JP4278511B2 - N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)置換アルキルアミド化合物 - Google Patents
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- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description
上式でmが0〜5であり;
Bが、R6、R’6、R”6及びR'''6から独立に選択される、1個、2個、3個又は4個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Bが、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bから独立に選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個又は8個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R4及びR’4が独立にH、−NRR’、−SR、−CN、−OCF3、−CF3、−CONRR’、−CO2R、−SO2NRR’、−O−P(=O)(OR)(OR’)、−N(R)−C(=O)(R’)、−N(R)(SO2R’)、−SO2R、−C(=O)R、−NO2、ハロゲン、−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
から選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、あるいは
R4及びR’4が一緒にオキソであり;
R”4及びR'''4が独立にH、−OR、−NRR’、−SR、−CN、−OCF3、−CF3、−CONRR’、−CO2R、−SO2NRR’、−O−P(=O)(OR)(OR’)、−N(R)−C(=O)(R’)、−N(R)(SO2R’)、−SO2R、−C(=O)R、−NO2、ハロゲン、−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
から選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、あるいは
R”4及びR'''4が一緒にオキソであり;
R及びR’が独立に−H、−(C1〜C10)アルキル、−(CH2)0〜4−Rアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルであり;
R1が−(CH2)1〜2−S(O)0〜2(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’もしくは−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C6アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C3〜C7シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル;
から独立に選択される1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり;
あるいは
1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C8アルキルであって、各基が
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−OHから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
アルキル部分が1個、2個、3個、4個又は5個のハロゲンで場合によっては置換されている、−(CH2)0〜4−O−(C1〜C6アルキル)
から独立に選択されており、あるいは
R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bの任意の2つが一緒にオキソであり;
R7及びR’7が同じでも異なってもよく、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、又は−OHもしくは−NH2で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル;あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、オキソ及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル;
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
R10が、C1〜C6アルキルから独立に選択される、1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり;
R11が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、−(CH2)0〜2−Rアリール、又は−(CH2)0〜2−Rヘテロアリールであり;
Rアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Rヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Rヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、=O又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
R2が、−H;又は−(CH2)0〜4−Rアリール及び−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、あるいは
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり;
R3が、−H、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)0〜4−Rアリール、又は−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり、あるいは
R2及びR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、3個、4個、5個、6個又は7個の炭素原子の炭素環を形成し、1つの原子が場合によっては−O−、−S−、−SO2−、及び−NR8−から選択されるヘテロ原子であり;
Rcが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−アリール、−[C(R255)(R260)]1〜3−CO−N−(R255)2、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−アリール、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−ヘテロアリール、−CH(−アリール又は−ヘテロアリール)−CO−O(C1〜C4アルキル)、−CH(−CH2−OH)−CH(OH)−フェニル−NO2、(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)−OH、−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH3)2、(CH2)0〜6−C(=NR235)(NR235R240)、あるいは
R205、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、−NR235C=ONR235R240、−C=ONR235R240、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
シクロアルキルがR205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの1個、2個、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、又は−S(=O)0〜2から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にR205、=O、−CO−NR235R240、又は−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが1個、2個、3個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが1個、2個、又は3個のR200で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R200が、出現するごとに、
あるいは
1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが1個又は2個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されているC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており;
R205が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)又はN−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)から独立に選択され;
R210が、出現するごとに、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−NR220R225、OH、C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、又は
それぞれ1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され;
R215が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、−(CH2)0−2−(アリール)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、及び−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜2−(ヘテロシクリル)から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR210基で場合によっては置換されており;
R220及びR225が、出現するごとに、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−OH、−NH2又はハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C10アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR270基で場合によっては置換されており、
R235及びR240が、出現するごとに、独立にH、又はC1〜C6アルキルであり;
R245及びR250が、出現するごとに、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びフェニルから独立に選択され;あるいは
R245及びR250が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が3個、4個、5個、6個又は7個の炭素環を形成し、1つの炭素原子が、−O−、−S−、−SO2−、及び−NR220−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており;
R255及びR260が、出現するごとに、−H、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキル)−アリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されたC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R265が、出現するごとに、独立に−O−、−S−、又は−N(C1〜C6アルキル)−であり;
R270が、出現するごとに、独立にR205、ハロゲンC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR235R240、−OH、−C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、あるいは
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルである]及び薬剤として許容可能なその塩を提供する。
上式でm、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4及びRcが、(I)に関して前に定義したものであり、D、E及びGが、N、N+−O−、又はR6が(I)に関して前に定義したものであるCR6を独立に表す。ただし、D、E及びGの2つまでがNであり、D、E及びGの1つまでがN+−O−である。D、E及びGを含む芳香環は、(I)に関して前に定義したものであるR6、R’6、R”6及びR'''6から選択される、4個までの基で場合によっては置換することもできる。式(Ia)の好ましい化合物は、D、E及びGがCR6であり、R2及びR3が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ、Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである化合物である。式(Ia)のさらに好ましい化合物は、mが0であり、R4及びR’4が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、R2及びR3が水素であり、かつRcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
上式でm、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4及びRcが、(I)に関して前に定義したものであり、Arが、前述の式(Ia)のD、E及びGを含む芳香環以外の芳香環系であり、(I)に関して前に定義したR6、R’6、R”6及びR'''6から独立に選択される、1個、2個、3個又は4個の基で場合によっては置換され、Arが1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、6−オキソピリダジン−1(6H)−イル、1−ナフチル、2−ナフチル、3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル、1H−インドール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル、1H−ピラゾール−1−イル、2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、2−チオキソ−1,3−ベンズオチアゾール−3(2H)−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル、2H−テトラアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル、1H−テトラアゾール−1−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−7H−プリン−7−イル、1H−インドール−3−イル、ベンゾチエン−4−イル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−9H−プリン−9−イル、2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、2−フリル、4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ベンズイミダゾール−4−イル、1H−インドール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル、2−オキソ−ピリジン−1(2H)−イル、1−ベンゾフラン−2−イル、ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル、6−オキソ−ピリダジン−1(6H)−イル、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、2−オキソ−2H−1,3−ベンズオキサジン−3(4H)−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−ピロール−2−イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル及び3−オキソ−2,1−ベンズイソチアゾール−1(3H)−イルから選択される。式(Ib)の好ましい化合物は、R2及びR3が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ、Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、ヒドロキシC1〜C6アルキル、−C1〜C3アルキル−アリールである化合物である。式(Ib)のさらに好ましい化合物は、mが0であり、R4及びR’4が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、R2及びR3が水素であり、かつRcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
上式で、m、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4及びRcが、(I)に関して前に定義したものであり、B1がピペラジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、4,5,6,7,3a,7a−ヘキサヒドロイソインドール−2−イル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、1,4−ジアザペルヒドロエピン−1−イル、1,4−チアザペルヒドロイン−1−イル、チオラン−3−イル、チオラン−2−イル及びイミダゾリジン−1−イルから選択され、それぞれR6、R6a、R’6、R’6a、R”6、R”6a、R'''6及びR'''6aから選択される、8個までの基で場合によっては置換されている、化合物である。式(Ic)の好ましい化合物は、B1がピペラジン−1−イル又はピペリジン−4−イルであり、そのそれぞれがオキソ及びC1〜C6アルキルから選択される、1個、2個又は3個の基で場合によっては置換されており、R2及びR3が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ、Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである化合物である。式(Ic)のさらに好ましい化合物は、mが0であり、R4及びR’4が水素であり、B1がピペラジン−1−イル又はピペリジン−4−イルであり、そのそれぞれがオキソ及びC1〜C6アルキルから選択される、1個、2個又は3個の基で場合によっては置換されており、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、R2及びR3が水素であり、かつRcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
上式で、m、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4及びRcが、(I)に関して前に定義したものであり、B2が、R6、R6a、R’6、R’6a、R”6、R”6a、R'''6及びR'''6aから選択される、8個までの基で場合によっては置換されている、シクロアルキルである。式(Id)の好ましい化合物は、B2が、オキソ及びC1〜C6アルキルから選択される、1個、2個又は3個の基で場合によっては置換されたシクロヘキシルであり、R2及びR3が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ、Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである化合物である。式(Id)のさらに好ましい化合物は、mが0であり、R4及びR’4が水素であり、B2が、オキソ及びC1〜C6アルキルで場合によっては置換されたシクロヘキシルであり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、R2及びR3が水素であり、かつRcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
によって任意に置換されていてよい。
によって任意に置換されていてよい。
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防において有用な、置換アミン(I)である。抗アルツハイマー用の置換アミン(I)は、当業者によく知られている方法によって、当業者に知られている出発化合物から作製される。プロセスの化学は、当業者によく知られている。本発明の式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物を調製するための最も一般的な方法を、以下のチャートAに述べ、m、B、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4、R6、R’6、R”6、R'''6及びRcは、(I)に関して前に定義したものである。X2及びX3は、以下で詳細に定義する有機官能基である。
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドという病理形態を特徴とする状態に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような状態の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、MCI(軽度認知障害)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
本発明の化合物は、経口、非経口、(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、APP695アイソフォームもしくはその変異体の番号のMet595とAsp596の間、又はAPP751やAPP770など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位(「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある)でのAPPの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド(Aβ)の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのAPP基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの1つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第5,942,400号、同第744,346号、並びに以下の実施例に記載されている。
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位APP切断酵素(BACE)、Asp2、及びマメプシン2として知られており、たとえば、米国特許第5,744,346号、公告されたPCT特許出願WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533、及びWO00/17369、並びに文献での公告(Hussain等のMol.Cell.Neurosci.第14巻419〜427ページ、1999年;Vassar等のScience第286巻735〜741ページ、1999年;Yan等のNature第402巻533〜537ページ、1999年;Sinha等のNature第40巻537〜540ページ、1999年;及びLin等のPNAS USA第97巻1456〜1460ページ、2000年)で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている(WO98/22597及びWO00/17369)。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
β−セクレターゼを媒介とするAPP切断の阻害を証明するアッセイでは、Kang等のNature第325巻733〜6ページ、1987年に記載されている695アミノ酸「正常」アイソタイプ、Kitaguchi等のNature第331巻530〜532ページ、1981年に記載されている770アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体(KM670−1NL)(APP−SW)、ロンドン変異体(V7176F)、その他などの変異体を含む、知られている形のAPPのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第5,766,846号、またHardyのNature Genet.第1巻233〜234ページ、1992年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばWO00/17369に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のAPP−KK、APP断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型(WT)又は、たとえば米国特許第5,942,400号及びWO00/03819に記載の突然変異型、たとえばSWが含まれる。
産物のAPP切断特性は、たとえば、Pirttila等のNeuro.Lett.第249巻21〜4ページ、1999年、及び米国特許第5,612,486号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Aβの検出に有用な抗体には、たとえば、Aβペプチドのアミノ酸1〜16上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体6E10(Senetek、ミズーリ州セントルイス);それぞれヒトAβ1〜40及び1〜42に特異的な抗体162及び164(New York State Institute for Basic Research、ニューヨーク市スタッテンアイランド);及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基16と残基17の間の部位を認識する、米国特許第5,593,846号に記載の抗体が含まれる。米国特許第5,604,102号及び同第5,721,130号に記載されているように、APP残基591〜596の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の590〜596に対して出現したSW192抗体も、APP及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第5,744,346号及び同第5,942,400号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、WO00/17369、WO00/03819、及び米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、APP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%阻害されることが好ましい。
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、APP基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号、同第5,811,633号、及びGanes等のNature第373巻523ページ、1995年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ADの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
以下の略語/定義は、本明細書では互換的に使用する。
式(I)、式(Ia)及び式(Ib)の、N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アリール及びヘテロアリール−アルキルアミドの合成
表1中の以下の化合物は、本明細書で述べた、スキーム、実施例及び調製中に記載した手順に本質的に従って調製される。本明細書中のすべての化合物の名称は、Advanced Chemistry Development Inc.(ACD)の命名法プログラム、IUPAC Name Batch 4、4.5又は5版、又はChemdraw Ultra 6.0又は6.02版を使用することによって、少なくとも部分的に作成した。
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩(206)の合成
ステップA (4−ブチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸
N−ブチルエチレンジアミン(2.0mL、14mmol)、及びシュウ酸ジエチル(2.1mL、15mmol)を、窒素下において氷冷iPrOH(30mL)に同時に加える。生成した溶液を周囲温度に温め、次いで加熱して6時間還流温度で加熱する。次いで混合物を濃縮し、MeOH:0.89CH2C12中の0.10MeOH:0.01 7N NH3溶液で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白い油状の固体であるピペラジンを得る。このピペラジン(2.4g、14mmol)を、乾燥DMF(25mL)中に溶かし、0℃に冷却し、窒素下に置く。固体NaH(60%鉱油、0.62g、16mmol)を次いで加え、生成した混合物を周囲温度で0.5時間攪拌する。混合物を氷上に再び置き、t−ブチルブロモ酢酸(2.3mL、16mmol)をゆっくりと加える。生成した溶液を、塩水を加えることによってそれが失活する前に、周囲温度で1時間攪拌し、EtOAcで希釈する。相を分離させ、有機相を塩水を用いて3回さらに抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の油を得る。生成物を、1:1ヘプタン:EtOAcの1%の7N NH3含有メタノール溶液で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって単離して、白い結晶状の固体としてエステルを得る(1.4g、5.0mmol、36%)(M+H:285.2)。次いでこのエステルを、10mLのCH2C12に溶かしたエステル(0.52g、2.0mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を加えることによって、対応する酸iに転換する。周囲温度で2時間攪拌した後、反応溶液を高真空下で濃縮して、iを得る。
i(0.12g、0.53mmol)、HATU(0.25g、0.66mmol)、及びHOAT(0.09g、0.66mmol)を、5mLの乾燥DMFに溶かした溶液を、[3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(4−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.20g、0.40mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.7mmol)を、5mLの乾燥DMFに溶かした溶液を導入する前に、周囲温度で1時間攪拌する。生成した溶液を、周囲温度で一晩攪拌する。次いで反応溶液を、1MのHClを加えることによって失活させ、EtOAcで希釈し、相を分離させる。有機相を、3×1MのHCl、3×飽和NaHCO3、及び3×塩水でさらに抽出する。次いで有機相をNa2SO4で乾燥させ、オレンジ色の油に濃縮し、1:1ヘプタン:EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白い固体としてN−保護生成物を得る(0.06g、0.09mmol、22%)。次いでN−保護生成物を、10mLのメタノール中において、10重量%のパラジウム担持活性炭(0.015g、20重量%)と一緒にし、28kPa(4psi)のH2の下に3時間置く。次いで反応混合物を濾過し、濃縮し、MeOH:0.95 CH2C12中に0.04 MeOH:0.01 7N NH3を溶かしたもので溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として206を得る。HCl塩を、1mLのメタノールに遊離塩基を溶かし、2mLの7NメタノールHClを加え、溶液を濃縮することにより調製して、HCl塩として206を得る(0.03g、0.052mmol、60%)(M+H:545.3)。
2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩(207)の合成
ステップA (4−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸
N−エチルピペラジン−2,3−ジオン(1.0g、7.0mmol)を、氷上で10mLのt−ブタノールに溶かした溶液に、固体K2CO3を加える(1.1g、8.0mmol)。数分間攪拌した後、t−ブチルブロモアセテート(1.2mL、8.1mmol)を、一滴ずつ導入する。生成した混合物を周囲温度で一晩攪拌する。次いでt−ブタノールを、シクロヘキサンと共沸させて除去し、残留物をEtOAcと塩水に分配する。相を分離させ、有機相を2×1MのHCl、2×飽和NaHCO3、及び2×塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白い固体としてエステルを得る(0.35g、1.4mmol、19%)。次いでこのエステルを、5mLのCH2C12にエステル(0.35g、1.4mmol)を溶かした氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えることによって、対応する酸iiに転換する。周囲温度で2時間攪拌した後、反応溶液を高真空下で濃縮して、定量的収量でHを得る。
ii(0.27g、1.3mmol)、HOBT(0.27g、2mmol)及びEDC(0.36g、1.9mmol)を、3mLの乾燥DMFに溶かした溶液を、周囲温度で45分間攪拌する。次いでこの溶液を、[3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(4−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.63g、1.3mmol)及びN−メチルモルホリン(0.90mL、8.2mmol)を、3mLの乾燥DMFに溶かした溶液に加える。次いで生成した溶液を、周囲温度で一晩攪拌させ、このときに溶液を、飽和NaHCO3を加えることによって失活させ、EtOAcで希釈する。相を分離させ、有機相を1×1MのHCl、2×飽和NaHCO3、及び2×塩水でさらに抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、CH2C12中に1:1 ヘプタン:EtOAc(500mL)、次いで10% MeOHを溶かしたもので溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、保護生成物を得る。次いで遊離塩基を、保護生成物(0.17g、0.26mmol)とPearlmanの触媒(0.04g、20重量%)を15mLのメタノール中で一緒にすることによって調製し、混合物を34.45×10−3MPa(5psi)のH2の下に2.5時間置く。次いで混合物を濾過し、少量の詰物状シリカゲルの中を通し、濃縮して、遊離塩基207を得る。これを、遊離塩基207を1mLのメタノールに溶かし、2mLの7NメタノールHClを加え、溶液を濃縮することによって、HCl塩に転換して、白い固体として207を得る(0.13g、0.21mmol、93%)(M+H:517.26)。
2−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド二塩酸塩(208)の合成
ステップA 3−オキソ−ピペラジン−l−カルボン酸tert−ブチルエステル
オキソピペラジン(3.38g、34mmol)を、20mLのCH2C12に溶かす。Et3N(9.5mL、68mmol)、次にBoc2O(7.4g、34mmol)を加える。この溶液を周囲温度で3時間攪拌して、このときに塩水を加えることによって反応を停止させる。相を分離させ、有機相を塩水、1MのKH2PO4水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、白い固体としてiiiを得る(6.1g、30mmol、90%)。(MS:M+H:199.0)。
オキソピペラジンiii(6.1g、30mmol)及びヨウ化n−ブチル(3.5mL、31mmol)を、無水DMF(60mL)及び無水THF(20mL)に溶かした溶液を、水素化ナトリウム(1.32g、33mmol)を20mLの無水DMFに懸濁させた氷冷懸濁液に、窒素雰囲気下において加える。冷浴を除去し、混合物を周囲温度で5時間攪拌して、このときに、塩水を加えることによってそれを失活させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、100mLのヘプタン、次にMeOH/CH2C12中のMeOH/7N NH3を3/1/96で溶出する、BIOTAGE40Mカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてivを得る(6.8g、27mmol、89%)。(MS:M+H:257.4)。
オキソピペラジンivを、N2下において10mLのCH2C12に溶かし、15mLのTFAを加える。溶液を周囲温度で16時間攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶かし、固体NaOHを加えることによって塩基性化させ、酢酸エチルを用いて抽出する。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、オレンジ色の油としてvを得る(3g、19mmol、76%)。(MS:M+H:157.3)。
オキソピペラジンv(0.4g、2.6mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.2mmol)とを、5mLの氷冷メタノール中、N2下で合わせる。メチルブロモアセテート(0.27mL、2.9mmol)を一滴ずつ加え、溶液を周囲温度で2時間攪拌し、このときに、1MのKH2PO4を加えることによって溶液を失活させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、有機相を1MのKH2PO4及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。合わせた水相を、酢酸エチルを用いて逆抽出する。合わせた有機相は、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、500mLのヘプタン、次に1/1のヘプタン/EtOAc及び9/1のCH2C12/MeOHで溶出する、BIOTAGE40Sカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてvを得る(0.29g、1.3mmol、50%)。(MS:M+H:229.2)。
オキソピペラジンviを5mLのメタノールに溶かし、水素化リチウム一水和物(0.3g、7.1mmol)を5mLの水に懸濁させた懸濁液を加える。混合物を周囲温度で3日間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁させる。混合物を10mLの酢酸で処理し、EtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物は、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、無色の油としてviiを得る(0.15g、0.7mmol、56%)。(MS:M+H:215.4)
オキソピペラジンvii(0.16g、0.75mmol)を、HOAt(0.11g、0.81mmol)及びHATU(0.31g、0.82mmol)を5mLの乾燥DMFに溶かしたものと、0℃においてN2下で合わせる。0.5時間後に、ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、2.2mmol)、及び[3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(4−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル溶液(0.38g、0.81mmol)を、5mLの無水DMFに溶かした溶液を加える。溶液を周囲温度で16時間攪拌する。反応は1MのHClを加えることによって停止させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、水層を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機物を1MのHCl、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、400mLのヘプタン、次に1Lの2/1:ヘプタン/EtOAC及び97/3:CH2C12/MeOHで溶出する、BIOTAGE40Sカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油としてHを得る(0.2g、0.3mmol、40%)。(MS:M+H:665.3)
オキソピペラジンviiiを10mLのメタノールに溶かし、水酸化パラジウム(II)(0.04g)を加える。20.67×10−3MPa(3psi)で2時間、混合物に水素添加し、濾過し、濃縮して、無色の油を得る。これを、MeOH中で97/3のCH2C12/MeOH、次に97/3のCH2C12/MeOH、及び90/9/1のCH2C12/MeOH/7N NH3で溶出する、BIOTAGE40Sカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を得る。この油を3mLのMeOH中に溶かし、ジエーテルエーテルに1NのHClを溶かしたもの2mLで処理する。溶媒を減圧下で除去して、ビスHCl塩として208を得る(0.030g、0.05mmol、17%)。(MS:M+H:531.0)。
(2R)−2−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド(209)の合成
化合物209を、中間体viを合成するためのメチルブロモアセテートを、メチル(s)−2(トリフルオロメチルスルホニロキシ)プロピオネートに置き換えて、実施例3中に前に記載した方法を使用して調製する(MS:M+H:229.2)。
2−(1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド(210)の合成
ステップA 1−ブチル−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン
2−ブロモ−4−メチルピリジン(7.25g、42.1mmol)及び1−ヨードブタン(5.8mL、50.6mmol)の溶液を、100℃で16時間加熱する。残留物は、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、黒ずんだ黄色いゴムを得る。エチルアルコール(100mL)を加え、次に1NのNaOH(50mL)を加える。溶液を4時間攪拌し、NaOH(1.5g)を加える。2時間後、溶液を酢酸エチルとH2Oに分配し、分離させる。水相を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、黒ずんだ油を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー(1/1:酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、黄色い油としてixを得る(2.95g、34% 2ステップ)。(MS:M+H:166.0)。
ピリジノンix(1.7g、10.3mmol)を20mLの無水THF(20mL)に溶かした溶液を、LDA(2M、5.7mL、6.05mmol)を40mLの無水THFに溶かした溶液に、−78℃において一滴ずつ加える。溶液を45分間攪拌し、次に固体CO2(10g)を加える。0.5時間後、混合物をH2Oに注ぎ、1NのHClで酸性化させる。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びCH2C12を用いて抽出する。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー(9/1:CH2C12/MeOH)によって精製して、白い固体としてxを得る(1.4g、66%)。(MS:M+H:210.0)。
2−(1−ブチル−2−オキソピペリジン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド(211)の合成
ステップA (1−ブチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イル)−酢酸
ピリジノンx(0.81g、3.9mmol)、水酸化パラジウム(II)(0.84g)、及び15mLのエタノールの混合物に、230kPa(33psi)で4日間水素添加する。混合物を濾過して、無色の油としてxiを得る(0.83g、100%)。(MS:M+H:214.1)。
2−(4−ブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド(212)の合成
ステップA [ベンジルオキシカルボニルメチル−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル)−アミノ]−酢酸ベンジルエステル
Boc−グリシン(2g、11.4mmol)、DIPEA(4mL、22.8mmol)、及び無水DMF(20mL)の溶液を、N2下において冷浴で冷却する。HATU(4.34g、11.4mL)及びHOAt(1.55g、11.4mL)を加え、0.5時間後にアミンRを加える。冷浴を除去し、溶液を16時間攪拌する。溶液を酢酸エチルと1NのHClに分配し、分離させる。有機層を水性NaHCO3、H2O、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、薄いオレンジ色のゴムとしてxiiを得る(5.05g、94%)。(MS:M+H:471.3)。
中間体xii(4.8g、10.2mmol)を、無水CH2C12(10mL)とTFA(10mL)の溶液に、N2下において加える。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2C12と水性NaHCO3に分配し、分離させる。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。これをヘプタンを用いて粉砕して、黄褐色の固体としてxiiiを得る(2.0g、75%)。(MS:M+H:263.1)。
ジオキソピペラジンxiii(1.0g、3.81mmol)を、NaH(60%、0.18g、4.57mmol)を無水DMF(20mL)に溶かした混合物に、N2下において加える。混合物を均質にし、1−ヨードブタン(0.48mL、4.19mmol)を加える。16時間後、溶液を酢酸エチルとH2Oに分配し、分離させる。水層を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機物をH2O、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー(CH2C12、次に98/2:CH2C12/MeOH)によって精製して、白い固体としてxivを得る(0.6g、50%)。(MS:M+H:319.3)。
ジオキソピペラジンxiv(0.4g、1.26mmol)、10%Pd/C(0.025g)、及びEtOH(10mL)の混合物に、140kPa(20psi)で8時間水素添加する。混合物を濾過し、濃縮して、灰色がかった固体としてxvを得る(0.28g、97%)。(MS:M+H:229.1)。
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソ−4−プロピルシクロヘキシル)アセトアミド(213)の合成
ステップA 2−(3−オキソ−4−プロピル−シクロヘキシル)−マロン酸ジエチルエステル
ナトリウム金属(30mg、1.30mmol)の無水エタノール(4.0mL)溶液を、−10℃で0.5時間攪拌する。マロン酸ジエチル(3.5mL、23mmol)を−10℃において加え、次に6−プロピル−シクロヘキス−2−エノン(3.0g、21.7mmol)の無水エタノール(3.0mL)溶液を加える。反応混合物を、さらに12時間室温で攪拌する。次いで反応混合物を、10%塩化水素溶液を用いてpH3.0に酸性化し、次いでジエチルエーテルを用いて数回抽出する。合わせたエーテル抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色い油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、83:17ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、薄い黄色の油としてジエステルxviを得る(5.07g、91%):
ジエステルxvi(2.37g、7.94mmol)を1Nの水酸化カリウム(16.27mL、16.27mmol)に溶かした溶液を、2時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンを用いて抽出する。水相を、6Nの塩化水素溶液を用いてpH1〜2に酸性化し、次いで2時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンを用いて数回抽出する。合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、薄い黄色の油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、2:1ヘキサン/1%氷酢酸を含む酢酸エチル)によって精製して、白い固体としてカルボン酸xviiを得る(1.42g、91%):
酸xvii(244mg、1.23mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(214μL、1.23mmol)を、塩化メチレン(7.0mL)に溶かした攪拌溶液に、HBTU(513mg、1.35mmol)を加え、反応混合物を0.5時間攪拌する。前の溶液に、3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1−(3−エチル−ベンジルアミノ)−ブタン−2−オール(500mg、1.35mmol)(2001年6月29日に出願された米国特許出願第09/895,871号中に見られる手順に従って調製したもの)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(428μL、2.46mmol)を、塩化メチレン(7.0mL)に溶かした溶液を加え、反応混合物を窒素下で18時間攪拌する。次いで反応混合物を追加の塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、0.5Nの塩化水素溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、油状の残留物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、7:93メタノール/塩化メチレン)によって精製して、白い固体として213を得る(360mg、33%):融点52〜54℃;IR(ATR)2960、2932、1698、1627、1596、1533cm−1;
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソシクロヘキシル)アセトアミド(214)の合成
ステップA 2−(3−オキソ−シクロヘキシル)−マロン酸ジエチルエステル
ジエステルxviiiを、ジエステルxviの合成に関する前記方法によって、シクロヘキス−2−エノンから88%の収率で調製する:
214を、213(ステップC)の合成に関する前記方法によって、酸xixから23%の収率で調製する:白い固体;融点139.5〜149.8℃;IR(ATR)3313、3258、2940、1702、1627、1595、1541cm−1;
[3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル](4−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3−(3−エチル−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(16.1g、37mmol)及びトリエチルアミン(6.2mL、44mmol)を、80mLの無水THFに溶かした溶液に、N2下において0℃で、ベンジルクロロギ酸(5.8mL、41mmol)を加える。溶液を周囲温度に温め、16時間攪拌する。溶液を塩水を用いて失活させ、濃縮して大部分のTHFを除去する。残留物を酢酸エチルで希釈し、分離させる。有機相を1MのKH2PO4、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、白い固体に濃縮し、これを、400mLのヘプタン、次に4/1のヘプタン/EtOAcで溶出する、BIOTAGE40Mカラム上で精製して、[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(3−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステルを白い固体として得る(15g、26mmol、71%)、(MS:M+H:569.4)。この化合物(6.0g、11mmol)を、10mLの無水CH2C12に0℃において溶かし、10mLのTFAを加える。溶液を周囲温度に温め、3時間攪拌する。溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、1MのNaOHで洗浄する。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過し、濃縮して、白い固体として所望の化合物を得る(5.0g、11mmol、定量的収量)、(MS:M+H:469.5)。
以下の化合物を、チャート3A〜Eで概説し実施例1〜10に述べた手順に本質的に従って調製する。
(a)N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド(化合物215);
(b)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド(化合物216);
(c)N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド(化合物217);
(d)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド(化合物218);
(e)N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド(化合物219);
(f)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド(化合物220);
(g)2−(4−ブチル−2−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド(化合物221);
(h)2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ヘキサンアミド(化合物222);
(i)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド(化合物223);
(j)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド(化合物224);
(k)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド(化合物225);
(l)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(メチルチオ)−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ブタンアミド(化合物226);
(m)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ヘキサンアミド(化合物227);
(n)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ペンタンアミド(化合物228);
(o)2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ヘキサンアミド(化合物229);
(p)(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド(化合物230);
(q)(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド(化合物231);
(r)(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド(化合物232);及び
(s)N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,3−ジオキソ−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド(化合物233)。
実施例A
酵素阻害アッセイ
MBP−C125アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルAPP基質MBP−C125SWの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第5,942,400号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質(MBP)とスウェーデン変異体APP−SWのカルボキシ末端側アミノ酸125個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Sinha等の1999年Nature第40巻537〜540ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素(アミノ酸1〜501)として組換えによって作製され、たとえば、WO00/47618に記載されているように、組換え型cDNAを発現する293細胞から調製できる。
1試験化合物につき96プレートの1列として、6段階濃度曲線(1濃度につき2ウェル)に対して1:1で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をDMSO中に調製して、10ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をDMSOで連続的に希釈して、最終化合物濃度を6段階希釈曲線の高位置にある200mMにする。52mMのNaOAc、7.9%のDMSO、pH4.5各190マイクロリットルを予め加えておいた対応するV底プレートの列C上の、各々の2ウェルに各希釈物10マイクロリットルを加える。NaOAcで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、20マイクロリットル/ウェルを平底プレートに移し、これに30マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物(30マイクロリットル当たり2.5マイクロリットルのMBP−C125SW基質、0.03マイクロリットルの酵素、及び24.5マイクロリットルの氷冷0.09%TX100)を加える。曲線最高点である200mMの化合物の最終反応混合物は、5%のDMSO、20mMのNaAc、0.06%のTX100、pH4.5に含まれる。
合成APP基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、N末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成APP基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−SEVNL−DAEFR[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号1]
ビオチン−SEVKM−DAEFR[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号2]
ビオチン−GLNIKTEEISEISY−EVEFRC[オレゴン・グリーン]KK [配列番号3]
ビオチン−ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEF[オレゴン・グリーン]KK [配列番号4]
ビオチン−FVNQHLCoxGSHLVEALY−LVCoxGERGFFYTPKA[オレゴン・グリーン]KK [配列番号5]
が含まれる。
β−セクレターゼ阻害:P26−P4’SWアッセイ
APPのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたPCT出願WO00/47618に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。P26−P4’SW基質は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[配列番号6]のペプチドである。P26−P1標準体は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[配列番号7]を有する。
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意に、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第5,942,400号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第5,604,102号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Lys651Met52〜Asn651Leu652(APP751の番号)を含むAPP751を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系HEKp293(ATCC受入れ番号CRL−1573)を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Aβを過剰産生することが示されている(Citron等のNature第360巻672〜674ページ、1992年)。
AD動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のAPP695−SWなど、APPの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第5,604,102号、同第5,912,410号、及び同第5,811,633号に記載されている。
ヒト患者でのAβ産生の阻害
アルツハイマー病(AD)に罹患した患者は、脳のAβ量の増加を示す。AD患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
ADのリスクのある患者でのAβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ/又は診断パラメータをモニタすることによって、AD発生の素因又はリスクのある患者を識別する。AD発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
Claims (18)
- 以下の式の化合物、及び薬剤として許容可能なその塩であって、
Bが、R6、R’6、R”6及びR'''6から独立に選択される、1個、2個、3個又は4個の基で場合によっては置換された、フェニル、ピリジン−3−イル又はピリジン−3−イルのNオキシドであり;
R4及びR’4が独立にH、−NRR’、−SR、−CN、−OCF3、−CF3、−CONRR’、−CO2R、−SO2NRR’、−O−P(=O)(OR)(OR’)、−N(R)−C(=O)(R’)、−N(R)(SO2R’)、−SO2R、−C(=O)R、−NO2、ハロゲン、−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、又は
それぞれが−NRR’,−SR,−CN,−OCF3,−CF3,−CONRR’,−CO2R,−SO2NRR’,−O−P(=O)(OR)(OR’),−N(R)−C(=O)(R’),−N(R)(SO2R’),−SO2R,−C(=O)R,−NO2,ハロゲン,−(CH2)0−4−アリール,及び−(CH2)0−4−ヘテロアリールから選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、又は
R4及びR’4が一緒にオキソであり;
R”4及びR'''4が独立にH、−OR、−NRR’、−SR、−CN、−OCF3、−CF3、−CONRR’、−CO2R、−SO2NRR’、−O−P(=O)(OR)(OR’)、−N(R)−C(=O)(R’)、−N(R)(SO2R’)、−SO2R、−C(=O)R、−NO2、ハロゲン、−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、又は
それぞれが−OR,−NRR’,−SR,−CN,−OCF3,−CF3,−CONRR’,−CO2R,−SO2NRR’,−O−P(=O)(OR)(OR’),−N(R)−C(=O)(R’),−N(R)(SO2R’),−SO2R,−C(=O)R,−NO2,ハロゲン−(CH2)0−4−アリール、及び−(CH2)0−4−ヘテロアリールから選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、又は
R”4及びR'''4が一緒にオキソであり;
R及びR’が独立に−H、−(C1〜C10)アルキル、−(CH2)0〜4−Rアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロシクリル、又は
それぞれがハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルであり;
R1が
1) −(CH2)1〜2−S(O)0〜2(C1〜C6アルキル)、又は
2) ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、又は
3) それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、又は
4) アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’もしくは−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、から独立に選択される、1個、2個、3個又は4個の基で場合によっては置換され、又は
5) ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C6アルコキシ、又は
6) ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C3〜C7シクロアルキル、又は
7) ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、又は
8) それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
であり、かつ
ヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり;
R6,R’6,R”6,R'''6,R6a,R6b,R’6a,R’6b,R”6a,R”6b,R'''6a,及びR'''6bは独立に、
1) −OR,−NO2,ハロゲン,−CO2R,−C≡N,−NRR’,−SR,−SO2R,−C(=O)R,−OCF3,−CF3,−CONRR’,−SO2NRR’,−O−P(=O)(OR)(OR’),−N(R)(COR’),−N(R)(SO2R’),−(CH2)0−4−CO−NR7R’7,−(CH2)0−4−O−(CH2)0−4−CONRR’,−(CH2)0−4−CO−(C1−C12 アルキル),−(CH2)0−4−CO−(C2−C12 アルケニル),−(CH2)0−4−CO−(C2−C12 アルキニル),−(CH2)0−4−CO−(C3−C7 シクロアルキル),−(CH2)0−4−Rアリール,−(CH2)0−4−Rヘテロアリール,−(CH2)0−4−Rヘテロシクリル,−(CH2)0−4−CO−Rアリール,−(CH2)0−4−CO−Rヘテロアリール,−(CH2)0−4−CO−Rヘテロシ クリル,−(CH2)0−4−CO−R10,−(CH2)0−4−CO−O−R11,−(CH2)0−4−SO2−NR7R’7,−(CH2)0−4−SO−(C1−C8 アルキル),−(CH2)0−4−SO2−(C1−C12 アルキル),−(CH2)0−4−SO2−(C3−C7 シクロアルキル),−(CH2)0−4−N(H又はR11)−CO−O−R11,−(CH2)0−4−N(H又はR11)−CO−N(R11)2,−(CH2)0−4−N(H又はR11)−CS−N(R11)2,−(CH2)0−4−N(−H又はR11)−CO−R7,−(CH2)0−4−NR7N’7,−(CH2)0−4−R10,−(CH2)0−4−O−CO−(C1−C6 アルキル),−(CH2)0−4−O−P(O)−(O−Rアリール)2,−(CH2)0−4−O−CO−N(R11)2,−(CH2)0−4−O−CS−N(R11)2,−(CH2)0−4−O−(R11),−(CH2)0−4−O−(R11)−COOH,−(CH2)0−4−S−(R11)、C3−C7 シクロアルキル,−(CH2)0−4−N(−H又はR11)−SO2−R7,又は−(CH2)0−4−C3−C7シクロアルキル、又は
2) 1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C8アルキルであって、各基は独立に、C1−C6アルキル,−F,−Cl,−Br,−I,−OR,−NO2,−F,−Cl,−Br,−I,−CO2R,−C≡N,−NRR’,−SR,−SO2R,−C(=O)R,−OCF3,−CF3,−CONRR’,−SO2NRR’,−O−P(=O)(OR)(OR’),−N(R)(COR’),−N(R)(SO2R’),−(CH2)0−4−CO−NR7R’7,−(CH2)0−4−CO−(C1−C12アルキル),−(CH2)0−4−CO−(C2−C12アルケニル),−(CH2)0−4−CO−(C2−C12アルキニル),−(CH2)0−4−CO−(C3−C7シクロアルキル),−(CH2)0−4−Rアリール,−(CH2)0−4−Rヘテロアリール,−(CH2)0−4−Rヘテロシクリル,−(CH2)0−4−CO−Rアリール,−(CH2)0−4−CO−Rヘテロアリール,−(CH2)0−4−CO−Rヘテロシクリル,−(CH2)0−4−CO−R10,−(CH2)0−4−CO−O−R11,−(CH2)0−4−SO2−NR7R’7,−(CH2)0−4−SO−(C1−C8アルキル),−(CH2)0−4−SO2−(C1−C12アルキル),−(CH2)0−4−SO2−(C3−C7シクロアルキル),−(CH2)0−4−N(H又はR11)−CO−O−R11,−(CH2)0−4−N(H又はR11)−CO−N(R11)2,−(CH2)0−4−N(H又はR11)−CS−N(R11)2,−(CH2)0−4−N(−H又はR11)−CO−R7,−(CH2)0−4−NR7R’7,−(CH2)0−4−R10,−(CH2)0−4−O−CO−(C1−C6アルキル),−(CH2)0−4−O−P(O)−(O−Rアリール)2,−(CH2)0−4−O−CO−N(R11)2,−(CH2)0−4−O−CS−N(R11)2,−(CH2)0−4−O−(R11),−(CH2)0−4−O−(R11)−COOH,−(CH2)0−4−S−(R11),C3−C7シクロアルキル,−(CH2)0−4−N(−H又はR11)−SO2−R7,又は−(CH2)0−4−C3−C7シクロアルキルから選択され、又は
3) ハロゲン又は−OHから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル、又は
4) ハロゲン、C1〜C3アルキル、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C 2 〜C7アルキニル、又は
5) アルキル部分が1個、2個、3個、4個又は5個のハロゲンで場合によっては置換されている、−(CH2)0〜4−O−(C1〜C6アルキル)であるか、又は
6) R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bの任意の2つが一緒にオキソであり;
R7及びR’7が同じでも異なってもよく、
1) −H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、又は
2) −OHもしくは−NH2で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル、又は
3) ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル、又は
4) ヘテロシクリルであって、
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、オキソ及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2 、又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換された、上記ヘテロシクリル、
5) アリール又はヘテロアリールであって、それぞれが、
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2 、又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換された、上記アリール又はヘテロアリール
を表し;
R10が、C1〜C6アルキルから独立に選択される、1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり;
R11が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、−(CH2)0〜2−Rアリール、又は−(CH2)0〜2−Rヘテロアリールであり;
Rアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2 、又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり;
Rヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2 、又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり;
Rヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−O−CO−N(C1〜C6アルキル)2 、又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり;
R2が、−H;又は−(CH2)0〜4−Rアリール及び−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり;
R3が、−H、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)0〜4−Rアリール、又は−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール 、又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり;又は
R2及びR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、3個、4個、5個、6個又は7個の炭素原子の炭素環を形成し、1つの原子が場合によっては−O−、−S−、−SO2−、及び−NR8−からなる群から選択されるヘテロ原子であり;
Rcが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−アリール、−[C(R255)(R260)]1〜3−CO−N−(R255)2、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−アリール、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−ヘテロアリール、−CH(−アリール又は−ヘテロアリール)−CO−O(C1〜C4アルキル)、−CH(−CH2−OH)−CH(OH)−フェニル−NO2、(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)−OH、−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH3)2、(CH2)0〜6−C(=NR235)(NR235R240)、又は
R205、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、−NR235C=ONR235R240、−C=ONR235R240、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、又は
シクロアルキルがR205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、又は
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの1個、2個、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、又は−S(=O)0〜2から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にR205、=O、−CO−NR235R240、又は−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、又は
それぞれが1個、2個、3個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが1個、2個、又は3個のR200で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R200が、出現するごとに、−OH,−NO2,ハロゲン,−CO2H,C≡N,−(CH2)0−4−CO−NR220R225,−(CH2)0−4−CO−(C1−C12アルキル),−(CH2)0−4−CO−(C2−C12アルケニル),−(CH2)0−4−CO−(C2−C12アルキニル),−(CH2)0−4−CO−(C3−C7シクロアルキル),−(CH2)0−4−CO−アリール,−(CH2)0−4−CO−ヘテロアリール,−(CH2)0−4−CO−ヘテロシクリル,−(CH2)0−4−CO−O−R215,−(CH2)0−4−SO2−NR220R225,−(CH2)0−4−SO−(C1−C8アルキル),−(CH2)0−4−SO2−(C1−C12アルキル),−(CH2)0−4−SO2−(C3−C7シクロアルキル),−(CH2)0−4−N(H又はR215)−CO−O−R215,−(CH2)0−4−N(H又はR215)−CO−N(R215)2,−(CH2)0−4−N−CS−N(R215)2,−(CH2)0−4−N(−H又はR215)−CO−R220,−(CH2)0−4−NR220R225,−(CH2)0−4−O−CO−(C1−C6アルキル),−(CH2)0−4−O−P(O)−(OR240)2,−(CH2)0−4−O−CO−N(R215)2,−(CH2)0−4−O−CS−N(R215)2,−(CH2)0−4−O−(R215),−(CH2)0−4−O−(R215)−COOH,−(CH2)0−4−S−(R215),−(CH2)0−4−O−(1,2,3もしくは5個の−Fで場合によっては置換されたC1−C6アルキル),C3−C7シクロアルキル,−(CH2)0−4−N(H又はR215)−SO2−R220,−(CH2)0−4−C3−C7シクロアルキル,又は
1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C10アルキル、又は
それぞれが1個又は2個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されているC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており;
R205が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)又はN−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)から独立に選択され;
R210が、出現するごとに、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−NR220R225、OH、C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、又は
それぞれ1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され;
R215が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、−(CH2)0−2−(アリール)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、及び−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜2−(ヘテロシクリル)から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR210基で場合によっては置換されており;
R220及びR225が、出現するごとに、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、又は
−OH、−NH2又はハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C10アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR270基で場合によっては置換されており;
R235及びR240が、出現するごとに、独立にH、又はC1〜C6アルキルであり;
R245及びR250が、出現するごとに、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びフェニルから独立に選択され、又は
R245及びR250が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が3個、4個、5個、6個又は7個の炭素環を形成し、1つの炭素原子が、−O−、−S−、−SO2−、及び−NR220−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており;
R255及びR260が、出現するごとに、−H、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキル)−アリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル、又は
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されたC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R265が、出現するごとに、独立に−O−、−S−、又は−N(C1〜C6アルキル)−であり;
R270が、出現するごとに、独立にR205、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR235R240、−OH、−C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、又は
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルである、上記化合物及び薬剤として許容可能なその塩。 - 以下の式
Arが1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、6−オキソピリダジン−1(6H)−イル、1−ナフチル、2−ナフチル、3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル、1H−インドール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル、1H−ピラゾール1−イル、2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、2−チオキソ−1,3−ベンズオチアゾール−3(2H)−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル、2H−テトラアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル、1H−テトラアゾール−1−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−7H−プリン−7−イル、1H−インドール−3−イル、ベンゾチエン−4−イル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−9H−プリン−9−イル、2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、2−フリル、4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ベンズイミダゾール−4−イル、1H−インドール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル、2−オキソ−ピリジン−1(2H)−イル、1−ベンゾフラン−2−イル、ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル、6−オキソ−ピリダジン−1(6H)−イル、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、2−オキソ−2H−1,3−ベンズオキサジン−3(4H)−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−ピロール−2−イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル及び3−オキソ−2,1−ベンズイソチアゾール−1(3H)−イルから選択され、かつ
Arが、R6、R’6、R”6から独立に選択される、1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - D、G及びEがすべてCR6である、請求項2に記載の化合物。
- R2及びR3が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである、
請求項6に記載の化合物。 - mが0であり、
R4及びR’4が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
R2及びR3が水素であり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されているフェニルメチルである、
請求項7に記載の化合物。 - R2及びR3が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである、
請求項3に記載の化合物。 - mが0であり、
R4及びR’4が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
R2及びR3が水素であり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項9に記載の化合物。 - R2及びR3が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである、
請求項4に記載の化合物。 - mが0であり、
R4及びR’4が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
R2及びR3が水素であり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項11に記載の化合物。 - R2及びR3が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである、
請求項5に記載の化合物。 - mが0であり、
R4及びR’4が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
R2及びR3が水素であり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項13に記載の化合物。 - N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−3−(1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(2,3−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−{[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−{[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]プロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(1,2,2−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル}−2−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(1,2,2−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)フェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−オキソ−4−ピリジン−2−イルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド、
2−[3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)フェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−メチル−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−3−フェニルブタンアミド、
2−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(4−フェノキシフェニル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−フェノキシフェニル)アセトアミド、
2−[3−クロロ−4−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(2,4−ジメチルフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−4−イル)−4−オキソブタンアミド、
4’−[4−({(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アミノ)−4−オキソブタノイル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソブタンアミド、
(2Z)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−フェニル−3−ピリジン−4−イルプロプ−2−エナミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(2−メチルプロプ−1−エニル)フェニル]プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(チエン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)−1−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(2−フリルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(2−フリルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−3−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(4−メチルベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(4−メチルベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ブチルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル)−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル)−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(2−フリルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ブチルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
3−[2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−3−メチルブタンアミド、
2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−3−(2−フルオロフェニル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4−オキソブタンアミド
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[2−(ジプロピルアミノ)ピリジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−チエン−2−イル−1H−ピラゾール1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル)プロパンアミド、
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−ヒドロキシプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−モルホリン−4−イルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−チオキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(3−ピリジン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−ヒドロキシ−7−メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−2−フェニルアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[5−(2−メチルフェニル)−2H−テトラアゾール−2−イル]アセトアミド、
3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−メトキシプロパンアミド
1−アセチル−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルプロリンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(6−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−フェニル−1H−テトラアゾール−1−イル)アセトアミド、
2−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2H−テトラアゾール−2−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ヘキサンアミド、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
2−(5−アセチルチエン−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−チエン−2−イルアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−7H−プリン−7−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3−メトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(1H−インドール−3−イル)−4−オキソブタンアミド、
2−(1−ベンゾチエン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−9H−プリン−9−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チエン−2−イルアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1−オキシドピリジン−3−イル)アセトアミド、
2−(4−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,4−ジヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−ピリジン−4−イル−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル)アセトアミド、
2−(2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシブタンアミド、
2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5−(1H−ピラゾール1−イル)ペンタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ペンタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,6−ジヒドロキシピリミジン−4−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
3−(2−クロロフェニル)−2−シアノ−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド、
N−アセチル−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−D−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(4−メチルフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソ−4−チエン−2−イルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2−ナフチル)−4−オキソブタンアミド、
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3−ピリジン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2−フリル)−4−オキソブタンアミド、
4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ブタンアミド、
N−アセチル−4−クロロ−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}フェニルアラニンアミド、
2−(アセチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ベンズイミダゾール−4−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−ピロリジン−1−イル−2H−テトラアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−3−チエン−3−イルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[1−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−2−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−[(メトキシアセチル)アミノ]−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパンアミド、
2−シアノ−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルプロパンアミド、
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−チエン−2−イルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(7−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)−4−オキソブタンアミド、
4−ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(6−オキソ−3−フェニルピリダジン−1(6H)−イル)アセトアミド、
2−(1H,1’H−2,2’−ビイミダゾール−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,5−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−イル)アセトアミド、
4−[2−(アセチルアミノ)−4,5−ジメチルフェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−チエン−3−イルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)アセトアミド、
4−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]プロパンアミド、
2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチルプロパンアミド、
4−(1−ベンゾフラン−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(6−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)−4−オキソブタンアミド、
3−(3−クロロイソキサゾール−5−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(4−メトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(2−オキソ−2H−1,3−ベンズオキサジン−3(4H)−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(5−メチル−1H−ピロール−2−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−ピリジン−2−イル−2H−テトラアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−[5−(メチルスルフィニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニル−2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5,6−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(3−オキソ−2,1−ベンズイソチアゾール−1(3H)−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニル−2−(1H−テトラアゾール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[5−(4−メチルフェニル)−2H−テトラアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アセトアミド、
N’−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニル−N,N−ジプロピルペンタンジアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−フルオロ−4−プロポキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−メトキシ−4−プロポキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]アセトアミド、及び
3−(1−ブチル−1H−ピラゾール4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド塩酸塩、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(3−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3,4−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3,4−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−4−エチル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−4−エチル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3−メチル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3−メチル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3−エチル−4−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3−エチル−4−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−3,4−ジエチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−3,4−ジエチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3−エチル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3−エチル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−エチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−エチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3−イソプロピル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3−イソプロピル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−イソプロピル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
2−[(3S−4−ブチル−3−イソプロピル−5−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,5−ジオキソ)−4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4−ブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,5−ジオキソ)−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−4−エチル−3−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−4−エチル−3−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−メチル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−3,4−ジエチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−3,4−ジエチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−エチル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−エチル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−エチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−エチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−イソプロピル−4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−イソプロピル−4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−4−エチル−3−イソプロピル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−4−エチル−3−イソプロピル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−イソプロピル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−イソプロピル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−イソプロピル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−イソプロピル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,3−ジオキソ−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−4,5−ジメチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−4,5−ジメチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−4−エチル−5−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−4−エチル−5−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−メチル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−メチル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(5R)−4−ブチル−5−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(5S)−4−ブチル−5−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−エチル−4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−エチル−4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(5R)−4,5−ジエチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(5S)−4,5−ジエチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−エチル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−エチル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(5R)−4−ブチル−5−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(5S)−4−ブチル−5−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−イソプロピル−4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−イソプロピル−4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−4−エチル−5−イソプロピル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−4−エチル−5−イソプロピル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−イソプロピル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−イソプロピル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(5R)−4−ブチル−5−イソプロピル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(5S)−4−ブチル−5−イソプロピル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−メチル−3,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−3,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4−ブチル−3,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3,5−ジオキソ−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−イソブチル−3,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−(1,1−ジオキソチオラン−2−イル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−4−[4−ベンジル(1,4−ジアザペルヒドロエピニル)]ブタンアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−4−(1−オキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))ブタンアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタンアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−(1,3−ジオキソ(4,5,6,7,3a,7a−ヘキサヒドロイソインドール−2−イル))ブタンアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−2−ヒドロキシ−3−{[(3−ヨードフェニル)メチル]アミノ}プロピル)−2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−3−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ(1,3−ジアゾリジニル))−2−{[(プロピルブチル)スルホニル]メチル}プロパンアミド、
N−((2S,1R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−3−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ(1,3−ジアゾリジニル))−2−{[(プロピルブチル)スルホニル]メチル}プロパンアミド、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩、
2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩、
2−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド二塩酸塩、
2−(2R)−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド、
2−(1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−(1−ブチル−2−オキソピペリジン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−(4−ブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソ−4−プロピルシクロヘキシル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソシクロヘキシル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド、
2−(4−ブチル−2−オキソピペラジン−1−イル)−N−(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ヘキサンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(メチルチオ)−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ブタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ヘキサンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ペンタンアミド、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ヘキサンアミド、
(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド、
(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド、
(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド、及び
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,3−ジオキソ−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量が、経口投与では0.1mg/日〜1,000mg/日であり、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では0.5〜100mg/日であり、デポー投与及び植込錠では0.5mg/日〜50mg/日であり、局所投与では0.5mg/日〜200mg/日であり、直腸投与では0.5mg〜500mgである、請求項1に記載の化合物を含む医薬品。
- アルツハイマー病からなる疾患もしくは状態を有する、又はその発症が遅れている患者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用するための請求項1に記載の化合物を含む医薬品。
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