KR101546712B1 - 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물 - Google Patents

히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물 Download PDF

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Abstract

소정의 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물은 히스타민 H3 수용체-매개 질환의 치료에서 유용한 히스타민 H3 수용체 조절제이다.

Description

히스타민 Ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물{CYCLOALKYLOXY- AND HETEROCYCLOALKY-LOXYPYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF THE HISTAMINE H3 RECEPTOR}
본 발명은 소정의 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물, 그를 포함하는 약학 조성물, 그리고 히스타민 H3 수용체에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 상태의 치료에 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
히스타민 H3 수용체는 히스타민의 합성과 방출을 조절하는 중추신경계 (CNS)에서 시냅스전 자가수용체(presynaptic autoreceptor)로서 처음 개시되었다 (문헌[Arrang, J.-M. et al. Nature 1983, 302, 832-837]). 히스타민 H3 수용체는 주로 포유동물 중추신경계 (CNS)에서 발현되며, 혈관 평활근과 같은 말초 조직에서 일부 최소 발현이 있다.
따라서, 공지의 히스타민 H3 길항제(예를 들어, 티오페라미드)를 이용한 동물 약리학 및 다른 실험에 기초하여 히스타민 H3 길항제 및 역 아고니스트에 대한 몇몇 지침이 제안되었다. (참조: 문헌[Krause et al. and Phillips et al. in "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998, pp. 175-196 and 197-222]; 문헌[Morisset, S. et al. Nature 2000, 408, 860-864].) 이들은 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애, 및 기타 장애와 같은 상태를 포함한다.
예를 들어, 상기한 바처럼, 히스타민 H3 길항제는 수면 장애(예를 들어, 수면 방해, 피로, 및 기면) 및 인지적 어려움 (예를 들어, 기억력 및 집중력 손상)을 비롯한 우울증의 몇몇 핵심 증상에 관련한 약리학적 활성을 갖는 것으로 나타났다. 검토를 위해서는, 문헌[Bonaventure, P. et al. Biochem. Pharm. 2007, 73, 1084-1096]; 문헌[Letavic, M.A. et al. Prog. Med. Chem. 1996, 44, 181-206]을 참조한다. 바람직한 약학적 특성을 갖는 강력한 히스타민 H3 수용체 조절제에 대한 필요성이 남아 있다.
다양한 문헌 간행물이 소분자 히스타민 H3 수용체 억제제를 개시한다: 국제특허 공개 WO 2005/040144호 (다이아제파닐 유도체); 미국 특허 출원 공개 US 2007/0167435호 (페녹시피페리딘); 미국 특허 출원 공개 US 2005/222151호 (비-이미다졸 복소환식 화합물); 미국 특허 출원 공개 US 2007/219240호 (N-치환된-아자사이클릴아민); 미국 특허 출원 공개 US 2006/0052597호 (아릴옥시알킬아민 유도체); 미국 특허 출원 공개 US 2006/0178375호 (헤테로아릴옥시 질소-함유 유도체); 미국 특허 출원 11/753,607호 (대리인 문서 번호 PRD2678); 및 미국 특허 출원 11/766,144호 (대리인 문서 번호 PRD2686).
소정의 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 유도체가 이제 히스타민 H3 수용체 조절 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에서 참고로 포함되는 첨부된 독립 청구항 및 종속 청구항에 의해 각각 정의되는 일반적 실시 형태 및 바람직한 실시 형태에 관한 것이다.
한 가지 일반적 태양에서 본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112010038632849-pct00001
[상기 식에서,
R1은 -C1 - 5알킬 또는 포화 사이클로알킬기이며;
m은 1 또는 2이며;
R2는 -H 또는 -OCHR3R4
(여기서, R3은 -H이며;
R4는 비치환되거나 -C1 - 4알킬 또는 아세틸로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이거나; 또는
R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 비치환되거나 -C1 - 4알킬 또는 아세틸로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함)이며;
X는 N 또는 CH이며;
Y는 N 또는 CRa
(여기서, Ra는 -H, -OCHR3R4, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1 - 4알킬, -CO2H, 또는 -CONRbRc이며;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1 - 4알킬임)이되;
단, X와 Y 중 하나는 N이며, R2와 Ra 중 하나는 -OCHR3R4임]
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 전구약, 또는 약학적으로 활성인 대사 산물에 관한 것이다.
추가의 일반적 태양에서, 본 발명은 각각 (a) 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 전구약, 또는 약학적으로 활성인 대사 산물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 일반적 태양에서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 전구약, 또는 약학적으로 활성인 대사 산물을 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태는 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애, 및 기타 장애로부터 선택된다.
본 발명의 추가적인 실시 형태, 특징 및 이점이 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터, 그리고 본 발명의 실시를 통하여 자명해질 것이다.
본 발명은 하기의 용어 사전 및 결론적인 실시예를 비롯한, 하기의 설명을 참고하여 더 완전히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "함유하는", "포함하는" 및 "포함하고 있는"은 그들의 열린, 비-제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 말한다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me, 이는 또한 결합 "/" 에 의해 구조적으로 나타낼 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필(iPr), 부틸(Bu 또는 n-Bu), 아이소부틸(iBu), sec-부틸, tert-부틸(t-Bu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실 및 아이소헥실, 및 당업계의 통상적인 기술 및 본 명세서에 제공되는 교시에 비추어 전술한 예들 중 어느 하나와 등가인 것으로 고려되는 기들이 포함된다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소환당 3 내지 10개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된 단환식 탄소환을 말한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure 112010038632849-pct00002
.
"헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화되고, 고리 구조당, 탄소 원자들과 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 2개의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 7개의 고리 원자를 가진 단환식 고리 구조를 말한다. 이러한 고리 구조는 황 고리 구성원 상에 최대 2개의 옥소 기를 선택적으로 포함할 수 있다. 적절하게 결합된 부분의 형태의 예시적인 물질에는 하기가 포함된다:
Figure 112010038632849-pct00003
Figure 112010038632849-pct00004
"헤테로아릴"이라는 용어는 복소환당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진, 단환식, 융합 이환식, 또는 융합 다환식 방향족 복소환(탄소 원자들 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자들을 가진 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure 112010038632849-pct00005
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴기의 화학종이 포괄적이 아니며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
"치환된"이라는 용어는 명시된 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 가짐을 의미한다. "비치환된"이라는 용어는 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "선택적으로 치환된"이라는 용어는 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조적 시스템을 설명하는 데 사용될 경우, 이러한 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용된(valency-allowed) 위치에서 일어나는 것임을 의미한다. 특정된 부분 또는 기가 임의의 특정된 치환기로 선택적으로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 그 구조식으로 나타낸 구조를 가진 화합물뿐만 아니라 소정의 변형 또는 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상 이성체 형태로 존재한다. 상기 일반식의 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체와 이들의 혼합물이 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 더욱이, 소정의 구조들은 기하 이성체(즉, 시스 및 트랜스 이성체), 호변 이성체, 또는 회전장애 이성체로 존재할 수 있다. 추가적으로, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 그러한 화합물의 수화물, 용매화물, 및 다형체와 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 또한 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타내어진 구조를 가진다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I가 포함된다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)]이나, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 더욱이, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 그의 전구약은 하기에 기재된 도식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여, 동위원소로 비-표지된 시약 대신에 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 부분을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
화학식 I의 바람직한 실시 형태에서, R1은 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, R1은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다.
일부 실시 형태에서, m은 1이다. 다른 실시 형태에서, m은 2이다.
일부 실시 형태에서, X는 N이다. 다른 실시 형태에서, Y는 N이다.
일부 실시 형태에서, R2는 -H이며 Ra는 -OCHR3R4이다. 다른 실시 형태에서, R2는 -OCHR3R4이고 Ra는 -OCHR3R4가 아니다.
일부 실시 형태에서, R3은 -H이고 R4는 사이클로프로필, 사이클로사이클로부틸, 또는 3-메틸-옥세탄-3-일이다. 다른 실시 형태에서, R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 비치환되거나 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 아세틸로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피롤리디닐, 티에파닐, 피페리디닐, 또는 아제파닐을 형성한다.
또 다른 실시 형태에서, -OCHR3R4는 테트라하이드로-푸란-3-일옥시, 3-메틸-옥세탄-3-일메톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 테트라하이드로-피란-4-일옥시, 테트라하이드로-피란-3-일옥시, 사이클로부틸옥시, 옥세판-4-일옥시, 옥세판-3-일옥시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로프로필메톡시, 테트라하이드로-티오펜-3-일옥시, 테트라하이드로-티오피란-4-일옥시, 1-메틸-피롤리딘-3-일옥시, 1-아세틸-피롤리딘-3-일옥실, 티에판-3-일옥시, 티에판-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-아세틸-피페리딘-4-일옥시, 1-아이소프로필-아제판-4-일옥시, 1-아세틸-아제판-4-일옥시, 1-에틸-아제판-3-일옥시, 또는 1-아세틸-아제판-3-일옥시이다. 또 다른 실시 형태에서, -OCHR3R4는 테트라하이드로-푸란-3-일옥시, 3-메틸-옥세탄-3-일메톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 또는 테트라하이드로-피란-4-일옥시이다.
추가의 바람직한 실시 형태에서, -OCHR3R4는 테트라하이드로-피란-4-일옥시이고 m은 2이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112010038632849-pct00006
Figure 112010038632849-pct00007
Figure 112010038632849-pct00008
및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 전술된 것들 및 본 명세서에 예시되는 특정 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염을 이용한 치료 방법을 또한 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 대상에의 투여에 대하여 비-독성이거나, 생물학적으로 견딜 수 있거나, 달리 생물학적으로 적합한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참고한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
화학식 I의 화합물은 충분하게 산성인 기, 충분하게 염기성인 기, 또는 이들 둘 모두의 유형의 작용기를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 그리고 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로익산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베린산염, 세바신산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시 부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 염기성 질소를 포함하면, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산 및 인산 등이나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-하이드록시산 (예컨대, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산 (예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산 (예컨대, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산), 설폰산 (예컨대, 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산), 본 명세서에서 예로서 주어진 것들과 같은 산들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가 또는 허용가능한 치환기로서 간주되는 임의의 다른 산 및 그의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산이면, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에서 예로서 주어진 것들과 같은 염기들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가 또는 허용가능한 치환기로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 그의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예에는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민과 환형 아민, 예를 들어 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 이러한 약학적으로 허용가능한 전구약을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. "전구약"이라는 용어는, 대상에게 투여 후, 가용매분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통하여, 또는 생리학적 조건 하에서 (예를 들어, 생리학적 pH로 되었을 때에 전구약은 화학식 I의 화합물로 전환됨) 생체내에서 당해 화합물을 생성하는, 표기된 화합물의 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 전구약"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 다르게는 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약이다. 적합한 전구약 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시된다.
전구약의 예에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 I의 화합물의 유리 아미노 기, 하이드록시 기, 또는 카르복실산 기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 3문자 부호에 의해 일반적으로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신,3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
전구약의 추가적인 유형이, 예를 들어 화학식 I의 구조의 유리 카르복실 기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 2차 아민에는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 전구약은 문헌[Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115]에 요약된 것과 같은 절차를 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 이용하여 유리 하이드록시 기를 유도체화함으로써 제조할 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 유도체 또한 전구약을 생성할 수 있다. 하이드록시 기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 전구약을 제공할 수 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 - 여기서, 아실 기는 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 기가 전술된 아미노산 에스테르임 - 로서의 하이드록시 기의 유도체화가 또한 전구약을 생성하는 데 유용하다. 이러한 유형의 전구약은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 개시된 대로 제조할 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드, 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 전구약의 부분은 에테르, 아민, 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물에 관한 것이며, 이 대사 산물은 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약학적으로 활성인 대사 산물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 신체 내 대사 작용의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약 및 활성 대사 산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참고한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 약학적으로 활성인 대사 산물은 본 발명의 방법에서 히스타민 H3 수용체의 조절제로서 유용하다. 그러한 조절제로서, 본 화합물은 길항제, 아고니스트, 또는 역 아고니스트로서 작용할 수 있다. "조절제"에는 저해제 및 활성화제 둘 모두가 포함되며, 여기서 "저해제"는 히스타민 H3 수용체의 발현 또는 활성을 감소, 방지, 불활성화, 탈감작 또는 하향-조절하는 화합물을 말하고, 활성화제는 히스타민 H3 수용체의 발현 또는 활성을 증가, 활성화, 촉진, 감작 또는 상향-조절하는 화합물이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료하고 있는"이라는 용어는 히스타민 H3 수용체 활성의 조절을 통한 치료적 또는 예방적 이득을 달성하기 위한 목적으로 대상에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료에는 히스타민 H3 수용체 활성의 조절을 통하여 매개되는 질환, 장애, 또는 상태, 또는 그러한 질환, 장애, 또는 상태의 하나 이상의 증상의 역전, 개선, 경감, 진행의 저해, 중증도의 감소, 또는 예방이 포함된다. 용어 "대상"은 인간과 같은, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물 환자를 말한다.
따라서, 본 발명은 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애, 및 기타 장애와 같은 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 상태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위하여 본 명세서에서 개시된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 증상 또는 질환 상태는 "의학적 상태, 장애, 또는 질환"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
인지 장애는 예를 들어, 치매, 알츠하이머병 (문헌[Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977]), 인지 기능장애, 경도 인지력 손상(치매 전단계), 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD), 주의력 결핍 장애, 및 학습 및 기억 장애 (문헌[Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813])를 포함한다. 학습 및 기억 장애는 예를 들어, 학습력 손상, 기억력 손상, 연령-관련 인지 감퇴, 및 기억 상실을 포함한다. H3 길항제는 생쥐에서의 십자형 높은 미로(elevated plus maze) (문헌[Miyazaki, S. et al. Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144]), 2-시험 위치 인식 작업(two-trial place recognition task) (문헌[Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242]), 생쥐에서의 수동 회피 시험 (문헌[Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658]) 및 쥐에서의 방사상 미로 (문헌[Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21(10), 905-910])를 포함하는 다양한 기억력 시험에서 기억력을 개선하는 것으로 나타났다. 또한, 주의력 결핍 장애에서 학습력 손상에 대한 동물 모델인 자발적 고혈압 쥐에서, H3 길항제는 기억력을 개선하는 것으로 나타났다 (문헌[Fox, G.B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131(1-2), 151-161]).
수면 장애는 예를 들어, 불면증, 수면 방해, (관련된 탈력 발작이 있거나 없는)기면증, 탈력 발작, 수면/각성 항상성의 장애, 특발성 졸림, 주간 과다 수면(EDS), 일주기 리듬 장애, 피로, 기면, 시차병(상 지연), 및 렘(REM)-행동 장애를 포함한다. 피로 및/또는 수면 손상은 예를 들어, 수면 무호흡, 폐경전후 호르몬 변이, 파킨슨병, 다발성 경화증(MS), 우울증, 화학요법, 또는 교대근무 스케줄과 같은 다양한 원인에 의해 야기되거나 다양한 원인과 관련될 수 있다.
정신 장애는 예를 들어, 정신분열증과 관련된 인지 결핍 및 부정적 증상을 비롯한 정신분열증 (문헌[Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294]), 양극성 장애, 조증, 조울증을 비롯한 우울증 (문헌[Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336]; 문헌[Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220]) (또한 문헌[Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520]; 및 문헌[Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165] 및 그 안에 인용된 참고문헌 참조), 강박장애, 및 외상후 스트레스 장애를 포함한다.
기타 장애는 예를 들어, 멀미, 현훈(예를 들어, 현훈 또는 양성 체위성 현훈), 이명, 간질 (문헌[Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133]), 편두통, 신경성 염증, 신경병증성 통증, 다운 증후군, 발작, 섭식 장애 (문헌[Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186]), 비만, 물질 남용 장애, 운동 장애(예를 들어, 하지 불안 증후군), 및 눈-관련 장애(예를 들어, 황반변성 및 망막색소 변성증)를 포함한다.
특히, 히스타민 H3 수용체의 조절제로서, 본 발명의 화합물은 우울증, 수면 방해, 기면증, 피로, 기면, 인지력 손상, 기억력 손상, 기억 상실, 학습력 손상, 주의력 결핍 장애, 및 섭식 장애의 치료 또는 예방에서 유용하다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물이 그러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 그로 진단받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 표기된 질환, 장애, 또는 상태에 대하여 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 원하는 치료적 또는 예방적 이득을 일반적으로 일으키기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 단일 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 ㎎의 화합물/㎏의 대상 체중/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 ㎎/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏ 사람인 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
일단 환자의 질환, 장애, 또는 상태의 개선이 일어나면, 예방 치료 또는 유지 치료(maintenance treatment)를 위하여 용량이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자들은 증상의 임의의 재발시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 예시적 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 상태, 장애 또는 질환의 치료에서 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들 또는 H1 수용체 길항제, H2 수용체 길항제, H4 수용체 길항제, 토피라메이트, 및 신경전달제 조절제, 예를 들어, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제, 비선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (NSSRI), 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 테트라하이드로아미노아크리딘, 도네페질, 리바스티그민, 또는 가란타민) 또는 모다피닐과 같은 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 것들이다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 그 조합에 본 발명에 따른 화합물의 효험 또는 유효성을 높여주는 화합물을 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 화합물의 필요 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
보다 구체적으로, 모다피닐과 조합된 본 발명의 화합물은 기면증, 주간과다수면(EDS), 알츠하이머병, 우울증, 주의력 결핍 장애, MS-관련 피로, 마취후 그로기상태(post-anesthesia grogginess), 인지력 손상, 정신분열증, 뇌성마비와 관련된 경직, 연령-관련 기억력 감퇴, 특발성 졸림, 또는 시차병의 치료를 위해 유용하다. 바람직하게는, 조합 방법은 약 20 내지 300 ㎎/용량 범위의 모다피닐 용량을 이용한다.
다른 실시 형태에서, 토피라메이트와 조합된 본 발명의 화합물은 비만의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 조합 방법은 약 20 내지 300 ㎎/용량 범위의 토피라메이트 용량을 이용한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 다른 활성 성분들과 조합되어 사용되어, 본 발명의 약학 조성물을 제형화한다. 본 발명의 약학 조성물은 (a) 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 전구약 또는 약학적으로 활성인 대사 산물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학 조성물에 첨가되거나, 그렇지 않으면 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 본 발명의 화합물의 투여를 촉진시키고, 그 약제와 상용성인 불활성 물질과 같이, 대상에의 투여에 대하여 비-독성이고, 생물학적으로 용인되며, 달리 생물학적으로 적합한 물질을 말한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 각종 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 화합물의 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 약학 조성물의 전달 형태는 당업자들에게 지금 알려져 있거나 당업자가 나중에 알게 되거나 이용가능하게 되는, 적합한 약학적 부형제 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 방법에서 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안내(ocular) 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세제(sachet), 당의정제, 분말제, 과립제, 로젠지(lozenge), 재구성용 분말제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 화합물은, 예를 들어 일일 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 일일 약 0.05 내지 약 35 ㎎/㎏, 또는 일일 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏의 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다.
경구 정제는 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제에는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 및 소르비톨 등이 포함된다. 예시적인 액체 경구 부형제에는 에탄올, 글리세롤, 및 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스, 및 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원한다면, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 재료로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있거나, 정제는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐에는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐이 포함된다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형 , 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁제(예컨대, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 스테아르산알루미늄 젤 등); 비-수성 비히클, 예를 들어 오일(예컨대, 아몬드유 또는 분획화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 그리고 원한다면, 착향제 또는 착색제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비-경구 경로로 또한 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 직장 투여용으로 좌제로서 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 살균 수성 용액 또는 현탁액이나, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클에는 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨이 포함된다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적합한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 하기의 이들의 일반적 제조를 위한 예시적인 합성 도식 및 뒤따르는 특정 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본 발명의 각종 화합물을 획득하기 위해서, 최종적으로 원하는 치환기들을 반응 도식을 통하여, 적절할 경우 보호하거나 보호하지 않고서 갖게 되어 원하는 생성물을 생성하도록 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통하여 갖게 되고, 적절할 경우 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 실시될 수 있다.
도식 A
Figure 112010038632849-pct00009
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 도식 A에 나타난 바와 같이 제조된다. Hal이 브로모, 클로로 또는 플루오로인 3-브로모-피리딘 (3)은 구매가능하거나 당업계에 알려진 방법을 이용하여 제조된다. Hal 치환기의 치환은 N,N-다이메틸포름아미드 (DMF), 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 (DME), N,N-다이메틸아세트아미드 (DMA), 다이메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 또는 그 혼합물과 같은 극성 용매에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 또는 마이크로웨이브 조사에 처하여 , NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH, 또는 그 혼합물과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 시약 HOR3R4와의 반응에 의해 에테르(4)를 제공함으로써 이루어진다. 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 또는 마이크로웨이브 조사에 처하여, 적합한 팔라듐 (II) 촉매, 및 선택적인 첨가제, 예를 들어, t-Bu3PHBF4 +의 존재 하에서, 브롬화물 (4)과 아민 (5) 및 CO 등가물, 예를 들어, CO 기체 또는 Mo(CO)6의 전이 금속-촉매된 반응은 Y가 N이고 R2는 -OR3R4인 화학식 I (화학식 I-A)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, n-BuLi 또는 t-BuLi로 처리하고 CO2 등가물로 켄칭하여 (4)의 브롬 원자를 할로겐-금속 교환하면 상응하는 카르복실산을 제공한다. 당업계에 알려진 커플링제의 존재 하에서, 그러한 산을 아민 (5)과 아미드 커플링시키면 또한 화학식 (I-A)의 화합물을 제공한다. 당업자는 R1 치환기가 적합한 보호기(예를 들어, tert-부틸카르바모일, 또는 Boc 기)로서 순서에 걸쳐 보유되고, 예를 들어, 환원성 아민화 프로토콜에 의해 그 순서의 나중 지점에서 설치될 수 있음을 인식할 것이다.
도식 B
Figure 112010038632849-pct00010
다른 실시 형태에서, 화학식 (I-A)의 화합물은 도식 B에 나타난 바처럼 제조된다. 피리딘 카르복실산 (6)(여기서 A는 OH임)과 아민 (5)의 아미드 커플링은 아미드 (7)를 제공한다. 대안적으로, 산 염화물 (6) (여기서, A는 Cl임)은 수성 NaOH, 수성 KOH, Et3N, iPr2NEt, 피리딘, 또는 그 혼합물과 같은 적합한 염기의 존재 하에서, CH2Cl2, 다이클로로에탄 (DCE), 톨루엔, 아이소프로필 아세테이트, 또는 그 혼합물과 같은 용매에서, 아민 (5)과 반응하여 아미드 (7)를 형성할 수 있다. 도식 A에 개시된 Hal 기의 치환은 화학식(I-A)의 화합물을 제공한다.
도식 C
Figure 112010038632849-pct00011
추가 실시 형태에서, 화학식 (I-A)의 화합물은 도식 C에 따라 Rx가 메틸 또는 에틸이며 Hal이 브로모, 클로로, 또는 플루오로인 화합물 (16)으로부터 제조된다. 도식 A에 개시된 바와 같이, 시약 HOR3R4로 Hal 치환기를 치환하면 화학식 (17)의 화합물이 얻어진다. 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서, 테트라하이드로푸란 (THF), 다이에틸 에테르 (Et2O), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메틸-THF, 또는 그 혼합물과 같은 용매에서, 알킬 그리나드(Grignard) 시약 또는 알킬리튬 시약과 같은 유기금속 시약의 존재 하에서, 화합물 (17)과 아민 (5)의 반응은 화학식 (I-A)의 화합물을 제공한다. 적합한 유기금속 시약의 예에는 RyMgBr, RyMgCl, 또는 RyLi(여기서, Ry는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 또는 헥실임)이 포함된다. 보호기가 R1 대신 사용될 경우, 그러한 보호기는 표준 탈보호 방법을 통해 제거될 수 있으며, R1은 환원성 아민화 프로토콜에 의해 설치될 수 있다.
도식 D
Figure 112010038632849-pct00012
도식 D를 참고로, Hal 치환기가 피리딘의 5- 또는 6-위치에 있는 피리딘 (8)은 일반적인 아미드 커플링 방법을 이용하여 아민 (5)과 커플링되어 아미드 (9)를 제공한다. Hal 치환기를 -OR3R4로 치환하는 것은 1) 도식 A에 개시된 염기성 조건하에서 HOR3R4 시약에 의한 치환; 또는 2) DMF, DMSO, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 또는 그 혼합물과 같은 용매에서, CuI와 같은 적합한 구리 (I) 촉매의 존재 하에서의 울만(Ullmann) 커플링에 의해 이루어진다. 치환은 Y가 CRa이고, Ra가 -OR3R4이고, R2가 -H인 화학식 I의 화합물 또는 Y가 CH이고 R2는 -OR3R4인 화학식 I (화학식 I-B)의 화합물을 제공한다.
도식 E
Figure 112010038632849-pct00013
X가 N이고, Y가 CRa이고, Ra는 -CN이며, R2는 -OR3R4인 화학식 I (화학식 I-C, 도시 안함)의 화합물은 시아노 아미드 (15)로부터 제조될 수 있으며, 이것은 도식 E에 나타난 바처럼 접근된다. 피리딘-2-카르복실산 (10)은 우레아-과산화수소 복합체 및 트라이플루오로아세트산 무수물과의 반응에 의해 N-옥사이드 유사체 (12)로 전환된다. 시아노 치환기의 설치는 트라이메틸실릴 시아나이드 (TMSCN) 및 다이메틸카르바밀 클로라이드와의 반응에 의해 니트릴 산 (13)을 제공함으로써 이루어진다. 대안적으로, 산 (10)은 공지의 방법에 따라 에스테르화되어 에스테르 (11)를 제공할 수 있으며, 에스테르는 N-옥사이드 에스테르 (12)로 전환될 수 있다. 시아노기를 설치하기 위한 TMSCN 및 다이메틸카르바밀 클로라이드와의 반응 후, 에스테르기의 가수분해는 산 (13)을 제공한다. 산 (13)은 도식 A에 개시된 바와 같이 아민 (5)과의 아미드 커플링에 의해 시아노 아미드 (15)로 전환된다. 대안적으로, R이 -H인 N-옥사이드 (12)는 도식 A에 개시된 아미드 커플링 방법을 이용하여, 직접 아민 (5)과 커플링될 수 있다. N-옥사이드 아미드 (14)는 TMSCN 및 다이메틸카르바밀 클로라이드와 반응하여 상응하는 시아노 아미드 (15)를 제공한다. 도식 A 및 D에 개시된 치환 또는 울만 커플링 프로토콜을 통한 아미드 (15)의 반응은 화학식 (I-C)의 화합물을 제공한다. 니트릴 (15)은 상응하는 아미노메틸 유사체로 환원되거나 가수분해되어 상응하는 산 또는 아미드(도시 안함)를 형성한다.
당업자는 상기에 개시한 화학적 변환 중 몇몇은 상기 도식에 도시한 것과 상이한 순서로 실시될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 알려진 방법을 이용하여 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 아민은 Et2O, CH2Cl2, THF, 또는 메탄올 (MeOH)과 같은 용매에서 트라이플루오로아세트산 (TFA), HCl, 말레산, 또는 시트르산으로 처리되어 상응하는 염 형태를 제공할 수 있다.
전술된 도식들에 따라 제조된 화합물은 거울상 특이적, 부분입체 특이적, 또는 입체 특이적 합성이나, 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 또는 위치 이성체로서 획득할 수 있다. 상기의 도식들에 따라 제조된 화합물은 대안적으로, 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1이 아님) 혼합물로서 또는 부분입체 이성체들 또는 위치 이성체들의 혼합물로서 획득할 수 있다. 거울상 이성체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 획득될 경우, 당업계에 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체 이성체 염 형성, 부분입체 이성체 부가물로의 유도체화, 생물변환(biotransformation), 또는 효소 변환을 이용하여 단일 거울상 이성체를 단리할 수 있다. 위치이성체 혼합물 또는 부분입체 이성체 혼합물이 획득될 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 단일 이성체를 분리할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
[실시예]
화학:
이하의 실시예에 기재된 화합물들을 제조하고 그것에 대응하는 분석 데이터를 획득함에 있어서, 달리 지시되지 않으면, 하기의 실험 프로토콜 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 특정되지 않으면, 반응 혼합물은 N2 (g) 분위기하에서 실온(rt)에서 자기 교반하였다. 용액이 "건조되는" 경우, 그들은 일반적으로 Na2SO4 또는 MgSO4와 같은 건조제에서 건조되었다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축"시킬 경우, 이들은 전형적으로, 감압 하에서 회전 증발기에서 농축시켰다.
정상 상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (FCC)는 달리 나타내지 않으면, 전형적으로 용리액으로서 MeOH/DCM 또는 MeOH/DCM 중의 2 M NH3을 이용하여 레디셉(RediSep)(등록상표) 실리카겔 컬럼으로 실시하였다.
역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 엑스테라 프렙(Xterra Prep) RP18 (5 ㎛, 30 x 100 ㎜) 컬럼을 가진 질슨(Gilson) HPLC에서, 12분에 걸쳐 10 내지 99% 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH)의 구배와 30 ㎖/min의 유량으로 실시하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(electrospray ionization, ESI)를 사용하여 아질런트(Agilent) 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 하기의1H NMR 데이터의 형식은 테트라메틸실란 기준물질의 필드 아래로의 화학적 이동(단위ppm)이다 (다중도, 커플링 상수 J (단위 ㎐), 적분).
화학명은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 6.0.2 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.))를 이용하여 생성하였다.
Figure 112010038632849-pct00014
실시예 1: (4- 아이소프로필 -피페라진-1-일)-[6-( 테트라하이드로 -푸란-3- 일 옥시)-피리딘-3-일]- 메타논 하이드로클로라이드 염.
단계 A: 5- 브로모 -2-( 테트라하이드로 -푸란-3- 일옥시 )-피리딘. DMF (14 ㎖) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.5 ㎖, 14.2 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (9.3 g, 28.5 mmol) 및 3-하이드록시테트라하이드로푸란 (1.7 ㎖, 21.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 90℃에서 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 밤새 건조시켰다 (3.5 g, 100%). MS (ESI): C9H10BrNO2의 계산된 질량, 243.0; m/z 실측치, 244.3, 246.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.17 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 0.5 ㎐, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H).
단계 B. 5-브로모-2-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘 (0.293 g, 1.2 mmol), Na2CO3 (0.318 g, 3.0 mmol), 아이소프로필피페라진 (0.143 ㎖, 1.0 mmol), 트랜스-다이-μ-아세트아토비스[2-(다이-o-톨릴포스피노)벤질]다이-팔라듐 (II) (헤르만 촉매(Hermann's catalyst); 47 ㎎, 0.05 mmol), 및 Mo(CO)6 (132 ㎎, 0.5 mmol)로 충전된 바이알에 2 ㎖의 순수한 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 (satd.) 수성 (aq.) NaHCO3로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 FCC (MeOH/CH2Cl2중에 2 M NH3)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(105 ㎎, 33%). MS (ESI): C17H25N3O3의 계산된 질량, 319.2; m/z 실측치, 320.5 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.24 (dd, J = 2.39, 0.6 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 0.6 ㎐, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.84-3.39 (m, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.63-2.44 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 ㎐, 6H). 유리 염기를 CH2Cl2에 용해시키고 메탄올 중의 1.25 M HCl 과량으로 처리하였다. 용매 및 과량의 HCl을 진공 하에서 제거하여 생물학적 시험을 위한 HCl 염을 제공하였다.
실시예 2 내지 실시예 9의 화합물을 실시예 1을 위해 개시한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 수율 및 분석 데이타는 유리 염기 형태에 대하여 제공된다.
Figure 112010038632849-pct00015
실시예 2: (4- 아이소프로필 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-[6-( 테트라하이드로 -푸란-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]- 메타논 하이드로클로라이드 염.
수율: 135 ㎎, 40%. MS (ESI): C18H27N3O3의 계산된 질량, 333.2; m/z 실측치, 334.5 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.18 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.3 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.4, 4.8 ㎐, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
Figure 112010038632849-pct00016
실시예 3: (4- 사이클로프로필 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-[6-( 테트라하이드로 -푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]- 메타논 .
수율: 22 ㎎, 6%. MS (ESI): C18H25N3O3 의 계산된 질량, 331.19; m/z 실측치, 332.5 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.22 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 4.7 ㎐, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 3H), 0.53-0.34 (m, 4H).
Figure 112010038632849-pct00017
실시예 4: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
수율: 132 ㎎, 38%. MS (ESI): C19H27N3O3 의 계산된 질량, 345.2; m/z 실측치, 346.6 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.22 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 0.6 ㎐, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.4, 4.7 ㎐, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.90-1.56 (m, 5H).
Figure 112010038632849-pct00018
실시예 5: (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논 하이드로클로라이드 염.
단계 A: 5-브로모-2-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘. 수율: 3.5 g, 95%. MS (ESI): C10H12NO2의 계산된 질량, 257.01; m/z 실측치, 258.3, 260.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.19 (dd, J = 2.6, 0.6 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 0.6 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.44 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.42 (s, 3H).
단계 B. 수율: 11 ㎎, 3%. MS (ESI): C18H27N3O3의 계산된 질량, 333.21; m/z 실측치, 334.5 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.25 (dd, J = 2.4, 0.5 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 0.5 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87-3.42 (m, 4H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.66-2.42 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 ㎐, 6H).
Figure 112010038632849-pct00019
실시예 6: (4- 아이소프로필 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-[6-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메톡시 )-피리딘-3-일]- 메타논 하이드로클로라이드 염.
수율: 11 ㎎, 3%. MS (ESI): C19H29N3O3의 계산된 질량, 347.2; m/z 실측치, 348.5 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.24 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.65 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.03-2.77 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.08-0.97 (m, 6H).
Figure 112010038632849-pct00020
실시예 7: (4- 사이클로부틸 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-(6- 사이클로펜틸옥시 -피리딘-3-일)- 메타논 .
단계 A: 5- 브로모 -2- 사이클로펜틸옥시 -피리딘. 수율: 1.69 g, 82%. MS (ESI): C10H12BrNO의 계산된 질량, 241.01; m/z 실측치, 242.3, 244.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.18 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 2H).
단계 B. 수율: 114 ㎎, 33%. MS (ESI): C20H29N3O2의 계산된 질량, 343.2; m/z 실측치, 344.6 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.21 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 0.5 ㎐, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.51-2.36 (m, 3H), 2.06-1.87 (m, 5H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.69-1.53 (m, 4H).
Figure 112010038632849-pct00021
실시예 8: (4- 사이클로부틸 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-(6- 사이클로헥실옥시 -피리딘-3-일)- 메타논 .
단계 A: 5-브로모-2-사이클로헥실옥시-피리딘. 수율: 1.73 g, 79%. MS (ESI): C10H14BrNO의 계산된 질량, 255.03; m/z 실측치, 256.4, 258.4 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.15 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.54-1.36 (m, 4H), 1.34-1.24 (m, 1H).
단계 B. 수율: 100 ㎎, 28%. MS (ESI): C21H31N3O2의 계산된 질량, 357.2; m/z 실측치, 358.5 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.19 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.67 (dd, J = 8.5, 0.6 ㎐, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 3H), 2.07-1.89 (m, 5H), 1.87-1.71 (m, 5H), 1.70-1.35 (m, 7H), 1.32-1.22 (m, 1H).
Figure 112010038632849-pct00022
실시예 9: (4- 사이클로부틸 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-[6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]- 메타논 .
단계 A: 5- 브로모 -2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘. 수율: 2.16 g, 98%. MS (ESI): C10H12BrNO2의 계산된 질량, 257.01; m/z 실측치, 258.1, 260.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.15 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.60 (ddd, J = 11.9, 9.2, 3.0 ㎐, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H).
단계 B. 수율: 81 ㎎, 22%. MS (ESI): C20H29N3O3의 계산된 질량, 359.22; m/z 실측치, 360.6 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.21 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 0.6 ㎐, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 11.9, 9.1, 2.9 ㎐, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 5H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.67-1.50 (m, 2H).
Figure 112010038632849-pct00023
실시예 10: 6-(4- 사이클로프로필 -[1,4] 다이아제판 -1-카르보닐)-3-( 테트라하이드로 -푸란-3- 일옥시 )-피리딘-2- 카르보니트릴 .
단계 A: 5- 브로모 -1-옥소-피리딘-2- 카르복실산 . 아세토니트릴 (275 ㎖) 중의 5-브로모-피콜린산 (18.5 g, 91.6 mmol) 및 우레아 과산화수소 복합체 (18.2 g, 0.194 mol)의 0℃ 혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물 (26 ㎖, 0.187 mol)을 첨가하였다. 4.5 시간 후, 혼합물을 수성 Na2S2O3로 0℃에서 처리하고, 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (300 ㎖ x 5)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 끓는 물 (500 ㎖)에 현탁시키고 여과하였다. 여과된 고체를 끓는 MeOH (500 ㎖)로 두번 배수시켜, 황색 고체를 남겼다. 수성의 메탄올성 추출물을 조합하고 건조시까지 농축하여 황갈색 고체로서 >100%의 산을 얻었다. MS (ESI): C6H4BrNO3의 계산된 질량, 216.94; m/z 실측치, 218.1 [M+H]+. 1H NMR (d6-DMSO): 17.70 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H).
단계 B: (5- 브로모 -1-옥소-피리딘-2-일)-(4- 사이클로프로필 -[1,4] 다이아제 판-1-일)- 메타논 . DMF (300 ㎖)중의 5-브로모-1-옥소-피리딘-2-카르복실산 (10.0 g 45.9 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (HOBt; 9.93 g, 73.4 mmol), 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 (EDC; 13.4 g, 70.3 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 후 1-사이클로프로필-[1,4]다이아제판 다이하이드로클로라이드 (12.4 g, 58.4 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU; 21.0 ㎖, 0.140 mol)으로 처리하였다. 22 시간 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 1 N NaOH 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(13.2 g, 85%). MS (ESI): C14H18BrN3O2의 계산된 질량, 339.06; m/z 실측치, 340.2 [M+H]+.
단계 C: 3- 브로모 -6-(4- 사이클로프로필 -[1,4] 다이아제판 -1-카르보닐)-피리딘-2- 카르보니트릴 . (5-브로모-1-옥소-피리딘-2-일)-(4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-일)-메타논 (13.1 g, 38.8 mmol), TMSCN (26.0 ㎖, 195 mmol), 및 다이메틸카르바밀 클로라이드 (18.0 ㎖, 195 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaOH를 함유한 얼음물에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(13.6 g, 76%). MS (ESI): C15H17BrN4O의 계산된 질량, 348.06; m/z 실측치, 349.6 [M+H]+. 1H NMR (d6-acetone): 8.42 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.46-0.44 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 1H), 0.37-0.35 (m, 1H), 0.32-0.30 (m, 1H).
단계 D. DMSO (7 ㎖) 중의 3-브로모-6-(4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (0.600 g, 1.71 mmol), 3-하이드록시테트라하이드로푸란 (301 ㎎, 3.41 mmol), 및 무수 Cs2CO3 (1.67 g, 5.13 mmol)의 혼합물을 35분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 조사하여 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2CO3) 농축하였다. 잔류물을 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(280 ㎎, 46%). MS (ESI): C19H24N4O3의 계산된 질량, 356.4; m/z 실측치, 357.5 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.12-3.93 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 3H), 0.51-0.35 (m, 4H).
실시예 11 및 실시예 12의 화합물을 실시예 10을 위해 개시한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010038632849-pct00024
실시예 11: 3-사이클로펜틸옥시-6-(4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-카르보니트릴.
수율: 33 ㎎, 5%. MS (ESI): C20H26N4O2의 계산된 질량, 354.4; m/z 실측치, 355.5 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.92 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 1.99-1.84 (m, 9H), 1.75-1.65 (m, 2H), 0.51-0.36 (m, 4H).
Figure 112010038632849-pct00025
실시예 12: 3- 사이클로헥실옥시 -6-(4- 사이클로프로필 -[1,4] 다이아제판 -1-카르보닐)-피리딘-2- 카르보니트릴 .
수율: 98 ㎎, 15%. MS (ESI): C21H28N4O2의 계산된 질량, 368.4; m/z 실측치, 369.6 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.88 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 7H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 3H), 0.49-0.33 (m, 4H).
실시예 13 내지 실시예 39의 화합물을 앞서의 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112010038632849-pct00026
실시예 13: (4-아이소프로필-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00027
실시예 14: (4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00028
실시예 15: (4-사이클로펜틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00029
실시예 16: (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00030
실시예 17: (4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-[6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]- 메타논 .
Figure 112010038632849-pct00031
실시예 18: (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00032
실시예 19: (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00033
실시예 20: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00034
실시예 21: (4- 사이클로부틸 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-[6-( 테트라하이드로 -피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]- 메타논 .
Figure 112010038632849-pct00035
실시예 22: (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메타논.
Figure 112010038632849-pct00036
실시예 23: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(옥세판-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00037
실시예 24: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(옥세판-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00038
실시예 25: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(6-사이클로부틸메톡시-피리딘-3-일)-메타논.
Figure 112010038632849-pct00039
실시예 26: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-메타논.
Figure 112010038632849-pct00040
실시예 27: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-티오펜-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00041
실시예 28: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00042
실시예 29: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00043
실시예 30: 1-{3-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-피롤리딘-1-일}-에타논.
Figure 112010038632849-pct00044
실시예 31: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(티에판-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00045
실시예 32: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(티에판-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00046
실시예 33: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00047
실시예 34: 1-{4-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논.
Figure 112010038632849-pct00048
실시예 35: (4- 사이클로부틸 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-[6-(1- 아이소프로필 - 아제판 -4- 일옥시 )-피리딘-3-일]- 메타논 .
Figure 112010038632849-pct00049
실시예 36: 1-{4-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-아제판-1-일}-에타논.
Figure 112010038632849-pct00050
실시예 37: (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(1-에틸-아제판-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00051
실시예 38: 1-{3-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-아제판-1-일}-에타논.
Figure 112010038632849-pct00052
실시예 39: (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논.
Figure 112010038632849-pct00053
실시예 40: (4- 사이클로부틸 -[1,4] 다이아제판 -1-일)-[6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]- 메타논 · HCl .
IPA (100 ㎖) 중의 (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논 (6.17 g, 17.2 mmol)의 용액에 무수 HCl (IPA 중에 5-6 M 용액, 3.44 ㎖, 17.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고 60℃로 냉각하여 침전을 촉진하였다. 시드 결정을 이 시점에 첨가하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하고, IPA (50 ㎖)로 세척하고, 50℃로 건조하여 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(5.29 g, 78% 수율). 1H -NMR: (400㎒, DMSO) δ, 11.46 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 7.82 (bd, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.18-3.22 (m, 11H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 3H), 2.25-1.97 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 4H). C20H30ClN3O3의 계산치: C, 60.67; H, 7.64; N, 10.61; Cl, 8.95, 실측치 C, 60.71; H, 7.90; N, 10.50; Cl, 8.88.
생물학적 방법:
H 3 수용체 결합 (인간)
SK-N-MC 세포에서 안정하게 발현된, 클로닝된 인간 H3 수용체에의 화합물의 결합은 바르비에르, 에이 제이(Barbier, A.J.) 등 (문헌[Br. J. Pharmacol. 2004, 143(5), 649-661])에 의해 개시된 바처럼 실시하였다.
H 3 수용체 결합 (쥐)
소뇌가 없는 쥐 뇌 (미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재의 지빅 래보래토리즈 인크.(Zivic Laboratories Inc.))를 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA에 균질화시키고 5분 동안 1,000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하여 30분 동안 15,000 rpm에서 재원심분리하였다. 펠렛을 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7.4)에서 재균질화시켰다. 막을 0.8 nM N-[3H]-α-메틸히스타민 플러스/마이너스 시험 화합물로 60분 동안 25℃에서 항온처리하고 GF/C 유리 섬유 필터 (0.3% 폴리에틸렌이민으로 사전처리됨)에서 신속 여과하여 수집한 후 버퍼로 4회 세척하였다. 비특이적 결합은 100 ㎛ 히스타민의 존재 하에서 정의되었다. 억제 농도 (최대 효과의 50% 억제를 일으킴, IC50) 값은 단일 부위 곡선-피팅 프로그램(single site curve-fitting program) (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드(GraphPad))에 의해 결정하여 0.8 nM의 N-[3H]-α-메틸히스타민 해리 상수 (Kd)에 기초하여 Ki 값으로 전환하였다.
사이클릭 AMP 축적
리포터 구조체 및 인간 또는 쥐 H3 수용체를 발현하는 SK-N-MC 세포의 하위주(subline)를 만들었다. pA2 값을 바르비에르 등 (2004)에 의해 개시된 바처럼 얻었다.
상기 분석에서 시험된 화합물들에 대한 데이타가 획득한 결과들의 평균으로서 표 1에 제시되어 있다 (NT = 시험되지 않음).
Figure 112010038632849-pct00054

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure 112015024357292-pct00055

    [상기 식에서,
    R1은 -C1-5알킬 또는 포화 사이클로알킬기이며;
    m은 1 또는 2이며;
    R2는 -H 또는 -OCHR3R4
    (여기서, R3은 -H이며;
    R4는 비치환되거나 -C1-4알킬 또는 아세틸로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이거나; 또는
    R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 비치환되거나 -C1-4알킬 또는 아세틸로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함)이며;
    X는 N 또는 CH이며;
    Y는 N 또는 CRa
    (여기서, Ra는 -H, -OCHR3R4, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4알킬, -CO2H, 또는 -CONRbRc이며;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬임)이되;
    단, X와 Y 중 하나는 N이며 R2와 Ra 중 하나는 -OCHR3R4임]의 화합물,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R1은 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m은 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, m은 2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 N인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y는 N인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2는 -H이며, Ra는 -OCHR3R4인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2는 -OCHR3R4이며, Ra는 -OCHR3R4 이외의 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3은 -H이며, R4는 사이클로프로필, 사이클로사이클로부틸, 또는 3-메틸-옥세탄-3-일인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 비치환되거나 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 아세틸로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피롤리디닐, 티에파닐, 피페리디닐, 또는 아제파닐을 형성하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, -OCHR3R4는 테트라하이드로-푸란-3-일옥시, 3-메틸-옥세탄-3-일메톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 테트라하이드로-피란-4-일옥시, 테트라하이드로-피란-3-일옥시, 사이클로부틸옥시, 옥세판-4-일옥시, 옥세판-3-일옥시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로프로필메톡시, 테트라하이드로-티오펜-3-일옥시, 테트라하이드로-티오피란-4-일옥시, 1-메틸-피롤리딘-3-일옥시, 1-아세틸-피롤리딘-3-일옥실, 티에판-3-일옥시, 티에판-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-아세틸-피페리딘-4-일옥시, 1-아이소프로필-아제판-4-일옥시, 1-아세틸-아제판-4-일옥시, 1-에틸-아제판-3-일옥시, 또는 1-아세틸-아제판-3-일옥시인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, -OCHR3R4는 테트라하이드로-푸란-3-일옥시, 3-메틸-옥세탄-3-일메톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 또는 테트라하이드로-피란-4-일옥시인 화합물.
  13. 제6항에 있어서, -OCHR3R4는 테트라하이드로-푸란-3-일옥시, 3-메틸-옥세탄-3-일메톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 또는 테트라하이드로-피란-4-일옥시인 화합물.
  14. 제6항에 있어서, -OCHR3R4는 테트라하이드로-피란-4-일옥시이며, m은 2인 화합물.
  15. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-아이소프로필-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-아이소프로필-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(6-사이클로펜틸옥시-피리딘-3-일)-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(6-사이클로헥실옥시-피리딘-3-일)-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-2-카르보니트릴;
    3-사이클로펜틸옥시-6-(4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-카르보니트릴;
    3-사이클로헥실옥시-6-(4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-카르보니트릴;
    (4-아이소프로필-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로프로필-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로펜틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-2-일]-메타논;
    (6-사이클로부톡시-피리딘-3-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(옥세판-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(옥세판-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(6-사이클로부틸메톡시-피리딘-3-일)-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-(6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일)-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-티오펜-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    1-{3-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-피롤리딘-1-일}-에타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(티에판-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(티에판-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    1-{4-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(1-아이소프로필-아제판-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    1-{4-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-아제판-1-일}-에타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(1-에틸-아제판-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    1-{3-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-아제판-1-일}-에타논;
    (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논;
    (4-사이클로부틸-[1,4]다이아제판-1-일)-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일]-메타논·HCl
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 하기를 포함하는, 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 치료하기 위한 약학 조성물:
    (a) 유효량의 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure 112015024357292-pct00056

    [상기 식에서,
    R1은 -C1-5알킬 또는 포화 사이클로알킬기이며;
    m은 1 또는 2이며;
    R2는 -H 또는 -OCHR3R4
    (여기서, R3은 -H이며;
    R4는 비치환되거나 -C1-4알킬 또는 아세틸로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이거나; 또는
    R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 비치환되거나 -C1-4알킬 또는 아세틸로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함)이며;
    X는 N 또는 CH이며;
    Y는 N 또는 CRa
    (여기서, Ra는 -H, -OCHR3R4, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4알킬, -CO2H, 또는 -CONRbRc이며;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬임)이되;
    단, X와 Y 중 하나는 N이며, R2와 Ra 중 하나는 -OCHR3R4임]
    의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) 약학적으로 허용가능한 부형제:
    여기서 상기 질환, 장애, 또는 의학적 상태는 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애, 및 기타 장애로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 기타 장애는 멀미, 현훈, 양성 체위성 현훈, 이명, 간질, 편두통, 신경성 염증, 신경병증성 통증, 다운 증후군, 발작, 섭식 장애, 비만, 물질 남용 장애, 운동 장애, 하지 불안 증후군, 눈(eye) 장애, 황반변성 및 망막색소 변성증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료용 약제로서,
    유효량의 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure 112015024357292-pct00057

    [상기 식에서,
    R1은 -C1-5알킬 또는 포화 사이클로알킬기이며;
    m은 1 또는 2이며;
    R2는 -H 또는 -OCHR3R4
    (여기서, R3은 -H이며;
    R4는 비치환되거나 -C1-4알킬 또는 아세틸로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리이거나; 또는
    R3 및 R4는 그들이 부착된 탄소와 함께 취해져서 비치환되거나 -C1-4알킬 또는 아세틸로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함)이며;
    X는 N 또는 CH이며;
    Y는 N 또는 CRa
    (여기서, Ra는 -H, -OCHR3R4, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4알킬, -CO2H, 또는 -CONRbRc이며;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬임)이되;
    단, X와 Y 중 하나는 N이며, R2와 Ra 중 하나는 -OCHR3R4임]의 화합물,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,
    여기서 상기 질환, 장애, 또는 의학적 상태는 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애, 및 기타 장애로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 기타 장애는 멀미, 현훈, 양성 체위성 현훈, 이명, 간질, 편두통, 신경성 염증, 신경병증성 통증, 다운 증후군, 발작, 섭식 장애, 비만, 물질 남용 장애, 운동 장애, 하지 불안 증후군, 눈 장애, 황반변성 및 망막색소 변성증으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    약제.
  18. 제17항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 멀미, 현훈, 양성 체위성 현훈, 이명, 간질, 편두통, 신경성 염증, 신경병증성 통증, 다운 증후군, 발작, 섭식 장애, 비만, 물질 남용 장애, 운동 장애, 하지 불안 증후군, 눈 장애, 황반변성 및 망막색소 변성증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  19. 제17항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 인지 기능장애, 경도 인지력 손상, 치매 전단계(pre-dementia), 주의력결핍 과잉행동 장애, 주의력 결핍 장애, 학습 및 기억 장애, 학습력 손상(learning impairment), 기억력 손상, 인지 감퇴, 및 기억 상실, 불면증, 수면 방해, 관련 탈력 발작이 있거나 없는 기면증, 탈력 발작, 수면/각성 항상성의 장애, 특발성 졸림, 주간 과다 수면, 일주기 리듬 장애, 피로, 기면, 시차병(jet lag), 렘(REM)-행동 장애, 수면 무호흡, 폐경전후 호르몬 변이, 파킨슨병, 다발성 경화증, 우울증, 교대근무 스케줄, 정신분열증, 양극성 장애, 조증, 우울증, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 멀미, 현훈, 양성 체위성 현훈, 이명, 간질, 편두통, 신경성 염증, 신경병증성 통증, 다운 증후군, 발작, 섭식 장애, 비만, 물질 남용 장애, 운동 장애, 하지 불안 증후군, 눈 장애, 황반변성 및 망막색소 변성증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  20. 제17항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 우울증, 수면 방해, 피로, 기면, 인지력 손상, 기억력 손상, 기억 상실, 학습력 손상, 주의력 결핍 장애, 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
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