JP2010528015A - β−セクレターゼ修飾剤としての置換ヒドロキシエチルアミン化合物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
(式中、R1a、R1b、R1c、B、W、R3、R4およびR5は本明細書で定義の通りである)を有する。別の実施形態において本発明は、一般式II
(式中、A1、A2、A3、A4、R1a、R1b、R1c、R2、R4、R5、W、XおよびZは本明細書で定義の通りである)の化合物を提供する。本発明は、β−セクレターゼタンパク質の活性に関係する障害および状態の処置、予防または治療のための医薬組成物でのこれら化合物の使用をも含むものである。そのような障害には、例えば、アルツハイマー病(AD)、認知障害および認識障害、統合失調症および他の類似の脳神経系の状態などがある。本発明は、式IIのさらなる実施形態、式IおよびIIの化合物の製造に有用な中間体および方法をも含む。
Description
R1aはH、ハロ、C1−10−アルキル、C2−8−アルケニルまたはC2−8−アルキニルであり、前記C1−C10アルキル、C2−C8−アルケニルまたはC2−C8−アルキニルの1、2もしくは3個の炭素原子は、O、S、S(O)、S(O)2およびNから選択されるヘテロ原子で置き換えられていても良く、独立に1以上のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は、独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の部分もしくは完全飽和3、4、5もしくは6員環を形成しており、その環は独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
Wは、−C(=O)−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−S(=O)b−または−NHS(=O)b−であり、bは1または2であり;
Bは、R2−(CR2aR2a)h−であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであり、前記C1−C6アルキル、C2−C8アルケニルおよびC2−C8アルキニルのそれぞれは独立に、1以上のR7の置換基で置換されていてもく;
各R2aは独立に、H、ハロ、OH、NO2、CN、NH2、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシルまたはハロアルキルであり;
hは0、1、2または3であり;
各R3は独立に、H、ハロアルキル、CN、C1−6−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキルまたはC4−8−シクロアルケニルであり、前記C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキルおよびC4−8−シクロアルケニルのそれぞれはN、OおよびSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良く、1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R4は、H、ハロアルキル、CN、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニルまたはC1−6−シクロアルキルであり、前記C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニルおよびC1−6−シクロアルキルのそれぞれは1から5個のR7の置換で置換されていても良く;
R5は下記のものであり;
各X2は独立に、CR8R8であり;
Y1、Y2およびY3のそれぞれは独立に、CR8R8、O、SまたはNR8であり;
Z2はそれが結合している炭素原子とともに、部分もしくは完全不飽和の5から6員単環式環であり、前記環はO、NおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており;
mは0、1または2であり;
oは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
ただし(a)Y1、Y2およびY3のうちの2個以下がO、SまたはNR8であり、(b)oが0である場合、Y1およびY2のそれぞれがCR8R8であり;
各R7は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルあるいは飽和または部分もしくは完全不飽和3から8員単環式環または6から12員二環式環であり、前記環系は、単環式の場合は1から3個のヘテロ原子または二環式の場合は1から6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に1から5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
各R8は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和3から8員単環式環または6から12員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は1から3個のヘテロ原子、二環式の場合は1から6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ、独立に1から5個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9は、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシルまたは部分もしくは完全飽和または不飽和3から6員単環式環であり、その環はO、NもしくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され、そして独立に1から5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。
R1aがC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、−O−C1−6−アルキル−、−S−C1−6−アルキル−、−NH−C1−6−アルキル−、−O−C1−6−アルケニル−、−S−C2−6−アルケニル−、−NH−C2−6−アルケニル−、−O−C1−6−アルキニル−、−S−C1−6−アルキニル−、−NH−C1−6−アルキニル−、−C1−4−アルキル−O−C1−4−アルキル−、−C1−4−アルキル−S−C1−4−アルキル−または−C1−4−アルキル−NH−C1−4−アルキル−であり;
R1bが、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
R1cがHである化合物が含まれる。
X1はCR8R8、C(=O)、O、S、S(O)2またはNR8であり;
各X2は独立にCR8R8であり;
Y1、Y2およびY3のそれぞれは独立に、CR8R8、O、SまたはNR8であり;
Z2はそれが結合している炭素原子とともに、部分もしくは完全不飽和5から6員単環式環であり、前記環がO、NおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており;
mは0、1または2であり;
oは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2、3、4または5であり;
ただし、(a)Y1、Y2およびY3のうちの2個以下がO、SまたはNR8であり、(b)oが0の場合、Y1およびY2のそれぞれがCR8R8である。
A1、A2、A3およびA4のそれぞれが独立にCR8またはNであり、ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであり;
m、o、R8、X2、Y1、Y2およびY3は本明細書で定義の通りであり;
X1はCR8R8、C(=O)、O、S、S(O)2またはNR8であり;
pは0、1、2または3である。
oは1または2であり;
pは0、1、2または3であり;
A1、A2、A3およびA4のそれぞれは独立にCR8またはNであり、ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであり;
X1はCHR8、C(=O)、OまたはNR12であり;
Y3はCR12またはOであり;
各R8は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソリル、ジオキサジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環であり、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび環のそれぞれは独立に1から5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。
Wが−C(=O)−であり;
BがR2−(CR2aR2a)h−であり、各R2aが独立にHまたはC1−C6アルキルであり;
hが1または2であり;
R2がC1−C4アルキル、C2−C4アルケニルまたはC2−C4アルキニルであり、それらのそれぞれが独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
各R3が独立に、H、ハロアルキル、CN、C2−6−アルケニルまたはC2−6−アルキニルであり;
R4がH、CNまたはC1−10−アルキルであり;
R5が下記のもの:
A1、A2、A3およびA4のそれぞれが独立にCR8またはNであり、ただしA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであり;
m、o、R8、X2、Y1、Y2およびY3が請求項1で定義の通りであり;
X1がCR8R8、C(O)、O、S、S(O)2またはNR8であり;
pが0、1、2または3であり;
各R7が独立に、H、Cl、F、Br、I、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アリル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルであり;
各R8が独立に、Cl、F、Br、I、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、アリル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリルおよびアゼチジニルから選択される環系であり、前記環系が独立に1から3個のR9の置換基で置換されていても良く;
R9がH、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、C4−7−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルである化合物が含まれる。
A1およびA2のそれぞれは独立に、CHまたはCR6であり;
A3およびA4のうちの1個が独立にCHまたはCR3であり、A3およびA4のうちの他のものが独立にN、CHまたはCR6であり;
R1aは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
あるいはR1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和3、4、5または6員の炭素原子の環を形成しており、その環は独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
Wは、−C(=O)−、−C(=S)−、−OC(O)−、−NHC(=O)−、−S(=O)b−または−NHS(=O)b−であり、bは1または2であり;
R2は、C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−C3アルケニルまたはC2−C3アルキニルであり、前記C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−C3アルケニルおよびC2−C3アルキニルのそれぞれが独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R3は、−NH−C1−6アルキル、−NH−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環式環(前記環はO、NまたはSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、1から5個のR7の置換基で置換されていても良い。)、−NH−1,3−ベンゾジオキシ−5−イル(1から3個のR7の置換基で置換されていても良い。)、1,3−ベンゾジオキシ−5−イル(1から3個のR7の置換基で置換されていても良い。)、または炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環式環(前記環はO、NもしくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、1から5個のR7の置換基で置換されていても良い。)であり;
R4は、H、ハロまたはC1−6−アルキルであり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、オキソ、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
Xは、CH2、CHR6、CR6R6、C(=O)、O、NH、NR6、またはS(O)oであり、oは0、1または2であり;
Zは、O、NおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成され独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良い3から6員スピロ環状環であり;
各R6は独立に、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、CN、OR7、NHR7、−S−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキルまたはC4−8−シクロアルケニルであり、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび前記−S−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
またはR6は、炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和5もしくは6員単環式もしくは二環式環であり、前記環はO、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を含んでいても良く、1以上のR7の置換基で置換されていても良く;
各R7は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3から8員単環式または6から12員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は1から3個のヘテロ原子または二環式の場合は1から6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NもしくはSから選択され、前記C1−C10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ独立に1から5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
ただし、前記化合物は、
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−メチルブチル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ペンチン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((1s,3R,4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((メチルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((プロピルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(((フェニルメチル)オキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1S)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4,4,4−トリフルオロブチル)アセトアミド;
N−((1S,3E)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−2−プロペン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;および
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ヘキシン−1−イル)アセトアミド以外である。
R1bが、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
R1cがHである化合物が含まれる。
またはR6が炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環式または二環式環(前記環はO、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を含んでいても良く、1以上のR7の置換基で置換されていても良い。)である化合物が含まれる。
A1がCHであり;
A2がCR6であり;
A3およびA4のそれぞれが独立に、CH、CR3またはNであり、ただしA3およびA4の1個以下がNであり;
R1aがC1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキル−O−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−S−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−S(O)2−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−NH−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−N−C1−3−アルキル、C2−4−アルケニル−O−C1−3−アルキル−、C2−4−アルケニル−S−C1−3−アルキル−、C2−4−アルケニル−NH−C1−3−アルキル−またはC2−4−アルキニル−NH−C1−3−アルキル−であり、それぞれの前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分が1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bがH、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
あるいはR1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和5員もしくは6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cがHであり;
Wが−C(=O)−であり;
R2がC1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−アルケニルまたはC2−アルキニルであり、前記C1−C3アルキル、C2−アルケニルおよびC2−アルキニルのそれぞれが独立に1から2個のR7の置換基で置換されていても良く;
R3が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R4がHまたはC1−4−アルキルであり;
R5が、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
Xが、CH2、CHR6、C(O)またはOであり;
Zが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環であり、前記環の0、1または2個の炭素原子が独立に、酸素原子で置き換わっており、前記環が独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
各R6が独立に、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OR7、NHR7、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、環および−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分が1から5個のR7の置換基で置換されていても良い化合物およびそれの製薬上許容される塩の形態を含む。
A3およびA4のうちの一方が独立にCR3であり、A3およびA4のうちの他方は独立にN、CHまたはCR6であり;
R1aは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和4員、5員もしくは6員の炭素原子の環を形成しており、該環は独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cは、H、F、Cl、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、CN、OHまたはNH2であり;
R2は、C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−アルケニルまたはC2−アルキニルであり、前記C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−アルケニルおよびC2−アルキニルのそれぞれは独立にで1から2個のR7の置換基置換されていても良く;
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環は1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R4は、H、ハロまたはC1−4−アルキルであり;
R5は、H、F、CF3、C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−S−C1−4−アルキル、−NH−C1−4−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−4−アルキルおよび−O−C1−4−アルキル、−S−C1−4−アルキルおよび−N−C1−4−アルキルのC1−4−アルキル部分は独立に1から3個のハロまたはOHの置換基で置換されていても良く;
各R6は独立に、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OR7、NHR7、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキルまたはC4−8−シクロアルケニルであり、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
各R7は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3から8員単環式または6から12員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は1から3個のヘテロ原子または二環式の場合は1から6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NもしくはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立に1から5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
pは0、1または2である。
R1aがC1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキルおよび−NH−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分が独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bが、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルであり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキルおよび−NH−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分が独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、1もしくは2個の酸素原子および独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和4員、5員もしくは6員の炭素原子の環を形成しており;
R1cがH、F、Cl、メチルまたはエチルである化合物が含まれる。
A1およびA2のそれぞれが独立に、CHまたはCR6であり;
A3およびA4のうちの一方は独立にCHまたはCR3であり、A3およびA4のうちの他方は独立にN、CHまたはCR6であり;
R1aは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよびN−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよびN−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和3、4、5もしくは6員の炭素原子の環を形成しており、その環は独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
Wは、−C(=O)−、−C(=S)−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−S(=O)bまたは−NHS(=O)bであり、bは1または2であり;
R2は、C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−C3アルケニルまたはC2−C3アルキニルであり、前記C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−C3アルケニルおよびC2−C3アルキニルのそれぞれは独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R3は、−NH−C1−6アルキル、−NH−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環式環(前記環はO、NもしくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、1から5個のR7の置換基で置換されていても良い。)、−NH−1,3−ベンゾジオキシ−5−イル(1から3個のR7の置換基で置換されていても良い。)、1,3−ベンゾジオキシ−5−イル(1から3個のR7の置換基で置換されていても良い。)または炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環式環(前記環はO、NもしくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、1から5個のR7の置換基で置換されていても良い。)であり;
R4は、H、ハロまたはC1−6−アルキルであり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、オキソ、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
Xは、CH2、CHR6、CR6R6、C(=O)、O、NH、NR6またはS(O)oであり、oは0、1または2であり;
Zは、O、NおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良い炭素原子から形成された3から6員スピロ環状環であり;
各R6は独立に、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、CN、OR7、NHR7、−S−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキルまたはC4−8−シクロアルケニルであり、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび−S−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
またはR6は、炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環式または二環式環であり、前記環はO、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を含んでいても良く、1以上のR7の置換基で置換されていても良く;
各R7は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3から8員単環式または6から12員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は1から3個のヘテロ原子または二環式の場合は1から6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NもしくはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立に1から5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
ただし、前記化合物は、
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−メチルブチル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ペンチン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((1s,3R,4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((メチルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((プロピルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(((フェニルメチル)オキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1S)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4,4,4−トリフルオロブチル)アセトアミド;
N−((1S,3E)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−2−プロペン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;および
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ヘキシン−1−イル)アセトアミド以外である。
N−((1S,2R)−1−(2−シクロブチリデンエチル)−3−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((2r,3′R,4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−3′−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジフルオロプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(((4′S)−6′−((2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)エチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2,2−ジフルオロプロパンアミド;
(2R)−N−((1S)−1−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(((4S)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−(2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)エチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
N−((1S)−1−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(((4S)−6−(2−メチルプロピル)−8−(1,3−チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)エチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−8−(1H−イミダゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(メチルアミノ)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブチン−1−イル)アセトアミド;
(2R)−N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(メチルアミノ)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)ブチル)テトラヒドロ−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(フェニルアミノ)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4S)−8−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−8′−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;および
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド
から選択される式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
下記の定義は、本明細書に記載の本発明を理解する上での助けになるべきものである。
本発明はさらに、式IおよびIIの化合物の製造手順を含む。式IからIIの化合物は、下記の図式1から4に記載の手順に従って合成することが可能であり、別段の断りがある場合を除き、置換基は式IおよびIIについて定義の通りである。下記に記載の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者には明らかな別途合成戦略を用いて別経路によって合成することも可能である。
Aq.、aq.−水系
Ar−アルゴン(気体)
BOP−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
Cs2CO3−炭酸セシウム
CHCl3−クロロホルム
CH2Cl2、DCM−ジクロロメタン、塩化メチレン
CuI−ヨウ化銅
DCC−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIC−1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA、DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン
DME−ジメトキシエタン
DMF−ジメチルホルムアミド
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
DMS−ジメチルスルフィド
DMSO−ジメチルスルホキシド
EDC、EDCI−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et2O−ジエチルエーテル
EtOAc−酢酸エチル
FBS−ウシ胎仔血清
G、gm−グラム
h、hr−時間
H2−水素
H2O−水
HATU−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr−臭化水素酸
HCl−塩酸
HOBt−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAc−酢酸
HPLC−高速液体クロマトグラフィー
IPA、IpOH−イソプロピルアルコール
K2CO3−炭酸カリウム
KI−ヨウ化カリウム
LG−脱離基
LiOH−水酸化リチウム
MgSO4−硫酸マグネシウム
MS−質量スペクトラム
MeOH−メタノール
N2−窒素
NaCNBH3−水素化シアノホウ素ナトリウム
Na2CO3−炭酸ナトリウム
NaHCO3−重炭酸ナトリウム
NaH−水素化ナトリウム
NaI−ヨウ化ナトリウム
NaBH4−水素化ホウ素ナトリウム
NaOH−水酸化ナトリウム
Na2SO4−硫酸ナトリウム
NH4Cl−塩化アンモニウム
NH4OH−水酸化アンモニウム
P(t−bu)3−トリ(tert−ブチル)ホスフィン
PBS−リン酸緩衝生理食塩水
Pd/C−パラジウム/炭素
Pd(PPh3)4−パラジウム(0)トリフェニルホスフィンテトラキス
Pd(dppf)Cl2−パラジウム(1,1−ビスジフェニルホスフィノフェロセン)IIクロリド
Pd(PhCN)2Cl2−パラジウムジ−シアノフェニルジクロリド
Pd(OAc)2−酢酸パラジウム
Pd2(dba)3−トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PyBop−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT、rt−室温
RBF、rbf−丸底フラスコ
TLC、tlc−薄層クロマトグラフィー
TBTU−O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA、Et3N−トリエチルアミン
TFA−トリフルオロ酢酸
THF−テトラヒドロフラン
UV−紫外線。
別段の断りがない限り、粗生成物を含む残留物は、粗取得物もしくは濃縮物をISCO銘柄のシリカゲルカラム(SiO2を予め充填または個別に充填)に通過させ、指定の溶媒勾配を用いて生成物をカラムから溶出することで精製した。例えば、(330g SiO2、0から40%EtOAc/ヘキサン)という記載は、シリカ330gを充填したカラムから、0%から40%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配で溶出することで生成物を得たことを意味している。
別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、次の2種類のHPLCカラム:(a)フェノメネクス・ルナ(Phenomenex Luna)または(b)ジェミニ(Gemini)カラム(5μmまたは10μm、C18、150×50mm)のうちの一方を利用する、次の装置:島津(Shimadzu)、バリアン(varian)、ギルソン(Gilson)のいずれかを用いる逆相HPLCを介して精製した。
別段の断りがない限り、全ての1H NMRスペクトラムは、ブルカ(Bruker)シリーズ300MHz装置またはブルカーシリーズ400MHz装置で得たものである。そうして特性決定を行う場合に、全ての観察されるプロトンは、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン(TMS)その他の内部標準から低磁場側への百万分率(ppm)として報告している。
別段の断りがない限り、原料、中間体および/または例示化合物についての質量スペクトラムデータはいずれも、(M+H+)分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告している。報告している分子イオンは、PE SCIEX API 150EX MS装置またはアギレント(Agilent)1100シリーズLC/MSDシスエムを用いるエレクトロスプレー検出方法(一般に、ESI MSと称される)によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出された同位体パターンに従って報告している。
tert−ブチル(2S,3S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヒドロキシヘキサ−5−エン−3−イルカーバメート(1.0g、2.9mmol)およびグラブス触媒第2世代(0.12g、0.14mmol)のDCE(6mL)中溶液を、メチレンシクロブタン(0.79g、12mmol)で処理し、密閉バイアル中にて80℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert−ブチル(2S,3S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−シクロブチリデン−1−ヒドロキシペンタン−3−イルカーバメート(0.900g、収率81%)を、原料アルケンとの2:1混合物として得た。
段階1:(4S,5S)−4−(ブタ−2−インイル)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル
(4S,5S)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチル−4−(プロパ−2−インイル)オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル(0.60g、1.6mmol)のTHF(5mL)中溶液を冷却して−78℃とし、ブチルリチウム(0.75mL、1.9mmol)を滴下した。5分後、混合物を再冷却して−78℃とし、ヨウ化メチル(0.15mL、2.3mmol)を滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌し、室温とし、15時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止し、濾過し、濃縮し、ヘキサンを溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、(4S,5S)−4−(ブタ−2−インイル)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルとしての明黄色油状物を得た(0.463g、収率74%)。MSm/z:298(M+1)。
WO2007061670(この明細書は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする)に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を得た。MSm/z:184(M+1)。
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)ブチル)アセトアミド
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド(164mg、395μmol)の入った50mLRBFに、EtOAc(20mL)を加え、混合物を23℃で2分間撹拌した。前記アルケンはEtOAcには完全に溶解しなかったため、この時点でEtOHを加えた。Pd/C(75mg)を反応液に加え、次に水素ガスを反応混合物に10分間吹き込んだ。反応液を水素ガス風船下に1時間撹拌し、15%MeOH(2.0Mアンモニア中溶液)/EtOAcで洗浄しながらセライト下のシリカゲル層で濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た。MSm/z:418.2(M+H)。
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(メチルアミノ)−3′,4′−ジヒドロスピロ(シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド
火炎乾燥したマイクロ波バイアルにArガス下で、N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−8′−クロロ−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド(120mg、267μmol)、Pd2dba3(49mg、53μmol)、およびダブフォス(DavePhos)(46mg、117μmol)を加えた。バイアルをN2で5回パージし、THF(3mL)、メタンアミン(533μL、1067μmol)、およびLiHMDS(2400μL、2400μmol)を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波で110℃にて10分間加熱した。反応混合物を逆相HPLCによって直接精製して、標題化合物を非晶質白色固体として得た。MSm/z:445.3(M+1)。
段階1:5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−N−オキサイド
5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン(11.0g、52.6mmol)をCH2Cl2(200mL)に溶かし、それにmCPBA(18.1g、105mmol)を加え、混合物をN2下に約4時間撹拌した。混合物を1M NaOH(200mL)で反応停止し、高撹拌を10分間続けた。混合物をCH2Cl2で抽出し(200mLで2回)、合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して、5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−N−オキサイド(11.8g、収率99.7%)を褐色油状物として得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−N−オキサイド(11.5g、51mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶かし、それにベンゾイルクロリド(12mL、102mmol)および(トリメチルシリル)ホルモニトリル(14mL、102mmol)を加えた。混合物をN2下に4時間撹拌し、飽和NaHCO3(150mL)で反応停止し、CH2Cl2で抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し(50mLで2回)、脱水し(MgSO4)、溶媒留去して、粗生成物を褐色油状物として得て、それをISCO(SiO2330g、0%から40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、3−(メトキシメトキシ)−6−ネオペンチルピコリノニトリル(8.8g、収率74%)を透明油状物として得た。
3−(メトキシメトキシ)−6−ネオペンチルピコリノニトリル(8.3g、35mmol)をTHF(125mL)に溶かした。溶液を冷却して0℃とし、メチルマグネシウムクロリド(24mL、71mmol)(3.0MのEt2O中溶液)を加えた。反応混合物をN2下に室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl(50mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(50mLで3回)。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗残留物をISCO(SiO240g、0%から40%EtOAc/ヘキサン)によって精製することで、1−(3−(メトキシメトキシ)−6−ネオペンチルピリジン−2−イル)エタノン(3.8g、収率43%)を透明明橙赤色油状物として得た。
1−(3−(メトキシメトキシ)−6−ネオペンチルピリジン−2−イル)エタノン(3.75g、15mmol)の(2:1:1)5M HCl:i−PrOH:THF(100mL)中溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮してTHFおよびi−PrOHを除去した。生成物/HCl水溶液からなる得られた溶液を、過剰の固体NaHCO3(28g)を含む飽和NaHCO3水溶液(500mL)にゆっくり加えることで反応停止した。水層をCH2Cl2で抽出し(100mLで3回)、有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。生成物を、ISCO(0%から10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1−(3−ヒドロキシ−6−ネオペンチルピリジン−2−イル)エタノン(1.98g、収率64%)を透明無色油状物として得た。
1−(3−ヒドロキシ−6−ネオペンチルピリジン−2−イル)エタノン(1.90g、9167μmol)、ピロリジン(2296μL、27501μmol)およびシクロブタノン(2570mg、36667μmol)のCH3CN(20mL)中混合物を、65℃油浴で3時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、EtOAc(25mL)で希釈し、H2O、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。得られた粗取得物をISCO(SiO240g、10%から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製することで、2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−2,3−ジヒドロピラノ[3,2−b]ピリジン−4−オン(710mg、収率29.9%)を黄色固体として得た。
2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−2,3−ジヒドロピラノ[3,2−b]ピリジン−4−オン(710mg、2738μmol)の入ったバイアルに、ギ酸ナトリウム(1862mg、27377μmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(26.5mg、82.1μmol)を加えた。トルエン(5mL)およびH2O(2.5mL)を加え、溶液をN2で3回パージし、次にAr風船で15分パージした。[(1R,2R)−2−アミノ−1,2−ジフェニル−N−(p−トリルスルホニル)エチルアミド]クロロ(η6−p−シメン)ルテニウム(II)(53.4mg、82.1μmol)を加え、2相反応液を室温でAr下に24時間撹拌した。H2O(10mL)を加え、反応液をCH2Cl2で抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮して褐色油状物を得て、それをISCO(SiO240g、5%から40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4R)−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−オール(460mg、収率64.3%)を透明油状物として得た。
(4R)−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−オール(460mg、1760μmol)のトルエン(4mL)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(531μL、2464μmol)と次に1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)−7−ウンデセン(368μL、2464μmol)を加える。反応混合物をN2下に室温で23時間撹拌した。透明明黄色溶液は先ず、30分後に、褐色の濁った/不透明溶液になった。反応速度を高めるため、混合物を加熱して40℃とし、さらに5時間撹拌した。水(20mL)を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を褐色油状物として得て、それをISCO(SiO240g、0%から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4S)−4−アジド−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン(250mg、収率49.6%)を白色固体として得た。
(4S)−4−アジド−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン(250mg、873μmol)のメタノール(10mL)中溶液をN2でパージし(3回)、パラジウム(260mg、244μmol)(10重量%/炭素)を加えた。反応液をH2でパージし(3回)、室温でH2下で1.5時間撹拌した。懸濁液をセライト層で濾過し、MeOHで洗浄し(5mLで4回)、溶液を濃縮して、粗生成物(245mg)を白色油状固体として得て、それをISCO(SiO212g、0%から10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
段階1:(4S)−tert−ブチル−6−アセチル−2,2−スピロシクロブタン−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル(アリル)カーバメート
(4S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブタン−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル(アリル)カーバメート(8.1g、20mmol)のEt2O(100mL)中溶液に−78℃で、tert−ブチルリチウム(23mL、40mmol)を3分間かけて加えた。反応液を−78℃で10分間撹拌し、アセトアルデヒド(4.5mL、79mmol)を加え、反応液を30分間かけて昇温させて室温とし、NH4Cl(200mL)で反応停止した。反応液をEtOAcで抽出し(100mLで3回)、合わせた有機層を飽和NaCl(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を暗黄色/橙赤色油状物として得た。粗取得物を、精製せずに次の段階に用いた。上記からの粗生成物のCH2Cl2(50mL)中溶液に0℃で、重炭酸ナトリウム(6.64g、79.0mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(10.5g、24.7mmol)を同時に加えた。氷浴を外し、反応液を室温で2時間撹拌し、飽和Na2SO3(300mL)で反応停止し、CH2Cl2で抽出し(200mLで3回)、濃縮した。粗取得物をISCO(10%から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(4.10g、2段階にわたって収率55.7%)を透明明黄色油状物として得た。
(4S)−tert−ブチル6−アセチル−2,2−スピロシクロブタン−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル(アリル)カーバメート(2.05g、5504μmol)およびCH2Cl2(50mL)の入った150mLrbfに、2,2,2−トリフルオロ酢酸(5089μL、66048μmol)を加えた。反応液を室温で5時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3で洗浄し(100mLで2回)、有機層をアルゴンで10分間脱気した。脱気した溶液を1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(2.21g、14154μmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(254mg、220μmol)で処理し、室温で24時間撹拌した。反応混合物をNaOH(1N、50mLで2回)、およびHCl(1N、50mLで2回)で洗浄した。酸性水層を、NaOH(5N、25mL)でpH14の塩基性とし、DCMで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮して、(4S)−1−(4−アミノ−2,2−スピロシクロブタン−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)エタノン(810mg、63.4%)を明黄色油状物として得た。
20mLポリエチレンバイアルに、(4S)−1−(4−アミノ−2,2−スピロシクロブタン−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)エタノン(410mg、1765μmol)およびHF/ピリジン(1mL)を加えた。混合物に2フッ化キセノン(359mg、2118μmol)を加え、次にCH2Cl2(1mL)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、それを固体NaHCO3(5g)を含む飽和NaHCO3(100mL)にゆっくり加えることで反応停止した。混合物をCH2Cl2で抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を回収し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗取得物を、ISCO(12gSiO2スタッカー2個、0%から8%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、(4S)−6−(1,1−ジフルオロエトキシ)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンを橙赤色油状物として得た。
段階1:(シス)−1−アリル−2−(ベンジルオキシ)シクロブタノールおよび(トランス)−1−アリル−2−(ベンジルオキシ)シクロブタノール
RBFにアルゴン下にて、2−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(8.0g、45mmol)およびTHF(100mL)を加えた。反応液を冷却して0℃とし、アリルマグネシウムブロマイド(113mL、113mmol)(1.0M Et2O溶液)を20分間かけて加えた。透明無色溶液は、白色懸濁を伴う黄褐色溶液となった。氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、7時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(500mL)をゆっくり加えることで反応停止した。反応液をEtOAc(300mL)で希釈し、抽出した。水層をEtOAcで抽出し(250mLで2回)、合わせた有機層を飽和NaCl(250mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して透明明黄色油状物を得て、それをISCO(330g SiO2、10%から40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、極性が低い方の異性体(シス)−1−アリル−2−(ベンジルオキシ)シクロブタノール(4.0g、収率40%)と次に極性が高い方の異性体(トランス)−1−アリル−2−(ベンジルオキシ)シクロブタノール(2.4g、収率24%)を透明無色油状物として得た。
(シス)−1−アリル−2−(ベンジルオキシ)シクロブタノール(4.00g、18.3mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶かし、それにトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(5.05mL、22.0mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.99mL、22.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。10%NaCO3(300mL)で反応停止し、水層をCH2Cl2で抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を飽和NaCl(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して黄色油状物を得て、それをISCO(40gSiO2、100%ヘキサン)によって精製して、((シス)−1−アリル−2−(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(5.38g、収率88.3%)を透明無色油状物として得た。
((シス)−1−アリル−2−(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(5.37g、16mmol)をt−ブタノール(30mL、319mmol)およびH2O(30mL)に溶かし、次に4−メチルモルホリンn−オキサイド(3.4g、29mmol)を一気に加えた。反応物が溶解した後、四酸化オスミウム(5.1mL、0.40mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム6gを加えることで、反応混合物を後処理し、1時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を濃縮し、次の段階に直接用いた。粗取得物を1:1t−BuOH/H2O(60mL)に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム(6.2g、29mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した。次に、H2O(100mL)を加え、混合物をEt2Oで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物をISCO(120gSiO2、5%から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2−((シス)−2−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)アセトアルデヒド(4.0g、収率74%)を透明無色油状物として得た。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(3.41mL、20.1mmol)の入った火炎乾燥した250mL rbfに、THF(40mL)を加え、溶液を冷却して−78℃とする。n−ブチルリチウム(10.8mL、1.60M、17.2mmol)を滴下し、反応液を昇温させて0℃とし、5分間撹拌した。反応液を再冷却して−78℃とし、2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン(2.40g、14.3mmol)のTHF(10mL)中溶液を加え、反応液を−78℃で45分間撹拌した。次に、2−((シス)−2−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)アセトアルデヒド(4.00g、12.0mmol)のTHF(10mL)中溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、飽和NH4Cl(50mL)を加えることで反応停止し、昇温させて室温とし、H2O(50mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を飽和NaCl(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得て、それをISCO(120g SiO2、0%から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、ジアステレオマーの1:1混合物としての標題化合物(5.18g、86.3%)を透明明黄色油状物として得た。
2−((1,2−シス)−2−(ベンジルオキシ)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル)−1−(2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)エタノール(5.18g、10mmol)を入れた火炎乾燥した100mLrbfに、THF(10mL)と次にTBAF(12mL、1.0M THF中溶液、12mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、H2O(100mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を飽和NaCl(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して粗取得物を得て、それをISCO(120g SiO2、0%から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、ジアステレオマーの1:1混合物としての(1,2−シス)−2−(ベンジルオキシ)−1−(2−(2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル)シクロブタノール(3.25g、81%)を透明明黄色油状物として得た。
(1,2−シス)−2−(ベンジルオキシ)−1−(2−(2−フルオロ−5−ネオペンチルピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル)シクロブタノール(3.06g、7.9mmol)を入れた火炎乾燥した100mLrbfに、THF(500mL)と次にNaH(1.6g、39mmol、鉱油中60%品)を加えた。反応液を60℃油浴中にてN2下に4時間にわたって加熱し、冷却して室温とし、飽和NH4Cl(200mL)で反応停止した。水層をEtOAcで抽出し(100mLで3回)、合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮して粗アルコールを得て、それを精製せずに次の段階で用いた。粗取得物をCH2Cl2(100mL)に溶かし、デス−マーチンペルヨージナン(3.3g、7.9mmol)および重炭酸ナトリウム(0.66g、7.9mmol)を同時に加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。飽和Na2SO3水溶液(100mL)で反応停止し、抽出し、追加のCH2Cl2で抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を飽和NaCl(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。ISCO(120g SiO2、0%から80%EtOAc/ヘキサン)による油状物の精製によって、標題化合物(2.67g、93%)を透明明黄色油状物として得た。
(s)−2−メチル−cbs−オキシアザボロリジン(0.70mL、0.70mmol)のTHF(10mL)中溶液を0℃で撹拌し、それにを加えボラン−メチルスルフィド錯体(1.2mL、12mmol)と次に(1,2−シス)−2−ベンジルオキシ−6′−ネオペンチル−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−オン(2.57g、7.0mmol)のTHF(20mL)中溶液を、シリンジポンプによって約2.8時間かけて滴下した。反応液をさらに30分間撹拌し、0℃で5M HCl(25mL)を滴下することで(1滴/10秒)反応停止した。HCl 15mLを加えた後、発泡が停止していたので、添加速度を高めながら、氷浴を外した。反応液を室温でさらに2時間撹拌した。反応液を再冷却して0℃とし、5M NaOH(27mL)で中和した。混合物をEtOAcで抽出し(150mLで2回)、飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、黄色油状物を得た。ISCO(120g SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)によって油状物を精製することで、(1R,2S,4′R)−2−ベンジルオキシ−6′−ネオペンチル−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−オール(1.3g、50%)および(1S,2R,4′R)−2−ベンジルオキシ−6′−ネオペンチル−3′,4′ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−オール(1.3g、50%)の混合物を白色泡状物として得た。
(1,2−シス,4′R)−2−ベンジルオキシ−6′−ネオペンチル−3′,4′ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−オール(2.6g、7.1mmol)(1,2−スピロシクロブチルジアステレオマーの1:1混合物)のトルエン(14mL)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(2.1mL、9.9mmol)と次に1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)−7−ウンデセン(1.5mL、9.9mmol)を加えた。反応液をN2下に室温で18時間撹拌した。10分後に、透明明黄色溶液が、黄色の濁った/不透明溶液となった。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を飽和NaCl(150mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。上記からの褐色油状物の10:1 THF:H2O(40mL)中溶液に0℃で、NaOH(2.85mL、14.3mmol)を加える。5分後、トリメチルホスフィン(2.52mL、28.5mmol)を4分間かけて滴下した。氷浴が溶けるままに放置しながら、反応液を昇温させて室温とし、合計で18時間撹拌した。混合物を再冷却して0℃とし、5N HCl(50mL)を加えた。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し(100mLで3回)、合わせた有機層を2.5N HClで洗浄した(50mLで2回)。合わせた水層を冷却して0℃とし、5N NaOH(200mL)でpH14の塩基性とした。水層をCH2Cl2で抽出し(100mLで3回)、合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物2.9gを粘稠黄色油状物として得た。油状物をISCO(120 SiO2、0%から10%MeOH/CH2Cl2勾配溶離)によって精製することで、標題化合物の1:1混合物(1.870g、収率71.6%)を黄色油状物として得た。
(1,2−シス,4′S)−2−ベンジルオキシ−6′ネオペンチル−3′,4′ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−アジド(1.320g、3.6mmol)のMeOH(50mL)中溶液にAr下にて、Pdブラック(76.7mg、720μmol)を加える。H2ガスを懸濁液に15分間吹き込んだ。反応液を、H2(風船)の雰囲気下に48時間にわたって室温で撹拌した。48時間後、H2雰囲気をN2に置き換え、水酸化パラジウム(506mg、720μmol)を加え、反応液にH2を吹き込み、室温で24時間撹拌した。H2雰囲気をN2に置き換え、懸濁液をセライト層で濾過し、MeOHで洗浄し(50mLで3回)、合わせた濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗取得物をISCO(120g SiO2、0%から30%MeOH/CH2Cl2勾配溶離)によって精製することで、(1R,2S,4′S)−2−ヒドロキシ−6′−ネオペンチル−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−アミン(415mg、収率41.7%)および(1S,2R,4′S)−2−ヒドロキシ−6′−ネオペンチル−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−アミンの混合物を黄色固体として得た。
(トランス)−1−アリル−2−(ベンジルオキシ)シクロブタノールを原料として用い、上記の実施例7に記載の方法と同様の方法により、標題化合物を製造した。
段階1:1−(5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン
酢酸4−ブロモ−2−フルオロフェニル(126g、540mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(53mL)中溶液を、1,2−ジクロロベンゼン(64mL)中の塩化アルミニウム(III)(72g、540mmol)に高撹拌しながら滴下して、赤色溶液を得た。その溶液を加熱して120℃として60時間経過させ、冷却し、DCMで希釈し、1N HClに0℃で加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を1N HCl、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物をヘキサンに取り、1N NaOH水溶液に0℃で加えた。固体を回収し、ヘキサンで洗浄した。水系濾液および固体を濃HClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗固体をMeOHから再結晶して、標題化合物を得た(46g、収率37%)。
1−(5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(15.00g、64mmol)、ピロリジン(8mL、97mmol)、DIPEA(11mL、64mmol)およびシクロブタノン(9mL、129mmol)を、65℃で12時間加熱した。冷却後、反応液をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム(10:1ヘキサン/エーテル)でクロマトグラフィー精製して、標題化合物(9.73g、収率53%)を橙赤色固体として得た。MSm/z:285.0(100%、M)。
(s)−2−メチル−cbs−オキシアザボロリジン、1M トルエン中溶液(3.41mL、3.41mmol)を、ボラン−ジメチルスルフィド(4.86mL、51.2mmol)のトルエン(74mL)中溶液に0℃で加えた。20分間撹拌後、トルエン106mL中の6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル−4−オン(9.73g、34.1mmol)をシリンジポンプによって1.5時間かけて−5℃で加えた。−5℃でさらに30分間撹拌後、メタノールと次に1N HClを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を50%飽和塩化アンモニウム、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した有機層を濃縮することで、標題化合物を黄色油状物として得た。
ジフェニルアジドホスフェート(4.90mL、22.7mmol)を、(R)−6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル−4−オール(4.35g、15.2mmol)およびDBU(3.43mL、22.7mmol)のトルエン(28mL)中溶液に加えた。反応液を48時間撹拌し、シリカゲルの層で濾過し、EtOAcで洗浄した。EtOAcの濃縮によって、標題化合物を得た。
ラネーニッケル(2800)の水中スラリー(0.4g、6mmol)を、i−PrOH(150mL)に溶かした(S)−4−アジド−6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル(4.73g、15mmol)に加えた。ヒドラジン・1水和物(5mL、76mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌してから、セライト層で濾過し、エタノールで洗浄した。EtOH溶媒を濃縮し、得られた粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1 DCM/MeOH(2M NH3)によって精製して、標題生成物を得た。MSm/z:269.0(100%、M−17)。
(S)−6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル−4−アミン(3.00g、10mmol)、TEA(2.2mL、16mmol)、およびBOC−無水物(3.0g、14mmol)をDCM(30mL)中で12時間撹拌し、濃縮した。粗取得物をEtOAcに取り、飽和塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物をメタノールおよび水からの再結晶によって精製して、標題生成物を白色固体として得た。
(S)−tert−ブチル6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル−4−イルカーバメート(5.7g、15mmol)をDMF(70mL)に溶かし、冷却して0℃とした。NaH(0.71g、18mmol)を注意深く混合物に加え、溶液を40分間撹拌した。アリルブロマイド(1.4mL、16mmol)を加え、反応混合物を45分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水を加え、溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MSm/z:370.1(100%、M−55)。
(S)−tert−ブチルアリル(6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル−4−イル)カーバメート(6.30g、15mmol)をジエチルエーテル(75mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。tert−ブチルリチウム(1.7M)(19mL、33mmol)を滴下して暗橙赤色溶液を得た。20分後、DMF(13mL、163mmol)を加え、溶液を45分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウムおよび水を加えることで反応停止した。水溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物をMeOH 80mLに溶かし、冷却して0℃とし、冷却した混合物にNaBH4(0.84g、22mmol)を加えた。40分間撹拌後、飽和塩化アンモニウムおよび水を加えることで反応混合物を反応停止した。水溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題生成物を得た。
ジブロモトリフェニルホスホラン(4.28g、10.1mmol)を、(S)−tert−ブチルアリル(8−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−スピロシクロブチル−4−イル)カーバメート(3.48g、9.22mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.61mL、9.22mmol)のDCM(80mL)中溶液に0℃で加えた。0℃で45分間および室温で30分間撹拌後、反応液を濃縮し、THF(40mL)に取った。別のフラスコ中、ジイソプロピルアミン(8.21mL、58.1mmol)をTHF(90mL)に加え、溶液を冷却して−78℃とした。n−ブチルリチウム(22.1mL、55.3mmol)を加え、溶液を0℃で20分間撹拌した。イソブチロニトリル(4.96mL、55.3mmol)を加え、黄色溶液を0℃で40分間撹拌してから、上記の中間体ベンジルブロマイドのTHF(40mL)溶液を滴下漏斗によって滴下した。反応液を0℃で撹拌し、1時間後に反応は完結した。飽和塩化アンモニウムで反応停止し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー(1.5:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して標題生成物を得た。MSm/z:373.3(100%、M−55)。
(S)−tert−ブチルアリル(6−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル−4−イル)カーバメート(2.90g、6.8mmol)およびTFA(25mL、324mmol)をDCM(50mL)中で3時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をDCMおよび1N NaOHに取り、分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮によって標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MSm/z:329.3(100%、M+1)。
(S)−3−(4−(アリルアミノ)−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリルを脱気(N2)したDCM(40mL)に溶かし、1,3−ジメチルバルビツール酸(3.2g、20mmol)を加えた。2分後、Pd(PPh3)4(0.78g、0.68mmol)を加え、反応液を室温で12時間撹拌した。反応液をDCMおよび10%炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1 DCM/MeOH(2M NH3))によって精製して、標題生成物を得た。MSm/z:289.2(37%、M+1);272.2(100%、M−16)。
封管中にて、塩化亜鉛(II)(0.5M THF中溶液)(50.3mL、25.1mmol)に、ネオペンチルマグネシウムクロリド(1.0Mエーテル)(39.6mL、39.6mmol)を加え、20分間撹拌した。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリド(0.557g、0.762mmol)を加え、次に(S)−6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−スピロシクロブチル−4−アミン(2.18g、7.62mmol)のTHF(4mL)中溶液を加えた。管を密閉し、加熱して70℃として12時間経過させた。反応液を冷却し、EtOAc、9:1飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム水溶液(pH=9)で希釈し、分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を9:1飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム溶液(pH=9)、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40:1 DCM/MeOH2M NH3)による精製によって、標題生成物を得た。MSm/z:261.2(100%、M−16)。
段階1:6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−4−オン
1−(5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(0.200g、0.858mmol)、ジヒドロフラン−3(2H)−オン(0.222g、2.57mmol)、およびピロリジン(0.142mL、1.72mmol)をMeCN(0.5mL)に溶かし、60℃に固定したマイクロ波装置にて20分間加熱した。冷却後、反応液をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題生成物を得た。MSm/z:301.0(100%、M)。
(s)−2−メチル−cbs−オキシアザボロリジン(0.767mL、0.767mmol)を、ボラン−メチルスルフィド錯体(1.09mL、11.5mmol)のトルエン(16mL)中溶液に0℃で加えた。20分間撹拌後、6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−4−オン(2.31g、7.67mmol)をトルエン23mL中にて、シリンジポンプによって−5℃で1.5時間かけて加えた。−5℃でさらに30分間撹拌した後、MeOHと次に1N HClを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を50%飽和塩化アンモニウム、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した有機層の濃縮によって、標題生成物を黄色油状物として得た。
ジフェニルホスホリルアジド(1.93mL、8.96mmol)を、(R)−6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−4−オール(1.81g、5.97mmol)およびDBU(1.35mL、8.96mmol)のトルエン(10mL)中溶液に加えた。反応液を48時間撹拌し、酢酸エチルを用いてシリカゲルの層で濾過した。濾過した有機層の濃縮によって標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ラネーニッケル(2800、水中のスラリーとして)(0.19g、3.3mmol)を、i−PrOH(50mL)に溶かした(S)−4−アジド−6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−テトラヒドロスピロフラニルクロマン(1.2g、3.7mmol)に加えた。ヒドラジン水和物(1.1mL、18mmol)を加え、反応液を30分間撹拌し、エタノールを用いてセライトの層で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20:1 DCM/MeOH−NH3)によって精製して、標題生成物を得た。MSm/z:302.1(5%、M);285.1(100%、M−17)。
封管中にて、塩化亜鉛のTHF中0.5M溶液(31mL、15mmol)に、2,2−ジメチルプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル中1.0M溶液(25mL、25mmol)を加え、20分間撹拌した。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリド(0.2g、0.3mmol)を混合物に加え、次に(S)−6−ブロモ−8−フルオロ−2,2−テトラヒドロスピロフラニルクロマン−4−アミン(0.932g、3mmol)のTHF(8mL)中溶液を加えた。管を密閉し、加熱して70℃として12時間経過させた。反応液を冷却し、DCMおよび9:1飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を9:1飽和塩化アンモニウム/水酸化アンモニウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20:1DCM/MeOH−NH3)による粗濃縮物の精製によって、標題化合物を得た。
段階1:3−アミノ−5.5−スピロシクロブチルシクロヘキサ−2−エノン
5,5−スピロシクロブチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(15.2g、99.9mmol)、HOAc(5.15mL、89.9mmol)および酢酸アンモニウム(15.4g、200mmol)をディーン−スタークトラップを用いてベンゼン(250mL)中で5時間還流した。冷却後、生成物を反応混合物から濾過し、固体をEtOAcに取り、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題生成物を黄色固体として得た。
DIBAL−H(1Mヘキサン)(80mL、80mmol)を、4,4−ジメチルペンタンニトリル(5.9g、53mmol)のDCM(200mL)中溶液に0℃で加えた。1.5時間撹拌後、濃HClで反応停止し、DCMで希釈した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を濃HCl、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
4,4−ジメチルペンタナール(4.20g、36.8mmol、段階2)のTHF(36mL)中溶液を、ナトリウムメトキシド25重量%のメタノール中溶液(15.1mL、66.2mmol)、メタノール15mLおよびギ酸メチル(166mL、2685mmol)に、シリンジポンプによって4時間かけて加えた。添加後、反応液をベンゼン(50mL)およびDMF(40mL)で希釈した。溶媒を90℃で蒸留して、DMFおよび残留ベンゼンを除去した。ブロモエタン(11.0mL、147mmol)を加え、溶液を40℃で48時間加熱し、冷却した。溶液を水で希釈し、反応液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
(Z)−2−(エトキシメチレン)−4,4−ジメチルペンタナール(5.22g、31mmol)および3−アミノ−5,5−スピロシクロブチルシクロヘキサ−2−エノン(4.6g、31mmol)を、プロピオン酸(30mL、399mmol)中にて140℃で12時間加熱した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで2回洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(3.1g、収率39%)。MSm/z:258.2(100%、M+1)。
(s)−2−メチル−cbs−オキシアザボロリジンの1M トルエン中溶液(1.2mL、1.2mmol)を、ボラン−ジメチルスルフィド(1.7mL、18mmol)のトルエン(26mL)中溶液に0℃で加えた。20分間撹拌後、7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オン(3.10g、12mmol)を、トルエン37mL中で、混合物にシリンジポンプによって−5℃で1.5時間かけて加えた。−5℃でさらに30分間撹拌後、メタノールと次に1N HClを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を50%飽和塩化アンモニウム、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題生成物を得た。
ジフェニルホスホリルアジド(3.5mL、16mmol)を、(R)−7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール(2.8g、11mmol)およびDBU(2.4mL、16mmol)の溶液に加えた。反応液を24時間撹拌し、シリカゲルの層で濾過し、酢酸エチルで洗浄および溶離を行った。EtOAcの濃縮によって標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
(S)−5−アジド−7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(1.21g、4mmol)のエタノール(30mL)中溶液を窒素ガスでパージした。鉛で被毒したパラジウム5%/炭酸カルシウム(0.5mL、4mmol)を加え、フラスコを水素ガス風船下とした。反応液を水素ガスの雰囲気下に4時間撹拌した。反応液を窒素ガスでパージした後、反応液をセライトの層でエタノールを用いて濾過した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラム(20:1 DCM/MeOH 2N NH3)によって精製して、標題生成物を得た。MSm/z:259.3(100%、M+1)。
段階1:(S)−tert−ブチル7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルカーバメート
(S)−7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−アミン(3.47g、13.4mmol)、TEA(2.81mL、20.1mmol)、およびジ−tert−ブチルジカーボネート(2.93g、13.4mmol)を、DCM(60mL)中で12時間撹拌し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルに取り、飽和塩化アンモニウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー(10:1から1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題生成物を得た。
m−クロロ過安息香酸(0.662g、2.30mmol)を、(S)−tert−ブチル7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルカーバメート(0.688g、1.92mmol)のDCM(20mL)中溶液に加え、溶液を12時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を1.5時間高撹拌し、分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、10%炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、濃縮して、標題生成物を得た。
上記からのN−オキサイド(0.719g、1.92mmol、段階2)をDCM(9mL)に溶かした。無水トリフルオロ酢酸(1.33mL、9.60mmol)を加え、反応液を2時間還流し、濃縮した。粗生成物をTHF(4.5mL)に溶かし、発泡が認められなくなるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液をピペットによって滴下した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(25:1DCM/MeOH)によって精製して、標題生成物を得た。MSm/z375.3(100%、M+1)。
(S)−tert−ブチル8−ヒドロキシ−7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルカーバメート(0.285g、0.761mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(0.968g、2.28mmol)をDCM(7mL)中で12時間撹拌した。反応液をエーテルおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、高撹拌した。層を分離し、水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/EtOAc)による精製によって、標題化合物を得た。MSm/z373.3(100%、M+1)。
(S)−tert−ブチル7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルカーバメート(0.183g、0.491mmol)をDCM(1.5mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。DAST(0.130mL、0.983mmol)を加え、反応混合物を12時間かけて昇温させて室温とし、さらに4日間撹拌した。反応液をDCMおよび10%炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した有機溶媒の濃縮によって、標題化合物を得た。MSm/z:395.2(100%、M+1)。
(S)−tert−ブチル8,8−ジフルオロ−7,7−スピロシクロブチル−3−ネオペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イルカーバメート(0.194g、0.49mmol)をDCMおよびTFAの2:1溶液(4.5mL)中で3時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をクロロホルムおよび1N NaOH水溶液に取り、層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30:1DCM/MeOH−NH3)によって精製して、標題生成物を得た。MSm/z:295.2(100%、M+1)。
段階1:(1s,5s)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナン
3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(2.9g、30mmol)をコールドフィンガーで凝縮させ、その液体を、ドライアイス/iPrOH浴で冷却した9−BBNの0.5M THF中溶液(58mL、29mmol)の入った500mLRBFに滴下した。添加完了後、溶液をN2下に撹拌し、ゆっくり昇温させて室温とした。
(1s,5s)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−9−ボラ−ビシクロ[3.3.1]ノナン(6.3g、29mmol、段階1)のTHF(58mL)中溶液の入った500mLRBFに、トルエン:EtOH(110mL、10:1)、(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(5.12g、14mmol)、炭酸ナトリウム10%水溶液(28.0mL、26mmol)およびパラジウムテトラキス(790mg、0.68mmol、Strem)を加えた。溶液を80℃で撹拌した。16時間後、LC−MSで、反応が約20%完結しているが、進行していないことが明らかである。反応液を濃縮して半量とし、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、0%から20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うレジ−セプ(Redi−Sep)(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(120g)によってクロマトグラフィー精製して、(S)−tert−ブチル2,2−スピロシクロブチル−6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(1.01g、収率19%、56%brsm)を黄色油状物として得たが、それは真空下に終夜放置していると固化し始めた。
(S)−tert−ブチル2,2−スピロシクロブチル−6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(1.00g、2588μmol)のEtOAc(40mL)中溶液の入った250mL丸底フラスコに、HCl(4Mジオキサン中溶液、5mL)を加えた。溶液を室温で撹拌した。4時間後、追加のHCl5mLを混合物に加えた。さらに16時間後、反応液を飽和NaHCO3に投入した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、(S)−2,2−スピロシクロブチル−6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン(700mg、94.5%収率)を黄色油状物として得た。MSm/z:287.2(M+1)。
段階1:(S)−tert−ブチル6−アリル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.186g、0.203mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート(0.354g、1.22mmol)、フッ化セシウム(3.09g、20.3mmol)および(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(1.500g、4.06mmol)のジオキサン(12mL)中溶液を十分に脱気し、アリルトリブチルスタンナン(6.23mL、20.3mmol)で処理した。反応混合物を加熱して100℃とし、4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和KF溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)−tert−ブチル6−アリル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(0.820g、収率61.1%)を明黄色固体として得た。
(S)−tert−ブチル6−アリル−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(0.710g、2mmol)のDCM(1.5mL)中溶液を冷却して−10℃とし、ジエチル亜鉛1Mのヘキサン中溶液(21mL、21mmol)で処理し、次にクロロヨードメタン(3mL、43mmol)を滴下した。1時間後、追加のジエチル亜鉛およびクロロヨードメタンを加えた。室温でさらに1時間後、反応混合物を濃NH4Cl溶液で反応停止し、エーテルで希釈した。有機層を2N NaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を反応条件および後処理条件で3回再処理した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、(S)−tert−ブチル6−(シクロプロピルメチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(0.300g、収率41%)を、少量の不純物を含む透明油状物様固体として得た。
(S)−tert−ブチル6−(シクロプロピルメチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(0.300g、0.87mmol)およびDIEA(0.30mL、1.7mmol)のDCM(2mL)中溶液をトリメチルシリルトリフレート(0.19mL、1.0mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。追加の4当量のDIEAと次に4当量のトリメチルシリルトリフレートを加えた。さらに2時間撹拌した後、反応混合物を4N HCl/ジオキサンで反応停止し、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、2N NaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、(S)−6−(シクロプロピルメチル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンを不純物との2:1混合物として得た。
段階1:tert−ブチル(S)−6−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート
tert−ブチルジメチル(2−メチルアリルオキシ)シラン(9g、47mmol)およびTHF中0.5Mの9−BBN(95mL、47mmol)の溶液を脱気し、室温で3時間撹拌した。別の酢酸パラジウム(II)(0.2g、0.9mmol)およびS−Phos(1g、3mmol)のTHF(5mL)およびベンゼン(5mL)中溶液を十分に脱気し、室温で1時間撹拌した。そのパラジウム溶液を前記ボラン溶液に加え、次にカリウムホスフェート(8g、38mmol)および(S)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート((3.5g、9mmol)のDMF(15mL)中溶液を加えた。反応混合物を脱気し、加熱して100℃として4時間経過させた。フッ化セシウム(14g、95mmol)と次に水1mLを加え、反応混合物を加熱して100℃として終夜経過させた。反応混合物を清浄なフラスコに傾斜法によって入れ、濃縮した。粗残留物をTBAF 1MのTHF中溶液(19mL、19mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル(S)−6−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(1.444g、収率42%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル(S)−6−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(2.290g、6.32mmol)の含水DCM(20mL)中溶液を、デス−マーチンペルヨージナン(3.22g、7.58mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応混合物をエーテル20mLで希釈し、飽和NaHCO3溶液1mLと次にチオ硫酸ナトリウム(4.99g、31.6mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert−ブチル(S)−6−(2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(1.43g、収率62.8%)を粘稠白色固体として得た。
tert−ブチル(S)−6−(2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(1.180g、3.27mmol)のDCM(30mL)中溶液を冷却して−78℃とし、デオキソフルオル(deoxofluor)(0.905mL、4.91mmol)で処理した。溶液を昇温させて室温とし、トリエチルアミン・3フッ化水素酸塩(0.0534mL、0.327mmol)を加えた。1.5時間後、追加の当量のデオキソフルオルを加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル(S)−6−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(0.940g、収率75.1%)を白色固体として得た。
tert−ブチル(S)−6−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(1.015g、2.65mmol)のDCM(10mL)中溶液をTFA(10.2mL、133mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をEtOAcに溶かし、1N NaOHおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、(4S)−6−(3,3−ジフルオロ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン(0.720g、収率96.1%)を得た。生成物はジアステレオマーの混合物であり、それをキラルHPLCによって分離し、得られた単一の異性体を式IおよびIIの化合物の製造に用いた。
段階1:3−(メトキシメトキシ)ピリジン
NaH(鉱油含有の60重量%分散品11g、260mmol)およびDMF(350mL)の混合物を0℃で撹拌しながら、それにピリジン−3−オール(25g、260mmol)を加えた。30分後、反応混合物を昇温させて室温とし、90分間撹拌し、次にクロロメトキシメタン(20mL、260mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。層を分離し、有機材料を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶かし、溶液をシリカゲル層で濾過し(順次溶離;9:1から1:1ヘキサン−酢酸エチル)、第2の濾液を濃縮して、3−(メトキシメトキシ)ピリジン10g(27%)を透明黄色油状物として得た。
tert−ブチルリチウム(1.7Mのペンタン中溶液91mL、160mmol)およびTHF(100mL)の混合物を−78℃で撹拌しながら、それに3−(メトキシメトキシ)ピリジン(9.8g、70mmol)およびTHF(40mL)の溶液を加えた。1時間後、アセトアルデヒド(9.9mL、180mmol)を加え、反応混合物を3時間撹拌し、次に昇温させて室温とした。21時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、層を分離し、有機材料を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、1−(3−(メトキシメトキシ)ピリジン−4−イル)エタノール4.6g(36%)を無色固体として得た。
1−(3−(メトキシメトキシ)ピリジン−4−イル)エタノール(4.6g、25mmol)、NaHCO3(6.3g、75mmol)およびCHCl3(75mL)の混合物を室温で撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン(18g、43mmol)を加えた。24時間後、1.0MのNa2S2O3水溶液を加え、反応混合物を90分間撹拌し、酢酸エチルと1.0M Na2S2O3水溶液との間で分配し、層を分離し、有機材料を1.0M Na2S2O3水溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;2:1から1:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、1−(3−(メトキシメトキシ)ピリジン−4−イル)エタノン3.9g(86%)を透明黄色−橙赤色油状物として得た。
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブタノン(15g、77mmol)、1−(3−ヒドロキシピリジン−4−イル)エタノン(10.5000g、77mmol)およびピロリジン(19mL、230mmol)をCH3CN 500mLに溶かし、65℃で2時間撹拌した。TLC分析で、原料の消失と新たな単一スポットの形成が明らかになった。混合物を溶媒留去し(残量100mL)、水とEtOAcとの間で分配した。相を分離し、水溶液をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、溶媒留去し、混合物をカラスカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物(8.500g、収率35%)を黄色固体として得た(立体異性体の1:1混合物)。
(1S,3S)−3−tert−ブチルジメチルシロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4′−オンおよび(1S,3R)−3−tert−ブチルジメチルシロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4′−オン(立体異性体の1:1混合物)(8.5000g、26.61mmol)をトルエン150mLに溶かし、水50mLを加えた。Arガスを混合物に15分間吹き込んだ。テトラブチルアンモニウムブロマイド(0.2573g、0.7982mmol)、ギ酸ナトリウム(18.09g、266.1mmol)およびTPAP(0.5190g、0.7982mmol)を加え、混合物をAr雰囲気下に14時間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAcで3回抽出し、MgSO4で脱水し、溶媒留去した。ガラスカラムクロマトグラフィー(10%から50%EtOAc/ヘキサン)によって、標題化合物(6.630g、収率77.51%)を黄色油状物として得た。(立体異性体の1:1混合物)。MSm/z:322.2(M+1)。
(1S,3S,4′R)−3−tert−ブチルジメチルシロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4′−オール、(1S,3R,4′R)−3−tert−ブチルジメチルシロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4′−オール(立体異性体の1:1混合物)(6.6300g、20.62mmol)、ジフェニルアジドホスフェート(6.667mL、30.93mmol)およびDBU(4.626mL、30.93mmol)をCH2Cl2 40mLに溶かし、週末にかけて撹拌した。モニタリングにより、原料がほぼ消費され、生成物が形成されているが、まだかなりの部分のホスホネートエステルが残っていることが明らかになった。水40mLを加え、混合物をEt2Oで3回抽出し、MgSO4で脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、精製せずに次の段階で用いた。MSm/z:347.2(M+1)。
前出の反応からの粗(1S,3S,4′S)−3−tert−ブチルジメチルシロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4′−アジドおよび(1S,3R,4′S)−3−tert−ブチルジメチルシロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4′−アジド(立体異性体の1:1混合物)(6.9g、20mmol)をTHF 200mLに溶かし、水素化リチウムアルミニウム2MのTHF中溶液(30mL、60mmol)を0℃で加えた。混合物を60分間撹拌し、ガス発生が止むまでNa2SO4・10H2Oで加水分解した。混合物を濾過し、溶媒留去し、ガラスカラムクロマトグラフィーで精製して(2%から10%MeOH/CH2Cl2)、黄色油状物としての標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。そのジアステレオマーをSFCによって分離した。(1S,3S,4′S)−3−tert−ブチルジメチルシロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4′−アミン(1.200g、収率19%)および(1S,3R,4′S)−3−tert−ブチルジメチルシロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4′−アミンを得た。MSm/z:321.2(M+1)。
段階1:(1S,3R,4′S)−tert−ブチル6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3−ヒドロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−カーバメート
(1S,3R,4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3−ヒドロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−アミン;(1S,3S,4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3−ヒドロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4′−アミン(立体異性体の混合物)(7.5000g、21.472mmol)をTHF/H2O(1:1)400mLに溶かし、炭酸・1ナトリウム塩(9.0189g、107.36mmol)およびピロ炭酸ジ−tert−ブチル(9.3723g、42.944mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、H2O300mLを加え、生成物をでEtOAc抽出した(800mLで3回)。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、溶媒留去し、キラル精製(SFC)によって精製した。MSm/z:377.3(M+1)。
段階1からの粗生成物をMeOH5mLに溶かし、4M HCl/ジオキサン20mLで処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒留去した。汚れた混合物をHPLCで精製した。合わせたHPLC分画を塩基性とし(10%Na2CO3水溶液)、EtOAcで抽出した(250mLで3回)。標題化合物(0.180g)を黄色固体として得た。MSm/z:279.2(M+1)。
段階1:1−(5−(メトキシメトキシ)ピリジン−2−イル′)−2−メチルプロパン−2−オール
5−(メトキシメトキシ)−2−メチルピリジン(22.1500g、144.6mmol)をTHF1500mLに溶かし、冷却して−78℃とした。tert−ブチルリチウム(97.82mL、166.3mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。アセトン(42.52mL、578.4mmol)を加え、混合物の撹拌を15分間続けた。反応液をH2O300mLで加水分解し、EtOAc 4リットルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、溶媒留去した。ガラスカラムクロマトグラフィー(20%から100%EtOAc)によって、2種類の生成物:1−(5−(メトキシメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(7.5000g、収率24.55%)および2−(5−(メトキシメトキシ)−2−メチルピリジン−4−イル)プロパン−2−オール(15.00g、収率49.10%)を得た。MSm/z:212.0(M+1)。
1−(5−(メトキシメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(7.600g、36.0mmol)をCH2Cl2200mLに溶かし、冷却して−78℃とした。その溶液にDAST(9.51mL、72.0mmol)を滴下し、撹拌を30分間続けた。混合物を昇温させて0℃とし、NaHCO3(200mL)で加水分解した。ガス発生が止むまで撹拌を低温下で続け、相を分離した。その水溶液をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去した。粗取得物のガラスカラムクロマトグラフィーによって、2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(5.80g、収率75.6%)を淡黄色油状物として得た。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(8.26mL、49.0mmol)をに溶かし270mLTHFおよび1−ブチルリチウム(14.1mL、35.4mmol)を−78℃で加えた。混合物を氷浴で10分間撹拌し、再度冷却して−78℃とした。2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−、5−(メトキシメトキシ)ピリジン(5.8000g、27.2mmol)のTHF(20mL)中溶液を滴下し、反応液を20分間撹拌した。得られた暗赤色溶液にアセチルアルデヒド(7.65mL、136mmol)を加えたところ、色が消失した。撹拌を20分間続け、混合物を水50mLで加水分解した。混合物を昇温させて室温とし、CH2Cl2で3回抽出した(各300mL)。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、溶媒留去し、ガラスカラムクロマトグラフィー(30%から80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1−(2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−(メトキシメトキシ)ピリジン−4−イル)エタノールを白色固体として得た。MSm/z:258.2(M+1)。
段階1:1−(6−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−2−オン
脱水・脱気したTHF(20mL)を、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′−メチルビフェニル(1.2g、3.2mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(1.4g、1.4mmol)に加え、得られた溶液を昇温させて45℃とし、N2を吹き込んだ。20分後、反応混合物を放冷して室温とし、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(4.8g、27mmol)、微粉砕リン酸三カリウム(14g、68mmol)およびアセトン(100mL、1400mmol)の混合物を脱気して撹拌したものに室温で加えた、得られた混合物にN2を吹き込んだ。20分後、反応混合物を24時間加熱還流し、反応混合物を放冷して室温とし、0.45μmテフロン(登録商標)フィルターで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;4:1から2:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、1−(6−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−2−オン2.3g(55%)を褐色油状物とし得た。
1−(6−フルオロピリジン−3−イル)プロパン−2−オン(2.3g、15mmol)、エタノール(0.18mL、3.0mmol)およびCH2Cl2(60mL)の溶液を室温で撹拌しながら、それにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(9.8mL、75mmol)を加えた。24時間後、反応混合物を、10%Na2CO3水溶液を高撹拌したものに加えた。1時間後、酢酸エチルを加え、層を分離し、有機層を10%Na2CO3水溶液およびブラインの順で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、5−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−フルオロピリジン1.5g(57%)を黄色−橙赤色油状物として得た。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.0mL、12mmol)およびTHF(43mL)の溶液を−78℃で撹拌しながら、それにブチルリチウム(2.5Mトルエン中溶液4.1mL、10mmol)を加えた。5分後、反応混合物を冷却浴の上に10分間引き上げ、再冷却して−78℃とし、次に5−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−フルオロピリジン(1.5g、8.6mmol)およびTHF(8.6mL)の溶液を加えた。30分後、2−(1,3−ビス(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロブチル)アセトアルデヒド(R)−tert−ブチルスルフィニルイミン(4.4g、9.4mmol)およびTHF(9.4mL)の溶液を加えた。20分後、飽和NaHCO3水溶液を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(NaSO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;4:1から3:1から2:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、(4S)−2−(1,3−ビス(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロブチル)−1−(5−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−フルオロピリジン−3−イル)−エチル−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミン2.9g(53%)を黄色固体として得た。
テフロン(登録商標)(商標名)反応容器に入った(S)−2−(1,3−ビス(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロブチル)−1−(5−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−フルオロピリジン−3−イル)−エチル−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミン(1.7g、2.7mmol)にフッ化水素(70重量%のピリジン中溶液24mL、1300mmol)を加え、反応混合物を80℃で加熱した。48時間後、反応混合物を10%Na2CO3水溶液に加え、混合物を2時間高撹拌し、酢酸エチルを加え、層を分離し、有機材料を10%Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して、(S)−6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−((R)−2′−ヒドロキシ)シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンおよび(S)−6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−((S)−2′−ヒドロキシ)シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンの混合物0.64g(84%)を黄色固体として得た。
(S)−6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−((R)−2′−ヒドロキシ)シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンおよび(S)−6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−((S)−2′−ヒドロキシ)シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン混合物(0.64g、2.3mmol)、CH2Cl2(23mL)およびジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、それにジ−tert−ブチルジカーボネート(0.64g、2.9mmol)を加えた。24時間後、10%Na2CO3水溶液を加え、混合物を1時間高撹拌し、EtOAcを加え、層を分離し、有機層を10%Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(19:1CH2Cl2−メタノール)によって精製して、(S)−tert−ブチル6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−((R)−2′−ヒドロキシ)シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメートおよび(S)−tert−ブチル6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−((S)−2′−ヒドロキシ)シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメートの混合物0.32g(37%)を黄色−褐色固体として得た。
デス−マーチンペルヨージナン(0.49g、1.2mmol)を、室温で(S)−tert−ブチル6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−((R)−2′−ヒドロキシ)シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメートおよび(S)−tert−ブチル6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−((S)−2′−ヒドロキシシクロブチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(0.32g、0.83mmol)、CH2Cl2(8.3mL)およびNaHCO3(0.21g、2.5mmol)の混合物に加えた。2時間後、反応混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、(5)−tert−ブチル6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−シクロブタン−2′−オン−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート0.24g(75%)を無色固体として得た。
(5)−tert−ブチル6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−シクロブタン−2′−オン−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(0.24g、0.63mmol)、CH2Cl2(6.3mL)およびエタノール(7.3DL、0.13mmol)の溶液を撹拌しながら、それに室温でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.41mL、3.1mmol)を加えた。24時間後、10%Na2CO3水溶液を撹拌しながら、それに反応混合物を加え、混合物を1時間撹拌し、EtOAcと10%Na2CO3水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層を10%Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、(S)−tert−ブチル6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−(2′,2′−ジフルオロシクロブチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート0.15g(59%)を無色固体として得た。
(5)−tert−ブチル6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−(2′,2′−ジフルオロシクロブチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イルカーバメート(0.15g、0.37mmol)およびCH2Cl2(3.7mL)の溶液を撹拌しながら、それに室温で塩化水素(1,4−ジオキサン中の4.0M溶液0.93mL、3.7mmol)を加えた。24時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を10%Na2CO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離し、有機材料を10%Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して、(S)−6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2,2−(2′,2′−ジフルオロシクロブチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミンを黄色固体として得た。
段階1:tert−ブチルアリル((S)−2,2−スピロシクロブチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン−4−イル)カーバメート
(S)−tert−ブチルアリル(6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン−4−イル)カーバメート(8.70g、21mmol)のジエチルエーテル中溶液を冷却し(−78℃)、それにtert−ブチルリチウム(25mL、43mmol)を滴下した。15分間撹拌後、蒸留したばかりの3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパナール(5.8mL、53mmol)を加え、反応液を30分間撹拌し、次に飽和NH4Clで反応停止した。得られた混合物を昇温させて室温とし、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、異性体の混合物としての標題化合物(4.5g、収率46%)を明黄色油状物として得た。MSm/z:457(M+1)。
tert−ブチルアリル((S)−2,2−スピロシクロブチル−6−(3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン−4−イル)カーバメート(1.24g、2.7mmol)のトルエン中溶液を冷却し(−78℃)、それに(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.54mL、4.1mmol)を注射器を用いて加えた。反応液を50分間撹拌し、飽和NH4Cl(10mL)で反応停止し、昇温させて室温とした。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラム(10%から15%EtOAc/ヘキサン)で精製して、異性体の混合物としての標題化合物を無色油状物として得た。MSm/z:459(M+1)。
tert−ブチルアリル((S)−2,2−スピロシクロブチル−6−(1,3,3,3−テトラフルオロ−2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ(2,3−b)ピリジン−4−イル)カーバメート(430mg、938μmol)のMeOH中溶液に、塩化水素4.0Mの1,4−ジオキサン中溶液(2.0mL、8000μmol)を加えた。反応液を2日間(週末にかけて)室温で撹拌し、濃縮し、10%Na2CO3で中和し、DCMで抽出した(3回)。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥して、異性体の混合物としての標題化合物を明黄色油状物として得た。MS+m/z:359(M+1)。
上記段階3からの粗生成物をCH2Cl2(10mL)に溶かし、それに1,3−ジメチルピリミジン−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオン(439mg、2814μmol)を加えた。混合物をN2ガスで10分間パージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54mg、47μmol)を加えた。反応液を40℃で3時間加熱し、冷却し、DCMで希釈し、10%Na2CO3で洗浄した(2回)。水層をEtOAcで逆抽出した(2回)。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を真空乾燥して、異性体の混合物としての標題化合物を黄色油状物として得た。MSm/z:319(M+1)。
段階1:(S)−4−アジド−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−オール
25mLRBFに(S)−4−アジド−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン(0.100g、0.34mmol)を入れ、固体をTHF(3.0mL)に溶かした。溶液を冷却して−78℃とし、ブチルリチウム(2.50M、0.20mL、0.51mmol)のヘキサン中溶液を加え、直ちにホウ酸トリイソプロピル(0.079mL、0.34mmol)を加えた。45分後、反応溶液を昇温させて0℃とした。30分後、30%過酸化水素水溶液(0.35mL、3.4mmol)および水酸化ナトリウム(2.50M、0.81mL、2.0mmol)の混合物を加え、混合物を昇温させて室温とした。30分後、混合物を濃縮し、粗残留物を半飽和NH4Cl(10mL)に取り、DCMで抽出した(20mLで3回)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、50%EtOAc−ヘキサンを用いてシリカゲル(25mL)で精製して、標題化合物を得た。MSm/z233(M+1)。
マイクロ波容器中、(S)−4−アジド−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−オール(0.024g、0.10mmol)をDCM(2mL)に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸(0.011mL、0.12mmol)を混合物に加え、反応混合物を冷却して−78℃とした。別個に、2−メチルプロパ−1−エン(0.97mL、10mmol)を−78℃で液化させ、ピペットによって反応混合物に加えた。反応容器を密閉し、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。反応液をDCM(60mL)で希釈し、有機相を希炭酸ナトリウム(6mLで2回)と、次に希ブライン(6mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗残留物を、38%EtOAc−ヘキサンを用いるシリカゲル(20mL)によって精製して、標題化合物(15mg、0.052mmol、50%)を白色固体として得た。MSm/z289(M+1)。
25mLRBF中、(S)−4−アジド−6−tert−ブトキシ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン(0.036g、0.12mmol)およびPd/C(10%、0.0036g)をEtOAc(2.5mL)に取り、混合物を水素の雰囲気下に室温で撹拌した。16時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。0.5%MeOH−DCMを用いてトリエチルアミン(2mL)で失活させておいたシリカゲル(20mL)で濃縮物を精製して、標題化合物を得た。MSm/z263(M+1)。
段階1:(±)6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン
6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン(4.9g、18mmol)およびセレクトフルオル(SLECTFLUOR)(7.1g、20mmol)の脱水MeOH(40mL)中混合物を、圧力瓶中にて110から130℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、固体を濾去した。濾液を濃縮して油状物を得て、それをEtOAc−ヘキサン(0%から12%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油状物として得て、それは乾燥すると固化した。
(±)6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン(3.0g、10mmol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.5g、21mmol)のTHF(5mL)中溶液を、室温で18時間にわたり、テトラエトキシチタン(8.7mL、42mmol)で処理した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液150mLに滴下した。白色沈殿が生成し、混合物を室温で1時間高撹拌した。EtOAc層を注意深く傾斜法で除去し、混合物の残りを、Na2SO4を用いてセライト層で濾過した。セライト層をEtOAc150mLで洗浄した。濾液を合わせ、EtOAc層を分離した。全ての有機層を合わせ、脱水し(Na2SO4)、濃縮して油状物を得て、それをIsco(0%から30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た。
段階2からの(±)6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−イル−(S)−tert−ブチルスルフィニルイミン(2.55g、6.6mmol)のTHF:H2O(98:2)(20mL)中溶液を−50℃で、水素化ホウ素ナトリウム(0.74g、20mmol)で処理し、得られた混合物を撹拌し、2時間かけて昇温させて室温とし、次に終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗残留物をDCMで磨砕し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(75mLで2回)、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
(4R)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−アミン(1.23g、4.3mmol)の脱水DCM(15mL)中溶液を無水Boc(4.3mL、4.3mmol)で終夜にわたり室温で処理した。反応溶媒を除去し、得られた粗残留物をISCO(0%から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
50mLRBFに、(4R)−tert−ブチル6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カーバメート(580mg、1498μmol)、ジオキサン(10mL)を加えた。溶液をN2で10分間脱気し、Pd触媒(53mg、75μmol)を溶液に加えた。ネオペンチル亜鉛(II)ヨージドのTHF(8.0mL、4000μmol)中溶液を加え、反応混合物を室温でN2下に16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、1N HClでpH2の酸性とした。混合物をEtOAcで抽出した(40mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して暗褐色油状物を得て、それをMeOH(30mL)およびHCl(4M ジオキサン中溶液、10mL)で処理し、終夜撹拌した。取得液を減圧下に濃縮し、DCM(5%MeOHを加えて溶解度を向上)に取り、1N HClで抽出した(20mLで2回)。合わせた酸性水層をDCM(20mL)で洗浄し、飽和NaHCO3で中和し、DCMで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
段階1:1,1,1−トリフルオロ−2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−オール
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(19mL、150mmol)の脱水THF(300mL)中溶液を−78℃で、n−ブチルリチウム(96mL、154mmol)(1.6Mまたは15%のヘキサン中溶液、Strem)で処理した。得られた混合物をさらに30分間撹拌した。−78℃で、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(16mL、180mmol)を加え、混合物を−78℃で撹拌し、終夜にわたって徐々に昇温させた。反応混合物を5N HCl100mLで処理し、濃縮した。層を分離した。下層(有機)をDCM50mLで希釈し、H2O 100mLで1回洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して油状物を得て、それを0%から5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
1,1,1−トリフルオロ−2−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−オール(22.5g、102mmol)の脱水トルエン(150mL)中溶液を、ピリジン(8.26mL、102mmol)で処理し、次に0℃でスルフリルジクロリド(11.2mL、153mmol)を滴下した。得られた混合物を55℃で18時間加熱した。反応液をEtOAc100mLで希釈し、H2O100mLおよび1N HCl 100mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して油状物を得て、それを0%から5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過して、標題化合物を得た。
1−(2−クロロ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4−メトキシベンゼン(18.0g、75mmol)のヘキサン(400mL)中溶液を、室温でトリメチルアルミニウム(151mL、302mmol)(2.0Mのヘプタン中溶液)で処理し、得られた混合物を95℃で終夜加熱した。反応混合物を氷水浴で冷却し、濃HClを反応混合物に滴下した。発煙が生じた。濃HCl約10mLを加え後、未反応のAlMe3がほぼ完全に分解できたことから、より急速に酸を添加することが可能であった。濃HCl 100mLを加えた後、H2O 250mLを加え、混合物を1時間高撹拌した。層を分離した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それは真空ラインで乾燥していると固化した。
1−メトキシ−4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼン(10.0g、45.8mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(137g、642mmol)のCCl4:CH3CN:H2O(2:2:3、550mL)混合溶媒中の2相混合物に、反応フラスコを氷水浴に入れた状態に維持しながら、塩化ルテニウム(III)水和物(0.517g、2.29mmol)(黒色粉末)をゆっくり加えた。混合物は急速に黄変してから、5分後に赤色となり、それを0.5時間撹拌した。氷水浴を外し、反応混合物を攪拌機で終夜高撹拌した。固体を濾去し、DCM 100mL、H2O 100mLで洗浄した。濾液(pH約1)を10N NaOHでpH>11の塩基性とし、層を分離し、水層をDCM 130mLで抽出した。水層を濃HClで注意深くpH約1の酸性とし、DCM 150mLで3回抽出した。有機層を合わせ、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それは真空ラインで乾燥していると半固体となった。
3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパン酸(2.96g、19.0mmol)、2−(ブロモメチル)ナフタレン(4.19g、19.0mmol)および炭酸カリウム(7.86g、56.9mmol)の脱水DMF(50mL)中混合物を30℃で終夜撹拌した。EtOAc 150mLで希釈し、H2O 150mL、1N NaOH 100mL(2回)、1N HCl 100mL(2回)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して油状物を得て、それを溶離液としてEtOAc/ヘキサン(5%)を用いるISCOによって精製して、標題化合物を油状物として得た。
WO2007061670で例示の方法を同様の方法により、標題化合物を得た。
段階1:3−シアノシクロブタノン
3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(5.0g、54mmol)および三塩化ルテニウム水和物(0.086mL、1.2mmol)のDCM/MeCN/H2O(215/215/315mL)中混合物を撹拌し、それにメタ過ヨウ素酸ナトリウム(12mL、225mmol)を数回に分けて(30分間)加えた。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、3時間撹拌した。沈殿固体を濾去した。濾液をDCMで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、濃縮し、短いシリカゲル層で濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色油状物として得て、それは室温で静置していると固化した。
リチウム(Z)−1−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)−2−(ジメトキシホスホリル)エテノレート(2.0g、5.8mmol)および3−オキソシクロブタンカルボニトリル(1.1g、12mmol)のp−ジオキサン(6mL)中混合物をマイクロ波により120℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、H2Oに取り、EtOAcで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m+1):307.0。
3−(2−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)−2−オキソエチリデン)シクロブタンカルボニトリル(3.4g、11mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.8mL、44mmol)およびクロロトリメチルシラン(5.6mL、44mmol)のMeCN(40mL)中混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、H2Oに取り、DCMで抽出し(3回)、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮し、ISCO(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
(S)−2−メチル−CBS−オキシアザボロリジン(1Mのトルエン中溶液;1.0mL、1.0mmol)のトルエン(5mL)中溶液を撹拌し、それにボラン−メチルスルフィド錯体(0.5mL、5mmol)のトルエン(20mL)中溶液および6−ブロモ−[(2,2−スピロシクロブチル)−3′−シアノ)]−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オン(1.40g、5mmol)のトルエン(20mL)中溶液を0℃で30分以内に加えた。反応混合物をさらに15分間撹拌し、次に10%HCl水溶液をゆっくり加えて反応停止し、EtOAcで抽出し(3回)、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た。MS(m+1):296.1。
(4R)−6−ブロモ−[(2,2−スピロシクロブチル)−3′−シアノ)]−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オール(5.7g、19mmol)および1H−イミダゾール(22mL、193mmol)のDMF(70mL)中混合物を撹拌しながら、それにtert−ブチルクロロジメチルシラン(15g、97mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、水を加え、エーテルで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、濃縮し、ISCO(15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。MS(m+1):410.4。
ネオペンチルマグネシウムクロリドの溶液(1M、15mL、15mmol)を0℃で撹拌しながら、それに塩化亜鉛(II)溶液(8mL、8mmol)を滴下した。混合物を30分以内に徐々に昇温させて室温とした。PdCl2(dppf)2(0.2g、0.2mmol)および(4R)−6−ブロモ−4−tert−ブチルジメチルシリルオキソ−[(2,2−スピロシクロブチル)−3′−シアノ)]−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−b]ピリジン(1.56g、4mmol)のTHF(20mL)中溶液を、混合物に順次加えた。反応混合物を40℃で終夜撹拌し、冷却し、飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(m+1):401.6。
(4R)−6−ネオペンチル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキソ−[(2,2−スピロシクロブチル)−3′−シアノ)]−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−b]ピリジン(1.5g、4mmol)のTHF(10mL)中溶液を撹拌し、それにフッ化テトラブチルアンモニウム1.0MのTHF中溶液(7mL、7mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、H2Oで反応停止し、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濃縮し、ISCO(120gカラムを用いて40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物のシス異性体およびトランス異性体を得た。MS(m+1):287.4。
(4R)−6−ネオペンチル−[(2,2−スピロシクロブチル)−3′−シス−シアノ)]−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オール(1.05g、3.67mmol)のトルエン(30mL)中溶液を撹拌し、それにDPPA(1.03mL、4.77mmol)を滴下した。15分間撹拌後、DBU(0.713mL、4.77mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出し(3回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。MS(m+1):312.4。
(4S)−4−アジド−6−ネオペンチル−[(2,2−スピロシクロブチル)−3′−シス−シアノ)]−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−b]ピリジン(3g、10mmol)およびトリフェニルホスフィン(3g、10mmol)のTHF(20mL)中混合物を室温で2時間撹拌し、H2O 3mLを加え、80℃で4時間加熱した。10%HCl水溶液40mLを加え、混合物を80℃で10分間加熱し、冷却し、トルエンで抽出した(廃棄)。酸性水層を固体Na2CO3で中和し、DCMで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、ISCO(3%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た。MS(m+1):286.4。
段階1:1−(3−アミノ−5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)エタノン(25g、96mmol)、鉄(27g、481mmol)およびNH4Cl(5.1g、96mmol)のEtOH/H2O(5:1、300mL)中混合物を2時間加熱還流し、混合物を冷却し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、H2Oに取り、DCMで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、濃縮し、ISCO(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。MS(m+2):232.1。
1−(3−アミノ−5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(4.5g、20mmol)、シクロブタノン(3mL、39mmol)およびピロリジン(5mL、59mmol)のp−ジオキサン(80mL)中混合物を65℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、撹拌した希酸HClに取り、EtOAcで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、濃縮し、ISCO(30分以内に0%から20%)によって精製して、標題化合物を橙赤色固体として得た。MS(m+2):284.1。
(s)−2−メチル−CBS−オキシアザボロリジンの1Mトルエン中溶液(1mL、1mmol)のトルエン(2mL)中溶液を撹拌し、それにボラン−メチルスルフィド錯体(5mL、11mmol)のトルエン(20mL)中溶液を加え、次に8−アミノ−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−2,3−ジヒドロクロメン−4−オン(3g、11mmol)のトルエン(40mL)中溶液を滴下した。TLCによるモニタリングで反応が完結した後、10%HCl水溶液(40mL)で反応停止し、15分間撹拌し、EtOAcで抽出し(3回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を紫色泡状物として得た。MS(m+1):285.2。
8−アミノ−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−2,3−ジヒドロクロメン−4−オール(3.2g、11mmol)およびイミダゾール(1mL、12mmol)のDCM(30mL)中混合物に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(2g、12mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌し、H2Oを加え、層を分離し、MgSO4で脱水し、濃縮し、粗取得物をISCO(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。MS(m+1):399.4。
(4R)−8−アミノ−6−ブロモ−4−tert−ブチルジメチルシリルオキソ−2,2−スピロシクロブチル−2,3−ジヒドロクロメン(2g、5mmol)、アセトアルデヒド(0.3mL、5mmol)およびオルトギ酸トリメチル(4mL、40mmol)のDCE(20mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(5g、25mmol)を加え、3時間撹拌し、希HCl水溶液で反応停止し、DCMで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、濃縮し、ISCO(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。MS(m+1):428.4。
(4R)−8−エチルアミノ−6−ブロモ−4−tert−ブチルジメチルシリルオキソ−2,2−スピロシクロブチル−2,3−ジヒドロクロメン(0.900g、2.2mmol)のTHF(15mL)中混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.6mL、2.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。MS(m+1):304.4。
上記の実施例の段階8から9に記載の方法と同様の方法により、標題化合物を白色泡状物として得た。MS(m+1):312.2。
段階1:5−メトキシメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
NaH(3.1mL、74mmol)のDMF(100mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−オール(10g、61mmol)を数回に分けて加えた。混合物を30分間撹拌し、クロロジメチルエーテル(5.0mL、64mmol)を滴下し、撹拌を3時間続けた。反応液を冷却して0℃とし、H2Oをゆっくり加えることで反応停止した。溶液をエーテルで抽出し(3回)、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。MS(m+1):208.2。
ピペリジン、2,2,6,6−テトラメチル−(9.2mL、54mmol)のTHF(400mL)中溶液を−78℃で撹拌し、それにブチルリチウム(約2.5Mのトルエン中溶液;18mL、45mmol)を滴下した。反応液を0℃で、−78℃で5分間撹拌し、5−(メトキシメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(7.5g、36mmol)のTHF(100mL)中溶液を滴下した。混合物をさらに10分間撹拌し、アセトアルデヒド(20mL、362mmol)を加え、撹拌を15分間続けた。H2Oをゆっくり加えて反応停止し、昇温させて室温とし、EtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物をISCO(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。MS(m+1):252.2。
1−(5−(メトキシメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)エタノール(3.2g、13mmol)およびNaHCO3(3.2g、38mmol)のDCM(100mL)中混合物を撹拌しながら、それにデスマーチンペルヨージナン(5.9g、14mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、エーテル/EtOAcに取り、撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、廃棄した。濾液を濃縮して、標題化合物を明黄色油状物として得た。MS(m+1):250.2。
1−(5−(メトキシメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)エタノン(3.2g、13mmol)および5N HCl(40mL)のi−PrOH/THF(1:1、40mL)中混合物を45℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、H2Oに取り、飽和NaHCO3で中和し、DCMで抽出した(3回)。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た。MS(m+1):206.2。
上記実施例18の段階4から7に記載の方法と同様の方法によって、標題化合物を得た。MS(m+1):259.2。
段階1:ピバリン酸2,2−ジクロロ−3−オキソシクロブチル
反応温度を15から30℃に維持しながら、水浴で(注:急速に添加すると反応温度の上昇を引き起こす)、ピバリン酸ビニル(30g、234mmol)および亜鉛(31g、468mmol)のエーテル(300mL)中混合物を撹拌しながら、それに2,2,2−トリクロロアセチルクロリド(55g、304mmol)のエーテル(300mL)中溶液を滴下した(2から3時間)。反応を行った後(KMnO4溶液で着色)、反応液をセライトで濾過した。濾液を冷水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を橙赤色固体として得た。
亜鉛末(103g、1568mmol)のHOAc(200mL)注懸濁液を撹拌しながら、それに氷浴でピバリン酸2,2−ジクロロ−3−オキソシクロブチル(75g、314mmol)のHOAc(400mL)中溶液を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、固体をセライトで濾過し、DCMで洗浄した。DCM層をH2O、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ISCO(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。
ピバリン酸3−オキソシクロブチル(15.1g、88.7mmol)のエタノール(100mL)中溶液を0℃で撹拌し、それに水素化ホウ素ナトリウム(4.69mL、133mmol)を数回に分けて加えた。反応液を30分間撹拌し、10%HCl水溶液でゆっくり反応停止し、濃縮して、エタノールを除去した。溶液を追加の10%HClに取り、DCMで抽出し(3回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を明黄色油状物として得た。
ピバリン酸3−ヒドロキシシクロブチル(16.60g、96.4mmol)およびdiea(25.2mL、145mmol)のDCM(100mL)中混合物を0℃で撹拌しながら、それにtert−ブチルジメチルシリルトリフレート(31.0mL、135mmol)を滴下した。反応液を2時間撹拌し、H2Oで反応停止した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を明褐色油状物として得た。
ピバリン酸3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブチル(4.32g、15mmol)のTHF(20mL)中溶液を0℃で撹拌し、それに水素化ジイソブチルアルミニウム、1.0Mのヘキサン中溶液(48mL、48mmol)を滴下した。反応液を1時間撹拌し、ロッシェル塩でゆっくり反応停止した。反応停止した混合物を撹拌し、層を分離した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブタノール(2.59g、13mmol)、重炭酸ナトリウム(3mL、38mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(7g、15mmol)のDCM(40mL)中混合物を室温で4時間撹拌し、固体を濾過し、濾液をISCO(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
上記の実施例18の段階4から7に記載の方法と同様の方法により、逆相HPLCによってシス異性体およびトランス異性体を分離した後、標題化合物を得た。MS(m+1):261.2。
段階1:3−(メトキシメトキシ)ピリジン
NaH(鉱油含有60重量%分散品11g、260mmol)およびDMF(350mL)の混合物を0℃で撹拌しながら、それにピリジン−3−オール(25g、260mmol)を加えた。30分後、反応混合物を昇温させて室温とし、90分間撹拌し、次にクロロメトキシメタン(20mL、260mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶かし、溶液をシリカゲル層で濾過し(順次溶離;9:1から1:1ヘキサン−酢酸エチル)、第2の濾液を濃縮して、3−(メトキシメトキシ)ピリジン10g(27%)を透明黄色油状物として得た。
3−(メトキシメトキシ)ピリジン(9.8g、70mmol)およびTHF(40mL)の溶液を、−78℃のtert−ブチルリチウム(1.7Mのペンタン中溶液91mL、160mmol)およびTHF(100mL)の撹拌混合物に加えた。1時間後、アセトアルデヒド(9.9mL、180mmol)を加え、反応混合物を3時間撹拌し、次に昇温させて室温とした。21時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、層を分離し、有機材料を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、1−(3−(メトキシメトキシ)ピリジン−4−イル)エタノール4.6g(36%)を無色固体として得た。
デス−マーチンペルヨージナン(18g、43mmol)を、1−(3−(メトキシメトキシ)ピリジン−4−イル)エタノール(4.6g、25mmol)、NaHCO3(6.3g、75mmol)およびCHCl3(75mL)の撹拌混合物に室温で加えた。24時間後、1.0M Na2S2O3水溶液を加え、反応混合物を90分間撹拌し、酢酸エチルと1.0M Na2S2O3水溶液との間で分配し、層を分離し、有機層を1.0M Na2S2O3水溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;2:1から1:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製して、1−(3−(メトキシメトキシ)ピリジン−4−イル)エタノン3.9g(86%)を透明黄色−橙赤色油状物として得た。
段階1:2−イソプロポキシ酢酸tert−ブチル
250mLフラスコ中、35%水酸化ナトリウム水溶液(29.3g、256mmol)、プロパン−2−オール(0.785mL、10.3mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(0.214g、0.769mmol)および2−ブロモ酢酸tert−ブチル(1.00g、5.13mmol)をベンゼン(25mL)に取った。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、ほとんどのベンゼンを除去した。水系残留物を水(100mL)でさらに希釈し、水相を75%エーテル−ヘキサンで抽出した(33mLで3回)。有機層を合わせ、水(10mL)で洗浄し、次に飽和ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(119mg、0.683mmol、13%)。
25mLRBF中、2−イソプロポキシ酢酸tert−ブチル(0.120g、0.69mmol)をDCM(1.5mL)に溶かした。溶液を冷却して0℃とした。TFA(0.53mL、6.9mmol)を加え、溶液を0℃で30分間撹拌した。次に、氷浴を外し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
段階1:2−メトキシブタン酸メチル
250mL RBFに、DMSO(15mL)を入れた。n−ブチルリチウム(2.50M、8.45mL、21.1mmol)を、ヘキサン中溶液として混合物に加えた。2−ヒドロキシブタン酸の溶液(1.00g、9.61mmol)をDMSO(15mL)に溶かした。溶液をカニューレによってdimsylアニオン反応混合物に移した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.44mL、23.1mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。混合物を水(125mL)で希釈し、水層をエーテル(50mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し(5mLで2回)、次に飽和ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
15mL RBF中、2−メトキシブタン酸メチル(0.027g、0.20mmol)をメタノール(0.75mL)に溶かした。水酸化リチウム・1水和物(0.0086g、0.20mmol)の水(0.75mL)溶液を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
段階1:2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン
6−ブロモピリジン−3−オール(25g、144mmol)のDMF(300mL)中溶液にN2下にて0℃で、NaH(5.7g、144mmol)を5分間かけて少量ずつ加える。反応液を1時間撹拌し、クロロ(メトキシ)メタン(12g、144mmol)を加え、反応液を0℃でさらに1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(500mL)をゆっくり加え、懸濁液を30分間撹拌し、昇温させて室温とした。溶液をEtOAcで抽出し(400mLで3回)、合わせた有機層をH2O(500mL)、飽和NaCl(500mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。
2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)ピリジン(30.5g、140mmol)のTHF(5mL)中溶液に0℃でN2下に、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)−パラジウム(II)(4.88g、5.5mmol)を加え、次にネオペンチルマグネシウムクロリド(155mL5155mmol)を2分間かけて滴下した。添加後、冷却浴を外し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を冷却して0℃とし、飽和NH4Cl(500mL)を加え、水層をEtOAcで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、赤色油状物を得た。シリカ層(9×7cm、乾式負荷、10%から20%EtOAc/ヘキサン)での真空濾過によって精製して、5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジンが明黄色油状物として得られる。
5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン(16.5g、79mmol)のTHF(200mL)中溶液に−78℃で、tert−ブチルリチウム(46mL、79mmol)(1.7Mのペンタン中溶液)をカニューレで2分間かけて加える。反応液を−78℃で30分間撹拌し、アセトアルデヒド(11mL、197mmol)を加えた。反応液を−78℃で10分間撹拌し、反応液を昇温させて室温とし、3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(400mL)を加えることで反応停止し、EtOAcで抽出し(200mLで3回)、合わせた有機層を飽和NaCl(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して橙赤色油状物を得て、それをISCO(330gSiO2、10%から50%EtOAc/ヘキサン)でのクロマトグラフィーによって精製して、1−(5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノールを透明明黄色油状物として得る。
1−(5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノール(24.4g、96.3mmol)および重炭酸ナトリウム(32.4g、385mmol)のCHCl3(500mL)中溶液に0℃で、デス−マーチンペルヨージナン(53.1g、125mmol)を加えた。反応液を5時間撹拌し、飽和Na2SO3水溶液(300mL)で反応停止し、CH2Cl2で抽出し(250mLで3回)、合わせた有機層を飽和NaCl(300mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、黄色油状物を得た。ISCOによる精製(330gSiO2、20%EtOAc/ヘキサン)により、1−(5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノンが透明無色油状物として得られる。
1−(5−(メトキシメトキシ)−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノン(21.6g、86mmol)の(2:1:1)5M HCl:i−PrOH:THF(800mL)中溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮して、THFおよびi−PrOHを除去した。生成物/HCl水溶液からなる取得溶液を、過剰の固体NaHCO3(50g)を含む飽和NaHCO3水溶液(500mL)にゆっくり加えることで反応停止した。水層をCH2Cl2で抽出し(250mLで3回)、有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(250mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、1−(5−ヒドロキシ−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノンを褐色油状物として得た。
1−(5−ヒドロキシ−2−ネオペンチルピリジン−4−イル)エタノン(14.8g、71mmol)(76894−11)、ヒューニッヒ塩基(12mL、71mmol)、ピロリジン(8.9mL、107mmol)およびシクロブタノン(13mL、179mmol)のトルエン(300mL)中混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて、140℃油浴で2時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、EtOAc(25mL)で希釈し、H2O、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。ISCO(120gSiO2、10%から20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得る。
2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オン(5.00g、19mmol)をCHCl3 100mLに溶かし、冷却して0℃とし、mCPBA(10.0g、58mmol)を少量ずつ加え、反応液をN2下に撹拌し、徐々に昇温させて室温とし、撹拌を17時間続けた。混合物を冷却して0℃とし、1M NaOH(100mL)を加え、高撹拌を10分間続けた。混合物をCH2Cl2で抽出し(100mLで3回)、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。
2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オン(5.3g、19mmol)をホスホリルトリクロリド(20mL、218mmol)に取り、N2下に混合物を加熱して80℃として2時間経過させた。10%NaCO3水溶液(300mL)を冷温で高撹拌したものにゆっくり加えることで反応混合物を反応停止し、EtOAcで抽出し(200mLで3回)、合わせた有機層を飽和NaCl(200mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、褐色油状物を得た。ISCO(120gSiO2、10%EtOAc/ヘキサン)による精製により、標題化合物が明黄色固体として得られる。
(s)−2−メチル−cbs−オキシアザボロリジン(1.7mL、1.7mmol)のTHF(20mL)中溶液を撹拌し、それに0℃で、ボラン−メチルスルフィド錯体(14mL、28mmol)を加え、次に8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−2,3−ジヒドロピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オン(4.90g、17mmol)のTHF(40mL)中溶液をシリンジポンプによって2.8時間かけて滴下する。反応液をさらに30分間撹拌し、5M HCl(25mL)を0℃で滴下することで(1滴/10秒)反応停止し、HCl 15mLを加え後に発泡は停止しており、氷浴を外して添加速度を高めた。反応液を室温でさらに2時間撹拌した。反応液を再冷却して0℃とし、5M NaOH(27mL)で中和した。混合物をEtOAcで抽出し(150mLで2回)、飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。ISCO(120gSiO2、20%EtOAc/ヘキサン)による精製により、標題化合物が白色泡状物として得られる。
(R)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−オール(2.33g、7.9mmol)のトルエン(43mL)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(2.4mL、11mmol)と次に1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)−7−ウンデセン(1.6mL、11mmol)を加える。反応液をN2下に室温で4日間撹拌した。最初に、10分後に、透明明黄色溶液が黄色の濁った/不透明溶液となった。水(100mL)を加え、反応混合物をEtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を飽和NaCl(150mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
(S)−4−アジド−8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン(2.21g、6.9mmol)の10:1THF/H2O(44mL)中溶液に0℃で、NaOH(3.0mL、15mmol)(5N)を加える。5分後、トリメチルホスフィン(2.4mL、28mmol)を4分間かけて滴下した。反応液は、N2発生を生じながら褐色からピンクへ、そして紫色となった。氷浴を融けさせながら、反応液を昇温させて室温とし、合計で15時間撹拌した。混合物を再冷却して0℃とし、5N HCl(25mL)を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し(50mLで3回)、合わせた有機層を2.5N HClで洗浄した(25mLで2回)。合わせた水層を冷却して0℃とし、5N NaOH(100mL)でpH14の塩基性とした。水層をEtOAcで抽出し(50mLで3回)、合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物を粘稠黄色油状物として得た。合わせた有機層を上記からの粗生成物と合わせ、濃縮して、粗黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5×15cmSiO2、0%から10%MeOH/CH2Cl2勾配溶離)によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
段階1:(R)−(6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
丸底フラスコに、を加え(R)−6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−オール(37.7g、140mmol)、CH2Cl2(600mL)、DIPEA(39.0mL、210mmol)を加え、氷浴を取り付けた。20分間冷却後、TBSトリフレート(32.0mL、139mmol)を加えた。45分間撹拌後、氷浴を外し、追加のTBSトリフレート6mLを加えた。さらに30分間撹拌後、反応液を水(100mL)、HCl(1M、200mL)および飽和NaHCO3(100mL)で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮した。粗橙赤色油状物をヘキサン(100mL)に取り、2%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル層(600mL Frit)で溶離して、(R)−(6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(51.05g、収率95.1%)を無色油状物として得た。その取得物を、それ以上特性決定せずに用いた。MSm/z:253.1(M−H−OTBS)。
RBFに、MePhos(1.7g、4.7mmol)、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(1.4g、2.0mmol)およびTHF(29mL)を加えた。溶液をN2で20分間脱気した。溶液を加熱して45℃として20分間経過させ、放冷して室温とした。別の500mLRBFに、(R)−(6−ブロモ−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(15.0g、39mmol)、リン酸カリウム(21.77g、103mmol)(粉砕したばかり)および脱気したアセトン(99%品;140mL、1904mmol)を加えた。触媒および配位子の溶液をアセトン溶液にカニューレで入れ、反応液全体をN2でさらに20分間脱気した。溶液を還流撹拌した。24時間後、反応液を放冷して室温とし、セライトのカートリッジで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、0%から5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うレジ−セプ(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(120g)でクロマトグラフィー精製して、(R)−1−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)プロパン−2−オンを明黄色油状物として得た。MSm/z:229.1(M−H−OTBS)。
RBFに、(R)−1−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)プロパン−2−オン(4.97g、13.8mmol)およびTHF(60mL、脱水)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、メチルマグネシウムクロリド(5.50mL、16.5mmol)で処理した。溶液を昇温させて1時間かけて室温とし、室温で2時間撹拌した。反応液をEtOAc:水の間で分配し、得られた水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、(R)−1−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを黄色油状物として得て、それは固化した。MSm/z:245.2(M−H−OTBS)。
RBFに、(R)−1−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(5.04g、13.4mmol)、臭化ナトリウム(2.75g、26.8mmol)、アセトン:水(1:1、160mL)およびオキソン(Oxone)(8.23g、13.4mmol)を加えた。反応液を昇温させて約10℃とした。6時間後、反応液を濾過し、濾液をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、0%から10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うレジ−セプ(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(80g)でクロマトグラフィー精製して、(R)−1−(8−ブロモ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−スピロシクロ−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを明黄色油状物として得た。MSm/z:325.0(M−H−OTBS)。
ガラス製マイクロ波反応容器に、(R)−1−(8−ブロモ−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(1.30g、2.9mmol)、DMF:水(9:1、20mL)、炭酸セシウム(4.6g、14mmol)、ヨウ化銅(I)(0.54g、2.9mmol)、1H−イミダゾール(0.97g、14mmol)およびN,N′−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.31mL、2.9mmol)を入れた。反応混合物を撹拌し、180℃としたバイオテージ・イニシエータ(Biotage Initiator)中で40分間加熱した。反応液を3連で準備した。バイアルを全て水150mLに投入した。その水溶液をEtOAcで抽出した(40mLで4回)。合わせた有機層をセライトカートリッジで濾過して乳濁液を除去した。濾液を水、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、褐色油状物を得た。その油状物をシリカゲル層に吸着させ、0%から5%MeOH/CH2C12で溶離を行うレジ−セプ(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(40g)でクロマトグラフィー精製して、1−((4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−スピロシクロブチル−クロマン−6−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを褐色固体として得た。MSm/z:443.3(M+1)。
RBFに、を加え1−((4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−スピロシクロブチル−クロマン−6−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(2.94g、6.64mmol)、CH2Cl2(80mL)を入れ、ドライアイス/iPrOH浴を取り付けた。15分間撹拌後、DAST(1.75mL、13.3mmol)を加えた。30分後、TLCは完全な変換を示している。冷却浴を外し、取得物を飽和NaHCO3(25mL)に投入した。水層をCH2Cl2(5mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル層に吸着させ、0%から20%EtOAc/CH2Cl2で溶離を行うレジ−セプ(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(12g)によってクロマトグラフィー精製して、1−((4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)−1H−イミダゾールを褐色油状物として得て、それは放置していると固化した。MSm/z:445.3(M+1)。
RBFに、1−((4R)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロ−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)−1H−イミダゾール(1.6g、3.6mmol)、THF(40mL)を加え、氷浴を取り付けた。15分間撹拌後、TBAF(4.0mL、4.0mmol)を加えた。3時間後、LC−MSは完全な変換を示している。反応液をシリカゲル層上に注ぎ、50%EtOAc/CH2Cl2で溶離して、(4R)−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−スピロ−シクロブチルクロマン−4−オールを明黄色固体として得た。この取得物をそのまま次に用いた。MSm/z:331.2(M+1)。
RBFに、(4R)−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−スピロ−シクロブチルクロマン−4−オール(1.18g、3.57mmol)、トルエン(4mL)を加え、氷浴を取り付けた。15分間撹拌後、DPPA(1.08mL、5.00mmol)を加え、次にDBU(0.748mL、5.00mmol)を加えた。24時間後、LC−MSは完全な変換を示している。反応液を水(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(40mLで3回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、0%から40%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うレジ−セプ(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(12g)によってクロマトグラフィー精製して、1−((4S)−4−アジド−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)−1H−イミダゾールを明金色油状物として得た。MSm/z:356.4(M+1)。
RBFに、1−((4S)−4−アジド−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2−スピロシクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル)−1H−イミダゾール(1.11g、3.1mmol)、THF(100mL)を加え、ドライアイス/iPrOH浴を取り付けた。15分間撹拌後、LAH(12mL、12mmol)を30分間かけて加えた。LC−MSは進行を示さなかった。氷浴により、溶液を昇温させて0℃とした。さらに30分後、反応は約75%完了している(LC−MSにより)。さらに1時間後、反応液を飽和ロッシェル塩で注意深く反応停止し、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、シリカゲル層に吸着させ、0%から5%MeOH/CH2Cl2で溶離を行うレジ−セプ(登録商標)プレパックシリカゲルカラム(12g)によってクロマトグラフィー精製して、(4S)−6−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−2,2−スピロシクロブチルクロマン−4−アミンを明黄色油状物として得た。MSm/z:330.4(M+1)。
表4中の実施例221も参照する。
トリメチル(プロパ−1−インイル)シラン(4mL、28mmol)およびN,N,N′,N′−テトラメチルエタンジアミン(5mL、36mmol)を脱水ジエチルエーテル(50mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。tert−ブチルリチウムの1.7Mペンタン中溶液(17mL、28mmol)を滴下し、不均一溶液を昇温させて0℃として15分間経過させて透明黄色溶液を得て、それを再冷却して−78℃とした。共沸で、(S,E)−N−((S)−2,3−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.0g、7mmol)の脱水THF(20mL)中溶液を滴下し、原料が消費されるまで溶液を1時間撹拌した。反応混合物をNH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を(S)−N−((2S,3S)−1,2−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドとして得た。
(S)−N−((2S,3S)−1,2−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.8g、3.4mmol)の脱水MeOH(70mL)中溶液に−20℃で、10%HCl溶液(200mL、アセチルクロリド−MeOH)を加え、この温度で1時間撹拌した。混合物を10%Na2CO3で反応停止し、DCMで抽出した(10回)。有機抽出液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物をDCM(30mL)に溶かし、次にTEA(1.4mL、10mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.5g、6.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮し、0から3:1EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、明黄色油状物をtert−ブチル(2S,3S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヒドロキシ−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イルカーバメートとして得た。MSm/z:316.2(M+1)。
tert−ブチル(2S,3S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヒドロキシ−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イルカーバメート(1.83g、4.4mmol)のDCM(20mL)中溶液に、重炭酸ナトリウム(1.5g、18mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(2.4g、5.7mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で反応停止し、次にチオ硫酸ナトリウム(3.5g、22mmol)を加え、さらに1時間撹拌した。反応液をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、明黄色油状物をtert−ブチル(2S,3S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−オキソ−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イルカーバメートとして得た。MSm/z:316.2(M+1)。
(S)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−アミン(1.4g、4.7mmol)およびtert−ブチル(2S,3S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−オキソ−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イルカーバメート(2.4g、5.7mmol)のDCE(20mL)中溶液に、オルトギ酸トリメチル(5.2mL、47mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この時点で、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(4.0g、19mmol)を加え、さらに2時間撹拌した。混合物を10%Na2CO3で反応停止し、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、0から3:1EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物をtert−ブチル(2R,3S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−((S)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イルカーバメートとして得た。MSm/z:692.3(M+1)。
(2R,3S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−((S)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イルカーバメート(1.5g、2.2mmol)のMeOH(40mL)中溶液に、4.0M HCl/ジオキサン(40mL)を加え、得られた混合物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を1N NaOHで洗浄し、DCMで抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、0%から5%MeOH/DCMおよび1%から3%2M[NH3/MeOH]/DCMを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、明黄色泡状物を(2R,3S)−3−アミノ−1−((S)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−2−オールとして得た。MSm/z:478.1(M+1)。
(2R,3S)−3−アミノ−1−((S)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−2−オール(0.24g、0.50mmol)のDMF(2mL)中溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.088mL、0.50mmol)を加え、次に1−(1H−イミダゾール−1−イル)エタノン(0.058g、0.53mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。水相をDCMで抽出し(3回)、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、0%から5%MeOH/DCMを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、N−((2R,3S)−1−((S)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ−2−ヒドロキシ−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イル)アセトアミドを明色油状物として得た。MSm/z:520.2(M+1)。
封管中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.044g、0.048mmol)、N−((2R,3S)−1−(8−クロロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イル)アセトアミド(0.25g、0.48mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.3mL、4.3mmol)、メタンアミン(0.96mL、1.9mmol)およびDavePhos(0.042g、0.11mmol)の混合物を、N2で30分間パージし、混合物を90℃で20時間加熱した。混合物を室温とし、水で反応停止し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、0%から5%MeOH/DCMおよび0%から5%MeOH/DCMを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、黄色固体をN−((2R,3S)−1−(2,2−スピロシクロブタン−8−(メチルアミノ)−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ−2−ヒドロキシヘキサ−5−イン−3−イル)アセトアミドとして得た。MSm/z:443.2(M+1)。
封管中でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.047g、0.051mmol)、N−((2R,3S)−1−(8−クロロ−2,2−スピロシクロブタン−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−6−(トリメチルシリル)ヘキサ−5−イン−3−イル)2−メトキシアセトアミド(0.28g、0.51mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.6mL、4.6mmol)、メタンアミン(1.0mL、2.0mmol)およびDavePhos(0.044g、0.11mmol)の混合物をN2で30分間パージし、混合物をマイクロ波で110℃にて10分間加熱した。混合物を室温とし、水で反応停止し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、0%から5%MeOH/DCMおよび0%から3%2M[NH3/MeOH]/DCMを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体をN−((2R,3S)−1−(2,2−スピロシクロブタン−8−(メチルアミノ)−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルアミノ−2−ヒドロキシヘキサ−5−イン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド。MSm/z:473.2(M+1)。
25mLシュレンクフラスコに、(S)−tert−ブチル8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−イルカーバメート(266mg、674μmol)、チアゾール−2−アミン(202mg、202μmol)、炭酸ナトリウム(100mg、943μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(62mg、67μmol)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチル−9H−キサンテン(117mg、202μmol)を入れた。フラスコを排気し、N2(気体)を再充填した。このプロセスを2回繰り返した。Ar(気体)で脱気したトルエン(3.4mL)を加え、得られた溶液を10分間撹拌した。水(12μL、67μmol)を加え、反応容器を密閉し、100℃の油浴で24時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、THF(5mL)で希釈し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、5%から50%EtOAc/ヘキサンを用いる40gレジ−セプシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を透明油状物として得た。MSm/z=459.3[M+H]+。C24H35N4O3Sの計算値:459.2。
乾燥した2mLマイクロ波バイアルに、(S)−8−クロロ−2,2−スピロシクロブチル−6−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−4−アミン(186mg、631μmol)、DavePhos(109mg、278μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(116mg、126μmol)を入れた。容器を密閉し、N2(気体)でパージした。THF(3mL)を加え、次にアニリン(345μL、3785μmol)を加えた。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0MのTHF中溶液3785μL、3785μmol)を25秒間かけて滴下して、暗紫色溶液を得た。この混合物をバイオテージ・イニシエータマイクロ波リアクタ中110℃で10分間加熱した。反応混合物を2N HCl溶液(水溶液、20mL)で希釈し、DCMで洗浄した(20mLで1回、10mLで2回)。DCM層を合わせ、水(10mL)で抽出した。水層を合わせ、1N NaOH溶液で処理し(pH13まで)、酢酸エチルで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機抽出液をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、DCM(2分間)、次に15分間かけての8%MeOH/0.8%NH4OH/DCMの勾配、次に2分間にわたる8%MeOH/0.8%NH4OH/DCMで溶離を行う40gレジ−セプカラムを用いるクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(179.5mg、81%)を黄褐色泡状物として得た。MSm/z=352.2[M+H]+。C22H30N3Oの計算値:352.2。
(表4中の実施例216も)
マイクロ波バイアルに、N−((1S)−1−((1R)−2−(((4S)−8−ブロモ−6−(2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド(100mg、191μmol)、炭酸セシウム(311mg、955μmol)、1H−イミダゾール(65mg、955μmol)およびヨウ化銅(I)(36mg、191μmol)を加える。バイアルをN2で5回パージし、10:1DMF/H2O(2mL)およびN1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(21μL、191μmol)を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波で185℃にて30分間加熱した。粗生成物をDMFに溶かし、アクロディスク(Acrodisc)フィルターで濾過し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。MSm/z=511.4[M+H]+。
(表4中の実施例239も)
N−((lS)−1−((1R)−2−(((4′S)−8′−クロロ−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド(225mg、469μmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(108mg、93.7μmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、1−メチル−2−(トリブチルスタニル)−1H−イミダゾール(217mg、586μmol)の入ったバイアルに加えた。反応液をマイクロ波で160℃にて20分間加熱した。残留物をH2O(10mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。MSm/z=526.3[M+H]+。
本発明の化合物は、適切な官能基を結合させることで修飾して、選択的な生理特性を高めることが可能である。驚くべきことに、本発明の化合物は、改善された薬物動態および薬力学を示し、それらは直接および間接に、化合物がそれの所期の用途において有効である能力に関係している。例えば、それらの化合物は驚くべきことに、改善されたクリアランス特性および流出特性を有することが認められており、それによってそれらはイン・ビボでのPKおよびPD特性を容易に反映させるものであり、その特性が次に、化合物についての治療標的範囲の反映およびイン・ビボでの吸収、分布、代謝および分泌特性を介した有効用量の反映において役立つ。所定の生体コンパートメント(例:血液、リンパ系、中枢神経系)への生理的浸透の増加、経口利用能の増加、溶解度上昇による注射投与の可能性、ならびにクリアランス、代謝および/または分泌速度の変更は、どの化合物が有用な薬剤となり得て、どれがそうではないかを発見する上での重要な要素である。
本スクリーニングで用いるアッセイ緩衝液は、0.05M酢酸塩、pH4.2、10%DMSO最終、100μMゲナポール(genapol)(ノニオン系洗剤、それの臨界ミセル濃度以下)である。βセクレターゼ酵素(0.2nM)を、代表的には連続希釈に従って加えたDMSO約1μL中にて阻害薬とともに1時間前温置する。FRET基質(50nM)を加えることでアッセイを効果的に開始し、その組み合わせ物を1時間温置する。pHを中性まで上昇させるTris緩衝液を加えることでFRETアッセイを停止し、蛍光を測定する。FRET基質は、BACE開裂部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。FRET基質のタンパク質分解的開裂により、蛍光のクエンチングが起こる(励起488nmおよび発光425nm)。
この細胞に基づくアッセイは、アミロイド前駆体タンパク質を発現する試験化合物で処理した細胞のならし培地でのAβ40の阻害または低減を測定するものである。
マウス、ラット、イヌおよびサルなどのいくつかの動物モデルを用いて、試験化合物サンプル投与後のイン・ビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害についてのスクリーニングを行うことができる。本発明で使用される動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であることができる。例えば、文献(Hsiao et al., 1996, Science 274, 99−102)に記載の方法に従って準備および実施されるTg2576マウスモデルおよび他の非トランスジェニックもしくは遺伝子ノックアウト動物が、阻害性試験化合物の存在下でのアミロイドβペプチド(Aβ)産生のイン・ビボでの阻害を分析する上で有用である。概して、2から18月齢Tg2576マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他の好適な媒体などの媒体中で製剤された試験化合物を投与する。化合物投与から1から24時間で、動物を屠殺し、脳ならびに脳脊髄液(CSF)および血漿を、A−βレベルおよび薬剤もしくは試験化合物濃度の分析用に採取する(Dovey et al., 2001, Journal of Neurochemistry, 76, 173−181)。時間0で開始して、動物に、強制経口投与または静脈注射などの他の投与手段により、2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1%Tween80などの標準的な従来の製剤で100mg/kg以下の阻害性試験化合物を投与する。別の動物群には、2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、試験化合物を含まない1%Tween80単独を投与し、媒体対照群として用いる。試験期間終了後、動物を屠殺し、脳組織、血漿または脳脊髄液を採取する。脳は、10倍容量(重量/体積)の0.2%ジエチルアミン(DEA)/50mM NaCl(Best et al., 2005, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313, 902−908)中または10倍容量の0.5%TritonX−100/Tris緩衝生理食塩水(pH約7.6)中のいずれかで均質化する。ホモジネートを355000g、4℃で30分間遠心する。CSFまたは脳上清について、ECL(電気化学発光)技術に基づく特異的サンドイッチELISAアッセイによって、Aβペプチドの存在を分析する。例えば、ビオチン化−4G8(Signet)を捕捉抗体として用い、Fab40(Aβ40のC末端に特異的な社内の抗体)を検出抗体として用いて、ラットAβ40を測定する。例えば、体重200g雄スプレーグ・ドーリーラットに対して、2%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、1%Tween80(pH2.2)中の試験化合物を30mg/kg経口用量で投与してから4時間後に、Aβペプチドレベルについて、媒体投与もしくは対照マウスで測定されるレベルと比較した場合の、脳脊髄液および脳それぞれにおけるX%およびY%の低下を測定する。
静脈注射:5%ブドウ糖中5%EtOH、45%プロピレングリコール。
身体中のCYP酵素は、所定化合物の代謝経路において機能することが知られている。より具体的には、CYP酵素は化合物の代謝的分解を担当する。従って、各種CYP酵素のうちの1以上の調節が、投与された化合物の潜在的な代謝に影響する可能性がある。特に、仮に本発明の化合物がCYP酵素を阻害する場合、それら化合物はそれにより、化合物の潜在的なイン・ビボ代謝の速度を低下させることで、その化合物の生物学的利用能を延長することができる。下記のCYPアッセイで本発明の化合物を調べて、それが特異的CYP酵素を阻害する能力を求めた。
蓄積したヒト肝臓ミクロソーム(0.1mg/mL)を、試験化合物(濃度約3μM)の存在下および非存在下に、約2.5μMの濃度の選択的3A基質ミダゾラムとともに約37℃でリン酸緩衝液(pH7.4)中にて温置する。NADPH(最終濃度1mM)を加えることで反応を開始する。10分後に、有機溶媒を加えることで温置を停止し、1−ヒドロキシミダゾラム代謝物形成をHPLC MS検出法によって測定する。試験化合物の存在下での代謝物の量の試験化合物非存在下での代謝物の量に対する比により、試験化合物がCYP3Aの活性を阻害する能力を求める(阻害%またはIC50のいずれかをμMで測定することができる)。本アッセイでの本発明の各種化合物についてのデータを表3に示してある。
蓄積したヒト肝臓ミクロソーム(0.25mg/mL)を、試験化合物(濃度約3μM)の存在下および非存在下に、約5μMの濃度の選択的2D6基質ブフラロールとともに約37℃でリン酸緩衝液(pH7.4)中にて温置する。NADPH(最終濃度1mM)を加えることで反応を開始する。10分後に、有機溶媒を加えることで温置を停止し、1−ヒドロキシブフラロール代謝物形成をHPLC MS検出法によって測定する。試験化合物の存在下での代謝物の量の試験化合物非存在下での代謝物の量に対する比により、試験化合物がCYP2D6の活性を阻害する能力を求める(阻害%またはIC50のいずれかをμMで測定することができる)。本アッセイでの本発明の各種化合物についてのデータを表3に示してある。
本アッセイの目的は、化合物がどの程度代謝的な力を生き残ることができるかを確認し、所定化合物の代謝の程度、時間および範囲の確認を容易にすることにある。そのようなデータは、所定の化合物が血漿に留まり、所望の標的に到達する能力を反映させる上で有用である。
従って本発明の化合物は、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を調節することで、アミロイドβ(Aβペプチド)の産生を調節し、脳でのAβペプチドおよび/またはプラークの形成および沈着を低減する能力を有する。本発明の一実施形態では、対象者に対して有効用量の式IからIIの化合物を投与する段階を有する、対象者におけるβ−セクレターゼ酵素関連の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、アミロイドβの産生を低下させ、プラーク形成を低下させる方法が提供される。別の実施形態では、治療上有効量の式I、II、II−A、II−B、II−CおよびII−Dのうちのいずれかによる化合物を対象者に投与する段階を有する、対象者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療、予防または改善方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中等度および/または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認識衰退、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性性障害の治療方法を提供する。
本発明における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象者(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療的投与をも含むものである。処置には、本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の対象者(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への予防的投与も包含される。最初に、資格を有する医師および/または権限を有する開業医が対象者を診断し、本発明の化合物または組成物の投与を介した予防的および/または治療的処置のための投与法を提案、推奨または処方する。
本発明の化合物は単独の活性医薬剤として服用または投与することができるが、それらは1以上の本発明の化合物と併用したり、他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用剤として投与する場合、それらの治療剤は、同時または異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、それら治療薬を単一の組成物として与えることができる。
Claims (15)
- 式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩
A1およびA2のそれぞれは独立に、CHまたはCR6であり;
A3およびA4のうちの1個が独立にCHまたはCR3であり、ならびにA3およびA4のうちの他方が独立にN、CHまたはCR6であり;
R1aは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
あるいはR1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い、部分もしくは完全飽和3、4、5または6員の炭素原子の環を形成しており、環は独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
Wは、−C(=O)−、−C(=S)−、−OC(O)−、−NHC(=O)−、−S(=O)b−または−NHS(=O)b−であり、bは1または2であり;
R2は、C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−C3アルケニルまたはC2−C3アルキニルであり、前記C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−C3アルケニルおよびC2−C3アルキニルのそれぞれが独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R3は、−NH−C1−6アルキル、−NH−炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環式環(前記環はO、NまたはSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、ならびに1から5個のR7の置換基で置換されていても良い。)、−NH−1,3−ベンゾジオキシ−5−イル(1から3個のR7の置換基で置換されていても良い。)、1,3−ベンゾジオキシ−5−イル(1から3個のR7の置換基で置換されていても良い。)、または炭素原子から形成された部分もしくは完全不飽和5員もしくは6員単環式環(前記環はO、NもしくはSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、ならびに1から5個のR7の置換基で置換されていても良い。)であり;
R4は、H、ハロまたはC1−6−アルキルであり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、オキソ、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
Xは、CH2、CHR6、CR6R6、C(=O)、O、NH、NR6、またはS(O)oであり、oは0、1または2であり;
Zは、O、NおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されならびに独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良い3から6員スピロ環状環であり;
各R6は独立に、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、CN、OR7、NHR7、−S−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキルまたはC4−8−シクロアルケニルであり、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび前記−S−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
またはR6は、炭素原子から形成された完全飽和または部分もしくは完全不飽和5もしくは6員単環式もしくは二環式環であり、前記環はO、NもしくはSから選択される1から4個のヘテロ原子を含んでいても良く、ならびに1以上のR7の置換基で置換されていても良く;
各R7は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3から8員単環式または6から12員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は1から3個のヘテロ原子または二環式の場合は1から6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NもしくはSから選択され、前記C1−C10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ独立に1から5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。]
ただし、前記化合物は、
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−メチルブチル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ペンチン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((1s,3R,4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3−メチル−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((メチルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−((プロピルオキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S,2R)−3−(((4S)−6−エチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(((フェニルメチル)オキシ)メチル)プロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1S)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−4,4,4−トリフルオロブチル)アセトアミド;
N−((1S,3E)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ペンテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−2−プロペン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;および
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ヘキシン−1−イル)アセトアミド以外である。 - R1aがC1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル−、−O−C1−6−アルケニル−、−S−C2−6−アルケニル−、−NH−C2−6−アルケニル−、−O−C1−6−アルキニル−、−S−C1−6アルキニル−、−NH−C1−6−アルキニル−、−C1−4アルキル−O−C1−4−アルキル−、−C1−4−アルキル−S−C1−4−アルキル−または−C1−4−アルキル−NH−C1−4−アルキル−であり;
R1bが、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;ならびに
R1cがHである
請求項1の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - R1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い、部分もしくは完全飽和4、5もしくは6員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く、ならびにR1cがHである
請求項1の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - mが1であり、ならびにR3がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が1から5個のR7の置換基で置換されていても良い
請求項1の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - A1がCHであり;
A2がCR6であり;
A3およびA4のそれぞれが独立に、CHまたはCR6またはNであり、ただしA3およびA4の1個以下がNであり;
R1aがC1−6−アルキル、C2−6アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキル−O−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−S−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−S(O)2−C1−3−アルキル−、C1−6−アルキル−NH−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−N−C1−3−アルキル、C2−4−アルケニル−O−C1−3−アルキル−、C2−4−アルケニル−S−C1−3−アルキル−、C2−4−アルケニル−NH−C1−3−アルキル−またはC2−4−アルキニル−NH−C1−3−アルキル−であり、それぞれの前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分が1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bがH、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
あるいはR1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い、部分もしくは完全飽和5員もしくは6員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cがHであり;
Wが−C(=O)−であり;
R2がC1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−アルケニルまたはC2−アルキニルであり、前記C1−C3アルキル、C2−アルケニルおよびC2−アルキニルのそれぞれが独立に1から2個のR7の置換基で置換されていても良く;
R3が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R4がHまたはC1−4−アルキルであり;
R5が、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
Xが、CH2、CHR6、C(O)またはOであり;
Zが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環であり、前記環の0、1または2個の炭素原子が独立に、酸素原子で置き換わっており、ならびに前記環が独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;ならびに
各R6が独立に、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OR7、NHR7、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニル、環および−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分が1から5個のR7の置換基で置換されていても良い
請求項1の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 一般式II−Aを有する請求項1の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
A3およびA4のうちの一方が独立にCR3であり、ならびにA3およびA4のうちの他方は独立にN、CHまたはCR6であり;
R1aは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bは、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−6−アルキルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は独立に1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
あるいは、R1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い、部分もしくは完全飽和4員、5員もしくは6員の炭素原子の環を形成しており、該環は独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cは、H、F、Cl、メチル、エチル、メトキシル、エトキシル、CN、OHまたはNH2であり;
R2は、C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−アルケニルまたはC2−アルキニルであり、前記C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、C2−アルケニルおよびC2−アルキニルのそれぞれは独立に1から2個のR7の置換基で置換されていても良く;
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環は1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
R4は、H、ハロまたはC1−4−アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、CF3、C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−S−C1−4−アルキル、−NH−C1−4−アルキル、CN、OHまたはNH2であり、前記C1−4−アルキルおよび−O−C1−4−アルキル、−S−C1−4−アルキルおよび−N−C1−4−アルキルのC1−4−アルキル部分は独立に1から3個のハロまたはOHの置換基で置換されていても良く;
各R6は独立に、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OR7、NHR7、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキルまたはC4−8−シクロアルケニルであり、前記C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C4−8−シクロアルケニルおよび−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキルおよび−N−ジ−C1−6−アルキルのC1−6−アルキル部分は1から5個のR7の置換基で置換されていても良く;
各R7は独立に、H、ハロ、ハロアルキル、CN、OH、NO2、NH2、アセチル、オキソ、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全飽和または部分もしくは完全不飽和3から8員単環式または6から12員二環式環であり、前記環系は単環式の場合は1から3個のヘテロ原子または二環式の場合は1から6個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子から形成されており、前記ヘテロ原子はO、NもしくはSから選択され、前記C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは独立に1から5個のハロ、ハロアルキル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、tert−ブトキシル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く;
pは0、1または2である。]。 - R1aが、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキル−O−C1−3−アルキル、C1−6−アルキル−S−C1−3−アルキル、C1−6−アルキル−S(O)2−C1−3−アルキル、C1−6−アルキル−NH−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−N−C1−3−アルキル、C2−4−アルケニル−O−C1−3−アルキル−、C2−4−アルケニル−S−C1−3−アルキル−、C2−4−アルケニル−NH−C1−3−アルキル−またはC2−4−アルキニル−NH−C1−3−アルキル−であり、それぞれのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分が1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1bが、H、ハロ、ハロアルキル、C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−S−C1−6−アルキル、−NH−C1−6−アルキル、−N−ジ−C1−6−アルキル、CN、OHまたはNH2であり;
あるいはR1aおよびR1bがそれらが結合している炭素原子とともに、O、NもしくはSから選択される1から2個のヘテロ原子を含んでいても良い、部分もしくは完全飽和5員もしくは6員の炭素原子の環を形成しており、該環が独立に1から3個のR7の置換基で置換されていても良く;
R1cがHである
請求項7の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - N−((1S,2R)−1−(2−シクロブチリデンエチル)−3−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((2r,3′R,4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−3′−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジフルオロプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−(メチルオキシ)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(((4′S)−6′−((2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)エチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−b]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2,2−ジフルオロプロパンアミド;
(2R)−N−((1S)−1−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(((4S)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−(2−メチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)エチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
N−((1S)−1−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(((4S)−6−(2−メチルプロピル)−8−(1,3−チアゾール−2−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)エチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−8−(1H−イミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4S)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−8−(1H−イミダゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(メチルアミノ)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブチン−1−イル)アセトアミド;
(2R)−N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(メチルアミノ)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)ブチル)テトラヒドロ−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(フェニルアミノ)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)アセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4S)−8−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−8′−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアミノ)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド;および
N−((1S)−1−((1R)−2−(((4′S)−6′−(2,2−ジメチルプロピル)−8′−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロブタン−1,2′−ピラノ[2,3−c]ピリジン]−4′−イル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−3−ブテン−1−イル)−2−メトキシアセトアミド
から選択される請求項1の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - 請求項1から9のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象者におけるアルツハイマー病治療のための医薬品製造における請求項1から9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 対象者の脳脊髄液または脳でのβ−アミロイドペプチドのレベルを低下させるための医薬品製造における請求項1から9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 対象者の脳におけるプラーク形成を低減するための医薬品製造における請求項1から9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 対象者における認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病関連認知症、核上麻痺関連認知症、大脳皮質基底核変性症関連認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせの治療のための医薬品製造における請求項1から9のいずれかに記載の化合物の使用。
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