KR20040048920A - 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민 - Google Patents

글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민 Download PDF

Info

Publication number
KR20040048920A
KR20040048920A KR10-2004-7004828A KR20047004828A KR20040048920A KR 20040048920 A KR20040048920 A KR 20040048920A KR 20047004828 A KR20047004828 A KR 20047004828A KR 20040048920 A KR20040048920 A KR 20040048920A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
bicyclic
tricyclic
monocyclic
heterocycle
Prior art date
Application number
KR10-2004-7004828A
Other languages
English (en)
Inventor
프레인에디얀에드가르드
부이즌스터스피터야코부스요하네스안토니우스
빌렘스마르크
엠브레흐츠베르너콘스탄트요한
러브크리스토퍼존
얀센파울아드리안얀
레비파울루스요아네스
히레스얀
드종에마르크레네
코이만스루시엔마리아헨리쿠스
빈커스헨드리크마아르텐
반아켄코엔조안알퐁스
디엘스가스톤스타니스라스마르셀라
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20040048920A publication Critical patent/KR20040048920A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태; 그의 용도, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
환 A는 6-원 헤테로사이클이고; R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; 임의로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고; X는 직접 결합 또는 링커 원자 또는 그룹이고; Z는 직접 결합 또는 링커 원자 또는 그룹이고; R2는 각각 임의로 치환될 수 있는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 카보사이클 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소; 하이드록시; 할로; 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알케닐 또는 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, 카복실, 시아노;니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R22-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O) H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고; R0는 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이다.

Description

글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ＧＳＫ 저해제)로서의 헤테로아릴 아민{Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors(GSK inhibitors)}
WO 01/72745에는 증식성 질환 치료에 유용한 2-치환된 4-헤테로아릴-피리미딘이 기술되어 있다.
WO 98/41512는 단백질 키나제 저해제로서 유용한 치환된 2-아닐리노피리미딘에 관한 것이다.
WO 95/09851에는 종양 질환 치료에 유용한 피리미딘아민 유도체가 기술되어 있다.
WO 01/12621에는 c-JUN-N-말단 키나제 및 다른 단백질 키나제의 저해제가 기술되어 있다.
WO 01/60816에는 키나제 저해제로서 유용한 피리미딘 유도체가 기술되어 있다.
WO 97/19065에는 p56Iek, p59fyn, ZAP-70 및 단백질 키나제 C 저해제로서 유용한 치환된 2-아닐리노피리미딘이 기술되어 있다.
WO 91/18887에는 위산 분비 저해제로서의 디아미노피리미딘 화합물이 기술되어 있다.
WO 99/50250은 HIV 저해 아미노피리미딘 유도체가 기술되어 있다.
US 5,516, 775는 단백질 키나제 C 저해제로서의 2-아닐리노피리미딘의 용도에 관한 것이다.
WO 95/09853에는 종양 질환 치료용 N-페닐-2-피리미딘아민 유도체가 기술되어 있다.
WO 98/18782는 선택성 티로신 키나제 저해제로서의 2-피리미딘아민 유도체에 관한 것이다.
EP 0,337, 943에는 제초제의 식물 성장 조절 활성을 갖는 N-페닐-N-피리미딘-2-일 유도체가 기술되어 있다.
EP 0,164, 204는 면역 반응을 증강시키는 2-아미노피리미딘에 관한 것이다.
EP 0,233, 461은 항-천식 활성을 갖는 4,5, 6-치환된 2-피리미딘 아민에 관한 것이다.
WO 00/62778에는 사이클릭 단백질 티로신 키나제 저해제가 기술되어 있다.
US 5,521, 184에는 종양 질환 치료용 피리미딘 유도체가 기술되어 있다.
본 발명은 구조, 약물학적 활성, 효능 또는 특이성면에서 선행의 것과 차별화되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 유도체 그룹, 약제로서의 용도, 글리코겐 신타아제 키나제 3을 통해 매개되는 질환의 치료용 약제 생산을 위한 용도; 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
X는 -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6알킬; -C(=O)-O-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-(C=O)-; -C(=O)-C1-6알킬-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-, -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1-; -C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -O-C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-O-C(=O)-NR1-;-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-; -C1-6알킬-O-; -NR1-C1-6알킬-; -C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬-; -C2-6알케닐-; -C2-6알키닐-; -O-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-O-; -NR1-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-O-; -NR1-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C1-6알킬-O-; -O-C2-6알케닐-O-; -O-C2-6알키닐-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; S-(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6알킬-; -C1-6알킬-S-; -S-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-S-; -S-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-S-; -O-C1-6알킬-S(=(O)2-또는 직접 결합이고;
Z는 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, C2-6알킨디일; -0-; -0-C1-6알킬; -S-; -C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-; -C(=OS)-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -NR1-; -NR1-C1-6알킬-; -NR1-C(=O)-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1C(=O)-O-; -NR1-C(=S)-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -NR1-(C=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1이고;
R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, R20이고(여기에서, R2를 나타내는 각 그룹은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
R3은 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; 시아노, 하이드록시 또는 -C(=O)R7로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐; C2-6알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O) H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고;
R4는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
R5또는 R6은 각각 독립적으로 수소, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11,-Y1-NR9-Y1-R8, -Y1-NR9R10이거나;
R5및 R6은 그들이 결합하는 질소와 함께 3 내지 8 원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 4 내지 8원의 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있고;
R7은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
R8은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R8을 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R9, R10및 R11각각은 독립적으로 수소 또는 R8이거나,
R9, R10및 R11중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-O-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16NS(=O)2-; R17R18N-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-; 옥소이거나,
R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 3 내지 8 원 카보-또는 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 카보-또는 헤테로사이클을 형성할 수 있거나,
R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 -O-(CH2)r-O-로서 그들이 결합하는 원자와 함께 4 내지 8원의 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 모노사이클릭 카보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R15는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R15를 나타내는 각 치환체는 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있다);
R16, R17, R18및 R19각각은 독립적으로 수소 또는 R15이거나,
R17및 R18, 또는 R15및 R19는 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R16과 함께 R17및 R18은 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R20은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
R21은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, R21을 나타내는 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
Y1a는 -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
Y1또는 Y2는 각각 독립적으로 직접 결합, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
Y3또는 Y4는 각각 독립적으로 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디일 또는 C2-6알킨디일이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
r은 1 내지 5이고;
s는 1 내지 3이고;
아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이고;
단,
이
를 나타내는 경우,
-R1이 수소 또는 메틸이고, s는 2이며, R3은 메톡시이고, -X-R2는 메톡시일 때, Z는 직접 결합 또는 NH이외의 것이고;
-R1이 수소 또는 메틸이고, s는 1이며, R3은 3-클로로 또는 4-메톡시이고, -X-R2는 수소일 때, Z-R4는 3-피리딜, 4-피리딜 또는 4-피리딜 N-옥사이드이외의 것이고;
-R1이 수소일 때, Z-R4는
이외의 것이고;
-R1이 수소이고, Z-R4는 3-피리딜 또는 치환된 4-피리딜일 때, R3및 -X-R2는 수소이외의 것이고;
단,
가
을 나타내는 경우,
-R4는 임의로 메틸로 치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 1-메틸-피리디늄, 임의로 하나 또는 두개의 메틸 그룹으로 치환된 티에닐, 임의로 하나 또는 두개의 메틸 그룹으로 치환된 푸라닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 임의로 메틸로 치환된 피롤릴, 피리미디닐, 페노티아지닐이외의 것이고;
단, 하기 화합물은
은 제외한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식(I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
X는 -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6알킬; -C(=O)-O-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-(C=O)-; -C(=O)-C1-6알킬-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-, -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1-; -C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -O-C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-O-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-; -C1-6알킬-O-; -NR1-C1-6알킬-; -C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬-; -C2-6알케닐-; -C2-6알키닐-; -O-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-O-; -NR1-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-O-; -NR1-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C1-6알킬-O-; -O-C2-6알케닐-O-; -O-C2-6알키닐-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; S-(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6알킬-; -C1-6알킬-S-; -S-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-S-; -S-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-S-; -O-C1-6알킬-S(=(O)2-또는 직접 결합이고;
Z는 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, C2-6알킨디일; -0-; -0-C1-6알킬; -S-; -C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-; -C(=OS)-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -NR1-; -NR1-C1-6알킬-; -NR1-C(=O)-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1C(=O)-O-; -NR1-C(=S)-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -NR1-(C=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1이고;
R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, R20이고(여기에서, R2를 나타내는 각 그룹은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
R3은 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; 시아노, 하이드록시 또는 -C(=O)R7로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐; C2-6알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O) H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고;
R4는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
R5또는 R6은 각각 독립적으로 수소, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11,-Y1-NR9-Y1-R8, -Y1-NR9R10이거나;
R5및 R6은 그들이 결합하는 질소와 함께 3 내지 8 원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 4 내지 8원의 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있고;
R7은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
R8은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R8을 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R9, R10및 R11각각은 독립적으로 수소 또는 R8이거나,
R9, R10및 R11중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-O-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-;R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16NS(=O)2-; R17R18N-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-; 옥소이거나,
R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 3 내지 8 원 카보-또는 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 카보-또는 헤테로사이클을 형성할 수 있거나,
R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 -O-(CH2)r-O-로서 그들이 결합하는 원자와 함께 4 내지 8원의 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 모노사이클릭 카보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R15는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R15를 나타내는 각 치환체는 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있다);
R16, R17, R18및 R19각각은 독립적으로 수소 또는 R15이거나,
R17및 R18, 또는 R15및 R19는 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R16과 함께 R17및 R18은 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R20은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
R21은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, R21을 나타내는 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
Y1a는 -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
Y1또는 Y2는 각각 독립적으로 직접 결합, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
Y3또는 Y4는 각각 독립적으로 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디일 또는 C2-6알킨디일이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
r은 1 내지 5이고;
s는 1 내지 3이고;
아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이다.
상기 또는 이하에서 사용되는 바, 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-3알킬은 1내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-4는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1-3알킬에 정의된 그룹 및 부틸을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1-4알킬에 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1-6알킬에 정의된 그룹 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-6알칸디일은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에탄-디일 또는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로판디일 또는 1,3-프로필리덴, 1,4-부탄디일 또는 1,4-부틸리덴 등을 정의하고; C2-6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 정의하고; C2-10알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C2-6알케닐에 정의된 그룹 및 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 정의하고; C2-6알켄디일은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에텐디일, 프로펜디일, 부텐디일, 펜텐디일, 헥센디일 등을 정의하고; C2-6알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼 , 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 정의하고; C2-10알키닐은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼 , 예를 들면, C2-6알키닐에 정의된 그룹 및 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 정의하고; C2-6알칸디일은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 라디칼 , 예를 들면, 에틴디일, 프로핀디일, 부틴디일, 펜틴디일, 헥신디일 등을 정의하고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의포화된 카보사이클은 탄소 원자만으로 구성되고 단일 결합만을 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의부분적으로 포화된 카보사이클은 탄소 원자만으로 구성되고 적어도 하나의 이중 결합(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다)을 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클은 탄소 원자만으로 구성된 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 방향족 환 시스템을 나타내고;용어 방향족은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고 6, 10, 14 등의 π-전자와 함께 4n'+ 2 전자(휘켈이 법칙, n'은 1, 2, 3 등이다)의 사이클릭하게 결합 시스템을 언급하고; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클은 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성되고 단일 결합만을 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 부분적으로 포화된 헤테로사이클은 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성되고 적어도 하나의 이중 결합(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다)을 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클은 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성되고 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 방향족 환 시스템을 나타낸다.
포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클의 특정 일례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[4,2,0]옥타닐, 사이클로노나닐, 사이클로데카닐, 데카하이드로나프탈레닐, 테트라데카하이드로안트라세닐이다.
부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클의 특정 일례는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 바이사이클로[4,2,0]옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 옥타하이드로옥타하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1,2, 3,4, 4a,9,9a,10-옥타하이드로-안트라세닐이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클의 특정 일례는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐이다.
포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클의 특정 일례는 테트라하이드로푸란일, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로옥사졸릴, 이소티아졸리디닐, 이속자졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 트리아졸리디닐, 티아디아졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피라지닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로인돌일이다.
부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클의 특정 일례는 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 2, 3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐, 인돌리닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클의 특정 일례는 아제틸, 옥세틸리데닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라닐, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌일, 이소인돌일, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸일, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈아지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 나프트리디닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 피롤로피리딜, 티에노피리딜, 푸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 피롤로피라지닐, 티에노피라지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이미다조피라지닐, 피롤로피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리다지닐, 이소티아졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이미다조피리다지닐, 옥사디아졸로피리딜, 티아디아졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 옥사디아졸로피라지닐, 티아디아졸로피라지닐, 트리아졸로피라지닐, 옥사디아졸로피리미디닐, 티아디아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 옥사디아졸로피리다지닐, 티아디아졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸일, 이속사졸로트리아지닐, 이소티아졸로-트리아지닐, 피라졸로트리아지닐, 옥사졸로트리아지닐, 티아졸로트리아지닐, 이미다조트리아지닐, 옥사디아졸로트리아지닐, 티아디아졸로트리아지닐, 트리아졸로트리아지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐이다.
5-원 방향족 헤테로사이클의 특정 일례는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴이다.
상기 사용된 바와 같이, 용어(=O)는 탄소원자에 부착될 때, 카보닐 부위를 형성하고, 황 원자에 부착될 때 설폭사이드 부위를 형성하고 상기 용어의 두 개가 황 원자에 부착될 때, 설포닐 부위를 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다. 상기 및 이하에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로메틸은 모노-또는 폴리할로치환된 메틸, 특히, 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 정의되고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로C1-6알킬은 모노-또는 폴리할로치환된 C1-6알킬, 예로서, 할로메틸에서 정의된 그룹, 1,1-디플루오로-에틸 등을 정의한다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로메틸 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의내에서 알킬 그룹에 결합될 때, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 R2, R5, R6, W 또는 R15에 대한 정의에서 용어 헤테로사이클은 헤테로사이클의 모든 가능한 형태의 이성체 형태를 포함하고, 예를 들면 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함한다.
상기 언급한 카보사이클은 달리 언급하지 않는 한, 적절한 어느 환 탄소를 통해 화학식(I) 또는 (I')의 나머지 분자에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 부분적으로 포화된 바이사이클릭 카보사이클이 1,2, 3,4-테트라하이드로나프탈레닐인 경우, 1,2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 1, 2,3, 4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 등일 수 있다.
상기 언급한 헤테로사이클은 달리 언급하지 않는 한, 적절한 어느 환 탄소를 통해 화학식(I) 또는 (I')의 나머지 분자에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클이 이미다졸일인 경우, 1-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일 등일 수 있다.
어느 구성에서 변수(예: R5, R6등)가 1회 이상 형성될 경우, 각 정의는 독립적이다.
환 시스템으로 그려진 선은 결합이 어느 적절한 환 원자에 연결될 수 있음을 언급한다.
치료적 사용을 위해, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 아니든 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 또는 이하 언급되는 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 부가염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를 이러한 적절한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 유리 염기 형태로 통상 처리하여 수득할 수 있다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 그들의 치료학적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예로서, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누실리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신등과의 염을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트등이다.
상기에서 사용된 바 용어 "4급 아민"은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이 화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제, 예를 들어 임의로치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택되는 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물 일부 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 있고, 입체화학적 이성체 형태로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
상기 또는 이하 사용된 바 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급아민, 또는 생리학적으로 기능적 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 실질적으로 유리된 즉, 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 화학식(I) 또는 (I') 및 그의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 개개 이성체 형태의 각각을 함유한다. 특히, 입체중심은 R-또는 S-배위로 존재할 수 있고; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화된 라디칼상의 치환체는 시스-또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 E 또는 Z-입체 화학을 가질 수 있다. 화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 입체화학적 이성체 형태가 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 자명하다.
본 화합물은 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I) 또는 (I')의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 일부는 또한 타우토머 형태(예: 케토-에놀 타우토머)로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "화학식(I)의 화합물" 또는 "화학식(I) 또는 (I')의 화합물"은 그의 N-옥사이드 형태, 그의 염, 그의 4급 아민 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 특히 관심의 대상이 되는 것은 입체화학적으로 순수한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
특정 화합물은 화합물의 분자량이 최대 1000 u, 특히 최대 800 u, 더욱 특히, 최대 700 u(u는 단일화된 질량 유니트를 나타내고 1.66x10-27kg인 상기 정의된 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
특정 화합물은
단, R3이 수소일 때, X는 -C(=O)-NR1-또는 -C(=S)-NR1-이외의 것이고;
단, X가 직접 결합이고 R2가 수소일 때, R3이 R7-C(=O)-(여기에서, R7은 아미노 또는 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노이다)이외의 것이고;
단, X가 직접 결합이고 R2가 수소일 때, R21이 헤테로사이클이외의 것이고;
단, R3이 수소일 때, R2는 헤테로사이클이외의 것인 상기 기술된 바와 같은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
특정 관심의 대상이 되는 화합물은
환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
X는 -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6알킬; -C(=O)-O-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-(C=O)-; -C(=O)-C1-6알킬-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-, -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1-; -C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -O-C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-O-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-; -C1-6알킬-O-; -NR1-C1-6알킬-; -C1-6알킬-NR1-;-NR1-C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬-; -C2-6알케닐-; -C2-6알키닐-; -O-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-O-; -NR1-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-O-; -NR1-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C1-6알킬-O-; -O-C2-6알케닐-O-; -O-C2-6알키닐-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; S-(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6알킬-; -C1-6알킬-S-; -S-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-S-; -S-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-S-; -O-C1-6알킬-S(=(O)2-또는 직접 결합이고;
Z는 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, C2-6알킨디일; -0-; -0-C1-6알킬; -S-; -C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-; -C(=OS)-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -NR1-; -NR1-C1-6알킬-; -NR1-C(=O)-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1C(=O)-O-; -NR1-C(=S)-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -NR1-(C=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1이고;
R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, R20이고(여기에서, R2를 나타내는 각 그룹은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
R3은 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; 시아노, 하이드록시 또는 -C(=O)R7로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐; C2-6알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 카복실; 시아노;니트로; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O) H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고;
R4는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
R5또는 R6은 각각 독립적으로 수소, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11,-Y1-NR9-Y1-R8, -Y1-NR9R10이고;
R7은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
R8은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R8을 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R9, R10및 R11각각은 독립적으로 수소 또는 R8이고,
R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-O-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16NS(=O)2-; R17R18N-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-; 옥소이고;
R15는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R15를 나타내는 각 치환체는 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R16, R17, R18및 R19각각은 독립적으로 수소 또는 R15이고;
R20은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
R21은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, R21을 나타내는 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
Y1a는 -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
Y1또는 Y2는 각각 독립적으로 직접 결합, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
Y3또는 Y4는 각각 독립적으로 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디일 또는 C2-6알킨디일이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
r은 1 내지 5이고;
s는 1 내지 3이고;
아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노,니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이고;
단,
이
를 나타내는 경우,
-R1이 수소 또는 메틸이고, s는 2이며, R3은 메톡시이고, -X-R2는 메톡시일 때, Z는 직접 결합 또는 NH이외의 것이고;
-R1이 수소 또는 메틸이고, s는 1이며, R3은 3-클로로 또는 4-메톡시이고, -X-R2는 수소일 때, Z-R4는 3-피리딜, 4-피리딜 또는 4-피리딜 N-옥사이드이외의 것이고;
-R1이 수소일 때, Z-R4는
이외의 것이고;
-R1이 수소이고, Z-R4는 3-피리딜 또는 치환된 4-피리딜일 때, R3및 -X-R2는 수소이외의 것이고;
단,
가
을 나타내는 경우,
-R4는 임의로 메틸로 치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 1-메틸-피리디늄, 임의로 하나 또는 두개의 메틸 그룹으로 치환된 티에닐, 임의로 하나 또는 두개의 메틸 그룹으로 치환된 푸라닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 임의로 메틸로 치환된 피롤릴, 피리미디닐, 페노티아지닐이외의 것이고;
단, 하기 화합물은
은 제외된 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체학적 이성체 형태이다.
추가의 관심의 대상이 되는 화합물은
환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐이고;
R1은 수소이고;
X는 직접 결합, -O-또는 -O-C1-6알킬이고;
Z는 직접 결합, -NR1-, -NR1-C1-6알킬-또는 -C(=O)-이고;
R2는 수소 또는 R20이고;
R3은 수소, 할로, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬 또는 시아노이고;
R4는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 R15, R15-0-, R15-C(=O)-또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
R15는 C1-6알킬, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
R20은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
s는 1 내지 3이고;
단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이고;
단,
이
를 나타내는 경우,
-s는 1이고, R3은 3-클로로이고, -X-R2는 수소일 때, Z-R4는 3-피리딜, 4-피리딜 또는 4-피리딜 N-옥사이드이외의 것이고;
-Z-R4는
이외의 것이고;
-Z-R4는 3-피리딜 또는 치환된 4-피리딜일 때, R3및 -X-R2는 수소이외의 것이고;
단,
가
을 나타내는 경우,
-R4는 임의로 메틸로 치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 1-메틸-피리디늄, 임의로 하나 또는 두개의 메틸 그룹으로 치환된 티에닐, 임의로 하나 또는 두개의 메틸 그룹으로 치환된 푸라닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 임의로 메틸로 치환된 피롤릴, 피리미디닐, 페노티아지닐이외의 것화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체학적 이성체 형태이다.
또한, 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(a), (b), (c),(d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m)의 화합물을 제외한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다:
(a)
(상기 식에서,
X는 O이고; R2는 C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-10알키닐이고(여기에서, R2를 나타내는 그룹은 임의로 치환될 수 있다); R3a는 C1-6알킬옥시이고; R3b는 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 임의로 치환된 C2-10알키닐, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬) 아미노, C1-6알킬-C(=O)-NH-, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 폴리할로C1-6알킬티오, 아릴옥시이고; R1은 수소 또는 C1-6알킬이고; Z-R4는 상기 정의된 바와 같다);
b)
(상기 식에서,
Z는 C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, -C(=O)- 또는 -C(=S)-이고; 환 A는 상기 정의된 바와 같고; R4는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, R4를 나타내는 그룹은 임의로 치환될 수 있다); R1은 수소; 아릴; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고; X는 직접 결합 또는 C1-6알킬이고; R2, R3및 s는 상기 정의된 바와 같다);
c)
(상기 식에서,
X는 직접 결합, -O-, -S-, -C(=O)-NH-,-C(=O)-O-이고; R2는 수소, CF3, C1-4알킬이고; R3은 수소, 하이드록시, 할로, CF3, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, 시아노, 아미노, 아미노카보닐, 카복실, C1-4알킬카보닐이고; R1은 수소 또는 C1-4알킬이고; R4, R3및 s는 상기 정의된 바와 같다);
d)
(상기 식에서,
R4-Z는 인돌릴-C1-10알킬이거나 Z는 직접 결합, -C1-6알킬-,-NR1-,-NH-NH-,-N=N-,-O-,-(C=O)-,-CHOH-,-S-,-S(=O)-,-S(=O)2-,-O-C1-4알킬-,-NR1-C1-4알킬-,-S-C1-4알킬-이고 R4는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐(R4를 나타내는 그룹은 임의로 치환될 수 있다); R1은 수소, 아릴, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐이고; X-R2는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 시아노C1-6알킬이고; R3a는 할로, C1-6알킬, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시 또는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고; R3b는 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시이고; s는 0,1 또는 2이다);
e)
(상기 식에서, R4는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2, 5-디메틸-3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 2-페노티아지닐, 4-피라지닐, 2-벤조푸릴, N-옥시도-2-피리딜, N-옥시도-3-피리딜, N-옥시도-4-피리딜, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 4-퀴놀리닐, 1-메틸-피리디늄-4-일리오다이드이고; R1은 수소 또는 C1-3알킬이고; X-R2, R3및 s는 상기 정의된 바와 같다);
f)
(상기 식에서,
R4는 N-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 4-페닐-피페라진-1-일(여기에서, 페닐은 임의로 C1-3알킬 또는 C1-3알킬옥시 또는 할로 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있다), 1H-이미다졸-1-일C1-3알킬, 1H-이미다졸-1-일C1-3알킬옥시, 1H-이미다졸-1-일C1-3알킬티오, 포르폴리닐C1-3알킬, 포르폴리닐C1-3알킬옥시, 포르폴리닐C1-3알킬티오이고; X는 직접 결합이고; R2는 수소, C1-3알킬, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2, 5-디메틸-3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 2-페노티아지닐, 4-피라지닐, 2-벤조푸릴, N-옥시도-2-피리딜, N-옥시도-3-피리딜, N-옥시도-4-피리딜, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 4-퀴놀리닐,1-메틸-피리디늄-4-일리오다이드; R3이 수소, C1-3알킬, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2, 5-디메틸-3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 2-페노티아지닐, 4-피라지닐, 2-벤조푸릴, N-옥시도-2-피리딜, N-옥시도-3-피리딜, N-옥시도-4-피리딜, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 4-퀴놀리닐, 1-메틸-피리디늄-4-일리오다이드이고; s는 상기 정의된 바와 같다);
g)
(상기 식에서,
R4는 3 내지 7개의 원자로 구성된 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클 로 임의로 치환된 피리딜익, X, R2, R3및 s는 상기 정의된 바와 같다);
h)
(상기 식에서,
R4는 3번 위치에서 치환된 4-피리딜이고; R3a는 수소, 할로, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이고; R3b는 R3a에 대하여 정의된 것과 같다);
i)
(상기 식에서,
R4는 3번 위치에서 치환된 4-피리딜이고; R3a는 수소, 할로, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬이고; X-R2는 상기 정의된 바와 같다);
j)
(상기 식에서,
R3a는 할로, 시아노, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, C1-4알킬티오, C1-4알킬-S(=O)-, C1-4알킬-S(=O)2-, C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노카보닐, 폴리할로C1-4알킬티오이고; R3b는 수소, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐이고; R3c는 수소, 할로 또는 C1-4알킬이고; R4는 2-푸라닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐이다);
k)
(상기 식에서,
R4는 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 이미다졸릴이고(각각의 환은 할로, 시아노, 아미노카보닐,-C(=O)-O-R4',-C(=O)-R4',-S(=0)2-NR4'R4", NR4'R4"-O-R4'또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-6알킬(여기에서, R4'및 R4"각각은 독립적으로 수소 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타낸다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다)이고; R1, R3및 s는 상기 정의된 바와 같다);
l)
(상기 식에서,
R4는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 6-메틸-3-피리딜, 2-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 2, 5-디메틸-3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 2-페노-티아지닐, 2-피라지닐, 2-벤조푸라닐, 2-피리딜-N-옥사이드, 3-피리딜-N-옥사이드, 4-피리딜-N-옥사이드, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-피롤-2-일, 4-퀴놀리닐, 4-피리딜 메틸 요오다이드, 디메틸아미노페닐이고; R1은 수소 또는 C1-3알킬이고; s는 1 내지 3이고; X, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같다);
m)
(상기 식에서,
R4는 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 임의로 C1-6알킬로 치환된 피리딜, 임의로 C1-6알킬로 치환된 피리딜 N-옥사이드이고; X는 -O-,-NR1-C(=O)-O-, -NR1-C(=O)-,-NR1-C(=S)-, -NR1-C(=O)-NR1-, -NR1-C(=S)-NR1- 또는 직접 결합이고; R2는 플루오로-치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 나트필, 임의로 치환된 페닐C1-6알킬, 3 내지 10개 원자로 구성된 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 3 내지 10개 원자로 구성된 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 3 내지 10개 원자로 구성된 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클 또는 3 내지 10개 원자로 구성된 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클로 치환된 C1-6알킬, O, N 또는 S으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나 또는 두개의 벤젠 라디칼이 융합할 수 있는 5 또는 6-원 헤테로사이클, O, N 또는 S으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나 또는 두개의 벤젠 라디칼이 융합할 수 있는 5 또는 6-원 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고; R3은 니트로, R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-이고; s는 상기 정의된 바와같다).
추가의 바람직한 화합물은 하나 이상의 하기 제한 조건을 만족하는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다:
a) X는 직접 결합이고 R2는 수소이거나;
b) R2및 R3은 수소이외의 것이거나;
c) R3은 수소이거나;
d) Z는 직접 결합이다.
또한 바람직한 화합물은 환 A가 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐, 특히 피리미디닐 또는 피리다지닐인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물은
환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐; 특히, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
X는 -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6알킬; -C(=O)-O-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-(C=O)-; -C(=O)-C1-6알킬-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-, -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1-; -C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -O-C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-O-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-; -C1-6알킬-O-; -NR1-C1-6알킬-; -C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬-; -C2-6알케닐-; -C2-6알키닐-; -O-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-O-; -NR1-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-O-; -NR1-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C1-6알킬-O-; -O-C2-6알케닐-O-; -O-C2-6알키닐-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; S-(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6알킬-; -C1-6알킬-S-; -S-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-S-; -S-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-S-; -O-C1-6알킬-S(=(O)2- 또는 직접 결합이고;
Z는 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, C2-6알킨디일; -0-; -0-C1-6알킬; -C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-; -C(=OS)-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -NR1-; -NR1-C1-6알킬-; -NR1-C(=O)-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1C(=O)-O-; -NR1-C(=S)-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -NR1-(C=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1이고;
R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, R20이고(여기에서, R2를 나타내는 각 그룹은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5aR6aN-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
R3은 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; 시아노, 하이드록시 또는 -C(=O)R7로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐; C2-6알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O) H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고;
R4는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 포르폴리닐, 디옥솔라닐 또는 디옥사닐이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
R5또는 R6은 각각 독립적으로 수소, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11,-Y1-NR9-Y1-R8, -Y1-NR9R10이거나;
R5a또는 R6a는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬; C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고(여기에서, R5a및 R6a를 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R5및 R6은 그들이 결합하는 질소와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 4 내지 8원의 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있고;
R7은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
R8은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R8을 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R9, R10및 R11각각은 독립적으로 수소 또는 R8이거나,
R9, R10및 R11중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-O-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16NS(=O)2-; R17R18N-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-; 옥소이거나,
R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 3 내지 8 원 카보-또는 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 카보-또는 헤테로사이클을 형성할 수 있거나,
R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 -O-(CH2)r-O-로서 그들이 결합하는 원자와 함께 4 내지 8원의 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 모노사이클릭 카보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R15는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R15를 나타내는 각 치환체는 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있다);
R16, R17, R18및 R19각각은 독립적으로 수소 또는 R15이거나,
R17및 R18, 또는 R15및 R19는 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R16과 함께 R17및 R18은 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R20은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
R21은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, R21을 나타내는 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
Y1a는 -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
Y1또는 Y2는 각각 독립적으로 직접 결합, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
Y3또는 Y4는 각각 독립적으로 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디일 또는 C2-6알킨디일이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
r은 1 내지 5이고;
s는 1 내지 3이고;
아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이고;
단, 환 A가 피리미디닐을 나타내는 경우, R4는 임의로 치환된 피리딜이외의 것인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
추가의 또다른 바람직한 화합물은
환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐; 특히, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
X는 -NR1-; -O-; -C(=O)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6알킬; -C(=O)-O-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-(C=O)-; -C(=O)-C1-6알킬-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-; -C1-6알킬-O-; -NR1-C1-6알킬-; -C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-NR1-; -C2-6알케닐-; -C2-6알키닐-; -O-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-O-; -NR1-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-NR1-; -O-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-O-; -NR1-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-NR1-; -O-C1-6알킬-O-; -O-C2-6알케닐-O-; -O-C2-6알키닐-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; S-(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6알킬-; -C1-6알킬-S-; -S-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-S-; -S-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-S-; 또는 직접결합이고;
Z는 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, C2-6알킨디일; -0-; -0-C1-6알킬; -C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -NR1-; -NR1-C1-6알킬-; -NR1-C(=O)-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1C(=O)-O-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-이고;
R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, R20이고(여기에서, R2를 나타내는 각 그룹은 =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5aR6aN-C(=O)-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=O)-NH-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
R3은 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; 시아노, 하이드록시 또는 -C(=O)R7로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐; C2-6알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고;
R4는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 포르폴리닐, 디옥솔라닐 또는 디옥사닐이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5aR6aN-C(=O)-; R5R6N-S(=O)n-; R15-C(=O)-NH-로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
R5또는 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 R8이거나;
R5a또는 R6a는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬; C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고(여기에서, R5a및 R6a를 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R7은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
R8은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R8을 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-O-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16NS(=O)2-이고;
R15는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R15를 나타내는 각 치환체는 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
R16은 수소 또는 R15이고;
R20은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
R21은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, R21을 나타내는 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
s는 1 내지 3이고;
아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이고;
단, 환 A가 피리미디닐을 나타내는 경우, R4는 임의로 치환된 피리딜이외의 것인 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다.
추가의 바람직한 것은 하기 화학식(1), (2) 하나로 부터 선택되는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물이다:
(1)
(2)
하기 조건중 하나, 가능하게는 하나 이상, 바람직하게는 모두를 만족시키는 화학식(a-1)의 화합물이 또한 바람직하다:
(a) s는 1이고 R3치환체는 NR1링커에 대하여 파라 위치에 위치하거나;
(b) s는 1이고 R3치환체는 NR1링커에 대하여 파라 위치에 위치하고 C1-6알킬옥시 또는 폴리할로C1-6알킬이외의 것이거나;
(c) X는 직접 결합 또는 C1-6알킬이외의 것이거나;
(d) Z는 S외의 것이거나;
(e) X-R2는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 시아노C1-6알킬, 아미노카보닐이외의 것이거나;
(f) R4는 적어도 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클이거나;
(g) R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐이외의 것이고, X는 O, S, C(=O), S(=O), S(=O)2,-NH-S(=O)-,-NH-S(=0)2-,-NH-C(=O)-외의 것이거나;
(h) R2는 수소이외의 것이다.
또한, 하기 조건중 하나, 가능하게는 하나 이상, 바람직하게 모두를 만족시키는 화학식(a-2)의 화합물이 또한 바람직하다:
(a) X는 직접 결합 또는 C1-6알킬이외의 것이거나;
(b) R2는 수소, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알킬이외의 것이거나;
(c) X-R2는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리할로메틸, 트리할로메틸옥시, 시아노C1-6알킬, 아미노카보닐이외의 것이거나;
(d) R4는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클이다.
추가로, 관심의 대상이 되는 화합물은 R4가 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클, 특히 임의로 치환된 이미다졸릴 또는 임의로 치환된 트리아졸릴이고/거나 Z는 직접 결합인 화학식(I),(I'),(a-1) 또는 (a-2)의 화합물이다.
특정의 바람직한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은
N2-(1H-인다졸-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
4-[[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리미디닐]아미노]-2-(페닐메톡시)-벤조니트릴;
4-[[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 로부터 선택되는 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태이다.
다른 특정의 바람직한 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은
N2-(6-포르폴리닐-4-일-피리딘-3-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(3H-벤즈이미다졸-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(5-브로모-피리딘-2-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-벤조티아졸-6-일-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(1H-인다졸-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(1H-벤조트리아졸-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-(1H-인돌-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
N2-퀴놀린-6-일-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
4-[4-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴;
4-[4-[(퀴놀린-3-메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴;
4-[4-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴;
4-[4-[(티오페-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴로부터 선택되는 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태이다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 중간체(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹, 예로서, 할로 원자, 예를 들면, 클로로, 브로모 등이다)와 적절한 용매, 예를 들면 N, N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 물, 알코올, 예로서, 에탄올, 이소프로판올 등의 존재하에, 임의로 적절한 산, 예를 들면 염산 등의 존재하에 반응시켜 제조될 수 있다.
대안으로, 상기 반응은 적절한 용매, 예로서, 톨루엔, 적절한 촉매, 예로서 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0), 적절한 리간드 예로서, 2,2-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-바이나프틸, 및 적절한 염기, 예로서, 소듐 T- 부톡시드의 존재하에서 수행할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 화학식(IV)의 중간체(W2는 적절한 이탈 그룹, 예로서, 할로 원자, 예를 들면, 클로로 등이다)와 화학식(V)의 중간체와 적절한 용매, 예로서, 톨루엔, 적절한 촉매, 예로서 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0), 적절한 리간드 예로서, 2,2-비스(디페닐포스피노)-1, 1'-바이나프틸, 및 적절한 염기, 예로서, 소듐 T- 부톡시드의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 화학식(VI)의 중간체(여기에서, W3은 적절한 이탈 그룹, 예로서, 할로 원자, 예를 들면, 클로로 등이다)와 화학식(VII)의 중간체를 적절한 용매, 예를 들면 1,4-디옥산 또는 또는 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등, 또는 물의 존재하에, 임의로 적절한 산, 예로서, 염산 등, 또는 적절한 염기, 예로서, N, N-디이소프로필에탄아민의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-a)의 화합물(Z가 C(=O)인 화학식(I)의 화합물)은 화학식(VIII)의 중간체(여기에서, W4는 적절한 이탈 그룹, 예로서, 할로 원자, 예를 들면, 클로로 등, 또는 알코올레이트, 예로서 메탄올레이트이다)를 화학식(IX)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-b)의 화합물(Z가 직접 결합인 화학식(I)의 화합물)은 화학식(VI)의 중간체를 화학식(X)의 중간체와 적절한 촉매, 예로서, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀), 적절한 염기, 예로서, 중탄산나트륨, 및 적절한 용매, 예로서, 아세토니트릴 및 물의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-c)의 화합물(Z가 직접 결합이고 R4가 5-테트라졸릴인 화학식(I)의 화합물)은 화학식(XI)의 중간체를 소듐 아지드와 적절한 염 예로서, N, N-디에틸에탄아민 염산 염, 및 적절한 용매, 예로서, 1-메틸-2-피롤리디논의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-d)의 화합물(Z는 직접 결합이고 환 A는 2번 위치에 NR1링커를 포함하는 피리미디닐인 화학식(I)의 화합물)은 화학식(XX)의 중간체를 화학식(XXI)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 N, N-디메틸아세트아미드 및 적절한 염기, 예로서 소듐 에탄올레이트의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에서, 화학식(I-d)의 화합물중 R4가 아미노 또는 아미노카보닐로 치환된 헤테로사이클을 나타내는 경우, 화학식(XXI)의 화합물중 R4는 -N=CH-N(CH3)2또는 -C(=O)-N=CH-N(CH3)2-을 나타낼 수 있다.
본 및 이하 제조에서, 반응 산물은 반응 매질로부터 분리되거나, 필요한 경우, 본 분야의 공지된 통상의 방법, 예로서, 추출, 결정화, 증류, 연마 및 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 이하 기술하는 것을 포함하여 본 기술 분야에서 공지된 작용 그룹 형질변환 반응에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 언급된 N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 과산화알칼리 금속 또는 과산화알칼리토 금속(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산), 퍼옥소알카노산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t-부틸 하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 그러한 용매의 혼합물이다.
R3이 할로이거나, R2가 할로로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 시아노-도입화제, 예로서, 소듐 시아나이드 또는 CuCN과 임의로 적절한 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 적절한 용매, 예로서, N, N-디메틸아세트아미드 또는 N, N-디메틸포름아미드의 존재하에 반응시켜 R3이 시아노이거나, R2가 시아노로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 추가로, R3이 시아노이거나, R2가 시아노로 치환된 화학식(I)의 화합물은 HCOOH, 적절한 산, 예로서, 염산과 반응시켜 R3이 아미노카보닐이거나 R2가 아미노카보닐 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 추가로, R3이 시아노이거나, R2가 시아노로 치환된 화학식(I)의 화합물은 소듐 아지드와 염화암모늄 및 N, N-디메틸아세토아세트아미드와 반응시켜 R3이 테트라졸릴이거나, R2가 테트라졸릴로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 할로로 치환된 화학식(I)의 화합물은 디소듐 설파이드와 적절한 용매,예로서, 예를 들면, 1,4- 디옥산의 존재하에 반응시켜 R2가 머캅토로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 할로로 치환된 화학식(I)의 화합물은 식 알칼리 금속+-S-C1-6알킬, 예로서, Na+-S-C1-6알킬의 시약과 적절한 용매, 예로서, 디메틸설폭시드의 존재하에 반응시켜 R2가 C1-6알킬티오로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 후자의 화합물은 추가로 적절한 산화제, 예로서, 퍼옥사이드, 예로서, 3-클로로벤젠카보퍼옥산, 적절한 용매, 예로서, 알코올, 예로서, 에탄올과 반응시켜 R2가 C1-6알킬티오로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 할로이거나, R2가 할로로 치환된 화학식(I)의 화합물은 알콜레이트 염, 예로서, 예를 들면, LiOC1-6알킬과 적절한 용매, 예로서, 알코올, 예로서, 메탄올의 존재하에 반응시켜 R3이 C1-6알킬옥시이거나 R2가 C1-6알킬옥시로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
또한, R3이 할로이거나, R2가 할로로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 카복실레이트, 예로서, 아세트산나트륨과, 적절한 반응-불활성 용매, 예로서, 예를 들면, 디메틸설폭시드중에서 반응시킨 후, 수득한 반응 산물을 적절한 염기, 예로서, 피리딘, 및 아세틸클로라이드로 처리하여 R3이 하이드록시이거나 R2가 하이드록시로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
또한, R3이 할로이거나, R2가 할로로 치환된 화학식(I)의 화합물은 H-L(여기에서, -L은 치환체이다)과 적절한 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 중탄산칼륨, 소듐 하이드라이드의 존재하에, 적절한 용매, 예로서, 예를 들면, 1,4-디옥산, N, N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 반응시켜 R3이 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이거나, R2이 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 클로로이거나, R2가 클로로로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 플루오라이드 염, 예를 들면 포타슘 플루오라이드와, 적절한 용매, 예로서, 설포란의 존재하에서 반응시켜 R3이 플루오로이거나, R2가 플루오로로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
X-R2가 수소이고 NR1링커와 비교하여 메타 위치에 위치하는 R3치환체가 할로인 화합물은 H-X-R2와 적절한 용매, 예로서, N, N-디메틸아세트아미드 또는 N, N-디메틸포름아미드의 존재하에, 임의로 적절한 염기, 예를 들면 N, N-디이소프로필에탄아민의 존재하에 반응시켜 R3치환체가 X-R2(X는 직접 결합이외의 것이고 R2는 수소이다)로 대체된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 C1-4알킬옥시C1-6알킬로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 탈알킬화제, 예로서, 예를 들면, 트리브로모보란, 및 적절한 용매, 예로서, 메틸렌 클로라이드의 존재하에 에테르를 탈알킬화하여 R2가 하이드록시C1-6알킬로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3또는 X-R2가 C1-6알킬옥시카보닐이거나 R2가 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 시약 예로서, 암모니아, NH2(C1-6알킬), AlCH3[N(C1-6알킬)2]Cl과 임의로 적절한 산, 예를 들면 염산의 존재, 및 적절한 용매 예로서, 알코올, 예로서, 메탄올; 테트라하이드로푸란; N, N-디이소프로필에탄의 존재하에 반응시켜 R3또는 X-R2가 아미노카보닐이거나, R2가 아미노카보닐로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 수소이거나, R2는 치환되지 않은 화학식(I)의 화합물은 적절한 할로겐화제, 예로서, 예를 들면 Br2또는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1, 4-디아조니아바이사이클로[2,2, 2]옥탄 비스[테트라플루오로보레이트]와 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 클로로포름의 존재하에 임의로 적절한 염기 예로서, N, N-디에틸에탄아민의 존재하에 반응시켜 R3이 할로이거나, R2는 할로로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
X-R2가 C1-6알킬옥시카보닐이거나 R2가 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 환원제, 예를 들면 LiAlH4와 반응시켜 R3또는 X-R2가 하이드록시메틸이거나 R2가 하이드록시메틸로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
X-R2가 -0-CH2-(임의로 치환된) 페닐인 화학식(I)의 화합물은 적절한 환원제, 예로서, H2와 적절한 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐의 존재, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올 등, 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재하에 반응시켜 X-R2가 OH를 나타내는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. X-R2가 OH를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 W1-X1-R2(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹, 예를 들면 할로 원자, 예를 들면, 클로로이다)와 적절한 염기, 예를 들면 중탄산칼륨, and 적절한solvent, 예를 들면 N,N-디메틸아세트아미드의 존재하에서 반응시켜 화학식(I)의 화합물(여기에서, -X-R2는 -O-X1-R2이고, -O-X1은 X 정의에 포함되는 것중 O 원자에 의해 페닐 환에 결합하는 링커를 나타내고(상기 정의에서, X1는 O 원자가 포함되지 않는 링커의 그 부분을 나타낸다))로 전환될 수 있다.
R3이 니트로이거나, R2가 니트로로 치환된 화학식(I)의 화합물은 적절한 환원제, 예를 들면 H2와 적절한 촉매, 예를 들면, 목탁상의 팔라듐, 적절한 촉매 독, 예를 들면 티오펜 용액, 및 적절한 용매, 예를 들면 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에 반응시켜 R3이 아미노이거나, R2가 아미노로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 NH2로 치환된 화학식(I)의 화합물은 W1-S(=0)2-NR5R6(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹 예를 들면 할로 원자, 예를 들면, 클로로이다)와 적절한 용매, 예를 들면 N, N-디메틸아세트아미드 및 적절한 염기, 예를 들면 N, N-디에틸에탄아민의 존재하에 반응시켜 R2가 NH-S(=0)2-NR5R6로 치환된 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명에서 일부의 화학식(I)의 화합물 및 일부의 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 본 분야의 공지된 기술을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들면, 디아스테레아이소오머는 물리적인 방법, 선택성 결정법 또는 크로마토그래피 기술, 예로서, 역류 분포법, 액체 크로마토그래피 등에 의해 분리될 수 있다. 우선 라세미 혼합물을 적절한 분할제 예를 들면, 키랄산을 사용하여 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 후; 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들면, 선택성 결정법 또는 크로마토그래피 기술, 예로서 액체 크로마토그래피 기술 등에 의해 물리적으로 분리시키고; 마지막으로 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 상응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 에난티오머를 수득할 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있다(단, 중간반응은 입체특이적으로 발생한다).
화학식(I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.
일부의 중간체 및 출발물질은 공지된 화합물이고, 상업적으로 이용할 수 있거나, 예로서, WO 99/50250, WO 00/27825 또는 EP 0,834, 507에 기술된 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식(II-a)의 중간체(R1이 수소인 화학식(VI)의 중간체)는 화학식(XII)의 중간체를 적절한 환원제, 예를 들면 H2, 적절한 촉매, 예로서, 목탄상의 팔라듐, 적절한 촉매독, 예를 들면, 티오펜 용액, 및 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란 또는 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올 등의 존재하에 환원시켜 제조할 수 있다.
화학식(III)의 중간체는 화학식(XIII)의 중간체(여기에서, W1은 상기 정의된 바와 같다)를 화학식(XIV)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들면 아세토니트릴 또는 디옥산의 존재하에, 임의로 적절한 염기, 예를 들면 N, N-디이소프로필에탄아민의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 중간체는 화학식(XV)의 중간체(여기에서, W2는 상기 정의된 바와 같다)를 화학식(XVI)의 중간체(여기에서, W2는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XVI)의 중간체는 화학식(XVII)의 중간체를 화학식(XVIII)의 이탈 그룹 도입화제(여기에서, W2는 이탈 그룹을 나타내고 R은 이탈 그룹 도입화제의 나머지 부분, 예를 들면, POCl3을 나타낸다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(VI)의 중간체는 화학식(XIX)의 중간체(여기에서, W3은 상기 정의된 바와 같다)를 화학식(III)의 중간체와 적절한 용매, 예로서, 알코올, 예로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등, 적절한 산, 예를 들면, 염산의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(VIII-a)의 중간체(환 A는 2번 위치에 NR1링커를 포함하는 피리미디닐이고 W4는 알코올레이트, 즉, C1-6알킬0-인 화학식(VIII-a)의 중간체)는 화학식(XX)의 중간체를 화학식(XXII)의 중간체와 적절한 용매, 예로서, N, N-디메틸아세트아미드의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXII)의 중간체는 화학식(XXIII)의 중간체를 1, 1-디에톡시-N, N-디메틸-메탄아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XX)의 중간체는 화학식(V)의 중간체를 시안아미드와 적절한 용매, 예를 들면 디글리메의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXI)의 중간체는 화학식(XXIV)의 중간체를 1, 1- 디에톡시-N,N-디메틸-메탄아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 글리코겐 신타아제 키나제 3(GSK3), 특히 글리코겐 신타아제 키나제 3 베타(GSK3β)를 저해한다. 이는 특이성인 글리코겐 신타아제 키나제 3 저해제이다. 특이성인 저해 화합물은 그의 특이성에 기인하여 효능이 더욱 우수하고 독성이 더욱 낮기 때문에 우수한 치료제이다.
GSK3에 대한 유사물은 tau 단백질 키나제 I(TPK I), FA(인자 A) 키나제, 키나제 FA 및 ATP-시트레이트 리사제 키나제(ACLK)이다.
두개의 이성체, 즉 GSK3α 및 GSK3β로 존재하는 글리코겐 신타아제 키나제 3(GSK3)은 본래 글리코겐 신타아제를 인산화시키는 효소로서 확인된 프롤린-지향성(directed) 세린/트레오닌 키나제이다. 그러나, GSK3은 시험관내에서 다수의 단백질, 예로서 글리코겐 신타아제, 포스파타아제 저해제 I-2, cAMP-의존성 단백질 키나제 II 서브유니트, 포스파타아제-1의 G-서브유니트, ATP-시트레이트 리아제, 아세틸 공효소 A 카복실라아제, 수초 염기성 단백질, 미세관-관련 단백질, 신경미세섬유 단백질, N-CAM 세포 부착 분자, 신경성장인자 수용체, c-Jun 전사인자, JunD 전사 인자, c-Myb 전사 인자, c-Myc 전사 인자, L-Myc 전사 인자, 선종성 결장폴립증 종양 억제자 단백질, tau 단백질 및 P-카테닌을 인산화시키는 것으로 입증되었다.
GSK3에 의해 인산화될 수 있는 상기 언급한 다양한 단백질은 GSK3이 세포에서 다양한 대사 또는 조절 과정에 연루되어 있음을 암시한다.
따라서, GSK3 저해제는 GSK3 활성을 통해 매개되는 질환, 예로서, 양극성 질환(특히 조울증), 당뇨병, 알츠하이머 병, 백혈구감소증, FTDP-17(파킨슨 병과 관련된 전두측두성 치매), 피질기저 퇴행(cortico-basal degeneration), 진행성 핵상마비, 다발성전신위축증, 피크병, C형 니이만-픽병, 권투선수치매, 신경섬유원 농축만을 포함하는 치매, 신경섬유원 농축 및 석회화를 포함하는 치매, 다운 증후군,근육긴장퇴행위축, Guam의 파킨슨병-치매 컴플렉스, AIDS 관련 치매, 뇌염후의 파킨슨병, 신경섬유원 농축을 포함하는 프리온 질환, 아급성 경화성 범뇌염, 전두엽 퇴행(FLD), 은친화성 입자(argyrophilic grains) 질환, 아급성 경화성 범뇌염(SSPE)(중추 신경계에서 바이러스 감염의 후기 합병증), 염증성 질환, 암, 피부과 질환 예로서, 대머리, 신경세포 손상, 정신분열증, 동통, 특히 신경병증성 통증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. GSK3 저해제는 또한 정자 운동을 저해하기 위하여 사용될 수 있고, 따라서, 수컷의 피임제로서도 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 병, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병) 치료 또는 예방에 유용하다.
알츠하이머 병의 주된 신경병리학적 랜드마크(landmark)는 신경세포 손실, 아밀로이드 섬유 및 이중 나선형 필라멘트(PHF) 또는 신경섬유원 농축제(NFT)의 침전이다. 신경섬유원 농축(Tangle)의 형성은 비정상적으로 인산화된 tau 단백질이 누적된 결과인 것으로 보인다. 이런한 비정상적인 인산화는 신경세포의 세포 골격을 불안정화시켜 축삭 운반을 감소시키고, 기능을 결손시키고 궁극적으로는 신경세포를 사멸시킨다. 신경섬유원 농축제의 밀도는 알츠하이머 병의 지속긴간 및 경중도와 나란히 진행되는 것으로 나타났다. tau 인산화 정도가 감소되면 신경보호를 제공할 수 있고 알츠하이머 병을 예방 또는 치료할 수 있거나 상기 질환의 진행을 지연시킬 수 있다. 본 명세서에서 언급된 바와 같이, GSK3 tau 단백질을 인산화시킨다. 따라서, GSK3에 대하여 저해 활성을 갖는 화합물이 알츠하이머 병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
인슐린은 축적 폴리사카라이드 글리코겐의 합성을 조절한다. 글리코겐 합성에서 속도-제한 단계가 효소 글리코겐 신타아제에 의해 촉매화된다. 글리코겐 신타아제가 인산화에 의해 저해되고 이 효소의 인산화에서 인슐린은 전체적으로 감소시켜 글리코겐 신타아제를 자극한다.따라서, 글리코겐 신타아제를 활성화시키기 위하여, 인슐린이 포스파타아제를 활성화시키거나 키나제를 저해하거나, 둘 모두를 수행하여야 한다.
글리코겐 신타아제가 글리코겐 신타아제 키나제 3에 대한 기질이고 인슐린은 글리코겐 신타아제의 탈인산화를 촉진시켜 GSK3을 불활성화시키는 것으로 여겨지고 있다. GSK3이 인슐린-유도 글리코겐 합성에서 작용할 뿐만 아니라, 인슐린 내성에서도 중요한 역할을 할 수 있다. GSK3 의존성 인슐린 수용체 기질-1 인산화가 인슐린 내성의 원인이 된다.
따라서, GSK3을 저해하면 글리코겐 분해를 증가시킬 수 있고 동시에 혈액내 글루코오스는 감소시킬 수 있으며, 이로써, 인슐린의 저혈당 효과를 모사할 수 있다. GSK3의 저해는 비인슐린 의존성 당뇨병 및 비만에서 공통적으로 관찰되는 인슐린 내성을 치료하기 위한 대안 요법을 제공한다. 따라서, GSK3 저해제는 1 형 및 2형 당뇨병의 신규한 치료 요법을 제공한다.
GSK3 저해제, 특히 GSK3β 저해제는 또한 동통, 특히 신경병증 동통의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 액소토미 또는 만성 협착 손상후, 신경세포는 아포프토시스 경로를 통해 사멸하고 형태학적 변형은 통각과민 및/또는 무해자극통증의 개시와 상호 관련성을 갖고 있다. 가능하게는 뉴트로핀을 투여하여 시간에 따른 신경세포 손실을 포지티브하게(positively) 변화시켜 향신경성 인자의 공급을 감소시킴으로써 아포프토시스의 유도를 유발한다. GSK, 특히 GSK3β가 아포프토시스 캐스케이드의 개시에 관여하는 것으로 나타났고 향신경성 인자의 중단이 GSK3β가 아포프토시스 경로를 자극한다. 이와 관련하여, GSK3β 저해제가 신경병증 동통의 시그날을 감소시키고 심지어는 그의 수준을 저지할 수 있다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체학적 이성체 형태는 그의 GSK3 저해성, 특히, 그의 GSK3β 저해성에 기인하여, GSK3 활성을 통해 매개되는 질환, 예로서, 양극성 질환(특히 조울증), 당뇨병, 알츠하이머 병, 백혈구감소증, FTDP-17(파킨슨 병과 관련된 전두측두성 치매), 피질기저 퇴행(cortico-basal degeneration), 진행성 핵상마비, 다발성전신위축증, 피크병, C형 니이만-픽병, 권투선수치매, 신경섬유원 농축만을 포함하는 치매, 신경섬유원 농축 및 석회화를 포함하는 치매, 다운 증후군, 근육긴장퇴행위축, Guam의 파킨슨병-치매 컴플렉스, AIDS 관련 치매, 뇌염후의 파킨슨병, 신경섬유원 농축을 포함하는 프리온 질환, 아급성 경화성 범뇌염, 전두엽 퇴행(FLD), 은친화성 입자(argyrophilic grains) 질환, 아급성 경화성 범뇌염(SSPE)(중추 신경계에서 바이러스 감염의 후기 합병증), 염증성 질환, 암, 피부과 질환 예로서, 대머리, 신경세포 손상, 정신분열증, 동통, 특히 신경병증성 통증의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 화합물은 수컷 피임제로서도 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 GSK3, 특히 GSK3β을 통해 매개되는 질환으로 고생하는 온혈동물의 치료에 유용할 수 있거나, GSK3, 특히 GSK3β을 통해 매개되는 질환으로 고생하는 온혈동물의 예방에 유용할 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 병, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 암, 염증성 질환 또는 양극성 질환으로 고생하는 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다.
상기 기술한 약물학적 성질과 관련하여, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 하부 그룹, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태는 의약으로서 사용될 수 있다. 특히, 본 화합물은 GSK3, 특히 GSK3β을 통해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 병, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 암, 염증성 질환 또는 양극성 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물의 유용성과 관련하여, GSK3, 특히 GSK3β을 통해 매개되는 질환으로 고생하는, 인간을 포함하는 온혈동물 치료, 또는 예방하는 방법, 더욱 구체적으로, 알츠하이머 병, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 암, 염증성 질환 또는 양극성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 유효량의 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 가능하게는 입체화학적 이성체 형태를 인간을 포함하는 온혈동물에 투여, 바람직하게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 치료학적 유효량 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 GSK3, 특히 GSK3β을 통해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 하부 그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 이들은 피부에 유의성있게 나쁜 효과를 주지 않는 첨가제인, 어느 특성의 적절한 첨가제와적은 비율로 임의로 혼합된다. 상기 첨가네는 피부에 대한 투여를 촉진시키고/거나 원하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예로서 경피 패취, 스팟-온, 연고제로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 이러한 경로의 투여를 위한 기술을 이용하는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 살포(insufflation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 액제, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 살포를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 운반을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
용이한 투여 및 균일한 투여를 위한 단위 용량 형태로 상술한 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 단위 용량 형태는 단일 용량으로 적합한 완전히 분리된 단위를 말하여, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련된, 목적하는 치료효과를 나타내기 위해 계산된 활성 성분의 예정된 양을 포함한다. 이같은 단위 용량 형태의 예는 정제(다층정 또는 코팅정을 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 좌제, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 및 그의 분리된 복합체이다.
본 발명의 화합물은 경구적으로 활성 화합물이고, 바람직하게 경구 투여된다.
투여의 정확한 용량, 치료학적 유효량및 투여 횟수는 사용되는 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 치료할 상태, 치료할 상태의 심각성, 나이, 체중, 성별, 질환의 정도, 특정 환자의 일반적 신체적 조건뿐만 아니라 개인이 섭취할 수 있는 다른 약제에 의하며, 이것은 본 발명의 당업자에게 주지이다. 또한 상기 효과적인 1일 용량은 치료할 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물의 의사의 처방의 평가에 의해 감량하거나 증량할 수 있다.
알츠하이머 병의 예방 또는 치료용 약제로서 사용되는 경우, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 또한 알츠하이머 병을 퇴치하기 위하여 통상 사용되는 다른 약물, 예로서, 갈란타민, 도네페질, 리바스티그민 또는 타크린과 배합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 또다른 알츠하이머 병을 치료 또는 예방할 수 있는 약제와의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물을 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 알츠하이머 병의 치료 또는 예방에서 동시, 분리하여 또는 순차적 용도로서의 배합된 의약으로서(a) 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 및(b) 또다른 알츠하이머 병을 치료 또는 예방할 수 있는 약제를 포함하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 배합할 수 있다.
2형 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제로서 사용되는 경우, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 또한 2형 당뇨병을 퇴치하기 위하여 통상 사용되는 다른 약물, 예로서, 글리벤클라미드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 톨부타미드, 메트포르민, 아카르보스, 미글리톨, 나테글리니드, 레파글리니드, 아세토헥사미드, 글리메피리드, 그리부리드, 토라자미드, 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존, 이사글리타존과 배합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 또다른 2형 당뇨병을 치료 또는 예방할 수 있는약제와의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물을 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에서 동시, 분리하여 또는 순차적 용도로서의 배합된 의약으로서(a) 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 및(b) 또다른 2형 당뇨병을 치료 또는 예방할 수 있는 약제를 포함하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 배합할 수 있다.
암의 예방 또는 치료용 약제로서 사용되는 경우, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 또한 암을 퇴치하기 위하여 통상 사용되는 다른 약물, 예로서, 백금 배위화합물 화합물, 예를 들면 시스플라틴 또는 카보플라틴; 탁산 화합물, 예를 들면 파클리탁셀 또는 도세탁셀; 캄프토테신 화합물, 예를 들면 이리노테칸 또는 토코테칸; 항종양 빈카 알칼로이드 예를 들면 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비로렐바인; 항종양 뉴클레오시드 유도체 예를 들면 5-플루오로우리실, 겜시타바인 또는 카페시타바인; 질소 머스타드 또는 니트로소우레아 알킬화제 예를 들면 사이클로포스파미드, 클로르암부실, 카르머스틴 또는 로머스틴; 항종양 안트라사이클린 유도체 예를 들면 다우노루바이신, 독소루바이신 또는 이다루바이신; HER2 항체 예를 들면 트라스트주마브; 및 항종양 포도필로톡신 유도체 예를 들면 에토포시드 또는 테니포시드; 및 항에스트로겐제, 예로서 에스트로겐 수용체 길항체 또는 선택적 에스트로겐 수용체 변형제 바람직하게 타목시펜 또는 대안으로 토레미페네, 드로록시페네, 파스로덱스 및 라도시페네; 아로카타아제 저해제 예로서, 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸 및 보로졸; 분화제 예를 들면 레티노이드, 비타민 D 및 DNA 메틸 트랜스퍼라아제 저해제 예를 들면 아자시티딘; 키나제 저해제 예를 들면 플라보페리돌 및이마티니브 메실레이트 또는 파르레실트랜스퍼라아제 저해제 예로서 R1 15777과 배합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 또다른 암을 치료 또는 예방할 수 있는 약제와의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물을 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에서 동시, 분리하여 또는 순차적 용도로서의 배합된 의약으로서(a) 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 및(b) 또다른 암을 치료 또는 예방할 수 있는 약제를 포함하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 배합할 수 있다.
양극성 질환의 예방 또는 치료용 약제로서 사용되는 경우, 화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 또한 양극성 질환을 퇴치하기 위하여 통상 사용되는 다른 약물, 예로서, 비정형 정신병치료제, 항간질제, 벤조디아제핀, 리튬염, 예를 들면 올란자핀, 리스페리돈, 카르바마제핀, 발프로에이트, 토피라메이트과 배합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 또다른 양극성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약제와의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물을 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 양극성 질환의 치료 또는 예방에서 동시, 분리하여 또는 순차적 용도로서의 배합된 의약으로서(a) 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 및(b) 또다른 양극성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약제를 포함하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 배합할 수 있다.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제로서 사용되는 경우, 화학식(I) 또는(I')의 화합물은 또한 염증성 질환을 퇴치하기 위하여 통상 사용되는 다른 약물, 예로서, 스테로이드, 사이클로옥시게나제-2 저해제, 비-스테로이드-항-염증제, TNF-α 항체, 예를 들면 아세틸 살리실산, 부펙스아마크, 디클로페타크 포타슘, 설린다크, 디클라페나크 소듐, 케토로라크 트로메타몰, 톨메틴, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 티아프로펜산, 플루르비프로펜, 메펜암산, 니플루민산,메클로페나메이트, 인도메타신, 프로글루메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 테녹시캄, 니메설리드, 페닐부타존, 트라마돌, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베클라메타손, 부세소나이드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시솔론, 셀레콕시브, 로펙코시브, 인플릭시마브, 레플루노미드, 에타네르셉트, CPH 82, 메토트렉세이트, 설파살라진과 배합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식(I) 또는 (I')의 화합물 및 또다른 염증성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약제와의 배합물에 관한 것이다. 상기 배합물을 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 염증성 질환의 치료 또는 예방에서 동시, 분리하여 또는 순차적 용도로서의 배합된 의약으로서(a) 화학식(I) 또는 (I')의 화합물, 및(b) 또다른 염증성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약제를 포함하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 배합할 수 있다.
이하, "DIPE"는 디이소프로필 에테르로 정의되고, "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드로 정의되고, "DMF"는 N, N-디메틸포름아미드로 정의된다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
아르곤 대기하의 반응. 2,4,6-트리메틸아닐린(0.0678 mol)을 1,4-디옥산(100 ml)중 2,4-디클로로피리미딘(0.0664 mol)에 가하였다. N, N-디(1-메틸에틸)-에탄아민(N,N-디이소프로필에탄아민)(0. 0830mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 4일동안 환류시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 여과하고 용매를 증발시켜 17.1 g의 고체 잔류물을 수득하였다. 고체를 CH2Cl2: 헥산(1: 1; 150 ml)에 용해시키고, 생선된 용액을 100 ml로 농축시킨 후 여과하였다. 잔류물을 KP-Sil(용리제: CH2Cl2)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 덜 극성인 분획을 3시간동안 CH2Cl2에서 교반하고 여과하여 0.44 g의 4-클로로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-피리미딘아민을 수득하였다. 두번째 분획을 아세토니트릴로부터 재결정화하고 여과하고 건조시켜 2-클로로-N-(2,4,6-트리메틸-페닐)-4-피리미딘아민(중간체 1)을 수득하였다.
실시예 A2
POCl3(90 ml)중 4-[(4-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]-벤조니트릴(0.12 mol)을 교반하고 20분동안 아르곤하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 750 ml의 빙수에 서서히 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 고체를 500 ml 물에 현탁시키고,20% NaOH 용액을 가하여 현탁액의 pH를 중성으로 조정하였다. 고체를 다시 여과하여 분리하고 200 ml 2-프로파논에 현탁시키고 1 L 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수층을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘상에거 건조시켰다. 여과에 의해 다시 건조제를 제거하는 동안, 고체가 여액중에서 형성되었다. 추가로, 냉장고에서 여액을 냉각시키고, 여과하여 21.38 g의 4-[(4-클로로-2-피리미디닐) 아미노]-벤조니트릴(중간체 2)를 수득하였다.
실시예 A3
a) 중간체 3
의 제조
1,1'-옥시비스[2-메톡시에탄]중 4-아미노-2-(2-페닐에톡시) 벤조니트릴(0.012 mol)의 혼합물(50 ml)을 100℃에서 교반하고, 시안아미드(1 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 및 실온에서 밤새도록 교반하였다. 추가의 시안아미드(1 ml)를 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 추가의 시안아미드(1 ml)를 가하고 반응 혼합물을 추가의 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물(6.3g)을 Hyperprep C18 HS BDS(용리제:(H20/CH3CN 90/10중 0.5% NH4Ac)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100)상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 첫번째 분획을회수하고the 용매를 증발시켜 1.36g(42.6%)의 중간체 3을 수득하였다.
b) 중간체 4
의 제조
시안아미드(0.0444 mol)를 80℃에서 1, 1'-옥시비스[2-메톡시에탄](90 ml)중 4-아미노-2-(페닐메톡시)-벤조니트릴 염산(1: 1)(0.0444 mol) 용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 3시간동안 100℃에서 교반하고 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 침전물을 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 12.5 g의 중간체 4(90%) 9mp. 132℃)을 수득하였다.
실시예 A4
a) 중간체 5
의 제조
1,1-디에톡시-N,N-디메틸메틸아민(0.153 mol)을 실온에서 활발하게 교반시키면서 15분에 걸쳐 에틸 2-옥소프로파노에이트(0.153 mol)에 가하였다. 온도를 30 ℃으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 24시간동안 80℃으로 가열하였다. 잔류물을 증류에 의해 정제하여, 9.8g(37.4%)의 중간체 5를 수득하였다.
실시예 A5
중간체 6
의 제조
DMA(30 ml)중 중간체 2(0.00477 mol) 용액에 중간체 1(0.0057 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 및 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 다시 100℃에서 24시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 포화 NaCl 포화용액(300 ml)에 붓고 여과하고 H20로 세척하였다. 침전물을 2-프로파논에 용해시키고 이 용액을 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 EtOH로부터 결정화하고, 여과하고 진공하에 40℃에서 건조시켜 0.64g(35. 8%)의 중간체 6을 수득하였다.
실시예 A6
a) 중간체 7
의 제조
1, 1-디에톡시-N,N-디메틸메탄아민(10 ml)중 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일) 에타논(0.0028 mol)을 교반하고 12시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜(50℃,진공), 0.42 g(82.3%)의 중간체 7를 수득하였다.
b) 중간체 8
의 제조
DMF/DMA(100 ml)중 5-아세틸-3-피리딘카복스아미드 혼합물을 밤새도록 80℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜(진공), 4g의 중간체 8를 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B 1
화합물 1
의 제조
톨루엔(4 ml)중 6-브로모-2,3'-바이피리딘(0.00042 mol), 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0)(0.0085 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.0128 mmol) 및 소듐 t-부톡시드(0.00051 mol)의 현탁액을 N2로 가스를 제거하였다. 3-(트리플루오로메틸)-벤제아민(0.00051 mol)을 실온에서 교반하면서 가하였따. 생성된 혼합물을 90℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 ml)로 세척한 후 Extrelut를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 0.027 g의 화합물을 수득하였다.
실시예 B2
a) 화합물 2
의 제조
메탄올(4 ml), 물(4 ml) 및 HCl/2-프로판올(0.2 ml)의 혼합물을 중간체 2(0.000242 mol) 및 1H-인다졸-5-아민(0.000242 mol) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 원하는 화합물을 분리하고 RP C-18(RP C-18)상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.017 g의 화합물 2를 수득하였다.
b) 화합물 3
의 제조
1,4-디옥산(4 ml)중 중간체 2(0.000325 mol), 3-퀴놀린메탄아민(0.000357 mol) 및 N, N 디이소프로필에탄아민(0.0005 mmol) 혼합물을 95℃에서 3일동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 물(1 ml)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 후 Extrelut로 추출하였다. Extrelut 를 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하였다. 실리카겔상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드/메탄올100/0; 90/10)에 의해 추출물을 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.048 g의 화합물 3을 수득하였다.
실시예 B3
c) 화합물 4
의 제조
메탄올(15 ml)중 중간체 6(0.002 mol) 및 피페라진(0.002 mol)의 혼합물을 실온에서 1일동안 교반한 후 50℃에서 1일동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다.잔류물을 CH2Cl2/MeOH(95/5)에 용해시키고 H20로 세척하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔상에서 정제하였다(용리제: CH2Cl2/MeOH 92.5/7. 5). 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜(50℃ 진공) 0.32g의 화합물 4를 수득하였다.
실시예 B4
d) 화합물 5
의 제조
아세토니트릴(10 ml)중 6-클로로-N-(2, 3-디클로로페닐)-3-피리다진아민 (0.00037 mol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.000018 mol) 혼합물을 N2대기하에 교반(및 가스를 제거하고) 90℃으로 가열하였다. H20(10 ml)중 0.4 M Na2C03중 3-피리디닐보론산(2 당량, 0.00074 mol) 용액(사전에 N2대기하에서 가스 제거됨)을 적가하고 생성된 반응 혼합물을 N2대기하에 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 가온 여과하고 필터 잔류물을 CH3CN(1 ml)으로 세척하였다. 여액을 CH2Cl2(4 ml)로 희석한 후, Extrelut를 통해 여과/건조하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 분취용 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 산물 분획을 회수하고 용매를 증발시켜 0.027 g의 화합물 5를 수득하였다.
실시예 B5
a) 화합물 6
의 제조
NaOEt(0. 68g)를 DMA(25 ml)중 중간체 4(0.01 mol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 중간체 4(0.01 mol)를 DMA(5 ml) 및 EtOH(15 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 서서히 100℃으로 가열하고 이 온도에서 3일동안 교반하였다. 이 분획을 hyperprep CIS(H20/CH3CN 90/10중 0.5% NH4Ac)/CH3CN 63/37; 25/75; 0/100)상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에 현탁시키고 밤새도록 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜(40℃, 진공), 1.34g(35%)의 화합물 6을 수득하였다.
b) 화합물 37
의 제조
구아니딘,[3-(트리플루오로메틸) 페닐]-, 모노니트레이트(250 mg), 중간체 8(220 mg), 소듐 메탄올레이트(0.05g) 및 메톡시에탄올(20 ml) 혼합물을 110℃에서 1일동안 교반하였다. 밤새도록 온도를 160℃으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 회수하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 아세톤에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고 세척하고 건조시켜(진공), 248,1 mg의 화합물 37을 수득하였다.
실시예 B6
화합물 7
의 제조
메탄올 및 DMA(50 ml)중
(화합물 8)(0. 013 mol)(실시예 B5에 따라 제조)을 촉매로서 Pd/C 10%(1 g)로 수소화하였다. 수소(1 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과하고 혼합물을 100 ml까지 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 DIPE로 세척하고 건조시켜 2.6 g의 화합물 7을 수득하였다.
표 1 및 4에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물을 열거한다.
표 1:
표 2:
표 3:
표 4:
*db = 이중결합
C. 약물학적 실시예
본 화합물의 약물학적 활성을 하기 시험을 사용하여 조사하였다.
25℃에서 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1 mg/ml BSA, 5% 글리세롤을 포함하고 19 nM GSK3β, 5μM 바이오틴화된 인산화 CREB 펩티드 , 1μM ATP, 2nM ATP-P33 및 적절량의 화학식(I) 또는 (I')의 시험 화합물을 포함하는 반응 용량 100㎕의 25mM 트리스(pH 7.4)에서 GSK3베타 에세이를 수행하였다. 1시간 후, 70㎕의 스톱 믹스(1 mM ATP, PVT SPA 비드로 피복된 18 mg/ml의 스트렙타비딘 pH 11.0)을 가하여 반응을 종결시켰다. 바이오틴화된 인산화 CREB 펩티드가 결합한 비드를 30분동안 고정시키고 비드의 방사능을 마이크로티터플레이트 섬광계수기에서 계수하고 대조 시험군(시험 화합물 부재)에서 수득한 결과와 비교하여 GSK3β 저해율(%)을 측정하였다. 상이한 양의 시험 화합물의 존재하에 상기 기술한 GSK3β 에세이를 수행하여 수득한 투여량 반응 곡선으로부터 IC50값, 즉, GSK3β중 50%가 저해되는 시험 화합물의 농도(M)를 산출하였다.
본 화합물에 대하여 상기 기술한 시험에서 얻은 pIC50값(-log IC50(M))을 표 5에 나타낸다.
표 5

Claims (17)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이고;
    R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
    X는 -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6알킬; -C(=O)-O-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-(C=O)-; -C(=O)-C1-6알킬-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-, -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1-; -C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -O-C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-O-C(=O)-NR1-;-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-; -C1-6알킬-O-; -NR1-C1-6알킬-; -C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬-; -C2-6알케닐-; -C2-6알키닐-; -O-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-O-; -NR1-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-O-; -NR1-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C1-6알킬-O-; -O-C2-6알케닐-O-; -O-C2-6알키닐-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; S-(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6알킬-; -C1-6알킬-S-; -S-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-S-; -S-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-S-; -O-C1-6알킬-S(=(O)2-또는 직접 결합이고;
    Z는 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, C2-6알킨디일; -0-; -0-C1-6알킬; -S-; -C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-; -C(=OS)-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -NR1-; -NR1-C1-6알킬-; -NR1-C(=O)-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1C(=O)-O-; -NR1-C(=S)-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -NR1-(C=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1이고;
    R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, R20이고(여기에서, R2를 나타내는 각 그룹은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
    R3은 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; 시아노, 하이드록시 또는 -C(=O)R7로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐; C2-6알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O) H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고;
    R4는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
    R5또는 R6은 각각 독립적으로 수소, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11,-Y1-NR9-Y1-R8, -Y1-NR9R10이거나;
    R5및 R6은 그들이 결합하는 질소와 함께 3 내지 8 원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 4 내지 8원의 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있고;
    R7은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
    R8은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R8을 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    R9, R10및 R11각각은 독립적으로 수소 또는 R8이거나, R9, R10및 R11중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-O-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16NS(=O)2-; R17R18N-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-; 옥소이거나,
    R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 3 내지 8 원 카보-또는 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 카보-또는 헤테로사이클을 형성할 수 있거나,
    R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 -O-(CH2)r-O-로서 그들이 결합하는 원자와 함께 4 내지 8원의 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 모노사이클릭 카보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R15는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R15를 나타내는 각 치환체는 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있다);
    R16, R17, R18및 R19각각은 독립적으로 수소 또는 R15이거나,
    R17및 R18, 또는 R15및 R19는 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    R16과 함께 R17및 R18은 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    R20은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
    R21은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, R21을 나타내는 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    Y1a는 -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
    Y1또는 Y2는 각각 독립적으로 직접 결합, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
    Y3또는 Y4는 각각 독립적으로 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디일 또는 C2-6알킨디일이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이고;
    r은 1 내지 5이고;
    s는 1 내지 3이고;
    아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이고;
    단,
    이
    를 나타내는 경우,
    -R1이 수소 또는 메틸이고, s는 2이며, R3은 메톡시이고, -X-R2는 메톡시일 때, Z는 직접 결합 또는 NH이외의 것이고;
    -R1이 수소 또는 메틸이고, s는 1이며, R3은 3-클로로 또는 4-메톡시이고, -X-R2는 수소일 때, Z-R4는 3-피리딜, 4-피리딜 또는 4-피리딜 N-옥사이드이외의 것이고;
    -R1이 수소일 때, Z-R4는
    이외의 것이고;
    -R1이 수소이고, Z-R4는 3-피리딜 또는 치환된 4-피리딜일 때, R3및 -X-R2는 수소이외의 것이고;
    단,
    가
    을 나타내는 경우,
    -R4는 임의로 메틸로 치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 1-메틸-피리디늄, 임의로 하나 또는 두개의 메틸 그룹으로 치환된 티에닐, 임의로 하나 또는 두개의 메틸 그룹으로 치환된 푸라닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 임의로 메틸로 치환된 피롤릴, 피리미디닐, 페노티아지닐이외의 것이고;
    단, 하기 화합물은
    은 제외한다.
  2. 제 1항에 있어서, 환 A가 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Z는 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, C2-6알킨디일; -0-; -0-C1-6알킬; -C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-; -C(=OS)-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -NR1-; -NR1-C1-6알킬-; -NR1-C(=O)-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1C(=O)-O-; -NR1-C(=S)-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -NR1-(C=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1이고;
    R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, R20이고(여기에서, R2를 나타내는 각 그룹은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5aR6aN-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
    R3은 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; 시아노, 하이드록시 또는 -C(=O)R7로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐; C2-6알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O) H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고;
    R4는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 포르폴리닐, 디옥솔라닐 또는 디옥사닐이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
    R5a또는 R6a는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬; C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고(여기에서, R5a및 R6a를 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    단, 환 A가 피리미디닐을 나타내는 경우, R4는 임의로 치환된 피리딜이외의 것인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(a-1)의 화합물:
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(a-2)의 화합물:
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, R4가 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 5-원 방향족 헤테로사이클인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, Z가 직접 결합인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물이
    N2-(1H-인다졸-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    4-[[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리미디닐]아미노]-2-(페닐메톡시)-벤조니트릴;
    4-[[4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴; 로부터 선택되는 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 화합물이
    N2-(6-포르폴리닐-4-일-피리딘-3-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(3H-벤즈이미다졸-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(5-브로모-피리딘-2-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-벤조티아졸-6-일-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(1H-인다졸-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(1H-벤조트리아졸-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(6-클로로-피리딘-3-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-(1H-인돌-5-일)-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    N2-퀴놀린-6-일-N4-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2,4-피리미딘디아민;
    4-[4-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴;
    4-[4-[(퀴놀린-3-메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴;
    4-[4-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴;
    4-[4-[(티오페-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-2-일아미노]-벤조니트릴로부터선택되는 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  11. GSK3을 통해 매개된 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 하기 화학식(I')의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태의 용도:
    상기 식에서,
    환 A는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이고;
    R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
    X는 -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6알킬; -C(=O)-O-C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-(C=O)-; -C(=O)-C1-6알킬-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-, -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1-; -C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -O-C1-6알킬-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-O-C(=O)-NR1-; -C1-6알킬-; -O-C1-6알킬-; -C1-6알킬-O-; -NR1-C1-6알킬-; -C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-NR1-; -NR1-C1-6알킬-C3-7사이클로알킬-; -C2-6알케닐-; -C2-6알키닐-; -O-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-O-; -NR1-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-NR1-; -NR1-C2-6알케닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-O-; -NR1-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-NR1-; -NR1-C2-6알키닐-C3-7사이클로알킬-; -O-C1-6알킬-O-; -O-C2-6알케닐-O-; -O-C2-6알키닐-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; S-(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6알킬-; -C1-6알킬-S-; -S-C2-6알케닐-; -C2-6알케닐-S-; -S-C2-6알키닐-; -C2-6알키닐-S-; -O-C1-6알킬-S(=(O)2-또는 직접 결합이고;
    Z는 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디닐, C2-6알킨디일; -0-; -0-C1-6알킬;-S-; -C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-; -C(=OS)-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -NR1-; -NR1-C1-6알킬-; -NR1-C(=O)-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1C(=O)-O-; -NR1-C(=S)-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -NR1-(C=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=0)2-NR1이고;
    R2는 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, R20이고(여기에서, R2를 나타내는 각 그룹은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬; R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다);
    R3은 수소; 하이드록시; 할로; C1-6알킬; 시아노, 하이드록시 또는 -C(=O)R7로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐; C2-6알키닐; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐옥시; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 폴리할로C1-6알킬티오; R21; R21-C1-6알킬; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O) H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7; -C(=NH)R21이고;
    R4는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, 각 헤테로사이클은 =S; =O; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-0-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6알킬; R5R6N-C3-7사이클로알킬;R5R6N-C1-6알킬옥시; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)-NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-으로부터 각각 독립적으로 선택되는 가능하게는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다);
    R5또는 R6은 각각 독립적으로 수소, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11,-Y1-NR9-Y1-R8, -Y1-NR9R10이거나;
    R5및 R6은 그들이 결합하는 질소와 함께 포화 또는 부분적으로 포화된
    모노사이클릭 3 내지 8 원 헤테로사이클 또는 4 내지 8원의 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있고;
    R7은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
    R8은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R8을 나타내는 각 그룹은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    R9, R10및 R11각각은 독립적으로 수소 또는 R8이거나,
    R9, R10및 R11중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소; R15; 하이드록시; 할로; 니트로; 시아노; R15-O-; SH; R15-S-; 포르밀; 카복실; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16NS(=O)2-; R17R18N-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1-; 옥소이거나,
    R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 3 내지 8 원 카보-또는 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 카보-또는 헤테로사이클을 형성할 수 있거나,
    R12, R13및 R14중 어느 2개는 함께 -O-(CH2)r-O-로서 그들이 결합하는 원자와 함께 4 내지 8원의 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 모노사이클릭 카보- 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    R15는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, R15를 나타내는 각 치환체는 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤젠 환과 임의로 융합할 수 있다);
    R16, R17, R18및 R19각각은 독립적으로 수소 또는 R15이거나,
    R17및 R18, 또는 R15및 R19는 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    R16과 함께 R17및 R18은 C1-6알칸디일 또는 C2-6알켄디일로서 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있고(여기에서, 각 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    R20은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고;
    R21은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클;부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 카보사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클; 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클이고(여기에서, R21을 나타내는 각 카보사이클 또는 헤테로사이클은 임의로 R12, R13및 R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다);
    Y1a는 -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
    Y1또는 Y2는 각각 독립적으로 직접 결합, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-, -Y3-(C=O)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-O-C(=O)-Y4-또는 -Y3-C(=O)-O-Y4-이고;
    Y3또는 Y4는 각각 독립적으로 직접 결합, C1-6알칸디일, C2-6알켄디일 또는 C2-6알킨디일이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이고;
    r은 1 내지 5이고;
    s는 1 내지 3이고;
    아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    단, -X-R2및/또는 R3은 수소이외의 것이다.
  12. GSK3을 통해 매개된 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제 9항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  13. 양극성 질환(특히 조울증), 당뇨병, 알츠하이머 병, 백혈구감소증, FTDP-17(파킨슨 병과 관련된 전두측두성 치매), 피질기저 퇴행(cortico-basal degeneration), 진행성 핵상마비, 다발성전신위축증, 피크병, C형 니이만-픽병, 권투선수치매, 신경섬유원 농축만을 포함하는 치매, 신경섬유원 농축 및 석회화를 포함하는 치매, 다운 증후군, 근육긴장퇴행위축, Guam의 파킨슨병-치매 컴플렉스, AIDS 관련 치매, 뇌염후의 파킨슨병, 신경섬유원 농축을 포함하는 프리온 질환, 아급성 경화성 범뇌염, 전두엽 퇴행(FLD), 은친화성 입자(argyrophilic grains) 질환, 아급성 경화성 범뇌염(SSPE)(중추 신경계에서 바이러스 감염의 후기 합병증), 염증성 질환, 암, 피부과 질환, 신경세포 손상, 정신분열증, 동통의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제 9항중 어느 한 항 또는 제 9항의 화합물의 용도.
  14. 제 13항에 있어서, 알츠하이머 병, 당뇨, 암, 염증성 질환 또는 양극성 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물의 용도.
  15. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항의 화합물과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하여 제 15항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  17. a) 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 중간체와 적절한 용매의 존재하에, 임의로 적절한 산의 존재하에 반응시켜 제조하거나;
    b) 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 중간체와 적절한 용매, 적절한 촉매, 적절한 리간드 및 적절한 염기의 존재하에 반응시켜 제조하거나;
    c) 화학식(IV)의 중간체를 화학식(V)의 중간체와 적절한 용매, 적절한 촉매, 적절한 리간드, 및 적절한 염기의 존재하에서 반응시켜 제조하거나;
    d) 화학식(VI)의 중간체를 화학식(VII)의 중간체와 적절한 용매의 존재하에,임의로 적절한 산의 존재하에서 반응시켜 제조하거나;
    e) 화학식(VIII)의 중간체를 화학식(IX)의 중간체와 적절한 용매의 존재하에 반응시켜 제조하거나;
    f) 화학식(VI)의 중간체를 화학식(X)의 중간체와 적절한 촉매, 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에 반응시켜 제조하거나;
    g) 화학식(XI)의 중간체를 소듐 아지드와 적절한 염, 및 적절한 용매의 존재하에 반응시켜 제조하거나;
    h) 화학식(XX)의 중간체를 화학식(XXI)의 중간체와 적절한 용매 및 적절한염기의 존재하에 반응시켜 제조하거나;
    원하는 경우, 화학식(I)의 화합물들을 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시키고, 추가로, 원하는 경우, 화학식(I)의 화합물들을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로, 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 원하는 경우, 그의 입체화학적 이성체 형태, 4급 아민 또는 N-옥사이드 형태를 제조함을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    a)
    b)
    c)
    d)
    e)
    f)
    g)
    h)
    상기 식에서, 상기 식에서, W1, W2, W3, W4는적절한 이탈 그룹이고,
    s, Z, R1, R2, R3, R4, X 및 환 A는 제 1항에 정의된 바와 같다.
KR10-2004-7004828A 2001-11-01 2002-10-29 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민 KR20040048920A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01204196.8 2001-11-01
EP01204196 2001-11-01
PCT/EP2002/012077 WO2003037891A1 (en) 2001-11-01 2002-10-29 Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040048920A true KR20040048920A (ko) 2004-06-10

Family

ID=8181177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7004828A KR20040048920A (ko) 2001-11-01 2002-10-29 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7514445B2 (ko)
EP (1) EP1448556A1 (ko)
JP (1) JP2005507423A (ko)
KR (1) KR20040048920A (ko)
CN (1) CN100491371C (ko)
AU (1) AU2002363176B2 (ko)
BR (1) BR0213792A (ko)
CA (1) CA2463822A1 (ko)
EA (2) EA007298B1 (ko)
HU (1) HUP0402106A3 (ko)
IL (1) IL161662A0 (ko)
MX (1) MXPA04004178A (ko)
NO (1) NO20041911L (ko)
NZ (1) NZ531853A (ko)
PL (1) PL369259A1 (ko)
WO (1) WO2003037891A1 (ko)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003208479A1 (en) 2002-03-09 2003-09-22 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
NZ539823A (en) * 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2004065378A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005205167A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-28 Novartis Ag 2, 4 - diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
WO2005113494A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
JP5065017B2 (ja) 2004-06-28 2012-10-31 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ４，６位で二置換されたピリミジン及びプロテインキナーゼインヒビターとしてのそれらの使用
GB0416699D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Prometic Biosciences Ltd Prion protein ligands and methods of use
GB0428082D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
CN101248051B (zh) * 2005-05-26 2013-07-17 泰博特克药品有限公司 制备4-[(1,6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰的方法
JP5614930B2 (ja) * 2005-06-10 2014-10-29 プロメティック バイオサイエンシズ，リミテッド タンパク質結合性リガンドとしてのトリアジン
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1942897A1 (en) * 2005-10-03 2008-07-16 AstraZeneca AB Use of pyrimidine derivatives in the manufacture of a medicament for prevention and/or treatment of alzheimer's disease
UY29827A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007256931B2 (en) 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
CN101506175A (zh) 2006-06-15 2009-08-12 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 作为蛋白激酶C-α抑制剂的2-苯氨基-4-（杂环基）氨基-嘧啶
CA2655315A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
WO2008030651A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP2010518014A (ja) 2007-01-31 2010-05-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
JP2010525047A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖状態の処置のためのＥｐｈＢ４キナーゼ阻害剤としてのＮ’−（フェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
AR066613A1 (es) * 2007-05-16 2009-09-02 Bayer Cropscience Sa Derivados fungicidas de fenil-pirimidinil-amino
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2152079A4 (en) * 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2009061761A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic amines
MY158253A (en) 2007-11-20 2016-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
CN101932562B (zh) * 2007-12-20 2013-06-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物
CN101965336B (zh) 2008-01-04 2015-06-17 英特利凯恩有限责任公司 某些化学实体、组合物和方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009107391A1 (ja) * 2008-02-27 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 ６員芳香環含有化合物
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
JP5658662B2 (ja) * 2008-06-12 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ヒスタミンｈ４受容体のジアミノピリジン、ピリミジン、及びピリダジンモジュレーター
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP5631310B2 (ja) 2008-07-23 2014-11-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
WO2010017350A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AR076300A1 (es) 2009-04-15 2011-06-01 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidin imidazoles sustituidos, inhibidores de gsk3, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos en el tratamiento del alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas, diabetes y otras enfermedades.
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
WO2010129668A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2015108907A (ru) * 2009-09-22 2015-08-20 Ньюронасент, Инк. Способы и фармацевтические композиции для лечения синдрома дауна
WO2011094273A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2012008643A (es) 2010-01-27 2013-02-26 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas.
CN102869663A (zh) 2010-01-27 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡嗪激酶抑制剂
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
EP3144298A1 (en) 2010-08-10 2017-03-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
MX2013004894A (es) 2010-11-01 2013-10-17 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
DK2663309T3 (en) 2011-01-10 2017-06-19 Infinity Pharmaceuticals Inc METHODS FOR PRODUCING ISOQUINOLINONES AND SOLID FORMS OF ISOQUINOLINONES
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
KR20140006048A (ko) 2011-03-24 2014-01-15 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20140075693A (ko) 2011-08-29 2014-06-19 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
MX356179B (es) 2012-03-15 2018-05-17 Celgene Avilomics Res Inc Sales de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN105188371A (zh) 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
DK2970890T3 (da) 2013-03-14 2020-05-04 Brigham & Womens Hospital Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til opformering og dyrkning af epitelstamceller
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EA201691872A1 (ru) 2014-03-19 2017-04-28 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения для применения в лечении pi3k-гамма-опосредованных расстройств
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
US10568883B2 (en) 2014-09-03 2020-02-25 Massachusetts Institute Of Technology Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2017023899A1 (en) * 2015-08-02 2017-02-09 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
CN114230571A (zh) 2015-09-14 2022-03-25 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
EP3400286A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
EP3465212A4 (en) * 2016-05-23 2020-01-08 California Institute of Technology REGULAR FLORAL REGULATION FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
MX2019007890A (es) 2016-12-30 2020-01-20 Frequency Therapeutics Inc Compuestos de 1h-pirrol-2,5-diona y metodos de uso de los mismos para inducir la auto-renovacion de celulas madre/progenitoras de soporte.
WO2018217766A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Whitehead Institute For Biomedical Research Kcc2 expression enhancing compounds and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019040750A1 (en) * 2017-08-25 2019-02-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois MULTIVALENT LIGAND FOR MYOTONIC DYSTROPHY
EP3788047A2 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
CN110484555B (zh) * 2018-05-10 2021-03-23 中国农业科学院作物科学研究所 具有多籽粒簇生性状的转基因水稻的构建方法
CA3109647A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0164204A1 (en) 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
EP0233461B2 (en) 1986-01-13 2002-05-29 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US4966622A (en) 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
EP0672041B1 (en) * 1993-10-01 2001-11-14 Novartis AG Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
ATE325113T1 (de) * 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1997041854A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 and methods for identifying and using the same
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0945443B9 (en) 1998-03-27 2003-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
PL204427B1 (pl) 1998-11-10 2010-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Hamująca replikację wirusa HIV pochodna pirymidyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
EP2308833A3 (en) 1999-04-15 2011-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
CA2269364A1 (en) * 1999-04-19 2000-10-19 Vasogen Ireland Limited Treatment of inflammatory and allergic disorders
MY133159A (en) * 1999-08-13 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
AU2457201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
HUP0301117A3 (en) * 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001242629B2 (en) * 2000-03-29 2005-08-11 Cyclacel Limited 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002363176B2 (en) 2008-09-25
JP2005507423A (ja) 2005-03-17
WO2003037891A1 (en) 2003-05-08
PL369259A1 (en) 2005-04-18
EA200400617A1 (ru) 2004-10-28
CA2463822A1 (en) 2003-05-08
IL161662A0 (en) 2004-09-27
NZ531853A (en) 2006-02-24
CN100491371C (zh) 2009-05-27
HUP0402106A2 (hu) 2005-02-28
EA200600652A1 (ru) 2008-02-28
WO2003037891A8 (en) 2003-09-04
US7514445B2 (en) 2009-04-07
NO20041911L (no) 2004-05-10
US20050004125A1 (en) 2005-01-06
EA007298B1 (ru) 2006-08-25
HUP0402106A3 (en) 2009-07-28
MXPA04004178A (es) 2004-09-06
BR0213792A (pt) 2004-12-07
EP1448556A1 (en) 2004-08-25
CN1582285A (zh) 2005-02-16
EA010859B1 (ru) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7514445B2 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3β inhibitors (GSK3 inhibitors)
EP1442024B1 (en) AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3$g(b) INHIBITORS
EP1442019B1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
AU2002363176A1 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
AU2002363177A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors
AU2002363174A1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
EP2842955B1 (en) Trk-inhibiting compound
JP2014210809A (ja) 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
BR112015020772B1 (pt) Compostos de pirimidina e piridina e seu uso
JP2022547294A (ja) キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
WO2020046975A1 (en) Methods of treating neurodegenerative diseases
WO2015197188A1 (en) Pyrazolyl-based carboxamides as crac inhibitors
JP2018531266A6 (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2018531266A (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
CA3009485A1 (en) Phenylimidazole compound
NZ543748A (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (GSK3 inhibitors)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee