TWI491604B - 作為組織胺h3受體調節劑之環烷基氧基-及雜環烷基氧基吡啶化合物 - Google Patents
作為組織胺h3受體調節劑之環烷基氧基-及雜環烷基氧基吡啶化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI491604B TWI491604B TW097144606A TW97144606A TWI491604B TW I491604 B TWI491604 B TW I491604B TW 097144606 A TW097144606 A TW 097144606A TW 97144606 A TW97144606 A TW 97144606A TW I491604 B TWI491604 B TW I491604B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- yloxy
- pyridin
- tetrahydro
- methanone
- cyclobutyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本發明關於某些環烷基氧基-及雜環烷基氧基吡啶化合物類、包含其之藥學組成物以及使用其用於治療與受到組織胺H3
受體介導的疾病狀態、病症及病況之方法。
組織胺H3
受體最初係被描述為在中樞神經系統(CNS)中控制組織胺的合成及釋放之一種突觸前自體受體(Arrang,J.-M. et al.,Nature 1983,302,832-837),H3
受體主要地被表現於哺乳類中樞神經系統(CNS),一些微量的表現出現於周圍組織,例如血管平滑肌內。
於是,基於以已知的H3
拮抗劑類(例如,thioperamide)在動物藥理學及其他方面的實驗,就組織胺H3
拮抗劑類及抑制劑類的許多徵兆已被提出,(見:Krause et al. and Phillips et al. in"The Histamine H3
Receptor-A Target for New Drugs";Leurs,R. and Timmerman,H.,(Eds.),Elsevier,1998,pp. 175-196 and 197-222;Morisset,S. et al. Nature 2000,408,860-864.),這些病況包括,例如,認知病症、睡眠病症、精神病症、以及其他的病症。
例如,已經證明,組織胺H3
拮抗劑類具有藥學的活性相關於憂鬱症之許多關鍵症狀,包括,如前面所描述的,睡眠病症(例如,睡眠紊亂、疾勞、及昏睡)以及認知困難症(例如,記憶及專注力缺損)。回顧性文章可參見:Bonaventure,P. etal. Biochem. Pharm. 2007,73,1084-1096;Letavic,M.A. et al. Prog. Med. Chem. 1996,44,181-206。就具有所要的藥學性質之有潛力的組織胺H3
受體調節劑類仍有需求。
許多的文獻公開物描述小-分子的組織胺H3
受體抑制劑類:PCT Intl. Appl. Publ. WO 2005/040144(二氮雜環庚烷基衍生物類)、U.S. Pat. Appl. Publ. US 2007/0167435(苯氧基六氫吡啶類)、U.S. Pat. Appl. Publ. US 2005/222151(非-咪唑雜環化合物類)、U.S. Pat. Appl. Publ. US 2007/219240(N-取代的-氮雜環基胺類)、U.S. Pat. Appl. Publ. US 2006/0052597(芳氧基烷基胺衍生物類)、U.S. Pat. Appl. Publ. US 2006/0178375(含有雜芳氧基氮之衍生物類)、U.S. Pat. Appl. 11/753,607(Attorney Docket No. PRD2678)、以及U.S. Pat. Appl. 11/766,144(Attorney Docket No. PRD2686)。
本發明之扼要說明
目前己發現,某些環烷基氧基-及雜環烷基氧基吡啶衍生物具有組織胺H3
受體調節的活性,因此,本發明係分別地針對於獨立的及相關的主張所定義之一般的及較佳的具體實施例,彼等被併入於此為參考。
一般而言,本發明關於具下述式(I)之化合物
其中R1
為-C1-5
烷基或一種飽和的環烷基;m為1或2;R2
為-H或-OCHR3
R4
;其中R3
為-H;且R4
為環烷基或雜環烷基環,其為無取代的或經-C1-4
烷基或乙醯基取代;或,R3
及R4
與彼等附接的碳一起形成環烷基或雜環烷基環,其為無取代的或經-C1-4
烷基或乙醯基取代;X為N或CH;且Y為N或CRa
;其中Ra
為-H、-OCHR3
R4
、-CH2
NRb
Rc
、-CN、-CO2
Cl-4烷基、-CO2
H、或-CONRb
Rc
;Rb
及Rc
各自獨立地為-H或-C1-4
烷基;附帶條件為:X及Y之一為N且R2
及Ra
之一為-OCHR3
R4
;或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前劑、或藥學上活性代謝物。
另一方面,本發明關於藥學組成物,其各包含:(a)一種有效量的式(I)化合物,或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前劑、或藥學上活性代謝物;與(b)一種藥學上可接受的賦形劑。
另一方面,本發明係針對一種用於治療罹患或被診斷出受組織胺H3
受體活性介導的疾病、病症、或醫學病況之對象的方法,包括對有需要這種治療之對象投與有效量的式(I)化合物,或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前劑、或藥學上活性代謝物。
本發明方法之某些較佳的具體實施例中,其中的疾病、病症、或醫學病況係挑選自:認知病症、睡眠病症、精神病症、以及其他的病症。
本發明之另外的具體實施例、特徵、及優點,將可從下面更詳細的說明及透過本發明的實際實施例而更為明白。
本發明可透過下面的詳細說明而被更充分地領會,包括隨後之術語彙編及包含的實例,為簡明起見,公開物的揭露,包括專利、被引述於此之專業說明書,均被併入於此作為參考。
在本說明書中所用的"包括"、"含有"及"包含"一詞為廣義的、非-限定的含義。
"烷基"一詞係指具有1至12個碳原子之一種直鏈-或支鏈的烷基,烷基的實例包括甲基(Me,其在結構上也可藉由一種鍵結"/"描述)、乙基(Et)、正丙基、異丙基(iPr)、丁基(Bu或n-Bu)、異丁基(iBu)、第二-丁基、第三-丁基(t-Bu)、戊基、異戊基、第三-戊基、己基、異己基,以及本技藝中一般行家所知及教學所提供之基,將被視為相等於前述實例之任一者。
"環烷基"一詞係指每個碳環具有3至10個環原子之一種飽和的或部分飽和的,單環碳環,可予舉例說明之環烷基實例包括下述實體例,呈適當地被結合的部分之型式:
"雜環烷基"一詞係指一種飽和的或部分飽和的且每個環結構具有4至7個挑選自碳原子之環原子以及至高達兩個挑選自氮、氧、及硫的雜原子之單環性環結構,此環結構可能選擇地包含至高達兩個氧代基於硫環成員上,可予舉例說明之實例,呈適當地被結合的部分之型式,包括:
"雜芳基"一詞係指一種每個雜環具有3至12個環原子之單環性、稠合的雙環性、或稠合的多環性芳族雜環(環結構具有挑選自碳原子及至高達四個挑選自氮、氧、及硫的雜原子之環原子),此雜芳基的說明性實例包括下述實體例,呈適當地被結合的部分之型式:
本技藝中的行家能夠明白,上述所列示的或被說明之環烷基、雜環烷基、及雜芳基的種類是無止盡的,且在這些定義的名詞範圍內之中的另外的種類也可被選用。
"鹵素"係指氯、氟、溴或碘,"鹵基"代表的係氯基、氟基、溴基或碘基。
"經取代的"一詞係指特定的基或部位帶有一或多個取代基。"無取代的"係指特定的基不帶有取代基。"選擇地經取代的"係指特定的基為無取代的或經取代一或多個取代基。"經取代的"係用於描述一種結構系統,取代係出現於系統上之任何價數-可允許的位置。如果當特定部位或基未被明確地說明為選擇地經取代或經取代以任何特定的取代基時,可理解的,這樣的部位或基係指其為無取代的。
在此所給的任一化學式均係用於代表具所描述結構式的化合物以及某些變異物或型式,特別的,在此所給任一化學式之化合物可能具有不對稱的中心並因此存在不同的鏡像物型式,一般化學式的化合物之所有的光學異構物及立體異構物,以及其混合物,被認為係在本發明的範圍內,於是,在此所給任一化學式,可被用於代表一種外消族異構物、一或多種的鏡像物型式、一或多種的非鏡像物型式、一或多種的構形異構物型式、以及彼等之混合物。此外,某些結構可能呈幾何異構物(即,順式及反式異構物)、呈互變異構物、或呈構形異構物。此外,在此所給任何化學式意欲包含水合物、溶劑化物、及這類化合物之多形性物,以及其混合物。
在此所給任何化學式也意欲代表化合物之未被標記的以及經同位素標記之型式。被同位素標記之化合物具有如同在此所描述之化學式,除了其中一或多個原子被取代成挑選自相同原子量或原子序之原子外。可被加在本發明的化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘之同位素,例如,分別地為2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、15
N、18
O、17
O、31
P、32
P、35
S、18
F、36
Cl、125
I,這樣的經同位素標記的化合物有用於代謝的研究(較佳地為使用14
C)、反應動態研究(使用,例如,2
H或3
H)、偵測或造影技術[例如,正子斷層掃描(PET)或單光子電腦斷層攝影(SPECT)],包括藥物或物質組織分佈分析、或用於患者之放射性治療。特別的,一種以18
F或11
C標記之化合物特別地適用於供PET或SPECT研究。此外,以較重的同位素,例如,氘(即,2
H)予以取代,可由於來自較大的穩定性而提供某種治療優點,例如,增加活體內之半生期或減少的劑量需求。本發明的同位素標記的化合物及其前劑,通常可利用被揭露如下之圖表或實例及製備法中的程序進行製備,藉由易於取得的經同位素標記的試劑取代非-同位素標記的試劑之方式。
當提到這兒所給任一化學式時,為一特定的變數從可能的種類之表單挑選時,不用於定義出現在別處之此部分,換言之,當變數出現多於一次時,從一特定的表單選擇種類係與在化學式中其他處之相同變數之選擇為各自獨立的。
式(I)之較佳的具體實施例中,R1
為異丙基、環丙基、環丁基、或環戊基。另外較佳的具體實施例中,R1
為環丙基或環丁基。
一些具體實施例中,m為1,其他具體實施例中,m為2。
一些具體實施例中,X為N,其他具體實施例中,Y為N。
一些具體實施例中,R2
為-H且Ra
為-OCHR3
R4
,其他具體實施例中,R2
為-OCHR3
R4
且Ra
不為-OCHR3
R4
。
一些具體實施例中,R3
為-H且R4
為環丙基、環丁基、或3-甲基-氧雜環丁烷-3-基,其他具體實施例中,R3
及R4
一起與彼等附接的碳形成環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、四氫硫吡喃基、吡咯啶基、硫雜環庚烷基、六氫吡啶基、或氮雜環庚烷基,無取代的或經取代以甲基、乙基、異丙基、或乙醯基。
又其他具體實施例中,-OCHR3
R4
為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基、環戊基氧基、環己基氧基、四氫-吡喃-4-基氧基、四氫-吡喃-3-基氧基、環丁基氧基、氧雜環庚烷-4-基氧基、氧雜環庚烷-3-基氧基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、四氫-噻吩-3-基氧基、四氫-硫吡喃-4-基氧基、1-甲基-吡咯啶-3-基氧基、1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基、硫雜環庚烷-3-基氧基、硫雜環庚烷-4-基氧基、1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基、1-乙醯基-六氫吡啶-4-基氧基、1-異丙基-氮雜環庚烷-4-基氧基、1-乙醯基-氮雜環庚烷-4-基氧基、1-乙基-氮雜環庚烷-3-基氧基、或1-乙醯基-氮雜環庚烷-3-基氧基。又其他具體實施例中,-OCHR3
R4
為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基、環戊基氧基、環己基氧基、或四氫-吡喃-4-基氧基。
又另外較佳的具體實施例中,-OCHR3
R4
為四氫-吡喃-4-基氧基且m為2。
某些較佳的具體實施例中,式(I)的化合物係挑選自包括:
以及彼等藥學上可接受的鹽類。
本發明也包括式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類,較佳地為那些如上述的及在此被舉例之特定的化合物,也包括使用這樣的鹽類之治療的方法。
一種"藥學上可接受的鹽"係指以式(I)代表呈游離酸或游離鹼型式的化合物之一種鹽,其為無毒性的、生物上可耐受的,換言之,為適於供施用給對象者,見,一般地,S.M. Berge,et al.,"Pharmaceutical Salts",J. Pharm. Sci.,1977,66:1-19,以及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。藥學上可接受的鹽類之實例為那些藥學上有效的且適於供接觸患者的組織而不會對其產生毒性、刺激、或過敏反應之鹽類。
式(I)的化合物可擁有一種足夠地酸性基、一種足夠地鹼性基、或是兩類型之官能基,並因此可與許多的無機或有機鹼類、以及無機或有機酸類作用,形成一種藥學上可接受的鹽,藥學上可接受的鹽類之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥基乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、以及扁桃酸鹽。
如果式(I)的化合物含有一種鹼性氮,所要的藥學上可接受的鹽可藉由本技藝中可取得的任一種適當的方法製備,例如,以一種無機酸(例如,氫氯酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等等)處理此游離鹼,或以一種有機酸處理,例如,乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚畯、月桂酸、一種吡喃糖基酸,例如,葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、一種α-羥基酸,例如,扁桃酸、檸檬酸或酒石酸、一種胺基酸,例如,門冬胺酸或谷胺酸、一種芳族酸,例如,苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸、萘酸、或肉桂酸、一種磺酸,例如,月桂基磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、酸類之任何相容的混合物,例如那些在此被舉之為例者,以及被從事本行的技師認為係相等物或可接受的取代物之任何其他的酸及其混合物。
如果式(I)的化合物是一種酸,例如羧酸或磺酸,所想要的藥學上可接受的鹽可藉由任何適當的方法被製備,例如,以一種無機或有機鹼處理游離酸,這類鹼為,例如,一種胺(一級、二級或三級)、一種鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、像是那些在此被舉例的鹼之任何相容的混合物,以及被從事本行的技師認為係相等物或可接受的取代物之任何其他的鹼及其混合物。適當的鹽類之示範性實例包括衍生自胺基酸類,例如,甘胺酸及精胺酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級胺、二級胺、三級胺、及環形胺類,例如,苯甲基胺類、吡咯啶類、六氫吡啶、嗎啉、及六氫吡之有機鹽類,以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰之無機鹽類。
本發明也關於式(I)化合物之藥學上可接受的前劑類,以及應用這類藥學上可接受的前劑類之治療的方法,所謂的"前劑"一詞係指一種選定的化合物之前驅物,其在被投與給對象後,在其生體內,經由一種化學的或生理的過程(例如,溶劑分解或酵素的裂解),或是在生理的條件(例如,被帶至生理的pH下),可被轉換成式(I)的化合物者。一種"藥學上可接受的前劑"係一種無毒性的、生物可容許的,換言之,為適於供施用給對象者。就適當的前劑衍生物類之選擇及製備之說明性方法被描述於,例如,於"Design of Prodrugs",ed. H. Bundgaard,Elsevier,1985中。
前劑的實例包括具有一種胺基酸殘基,或兩個或更多(例如,二、三或四個)胺基酸殘基之一種多肽鏈,藉由一種醯胺或酯鍵共價地結合至式(I)化合物的游離胺基、羥基、或羧酸基之化合物類,胺基酸殘基之實例包括廿種天然出現的胺基酸類,一般以三個字母標示,以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、地毛辛(demosine)、異地毛辛(isodemosine)、3-甲基組胺酸、諾瓦寧(norvalin)、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、同半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
前劑的另外的類型可產生自,例如,將式(I)的結構之游離羧基衍化成醯胺類或烷基酯類。醯胺類的實例包括那些衍生自氨、一級C1-6
烷基胺類及二級的二(C1-6
烷基)胺類者。二級胺類包括5-或6-成員的雜環烷基或雜芳基環部分,醯胺類的實例包括那些衍生自氨、C1-3
烷基一級胺類、及二(C1-2
烷基)胺類者。本發明之酯類的實例包括C1-7
烷基、C5-7
環烷基、苯基、及苯基(C1-6
烷基)之酯類,較佳的酯類包括甲基酯類。前劑類也可藉由衍化游離羥基被製備,係使用包括下類化合物:半琥珀酸酯類、磷酸酯類、二甲基胺基乙酸酯類、及磷醯基氧基甲基氧基羰基類,根據,例如,Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19,115中所述方法進行。羥基及胺基的胺基甲酸酯衍生物類也可產生前劑類。羥基之碳酸酯衍生物類、磺酸鹽酯類、及硫酸鹽酯類類也可提供前劑類。羥基之衍化成(醯基氧基)甲基及(醯基氧基)乙基醚類,其中醯基可以為一種烷基酯,選擇地經取代以一或多個醚、胺、或羧酸官能基,或其中醯基為如上述之一種胺基酸酯時,也有用於產生前劑類,此類型之前劑可根據J. Med. Chem. 1996,39,10中描述的方法製備。游離胺類也可被衍化成醯胺類、磺醯胺類或磷醯胺類。所有這些前劑部分可加入包括醚、胺、及羧酸之官能基。
本發明也關於式(I)化合物之藥學上可接受的活性代謝物類,其也被使用於本發明的方法中,一種"藥學上可接受的活性代謝物"係指式(I)化合物或其鹽,在體內被代謝後產生之一種藥學上的活性產物。一種化合物之前劑類及活性代謝物類可使用本技藝中已知或可取得的例行技術予以測定,見,例如,Bertolini et al.,J. Med. Chem. 1997,40,2011-2016、Shan et al.,J. Pharm. Sci. 1997,86(7),765-767;Bagshawe,Drug Dev. Res. 1995,34,220-230;Bodor,Adv. Drug Res. 1984,13,224-331、Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)、以及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
本發明之式(I)的化合物及彼等藥學上可接受的鹽類、藥學上可接受的前劑類、及藥學上可接受的活性代謝物類,在本發明的方法中,為有用於作為組織胺H3
受體之調節劑類。作為這樣的調節劑,化合物可作用如同拮抗劑、興奮劑、或抑制劑。"調節劑類"包括抑制劑類及活化劑類兩者,其中"抑制劑類"係指用於減少、防止、不活化、去敏感或向下調節組織胺H3
受體表現或活性之化合物類,而"活化劑類"係指用於增進、活化、幫助、敏感化、或向上調節組織胺H3
受體表現或活性之化合物類。
在此使用之"治療"或"處理"一詞係指欲經由組織胺H3
受體活性之調節作用而向對象投與本發明之一種活性劑或組成物以達到影響治療或預防疾病的益處之目的,治療包括扭轉、改善、緩解、抑制進展、減輕疾病的嚴重度、或防止疾病、病症、或病況,或經由組織胺H3
受體活性的調節作用介導之這類疾病、病症、或病況的一或多種徵候。所謂的"對象"一詞,係指有需要這樣治療之哺乳類患者,例如,人類。
因此,本發明關於使用在此所述之化合物用於治療被診斷出或罹患組織胺H3
受體活性介導的疾病、病症、或病況的患者之方法,像是認知病症、睡眠病症、精神病症、以及其他的病症。病徵或疾病狀態均被認為係"醫學的病況、病症、或疾病"之範圍。
認識失常包括,例如,阿耳滋海默氏症(Panula,P. et al.,Soc. Neurosci. Abstr. 1995,21,1977)、認知功能障礙、輕微智能缺損(前-癡呆)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力-缺陷症、以及學習及記憶病症(Barnes,J.C. et al.,Soc. Neurosci. Abstr. 1993,19,1813),學習及記憶病症包括,例如,學習損傷、記憶缺損、與年齡有關的認知力下降、及記憶力損失。H3
拮抗劑類在各式各樣的記憶試驗中已證明可用於改善記性,試驗包括:小鼠高腳十字形迷宮試驗(Miyazaki,S. et al. Life Sci. 1995,57(23),2137-2144)、兩次-試驗位置辨認檢測(Orsetti,M. et al. Behav. Brain Res. 2001,124(2),235-242)、小鼠被動迴避試驗(Miyazaki,S. et al. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995,17(10),653-658)以及大鼠放射狀迷宮試驗(Chen,Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000,21(10),905-910)。此外,利用自發性高血壓大鼠,一種在注意力-缺陷疾病中供研究學習損傷之動物模式下,H3
拮抗劑經證明可用於改善記憶(Fox,G.B. et al. Behav. Brain Res. 2002,131(1-2),151-161)。
睡眠疾病類包括,例如,失眠、紊亂的睡眠、猝睡症(伴隨或未伴隨猝倒症)、猝倒症、睡/醒生理恆定性病症、原發性嗜眠、白天過度嗜睡(EDS)、睡眠節律障礙、疲勞、昏睡、時差(相延遲)、以及快速動眼期睡眠(REM)-行為障礙,疲勞及/或睡眠損傷可能起因於或相隨於各種來源,例如、睡眠呼吸中止症、停經期前後生長激素的變化、巴金森氏症、多發性硬化症(MS)、憂鬱症、化療法、或輪班工作排程。
精神性病症包括,例如,精神分裂症(Schlicker,E. and Marr,I.,Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996,353,290-294),包括伴隨於精神分裂症之認知力缺損及負面徵狀、雙極性情感疾病、躁狂症、憂鬱症(Lamberti,C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998,123(7),1331-1336;Perez-Garcia,C. etal. Psychopharmacology 1999,142(2),215-220)(也參考:Stark,H. et al.,Drugs Future 1996,21(5),507-520;及Leurs,R. et al.,Prog. Drug Res. 1995,45,107-165及被引述於其中之參考資料),包括,雙極性憂鬱症、強迫症、創傷後壓力症。
其他的疾病類包括,例如,動暈症、眩暈症(例如,良性姿勢性眩暈症)、耳鳴、癲癇(Yokoyama,H. et al.,Eur. J. Pharmacol. 1993,234,129-133)、偏頭痛、神經性炎症、神經病變性疼痛、唐氏症、抽搐、進食失調(Machidori,H. et al.,Brain Res. 1992,590,180-186)、肥胖、物質濫用病症、動作障礙(例如,腳不寧症候群)、以及眼-相關的疾病(例如,黃斑部退化及色素性視網膜炎)。
特別地,作為組織胺H3
受體的調節劑類,本發明的化合物有用於治療或防止憂鬱症、紊亂的睡眠、嗜睡、疲勞、倦怠、認知缺損、記憶損傷、記憶損失、學習損傷、注意力-缺陷疾病、以及進食疾病類。
根據本發明的治療方法中,有效量的至少一種根據本發明之化合物被投與給罹患或經診斷出具有這樣的疾病、病症、或病況之對象,"有效量"係指一種劑量,其足以在有需要治療此種特定的疾病、病症、或病況之患者,發生所要的治療或預防益處之量。本發明化合物之有效量或劑量,可由例行的方法確定,例如,建立模式、劑量放大研究或臨床試驗、以及將例行因子列入考慮,例如,投與或藥物輸送的模式或路徑、化合物之藥動學、疾病、病症、或病況的嚴重度及歷程,患者的之前或進行中的療法、患者的健康狀態及對藥物的反應,以及醫生的判斷。劑量的一種實例為:對患者每公斤體重,每日投與介於自約0.001至約200毫克的範圍間之化合物,較佳地為約0.01至100毫克/公斤/天,或約1至35毫克/公斤/天,呈單劑量或分成劑量單位(例如,BID、TID、QID)使用。就體重為70公斤的人類,適當的劑量之示範性實例為自約0.05至約7克/天,或約0.2至約2.5克/天。
一旦患者的疾病、病症、或病況已出現改善,劑量可被調整供防止性或維持性治療,例如,投與的劑量或頻率,或兩者,可視徵狀而被減量至可維持所要的治療的或預防的效果之值,當然,如果徵狀已減輕至適當的值,治療可能中止,當然,長期下,根據任何徵狀之復發,患者可能需要接受斷斷續續之治療。
此外,本發明的化合物可被併用另外的活性成分以治療上述之病況。一具體範例中,另外的活性成分為那些已知或被發現為有效於治療受組織胺H3
受體活性介導的病況、病症、或疾病者,或其為具活性對抗伴隨於特別的病況、病症、或疾病之另外的標的者,例如,H1
受體拮抗劑類、H2
受體拮抗劑類、H4
受體拮抗劑類、托吡酯(topiramate)、以及神經遞質調節劑類,例如,血清素-正腎上腺素再吸回抑制劑類、選擇的血清素再吸回抑制劑類(SSRIs)、正腎上腺能的再吸回抑制劑類、非-選擇性的血清素再吸回抑制劑類(NSSRIs)、乙醯基膽鹼酯酶抑制劑類[例如,四氫胺基吖啶、愛憶欣(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、或加蘭他敏(galantamine)]、或莫達非尼(modafinil)。此組合物可能用於增強效力(例如,藉由在組合物中包含一種增益根據本發明的潛力或有效性之化合物)、減少一或多種副作用、或減少需使用的根據本發明的化合物之劑量。
更明確地,本發明的化合物與莫達非尼之組合物,有用於供治療猝睡症、過度的白天嗜睡(EDS)、阿耳滋海默氏症、憂鬱症、注意力-缺陷症、MS-相關的疲勞、麻醉後的虛弱、知能障礙、精神分裂症、與腦性麻痺有關之痙攣、與年齡相關的記憶下降、原發性嗜眠、或時差。較佳地,此組合方法應用的莫達非尼之劑量,在每劑量中使用約20至300毫克的範圍。
另一具體實施例中,本發明的化合物被併用托吡酯,有用於供治療肥胖,較佳地,此組合方法應用的托吡酯之劑量,在每劑量中使用約20至300毫克的範圍。
本發明的化合物,單獨的或併用一或多種其他的活性成分,被使用以配製本發明的藥學組成物。本發明的藥學組成物包含:(a)一種有效量之式(I)化合物,或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前劑、藥學上可接受的活性代謝物;與(b)一種藥學上可接受的賦形劑。
"藥學上可接受的賦形劑"係指一種無毒性的、生物上可耐受的,且為適於供施用給對象之物質,例如,一種惰性物質,被加至一種藥學組成物內或被使用作為一種媒質、載劑、或稀釋劑以幫助投與本發明之化合物,且在其中係相容的。賦形劑的實例包括:碳酸鈣、磷酸鈣、各種的糖類及各類澱粉、纖維素衍生物類、動物膠、植物油類、及聚乙二醇類。
含一或多個劑量單位本發明化合物之藥學組成物之輸送型式,可使用本技藝中的行家目前或最近已知或可取得的適當之藥學的賦形劑及化合技術製備。在本發明方法中,組成物之投與可藉由口服、非經消化道的方式、經直腸、外用的、或眼內的路徑,或是藉由吸入法。
製劑可以呈錠劑、膠囊劑、藥包、糖錠、粉劑、粒劑、菱形錠劑、供再重組的粉劑、液體製劑、或栓劑。較佳地,組成物被配製成供靜脈灌注、外部施用、或口服投與之型式。
就口服投與方面,本發明的化合物可被作成錠劑或膠囊劑,或作成一種溶液、乳液、或懸浮液之型式被提供。用於製備口服的組成物時,化合物可被配製成,例如,自約0.01至約100毫克/公斤/天,或自約0.05至約35毫克/公斤/天,或自約0.1至約10毫克/公斤/天之一種劑量型式。
口服錠劑可包括根據本發明的化合物,混合以藥學上可接受的賦形劑,例如,惰性稀釋劑、崩散劑、粘結劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑、著色劑及防腐劑。適當的惰性填料包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇、等等。液體口服賦形劑之示範例包括:乙醇、甘油、水、等等。澱粉、聚乙烯-吡咯酮(PVP)、澱粉羥乙基酸鈉、微晶纖維素、及藻酸等為適當的崩散劑。粘結劑可能包括澱粉及動物膠。如果有潤滑劑存在的話,其可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。有必要的話,錠劑可被塗覆以一種材料,例如,甘油基單硬脂酸酯或甘油基雙硬脂酸酯用以延遲其在胃腸道中的吸收,或可被塗覆以一種腸溶膜。
供口服投與之膠囊劑包括硬及軟明膠囊,製造硬明膠囊時,可將本發明的化合物混合上一種固體、半固體、或液體稀釋劑;軟明膠囊之製備,可將本發明的化合物混合上水、一種油,例如,花生油或橄欖油、液態石蠟、短鏈脂肪酸類之單-及二-甘油酯類之混合物、聚乙二醇400、或丙二醇。
供口服使用之液體類可以是懸浮液、溶液、乳液或濃娵液之型式,或可以是呈乾燥產品型式,於使用前再以水或其他適當的媒質重組成液體型式。這樣的液體組成物可選擇地含有:藥學上-可接受的賦形劑,例如,懸浮劑(例如,山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、動物膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠體,等等);非水性媒質類,例如,油(例如,杏仁油或分餾過的椰子油)、丙二醇、乙醇、或水;防腐劑類(例如,對-羥基苯甲酸甲酯或對-羥基苯甲酸丙酯或山梨酸);潤濕劑類,例如,卵磷脂;以及,有必要的話,風味劑或著色劑。
本發明的化合物也可經由非-口服的方式投與,例如,組成物可被配製成栓劑供直腸施用。非經消化道的用途方面,包括靜脈內的、肌肉內的、腹膜內的、或皮下的路徑,本發明的化合物可被提供於無菌的水性溶液或懸浮液內,被緩衝至適當的pH及等滲性或置於非經消化道上可接受的油內。適當的水性媒質包括林氏溶液(Ringer's solution)及等滲的氯化鈉溶液。這樣的型式被呈現成單一劑量型式,例如安瓿劑或可丟棄之注射設計。在多重-劑量型式,例如,可從中抽取適當劑量之小玻瓶,或可在被使用前製備成可注射的配製劑之一種固體型式或預-濃縮物。示範性的灌注劑量可為範圍介於約1至1000微克/公斤/分鐘的化合物,混合以藥學的載劑,供灌注數分鐘至數天。
供外部施藥時,化合物可以約0.1%至約10%的藥物對媒質的濃度被混合於一種藥學的載劑內。另種投與本發明的化合物之模式可利用一種貼布(patch)配製劑以影響經皮膚的輸送。
本發明的化合物也可在本發明的方法中,經由鼻部或口部路徑,改用吸入的方式施藥,例如,在噴灑配製劑中也含有適當的載劑。
有用於本發明的方法之示範性化合物,參照下面其一般的製備法之說明性合成圖表及相隨之明確的實例予以描述。行家知道,為得到在此之各種的化合物,可適當的選擇起始材料使得最後所要的取代基可透過反應圖表,適當地帶有或不帶有保護基下,被載入以製得所要的產物。或者,可能有需要或有必要,在最後想要的取代基的位置,去應用一種適當的基,透過反應圖表被載入並以所要的取代基進行適當的取代。除非另有指明,各變數之定義如同上面式(I)中之定義。
反應可在介於熔點與溶劑的迴流溫度間進行,且較佳的為在介於0℃與溶劑的迴流溫度間
一些具體實施例中,式(I)的化合物係根據圖表A之方法製備,3-溴-吡啶類(3),其中Hal為溴、氯、或氟者,為可購得或可使用本技藝中的行家所知的方法製備得者,Hal取代基的置換係藉由與試劑HOR3
R4
反應,在適當的鹼,例如,NaOH、KOH、K2
CO3
、Na2
CO3
、Cs2
CO3
、NaH、或其混合物存在下,於極性溶劑(例如,於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙二醇二甲基醚(DME)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、乙腈、或其混合物)內,在介於室溫與溶劑之迴流溫度間之溫度下,或置於微波照射下進行,製得醚類(4),溴化物(4)與胺類(5)及一種CO相當物[例如CO氣體或Mo(CO)6
]之過渡金屬-催化的反應,在適當的鈀催化劑,及選擇的添加物,t-Bu3
PHBF4 +
存在下,在介於室溫與溶劑之迴流溫度間之溫度下,或置於微波照射下進行,製得式(I)的化合物,其中Y為N且R2
為-OR3
R4
(式I-A的化合物),或者,藉由以n-BuLi或t-BuLi處理並以CO2當量物中止反應之(4)的溴原子之鹵素-金屬交換,製得相關的羧酸類。這類酸與胺類(5),在偶合劑存在下之醯胺偶合反應為行家所熟知者,也可製得式(I-A)的化合物。本技藝的行家明白,R1
取代基可透過反應序列作為適當的保護基(例如,一種第三-丁基胺基甲醯基、或Boc基)被帶入,並在反應序列的稍後時刻被安置,例如,藉由,還原性胺化方法。
其他具體實施例中,式(I-A)的化合物係根據圖表B中的方法製備,吡啶羧酸類(6)(其中A為OH)與胺類(5)之醯胺偶合,製得醯胺(7)。或者,酸氯化物(6)(其中A為Cl)可與胺類(5)反應,係在適當的鹼,例如,水性NaOH、水性ROH、Et3
N、Ip2
NEt、吡啶、或其混合物存在下,於溶劑內,例如,CH2
C12
、二氯乙烷(DCE)、甲苯、乙酸異丙酯、或其混合物內進行,製得醯胺(7),Hal基的置換如同圖表A中所提供,製得式(I-A)的化合物。
另外的具體實施例中,根據圖表C,式(I-A)的化合物係製自化合物(16),其中Rx
為甲基或乙基,且Hal為溴、氯、或氟,Hal取代基以試劑HOR3
R4
的置換法,如同圖表A中之描述,製得式(17)之化合物。化合物(17)與胺(5)的反應,在一種有機金屬試劑,例如一種烷基格里鈉納試劑或烷基鋰試劑存在下,於溶劑[例如,四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、甲基第三-丁基醚(MTBE)、2-甲基-THF、或其混合物]內,在介於約0℃與約30℃的溫度間進行,製得式(I-A)的化合物。適當的有機金屬試劑包括Ry
MgBr、Ry
MgCl、或Ry
Li,其Ry
為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或己基,當一種保護基被使用以取代R1
時,這樣的保護基可藉由標準的脫保護反應被移除,而R1
藉由還原性胺化反應被安置。
參考圖表D,吡啶類(8),其中Hal取代基係位於吡啶之5-或6-位置者,使用一般的醯胺偶合反應,被與胺類(5)偶合,製得醯胺類(9)。Hal取代基以-OR3
R4
的置換係藉由下述方法達成:1)如圖表A中描述的方法,在鹼性條件下,被HOR3
R4
試劑置換;或2)在一種適當的銅(I)催化劑,例如CuI存在下,於溶劑[例如,DMF、DMSO、六甲基磷醯胺(HMPA)、其其混合物]內進行Ullmann偶合反應,置換後得到式(I)的化合物,其中Y為CRa
,Ra
為-OR3
R4
,且R2
為-H或得到式(I-A)的化合物,其中Y為CH且R2
為-OR3
R4
(式I-B之化合物)。
式(I)的化合物,其中X為N,Y為CRa
,Ra
為-CN,且R2
為-OR3
R4
者(式I-C,未示出),可製自氰基醯胺類(15),其可得自圖表E中之方法。吡啶-2-羧酸類(10),藉由與尿素-過氧化氫複合物及三氟乙酸酐的反應,被轉變成N-氧化物類似物(12),再與三甲基矽烷基氰化物(TMSCN)及二甲基胺基甲醯基氯反應,完成氰基取代基之安置,製得腈酸類(13)。或者,可根據已知的方法將酸類(10)酯化,製得酯類(11),其可被轉變成N-氧化物酯類(12)後,再與TMSCN及二甲基胺基甲醯基氯反應以安置氰基,水解酯基,製得酸類(13)。酸類(13)使用圖表A中描述的方法,與胺類(5)藉由醯胺偶合被轉變成氰基醯胺類(15)。或者,其中R為-H之N-氧化物類(12),可使用圖表A中描述的方法,直接地與胺類(5)進行偶合。N-氧化物醯胺類(14)被與TMSCN及二甲基胺基甲醯基氯反應,製得相關的氰基醯胺類(15)。醯胺類(15)使用圖表A及D中描述的方法,經由置換反應或Ullmann偶合反應,製得式(I-C)的化合物。腈類(15)被還原成相關的胺基甲基類似物或被水解以形成相關的酸類或醯胺類(未示出)。
本技藝中的行家能明白,上述的許多化學轉換反應,可以不同於上述圖表中所描述的順序進行。
式(I)的化合物可利用本技藝中的行家所知的方法被轉變成其相關的鹽類,例如,式(I)的胺類可經三氟乙酸(TFA)、HCl、順丁烯二酸、或檸檬酸,在溶劑[例如,Et2
O、CH2
C12
、THF、或甲醇(MeOH)]內處理,製得相關的鹽型式。
根據上述圖表中描述的方法製備的化合物,利用鏡像的-、非鏡像的-、或位置專性的合成法,或利用解析方法,可以取得單獨的鏡像物、非鏡像物、或位置異構物。根據上述圖表中描述的方法製備的化合物也以得到者為外消旋性(1:1)或非-外消旋性(非1:1)的混合物或是為非鏡像物或位置異構物之混合物。
當取得者為鏡像物之外消旋性及非-外消旋性混合物時,單獨的鏡像物可使用本技藝中的行家所知之傳統的分離方法分離,例如,藉由對掌層析法、再結晶法、非鏡像物鹽形成法、衍生成非鏡像物加合物法、生物轉化法、或酵素轉化法。當製得的為位置異構性或非鏡像物的混合物時,單獨的異構物可使用傳統的方法,例如,層析法或結晶法被分離出來。
提供下述實例以進一步說明本發明及提供各種較佳的具體實施例。
在下面實例中描述的化合物之製備中,以及取得相關的分析數據,除非另有說明,係遵循下述之實驗及分析程序。
除非另有指明,反應混合物係在室溫(rt)、氮氣氛圍下,以磁攪拌子攪拌。當溶液為"被乾燥"時,它們通常係使用乾燥劑(例如,Na2
SO4
或MgSO4
)進行。當混合物、溶液、及萃取物為"被濃縮"時,它們典型地係被置於一種旋轉濃縮器內進行減壓濃縮。
一般的相快速管柱層析法(FCC),係典型地使用RediSep矽膠管柱,以MeOH/DCM或溶在MeOH/DCM之2M NH3
作為溶離液下進行,除非另有指明。
反相的高壓液相層析法(HPLC)係於一種Gilson HPLC上,以一種Xterra Prep RP18(5微米,30x100毫米)管柱,使用10至99%的乙腈/水(20mM NH4
OH)梯度,進行12分鐘,流速為30毫升/分鐘。
質譜(MS)之取得係使用電灑離子化法(ESI),除非另有所示,係於於Agilent series 1100 MSD上,以正模式進行。
計算的(calcd.)質量相當於正確的質量。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker model DRX光譜儀上測定取得,所得出示之1H NMR數據為:以四甲基矽烷的高磁場為參考之位移(ppm)(多樣性、偶合常數J(Hz),積分)。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)產生。
步驟A:5-溴-2-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶,對溶解於DMP(14毫升)之5-溴-2-氟吡啶(1.5毫升,14.2毫莫耳)溶液,加入Cs2
CO3
(9.3克,28.5毫莫耳)及3-羥基四氫呋喃(1.7毫升,21.3毫莫耳),將反應混合物在90℃下加熱三天後,冷卻至室溫(rt),加水,濾下產物,經水洗滌,在真空下乾燥過夜(3.5克,100%);MS(ESI):就C9
H10
BrNO2
計算得的質量為243.0;m/z實際測得為244.3,246.3[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.17(d,J=2.1Hz,1H),7.64(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.66(dd,J=8.7,0.5Hz,1H),5.52-5.48(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.93-3.86(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.15-2.08(m,1H).
步驟B.於一反應容器內充填入5-溴-2-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶(0.293克,1.2毫莫耳)、Na2
CO3
(0.318克,3.0毫莫耳)、異丙基六氫吡(0.143毫升,1.0毫莫耳)、反式-二-μ-乙酸基雙[2-(二-鄰-甲苯基膦基)苯甲基]二-鈀(II)(Hermann's催化劑;47毫克,0.05毫莫耳)、及Mo(CO)6
(132毫克,0.5毫莫耳)後,加入2毫升的純水,反應混合物在170℃的微波下加熱10分鐘,冷卻至室溫,經矽藻土墊過濾,濾液經飽和的NaHCO3
稀釋後,以CH2
Cl2
萃取,合併有機層,予以乾燥(Na2SO4),過濾,濃縮,殘留物藉由FCC純化(溶解於MeOH/CH2
Cl2
中之2M NH3
),製得所要的產物(105毫克,33%);MS(ESI):就C17
H25
N3
O3
計算得的質量為319.2;m/z實際測得為320.5[M+H]+;1H NMR(CDCl3
):8.24(dd,J=2.39,0.6Hz,1H),7.67(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.76(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),5.61-5.56(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.95-3.87(m,2H),3.84-3.39(m,4H),2.79-2.68(m,1H),2.63-2.44(m,4H),2.33-2.21(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.05(d,J=6.5Hz,6H).
將此游離鹼溶解於CH2
Cl2
後,加入過量溶解於甲醇之1.25M HCl,真空下除去溶劑及過量的HCl,製得供生物試驗之HCl鹽。
使用類似於實例1中描述的方法製備實例2-9中之化合物,提供游離鹼型式之收量及分析數據。
收量:135毫克,40%;MS(ESI):就C18
H27
N3
O3
計算得的質量為333.2;m/z實際測得為334.5[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.18(s,1H),7.61(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),5.56-5.51(m,1H),3.99(dd,J=10.4,4.8Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.91-3.81(m,2H),3.72-3.67(m,2H),3.48-3.42(m,2H),2.95-2.79(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.66-2.54(m,3H),2.26-2.16(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.77-1.69(m,1H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.94(d,J=6.9Hz,3H).
收量:22毫克,6%;MS(ESI):就C18
H25
N3
O3
計算得的質量為331.19;m/z實際測得為332.5[M+H]+;1H NMR(CDC13):8.22(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),5.60-5.56(m,1H),4.04(dd,J=10.4,4.7Hz,1H),4.02-3.97(m,1H),3.95-3.86(m,2H),3.77-3.71(m,2H),3.56-3.48(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.88-2.77(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.97-1.77(m,3H),0.53-0.34(m,4H).
收量:132毫克,38%;MS(ESI):就C19
H27
N3
O3
計算得的質量為345.2;m/z實際測得為346.6[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.22(s,1H),7.65(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.75(dd,J=8.6,0.6Hz,1H),5.60-5.55(m,1H),4.03(dd,J=10.4,4.7Hz,1H),4.02-3.96(m,IH),3.94-3.86(m,2H),3.81-3.72(m,2H),3.57-3.49(m,2H),2.97-2.81(m,1H),2.66-2.58(m,IH),2.54-2.41(m,3H),2.30-2.22(m,1H),2.17-2.10(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.90-1.56(m,5H).
步驟A:5-溴-2-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-吡啶.
收量:3.5克,95%;MS(ESI):就C10
H12
NO2
計算得的質量為257.01;m/z實際測得為258.3,260.3[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.19(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),7.66(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.71(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),4.63(d,J=5.9Hz,2H),4.44(d,J=5.9Hz,2H),4.34(s,2H),1.42(s,3H).
步驟B.收量:11毫克,3%;MS(ESI):就C18
H27
N3
O3
計算得的質量為333.21;m/z實際測得為334.5[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.25(dd,J=2.4,0.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.82(dd,J=8.5,0.5Hz,1H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),4.45(d,J=5.9Hz,2H),4.41(s,2H),3.87-3.42(m,4H),2.77-2.71(m,1H),2.66-2.42(m,4H),1.43(s,3H),1.05(d,J=6.5Hz,6H).
收量:11毫克,3%;MS(ESI):就C19
H29
N3
O3
計算得的質量為347.2;m/z實際測得為348.5[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.24(s,1H),7.69(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),4.65(d,J=5.9Hz,2H),4.45(d,J=5.9Hz,2H),4.40(s,2H),3.81-3.71(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.03-2.77(m,2H),2.74-2.60(m,3H),1.96-1.87(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.43(s,3H),1.08-0.97(m,6H).
步驟A:5-溴-2-環戊基氧基-吡啶.
收量:1.69克,82%;MS(ESI):就C10
H12
BrNO計算得的質量為241.01;m/z實際測得為242.3,244.3[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.18(d,J=2.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),5.34-5.30(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.82-1.73(m,4H),1.67-1.58(m,2H).
步驟B.收量:114毫克,33%;MS(ESI):就C20
H29
N3
O2
計算得的質量為343.2;m/z實際測得為344.6[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.21(s,1H),7.60(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.65(dd,J=8.5,0.5Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),3.77-3.67(m,2H),3.56-3.47(m,2H),2.91-2.77(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.51-2.36(m,3H),2.06-1.87(m,5H),1.86-1.70(m,7H),1.69-1.53(m,4H).
步驟A:5-溴-2-環己基氧基-吡啶.
收量:1.73克,79%;MS(ESI):就C10
H14
BrNO計算得的質量為255.03:m/z實際測得為256.4,258.4[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),2.02-1.94(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.54-1.36(m,4H),1.34-1.24(m,1H).
步驟B.收量:100毫克,28%;MS(ESI):就C21
H31
N3
O2
計算得的質量為357.2;m/z實際測得為358.5[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.19(s,1H),7.61(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.67(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),5.06-4.99(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.57-3.47(m,2H),2.92-2.78(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.51-2.38(m,3H),2.07-1.89(m,5H),1.87-1.71(m,5H),1.70-1.35(m,7H),1.32-1.22(m,1H).
步驟A:5-溴-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶
收量:2.16克,98%;MS(ESI):就C10
H12
BrNO2
計算得的質量為257.01;m/z實際測得為258.1,260.1[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),5.20-5.14(m,1H),4.01-3.93(m,2H),3.60(ddd,J=11.9,9.2,3.0Hz,2H),2.08-2.01(m,2H),1.81-1.72(m,2H).
步驟B.收量:81毫克,22%. MS(ESI):就C20
H29
N3
O計算得的質量為359.22;m/z實際測得為360.6[M+H]+;1H NMR(CDCl3):8.21(s,1H),7.65(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),5.31-5.21(m,1H),4.02-3.94(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.61(ddd,J=11.9,9.1,2.9Hz,2H),3.57-3.49(m,2H),2.96-2.80(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.54-2.40(m,3H),2.11-1.91(m,5H),1.90-1.73(m,5H),1.67-1.50(m,2H).
步驟A:5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸.
在0℃下,對混合於乙腈(275毫升)之5-溴-吡啶甲酸(18.5克,91.6毫莫耳)及尿素過氧化氫複合物(18.2克,0.194莫耳)的混合物,加入三氟乙酸酐(26毫升,0.187莫耳),4.5小時後,在0℃下,對混合物加入Na2
S2
O3
水溶液,攪拌10分鐘,以CH2
Cl2
萃取(300毫升x 5),將合併的有機層濃縮,製得粗製品,將其懸浮於滾水內(500毫升),過濾,濾得的固體被分散於滾燙的MeOH(500毫升)內二次,製得黃色固體,水性及甲醇萃取物被合併,濃縮至乾,製得>100%的酸,為棕色固體,MS(ESI):就C6
H4
BrNO3
計算得的質量為216.94;m/z實際測得為218.1[M+H]+;1H NMR(d6-DMSO):17.70(s,1H),9.19(d,J=1.5Hz,1H),8.18-8.12(m,2H).
步驟B:(5-溴-1-氧代-吡啶-2-基)-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-甲酮
將5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸(10.0克,45.9毫莫耳)、1-羥基苯并三唑(HOBt;9.93克,73.4毫莫耳)、及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞醯胺(EDC;13.4克,70.3毫莫耳)混合於DMF(300毫升)後,攪拌5分鐘,再加入1-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷二鹽酸鹽(12.4克,58.4毫莫耳)及1,8-二氮雜雙環并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU;21.0毫升,0.140莫耳),22小時後,混合物以CH2Cl2稀釋並以1N NaOH及水洗滌,有機層被乾燥後,濃縮,殘留物藉由FCC純化,製得標題化合物(13.2克,85%);MS(ESI):就C14
H18
BrN3
O2
計算得的質量為339.06;m/z實際測得為340.2[M+H]+.
步驟C:3-溴-6-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-吡啶-2-甲腈.
將(5-溴-1-氧代-吡啶-2-基)-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-甲酮(13.1克,38.8毫莫耳)、TMSCN(26.0毫升,195毫莫耳)、及二甲基胺基甲酸氯(18.0毫升,195毫莫耳)之混合物,在50℃下加熱16小時,冷卻至室溫後,倒至含NaOH之冰水上,以CH2
Cl2
萃取(2x),合併有機層,乾燥,濃縮,製得粗製品,此粗製品藉由FCC純化,製得標題化合物(13.6克,76%);MS(ESI):就C15
H17
BrN4
O計算得的質量為348.06;m/z實際測得為349.6[M+H]+;1H NMR(d6-丙酮):8.42(d,J=8.4Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),3.70-3.68(m,2H),3.55-3.52(m,2H),2.93-2.91(m,1H),2.87-2.80(m,3H),1.96-1.87(m,2H),1.84-1.80(m,1H),0.46-0.44(m,1H),0.43-0.41(m,1H),0.37-0.35(m,1H),0.32-0.30(m,1H).
步驟D.將3-溴-6-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-吡啶-2-甲腈(0.600克,1.71毫莫耳)、3-羥基四氫呋喃(301毫克,3.41毫莫耳)、及無水Cs2
CO3
(1.67克,5.13毫莫耳)一起混合於DMSO(7毫升)後,以微波照射,在150℃下加熱35分鐘,經水稀釋並以Et2O萃取,合併有機層,乾燥(Na2
CO3
),濃縮,殘留物藉由FCC純化,製得標題化合物(280毫克,46%);MS(ESI):就C19
H24
N4
O3
計算得的質量為356.4;m/z實際測得為357.5[M+H]+;1H NMR(CDCl3):7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=8.9Hz,1H),5.08-5.04(m,1H),4.12-3.93(m,4H),3.77-3.72(m,2H),3.69-3.63(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.97-1.83(m,3H),0.51-0.35(m,4H).
實例11-12中的化合物係使用類似於實例10中描述的方法被製備。
收量:33毫克,5%;MS(ESI):就C20
H26
N4
O2
計算得的質量為354.4;m/z實際測得為355.5[M+H]+;1H NMR(CDCl3):7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),4.93-4.88(m,1H),3.78-3.73(m,2H),3.71-3.65(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.87-2.81(m,2H),1.99-1.84(m,9H),1.75-1.65(m,2H),0.51-0.36(m,4H).
收量:98毫克,15%;MS(ESI):就C21
H28
N4
O2
計算得的質量為368.4;m/z實際測得為369.6[M+H]+;1H NMR(CDCl3):7.88(d,J=8.9Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),3.75-3.70(m,2H),3.69-3.62(m,2H),2.96-2.90(m,2H),2.85-2.79(m,2H),1.97-1.78(m,7H),1.74-1.64(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.46-1.35(m,3H),0.49-0.33(m,4H).
實例13-39中的化合物可使用類似於前述的實例中描述的方法被製備。
對溶解於IPA(100毫升)之(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(6.17克,17.2毫莫耳)的溶液,加入無水的HCl(在IPA內之5-6M溶液,3.44毫升,17.2毫莫耳),再將混合物加溫至80℃,冷卻至60℃以促進沈澱,此時加入種晶,冷卻至室溫,過濾,以IPA(50毫升)洗滌,在50℃下乾燥,製得標題化合物,為一種白色結晶固體(5.29克,78%收量);1H-NMR:(400MHz,DMSO)δ,11.46(bs,1H),8.29(bs,1H),7.82(bd,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),5.22(m,1H),4.18-3.22(m,11H),3.10-2.90(m,2H),2.48-2.25(m,3H),2.25-1.97(m,5H),1.78-1.59(m,4H).就C20H30ClN3O3之分析得:C,60.67;H,7.64;N,10.61;C1,8.95;實際測得為:C,60.71;H,7.90;N,10.50;Cl,8.88.
化合物對穩固地被表現於SK-N-MC細胞的無性繁殖之人類H3受體的結合,係根據Barbier,A.J. et al.(Br. J.
Pharmacol. 2004,143(5),649-661)描述的方法進行。
將不含小腦之大鼠腦部(Zivic Laboratories Inc.,Pittsburgh,PA)均質於50mM Tris-HCl/5mM EDTA中,並在1,000rpm下離心5分鐘,移出上澄液並於15,000rpm下離心30分鐘,將丸粒再均質於50mM Tris/5mM EDTA(pH 7.4),膜層與0.8nM N-[3H]-α-甲基組織胺+/-受試化合物一起於25℃下培育60分鐘,經GF/C玻璃纖維過濾器(以0.3%的聚乙二胺預處理)快速過濾以收取產物,接著以緩衝液洗滌四遍,非專性的結合係指在100μM組織胺存在下之結果,抑制的濃度(達最大效果的50%抑制,IC50
)值,係藉由一種單位置曲線擬合程式(a single site curve-fitting program)(GraphPad,San Diego,CA)測定,並根據為0.8nM之N-[3H]-α-甲基組織胺解之解離常數(Kd
)被轉換成Ki
值。
環單磷酸腺苷(Cyclic AMP)堆積
產生能表現通訊結構(reporter construct)及人類或大鼠H3受體之SK-N-MC細胞之支系,pA2
值係根據Barbier et al.(2004)描述的方法取得。
上述分析中,受試驗的化合物之數據被出示於表1,其為所得結果之平均值(NT=未予試驗)。
Claims (21)
- 一種式(I)之化合物
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中R1 為異丙基、環丙基、環丁基、或環戊基。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中R1 為環丙基或環丁基。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中m為1。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中m為2。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中X為N。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中Y為N。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中Ra 為-OCHR3 R4 。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中R2 為-OCHR3 R4 且Ra 不為-OCHR3 R4 。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中R3 為-H且R4 為環丙基、環丁基、或3-甲基-氧雜環丁烷-3-基。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中R3 及R4 一起與彼等附接的碳形成環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、四氫硫吡喃基、吡咯啶基、硫雜環庚烷基、六氫吡啶基、或氮雜環庚烷基,其為無取代的或經甲基、乙基、異丙基、或乙醯基取代。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中-OCHR3 R4 為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基、環戊基氧基、環己基氧基、四氫-吡喃-4-基氧基、四氫-吡喃-3-基氧基、環丁基氧基、氧雜環庚烷-4-基氧基、氧雜環庚烷-3-基氧基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、四氫-噻吩-3-基氧基、四氫-硫吡喃-4-基氧基、1-甲基-吡咯啶-3-基氧基、1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基、硫雜環庚烷-3-基氧基、硫雜環庚烷-4-基氧基、1-甲基-六氫吡 啶-4-基氧基、1-乙醯基-六氫吡啶-4-基氧基、1-異丙基-氮雜環庚烷-4-基氧基、1-乙醯基-氮雜環庚烷-4-基氧基、1-乙基-氮雜環庚烷-3-基氧基、或1-乙醯基-氮雜環庚烷-3-基氧基。
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中-OCHR3 R4 為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基、環戊基氧基、環己基氧基、或四氫-吡喃-4-基氧基。
- 根據申請專利範圍第7項的化合物,其中-OCHR3 R4 為四氫-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基、環戊基氧基、環己基氧基、或四氫-吡喃-4-基氧基。
- 根據申請專利範圍第7項的化合物,其中-OCHR3 R4 為四氫-吡喃-4-基氧基且m為2。
- 一種選自包括下述所組成之群組的化合物:(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-(6-環戊基氧基-吡啶-3-基)-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-(6-環己基氧基-吡啶-3-基)-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基 氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;6-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-3-(四氫-呋喃-3-基氧基)-吡啶-2-甲腈;3-環戊基氧基-6-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-吡啶-2-甲腈;3-環己基氧基-6-(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-吡啶-2-甲腈;(4-異丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丙基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環戊基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-異丙基-六氫吡-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-六氫吡-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環戊基-六氫吡-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[5-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-2-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-2-基]-甲酮;(6-環丁氧基-吡啶-3-基)-(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷 -1-基)-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(氧雜環庚烷-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(氧雜環庚烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-噻吩-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-硫吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;1-{3-[5-(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-吡咯啶-1-基}-乙酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(硫雜環庚烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(硫雜環庚烷-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;1-{4-[5-(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-六氫吡啶-1-基}-乙酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(1-異丙基-氮雜環庚烷-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;1-{4-[5-(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-氮雜環庚烷-1-基}-乙酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(1-乙基-氮雜環 庚烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;1-{3-[5-(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-氮雜環庚烷-1-基}-乙酮;以及(4-環丙基-六氫吡-1-基)-[6-(四氫-吡喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮;(4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-[6-(四氫-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.HCl以及其藥學上可接受的鹽類。
- 一種用於治療受組織胺H3 受體活性介導的疾病、病症、或醫學病況之藥學組成物,包含:(a)一種有效量的式(I)化合物:
- 一種有效量的式(I)化合物之用途:
- 根據申請專利範圍第18項的用途,其中疾病、病症、或醫學病況係挑選自包括:認知病症、睡眠病症、精神病症、及其他病症所組成之群組。
- 根據申請專利範圍第18項的用途,其中疾病、病症、或醫學病況係挑選自包括下列所組成之群組:癡呆、阿耳滋海默氏症、認知功能障礙、輕度知能障礙、前癡呆、注意力不足過動症、注意力-缺陷症、學習及記憶病症、學習損傷、記憶損傷、與年齡有關的認知下降、及記憶力損失、失眠、紊亂的睡眠、帶有或不帶有猝倒症之猝睡症、猝倒、睡/醒生理恆定性病症、原發性嗜眠、白天過度嗜睡、睡眠節律病症、疲勞、昏睡、時差、快速動眼期睡眠(REM)行為病症、睡眠呼吸暫停、停經期前後生長激素的變化、巴金森氏症、多發性硬化症、憂鬱症、化療法、輪班工作排程、精神分裂症、雙極性情感疾病、躁鬱症、憂鬱症、強迫症、創傷後壓力症、動暈症、眩暈症、良性姿勢性眩暈症、耳鳴、癲癇、偏頭痛、神經性炎症、神經病變性疼痛、唐氏症、抽搐、進食失調、肥胖、物質濫用病症、動作障礙、腳不寧症候群、眼-相關的病症、黃斑部退化、以及色素性視網膜炎。
- 根據申請專利範圍第18項的用途,其中疾病、病症、 或醫學病況係挑選自包括下列所組成之群組:憂鬱症、紊亂的睡眠、疲勞、昏睡、認知損傷、記憶損傷、記憶損失、學習損傷、注意力-缺陷症、以及進食失調症。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98924607P | 2007-11-20 | 2007-11-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200936579A TW200936579A (en) | 2009-09-01 |
TWI491604B true TWI491604B (zh) | 2015-07-11 |
Family
ID=40297867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW097144606A TWI491604B (zh) | 2007-11-20 | 2008-11-19 | 作為組織胺h3受體調節劑之環烷基氧基-及雜環烷基氧基吡啶化合物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8883776B2 (zh) |
EP (1) | EP2222664B1 (zh) |
JP (1) | JP5498390B2 (zh) |
KR (1) | KR101546712B1 (zh) |
CN (2) | CN105712977B (zh) |
AR (2) | AR069387A1 (zh) |
AU (1) | AU2008326561B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0820481A2 (zh) |
CA (1) | CA2706328C (zh) |
CL (1) | CL2008003465A1 (zh) |
CO (1) | CO6210700A2 (zh) |
CR (1) | CR11529A (zh) |
EA (1) | EA018582B1 (zh) |
EC (1) | ECSP10010190A (zh) |
HK (1) | HK1147994A1 (zh) |
MX (1) | MX2010005488A (zh) |
MY (1) | MY158253A (zh) |
NI (1) | NI201000086A (zh) |
NZ (1) | NZ584998A (zh) |
TW (1) | TWI491604B (zh) |
UA (1) | UA103468C2 (zh) |
WO (1) | WO2009067401A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201004334B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0324159D0 (en) | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20090170869A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-07-02 | Desmond John Best | Piperazine derivative having affinity for the histamine h3 receptor |
US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
US8691804B2 (en) * | 2008-05-08 | 2014-04-08 | Evotec Ag | Azetidines and cyclobutanes as histamine H3 receptor antagonists |
MX349489B (es) * | 2009-03-18 | 2017-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proceso para la preparación de moduladores del receptor h3 de histamina. |
BR112012006330A2 (pt) * | 2009-09-21 | 2017-07-04 | Janssen Cilag S A | análogos de o-benzil nicotinamida como moduladores alostéricos positivos de mglur5 |
RS56667B1 (sr) | 2011-07-07 | 2018-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Kombinovane formulacije darunavira |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002322163A (ja) * | 2001-04-20 | 2002-11-08 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
WO2005040144A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-05-06 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US20070167435A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Schering Corporation | Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine H3 antagonists |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE817911C (de) | 1947-12-16 | 1951-10-22 | Chem Fab Tempelhof Preuss & Te | Verfahren zur Darstellung von in 6-Stellung basisch substituierten Pyridin-3-carbonsaeureamiden |
JPS4420347Y1 (zh) | 1966-05-31 | 1969-09-01 | ||
JPS4637595Y1 (zh) | 1967-02-18 | 1971-12-25 | ||
BE726551A (zh) | 1968-01-22 | 1969-06-16 | ||
ES436109A1 (es) | 1974-04-04 | 1977-01-01 | Christiaens Sa A | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de pi-ridina. |
EP0089153B1 (en) | 1982-03-17 | 1986-09-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
GB8311443D0 (en) | 1983-04-27 | 1983-06-02 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8320505D0 (en) | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8332091D0 (en) | 1983-12-01 | 1984-01-11 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
JPS61149119A (ja) | 1984-12-22 | 1986-07-07 | 旭光学工業株式会社 | 検眼用試験枠 |
US4792547A (en) | 1985-12-26 | 1988-12-20 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine-2-carboxamide derivatives useful in treating allergic disease |
JPH0637595B2 (ja) | 1986-08-06 | 1994-05-18 | 日本ペイント株式会社 | 陰極電着塗料組成物 |
GB9025828D0 (en) | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Shell Int Research | Herbicidal carboxamide derivatives |
JP3354271B2 (ja) | 1993-02-25 | 2002-12-09 | 三共株式会社 | ピリジルオキシアミド誘導体 |
ATE243204T1 (de) | 1995-08-24 | 2003-07-15 | Basf Ag | Isoxazole- und isothiazole-5-carboxamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide |
AU1173997A (en) | 1995-12-28 | 1997-07-28 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing pyridinecarboxamides or thiocarboxamides |
TNSN97092A1 (ar) | 1996-09-18 | 1999-12-31 | Agouron Pharma | مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة. |
US6967196B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamide compounds and uses thereof |
WO2000076984A2 (en) | 1999-05-21 | 2000-12-21 | Biovitrum Ab | Novel compounds, their use and preparation |
US6399607B1 (en) | 1999-07-02 | 2002-06-04 | Research Foundation-State University Of New York | Aminomethylene amide analogs of pyrazinamide with intracellular antimycobacterial activity against pyrazinamide-resistant mycobacteria combined with a rifamycin |
DE10023492A1 (de) | 2000-05-09 | 2001-11-22 | Schering Ag | Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
US6645990B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
JP2005505506A (ja) * | 2001-06-12 | 2005-02-24 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子 |
PL367205A1 (en) | 2001-06-15 | 2005-02-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. | Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative |
WO2003004480A2 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
WO2003037891A1 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
EA007578B1 (ru) | 2001-11-01 | 2006-12-29 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные амидов в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета |
WO2003066604A2 (en) | 2002-02-05 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
GB0206219D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Ferring Bv | Non-Peptide GnRH antagonists |
JP2006512280A (ja) | 2002-03-27 | 2006-04-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
US20040014744A1 (en) | 2002-04-05 | 2004-01-22 | Fortuna Haviv | Substituted pyridines having antiangiogenic activity |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1388535A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
US20040110802A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-06-10 | Atli Thorarensen | Antibacterial benzoic acid derivatives |
GB0224084D0 (en) | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2004037800A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Glaxo Group Limited | Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands |
RS51681B (sr) | 2002-10-23 | 2011-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinil i diazapanil benzamidi i benztioamidi |
US7332508B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
JP4735261B2 (ja) | 2003-06-27 | 2011-07-27 | Msd株式会社 | ヘテロアリールオキシ含窒素飽和ヘテロ環誘導体 |
KR20060054392A (ko) | 2003-07-29 | 2006-05-22 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 피리다지닐-피페라진 및 히스타민 h3 수용체 리간드로서그들의 사용 |
WO2005023247A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
WO2005096734A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3 receptor modulators |
US7423147B2 (en) * | 2004-03-31 | 2008-09-09 | Janssen Pharmaceutical, N.V. | Pyridine compounds as histamine H3 modulators |
GB0514812D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7687499B2 (en) * | 2005-09-16 | 2010-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor |
CA2634847A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists |
WO2007108936A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-27 | Wyeth | N-substituted-azacyclylamines as histamine-3 antagonists |
WO2007143422A2 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
CA2656072A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor |
US20090131417A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-21 | Letavic Michael A | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
-
2008
- 2008-11-17 CA CA2706328A patent/CA2706328C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-17 WO PCT/US2008/083764 patent/WO2009067401A1/en active Application Filing
- 2008-11-17 BR BRPI0820481-0A patent/BRPI0820481A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-11-17 CN CN201610094782.9A patent/CN105712977B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-17 UA UAA201007603A patent/UA103468C2/ru unknown
- 2008-11-17 EP EP08852442.6A patent/EP2222664B1/en not_active Not-in-force
- 2008-11-17 US US12/272,268 patent/US8883776B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-17 KR KR1020107013252A patent/KR101546712B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-17 NZ NZ584998A patent/NZ584998A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-11-17 EA EA201070637A patent/EA018582B1/ru unknown
- 2008-11-17 MX MX2010005488A patent/MX2010005488A/es active IP Right Grant
- 2008-11-17 MY MYPI2010002288A patent/MY158253A/en unknown
- 2008-11-17 CN CN200880117055A patent/CN101868454A/zh active Pending
- 2008-11-17 JP JP2010535014A patent/JP5498390B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-17 AU AU2008326561A patent/AU2008326561B2/en not_active Ceased
- 2008-11-19 TW TW097144606A patent/TWI491604B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-11-20 AR ARP080105055A patent/AR069387A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-20 CL CL2008003465A patent/CL2008003465A1/es unknown
-
2010
- 2010-05-18 NI NI201000086A patent/NI201000086A/es unknown
- 2010-05-19 EC EC2010010190A patent/ECSP10010190A/es unknown
- 2010-05-20 CO CO10060285A patent/CO6210700A2/es active IP Right Grant
- 2010-06-18 ZA ZA2010/04334A patent/ZA201004334B/en unknown
- 2010-06-21 CR CR11529A patent/CR11529A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-28 HK HK11101993.2A patent/HK1147994A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-02-14 AR ARP180100346A patent/AR110977A2/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002322163A (ja) * | 2001-04-20 | 2002-11-08 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
WO2005040144A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-05-06 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US20070167435A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Schering Corporation | Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine H3 antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090131415A1 (en) | 2009-05-21 |
ECSP10010190A (es) | 2010-06-29 |
CA2706328C (en) | 2016-04-19 |
AU2008326561A1 (en) | 2009-05-28 |
AU2008326561B2 (en) | 2013-12-05 |
ZA201004334B (en) | 2011-10-26 |
CN101868454A (zh) | 2010-10-20 |
AR110977A2 (es) | 2019-05-22 |
HK1147994A1 (zh) | 2011-08-26 |
KR20100098636A (ko) | 2010-09-08 |
AR069387A1 (es) | 2010-01-20 |
MX2010005488A (es) | 2010-06-01 |
EP2222664B1 (en) | 2014-10-29 |
CA2706328A1 (en) | 2009-05-28 |
CO6210700A2 (es) | 2010-10-20 |
BRPI0820481A2 (pt) | 2015-06-16 |
CR11529A (es) | 2012-10-25 |
KR101546712B1 (ko) | 2015-08-24 |
US8883776B2 (en) | 2014-11-11 |
TW200936579A (en) | 2009-09-01 |
UA103468C2 (ru) | 2013-10-25 |
JP5498390B2 (ja) | 2014-05-21 |
CL2008003465A1 (es) | 2009-03-06 |
MY158253A (en) | 2016-09-30 |
JP2011503233A (ja) | 2011-01-27 |
EP2222664A1 (en) | 2010-09-01 |
WO2009067401A1 (en) | 2009-05-28 |
EA201070637A1 (ru) | 2010-12-30 |
CN105712977B (zh) | 2021-06-29 |
EA018582B1 (ru) | 2013-09-30 |
NI201000086A (es) | 2011-03-17 |
CN105712977A (zh) | 2016-06-29 |
NZ584998A (en) | 2012-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI491604B (zh) | 作為組織胺h3受體調節劑之環烷基氧基-及雜環烷基氧基吡啶化合物 | |
KR101372941B1 (ko) | 히스타민 h3 수용체 조절제로서의 치환된 피리딜 아미드 화합물 | |
US20090131417A1 (en) | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
JP2012521396A (ja) | ニコチンアミド誘導体、この調製および抗癌薬としてのこの治療的使用 | |
JP2009542706A (ja) | ヒスタミンh3受容体の置換ベンズアミドモジュレーター | |
WO2008109333A1 (en) | Indole and benzothiophene compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
JP5642149B2 (ja) | ヒスタミンh3受容体モジュレーターの調製プロセス | |
TWI786742B (zh) | 吡啶酮類化合物及其製備方法和應用 | |
US20090131416A1 (en) | Substituted pyrazinyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
AU2015221574A1 (en) | Process for the preparation of histamine H3 receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |