MXPA03011442A - Macrociclos utiles en tratamiento de enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a macrociclos de la formula para tratar enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares. Estos compuestos incluyen inhibidores de la enzima beta-secretasa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por el deposito de pepido A beta en un mamifero. Los compuestos de la invencion son utiles en composiciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento para reducir la formacion de peptido A beta.

Description

MACROCICLOS ÚTILES EN TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 1. Campo de la Invención La invención se refiere a amidas cíclicas sustituidas y a compuestos que son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. De manera más especifica, la invención se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la beta-secretasa, una enzima que escinde la proteína precursora amiloide para producir péptido beta-amiloide (A-beta) , un componente principal de las placas amiloides encontradas en los cerebros de los enfermos de Alzheimer . 2. Descripción de la Técnica Relacionada La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad cerebral degenerativa, progresiva, asociada principalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de la AD se caracteriza por pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. Conforme progresa la enfermedad, también se afectan las capacidades motrices, sensoriales y lingüísticas hasta que existe un daño global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas se presentan de forma gradual, pero conducen de forma típica a daño Ref :152721 severo y muerte eventual en un intervalo de cuatro a doce años . La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: enmarañamientos neurofibrilares y placas beta-amiloides (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento peptídico conocido como A-beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta-amiloides característicos en el cerebro (placas beta-amiloides) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta-amiloide) así como enmarañamientos neurofibrilares . Los enmarañamientos neurofibrilares no sólo se presentan en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos que inducen demencia. En la autopsia, se encuentran en general grandes números de estas lesiones, en las áreas del cerebro humano importantes para la memoria y la cognición. Se encuentran números pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida, en los cerebros de los humanos de edad avanzada quienes ño tienen AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de individuos con trisomía 21 (síndrome de Down) , Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Dutch (HCHA-D) , y otros trastornos neurodegenerativos. El beta-amiloide es una característica definitiva de la AD, que ahora se cree que es un precursor o factor causante en el desarrollo de la enfermedad. El depósito de A-beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognitivas, es un factor principal en el desarrollo de la AD. Las placas beta-amiloides se componen predominantemente de beta-péptido amiloide (A beta, también designado algunas veces betaA4) . Un beta-péptido se deriva por proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) y está comprendida de 39-42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas están comprendidas en el procesamiento de la APP. La escisión de la APP en el N-término del péptido A-beta por la beta-secretasa y en el C-término por una o más gamma-secretasas constituye la ruta beta-amiloidogénica, es decir, la ruta por la cual se forma A beta. La escisión de la APP por la alfa-secretasa produce alfa-sAPP, una forma segregada de la APP que no da por resultado la formación de placas beta-amiloides . Esta ruta alternativa evita la formación del péptido A beta. Se encuentra una descripción de los fragmentos de procesamiento proteolítico de la APP, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Una aspartil-proteasa se ha identificado como la enzima responsable del procesamiento de la APP en el sitio de escisión de beta-secretasa. La enzima de beta-secretasa se ha descrito usando nomenclatura variada, incluyendo BACE, Asp y Memapsin. Ver, por ejemplo, Sindha et al., 1999, Nature 402:537-554 . (p501) y la solicitud de PCT publicada No. WO 00/17369. Varias líneas de evidencia indican que el depósito cerebral progresivo del péptido beta-amiloide (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de la AD y puede anteceder a los síntomas cognitivos por años o décadas. Ver, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A beta de las células neuronales cultivadas en cultivo y la presencia de A beta en fluido cerebroespinal (CSF) tanto de individuos normales como de pacientes con AD. Ver, por ejemplo Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido ? beta se acumula como resultado del procesamiento de la APP por la beta-secretasa; de esta manera es deseable la inhibición de la actividad de esta enzima para el tratamiento de la AD. El procesamiento in vivo de la APP en el sitio de escisión de beta-secretasa se piensa que es un paso limitante de la velocidad en la producción de A beta, y de esta manera es un objetivo terapéutico para el tratamiento de la AD. Ver, por ejemplo Sabbagh, M. , et al., 1997, Alz. Dis-. Rev. 3, 1-19. Ratones sin la característica BACE1 fallan en producir A beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando .se cruzan con ratones transgénicos que sobre expresan APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en los extractos cerebrales en comparación con los animales de control (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia soporta adicionalmente la propuesta que la inhibición de la actividad de beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para el tratamiento de la AD y otros trastornos del beta-amiloide . En la actualidad, no existen tratamientos efectivos para la curación, prevención o inversión del progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de alentar el progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar. Se necesitan compuestos que sean inhibidores efectivos de beta-secretasa, que inhiban la escisión de la APP mediada por beta-secretasa, que sean inhibidores efectivos de la producción de A beta y/o sean efectivos para reducir los depósitos o placas de amiloide beta, para el tratamiento y prevención de la enfermedad caracterizada por depósitos o placas de beta-amiloide, tal como la AD.

Breve Descripción de la Invención La invención proporciona compuestos de la Fórmula (X) : es un enlace opcional; J es -CH2OH o — R-RC cuando no es un enlace, o está ausente cuando es un enlace; G es OH cuando no es un enlace o -O- , cuando es un enlace; n es 0-6 A, B e Y son los mismos o diferentes y representan : - (CR4R5)m- ; o C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionado independientemente a partir de R6, R5< y Rs" ; o donde -q es O ó 1; y el anillo "e" es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Rs, R6' y Rs.. ; o un anillo carbocíclico que tiene tres, cuatro, cinco o seis átomos en los cuales uno, dos o tres de estos átomos son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S y en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, R6< y R6<< ; m es 1-6; R4 y R5 son independientemente H, Ci-Cg lquilo, Ci-Csalcoxi, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, haloCx-Cealquilo, hidroxiCi-C3alquilo, Cx-Cealco iCi-Cealquilo, C3-C7 cicloalquilo , C4-C12 cicloalquilalquilo, o C3-C6 cicloalquilo; D es -CH2-, o X está ausente, 0, o -NR7- ; Z está ausente, 0, S, -NR7-, -C(=0)-, -0-C(=0) C(=0)-0-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-; R7 es H, Ci-C6alquilo, C2-C3alquenilo, C6alquinilo, Cx-C6haloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, C cicloalguilalguilo, o C3-C6 cicloalquilo; Re, E.6' y R6" son independientemente Ci - C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, amino y mono- o di -alquilamino; o C2-CG alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de ¾ -03 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -G=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono o di -alquilamino; o - (CH2) 0-4-O- (Cx-C6 alquilo) , donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno; o -OH-, N02 ; halógeno, - C02H, -C N, - (CH2) o-4-CO-NR8R9, - (C¾) 0-4-CO- (Cx-C12 alquilo) , - (CH2) 0-4-CO-(C2-C12 alquenilo) , -(C¾) 0-4-CO- (C2-C12 alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) , - (C¾) ?-4- arüo, - (CH2) 0-4-Rheteroariio, - (C¾) 0-4-R-heterociclilo/ ~ (CH2) 0-4_CO-Rariio, ~ (CH2 ) o-4 _CO-Rheteroarilo _(CH2) 0-4- CO-R eterociclilo/ - (CH2) ?-4'CO-Rio , - (CH2) o-4-CO-0-Rn , -(CH2) o-4- S02-NR8R9, - (C¾) 0-4-SO- (Ci-Ce alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C1-C12 alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo), - (CH2) 0-4-N (H o Ru) -CO-O-Ru, . - (C¾) 0-4-N- (H o R11)-CO-N(R11)2, - (CH2) 0-4-N-CS-N(Ru) 2 , - (C¾) 0-4- (-H o Rn)-CO-R8, - (C¾) 0-4-NR8R9 , -(CH2)o-4- Rio, - (CH2) 0-4-0-CO- (d-C3 alquilo), - (CH2) 0-4-O-P (O) -(0-RarUo) 2 , - (C¾)o-4-0-CO-N(R11)2, - (C¾)o-4-0-CS-N(Ri:L)2, - (CH2) 0-4-O- (Rn) , - (CH2) 0-4-O- (R1X) -COOH, - (CH2) 0-4-S- (RX1) , C3-C7 cicloalquilo, - (CH2)0-4-N(-H o Rn) -SO2- 7, ó - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo; R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan -H, C3-C7 cicloalquilo, (Cx-C2 alquilo) - (C3-C7 cicloalquilo) , -Ci-Cg alquilo), -O- (C1-C3 alquilo), alquenilo, C -C6 alquinilo o cadena de -Ci-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace; o -Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con -OH o - H2; o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno ; o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -0K, -C=N, -S02-NH2, -SOa-MH-Ci-Cg alquilo, -SC NCQL-CS alquilo)2, -S02- (C1-C4 alquilo), -CO-NH2, -CO-NH-Ci-C6 alquilo, oxo, -00-?(¾-06 alquilo) 2, Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, SH, -C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di -alquilamino, y QL-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres - grupos independientemente seleccionados de halógeno; o arilo o heteroarilo, cada uno de' los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionado de halógeno, amino, mono- o ¦di-alquilamino, -OH, -C=N, -S02- H2, -S02- H-Ci-Ce alquilo, -S02-N(Ca-C6 alquilo-) 2/ -S02- (Cx-C4 alquilo), -C0-NH2, -CO- H-d-Cs alquilo y CO-N(Ci-C6 alquilo) 2, Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3/ Cx-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-Cg alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH-, -SH, -C=N, -CF3, Ca-C3 alcoxi, amino y mono-o di-alquilamino, y Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; Rio es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados de C3.-C6 alquilo; Rn es Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, - (C¾) 0-2-Rariio, o - (CH2) 0-2- ¾ieteroarilo ; R riio es arilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di- lquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2-, -SOs-NH-d-Cgalquilo, -S02-N (Ci-CG alquilo) 2, -S02-(Ci-C4 alquilo), -CO- H2, -CO- H-Ci-Cg alquilo, -CO-N(d-Cs alquilo) 2, Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C1- C3 alquilo, halógeno -OH-," -SH, -C=N, -CF3í C1- C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C3 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono-o di-alquilamino, y Ca-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; Rhetero riio es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino -OH-, -C=N, -S02-N¾, -S02-NH-CX-C6 alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquilo) 2, -S02- (C1-C4 alquilo), -C0-NH2, -CO-NH-Ca-Cg alquilo, -CO-N(C;L-C6 alquilo) 2, Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de de Cx-C3 alquilo, -OH-, -SH, -CsN, -CF3í C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C -C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, y Ca-Cg alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; Rheterociciiio es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino -OH-, -C=N, -SO2-NH2, -SOa-NH-Cx-Cs alquilo, -S02-N(C1-C6 alquilo) 2, -S02- (C1-C4 alquilo), -CO- H2, CO-NH-Ci-Ce alquilo, =0, -C0-W(Ci-C6 alquilo) 2, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de Ca-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-Cs alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, y QL-CS alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; R2 es -H; O - (CH2) 0-4~Rarilo Y ~ (CH2) 0-4 "Rheteroarilo O Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -CsN, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, o C2-Ce alquenilo o C2-C3 alquinilo o - (CH2) 0-4- C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -G=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino; R3 es -H, C2-C6 alquenilo, C2-Ce alquinilo, -(C¾)0- 4-Rarilo/ O - (CH2) 0-4 "¾eteroarilo O Ci-C3 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de de C1-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, o - (C¾) 0-4- C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, o R2 y R3 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, donde un átomo es opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -0-, -S-,-S02-, y -NR8-; Rc es hidrógeno, - (CR245R2so) ?-4-arilo, - (CR245R25o) 0-4-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclilo, - (CR245R250) 0-4-aril-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-aril-heterociclilo, - (CR245 250) 0-4-aril-arilo, - (CR2 5R250) ?-4-heteroaril-arilo, · - (CR245R250) 0-4-heteroaril-heterociclilo, - (CR245R250) o-4_heteroaril-heteroarilo, - (CR24£R25o) 0-4-heterociclil-heteroarilo, - (CR245¾5o) ?-4-heterociclil-heterociclilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil-arilo, [C (R25s) (R2eo) ] 1-3-CO-N- (R255) 2 , -CH(aril)2, -CH (heteroaril) 2/ -CH (heterociclil) 2, -CH (aril) (heteroarilo) , - (C¾)0-i-CH( (CH2) 0-6-OH) - (CH2)0-i-arilo, - (CH2) o-i~CH ( (CH2) o-6"OH-(C¾) 0-1-heteroarilo, -CH(arilo o -heteroarilo) -C0-0 (C1-C4 alquilo), -CH (-CH2-0H) -CH (OH) -fenil-N02, Ci-C6 alquil) -0- (Ci-Cs alquil) -OH; -CH2-NH-CH2-CH (-0-C¾-CH3) 2, - (CH2) 0-6- C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados . del grupo que consiste de R205, -S (0=) 0-2 (Ci-C6 alquilo), -SH, - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalquilo, en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205, -C02H y -C02- (C1-C4 alquilo) , o anillo de ciclopentilo , ciclohexilo o cicloheptilo fusionado arilo, heteroarilo o heterociclilo en donde uno, dos o tres carbonos del ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo independientemente seleccionado a partir de NH, NR2is, 0, ó. S(=O) 0_2, y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente ¾?5, =0, -CO-NR235R24o, o -S02- (Ci-C4 alquilo) , o C2-C10 alquenilo o C2-C10 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos de R205, en donde, cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R2oo> y en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R2io; R20o en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -OH-, N02; halógeno, -C02H, -C=N, - (CH2) o-4-CO- R220R225 , - (C¾) 0-4-CO- [ Cx-C12 alquilo) , - (CH2)o-4-CO-(C2-C12 alquenilo), - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-arilo, - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo, - (C¾) 0-4-CO-heterociclilo, - (CH2) 0-4-CO-O-R2iS , - (CH2)o-4-S02-NR220R225 , - (CH2)0-4-SO- (Ci-Cs alquilo), -(CH2)0-4-S02- (Ci-C12 alquilo), - (CH2) 0.4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo), - (CH2)o-4-N(H o R215) -C0-0-R215, - (CH2) 0-4-N- (H o R21S) -C0-N(R2i5)2, - (CH2)o-4-N-CS-N(R2i5)2, - (CH2) 0-4-N(-H ó R215-CO-R220, - (CH2) o-4-NR22oR22s, - (CH2) 0-4-O-CO- (Cx-Cg alquilo), - (CH2) 0-4-O-P(O)-(OR240) 2, - (CH2)0_4-0-CO-N(R215)2, - (CH2) 0-4-0-CS-N (R215) 2 , - (CH2)0_4-O- (R215) , - (CH2) 0-4-0- (R215) -COOH, - (C¾) 0-4-S- (R215) , -(CH2) 0- -O- (C3.-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 5 -F) , C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-4-N- (-H o R215) -S02-R220 í - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo; o C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205 o C2-C10 alquenilo o C2-Ci0 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2os, en donde los grupos arilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2o5, R2io o Cx-C5 alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R20s o R2i0 y en donde el grupo heterociclilo en cada ocurrencia está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2i0; R205 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de Ci-C6 alquilo, halógeno, -OH, -0-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, N¾, NH (C -Cg alquilo) o N- (Ci-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo) ; R210 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de halógeno, C2-C6 alcoxi, C -C3 haloalcoxi, -NR220R225, OH, C=N, -C0- ( L-CS alquilo), -S02-NR235R240, -CO-NR235R24o, -S02-(d-C4 alquilo), =0, o Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o' C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2os; 21S en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de CZ-C6 alquilo, - (CH2) 0_2- (arilo) , C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) , - (CH2) 0_2- (heterociclilo) , en donde el grupo arilo en cada ocurrencia está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o 2io/ y en donde los grupos heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R2i0; R220 y R225 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -H, C3-C7 cicloalquilo, (¾-02 alquilo) - (C3-C7 cicloalquilo) , (OL-CS alquilo) -O- (C3.-C3 alquilo) , -C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, cadena de x-Ce alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -arilo, heteroarilo y -heterociclilo o Ci-C10 alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o halógeno, en donde los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R270 ¾35 y ¾ ? en cada ocurrencia son independientemente H o Ci- C6 alquilo,- ¾ 5 y ¾5o en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de -H, C1-C4 alquilo, 0?-C4alquilarilo, C1-C alquilheteroarilo, Ca-C4 hidroxialquilo , Cx-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, - (C¾) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo y fenilo; o ¾45 y K-250 se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3 , 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado a partir de -0-, -S-, -S02-, y -NR220- ; R255 ¾6o en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de -H, - (CH2) 1-2-S (0) 0-2- (Ci- C6 alquilo), - ( C1-C4 alquil) -arilo, - ( C1-C4 alqui) -heteroarilo, - ( C1-C4 alquil) heterociclilo, -arilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CH2) 1-4-R2S5- - (CH2) 0-4-arilo, - (CH2) i-4-R265-(CH2) 0-4-heteroarilo, - (CH2) 1-4-R26S- (CH2) 0-4-heterociclilo, o Cx- Ce alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo o -(CH2) 0-4— C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205 , en donde cada arilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os, R210 o Cx- Cg alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os/ o 210 y en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido R2S5 en cada ocurrencia es independientemente -O- , -S- o -N(Ci-Ce alquilo)-; R27o en cada ocurrencia es independientemente R205, halógeno, Cx-C6 alcoxi, Cx-C6 haloalcoxi, NR235R240, -OH-, -C=N, -CO-(Ci-C4 alquilo), -SO2- R235 240 , -CO-NR23SR240, -S02- (d-C4 alquilo, =0, ó Cx-Cg alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo, o - (C¾) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos y sales farmacéuticamente aceptables' de los mismos . La invención también proporciona compuestos intermedios y métodos útiles para preparar los compuestos de la Fórmula X. La invención .proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula X. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (X) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la elaboración de un medicamento. La presente invención también proporciona un método para tratar un paciente quien tiene enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades que se pueden tratar al inhibir la actividad de beta-secretasa.

Descripción Detallada de la Invención Los compuestos abarcados por la presente invención son aquellos descritos por la Fórmula General (X) expuesta anteriormente, y las sales y profármacos f rmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (X) tienen sin-estereoquimica . En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (X) tienen anti-estereoquímica. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (X) incluye una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste de sales de los siguientes ácidos: Clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, TFA, metanosulfónico, CH3- (CH2) n-COOH, donde n es de 0 hasta 4, HOOC- (CH2) n-COOH, donde n es como se define anteriormente, HOOC-CH=CH-COOH y fenil-COOH. En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la Fórmula (Xa) : (Xa) donde D, A, X, Y, n, R2, R3, R6 y Rc so como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xa) son aquellos en los cuales -O- está unido al grupo fenilo en la posición 3 con relación al grupo -(alquil) n; Y es Ci-C6alquilo R6 es halógeno; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; y Rc es - (CR245R250) ?-4-ar lo o - (CR245R2S0) 0-4-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R2oo- En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xb) : en donde D, X, Y, Z, m, n, R2, R3, R6 y Rc son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xb) son aquellos en los cuales Y es C1-C6 alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con Rs; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; y Rc es - (CR245R250) 0-4-arilo o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R200 · En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xc) : en donde D, X, Y, Z, B, n, el anillo e, q, R2, R3 y Rc son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xc) son aquellos en los cuales Y es Ci-C6 alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con R6; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; y Rc es - (CR245R250) 0-4-arilo o - (CR245R250) ?-4-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R2oo- En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xd) : donde A, X, Y, Z, B, n, R2, R3 y Rc son como s definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xd) son aquellos en los cuales Y es C±-C alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con Rs; n es 1 R2 y R3 son hidrógeno; y Rc es - (CR2 5 250) 0-4-arilo o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos 20o · En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xe) : donde A, X, Y, Z, B, n, R2, R3 y Rc son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xe) son aquellos en los cuales Y es Ci-C6 alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con Rs; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; y Rc es - (CRZ45R25o) 0-4-arilo o - (CR245R250) ?-4-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R20o- En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xf) : donde A, X, Y, Z, B, n, R2, R3 y Rc son como definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xf) son aquellos en los cuales Y es C!-C6 alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con R6; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; y Rc es - (C 245R250) 0-4-arilo o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R2oo · En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xg) : donde A, D, Y, Z, B, n, R2, R3 , R7 y Rc son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xg) son aquellos en los cuales Y es Ci-C6 alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con Re; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; y Rc es - (CR2 5R250) o~ -arilo o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R200; y R7 es hidrógeno o Ci-Cgalquilo . En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xh) : donde A, D, X, Z, B, m, n, R2, R3, R4í R5 y Rc son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xh) son aquellos en los cuales B es arilo opcionalmente sustituido con Rs; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; y Rc es - (CR2¡5R25o) ?-4-arilo o - (CR245¾5o) o-4-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R2oo; m es 3-5; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, Ci-C3alquilo, C6alcoxi, haloCx-Cgalquilo, hidroxiC!-C5alquilo , Ci-C6alcoxi-Ca-Cgalquilo, Cx-Cvcicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, y C3-C6cicloalquilo . Los compuestos más preferidos de la fórmula (Xh) son donde cada R4 y R5 es hidrógeno, excepto que uno de R y R5 se selecciona de hidrógeno, y Ca-Csalcoxi-Ci-C6alquilo. En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xi) : donde A, D, X, Y, B, n, R2, R3, y Rc son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xi) son aquellos en los cuales Y es Ci-C6 alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con R6; n es 1; y R2 y R3 son hidrógeno; Rc es - (CR245R250) 0-4-arilo o - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R2oo; X es NR7; e Y es -(CR4R5)m- C3-C6alquenilo. En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xj ) : donde A, D, X, Y, Z, B, n, R2, R3, R245 R250 Y ¾riio son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xj ) son aquellos en los cuales Y es Ci-Cs alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con Rs; n es 1; R2 y 3¾ son hidrógeno o junto al átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres, cuatro, cinco o seis miembros; Rariio es fenilo opcionalmente sustituido con uno de R2oo; y ¾ 5 y 250 son hidrógeno o junto con el carbono al cual están unidos forman un ciclopropilo . En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xk) : donde A, D, Y, B, n, R2, R3, 2 5/ R250 Y Rariio son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xk) son aquellos en los cuales Y es Ci-Ce alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con R6; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; ariio es fenilo opcionalmente sustituido con uno de R2oo; y R2 5 y R250 son hidrógeno o junto con el carbono al cual están unidos forman un ciclopropilo; y R7 es hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (XI) : donde A, D, Y, B, n, R2 y R3 son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (XI) son aquellos en los cuales Y es Ci-C6 alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con R6,- n es 1; y R2 y R3 son hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xm) : donde A, D, Y, B, n, R2 y R3 son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xm) son aquellos en los cuales Y es Cx- Ce alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con R6; n es 1; y R2 y R3 son hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula (Xn) : donde A, D, Y, B, n, R2 y R3 son como se definen anteriormente para (X) . Los compuestos preferidos de la fórmula (Xm) son aquellos en los cuales Y es Ci-C6 alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con Rs; n es 1; y R2 y R3 son hidrógeno. La presente invención también incluye compuestos de la fórmula (IX) : donde n A, X, Y, R2, R3 y Rc son como se definen anteriormente y X3 y X4 están comprendidos de -OH, SH, NHR7, halógeno, pseudohalogeno, -C=CH2, -C(0)OH u otra funcionalidad complementaria que dará por resultado la formación del enlace para dar Z; o una sal químicamente aceptable de los mismos. La presente invención también incluye compuestos de la fórmula (II) : donde n, B, R2, R3 y X4 son como se definen anteriormente y X1; es µ? grupo saliente que incluye, de manera enunciativa y sin limitación -Cl, -Br, -I, -O-tosilato, -O-mesilato, -O-nosilato; o una sal químicamente aceptable del mismo. La presente invención también incluye compuestos de la fórmula (III) : Grupo donde n, B, R2, R3 y X4 son como se definen anteriormente; o una sal químicamente aceptable del mismo. En una modalidad, este alcohol incluye como Grupo Protector a t-butoxicarbonilo . En una modalidad, este alcohol incluye como Grupo Protector, benciloxicarbonilo . En una modalidad, este alcohol incluye como Xlr -Cl o -Br.

En una modalidad, este alcohol tiene la formul (Illa) La presente invención también incluye un epóxido fórmula (IV) : Grupo donde X, B, R2, R3 y X4 son como se definen anteriormente; o una sal químicamente aceptable del mismo. En una modalidad, este epóxido incluye como grupo protector a t-butoxicarbonilo . En una modalidad, este epóxido incluye como grupo protector, benciloxicarbonilo . En una modalidad, este epóxido tiene la fórmula (IVa) : Grupo Protector — N. (IVa) La presente invención también incluye un compuesto fórmula (VI) : donde X, B, R2, R3, Rc y 4 son como se definen anteriormente; o una sal químicamente aceptable del mismo. En una modalidad, este alcohol protegido incluye como Grupo Protector t-butoxicarbonilo . En una modalidad, este alcohol protegido incluye como Grupo Protector, benciloxicarbonilo . En una modalidad, este alcohol protegido tiene la fórmula (Vía) : presente invención también incluye compuesto de la fórmula (VII] donde n, B, R2/ R3, X y Rc son como se definen anteriormente; o una sal químicamente aceptable del mismo. En una modalidad, este compuesto de la fórmula (VII) tiene la fórmula (Vlla) : ÍVIIa) La presente invención también incluye un método para tratar un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI, por sus siglas en inglés) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresan de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen degenerativo y vascular mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, o enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso y quienes están en necesidad de este tratamiento, el cual incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (X) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método de tratamiento puede ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es daño cognitivo moderado. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la . enfermedad es síndrome de Down. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch.

En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral . En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es demencias degenerativas . En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewi difuso. En una modalidad, este método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente. En una modalidad, este método de tratamiento puede prevenir que se desarrolle una enfermedad. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidad terapéuticamente efectivas: para administración oral de aproximadamente 0.1 mg/día a • aproximadamente 1000 mg/día, para la administración parenteral, sublingual, intranasal, intratecal de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día; para la administración por depósito e implantes de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; para la administración tópica de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día; para la administración rectal de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para la administración oral de aproximadamente 1 mg/d£a a aproximadamente 100 mg/día; y para la administración parenteral de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg diariamente . En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral de aproximadamente 5 mg/d£a a aproximadamente 50 mg/día. La presente invención también incluye una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (X) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo . La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la fórmula (X) y sales f rmacéuticamente aceptables del mismo para la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresan de MCI a AD, y para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, demencias asociadas con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociadas con degeneración basal cortical, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso y quienes están en necesidad de este tratamiento. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (X) se puede emplear donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (X) puede ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (X) se puede emplear donde la enfermedad es daño cognitivo moderado. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (X) se puede emplear donde la enfermedad es síndrome de Down. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (X) se puede emplear donde la enfermedad es Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch . En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (X) 'se puede emplear donde la enfermedad es angiopatía amiloide cerebral. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (X) se puede emplear donde la enfermedad es demencias degenerativas. En una modalidad, este uso de un compuesto de la fórmula (X) se puede emplear donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso. En una modalidad, este uso de un compuesto emplea una sal fabricación se selecciona del grupo que consiste de sales de los siguientes ácidos, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, TFA, metanosulfónico, C¾- (CH2) n-C00H donde n es de 0 hasta 4, HOOC- (CH2) n-COOH donde n es como se define anteriormente, HOOC-CH=CH-COOH, y fenil-COOH. La presente invención también incluye' métodos para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la escisión de la proteína precursora amiloide (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerado para el isotipo de aminoácido APP-695, o en un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo; para inhibir la producción de beta-péptido amiloide (A beta) en una célula; para inhibir la producción de placas beta-amiloides en un animal ; y para tratar o prevenir la enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (X) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también incluye un método para inhibir la actividad de beta-secretasa, el cual incluye exponer la beta-secretasa a una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable. De manera preferente, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de menos de 50 micromolar. Este método emplea de manera más preferente un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 micromolar o menos. Este método emplea de manera aún más preferente un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 1 micromolar o menos. En una modalidad particular, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 nanomolar o menos. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa a este compuesto in vi tro. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula en un animal. En una modalidad, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en un humano. La presente invención también incluye un método para inhibir la escisión de la proteina precursora amiloide (APP) en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerado para el isotipo de aminoácido APP-695; o en un sitio correspondiente de un isotipo mutante del mismo, que incluye exponer la mezcla de reacción a una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un sitio de escisión: entre Met652 y Asp653, numerado para el isotipo APP-751; entre Met 671 y Asp 672, numerado para el isotipo APP-770; entre Leu596 y Asp597 de la Mutación Sueca de APP-695; entre Leu652 y Asp653 de la Mutación Sueca APP-751; o entre Leu671 y Asp672 de la Mutación Sueca APP-770. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción in vitro. . En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula de animal. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula humana.

La presente invención también incluye un método para inhibir la producción -de beta-péptido amiloide (A beta) en una célula, que incluye la entrada a la célula una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método incluye administrar a un animal . En una modalidad, este método incluye administrar a un humano. La presente invención también incluye un método para inhibir la producción de placa beta-amiloide en un animal, que incluye administrar a un animal una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método incluye la administración a un humano. La presente invención también incluye un método para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloides en el cerebro que incluye administrar a un paciente una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de hidroxietileno de la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de menos de 50 micromolar.

En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 1 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 nanomolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg/día. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 1500 mg/día. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamen e 1 a aproximadamente 100 mg/día. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día. En una modalidad, este método se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método se puede usar donde la enfermedad es Daño Cognitivo Moderado, Síndrome de Do n, o Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de Tipo Dutch. La presente invención también incluye una composición que incluye beta-secretasa vuelta compleja con un compuesto de la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también incluye un método para producir un complejo de beta-secretasa que expone beta-secretasa a un compuesto de la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla de reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del complej o . En una modalidad, este método emplea la exposición in vi tro. En una modalidad, este método emplea una mezcla de reacción que es una célula. La 'presente invención también incluye un equipo de componentes que incluye partes componentes capaces de ser ensambladas, en el cual al menos una parte componente incluye un compuesto de la fórmula Xa encerrado en un recipiente . En una modalidad, este ¦ equipo de componentes incluye un compuesto liofilizado, y al menos una parte componente adicional incluye un diluyente. La presente invención también incluye un equipo de recipientes que incluye una pluralidad de recipientes, cada recipiente que incluye una o más dosis unitarias de un compuesto de la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este equipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para la distribución oral e incluye una tableta, gel, o cápsula. En una modalidad, este equipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para la distribución parenteral e incluye un producto de depósito, jeringa, ampolleta o frasco. En una modalidad, este equipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para la distribución tópica e incluye un parche, almohadilla médica, ungüento o crema. La presente invención también incluye un equipo de agentes que incluye un compuesto de la fórmula (X) o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un antioxidante, un anti-inflamatorio, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente neurortrófico, un inhibidor de acetil-colinesterasa, una estanina, un péptido A beta, y un anticuerpo anti-A beta. La presente invención también incluye una composición que incluye un compuesto de la fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un diluyente inerte o portador comestible. En una modalidad, esta composición incluye un portador que es un aceite . La presente invención también incluye una composición que incluye un compuesto de la fórmula (X) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un aglutinante, excipiente, agente desintegrante, lubricante o deslizante. La presente invención también incluye una composición que incluye un compuesto de la fórmula (X) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; depositado en una crema, ungüento o parche. La presente invención proporciona compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la escisión mediada por beta-secretasa de proteína precursora amiloide (APP) . De manera más particular, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción de péptido A-beta y para tratar o prevenir cualquier enfermedad humana o veterinaria, o condición, asociada con una forma patológica del péptido A beta . Los compuestos, composiciones y métodos de la invención son útiles para tratar humanos quienes tienen enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la AD, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI) , y para prevenir o retrasar el comienzo de la AD en aquellos pacientes quienes se esperará de otro modo que progresen de MCI a AD, para tratar síndrome de Down, para tratar Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía beta-amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales tal como hemorragias lobares, individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, para tratar demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración ' basal cortical, y AD tipo cuerpo de Lewy difuso. Los compuestos de la invención poseen actividad inhibitoria de beta-secretasa . Las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en la presente o conocidos en la técnica. Por "Grupo Protector" en la presente invención se quiere decir cualquier grupo protector orgánico adecuado tal como se describe en T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John iley and Sons, 1991. Los grupos protectores preferidos en la presente invención son t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo, tritilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2- metilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4- fluorobenciloxicarbonilo, . 4-clorobenciloxicarbonilo, 3- clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4- diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-¦ bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4- cianobenciloxicarbonilo, 2- (4-xenil) isopropoxicarbonilo, 1, l-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1, 1-difenilprop-1- iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p- toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1- metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1- metilciclohexaniloxicarbqnilo, 2 -metilciclo- hexaniloxicarbonilo, 2 , (4-toluilsulfonil) etoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil) etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfino) - etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo , 1- (trimetilsililmetil) prop-l-eniloxicarbonilo, 5- bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2, -tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (deciloxil) benciloxicarbonilo, isobromiloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, 9- fluoroenilmetilcarbonato, -CH-CH=CH2, o fenil-C (=N-) -H- . Por "alquilo" y "Ci-Cs alquilo" en la presente invención se quiere decir grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3 -metilpentilo. Se entiende que en casos donde una cadena de alquilo de un sustituyente (por ejemplo, de un grupo alquilo, alcoxi o alquenilo) sea más corta o más larga de 6 átomos de carbono, se indicará de este modo en el segundo "C" como por ejemplo n - ^" indica un máximo de 10 carbonos. Por "alcoxi" y "Cx-Ce alcoxi" en la presente invención se quiere decir grupos alquilo de cadena recta o ramificad que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, unido a través de un átomo de oxígeno divalente, tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la presente se quiere decir flúor, bromo, cloro y yodo. "Alquenilo" y "C2-C3 alquenilo" significa radicales de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres dobles enlaces e incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3 -enilo, 1-pent-3 -enilo, l-hex-5-enilo y similares. "Alquinilo" y "C2-C6 alquinilo" significa radicales de hidrocarburo rectos y ramificados que tienen de 2 a ' 6 átomos de carbono y de uno o dos triples enlaces e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres' a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monocíclico, o un sistema fusionado policíclico. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Los grupos cicloalquilo en la presente están insustituidos o como se especifica, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con Ci-C6alquilo, Ca-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-Cs) alquilamino, di (Ci-Cg) alquilamino, C2-C3alquenilo, C2-C6alquinilo, Cx-Cg haloalquilo , Ci-C6 haloalcoxi, amino (Ci-Cs) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo o di (Ci-Cs) alquilamino (Ci-C6) alquilo . Por "arilo" se quiere decir un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo individual (por ejemplo, fenilo) , múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) , o múltiples anillos condensados en los cuales al menos uno es aromático (por ejemplo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo , naftilo) , que está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido . Los grupos arilo preferidos de la presente invención son fenilo, 1-naftilo, 2 -naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo . Los grupos arilo en la presente están insustituidos, o como se especifica, sustituidos en una o m s posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo con Ca-Ce alquilo, Cx-Cg alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Cx-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, C2-C3alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C3 haloalcoxi, amino (Ci-C3) alquilo, mono (Cx-Ce) alquilamino (Cx-C6) alquilo, di (Cx~C5) alquilamino (Ci-C6) alquilo, -COOH, C(=0')0(C1-C6 alquilo) , -C(=Ó)NH2, -C (=0) N (mono- o di-Cx-Cg alquilo), -S (Cx~C5 alquilo), -S02- (Ci-C6 alquilo), -0-C(=0) (Cx-Cg alquilo) , - H-C (=0) - (C -C6 alquilo) , -N(CX-CS alquilo) -C (=0) - (Cx-Cg alquilo) , -NH-S02- (Cx-C6 alquilo), N(Cx-C6 alquilo) -S02- (Cx-Cg alquilo), -NH-C (=0) NH2 , -NH-C(=0)N(mono- o di-Cx-C6 alquilo) , -NH(Ci-C3 alquilo) -C (=0) -NH2 o - H(Cx-C6 alquilo) -C (=0) -N- (mono- o di-Cx-Cg alquilo) . Por "heteroarilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillos aromáticos de anillos de 5·, G o l miembros que incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contiene al menos uno de hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilo preferidos de la presente invención incluyen piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoguinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, benziraidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, ' isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo, cromanonilo, piridinilo-N-6xido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolilo, N-óxido, pirimidinilo N-óxido, piridazinilo N-óxido, pirazinilo N-óxido, quinolinilo N-óxido, indolilo N-óxido, indolinilo N-óxido, isoquinolilo -N-óxido, quinazolinilo N-óxido, quinoxalinilo N-óxido, ftalazinilo N-óxido, imidazolilo N-óxido, isoxazolilo N-óxido, oxazolilo N-óxido, , tiazolilo N-óxido, indolizinilo N-óxido, indazolilo N-óxido, benzotiazolilo N-óxido, benzimidazolilo N-óxido, pirrolilo N-óxido, oxadiazolilo N-óxido, tiadiazolilo N-óxido, triazolilo N-óxido, tetrazolilo N-óxido, benzotiopiranilo S-óxido, benzotiopiranilo S,S-dióxido. Los grupos heteroarilo en la presente están insustituidos o como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituido con Ci-C6 alquilo, C - 6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2C6alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo o di (Ci-C6) alquilamino (Ca-Cs) alquilo, -COOH, -C (=0) Oíd-Ce alquilo), -C(=0)N¾, -C(=0) N(mono- o di-d-Csalquilo) , -S (d-C6alquilo) , -S02(Cx-C6alquilo) , -0-C (=0) (d-Ce alquilo), -NH-C (=0) - (Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo) -C (=0) - (Ca-C6 alquilo), -NH-S02- (Ci-Cg alquilo), -N (Ci-C6 alquilo) -S02- alquilo), -NH-C(=0)NH2, -NH-C (=0) N (mono- o di-Ci-C6alquilo) , -NH(Ci-C6 alquilo) -C(=0) -NH2 o -NH(Ci-Ce alquil ) -C (=0) -N- (mono- o di-Ci-C6alquilo) . Por "heterociclo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se quiere decir uno o más sistemas de anillo carbocíclicos de anillos de , 5 , G o 7 miembros que incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heterociclos preferidos de la presente invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido, tiomorfolinilo S,S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, S-óxido, tetrahidrotienilo, S,S-dióxido y homotiomorfolinilo S-óxido. Los grupos' heterociclo en la presente están insustituidos o como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, estos grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con Ci-C6 alquilo, 02-06 alcoxi, halógeno, hidroxi , ciano, nitro, amino, mono {??-06) alquilamino, di (C^-Ce) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo , mono (QL-CS) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-Ce) alquilamino (Ci-C3) alquilo o =0.

Síntesis La presente invención son los compuestos (X) para tratar y prevenir la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos ant -Alzheimer de la fórmula (X) se elaboran por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica a partir de compuestos de inicio conocidos por aquellos expertos en la técnica. La química de proceso es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. El proceso más general para preparar los compuestos de la fórmula (X) de la presente invención se expone en el Esquema de Reacción A. La química es directa y en resumen comprende los pasos de hacer reaccionar el aminoácido protegido (I) con diazometano seguido por un tratamiento como se describe para adicionar un átomo de carbono y producir el compuesto (II) protegido, correspondiente. La reducción al alcohol correspondiente (III) , seguido por la formación del epóxido correspondiente (IV) , la abertura de anillo del epóxido (IV) con una amina C-terminal, Rc-N¾ (V) produce el alcohol protegido correspondiente (VI) . El grupo protector de nitrógeno se remueve para producir la amina correspondiente (VII) , que se hacer reaccionar con un agente de formación de amida de la fórmula X3-Y-X-D-A- (CO) -X2 (VIII) para producir las aminas acopladas (IX) . Las aminas acopladas entonces se ciclizan para producir el compuesto (X) anti-Alzheimer . Un experto en la técnica apreciará que éstas son reacciones bien conocidas en química orgánica. Un químico experto en la técnica, conociendo la estructura química del producto terminal (X) , que es un compuesto biológicamente activo de la invención, será capaz de prepararlo por métodos conocidos a partir de materiales de inicio conocido sin ninguna información adicional. La explicación a continuación, por lo tanto, no es necesaria pero parecería ayudar a aquellos expertos en la técnica que desean elaborar los compuestos de la presente invención . La .porción - H-CH (R2) (R3) -CE (OH)- de los compuestos de la fórmula (X) se puede preparar fácilmente por métodos descritos en la literatura y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, J. Med. Chem. , 36, 288-291 (1993) , Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987), J. M chem., 38, 581-584 (1995) y Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997) describen todos los procesos para preparar compuestos tipo hidroxietilamina. El Esquema de Reacción A expone un método general usado en la presente invención para preparar los compuestos de la fórmula (X) . Los compuestos de la fórmula (X) se preparan al iniciar con el aminoácido N-protegido (I) correspondiente. Se prefiere que el grupo N-protector sea t-butoxic rbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (CBZ) , es más preferido que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo. Un experto en la técnica entenderá los métodos preferidos para introducir un grupo' protector de t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y puede consultar adicionalmente T.W. Green y P.G. . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1999 para una guía. Los grupos funcionales X3 y X darán por resultado Z en la formación del enlace. Los aminoácidos N-protegidos (I) son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica o se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (X) de la presente invención tienen al menos dos centros enantioméricos que dan cuatro enantiómeros . La presente invención se refiere a todos los enantiómeros. El primer paso del proceso es transformar el aminoácido N-protegido (I) al grupo protegido correspondiente (II) por dos diferentes métodos dependiendo de la naturaleza de R2 y R3. Si se desea que tanto R2 y 3 sean -H, entonces el aminoácido protegido (I) se hace reaccionar con diazometano, como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica, seguido por reacción con un compuesto de la fórmula H-Xi para producir el compuesto protegido (II) . Xi incluye -Cl, -Br, -I, -O-tosilato, -0-mesilato, -O-nosilato se prefiere que -Xi sea -Br ó -Cl . Las condiciones de reacción adecuadas incluyen la corrida de la reacción de solventes inertes; tal como de manera enunciativa y sin limitación éter, tetrahidrofurano y similares. Las reacciones del aminoácido protegido (I) al compuesto protegido (II) se llevan a cabo durante un periodo de tiempo entre 10 minutos y 1 día a temperaturas que varía desde -78° a 20-25°. Se prefiere llevar a cabo las reacciones durante u . periodo de tiempo entre 1-4 horas y a temperaturas entre -30° a -10°. Este proceso adiciona un grupo metileno. De manera alternativa, los compuestos preferidos de la fórmula (II) se pueden preparar al convertir primero el aminoácido protegido (I) al éster metílico o etílico correspondiente, de acuerdo a métodos bien establecidos en la técnica, seguido por tratamiento con un reactivo de la fórmula ??-C (R2) (R3) -Xi y una base metálica fuerte. La base sirve para efectuar un intercambio halógeno-metal ,· donde el -Xi que sufre el intercambio es un halógeno seleccionado de cloro, bromo o yodo. La adición nucleofílica al derivado de éster da directamente el compuesto protegido (II) . Las bases adecuadas incluyen, de manera enunciativa, alquil-litios, que incluyen, por ejemplo, sec-butil-litio, n-butil-litio y t-butil-litio . Las reacciones se llevan a cabo de manera preferente a baja temperatura, tal como a -78°. Las condiciones de reacción adecuadas incluyen la corrida de reacción en solventes inertes; tal como de manera enunciativa y sin limitación, éter, tetrahidrofurano y similares. Donde R2 y R3 son ambos hidrógeno, entonces los ejemplos de Xx-C (R2) (R3)-Xi incluyen dibromometano, diyodometano, cloroyodometano, bromoyodometano y bromoclorometano. Un experto en la técnica conoce las condiciones preferidas requeridas para llevar a cabo esta reacción. Además, si R2 y/o R3 no son -H, entonces por la adición de -C (R2) (R3) -Xi a esteres del aminoácido protegido (I) para producir el compuesto protegido (II) , que incorporará un centro quiral adicional en el producto, con la condición que R2 y R3 no sean los mismos. El compuesto protegido (II) entonces se reduce por medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica para la reducción de una cetona al alcohol secundario correspondiente que. da el alcohol correspondiente (III) . El medio y las condiciones de reacción para reducir el compuesto protegido (II) al alcohol correspondiente (III) incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutilaluminio, e hidruro de aluminio y litio. El borohidruro de sodio es el agente reductor preferido. Las reacciones se llevan a cabo durante un periodo de tiempo entre 1 hora y 3 días a temperaturas que varían desde -78° a temperatura elevada hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Se prefiere llevar a cabo la reducción de entre -78° y 0o . Si se usa borano, se puede emplear como un complejo, por ejemplo, complejo de borano-sulfuro de metilo, complejo de borano-piperidina, o complejo de borano-tetrahidrofurano . La combinación preferida de agentes reductores y condiciones de reacción necesarias se conocen por aquellos expertos en la técnica, ver, por ejemplo Larock, R.C. en Comprehensive Organic Transformations , Wiley-VCH Publishers, 1999. La reducción del compuesto protegido (II) al alcohol correspondiente (III) produce el segundo centro enantiomérico (tercer centro enantiomérico si R2 y 3 no son los mismos) . La reducción del compuesto protegido (II) produce una mezcla de enantiómeros en el segundo centro del alcohol (III) . Esta mezcla enantiomérica y diastereomérica entonces se separa por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como de recristalización selectiva a baja temperatura o separación cromatográfica, de manera más preferente por HPLC, empleando columnas quirales comercialmente disponibles . El alcohol (III) se transforma al epóxido correspondiente (IV) por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un medio preferido es por reacción con una base, por ejemplo, de manera enunciativa y sin limitación, ion hidróxido generado de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares. Las condiciones de reacción incluyen el uso de solventes alcohólicos de 1 a S átomos de carbono; se. prefiere el etanol . También se puede emplear un co-solvente común tal como por ejemplo acetato de etilo. Se llevan a cabo las reacciones a temperaturas que varían desde -45° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado; los intervalos de temperatura preferidos están entre -20° y 20-25°. De manera alternativa, los compuestos protegidos de la fórmula IV se pueden preparar a partir de aziridina XIV (Esquema de reacción C) por la adición de reactivo de Grignard de la fórmula XV preparado por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo Bull . Korean Chem. Soc. 1996, 17, 219. El diol protegido resultante XVI se convierte al epoxido IV usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, Tetrahedron 1992, 48, 10515. El epoxido (IV) entonces se hace reaccionar con la amina C-terminal apropiadamente sustituida; C-NH2 (V) por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica que abre el epoxido para producir el alcohol protegido (VI) enantioméricamenté puro, correspondiente, deseado. Las aminas C terminales sustituidas RC-NH2 (V) de esta invención están comercialmente disponibles o se conocen por aquellos expertos en la técnica y se pueden preparar fácilmente de compuestos conocidos . Las condiciones de reacción adecuadas para la abertura del epoxido (IV) incluye la corrida de la reacción en un intervalo amplio de solventes inertes y comunes. Se prefieren los solventes de alcohol de 1 a 6 átomos de carbono y el más preferido es alcohol isopropllico . Las reacciones se pueden correr a temperaturas que varían desde 20-25° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. El intervalo preferido de temperaturas para llevar a cabo la reacción está entre 50° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. Cuando la amina C-terminal (V) sustituida es un grupo aminometilo donde el sustituyente del grupo metilo es un grupo arilo, por ejemplo NH2-CH2-Rc-ariio/ y NH2-CH2-Rc-ariio no está comercialmente disponible se prepara de manera preferente como sigue . Un material de inicio adecuado es el compuesto de aralquilo (apropiadamente sustituido) . El primer paso es la bromación del sustituyente alquilo vía métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, ver, por ejemplo R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations , Wiley-VCH Publishers, 1999, p. 615. Luego, el haluro de alquilo se hace reaccionar con azida para producir aril- (alquil) -azida . Finalmente, la azida se reduce a la amina correspondiente por hidrógeno/catalizador para dar la amina C-terminal (V) de la fórmula H2-CH2-Rc-ariio- El alcohol protegido (VI) se desprotege a la amina correspondiente (VII) por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica para la remoción del grupo protector de amina. Los medios adecuados para la remoción del grupo protector de amina dependen de la naturaleza del grupo protector. Aquellos expertos en la técnica, conociendo la naturaleza de un grupo protector específico, conocen que reactivo es preferible para su remoción. Por ejemplo, se prefiere remover el grupo protector preferido, BOC, al disolver el alcohol protegido (VI) en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (l/l) . Cuando está completa, los solventes se remueven bajo presión reducida, para dar la amina correspondiente (como la sal correspondiente, es decir, sal de ácido trifluoroacético) que se usa sin purificación adicional. Sin embargo, si se desea, la amina se puede purificar adicionalmente por un medio bien conocido por aquellos expertos en la técnica, tal como por ejemplo, recristalización. Además, si la forma no de sal se desea que también se puede obtener por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por ejemplo, preparando la amina de base libre vía el tratamiento de la sal con condiciones básicas moderadas. Las condiciones de desprotección de BOC adicionales y las condiciones de desprotección para otros grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1999. La amina (VII) entonces se hace reaccionar con un agente de formación de amida apropiadamente sustituido X3-Y-X-D-A- (CO) -X2 (VIII) para producir aminas acopladas (IX) por un medio de acilacion con el nitrógeno conocido por aquellos expertos en la técnica. Las condiciones de acilación con hidrógeno para la reacción de la amina (VII) con el agente de formación de amida (VIII) para producir el compuesto correspondiente (IX) se conocen por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar en R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 981, 979 y 972. La acilación con nitrógeno de las aminas primarias para producir amidas secundarias es una de las reacciones conocidas más antiguas. Los agentes de formación de amida de la fórmula X3-Y-X- (CO) -X2 (VIII) se preparan fácilmente de acuerdo al Esquema de Reacción B de materiales de inicio conocidos por métodos conocidos en la literatura. X2 comprende -OH (ácido carboxílico) o haluro (haluro de acilo) , de manera preferente cloro, o un grupo adecuado para producir un anhídrido mezclado. La amina acoplada (IX) se cicliza por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para proporcionar el compuesto del titulo (X) . X3 comprende -OH, SH, -NHR7, halógeno o pseudohalógeno, -C(0)OH para reaccionar con X que comprende f ncionalidad complementaria que dará por resultado la formación del enlace para dar Z. Las condiciones para efectuar la ciclización están ampliamente documentadas en la literatura y fácilmente accesibles por aquellos expertos en la técnica. Una guía adicional se puede encontrar en Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2345 y referencias citadas en la misma. Organic Letters, 1999, 1 953. Las condicione para efectuar esta reacción con macrociclización es una ampliamente documentadas en la literatura primaria. El Esquema de Reacción B expone una ruta por la que se puede preparar el agente de formación de amida de la fórmula X3~Y-X- (CO) -A- (CO) -X2 (VIII). La ruta se ejemplifica, sin el propósito de limitación, por el ácido (XI) de éster t-butílico que se puede modificar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para proporcionar el éster (XII) que en la hidrólisis moderada proporciona el agente de formación de amida (XIII) . El Esquema de Reacción D expone una ruta alternativa a los compuestos (X) para tratar y prevenir la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula (X) se elaboran por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica a partir de materiales de inicio conocidos por aquellos expertos en la técnica. La química del proceso es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. La química es directa y sigue muchas de las generalizaciones descritas para los Esquemas de Reacción A-C. En el Esquema de reacción D, la amina acoplada (XVIII) se transforma al carbonato cíclico (XIX) por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un experto en la técnica entenderá los métodos preferidos para introducir o mover grupos protectores de carbonato cíclico y puede consultar adicionalmente T.W. Green y P.G. . unts en "Protective Groups in Organic Síntesis", John iley and Sons, 1999 para una guía. El carbonato cíclico (XIX) se cicliza por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para proporcionar el diol (XX) después de la desprotección. X3 y X están comprendidos de -OH, SH, NHR7, halógeno, pseudohalógeno, -C=CH2, -C(0)OH u otra funcionalidad complementaria que dará por resultado la formación del enlace para dar Z. Las condiciones para efectuar la ciclización están ampliamente documentadas en la literatura y fácilmente accesibles para aquellos expertos en la técnica. Se puede encontrar guía adicional en Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 39, 2345 y las referencias citadas en la presente y en Organic Letters, 1999, 1, 253. El diol (XX) se transforma al epóxido correspondiente (XXI) por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un medio preferido es por la reacción con 1- (p-toluensulfonil) imidazol seguido por t-butóxido de potasio. Ver Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 837. Adicionalmente, se puede consultar Tetrahedron 1992, 48, 10515 y referencias en el mismo para guía adicional. La abertura del epóxido (XXI) con Rc-N¾ son métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica proporciona la amina (X) del título.

Esquema de Reacción A Grupo Grupo 10 Grupo 15 H2N-Rc (V) 20 25 IX) Esquema de Reacción C Protecting gBr X4-B Protecting XVI 10 XVII Protecting 25 Esquema de Reacción D Protecting XIV Protecti XVI 10 PH 20 YYr>nVR2 R3H XVIII B 1 X4 25 Esquema de Reacción D (continuación) 1. Cyclization 2. Deprotection 10 15 20 25 Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para tratar humanos y/o animales que sufren de una condición caracterizada por una forma patológica del péptido beta-amiloide, tal como placas beta-amiloides , y para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de esta condición. Por ejemplo, los compuestos son para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con MCI (daño cognitivo moderado) y para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos en quienes progresa desde MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobales individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativo mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, y enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente adecuados para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden ser usados ya sea de forma individual o en combinación, como sea mejor para el paciente. Como se usa en la presente, el término "tratar" significa que los compuestos de la invención se pueden usar en humanos con al menos una diagnosis tentativa de la enfermedad. Los compuestos de la invención retrasarán o alentarán el progreso de la enfermedad, dando de este modo un mayor intervalo de vida útil al individuo. . El término "prevención" significa .que los compuestos de la presente invención se administran a un paciente quien no se le ha diagnosticado como que tiene posiblemente la enfermedad en el momento de la administración, pero quien normalmente se esperará que desarrolle la enfermedad o esté en riesgo aumentado de la enfermedad. Los compuestos de la invención alentarán el desarrollo de los síntomas de la enfermedad, retrasarán el comienzo de la enfermedad, o prevendrán al individuo del desarrollo de la enfermedad por completo. Prevención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se piensa que están predispuestos a la enfermedad debido a la edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosómicas, y/o a la presencia de uno. o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética conocida de APP o productos de escisión de APP en tejidos cerebrales o fluidos. En el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo el compuesto particular usado y la ruta de administración, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. En el tratamiento de un paciente que exhiba cualquiera de las condiciones anteriores diagnosticadas, un facultativo puede administrar ' un compuesto de la invención inmediatamente y continuar la administración de manera indefinida, conforme se necesita. En el tratamiento de pacientes a quienes no se les haya diagnosticado como que tienen enfermedad de Alzheimer, pero que crean que están en un riesgo sustancial de la enfermedad de Alzheimer, el facultativo debe iniciar de forma preferente el tratamiento cuando el paciente experimente primero los síntomas tempranos de pre-Alzheimer, tal como problemas de memoria o cognitivos asociados con el envejecimiento. Además, hay algunos pacientes a quienes se les puede determinar si están en riesgo de desarrollar Alzheimer a través de la detección de un marcador genético tal como AP0E4 u otros indicadores biológicos que son predictivos de la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aunque el paciente no tenga síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención se pueden iniciar antes de que aparezcan los síntomas y el tratamiento se puede continuar de manera indefinida para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad.

Formas y cantidades de dosis Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera oral, de manera parenteral, (IV, IM, depósito IM, SQ y depósito-SQ) , de manera sublingual, intranasal (inhalación), intratecal , tópica o rectal. Las formas de dosis conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para la distribución de los compuestos de la invención. Las composiciones se proporcionan tal que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos se formulan de manera preferente en preparaciones farmacéuticas adecuadas tal como tabletas, cápsulas, o elixires para la administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica. Aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla del compuesto de la invención .o una sal o éster fisiológicamente aceptable se mezcla con un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, sabor, etc., fisiológicamente aceptable, en una forma de dosis unitaria como se llama por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosis adecuada en el intervalo indicado. Las composiciones se formulan de manera preferente en una forma de dosis unitaria, cada . dosis que contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, de manera más preferente aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado . Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se. mezclan con un portador adecuado farmacéuticamente aceptable. En la mezcla o adición del (los) compuesto (s) , la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. También pueden ser adecuadas las suspensiones liposomales como portadores farmacéuticamente aceptables. Éstos se pueden preparar de acuerdo a métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo de administración propuesto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o condición tratada y se puede determinar de manera empírica. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquier portador conocido por aquellos expertos en la técnica que sea adecuado para el modo particular de administración. Además, los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no dañen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, o tengan otra acción. Los compuestos se pueden formular como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o se puede combinar con otros ingredientes activos. Donde los compuestos exhiban solubilidad insuficiente, se pueden usar métodos para la solubilización. Estos métodos se conocen e incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, el uso de co-solventes tal como dimetilsulfóxido (DMSO) , usando agentes tensioactivos tal como TweenMR, y la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tal como sales o profármacos también se pueden usar en la formulación de composiciones farmacéuticas efectivas. . La concentración del compuesto es efectiva para la distribución de una cantidad en la administración que disminuye o mejora al menos un síntoma del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones se formulan para la administración de dosis individuales. Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada tal como de manera enunciativa y sin limitación, sistemas de distribución microencapsulados . El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico en la ausencia de efectos laterales indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar de forma empírica al probar los compuestos en sistemas modelo in vítro e in vivo conocidos para el trastorno tratado . Los compuestos y composiciones de la invención se pueden encerrar en recipientes de dosis múltiples o individuales. Los compuestos y composiciones encerrados se pueden proporcionar en equipos, por ejemplo, incluyendo partes componentes que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado se pueden proporcionar como componentes separados para la combinación antes del uso. Un equipo puede incluir un compuesto inhibidor y un segundo agente terapéutico para la co-administración. El inhibidor y el segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes componentes separadas . Un equipo puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente que retiene una o más dosis unitarias del compuesto de la invención. Los recipientes se adaptan de manera preferente para el modo deseado de administración, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenidas y- similares para la administración oral, productos de depósito, jeringas pre-rellenas , ampolletas, frascos y similares para la administración parenteral; y parches, almohadillas médicas, cremas y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de la absorción, inactivación y velocidades de excreción del compuesto activo, la programación de dosis y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. El ingrediente activo se puede administrar una vez, o se puede dividir en varias dosis más pequeñas que se van administrar a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que se trata y se puede determinar de manera empírica usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de prueba in vivo o in vitro. Se señala que las concentraciones y valores de dosis también pueden variar con la severidad de la condición que se va aliviar. Se va a entender además que para cualquier sujeto particular, se deben ajustar los regímenes de dosis específicos durante el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o qué supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente son sólo de ejemplo y no se proponen para limitar el alcance o práctica · de las composiciones reivindicadas. Si se desea la administración oral, el compuesto debe ser proporcionado en una composición que lo proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Las composiciones orales incluirán en general un diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en tabletas o encerrar en cápsulas de gelatina.' Para los propósitos de administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas, cápsulas o trociscos. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles, y los materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como de manera enunciativa y sin limitación, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como de manera enunciativa y sin limitación, ácido algínico o almidón de maíz; un lubricante tal como de manera enunciativa y sin limitación estearato de magnesio; un deslizante, tal como de manera enunciativa y sin limitación dióxido de silicio coloidal ; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor a frutas.

Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador liquido tal como aceite graso. Además, las formas de dosis unitarias pueden contener varios materiales diferentes, que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tintes y colorantes y sabores. Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no dañen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada. Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente inerte tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijado, un aceite vegetal que se presenta de forma natural tal como aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de algodón y similares, o un vehículo graso sintético tal como oleato de etilo y similares, propilenglicol , glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos tal como alcohol bencílico y metilparabenos ; antioxidantes tal como ácido ascórbico y bisulfito de sodio, agentes quelantes tal como ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) ; amortiguadores tal como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio y dextrosa. Se pueden encerrar en ampolletas preparaciones parenterales, también en jeringas desechables o frascos de múltiples dosis elaborados de vidrio, plástico u otro material adecuado.' Se pueden incorporar, conforme se requiera, amortiguadores, conservadores, antioxidantes y similares. Cuando se administran de manera intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) , y soluciones que contiene agentes espesantes y solubilizantes tal como -glucosa, polietilenglicol , polipropilenglicol , y mezclas de los mismos.- Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas que seleccionan como objetivo el tejido, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 4,522,811. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegen el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como formulaciones o revestimientos de liberación en el tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada tal como de manera enunciativa y sin limitación, implantes y sistemas de distribución microencapsulados , y polímeros biocompatibles , biodegradables tal como colágeno, etileno-acetato de vinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido poliláctico y similares. Los métodos para la preparación de estas formulaciones se conocen por aquellos expertos en la técnica . Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera oral, de manera parenteral (IV, IM, depósito-IM, SQ y depósito-SQ) , de manera sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica o rectal. Las formas de dosis conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para la distribución de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera enteral o parenteral. Cuando se administran de manera oral, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de dosis usuales para la administración oral como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las formas de dosis unitarias, sólidas, usuales de tabletas y cápsulas así como formas de dosis líquidas tal como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de la invención necesiten ser administrados sólo una vez o dos veces diariamente . Las formas de dosis orales se administran al paciente 1, 2 3 ó 4 veces diariamente. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o menos veces, de manera preferente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención se administren en una forma · de dosis oral . Se prefiere que si se usa la forma de dosis oral, se diseñe para proteger los compuestos de la invención del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas sintéticas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas como esferas pequeñas cada una revestida para proteger del- estómago ácido, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran de manera oral , una cantidad administrada terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la producción de A beta, para inhibir el depósito de A beta, o para tratar o prevenir la AD, es de aproximadamente 0.1 mg/día, a aproximadamente 1,000 mg/día. Se prefiere que la forma de dosis sea de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 100 mg/día. Es más preferido que la dosis oral sea de 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/d£a. Se entiende que en tanto que un paciente puede iniciar en una dosis, esa dosis se puede variar durante el tiempo conforme cambia la condición del paciente . Los compuestos de la invención también se pueden distribuir de manera ventajosa en una formulación de dispersión de nanocristales . La preparación de estas formulaciones se describe, por ejemplo en la patente de los Estados Unidos No. 5,145,684. Las dispersiones nano-cristalinas de los inhibidores de proteasa del VIH y su método de uso se describen en la patente de los Estados Unidos No. 6,045,829. Las formulaciones nanocristalinas ofrecen típicamente mayor biodisponibilidad de los compuestos de los fármacos . Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera parenteral, por ejemplo, por IV, IM, depósito-IM, SC, o depósito-SC. Cuando se administran de manera parenteral, se debe administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/d£a, de manera preferente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg diariamente. Cuando se usa una formulación de depósito para inyección una vez por mes o una vez cada dos semanas, la dosis debe ser aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o una dosis mensual de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1,500 mg. En parte debido a la amnesia de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosis parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera sublingual . Cuando se dan de manera sublingual., los compuestos de la invención se les deben dar de una a cuatro veces diariamente en las cantidades descritas anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera intranasal . Cuando se dan por esta ruta, las formas de dosis apropiadas son una aspersión nasal o polvo seco, como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera intratecal . Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera tópica. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad -de los compuestos de la invención que se van a administrar, se prefiere el parche. Cuando se administran de manera tópica, la dosis es de aproximadamente 0.5 mg/d£a a aproximadamente 200 mg/día. Debido a que se limita la cantidad que se puede distribuir por un parche, se pueden usar dos o más parches. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se distribuya una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera rectal por supositorio como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran por supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. Los compuestos de la invención se pueden administrar por implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención por implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita anteriormente para la administración por depósito. La invención aquí es los nuevos compuestos de la invención y los nuevos métodos para usar los compuestos de la invención. Dado un compuesto particular de la invención y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocerá como preparar y administrar la forma de dosis apropiada . Los compuestos de la invención se usan de la misma manera, por las mismas rutas de administración, usando las mismas formas de dosis farmacéuticas, y en el mismo programa de dosificación como se ¦ describe anteriormente, para prevenir la enfermedad o tratar pacientes con MCI (daño cognitivo moderado) y prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresa de MCI a AD, para tratar o prevenir síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencia de origen vascular y degenerativo mezclado, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical y enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso . Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos, o planteamientos usados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Estos agentes o planteamientos incluyen: inhibidores de acetilcolina-esterasa tal como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializada como COGNEX™*) , clorhidrato de donepezil, (comercializado como Aricepm y rivastigmina (comercializada como ExelonMR) ; inhibidores de gamma-secretasa; agentes anti-inflamatorios tal como inhibidores de ciclooxigenasa II; antioxidantes tal como Vitamina E y gincólidos; planteamientos inmunológicos , tal como por ejemplo, inmunización con péptido A beta o administración de anticuerpos anti-péptido A beta; estaninas; y agentes neurotropicos directos o indirectos tal como CerebrolysinMR, AIT-082 (Emilieu, 2000, Aren. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotropicos del futuro. Además, los compuestos de la presente invención también se pueden usar como inhibidores de P-glicoproten (P-gp) . El uso de los inhibidores de P-gp se conoce por aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996) , Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996) , Publicaciones Internacionales WO99/64001 y O01/10387. La cosa importante es que el nivel sanguíneo del inhibidor de P-gp sea tal que ejerza su efecto en la inhibición de P-gp de disminuir los niveles sanguíneos del cerebro de los compuestos de la presente invención. Para este fin, el inhibidor de P-gp y los compuestos de la presente invención se pueden administrar al mismo tiempo, por la misma o diferente ruta de administración, o en diferentes momentos. La cosa importante no es el tiempo de administración sino tener un nivel sanguíneo efectivo del inhibidor de P-gp. Los inhibidores adecuados de P- p incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifen, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10 , 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas , derivados de acridina tal como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esteroides . Se va a entender que agentes adicionales encontraran que tienen la misma función. Los inhibidores de P-gp se puedan administrar de manera oral, parenteral (ÍV, IM, IM-depósito, SQ, SQ-depósito) , de forma tópica, sublingual, rectal, intranasal, intratecal y por implante . La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores . de P-gp es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg/día, de manera preferente cerca de 0.1 a aproximadamente 150 mg/kg/día. Se entiende que en tanto que un paciente puede iniciar en una dosis, esa dosis puede tener que ser variada durante el tiempo conforme cambia la condición del paciente. Cuando se administran de manera oral, los inhibidores de P-gp se pueden administrar en formas de dosis usuales para la administración oral como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosis incluyen las formas de dosis unitarias sólidas usuales de tabletas y cápsulas así como formas de dosis líquidas tal como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan las formas de dosis sólidas, se prefiere que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los inhibidores de P-gp necesiten ser administrados sólo una vez o dos veces diariamente. Las formas de dosis orales se administran al paciente de una a cuatro veces diariamente. Se prefiere 'que los inhibidores de P-gp se administren ya sea tres o menos veces por día, de manera más preferente una vez o dos veces diariamente. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de P-pg se administren en forma de dosis sólida y además se prefiere que la forma de dosis sólida sea una forma de liberación sostenida que permita la dosificación diaria una o dos veces . Se prefiere que cuando se use una forma de dosis, se diseñe para proteger los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Las tabletas- con revestimiento entérico son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenas con esferas pequeñas cada una revestida para proteger el estómago ácido, también son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica . Además, los inhibidores de P-gp se pueden administrar de manera, parenteral . Cuando se administran de manera parenteral, se puede administrar IV, IM, depósito-I , SQ o depósito-SQ.

Los inhibidores de P-gp se pueden dar de forma sublingual. Cuando se dan de forma sublingual, los inhibidores de P-gp se deben dar · de una a cuatro veces diariamente en la misma cantidad como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden dar de manera intranasal . Cuando se dan por esta ruta de administración, las formas de dosis apropiadas son una aspersión nasal o polvo seco como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Las dosis de los inhibidores de P-gp para la administración intranasal es la misma como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden dar de manera intratecal . Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosis apropiada puede ser una forma de dosis parenteral como se conoce por aquellos expertos en la técnica . Los inhibidores de P-gp se pueden dar de manera tópica. Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosis apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de los inhibidores de P-gp necesaria para ser administrada, se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que se puede distribuir por un parche se ve limitada. Por lo tanto, se pueden requerir dos o más parches. El número del tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que se distribuya una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar de manera rectal por supositorio como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por implantes como se conoce por aquellos expertos en la técnica . No existe nada nuevo acerca de la ruta de administración o las formas de dosis para administrar los inhibidores de P-gp. Dado un inhibidor particular de P-gp, y una forma de dosis deseada, un experto en la técnica conocerá como preparar la forma de dosis apropiada para el inhibidor de P-gp. Debe ser evidente para un experto en la técnica que la dosis exacta y frecuencia de administración dependerá de los compuestos particulares de la invención que se administren, la condición particular que se trate, la severidad de la condición que se trate, la edad, peso, condición física general del paciente particular, y otro medicamento que pueda tomar el individuo así como a los facultativos que administran quienes son expertos en la técnica.

Inhibición de la Escisión de APP Los compuestos de la invención inhiben la escisión de APP entre Met595 y Asp596 numerado para la isoforma APP695, o un mutante de la misma, o un sitio correspondiente de una diferente isoforma, tal como APP751 o APP770, o un mutante del mismo (algunas veces referido como el "sitio de beta-secretasa" ) . En tanto que no se desea que se una por una teoría particular, la inhibición de la actividad de beta-secretasa se piensa que inhibe la producción del péptido beta-amiloide (A beta) . La actividad inhibitoria se demuestra en una variedad de ensayos de inhibición, por lo que se analiza la escisión de un sustrato de APP en la presencia de una enzima de beta-secretasa en la presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones normalmente suficientes para dar por resultado la escisión en el sitio de escisión de beta-secretasa. La reducción de la escisión de APP en sitio de escisión de beta-secretasa en comparación con un control no tratado o inactivo se correlaciona con la actividad inhibitoria. Los sistemas de ensayo que se pueden usar para demostrar la eficacia de los compuestos inhibidores de la presente invención, son bien conocidos. Se describen sistemas de ensayo representativos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400, 5,744,346, así como en los Ejemplos posteriores. La actividad enzimática de la beta-secretasa y la producción de A beta se puede analizar in vitro o in vivo, usando sustratos de APP naturales, imitados y/o sintéticos, enzima natural, imitada y/o sintética, y el compuesto de prueba. El análisis puede comprender células primarias o secundarias que expresan APP nativo, imitante y/o sintético, y enzima, modelos de animal que expresan APP, y enzima nativa, o pueden utilizar modelos de animales transgénicos que expresan el sustrato y la enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por inmunoensayo, ensayo fluorométrico o cromogénico, HPLC, u otro medio de detección. Los compuestos inhibitorios se determinan como aquellos que tienen la capacidad para disminuir la cantidad de producto de escisión de beta-secretasa producido en comparación a un control, donde la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa e inhibe en la ausencia de los compuestos inhibitorios .

Beta-secretasa Se conocen varias formas de la enzima de beta-secretasa, y están disponibles para ensayo de la actividad enzimática y la inhibición de la actividad enzimática. Estas incluyen formas nativas, recombinantes y sintéticas de la enzima. La beta-secretasa humana se conoce como Enzima de Escisión de APP de Sitio Beta (BACE) , As 2 , memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,744,346 y las solicitudes de patente PCT publicadas Nos. W098/22597, WO00/03819, WOOl/23533 y WOOO/17369, así como publicaciones en la literatura (Hussain et. Al., 1999, Mol. Cell. Neurosci . 14:419-427, Vasar et . al., 1999, Science 286 735-74; Yan et . al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et . al., 1999, Nature 40:537-540; y Lin et. al., 2000, PNAS USA 97:1456-1450). También se han descrito las formas sintéticas de la enzima (W098/22597 y WOOO/17369) . La beta-secretasa se puede extraer y purificar de tejido cerebral humano y se puede producir en células, por ejemplo células de mamífero que expresan enzima recombínante . Los compuestos preferidos son efectivos para inhibir el 50 % de la actividad enzimática de la beta-secretasa a una concentración de menos de 50 micromolar, de manera preferente a una concentración de 10 micromolar o menos, de manera más preferente 1 micromolar o menos, y de manera más preferente 10 nanomolar o menos.

Sustrato de APP Los ensayos que demuestran la inhibición de la escisión de APP mediada por beta-secretasa, pueden utilizar cualquiera de las formas conocidas de APP, incluyendo el isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang et . al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo de 770 aminoácidos descrito por Kitaguchi et. al., 1981, Nature 331:530-532, y las variantes tal como la Mutación Sueca (KM670-1NL) (???-SW) , la Mutación de Londres (V7176F) , y otras. Ver, por ejemplo patente de los Estados Unidos No. 5,766,846 y también Hardy, 1992, Nature Genet . 1:233-234, para una revisión de mutaciones variantes conocidas . Los sustratos adicionales incluyen la modificación de aminoácidos dibásicos, APP-KK descrita, por ejemplo, en la O 00/17369, fragmentos de APP, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa, o forma tipo silvestre ( T, por sus siglas en inglés) o la forma mutada, por ejemplo SW, como se describe, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 5,942,400 y la O00/03819. El sustrato de APP contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP (KM-DA o NL-DA) , por ejemplo, un péptido de APP completo o variante, un fragmento de APP, una APP recombinante o sintética o un péptido de fusión. De manera preferente, el péptido de fusión incluye el' sitio de escisión de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene una porción útil para el ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o detección. Estas porciones incluyen, por ejemplo, un epítope antigénico para la unión a anticuerpo, una marca u otra porción de detección, un sustrato de unión, y similares.

Anticuerpos Los productos característicos de la escisión de APP se pueden medir por . inmunoensayo usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila et . al., 1999, Neuro . Lett . 249:21-4, y en la patente de los Estados Unidos No. 5,612,486. Los anticuerpos usados para detectar A beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 5E10 (Senetek, St . Louis, MO) que reconoce de manera específica un epítope en los aminoácidos 1-16 del péptido A beta; los anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para A beta humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y los anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloide, el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,593,846. Los anticuerpos formulados contra un péptido sintético de los residuos 591 a 596 de la APP y el anticuerpo SW192 formulado contra 590-596 de la mutación Sueca también son útiles en el inmunoensayo de la APP y sus productos de escisión, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,604,102 y 5,721,130.

Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ensayos de ejemplo, se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,744,346 y 5,942,400 y descritos en los Ejemplos posteriores .

Ensayos libres de células Los ensayos de ejemplo que se pueden usar para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en la WO00/17369, WO 00/03819, y las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Estos ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares que usan células que expresan una beta-secretasa y un sustrato de APP que tiene un sitio de escisión de beta-secretasa . Un sustrato de APP que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de la APP, por ejemplo, una APP completa o variante, una fragmento de APP, o un sustrato de APP recombinante o sintético que contiene la secuencia de aminoácido : K -DA o NL-DA, se incuba en la presencia de la enzima de beta-secretasa, un fragmento de la misma, o una variante de polipéptido sintética recombinante que tiene actividad de beta-secretasa efectiva para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa de la APP, bajo condiciones de incubación adecuadas -para la actividad de escisión de la enzima. Los sustratos adecuados incluyen opcionalmente derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido del sustrato y una modificación para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secretasa . Las modificaciones incluyen la inserción de un epítope antigénico conocido para la unión de anticuerpo; el enlace de una marca o porción detectable el enlace de un sustrato de unión, y similares. Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: un sustrato de aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromo.lar, una enzima de aproximadamente 10 a 200 picromolar, y un compuesto inhibidor de aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en solución acuosa, a un pH aproximado de 4-7, a aproximadamente 37 grados C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son sólo de ejemplo, y se pueden variar como se requiera para los componentes particulares del ensayo y/o el sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes de ensayo particulares deben tomar en cuenta la enzima específica de beta-secretasa usada y su pH óptimo, cualquier enzima adicional y/o marcadores que puedan ser usados en el ensayo y similares. Esta optimización es de rutina y no requerirá experimentación indebida.

Un ensayo utiliza un péptido de fusión que tiene proteína de unión a maltosa (MBP) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de la APP-SW. La porción de MBP se captura en un sustrato de ensayo por el anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteína de fusión capturada en la presencia de beta-secretasa da por resultado la escisión del sustrato en el sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede ser, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión. Un inmunoensayo por el estilo detecta un epítope único expuesto en el término carboxi de la proteína de fusión escindida, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,942,400.

Ensayo Celular Se pueden usar numerosos ensayos basados en células para analizar la actividad de beta-secretasa y/o procesar la APP para liberar A beta. El contacto de un sustrato de APP con una enzima de beta-secretasa dentro de la célula y en la presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de la invención se puede usar para demostrar la actividad inhibitoria de beta-secretasa del compuesto. De .manera preferente, el ensayo en la presencia de un compuesto inhibidor proporciona al menos aproximadamente 30 %, de manera más preferente al menos aproximadamente 50 % de inhibición de la actividad enzimática, en comparación con un control no inhibido. En una modalidad se usan células que expresan de forma natural beta-secretasa . De manera alternativa, las células se modifican para expresar una enzima variante sintética o beta-secretasa recombinante como se analiza anteriormente. El sustrato de APP se puede adicionar al medio de cultivo y se expresa de manera preferente en las células. Las células que expresan de forma natural APP, formas variantes o mutantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de la APP, APP variante o mutante, APP recombinante o sintética, fragmento de APP o péptído de APP sintético, o proteína de fusión que contiene el sitio de escisión de APP de beta-secretasa, se puede usar, con la condición que a la APP expresada se le permita el contacto con la enzima y se puede analizar la actividad de escisión enzimática. Las líneas de células humanas que normalmente procesan A beta a partir de APP proporcionan un medio para valorar las actividades inhibitorias de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A beta y/o otros productos de escisión en el medio de cultivo se pueden medir, por ejemplo, por inmunoensayo, tal como por inmunoensayo enlazado a enzimas (EIA) o transferencia Western, tal como ELISA. Las células que expresan un -sustrato de APP y una beta-secretasa activa se pueden incubar en la presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática en comparación con un control. Se pueden medir la actividad de beta-secretasa por análisis de uno o más productos de escisión del sustrato de APP. Por ejemplo, ' la inhibición de la actividad de beta-secretasa contra el sustrato de APP se esperará que disminuya la liberación de los productos de escisión de APP inducidos por beta-secretasa específica tal como A beta. Aunque las células tanto neurales como no neurales procesan y liberan A beta, los niveles de actividad endógena de beta-secretasa son bajos y son difíciles de detectar por EIA. El uso de tipos celulares conocidos que tienen actividad mejorada de beta-secretasa, procesamiento mejorado de APP a A beta, y/o producción mejorada de A beta por lo tanto se prefieren. Por ejemplo, la transíección de células con la forma Mutante Sueca de APP (APP-S ) ,· con APP-KK; o con APP-SW-KK proporciona células que tienen actividad mejorada de beta-secretasa y que producen cantidades de A que se pueden medir de manera fácil . En estos ensayos, por ejemplo, se incuban las células que expresan APP y beta-secretasa en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de escisión en substrato de APP. En la exposición de las células al compuesto inhibidor, la cantidad de A beta liberada en un medio y/o la cantidad de fragmentos de CTF99 de la APP en los lisados celulares se reduce en comparación con el control. Los productos de escisión de la APP se pueden analizar, por ejemplo, por reacciones inmunitarias con anticuerpos específicos, como se analiza anteriormente. Las células preferidas para el análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales humanas primarias, células neuronales primarias de animales transgénicos donde el transgen es APP, y otras células tal como aquellas de una línea de células 293 estables que expresa el APP, por ejemplo, APP-SW.

Ensayos in vivo : modelos de animales Se pueden usar varios modelos de animales para analizar la actividad de beta-secretasa y/o el procesamiento de la APP para liberar A beta, como se describe anteriormente. Por ejemplo, se pueden usar animales transgénicos que expresen sustrato de APP y la enzima beta-secretasa para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos de la invención. Ciertos modelos de animales transgénicos se han descrito, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003, 5,877,015 y 5,811,633, y en Ganes et . al., 1995, Nature 373:523. Son preferidos los animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de la AD. La administración de los compuestos inhibidores de la invención a los ratones transgénicos descritos en la presente proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibitoria de los compuestos . También se prefiere la administración de los compuestos en un portador farmacéuticamente efectivo y vía una ruta administrativa que alcance el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada . La inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de la APP en el sitio de escisión de la beta-secretasa y de la liberación de A beta se puede analizar en estos animales al medir los fragmentos de escisión en los fluidos corporales del animal tal como fluido cerebral, o tejidos. Se prefiere el análisis de los tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta. Al poner en contacto un sustrato de APP con una enzima de beta-secretasa en la presencia de un compuesto inhibitorio de la invención y bajo condiciones suficientes para permitir la escisión de APP mediada por actividad enzimática y/o la liberación A beta del sustrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la escisión de APP mediada por beta-secretasa en el sitio de escisión en la beta-secretasa y/o efectivo para reducir las cantidades generadas de A beta. Donde esta puesta en contacto es la administrac ón de los compuestos inhibidores de la invención a un modelo de animal, por ejemplo, como se describe anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir el depósito de A beta, en te idos cerebrales del animal, y para reducir el número y/o tamaño de las placas beta-amiloides . Donde esta administración es a un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o alentar el progreso de la enfermedad caracterizada por cantidades mejoradas de A beta, para hacer lento el progreso de la AD en el, y/o para prevenir el, comienzo o desarrollo de la AD en un paciente en riesgo de la enfermedad.

Definiciones/Abreviaciones Se usan las siguientes abreviaciones/definiciones de forma indistinta en la presente: Todas las temperaturas que están en grados Celsius (°C) . TLC se refiere a cromatografía de capa delgada. Lb/pulg2 se refiere a libra/pulg.2. HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión. THF se refiere a tetrahidrofurano . DMF se refiera dimetilformamida .

EDC se refiere a clorhidrato de etil-l- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida ó clorhidrato de 1- (3-dimetilarninopropil) -3-etilcarbodiimida. HOBt se refiere a 1-hidroxi-benzotriazol hidratado. NMM se refiere a N-metilmorfolina . NBS se refiere a N-bromosuccinimida . TEA se refiere a trietilamina BOC se refiera a 1, 1-dimetiletoxi-carbonilo o t-butoxicarbonilo, -CO-O-C (CH3) 3, CBZ se refiere a benciloxicarbonilo, -CO-0-CH2-fenilo . FMOC se refiere a carbonato 9-fluorenilmetilo . TFA se refiere a ácido trifluoroacético, CF3-COOH. CDI se refiere a 1, 1' -carbonildiimidazol . Solución salina se refiere a solución saturada acuosa de cloruro de sodio . Cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a purificación/separación de compuestos expresados como (soporte, eluyente) . Se entiende que las fracciones apropiadas se mezclan y concentran para dar el (los) compuesto(s) deseado(s). CMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética C-13, desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) campo abajo de TMS .

RM se refiere a espectroscopia por resonancia magnética nuclear (del protón) , los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) campo debajo de TMS . IR se refiere a espectroscopia infrarroja -fenilo se refiere a fenilo (C6¾) . MS se refiere a espectrometría de masas expresada como m/e, m/z o unidad masas/carga. El H+ se refiere a "ión positivo de un origen más un átomo de hidrógeno. El se refiere a impacto de electrones. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere al bombardeo rápido de átomos. HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución . Éter se refiere a éter dietllico. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y al químico farmacéutico de fabricación desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Cuando se usan pares de solventes, las relaciones de los solventes usadas son volumen/volumen (v/v) . Cuando la solubilidad de un sólido en un solvente se usa, la relación del sólido al solvente es peso/volumen (p/v) . BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilatnino) fosfonio . TBDMSCl se refiere a cloruro de t-butildimetilsililo . TBD SOTf se refiere a éster de ácido t-butildimetilsilil-trifluorosulfónico . Trisomia 21 se refiere a Síndrome de Do n. APP, proteína precursora amiloide, se define como cualquier polipéptido de APP, incluyendo variantes, mutaciones e isoformas de APP, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,766,846. A beta, péptido beta-amiloide, se define como cualquier péptido que resulta de la escisión de APP, mediada por beta-secretasa, incluyendo los péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos y que se extiende desde el sitio de escisión de beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43. La beta-secretasa (BACE1, Asp2, Memapsin 2) es una aspartil -proteasa que media la escisión de APP en el borde amino-terminal de A beta. La beta-secretasa humana se describe, por ejemplo, en la WO00/17369. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables al paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y alquímico farmacéutico de fabricación desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que se trata o reducir o rechazar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A beta a partir de la APP y reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloides en el cerebro . A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual corresponde esta invención. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, se incorporan en la presente como referencia. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos que no se van a considerar como limitantes de la invención en el alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en los mismos.

Los materiales de inicio y los varios compuestos intermedios se pueden obtener de fuentes comerciales, preparadas de compuestos orgánicos comercialmente disponibles, o preparados usando métodos de síntesis bien conocidos .

Ej emplos Síntesis Ejemplo A [14- [2- (3-etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1(19) ,16(20) ,17-trieno-8,12-diona (1) Paso Uno: Preparación de l-aliloxi-3 -bromo-5-fluorobenceno A una solución de DMA (400 mi) de alcohol alílico (8.9 g, 0.154 mol), a temperatura ambiente (r.t.) se adiciona NaH (dispersión en aceite al 60%) (6.4 g, 0.160 mol) en porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas seguido por adición lenta de 3 , 5-difluoro-bromobenceno (17.9 mi, 30 g, 0.155 mol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfría rápidamente por la adición de 1500 mi de agua y se extrae con éter (4 x 300 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra a presión reducida para producir 24.6 g, (69%) de un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea . (pentano, rf . = 0.3). Análisis calculado para C9H8BrF0: C, 46.78; H, 3.49. Encontado.- C, 46.18, H, 3.45. Masa calculada para C9H8OFBr: 229.97. Masa encontrada para C9H8OFBr: (OAMS) ES- : 189.0 (M-alilo) .

Paso Dos: Preparación de éster ter-butílico del ácido [1- (3-aliloxi-5-fluoro-bencil) -2 , 3-dihidroxi-propil] -carbámico A un matraz secado a la flama se adiciona Rieke® Mg (5.35 mL, 5.5 mmol) bajo N2, con agitación. A esta suspensión se adiciona lentamente l-aliloxi-3-bromo-5-fluoro-benceno (1.21 g, 5.25 mmol)). Una vez que se forma completamente el reactivo de Grignard, se adiciona via jeringa a una suspensión de THF (1 mi) de CuBr»Me2S (33.7 mg, 0.163 mmol) a -30°C. Después de 30 minutos, se adiciona vía jeringa una solución de THF (1.0 mi) de éter ter-butílico del ácido 2- (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-il) -aziridina-1-carboxílico (XIV)· (0.50 g, 2.10 mmol) y la mezcla de reacción se calienta lentamente a -10°C y se agita durante 2 horas. La reacción se enfría rápidamente con 100 mL de NH4C1 y se extrae con EtOAc . La capa orgánica se lava con NaHC03/ luego con salmuera, y se seca con MgS04, se filtra y se concentra in vacuo, produciendo 1.11 g de un aceite amarillo (100 %) . El producto crudo se disuelve en MeOH (50 mi) y se trata con resina de intercambio iónico Dowex® 50WX2-400 (8 equivalentes) a 50°C. Después de 2 horas, la mezcla se filtra y enjuaga de manera alternativa con MeOH y DCM (3x) . La resina entonces se trata con N¾ 7N en MeOH y el filtrado se concentra in vacuo para producir el amino-diol crudo. El amino-diol se disuelve en THF (0.2 M) seguido por la adición de Boc20 (0.99 equivalentes). Después del tratamiento, la cromatografía instantánea (EtOAc al 70%/Hex) da el amino-diol protegido con Boc como un aceite incoloro. Masa calculada para CieH^F Os : 355.18. Masa encontrada para C18H26FN05: (OAMS) ES+: 256.2 (M-Boc) .

Paso Tres: Preparación de éter ter-butílico del ácido [2- (3-aliloxi-5-fluoro-fenil) -1-oxiranil-etil] -carbámico A una solución de CH2C12 (50 mi) del amino-diol protegido con Boc (4.60 g, 12.94 mmol) se adiciona ortocetato de trimetilo (1.69 mL, 13.33 mmol) y toluenosulfonato de p-piridinio (32.67 mg, 0.13 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se concentra in vacuo para producir un sólido blanco. El residuo se disuelve en CH2C12 ('50 mL) , se enfría a 0°C, y se sigue por la adición de TEA (180 pL, 1.29 mmol) y bromuro de acetilo (0.99 mL, 12.22 mmol). Después de 45 minutos, la reacción se enfría rápidamente con NaHC03 se extrae con CH2C12, y la capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en THF al 20%/ eOH, seguido por la adición de una solución de KOH/MeOH (2.25 M) a 0°C. En "la reacción completa, la mezcla se diluye con agua, se extrae con EtOAc , se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra in vacuo para producir el óxido como un sólido blanco. Masa calculada para Ci8H24F 04 + ¾: 338.1767. Masa exacta encontrada para Ci8H24FN04. + ¾: 338.1768.

Paso Cuatro: Preparación de éster bencílico del ácido [4- (3-ali1oxi-5-fluoro-fenil) -3-ter-butoxicarboni1amino-2 -hidroxi-butil] - (3-etil-bencil) -carbámico A un solución de IPA (50 mi) del epóxido del paso tres (1.79 g, 5.31 tnmol) se adiciona iT¡-etil-bencilamina (3.6 g, 26.55 mmol) con agitación, bajo N2. En la reacción completa, la mezcla que concentra in vacuo, se vuelve a disolver en EtOAc y se lava" con HCl 1N, se neutraliza -con NaHC03 y se seca sobre Na2S04. La capa orgánica se filtra, entonces se concentra in vacuo, produciendo un sólido blanco (2.55 g) . El residuo de amina se disuelve en THF (25.0 mL) , seguido por la adición de TEA (0.90 mL, 6.43 mmol) y cloroformiato de bencilo (0.80 mL, 5.63 mmol) a 0°C. Al término, la reacción se diluye con EtOAc, se lava con HCl IN, se lava con NaHC03, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra in vacuo, produciendo un sólido blanco (3.05 g, 93% de rendimiento). Masa calculada para C35H43F 2O6 + ¾ : 607.3183. Masa encontrada para C35H43FN206 + ¾: 607.3195.

Paso Cinco: Preparación de éster bencílico del ácido {4- (3-aliloxi-5-fluoro-fenil) -3- [4- (alil-propil-carbamoil) -butirilamino] -2-hidroxi-butil}- (3-etil-bencil) -carbámico Una solución del éster bencílico del ácido [4- (3-aliloxi-5-fluoro-fenil) -3 -1er-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-butil] - (3-etil-bencil) -carbámico (1.84 g, 3.03 mmol) en TFA al 20%/DCM (30 mL) se prepara y agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra in vacuo produciendo un sólido blanco (2.12 g) . EÍ acoplamiento con péptido se realiza al preparar una solución de acido 4- (alil-propil-carbamoil) -butírico (0.060 g, 2.82 mmol) en CH2C12 al cual se adiciona EDC (0.74 g, 3.84 mmol) y HOBT (0.52 g, 3.84 mmol) bajo N2, con agitación. A esta solución se adiciona una solución de TEA (1.43 mL, 10.24 .mmol), trifluoroacetato de 1- (3-aliloxi-5-fluoro-bencil) -3- [benciloxicarbonil- (3-bencil) -amino] -2-hidroxi-propil-amonio (1.59 g, 2.56 mmol) disuelto en CH2C12 (15 mL) . En la reacción completa, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con NaHC03 y entonces HCl 1N. La mezcla se neutraliza entonces con NaHC03, y entonces NaOH 0.5N, tratado con carbón activado, se seca con Na2S04, se filtra, se concentra in vacuo, produciendo un aceite amarillo. La purificación se logra vía cromatografía instantánea usando EtOAc al 75%/hexano. Masa calculada para C4iHS2FN3Os + Hi: 702.3918. Masa exacta encontrada para C4iH52F 30s + Hi: 702.3916.

Paso Seis: Preparación de 14- [2- (3-etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona En una bolsa bajo N2, se mide triciclohexilfosfin- [1, 2-bis (2,4, 6-trimetilfenil) -4, 5-dihidroimidazol-2-ilideno- [bencilidina] rutenio (IV) dicloruro] (2.38 mg, 0.003 mmol) en un matraz secado a la flama. A esto se adiciona C¾C12 (50 mL) vía jeringa y una solución de éster bencílico del ácido {4- (3-aliloxi-5-fluoro-fenil) -3- [4- (alil-propil-carbamoil) -butirilamino] -2-hidroxi-butil}- (3-etil-bencil) -carbámico (200 mg, 0.285 mmol) en C¾C12 (7 mL) vía jeringa. La mezcla de reacción se somete a reflujo a 45°C durante 1 hora, se concentra in vacuo y se purifica vía cromatografía radial con EtOAc al 75%/Hexano, produciendo el producto como un sólido blanco (136 mg, 70% de rendimiento) . Se disuelven 60 mg del material de alqueno en MeOH (3 mi) seguido por la adición de NH4OAc (0.003 gm 0.04 mmol) y 10 mg de Pd al 10% •en peso/C. La mezcla se purga con ¾ y se mantiene bajo una atmósfera de H2 a una presión del globo durante 6 horas. La reacción se filtra a través de Celita y se concentra a presión reducida para producir un aceite claro. El residuo se disuelve en MeOH y se trata con resina DOWEX® SBR (-0H) durante 20 minutos. La resina se remueve por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida para producir un sólido completamente blanco. HRMS calculado para C31H44FN304 + H+ 542.3394, encontrado 542.3393.

Ejemplo B 14- {2- [1- (3 -etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-7-propil-2 -oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona (2) Paso Uno: Preparación de' 4- (3-aloxi-5-fluoro-fenil) -3-amino-butano-1, 2-diol A un matraz de tres cuellos, seco de 500 mi se adiciona magnesio Rieke® (2.5 g, 0.103 mol) como una suspensión de THF de 115 mi. Se adiciona l-aliloxi-3-bromo-5-fluorobenceno (23.2 g, 0.101 mol) en porciones de 0.5 mi para mantener un calentamiento ligero de la mezcla de reacción. Al término de la adición del bromo, la solución de Grignard se transfiere vía jeringa a una suspensión de THF (15 mi) de CuBr«Me2S (1.6 g, 0.008 mol) a -30°C. La mezcla se mantiene a -30°C durante 30 minutos, seguido por la adición de Boc-aziridina XIV (9.6 g, 0.040 mol) como una solución 15 mi en THF. La mezcla de reacción se deja calentar espontáneamente durante un periodo de 2.5 horas hasta que LC/MS indica reacción completa. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con H4C1 acuoso y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a presión reducida para producir 9.6 g (61%) de un sólido blanco. El amino-diol deseado se obtiene al disolver el sólido blanco (3.0 g, 0.008 mol) en MeOH (75 mi) seguido por la adición de resina de intercambio iónico DOWEX® 50X2-400 (12.6 g, 0.060 mol) y calentando la suspensión a 50°C. Después de 3.5 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y la resina se recolecta por filtración y se lava con MeOH y CH2C12. La resina entonces se trata con NH3 7N en MeOH (3 x 10 mi) . El filtrado de amoniaco se recolecta y se concentra a presión reducida para producir 1.9 g de un vidrio incoloro. HMRS calculado para C13H18FN03 + H+ 256.1349. Encontrado: 256.1340.

Paso Dos: Preparación de [1- (3 -aliloxi-5-fluoro-bencil) -2, 3-dihidroxi-propi1] -amida-ali1-propi1 -amida del ácido pentanodioico A una solución de DMF (10 mi) de ácido 4-alil-propil-carbamoil) -butírico (0.55 g, 2.58 mmol) a temperatura ambiente y se adiciona EDC (0.58 g, 3.05 mmol) y HOBt (0.41 g, 3.05 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido por la adición de una solución de DMF (10 mi) de 4- (3-aloxi-5-fluoro-fenil) -3 -amino-butano-1,2-diol (0.60 g, 2.35 mmol) y Et3N (1.3 mi, 9.4 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche, luego se diluye con EtOAc (100 mi) y se lava con HCl 1N (2 x 30 mi) , NaOH 0.5 M (1 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi). Los lavados de HCl se extraen con 20 mi adicionales de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a presión reducida para dar 0.85 g, (81%) de un aceite ligeramente amarillo. HRMS calculado para C2 H3sFN205 + H+ 451.2608, encontrado 451.2618.

Paso Tres: Preparación de [2- (3-aliloxi-5-fluoro-fenil) -1- (2-oxo- [1,3] dioxolan-4-il) -etil] -amida del ácido pentanodioico A una solución de THF (15 mi) del diol (0.85 g, 1.9 mmol) y Et3N (1.32 mi, 9.5 mmol) a temperatura ambiente y se adiciona una solución en tolueno de fosgeno (1.5 mi, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 64 horas, luego se diluye con EtOAc (75 mi) , se lava con NC1 1N (1 x 25 mi) , NaHC03 (1 x 25 mi) y salmuera (1 x 25 mi) . La capa orgánica se seca sobre Na2SC>4 y se concentra a presión reducida para producir 0.390 g (43% total del amino-diol) de un aceite ámbar después de cromatografía instantánea con EtOAc (rf = 0.24). HRMS calculado para C5H33F 206 + H+ 477.2401, encontrado 477.2417.

Paso Cuatro : Preparación des 18-fluoro-14- (2-oxo- [1, 3] dioxolan-4-il) -7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 17-trieno-8 , 12-diona Dos soluciones separadas de CH2C12 desgasificado (70 mi) de dicloruro de triciclohexilfosfina [1 , 3-bis (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -4 , 5-dihidroimidazol-2-ilideno] [bencilidino] -rutenio(IV) se tratan cada una con el compuesto de di-alilo anterior (0.19 g, 0.39 mmol cada una) del paso tres en 10 mi de CH2C12 desgasificado. Cada mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas tiempo en el cual LC/MS indica consumo completo del material de inicio. Las dos reacciones se combinan y concentran a presión reducida para producir 0.260 g de un polvo gris después de cromatografía instantánea con MeOH al 5%/CHCl3 (rf = 0.12). El material resultante se disuelve en MeOH (5 mi) y se enfría a 0°C seguido por la adición de Pd/C (0.060 g, carbón al 10% en paso) . La mezcla de reacción se purga con H2 y se agita durante 1.5 horas tiempo en el cual LC/MS indica reacción completa. La mezcla de reacción se agita también en Celita y se concentra a presión reducida para producir 0.230 g (63%) de una espuma completamente blanca después de la cromatografía radial, MeOH al 5%/CHCl3 (rf = 0.15). HRMS calculado para C23H32F 206 + H+ 451.2244, encontrado 451.2240.

Paso Cinco: Preparación de 14- (1 , 2-dihidroxi-etil) -18-fluoro-7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona A una solución de dioxano/MeOH (3:1) (4 mi) del carbonato cíclico, a 0°C se adiciona 1.3 mi de NaOH 0.5 . La mezcla se agita a 0°C durante 25 minutos tiempo en el cual LC/MS muestra consumo completo de material de inicio. La mezcla de diluye con EtOAc (70 mi) y se lava con NH4C1 (1 x 20 mi) , NaHC03 (1 x 20 mi) y salmuera (1 x 20 mi) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra a presión reducida para producir un sólido blanco. HRMS calculado para C22H33FN205 + H+ 425.2451, encontrado 425.2433.

Paso Seis: Preparación de 18-fluoro-14-oxiranil-7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona A una solución de THF/DMF (1:1) (1 mi) del diol (0.060 g, 0.14 mmol) a 0°C se adiciona 1- (p-toluenosulfonil) -imidazol (0.047 g, 0.21 mmol) , y la mezcla se calienta a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción entonces se enfría a 0°C seguido por la adición de KOt-Bu (0.290 mi, 1 M en THF) . El baño frío se remueve y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La reacción se enfría rápidamente con ácido cítrico al 20% (15 mi) y se extrae con EtOAc . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida para producir un vidrio claro. Peso Fórmula calculado para C22H31FNO4 406.49, encontado (ES+) 407.0. El epóxido crudo se combina con otro lote y se purifica a una pureza de 90% (HPLC) por cromatografía instantánea con MeOH al 2%/CHCl3. El epóxido entonces se lleva al siguiente paso.

Paso Siete: Preparación de 1 - {2- [1- (3 -etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-7-propil-2-oxa- 7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona Una mezcla del epóxido (0.035 g, 0.086 mmol) , 1- (3-etil-fenil) -ciclopropilamina'HCl (0.085 g, 0.4 mmol), y K2C03 (0.083 g, 0.6 mmol) en alcohol isopropílico (1 mi) se calienta a 70°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se eluye con EtOAc (15 mi) y se lava con HC1 1N (2 5 mi) , NaHC03 (2 X 5 mi) y salmuera.' La capa orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra bajo presión reducida para producir 0.015 g (43%) de un aceite claro después de cromatografía instantánea (MeOH al 10%/CHC13; rf = 0.5). Peso Fórmula calculado para C33H46FN3O4 567.75, encontrado ES+ 568.0. Los compuestos 1 y 2 anteriores se representan en la Tabla 1. También mostrados a continuación en la Tabla 1 están los compuestos 3-145, preparados esencialmente de acuerdo a los procedimientos resumidos en los esquemas de reacción A-D y expuestos en los Ejemplo A y B. 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-7-propil- 2-oxa-7 , 13-diaza-bicicl.o- [4.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8, 12-diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 18-fluoro-7-propil-2-oxa-7, 13- diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) ,16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 18-fluoro-7-propil-2 -oxa-7 , 13 - diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona Tabla 1 (continuación) 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3 trif1uororneti1-benci1-amino) etil] -7-propil-2-oxa-7, 13-di biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) 16(20) , 17-trieno-8 , 12-diona 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro- 7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1-]eicosa-l(19) ,16(20) ,17- trieno-8 , 12 -diona 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-2 -oxa- 7, 13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 14- (2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} - 18-fluoro-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17- trieno-8 , 12-diona Tabla 1 (continuación) 14- (2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} - ??-fluoro-2-oxa-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16 (20) ,17- trieno-8 , 12 -diona 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2 - (3- trifluorometil-bencilamino-etil] - 2-oxa-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1- ] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8, 12 -diona 14- (2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro- 2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1- ] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8 , 12 -diona 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-4 , 7- dipropil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17- trieno-8 , 12 -diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 18-fluoro-4, 7-dipropil-2-oxa-7, 13 diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) 16 (20) ,17-trieno-8, 12-diona 14- (2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 18-fluoro-4 , 7-dipropil-2-oxa-7, 13 diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) ,16 (20) ,17-trieno-8, 12-diona 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencil-amino) - etil] -4, 7-dipropil-2-oxa-7, 13- diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro- 4, 7-dipropil-2-oxa-7, 13-diaza- biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16 (20) ,17-trieno-8, 12-diona Tabla 1 (continuación) 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-4- metoximetil-7-propil-2-oxa-7, 13- diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 18-fluoro-4-metoximetil-7-propil- 2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-l(19) ,16(20) , 17-trieno- 8 , 12-diona 14-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - cic1op opi1amino] -1-hidroxi-eti1 } 18-fluoro-4-metoximetil-7-propil- 2 -oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) , 17-trieno- 8, 12-diona 18~Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencil-amino) - etil] -4-metoximetil-7-propil-2- oxa-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1- 3 eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8 , 12-diona 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro- 4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7, 13 diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-4-propil- 2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] - eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8, 12-diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilámino] -1-hidroxi-etil) 18-fluoro-4-propil-2-oxa-7, 13- diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilámino] -1-hidroxi-etil) 18-fluoro-4-propil-2-oxa-7, 13- diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) 16(20) , 17-trieno-8, 12-diona 18-Fluoro-14- [1-hidroxi-2 - (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 4-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17- trieno-8, 12-diona 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro- 4-propil-2 -oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1-]eicosa-l(19) ,16(20) ,17- trieno-8 , 12-diona 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-4- metoximetil-2-oxa-7 , 13-diaza- biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) - 18-fluoro-4-metoximetil-2-oxa- 7, 13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) - 18-fluoro-4-metoximetil-2~oxa- 7, 13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1(19) ,16(20) , 17-trieno-8, 12-diona 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil -bencilamino) -etil] - 4-metoximetil-2-oxa-7 , 13-diaza- biciclo [1 .3.1-] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona Tabla 1 (continuación) 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro- 4-metoximetil-2 -oxa-7 , 13 -diaza- biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16(20) ,17-trieno-8,12-diona 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-7-propil- ll-prop-2-inil-2-oxa-7, 13 -diaza- biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16(20) , 17-trieno-8,12-diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } 18-fluoro-7-propil-ll-prop-2-inil 2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1- ] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8,12-diona abla 1 (continuación) 14-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 18 -flucero-7-propil-11-prop-2 -ini1- 2-oxa-7, 13 -diaza-biciclo [1 .3.1- ] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8.12-diona 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2 - (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] - 7-propil-ll-prop-2-inil-2-oxa-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona} 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - araino] -l-hidroxi-etil } -18-fluoro- 7-propil-ll-prop-2 -inil-2 -oxa- 7.13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-ll-prop-2 inil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) ,17- trieno-8 , 12-diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 18-fluoro-11-prop-2-inil-2-oxa- 7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 14-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 18-fluoro-ll-prop-2-inil-2-oxa- 7, 13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] ll-prop-2-inil-2-oxa-7 , 13-diaza- biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16(20) , 17-trieno-8, 12-diona 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -l-hidroxi-etil} -18-fluoro- ll-prop-2-inil-2-oxa-7 , 13-diaza- biciclo [1 .3.1-] eicosa-l (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona 14--[2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-11- metoximetil-7-propil-2~oxa-7 , 13- diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) ,16(20), 17-trieno-8 , 12-diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -l-hidroxi-etil} 18-fluoro-11-metoximetil-7-propil 2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 1-6 (20) ,.17-trieno- 8, 12-diona abla 1 (continuación) 14-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 18-fluoro-11-metoximetil-7-propil 2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8, 12-diona 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2 - (3- trifluorometil-bencil-amino) - etil] -11-metoximetil-7-propil-2- oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1- ] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8.12-diona 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro- 11-metoximetil-7-propil-2-oxa- 7.13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno~8, 12-diona 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-ll- metoximetil-2-oxa-7, 13-diaza- biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} - 18-fluoro-ll-metoximetil-2-oxa- 7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17~trieno-8, 12-diona 14-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} - 18-fluoro-ll-metoximetil-2-oxa- 7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , l7-trieno-8, 12-diona 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3- . trifluorometil-bencilamino) -etil] - ll-metoximetil-2 -oxa-7 , 13-diaza- biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona Tabla 1 (continuación) 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro- ll-metoximetil-2 -oxa-7 , 13-diaza- biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16(20) , 17-trieno-8 , 12-diona 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -8-fluoro-20-metil- ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10]tricosa-l(22) ,6 (23) , 7, 9,18,20-hexaeno-2,17-diona 4-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } 8-fluoro-20-metil-ll-oxa-3 , 16- diaza-triciclo [16.3.l.l6'10] tricosa-1 (22),6(23),7,9,18,20- hexaeno-2,17-diona Tabla 1 (continuación) 4-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 8-fluoro-20-metil-ll-oxa-3, 16- diaza-triciclo [16.3.1. Is'10] tricosa-1 (22), 6 (23), 7, 9, 18,20- exaeno-2 , 17-diona 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2 - (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 20-metil-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo [16.3.1.15'10] tricosa- 1(22) ,6(23) , 7,9,18,20-hexaeno- 2 , 17-diona 4- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil) -8-fluoro- 20-metil-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo [16.3.1. l6'10] tricosa- 1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaeno- 2 , 17-diona 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -8-fluoro-20-metil-l 6-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo [16.3.1. Is'10] tricosa- 1 (22) ,6(23) , 7,9,18,20-hexaeno- 2 , 17-diona 4-{2- ti- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 8-fluoro-20-metil-16-propil-ll- oxa-3, 16-diaza-triciclo [16.3.1.1s'10]tricosa-l(22) ,6 (23) , 7, 9, 18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona 4-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 8-fluoro-20-metil-16-propil-ll- oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.1s'10] tricosa-1 (22) ,6(23) , 7, 9, 18,20-hexaeno-2, 17-diona 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16- diaza-triciclo [16.3.1. Is'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18 , 20- hexaeno-2 , 17-diona 4-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil) -8-fluoro- 20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16- diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22) ,6(23),7,9,18,20- hexaeno-2,17-diona 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -8-fluoro-20-oxazol- 2-il-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo [16.3.1. le-10] tricosa- 1 (22) ,6 (23) ,7,9,18,20-hexaeno- 2, 17-diona abla 1 (continuación) 4- (2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.1s'10]tricosa-l(22) ,6 (23) , 7, 9, 18/20-hexaeno-2, 17-diona 4- (2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.1s'10] tricosa-1 (22). , 6 (23) , 7,9,18, 20-hexaeno-2 , 17-diona 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 20-oxazol-2 -il-16-propil-ll-oxa- 3, 16-diaza-triciclo [16. .1.16'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18,20- hexaeno-2,17-diona Tabla 1 (continuación) 4- (2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro- 20-oxazol-2-Í1-16-propi1-11-oxa- 3, 16-diaza-triciclo [16.3.l.l6'10] tricosa-1 (22), 6 (23), 7, 9, 18, 20- hexaeno-2 , 17-diona 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -8 -fluoro-20-oxazol- 2-il-11-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.l.l6'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7,9,18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona 4- {2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 8-fluoro-20-oxazol-2-il-ll-oxa- 3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16"10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20- hexaeno-2,17-diona 4-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - • ciclopropilamino] -l-hidroxi-etil] 8-fluoro-20-oxazol-2-il-ll-oxa- 3, 16-diaza-triciclo [1G.3.1.l6'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) ,7, 9, 18,20- hexaeno-2 , 17-diona 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometi1-benci1amino) -eti1] 20-oxazol-2-il-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo [ÍS .3.1. i6'1D] tricosa- 1(22) ,6(23) ,7,9,18,20-hexaeno- 2 , 17-diona 4- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil) -8-fluoro- 20-oxazol-2-il-ll-oxa-3 , 16-diaza -triciclo [16.3.1. Is'10] tricosa- 1(22) ,6(23) ,7,9,18,20-hexaeno- 2., 17-diona Tabla 1 (continuación) 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-8 , 8-dioxo- 7-propil-2-oxa-8A6-tia-7, 13-diaza- biciclo [14.3.1-] eicosa-1 (19) , 16(20) , 17-trien-12-ona 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 18-fluoro-8 , 8-dioxo-7-propil-2~ oxa-8A6-tia-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1-]eicosa-l(19) ,16(20) ,17- trien-12-ona 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil] - 18-fluoro-8 , 8-dioxo-7-propil-2- oxa-8l6-tia-7 , 13 -diaza-biciclo [1 .3.1-] eicosa-1 (19) ,16(20) ,17- trien-12 -ona 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 8 , 8 -dioxo-7-propil-2 -oxa-8A6-tia- 7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trien-12-ona 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro- 8 , 8-dioxo-7 -propil-2-oxa-8X6-tia- 7, 13-diaza-biciclo [14.3.1-] eicosa 1(19), 16 (20) , 17-trien-12-ona 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -17-fluoro-8 , 8-dioxo 7-propil-2-oxa-8X6-tia-7, 12-diaza- biciclo [13.3.1-] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trien-ll-ona Tabla 1 (continuación) 13-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 17-fluoro-8, 8-dioxo-7-propil-2- oxa-8A6-tia-7, 12-diaza-biciclo [13.3.l-]nonadeca-l (18) ,15(19) ,16- trien-ll-ona 13-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) - 17-fluoro-8 , 8-dioxo-7-propil-2- oxa-8l6-tia-7, 12 -diaza-biciclo [13.3.1-]nonadeca-l(18) ,15(19) ,16- trien-ll-ona 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] - 8, 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8; , 6-tia- 7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trien-ll- ona Tabla 1 (continuación) 13- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro- 8 , 8-dioxo-7-propil-2 -oxa-8As-tia- 7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) ,15 (19) , 16-trien-ll- ona 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -17-fluoro-7-propil- 2 -oxa-7, 12-diaza- biciclo [13.3.1] nonadeca- 1 (18) ,15 (19) ,16-trieno-8,ll-diona 13- (2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) - 17-fluoro-7-propil-2-oxa-7, 12- diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca- 1 (18) ,15 (19) ,16-trieno-8,ll-diona 13-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 17-fluoro-7-propil-2 -oxa-7, 12- diaza-biciclo [13.3.1-] nonadeca- 1 (18) ,15 (19) ,16-trieno-8,ll-diona 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 7 -propil-2 -oxa-7 , 12 -diaza-biciclo [13.3.1-]nonadeca-l (18) ,15(19) ,16 trieno-8 , 11-diona 13- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil) -17-fluoro- 7 -propil-2 -oxa-7 , 12 -diaza-biciclo [13.3.1-]nonadeca-l (18) , 15 (19) , 16 trieno-8 , 11-diona 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -17-fluoro-2-oxa- 7, 12 -diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno- 8 , 11-diona 13- (2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 17-fluoro-2 -oxa-7 , 12-diaza-bicicl [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16- trieno-8 , 11-diona 13-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) 17-fluoro-2-oxa-7, 12-diaza-bicicl [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16- trieno-8 , 11-diona 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1- ] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno- 8 , 11-diona 13- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro- 2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno- 8, 11-diona 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -17-fluoro-4 , 7- dipropil-2 -oxa- 7 , 12 -diaza-biciclo 113.3. l]nonadeca-l (18) ¿15 (19) ,16- trieno-8 , 11-diona 13-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil ) 17-fluoro-4, 7-dipropil-2-oxa-7, 12 diaza-biciclo [13.3.1-] nonadeca- 1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona 13-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 17-fluoro-4, 7-dipropil-2-oxa-7 , 12 diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca- 1 (18) ( 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3- trifluorome i1-bencilamino) -etil] 4, 7-dipropil-2-oxa-7, 12 -diaza- biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona Tabla 1 (continuación) 13-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil) -17-fluoro- 4 , 7-dipropil-2-oxa-7 , 12-diaza- biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -17-fluoro-4- metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 12- diaza-biciclo [13.3.1-] nonadeca- 1(18) ,15(19) ,16-trieno-8, 11-diona 13-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } 17-fluoro-4 -metoximetil - 7 -propil - 2-oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1- ] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno- 8 , 11-diona 13-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} 17-fluoro-4-metoximetil-7-propil- 2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno- 8 , 11-diona 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2 - (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7, 12 diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca- 1(18) ,15(19) , 16-trieno-8, 11-diona 13-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro- 4-metoximetil-7-propil-2 -oxa-7, 12 diaza-biciclo [13.3.1-] -nonadeca- 1(18) ,15(19) , 16-trieno-8, 11-diona abla 1 (continuación) 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -17-fluoro-4- metoximetil-2-oxa-7, 12-diaza- biciclo [13.3.1-] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona 13-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 17-fluoro-4-metoximetil-2-oxa-7 , 12 -diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca- 1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona 13-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} - 17-fluoro-4-metoximetil-2-oxa- 7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) ,15(19), 16-trieno- 8 , 11-diona 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2 - (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] - 4-metoximetil-2 -oxa-7 , 12-diaza- biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona 13- {2 - [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro- 4-metoximetil-2-oxa-7, 12-diaza- biciclo [13.3.1-] nonadeca-1 (18) , 15 (19) ,16-trieno-8, ll-diona 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -17-fluoro-4-propil- 2 -oxa- 7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno- 8, ll-diona 13- (2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 17-fluoro-4-propil-2-oxa-7, 12- diaza-biciclo [13.3.1-] nonadeca- 1(18) ,15(19) ,16-trieno-8, ll-diona 13- (2- [1- (3-Etinil-fenil) - cic1opropilamino] -1-hidroxi-eti1 } - 17-fluoro-4-propil-2-oxa-7, 12- diaza-biciclo [13.3.1-] nonadeca- 1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, ll-diona 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 4-propil-2~oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1]nonadeca-l(18) ,15(19) ,16- trieno-8 , 11-diona 13- (2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil } -17-fluoro- 4-propil-2-oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3. l]nonadeca-l (18) ,15 (19) ,16- trieno-8 , 11-diona 3- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro 10-propil-7-prop-2-inil-15-oxa- 4, 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6'8] eicosa-1 (20) ,16, 18-trieno-5 , 9- diona Tabla 1 (continuación) III 3-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) - 18-fluoro-10-propil-7-prop-2-inil- 117 15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1.06'8]eicosa-l (20) ,16,18- trieno-5 , 9-diona 3-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) ¦ 18-fluoro-10-propil-7-prop-2 -inil- 15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6'8] eicosa-1 (20) , 16, 18- trieno-5, 9-diona 18-Fluoro-3- [l-hidroxi-2 - (3- trifluororneti1-benci1amino) -eti1] 10-propil-7-prop-2-inil-15-oxa- 4, 10-diaza-triciclo [14.3.1.0S'8] eicosa-l(20) , 16, 18-trieno-5, 9- diona Tabla 1 (continuación) 3-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro- 10-propil~7-prop-2-inil-15-oxa- 4, 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6, a] eicosa-1 (20) , 16, 18-trieno-5 , 9- diona 3- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -18-fluoro-7-prop-2- inil-15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6'8] eicosa-1 (20) ,16,18- trieno-5 , 9-diona 3-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 18-fluoro-7-prop-2 -inil-15-oxa- 4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6'8] eicosa-1 (20) ,16, 18-trieno-5, diona Tabla 1 (continuación) 3- {2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -l-hidroxi-etil } 18 -fluoro-7-prop-2-inil-15-oxa- 4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1.0S' 8] eicosa-1 (20) , 16 , 18-trieno-5 , 9- diona 13-Fluoro-3- [l-hidroxi-2 - (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 7-prop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza- triciclo [14.3.1. O6'8] eicosa-1 (20) , 16, 18-trieno-5, 9-diona 3- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -l-hidroxi-etil } -18-fluoro- 7-prop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza- triciclo[14.3.1.05'8] eicosa-1 (20) , 16, 18-trieno-5, 9-diona Tabla 1 (continuación) 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -7-propil-2-oxa- 7, 13 , 20-triaza-triciclo [14.6.1. O17'21] tricosa-1 (22) , 16 (23) ,17 (21) ,18-tetraeno-8, 1 diona 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-e 7-propil-2-oxa-7, 13 , 20-triaza triciclo [14.6.1. O17'21] tricosa- 1 (22) , 16 (23) , 17 (21) , 18-tetraeno- 8 , 12 -diona 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopro ilamino] -1-hidroxi-eti1) 7-propil-2-oxa-7, 13 , 20-triaza- triciclo [14.6.1. O17,21] tricosa- 1(22), 16 (23), 17 (21) , 18-tetraeno- 8 , 12-diona 14- [l-Hidroxi-2- (3-trifluorometil- bencilamino) -etil] -7-propil-2-oxa- 7 , 13 , 20-triaza-triciclo [14.6.1. O17'21] tricosa-1 (22) , 16 (23) , 17 (21) , 18-tetraeno-8, 12- diona 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil) -7-propil-2- oxa-7 , 13 , 20-triaza-triciclo [14.6.1. O17'21] tricosa-1 (22) , 16 (23) , 17 (21) , 18-tetraeno~8, 12- diona 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -8-fluoro-16, 20- dimetil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10]tricosa-l(22) ,6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2-ona 4- (2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 8-fluoro-16 , 20-dimetil-ll-oxa- 3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20- hexaen-2-ona 4- (2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) - 8-fluoro-16, 20-dimetil-ll-oxa- 3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22),6(23),7,9,18,20- hexaen-2-ona 8-Fluor-4- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] - 16, 20-dimetil-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo [16.3.1.16'10] tricosa- 1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2 -ona 4- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro- 16, 20-dimetil-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo[16.3.1.16'10] tricosa- 1(22) ,6(23) ,7, 9, 18 , 20-hexaen-2-ona 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -8-fluoro-20-metil- 16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo [16.3.1. i6'10] tricosa- 1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18 ,20-hexaen-2-ona 4-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 8-fluoro-20-metil-16-propil-ll- oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3. l.l6'10] tricosa-1 (22) ,6 (23) , 7, 9, 18 , 20-hexaen-2-ona Tabla 1 (continuación) 4-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilaraino] -1-hidroxi-etil } 8-fluoro-20-metil-16-propil-ll- oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22) ,6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2-ona tricosa-1 (22) ,6(23) ,7,9,18,20- hexaen- 2-ona 4-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) - amino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro- 20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16- diaza-triciclo [16.3.1. Is'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18,20- exaen-2-ona Tabla 1 (continuación) 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1- hidroxi-etil] -8-fluoro-20-oxazol- 2-il-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza- triciclo [16.3.1. i5-10] tricosa- 1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2-ona 4-{2- [1- (3-Etil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) - 8-fluoro-20-oxazol-2 -il-16-propil- ll-oxa-3, 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22) ,6(23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2-ona 4-{2- [1- (3-Etinil-fenil) - ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) - 8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil- ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7,9, 18, 20-hexaen-2 -ona Tabla 1 (continuación) 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2- (3- trifluorometil-bencilamino) -etil] 20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa- 3, 16-diaza-triciclo [16.3.1.Is'10] tricosa-1 (22) ,6 (23) ,7, 9, 18, 20- hexaen-2-ona 4-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) amino] -1-hidroxi-etil) -8-fluoro- 20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa- 3, 16-diaza-triciclo [16.3.1. Is'10] tricosa-1 (22 ) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20- hexaen-2-ona Ejemplos Biológicos Ejemplo A Ensayo de Inhibición de Enzimas Los compuestos de la invención se analizan para la actividad inhibitoria mediante el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de la escisión de beta-secretasa de un sustrato modelo de APP, BP-C125SW, por los compuestos valorados en comparación con un control no tratado. Se puede encontrar una descripción detallada de los parámetros del ensayo, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,942,400. De forma breve, el sustrato es un péptido de fusión formado de proteína de unión a maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos carboxi-terminales de APP-SW, la mutación Sueca. La enzima beta-secretasa se deriva del tejido cerebral humano como se describe en Sinha et . al, 1999, Nature 40:537-540) o se produce recombinantemente como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) , y se puede preparar, por ejemplo, de células 293 que expresan el ADNc recombinante, como se describe en WOOO/47618. La inhibición de la enzima se analiza, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Un ELISA de ejemplo usa un anticuerpo de captura anti-MBP que se deposita en placas de alta unión de 96 cavidades pre-revestidas y bloqueadas, seguido por incubación con sobrenadante diluido de reacción de enzima, incubación con un anticuerpo indicador específico, por ejemplo, anticuerpo indicador anti-SW192 biotinilado, e incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteína de fusión MBP-C125SW intacta da por resultado la generación de un fragmento amino-terminal truncado, que expone un nuevo epítope positivo a anticuerpo S -192 en el término carboxi. La detección se efectúa por una señal del sustrato fluorescente en la escisión por la fosfatasa. El ELISA sólo detecta la escisión después de Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del sustrato.

Procedimiento de Ensayo Específico: Los compuestos se diluyen en una serie de dilución 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos cavidades por concentración) en una fila de 96 placas por compuesto probado. Cada uno de los compuestos de prueba se prepara en DMSO para constituir una solución concentrada 10 milimolar. La solución concentrada se diluye en serie en DMSO para obtener una concentración de compuesto final de 200 micromolar en el punto alto de la curva de dilución de 6 puntos. Se adicionan diez (10) microlitros de cada dilución a cada una de las dos cavidades en la fila C de una placa correspondiente de fondo en V a la cual se pre-adicionan 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7.9 %, pH 4.5. La placa del compuesto diluido con NaOAC se sedimenta para sedimentar el precipitante y se transfieren " 20 microlitros/cavidad a una placa, correspondiente de fondo plano a la cual se adicionan 30 microlitros de mezcla de enzima-sustrato enfriada con hielo (2.5 microlitros de sustrato MBP-C125SW, 0.03 microlitros de enzima y 24.5 microlitros de TX100 al 0.09 % enfriado con hielo por 30 microlitros) . La mezcla final de reacción del compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva está en DMS al 5 %, NaAc, 20 milimolar, TX100 al 0.06 %, a pH 4.5 El calentamiento de las placas a 37 grados C inicia la reacción de la enzima. Después de 90 minutos a 37 grados C, se adicionan 200 microlitros/cavidad de diluyente de espécimen frío para detener la reacción y se transfieren 200 microlitros/cavidad . a una placa de ELISA revestida con anticuerpo anti-MBP correspondiente, para la captura, que contiene 80 microlitros/cavidad del diluyente de espécimen. Esta reacción se incuba durante la noche a 4 grados C y ELISA se desarrolla el siguiente día después de 2 horas de incubación en anticuerpo anti-192SW, seguido por conjugado de estreptavidina-AP y sustrato fluorescente. La señal se lee en un lector de placas fluorescentes. Se determina la potencia relativa de inhibición del compuesto al calcular la concentración del compuesto que mostró un cincuenta por ciento de reducción en la señal detectada (IC50) en comparación a la señal de la reacción de la enzima en las cavidades de control sin compuesto adicionado. En este · ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de 50 micromolar.

Ejemplo B Ensayo de Inhibición Libre de Células que Utiliza un Sustrato de APP Sintético. Un sustrato de APP sintético que se puede escindir por beta-secretasa y que tiene biotina N-terminal y se hace fluorescente por la unión covalente de verde de oregon" en el residuo Cys se usa para valorar la actividad de la beta-secretasa en la presencia o ausencia de los compuestos inhibitorios de la invención. Los sustratos incluyen lo siguiente: Biotina-SE NL-DAEFRC [verde de oregon] KK (SEQ ID NO: 1] Biotina-SEVKM-DAEFRC [verde de oregon] KK [SEQ. ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC [verde de oregon] KK [SEQ ID NO: 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC [verde de oregon] KK [SEQ ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC [verde de oregon] K (SEQ ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incuban en placas negras de baja afinidad pre-bloqueadas (384 cavidades) a 37 grados C durante 30 minutos. La reacción se inicia por adición de sustrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitos por cavidad. Las condiciones finales del ensayo son: inhibidor de compuesto 0.001 - 100 micromolar; acetato de sodio 0.1 molar (pH 4.5); sustrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 al 0.001 %, y DMSO al 2 %. La mezcla de ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados C, y la reacción se termina por la adición de una concentración de saturación de estreptavidina inmunopura.

Después de la incubación con estreptavidina a temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización por fluorescencia, por ejemplo, usando un LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detecta por cambios en la polarización por fluorescencia que se presentan cuando el sustrato se escinde por la enzima. La incubación en la presencia o ausencia del inhibidor de compuesto demuestra la inhibición específica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su sustrato de APP sintético. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de 50 micromolar.

Ejemplo C Inhibición de beta-secretasa: ensayo P26-P4'SW Los sustratos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa de APP se usan para valorar la actividad de beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT publicada No. WOOO/47618. El sustrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISE NLDAEF [SEQ ID NO: 6] . La norma P26-P1 tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO: 7] . En resumen, los substratos sintéticos acoplados a biotina se incuban a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se comprueban los compuestos inhibitorios, se prefiere una concentración de sustrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se adicionan a la mezcla de reacción, con una concentración final de DMSO de 5 %. Los controles también contienen una conmutación final de DMSO de 5%. La conmutación de la enzima beta-secretasa en la reacción se varía, para dar concentraciones de producto con el intervalo lineal del ensayo de ELISA, de aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 a 0.06 %, y se incuba a 37 grados C durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras después se diluyen en amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 milimolar, azida sódica 7.7 milimolar, Tritón X405 0.05 %, albúmina de suero bovino 6 g/litro, pH 7.4) para enfriar rápidamente la reacción, luego se diluye adicionalmente para el inmunoensayo de los productos de escisión . Los productos de escisión se pueden valorar por ELISA. Se incuban las muestras y normas diluidas en placas de ensayo revestidas con anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192 , durante aproximadamente 24 horas a 4 grados C. Después del lavado en amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05 %, pH 7.5), las muestras se incuban con estreptavidina-AP de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Después de una hora en incubación a temperatura ambiente, las muestras se lavan en TTBS y se incuban con solución A de sustrato fluorescente (31.2 g/litro de 2-amino-2-raetil-1-propanol , 30 mg/litro, pH 9.5). La reacción con estreptavidina-fosfatasa alcalina permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la actividad de beta-secretasa demuestran escisión reducida del sustrato en comparación a un control.

Ejemplo D Ensayos Usando Sustratos de Oligopeptido Sintético Se preparan oligopéptidos sintéticos que incorporan el sitio de escisión conocido de la beta-secretasa, y marcas opcionalmente detectables, tal como porciones fluorescentes .o cromogénicas . ' Los ejemplos de estos péptidos, asi como su producción y métodos de detección se describen en la patente de los Estados Unidos No. 5,942,400, incorporada en la presente como referencia. Se pueden detectar productos de escisión usando cromatografía líquida de alto desempeño, o métodos de detección fluorescentes o cromogénicos apropiados al péptido que se va detectar, de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica.

A manera de ejemplo, uno de estos péptidos tiene la secuencia SEVNL-DAEF [SEQ ID N0:8], y el sitio de escisión está entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISE NL-DAEF [SEQ ID NO: 9] y el sitio de escisión está entre los residuos 26 y 27. Estos sustratos de APP sintéticos se incuban en la presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para dar por resultado la escisión mediada por beta-secretasa del sustrato. La comparación de la escisión da por resultado la presencia del inhibidor de compuesto a los resultados de control proporciona una medida de la actividad inhibitoria del compuesto.

Ejemplo E Inhibición de actividad de beta-secretasa - ensayo celular Un ensayo de ejemplo para el análisis de la inhibición de la actividad de beta-secretasa utiliza la línea de células del riñón eiribriónico humano KEKp293- (No. de Acceso de ATTC CRL-1573) transfectadas con APP751 que contiene la mutación doble que se presenta de forma natural Lys651Met52 a Asn651Leu652 (numerada para APP751) , llamada comúnmente la mutación Sueca y mostrada que sobreproduce A beta (Citrón et . al., 1992, Nature 360:672-674), como se describe en USPN 5,604,102.

Las células se incuban en la presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluida en DMSO) a la concentración deseada, en general a 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, se analiza el medio acondicionado para la actividad de beta-secret sa, por ejemplo, por análisis de los fragmentos de escisión. Se pueden analizar A beta por inmunoensayo, usando anticuerpos de detección específicos. La actividad enzimática se mide en la presencia o ausencia de los inhibidores de compuestos para demostrar la inhibición específica de la escisión mediada por beta-secretasa del sustrato de APP.

Ejemplo F Inhibición de Beta-Secretasa en Modelos de Animal de AD Se pueden usar varios modelos de animal para detectar la inhibición de la actividad de beta-secretasa . Los ejemplos de modelos de animal útiles en la invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, ratón, cobayo, perro y similares. Los animales usados pueden ser de tipo silvestre, transgénicos , o modelos con alguna aniquilación genética. Además, los modelos de mamífero pueden expresar mutaciones en APP, tal como APP695-S y similares descritas en la presente. Los ejemplos de modelos de mamífero no humanos transgénicos se describen en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et. al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de la liberación A beta en la presencia de compuestos inhibitorios putativos . Como se describe en USPN 6,191,166, ratones PDAPP de 4 meses de edad se les administra al compuesto formulado en un vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones se dosifican con el compuesto (1-30 mg/ml; de manera preferente 1-10 mg/ml) . Después de ese tiempo, por ejemplo, 3-10 horas, los animales se sacrifican, y se remueven ios cerebros para el análisis. Se administra a los animales transgénicos una cantidad del inhibidor de compuesto formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. Los animales de control no se tratan, se tratan con vehículo o se tratan con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, dosis individual o dosis múltiple en un día, o puede ser crónica, es decir, se repite la dosificación diariamente durante un periodo de dí s. Empezando en el tiempo 0, el tejido cerebral o fluido cerebral se obtiene de los animales seleccionados y se analiza para la presencia de los péptidos de escisión de APP, incluyendo A beta, por ejemplo, por inmunoensayo usando anticuerpos específicos para la detección de A beta. Al final del periodo de prueba, se sacrifican los animales y el tejido cerebral o fluido cerebral se analiza para la presencia de A beta y/o platas beta-amiloides . El tejido también se analiza para la necrosis. A los animales que se les administraron los inhibidores de compuesto de la invención se espera que demuestren A beta reducido en tejidos cerebrales o fluidos cerebrales y placas beta-amiloides reducidas en el tejido cerebral , en comparación con los controles no tratados .

Ejemplo G Inhibición de la producción de A beta en pacientes humanos Pacientes que sufren de la Enfermedad de Alzheimer (AD) demuestran una cantidad una cantidad incrementada de A beta en el cerebro. Los pacientes con AD se administran con una cantidad de un inhibidor de compuesto formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. La administración se repite diariamente durante la duración del periodo de prueba. Empezando en el día 0, se realizan pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo, una vez por mes. A los pacientes que se les administra los inhibidores de compuesto se espera que demuestren alentamiento o estabilización del progreso de la enfermedad como se analiza por cambios en .uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o hipocampal; depósitos de A beta en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y puntuaciones para función cognitiva y de memoria; en comparación con pacientes de control no tratados .

Ejemplo H Prevención de la producción de A beta en pacientes en riesgo de AD Los pacientes predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se identifican ya sea por reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, la presencia de la Mutación Sueca y/o al monitorizar los parámetros de diagnóstico. Los pacientes identificados como predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se les administran una cantidad del compuesto inhibidor formulada en un portador adecuado para el modo elegido de administración. La administración se repite .diariamente durante la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo, una vez por mes. Los pacientes administrados con los inhibidores de compuestos se espera que demuestren alentamiento o estabilización del progreso de la enfermedad como se analiza por cambios en uno o más de los siguientes parámetros de enfermedad: A beta presente en CSF o plasma; volumen cerebral o hipocampal; placa amiloide en el cerebro; y puntuaciones para función cognitiva de memoria, en comparación con pacientes de control no tratados . La invención y la manera y procesos para elaborarla y usarla, ahora se describen en términos completos, claros, concisos y exactos para permitir que cualquier persona experta en la técnica a la cual corresponde, haga y use la misma. Se va a entender que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente invención y se pueden hacer modificaciones en la misma sin que se aparten del espíritu o alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para señalar particularmente y reivindicar de forma distintiva la materia considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como ¦ propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: (X) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: U es es un enlace opcional; J es -CH2OH o -NR-RC cuando no es un enlace, o está ausente cuando es un enlace ; G es OH cuando no es un enlace o -O-, cuando es un enlace; n es 0-6 A, B e Y son los mismos o diferentes y representan: -(CR4R5)m-; o C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, tres grupos seleccionado independientemente a partir R6< y R6-; o donde q es 0 ó 1; y el anillo "e" es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, Re- y R6" ; o un anillo carbocíclico que tiene tres, cuatro, cinco o seis átomos en los cuales uno, dos o tres de estos átomos son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, R6- y Re" ; m es 1-6; R4 y R5 son independientemente H, C;i.-C6alquilo, Co.-C5alcoxi, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, haloCi-C6alquilo, hidroxiC -Cgalquilo, Cx-Cealco iCi-Ce lquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C12 cicloalquilalquilo, o C3-C6 cicloalquilo; D es -CH2-, o , está ausente, O, o -NR7- ; Z está ausente, O, S, -NR7- , -C(=0)-, -0-C(=0)-, -C(=0)-0-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-; es H, d-C6alquilo C2-C3alquenilo, C2-C6alquinilo, ¿x-Cehaloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C12 cicloalquilalquilo, o C3-C6 cicloalquilo; Rsr Re- y Rs" son independientemente Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1- C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino; o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono o di -alquilamino; o - (C¾) 0-4-O- (Ca-C6 alquilo), donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno; o -OH-, N02; halógeno, -C02H, -C=N, - (CH2) o-4-CO-NR8R9, - (CH2) 0-4-CO- (C1-C12 alquilo) , - (CH2) 0-4-CO-(C2-C12 alquenilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C2-C12 alquinilo) , - (C¾) 0-4-CO- (C3-C7 Cicloalquilo), - (C¾) 0-4-Rarilo, - (CH2) 0-4-Rheteroarilo/ -(CH2)0-4" Rheterociclilo/ " (CH2 ) o- -C0-Rarilo i " (CH2) o_4-CO-Ri!eteroa ilo - (CH2) 0-4" CO-Rheterociclilo, - ( CH2 ) 0-4 - CO-R10 , - ( CH2 ) 0-4 - CO-0-Rxl , - (CH2)0-4-S02-NR8R9, - (C¾) 0-4-SO- (Cx-Cs alquilo) , - (CH2) 0-4-SO2- (QL-QU alquilo), - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo) , - (CH2) 0. -N (H o Rn) -CO-0-Ru, - (CH2)0-4-N- (H o Ru) -CO-N (Ru) 2 , - (CH2) 0-4-N-CS-N(Ru)2, - (CH2)0-4-N(-H o Ru) -CO-R3/ - (CH2) 0-4-NRaR9i - (CH2) 0_4-Rao, - (CH2) 0- -O-CO- (d-Cg alquilo), - (C¾) 0-4-O-P (0) - (0-Rarilo) 2 , - (CH2)o-4-0-CO-N(Rii)2, - (C¾) 0-4-0-CS-N (RX1) 2 , - (C¾) 0.4-O- (Ru) , - (C¾) 0-4-0- (R1X) -C00H, - (CH2)o-4-S- (RX1) , C3-C7 cicloalquilo, - (C¾) o-4-N(-H o Rn) -S02-R7, ó - (CH2) o-4-C3-C7 cicloalquilo; R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan -H, C3-C7 cicloalquilo, (Ci-C2 alquilo) - (C3-C7 cicloalquilo), -d-Cg alquilo) , -0- (Ca-C3 alquilo) , Ci-Cg alquenilo, Ci-C6 alquinilo o cadena de -Cx-Ce alquilo con un doble enlace y un triple enlace; o -Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH2; o QL-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -OH, -G=N, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-C6 alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquilo) 2, -S02- (Cx-C4 alquilo) , -C0-N¾, -CO- H-Ci-Cg alquilo, oxo, -C0-N(d-C6 alquilo) 2, Ci-Ce alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C3.-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alguilamino, C2-C6 alquenilo o G2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, SH, -C=N, CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, y C1-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; o arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionado de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02- H-Ci~Cs alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquilo) 2, -S02- (C1-C4 alquilo), -CO-NH2, -CO-NH-Ci-C6 alquilo y CO-N(d-C6 alquilo) 2, Ci-C3 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH-, -SH, -C=N, -CF3í C1-C3 alcoxi, amino y mono-o di-alquilamino, y Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; 10 es heter-ociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados de Ci-Cg alquilo; ¾i es Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2-Rariio, o -(CH2)0-2- Rheteroarilo / R-ariio es arilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -OH, -G=N, -S02-NH2-, -S02- H-C1-C6alquilo, -SOS-NÍQL-CS alquilo) 2, -S02- (C!-C4 alquilo), -CO-NH2, -CO-NH-d-C6 alquilo, -CO-N(Ci-CS alquilo) 2í Cx-Cg alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1- C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -Ci-C3 alcoxi, amino, y mono-o di-alquilamino, y Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; R-heteroariio es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino -OH-, -C=N, -S02-N¾, -SOa- H-Ci-Cg alquilo, -S02-N(d-C6 alquilo) 2, -S02- (d-C4 alquilo), -CO-NH2 / -CO-NH-Ca-C6 alquilo, -CO-N(d-C6 alquilo) 2, Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de de C1-C3 alquilo, -OH-, -SH, -C=N, -CF3, ~¾ alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo ó C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de d~d alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, y Ci-Cs alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; Rhete ociciiio es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino -OH-, -CsN, -S02-NH2, -SOa- H-d-Cg alquilo, -S02-M(C1-C3 alquilo) 2/ -S02- (C1-C4 alquilo), -CO-NH2, CO-NH-d-d alquilo, =0, -C0-N(d-Ce alquilo) 2, d~d alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de -C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3, d~d alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alguinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C3.-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, y Ci-Ce alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; R2 es ~H; o - (CH2) o-4_¾riio y ~ (C¾) 0-4-Rheteroariio; o Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -G=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo o - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C3.-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino; R3 es -H, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, - (CH2) 0- 4-Rarilo/ ° ~ (C¾) 0-4_¾ieteroarilo/ ° Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de de C1-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C¾N, -CF3í C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, o - (C¾) 0-4-C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, o R2 y 3 tomados con untamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, donde un átomo es opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -0-, -S-,-S02-, y -NR8- ; Rc es hidrógeno, - (CR2 5¾5o) ?-4-arilo, - (CR245R250) o-4-heteroarilo, - (CR245R250) ?-4-heterociclilo, - (CR245¾so) 0-4-aril-heteroarilo, - (CR245R2B0) 0-4-aril-heterociclilo, - (C 245R25o) 0-4-aril-arilo, - (CR24sR25o) o-4-heteroaril-arilo, - (C 245R250) 0-4-heteroaril-heterociclilo, - (CR245R250) o-4-heteroaril-heteroarilo, - (CR245R25o) 0-4-heterociclil-heteroarilo, - (CR245 25o) 0-4-heterociclil -heterociclilo, - ( R245 2so) 0-4-heterociclil-arilo, [C(R255) (R2eo) ] 1-3-CO-N- (R255) 2 , -CH(aril)2, -CH (heteroaril) 2, -CH (heterociclil) 2, -CH (aril) (heteroarilo) , - (CH2)o-i-CH( (CH2) 0-6-OH) - (C¾)0-i-arilo, - (CH2) 0-i-CH ( (CH2) o-e-OH- (CH2) 0-1-heteroarilo, -CH(arilo o -heteroarilo) -C0-0 (C1-C4 alquilo), -CH (-C¾-0H) -CH (OH) -fenil-N02, i-C6 alquil) -0- (d-C6 alquil) -OH; -CH2-NH-C¾-CH (-0-CH2-CH3) 2, - (C¾) 0-6- Ci-Cxo alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205 , -S (0=) 0-2 (¾-06 alquilo), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240, Y -S (=0) 2NR235R240 , o - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalquilo, en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205/ -C02H y -C02- ( C3.-C4 alquilo) , o anillo de ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo fusionado arilo, heteroarilo o heterociclilo en donde uno, dos o tres carbonos del ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo independientemente seleccionado a partir de NH, NR15; 0, ó S (=0) 0-2 ; y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente R205, =0, -CO- R235R24o, o - SO2 - ( C1-C4 alquilo) , o C2-C10 alquenilo o C2 - Ci0 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos de R205, en donde, cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R2oo; y en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R2io ; R200 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -OH-, N02; halógeno, -C02H, ' -C=N, - (C¾) o-4-CO-NR220R25; - (CH2) «,-«-8- «¼-¾2 alquilo) , - (CH2) 0-4-CO-(C2 - Ci2 alquenilo) , - (CH2) 0-4-CO- ( C2 - Ci2 alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-arilo, - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo, - (CH2) 0-4-C0-heterociclilo, - (CH2) 0_4-C0-0-R2i5, - (CH2) o-4-S02-NR220R225, - (CH2) 0-4-SO- (Cx-Cg alquilo) , - (CH2) 0_4-SOa-tCi-da alquilo), - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7 cicloalquilo), - (C¾)0_4-N(H o R215) -CO-O-R215, - (C¾) 0-4-N- (H o R215)-CO-N(R2i5)2, - (CH2.)o-4-N-CS-N(R215)2, - (CH2) „-4- ( -H ó R2i5-CO-R220, - (CH2) o-4-NR220R225/ " (CH2) 0-4-O-CO- (Cx-Ce alquilo) , - (CH2) 0-4-O-P(O)-(OR240) 2, - (CH2)0-4-O-CO-N(R215)2, - (CH2) 0_4-O-CS-N (R215) 2 , - (CH2) 0-4-O- (R215) , - (C¾) 0-4-O- (R215) -COOH, - (CH2) 0-4-S- (R215) , - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 5 -F) , C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-4-N- ( -H o R215) -SO2-R220 , -(CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo; o Ci-Cio alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205, o C2-Cio alquenilo o C2-Ci0 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R205, en donde los grupos arilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R20s, R2io o C1-C5 alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R2io, Y en donde el grupo heterociclilo en cada ocurrencia está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2i0; R205 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de Ci-C6 alquilo, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CP3, d-Ce alcoxi, NH2, NH(C!-Ce alquilo) o N- (Ci-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo) ; 2X0 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de halógeno, Cx-C6 alcoxi, C!-C3 haloalcoxi, -NR220R22s, OH, C=N, -C0- (C2-Ce alquilo), -S02-N 235 240, -CO- R235R240, -S02-(d-C4 alquilo), =0, o d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2os? R215 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de Ci-C6 alquilo, - (CH2) 0-2_ (arilo) , C2-C6 alquenilo, C2-Ce alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, Y - (CH2) 0_2- (heteroarilo) , - (CH2) 0-2~ (heterociclilo) , en donde el grupo arilo en cada ocurrencia está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R20s o R2io/ y en donde los grupos heterociclilo y heteroarilo. en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R2io; R220 y ¾ 5 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -H, C3-C7 cicloalquilo, (Ci-C2 alquilo) - (C3-C7 cicloalquilo), (Ci-C3 alquilo) -0- (C1-C3 alquilo) , -C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, cadena de Ci-C6 alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -arilo, -heteroarilo y -heterociclilo o Ca-Ci0 alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o halógeno, en donde los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R270 R235 y ¾ o en cada ocurrencia son independientemente H o Ci-C3 alquilo; R.24S y R-250 en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de -H, C-L-C alquilo, Ci-C alquilarilo, Ca-C4 alquilheteroarilo, Ci-C4 hidroxialquilo, Cx-C4 alcoxi, Ci-C4 haloalcoxi, - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo y fenilo; o ¾45 y ¾5o se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3 , 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02-, y -NR220-; ¾55 y ¾eo en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de -H, - (CH2) 1-2-S (O) 0-2- ( L-C6 alquilo) , - (Ci-C4 alquil) -arilo, - (Cx-C alqui) -heteroarilo, - (CI-CÍ alquil) heterociclilo, -arilo, heteroarilo, heterociclilo., - (CH2) 1-4-R265-- (CH2) 0-4-arilo, - (CH2) 1-4- 265-(CH2) 0-4-heteroarilo, - (CH2) 1-4-R265- (CH2) 0-4-heterociclilo, o Ca-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C3 alquinilo o -(C¾) 0- —C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalraente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205, en donde cada arilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205, R210 o Ci-C6 alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205/ o R2i0, y en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R2io! R265 en cada ocurrencia es independientemente -0- , -S- o -N(Ci-C6 alquilo)-; R270 en cada ocurrencia es independientemente R20s, halógeno, Cx-C6 alcoxi, Ci-C3 haloalcoxi, NR235R240, -OH-, -C¾N, -C0- (C1-C4 alquilo), -SO2-NR23ER240/ -CO-NR235R240 / -S02- (Cx-C alquilo, =0, ó Ci-C6 alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo, o - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos ¾05 · 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: compuesto de conformidad reivindicación 2 , caracterizado porque Y es Ci-Cg alquilo; B es arilo opcionalmente sustituido con 6; n es 1; R2 y R3 son hidrógeno; R2 5 y ¾5o son hidrógeno o junto con el carbono al cual están unidos forman un ciclopropilo; Raiio es fenilo o piridin-3-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Ci-C3alquilo, C2~ C6alquenilo, C2-C6alquenilo, trifluorometilo o halógeo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: 5. Un compuesto de conformidad con ivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 6. Un compuesto de conformidad con 1 reivindicación 5, caracterizado porque R6 es halógeno; R2 y R3 son hidrógeno; Y es Ci-Cg alquilo; y Rc es - (CR245R25o) ?-4-arilo o - (CR245R250) 0-4 heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalment sustituido con uno o dos R200 · 7. Un compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 8. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 9. Un compuesto de conformidad con- Bivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 10. Un compuesto de conformidad con reivindicación 9, caracterizado porque X es NR7. 11. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X es NR7. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 14. Un compuesto de conformidad con ivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R7 es hidrógeno o Ci-C6alquilo . 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula OH H ¦N. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque m es 3-5. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque m es 4, y cada R y 5 Rs son independientemente H, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, C2- C6alquenilo, C2-C3alquinilo, haloCi-C6alquilo, hidroxiCi-Cealquilo, Cx-Cgalco iCi-Csalquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C12 cicloalquilalquilo, o C3-C6 cicloalquilo . 19. Un compuesto de conformidad con la Q reivindicación 18, caracterizado porque cada R4 o R5 se selecciona de hidrógeno, - d-Csalquilo, Ci-C6alcoxiCi- Csalquilo . 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque cada X es NR7 y Y es -(CR4R5)m- o C3-C3alquenilo . 22. Un compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque n es 1; y Rariio es fenilo o piridin-3 -ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con Cn-Csalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquenilo, t'rifluorometilo o halógeo. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque n es 1 y fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno o Ci-C6alquilo . 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 26. Un compuesto de conformidad' con reivindicación 25, caracterizado porque n es 1-3; y Rariio es arilo opcionalmente sustituido con dos o tres grupos independientemente seleccionados halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -OH, -C=N, - SO2 - H2 - , -S02-NH-C1-C6alquilo, -S02 -N ( Ci- C6 alquilo) 2, - SO2 - (Ca-C4 alquilo) , -C0-N¾, -CO- H-Cx-Ce alquilo, -CO-N\(C!-C6 alquilo) 2 , Ci - C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de Cx-C alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C2 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C3 alquenilo o C2-C3 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C!-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C3.-C3 alcoxi, amino, y mono-o di-alquilamino, y Ci - C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque n es 1 y fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno o Ci-Cealquilo . 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno y X es NR7. 30. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno y X es NR7. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno y X es NR7. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindcación 1, caracterizado porque es: 14- [2- (3-etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa- 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona; 14- {2- [1- (3-etil-fenil) -ciclopropilaminol-1-hidroxi-etil) -18-fluoro-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19.) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3 -ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-7-propil-2 -oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-2-oxa-7 , 13 -diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , -16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-2 -oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosal (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17 -trieno- 8 , 12-diona ; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-4 , 7 -dipropil -2 -oxa- 7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etill-18-fluoro-4 , 7-dipropil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilaminol-1-hidroxi-etil} -18- fluoro-4 , 7 -dipropil -2 -oxa- 7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8, 12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2 - (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -4 , 7-dipropil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona ; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-4, 7-dipropil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo- [14.3.1] -eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8 , 12-diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona ; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxietil } -18-fluoro-4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza~ biciclo- [1 .3.1] -eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , -12-diona; 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo- [14.3.1] -eicosa-1 (19) ,16(20) , 17-trieno-8 , -12-diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-4-propil-2-oxa-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona; 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilaird.no] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-4-propil-2-oxa-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-4-propil-2-oxa-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 ,.12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) etil] -4-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 4- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-4-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-4~metoximetil-2~oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa 1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-4-metoximetil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17 -trieno- 8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1- idroxi-etil) -18-fluoro-4-metoximetil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 18-Fluoro-14- [1 -hidroxi-2 - (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -4 -metoximetil- 2 -oxa- 7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosal (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8 , 12-diona; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-4-metoximetil-2 -oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16(20), 17-trieno-8, 12-diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-7-propil-ll-prop-2-inil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosal (19) ,16(20), 17 -trieno- 8, 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-7-propil-ll-prop-2-inil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) , 17 -trieno-8, 12-diona ; 14- {2- [1- (3 -Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxietil}-18-fluoro-7-propil-ll-prop-2-inil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17 -trieno- 8 , 12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -7-propil-ll-prop-2-inil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , 16(20), 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-7-propil-ll-prop-2-inil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12 -diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-ll-prop-2-inil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-ll-prop-2-inil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-ll-prop-2-inil-2-oxa- , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -ll-prop-2-inil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosal (19) ,16(20) , 17-trieno- 8 , 12-diona; 14-{2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-ll-prop-2-inil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8 , 12-diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-ll-metoximetil-7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosal (19) , 16 (20) , 17-trieno- 8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-ll-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 13 -diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) , 17-trieno-8, 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-ll-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8, 12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -ll-metoximetil-7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , -12-diona; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-ll-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-ll-metoximetil-2 -oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-ll-metoximetil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-ll-metoximetil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17 -trieno-8 , 12-diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -ll-metoximetil-2-oxa- , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trieno-8 , 12 -diona,- 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-ll-metoximetil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [1 .3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) , 17-trieno-8 , 12-diona; 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -8-fluoro-20-metil-ll-oxa-3, 16-diaza-triciclo [16.3.1. Is'10] tricosa-1 (22) ,6(23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona; 4-{2- [1- (3 -Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxie-til} -8-fluoro-20-metil-ll~oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. i6-10] tricosa-i (22) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2 , 17diona; 4- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -8-fluoro-20-metil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo- [16.3.1. i6'10] -tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona; 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -20-metil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22 ) , 6 (23 ) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona; 4-{2- [ (5-Etil-piridin-3 -ilmetil) -amino] -1-hidroxi etil} -8-fluoro-20-metil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. Is' 10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona; 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -8-fluoro-20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2,17-diona; 4- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. l6'"] tricosa-1 (22 ) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2,17-diona; 4- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo- [16.3 -1.16'10] -tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7 , 9, 18, 20-hexaeno-2,17-diona ; 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2 - (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo- [16.3.1. l6'10] -tricosa- 1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaeno-2 , 17-diona; 4- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo- [16.3.1.1e'10] -tricosa- 1 (22) , 6 (23 ) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona; 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -8-fluoro- 20 -oxazol -2 -il - 16 -propil -11 -oxa-3 , 16 -diaza-triciclo [16.3.1. i6-10] tricosa-1 (22 ) , 6 (23 ) , 7 , 9, 18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona; 4-{2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa-3, 16-diaza-triciclo [16.3.1. ?6·10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18 , 20-hexaeno-2 , 17-diona; 4- (2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa-3 , 16 diaza- triciclo- [16.3.-1. i6-10] -tricosa-1- (22) , 6 (23) , 7, 9, 18 , 20 -hexaeno-2 , -17diona; 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2 - (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -20~oxazol-2-il-16-propil~ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. Is'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18 , 20-hexaeno-2 , 17diona; 4- {2 - [ (5-Etil-piridin-3 -ilmetil) -amino] -1-hidroxi etil} -8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo- [16.3.1.16'10] -tricosa-1- (22) ,6 (23) ,7,9,18,20-hexaeno-2 , 17diona; 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -8-fluoro-20-oxazol-2 -il-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. i6'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2, 17-diona ; 4- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil- 8-fl oro-20-oxazol-2-il-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo- [16.3. l.l6'10] -tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaeno-2, -17diona; 4- (2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-oxazol -2 -il-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo- [16.3.1.16'10] -tricosa-1 (22) ,6(23) ,7,9,18,20- exaeno-2, -17diona; 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -20-oxazol-2-il-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. i6-10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaeno-2,17-diona; 4- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-oxazol-2-il-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. ?6·10] tricosa-1 (22) , 6 (23 ) , , 9 , 18 , 20-hexaeno-2 , 17diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-8 , 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8A6-tia-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1- (19) , 16 (20) , 17-trien-12-ona; 14- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-8 , 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8A6-tia-7,13-diaza-biciclo[14.3.1]eicosa-l(19) ,16(20) , 17-trien-12 -¦ ona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-8, 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8A6-tia-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) , 16 (20) , 17-trien-12-ona ; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2 - (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -8, 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8A6-tia-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,16(20) , 17-trien-12-ona; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-8 , 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8A6-tia-7, 13 -diaza-biciclo [14.3.l]eicosa-l (19) , 16 (20) , 17-trien-12-ona; 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -17-fluoro-8 , 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8As-tia-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trien-ll-ona; 13- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-8 , 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8A6-tia-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trien-11 ona; 13-{2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1- idroxi-etil} -17-fluoro-8, 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8A6-tia-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trien-ll ona ; 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -8, 8-dioxo-7-propil-2-oxa-8A6-tia-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trien-ll-ona; •13- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-8 , 8-dioxo~7-propil-2-oxa-8As~tia-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trien-ll ona; 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -17-fluoro-7-propil-2-oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] onadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-7-propil-2-oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) ,15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13 - {2 - [1- (3 -Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-eti1 } - 17-fluoro- 7 -propi1 -2 -oxa- 7 , 12 -diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , lS-trieno-8 , 11-diona; 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -7-propil-2-oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-7-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13- [2- (3-Etil-benciíamino) -1-hidroxi-etil] -17-fluoro-2 -oxa- 7 , 12 -diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil}-17-fluoro-2-oxa-7, 12 -diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13- {2- [1- (3 -Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -17-fluoro-2 -oxa- 7 , 12 -diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi -etil} -17-fluoro-2 -oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -17-fluoro-4 , 7-dipropil-2-oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadecal (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13 - { 2 - [1- (3 -Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } - 17-fluoro-4 , 7-dipropil-2 -oxa-7 , 12 -diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-4, 7-dipropil-2 -oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -4 , 7-dipropil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3. l nonadeca-l (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1- idroxie-til } -17-fluoro-4 , 7-dipropil-2 -oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16 -trieno- 8, 11-diona; 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -17-fluoro-4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno- 8, 11-diona; 13- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) ,15(19) , 16-trieno- 8 , 11-díona; 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] onadeca-1 (18) ,15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13- {2- [ (5-Etil-.piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-4-metoximetil-7-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona.; 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -17-fluoro~4-metoximetil-2 -oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3,1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13- {2- [1- (3 -Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -17-fluoro-4-metoximetil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -17-fluoro-4-metoximetil-2 -oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -4-metoximetil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13- {2- [ (S-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-4-metoximetil-2 -oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] onadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 13- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -17-fluoro-4-propil-2-oxa-7 , 12 -diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16 -trieno- 8, 11-diona ; 13- (2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-4-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8, 11-diona; 13- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -17-fluoro-4-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] onadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 17-Fluoro-13- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -4-propil-2-oxa-7, 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16 -trieno- 8, 11-diona; 13- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil } -17-fluoro-4-propil-2-oxa-7 , 12-diaza-biciclo [13.3.1] nonadeca-1 (18) , 15 (19) , 16-trieno-8 , 11-diona; 14- [2- (3 -Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa- 1 (19) ,4,16 (20) , 17-tetraeno-8, 12-diona; 14-{2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-7-propil-2-oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19), 4, 16(20) , 17 -tetraeno- 8 , 12 -diona ; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-7-propil-2 -oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,4, 16 (20) , 17 -tetraeno- 8, 12 -diona; 18-Fluoro-14- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -7-propil-2-oxa-7, 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,4 , 16.(20) , 17-tetraeno-8 , 12-diona; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil) -18-fluoro-7-propil-2 -oxa-7 , 13-diaza-biciclo [14.3.1] eicosa-1 (19) ,4, 16 (20) , 17-tetraeno-8 , 12 -diona,- 3- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-10-propil-7-prop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6'8] eicosa-1 (20) , 16, 18-trieno-5, 9-diona; 3- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -18 -fluoro- 10 -propil-7-prop-2-inil-15-oxa-4, 10-diaza-triciclo [14.3.1.0e'8] eicosa-1 (20) , 16 , 18 -trieno-5 , 9-diona; 3- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -18-fluoro-10 -propil -7 -prop-2-inil- 15 -oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6'8] eicosa-1 (20) , 16, 18 -trieno-5 , 9-diona; 18-Fluoro-3- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -10-propil-7-prop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6'8] eicosa-1 (20) , 16 , 18 -trieno-5 , 9-diona; 3- {2- [ (5-Etil-piridin-3 -ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -íe^-fluoro-10-propil-7-prop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6,8] eicosa-1 (20) , 16, 18-trieno-5, 9-diona; 3- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -18-fluoro-7-prop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo[14.3.1.06'8] eicosa-1 (20) , 16, 18 -trieno-5 , 9-diona; 3- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil }-18-fluoro-7-pfop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6,8] eicosa-1 (20) , 16 , 18-trieno-5 , 9-diona,- 3- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -18-fluoro-7-prop-2-inil-15-oxa-4, 10-diaza-triciclo [14.3.1. O6,8] eicosa-1 (20) ,16, 18-trieno-5 , 9-diona; 18-Fluoro-3- [l-hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -7-prop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1.0S'8] eicosa-1 (20) , 16, 18-trieno-5, 9-diona; 3- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil }l8-fluoro-7-prop-2-inil-15-oxa-4 , 10-diaza-triciclo [14.3.1.06,a] eicosa-1 (20) , 16, 18-trieno-5 , 9-diona; 14- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -7-propil-2-oxa-7, 13 , 20-triaza-triciclo- [14.6.1. -O17,21] -tricosa-1(22),16(23),17 (21), 18-tetraeno-8 , -12-diona; 14- {2- [1- (3 -Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxie-til} -7-propil-2-oxa-7, 13 , 20-triaza-triciclo- [14.6.1. O17'21] -tricosa-1 (22) ,16 (23) ,17 (21) , 18-tetraeno-8 , 12-diona; 14- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -7-propil-2-oxa-7 , 13 , 20-triazatriciclo- [14.6.1. O17'21] -tricosa-1 (22) , 16 (23) , 17 (21) , 18-tetraeno-8 , 12 -diona; 14- [l-Hidroxi-2- (3-trifluorometil-bencilamino) -etil] -7-propil-2-oxa-7, 13 , 20-triazatriciclo [14.6.1. O17'21] tricosa-1 (22) ,16(23) ,17 (21) ,18-tetraeno-8, 12-diona; 14- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil } -7-propil-2-oxa-7 , 13 , 20-triaza-triciclo-[14.6.1.017'21] -tricosa-l(22) ,16 (23) ,17 (21) , 18.-tetraeno-8 , 12-diona; 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -8-fluoro-16 , 20-dimetil-ll-oxa-3 , 16-diaza-trlciclo [16.3.1. le'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18 , 20-hexaen-2 ona; 4- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-16, 20-dimetil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo[16.3.1.16'10] -tricosa-1 (22 ) ,6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20 -hexaen-2 -ona; 4-{2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil}-8-fluoro-16, 20-dimetil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. le'10] tricosa-1 (22) ,6 (23) ,7, 9 , 18 , 20-hexaen-2 ona; 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2 - (3 -trifluororaetil-bencilamino) -etil] -16, 20-dimetil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22) ,6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2 ona; 4-{2- [ (5-Etil-piridin-3 -ilmetil) -amino] -1-hidroxi etil} -8-fluoro-16 , 20-dimetil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.l6'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2-ona; 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -8-fluoro-20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.l6'10] -tricosa- 1 (22) , 6 (23) , 7, 9 , 18 , 20-hexaen-2 -ona 4- {2- [1- (3 -Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -8-fluoro-20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza triciclo- [16.3.1.1s'10] -tricosa-1 (22) ,6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaen-2 -ona ; 4- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -8-fl oro-20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza triciclo- [16.3. l.l6'10] -tricosa-1 (22) ,6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaen-2 -ona ; 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil-bencilamino) -etil] -20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3. l.l6'10] tricosa-1 (22) ,6(23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaen-2-ona ; 4- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi etil) -8-fluoro-20-metil-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo- [16.3. l.l6'10] -tricosa- 1 (22 ) ,6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20 -hexaen-2-ona; 4- [2- (3-Etil-bencilamino) -1-hidroxi-etil] -8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1. Is' 10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaen-2 -ona; 4- {2- [1- (3-Etil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa-3, 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22 ) , 6 (23 ) , 7 , 9 , 18 , 20-hexaen-2-ona; 4- {2- [1- (3-Etinil-fenil) -ciclopropilamino] -1-hidroxi-etil } -8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16'10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2-on ; 8-Fluoro-4- [l-hidroxi-2- (3 -trifluorometil -bencilamino) -etil] -20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16,10] tricosa-1 (22) , 6 (23) , 7, 9, 18, 20-hexaen-2-ona; y 4- {2- [ (5-Etil-piridin-3-ilmetil) -amino] -1-hidroxi-etil} -8-fluoro-20-oxazol-2-il-16-propil-ll-oxa-3 , 16-diaza-triciclo [16.3.1.16, 10] tricosa-1 (22) ,6(23) ,7,9, 18 , 20-hexaen-2-ona . 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Y es n-butileno; Rc es fenilo o piridin-3 -ilo opcionalmente sustituido con Ci~C5alquilo, C2-C6alquinilo o trifluorometilo . 36. Un método para tratar un paciente quien tiene, o para prevenir que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo- moderado (MCI), para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar 5 angiopatía amiloide cerebral, para tratar otras demencias degenerativas, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lewy difuso y quienes están en necesidad de este tratamiento, caracterizado porque comprende la administración de una catidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 10 37. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva para la administración oral es. de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día, para la administración parenteral, sublingual, intranasal, 15 intratecal de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día; para la administración por · depósito e implantes de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; 'para la administración tópica de aproximadamente 0.5 mg/día a ^ aproximadamente 200 mg/día; para la administración rectal de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. 38. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene, o para prevenir que un paciente sufra de, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con daño cognitivo moderado (MCI) > para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloide cerebral, para tratar otras demencias degenerativas, enfermedad de Alzheimer tipo cuerpo de Lev/y difuso.. 39. Un método caracterizado porque es para elaborar un compuesto de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde U es es un enlace opcional; J es -C¾0H o -NR-RC cuando no es un enlace, está ausente cuando es un enlace; G es OH cuando no es un enlace o -O-, cuando es un enlace; n es 0-6 A, B e Y son los mismos o diferentes y representan: C2-C6alquenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionado independientemente a partir de R6, R6- y R6-, ; o q es 0 ó 1; y el anillo "e" es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno,. dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, Re- y 6" ; o un anillo carbocíclico que tiene tres, cuatro, cinco o seis átomos en los cuales uno, dos o tres de estos átomos son opcionalmente heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, R6- y s" ; m es 1-6; R4 y R5 son independientemente H, Cx-Cealquilo, C -C6alcoxi, C2-C3alquenilo, C2-C6alquinilo, haloCx-Csalquilo, hidroxiC;L-C6alquilo, Cx-Ce lco iCx-Cgalquilo , C3-C7 cicloalquilo, C4-C12 cicloalquilalquilo, o C3-C6 cicloalquilo,- X está ausente, 0, o -NR7- ; Z está ausente, 0, S, -NR7-, -C(=0)-, -0-C(=0)-, -C(=0)-0-, -NHC(=0)-, -C(=0) H-; E.7 es H, Ci-Cgalq ilo, C2-C6alquenilo , C2-C6alquinilo, Ci-C6haloalquilo, C3-C cicloalquilo, C4-Ci2 cicloalquilalquilo, o C3-C6 cicloalquilo; R-6' K-6" son independientemente Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3í C -C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino,- o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono o di-alquilamino; o - (CH2) 0-4-O- (C!-C6 alquilo), donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno; o -OH-, N02; halógeno, -C02H, -C=N, - (CH2) 0-4-CO-NR8R9, - (CH2) 0-4-CO- (C!-C12 alquilo), - (CH2) 0-4-CO-(C2-C12 alquenilo) , -(C¾) 0-4-CO- (C2-C12 alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 Cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-Rarilo/ ~ (CH2) 0-4-Rheteroarilo, " (CH2) 0-4" Rheterociclilo/ ~ (CH2) 0-4~CO-Rariio, - ( CH2 ) o-4~ CO-Rheteroarilo / -(C¾) 0-4- CO -R eterociciiio/ ~ (CH2) 0-4-CO-R10, - (CH2) o-4-CO-0-Rii , - (CH2) 0_4-S02-NR8R9, - (CH2) 0-4-SO- (Ci-C8 alquilo), - (CH2) 0-4-SO2- (d-C12 alquilo) , - (C¾) 0-4-SO2- (C3-'C7 cicloalquilo), - (CH2) 0-4-N (H o u) -CO-0-Rn, - (C¾) 0-4-N- (H o Ru) -CO-N (Ru) 2 , - (CH2) ?-4-N-CS-N(R12)2, - (C¾) 0-4- (-H o R1X) -CO-R8, - (C¾) 0-4-NR8R9, - (CH2) 0-4-R10, - (CH2) 0-4-O-CO- (Cx-Cg alquilo) , - (CH2) 0.4-O-P (O) -(0-Rarilo) 2, - (CH2)o-4-0-CO-N(R11)2, - (CHaJo^-O-CS-NfRuJa, - (CH2)0-4-O- (Ru) , - (CH2) 0-4-O- (Ru) -COOH, - (C¾) 0-4-S- (RX1) , C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-4-N (-H o Ru)-S02-R7, ó - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo; R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan -H, C3-C7 cicloalquilo, (Ci-C2 alquilo) - (C3-C7 cicloalquilo) , -Ci-C6 alquilo) , -O- (CÍ-CJ alquilo) , Ci-C3 alquenilo, Ci-C6 alquinilo o cadena de -??-06 alquilo con un doble enlace y un triple enlace; o -Cx-Ce alquilo opcionalmente sustituido con -OH o -NH2; o Ca-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, amino, mono- o di -alquilamino, -OH, -C=N, -S02- H2, -302-??-¾-06 alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquilo) 2 -S02- (Ca-C4 alquilo), -CO-N¾, -CO- H-Ci-Cg alquilo, oxo, -CO-N (QL-CS alquilo) 2, Ci-Cg alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Cx-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, ^ s alcoxi, amino y mono- o di-alquilamíno, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3 alquilo, halógeno, -OH, SH, -CsN, CF3í Ci-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, y Ci-C3 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; o arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionado de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -OH, -C=N, -S02-N¾„ -S02-NH-Ci-C6 alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquilo) 2, -S02- (Ci-C4 alquilo), -CO-NH2,- -CO-NH-Ci-C3 alquilo y CO-N(Ca-C6 alquilo) 2, Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ci-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C3.-C3 alquilo, halógeno, -OH-, -SH, -CsN, -CF3, ¾-s3 alcoxi, amino y mono-o di-alquilamino, y C -C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno ,- Rio es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados de Ci-C3 alquilo; R11 es Ca-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-2-Rariio/ o -(CH2)0-2- ¾ieteroarilo ! K- riio es arilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2-, -S02- H-Ci-C6alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquilo) 2, -S02-(C1-C4 alquilo), -C0- H2, -C0-NH-Ci-C6 alquilo, -C0-N(Ci-C6 alquilo) 2, Ci~Cs alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -CsN, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de Ca-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH,' -C=N, -CF3, Cx-C3 alcoxi, amino, y mono-o di-alquilamino, y Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; ¦ R- eteroariio es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-alquilamino -OH-, -C=N, -S02- H2, -S02-NH-Ci-C6 alquilo, -S02-N(Ci-C6 alquilo) a, -S02- (d-C4 alquilo), -CO-NH2, -C0-NH-Ci-C6 alquilo, -CO-NCC^-Ce alquilo) 2/ Ci-Ce alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de de C1.-C3 alquilo, -OH-, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C3.-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, y Ci-C3 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; ¾eterocicüio es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, amino, mono- o di-al uilamino -OH-, -C=N, -S02-NH2., -SOa-MH-Ci-Ce alquilo, -S02-N (Ca-Ce alquilo) 2, -S02- (C1-C4 alquilo), -CO-NH2, CO-NH- L-C6 alquilo, =0, -C0-N(Ci-C3 alquilo) 2, Ca-C6 alquilo opcíonalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C -C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C¡=N, -CF3, C3.-C3 alcoxi, amino y mono- o di-alquilamino, C2-C6 alquenilo o C2-C3 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C3.-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=M, -CF3/ C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, y Ci-C6 alcoxi opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de halógeno; ¾ es ~H; o - (CH2) o-4"Rariio Y - (CH2) o-4-¾eteroariio; o C!-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de C1-C3 alquilo, halógeno -OH- , -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o di -alquilamino, o C2-C6 alquenilo o C2-C6 alquinilo o - (C¾) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di -alquilamino; R3 es -H, C2-Ce alquenilo, C2-C6 alquinilo, - (CH2) 0- 4_Rarilo, O - (CH2) 0-4 -R-heteroarilo / 0 C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de de Cx-C3 alquilo, halógeno -OH-, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino y mono- o dí-alquilamino, o - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de C1-C3 alquilo, halógeno, -OH, -SH, -CsN, -CF3, C1-C3 alcoxi, amino, y mono- o di-alquilamino, o 2 y R3 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres, cuatro, cinco, seis o siete átomos de carbono, donde un átomo es opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de -O- , -S-,-S02-, y -NR8- Rc es hidrógeno, - (CR 45R250) o~4-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclilo, ~ (CR245R250) 0-4-aril-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-aril-heterociclilo, - (CR245R25o) 0-4-aril-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroaril -heterociclilo, - (CR245R250) ?-4-h-eteroaril-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil-heterociclilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil-arilo, [C (R255) (R260) ] 1-3-CO-N- (R255) 2, -CH(aril)2, -CH(heteroaril) 2, -CH (heterociclil) 2, -CH (aril) (heteroarilo) , - (C¾) o-i-CH ( (C¾) 0-6-OH) - (C¾) 0-1-arilo, - (CH2) 0-1-CH ( (CH2) 0-6-OH-(C¾) 0-1-heteroarilo, -CH(arilo o -heteroarilo) -CO-O (C1-C4 alquilo) , -CH(-CH2-OH) -CH(OH) -fenil-N02, d-C6 alquil) -O- (¾-Cs alquil) -OH; -CH2- H-CH2-CH ( -0-CH2-CH3) 2 , - (CH2) 0-6- C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R20S7 -OC=ONR235R2o4, -S (0=) 0-2 (Ci-C3 alquilo), -SH, - (CH2) 0-3- (C3-C8) cicloalquilo, en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R20s, -C02H y -C02- (Ci-C4 alquilo), o anillo de ciclopentilo", ciclohexilo o cicloheptilo fusionado arilo, heteroarilo o heterociclilo en donde uno, dos o tres carbonos del ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo independientemente seleccionado a partir de NH, NR2i5, O, ó S(=0)o_2, y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente 2os/ =0, -CO- R235R240, o -S02- (C!-C4 alquilo) , o C2-Ci0 alquenilo o C2-Cio alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos de R205 , en donde, cada arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R200 , y en donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R2i0; R.20D en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -OH-, N02; halógeno, -C02H, -C=N, - (C¾) 0-4-CO- R22oR225, - (CH2) 0-4-CO- alquilo) , - (CH2) Q.4-C0-(C2-CX2 alquenilo) , - (CH2) 0.4-CO- (C2-C12 alquinilo) , - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7 cicloalquilo) , - (CH2) 0-4-arilo, - (CH2) 0-4-CO-heteroarilo, - (CH2) c-4-C0-heterociclilo, - (C¾) o-4-CO-0-R2iS/ - (CH2)0_4-SO2-NR220R225, - (CH2) 0-4-SO- (d-Cs alquilo), - (CH2) 0-4-SOa-CC!-C^ alquilo), - (CH2) 0-4-S02- (C3-C7 cicloalquilo), - (C¾) o-4-N(H o R2is) -CO-0-R215, - (C¾) ?-4-?- (H o R215) -CO-N(R215)2, - (CH2)o-4-N-CS-N(R215)2", - (C¾) 0.4-N (-H ó R215-CO-R220, - (CH2) 0_4-NR220R225, - (CH2)0-4-O-CO- (d-C6 alquilo), -(CH2)0_4-O-P(O)-(OR240) 2, - (CH2)0-4-O-Cp-N(R215)2, - (CH2) 0.4-O-CS-N (R215) 2, - (C¾) 0-4-O- (R215) , - (CH2) 0-4-O- (R215) -COOH, - (C¾) 0-4-S- (R215) , - (CH2) 0-4-O- (Ci-Cs alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 5 -F) , C3-C7 cicloalquilo, - (CH2) 0-4-N- ( -H o R2i5) -S02-R220, - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo; o C1-C10 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3. grupos R205, o C2-C10 alquenilo o C2-Ci0 alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R205, en donde los grupos arilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, '2 o 3 grupos que son independientemente R205/ R210 o Ci-C6 alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R205 o R2io, y en donde el grupo heterociclilo en cada ocurrencia está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R210; R205 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -Qe alquilo, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6 alcoxi, H2, NIKQL-CS alquilo) o N- (Ci-C6 alquilo) (Ci-C6 alquilo) ; R210 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de halógeno, Ci-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, -NR220R225/ OH, C=N, -CO- (Ci-C3 alquilo), -S02-NR235¾4o, -CO-NR23SR240 r -S02- (Ca-C alquilo), =0, o Cx-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205 215 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de Ci-C6 alquilo, - (CH2) 0-2-(arilo) , C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) , - (CH2) 0.2- (heterociclilo) , en donde . el grupo arilo en cada ocurrencia está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R20s o R2io/ y en donde los grupos heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R2io; R-220 y R-225 en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de -H, C3-C7 cicloalquilo, (C -C2 alquilo) - (C3-C7 cicloalquilo) , (Cx-C6 alquilo) -O- (Ca-C3 alquilo) , -C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, cadena de C^-Ce alquilo con un doble enlace y un triple enlace, -arilo, -heteroarilo y -heterociclilo o Ci-C10 alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o halógeno, en donde los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo en cada ocurrencia están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R27o R-235 y ¾ o en cada ocurrencia son independientemente H o alquilo; ¾45 y ¾5o e cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de -H, Ci-C4 alquilo, Ci-C4alquilarilo, Ci-C4 alquilheteroarilo, Ci-C4 hidroxialquilo, Ca-C4 alcoxi, Ci-C4 haloalcoxi, - (CH2) 0-4-C3-C7 cicloalquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo y fenilo; o R 45 y Raso se toman con untamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclo de 3 , 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, donde un átomo de carbono se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado a partir de -O-, -S-, -S02-, y -NR220-; R255 y ¾6o en cada ocurrencia se seleccionan independientemente a partir de -H, - (CH ) i-2-S (0) 0-2- (Ci-C6 alquilo), - (C1-C4 alquil) -arilo, - ( i-C4 alqui) -heteroarilo, - (Ci-C4 alquil) eterociclilo, -arilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CH2) i-4-R2eB- - (CH2) 0-4-arilo, - (CH2) i-4-R255-(CH2) ?-4-heteroarilo, - (CH2) 1-4- 265- (CH2) 0-4-heterociclilo, o Cx-Cs alquilo, C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquinilo o -(CH2) 0-4—C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos 205; en donde cada arilo o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2os/ R210 o - 6 alquilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente R2o5 o R2i0, Y e donde cada heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 R210 i R2S5 en cada ocurrencia es independientemente -0- , -S- o -N(Ci-C6 alquilo)-; R270 en cada ocurrencia es independientemente R20s, halógeno, Ca-C6 alcoxi, x-Cs haloalcoxi, NR23s 240 -OH-, -C=N, -CO- (C!-C4 alquilo) , -S02- 235 24o, -CO-NR235R240, -S02- (d-C4 alquilo, =0, ó Ci-C3 alquilo, C2-Ce alquenilo, C2-C3 alquinilo, o - (CH2) o-4-C3-C7 cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R205 -