JP5498390B2 - ヒスタミンh3受容体のモジュレーターとしてのシクロアルキルオキシ−及びヘテロシクロアルキルオキシピリジン化合物 - Google Patents
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Description
R1は−C1〜5アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
mは1又は2であり、
R2は−H又は−OCHR3R4であり、
ここで、R3は−Hであり、かつ
R4は、置換されていないか、あるいは−C1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、R3及びR4は、付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−C1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
XはN又はCHであり、かつ
Yは、N又はCRaであり
ここで、Raは−H、−OCHR3R4、−CH2NRbRc、−CN、−CO2C1〜4アルキル、−CO2H、又は−CONRbRcであり、
Rb及びRcはそれぞれ独立して、−H又は−C1〜4アルキルであり、
ただしX及びYのうちの1つはNであり、R2及びRaのうちの1つは−OCHR3R4であることを条件とする)、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できる塩、製薬学上許容できるプロドラッグ、若しくは製薬学上活性な代謝産物。
以下の実施例に記述する化合物を準備し、それに相当する分析データを得る際、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
工程A:5−ブロモ−2−(テトラヒドロ−フラン−4−イルオキシ)−ピリジン。DMF(14mL)に溶かした5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.5mL、14.2mmol)溶液に、Cs2CO3(9.3g、28.5mmol)及び3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(1.7mL、21.3mmol)を加えた。反応混合物は、90℃で3日間加熱して、その後室温(rt)まで冷却した。水を加えて、生成物をろ過し、水で洗浄し、真空で一晩乾燥させた(3.5g、100%)。MS(ESI):下記について計算した質量:C9H10BrNO2、243.0;m/z測定値:244.3、246.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.17(d、J=2.1Hz、1H)、7.64(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、6.66(dd、J=8.7、0.5Hz、1H)、5.52−5.48(m、1H)、4.04−3.95(m、2H)、3.93−3.86(m、2H)、2.30−2.19(m、1H)、2.15−2.08(m、1H)。
収率:135mg(40%) MS(ESI):下記について計算した質量:C18H27N3O3、333.2;m/z測定値:334.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.18(s、1H)、7.61(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、6.71(d、J=8.5Hz、1H)、5.56−5.51(m、1H)、3.99(dd、J=10.4、4.8Hz、1H)、3.97−3.91(m、1H)、3.91−3.81(m、2H)、3.72−3.67(m、2H)、3.48−3.42(m、2H)、2.95−2.79(m、1H)、2.77−2.71(m、1H)、2.66−2.54(m、3H)、2.26−2.16(m、1H)、2.13−2.06(m、1H)、1.89−1.83(m、1H)、1.77−1.69(m、1H)、0.98(d、J=6.4Hz、3H)、0.94(d、J=6.9Hz、3H)。
収率:22mg(6%) MS(ESI):下記について計算した質量:C18H25N3O3、331.19;m/z測定値:332.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.22(s、1H)、7.65(d、J=8.3Hz、1H)、6.75(d、J=8.5Hz、1H)、5.60−5.56(m、1H)、4.04(dd、J=10.4、4.7Hz、1H)、4.02−3.97(m、1H)、3.95−3.86(m、2H)、3.77−3.71(m、2H)、3.56−3.48(m、2H)、2.99−2.92(m、1H)、2.88−2.77(m、3H)、2.31−2.21(m、1H)、2.18−2.11(m、1H)、1.97−1.77(m、3H)、0.53−0.34(m、4H)。
収率:132mg(38%) MS(ESI):下記について計算した質量:C19H27N27O3、345.2;m/z測定値:346.6[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.22(s、1H)、7.65(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、6.75(dd、J=8.6、0.6Hz、1H)、5.60−5.55(m、1H)、4.03(dd、J=10.4、4.7Hz、1H)、4.02−3.96(m、1H)、3.94−3.86(m、2H)、3.81−3.72(m、2H)、3.57−3.49(m、2H)、2.97−2.81(m、1H)、2.66−2.58(m、1H)、2.54−2.41(m、3H)、2.30−2.22(m、1H)、2.17−2.10(m、1H)、2.09−1.91(m、3H)、1.90−1.56(m、5H)。
工程A:5−ブロモ−2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン。収率:3.5g(95%) MS(ESI):下記について計算した質量:C10H12NO2、257.01;m/z測定値:258.3、260.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.19(dd、J=2.6、0.6Hz、1H)、7.66(dd、J=8.7、2.6Hz、1H)、6.71(dd、J=8.7、0.6Hz、1H)、4.63(d、J=5.9Hz、2H)、4.44(d、J=5.9Hz、2H)、4.34(s、2H)、1.42(s、3H)。
収率:11mg(3%) MS(ESI):下記について計算した質量:C19H29N3O3、347.2;m/z測定値:348.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.24(s、1H)、7.69(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)、6.81(d、J=8.5Hz、1H)、4.65(d、J=5.9Hz、2H)、4.45(d、J=5.9Hz、2H)、4.40(s、2H)、3.81−3.71(m、2H)、3.54−3.48(m、2H)、3.03−2.77(m、2H)、2.74−2.60(m、3H)、1.96−1.87(m、1H)、1.72−1.62(m、1H)、1.43(s、3H)、1.08−0.97(m、6H)。
工程A:5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシ−ピリジン。収率:1.69g(82%) MS(ESI):下記について計算した質量:C10H12BrNO、241.01;m/z測定値:242.3、244.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.18(d、J=2.5Hz、1H)、7.60(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、6.59(d、J=8.8Hz、1H)、5.34−5.30(m、1H)、1.99−1.90(m、2H)、1.82−1.73(m、4H)、1.67−1.58(m、2H)。
工程A:5−ブロモ−2−シクロヘキシルオキシ−ピリジン。収率:1.73g(79%) MS(ESI):下記について計算した質量:C10H14BrNO、255.03;m/z測定値:256.4、258.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.15(d、J=2.5Hz、1H)、7.60(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、6.60(d、J=8.8Hz、1H)、4.99−4.93(m、1H)、2.02−1.94(m、2H)、1.82−1.75(m、2H)、1.62−1.54(m、1H)、1.54−1.36(m、4H)、1.34−1.24(m、1H)。
工程A:5−ブロモ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン。収率:2.16g(98%) MS(ESI):下記について計算した質量:C10H12BrNO2、257.01;m/z測定値:258.1、260.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.15(d、J=2.5Hz、1H)、7.63(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、6.64(d、J=8.8Hz、1H)、5.20−5.14(m、1H)、4.01−3.93(m、2H)、3.60(ddd、J=11.9、9.2、3.0Hz、2H)、2.08−2.01(m、2H)、1.81−1.72(m、2H)。
工程A:5−ブロモ−1−オキソ−ピリジン−2−カルボン酸。0℃のアセトニトリル(275mL)での5−ブロモ−ピコリン酸(18.5g、91.6mmol)及び尿素過酸化水素複合物(18.2g、0.194mol)混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(26mL、0.187mol)を加えた。4.5時間後、混合物を水溶性Na2S2O3で0℃で処理して、10分間拡販し、その後CH2Cl2(300mL×5)で抽出した。結合された有機層を濃縮して粗生成物を得、それを熱湯(500mL)で懸濁してろ過した。ろ過された固体を沸騰したMeOH(500mL)を用いて2度粉砕し、黄色い固体を得た。水性及びメタノール抽出物を組み合わせると共に濃縮して乾燥状態にして、黄褐色の固体として酸>100%を得た。MS(ESI):下記について計算した質量:C6H4BrNO3、216.94;m/z測定値:218.1[M+H]+。1H NMR(d6−DMSO):17.70(s、1H)、9.19(d、J=1.5Hz、1H)、8.18−8.12(m、2H)。
収率:33mg(5%) MS(ESI):下記について計算した質量:C20H26N4O2、354.4;m/z測定値:355.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.92(d、J=8.9Hz、1H)、7.40、(d、J=8.9Hz、1H)、4.93−4.88(m、1H)、3.78−3.73(m、2H)、3.71−3.65(m、2H)、2.98−2.92(m、2H)、2.87−2.81(m、2H)、1.99−1.84(m、9H)、1.75−1.65(m、2H)、0.51−0.36(m、4H)。
収率:98mg(15%) MS(ESI):下記について計算した質量:C21H28N4O2、368.4;m/z測定値:369.6[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.88(d、J=8.9Hz、1H)、7.39(d、J=9.0Hz、1H)、4.49−4.43(m、1H)、3.75−3.70(m、2H)、3.69−3.62(m、2H)、2.96−2.90(m、2H)、2.85−2.79(m、2H)、1.97−1.78(m、7H)、1.74−1.64(m、2H)、1.59−1.50(m、1H)、1.46−1.35(m、3H)、0.49−0.33(m、4H)。
H3受容体結合(ヒト)
Binding of compounds to the cloned human H3 receptors,stably expressed in SK−N−MC cells,was performed as described by Barbier,A.J.et al.(Br.J.Pharmacol.2004,143(5),649〜661)。
小脳を除いたラットの脳(Zivic Laboratories Inc.、ピッツバーグ、ペンシルバニア州)を50mMのトリ−HCl/5mM EDTAで均一化すると共に、1,000rpmで5分間遠心分離した。上澄みを取り除き、15,000rpmで30分間再度遠心分離した。ペレットを50mMトリ/5mM EDTA(pH7.4)で再度ホモジナイズした。薄膜を0.8nM N−[3H]−α−メチルヒスタミン+/−テスト化合物で60分間25℃でインキュベートし、GF/Cガラス繊維フィルタ(0.3%ポリエチレンイミンで前処理)で迅速なろ過によって採集し、その後緩衝液で4回洗浄した。非特異性結合が100μMヒスタミンの存在下で定義された。阻害性濃度(最大効果の50%阻害能力がある、IC50)値が、単一位置カーブフィッティングプログラム(GraphPad、サンディエゴ、カリフォルニア州)によって測定され、0.8nMのKi値N−[3H]−α−メチルヒスタミン解離定数(Kd)に変換された。
レポーター構成(reporter construct)及びヒト又はラットのいずれかのH3受容体を発現するSK−N−MC細胞の亜系統が生成された。pA2値が、Barbier et al.(2004)によって記載されるように得られた。
Claims (21)
- 式(I):
R1は−C1〜5アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
mは1又は2であり、
R2は−H又は−OCHR3R4であり、
ここで、R3は−Hであり、かつ
R4は、置換されていないか、あるいは−C1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、R3及びR4は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−C1〜4アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
XはN又はCHであり、かつ
Yは、N又はCRaであり
ここで、Raは−H、−OCHR3R4、−CH2NRbRc、−CN、−CO2C1〜4アルキル、−CO2H、又は−CONRbRcであり、
Rb及びRcはそれぞれ独立して、−H又は−C1〜4アルキルであり、
ただしX及びYのうちの1つはNであり、R2及びRaのうちの1つは−OCHR3R4であることを条件とする)、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できる塩。 - R1が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである請求項1に記載の化合物。
- R 1 が、シクロプロピル又はシクロブチルである請求項1に記載の化合物。
- mが1である、請求項1に記載の化合物。
- mが2である、請求項1に記載の化合物。
- XがNである、請求項1に記載の化合物。
- YがNである、請求項1に記載の化合物。
- R 2 が−Hであり、R a が−OCHR 3 R 4 である、請求項1に記載の化合物。
- R 2 が−OCHR 3 R 4 であり、R a が−OCHR 3 R 4 ではない、請求項1に記載の化合物。
- R 3 が−Hであり、R 4 がシクロプロピル、シクロシクロブチル、又は3−メチル−オキセタン−3−イルである、請求項1に記載の化合物。
- R 3 及びR 4 は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいはメチル、エチル、イソプロピル、又はアセチルで置換されている、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、チエパニル、ピペリジニル、又はアゼパニルを形成する、請求項1に記載の化合物。
- −OCHR 3 R 4 が、テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ、3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ、シクロブチルオキシ、オキセパン−4−イルオキシ、オキセパン−3−イルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロ−チオフェン−3−イルオキシ、テトラヒドローチオピラン−4−イルオキシ、1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ、1−アセチル−ピロリジン−3−イルオキシル、チエパン−3−イルオキシ、チエパン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−イソプロピル−アゼパン−4−イルオキシ、1−アセチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−エチル−アゼパン−3−イルオキシ、又は1−アセチル−アゼパン−3−イルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- −OCHR 3 R 4 がテトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ、3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はテトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- −OCHR 3 R 4 がテトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ、3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はテトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシである、請求項7に記載の化合物。
- −OCHR 3 R 4 がテトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシであり、mが2である、請求項7に記載の化合物。
- (4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(6−シクロペンチルオキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(6−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
6−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−3−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル;
3−シクロペンチルオキシ−6−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−ピリジン−2−カルボニトリル;
3−シクロヘキシルオキシ−6−(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−ピリジン−2−カルボニトリル;
(4−イソプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロペンチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−ピペラジン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
(6−シクロブトキシ−ピリジン−3−イル)−(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(オキセパン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(オキセパン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(6−シクロブチルメトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−(6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−チオフェン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
1−{3−[5−(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(チエパン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(チエパン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
1−{4−[5−(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(1−イソプロピル−アゼパン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
1−{4−[5−(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−アゼパン−1−イル}−エタノン;
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(1−エチル−アゼパン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、及び
1−{3−[5−(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−アゼパン−1−イル}−エタノン、
(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(4−シクロブチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン・HCl
及びこれらの製薬学上許容できる塩からなる群から選択される、化合物。 - ヒスタミンH 3 受容体活性によって媒介される疾病、疾患、若しくは医学的状態を治療するための製薬学的組成物であって、
(a)有効量の、式(I):
R 1 は−C 1 〜 5 アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
mは1又は2であり、
R 2 は−H又は−OCHR 3 R 4 であり、
ここで、R 3 は−Hであり、かつ
R 4 は、置換されていないか、あるいは−C 1 〜 4 アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、R 3 及びR 4 は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−C 1 〜 4 アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
XはN又はCHであり、かつ
Yは、N又はCR a であり、
ここで、R a は−H、−OCHR 3 R 4 、−CH 2 NR b R c 、−CN、−CO 2 C 1 〜 4 アルキル、−CO 2 H、又は−CONR b R c であり、
R b 及びR c はそれぞれ独立して、−H又は−C 1 〜 4 アルキルである、
ただし、X及びYのうちの1つはNであり、R 2 及びR a のうちの1つは−OCHR 3 R 4 であることを条件とする)、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できる塩、並びに
(b)製薬学上許容できる賦形剤と、を含む、組成物。 - ヒスタミンH 3 受容体活性によって媒介される疾病、疾患、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断される患者に投与することにより、該患者を処置するための、
有効量の式(I):
R 1 は−C 1 〜 5 アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
mは1又は2であり、
R 2 は−H又は−OCHR 3 R 4 であり、
ここで、R 3 は−Hであり、かつ
R 4 は、置換されていないか、あるいは−C 1 〜 4 アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、R 3 及びR 4 は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−C 1 〜 4 アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
XはN又はCHであり、かつ
Yは、N又はCR a であり、
ここで、R a は、−H、−OCHR 3 R 4 、−CH 2 NR b R c 、−CN、−CO 2 C 1 〜 4 アルキル、−CO 2 H、又は−CONR b R c であり、
R b 及びR c はそれぞれ独立して、−H又は−C 1 〜 4 アルキルである、
ただし、X及びYのうちの1つはNであり、R 2 及びR a のうちの1つは−OCHR 3 R 4 であることを条件とする)、の化合物の医薬
を製造するための前記化合物の使用方法。 - 前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、認知疾患、睡眠障害および精神疾患からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、痴呆、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度の認知障害、痴呆の前段階、注意欠陥・多動性障害、注意欠陥障害、学習障害(learning disorders)及び記憶障害(memory disorders)、学習障害(learning impairment)、記憶障害(learning impairment)、加齢関連認知低下、及び、物忘れ、不眠症、睡眠障害、カタプレキシーに関連する又はしないナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠/覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、過剰日中睡眠性、概日リズム障害、疲労、昏眠、時差ぼけ、REM−行動障害、睡眠時無呼吸症によって引き起こされる睡眠障害、閉経期前後のホルモン変化によって引き起こされる睡眠障害、パーキンソン病によって引き起こされる睡眠障害、多発性硬化症によって引き起こされる睡眠障害、うつ病によって引き起こされる睡眠障害、化学療法によって引き起こされる睡眠障害、シフトによる勤務体制によって引き起こされる睡眠障害、統合失調症、双極性障害、躁病、うつ病、強迫神経症、外傷後ストレス疾患およびてんかんから成る群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、うつ病、睡眠障害、疲労、昏眠、認知障害、記憶障害(memory impairment)、物忘れ、学習障害(learning impairment)、及び注意欠陥障害からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
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