離した。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)メチル)プロピル)アセトアミド
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル)メチル)プロピル)アセトアミド(0.150g、0.302mmol)及びNaI(0.679g、4.53mmol)をHOAc(3mL)中で還流した。3時間後、反応物を濃縮し、クロロホルム中に溶解した。有機層を1N NaOH、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相HPLCにより直接的に精製して、表題生成物をTFA塩として得た。MS m/z:483.3(100%、M+1)。
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート
DCM(50mL)中の(S)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン(4.81g、17.9mmol)ヘ、トリエチルアミン(3.74ml、26.8mmol)及びBOC無水物(5.07g、23.2mmol)を添加し、TLC分析(20:1DCM/MeOH)が反応の完了を示すまで(12時間)、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、未精製物質をEtOAc中で取り出し、飽和塩化アンモニウム、水、塩水で二回洗浄して、濃縮した。シリカゲルの短カラム(10:1ヘキサン/EtOAc−4:1ヘキサン/EtOAc)により生成物を精製し、表題生成物を得た。
(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマートをDMF(60mL)中に溶解し、0℃に冷却した。NaH(鉱物油中60重量%)(0.858g、21.4mmol)を慎重に添加し、溶液を40分間攪拌した。臭化アリル(1.62ml、18.8mmol)を添加し、反応物を45分間攪拌して、次いで飽和塩化アンモニウムで希釈した。水を添加し、溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を更に精製せずに使用した。MS m/z:409.1(100%、M)。
(S)−tert−ブチルアリル(6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(7.02g、17.2mmol)をTHF(100mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(8.23ml、20.6mmol)を滴下し、濃いオレンジ色の溶液を得た。30分後、DMF(14.5ml、189mmol)を添加し、溶液を45分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム及び水の添加により反応停止した。水溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、(S)−tert−ブチルアリル(6−ホルミル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマートを生成物として取得し、更に精製せずに次の段階で使用した。MS m/z:359.2(100%、M+1)。
室温にて、DCM(40mL)中のジブロモトリフェニルホスホラン(1.87g、4.43mmol)の溶液へ、DCM(40mL)中の(S)−tert−ブチルアリル(6−(ヒドロキシメチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(1.45g、4.02mmol)を添加した。45分間の攪拌後、反応物を濃縮し、粗生成物の(S)−tert−ブチルアリル(6−(ブロモメチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマートをTHF(40mL)中で取り出した。別のフラスコ中において、ジイソプロピルアミン(3.58ml、25.3mmol)をTHF(100mL)に添加し、溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(9.65ml、24.1mmol)を添加し、溶液を0℃で20分間攪拌した。イソブチロニトリル(2.17ml、24.1mmol)を添加し、黄色の溶液を0℃で30分間攪拌した後、THF(40mL)中における中間体の(S)−tert−ブチルアリル(6−(ブロモメチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマートを滴下した。反応物を0℃で攪拌し、1時間後、イソブチロニトリルエノラート(THF(70mL)中における上記の同量のジイソプロピルアミン、n−ブチルリチウム、イソブチロニトリルから同様の方法で調製)の原溶液30mLを反応物に添加した。10分後、反応を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮し、シリカゲルカラム(1.5:1ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物を得た。MS m/z:412.3(100%、M+1)。
TFA(1.0ml、13mmol)を伴うDCM(2mL)中において、(S)−tert−ブチルアリル(6−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(0.100g、0.24mmol)を攪拌した。3時間後、反応物を濃縮した。粗生成物をDCM及び10%炭酸ナトリウム水溶液中で取り出し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、(S)−3−(4−(アリルアミノ)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。MS m/z:312.2(100%、M+1)。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法により、表題化合物を調製した。検出されたMS:m/z:511.2(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(3,3−ジフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(S)−tert−ブチルアリル(6−(2,2−スピロシクロブチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート
(S)−tert−ブチルアリル(6−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(0.708g、1.72mmol)をトルエン(12mL)中に溶解し、0℃に冷却した。ヘキサン中のDIBALの1.0M溶液(5.08ml、5.08mmol)を滴下し、反応物を1時間攪拌した。反応を1N HClで反応停止し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で希釈して、激しく3時間攪拌した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出して、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/EtOAc)により粗生成物を精製し、表題化合物を得た。
(S)−tert−ブチルアリル(6−(2,2−スピロシクロブチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(0.196g、0.473mmol)をDCM(1.5mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。DAST(0.150ml、1.13mmol)を添加し、反応物をゆっくりと室温に加温し、12時間攪拌した。反応を10%炭酸ナトリウム水溶液で慎重に反応停止し、DCMで希釈した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を更に精製せずに次の段階で直接使用した。
−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
実施例490の段階5及び段階6に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を調製した。検出されたMS:m/z:536.2(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチル−3−ブチン−1−イル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(S)−tert−ブチルアリル(6−(2,2−ジメチルブト−3−イニル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート
MeOH(6mL)中の(S)−tert−ブチルアリル(6−(2,2−スピロシクロブチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(0.233g、0.562mmol)及びOhira試薬(0.130g、0.674mmol)の溶液へ、炭酸カリウム(0.155g、1.12mmol)を添加した。15時間の攪拌後、反応物を10%炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。取得した生成物を更に精製せずに用いた。MS m/z:411.3(M+1)。
−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
実施例491の段階3に記載の方法に従った同様の方法で表題化合物を合成し、カラムクロマトグラフィーにより(20:1のDCM/MeOH)精製した。検出されたMS:m/z:510.2(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルブチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
実施例492の化合物(0.100g、0.196mmol)をMeOH(2mL)及びジアゼンジカルボン酸中に溶解し、ジカリウム塩(0.762g、3.92mmol)を添加した。MeOH(2mL)中のHOAc(0.673ml、11.8mmol)を不均一溶液にゆっくりと添加し、反応物を攪拌した。全ての酢酸を添加した後、溶液は黄色から透明になり、還元完了時に反応物を濃縮し、1N NaOH及びDCM間に分配した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄して、濃縮した。未精製物質を最小量のMeOH中に溶解し、逆相HPLCにより直接的に精製して、表題化合物を得た。MS m/z:514.2(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−7’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
段階1:2,6−ジフルオロ−3−ネオペンチルピリジン
500mLの丸底フラスコへ、エーテル(28.0ml、28mmol)中の1.0Mネオペンチルマグネシウムクロリドを添加し、氷浴を追加した。冷却後、THF(56.0ml、28mmol)中の0.5M塩化亜鉛(II)を滴下した。冷却浴を取り除き、45分間攪拌した後、反応物質1(0.26g、0.32mmol)を添加し、続いてTHF(10ml)中の2,6−ジフルオロ−3−ヨードピリジン(2.74g、8.0mmol)を滴下した。次いで、黄色の溶液を60℃に加熱した。一晩の攪拌後、反応物を冷却し、飽和NH4Clを慎重に添加した。反応混合物をEtOAc/水間に分配した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中の1%EtOAcで溶出するRedi−Sep(R)充填シリカゲルカラム(40g)を通してクロマトグラフにかけ、2,6−ジフルオロ−3−ネオペンチルピリジンを無色の油状物として得た。MS m/z:186(M+1)。
三首の丸底フラスコへ、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.34ml、2mmol)、THF(10mL)を添加し、及びエタノール/N2浴を追加した。−78℃に冷却し、ブチルリチウム(0.70ml、2mmol)を滴下した。数分間の攪拌後、溶液を−100℃に冷却し、THF(2mL)中の2,6−ジフルオロ−3−ネオペンチルピリジン(0.230g、1mmol)を滴下した。次いで、THF(3mL)中の(R,E)−N−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.71g、2mmol)で溶液を処理した。添加終了後、液体N2を沸騰蒸発させる際、反応物を0℃に加温した。その後、反応を水(10mL)で反応停止し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中の1%−20%EtOAcで溶出するRedi−Sep(R)充填シリカゲルカラム(120g)を通してクロマトグラフにかけ、N−((S)−2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)−1−(2,6−ジフルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.07g、11%収率)を提供した。この物質を精製せずに次の段階で使用した。MS m/z=517(M+1)。
150mLの丸底フラスコへ、N−((S)−2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)−1−(2,6−ジフルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.070g、0.14mmol)、THF(3mL)及びTHF中の1MのTBAF(0.14ml、0.14mmol)を添加した。反応物を室温で攪拌した。20分後、シリカゲルのプラグを通し、反応物をTHFと溶出した。生じたろ液を真空濃縮し、THF(20mL)中で取り出し、NaH(0.035g、0.88mmol、鉱物油中60%)中で処理した。反応物を40℃で16時間攪拌した。反応物を室温に冷まし、飽和NH4Clで反応停止し、EtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮して、N−((S)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。この物質を更に精製せずに用いた。MS m/z:383(M+1)。
500mLの丸底フラスコへ、N−((S)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.71g、4.5mmol)、ジクロロメタン(20mL)及びジオキサン中の4.0M塩化水素(2.00ml、8.0mmol)を添加した。反応物を室温で攪拌した。15時間後、反応物を飽和NaHCO3で洗浄し、有機層を真空濃縮した。生じた粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、DCM中の10%−50%EtOAcで溶出するRedi−Sep(R)充填シリカゲルカラム(12g)を通してクロマトグラフにかけ、(S)−7−フルオロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンを淡黄色の油状物として得た。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法で段階4からのアミンを使用し、’N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−7’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミドを無色の固体として得た。MS m/z:484(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:N−アリル−N−t−ブチルカルバマート−(4’S)−6’−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−アミン
エーテル(80mL)中のN−アリル−N−t−ブチルカルバマート−(4’S)−6’−(ブロモ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−アミン(4.12g、10.1mmol)の溶液を−78℃に冷却し、次いでt−ブチルリチウム(12.5ml、21.3mmol)を添加し、15分間攪拌した後、ピバルアルデヒド(3.80ml、3.50mmol)(注意:新たに蒸留)を添加した。5分後、LC−MSが、出発物質が消費したことを示す。飽和NH4Clで反応を反応停止し、有機層を分離した。有機層を先の試行反応物と合わせ、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中の0%から30%EtOAcで溶出するRedi−Sep(R)充填シリカゲルカラム(120g)を通してクロマトグラフにかけ、N−アリル−N−t−ブチルカルバマート−(4’S)−6’−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−アミンを黄色の油状物として得た。MS m/z:417(M+1)。
250mLの丸底フラスコへ、N−アリル−N−t−ブチルカルバマート−(4’S)−6’−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−アミン(4.01g、9.6mmol)、トルエン(100mL)を添加し、ドライアイス浴を追加し、20分間の冷却後、DAST(1.81ml、14mmol)を添加した。1時間後、LC−MSが反応物質1の消費を示す。飽和NH4Cl(20mL)で反応を反応停止した。層を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、金色の油状物を得た。油状物をMeOH(5mL)中で取り出し、ジオキサン(5.0ml、20mmol)中の4M HClで処理した。1.5時間後、LC−MSは変化を示さなかった。反応物を追加のHCl(5mL)で処理し、60℃に加熱した。5時間の攪拌後、溶液を室温に冷却した。更に16時間後、反応物を真空濃縮し、茶色の油状物を取得し、これをDCM中で取り出し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄して、真空濃縮し、N−アリル−(4’S)−6’−(1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−アミン(3.15g)を茶色の油状物として得た。MS m/z:319(M+1)。未精製物質を更に精製せずに次の段階で使用した。
250mLの丸底フラスコへ、N−アリル−(4’S)−6’−(1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−アミン(3.10g、9.7mmol)、脱気したDCM(80mL)及び1,3−ジメチルバルビツル酸(4.58g、29mmol)を添加した。5分間の攪拌後、パラジウムテトラキス(0.56g、0.48mmol)を添加し、溶液を40℃に加熱した。4時間後、10%Na2CO3(50mL)を含有する分液漏斗中へ溶液を注ぎ、層を分離した。有機層を再度10%Na2CO3(50mL)で抽出した。合わせた水層をDCM(50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中の50%−80%EtOAcで溶出するRedi−Sep(R)充填シリカゲルカラム(80g)を通してクロマトグラフにかけ、生成物及びトリフェニル−ホスフィンオキシドの混合物を提供した。物質をEtOAc中に採取し、HCl(1N、2×20mL)で抽出した。次いで、水層を中和し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を真空濃縮して、(4’S)−6’−(1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−アミン(1.81g、段階2及び3に対し69%)を無色の油状物として得た。MS m/z:279(M+1)。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法で段階3からのアミンを反応させ、表題化合物を白い固体として得た。MS m/z:502(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(シクロプロピルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(S)−tert−ブチル6−アリル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート
ジオキサン12mL中のPd2(dba)3(186mg、0.203mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(354mg、1.22mmol)、フッ化セシウム(3.08g、4.06mmol)及び(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマートの混合物に、窒素を30分間吹き付けた後、アリルトリブチルスタンナン(6.23mL、20.3mmol)で処理した。混合物を100℃に10時間加熱し、この時点で、反応物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和フッ化カリウム(50mL)、水及び塩水で次々と洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残留物を提供し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/z:331.2(M+1)。
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M、9.00mL、9.00mmol)の溶液を−10℃に冷却し、TFA(0.70ml、9.0mmol)と5分間にわたり滴下して処理した。更に5分間後、ジヨードメタン(0.70ml、9.0mmol)を添加し、反応混合物を10分間攪拌した。生じた懸濁液をジクロロメタン10mL中の(S)−tert−ブチル6−アリル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(0.580g、2.00mmol)の溶液で処理した。反応混合物を−10℃で30分間攪拌した後、室温に加温した。懸濁液をMeOH及び飽和重炭酸ナトリウム(5mL)で反応停止し、更に1時間攪拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、シリカの短プラグを通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗残留物を再度反応条件に置き、室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノール(5mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(5mL)で反応停止した。6N NaOH(15mL)を添加し、反応混合物を1時間攪拌した後、DCM(50mL)で希釈した。水溶液をDCM3×50mLで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:245(M+1)。
実施例464の段階8−10に記載の方法と同様に方法により、表題化合物を生成した。検出されたMS:m/z:468(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド
段階1:(S)−tert−ブチル6−(2−メチルアリル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート
ジオキサン3mL中のPd2(dba)3(133mg、0.145mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(252mg、0.869mmol)、フッ化セシウム(1.32g、8.69mmol)及び(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマートの混合物に、窒素を30分間吹き付けた後、トリブチル(2−メチルアリル)スタンナン(2.50g、7.24mmol)で処理した。混合物を90℃に10時間加熱し、この時、反応物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和フッ化カリウム(50mL)、水及び塩水で次々と洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残留物を提供し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%EtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/z:345(M+1)。
ヘキサン20mL中のジエチル亜鉛(1.0M、35.0mL、35mmol)の溶液を−10℃に冷却し、クロロヨードメタン(5.00mL、65mmol)で処理した。この温度で30分間攪拌した後、ジクロロメタン20mL中の(S)−tert−ブチル6−(2−メチルアリル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマートの溶液を添加し、反応物を室温まで加温し、更に10時間維持した。反応をメタノール(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(3mL)で反応停止した。次いで、スラリーをDIEA(0.80mL、4.00mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(1.0mL、4.0mmol)で処理し、3時間攪拌した。その後、反応物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、水及び塩水で次々に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して残留物を提供し、留物をDCM20mL中に採取し、−10℃にて、ヘキサン20mL中のジエチル亜鉛(1.0M、35.0mL、35mmol)及びジクロロヨードメタン(5.00mL、65mmol)の溶液を添加した。反応物を室温まで加温し、これを更に10時間維持した。反応をメタノール(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(3mL)で反応停止した。次いで、スラリーをDIEA(0.80mL、4.00mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(1.0mL、4.0mmol)で処理し、3時間攪拌した。続いて、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、水及び塩で次々に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−50%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:359(M+1)。
DCM10mL中の(S)−tert−ブチル6−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(0.860g、2.4mmol)及び2,6−ルチジン(2.80g、24.0mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリメチルシリルトリフラート(2.30ml、12.0mmol)で処理した。反応混合物を室温に加温し、10時間攪拌した後、酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)及び塩水で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、逆相HPLCで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:259(M+1)。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法により、表題化合物を生成した。検出されたMS:m/z:482(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:tert−ブチル(S)−6−(2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート
ジオキサン8mL中の(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3、4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(1.500g、4.06mmol)、Pd2(dba)3(0.186g、0.203mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(0.354g、1.22mmol)、2−メチルプロプ−2−エン−1−オール(1.38ml、16.2mmol)、フッ化セシウム(0.617g、4.06mmol)及びN−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(5.17ml、24.4mmol)の溶液に、窒素を30分間吹き付けた。次いで、反応容器を密閉し、80℃に10時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で反応停止し、水層をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0−50%EtOAc)により粗残留物を精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。MS m/z:361(M+1)。
DCM1.5mL中のtert−ブチル(S)−6−(2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(0.270g、0.749mmol)の溶液を−78℃に冷却し、DAST(0.218ml、1.65mmol)で処理した。反応混合物を室温まで加温し、8時間攪拌した。追加当量のDASTを添加し、反応混合物を2時間攪拌した後、EtOAc(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−30%EtOAc)により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:383(M+1)。
DCM2ml中のtert−ブチル(S)−6−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(0.110g、0.3mmol)の溶液をHCl(ジオキサン中4.0M、1.50ml、6.00mmol)で処理し、室温で10時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、2N NaOH(50mL)及び塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。MS m/z:283(M+1)。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法により、表題化合物を生成した。検出されたMS:m/z:506(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((2S)−3−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド及びN−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((2R)−3−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:tert−ブチル(S)−6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート
tert−ブチルジメチル(2−メチルアリルオキシ)シランを9−BBN(ジエチルエーテル中0.5M、53.0ml、26.0mmol)で処理し、生じた溶液に窒素を15分間吹き付けた後、室温で10時間攪拌した。別のフラスコにおいて、トルエン2mL及びTHF2mL中の酢酸パラジウム(100mg、0.500mmol)及びSPhos(700mg、2.00mmol)の溶液に窒素を30分間吹き付け、室温で1時間攪拌した。生じた溶液をオルガノボランに添加し、続いてリン酸カリウム(4.00g、21.0mmol)及びDMF15mL中の(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(1.95g、5.00mmol)の溶液を添加した。反応混合物に窒素を15分間吹き付け、90℃に3時間加熱して、この時点で室温まで冷まし、EtOAc(50mL)で希釈し、セライトのプラグを通してろ過した。ろ液を水、塩水で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%EtOAc)により粗残留物を精製し、出発オレフィンを混入した表題化合物を無色の油状物として得た。
DCM20mL中のtert−ブチル(S)−6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4−イルカルバマート(2.80g、6mmol)の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、THF中1.0M、29.0ml、29.0mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、半分の容量に還元し、更に1時間攪拌して、この時点で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより粗残留物を精製し、表題化合物を白い固体として得た。MS m/z:363(M+1)。
DCM5mL中のtert−ブチル(S)−6−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(0.350g、0.97mmol)の溶液を0℃に冷却したDIEA(0.340ml、1.90mmol)で処理し、メタンスルホニルクロリド(0.082ml、1.10mmol)に曝した。反応混合物を室温まで加温し、この温度で1時間維持した後、EtOAc(50mL)で希釈し、水及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮し、表題化合物を白い固体として得た。MS m/z:441(M+1)。
THF(5mL)中の3−((S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−2−メチルプロピルメタンスルホナート(1.200g、3.00mmol)の溶液をTBAF(THF中の1.0M、14.0ml、14.0mmol)で処理し、80℃に10時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、2N NaOH(25mL)及び塩水で次々に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を提供し、逆相HPLCにより精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:265(M+1)。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法により、表題化合物を生成した。検出されたMS:m/z:488(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:4−ブロモ−N−(2−メチルブト−3−イン−2−イル)ベンゼンアミン
ジエチルエーテル(9.8ml、20mmol)中の4−ブロモベンゼンアミン(4.0g、23mmol)、TEA(4.3ml、31mmol)、水2.0ml、銅(0.058g、0.91mmol)及び塩化銅(I)(0.058g、0.59mmol)の溶液へ、3−クロロ−メチルブト−1−イン(2.0g、20mmol)を滴下した。一晩の攪拌後、水及びジエチルエーテルを含有した分液漏斗へ、反応混合物を移した。水層を3×EtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MPLC(100%DCM−10%(91/10/1DCM:MeOH:NH4OH))により粗油状物を精製し、生成物を油状物として得た。MS m/z:240(M+2)。
トルエン(14ml、14mmol)中の4−ブロモ−N−(2−メチルブト−3−イン−2−イル)ベンゼンアミン(3.30g、14mmol)の溶液へ、塩化銅(I)(0.300g、3.0mmol)を一回で添加した。反応容器を密閉し、生じた混合物を90℃(セ氏)に加熱した。一晩の攪拌後、混合物を水及びEtOAcを含有した分液漏斗へ移した。水層を1×EtOAc、3×DCMで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MPLC(100%DCM−10%(91/10/1DCM:MeOH:NH4OH))で粗油状物を精製し、生成物を得た。MS m/z:238。
テトラヒドロフラン(37.8ml、18.9mmol)中の6−ブロモ−2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリン(4.50g、18.9mmol)の溶液へ、BH3DMS(3.58ml、37.8mmol)を0℃(セ氏)にて滴下した。生じた溶液を室温に加温し、1時間攪拌した。温度を0℃(セ氏)に戻し、水酸化ナトリウム(6N)(30.0ml、18.9mmol)、続いて過酸化水素(30.0ml、18.9mmol)をゆっくりと反応混合物へ添加した。生じた溶液を45分間攪拌し、次いで水及びEtOAcを含有した分液漏斗に移した。層を分離し、後に水層を3×DCMで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで、MPLC(100%DCM−10%90:10:1のDCM:MeOH:NH4OH)で粗混合物を精製し、所望の生成物を得た。MS m/z:257(M+1)。
0℃にて、THF(41.1ml、12.3mmol)中の6−ブロモ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−オール(3.16g、12.3mmol)及びDPPA(1.76ml、8.14mmol)の溶液へ、DBU(1.22ml、8.14mmol)を滴下した。生じた混合物を室温に加温し、18時間攪拌した。粗混合物を水を含有した分液漏斗中に注いだ。水層を3×EtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、油状物に濃縮した。粗生成物(2.29g、MS m/z:240(m−N3))を反応系列の次の段階に持ち込んだ。
ネオペンチルマグネシウムクロリド(1.65ml、1.65mmol)へ、塩化亜鉛(II)(2.19ml、1.10mmol)を滴下し、強い発熱を観察した。生じた混合物を10分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン(1.37ml、0.274mmol)中の6−ブロモ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン(0.0700g、0.274mmol)の溶液を添加し、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.0317g、0.0274mmol)を添加した。反応容器を密閉し、65℃(セ氏)に加熱した。反応混合物を6時間攪拌した。EtOAcを用い、粗混合物をセライトのプラグを通してろ過し、シリカゲルの存在下で濃縮した。MPLC(100%DCM−10%(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH))により粗混合物を精製し、所望の生成物を提供した。MS m/z:230(M−NH2)。
DCM(7.19ml、0.360mmol)中のtert−ブチル(2S,3S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−フルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−イルカルバマート(0.148g、0.360mmol)及び(S)−2,2−ジメチル−6−ネオペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン(0.0886g、0.360mmol)の溶液へ、トリメトキシメタン(0.394ml、3.60mmol)を添加した。生じた溶液を1時間攪拌し、その時点でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.229g、1.08mmol)を添加した。次いで溶液を30分間攪拌し、飽和Rochelle塩で反応停止し、更に20分間攪拌した。混合物をDCM及びH2Oを含有した分液漏斗へ移した。水層を4×DCMで洗浄した。有機層を合わせ、1×塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS m/z:642(M+1)。
DCM(1.20ml、0.360mmっl)中のtert−ブチル(2S,3R)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−((S)−2,2−ジメチル−6−ネオペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4―イルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)ブタン−2−イルカルバマート(0.231g、0.360mmol)の溶液へ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.44ml、1.44mmol)を添加した。生じた溶液を一晩攪拌した。EtOAc及びH2Oを含有した分液漏斗へ混合物を移した。水層を4×EtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗混合物をMPLCにより精製した。MS m/z:528(M+1)。
丸底フラスコ中のtert−ブチル(2S,3R)−4−((S)−2,2−ジメチル−6−ネオペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イルアミノ)−1−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシブタン−2−イルカルバマート(0.200g、0.379mmol)へ、MeOH(15.0ml、0.379mmol)中の4N HClを添加し、生じた溶液を一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、固体生成物を次の段階に持ち込んだ。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−ブチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
テトラヒドロフラン(2.03ml、0.203mmol)中のN−((2S,3R)−4−((S)−6−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アセトアミド(0.100g、0.203mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(0.0118g、0.0406mmol)及びブチル亜鉛(II)ブロミド(2.03ml、1.02mmol)の溶液へ、Pd(OAc)2(0.00456g、0.0203mmol)を室温にて一回で添加した。反応混合物を2.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で反応停止し、生じた混合物を分液漏斗へ移した。水層を3×EtOAcで洗浄した。有機層を合わせ、濃縮した。Gilson HPLCで粗混合物を精製し、表題化合物を提供した。MS m/z:470(M+1)。
N−((2S,3R)−1−(アリルオキシ)−3−ヒドロキシ−4−(2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ)ブタン−2−イル)アセトアミド
トルエン(6mL)中のtert−ブチル(S)−2−ヒドロキシ−1−((S)−オキシラン−2−イル)エチルカルバマート(0.125g、0.6mmol、Kurokawa,N.;Ohfune,Y.Tetrahedron 1993,49,6195を参照)の溶液へ、ヨウ化アリル(0.3mL、3mmol)を添加し、続いて酸化銀(I)(0.7g、3mmol)を添加した。暗い通気室中において、溶液を65℃で15時間にわたり攪拌した。次いで、混合物を室温に冷まし、セライトを通してろ過し、CH2Cl2で洗浄し、真空濃縮した。SiO2上で精製し(10−20%EtOAc/ヘキサン)、表題化合物を黄色の油状物として得た。
DMF(2.5mL)中の炭酸リチウム(0.10g、1.4mmol)の溶液へ、AcOH(0.078mL、1.4mmol)を添加し、溶液を5分間にわたり添加した。この混合物へ、DMF(2.5mL)中のtert−ブチル(S)−2−(アリルオキシ)−1−((S)−オキシラン−2−イル)エチルカルバマート(0.11g、0.45mmol)の溶液を添加した。混合物を110℃に一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。冷却した混合物をH2O及び1Nクエン酸(20mL)上に注いだ。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た。未精製物質を更に精製せずに使用した。MS m/z:326(M+23)。
段階2からの未精製物質(0.090g)をCH2Cl2(3mL)中に溶解し、0℃に冷却した。冷却した溶液へ、2,6−ルチジン(0.10mL、0.90mmol)、続いてTBSOTf(0.10mL、0.4mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間攪拌し、次いでH2O及び飽和NaHCO3で希釈した。水相をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空濃縮した。SiO2上で精製し(5−20%EtOAc/ヘキサン)、表題化合物を黄色の油状物として得た。
MeOH(2mL)中の(2S,3S)−4−(アリルオキシ)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチルアセタート(0.060g、0.1mmol)の溶液へ、K2CO3(0.10g、0.7mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、EtOAc(25mL)で希釈した。有機層をH2O、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。未精製物質を更に精製せずに使用した。
段階4からの未精製物質(0.040g)をCH2Cl2(3mL)中に溶解し、デス−マーチンペリオジナン(0.07g、0.2mmol)で処理した。混合物を室温で4時間攪拌し、次いでEtOAc(10mL)、飽和NaHCO3(5mL)及びNa2S2O3水溶液(5mL)で希釈した。二相混合物を無色になるまで攪拌した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。未精製のアルデヒドを更に精製せずに使用した。
1,2−ジクロロエタン(1.0mL)中のtert−ブチル(2S,3S)−1−(アリルオキシ)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−オキソブタン−2−イルカルバマート(0.033g)の溶液へ、2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−5−アミン(0.03g、0.1mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシ(ボロヒドリド)(0.03g、0.1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和NaHCO3(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×25ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。SiO2上で精製し(1.25−2.5%MeOH/CH2Cl2;MeOH中2.0M NH3)、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS m/z:517(M−Boc)。
1,4−ジオキサン(1.0mL)中のtert−ブチル(2S,3R)−1−(アリルオキシ)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミノ)ブタン−2−イルカルバマート(0.033g、0.05mmol)の溶液へ、HClの溶液(0.6mL、1,4−ジオキサン中4M)を添加した。混合物を室温で24時間にわたり攪拌し、次いで真空濃縮した。取得した粗残留物をEtOAc(20mL)及び飽和NaHCO3(10mL)で希釈した。生じた水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。取得した未精製のアミノアルコールをCH2Cl2(1.0mL)中で即座に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.3mmol)、続いてN−アセチル−イミダゾール(0.006g、0.06mmol)で処理した。混合物を室温で15時間攪拌し、次いで真空濃縮した。SiO2上で精製し(2.5%MeOH/CH2Cl2;MeOH中2.0M NH3)、表題化合物を白い固体として得た。MS m/z:446(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((1S)−3,3−ジメチル−7−((3S)−テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
段階1.ジエチル2−(1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)マロナート
ジエチルイソプロピリデンマロナート(6.686ml、34.09mmol)をEt2O300ml中に溶解し、−78℃まで冷却した。4−メトキシベンジルマグネシウムクロリド(150.000ml、37.50mmol)を添加し、攪拌を5時間継続した。温度を0℃に上昇させた。反応物を0.5M HClで加水分解し、3×EtOAcで抽出した。ガラスカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10−50%EtOAc)により、
ジエチル2−(1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)マロナートを提供した。MS m/z:323.1(M+1)。
ジエチル2−(1−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)マロナート(6.841g、21.22mmol)をMeOH30ml中に溶解し、50%NaOH(水性)100mlを添加した。混合物を4時間還流した。冷却したスラリーを酸性化し(濃HCl)、4×EtOAcで抽出した(各400ml)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発した。次に、粗油状物を180℃に1時間加熱した(脱カルボキシル化)。反応混合物をベンゼン150ml中に溶解し、五塩化リン(6.000g、28.81mmol)を添加した。混合物を45分間還流し、0℃に冷却した。塩化第二スズ(2.483ml、21.22mmol)を添加し、混合物を1時間還流した。混合物を0℃に冷却し、2.5M HCl(水性)で洗浄した。有機相を蒸発した。LCMS分析が、約1:1の二つの生成物の形成を示した。生成物をシリカ上でほぼ共溶出した。生成混合物をガラスカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5−25%EtOAc)により得た:黄色の油状物3g。
先の反応からの生成混合物をTHF30ml中に溶解し、0℃に冷却した。Rieke Zn100ml(THF100ml中5g)を添加し、混合物を0℃で2.5時間攪拌した。反応物をH2O20mlで加水分解し、蒸発した。混合物をDCM100ml中に溶解し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィーにより、7−メトキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを黄色の油状物として得た。
7−メトキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.25g、11.0mmol)をCH2Cl230ml中に溶解し、−78℃に冷却した。三臭化ホウ素(25.000ml、25.0mmol)を添加し、反応物を6時間攪拌した。この最中に、温度を0℃に上昇させた。混合物を氷中に注ぎ、3×EtOAc(各300ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィーにより、7−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを黄色の固体として得た。MS m/z:191.1(M+1)。
7−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(0.95g、4.99mmol)をDCM30ml中に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.96g、7.49mmol)及びイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.23ml、6.24mmol)並びに(r)−(−)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.600ml、7.49mmol)を添加した。混合物を一晩攪拌した。0.5M HCl(水性)を添加し、混合物をEtOAcで三度抽出した。ガラスカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5−30%EtOAc)により、(S)−3,3−ジメチル−7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを黄色の油状物として得た。MS m/z:261.1(M+1)。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法により、段階5からの生成物から表題化合物を生成した。検出されたMS:m/z:467.3(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル−3−(((5’S)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピラノ[2,3−c]ピリダジン]−5’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:N−(2−(1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)−1−(3−クロロ−6−ネオペンチルピリダジン−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.68ml、4.0mmol)をTHF120ml中に溶解し、1−ブチルリチウム(1.5ml、3.8mmol)を−78℃で滴下した。混合物を0℃まで加温し(5分間にわたり)、5分間そこに維持した。混合物を−78℃に戻し、THF10ml中の3−クロロ−6−ネオペンチルピリダジン(0.45g、2.4mmol)の溶液を滴下した。攪拌を20分間継続し、THF5ml中の(E)−N−(2−(1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スフインアミド(1.450g、4.4mmol)を滴下した。攪拌を10分間継続し、混合物をH2Oで加水分解した。混合物をEtOAc(3×300ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。粗生成物を更に精製せずに次の段階で使用した。
N−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)−1−(3−クロロ−6−ネオペンチルピリダジン−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.870g、2mmol)をTHF20ml中に溶解し、THF(0.5ml、2mmol)中の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを室温で添加した。混合物を10分間攪拌し、シリカのプラグを通してろ過した(THFで洗浄)。混合物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発し、THF200ml中で再溶解した。NaH(60%)(0.3g、7mmol)を添加し、混合物を66に3時間加熱した。混合物を水で加水分解し、EtOAc(各200ml)で三回抽出した。粗生成物を(MSm/z:366.2(M+1))MeOH5ml中で再溶解し、ジオキサン中の4M HCl15mlを添加した。混合物を1時間攪拌し、蒸発して、HPLC上で精製した。生成物を茶色の固体として得た。
実施例464の段階8−10に記載されている方法と同様の方法により、段階5からの生成物から表題化合物を生成した。検出されたMS:m/z:503.2(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド及びN−((1S,2R)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:1,3−ジトシルオキシ−2−メチル−プロパン
2−メチルプロパン−1,3−ジオール(50g、555mmol)をピリジン555ml中に溶解し、0℃に冷却した。p−トルエンスルホニルクロリド(212g、1110mmol)を添加し、攪拌を一晩継続した。H2O200mlを添加し、反応物をDCM(2×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発した。生成物をEtOH/ヘキサンから再結晶化し、生成物を白い固体として得た。MS m/z:399.0(M+1)。
メチルスルフィニル(メチルチオ)メタン(29.927g、240.91mmol)をTHF500ml中に溶解し、−10℃に冷却した。ブチルリチウム(96.363ml、240.91mmol)をゆっくりと添加し、攪拌を2時間継続した。1,3−ジトシルオキシ−2−メチル−プロパン(48.000g、120.45mmol)を−10℃で添加し、混合物を室温に加温した。攪拌を一晩継続した。H2O150mlを添加し、混合物をDCMで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。未精製物質をシリカプラグを通してろ過し、更に精製せずに次の段階で使用した。
先の段階から得た未精製の3−メチル−1−(メチルスルフィニル)−1−(メチルチオ)シクロブタン(11.300g、63.371mmol)をEt2O50ml中に溶解し、濃HClを20ml添加した。混合物を1atm及び80℃にて蒸留した:エーテルを提供する。温度を110−120℃に上昇させ、生成物を(いくらかの水とともに)収集した。この画分をエーテル100mlで希釈し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発し(慎重に)、3−メチルシクロブタノンを得た。
メチルシクロブタノン(3.200g、38.043mmol)をTHF200ml中に溶解し、アリルマグネシウムブロミド(190.21ml、190.21mmol)を一回で添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、水で加水分解して、抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発して、ガラスカラムクロマトグラフィー(EtOAc中25−75%ヘキサン)により精製した。1−アリル−3−メチルシクロブタノール(2.250g、46.9%収率)をNMRに基づいて、約4:1のシス−トランス異性体の混合物として得た(主な化合物は、OHに対しMe−シスのものである。)。
1−アリル−3−メチルシクロブタノール(2.25000g、17.8mmol)(4:1のシス/トランス異性体の混合物)をCH2Cl250ml中に溶解し、DIEA(5.59ml、32.1mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルトリフラート(5.73ml、25.0mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、水で加水分解して、Et2O200ml(各3×)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10−30%EtOAc)により、(1−アリル−3−メチルシクロブトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランを黄色の油状物として得た。シクロブチル環におけるシス/トランスの混合物(4:1)。
(1−アリル−3−メチルシクロブトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(4.1000g、17.05mmol)をt−BuOH/H2O/THF(2/2/1)150ml中に溶解し、四酸化オスミウム(10.84ml、0.8525mmol、2.5重量%)及び4−メチルモルホリンオキシド(2.996g、25.58mm25.58mmol)を添加した。混合物を6時間攪拌し、混合物を水250mlで希釈して、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発し、t−BuOH/H2O/THF(2/2/1)150ml中で再溶解した。過ヨウ酸ナトリウム(4.741g、22.17mmol)を添加し、攪拌を6時間継続した。混合物をろ過し、水250mlで希釈した。混合物をEt2Oで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発し、CH2Cl2100ml中で再溶解した。無水硫酸銅(8.164g、51.15mmol)及び(r)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(4.133g、34.10mmol)を室温で添加し、攪拌を一晩継続した。反応物をろ過し、水30mlで加水分解した。混合物を3×EtOAc(3×150ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20−50%EtOAc)により、(E)−N−(2−(1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルシクロブチル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを提供した。シクロブチル環におけるシス/トランスの混合物(4:1)。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.47ml、14.7mmol)をTHF100ml中に溶解し、−78℃に冷却した。1−ブチルリチウム(5.23ml、13.1mmol、2.5M)を添加し、反応物を0℃まで5分間加温した後、−78℃に再度冷却した。この時点で、2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン(1.75000g、10.5mmol)の溶液を滴下し、反応物を1時間攪拌した。次に、THF中の(E)−N−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルシクロブチル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.98g、11.5mmol)の溶液を滴下し、攪拌を1時間継続した。混合物を低温にてNH4Clで加水分解し、室温に加温し、EtOAc(3×150ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20−70%EtOAc)にかけた後、N−((S)−2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルシクロブチル)−1−(2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.30g、61.5%収率)を得た。NHの中心における副ジアステレオマーの形成のため、低収率であった(約30%)。シクロブチル環におけるシス/トランスの混合物(4:1)。
N−((S)−2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルシクロブチル)−1−(2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.30g、6.435mmol)をTHF60ml中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、6.435ml、6.435mmol)を添加した。混合物を30分間攪拌し、シリカのプラグを通してろ過した(THFで洗浄)。溶液を蒸発し、THF600ml中で再溶解した。NaH(0.74g、32.17mmol、鉱物油中60%)を添加し、反応物を65℃まで3時間加熱した。混合物を水で慎重に加水分解し、EtOAc(3×200ml)で三度抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発した。粗生成物をMeOH20ml中に溶解し、ジオキサン中の4M HCl20mlを添加した。反応物を1時間攪拌し、NaOH(5M水溶液)で塩基性化し、EtOAc200ml(各)で四回抽出した。ガラスカラムクロマトグラフィーで二つの生成物を取得し、ジアステレオマーを分離した。主異性体は、O及びMe基がお互いにシスの異性体であると特定された(NOE)。
N−((1S,2R)−3−(((1s,3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−ヒドロキシ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:1−((1,3−ジブロモプロパン−2−イルオキシ)メチル)ベンゼン
2−ベンジルオキシ−1,3−プロパンジオール(15.000g、82.32mmol)をCH2Cl2(500ml)中に溶解し、四臭化炭素(81.90g、247.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(64.77g、247.0mmol)を添加した。混合物を一晩攪拌し、濃縮した。反応物をヘキサン中で懸濁し、ろ過して、蒸発し、表題化合物を得た。
メチルスルフィニル(メチルチオ)メタン(13ml、125mmol)をTHF250ml中に溶解し、−20℃に冷却した。n−ブチルリチウム(50ml、125mmol)を添加し、混合物を−20℃で3時間攪拌した。混合物を−78℃に冷却し、1−((1,3−ジブロモプロパン−2−イルオキシ)メチル)ベンゼン(16.000g、52mmol)を添加した。反応物を一晩攪拌し、室温まで加温した。その反応物を室温で更に6時間攪拌し、水で加水分解して、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発し、エーテル(50ml)中に溶解し、還流にて30分間濃HCl(10ml)で処理した。混合物をNaOH(10M)で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発した。ガラスカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10−50%EtOAc)により、3−(ベンジルオキシ)シクロブタノンを黄色の油状物として得た。
実施例505に記載されている方法と同様の方法で表題化合物を調製した。検出されたMS:m/z:500(M+1)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド及びN−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド
段階1:(4S,5R)−tert−ブチル4−ベンジル−2,2−ジメチル−5−(((S)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)メチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート
THF5ml中のナトリウムtert−ブトキシド(74mg、769μmol)、P2(dba)3(16mg、17μmol)及び1−(ジフェニルホスイフィノ)−2−(2−(ジフェニルホスフィノ)フェノキシ)ベンゼン(19mg、35μmol)の溶液に窒素を15分間吹き付け、この時点で(4S,5R)−tert−ブチル4−ベンジル−5−(((S)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(200mg、349μmol)及びペンタ−4−エン−1−オール(36μl、349μmol)を添加した。次いで、生じたスラリーを70℃で8時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、10%重炭酸ナトリウム(25mL)中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル3×15mLで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)により残留物を精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:578.2(M+1)。
実施例464の段階8−10に記載の同様の方法で表題化合物を調製した。検出されたMS:m/z:480(M+1)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(((2S)−2−メチルテトラヒドロ−2−フラニル)メチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド及びN−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(((2R)−2−メチルテトラヒドロ−2−フラニル)メチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
段階1:(4S,5R)−tert−ブチル4−ベンジル−2,2−ジメチル−5−(((S)−6−((2−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)メチル)オキサゾリジン−3−カルボキシラート
密閉した管内で、1−(ジフェニルホスフィノ)−2−(2−(ジフェニルホスフィノ)フェノキシ)ベンゼン(29mg、0.054mmol)及びPd2(dba)3(25mg、0.027mmol)を混合し、THF1mlを投入した。5分間の攪拌後、ナトリウムtert−ブトキシド(130mg、1.35mmol)を添加し、続いてTHF3mL中の(4S,5R)−tert−ブチル4−ベンジル−5−(((S)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(310mg、0.541mmol)及び4−メチルペンタ−4−エン−1−オール(81mg、0.812mmol)の溶液を添加した。管を密閉し、70℃で8時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、10%重炭酸ナトリウム(25mL)中に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル3×25mLで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過及び濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)により残留物を精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:592.2(M+1)。
実施例464の段階8−10に記載の同様の方法で表題化合物を調製した。検出されたMS:m/z:494(M+1)。
N−((1S,2R)−3−(((2R,4S)−6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド及びN−((1S,2R)−3−(((2S,4S)−6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
段階1:(Z)−2−(1−(ベンジルイミノ)エチル)−4−ブロモフェノール
エタノール中の5”−ブロモ−2”−ヒドロキシアセトフェノン(15.0g、69.8mmol)及びベンジルアミン(7.62ml、69.8mmol)の混合物を室温で3時間攪拌した。生じた懸濁液をろ過し、ヘキサンですすいだ。結晶性固体を真空乾燥させ、(Z)−2−(1−(ベンジルイミノ)エチル)−4−ブロモフェノールを明黄色の固体として得た。MS m/z:304。
無水THF中の(Z)−2−(1−(ベンジルイミノ)エチル)−4−ブロモフェノール(18.0g、59.2mmol)の溶液へ、室温にて、水素化リチウム(1.65g、207mmol)を少量ずつ添加した。生じた混合物を油浴(60℃)中で加熱し、反応を開始した(混合物を氷浴中で冷却する。)。一旦反応の速度が落ちると、混合物を70−75℃で24時間加熱した(TLC及びLCMSを使用することにより反応をモニターした。)。この時点では、まだ微量のSMが残っていた(MS+=304)。混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を7%AcOH/H2O120mlで処理した。形成した沈殿物をろ過し、水ですすいだ。固体を真空乾燥させ、(Z)−4−(ベンジルアミノ)−4−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロブト−3−エン−2−オンをオレンジ色の固体として得た。MS m/z:400。未精製物質を更に精製せずに次の段階で使用した。
冷却した(氷浴)EtOH(96ml)へ、塩化水素ガスを30分間発泡した。次いで、この溶液へ、(Z)−4−(ベンジルアミノ)−4−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−1,1,1−トリフルオロブト−3−エン−2−オン(24.0g、60mmol)を一回で添加した。反応物を室温で36時間攪拌した。生じた混合物を冷水900mlで希釈し、続いて28%NH3水溶液(96ml)を添加した。形成した沈殿物をろ過し、水で洗浄して、茶色の粘着性の固体を得た。個体をEtOAc中に溶解し、1N HCl及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンから結晶化し、表題化合物を茶色の固体として得た。MS m/z:382。
反応が完了するまで、ジオキサン中のマロン酸(1.2ml、19mmol)及び(Z)−N−(6−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)−4H−クロメン−4−イリデン)(フェニル)メタンアミン(6.63g、17mmol)の混合物を18時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、50%EtOH/H2O(20ml)、続いて濃HCl(5.0ml)で処理した。生じた混合物を室温で40分間放置し、次いで水(500ml)で希釈した。生成物をヘキサン(3×300ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム(2−10%EtOAc/ヘキサン)上で残留物を精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:310(M+1)。
トルエン(100μl、100μmol)中の1.0Mの(s)−2−メチル−cbs−オキサザボロリジンの冷却した(氷浴)溶液へ、THF(500μl、1000μmol)中の2.0Mのボラン−ジメチルスルフィドを添加した。15分間の攪拌後、トルエン中の6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)クロマン−4−オン(309mg、1000μmol)の溶液を滴下した。0℃で9時間の攪拌後、反応を完了した。2N HClをゆっくりと添加し、反応を停止した。生じた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を得た。
(4R)−6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)クロマン−4−オール(277mg、890μmol)の冷却した(氷浴)溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド(249μl、1158μmol)を滴下した。20分間の攪拌後、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(173μl、1158μmol)を滴下した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで室温で15時間攪拌した。水を添加して、反応を停止した。生じた混合物をEtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で(5−20%EtOAc/ヘキサン)残留物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:308(M−N2)。
(4S)−4−アジド−6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)クロマン(190mg、565μmol)の溶液へ、トリフェニルホスフィン(222mg、848μmol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水(15ml)を添加し、反応物を24時間加熱還流した。生じた混合物を濃縮乾固し、CHCl3で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。MS m/z:293、295(M−NH2)。
エタノール中の(4S)−6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)クロマン−4−アミン(179mg、577μmol)及びtert−ブチル(S)−1−((S)−オキシラン−2−イル)−2−フェニルエチルカルバマート(198mg、750μmol)の混合物を16時間加熱還流した。この時点では、出発アミンがまだ残存していた。更に1.3当量のエポキシドを反応物に添加し、6時間還流を継続した。生じた混合物を濃縮し、Shimadzu HPLC上で精製し、表題化合物をTFA塩として得た。MS m/z:573、575。
DMF中の(2R,3S)−3−アミノ−1−((4S)−6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルアミノ)−4−フェニルブタン−2−オールジヒドロクロリド(160mg、338μmol)の溶液へ、1−(1H−イミダゾール−1−イル)エタノン(37.2mg、338μmol)、続いてDIPEA(177μl、1014μmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いでMeOHで希釈して、Shimadzu HPLC上で精製し、表題化合物43.0mgを混合物として得た。MS m/z:515、517。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド
段階1:2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン
DCM中の2,2,2−トリフルオロ−4’−メトキシアセトフェノン(15ml、73mmol)の冷却した(−78℃)溶液へ、1.0Mトリブロモボラン(73ml、73mmol)を滴下した。添加が完了した後、反応物をゆっくりと室温に加温し、一晩(15時間)攪拌した。この時点で、TLCにより反応を完了した。生成混合物を氷水中に注いだ。有機層を10%Na2CO3水溶液、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム(5−40%EtOAc/ヘキサン)上で残留物を精製し、表題化合物を白い結晶性固体として得た。主な副生物は、MS+=379を伴う無色の油状物であった。
ジクロロエタン中の2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(5.0g、26mmol)の溶液へ、ヨウ化亜鉛(2.7ml、39mmol)、続いてシアノホウ水素化ナトリウム(10ml、197mmol)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌した。TLC及びLCMSの両方が、一つの生成物の形成を示した。MS+=175(所望の質量192−OH)。セライトを通して混合物をろ過し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を無色の油状物として得た。MS m/z:175(M−H2O)。
トルエン中の4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェノール(4.3g、22mmol)及び無水ピリジン(1.8ml、22mmol)の冷却した(氷浴)混合物へ、シリンジを通して、塩化チオニル(SOCl2)(2.3ml、31mmol)を滴下した。0℃で1時間攪拌した後、反応物を70℃で2時間加熱した。この時点で、LCMSにより、反応が完了していないことを示した。加熱を16時間継続した。反応を氷水で反応停止した。生じた混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和Na2CO3、水及び塩水で洗浄した。Na2SO4上で乾燥させた後、溶液をろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で(5−10%EtOAc/ヘキサン)残留物を精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。MS m/z:211(M+1)。
THF中の4−(1−クロロ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(3.60g、17.1mmol)の溶液へ、ホウ化水素ナトリウム(0.903ml、25.6mmol)を一回で添加した。反応物を室温で18時間攪拌し、次いでMeOHで反応停止した。生じた混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。水及び塩水で洗浄した後、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノールを無色の油状物として得た。MS m/z:175(M−1)。
CH2Cl2(5.0ml)中の4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェノール(1.00g、5.68mmol)の溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸(0.0151ml、0.170mmol)を攪拌しながら添加した。CH2Cl2(5.0ml)中の酢酸クロリド(0.444ml、6.25mmol)の溶液を反応物に滴下した。室温で45分間の攪拌後、全フェノールを消費した。生成混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。重量損を観察しなくなるまで、残留物を真空乾燥させた。上記の残留物へ、無水塩化アルミニウム(III)(0.757g、5.68mmol)を添加した。全出発物質を消費するまで(TLCにより監視)、混合物を150℃で1時間加熱した。生じた茶色のゴム状物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル及び1N HClで希釈した。層を分離した。水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。シリカゲルカラム(2−15%EtOAc/ヘキサン)上で残留物を精製し、表題化合物を得た。
マイクロウェーブ内において、ACN中の1−(2−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)エタノン(320mg、1467μmol)、シクロブタノン(617mg、8800μmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(569mg、4400μmol)及びピロリジン(313mg、4400μmol)の溶液を75℃で2時間加熱した。生じた混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和Na2CO3及び塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム(2−15%EtOAc/ヘキサン)上で残留物を精製し、表題化合物を得た。
実施例509の段階5に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。MS m/z:255(M+1−H2O)。
実施例509の段階6に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。MS m/z:270(M+1−N2)。
実施例509の段階7に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。MS m/z:255(M−NH2)。
DCM中の(S)−2,2−スピロシクロブチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン(40mg、147μmol)の攪拌した溶液へ、(4S,5S)−tert−ブチル4−ベンジル−5−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(71mg、221μmol)、続いてトリメトキシメタン(161μl、1475μmol)を添加した。1/2時間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム(46mg、737μmol)を反応物へ添加した。室温で3時間の攪拌後、大部分のアミンを消費した。飽和Na2CO3の添加により反応を停止し、CH2Cl2で希釈した。生じた混合物をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:575(M+1)。
実施例509の段階6に記載されている方法と同様の方法で、表題化合物を白い固体として合成した。MS m/z:477.2(M+1)。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−(2−ピリジニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド、TFA塩
密閉管内において、ジオキサン中の(2S,3R)−3−アミノ−1−(6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルアミノ)−4−フェニルブタン−2−オールジヒドロクロリド塩(50mg、106μmol)、2−トリ−n−ブチルスタニルピリジン(58μl、158μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、5μmol)の混合物を15時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ろ過した。Shimadzu HPLC上でろ液を精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。MS m/z:472.2(M+1)。
N−((1S,2R)−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド
段階1:6−ブロモ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン
DCM中の6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン−4−オール(3.71g、13.7mmol)の冷却した(氷浴)溶液へ、TEA(3.82ml、27.5mmol)、続いてtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(3.47ml、15.1mmol)を添加した。全アルコールを消費するまで、反応物を室温で2時間攪拌した。1N HClを添加し、反応を停止した。生じた混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。真空乾燥させた後、表題化合物を黄色の固体として得た。この化合物を更に精製せずに次の段階に持ち込んだ。MS m/z:386.1(M+1)。
THF中の段階1からの化合物1(4.20g、11mmol)の冷却した(−78℃)溶液へ、シリンジを通して、ヘキサン(7.5ml、12mmol)中の1.6Mブチルリチウムをゆっくりと添加した。15分間の攪拌後、メチル2,2,2−トリフルオロアセタート(1.1ml、11mmol)を滴下した。反応物を同じ温度で15分間攪拌した。この時点で、LCMSにより、全出発クロメンを消費したことを決定した。飽和NH4Cl(40ml及びEtOAc(50ml))の添加により、反応を停止した。次いで、混合物を室温に加温した。水層をEtAOc(50ml)で抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:419.8(M+18)。
EtOH中の段階2からの化合物(3.30g、8.22mmol)の溶液へ、ホウ化水素ナトリウム(0.333ml、9.45mmol)を添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。この時点で、全出発物質を消費した。水を添加し、反応を停止した。溶媒を減圧下で除去した。水性残留物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で(2−15%EtOAc/ヘキサン)残留物を精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。この化合物は二つの画分を含有した。各画分は、同一のMSを有していたが、TLC上において異なる保持時間を有した。MS m/z:404.2(M+1)。
トルエン中の化合物3(2.34g、5.8mmol)(段階3から)及びピリジン(0.47ml、5.8mmol)の冷却した(氷浴)混合物へ、シリンジを通して、二塩化チオニル(0.59ml、8.1mmol)を滴下した。添加の完了後、反応物を室温で30分間攪拌し、75℃で16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で反応停止した。生じた混合物をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、表題化合物を得た。この化合物を更に精製せずに次の段階に持ち込んだ。MS m/z:422.1(M+1)。
THF中の段階4からの化合物(1.78g、4.22mmol)の溶液へ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.239g、6.33mmol)を一回で添加した。反応物を還流下で15時間加熱し、全出発塩化物を消費した。室温に冷ました後、水を添加して、反応を停止した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、表題化合物を得た。この化合物を更に精製せずに次の段階に持ち込んだ。MS m/z:388.2(M+1)。
化合物5(1.21g、3mmol)(段階5からの未精製物)へ、4N HCl/ジオキサンを添加した。全出発物質を消費するまで、反応物を室温で攪拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。この化合物を更に精製せずに次の段階に持ち込んだ。
DCM中の化合物(0.82g、3.0mmol)(段階6からの未精製物)の攪拌した溶液へ、重炭酸ナトリウム(0.12ml、3.0mmol)を一回で添加し、続いてデス−マーチン反応物質3(1.3g、3.0mmol)を添加した。攪拌を室温で3時間継続し、MeOH1.0mlを添加した。更に30分間の攪拌後、混合物をろ過した。ろ液を1M NaOH4mlで処理し、20分間攪拌した。混合物をDCM20ml(2×)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:272.0(M+1)。
実施例509の段階5に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。MS m/z:274.1(M+1)。
実施例509の段階6に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。MS m/z:299.1(M+1)。
THF中の(S)−4−アジド−2,2−スピロシクロブチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン(196mg、657μmol)の冷却した(氷浴)溶液へ、水素化リチウムアルミニウム(657μl、1314μmol)を滴下した。室温で1時間攪拌した後、還元を完了した。反応混合物をTHFで希釈し、発泡が生じなくなるまで、Na2SO4 12H2Oをゆっくりと添加することにより反応停止した。生じた混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、真空乾燥させ、表題化合物を無色の油状物として得た。MS m/z:(M−NH2)、273(M+1)。
実施例510の段階10及び11に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。MS m/z:478.1(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアジド及びN−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアジド
段階1:tert−ブチルアリル((S)−2,2−スピロシクロブチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン−4−イル)カルバマート
ジエチルエーテル中の(S)−tert−ブチルアリル(6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン−4−イル)カルバマート(8.70g、21mmol)の冷却した(−78℃)溶液へ、tert−ブチルリチウム(25ml、43mmol)を滴下した。15分間攪拌した後、新たに蒸留した3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパナール(5.8ml、53mmol)を添加した。反応物を30分間攪拌し、次いで飽和NH4Clで反応停止した。生じた混合物を室温に加温し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。MS m/z:457(M+1)。
トルエン中の化合物1(1.33g、2.9mmol)(段階1から)及び無水ピリジン(0.24ml、2.9mmol)の冷却した(氷浴)混合物へ、塩化チオニル(SOCl2)(0.30ml、4.1mmol)を滴下した。添加の完了後、混合物を室温に加温し、次いで45℃で2時間加熱した。この時点で、反応物質1を消費し、所望の生成物を形成したことをLCMSにより決定した。反応物を室温に冷まし、水(25ml)で反応停止した。層を分離した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム(5−15%EtOAc/ヘキサン)上で精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た。MS m/z:475(M+1)。
段階2からの化合物(1.06g、2mmol)へ、1,4−ジオキサン(2.0ml、9mmol)中の4.0M塩化水素を添加した。15時間(一晩)の攪拌後、Boc基を除去した。生じた混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2HCO3(25ml)で中和した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、黄色の油状生成物を得た。MS m/z:475.2(M+1)。上記からの黄色の油状生成物をCH2Cl2中に溶解した。次いで、1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(1g、7mmol)を添加した。10分間の脱気後、パラジウムテトラキス(0.1g、0.1mmol)を添加し、N2雰囲気下において、混合物を40℃で1.5時間加熱した。この時点で、反応の完了をLCMSにより決定した。次いで、反応物を室温に加温し、1N HClで反応停止した。有機層を1N HCl(2×)で洗浄した。水層を合わせ、飽和Na2CO3でPH=6.5へと中和し、続いてCH2Cl2(3×)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を真空乾燥させ、表題化合物845mgをオフホワイトの泡状物として得た。MS m/z:335(M+1)。
同時係属中の特許出願番号第60/738,767号の実施例170に記載されている方法により、表題化合物を調製した。MS m/z:524.2(M+1)。
エチル1−(2−(((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート
段階1:2−アジド−N−((2S,3R)−4−((S)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)アセトアミド
(2R,3S)−3−アミン−1−((S)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−4−フェニルブタン−2−オール(0.43g、0.99mmol)及び2−アジド酢酸(0.100g、0.99mmol)をDMF(6.0mL)中に溶解した。ヒューニッヒ塩基(0.22ml、1.2mmol)を添加した。HATU(0.38g、0.99mmol)を添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応物を濃縮し、大部分のDMFを除去した。残留物をEtOAc(100mL)中で取り出し、有機層を水(7mL)、半飽和塩水(7mL)及び飽和塩水(7mL)で抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。EtOAcで溶出するEt3Nで不活性化したシリカゲル(70mL)を通して精製し、表題化合物を得た。MS m/z:514/516(M+1)。
密閉可能な容器内で、プロピオル酸エチル(0.0067ml、0.066mmol)及び2−アジド−N−((2S,3R)−4−((S)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)アセトアミド(0.020g、0.039mmol)をジオキサン(0.3mL)中に溶解した。容器を密閉し、80℃の油浴中に12時間入れた。反応物を冷却し、EtOAc(60mL)中で取り出して、有機層を希NaHCO3(5mL)、半飽和塩水(5mL)及び飽和塩水(5mL)で抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。3%MeOH−EtOAcで溶出するEt2N(2mL)で不活性化したシリカゲル(15mL)を通して物質を精製し、表題化合物を白い固体として生成した。MS m/z:612/614(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メタノール
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(0.300g、1.48mmol)をメタノール(3mL)中に溶解した。ホウ化水素ナトリウム(0.0671g、1.77mmol)を添加した。3時間後、反応をメタノール(1mL)で反応停止し、混合物を濃縮した。残留物を2:1EtOAc−ヘキサン(60mL)中で取り出した。有機層を希NaHCO3(6mL)、次いで半飽和塩水(6mL)で抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。30%−40%EtOAc−ヘキサンを使用するシリカゲル(45mL)を通して物質を精製し、表題化合物を得た。
(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メタノール(0.264g、1.29mmol)をDCM(3mL)中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、トリブロモボラン(DCM中1.0M、0.863ml、0.863mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。反応を水で停止し、混合物を分液漏斗へ半飽和NaHCO3(15mL)と移し、水相をDCM(3×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、半飽和塩水(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。5%EtOAc−ヘキサンを使用するシリカゲル(40mL)を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。
実施例509及び510に記載されている方法と同様の方法を使用し、2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼンを表題化合物に転化した。
2−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド及び2−(4−(アミノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
マイクロウェーブ容器内で、2−アジド−N−((2S,3R)−4−((S)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)アセトアミド(0.020g、0.039mmol)をプロプ−2−イン−1−アミン(0.49ml、7.2mmol)中で取り出した。容器を密閉し、100℃の油浴中に入れた。12時間後、反応物を回転式蒸発装置上で濃縮した。5%MeOH−ジクロロメタンを使用するEt3N(2.0mL)で不活性化したシリカゲル(15mL)を通して残留物を精製し、表題化合物を異性体の均一混合物として得た。MS m/z:569/571(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((3−シアノ−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(S)−N−((2S,3S)−1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
実施例509及び510に記載されている方法と同様の方法を使用し、(S,E)−N−((S)−2,3−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド及び2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼンから表題化合物を調製した。
(S)−N−((2S,3S)−1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−3,4−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.247g、0.404mmol)、Pd2(dba)3−CHCl3(0.209g、0.202mmol)、dppf(0.224g、0.404mmol)及びシアン化亜鉛(0.0522g、0.445mmol)をDMF(10mL)中で懸濁した。コンデンサーを固着させ、フラスコを120℃に油浴中に入れた。14時間後、フラスコを濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)及び水(10mL)中で取り出し、セライトを通して混合物をろ過した。水層を分離し、有機層を飽和塩水(10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。10%−15%EtOAc−ヘキサンを使用するシリカゲル(40mL)を通して黒い残留物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:557(M+1)。
実施例509及び510に記載されている方法と同様の方法を使用して、(S)−N−((2S,3S)−3,4−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ブタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを表題化合物に転化した。MS m/z:509(M+1)。
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド
段階1:(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)メタノール
3−クロロ−2,4−ジフルオロ安息香酸(5.37g、27.9mmol)をTHF(20mL)中に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。ボランメチルスルフィド(THF中の2.0M、55.8ml、112mmol)を添加した。生じた溶液を室温に加温し、14時間攪拌した。溶液を氷浴中で冷却し、10%Na2CO3水溶液(7mL)をゆっくりと添加した。物質を回転式蒸発装置上で白い固体に濃縮した。残留物を3M HCl水溶液(30mL)で酸性化し、ジクロロメタン(50mL)で希釈して、セライトを通して混合物をろ過した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。30%EtOAc−ヘキサンを使用するシリカゲル(500mL)を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。
実施例461の段階2に記載の方法を使用し、(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)メタノールを表題化合物に転化した。1H NMR(CDCl3中):7.29(m,1H),6.98(td,1H,J=8.4,1.6),4.48(s,2H)。
実施例509及び510に記載されている方法と同様の方法を使用し、1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンを表題化合物に転化した。MS m/z=536(M+1)。
段階1:(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート
(S)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン(968mg、3.6mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.94mL、5.4mmol)及びBoc無水物(0.98g、4.5mmol)をジクロロメタン(15mL)中に溶解し、混合物を室温で14時間攪拌した。反応をエタノールアミン(0.13mL、2.2mmol)で反応停止し、10%炭酸ナトリウム水溶液(9mL)で希釈して、水層をDCM(3×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、希塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。28%EtOAc−ヘキサンを使用するシリカゲル(200mL)を通して生成物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:369/371(M+1)。
(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカルバマート(1.27g、3.45mmol)をDMF(10mL)中に溶解し、NaH(60%、165mg、4.14mmol)を添加した。懸濁液を0℃に冷却し、臭化アリル(0.418mL、4.83mmol)を添加した。混合物を0℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮し、90%エーテル−ヘキサン(60mL)で希釈し、有機層を水(2×5mL)及び飽和塩水(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。20%EtOAc−ヘキサンを使用するシリカゲル(150mL)を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:409/411(M+1)。
(S)−tert−ブチルアリル(6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(1.16g、2.8mmol)及びトリイソプロピルボラート(3.3mL、14mmol)をTHF(25mL)中に溶解した。溶液を−78℃に冷却した。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(2.5M、2.1mL、5.2mmol)を添加した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、次いで0℃に加温した。過酸化水素(30%w/w、2.9mL、28mmol)及び2.5M NaOH水溶液(6.5mL)を添加し、混合物を30分間攪拌した。水層をEtOAc(3×25mL)で抽出した。有機物を合わせ、飽和塩水(2×5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。50%EtOAc−ヘキサンを使用するシリカゲル(125mL)を通して物質を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:347(M+1)。
密閉可能な容器中で、(S)−tert−ブチルアリル(6−ヒドロキシ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(180mg、0.52mmol)及びセチルトリメチルアンモニウムブロミド(19mg、0.052mmol)をジオキサン(0.42mL)中に溶解し、3.0M水酸化カリウム水溶液(0.866mL、2.6mmol)を添加した。イソプロピルブロミド(0.098mL、1.04mmol)を添加した。容器を密閉し、反応混合物を100℃で3時間加熱した。容器を室温まで冷却し、混合物をエーテル(60mL)で希釈して、有機層を水(2×6mL)及び飽和塩水(6mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。30%EtOAc−ヘキサンを使用するシリカゲル(40mL)を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:389(M+1)。
密閉可能な容器中で、(S)−tert−ブチルアリル(6−イソプロポキシ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)カルバマート(246mg、0.63mmol)をジクロロメタン(3.5mL)中に溶解した。TFA(0.488mL、6.3mmol)を添加した。容器を密閉し、50℃で6時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を10%炭酸ナトリウム水溶液(8mL)で中和した。水相を5%EtOH−ジクロロメタン(60mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た。MS m/z:289(M+1)。
(S)−N−アリル−6−イソプロポキシ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン(181mg、0.63mmol)、1,3−ジメチルピリミジン,2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(0.294g、1.88mmol)、Pd(PPh3)4(36.3mg、0.031mmol)をジクロロメタン(4mL)中に溶解した。混合物を35℃で1.5時間加熱した。混合物を0.5M炭酸ナトリウム水溶液(8mL)で希釈し、水相を5%MeOH−ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、希塩水(5mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。0.5%MeOH−ジクロロメタンで溶出し、トリエチルアミン(2.5mL)で不活性化したシリカゲル(25mL)を通して残留物を精製し、表題化合物を得た。MS m/z:249(M+1)。
実施例509及び510に記載されている方法と同様の方法を使用し、(S)−6−イソプロポキシ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンを表題化合物に転化した。MS m/z:488(M+1)。
を、構造A−W−X(A及びWは、本明細書に定義されているとおりであり、Xは、脱離基である。)を有する化合物と反応させて、式I又はIIの化合物を作製する工程を含む前記方法が提供される。
Publishers(1989);T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons(1999); L. Fieser and M.
Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons(1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook
of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky,
The Practice of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, Berlin Heidelberg (1984);
J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic
Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, (1997); and L. Paquette, editor,
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されているものなどが含まれる。
本発明の化合物がアミロイドβ前駆タンパク質の切断を制御し、これにより、アミロイドβの産生を低下又は阻害する能力を特徴付けるために、以下の生物学的アッセイを使用した。
アッセイ緩衝液は、0.05Mアセタート、pH4.2、10%DMSO最終、100μMゲナポール(非イオン性界面活性剤、その臨界ミセル濃度未満)である。DMSO1μL中に添加された阻害剤とともに、1時間、酵素(0.2nM)を予め温置する。次いで、FRET基質(50nM)の添加によってアッセイを開始し、1時間温置する。FRETアッセイは、pHを中性まで上昇させるTris緩衝液の添加によって停止され、蛍光を測定する。FRET基質は、BACE切断部位の反対側に市販の蛍光色素分子及び消光物質を有するペプチドである。FRET基質のタンパク質分解による切断は、蛍光の消光を放出する(励起488nm及び発光425nm)。
細胞をベースとしたアッセイは、アミロイド前駆タンパク質を発現する、試験化合物で処理された細胞の馴化培地中でのAβ40の阻害又は低下を測定する。
従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病を含むβ−セクレターゼ関連疾患の予防又は治療に有用であるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、アミロイドβの形成を調節し、脳上のプラークの形成及び沈着を低下させる能力を有する。本発明の一実施形態において、対象におけるβ−セクレターゼ酵素に関連する疾患を治療する方法であり、式I、II又はIIIの化合物の有効投薬量を前記対象に投与することを含む前記方法が提供される。別の実施形態において、アミロイドβの産生を低下させ、及びプラーク形成を低下させる方法が提供される。さらに別の実施形態において、アルツハイマー病を治療する方法が提供される。
本明細書における疾病及び疾患の治療には、本発明の化合物、その医薬塩又は何れかの医薬的製剤の、例えば、疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への治療的投与も含むものとする。治療は、本発明の化合物若しくはその医薬塩又は何れかの医薬組成物の、対象(すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト)への予防的投与も包含する。一般的に、対象は、まず、資格を有する医師及び/又は権限を与えられた医療従事者によって診断され、本発明の化合物又は組成物の投与を介した予防的及び/又は治療的処置に対する治療計画が、推定され、推奨され、又は処方される。
本発明の化合物は、唯一の活性な薬剤として投薬又は投与することが可能であるが、1つ又はそれ以上の本発明の化合物と組み合わせて又はその他の因子と一緒に使用することも可能である。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時に、若しくは異なる時点で順次に投与される別個の組成物として調合することが可能であり、又は治療剤は、単一の組成物として与えることが可能である。
Claims (18)
- 式Iの化合物:
(Aは、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6アルキル−O−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−S−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−S(O)2−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−NH−C1−3−アルキル、ジ−(C1−6−アルキル)−N−C1−3−アルキル、C2−6−アルケニル−O−C1−3−アルキル、C2−6−アルケニル−S−C1−3−アルキル、C2−6−アルケニル−S(O)2−C1−3−アルキル、C2−6−アルケニル−NH−C1−3−アルキル又はC2−6−アルキニル−NH−C1−3−アルキルであり、各々のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分がR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
Wは、−C(=O)−であり;
Bは、R2−(CR2aR2a)h−であり;
R2は、C1−C10アルキル、C1−C10ハロアルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニルであり、又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式又は7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、前記C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニルは、R9の1つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に置換されており、及び前記環系は、オキソ、R7、R8、R9、NR7R7、NR7R8、OR7、SR7、OR8、SR8、C(O)R7、OC(O)R7、COOR7、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)NR7R7、C(S)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(S)R7、NR7C(O)NR7R7、NR7C(S)NR7R7、NR7(COOR7)、OC(O)NR7R7、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、NR7C(O)R8、NR7C(S)R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(S)NR7R8、NR7(COOR8)、OC(O)NR7R8、S(O)2NR7R7、NR7S(O)2NR7R7、NR7S(O)2R7、S(O)2R8、S(O)2NR7R8、NR7S(O)2NR7R8又はNR7S(O)2R8の1つ又はそれ以上の置換基で場合によって独立に選択され;
各R2aは、独立に、H、OH、NO2、CN、NH2、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシル又はハロアルキルであり;並びに
hは、1であり;
iは、1であり;
jは、0であり;
各R3は、独立に、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R4は、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにR8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
R5は、
各X2は、独立に、CR12R12であり;
Y1、Y2及びY3の各々は、独立に、CR12R12、O、S又はNR12であり;
Z2は、Z2が結合している炭素原子と一緒に、部分的に又は完全に不飽和の5員から8員の単環式環であり、前記環は、炭素原子から形成され、O、N又はSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み;
mは、0、1又は2であり;
oは、0、1、2、3、4又は5であり;
pは、0、1、2、3、4又は5であり;
但し、(a)Y1、Y2及びY3の2以下は、O、S又はNR12であり、並びに(b)oが0である場合には、Y1及びY2の各々は、CR12R12である。)
であり;
各R7は、独立に、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル又はC4−10−シクロアルケニルであり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル及びC4−10−シクロアルケニルの各々は、N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を場合によって含み、並びにNR8R9、NR9R9、OR8、SR8、OR9、SR9、C(O)R8、OC(O)R8、COOR8、C(O)R9、OC(O)R9、COOR9、C(O)NR8R9、C(O)NR9R9、NR9C(O)R8、NR9C(O)R9、NR9C(O)NR8R9、NR9C(O)NR9R9、NR9(COOR8)、NR9(COOR9)、OC(O)NR8R9、OC(O)NR9R9、S(O)2R8、S(O)2NR8R9、S(O)2R9、S(O)2NR9R9、NR9S(O)2NR8R9、NR9S(O)2NR9R9、NR9S(O)2R8、NR9S(O)2R9、R8又はR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
各R8は、独立に、部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、並びに前記環系は、R9、オキソ、NR9R9、OR9;SR9、C(O)R9又は、O、N若しくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み、及びR9の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の5員から6員の炭素原子の環の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
各R9は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
各R12は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル、フェニル又はR14の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;
R14は、飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式、6員から12員の二環式若しくは7員から14員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、二環式の場合には1から6個のヘテロ原子又は三環式の場合には1から9個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及び前記環系は、R15の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されており;並びに
R15は、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル又は部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子、又は二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、及びハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている。)。 - R2が、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C10ハロアルキルであり、又は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される場合によって置換された環系である、請求項1の化合物。
- 各R3が、独立に、H、ハロアルキル、CN、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル又はC2−10−アルキニルであり;
R4が、H又はC1−10−アルキルであり;
hが、1であり;
iが、1であり;及び
jが、0である、請求項1の化合物。 - X1が、CR12R12、O又はNR12であり;
Z2が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール又はイソオキサゾール環である、請求項1の化合物。
請求項1の化合物。 - Aが、C1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6アルキル−O−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−S−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−S(O)2−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−NH−C1−3−アルキル、ジ−(C1−6−アルキル)−N−C1−3−アルキル、C2−6−アルケニル−O−C1−3−アルキル、C2−6−アルケニル−S−C1−3−アルキル、C2−6−アルケニル−S(O)2−C1−3−アルキル、C2−6−アルケニル−NH−C1−3−アルキル又はC2−6−アルキニル−NH−C1−3−アルキルであり、各々のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分がR9の1から5個の置換基で場合によって置換されており;
Wが、−C(=O)−であり;
Bが、R2−(CR2aR2a)h−であり(hは1であり、及びR2は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C10ハロアルキルであり、又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択され、R9の1から5個の置換基で場合によって置換された環であり;
各R3が、独立に、H、ハロアルキル、CN、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル又はC2−10−アルキニルであり、;
R4が、H、CN又はC1−10−アルキルであり;
R5が、
X1は、CR12R12又はOであり;
Z2は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン、ピリドン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール又はイソオキサゾール環であり;及び
pは、0、1、2、3、4又は5である。)であり;
各R7が、独立に、H、C1−10−アルキル又はC2−10−アルケニルであり、C1−10−アルキル又はC2−10−アルケニルの各々は、R9の1から3個の置換基で場合によって置換されており;
各R8が、独立に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環系であり、前記環系は、R9、オキソ、NR9R9、OR9、SR9、C(O)R9又は、O、N若しくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を場合によって含み、及びR9の1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている部分的に若しくは完全に飽和若しくは不飽和の5員から6員の炭素原子の環の1から3個の置換基で場合によって独立に置換されており;
各R9が、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、C4−7−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり;並びに
各R12が、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり、又は飽和若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の3員から8員の単環式若しくは6員から12員の二環式であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には1から3個のヘテロ原子若しくは二環式の場合には1から6個のヘテロ原子を場合によって含み、前記へテロ原子は、O、N又はSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている、請求項1の化合物。 - R5が、
oは、1又は2であり;
pは、0、1、2又は3であり;
A1は、CH、C(=O)、O又はNR12であり;
A2及びA3の各々は、独立に、CR12又はNであり、但し、A2及びA3の1個以下は、Nであり;
X2は、CHであり;
Y3は、CHR12又はOであり;並びに
各R12は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルであり、又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環であり、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルの各々及び環は、ハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジル又はフェニルの1から5個の置換基で場合によって独立に置換されている。)
である、請求項5の化合物。 - N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−2,6,6−トリメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−2−エチル−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N〜1〜−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−N〜2〜,N〜2〜−ジメチルグリシンアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−8−ブロモ−6−エチル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((1S)−3,3−ジメチル−7−(メチルオキシ)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((1R)−3,3−ジメチル−7−(メチルオキシ)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((1S)−3,3−ジメチル−7−(メチルオキシ)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((1R)−3,3−ジメチル−7−(メチルオキシ)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−2,2−ジメチル−8−(4−モルホリニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4R)−6−エチル−2,2−ジメチル−8−(1−ピロリジニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−2,2−ジメチル−8−(1−ピロリジニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−8−(ジメチルアミノ)−6−エチル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4R)−8−(ジメチルアミノ)−6−エチル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−2,2−ジメチル−8−(メチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((5S)−3,7,7−トリメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−キノリニル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1S)−3,3−ジメチル−7−((2−(メチルオキシ)エチル)アミノ)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1R)−3,3−ジメチル−7−((2−(メチルオキシ)エチル)アミノ)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1R)−7−(シクロペンチルアミノ)−3,3−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1S)−7−(シクロペンチルアミノ)−3,3−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((1S)−7−(2,2−ジメチルプロピル)−3,3−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((1R)−7−(2,2−ジメチルプロピル)−3,3−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
メチル((1S,2R)−3−(((4S)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)カルバマート;
N−((1S,2R)−3−(((4R)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4R)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4R)−1−アセチル−6−ブロモ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−1−アセチル−6−ブロモ−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1S)−3,3−ジメチル−7−((3S)−テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−8−(ジメチルアミノ)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−1−((3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−8−(ジメチルアミノ)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−8−(1−ピロリジニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−8−(メチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−8−クロロ−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−8−(ジメチルアミノ)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)プロパンアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−4−((S)−6−イソプロポキシ−2,2−スピロシクロブチル−クロマン−4−イルアミノ)−1−フェニルブタン−2−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((2R,4S)−6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;及び
N−((1S,2R)−3−(((2S,4S)−6−ブロモ−2−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。 - N−((2S,3R)−4−((S)−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)アセトアミド;
N−((2S,3R)−4((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロペンチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)アセトアミド.TFA塩;
N−((2S,3R)−4((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)アセトアミド.TFA塩;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
メチル(2S,3R)−3−ヒドロキシ−4−((S)−6−ネオペンチル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ)−1−フェニルブタン−2−イルカルバマート;
エチル(2S,3R)−4−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチル−クロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イルカルバマート;
N−((2S,3R)−4−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)ペンタ−4−インアミド;
3−シクロペンチル−N−((2S,3R)−4−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)プロパンアミド;
N−((2S,3R)−4−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)プロピオンアミド;
N−((2S,3R)−4−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(フェニルオキシ)アセトアミド;
(3S)−N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−1−シクロブチル−5−オキソ−3−ピロリジンカルボキサミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)プロパンアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−((シクロプロピルメチル)オキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((2S,4S)−6−エチル−3,4,4’,5’−テトラヒドロスピロ[クロメン−2,3’−フラン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((2S,4S)−6−エチル−3,4,4’,5’−テトラヒドロスピロ[クロメン−2,3’−フラン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−((3−クロロ−2−メチルフェニル)チオ)−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(3−メチル−5−イソオキサゾリル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ−2,2−スピロシクロブチル[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ−2,2−スピロシクロブチル[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(2−ピラジニルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ−2,2−スピロシクロブチル[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(2−ピリミジニルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−((5R)−2−(3−メチルブチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−5−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(4−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−エチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1、2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(3−メチルブチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド;
2−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−クロロ−8−(4−モルホリニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(E)−N−((2S,3R)−4−((S)−6−エチル−2,2−スピロシクロペンチルクロマン−4−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−1−フェニルブタン−2−イル)−3−(ピリジン−2−イル)アクリルアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((3−(2−プロペン−1−イル)フェニル)メチル)プロピル)−6−ヘプテンアミド;
N−((1S,2R)−1−((1−アセチル−3−ピペリジニル)メチル)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトアミド;
3−(1H−ベンゾイミダゾ−1−イル)−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−メチルプロパンアミド;
(2E)−3−(4−ブロモ−2−フラニル)−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−プロペンアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(1−フタラジニルチオ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(2−チエニルチオ)プロパンアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−((2R)−2−フルオロプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−((2S)−2−フルオロプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−8−(4−モルホリニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−8−(4−モルホリニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−メチルブチル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((5’S)−3’−メチル−5’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−キノリン]−5’−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((5’S)−3’−メチル−5’,8’−ジヒドロ−6’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−キノリン]−5’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2’,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−(3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロペンタ−3−エン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1S)−1−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラン[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1S)−1−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1S)−1−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1S)−1−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノリン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノリン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノリン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−キノリン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−1’−オキソ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−1’−オキソ−3’,4’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3S,4’S)−6’−クロロ−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3R,4’S)−6’−クロロ−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S’)−6’−エチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2S)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロ−4−メチルフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
メチル((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)カルバマート;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((3−(メチルオキシ)フェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチル−3−(メチルオキシ)プロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−(ジメチルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(メチルアミノ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−クロロ−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(エチルアミノ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)アミノ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−(シクロプロピルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−クロロ−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−(ジメチルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(メチルアミノ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(エチルアミノ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(テトラヒドロ−2H−ピラノ−4−イルアミノ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−(ジメチルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−オキソ−3’,4’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−8’−(ジメチルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−(ジメチルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−8’−(ジメチルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−8’−(ジメチルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−(シクロプロピルアミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
1,1−ジメチルエチル(2−(((4’S)−4’−(((2R,3S)−3−(アセチルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−8’−イル)アミノ)エチル)カルバマート;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(3−(メチルオキシ)−1−アゼチジニル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−アミノ−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−((2−アミノエチル)アミノ)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(メチルオキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(メチルオキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(3−(メチルオキシ)−1−アゼチジニル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((1s,3R,4’S)−3−メチル−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((1r,3S,4’S)−3−メチル−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((1s,3R,4’S)−3−メチル−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((1s)3R,4’S)−3−メチル−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1S,2S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((1S,2S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1R,2R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((1R,2R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1S,2R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((1S,2R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1R,2S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((1R,2S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−2−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
メチル((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)カルバマート;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−フルオロアセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジフルオロアセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−(メチルオキシ)プロパンアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(4−ピリジニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((5−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−メチル−4−ピリジニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2−クロロ−4−ピリジニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2−クロロ−6−メチル−4−ピリジニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−((2,2,2−トリフルオロエチル)オキシ)−4−ピリジニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1R,2S)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(4−ピリジニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−(1−ベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−(トリフルオロメチル)−4−ピリミジニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−ピリジニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(3,3−ジフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチル−3−ブチン−1−イル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルブチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(3,3−ジフルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−(1S,2R)−3−(((4S)−2−エチル−4,7−ジヒドロ−5H−スピロ[1−ベンゾチオフェン−6,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−7’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((3S,4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((3R,4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−7’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−7’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−7’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((3S,4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((3R,4’R)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2S)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロ−4−(メチルオキシ)フェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−7’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1R,2S)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1S)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ))−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3S)4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4,4’,5−テトラヒドロスピロ[フラン−3,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−((1S)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1S)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−(1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(シクロブチルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((5R,5aS)−3−(2,2−ジメチルプロピル)−5a,6,7,8−テトラヒドロ−5H−ピロロ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(l−ヒドロキシペンチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(シクロプロピルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(シクロプロピルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((2S)−3−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−((2R)−3−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−エチルブチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−プロピル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((2S)−2−メチルブチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−ブチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチル−1−プロペン−1−イル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−アジド−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(トリフルオロメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(トリフルオロメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ペンチン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−(エチルアミノ)−4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,4−ジクロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((4−((トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロ−3−(メチルオキシ)フェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−メチルシクロプロピル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(((4’S)−6’−(4,4−ジフルオロ−2,2−ジメチルブチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−(シクロプロピルメチル)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2−((ジフルオロメチル)オキシ)−4−ピリジニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N〜1〜−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)−N〜2〜,N〜2〜−ジメチルグリシンアミド;
メチル(4S)−4−(((2R,3S)−4−(3−シアノフェニル)−3−((N,N−ジメチルグリシル)アミノ)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−6−カルボキシラート;
メチル(4S)−4−(((2R,3S)−3−(アセチルアミノ)−4−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−カルボキシラート;
メチル(4S)−4−(((2R,3S)−4−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−3−(((メチルオキシ)アセチル)アミノ)ブチル)アミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−カルボキシラート;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((メチルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−(1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((プロピルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(((フェニルメチル)オキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2−プロペン−1−イルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1S)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4,4,4−トリフルオロブチル)アセトアミド;
N−((1S,3E)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−2−プロペン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ヘキシン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((2S,4S)−6−クロロ−8−(4−モルホリニル)−3,4,4’,5’−テトラヒドロスピロ[クロメン−2,3’−フラン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((2R,4S)−6−クロロ−8−(4−モルホリニル)−3,4,4’,5’−テトラヒドロスピロ[クロメン−2,3’−フラン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)−2−(1H−2−メチル−イミダゾール−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(1H−ピラゾール−1−イル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(1H−イミダゾール−1−イル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(1,3−チアゾール−2−イル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S)2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−クロロ−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−8’−クロロ−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((5’S)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,7’−ピラノ[2,3−c]ピリダジン]−5’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(4−モルホリニル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−8’−(1−ピロリジニル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((1r,3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1s,3R,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((1s,3S,4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3−ヒドロキシ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−シクロペンチルアミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−クロロ−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[(クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−8−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−クロロ−8−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−(2−チエニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2S)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(2−チエニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2S)−3−(((4S)−6−クロロ−8−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−7−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−7−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((4S)−4−(((2R,3S)−3−(アセチルアミノ)−4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−6−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−((3R)−テトラヒドロ−3−フラニルアミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(2−オキソ−1−アゼチジニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−7−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−7−フルオロ−6−((3R)−テトラヒドロ−3−フラニルアミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)フェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−7−フルオロ−6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−7−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4S)−7−フルオロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−(シクロブチルメチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2−ブロモフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2.ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−((1R)−1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(1−アザトリシクロ[6.2.2.0〜2,7〜]ドデカ−2,4,6−トリエン−8−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((2R,4S)−1’−アセチル−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,3’−ピロリジン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((2S,4S)−1’−アセチル−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,3’−ピロリジン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4’−イル)アミノ)−1−((2,4,6−トリフルオロフェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(フェニルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4S)−6−(5−ヒドロキシペンチル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(((2S)−2−メチルテトラヒドロ−2−フラニル)メチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(((2R)−2−メチルテトラヒドロ−2−フラニル)メチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,6−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−l)2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((1−メチル−3−ピペリジニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((5−フルオロ−3−ピリジニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2S)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((5−フルオロ−3−ピリジニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((トリメチルシリル)メチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((トリメチルシリル)メチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((トリメチルシリル)メチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−3−(((4’S)−6’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4S)−6−(2−ピリジニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
3−((2S,3R)−2−(アセチルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)ブチル)ベンズアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−シアノフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,4−ジフルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−7’−フルオロ−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−7’−フルオロ−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−7’−フルオロ−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−7’−フルオロ−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((2,3−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−7’−フルオロ−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(1,3,3,3−テトラフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(l,3,3,3−テトラフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(1,3,3,3−テトラフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−(1,3,3,3−テトラフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−3−(((4’S)−6’−(3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
エチル1−(2−(((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート;
N−((1S,2R)−1−((3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(5−(アミノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
2−(4−(アミノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1R,2R)−1−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((5−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((3−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2,3,6−トリフルオロフェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((2,3,5−トリフルオロフェニル)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−ブロモフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−クロロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−((1−メチルエチル)オキシ)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド;
メチル((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)カルバマート;
N−((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−エチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
メチル((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−エチル−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)カルバマート;
メチル ((1S,2R)−1−((3,5−ジフルオロフェニル)メチル)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)カルバマート;及び
N−((1S,2R)−3−(((4’S)−6’−(2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4’−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)プロパンアミド;
N−((1S,2R)−1−((4−フルオロフェニル)メチル)−2−ヒドロキシ−3−(((4’S)−6’−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3’,4’−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2’−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4’−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド
から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。 - 医薬として許容される担体及び請求項1から8の何れかの化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として許容される担体及び請求項7の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として許容される担体及び請求項8の化合物を含む医薬組成物。
- 対象中のアルツハイマー病の治療用医薬の調製のための、請求項1から6及び8の何れかの化合物の使用。
- 対象中のアルツハイマー病の治療用医薬の調製のための、請求項7の化合物の使用。
- 対象の脳におけるプラークを低下させるための医薬の調製のための、請求項1から6及び8の何れかの化合物の使用。
- 対象の脳におけるプラークを低下させるための医薬の調製のための、請求項7の化合物の使用。
- 対象における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病を伴う認知症、核上性麻痺を伴う認知症、皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型又はこれらの組み合わせの治療用医薬の調製のための、請求項1から6及び8の何れかの化合物の使用。
- 対象における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病を伴う認知症、核上性麻痺を伴う認知症、皮質基底核変性症を伴う認知症、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型又はこれらの組み合わせの治療用医薬の調製のための、請求項7の化合物の使用。
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