JP2005505506A - アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患を治療するための式（Ｘ）の大環状分子である。これらの化合物には、哺乳動物においてＡベータペプチドの沈着を特徴とするアルツハイマー病及び他の類似疾患を治療するためのベータセクレターゼ酵素の阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、Ａベータペプチド生成を低減するための薬剤組成物及び治療の方法に有用である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年６月１２日に出願された米国仮出願番号第６０／２９７，５０５号及び２００１年１１月１９日に出願された同第６０／３３３，０８２号に対し優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、置換環状アミド及びアルツハイマー病の治療に有用であるような化合物に関する。より具体的には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断し、アルツハイマー患者の脳内に見いだされるアミロイド斑の主成分であるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）を産生する酵素であるベータ−セクレターゼを阻害することができるような化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関係のある脳の進行性変性疾患である。ＡＤの臨床像の特徴は、記憶、認知、推理、判断、及び方向感覚の喪失である。疾患が進行するにつれ、複数の認知機能の全体的障害が認められるまで運動、感覚、及び言語能力も影響を受ける。これらの認知喪失は徐々に起きるが、通常は４年から１２年の範囲で重篤な障害及び最終的な死亡につながる。
【０００４】
アルツハイマー病の特徴は、脳内の２つの主要な病理所見である神経原線維変化及びベータアミロイド（又は神経突起）斑であり、これらは主にＡベータとして知られているペプチド断片の凝集体で構成される。ＡＤ患者は、脳内（ベータアミロイド斑）及び脳血管内（ベータアミロイド血管障害）の特徴的なベータアミロイド沈着、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病ばかりでなく他の痴呆誘発性障害でも起きる。剖検により、多数のこれらの病変が、ヒト脳の記憶及び認知にとって重要な領域に一般的に見いだされる。
【０００５】
臨床的にＡＤでない大部分の老人の脳内には、より限られた解剖学的分布でより少数のこれらの病変が見いだされる。また、アミロイド生成性プラーク及び血管のアミロイド血管障害も、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害の患者の脳を特徴づけている。ベータアミロイドは、ＡＤを決定づける特徴であり、現在、疾患の発症における原因前駆体又は要因であると考えられている。認識活動を担う脳の領域におけるＡベータの沈着は、ＡＤの発症における主要因である。ベータアミロイド斑は、主にアミロイドベータペプチド（Ａベータ、ベータＡ４と呼ばれることもある）からなる。Ａベータペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解によって得られ、３９〜４２個のアミノ酸からなる。セクレターゼと呼ばれるいくつかのプロテアーゼは、ＡＰＰのプロセシングに関与している。
【０００６】
ベータセクレターゼによるＡベータペプチドのＮ末端及び１つ又は複数のガンマセクレターゼによるＣ末端におけるＡＰＰの切断は、ベータアミロイド生成経路、すなわち、Ａベータが生成される経路を構成する。アルファセクレターゼによるＡＰＰの切断は、ベータアミロイド斑生成をもたらさない分泌型のＡＰＰであるアルファｓＡＰＰを生成する。この代替経路は、Ａベータペプチドの生成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解性プロセシング断片についての記述は、例えば米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号及び同第５，９４２，４００号に見いだされる。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、ベータ−セクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのプロセシングを担う酵素として同定されている。ベータセクレターゼ酵素は、様々な命名法を用いて開示されており、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びメマプシンが含まれる。例えば、Ｓｉｎｄｈａ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、５３７〜５５４ページ（ｐ５０１）、１９９９年及び公告されているＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
幾通りかの証拠は、ベータアミロイドペプチド（Ａベータ）の進行性脳沈着がＡＤの病因において影響力の大きい役割を果たし、認知症状に数年又は数十年も先行することがあることを示している。例えば、Ｓｅｌｋｏｅ、Ｎｅｕｒｏｎ、６巻、４８７ページ、１９９１年を参照されたい。培養で増殖させたニューロン細胞からのＡベータの放出並びに正常人及びＡＤ患者双方の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡベータの存在が明らかにされた。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ他、Ｎａｔｕｒｅ、３５９巻、３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａベータペプチドは、ベータセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの結果として蓄積するため、この酵素の活性を阻害することがＡＤの治療にとって望ましいということが提案されている。ベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏでのプロセシングは、Ａベータ生成における律速段階であると考えられているため、ＡＤの治療にとっての治療上の標的である。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ、Ｍ．、他、Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．、３巻、１〜１９ページ、１９９７年）を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａベータを産生せず、正常な表現型を示す。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配すると、その子孫は、対照動物に比べ、脳抽出物中のＡベータの量の減少を示す（Ｌｕｏ他、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、４巻、２３１〜２３２ページ、２００１年）。さらに、この証拠は、脳におけるベータセクレターゼ活性の阻害及びＡベータの減少がＡＤ及び他のベータアミロイド障害を治療するための治療法を提供するという提案を裏付けている。
【００１１】
現在のところは、アルツハイマー病の進行を停止させる、予防する、又は逆転させるために有効な治療は存在しない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせる、及び／またそもそもアルツハイマー病を予防することができる薬剤が早急に必要とされている。
【００１２】
ベータセクレターゼの有効な阻害剤であり、ＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断を阻害し、Ａベータ生成の有効な阻害剤である、及び／又はアミロイドベータ沈着物又はプラークを減少させるのに有効である化合物が、ＡＤなどの、アミロイドベータ沈着物又はプラークを特徴とする疾患の治療及び予防には必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【００１４】
【化１】
［式中、
Ｕは、下式であり；
【００１５】
【化２】
−−−は、場合により結合であり；
Ｊは、−−−が結合でない場合には−ＣＨ２ＯＨ若しくは−ＮＨ−Ｒｃであり、又は−−−が結合である場合には存在せず；
Ｇは、−−−が結合でない場合にはＯＨであり、又は−−−が結合である場合には−Ｏ−であり；
ｎは、０〜６であり；
Ａ、Ｂ、Ｙは、同一又は異なって、
−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；又は
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；又は下式
【００１６】
【化３】
（式中、
ｑは、０又は１であり；及び
「ｅ」環は、
アリール若しくはヘテロアリール（各々は、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）；又は
３、４、５又は６個の原子を有する炭素環式環（そのような原子のうち１、２又は３個は、場合によりＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、炭素環式環は、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）である）を表し、
ｍは、１〜６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｄは、−ＣＨ２−、又は下式であり；
【００１７】
【化４】
Ｘは、存在しない、Ｏ、又は−ＮＲ７−であり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”は独立して、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）；又は
−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（アルキル部分は、ハロゲンから独立して選択される１、２、３、４、又は５個の基で場合により置換されている）；又は
−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒアリール）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１１）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１１）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１１）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（−Ｈ若しくはＲ１１）−ＳＯ２−Ｒ７、又は（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；又は
−ＯＨ若しくは−ＮＨ２で場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；又は
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；又は
ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリル；又は
アリール若しくはヘテロアリール（各々は、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
１、２又は３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているアリールであり；
Ｒヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、
−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し（１個の原子は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−からなる群から選択されるヘテロ原子である）；
Ｒｃは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（シクロアルキルは、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で場合により置換されている）、又は
アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルと縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル環（シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチルの１、２又は３個の原子は、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０〜２から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル基は、独立してＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、若しくは−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１又は２個の基で場合により置換されていてもよい）、又は
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）であり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００で場合により置換されており、各ヘテロシクリルは、１、２、３又は４個のＲ２１０で場合により置換されており；
Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（各々は、１又は２個のＲ２０５基で場合により置換されている）から独立して選択され、
アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立してＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立してＲ２０５、Ｒ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立してＲ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され；
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され（各々は、１、２又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）；
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立して選択され（アリール基は、出現するごとに、独立してＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０で場合により置換されている）；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２若しくはハロゲンで場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立して選択され（アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基で場合により置換されている）、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、独立してＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立して選択され；又は
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それらが結合する炭素と一緒に、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し（１個の炭素原子は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子によって場合により置換されている）；
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）から独立して選択され（各アリール又はフェニルは、独立してＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立してＲ２０５、Ｒ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基で場合により置換され、
各ヘテロシクリルは、１、２、３又は４個のＲ２１０で場合により置換されている）；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立してＲ２０５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）である］
【００１８】
また、本発明は、式Ｘの化合物を調製するために有用な中間体及び方法も提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、式Ｘの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００２０】
また、本発明は、薬物を製造するための式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の使用法も提供する。
【００２１】
また、本発明は、ベータセクレターゼ活性を阻害することによって治療することができるアルツハイマー病又は他の疾患を有する患者を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明に包含される化合物は、上記の一般式（Ｘ）によって描かれる化合物、並びに薬剤として許容可能なその塩及びプロドラッグである。
【００２３】
ある実施形態では、式（Ｘ）の化合物はｓｙｎの立体化学を有する。
【００２４】
ある実施形態では、式（Ｘ）の化合物はａｎｔｉの立体化学を有する。
【００２５】
ある実施形態では、式（Ｘ）の化合物には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ＴＦＡ、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、０から４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、上記で定義したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択される薬剤として許容可能な塩が含まれる。
【００２６】
ある実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘａ）を有する。
【００２７】
【化５】
［式中、Ｄ、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘａ）の好ましい化合物は、−Ｏ−は、−（アルキル）ｎ基に対し３位においてフェニル基と結合しており；Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、ハロゲンであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜 ４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）化合物である。
【００２８】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｂ）を有する。
【００２９】
【化６】
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｂ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）化合物である。
【００３０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｃ）を有する。
【００３１】
【化７】
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｎ、ｅ環、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｃ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）化合物である。
【００３２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｄ）を有する。
【００３３】
【化８】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｄ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；Ｘは、ＮＲ７である化合物である。
【００３４】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｅ）を有する。
【００３５】
【化９】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｅ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；Ｘは、ＮＲ７である化合物である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｆ）を有する。
【００３７】
【化１０】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｆ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）化合物である。
【００３８】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｇ）を有する。
【００３９】
【化１１】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｇ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；Ｒ７は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００４０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｈ）を有する。
【００４１】
【化１２】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｈ）の好ましい化合物は、Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；ｍは、３〜５であり；Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される化合物である。式（Ｘｈ）のより好ましい化合物は、各Ｒ４及びＲ５は、水素であり、ただし、１個のＲ４又はＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｉ）を有する。
【００４３】
【化１３】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｂ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲｃは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｉ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；Ｘは、ＮＲ７であり；Ｙは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−又はＣ３〜Ｃ６アルケニルである化合物である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｊ）を有する。
【００４５】
【化１４】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２４５、Ｒ２５０及びＲアリールは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｊ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であるか、それらが結合する炭素と一緒に３、４、５又は６員炭素環を形成し；Ｒアリールは、１個のＲ２００で場合により置換されているフェニルであり；Ｒ２４５及びＲ２５０は、水素であるか、それらが結合する炭素と一緒にシクロプロピルを形成する化合物である。
【００４６】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｋ）を有する。
【００４７】
【化１５】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｙ、Ｂ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２４５、Ｒ２５０及びＲアリールは、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｋ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒアリールは、１個のＲ２００で場合により置換されているフェニルであり；Ｒ２４５及びＲ２５０は、水素であるか、それらが結合する炭素と一緒にシクロプロピルを形成し；Ｒ７は、水素又は低級アルキルである化合物である。
【００４８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｌ）を有する。
【００４９】
【化１６】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｙ、Ｂ、ｎ、Ｒ２及びＲ３は、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｌ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素である化合物である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｍ）を有する。
【００５１】
【化１７】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｙ、Ｂ、ｎ、Ｒ２及びＲ３は、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｍ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素である化合物である。
【００５２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｎ）を有する。
【００５３】
【化１８】
［式中、Ａ、Ｄ、Ｙ、Ｂ、ｎ、Ｒ２及びＲ３は、（Ｘ）について上記で定義したとおりである］
式（Ｘｎ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素である化合物である。
【００５４】
また、本発明には、式（ＩＸ）の化合物、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００５５】
【化１９】
［式中、ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３及びＲｃは、上記で定義したとおりであり、Ｘ３及びＸ４は、−ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ７、ハロゲン、擬ハロゲン、−Ｃ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は結合を形成してＺを与える他の相補官能基である］
【００５６】
また、本発明には、式（ＩＩ）の化合物、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００５７】
【化２０】
［式中、ｎ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、及びＸ４は、上記で定義したとおりであり、Ｘ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−ノシレートを含むが、それらに限定されない脱離基である］
【００５８】
また、本発明には、式（ＩＩＩ）のアルコール、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００５９】
【化２１】
［式中、ｎ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ４及びＸ１は、上記で定義したとおりである］
【００６０】
ある実施形態では、このアルコールには、保護基としてｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００６１】
ある実施形態では、このアルコールには、保護基としてベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００６２】
ある実施形態では、このアルコールには、Ｘ１として−Ｃｌ又は−Ｂｒが含まれる。
【００６３】
ある実施形態では、このアルコールは、式（ＩＩＩａ）を有する。
【００６４】
【化２２】
【００６５】
また、本発明には、式（ＩＶ）のエポキシド、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００６６】
【化２３】
［式中、ｎ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、及びＸ４は、上記で定義したとおりである］
【００６７】
ある実施形態では、このエポキシドには、保護基としてｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００６８】
ある実施形態では、このエポキシドには、保護基としてベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００６９】
ある実施形態では、このエポキシドは、式（ＩＶａ）を有する。
【００７０】
【化２４】
【００７１】
また、本発明には、式（ＶＩ）の保護されたアルコール、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００７２】
【化２５】
［式中、ｎ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、及びＸ４は、上記で定義したとおりである］
【００７３】
ある実施形態では、この保護されたアルコールには、保護基としてｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００７４】
ある実施形態では、この保護されたアルコールには、保護基としてベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００７５】
ある実施形態では、この保護されたアルコールは、式（ＶＩａ）を有する。
【００７６】
【化２６】
【００７７】
また、本発明には、式（ＶＩＩ）の化合物、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００７８】
【化２７】
［式中、ｎ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ４及びＲｃは、上記で定義したとおりである］
【００７９】
ある実施形態では、式（ＶＩＩ）のこの化合物は、式（ＶＩＩａ）を有する。
【００８０】
【化２８】
【００８１】
また、本発明には、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをするため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤに進行すると思われる患者においてアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆、を治療するために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療する方法、又は患者がそのような疾患若しくは状態にならないようにする際の方法であって、治療有効量の式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の投与が含まれる方法も含まれる。
【００８２】
ある実施形態では、疾患がアルツハイマー病である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８３】
ある実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをすることができる。
【００８４】
ある実施形態では、疾患が軽度認知障害である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８５】
ある実施形態では、疾患がダウン症候群である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８６】
ある実施形態では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８７】
ある実施形態では、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８８】
ある実施形態では、疾患が変性痴呆である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８９】
ある実施形態では、疾患がびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００９０】
ある実施形態では、この治療法は、現存する疾患を治療することができる。
【００９１】
ある実施形態では、この治療法は、疾患が発症するのを予防することができる。
【００９２】
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約０．１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下腔内投与の場合には約０．５から約１００ｍｇ／日；デポ投与及び埋込錠の場合には約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日；局所投与の場合には約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日；直腸投与の場合には約０．５ｍｇから約５００ｍｇという治療有効量を用いることができる。
【００９３】
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日；及び非経口投与の場合には毎日約５から約５０ｍｇという治療有効量を用いることができる。
【００９４】
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日の治療有効量を用いることができる。
【００９５】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩が含まれる薬剤組成物が含まれる。
【００９６】
また、本発明には、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをするため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤに進行すると思われる患者においてアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療する際、又は患者がそのような疾患若しくは状態にならないようにする際に用いる薬物を製造するための式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の使用法も含まれる。
【００９７】
ある実施形態では、疾患がアルツハイマー病である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【００９８】
ある実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをすることができる。
【００９９】
ある実施形態では、疾患が軽度認知障害である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１００】
ある実施形態では、疾患がダウン症候群である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０１】
ある実施形態では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０２】
ある実施形態では、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０３】
ある実施形態では、疾患が変性痴呆である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０４】
ある実施形態では、疾患がびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０５】
ある実施形態では、ある化合物のこの使用法は、以下の塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ＴＦＡ、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、０から４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、上記で定義したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択される薬剤として許容可能な塩を用いる。
【０１０６】
また、本発明には、反応混合物中でベータセクレターゼ活性を阻害し、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はアイソタイプ若しくはその突然変異体の対応する部位におけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するため；細胞におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生を阻害するため；動物におけるベータアミロイド斑の産生を阻害するため；及び脳におけるベータアミロイド沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するための、治療有効量の式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の投与が含まれる方法も含まれる。
【０１０７】
また、本発明には、ベータセクレターゼ活性を阻害する方法であって、有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に前記ベータセクレターゼを曝露することを含む方法も含まれる。
【０１０８】
ある実施形態では、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
【０１０９】
ある実施形態では、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
【０１１０】
ある実施形態では、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
【０１１１】
ある実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
【０１１２】
ある実施形態では、この方法には、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
【０１１３】
ある実施形態では、この方法には、細胞において前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
【０１１４】
ある実施形態では、この方法には、動物の細胞において前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
【０１１５】
ある実施形態では、この方法には、ヒトにおいて前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
【０１１６】
また、本発明には、反応混合物中でＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位；又はアイソタイプ若しくはその変異体の対応する部位におけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための方法であって、有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に前記反応混合物を曝露することを含む方法も含まれる。
【０１１７】
ある実施形態では、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間；ＡＰＰ−７７０アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間；ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間；ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間；又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を用いる。
【０１１８】
ある実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて前記反応混合物を曝露する。
【０１１９】
ある実施形態では、この方法は、細胞において前記反応混合物を曝露する。
【０１２０】
ある実施形態では、この方法は、動物細胞において前記反応混合物を曝露する。
【０１２１】
ある実施形態では、この方法は、ヒト細胞において前記反応混合物を曝露する。
【０１２２】
また、本発明には、細胞におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生を阻害するための方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
【０１２３】
ある実施形態では、この方法には、動物に投与することが含まれる。
【０１２４】
ある実施形態では、この方法には、ヒトに投与することが含まれる。
【０１２５】
また、本発明には、動物におけるベータアミロイド斑の産生を阻害するための方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
【０１２６】
ある実施形態では、この方法には、ヒトに投与することが含まれる。
【０１２７】
また、本発明には、脳におけるベータアミロイド沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するための方法であって、患者に有効治療量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
【０１２８】
この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いることが好ましい。
【０１２９】
この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いることが好ましい。
【０１３０】
この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いることが好ましい。
【０１３１】
この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いることが好ましい。
【０１３２】
ある実施形態では、この方法は、約０．１から約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
【０１３３】
ある実施形態では、この方法は、約１５から約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
【０１３４】
ある実施形態では、この方法は、約１から約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
【０１３５】
ある実施形態では、この方法は、約５から約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
【０１３６】
ある実施形態では、前記疾患がアルツハイマー病の場合にこの方法を用いることができる。
【０１３７】
ある実施形態では、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合にこの方法を用いることができる。
【０１３８】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩と複合体を生成したベータセクレターゼを含む組成物も含まれる。
【０１３９】
また、本発明には、ベータセクレターゼ複合体を生成するための方法であって、前記複合体の生成に適している条件下、反応混合物中で式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩にベータセクレターゼを曝露することを含む方法も含まれる。
【０１４０】
ある実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて曝露することを用いる。
【０１４１】
ある実施形態では、この方法は、細胞である反応混合物を用いる。
【０１４２】
また、本発明には、組み立てることができる構成部品を含むコンポーネントキットであって、少なくとも１個の構成部品には、容器に封入された式Ｘａの化合物が含まれるキットも含まれる。
【０１４３】
ある実施形態では、このコンポーネントキットには、凍結乾燥された化合物が含まれ、少なくとも１個の構成部品にはさらに希釈剤が含まれる。
【０１４４】
また、本発明には、複数の容器を含む容器キットであって、各容器が１つ又は複数の単位用量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含むキットも含まれる。
【０１４５】
ある実施形態では、この容器キットには、経口送達に適合させた各容器が含まれ、錠剤、ゲル、又はカプセルが含まれる。
【０１４６】
ある実施形態では、この容器キットには、非経口送達に適合させた各容器が含まれ、デポ製品、注射器、アンプル、又はバイアルが含まれる。
【０１４７】
ある実施形態では、この容器キットには、局所送達に適合させた各容器が含まれ、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームが含まれる。
【０１４８】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩；抗酸化剤、抗炎症剤、ガンマセクレターゼ阻害剤、向神経剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａベータペプチド、及び抗Ａベータ抗体からなる群から選択される１つ又は複数の治療剤を含む薬剤キットも含まれる。
【０１４９】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩；及び不活性希釈剤又は食用担体を含む組成物も含まれる。
【０１５０】
ある実施形態では、この組成物には、油である担体が含まれる。
【０１５１】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩；及び結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、又は流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）を含む組成物も含まれる。
【０１５２】
また、本発明には、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配置された式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含まれる。
【０１５３】
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のベータセクレターゼ媒介性切断を阻害するための化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。より具体的には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ａベータペプチドの産生を阻害し、病的形態のＡベータペプチドに伴うあらゆるヒト又は動物の疾患又は状態を治療又は予防するのに有効である。
【０１５４】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症を予防する又は遅らせるのを手助けするため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、治療しないとＭＣＩからＡＤに進行すると予想される患者においてＡＤの発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を治療するため、脳ベータアミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその予後を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型ＡＤを含む他の変性痴呆を治療するためである。
【０１５５】
本発明の化合物は、ベータセクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載、又は当技術分野で知られている１つ又は複数のアッセイを用いて容易に立証される。
【０１５６】
本発明では、「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年に開示されているような適切ないずれの有機保護基も意味する。本発明において好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ（ｃｙｃｏｏ）ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオレニルメチル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、又はフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈである。
【０１５７】
本発明では、「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。置換基（例えば、アルキル、アルコキシ又はアルケニル基の）アルキル鎖が６個の炭素より短いか長い場合には、２番目の「Ｃ」に示すものとし、「Ｃ１〜Ｃ１０」は、最大１０個の炭素を示す。
【０１５８】
本発明では、「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシなどの、少なくとも１個の二価酸素原子を介して結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０１５９】
本発明では、用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０１６０】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子及び１から３個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えばエテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキソ−５−エニルなどが含まれる。
【０１６１】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子及び１又は２個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０１６２】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを指す。シクロアルキルは、単環式、又は多環式縮合系であってもよい。このようなラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。本明細書のシクロアルキル基は、無置換であるか、指定のとおり様々な基で置換可能な１つ又は複数の位置で置換されている。例えば、このようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【０１６３】
「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環式基を意味し、場合により一置換、二置換、又は三置換である。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書のアリール基は、無置換であるか、指定のとおり様々な基で置換可能な１つ又は複数の位置で置換されている。例えば、このようなアリール基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）で場合により置換されていてもよい。
【０１６４】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、又はイオウから選択される少なくとも１個及び４個までのヘテロ原子を含む９〜１１個の原子からなる縮合環系が含まれる５、６、又は７員環の１つ又は複数の芳香族環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。本明細書のヘテロアリール基は、無置換であるか、指定のとおり様々な基で置換可能な１つ又は複数の位置で置換されている。例えば、このようなヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）で場合により置換されていてもよい。
【０１６５】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、又はイオウから選択される少なくとも１個及び４個までのヘテロ原子を含む９〜１１個の原子からなる縮合環系が含まれる４、５、６、又は７員環の１つ又は複数の炭素環式環系を意味する。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。本明細書の複素環基は、無置換であるか、指定のとおり様々な基で置換可能な１つ又は複数の位置で置換されている。例えば、このような複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は＝Ｏで場合により置換されていてもよい。
【０１６６】
合成
本発明は、アルツハイマー病を治療及び予防するための化合物（Ｘ）である。式（Ｘ）の抗アルツハイマー化合物は、当業者に知られている出発化合物から当業者によく知られている方法によって製造される。プロセス化学は、当業者によく知られている。本発明の式（Ｘ）の化合物を調製するための最も一般的なプロセスをチャートＡに示す。化学反応はわかりやすく、要約すれば、保護されたアミノ酸（Ｉ）をジアゾメタンと反応させるステップと、続いて記載のように処理して炭素原子を付加し、対応する保護された化合物（ＩＩ）を生成するステップを含む。対応するアルコール（ＩＩＩ）への還元と、続く対応するエポキシド（ＩＶ）の生成、Ｃ末端アミン、Ｒｃ−ＮＨ２（Ｖ）によるエポキシド（ＩＶ）の開環により、対応する保護されたアルコール（ＶＩ）が生成する。窒素保護基を除去すると対応するアミン（ＶＩＩ）が生成し、これを式Ｘ３−Ｙ−Ｘ−Ｄ−Ａ−（ＣＯ）−Ｘ２（ＶＩＩＩ）のアミド形成剤と反応させると、カップリングしたアミン（ＩＸ）が生成する。次いで、このカップリングしたアミンを環化すると抗アルツハイマー化合物（Ｘ）が生成する。当業者は、これらすべてが有機化学においてよく知られている反応であることを理解されよう。本発明の生物活性化合物最終生成物（Ｘ）の化学構造を知っている当技術分野の化学者は、これ以上の情報がなくとも、知られている出発材料から知られている方法によってそれらを調製できるであろう。したがって、本発明の化合物を製造することを望む当業者には以下の説明は必要ないが、手助けになると考えられる。
【０１６７】
式（Ｘ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）−ＣＨ（ＯＨ）−部分は、文献に開示され当業者に知られている方法によって容易に調製することができる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６巻、２８８〜２９１ページ、１９９３年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８巻、５５６９〜５５７２ページ、１９８７年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８巻、５８１〜５８４ページ、１９９５年及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８巻、６１９〜６２０ページ、１９９７年はすべて、ヒドロキシエチルアミン型化合物を調製するためのプロセスを開示している。
【０１６８】
式（Ｘ）の化合物を調製するために本発明で用いる一般的方法をチャートＡに示す。式（Ｘ）の化合物は、対応するＮ保護アミノ酸（Ｉ）から出発して調製する。Ｎ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、保護基はｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者は、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する好ましい方法を理解しているはずであるが、指針として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年をさらに参考にしてもよい。Ｘ３及びＸ４官能基は、結合形成によりＺになるものとする。Ｎ保護アミノ酸（Ｉ）は、当業者によく知られており、当業者によく知られている方法により知られている化合物から容易に調製することができる。本発明の式（Ｘ）の化合物は、少なくとも２個のエナンチオ中心を有し、これが４種の鏡像異性体をもたらす。本発明は、すべての鏡像異性体に関する。
【０１６９】
プロセスの第一ステップは、Ｒ２及びＲ３の性質に応じて２種の異なる方法により、Ｎ保護アミノ酸（Ｉ）を対応する保護化合物（ＩＩ）に変換することである。Ｒ２とＲ３が共に−Ｈであることが望ましい場合には、当業者によく知られているように保護アミノ酸（Ｉ）をジアゾメタンと反応させ、続いて式Ｈ−Ｘ１の化合物と反応させると保護化合物（ＩＩ）が生成する。Ｘ１には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−ノシレートが含まれ、−Ｘ１は、−Ｂｒ又は−Ｃｌであることが好ましい。適している反応条件には、エーテル、テトラヒドロフランなどであるが、それらに限定されない不活性溶媒中で反応を行うことが含まれる。保護アミノ酸（Ｉ）から保護化合物（ＩＩ）への反応は、１０分から１日までの時間、−７８°から２０〜２５°の温度で行う。１〜４時間、−３０°から−１０°の温度で反応を行うことが好ましい。このプロセスは１個のメチレン基を付加する。
【０１７０】
或いは、式（ＩＩ）の保護化合物は、当技術分野で十分に確立した方法に従って、まず保護アミノ酸（Ｉ）を対応するメチル又はエチルエステルに変換し、続いて式Ｘ１−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の試薬及び強い金属塩基で処理することにより調製することができる。塩基は、ハロゲン−金属交換に影響を及ぼす働きをし、交換を受ける−Ｘ１は塩素、臭素、又はヨウ素から選択されるハロゲンである。エステル誘導体への求核付加により、保護化合物（ＩＩ）が直接得られる。適している塩基には、例えばｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及びｔ−ブチルリチウムを含むアルキルリチウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。反応は、−７８°などの低温で行うことが好ましい。適している反応条件には、エーテル、テトラヒドロフランなどであるが、それらに限定されない不活性溶媒中で反応を行うことが含まれる。Ｒ２とＲ３が共に水素である場合、Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の例には、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタン、ブロモヨードメタン及びブロモクロロメタンが含まれる。当業者は、この反応を行うのに必要な好ましい条件を知っている。さらに、Ｒ２及び／又はＲ３が−Ｈでない場合、保護アミノ酸（Ｉ）のエステルに−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１を付加することにより保護化合物（ＩＩ）を生成し、生成物中に追加のキラル中心を組み込むが、ただし、Ｒ２及びＲ３は同一ではない。
【０１７１】
次いで、ケトンの対応する第２級アルコールへの還元に関して当業者によく知られている手段により保護化合物（ＩＩ）を還元すると、対応するアルコール（ＩＩＩ）が得られる。保護化合物（ＩＩ）を対応するアルコール（ＩＩＩ）に還元するための手段及び反応条件には、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化リチウムアルミニウムが含まれる。水素化ホウ素ナトリウムが好ましい還元剤である。反応は、１時間から３日間、−７８°から用いる溶媒の沸点までの高温までの温度で行う。−７８°から０°で還元を行うことが好ましい。ボランを使用する場合、例えば、ボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−ピペリジン錯体、又はボラン−テトラヒドロフラン錯体のような錯体を用いてもよい。必要な還元剤及び反応条件の好ましい組合せは当業者に知られており、例えば、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９９年を参照されたい。保護化合物（ＩＩ）を対応するアルコール（ＩＩＩ）に還元すると、第二のエナンチオ中心（Ｒ２及びＲ３が同一でない場合には、第三の鏡像異性中心）が生じる。保護化合物（ＩＩ）を還元すると、アルコール（ＩＩＩ）の第二の中心における鏡像異性体の混合物が生成する。次いで、この鏡像異性体及びジアステレオマー混合物を、選択的低温再結晶又はクロマトグラフ分離などの当業者に知られている手段により、最も好ましくは市販のキラルカラムを用いるＨＰＬＣにより分離する。
【０１７２】
当業者に知られている手段により、アルコール（ＩＩＩ）を対応するエポキシド（ＩＶ）に変換する。好ましい手段は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから発生した水酸化イオンであるが、それらに限定されない塩基との反応による。反応条件には、Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒の使用が含まれ、エタノールが好ましい。例えば、酢酸エチルなどの普通の共溶媒を用いてもよい。反応は、−４５°から用いるアルコールの還流温度までの温度で行い、好ましい温度範囲は、−２０°から２０〜２５°である。或いは、式ＩＶの保護化合物は、当業者に知られている方法により調製された式ＸＶのグリニャールの付加によってアジリジンＸＩＶ（チャートＣ）から調製することができる。例えば、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１７巻、２１９ページ、１９９６年。当業者に知られている方法を用い、得られた保護ジオールＸＶＩをエポキシドＩＶに変換する。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４８巻、１０５１５ページ、１９９２年。
【０１７３】
次いで、当業者に知られている手段により、エポキシド（ＩＶ）を適切に置換されたＣ末端アミンＲｃ−ＮＨ２（Ｖ）と反応させ、エポキシドを開くと、所望の対応する鏡像異性的に純粋な保護アルコール（ＶＩ）が生成する。本発明の置換Ｃ末端アミン、Ｒｃ−ＮＨ２（Ｖ）は市販されているか、当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製することができる。
【０１７４】
エポキシド（ＩＶ）を開くのに適している反応条件には、広範囲な普通の不活性溶媒中で反応を行うことが含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応は、２０〜２５°から用いるアルコールの還流温度までの温度で行うことができる。反応を行うのに好ましい温度範囲は、５０°から用いるアルコールの還流温度までである。置換Ｃ末端アミン（Ｖ）がアミノメチル基であり、メチル基上の置換基がアリール基、例えばＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールであって、ＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールが市販されていない場合には、以下のとおり調製することが好ましい。適している出発材料は、（適切に置換された）アラルキル化合物である。第一ステップは、当業者に知られている方法によるアルキル置換基の臭素化であり、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９９年、６１５ページを参照されたい。次に、ハロゲン化アルキルをアジドと反応させるとアリール−（アルキル）−アジドが生成する。最後に、水素／触媒によってアジドを対応するアミンに還元すると、式ＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールのＣ末端アミン（Ｖ）が得られる。
【０１７５】
アミン保護基の除去に関して当業者に知られている手段により、保護アルコール（ＶＩ）を対応するアミン（ＶＩＩ）に脱保護する。アミン保護基の除去に適している手段は、保護基の性質によって異なる。特定の保護基の性質を知っている当業者は、その除去にはどの試薬が適しているかを知っている。例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）混合物に保護アルコール（ＶＩ）を溶かすことにより、好ましい保護基ＢＯＣを除去することが好ましい。完結したら減圧下で溶媒を除去すると、対応するアミン（対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩として）が得られ、さらに精製することなく用いる。しかしながら、望ましい場合には、例えば、再結晶などの当業者によく知られている手段により、アミンをさらに精製することができる。さらに、塩の形でないことが望ましい場合には、例えば、穏和な塩基条件で塩を処理することにより遊離塩基アミンを調製するなどの当業者に知られている手段によって得ることができる。別のＢＯＣ脱保護条件及び他の保護基に関する脱保護条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年に見いだすことができる。
【０１７６】
次いで、当業者に知られている窒素アシル化手段により、適切に置換されたアミド形成剤Ｘ３−Ｙ−Ｘ−Ｄ−Ａ−（ＣＯ）−Ｘ２（ＶＩＩＩ）とアミン（ＶＩＩ）を反応させると、カップリングしたアミン（ＩＸ）が生成する。アミド形成剤（ＶＩＩＩ）とアミン（ＶＩＩ）を反応させて対応する化合物（ＩＸ）を生成するための窒素アシル化条件は、当業者によく知られており、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年、９８１、９７９、及び９７２ページに見いだすことができる。第２級アミドを生成するための第１級アミンの窒素アシル化は、最も古くから知られている反応の１つである。式Ｘ３−Ｙ−Ｘ−（ＣＯ）−Ａ−（ＣＯ）−Ｘ２（ＶＩＩＩ）のアミド形成剤は、チャートＢに従い、文献で知られている方法によって知られている出発原料から容易に調製される。Ｘ２は、−ＯＨ（カルボン酸）、又はハロゲン化物（ハロゲン化アシル）、好ましくは塩素、又は混合酸無水物を生成するのに適している基を含む。
【０１７７】
カップリングしたアミン（ＩＸ）を当業者に知られている方法により環化すると表題化合物（Ｘ）が得られる。Ｘ３は、−ＯＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ７、ハロゲン又は擬ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含み、結合を形成してＺを与える相補官能基からなるＸ４と反応させる。環化を行うための条件は、文献中に十分に記録されており、当業者にとって容易に利用可能である。他の指針は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３８巻、２３４５ページ、１９９９年及びその中に引用された参考文献中に見いだすことができる。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１巻、９５３ページ、１９９９年。大環状化でこの反応を行うための条件は、一次文献中に十分に記録されている。
【０１７８】
一般的に式Ｘ３−Ｙ−Ｘ−（ＣＯ）−Ａ−（ＣＯ）−Ｘ２（ＶＩＩＩ）のアミド形成剤を調製することができる経路をチャートＢに示す。当業者に知られている方法によって修飾することができるｔ−ブチルエステル酸（ＸＩ）により、穏和な加水分解でアミド形成剤（ＸＩＩＩ）を与えるエステル（ＸＩＩ）を得る経路を例示するが、この経路に限定することは意図していない。
【０１７９】
アルツハイマー病を治療及び予防するための化合物（Ｘ）に至る代替経路をチャートＤに示す。式（Ｘ）の化合物は、当業者に知られている出発材料から当業者によく知られている方法によって製造される。プロセス化学は、当業者によく知られている。化学反応は分かりやすく、チャートＡ〜Ｃについて記載した多くの一般化に従っている。チャートＤでは、当業者に知られている方法により、カップリングしたアミン（ＸＶＩＩＩ）を環状炭酸エステル（ＸＩＸ）に変換する。当業者は、環状炭酸エステル保護基を導入及び除去する好ましい方法を理解しているはずであるが、指針として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年をさらに参考にしてもよい。当業者に知られている方法により環状炭酸エステル（ＸＩＸ）を環化すると、脱保護の後にジオール（ＸＸ）が得られる。Ｘ３及びＸ４は、−ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ７、ハロゲン、擬ハロゲン、−Ｃ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は結合を形成してＺを与える他の相補官能基からなる。環化に影響を及ぼす条件は、文献中に十分に記録されており、当業者にとって容易に利用可能である。他の指針は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３８巻、２３４５ページ、１９９９年及びその中に引用された参考文献及びＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１巻、２５３ページ、１９９９年に見いだすことができる。当業者に知られている手段により、ジオール（ＸＸ）を対応するエポキシド（ＸＸＩ）に変換する。好ましい手段は、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾールと、続くカリウムｔ−ブトキシドとの反応による。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１０巻、８３７ページ、１９９９年を参照されたい。さらに、指針として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４８巻、１０５１５ページ、１９９２年及びその中の参考文献を参考にすることができる。当業者に知られている方法によりＲｃ−ＮＨ２でエポキシド（ＸＸＩ）を開くと表題アミン（Ｘ）が得られる。
【０１８０】
【化２９】
【０１８１】
【化３０】
【０１８２】
【化３１】
【０１８３】
【化３２】
【０１８４】
【化３３】
【０１８５】
【化３４】
【０１８６】
本発明の方法
本発明の化合物、及び薬剤として許容可能なその塩は、ベータアミロイド斑などの病的形態のベータアミロイドペプチドを特徴とする状態に苦しむヒト及び／又は動物を治療する、及びそのような状態の発症を予防する又は遅らせる手助けをするのに適している。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをするため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行すると思われる患者においてはアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためである。特に、本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病を治療又は予防するのに適している。これらの疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、患者にとって最適となるように、個別に又は組み合わせて使用することができる。
【０１８７】
本明細書で使用する用語「治療」は、少なくとも疾患が仮診断されたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって患者により有用な寿命をもたらす。
【０１８８】
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点で疾患を有する可能性があると診断されていないが、通常なら疾患を発症するか、疾患のリスクが増加していると予想される患者に投与される場合に有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発現をを遅くし、疾患の発症を遅らせ、又はヒトが疾患を発症するのを少なからず予防するはずである。また、予防には、年齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体異常のため、及び／又は知られているＡＰＰの遺伝子突然変異又は脳組織若しくは体液中のＡＰＰ切断産物などの疾患に関する１つ又は複数の生物学的マーカーの存在によって、疾患にかかりやすいと考えられるヒトに本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０１８９】
上記の疾患を治療又は予防する際には、本発明の化合物を治療有効量で投与する。治療有効量は、当業者に知られているように、使用される特定の化合物及び投与の経路に応じて異なる。
【０１９０】
診断された上記の状態のいずれかを示す患者を治療する際、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要に応じて無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが十分にあると考えられる患者を治療する際、医師は、加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期の前アルツハイマー症状を患者が経験した場合に治療を開始することが好ましい。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４又は他の生物学的指標などの遺伝子マーカーの検出によってアルツハイマー病を発症するリスクがあると判定される患者も一部存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、症状が現れる前に本発明の化合物の投与を開始し、疾患の発症を予防する又は遅らせるために治療を無期限に続けてもよい。
【０１９１】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポＩＭ、ＳＱ、及びデポＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当業者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１９２】
治療有効量の本発明の化合物を含む組成物を提供する。化合物は、経口投与の場合錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与の場合には滅菌液剤若しくは懸濁剤などの適切な薬剤調製物に製剤化することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技法及び手順を用い、上述の化合物を薬剤組成物に製剤化する。
【０１９３】
一般に認められた医薬品業務によって要求される単位剤形で、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理学的に許容可能な塩若しくはエステル約１から５００ｍｇを、生理学的に許容可能な溶剤、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料などと配合する。これらの組成物又は調製物中の活性物質の量は、指示された範囲の適切な用量が得られる量である。組成物は、単位剤形で製剤化することが好ましく、各用量は、約２から約１００ｍｇ、より好ましくは約１０から約３０ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する統一された用量として適している物理的には個別の単位を指し、各単位は、適切な薬剤用賦形剤と併せ、所望の治療効果を生むために算出された所定量の活性物質を含有する。
【０１９４】
組成物を調製するため、本発明の１つ又は複数の化合物を、適切な薬剤として許容可能な担体と混合する。１つ又は複数の化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってもよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適している。これらは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。得られる混合物の形態は、所期の投与様式、及び選択された担体又は溶剤における化合物の溶解性を含む多くの要因に応じて異なる。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１つの症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定することができる。
【０１９５】
本明細書で提供する化合物の投与に適している薬剤用担体又は溶剤には、特定の投与様式に適していることが当業者に知られているいかなる担体も含まれる。さらに、活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中の１つだけの薬剤として活性な成分として製剤化してもよく、又は他の活性材料と配合してもよい。
【０１９６】
化合物が不十分な溶解性を示す場合、可溶化するための方法を使用してもよい。そのような方法は知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）などの界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸ナトリウムに溶解させることが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、有効な薬剤組成物を製剤化する際に、塩又はプロドラッグなどの化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１９７】
化合物の濃度は、化合物が投与される障害の少なくとも１つの症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効である。通常、組成物は単回投与用に製剤化される。
【０１９８】
本発明の化合物は、徐放性製剤又はコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製することができる。そのような担体には、マイクロカプセル化送達系などの制御放出製剤が含まれるが、それらに限定されるものではない。活性化合物は、治療される患者に対する望ましくない副作用なしに治療に有用な効果を発揮するのに十分な量で薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療有効濃度は、治療する障害について、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で化合物を試験することによって、経験的に決定することができる。
【０１９９】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は単回投与の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、使用のために組み立てることができる構成部品を含むキットで提供することができる。例えば、凍結乾燥形態の化合物阻害剤及び適切な希釈剤を、使用前に配合するために別々の構成要素として提供してもよい。同時投与用の場合、あるキットには、化合物阻害剤及び第二の治療剤が含まれていてもよい。阻害剤及び第二の治療剤を別々の構成部品として提供してもよい。キットには、複数の容器が含まれていてもよく、各容器は、本発明の化合物の１つ又は複数の単位用量を保持する。容器は、経口投与の場合には錠剤、ゲルカプセル剤、徐放性カプセル剤など；非経口投与の場合にはデポ製品、プレフィルドシリンジ、アンプル、バイアルなど；及び局所投与の場合にはパッチ、メディパッド、クリームなどを含むがこれらに限定されない所望の投与様式に適合していることが好ましい。
【０２００】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、及び排泄速度、投与計画、及び投与される量並びに当業者に知られている他の要因に応じて異なる。
【０２０１】
活性成分は、一度に投与しても、多くのより少ない投与量に分割し、時間間隔をおいて投与してもよい。正確な用量及び治療の期間は、治療している疾患の関数であり、知られている試験プロトコルを用いて経験的に、又はｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏの試験データからの外挿によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、軽減すべき状態の重症度によって異なることがあることに注意すべきである。さらに、特定の対象すべてについて、組成物の投与を管理又は監督する者の個別の必要性及び専門的判断に従って経時的に具体的投与計画を調整すべきであること、並びに本明細書に記載の濃度範囲は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定することを意図していないことを理解すべきである。
【０２０２】
経口投与が望ましい場合、化合物は、胃の酸性環境から化合物を守る組成物で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を製剤化することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【０２０３】
経口組成物には、一般に不活性希釈剤又は食用担体が含まれ、錠剤に圧縮するか、ゼラチンカプセルに封入してもよい。経口で治療的に投与する目的では、１つ又は複数の活性化合物を賦形剤と合わせ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の一部として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０２０４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分又は類似した性質の化合物、すなわち、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどであるがそれらに限定されない結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、又はラクトースなどの賦形剤；アルギン酸及びトウモロコシデンプンなどであるがそれらに限定されない崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどであるがそれらに限定されない滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などであるがそれらに限定されない流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、又は果実香料などの矯味剤のいずれかを含有することができる。
【０２０５】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を変える他の様々な材料、例えば、糖のコーティング及び他の腸溶剤を含有することができる。また、化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、及び香料を含んでいてもよい。
【０２０６】
また、活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０２０７】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される液剤又は懸濁剤には、以下の成分、すなわち、注射用の水、食塩水、不揮発性油などの滅菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油などの天然に存在する植物油、又はオレイン酸エチルなどの合成脂肪溶剤、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝剤；並びに塩化ナトリウム及びデキストロースなどの張力を調整するための試剤のいずれかが含まれていてもよい。非経口製剤は、ガラス状物質、プラスチック又は他の適切な材料でできたアンプル、使い捨て注射器、又は多回用量バイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを組み入れることができる。
【０２０８】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びそれらの混合物などの粘稠剤及び可溶化剤を含有する溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適している。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、知られている方法に従って調製することができる。
【０２０９】
活性化合物は、徐放性製剤又はコーティングなどの、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製することができる。そのような担体には、埋込錠及びマイクロカプセル化送達系、並びに及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーなどであって、それらに限定されない制御放出製剤が含まれる。このような製剤の調製方法は、当業者に知られている。
【０２１０】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポＩＭ、ＳＱ、及びデポＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当業者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０２１１】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してもよい。経口投与する場合、本発明の化合物は、当業者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに液剤、懸濁剤、及びエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物を１日に１回又は２回投与すれば済むように、徐放性タイプであることが好ましい。
【０２１２】
経口剤形は、１日１、２、３、又は４回患者に投与する。本発明の化合物は、１日３回以下の回数、より好ましくは１日１又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口剤形で投与することが好ましい。どのような経口剤形を用いるにしても、本発明の化合物が胃の酸性環境から守られるように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当業者によく知られている。さらに、酸性の胃から守るためにそれぞれがコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当業者によく知られている。
【０２１３】
経口投与する場合、ベータセクレターゼ活性を阻害し、Ａベータ産生を阻害し、Ａベータ沈着を阻害し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療上有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日である。経口用量は、約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口用量は、約５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は１つの投与量から始めてよいが、投与量は、患者の状態が変化するにつれて経時的に変動することがあることは理解されるであろう。
【０２１４】
また、本発明の化合物は、ナノ結晶分散製剤として有利に送達することができる。そのような製剤の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散液及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶製剤は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより大きくする。
【０２１５】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポＩＭ、ＳＣ、又はデポＳＣによって投与することができる。非経口投与する場合、約０．５から約１００ｍｇ／日、好ましくは約５から約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポ製剤が１月に１回又は２週間に１回注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日とするか、毎月の投与量を約１５ｍｇから約１，５００ｍｇとすべきである。一つにはアルツハイマー病患者が健忘性であるとう理由で、非経口剤形がデポ製剤であることが好ましい。
【０２１６】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。舌下で与える場合、本発明の化合物は、１日に１から４回、ＩＭ投与について上記に記載した量を与えるべきである。
【０２１７】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合、適切な剤形は、当業者に知られているように、鼻内噴霧又は乾燥粉末である。鼻腔内投与するための本発明の化合物の用量は、ＩＭ投与について上記に記載した量である。
【０２１８】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合、適切な剤形は、当業者に知られているように、非経口剤形とすることができる。くも膜下投与するための本発明の化合物の用量は、ＩＭ投与について上記に記載した量である。
【０２１９】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与すべき本発明の化合物の量を考えると、パッチが好ましい。局所投与する場合、用量は、約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してもよい。当業者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なことは、治療有効量の本発明の化合物が送達されることである。本発明の化合物は、当業者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合、治療有効量は、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。
【０２２０】
本発明の化合物は、当業者に知られているように、埋込錠によって投与することができる。本発明の化合物を埋込錠によって投与する場合、治療有効量は、デポ投与について上記に記載した量である。
【０２２１】
ここまでの本発明は、本発明の新たな化合物、及び本発明の化合物を用いる新たな方法である。本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えれば、当業者は、適切な剤形を調製及び投与する方法が分かるであろう。
【０２２２】
疾患を予防するかＭＣＩ（軽度認知障害）患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへ進行すると思われる患者においてアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療又は予防するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、本発明の化合物は、上記と同様な方法で、同様な投与経路により、同様な薬剤剤形を用い、かつ同様な投与スケジュールで用いられる。
【０２２３】
本発明の化合物は、お互いに、又は上に列挙した状態を治療若しくは予防するために使用される他の治療剤又は手法と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤又は手法には、タクリン（コグネックス（登録商標）として市販されているテトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤などの抗炎症剤；ビタミンＥ及びギンコライドなどの抗酸化剤；例えば、Ａベータペプチドによる免疫化又は抗Ａベータペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；並びにセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５７巻、４５４ページ、２０００年）、及び他の将来の向神経剤などの直接又は間接的な向神経剤が含まれる。
【０２２４】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−グリコプロテン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｎ）（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤と共に用いることができる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用法は、当業者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５３巻、４５９５〜４６０２ページ、１９９３年；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２巻、７〜１２ページ、１９９６年；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６巻、４１７１〜４１７９ページ、１９９６年；国際公告ＷＯ９９／６４００１及び同ＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なことは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中レベルが、Ｐ−ｇｐに本発明の化合物の脳血中レベルを低下させないようにする効果を発揮するようなレベルであるということである。そのために、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同時に、同一又は異なる投与経路により、又は異なった時間に投与することができる。重要なことは、投与の時間ではなく、有効な血中レベルのＰ−ｇｐ阻害剤を有することである。
【０２２５】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２，９１８又は他のステロイドが含まれる。同一の機能をする薬剤がさらに見いだされるはずであることを理解すべきである。
【０２２６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭデポ、ＳＱ、ＳＱデポ）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、くも膜下投与することができ、かつ埋込錠によって投与することもできる。
【０２２７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤の治療有効量は、約０．１から約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日に約０．１から約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者は１つの投与量から始めてよいが、投与量は、患者の状態が変化するにつれて経時的に変えなければならないことがあることは理解されるであろう。
【０２２８】
経口投与する場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当業者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに液剤、懸濁剤、及びエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日に１回又は２回投与すれば済むように、徐放性タイプであることが好ましい。経口剤形は、１日１から４回患者に投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日３回以下の回数、より好ましくは１日に１又は２回投与することが好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形で投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１又は２回の投与が可能な徐放性形態であることが好ましい。どのような経口剤形を用いるにしても、Ｐ−ｇｐ阻害剤が胃の酸性環境から守られるように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当業者によく知られている。さらに、酸性の胃から守るためにそれぞれがコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当業者によく知られている。
【０２２９】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口投与することができる。非経口投与する場合、ＩＶ、ＩＭ、デポＩＭ、ＳＱ、デポＳＱで投与することができる。
【０２３０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することができる。舌下で与える場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に１から４回、ＩＭ投与と同様の量で与えるべきである。
【０２３１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することができる。この投与経路で与える場合、適切な剤形は、当業者に知られているように、鼻内噴霧又は乾燥粉末である。鼻腔内投与するためのＰ−ｇｐ阻害剤の用量は、ＩＭ投与の場合と同様である。
【０２３２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することができる。この投与経路で与える場合、適切な剤形は、当業者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０２３３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することができる。この投与経路で与える場合、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤の量を考えると、パッチが好ましい。しかしながら、パッチによって送達できる量は限られる。したがって、２個以上のパッチが必要なことがある。当業者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なことは、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることである。
【０２３４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当業者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。
【０２３５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当業者に知られているように、埋込錠によって投与することができる。
【０２３６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与するには、投与経路又は剤形に関して新規なことはない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形を考えれば、当業者は、Ｐ−ｇｐ阻害剤についての適切な剤形を調製する方法が分かるであろう。
【０２３７】
投与を行う当技術分野の医師によく知られているように、正確な用量及び投与回数は、投与される本発明の特定の化合物、治療されている特定の状態、治療されている状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、一般健康状態、及び患者が服用する可能性のある他の薬物に応じて異なることは当業者にとって明らかであろう。
【０２３８】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム、若しくはその変異体に番号付けされたＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１若しくはＡＰＰ７７０などの異なるアイソフォーム、それらの変異体の対応する部位（「ベータセクレターゼ部位」と呼ばれることもある）におけるＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に縛られたいとは思わないが、ベータセクレターゼ活性の阻害はベータアミロイドペプチド（Ａベータ）の産生を阻害すると考えられている。ベータセクレターゼ切断部位における切断をもたらすのに通常は十分である条件下、ベータセクレターゼ酵素の存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析することによる様々な阻害アッセイの１つで阻害活性が立証される。未処置又は不活性対照と比較したベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰ切断の減少は、阻害活性と相関関係がある。本発明の化合物の有効性を立証するのに用いることができるアッセイ系が知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第５，７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０２３９】
天然、変異、及び／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、及び／又は合成酵素、並びに試験化合物を用い、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにおいてベータセクレターゼの酵素活性及びＡベータの産生を分析することができる。この分析は、自然、変異、及び／又は合成ＡＰＰ並びに酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、自然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを必要とするか、基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用することがある。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ又は色素原性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１つ又は複数の切断産物を分析することにより検出することができる。反応系におけるベータセクレターゼ媒介性切断が阻害化合物なしで観察及び測定される場合に、対照と比較して産生するベータセクレターゼ切断産物の量を低下させる能力を有する化合物として阻害化合物を判定する。
【０２４０】
ベータセクレターゼ
様々な形のベータセクレターゼ酵素が知られており、酵素活性のアッセイ及び酵素活性の阻害に利用可能かつ有用である。これらには、自然、組み換え、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトベータセクレターゼは、ベータ部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びメマプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献出版物（Ｈｕｓｓａｉｎ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１４巻、４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８６巻、７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、５３３〜５３７ページ、１９９９年、；Ｓｉｎｈａ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０巻、５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ他、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、９７巻、１４５６〜１４６０ページ、２０００年）において特徴が明らかにされている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。ベータセクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組み換え酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０２４１】
好ましい化合物は、５０マイクロモル未満の濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度においてベータセクレターゼ酵素活性の５０％を阻害するのに有効である。
【０２４２】
ＡＰＰ基質
ＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断の阻害を立証するアッセイは、Ｋａｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、３２５巻、７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５個のアミノ酸の「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ他、Ｎａｔｕｒｅ、３３１巻、５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０個のアミノ酸のアイソタイプ、及びスウェーデン変異（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異（Ｖ７１７６Ｆ）、及びその他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用することができる。知られている様々な変異についての総説としては、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙ、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．、１巻、２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。その他の基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰの断片、及びベータセクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の変異型、例えばＳＷが含まれる。
【０２４３】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのベータセクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組み換え若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドには、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したベータセクレターゼ切断部位が含まれることが好ましい。このような部位には、例えば、抗体結合のための抗原性エピトープ、標識若しくは他の検出部分、結合基質などが含まれる。
【０２４４】
抗体
ＡＰＰ切断に特有の産物は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ他、Ｎｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．、２４９巻、２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されている様々な抗体を用いるイムノアッセイによって測定することができる。Ａベータを検出するのに使用される抗体には、例えば、Ａベータペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；それぞれヒトＡベータ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔａｔｅｎ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）；及び米国特許第５，５９３，８４６号に記載されているように、ベータアミロイドペプチドの結合領域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰの残基５９１から５９６の合成ペプチドに対して産生される抗体及びスウェーデン変異の５９０〜５９６に対して産生されるＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０２４５】
アッセイ系
ベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰ切断を測定するアッセイは、当技術分野でよく知られている。例示的アッセイは、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０２４６】
無細胞アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を立証するために用いることができる例示的アッセイは、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、無細胞インキュベーション、又はベータセクレターゼを発現する細胞及びベータセクレターゼ切断部位を有するＡＰＰ基質を用いる細胞インキュベーションで行うことができる。
【０２４７】
酵素の切断活性に適しているインキュベーション条件下、ベータセクレターゼ酵素、その断片、又はベータセクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのベータセクレターゼ切断部位を切断するのに有効な合成若しくは組み換えポリペプチド変異体の存在下で、ＡＰＰのベータセクレターゼ切断部位を含むＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列：ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組み換え若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質には、基質ペプチド及びペプチド又はそのベータセクレターゼ切断産物の精製又は検出を容易にするための修飾を含む融合タンパク質又はペプチドであってもよい誘導体が場合により含まれる。修飾には、抗体結合で知られている抗原性エピトープの挿入；標識又は検出可能部分の連結、結合基質の連結などが含まれる。
【０２４８】
無細胞ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイに適しているインキュベーション条件には、例えば：約２００ナノモルから１０マイクロモルの基質、約１０から２００ピコモルの酵素、及び約０．１ナノモルから１０マイクロモルの阻害化合物、水溶液中、ｐＨ４〜７付近、約３７℃、約１０分間から３時間が含まれる。これらのインキュベーション条件は例示に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要求に応じて変更することができる。特定のアッセイ成分についてのインキュベーション条件の最適化は、使用する特定のベータセクレターゼ酵素及びその至適ｐＨ、アッセイで使用する可能性のある追加の酵素及び／又はマーカーなどについて説明すべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、必要以上の実験は必要ないはずである。
【０２４９】
アッセイの１つは、ＡＰＰ−ＳＷのＣ末端にある１２５個のアミノ酸と融合したマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）を有する融合ペプチドを利用する。ＭＢＰ部分は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上に捕捉される。ベータセクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、ベータセクレターゼ切断部位において基質が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析することができる。このようなイムノアッセイの１つは、例えば、抗体ＳＷ１９２を用い、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端において露出される独特なエピトープを検出する。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０２５０】
細胞アッセイ
多くの細胞ベースのアッセイを用い、ベータセクレターゼ活性及び／又はＡベータを遊離させるＡＰＰのプロセシングを分析することができる。細胞内及び本発明の化合物阻害剤の存在下又は非存在下におけるＡＰＰ基質のベータセクレターゼ酵素との接触を用い、化合物のベータセクレターゼ阻害活性を立証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイは、非阻害対照に比べ、酵素活性の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の阻害をもたらすことが好ましい。
【０２５１】
一実施形態では、ベータセクレターゼを自然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞を改変し、前述の組み換えベータセクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞内で発現させることが好ましい。ＡＰＰ、変異型若しくは突然変異型ＡＰＰを自然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異型若しくは変異型ＡＰＰ、組み換え若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、ベータセクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換された細胞を使用することができるが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものとする。
【０２５２】
ＡＰＰからＡベータへ正常にプロセシングするヒト細胞系は、本発明の化合物の阻害活性をアッセイするための手段を提供する。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）などのイムノアッセイによって、Ａベータ及び／又は他の切断産物の産生及び培地中への遊離を測定することができる。
【０２５３】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性ベータセクレターゼを発現する細胞をインキュベートし、対照と比較した酵素活性の阻害を立証することができる。ベータセクレターゼの活性は、ＡＰＰ基質の１又は複数の切断産物を分析することによって測定することができる。例えば、基質ＡＰＰに対するベータセクレターゼ活性の阻害は、Ａベータなどの特異的ベータセクレターゼ誘発性ＡＰＰ切断産物の遊離を減少させることが予想されるであろう。
【０２５４】
神経細胞と非神経細胞は共にＡベータをプロセシングし遊離させるが、内因性ベータセクレターゼ活性のレベルは低く、ＥＩＡによって検出することが困難なことが多い。したがって、ベータセクレターゼ活性が強化され、ＡＰＰのＡベータへのプロセシングが強化され、かつ／又はＡベータの産生が強化されていることが知られている細胞タイプの使用が好ましい。例えば、スウェーデン変異型のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）；ＡＰＰ−ＫＫ；又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫによる細胞の形質移入により、ベータセクレターゼ活性が強化され容易に測定することができる量のＡベータを産生する細胞が得られる。
【０２５５】
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質上の切断部位におけるベータセクレターゼ酵素活性に適している条件下、培地中でＡＰＰ及びベータセクレターゼを発現する細胞をインキュベートする。細胞を化合物阻害剤に曝露すると、培地中に遊離するＡベータの量及び／又は細胞溶解物中のＡＰＰのＣＴＦ９９断片の量が対照に比べて減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、前述のように、特異的な抗体との免疫反応によって分析することができる。
【０２５６】
ベータセクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、一次ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである一次トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰ、例えばＡＰＰ−ＳＷを発現する安定な２９３細胞系などの他の細胞が含まれる。
【０２５７】
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
様々な動物モデルを用い、上述のように、ベータセクレターゼ活性及び／又はＡベータを遊離させるＡＰＰのプロセシングを分析することができる。例えば、ＡＰＰ基質及びベータセクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を用い、本発明の化合物の阻害活性を立証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、及び同第５，８１１，６３３号、並びにＧａｎｅｓ他、Ｎａｔｕｒｅ、３７３巻、５２３ページ、１９９５年には、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理学に関連する特徴を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスへの本発明の化合物阻害剤の投与は、化合物の阻害活性を立証するための代替方法となる。また、薬剤として有効な担体中の化合物を、標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与することが好ましい。
【０２５８】
これらの動物では、ベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断及びＡベータ遊離の阻害は、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中で切断断片を測定することによって分析することができる。Ａベータ沈着物又はＡベータ斑について脳組織を分析することが好ましい。
【０２５９】
本発明の阻害化合物の存在下、及びＡＰＰの酵素媒介性切断及び／又は基質からのＡベータの遊離を可能にするのに十分な条件下でＡＰＰ基質をベータセクレターゼ酵素に接触させると、本発明の化合物は、ベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断を軽減するのに有効であり、かつ／又は遊離するＡベータの量を減少させるのに有効である。このような接触が、例えば上述のように、動物モデルへの本発明の阻害化合物の投与である場合、化合物は、動物の脳組織におけるＡベータ沈着を軽減し、ベータアミロイド斑の数及び／又は大きさを低減するのに有効である。そのような投与がヒト対象に対する場合、化合物は、Ａベータの量の増加を特徴とする疾患の進行を阻害する又は遅くする、ＡＤの進行を遅くする、かつ／又は疾患のリスクのある患者においてＡＤの発症又は発現を予防するのに有効である。
【０２６０】
定義／略語
以下の略語／定義は、本明細書では互換的に使用する。
【０２６１】
温度はすべて摂氏温度（℃）である。
【０２６２】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【０２６３】
ｐｓｉは、ポンド／ｉｎ２を指す（１ｐｓｉ＝６．９ｋＰａ）。
【０２６４】
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【０２６５】
ＴＨＦは、テオラヒドロフランを指す。
【０２６６】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。
【０２６７】
ＥＤＣは、エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
【０２６８】
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指す。
【０２６９】
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを指す。
【０２７０】
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
【０２７１】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
【０２７２】
ＢＯＣは、１，１−ジメチルエトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を指す。
【０２７３】
ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−フェニルを指す。
【０２７４】
ＦＭＯＣは、炭酸９−フルオレニルメチルを指す。
【０２７５】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ３−ＣＯＯＨを指す。
【０２７６】
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールを指す。
【０２７７】
食塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
【０２７８】
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は、化合物の精製／分離を指し、（支持体、溶離液）と表示する。適切な分画をプールして濃縮すると所望の化合物が得られることは理解されるであろう。
【０２７９】
ＣＭＲは、Ｃ−１３磁気共鳴分光法を指し、化学シフトは、ＴＭＳからの低磁場方向へのｐｐｍ（δ）で報告される。
【０２８０】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法を指し、化学シフトは、ＴＭＳからの低磁場方向へのｐｐｍ（ｄ）で報告される。
【０２８１】
ＩＲは、赤外分光法を指す。
【０２８２】
−フェニルは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）を指す。
【０２８３】
ＭＳは、質量分析を指し、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ、又は質量／電荷単位と表示する。ＭＨ＋は、親陽イオンと水素原子である。ＥＩは、電子衝撃を指す。ＣＩは、化学イオン化を指す。ＦＡＢは、高速原子衝撃を指す。
【０２８４】
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析を指す。
【０２８５】
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
【０２８６】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関して、患者には薬理学的／毒物学的な観点から許容され、製薬化学者には物理的／化学的観点から許容される特性及び／又は物質を指す。
【０２８７】
溶媒の組合せが使用される場合、使用される溶媒の比率は、体積／体積（ｖ／ｖ）である。
【０２８８】
溶媒中の固体の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固体の比率は、重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【０２８９】
ＢＯＰは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムを指す。
【０２９０】
ＴＢＤＭＳＣＩは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを指す。
【０２９１】
ＴＢＤＭＳＯＴｆは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エステルを指す。
【０２９２】
トリソミー２１は、ダウン症候群を指す。
【０２９３】
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、例えば米国特許第５，７６６，８４６号に開示されているような、ＡＰＰの変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含むいずれかのＡＰＰポリペプチドと定義される。
【０２９４】
Ａベータ、アミロイドベータペプチドは、ＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断の結果として生じ、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、かつベータセクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸びているいずれかのペプチドと定義される。
【０２９５】
ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、Ａベータのアミノ末端側の縁におけるＡＰＰの切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトベータセクレターゼは、例えば、ＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２９６】
「薬剤として許容可能」とは、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関して、患者には薬理学的／毒物学的な観点から許容され、製薬化学者には物理的／化学的観点から許容される特性及び／又は物質を指す。
【０２９７】
治療有効量は、治療されている疾患の少なくとも１つの症状を低減又は軽減する、或いは疾患の１つ又は複数の臨床マーカー又は症状の発症を低減又は遅らせるのに有効な量と定義される。
【０２９８】
本発明は、ベータセクレターゼ酵素活性及びＡベータペプチド産生を阻害するための化合物、組成物、及び方法を提供する。ベータセクレターゼ酵素活性の阻害は、ＡＰＰからのＡベータの産生を阻止又は低減し、脳におけるベータアミロイド沈着物の生成を減少又は消失させる。
【０２９９】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学用語及び技術用語はすべて、本発明が属する当業者に一般に理解されているものと同様の意味を有する。本出願、特許を含むすべての論文及び参考文献における開示を参照により本明細書に組み込む。
【０３００】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例に記載される特定の手順に本発明の範囲又は精神を限定していると解釈すべきではない。
【０３０１】
出発材料及び様々な中間体は、商業ソースから入手し、市販の有機化合物から調製し、又はよく知られている合成方法を用いて調製することができる。
【実施例】
【０３０２】
合成
実施例Ａ
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン（１）
ステップ１：１−アリルオキシ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼンの調製
【０３０３】
【化３５】
アリルアルコール（８．９ｇ、０．１５４ｍｏｌ）のＤＭＡ（４００ｍｌ）溶液に、室温（ｒ．ｔ．）でＮａＨ（６０％油分散）（６．４ｇ、０．１６０ｍｏｌ）を少量ずつ加える。混合物をｒ．ｔ．で１．５時間撹拌し、続いて３，５−ジフルオロブロモベンゼン（１７．９ｍｌ、３０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応混合物をｒ．ｔ．で一夜撹拌する。水１５００ｍｌを加えることにより反応をクエンチし、エーテル（４×３００ｍｌ）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し減圧で濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン、ｒｆ．＝０．３）後に無色の油２４．６ｇ（６９％）が得られる。
元素分析 Ｃ９Ｈ８ＢｒＦＯとしての計算値：Ｃ、４６．７８；Ｈ、３．４９。実測値：Ｃ、４６．１８；Ｈ、３．４５。Ｃ９Ｈ８ＯＦＢｒとしての計算質量：２２９．９７。Ｃ９Ｈ８ＯＦＢｒとしての実測質量：（ＯＡＭＳ）ＥＳ−：１８９．０（Ｍ−アリル）。
【０３０４】
ステップ２：［１−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３０５】
【化３６】
Ｎ２中、炎で乾燥したフラスコにＲｉｅｋｅ（登録商標）Ｍｇ（５．３５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。この懸濁液に、１−アリルオキシ−３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（１．２１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。グリニャール試薬が完全に生成したら、注射器により、それをＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（３３．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１ｍＬ）に−３０℃において加える。３０分後、２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アジリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＶ）（０．５０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液を注射器により加え、反応混合物を−１０℃までゆっくりと温め、２時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ１００ｍＬで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の油１．１１ｇ（１００％）が得られる。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かし、５０℃においてＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂（８当量）で処理する。２時間後、混合物を濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで交互に（３×）洗う。次いで、ＭｅＯＨに溶かした７Ｎ ＮＨ３で樹脂を処理し、濾液を真空中で濃縮すると、粗製のアミノ−ジオールが得られる。アミノ−ジオールをＴＨＦに溶かし（０．２Ｍ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（０．９９当量）を加える。反応後、フラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により無色の油としてＢｏｃ保護アミノ−ジオールが得られる。Ｃ１８Ｈ２６ＦＮＯ５としての計算質量：３５５．１８。Ｃ１８Ｈ２６ＦＮＯ５としての実測質量：（ＯＡＭＳ）ＥＳ＋：２５６．２（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０３０６】
ステップ３：［２−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３０７】
【化３７】
Ｂｏｃ保護アミノ−ジオール（４．６０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、オルト酢酸トリメチル（１．６９ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３２．６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．で４５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、白色の固体が得られる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、続いてＴＥＡ（１８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及び臭化アセチル（０．９９ｍＬ、１２．２２ｍｍｏｌ）を加える。４５分後、ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。得られる残渣を２０％ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶かし、続いて０℃においてＫＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（２．２５Ｍ）に加える。反応が完結したら混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、白色の固体としてエポキシドが得られる。Ｃ１８Ｈ２４ＦＮＯ４＋Ｈ１としての計算質量：３３８．１７６７。Ｃ１８Ｈ２６ＦＮＯ４＋Ｈ１としての正確な質量：３３８．１７６８。
【０３０８】
ステップ４：［４−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【０３０９】
【化３８】
ステップ３からのエポキシド（１．７９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍｌ）溶液に、Ｎ２中、撹拌しながらｍ−エチルベンジルアミン（３．６ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）を加える。反応が完結したら混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び溶かし、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で中和し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機層を濾過し、次いで真空中で濃縮すると、白色の固体（２．５５ｇ）が得られる。アミン残渣をＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶かし、続いて０℃においてＴＥＡ（０．９０ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（０．８０ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を加える。完了したら、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、白色の固体（３．０５ｇ、収率９３％）が得られる。Ｃ３５Ｈ４３ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ１としての計算質量：６０７．３１８３。Ｃ３５Ｈ４３ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ１としての正確な質量：６０７．３１９５。
【０３１０】
ステップ５：｛４−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−［４−（アリル−プロピル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【０３１１】
【化３９】
［４−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．８４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を調製し、１時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮すると、白色の固体（２．１２ｇ）が得られる。４−（アリル−プロピル−カルバモイル）−酪酸（０．０６０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を調製し、これにＥＤＣ（０．７４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．５２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＮ２中、撹拌しながら加えることによってペプチドカップリングを行う。この溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かしたＴＥＡ（１．４３ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸１−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−［ベンジルオキシカルボニル−（３−エチル−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル−アンモニウム（１．５９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加える。反応が完結したら混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、次いで１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３、次いで０．５Ｎ ＮａＯＨで中和し、活性炭で処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の油が得られる。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行う。Ｃ４１Ｈ５２ＦＮ３Ｏ６＋Ｈ１としての計算質量：７０２．３９１８。Ｃ４１Ｈ５２ＦＮ３Ｏ６＋Ｈ１としての正確な質量：７０２．３９１６。
【０３１２】
ステップ６：１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３１３】
【化４０】
Ｎ２のグローブバッグ内で、トリシクロヘキシルホスフィン［１，２−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン−［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド］（２．３８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を炎で乾燥したフラスコ中に量りとる。これに、注射器によりＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び注射器により｛４−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−［４−（アリル−プロピル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を４５℃において１時間還流し、真空中で濃縮し、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる円形クロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として生成物が得られる（１３６ｍｇ、収率７０％）。アルケン材料６０ｍｇをＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶かし、続いてＮＨ４ＯＡｃ（０．００３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１０重量％Ｐｄ／Ｃ１０ｍｇを加える。混合物にＨ２をパージし、風船圧で６時間、Ｈ２雰囲気中に維持する。反応物をセライトで濾過し、減圧で濃縮すると透明な油が得られる。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＤＯＷＥＸ（登録商標）ＳＢＲ（−ＯＨ）樹脂で２０分間処理する。濾過により樹脂を除き、濾液を減圧下に濃縮すると、灰色がかった白色の粉末が得られる。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＋としての計算値５４２．３３９４、実測値５４２．３３９３。
【０３１４】
実施例Ｂ
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン（２）
ステップ１：４−（３−アロキシ（ａｌｌｏｘｙ）−５−フルオロ−ペニ（ｐｅｈｎｙ））−３−アミノ−ブタン−１，２−ジオールの調製
【０３１５】
【化４１】
乾燥した５００ｍｌの３頸フラスコにＲｉｅｋｅ（登録商標）マグネシウム（２．５ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を１１５ｍｌのＴＨＦ懸濁液として加える。１−アロキシ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン（２３．２ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を０．５ｍｌずつ加え、反応混合物のわずかな温度上昇を維持する。臭化物の添加が終了したら、注射器により、−３０℃においてＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（１．６ｇ、０．００８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液にグリニャール試薬溶液を移す。混合物を３０分間−３０℃に保ち、続いてＢｏｃ−アジリジンＸＩＶ（９．６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦ溶液として加える。ＬＣ／ＭＳが完全な反応を示すまで、２．５時間にわたり反応混合物を自然に温める。水性ＮＨ４Ｃｌで反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮すると、白色の固体９．６ｇ（６１％）が得られる。所望のアミノジオールは、白色の固体（３．０ｇ、０．００８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に溶かし、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｘ２−４００イオン交換樹脂（１２．６ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を加え、懸濁液を５０℃まで加熱することによって得られる。３．５時間後、混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、濾過によって樹脂を集め、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。次いで、ＭｅＯＨに溶かした７Ｎ ＮＨ３で樹脂を処理する（３×４０ｍｌ）。アンモニア濾液を集め、減圧で濃縮すると、無色のガラス状物質１．９ｇが得られる。ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ３＋Ｈ＋としての計算値２５６．１３４９。実測値：２５６．１３４０。
【０３１６】
ステップ２：ペンタン二酸［１−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−アミド アリル−プロピル−アミドの調製
【０３１７】
【化４２】
４−（アリル−プロピル−カルバモイル）−酪酸（０．５５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（０．５８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．４１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．において加える。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌し、続いて４−（３−アロキシ−５−フルオロ−ペニ）−３−アミノ−ブタン−１，２−ジオール（０．６０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×３０ｍｌ）、０．５Ｍ ＮａＯＨ（１×３０ｍｌ）及び食塩水（１×３０ｍｌ）で洗浄する。ＨＣｌ洗液をＥｔＯＡｃ２０ｍｌでさらに抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮すると、僅かに黄色の油０．８５ｇ（８１％）が得られる。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５＋Ｈ＋としての計算値４５１．２６０８、実測値４５１．２６１８。
【０３１８】
ステップ３：ペンタン二酸［２−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−（２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチル］−アミド アリル−プロピル−アミドの調製
【０３１９】
【化４３】
ジオール（０．８５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３２ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、ホスゲン（１．５ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液をｒ．ｔ．において加える。反応混合物をｒ．ｔ．で６４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍｌ）及び食塩水（１×２５ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮すると、ＥｔＯＡｃ（ｒｆ＝０．２４）によるフラッシュクロマトグラフィー後に琥珀色の油０．３９０ｇ（アミノジオールから全体で４３％）が得られる。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ＋としての計算値４７７．２４０１、実測値４７７．２４１７。
【０３２０】
ステップ４：１８−フルオロ−１４−（２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３２１】
【化４４】
トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリドの２つの別々な脱気ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）溶液を、各々脱気ＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌに溶かしたステップ３の上記ジ−アリル化合物（各々０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理する。各反応混合物をｒ．ｔ．で２．５時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳは、出発材料の完全な消費を示す。２つの反応物を合わせて減圧で濃縮すると、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（ｒｆ＝０．１２）によるフラッシュクロマトグラフィー後に灰色の粉末０．２６０ｇが得られる。得られた材料をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶かし、０℃まで冷却し、続いてＰｄ／Ｃ（０．０６０ｇ、１０重量％炭素）を加える。反応混合物にＨ２をパージし、１．５時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳは、完全な反応を示す。反応混合物をセライトで濾過し、減圧で濃縮すると、円形クロマトグラフィー５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（ｒｆ＝０．１５）後に灰色がかった白色の泡０．２３０ｇ（６３％）が得られる。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ＋としての計算値４５１．２２４４、実測値４５１．２２４０。
【０３２２】
ステップ５：１４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３２３】
【化４５】
環状炭酸エステルのジオキサン／ＭｅＯＨ（３：１）溶液（４ｍｌ）に、０．５Ｍ ＮａＯＨ１．３ｍｌを０℃において加える。混合物を０℃において２５分間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳは、出発材料の完全な消費を示す。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１×２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍｌ）及び食塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮すると、白色の固体が得られる。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５＋Ｈ＋としての計算値４２５．２４５１、実測値４２５．２４３３。
【０３２４】
ステップ６：１８−フルオロ−１４−オキシラニル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３２５】
【化４６】
ジオール（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）溶液（１ｍｌ）に、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−イミダゾール（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃において加え、混合物を１時間かけてｒ．ｔ．まで温める。次いで、反応物を０℃まで冷却し、続いてＫＯｔ−Ｂｕ（０．２９０ｍｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。冷浴を取り外し、ｒ．ｔ．において１．５時間撹拌を続ける。２０％クエン酸（１５ｍｌ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮すると、透明なガラス状物質が得られる。Ｃ２２Ｈ３１ＦＮＯ４としての式量計算値４０６．４９、実測イオン（ＥＳ＋）４０７．０。粗製のエポキシドを別のロットと合わせ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３によるフラッシュクロマトグラフィーにより純度９０％（ＨＰＬＣ）まで精製する。次いで、そのエポキシドを次のステップに進める。
【０３２６】
ステップ７：１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３２７】
【化４７】
エポキシド（０．０３５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミン・ＨＣｌ（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１ｍｌ）混合物を１５時間、７０℃まで加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（２×５ｍｌ）及び食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で濃縮すると、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３；ｒｆ＝０．５）後に透明な油０．０１５ｇ（４３％）が得られる。Ｃ３３Ｈ４６ＦＮ３Ｏ４としての式量計算値５６７．７５、実測イオン（ＥＳ＋）５６８．０。
【０３２８】
上記の化合物１及び２を表１に示す。チャートＡ〜Ｄで概説し、実施例Ａ及びＢに記載した手順に基本的に従って調製される化合物３〜１４５も以下の表１に示す。
【０３２９】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
【表１−１０】
【表１−１１】
【表１−１２】
【表１−１３】
【表１−１４】
【表１−１５】
【表１−１６】
【表１−１７】
【表１−１８】
【表１−１９】
【表１−２０】
【表１−２１】
【表１−２２】
【表１−２３】
【表１−２４】
【表１−２５】
【表１−２６】
【表１−２７】
【表１−２８】
【０３３０】
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを用いることにより、阻害活性について本発明の化合物を分析する。このアッセイは、未処置対照と比較して化合物をアッセイすることにより、モデルＡＰＰ基質であるＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷのベータセクレターゼ切断の相対的阻害を測定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に見いだすことができる。手短に言えば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）及びスウェーデン変異ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端にある１２５個のアミノ酸から形成される融合タンパク質である。ベータセクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０巻、５３７〜５４０ページ、１９９９年に記載されているヒト脳組織に由来するか、完全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組み換えによって製造され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組み換えｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製することができる。
【０３３１】
酵素の阻害は、例えば、酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。例示的ＥＬＩＳＡの１つは、抗ＭＢＰ捕捉抗体を用いており、この抗体を、予めコーティングされブロックされた９６ウェルの高結合プレート上に沈着させ、続いて、希釈した酵素反応上清と共にインキュベートし、特異的なレポーター抗体、例えばビオチン化抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新たなＳＷ−１９２抗体陽性エピトープを露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位におけるＬｅｕ５９６の次の切断を検出するに過ぎない。
【０３３２】
具体的なアッセイ手順：
１試験化合物につき９６プレートの１列において、１：１希釈シリーズで６点濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に化合物を希釈する。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１０ミリモルの保存溶液を作製する。この保存溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、６点希釈曲線の最高点における最終化合物濃度２００ｍＭを得る。５２ミリモルのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５の１９０マイクロリットルが予め添加されている対応するＶ底プレートの列Ｃ上の２つのウェルの各々に各希釈物（１０）マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物プレートを遠心沈殿させ、沈殿物をペレット化し、２０マイクロリットル／ウェルを対応する平底プレートに移し、これに氷冷した酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たりＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質２．５マイクロリットル、酵素０．０３マイクロリットル、及び氷冷した０．０９％ＴＸ１００ ２４．５マイクロリットル）３０マイクロリットルを加える。曲線最高点における２００マイクロモル化合物の最終反応混合物は、５％ＤＭＳＯ、２０ミリモルのＮａＡｃ、０．０６％ＴＸ１００、ｐＨ４．５に溶けている。
【０３３３】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させる。３７℃で９０分後、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈液を加えて反応を停止させ、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈液を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコーティングされた捕捉用ＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移す。この反応物を４℃で一夜インキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、続いてストレプトアビジン−ＡＰコンジュゲート及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後にＥＬＩＳＡを展開する。蛍光プレートリーダーでシグナルを読み取る。
【０３３４】
化合物を加えていない対照ウェルにおける酵素反応シグナルと比較して、検出されたシグナルの５０％低下を示した化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出することにより、化合物の相対的阻害能力を決定する。このアッセイでは、本発明の化合物は、５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０３３５】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を利用する無細胞阻害アッセイ
ベータセクレターゼによって切断することができ、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させることによって蛍光を発する合成ＡＰＰ基質を用い、本発明の阻害化合物の存在下又は非存在下でベータセクレターゼ活性をアッセイする。有用な基質には、以下の基質が含まれる。
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］
【０３３６】
予めブロックされた低親和性の黒色プレート（３８４ウェル）中、３７℃で３０分間、酵素（０．１ナノモル）及び試験化合物（０．００１〜１００マイクロモル）をインキュベートする。１５０ミリモルの基質を加えて１ウェル当たり３０マイクロリットルの最終容積にすることによって反応を開始する。最終アッセイ条件は、０．００１〜１００マイクロモルの化合物阻害剤、０．１モルの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ナノモルの基質、０．１ナノモルの可溶性ベータセクレターゼ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び２％ＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度のイムノピュア（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えることにより反応を停止させる。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を用いて蛍光偏光を測定する。ベータセクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断された場合に生じる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は非存在下におけるインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のベータセクレターゼ酵素による切断の特異的阻害を明らかにする。このアッセイでは、本発明の化合物は、５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０３３７】
実施例Ｃ
ベータセクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのベータセクレターゼ切断部位を含む合成基質を用い、例えば、公告されているＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いてベータセクレターゼ活性をアッセイする。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準品は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０３３８】
手短に言うと、このアッセイでは、ビオチンがカップリングされた合成基質を約０から約２００マイクロモルの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０マイクロモルの基質濃度が好ましい。ＤＭＳＯで希釈した化合物を反応混合物に加え、５％の最終ＤＭＳＯ濃度とする。対照も、５％の最終ＤＭＳＯ濃度を含有している。反応物中のベータセクレターゼ酵素の濃度を変え、希釈後に、約１２５から２０００ピコモルのＥＬＩＳＡアッセイの直線範囲を有する生成物濃度を得る。
【０３３９】
また、反応混合物には、２０ミリモルの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％トリトンＸ１００も含まれ、３７℃で約１から３時間インキュベートする。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ナノモルの塩化ナトリウム、９．５１ミリモルのリン酸ナトリウム、７．７ミリモルのアジ化ナトリウム、０．０５％トリトンＸ４０５、６ｇ／リットルウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して反応をクエンチし、次いで切断産物のイムノアッセイのためさらに希釈する。
【０３４０】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによってアッセイすることができる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２がコーティングされたアッセイプレート中、４℃において２４時間、希釈した試料及び標準品をインキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ミリモルの塩化ナトリウム、２５ミリモルのトリス、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）中で洗浄後、製造者の指示に従って、ストレプトアビジン−ＡＰと共に試料をインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、試料をＴＴＢＳ中で洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン−アルカリリン酸との反応は、蛍光による検出を可能にする。ベータセクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物は、対照に比べて基質の切断の減少を示す。
【０３４１】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を用いるアッセイ
知られているベータセクレターゼの切断部位、及び場合により検出可能な蛍光性又は色素原性部分などのタグを組み込む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにそれらの製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従い、検出するべきペプチドに適している高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素原性検出法を用いて検出することができる。
【０３４２】
例えば、そのような１つのペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位は、残基５と６の間である。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位は、残基２６と２７の間である。
【０３４３】
基質のベータセクレターゼ媒介性切断をもたらすのに十分な条件下、ベータセクレターゼの存在下でこれらの合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤の存在下における切断結果を対照の結果と比較すると、化合物の阻害活性の尺度が得られる。
【０３４４】
実施例Ｅ
ベータセクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、ベータセクレターゼ活性の阻害を分析する例示的アッセイは、一般にスウェーデン変異と呼ばれ、Ａベータを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、３６０巻、６７２〜６７４ページ、１９９２年）自然発生の二重突然変異Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２からＡｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１に番号付けされた）を含むＡＰＰ７５１を形質移入されたヒト胚性腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３）を利用している。
【０３４５】
所望の濃度、一般に１０マイクログラム／ｍｌまでの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／非存在下で、細胞をインキュベートする。処理時間の終わりに、例えば、切断断片の分析により、ベータセクレターゼ活性について馴化培地を分析する。Ａベータは、特異的検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析することができる。化合物阻害剤の存在下及び非存在下で酵素活性を測定し、ＡＰＰ基質のベータセクレターゼ媒介性切断の特異的阻害を立証する。
【０３４６】
実施例Ｆ
ＡＤの動物モデルにおけるベータセクレターゼの阻害
様々な動物モデルを用い、ベータセクレターゼ活性の阻害についてスクリーニングすることができる。本発明における動物モデルの例には、マウス、モルモット、イヌなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルであってもよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなどのＡＰＰで変異を発現することがある。非ヒトの哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０３４７】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡベータ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ他、Ｎａｔｕｒｅ、３７３巻、５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているように調製されたＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、４月齢のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中で製剤化した化合物を投与する。マウスに化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与する。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を致死せしめ、分析のために脳を摘出する。
【０３４８】
トランスジェニック動物には、選ばれた投与の様式に適している担体中で製剤化された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、溶剤で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性的、すなわち１日に単回投与又は複数回投与、或いは、慢性的、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間目から始め、選択された動物から脳組織又は脳脊髄液を取得し、例えば、Ａベータ検出に特異的な抗体を用いるイムノアッセイにより、Ａベータを含むＡＰＰ切断ペプチドの存在について分析する。試験期間の終わりに動物を致死せしめ、Ａベータ及び／又はベータアミロイド斑の存在について脳組織又は脳脊髄液を分析する。また、壊死について組織も分析する。
【０３４９】
本発明の化合物阻害剤を投与された動物は、未処置対照に比べ、脳組織又は脳脊髄液中におけるＡベータの減少及び脳組織におけるベータアミロイド斑の減少を示すことが予想される。
【０３５０】
実施例Ｇ
ヒト患者におけるＡベータ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳におけるＡベータの量の増加を示す。ＡＤ患者に、選ばれた投与の様式に適している担体中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日目から始め、例えば１カ月に１回、認知及び記憶テストを行う。
【０３５１】
化合物阻害剤を投与された患者は、１つ又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡベータ；脳又は海馬の容積；脳におけるＡベータ沈着物；脳におけるアミロイド斑；並びに認知及び記憶機能に関するスコアの変化を分析すると、対照の未処置患者と比べ、疾患進行の緩徐化又は安定化を示すことが予想される。
【０３５２】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者におけるＡベータ産生の予防
家族性遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在の認識、及び／又は診断パラメータをモニタすることにより、ＡＤを発症しやすい又は発症するリスクのある患者を識別する。ＡＤを発症しやすい又は発症するリスクがあると識別された患者に、選ばれた投与の様式に適している担体中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日目から始め、例えば１カ月に１回、認知及び記憶テストを行う。
【０３５３】
化合物阻害剤を投与された患者は、１つ又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡベータ；脳又は海馬の容積；脳におけるアミロイド斑；並びに認知及び記憶機能に関するスコアの変化を分析した場合、対照の未処置患者と比べ、疾患進行の緩徐化又は安定化を示すことが予想される。
【０３５４】
次に、本発明並びに本発明を行いかつ使用する方法及びプロセスを、関係するいずれの当業者も本発明を行いかつ使用することができるような十分で、明瞭で、簡潔かつ正確な用語で記載する。上記は、本発明の好ましい実施形態について記載しており、特許請求の範囲に記載の本発明の精神又は範囲を逸脱しないかぎり、変更形態を実施できることは理解されるであろう。発明と見なされる主題を具体的に指摘しかつ明確に主張するため、以下の特許請求の範囲でこの明細書を締めくくる。
【０００１】
本出願は、２００１年６月１２日に出願された米国仮出願番号第６０／２９７，５０５号及び２００１年１１月１９日に出願された同第６０／３３３，０８２号に対し優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、置換環状アミド及びアルツハイマー病の治療に有用であるような化合物に関する。より具体的には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断し、アルツハイマー患者の脳内に見いだされるアミロイド斑の主成分であるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）を産生する酵素であるベータ−セクレターゼを阻害することができるような化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関係のある脳の進行性変性疾患である。ＡＤの臨床像の特徴は、記憶、認知、推理、判断、及び方向感覚の喪失である。疾患が進行するにつれ、複数の認知機能の全体的障害が認められるまで運動、感覚、及び言語能力も影響を受ける。これらの認知喪失は徐々に起きるが、通常は４年から１２年の範囲で重篤な障害及び最終的な死亡につながる。
【０００４】
アルツハイマー病の特徴は、脳内の２つの主要な病理所見である神経原線維変化及びベータアミロイド（又は神経突起）斑であり、これらは主にＡベータとして知られているペプチド断片の凝集体で構成される。ＡＤ患者は、脳内（ベータアミロイド斑）及び脳血管内（ベータアミロイド血管障害）の特徴的なベータアミロイド沈着、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病ばかりでなく他の痴呆誘発性障害でも起きる。剖検により、多数のこれらの病変が、ヒト脳の記憶及び認知にとって重要な領域に一般的に見いだされる。
【０００５】
臨床的にＡＤでない大部分の老人の脳内には、より限られた解剖学的分布でより少数のこれらの病変が見いだされる。また、アミロイド生成性プラーク及び血管のアミロイド血管障害も、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害の患者の脳を特徴づけている。ベータアミロイドは、ＡＤを決定づける特徴であり、現在、疾患の発症における原因前駆体又は要因であると考えられている。認識活動を担う脳の領域におけるＡベータの沈着は、ＡＤの発症における主要因である。ベータアミロイド斑は、主にアミロイドベータペプチド（Ａベータ、ベータＡ４と呼ばれることもある）からなる。Ａベータペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解によって得られ、３９〜４２個のアミノ酸からなる。セクレターゼと呼ばれるいくつかのプロテアーゼは、ＡＰＰのプロセシングに関与している。
【０００６】
ベータセクレターゼによるＡベータペプチドのＮ末端及び１つ又は複数のガンマセクレターゼによるＣ末端におけるＡＰＰの切断は、ベータアミロイド生成経路、すなわち、Ａベータが生成される経路を構成する。アルファセクレターゼによるＡＰＰの切断は、ベータアミロイド斑生成をもたらさない分泌型のＡＰＰであるアルファｓＡＰＰを生成する。この代替経路は、Ａベータペプチドの生成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解性プロセシング断片についての記述は、例えば米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号及び同第５，９４２，４００号に見いだされる。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、ベータ−セクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのプロセシングを担う酵素として同定されている。ベータセクレターゼ酵素は、様々な命名法を用いて開示されており、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びメマプシンが含まれる。例えば、Ｓｉｎｄｈａ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、５３７〜５５４ページ（ｐ５０１）、１９９９年及び公告されているＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
幾通りかの証拠は、ベータアミロイドペプチド（Ａベータ）の進行性脳沈着がＡＤの病因において影響力の大きい役割を果たし、認知症状に数年又は数十年も先行することがあることを示している。例えば、Ｓｅｌｋｏｅ、Ｎｅｕｒｏｎ、６巻、４８７ページ、１９９１年を参照されたい。培養で増殖させたニューロン細胞からのＡベータの放出並びに正常人及びＡＤ患者双方の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡベータの存在が明らかにされた。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ他、Ｎａｔｕｒｅ、３５９巻、３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａベータペプチドは、ベータセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの結果として蓄積するため、この酵素の活性を阻害することがＡＤの治療にとって望ましいということが提案されている。ベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏでのプロセシングは、Ａベータ生成における律速段階であると考えられているため、ＡＤの治療にとっての治療上の標的である。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ、Ｍ．、他、Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．、３巻、１〜１９ページ、１９９７年）を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａベータを産生せず、正常な表現型を示す。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配すると、その子孫は、対照動物に比べ、脳抽出物中のＡベータの量の減少を示す（Ｌｕｏ他、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、４巻、２３１〜２３２ページ、２００１年）。さらに、この証拠は、脳におけるベータセクレターゼ活性の阻害及びＡベータの減少がＡＤ及び他のベータアミロイド障害を治療するための治療法を提供するという提案を裏付けている。
【００１１】
現在のところは、アルツハイマー病の進行を停止させる、予防する、又は逆転させるために有効な治療は存在しない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせる、及び／またそもそもアルツハイマー病を予防することができる薬剤が早急に必要とされている。
【００１２】
ベータセクレターゼの有効な阻害剤であり、ＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断を阻害し、Ａベータ生成の有効な阻害剤である、及び／又はアミロイドベータ沈着物又はプラークを減少させるのに有効である化合物が、ＡＤなどの、アミロイドベータ沈着物又はプラークを特徴とする疾患の治療及び予防には必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【００１４】
【化１】
Ｕは、下式であり；
【００１５】
【化２】
Ｊは、−−−が結合でない場合には−ＣＨ２ＯＨ若しくは−ＮＨ−Ｒｃであり、又は−−−が結合である場合には存在せず；
Ｇは、−−−が結合でない場合にはＯＨであり、又は−−−が結合である場合には−Ｏ−であり；
ｎは、０〜６であり；
Ａ、Ｂ、Ｙは、同一又は異なって、
−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；又は
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；又は下式
【００１６】
【化３】
ｑは、０又は１であり；及び
「ｅ」環は、
アリール若しくはヘテロアリール（各々は、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）；又は
３、４、５又は６個の原子を有する炭素環式環（そのような原子のうち１、２又は３個は、場合によりＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、炭素環式環は、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）である）を表し、
ｍは、１〜６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｄは、−ＣＨ２−、又は下式であり；
【００１７】
【化４】
Ｚは、存在しない、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”は独立して、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）；又は
−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（アルキル部分は、ハロゲンから独立して選択される１、２、３、４、又は５個の基で場合により置換されている）；又は
−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒアリール）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１１）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１１）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１１）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（−Ｈ若しくはＲ１１）−ＳＯ２−Ｒ７、又は（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；又は
−ＯＨ若しくは−ＮＨ２で場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；又は
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；又は
ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリル；又は
アリール若しくはヘテロアリール（各々は、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
１、２又は３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているアリールであり；
Ｒヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、
−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し（１個の原子は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−からなる群から選択されるヘテロ原子である）；
Ｒｃは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（シクロアルキルは、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で場合により置換されている）、又は
アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルと縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル環（シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチルの１、２又は３個の原子は、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０〜２から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル基は、独立してＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、若しくは−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１又は２個の基で場合により置換されていてもよい）、又は
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）であり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００で場合により置換されており、各ヘテロシクリルは、１、２、３又は４個のＲ２１０で場合により置換されており；
Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（各々は、１又は２個のＲ２０５基で場合により置換されている）から独立して選択され、
アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立してＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立してＲ２０５、Ｒ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立してＲ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され；
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され（各々は、１、２又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）；
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立して選択され（アリール基は、出現するごとに、独立してＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０で場合により置換されている）；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２若しくはハロゲンで場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立して選択され（アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基で場合により置換されている）、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、独立してＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立して選択され；又は
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それらが結合する炭素と一緒に、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し（１個の炭素原子は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子によって場合により置換されている）；
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）から独立して選択され（各アリール又はフェニルは、独立してＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立してＲ２０５、Ｒ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基で場合により置換され、
各ヘテロシクリルは、１、２、３又は４個のＲ２１０で場合により置換されている）；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立してＲ２０５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）である］
【００１８】
また、本発明は、式Ｘの化合物を調製するために有用な中間体及び方法も提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、式Ｘの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００２０】
また、本発明は、薬物を製造するための式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の使用法も提供する。
【００２１】
また、本発明は、ベータセクレターゼ活性を阻害することによって治療することができるアルツハイマー病又は他の疾患を有する患者を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明に包含される化合物は、上記の一般式（Ｘ）によって描かれる化合物、並びに薬剤として許容可能なその塩及びプロドラッグである。
【００２３】
ある実施形態では、式（Ｘ）の化合物はｓｙｎの立体化学を有する。
【００２４】
ある実施形態では、式（Ｘ）の化合物はａｎｔｉの立体化学を有する。
【００２５】
ある実施形態では、式（Ｘ）の化合物には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ＴＦＡ、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、０から４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、上記で定義したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択される薬剤として許容可能な塩が含まれる。
【００２６】
ある実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘａ）を有する。
【００２７】
【化５】
式（Ｘａ）の好ましい化合物は、−Ｏ−は、−（アルキル）ｎ基に対し３位においてフェニル基と結合しており；Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、ハロゲンであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜 ４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）化合物である。
【００２８】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｂ）を有する。
【００２９】
【化６】
式（Ｘｂ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）化合物である。
【００３０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｃ）を有する。
【００３１】
【化７】
式（Ｘｃ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）化合物である。
【００３２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｄ）を有する。
【００３３】
【化８】
式（Ｘｄ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；Ｘは、ＮＲ７である化合物である。
【００３４】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｅ）を有する。
【００３５】
【化９】
式（Ｘｅ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；Ｘは、ＮＲ７である化合物である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｆ）を有する。
【００３７】
【化１０】
式（Ｘｆ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）化合物である。
【００３８】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｇ）を有する。
【００３９】
【化１１】
式（Ｘｇ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；Ｒ７は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物である。
【００４０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｈ）を有する。
【００４１】
【化１２】
式（Ｘｈ）の好ましい化合物は、Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；ｍは、３〜５であり；Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される化合物である。式（Ｘｈ）のより好ましい化合物は、各Ｒ４及びＲ５は、水素であり、ただし、１個のＲ４又はＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｉ）を有する。
【００４３】
【化１３】
式（Ｘｉ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールであり（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）；Ｘは、ＮＲ７であり；Ｙは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−又はＣ３〜Ｃ６アルケニルである化合物である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｊ）を有する。
【００４５】
【化１４】
式（Ｘｊ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であるか、それらが結合する炭素と一緒に３、４、５又は６員炭素環を形成し；Ｒアリールは、１個のＲ２００で場合により置換されているフェニルであり；Ｒ２４５及びＲ２５０は、水素であるか、それらが結合する炭素と一緒にシクロプロピルを形成する化合物である。
【００４６】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｋ）を有する。
【００４７】
【化１５】
式（Ｘｋ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素であり；Ｒアリールは、１個のＲ２００で場合により置換されているフェニルであり；Ｒ２４５及びＲ２５０は、水素であるか、それらが結合する炭素と一緒にシクロプロピルを形成し；Ｒ７は、水素又は低級アルキルである化合物である。
【００４８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｌ）を有する。
【００４９】
【化１６】
式（Ｘｌ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素である化合物である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｍ）を有する。
【００５１】
【化１７】
式（Ｘｍ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素である化合物である。
【００５２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｘｎ）を有する。
【００５３】
【化１８】
式（Ｘｎ）の好ましい化合物は、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；ｎは、１であり；Ｒ２及びＲ３は、水素である化合物である。
【００５４】
また、本発明には、式（ＩＸ）の化合物、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００５５】
【化１９】
【００５６】
また、本発明には、式（ＩＩ）の化合物、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００５７】
【化２０】
【００５８】
また、本発明には、式（ＩＩＩ）のアルコール、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００５９】
【化２１】
【００６０】
ある実施形態では、このアルコールには、保護基としてｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００６１】
ある実施形態では、このアルコールには、保護基としてベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００６２】
ある実施形態では、このアルコールには、Ｘ１として−Ｃｌ又は−Ｂｒが含まれる。
【００６３】
ある実施形態では、このアルコールは、式（ＩＩＩａ）を有する。
【００６４】
【化２２】
また、本発明には、式（ＩＶ）のエポキシド、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００６６】
【化２３】
【００６７】
ある実施形態では、このエポキシドには、保護基としてｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００６８】
ある実施形態では、このエポキシドには、保護基としてベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００６９】
ある実施形態では、このエポキシドは、式（ＩＶａ）を有する。
【００７０】
【化２４】
また、本発明には、式（ＶＩ）の保護されたアルコール、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００７２】
【化２５】
【００７３】
ある実施形態では、この保護されたアルコールには、保護基としてｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００７４】
ある実施形態では、この保護されたアルコールには、保護基としてベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００７５】
ある実施形態では、この保護されたアルコールは、式（ＶＩａ）を有する。
【００７６】
【化２６】
また、本発明には、式（ＶＩＩ）の化合物、又は化学的に許容可能なその塩も含まれる。
【００７８】
【化２７】
【００７９】
ある実施形態では、式（ＶＩＩ）のこの化合物は、式（ＶＩＩａ）を有する。
【００８０】
【化２８】
また、本発明には、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをするため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤに進行すると思われる患者においてアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆、を治療するために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療する方法、又は患者がそのような疾患若しくは状態にならないようにする際の方法であって、治療有効量の式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の投与が含まれる方法も含まれる。
【００８２】
ある実施形態では、疾患がアルツハイマー病である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８３】
ある実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをすることができる。
【００８４】
ある実施形態では、疾患が軽度認知障害である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８５】
ある実施形態では、疾患がダウン症候群である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８６】
ある実施形態では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８７】
ある実施形態では、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８８】
ある実施形態では、疾患が変性痴呆である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００８９】
ある実施形態では、疾患がびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病である場合に、この治療方法を用いることができる。
【００９０】
ある実施形態では、この治療法は、現存する疾患を治療することができる。
【００９１】
ある実施形態では、この治療法は、疾患が発症するのを予防することができる。
【００９２】
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約０．１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下腔内投与の場合には約０．５から約１００ｍｇ／日；デポ投与及び埋込錠の場合には約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日；局所投与の場合には約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日；直腸投与の場合には約０．５ｍｇから約５００ｍｇという治療有効量を用いることができる。
【００９３】
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日；及び非経口投与の場合には毎日約５から約５０ｍｇという治療有効量を用いることができる。
【００９４】
ある実施形態では、この治療法は、経口投与の場合には約５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日の治療有効量を用いることができる。
【００９５】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩が含まれる薬剤組成物が含まれる。
【００９６】
また、本発明には、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをするため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤに進行すると思われる患者においてアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療する際、又は患者がそのような疾患若しくは状態にならないようにする際に用いる薬物を製造するための式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の使用法も含まれる。
【００９７】
ある実施形態では、疾患がアルツハイマー病である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【００９８】
ある実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをすることができる。
【００９９】
ある実施形態では、疾患が軽度認知障害である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１００】
ある実施形態では、疾患がダウン症候群である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０１】
ある実施形態では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０２】
ある実施形態では、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０３】
ある実施形態では、疾患が変性痴呆である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０４】
ある実施形態では、疾患がびまん性レヴィー小体型アルツハイマー病である場合に、式（Ｘ）の化合物のこの使用法を用いることができる。
【０１０５】
ある実施形態では、ある化合物のこの使用法は、以下の塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ＴＦＡ、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、０から４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは、上記で定義したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択される薬剤として許容可能な塩を用いる。
【０１０６】
また、本発明には、反応混合物中でベータセクレターゼ活性を阻害し、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はアイソタイプ若しくはその突然変異体の対応する部位におけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するため；細胞におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生を阻害するため；動物におけるベータアミロイド斑の産生を阻害するため；及び脳におけるベータアミロイド沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するための、治療有効量の式（Ｘ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の投与が含まれる方法も含まれる。
【０１０７】
また、本発明には、ベータセクレターゼ活性を阻害する方法であって、有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に前記ベータセクレターゼを曝露することを含む方法も含まれる。
【０１０８】
ある実施形態では、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
【０１０９】
ある実施形態では、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
【０１１０】
ある実施形態では、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
【０１１１】
ある実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
【０１１２】
ある実施形態では、この方法には、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
【０１１３】
ある実施形態では、この方法には、細胞において前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
【０１１４】
ある実施形態では、この方法には、動物の細胞において前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
【０１１５】
ある実施形態では、この方法には、ヒトにおいて前記化合物に前記ベータセクレターゼを曝露することが含まれる。
【０１１６】
また、本発明には、反応混合物中でＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位；又はアイソタイプ若しくはその変異体の対応する部位におけるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための方法であって、有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に前記反応混合物を曝露することを含む方法も含まれる。
【０１１７】
ある実施形態では、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間；ＡＰＰ−７７０アイソタイプに番号付けされたＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間；ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間；ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間；又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を用いる。
【０１１８】
ある実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて前記反応混合物を曝露する。
【０１１９】
ある実施形態では、この方法は、細胞において前記反応混合物を曝露する。
【０１２０】
ある実施形態では、この方法は、動物細胞において前記反応混合物を曝露する。
【０１２１】
ある実施形態では、この方法は、ヒト細胞において前記反応混合物を曝露する。
【０１２２】
また、本発明には、細胞におけるアミロイドベータペプチド（Ａベータ）の産生を阻害するための方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
【０１２３】
ある実施形態では、この方法には、動物に投与することが含まれる。
【０１２４】
ある実施形態では、この方法には、ヒトに投与することが含まれる。
【０１２５】
また、本発明には、動物におけるベータアミロイド斑の産生を阻害するための方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
【０１２６】
ある実施形態では、この方法には、ヒトに投与することが含まれる。
【０１２７】
また、本発明には、脳におけるベータアミロイド沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防するための方法であって、患者に有効治療量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含まれる。
【０１２８】
この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いることが好ましい。
【０１２９】
この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いることが好ましい。
【０１３０】
この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いることが好ましい。
【０１３１】
この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いることが好ましい。
【０１３２】
ある実施形態では、この方法は、約０．１から約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
【０１３３】
ある実施形態では、この方法は、約１５から約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
【０１３４】
ある実施形態では、この方法は、約１から約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
【０１３５】
ある実施形態では、この方法は、約５から約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
【０１３６】
ある実施形態では、前記疾患がアルツハイマー病の場合にこの方法を用いることができる。
【０１３７】
ある実施形態では、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合にこの方法を用いることができる。
【０１３８】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩と複合体を生成したベータセクレターゼを含む組成物も含まれる。
【０１３９】
また、本発明には、ベータセクレターゼ複合体を生成するための方法であって、前記複合体の生成に適している条件下、反応混合物中で式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩にベータセクレターゼを曝露することを含む方法も含まれる。
【０１４０】
ある実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて曝露することを用いる。
【０１４１】
ある実施形態では、この方法は、細胞である反応混合物を用いる。
【０１４２】
また、本発明には、組み立てることができる構成部品を含むコンポーネントキットであって、少なくとも１個の構成部品には、容器に封入された式Ｘａの化合物が含まれるキットも含まれる。
【０１４３】
ある実施形態では、このコンポーネントキットには、凍結乾燥された化合物が含まれ、少なくとも１個の構成部品にはさらに希釈剤が含まれる。
【０１４４】
また、本発明には、複数の容器を含む容器キットであって、各容器が１つ又は複数の単位用量の式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含むキットも含まれる。
【０１４５】
ある実施形態では、この容器キットには、経口送達に適合させた各容器が含まれ、錠剤、ゲル、又はカプセルが含まれる。
【０１４６】
ある実施形態では、この容器キットには、非経口送達に適合させた各容器が含まれ、デポ製品、注射器、アンプル、又はバイアルが含まれる。
【０１４７】
ある実施形態では、この容器キットには、局所送達に適合させた各容器が含まれ、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームが含まれる。
【０１４８】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩；抗酸化剤、抗炎症剤、ガンマセクレターゼ阻害剤、向神経剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａベータペプチド、及び抗Ａベータ抗体からなる群から選択される１つ又は複数の治療剤を含む薬剤キットも含まれる。
【０１４９】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩；及び不活性希釈剤又は食用担体を含む組成物も含まれる。
【０１５０】
ある実施形態では、この組成物には、油である担体が含まれる。
【０１５１】
また、本発明には、式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩；及び結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、又は流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）を含む組成物も含まれる。
【０１５２】
また、本発明には、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配置された式（Ｘ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含まれる。
【０１５３】
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のベータセクレターゼ媒介性切断を阻害するための化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。より具体的には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ａベータペプチドの産生を阻害し、病的形態のＡベータペプチドに伴うあらゆるヒト又は動物の疾患又は状態を治療又は予防するのに有効である。
【０１５４】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症を予防する又は遅らせるのを手助けするため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、治療しないとＭＣＩからＡＤに進行すると予想される患者においてＡＤの発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を治療するため、脳ベータアミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその予後を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型ＡＤを含む他の変性痴呆を治療するためである。
【０１５５】
本発明の化合物は、ベータセクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載、又は当技術分野で知られている１つ又は複数のアッセイを用いて容易に立証される。
【０１５６】
本発明では、「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年に開示されているような適切ないずれの有機保護基も意味する。本発明において好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ（ｃｙｃｏｏ）ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオレニルメチル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、又はフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈである。
【０１５７】
本発明では、「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。置換基（例えば、アルキル、アルコキシ又はアルケニル基の）アルキル鎖が６個の炭素より短いか長い場合には、２番目の「Ｃ」に示すものとし、「Ｃ１〜Ｃ１０」は、最大１０個の炭素を示す。
【０１５８】
本発明では、「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシなどの、少なくとも１個の二価酸素原子を介して結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０１５９】
本発明では、用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０１６０】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子及び１から３個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えばエテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキソ−５−エニルなどが含まれる。
【０１６１】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子及び１又は２個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０１６２】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを指す。シクロアルキルは、単環式、又は多環式縮合系であってもよい。このようなラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。本明細書のシクロアルキル基は、無置換であるか、指定のとおり様々な基で置換可能な１つ又は複数の位置で置換されている。例えば、このようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【０１６３】
「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環式基を意味し、場合により一置換、二置換、又は三置換である。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書のアリール基は、無置換であるか、指定のとおり様々な基で置換可能な１つ又は複数の位置で置換されている。例えば、このようなアリール基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）で場合により置換されていてもよい。
【０１６４】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、又はイオウから選択される少なくとも１個及び４個までのヘテロ原子を含む９〜１１個の原子からなる縮合環系が含まれる５、６、又は７員環の１つ又は複数の芳香族環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。本明細書のヘテロアリール基は、無置換であるか、指定のとおり様々な基で置換可能な１つ又は複数の位置で置換されている。例えば、このようなヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）で場合により置換されていてもよい。
【０１６５】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、又はイオウから選択される少なくとも１個及び４個までのヘテロ原子を含む９〜１１個の原子からなる縮合環系が含まれる４、５、６、又は７員環の１つ又は複数の炭素環式環系を意味する。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。本明細書の複素環基は、無置換であるか、指定のとおり様々な基で置換可能な１つ又は複数の位置で置換されている。例えば、このような複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は＝Ｏで場合により置換されていてもよい。
【０１６６】
合成
本発明は、アルツハイマー病を治療及び予防するための化合物（Ｘ）である。式（Ｘ）の抗アルツハイマー化合物は、当業者に知られている出発化合物から当業者によく知られている方法によって製造される。プロセス化学は、当業者によく知られている。本発明の式（Ｘ）の化合物を調製するための最も一般的なプロセスをチャートＡに示す。化学反応はわかりやすく、要約すれば、保護されたアミノ酸（Ｉ）をジアゾメタンと反応させるステップと、続いて記載のように処理して炭素原子を付加し、対応する保護された化合物（ＩＩ）を生成するステップを含む。対応するアルコール（ＩＩＩ）への還元と、続く対応するエポキシド（ＩＶ）の生成、Ｃ末端アミン、Ｒｃ−ＮＨ２（Ｖ）によるエポキシド（ＩＶ）の開環により、対応する保護されたアルコール（ＶＩ）が生成する。窒素保護基を除去すると対応するアミン（ＶＩＩ）が生成し、これを式Ｘ３−Ｙ−Ｘ−Ｄ−Ａ−（ＣＯ）−Ｘ２（ＶＩＩＩ）のアミド形成剤と反応させると、カップリングしたアミン（ＩＸ）が生成する。次いで、このカップリングしたアミンを環化すると抗アルツハイマー化合物（Ｘ）が生成する。当業者は、これらすべてが有機化学においてよく知られている反応であることを理解されよう。本発明の生物活性化合物最終生成物（Ｘ）の化学構造を知っている当技術分野の化学者は、これ以上の情報がなくとも、知られている出発材料から知られている方法によってそれらを調製できるであろう。したがって、本発明の化合物を製造することを望む当業者には以下の説明は必要ないが、手助けになると考えられる。
【０１６７】
式（Ｘ）の化合物の−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）−ＣＨ（ＯＨ）−部分は、文献に開示され当業者に知られている方法によって容易に調製することができる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６巻、２８８〜２９１ページ、１９９３年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８巻、５５６９〜５５７２ページ、１９８７年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８巻、５８１〜５８４ページ、１９９５年及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８巻、６１９〜６２０ページ、１９９７年はすべて、ヒドロキシエチルアミン型化合物を調製するためのプロセスを開示している。
【０１６８】
式（Ｘ）の化合物を調製するために本発明で用いる一般的方法をチャートＡに示す。式（Ｘ）の化合物は、対応するＮ保護アミノ酸（Ｉ）から出発して調製する。Ｎ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、保護基はｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者は、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する好ましい方法を理解しているはずであるが、指針として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年をさらに参考にしてもよい。Ｘ３及びＸ４官能基は、結合形成によりＺになるものとする。Ｎ保護アミノ酸（Ｉ）は、当業者によく知られており、当業者によく知られている方法により知られている化合物から容易に調製することができる。本発明の式（Ｘ）の化合物は、少なくとも２個のエナンチオ中心を有し、これが４種の鏡像異性体をもたらす。本発明は、すべての鏡像異性体に関する。
【０１６９】
プロセスの第一ステップは、Ｒ２及びＲ３の性質に応じて２種の異なる方法により、Ｎ保護アミノ酸（Ｉ）を対応する保護化合物（ＩＩ）に変換することである。Ｒ２とＲ３が共に−Ｈであることが望ましい場合には、当業者によく知られているように保護アミノ酸（Ｉ）をジアゾメタンと反応させ、続いて式Ｈ−Ｘ１の化合物と反応させると保護化合物（ＩＩ）が生成する。Ｘ１には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−ノシレートが含まれ、−Ｘ１は、−Ｂｒ又は−Ｃｌであることが好ましい。適している反応条件には、エーテル、テトラヒドロフランなどであるが、それらに限定されない不活性溶媒中で反応を行うことが含まれる。保護アミノ酸（Ｉ）から保護化合物（ＩＩ）への反応は、１０分から１日までの時間、−７８°から２０〜２５°の温度で行う。１〜４時間、−３０°から−１０°の温度で反応を行うことが好ましい。このプロセスは１個のメチレン基を付加する。
【０１７０】
或いは、式（ＩＩ）の保護化合物は、当技術分野で十分に確立した方法に従って、まず保護アミノ酸（Ｉ）を対応するメチル又はエチルエステルに変換し、続いて式Ｘ１−ＣＨ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の試薬及び強い金属塩基で処理することにより調製することができる。塩基は、ハロゲン−金属交換に影響を及ぼす働きをし、交換を受ける−Ｘ１は塩素、臭素、又はヨウ素から選択されるハロゲンである。エステル誘導体への求核付加により、保護化合物（ＩＩ）が直接得られる。適している塩基には、例えばｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及びｔ−ブチルリチウムを含むアルキルリチウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。反応は、−７８°などの低温で行うことが好ましい。適している反応条件には、エーテル、テトラヒドロフランなどであるが、それらに限定されない不活性溶媒中で反応を行うことが含まれる。Ｒ２とＲ３が共に水素である場合、Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の例には、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタン、ブロモヨードメタン及びブロモクロロメタンが含まれる。当業者は、この反応を行うのに必要な好ましい条件を知っている。さらに、Ｒ２及び／又はＲ３が−Ｈでない場合、保護アミノ酸（Ｉ）のエステルに−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１を付加することにより保護化合物（ＩＩ）を生成し、生成物中に追加のキラル中心を組み込むが、ただし、Ｒ２及びＲ３は同一ではない。
【０１７１】
次いで、ケトンの対応する第２級アルコールへの還元に関して当業者によく知られている手段により保護化合物（ＩＩ）を還元すると、対応するアルコール（ＩＩＩ）が得られる。保護化合物（ＩＩ）を対応するアルコール（ＩＩＩ）に還元するための手段及び反応条件には、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化リチウムアルミニウムが含まれる。水素化ホウ素ナトリウムが好ましい還元剤である。反応は、１時間から３日間、−７８°から用いる溶媒の沸点までの高温までの温度で行う。−７８°から０°で還元を行うことが好ましい。ボランを使用する場合、例えば、ボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−ピペリジン錯体、又はボラン−テトラヒドロフラン錯体のような錯体を用いてもよい。必要な還元剤及び反応条件の好ましい組合せは当業者に知られており、例えば、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９９年を参照されたい。保護化合物（ＩＩ）を対応するアルコール（ＩＩＩ）に還元すると、第二のエナンチオ中心（Ｒ２及びＲ３が同一でない場合には、第三の鏡像異性中心）が生じる。保護化合物（ＩＩ）を還元すると、アルコール（ＩＩＩ）の第二の中心における鏡像異性体の混合物が生成する。次いで、この鏡像異性体及びジアステレオマー混合物を、選択的低温再結晶又はクロマトグラフ分離などの当業者に知られている手段により、最も好ましくは市販のキラルカラムを用いるＨＰＬＣにより分離する。
【０１７２】
当業者に知られている手段により、アルコール（ＩＩＩ）を対応するエポキシド（ＩＶ）に変換する。好ましい手段は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから発生した水酸化イオンであるが、それらに限定されない塩基との反応による。反応条件には、Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒の使用が含まれ、エタノールが好ましい。例えば、酢酸エチルなどの普通の共溶媒を用いてもよい。反応は、−４５°から用いるアルコールの還流温度までの温度で行い、好ましい温度範囲は、−２０°から２０〜２５°である。或いは、式ＩＶの保護化合物は、当業者に知られている方法により調製された式ＸＶのグリニャールの付加によってアジリジンＸＩＶ（チャートＣ）から調製することができる。例えば、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１７巻、２１９ページ、１９９６年。当業者に知られている方法を用い、得られた保護ジオールＸＶＩをエポキシドＩＶに変換する。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４８巻、１０５１５ページ、１９９２年。
【０１７３】
次いで、当業者に知られている手段により、エポキシド（ＩＶ）を適切に置換されたＣ末端アミンＲｃ−ＮＨ２（Ｖ）と反応させ、エポキシドを開くと、所望の対応する鏡像異性的に純粋な保護アルコール（ＶＩ）が生成する。本発明の置換Ｃ末端アミン、Ｒｃ−ＮＨ２（Ｖ）は市販されているか、当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製することができる。
【０１７４】
エポキシド（ＩＶ）を開くのに適している反応条件には、広範囲な普通の不活性溶媒中で反応を行うことが含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応は、２０〜２５°から用いるアルコールの還流温度までの温度で行うことができる。反応を行うのに好ましい温度範囲は、５０°から用いるアルコールの還流温度までである。置換Ｃ末端アミン（Ｖ）がアミノメチル基であり、メチル基上の置換基がアリール基、例えばＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールであって、ＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールが市販されていない場合には、以下のとおり調製することが好ましい。適している出発材料は、（適切に置換された）アラルキル化合物である。第一ステップは、当業者に知られている方法によるアルキル置換基の臭素化であり、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９９年、６１５ページを参照されたい。次に、ハロゲン化アルキルをアジドと反応させるとアリール−（アルキル）−アジドが生成する。最後に、水素／触媒によってアジドを対応するアミンに還元すると、式ＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールのＣ末端アミン（Ｖ）が得られる。
【０１７５】
アミン保護基の除去に関して当業者に知られている手段により、保護アルコール（ＶＩ）を対応するアミン（ＶＩＩ）に脱保護する。アミン保護基の除去に適している手段は、保護基の性質によって異なる。特定の保護基の性質を知っている当業者は、その除去にはどの試薬が適しているかを知っている。例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）混合物に保護アルコール（ＶＩ）を溶かすことにより、好ましい保護基ＢＯＣを除去することが好ましい。完結したら減圧下で溶媒を除去すると、対応するアミン（対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩として）が得られ、さらに精製することなく用いる。しかしながら、望ましい場合には、例えば、再結晶などの当業者によく知られている手段により、アミンをさらに精製することができる。さらに、塩の形でないことが望ましい場合には、例えば、穏和な塩基条件で塩を処理することにより遊離塩基アミンを調製するなどの当業者に知られている手段によって得ることができる。別のＢＯＣ脱保護条件及び他の保護基に関する脱保護条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年に見いだすことができる。
【０１７６】
次いで、当業者に知られている窒素アシル化手段により、適切に置換されたアミド形成剤Ｘ３−Ｙ−Ｘ−Ｄ−Ａ−（ＣＯ）−Ｘ２（ＶＩＩＩ）とアミン（ＶＩＩ）を反応させると、カップリングしたアミン（ＩＸ）が生成する。アミド形成剤（ＶＩＩＩ）とアミン（ＶＩＩ）を反応させて対応する化合物（ＩＸ）を生成するための窒素アシル化条件は、当業者によく知られており、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年、９８１、９７９、及び９７２ページに見いだすことができる。第２級アミドを生成するための第１級アミンの窒素アシル化は、最も古くから知られている反応の１つである。式Ｘ３−Ｙ−Ｘ−（ＣＯ）−Ａ−（ＣＯ）−Ｘ２（ＶＩＩＩ）のアミド形成剤は、チャートＢに従い、文献で知られている方法によって知られている出発原料から容易に調製される。Ｘ２は、−ＯＨ（カルボン酸）、又はハロゲン化物（ハロゲン化アシル）、好ましくは塩素、又は混合酸無水物を生成するのに適している基を含む。
【０１７７】
カップリングしたアミン（ＩＸ）を当業者に知られている方法により環化すると表題化合物（Ｘ）が得られる。Ｘ３は、−ＯＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ７、ハロゲン又は擬ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含み、結合を形成してＺを与える相補官能基からなるＸ４と反応させる。環化を行うための条件は、文献中に十分に記録されており、当業者にとって容易に利用可能である。他の指針は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３８巻、２３４５ページ、１９９９年及びその中に引用された参考文献中に見いだすことができる。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１巻、９５３ページ、１９９９年。大環状化でこの反応を行うための条件は、一次文献中に十分に記録されている。
【０１７８】
一般的に式Ｘ３−Ｙ−Ｘ−（ＣＯ）−Ａ−（ＣＯ）−Ｘ２（ＶＩＩＩ）のアミド形成剤を調製することができる経路をチャートＢに示す。当業者に知られている方法によって修飾することができるｔ−ブチルエステル酸（ＸＩ）により、穏和な加水分解でアミド形成剤（ＸＩＩＩ）を与えるエステル（ＸＩＩ）を得る経路を例示するが、この経路に限定することは意図していない。
【０１７９】
アルツハイマー病を治療及び予防するための化合物（Ｘ）に至る代替経路をチャートＤに示す。式（Ｘ）の化合物は、当業者に知られている出発材料から当業者によく知られている方法によって製造される。プロセス化学は、当業者によく知られている。化学反応は分かりやすく、チャートＡ〜Ｃについて記載した多くの一般化に従っている。チャートＤでは、当業者に知られている方法により、カップリングしたアミン（ＸＶＩＩＩ）を環状炭酸エステル（ＸＩＸ）に変換する。当業者は、環状炭酸エステル保護基を導入及び除去する好ましい方法を理解しているはずであるが、指針として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年をさらに参考にしてもよい。当業者に知られている方法により環状炭酸エステル（ＸＩＸ）を環化すると、脱保護の後にジオール（ＸＸ）が得られる。Ｘ３及びＸ４は、−ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ７、ハロゲン、擬ハロゲン、−Ｃ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は結合を形成してＺを与える他の相補官能基からなる。環化に影響を及ぼす条件は、文献中に十分に記録されており、当業者にとって容易に利用可能である。他の指針は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３８巻、２３４５ページ、１９９９年及びその中に引用された参考文献及びＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１巻、２５３ページ、１９９９年に見いだすことができる。当業者に知られている手段により、ジオール（ＸＸ）を対応するエポキシド（ＸＸＩ）に変換する。好ましい手段は、１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾールと、続くカリウムｔ−ブトキシドとの反応による。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１０巻、８３７ページ、１９９９年を参照されたい。さらに、指針として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４８巻、１０５１５ページ、１９９２年及びその中の参考文献を参考にすることができる。当業者に知られている方法によりＲｃ−ＮＨ２でエポキシド（ＸＸＩ）を開くと表題アミン（Ｘ）が得られる。
【０１８０】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
本発明の方法
本発明の化合物、及び薬剤として許容可能なその塩は、ベータアミロイド斑などの病的形態のベータアミロイドペプチドを特徴とする状態に苦しむヒト及び／又は動物を治療する、及びそのような状態の発症を予防する又は遅らせる手助けをするのに適している。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせる手助けをするため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行すると思われる患者においてはアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためである。特に、本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病を治療又は予防するのに適している。これらの疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、患者にとって最適となるように、個別に又は組み合わせて使用することができる。
【０１８７】
本明細書で使用する用語「治療」は、少なくとも疾患が仮診断されたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって患者により有用な寿命をもたらす。
【０１８８】
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点で疾患を有する可能性があると診断されていないが、通常なら疾患を発症するか、疾患のリスクが増加していると予想される患者に投与される場合に有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発現をを遅くし、疾患の発症を遅らせ、又はヒトが疾患を発症するのを少なからず予防するはずである。また、予防には、年齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体異常のため、及び／又は知られているＡＰＰの遺伝子突然変異又は脳組織若しくは体液中のＡＰＰ切断産物などの疾患に関する１つ又は複数の生物学的マーカーの存在によって、疾患にかかりやすいと考えられるヒトに本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０１８９】
上記の疾患を治療又は予防する際には、本発明の化合物を治療有効量で投与する。治療有効量は、当業者に知られているように、使用される特定の化合物及び投与の経路に応じて異なる。
【０１９０】
診断された上記の状態のいずれかを示す患者を治療する際、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要に応じて無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが十分にあると考えられる患者を治療する際、医師は、加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期の前アルツハイマー症状を患者が経験した場合に治療を開始することが好ましい。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４又は他の生物学的指標などの遺伝子マーカーの検出によってアルツハイマー病を発症するリスクがあると判定される患者も一部存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、症状が現れる前に本発明の化合物の投与を開始し、疾患の発症を予防する又は遅らせるために治療を無期限に続けてもよい。
【０１９１】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポＩＭ、ＳＱ、及びデポＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当業者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１９２】
治療有効量の本発明の化合物を含む組成物を提供する。化合物は、経口投与の場合錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与の場合には滅菌液剤若しくは懸濁剤などの適切な薬剤調製物に製剤化することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技法及び手順を用い、上述の化合物を薬剤組成物に製剤化する。
【０１９３】
一般に認められた医薬品業務によって要求される単位剤形で、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理学的に許容可能な塩若しくはエステル約１から５００ｍｇを、生理学的に許容可能な溶剤、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料などと配合する。これらの組成物又は調製物中の活性物質の量は、指示された範囲の適切な用量が得られる量である。組成物は、単位剤形で製剤化することが好ましく、各用量は、約２から約１００ｍｇ、より好ましくは約１０から約３０ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する統一された用量として適している物理的には個別の単位を指し、各単位は、適切な薬剤用賦形剤と併せ、所望の治療効果を生むために算出された所定量の活性物質を含有する。
【０１９４】
組成物を調製するため、本発明の１つ又は複数の化合物を、適切な薬剤として許容可能な担体と混合する。１つ又は複数の化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってもよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適している。これらは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。得られる混合物の形態は、所期の投与様式、及び選択された担体又は溶剤における化合物の溶解性を含む多くの要因に応じて異なる。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１つの症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定することができる。
【０１９５】
本明細書で提供する化合物の投与に適している薬剤用担体又は溶剤には、特定の投与様式に適していることが当業者に知られているいかなる担体も含まれる。さらに、活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中の１つだけの薬剤として活性な成分として製剤化してもよく、又は他の活性材料と配合してもよい。
【０１９６】
化合物が不十分な溶解性を示す場合、可溶化するための方法を使用してもよい。そのような方法は知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）などの界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸ナトリウムに溶解させることが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、有効な薬剤組成物を製剤化する際に、塩又はプロドラッグなどの化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１９７】
化合物の濃度は、化合物が投与される障害の少なくとも１つの症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効である。通常、組成物は単回投与用に製剤化される。
【０１９８】
本発明の化合物は、徐放性製剤又はコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製することができる。そのような担体には、マイクロカプセル化送達系などの制御放出製剤が含まれるが、それらに限定されるものではない。活性化合物は、治療される患者に対する望ましくない副作用なしに治療に有用な効果を発揮するのに十分な量で薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療有効濃度は、治療する障害について、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で化合物を試験することによって、経験的に決定することができる。
【０１９９】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は単回投与の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、使用のために組み立てることができる構成部品を含むキットで提供することができる。例えば、凍結乾燥形態の化合物阻害剤及び適切な希釈剤を、使用前に配合するために別々の構成要素として提供してもよい。同時投与用の場合、あるキットには、化合物阻害剤及び第二の治療剤が含まれていてもよい。阻害剤及び第二の治療剤を別々の構成部品として提供してもよい。キットには、複数の容器が含まれていてもよく、各容器は、本発明の化合物の１つ又は複数の単位用量を保持する。容器は、経口投与の場合には錠剤、ゲルカプセル剤、徐放性カプセル剤など；非経口投与の場合にはデポ製品、プレフィルドシリンジ、アンプル、バイアルなど；及び局所投与の場合にはパッチ、メディパッド、クリームなどを含むがこれらに限定されない所望の投与様式に適合していることが好ましい。
【０２００】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、及び排泄速度、投与計画、及び投与される量並びに当業者に知られている他の要因に応じて異なる。
【０２０１】
活性成分は、一度に投与しても、多くのより少ない投与量に分割し、時間間隔をおいて投与してもよい。正確な用量及び治療の期間は、治療している疾患の関数であり、知られている試験プロトコルを用いて経験的に、又はｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏの試験データからの外挿によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、軽減すべき状態の重症度によって異なることがあることに注意すべきである。さらに、特定の対象すべてについて、組成物の投与を管理又は監督する者の個別の必要性及び専門的判断に従って経時的に具体的投与計画を調整すべきであること、並びに本明細書に記載の濃度範囲は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定することを意図していないことを理解すべきである。
【０２０２】
経口投与が望ましい場合、化合物は、胃の酸性環境から化合物を守る組成物で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を製剤化することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【０２０３】
経口組成物には、一般に不活性希釈剤又は食用担体が含まれ、錠剤に圧縮するか、ゼラチンカプセルに封入してもよい。経口で治療的に投与する目的では、１つ又は複数の活性化合物を賦形剤と合わせ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の一部として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０２０４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分又は類似した性質の化合物、すなわち、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどであるがそれらに限定されない結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、又はラクトースなどの賦形剤；アルギン酸及びトウモロコシデンプンなどであるがそれらに限定されない崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどであるがそれらに限定されない滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などであるがそれらに限定されない流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、又は果実香料などの矯味剤のいずれかを含有することができる。
【０２０５】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を変える他の様々な材料、例えば、糖のコーティング及び他の腸溶剤を含有することができる。また、化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、及び香料を含んでいてもよい。
【０２０６】
また、活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０２０７】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される液剤又は懸濁剤には、以下の成分、すなわち、注射用の水、食塩水、不揮発性油などの滅菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油などの天然に存在する植物油、又はオレイン酸エチルなどの合成脂肪溶剤、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝剤；並びに塩化ナトリウム及びデキストロースなどの張力を調整するための試剤のいずれかが含まれていてもよい。非経口製剤は、ガラス状物質、プラスチック又は他の適切な材料でできたアンプル、使い捨て注射器、又は多回用量バイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを組み入れることができる。
【０２０８】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びそれらの混合物などの粘稠剤及び可溶化剤を含有する溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適している。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、知られている方法に従って調製することができる。
【０２０９】
活性化合物は、徐放性製剤又はコーティングなどの、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製することができる。そのような担体には、埋込錠及びマイクロカプセル化送達系、並びに及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーなどであって、それらに限定されない制御放出製剤が含まれる。このような製剤の調製方法は、当業者に知られている。
【０２１０】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポＩＭ、ＳＱ、及びデポＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当業者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０２１１】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してもよい。経口投与する場合、本発明の化合物は、当業者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに液剤、懸濁剤、及びエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物を１日に１回又は２回投与すれば済むように、徐放性タイプであることが好ましい。
【０２１２】
経口剤形は、１日１、２、３、又は４回患者に投与する。本発明の化合物は、１日３回以下の回数、より好ましくは１日１又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口剤形で投与することが好ましい。どのような経口剤形を用いるにしても、本発明の化合物が胃の酸性環境から守られるように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当業者によく知られている。さらに、酸性の胃から守るためにそれぞれがコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当業者によく知られている。
【０２１３】
経口投与する場合、ベータセクレターゼ活性を阻害し、Ａベータ産生を阻害し、Ａベータ沈着を阻害し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療上有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日である。経口用量は、約１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口用量は、約５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は１つの投与量から始めてよいが、投与量は、患者の状態が変化するにつれて経時的に変動することがあることは理解されるであろう。
【０２１４】
また、本発明の化合物は、ナノ結晶分散製剤として有利に送達することができる。そのような製剤の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散液及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶製剤は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより大きくする。
【０２１５】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポＩＭ、ＳＣ、又はデポＳＣによって投与することができる。非経口投与する場合、約０．５から約１００ｍｇ／日、好ましくは約５から約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポ製剤が１月に１回又は２週間に１回注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日とするか、毎月の投与量を約１５ｍｇから約１，５００ｍｇとすべきである。一つにはアルツハイマー病患者が健忘性であるとう理由で、非経口剤形がデポ製剤であることが好ましい。
【０２１６】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。舌下で与える場合、本発明の化合物は、１日に１から４回、ＩＭ投与について上記に記載した量を与えるべきである。
【０２１７】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合、適切な剤形は、当業者に知られているように、鼻内噴霧又は乾燥粉末である。鼻腔内投与するための本発明の化合物の用量は、ＩＭ投与について上記に記載した量である。
【０２１８】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合、適切な剤形は、当業者に知られているように、非経口剤形とすることができる。くも膜下投与するための本発明の化合物の用量は、ＩＭ投与について上記に記載した量である。
【０２１９】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与すべき本発明の化合物の量を考えると、パッチが好ましい。局所投与する場合、用量は、約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してもよい。当業者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なことは、治療有効量の本発明の化合物が送達されることである。本発明の化合物は、当業者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合、治療有効量は、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。
【０２２０】
本発明の化合物は、当業者に知られているように、埋込錠によって投与することができる。本発明の化合物を埋込錠によって投与する場合、治療有効量は、デポ投与について上記に記載した量である。
【０２２１】
ここまでの本発明は、本発明の新たな化合物、及び本発明の化合物を用いる新たな方法である。本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えれば、当業者は、適切な剤形を調製及び投与する方法が分かるであろう。
【０２２２】
疾患を予防するかＭＣＩ（軽度認知障害）患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへ進行すると思われる患者においてアルツハイマー病の発症を予防する又は遅らせるため、ダウン症候群を治療又は予防するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、本発明の化合物は、上記と同様な方法で、同様な投与経路により、同様な薬剤剤形を用い、かつ同様な投与スケジュールで用いられる。
【０２２３】
本発明の化合物は、お互いに、又は上に列挙した状態を治療若しくは予防するために使用される他の治療剤又は手法と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤又は手法には、タクリン（コグネックス（登録商標）として市販されているテトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤などの抗炎症剤；ビタミンＥ及びギンコライドなどの抗酸化剤；例えば、Ａベータペプチドによる免疫化又は抗Ａベータペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；並びにセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５７巻、４５４ページ、２０００年）、及び他の将来の向神経剤などの直接又は間接的な向神経剤が含まれる。
【０２２４】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−グリコプロテン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｎ）（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤と共に用いることができる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用法は、当業者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５３巻、４５９５〜４６０２ページ、１９９３年；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２巻、７〜１２ページ、１９９６年；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６巻、４１７１〜４１７９ページ、１９９６年；国際公告ＷＯ９９／６４００１及び同ＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なことは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中レベルが、Ｐ−ｇｐに本発明の化合物の脳血中レベルを低下させないようにする効果を発揮するようなレベルであるということである。そのために、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同時に、同一又は異なる投与経路により、又は異なった時間に投与することができる。重要なことは、投与の時間ではなく、有効な血中レベルのＰ−ｇｐ阻害剤を有することである。
【０２２５】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ−１０２，９１８又は他のステロイドが含まれる。同一の機能をする薬剤がさらに見いだされるはずであることを理解すべきである。
【０２２６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭデポ、ＳＱ、ＳＱデポ）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、くも膜下投与することができ、かつ埋込錠によって投与することもできる。
【０２２７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤の治療有効量は、約０．１から約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日に約０．１から約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者は１つの投与量から始めてよいが、投与量は、患者の状態が変化するにつれて経時的に変えなければならないことがあることは理解されるであろう。
【０２２８】
経口投与する場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当業者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに液剤、懸濁剤、及びエリキシル剤などの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日に１回又は２回投与すれば済むように、徐放性タイプであることが好ましい。経口剤形は、１日１から４回患者に投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日３回以下の回数、より好ましくは１日に１又は２回投与することが好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形で投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１又は２回の投与が可能な徐放性形態であることが好ましい。どのような経口剤形を用いるにしても、Ｐ−ｇｐ阻害剤が胃の酸性環境から守られるように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当業者によく知られている。さらに、酸性の胃から守るためにそれぞれがコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当業者によく知られている。
【０２２９】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口投与することができる。非経口投与する場合、ＩＶ、ＩＭ、デポＩＭ、ＳＱ、デポＳＱで投与することができる。
【０２３０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することができる。舌下で与える場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に１から４回、ＩＭ投与と同様の量で与えるべきである。
【０２３１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することができる。この投与経路で与える場合、適切な剤形は、当業者に知られているように、鼻内噴霧又は乾燥粉末である。鼻腔内投与するためのＰ−ｇｐ阻害剤の用量は、ＩＭ投与の場合と同様である。
【０２３２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することができる。この投与経路で与える場合、適切な剤形は、当業者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０２３３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することができる。この投与経路で与える場合、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤の量を考えると、パッチが好ましい。しかしながら、パッチによって送達できる量は限られる。したがって、２個以上のパッチが必要なことがある。当業者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なことは、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることである。
【０２３４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当業者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。
【０２３５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当業者に知られているように、埋込錠によって投与することができる。
【０２３６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与するには、投与経路又は剤形に関して新規なことはない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形を考えれば、当業者は、Ｐ−ｇｐ阻害剤についての適切な剤形を調製する方法が分かるであろう。
【０２３７】
投与を行う当技術分野の医師によく知られているように、正確な用量及び投与回数は、投与される本発明の特定の化合物、治療されている特定の状態、治療されている状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、一般健康状態、及び患者が服用する可能性のある他の薬物に応じて異なることは当業者にとって明らかであろう。
【０２３８】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム、若しくはその変異体に番号付けされたＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１若しくはＡＰＰ７７０などの異なるアイソフォーム、それらの変異体の対応する部位（「ベータセクレターゼ部位」と呼ばれることもある）におけるＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に縛られたいとは思わないが、ベータセクレターゼ活性の阻害はベータアミロイドペプチド（Ａベータ）の産生を阻害すると考えられている。ベータセクレターゼ切断部位における切断をもたらすのに通常は十分である条件下、ベータセクレターゼ酵素の存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析することによる様々な阻害アッセイの１つで阻害活性が立証される。未処置又は不活性対照と比較したベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰ切断の減少は、阻害活性と相関関係がある。本発明の化合物の有効性を立証するのに用いることができるアッセイ系が知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第５，７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０２３９】
天然、変異、及び／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、及び／又は合成酵素、並びに試験化合物を用い、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにおいてベータセクレターゼの酵素活性及びＡベータの産生を分析することができる。この分析は、自然、変異、及び／又は合成ＡＰＰ並びに酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、自然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを必要とするか、基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用することがある。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ又は色素原性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１つ又は複数の切断産物を分析することにより検出することができる。反応系におけるベータセクレターゼ媒介性切断が阻害化合物なしで観察及び測定される場合に、対照と比較して産生するベータセクレターゼ切断産物の量を低下させる能力を有する化合物として阻害化合物を判定する。
【０２４０】
ベータセクレターゼ
様々な形のベータセクレターゼ酵素が知られており、酵素活性のアッセイ及び酵素活性の阻害に利用可能かつ有用である。これらには、自然、組み換え、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトベータセクレターゼは、ベータ部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びメマプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献出版物（Ｈｕｓｓａｉｎ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１４巻、４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８６巻、７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０２巻、５３３〜５３７ページ、１９９９年、；Ｓｉｎｈａ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０巻、５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ他、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、９７巻、１４５６〜１４６０ページ、２０００年）において特徴が明らかにされている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。ベータセクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組み換え酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０２４１】
好ましい化合物は、５０マイクロモル未満の濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度においてベータセクレターゼ酵素活性の５０％を阻害するのに有効である。
【０２４２】
ＡＰＰ基質
ＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断の阻害を立証するアッセイは、Ｋａｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、３２５巻、７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５個のアミノ酸の「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ他、Ｎａｔｕｒｅ、３３１巻、５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０個のアミノ酸のアイソタイプ、及びスウェーデン変異（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異（Ｖ７１７６Ｆ）、及びその他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用することができる。知られている様々な変異についての総説としては、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙ、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．、１巻、２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。その他の基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰの断片、及びベータセクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の変異型、例えばＳＷが含まれる。
【０２４３】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのベータセクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組み換え若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドには、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したベータセクレターゼ切断部位が含まれることが好ましい。このような部位には、例えば、抗体結合のための抗原性エピトープ、標識若しくは他の検出部分、結合基質などが含まれる。
【０２４４】
抗体
ＡＰＰ切断に特有の産物は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ他、Ｎｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．、２４９巻、２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されている様々な抗体を用いるイムノアッセイによって測定することができる。Ａベータを検出するのに使用される抗体には、例えば、Ａベータペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；それぞれヒトＡベータ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔａｔｅｎ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）；及び米国特許第５，５９３，８４６号に記載されているように、ベータアミロイドペプチドの結合領域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰの残基５９１から５９６の合成ペプチドに対して産生される抗体及びスウェーデン変異の５９０〜５９６に対して産生されるＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０２４５】
アッセイ系
ベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰ切断を測定するアッセイは、当技術分野でよく知られている。例示的アッセイは、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０２４６】
無細胞アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を立証するために用いることができる例示的アッセイは、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、無細胞インキュベーション、又はベータセクレターゼを発現する細胞及びベータセクレターゼ切断部位を有するＡＰＰ基質を用いる細胞インキュベーションで行うことができる。
【０２４７】
酵素の切断活性に適しているインキュベーション条件下、ベータセクレターゼ酵素、その断片、又はベータセクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのベータセクレターゼ切断部位を切断するのに有効な合成若しくは組み換えポリペプチド変異体の存在下で、ＡＰＰのベータセクレターゼ切断部位を含むＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列：ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組み換え若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質には、基質ペプチド及びペプチド又はそのベータセクレターゼ切断産物の精製又は検出を容易にするための修飾を含む融合タンパク質又はペプチドであってもよい誘導体が場合により含まれる。修飾には、抗体結合で知られている抗原性エピトープの挿入；標識又は検出可能部分の連結、結合基質の連結などが含まれる。
【０２４８】
無細胞ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイに適しているインキュベーション条件には、例えば：約２００ナノモルから１０マイクロモルの基質、約１０から２００ピコモルの酵素、及び約０．１ナノモルから１０マイクロモルの阻害化合物、水溶液中、ｐＨ４〜７付近、約３７℃、約１０分間から３時間が含まれる。これらのインキュベーション条件は例示に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要求に応じて変更することができる。特定のアッセイ成分についてのインキュベーション条件の最適化は、使用する特定のベータセクレターゼ酵素及びその至適ｐＨ、アッセイで使用する可能性のある追加の酵素及び／又はマーカーなどについて説明すべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、必要以上の実験は必要ないはずである。
【０２４９】
アッセイの１つは、ＡＰＰ−ＳＷのＣ末端にある１２５個のアミノ酸と融合したマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）を有する融合ペプチドを利用する。ＭＢＰ部分は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上に捕捉される。ベータセクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、ベータセクレターゼ切断部位において基質が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析することができる。このようなイムノアッセイの１つは、例えば、抗体ＳＷ１９２を用い、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端において露出される独特なエピトープを検出する。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０２５０】
細胞アッセイ
多くの細胞ベースのアッセイを用い、ベータセクレターゼ活性及び／又はＡベータを遊離させるＡＰＰのプロセシングを分析することができる。細胞内及び本発明の化合物阻害剤の存在下又は非存在下におけるＡＰＰ基質のベータセクレターゼ酵素との接触を用い、化合物のベータセクレターゼ阻害活性を立証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイは、非阻害対照に比べ、酵素活性の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の阻害をもたらすことが好ましい。
【０２５１】
一実施形態では、ベータセクレターゼを自然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞を改変し、前述の組み換えベータセクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞内で発現させることが好ましい。ＡＰＰ、変異型若しくは突然変異型ＡＰＰを自然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異型若しくは変異型ＡＰＰ、組み換え若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、ベータセクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換された細胞を使用することができるが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものとする。
【０２５２】
ＡＰＰからＡベータへ正常にプロセシングするヒト細胞系は、本発明の化合物の阻害活性をアッセイするための手段を提供する。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）などのイムノアッセイによって、Ａベータ及び／又は他の切断産物の産生及び培地中への遊離を測定することができる。
【０２５３】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性ベータセクレターゼを発現する細胞をインキュベートし、対照と比較した酵素活性の阻害を立証することができる。ベータセクレターゼの活性は、ＡＰＰ基質の１又は複数の切断産物を分析することによって測定することができる。例えば、基質ＡＰＰに対するベータセクレターゼ活性の阻害は、Ａベータなどの特異的ベータセクレターゼ誘発性ＡＰＰ切断産物の遊離を減少させることが予想されるであろう。
【０２５４】
神経細胞と非神経細胞は共にＡベータをプロセシングし遊離させるが、内因性ベータセクレターゼ活性のレベルは低く、ＥＩＡによって検出することが困難なことが多い。したがって、ベータセクレターゼ活性が強化され、ＡＰＰのＡベータへのプロセシングが強化され、かつ／又はＡベータの産生が強化されていることが知られている細胞タイプの使用が好ましい。例えば、スウェーデン変異型のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）；ＡＰＰ−ＫＫ；又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫによる細胞の形質移入により、ベータセクレターゼ活性が強化され容易に測定することができる量のＡベータを産生する細胞が得られる。
【０２５５】
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質上の切断部位におけるベータセクレターゼ酵素活性に適している条件下、培地中でＡＰＰ及びベータセクレターゼを発現する細胞をインキュベートする。細胞を化合物阻害剤に曝露すると、培地中に遊離するＡベータの量及び／又は細胞溶解物中のＡＰＰのＣＴＦ９９断片の量が対照に比べて減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、前述のように、特異的な抗体との免疫反応によって分析することができる。
【０２５６】
ベータセクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、一次ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである一次トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰ、例えばＡＰＰ−ＳＷを発現する安定な２９３細胞系などの他の細胞が含まれる。
【０２５７】
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
様々な動物モデルを用い、上述のように、ベータセクレターゼ活性及び／又はＡベータを遊離させるＡＰＰのプロセシングを分析することができる。例えば、ＡＰＰ基質及びベータセクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を用い、本発明の化合物の阻害活性を立証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、及び同第５，８１１，６３３号、並びにＧａｎｅｓ他、Ｎａｔｕｒｅ、３７３巻、５２３ページ、１９９５年には、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理学に関連する特徴を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスへの本発明の化合物阻害剤の投与は、化合物の阻害活性を立証するための代替方法となる。また、薬剤として有効な担体中の化合物を、標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与することが好ましい。
【０２５８】
これらの動物では、ベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断及びＡベータ遊離の阻害は、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中で切断断片を測定することによって分析することができる。Ａベータ沈着物又はＡベータ斑について脳組織を分析することが好ましい。
【０２５９】
本発明の阻害化合物の存在下、及びＡＰＰの酵素媒介性切断及び／又は基質からのＡベータの遊離を可能にするのに十分な条件下でＡＰＰ基質をベータセクレターゼ酵素に接触させると、本発明の化合物は、ベータセクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断を軽減するのに有効であり、かつ／又は遊離するＡベータの量を減少させるのに有効である。このような接触が、例えば上述のように、動物モデルへの本発明の阻害化合物の投与である場合、化合物は、動物の脳組織におけるＡベータ沈着を軽減し、ベータアミロイド斑の数及び／又は大きさを低減するのに有効である。そのような投与がヒト対象に対する場合、化合物は、Ａベータの量の増加を特徴とする疾患の進行を阻害する又は遅くする、ＡＤの進行を遅くする、かつ／又は疾患のリスクのある患者においてＡＤの発症又は発現を予防するのに有効である。
【０２６０】
定義／略語
以下の略語／定義は、本明細書では互換的に使用する。
【０２６１】
温度はすべて摂氏温度（℃）である。
【０２６２】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【０２６３】
ｐｓｉは、ポンド／ｉｎ２を指す（１ｐｓｉ＝６．９ｋＰａ）。
【０２６４】
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【０２６５】
ＴＨＦは、テオラヒドロフランを指す。
【０２６６】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。
【０２６７】
ＥＤＣは、エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
【０２６８】
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指す。
【０２６９】
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを指す。
【０２７０】
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
【０２７１】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
【０２７２】
ＢＯＣは、１，１−ジメチルエトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を指す。
【０２７３】
ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−フェニルを指す。
【０２７４】
ＦＭＯＣは、炭酸９−フルオレニルメチルを指す。
【０２７５】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ３−ＣＯＯＨを指す。
【０２７６】
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールを指す。
【０２７７】
食塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
【０２７８】
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は、化合物の精製／分離を指し、（支持体、溶離液）と表示する。適切な分画をプールして濃縮すると所望の化合物が得られることは理解されるであろう。
【０２７９】
ＣＭＲは、Ｃ−１３磁気共鳴分光法を指し、化学シフトは、ＴＭＳからの低磁場方向へのｐｐｍ（δ）で報告される。
【０２８０】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法を指し、化学シフトは、ＴＭＳからの低磁場方向へのｐｐｍ（ｄ）で報告される。
【０２８１】
ＩＲは、赤外分光法を指す。
【０２８２】
−フェニルは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）を指す。
【０２８３】
ＭＳは、質量分析を指し、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ、又は質量／電荷単位と表示する。ＭＨ＋は、親陽イオンと水素原子である。ＥＩは、電子衝撃を指す。ＣＩは、化学イオン化を指す。ＦＡＢは、高速原子衝撃を指す。
【０２８４】
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析を指す。
【０２８５】
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
【０２８６】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関して、患者には薬理学的／毒物学的な観点から許容され、製薬化学者には物理的／化学的観点から許容される特性及び／又は物質を指す。
【０２８７】
溶媒の組合せが使用される場合、使用される溶媒の比率は、体積／体積（ｖ／ｖ）である。
【０２８８】
溶媒中の固体の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固体の比率は、重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【０２８９】
ＢＯＰは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムを指す。
【０２９０】
ＴＢＤＭＳＣＩは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを指す。
【０２９１】
ＴＢＤＭＳＯＴｆは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エステルを指す。
【０２９２】
トリソミー２１は、ダウン症候群を指す。
【０２９３】
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、例えば米国特許第５，７６６，８４６号に開示されているような、ＡＰＰの変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含むいずれかのＡＰＰポリペプチドと定義される。
【０２９４】
Ａベータ、アミロイドベータペプチドは、ＡＰＰのベータセクレターゼ媒介性切断の結果として生じ、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、かつベータセクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸びているいずれかのペプチドと定義される。
【０２９５】
ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、Ａベータのアミノ末端側の縁におけるＡＰＰの切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトベータセクレターゼは、例えば、ＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２９６】
「薬剤として許容可能」とは、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関して、患者には薬理学的／毒物学的な観点から許容され、製薬化学者には物理的／化学的観点から許容される特性及び／又は物質を指す。
【０２９７】
治療有効量は、治療されている疾患の少なくとも１つの症状を低減又は軽減する、或いは疾患の１つ又は複数の臨床マーカー又は症状の発症を低減又は遅らせるのに有効な量と定義される。
【０２９８】
本発明は、ベータセクレターゼ酵素活性及びＡベータペプチド産生を阻害するための化合物、組成物、及び方法を提供する。ベータセクレターゼ酵素活性の阻害は、ＡＰＰからのＡベータの産生を阻止又は低減し、脳におけるベータアミロイド沈着物の生成を減少又は消失させる。
【０２９９】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学用語及び技術用語はすべて、本発明が属する当業者に一般に理解されているものと同様の意味を有する。本出願、特許を含むすべての論文及び参考文献における開示を参照により本明細書に組み込む。
【０３００】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例に記載される特定の手順に本発明の範囲又は精神を限定していると解釈すべきではない。
【０３０１】
出発材料及び様々な中間体は、商業ソースから入手し、市販の有機化合物から調製し、又はよく知られている合成方法を用いて調製することができる。
【実施例】
【０３０２】
合成
実施例Ａ
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン（１）
ステップ１：１−アリルオキシ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼンの調製
【０３０３】
【化３５】
元素分析 Ｃ９Ｈ８ＢｒＦＯとしての計算値：Ｃ、４６．７８；Ｈ、３．４９。実測値：Ｃ、４６．１８；Ｈ、３．４５。Ｃ９Ｈ８ＯＦＢｒとしての計算質量：２２９．９７。Ｃ９Ｈ８ＯＦＢｒとしての実測質量：（ＯＡＭＳ）ＥＳ−：１８９．０（Ｍ−アリル）。
【０３０４】
ステップ２：［１−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３０５】
【化３６】
【０３０６】
ステップ３：［２−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０３０７】
【化３７】
【０３０８】
ステップ４：［４−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【０３０９】
【化３８】
【０３１０】
ステップ５：｛４−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３−［４−（アリル−プロピル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
【０３１１】
【化３９】
【０３１２】
ステップ６：１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３１３】
【化４０】
【０３１４】
実施例Ｂ
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン（２）
ステップ１：４−（３−アロキシ（ａｌｌｏｘｙ）−５−フルオロ−ペニ（ｐｅｈｎｙ））−３−アミノ−ブタン−１，２−ジオールの調製
【０３１５】
【化４１】
【０３１６】
ステップ２：ペンタン二酸［１−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−アミド アリル−プロピル−アミドの調製
【０３１７】
【化４２】
【０３１８】
ステップ３：ペンタン二酸［２−（３−アリルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−１−（２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エチル］−アミド アリル−プロピル−アミドの調製
【０３１９】
【化４３】
【０３２０】
ステップ４：１８−フルオロ−１４−（２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３２１】
【化４４】
【０３２２】
ステップ５：１４−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３２３】
【化４５】
【０３２４】
ステップ６：１８−フルオロ−１４−オキシラニル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３２５】
【化４６】
【０３２６】
ステップ７：１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオンの調製
【０３２７】
【化４７】
【０３２８】
上記の化合物１及び２を表１に示す。チャートＡ〜Ｄで概説し、実施例Ａ及びＢに記載した手順に基本的に従って調製される化合物３〜１４５も以下の表１に示す。
【０３２９】
【表１−１】
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを用いることにより、阻害活性について本発明の化合物を分析する。このアッセイは、未処置対照と比較して化合物をアッセイすることにより、モデルＡＰＰ基質であるＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷのベータセクレターゼ切断の相対的阻害を測定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に見いだすことができる。手短に言えば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）及びスウェーデン変異ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端にある１２５個のアミノ酸から形成される融合タンパク質である。ベータセクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ他、Ｎａｔｕｒｅ、４０巻、５３７〜５４０ページ、１９９９年に記載されているヒト脳組織に由来するか、完全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組み換えによって製造され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組み換えｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製することができる。
【０３３１】
酵素の阻害は、例えば、酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。例示的ＥＬＩＳＡの１つは、抗ＭＢＰ捕捉抗体を用いており、この抗体を、予めコーティングされブロックされた９６ウェルの高結合プレート上に沈着させ、続いて、希釈した酵素反応上清と共にインキュベートし、特異的なレポーター抗体、例えばビオチン化抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新たなＳＷ−１９２抗体陽性エピトープを露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位におけるＬｅｕ５９６の次の切断を検出するに過ぎない。
【０３３２】
具体的なアッセイ手順：
１試験化合物につき９６プレートの１列において、１：１希釈シリーズで６点濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に化合物を希釈する。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１０ミリモルの保存溶液を作製する。この保存溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、６点希釈曲線の最高点における最終化合物濃度２００ｍＭを得る。５２ミリモルのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５の１９０マイクロリットルが予め添加されている対応するＶ底プレートの列Ｃ上の２つのウェルの各々に各希釈物（１０）マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物プレートを遠心沈殿させ、沈殿物をペレット化し、２０マイクロリットル／ウェルを対応する平底プレートに移し、これに氷冷した酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たりＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質２．５マイクロリットル、酵素０．０３マイクロリットル、及び氷冷した０．０９％ＴＸ１００ ２４．５マイクロリットル）３０マイクロリットルを加える。曲線最高点における２００マイクロモル化合物の最終反応混合物は、５％ＤＭＳＯ、２０ミリモルのＮａＡｃ、０．０６％ＴＸ１００、ｐＨ４．５に溶けている。
【０３３３】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させる。３７℃で９０分後、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈液を加えて反応を停止させ、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈液を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコーティングされた捕捉用ＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移す。この反応物を４℃で一夜インキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、続いてストレプトアビジン−ＡＰコンジュゲート及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後にＥＬＩＳＡを展開する。蛍光プレートリーダーでシグナルを読み取る。
【０３３４】
化合物を加えていない対照ウェルにおける酵素反応シグナルと比較して、検出されたシグナルの５０％低下を示した化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出することにより、化合物の相対的阻害能力を決定する。このアッセイでは、本発明の化合物は、５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０３３５】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を利用する無細胞阻害アッセイ
ベータセクレターゼによって切断することができ、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させることによって蛍光を発する合成ＡＰＰ基質を用い、本発明の阻害化合物の存在下又は非存在下でベータセクレターゼ活性をアッセイする。有用な基質には、以下の基質が含まれる。
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］
【０３３６】
予めブロックされた低親和性の黒色プレート（３８４ウェル）中、３７℃で３０分間、酵素（０．１ナノモル）及び試験化合物（０．００１〜１００マイクロモル）をインキュベートする。１５０ミリモルの基質を加えて１ウェル当たり３０マイクロリットルの最終容積にすることによって反応を開始する。最終アッセイ条件は、０．００１〜１００マイクロモルの化合物阻害剤、０．１モルの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ナノモルの基質、０．１ナノモルの可溶性ベータセクレターゼ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び２％ＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度のイムノピュア（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えることにより反応を停止させる。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を用いて蛍光偏光を測定する。ベータセクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断された場合に生じる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は非存在下におけるインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のベータセクレターゼ酵素による切断の特異的阻害を明らかにする。このアッセイでは、本発明の化合物は、５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０３３７】
実施例Ｃ
ベータセクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのベータセクレターゼ切断部位を含む合成基質を用い、例えば、公告されているＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いてベータセクレターゼ活性をアッセイする。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準品は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０３３８】
手短に言うと、このアッセイでは、ビオチンがカップリングされた合成基質を約０から約２００マイクロモルの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０マイクロモルの基質濃度が好ましい。ＤＭＳＯで希釈した化合物を反応混合物に加え、５％の最終ＤＭＳＯ濃度とする。対照も、５％の最終ＤＭＳＯ濃度を含有している。反応物中のベータセクレターゼ酵素の濃度を変え、希釈後に、約１２５から２０００ピコモルのＥＬＩＳＡアッセイの直線範囲を有する生成物濃度を得る。
【０３３９】
また、反応混合物には、２０ミリモルの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％トリトンＸ１００も含まれ、３７℃で約１から３時間インキュベートする。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ナノモルの塩化ナトリウム、９．５１ミリモルのリン酸ナトリウム、７．７ミリモルのアジ化ナトリウム、０．０５％トリトンＸ４０５、６ｇ／リットルウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して反応をクエンチし、次いで切断産物のイムノアッセイのためさらに希釈する。
【０３４０】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによってアッセイすることができる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２がコーティングされたアッセイプレート中、４℃において２４時間、希釈した試料及び標準品をインキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ミリモルの塩化ナトリウム、２５ミリモルのトリス、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）中で洗浄後、製造者の指示に従って、ストレプトアビジン−ＡＰと共に試料をインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、試料をＴＴＢＳ中で洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン−アルカリリン酸との反応は、蛍光による検出を可能にする。ベータセクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物は、対照に比べて基質の切断の減少を示す。
【０３４１】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を用いるアッセイ
知られているベータセクレターゼの切断部位、及び場合により検出可能な蛍光性又は色素原性部分などのタグを組み込む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにそれらの製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従い、検出するべきペプチドに適している高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素原性検出法を用いて検出することができる。
【０３４２】
例えば、そのような１つのペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位は、残基５と６の間である。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位は、残基２６と２７の間である。
【０３４３】
基質のベータセクレターゼ媒介性切断をもたらすのに十分な条件下、ベータセクレターゼの存在下でこれらの合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤の存在下における切断結果を対照の結果と比較すると、化合物の阻害活性の尺度が得られる。
【０３４４】
実施例Ｅ
ベータセクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、ベータセクレターゼ活性の阻害を分析する例示的アッセイは、一般にスウェーデン変異と呼ばれ、Ａベータを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ他、Ｎａｔｕｒｅ、３６０巻、６７２〜６７４ページ、１９９２年）自然発生の二重突然変異Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２からＡｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１に番号付けされた）を含むＡＰＰ７５１を形質移入されたヒト胚性腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＣＲＬ−１５７３）を利用している。
【０３４５】
所望の濃度、一般に１０マイクログラム／ｍｌまでの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／非存在下で、細胞をインキュベートする。処理時間の終わりに、例えば、切断断片の分析により、ベータセクレターゼ活性について馴化培地を分析する。Ａベータは、特異的検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析することができる。化合物阻害剤の存在下及び非存在下で酵素活性を測定し、ＡＰＰ基質のベータセクレターゼ媒介性切断の特異的阻害を立証する。
【０３４６】
実施例Ｆ
ＡＤの動物モデルにおけるベータセクレターゼの阻害
様々な動物モデルを用い、ベータセクレターゼ活性の阻害についてスクリーニングすることができる。本発明における動物モデルの例には、マウス、モルモット、イヌなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルであってもよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなどのＡＰＰで変異を発現することがある。非ヒトの哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０３４７】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡベータ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ他、Ｎａｔｕｒｅ、３７３巻、５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているように調製されたＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、４月齢のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中で製剤化した化合物を投与する。マウスに化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与する。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を致死せしめ、分析のために脳を摘出する。
【０３４８】
トランスジェニック動物には、選ばれた投与の様式に適している担体中で製剤化された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、溶剤で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性的、すなわち１日に単回投与又は複数回投与、或いは、慢性的、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間目から始め、選択された動物から脳組織又は脳脊髄液を取得し、例えば、Ａベータ検出に特異的な抗体を用いるイムノアッセイにより、Ａベータを含むＡＰＰ切断ペプチドの存在について分析する。試験期間の終わりに動物を致死せしめ、Ａベータ及び／又はベータアミロイド斑の存在について脳組織又は脳脊髄液を分析する。また、壊死について組織も分析する。
【０３４９】
本発明の化合物阻害剤を投与された動物は、未処置対照に比べ、脳組織又は脳脊髄液中におけるＡベータの減少及び脳組織におけるベータアミロイド斑の減少を示すことが予想される。
【０３５０】
実施例Ｇ
ヒト患者におけるＡベータ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳におけるＡベータの量の増加を示す。ＡＤ患者に、選ばれた投与の様式に適している担体中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日目から始め、例えば１カ月に１回、認知及び記憶テストを行う。
【０３５１】
化合物阻害剤を投与された患者は、１つ又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡベータ；脳又は海馬の容積；脳におけるＡベータ沈着物；脳におけるアミロイド斑；並びに認知及び記憶機能に関するスコアの変化を分析すると、対照の未処置患者と比べ、疾患進行の緩徐化又は安定化を示すことが予想される。
【０３５２】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者におけるＡベータ産生の予防
家族性遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在の認識、及び／又は診断パラメータをモニタすることにより、ＡＤを発症しやすい又は発症するリスクのある患者を識別する。ＡＤを発症しやすい又は発症するリスクがあると識別された患者に、選ばれた投与の様式に適している担体中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日目から始め、例えば１カ月に１回、認知及び記憶テストを行う。
【０３５３】
化合物阻害剤を投与された患者は、１つ又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡベータ；脳又は海馬の容積；脳におけるアミロイド斑；並びに認知及び記憶機能に関するスコアの変化を分析した場合、対照の未処置患者と比べ、疾患進行の緩徐化又は安定化を示すことが予想される。
【０３５４】
次に、本発明並びに本発明を行いかつ使用する方法及びプロセスを、関係するいずれの当業者も本発明を行いかつ使用することができるような十分で、明瞭で、簡潔かつ正確な用語で記載する。上記は、本発明の好ましい実施形態について記載しており、特許請求の範囲に記載の本発明の精神又は範囲を逸脱しないかぎり、変更形態を実施できることは理解されるであろう。発明と見なされる主題を具体的に指摘しかつ明確に主張するため、以下の特許請求の範囲でこの明細書を締めくくる。
Claims (39)
- 下式の化合物及び薬剤として許容可能なその塩。
Ｕは、下式であり；
Ｊは、−−−が結合でない場合には−ＣＨ２ＯＨ若しくは−ＮＨ−Ｒｃであり、又は−−−が結合である場合には存在せず；
Ｇは、−−−が結合でない場合にはＯＨであり、又は−−−が結合である場合には−Ｏ−であり；
ｎは、０〜６であり；
Ａ、Ｂ、Ｙは、同一又は異なって、
−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；又は
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；又は下式
ｑは、０又は１であり；及び
「ｅ」環は、
アリール若しくはヘテロアリール（各々は、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）；又は
３、４、５又は６個の原子を有する炭素環式環（そのような原子のうち１、２又は３個は、場合によりＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、炭素環式環は、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）である）を表し、
ｍは、１〜６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｄは、−ＣＨ２−、又は下式であり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”は独立して、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）；又は
−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（アルキル部分は、ハロゲンから独立して選択される１、２、３、４、又は５個の基で場合により置換されている）；又は
−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒアリール）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１１）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１１）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１１）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ１１）−ＳＯ２−Ｒ７、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；又は
−ＯＨ若しくは−ＮＨ２で場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；又は
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；又は
ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ
から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリル；又は
アリール若しくはヘテロアリール（各々は、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
１、２又は３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているアリールであり；
Ｒヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、
−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し（１個の原子は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−からなる群から選択されるヘテロ原子である）；
Ｒｃは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（シクロアルキルは、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で場合により置換されている）、又は
アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルと縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル環（シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチルの１、２又は３個の炭素は、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０〜２から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル基は、独立してＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、若しくは−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１又は２個の基で場合により置換されていてもよい）、又は
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）であり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００で場合により置換されており、各ヘテロシクリルは、１、２、３又は４個のＲ２１０で場合により置換されており；
Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（各々は、１又は２個のＲ２０５基で場合により置換されている）から独立して選択され、
アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立してＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立してＲ２０５、Ｒ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立してＲ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され；
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され（各々は、１、２又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）；
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立して選択され（アリール基は、出現するごとに、独立してＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０で場合により置換されている）；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２若しくはハロゲンで場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立して選択され（アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基で場合により置換されている）、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、独立してＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立して選択され；又は
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それらが結合する炭素と一緒に、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し（１個の炭素原子は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子によって場合により置換されている）；
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）から独立して選択され（各アリール又はフェニルは、独立してＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立してＲ２０５、Ｒ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基で場合により置換され、
各ヘテロシクリルは、１、２、３又は４個のＲ２１０で場合により置換されている）；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立してＲ２０５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）である］ - 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂは、Ｒ６で場合により置換されているアリールであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２及びＲ３は、水素であり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、水素であるか、それらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し；
Ｒアリールは、フェニル又はピリジン−３−イルである（各々は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、トリフルオロメチル、又はハロゲンで場合により置換されている）請求項２に記載の化合物。 - 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６は、ハロゲンであり；
Ｒ２及びＲ３は、水素であり；
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒｃは、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリールである（各々は、１又は２個のＲ２００で場合により置換されている）請求項５に記載の化合物。 - 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｘは、ＮＲ７である請求項９に記載の化合物
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｘは、ＮＲ７である請求項１１に記載の化合物
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｒ７は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１４に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- ｍは、３〜５である請求項１６に記載の化合物。
- ｍは、４であり、各Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される請求項１７に記載の化合物
- 各Ｒ４及びＲ５は、水素であり、ただし、１個のＲ４又はＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される請求項１８に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−又はＣ３〜Ｃ６アルケニルである請求項２０に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- ｎは、１であり；及び
Ｒアリールは、フェニル又はピリジン−３−イルである（各々は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、トリフルオロメチル、又はハロゲンで場合により置換されている）請求項２２に記載の化合物。 - ｎは、１であり、フェニルは、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている請求項２３に記載の化合物。
- 下式である請求項１に記載の化合物。
- ｎは、１〜３であり、Ｒアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ
から独立して選択されるフェニルである請求項２５に記載の化合物。 - ｎは、１であり、フェニルは、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されている請求項２６に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２及びＲ３は、水素であり、Ｘは、ＮＲ７である請求項２８に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２及びＲ３は、水素であり、Ｘは、ＮＲ７である請求項３０に記載の化合物。
- 下式を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２及びＲ３は、水素であり、Ｘは、ＮＲ７である請求項３２に記載の化合物。
- １４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−４−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−４−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−７−プロピル−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−７−プロピル−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−プロプ−２−イニル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−１１−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−１１−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−１１−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−１１−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１１−メトキシメチル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−８，１２−ジオン；
４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−フルオロ−２０−メチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
８−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−２０−メチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−フルオロ−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
８−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
８−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
８−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−２０−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２，１７−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−１２−オン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−１２−オン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−１２−オン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−１２−オン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），１６（２０），１７−トリエン−１２−オン；
１３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１７−フルオロ−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１１−オン；
１３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１１−オン；
１３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１１−オン；
１７−フルオロ−１３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１１−オン；
１３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−８，８−ジオキソ−７−プロピル−２−オキサ−８λ６−チア−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−１１−オン；
１３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１７−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１７−フルオロ−１３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１７−フルオロ−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１７−フルオロ−１３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１７−フルオロ−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン
１３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１７−フルオロ−１３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４，７−ジプロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１７−フルオロ−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１７−フルオロ−１３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−メトキシメチル−７−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１７−フルオロ−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１７−フルオロ−１３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−メトキシメチル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１７−フルオロ−４−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１７−フルオロ−１３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−４−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１７−フルオロ−４−プロピル−２−オキサ−７，１２−ジアザ−ビシクロ［１３．３．１］ノナデカ−１（１８），１５（１９），１６−トリエン−８，１１−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），４，１６（２０），１７−テトラエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），４，１６（２０），１７−テトラエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），４，１６（２０），１７−テトラエン−８，１２−ジオン；
１８−フルオロ−１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），４，１６（２０），１７−テトラエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロピル−２−オキサ−７，１３−ジアザ−ビシクロ［１４．３．１］エイコサ−１（１９），４，１６（２０），１７−テトラエン−８，１２−ジオン；
３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−１０−プロピル−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１０−プロピル−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１０−プロピル−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
１８−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−１０−プロピル−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−１０−プロピル−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
３−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−１８−フルオロ−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
３−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
３−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
１８−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
３−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−１８−フルオロ−７−プロプ−２−イニル−１５−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１４．３．１．０６，８］エイコサ−１（２０），１６，１８−トリエン−５，９−ジオン；
１４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−７−プロピル−２−オキサ−７，１３，２０−トリアザ−トリシクロ［１４．６．１．０１７，２１］トリコサ−１（２２），１６（２３），１７（２１），１８−テトラエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−７−プロピル−２−オキサ−７，１３，２０−トリアザ−トリシクロ［１４．６．１．０１７，２１］トリコサ−１（２２），１６（２３），１７（２１），１８−テトラエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−７−プロピル−２−オキサ−７，１３，２０−トリアザ−トリシクロ［１４．６．１．０１７，２１］トリコサ−１（２２），１６（２３），１７（２１），１８−テトラエン−８，１２−ジオン；
１４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−７−プロピル−２−オキサ−７，１３，２０−トリアザ−トリシクロ［１４．６．１．０１７，２１］トリコサ−１（２２），１６（２３），１７（２１），１８−テトラエン−８，１２−ジオン；
１４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−７−プロピル−２−オキサ−７，１３，２０−トリアザ−トリシクロ［１４．６．１．０１７，２１］トリコサ−１（２２），１６（２３），１７（２１），１８−テトラエン−８，１２−ジオン；
４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−フルオロ−１６，２０−ジメチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−１６，２０−ジメチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−１６，２０−ジメチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
８−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−１６，２０−ジメチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−１６，２０−ジメチル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−フルオロ−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
８−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−メチル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−［２−（３−エチル−ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−｛２−［１−（３−エチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
４−｛２−［１−（３−エチニル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；
８−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−エチル］−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オン；及び
４−｛２−［（５−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−フルオロ−２０−オキサゾル−２−イル−１６−プロピル−１１−オキサ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．１６，１０］トリコサ−１（２２），６（２３），７，９，１８，２０−ヘキサエン−２−オンである請求項１に記載の化合物。 - Ｙは、ｎ−ブチレンであり；及び
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はトリフルオロメチルで場合により置換されたフェニル又はピリジン−３−イルである請求項６に記載の化合物。 - アルツハイマー病の発症の予防又は遅延を促進するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、他の変性痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を治療するために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療する方法、又は患者がそのような疾患若しくは状態にならないようにする際の方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物の投与を含む方法。
- 治療有効量は、経口投与の場合には約０．１ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下腔内投与の場合には約０．５から約１００ｍｇ／日、デポ投与及び埋込錠の場合には約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、局所投与の場合には約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日、直腸投与の場合には約０．５ｍｇから約５００ｍｇである請求項１に記載の治療法。
- アルツハイマー病の発症の予防又は遅延を促進するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を有するヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、他の変性痴呆、びまん性レヴィー小体型アルツハイマー病を治療するために、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者を治療する際、又は患者がそのような疾患若しくは状態にならないようにする際に使用する薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
- 下式の化合物及び薬剤として許容可能なその塩の製造方法。
Ｕは、下式であり；
Ｊは、−−−が結合でない場合には−ＣＨ２ＯＨ若しくは−ＮＨ−Ｒｃであり、又は−−−が結合である場合には存在せず；
Ｇは、−−−が結合でない場合にはＯＨであり、又は−−−が結合である場合には−Ｏ−であり；
ｎは、０〜６であり；
Ａ、Ｂ、Ｙは、同一又は異なって、
−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−；又は
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；又は下式
ｑは、０又は１であり；及び
「ｅ」環は、
アリール若しくはヘテロアリール（各々は、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）；又は
３、４、５又は６個の原子を有する炭素環式環（そのような原子のうち１、２又は３個は、場合によりＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、炭素環式環は、Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”から独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）である）を表し、
ｍは、１〜６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｄは、−ＣＨ２−、又は下式であり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６’及びＲ６”は独立して、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）；又は
−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（アルキル部分は、ハロゲンから独立して選択される１、２、３、４、又は５個の基で場合により置換されている）；又は
−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ１１）−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒアリール）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１１）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１１）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１１）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ１１）−ＳＯ２−Ｒ７、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；又は
−ＯＨ若しくは−ＮＨ２で場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；又は
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；又は
ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ
から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリル；又は
アリール若しくはヘテロアリール（各々は、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
１、２又は３個のハロゲンで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１、２、３又は４個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているアリールであり；
Ｒヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）、及び
ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、
−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の基で場合により置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し（１個の原子は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−からなる群から選択されるヘテロ原子である）；
Ｒｃは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、又は
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（シクロアルキルは、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、又は３個の基で場合により置換されている）、又は
アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルと縮合しているシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル環（シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチルの１、２又は３個の炭素は、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０〜２から独立して選択されるヘテロ原子で場合により置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル基は、独立してＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、若しくは−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１又は２個の基で場合により置換されていてもよい）、又は
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）であり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００で場合により置換されており、各ヘテロシクリルは、１、２、３又は４個のＲ２１０で場合により置換されており；
Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル（各々は、１又は２個のＲ２０５基で場合により置換されている）から独立して選択され、
アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立してＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立してＲ２０５、Ｒ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立してＲ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され；
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され（各々は、１、２又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）；
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び（−ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立して選択され（アリール基は、出現するごとに、独立してＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されており、
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２１０で場合により置換されている）；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２若しくはハロゲンで場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立して選択され（アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個のＲ２７０基で場合により置換されている）、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、独立してＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立して選択され；又は
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それらが結合する炭素と一緒に、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し（１個の炭素原子は、場合により−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子によって場合により置換されている）；
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）から独立して選択され（各アリール又はフェニルは、独立してＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立してＲ２０５、Ｒ２１０である１、２、又は３個の基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基で場合により置換され、
各ヘテロシクリルは、１、２、３又は４個のＲ２１０で場合により置換されている）；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立して−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立してＲ２０５、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（各々は、１、２、又は３個のＲ２０５基で場合により置換されている）である］
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