KR20140006048A - 신규한 피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20140006048A
KR20140006048A KR1020137027668A KR20137027668A KR20140006048A KR 20140006048 A KR20140006048 A KR 20140006048A KR 1020137027668 A KR1020137027668 A KR 1020137027668A KR 20137027668 A KR20137027668 A KR 20137027668A KR 20140006048 A KR20140006048 A KR 20140006048A
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마리타 호베르그
에마 달스테트
올오프 스미트
토미 조안슨
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케밀리아 에이비
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 피리미딘 유도체, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 암을 포함하는 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00160

상기 식에서, R1-R11, Z, 및 Y는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 피리미딘 유도체{Novel pyrimidine derivatives}
본 발명은 신규한 피리미딘 유도체, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 암을 포함하는 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
암은 중요하고 종종 치명적인 질환이다. 따라서, 암을 위한 새로운 치료법의 개발은 외부에서 가장 중요하게 진행 중인 과정이다. 대다수의 암은 고형 종양, 예컨대 폐암, 유방암 및 전립선암과 같이 나타나는데 반해, 다른 것들은 혈액암 및 림프암, 예컨대 백혈병 및 림프종으로 나타난다.
암 화학요법에 대한 하나의 중요한 분자 표적은 튜불린이다. 이러한 요법의 표적화 약물은 미세소관 방추사-매개의 염색체 분리를 방해하고, 유사분열에서 종양 세포가 분할하는 것을 중지시키며, 이어서 아폽토시스를 유도한다. 현존하는 약물은 2개의 상이한 메커니즘, 예를 들어 탁산(taxane) 계열의 분자(튜불린을 안정화함) 및 몇몇의 빈카 알카로이드(불안정화제)를 통해 미세소관을 표적화한다. 다양한 암, 예를 들어 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 백혈병 및 림프종에 있어서 천연 기원의 이들 약제의 효력(potency), 효능(efficacy) 및 광범위한 임상적 사용은 튜불린의 중요성 및 암 성장에서의 이의 역할에 대한 증거를 나타낸다. 이들 식물 화합물의 유도체 및 유사체가 더욱 효과적인 항암제를 찾기 위하여 끊임없이 분리 또는 합성되고 있다. 새로운 튜불린 중합 억제제의 예로는 예를 들어 WO 2009/070645, US 2010/0279410, Mahindroo, N. et al.; Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 647-691, Carlson, R.; Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 707-722 and Chen, S-M. et al.; Expert Opin. Investig. Drugs 2010, 19, 329-343을 참고한다.
임상에서, 암 화학요법은 질환을 치유하거나 또는 일시적으로 완화시키기 위한 시도로서 사용한다. 대부분의 경우에, 이러한 요법은 조합 화학요법의 형태, 즉 상이한 방식으로 작용하는 2종 이상의 약물이 암 세포에 대한 효과를 최적화하고 부작용을 최소화하기 위하여 함께 사용되는 형태로 전달된다. 화학요법으로 얻어지는 결과는 종양 타입에 따라 달라진다. 일부 종양은 매우 민감하고, 치료가 질환의 치유를 포함하는 유익한 치료 결과로 이어질 가능성이 크다. 이러한 타입의 종양의 예는 급성 백혈병, 악성 림프종, 고환암, 융모막암 및 윌름 종양이다. 암 화학요법의 다른 타입은 효과적인 경감 및 연장된 생존으로 이어질 수 있다. 이러한 종양의 예는 유방암, 결장직장암, 난소암, 소세포 폐암, 방광암, 다발성 골수종, 및 림프 및 골수 타입 모두의 만성 백혈병이다. 전통적인 화학요법에 거의 반응하지 않는 주요한 약물 내성 종양은 악성 신경교종, 흑색종, 전립선암, 육종, 및 결장직장암 이외의 위장관암을 포함한다 (예를 들어, DeVita, Hellman, and Rosenberg; Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition ISBN: 978-0-7817-7207-5).
최근 수십년 동안, 특이적인 표적 분자 지향성의 약물에 대한 많은 관심들이 있어 왔다. 세포 증식 및 죽음을 조절하는 분자, 예컨대 성장 인자에 대한 티로신 키나제 수용체 (Tyrosine Kinase Receptors, RTKs)가 이러한 타입의 치료적 접근을 위한 표적 중의 하나이다. 모노클로날 항체 및 티로신 키나제 억제제의 2 부류의 RTKs를 표적하는 화합물이 현재 임상적 실시에서 사용되고 있다. 처음으로 승인된 표적화된 요법으로는 전이된 유방암의 치료를 위한 HER2에 대한 모노클로날 항체인 트라스투주맙(trastuzumab), 및 만성 골수성 백혈병에서 BCR-Abl을 표적하는 작은 티로신 키나제 억제제인 이마티니브(imatinib)이 있다. 우수한 치료 결과에도 불구하고, 치료된 환자의 대다수는 종종 다른 RTKs 경로의 활성화로 인하여 약물 내성이 발달하였다. 현재 다수의 RTKs를 동시에 저해하는 분자는 단일 표적 작용제보다 더욱 효과적일 수 있다는 것이 전반적인 의견이다. 명백하게 다수의 경로를 표적하고, 이러한 새로운 세대의 대표적인 항암 약물로서 제공될 수 있는, 소수의 최근에 승인된 약물, 예컨대 소라페니브(sorafenib) 및 수니티니브(sunitinib)가 있다 (예를 들어, Gossage, L. et al; Clin. Cancer. Res. 2010, 16, 1973-1978 참고).
특정한 피리미딘 화합물, 및 예를 들어 암의 치료에 있어서의 이들의 잠재적인 용도가 예를 들어 국제출원 공개공보 WO2003/030909, WO2003/059913, WO2003/063794, WO2004/056807, WO2004/056786, WO2006/133426, WO2007/085833, WO2008/128231, WO2009/063240, WO2009/071535, US2009/142832, EP1506960 및 WO2007/071455에 개시되어 있다.
종양의 생존 및 발달과 관련된 세포의 아집단(subpopulation)을 제거함에 있어서 선택성이 있는, 특이적인 방식으로 작용하는 표적화된 약물이 당업계에서 요구되고 있다. 본 발명은 놀랍게도 효과적인 항증식 활성을 갖는 신규한 피리미딘 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 이들 신규한 화합물은 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 첫 번째 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
Y는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이때 Z 및 Y 중의 하나는 질소를 나타내고;
R1, R3, 및 R8은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬]2, 및 (CO)OH로부터 선택되고;
R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)N[(C1-C4)알킬]2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(CO)OH, O(C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(CO)N[(C1-C4)알킬]2, OCF3, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(CO)(C1-C4)알킬, NHSO2(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]SO2(C1-C4)알킬, SH, S(C1-C4)알킬, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 및 SO2N[(C1-C4)알킬]2로부터 선택되고;
R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소, 아미노, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)N[(C1-C4)알킬]2, (CO)(C1-C4)알킬, (C2-C5)헤테로사이클일, (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(CO)(C1-C4)알킬, NHSO2(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]SO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 및 SO2N[(C1-C4)알킬]2로부터 선택되고;
R9는
Figure pct00002
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
R12, R13, 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, NH(C1-C4)알킬, 및 N[(C1-C4)알킬]2로부터 선택되고;
R15는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)N[(C1-C4)알킬]2, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C2-C5)헤테로사이클일, 및 (CO)(C2-C5)헤테로사이클일)(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본 발명에서, 에스테르가 포함되며, 예를 들어 R16이 (CO)OH인 경우, 이의 에스테르, 예컨대 (CO)OCH3 및 (CO)OC2H5OH가 또한 포함된다. 따라서, 이러한 실시 양태의 일 구현예에서, R16은 (CO)OCH3 및 (CO)OC2H5OH로부터 선택되는 (CO)OH의 에스테르를 나타낸다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R1은 수소를 나타낸다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R2, R3, 및 R8은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R2, R3, 및 R8은 수소를 나타낸다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, Z는 탄소를 나타내고 Y는 질소를 나타낸다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 OCF3로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R5는 O(C1-C4)알킬을 나타낸다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R5는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소, (C1-C4)알킬 및 NH2로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 메틸로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R11은 수소, (C1-C4)알킬, (CO)NH2, 및 (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R11은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R9는
Figure pct00005
및
Figure pct00006
로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R9는
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R12, R13, 및 R14는 수소를 나타낸다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R15는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, 및 (CO)OH로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 메틸, (C1-C4)알킬-OH, 및 (CO)OH로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 메틸, 및 (C1-C4)알킬-OH로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R16은 수소, 메틸, (C1-C4)알킬-OH, 및 (CO)OH로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R16이 (CO)OH인 경우, (CO)OCH3 및 (CO)OC2H5OH와 같은 이의 에스테르가 또한 포함된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R16은 수소, 메틸, 및 (C1-C4)알킬-OH로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R16은 수소, 메틸 및 히드록시메틸로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, Y는 탄소를 나타내고 Z는 질소를 나타낸다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서,
Z는 탄소를 나타내고 Z는 질소를 나타내고;
R1, R2, R3, R8, R12, R13, 및 R14는 수소를 나타내고;
R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 OCF3로부터 선택되고;
R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, (C1-C4)알킬, (CO)NH2, 및 (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R9는
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로부터 선택되고;
R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, 및 (CO)OH로부터 선택된다. 바람직하기로, R16은 메틸이고 R17은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서,
R4는 수소를 나타내고;
R5는 할로겐, 메틸, O(C1-C2)알킬, 및 OCF3로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 및 메톡시로부터 선택되고;
R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R11은 수소, 메틸, 및 (CO)NH2로부터 선택되고;
R9는
Figure pct00011
및
Figure pct00012
로부터 선택되고;
R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소, 메틸, 및 히드록시메틸로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R16은 메틸을 나타낸다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R5는 메톡시, 메틸, 및 플루오로로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R5는 메톡시 및 메틸로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R11은 수소, 메틸, 및 (CO)NH2로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서, R9는
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로부터 선택되고;
상기 식에서, R15 및 R17은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고; R16은 수소, 메틸, 히드록시메틸, 및 (CO)OH로부터 선택된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서,
Z는 탄소를 나타내고 Y는 질소를 나타내고;
R1, R10, R12, R13, R14, 및 R17은 수소를 나타내고;
R2, R3, R7, R8, 및 R11은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R9는
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로부터 선택되고;
R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R16은 수소, 메틸, 및 히드록시메틸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서,
Z는 탄소를 나타내고 Y는 질소를 나타내고;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R12, R13, 및 R14는 수소를 나타내고;
R10, R11, R15, 및 R17은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R5는 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R9는
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로부터 선택되고;
R16은 수소, 메틸, 및 히드록시메틸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서,
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R12, R14, 및 R17은 수소를 나타내고;
R10은 수소 및 아미노로부터 선택되고;
R11은 수소, (CO)NH2, 및 (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R5는 메톡시, 에톡시, 및 히드록시로부터 선택되고;
R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R16은 수소, 메틸, 및 히드록시메틸로부터 선택되고;
R9는
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서,
Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
Y는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이때 Z 및 Y 중의 하나는 질소를 나타내고;
R1, R2, R3 및 R8은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 OCF3로부터 선택되고;
R9는
Figure pct00021
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
를 나타내고;
R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소, (C1-C4)알킬 및 아미노로부터 선택되고;
R11은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬 및 (CO)NH2로부터 선택되고;
R12, R13 및 R14는 수소이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R16은 수소, (C1-C4)알킬, (CO)OH, 및 (C1-C4)알킬-OH로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
이러한 실시 양태의 다른 구현예에서,
Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
Y는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이때 Z 및 Y 중의 하나는 질소를 나타내고;
R1, R2, R3 및 R8은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 OCF3로부터 선택되고;
R9는
Figure pct00024
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
를 나타내고;
R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소, 메틸 및 아미노로부터 선택되고;
R11은 수소, 메틸, (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬 및 (CO)NH2로부터 선택되고;
R12, R13 및 R14는 수소이고;
R15 및 R17은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R16은 수소, 메틸, (CO)OH, 및 (C1-C4)알킬-OH로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염이 제공된다:
N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-{2-[5-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-{2-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
3-{2-[4-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노]에틸}-1H-인돌-5-ol;
N 2-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
(5-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일아미노}-1H-인돌-2-일)메탄올;
메틸 5-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일아미노}-1H-인돌-2-카복실레이트;
2-하이드록시에틸 5-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일아미노}-1H-인돌-2-카복실레이트;
N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-6-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1H-인돌-4-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]-6-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-카복사미드;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민; 및
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염이 제공된다:
N 2-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-프로폭시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-이소프로폭시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
[5-(2-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸][메틸]아미노}피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]메탄올;
(5-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민; 및
N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-메틸피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염이 제공된다:
[5-({2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일}아미노)-1H-인돌-2-일]메탄올;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
3-[2-({4-[(1-메틸인돌-4-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)에틸]-1H-인돌-5-ol;
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-(1,2-디메틸인돌-4-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-벤지미다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-벤지미다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
N 4-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]- N 2-(1-메틸인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]-6-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드;
6-[(1,2-디메틸벤지미다졸-5-일)아미노]-2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-카복사미드;
2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]-6-[(1-메틸인돌-4-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드;
2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]-6-[(1-메틸인돌-4-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드;
N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸인돌-4-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-디아민; 및
N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4,5-트리아민.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 치료법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 백혈병, 림프종, 골수종, 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 및 신경교종으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 튜불린 중합을 억제하고 및/또는 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타난다. 결과적으로, 본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 튜불린 중합의 억제가 도움이 되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또한, 본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 아폽토시스의 유도가 도움이 되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 암의 치료를 위한 약제 및 약학적 조성물의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 사용이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 백혈병, 림프종, 골수종, 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 및 신경교종으로부터 선택되는 암의 치료를 위한 약제 및 약학적 조성물의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 사용이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 희석제 및 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병, 림프종, 골수종, 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 및 신경교종으로부터 선택되는 암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 치료적으로 유효한 양의 하나의 화학식 I의 화합물을, 또 다른 화학식 I의 화합물과 조합하여, 방사선 치료와 조합하여, 또는 알킬화제, 대사길항물질, 항암 캠토테신 유도체, 식물-유래 항암제, 항생제, 효소, 백금 배위 착물, 튜불린 억제제, 티로신 키나제 억제제, 호르몬, 호르몬 길항제, 모노클로날 항체, 인터페론, 및 생물학적 반응 조절자로부터 선택되는 또 다른 항암제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다.
본 출원의 화합물명은 ChemBioDraw Ultra version 11.0으로 IUPAC에 따라 명명되었다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 치환기에 따라, 화합물은 에스테르, 아미드, 및/또는 염을 형성할 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위 내에 있다. 의약품에 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 염 및 용매화물은 반대 이온 또는 연합된 용매가 약학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않는 반대 이온 또는 연합된 용매를 갖는 염 및 용매화물도, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및 생리학적 기능성 유도체의 제조에 있어서의 중간체로서의 용도를 위하여, 본 발명의 범위 내에 있다. 용어 "생리학적 기능성 유도체"는, 예를 들어 체내에서 전환가능함으로써, 화학식 I의 유리 화합물과 동일한 생리학적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 화학적 유도체를 의미한다. 에스테르 및 아미드가 생리학적 기능성 유도체의 예이다.
수여자(recipient)에게 투여시, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 활성 대사체 또는 잔류물로 전환될 수 있는 화합물은 "전구약물"로서 알려져 있다. 예를 들어, 전구약물은 예컨대, 혈액 중에서의 가수분해에 의하여 의학적 효과를 갖는 이의 활성 형태로 체내에서 전환될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 전구약물은 T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 기재되어 있으며, 이들 문헌들은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 또는 무기 산 또는 염기로 형성된 것들을 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 산으로 형성된 적합한 염은 미네랄산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 비치환된 또는, 예를 들어 할로겐으로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예컨대 포화된 또는 불포화된 디카르-복실산, 예컨대 히드록시-카르복실산, 예컨대 아미노산으로 형성된 것, 또는 유기 설폰산, 예컨대 비치환된 또는, 예를 들어 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬- 또는 아릴-설폰산으로 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 퍼클로르산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이제티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 및 아르기닌으로부터 형성된 것을 포함한다. 그 자체로 약학적으로 허용가능하지 않는, 옥살산과 같은 다른 산은 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염기염은 암모늄염, 알칼리금속염, 예를 들어 칼륨 및 나트륨의 염, 알칼리토금속염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 유기염기를 사용한 염, 예를 들어 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸-, 터트-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디-메틸-프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민를 사용한 염을 포함한다. 또한, 상응하는 내부 염(internal salt)이 형성될 수 있다.
유기화학의 당업자는 다수의 유기 화합물들이 이들이 반응하고 있거나, 또는 이들이 침전 또는 결정화하고 있는 용매와 함께 착물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로서 알려져 있다.
이하의 정의는, 특별한 경우에 달리 제한되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 및 세크-부틸기를 포함한다. 비분지 알킬기 중에서, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 n-부틸기가 바람직하다. 분지 알킬기 중에서, 이소-프로필, t-부틸, 이소-부틸, 및 세크-부틸기를 언급할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "알콕시"는 O-알킬기를 의미하며, 여기에서 "알킬"은 상기에서 설명한 바와 같이 사용된다. 알콕시기의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 메톡시 및 에톡시기를 포함한다. 다른 예로는 프로폭시 및 부톡시, 예를 들어 이소-프로폭시, n-프로폭시, 터트-부톡시, 이소-부톡시 및 세크-부톡시를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 특히 바람직하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로사이클일"은 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체된 탄소 원자의 사이클릭기를 의미한다. 헤테로사이클일기의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 디옥사닐을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서, 또는 바람직하기로 약학적 조성물의 형태로서 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 약학적 제형 또는 조성물 중에 존재하는 것이 이에 대하여 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체(본 명세서에서 "담체" 물질로서 일괄적으로 언급됨)를 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하기에 기재된 바와 같은 약학적 제형의 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물과 함께 통상적인 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 조성물은, 예를 들어 벌크성(bulk)을 부여하기 위한 미세결정성 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 소듐 알지네이트, 점성 강화제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 것과 같은 감미제 또는 향료를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어 미세결정성 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 설페이트, 소르비톨, 글루코스, 및/또는 락토스 및/또는 당업계에 공지된 것과 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 및 윤활제를 함유할 수 있는 속방성 정제를 포함한다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-글루코스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알지네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이, 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 설하 및/또는 볼내 투여에 의하여 구강을 통해 전달될 수 있다. 주형 정제, 압축 정제 또는 동결건조 정제가 사용될 수 있는 전형적인 형태이다. 전형적인 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 속용(fast dissolving) 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및/또는 사이클로덱스트린과 제형화한 것을 포함한다. 또한, 이러한 제형에는 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스(아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 포함될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점막 부착을 돕기 위한 부형제, 예컨대 히드록시 프로필 셀룰로스, (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 말레 무수물 공중합체(예를 들어, 간트레즈), 및 방출을 제어하기 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴 공중합체(예를 들어, 카보폴 934)를 포함할 수 있다. 윤활제, 유동화제, 향료, 착색제, 및 안정화제가 또한 제작 및 사용의 용이성을 위하여 첨가될 수 있다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화 나트륨 등을 포함한다. 액체 형태의 경구 투여를 위하여, 경구 약물 성분이 임의의 경구의 비독성의 약학적으로 허용가능한 비활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제형은 비록 가장 적합한 경로가 예를 들어 수여자의 상태 및 질환에 따라 달라질 수 있을지라도, 경구, 비경구[피하, 내피, 근육내, 정맥내(일시 또는 주입), 및 관절내 포함], 흡입(다양한 타입의 미터제 용량의 가압 에어로졸에 의하여 생성될 수 있는 미립자 더스트 또는 미스트 포함), 분무기 또는 통기기, 직장, 복막내, 및 국소(피부, 볼내, 설하, 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 카셰, 환 또는 정제; 분말 또는 과립; 수용성 액체 또는 비수용성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 예를 들어 엘릭서, 팅크제, 현탁액 또는 시럽; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 지약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부대적인 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 활택제, 비활성 희석제, 윤활제, 표면활성제 또는 분산제와 함께 혼합된, 자유-흐름성 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계 내에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 주형 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 또는 할선(scored)이 있을 수 있으며 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 본 발명 화합물은 예를 들어, 즉각적인 방출 또는 연장된 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉각적인 방출 또는 연장된 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 약학적 조성물을 사용하거나, 또는 특히 연장된 방출의 경우, 피하 임플란트 또는 삼투압 펌프와 같은 장치를 사용하여 달성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀으로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투약 제형은 활성 성분의 상기에 언급된 바와 같은 유효한 투여량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
상기에서 특별히 언급한 성분 이외에, 본 발명의 제형은 당해 제형의 타입과 관련하여 당업계의 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것으로는 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
제형은 편리하게는 단위 투약 형태로 제공될 수 있으며 약학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부대적인 성분으로 이루어진 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이들 모두와 함께 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 원하는 제형으로 제품을 성형함으로써 제조한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단일막 소포, 큰 단일막 소포, 및 다중막 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민(세팔린), 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜글리세롤(카디오피린) 또는 포스파티딜콜린(레시틴)으로부터 형성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도된 수여자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수 또는 주사용수의 첨가를 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 및 상기 기재된 종류의 정제로부터 제조할 수 있다. 비경구 투여를 위한 전형적인 조성물은 예를 들어, 적합한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 염화나트륨 등장 용액, 또는 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 및 올레산 및 크레마포어(Cremaphor)를 포함하는 지방산을 포함하는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
비강, 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 전형적인 조성물은 예를 들어, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 강화하기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 당업계에 알려져 있는 것과 같은 다른 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 식염수 중의 용액을 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일반적인 담체를 사용한 좌제로서 제공될 수 있다. 이러한 담체는 전형적으로 일상적인 온도에서는 고체이나, 직장강(rectal cavity) 내에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출한다.
입 안, 예를 들어 볼내 또는 설하의 국소 투여를 위한 제형은 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 베이스 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 베이스 내에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille)을 포함한다. 국소 투여를 위한 전형적인 조성물은 플라스티베이스(Plastibase)(폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)와 같은 국소 담체를 포함한다.
물론, 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한 활성 성분의 양은 특정 화합물, 투여 경로, 대상의 유형(type), 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태 및 대상의 신장 및 간 기능을 포함하는 치료 하의 대상, 및 치료되는 특정 질환 또는 질병 뿐만 아니라 이의 중증도에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의사, 수의사 또는 임상의는 상태의 진행을 예방, 저지 또는 중지시키기 위해 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 경구 투여량은, 상기 지정된 효과를 위해 사용되는 경우, 성인 인간에 대하여, 하루에 체중 kg당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 내지 약 100 mg/kg/day, 바람직하기로 하루에 체중 kg당 0.01 mg (mg/kg/day) 내지 10 mg/kg/day, 가장 바람직하기로 0.1 내지 5.0 mg/kg/day의 범위일 것이다. 경구 투여를 위하여, 상기 조성물은 바람직하기로, 치료되는 환자에 대한 증상 조정의 투여량을 위하여 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는, 정제 형태 또는 별개의 단위로 제공되는 다른 제공 형태로 제공된다. 약제는 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 바람직하기로 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 가장 바람직한 투여량은 일정한 속도 주입 동안에 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일 단회 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 1일 투여량이 1일에 2, 3 또는 4회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로 투여될 수 있거나, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 물론 투여량 투여는 투여 용법(dosage regimen) 내내 간헐적이기보다는 지속적일 것이다.
또한, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 암과 같은 질환, 기생충에 의해 야기된 질환, 알러지 질환, 크론병, 류머티스 질환, 결핵, 당뇨병, 알츠하이머 질환, 염증성 질환, 다발성 경화증(MS), 근위축성 측색 경화증(ALS), 파킨슨병 및 박테리아, 바이러스 및 진균에 의해 야기된 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 골, 유방, 호흡기관, 뇌, 생식기, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두부, 경부, 갑상선, 부갑상선의 암, 및 이의 전이된 형태를 포함하는 다양한 증식성 질환 및 암 유형의 치료 또는 예방에 특히 적용한다. 유방의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 침윤성 유관암, 침윤성 소엽암, 유관암, 소엽 상피내암, 및 전이성 유방암을 포함한다. 피부의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 기저세포암, 편평상피 세포암, 악성 흑색종, 및 카포시 육종을 포함한다. 호흡기관의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 소세포 및 비소세포 폐암, 기관지 선종, 폐모세포종, 및 악성 중피종을 포함한다. 뇌의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상 세포종, 수아종, 뇌실막세포종, 핍지교종, 수막종, 신경외배엽종, 및 송과체종을 포함한다. 남성 생식기의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 전립선암, 고환암, 및 음경암을 포함한다. 여성 생식기의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 자궁 육종 및 난소 배세포 종양을 포함한다. 소화관의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 침샘암을 포함한다. 간의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 간세포암, 담관암, 및 원발성 간암을 포함한다. 눈의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 안구내 흑색종, 망막아세포종, 및 횡문근육종을 포함한다. 두부의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암, 구강암, 및 전이성 부비동암을 포함한다. 림프종의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, T 세포 및 B 세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 질환, 및 중추신경계의 림프종을 포함한다. 백혈병은 이에 제한되는 것은 아니나, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병을 포함한다. 갑상선의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 갑상선암, 흉선종, 및 악성 흉선종을 포함한다. 요로의 증식성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 신장암 및 방광암을 포함한다. 육종은 이에 제한되는 것은 아니나, 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함한다.
바람직하기로, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 하기의 치료 또는 예방에 특히 적용한다: 유방암, 백혈병, 폐암, 골수종, 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 신경교종.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있지만, 또한 상기 화합물을, 서로 조합하거나, 방사선 치료법과 조합하거나, 또는 다른 항암제와 조합하여 사용하는 것이 가능하다. 다양한 부류의 항암성 및 항신생물성 화합물로는 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬화제, 대사길항물질, 항암 캠토테신 유도체, 식물-유래 항암제, 항생제, 효소, 백금 배위 착물, 튜불린 억제제, 티로신 키나제 억제제, 호르몬 및 호르몬 길항제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조절자 및 다른 항암제를 포함한다. 알킬화제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판, 미토브로니톨, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, 및 카무스틴을 포함하고; 대사길항물질의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 시타라빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 및 아자티오프린을 포함하고; 캠토테신 유도체의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 이리노테칸, 토포테칸, 및 캠토테신을 포함하고; 식물-유래 항암제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 빈블라스틴, 빈크리신, 도데탁셀, 파클리탁셀, 및 콜키신을 포함하고; 항생제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 및 블레오마이신을 포함한다. 항신생물제로서 유효한 효소의 일례로는 L-아스파라기나제를 포함한다. 배위 화합물의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 시스플라틴 및 카보플라틴을 포함하고; 튜불린 억제제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 언급된 식물-유래 작용제를 포함하고; 티로신 키나제 억제제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 게피티니브, 이마티니브, 수니티니브, 닐로티니브, 다사티니브, 엘로티니브, 및 파조파니브를 포함하고; 호르몬 및 호르몬 관련 화합물의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 프레드니손, 덱사메타손, 포메스탄, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 및 타목시펜을 포함하고; 인터페론의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 인터페론 α, 인터페론α-2a, 인터페론α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a, 및 인터페론 γ-n1을 포함하고; 생물학적 반응 조절자의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, 및 우베니멕스를 포함한다. 다른 항암제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 미토산트론, 프로카바진, 데카바진, 히드록시카바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 류프로렐린, 플루타미드, 및 알데스류킨을 포함한다.
본 발명의 화합물에 대한 몇몇의 합성 경로는 당업자에 의해 고안될 수 있으며 이하에 설명된 가능한 합성 경로가 본 발명을 제한하지 않는다.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 과정
방법 A
적당한 아민 (II 또는 V)을 이소프로판올 (0.2 g/mL) 중에 용해시켰다. 1.1 eq의 피리미딘 (III) 및 1.2 eq의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 첨가하고 상기 혼합물을 25℃ 내지 80℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH 9:1 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc, EtOAc 및/또는 EtOAc/MeOH을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 (IV' 또는 IV")를 얻었다.
상기 중간체 (IV' 또는 IV")를 에틸렌 글리콜 (0.2 g/mL, 일부 경우에 반응물을 완전히 용해시키기 위하여 NMP를 단독으로 또는 공용매로서 사용함) 중에 용해시키고, 1.3 eq의 아민 (II 또는 V) 및 1.3 eq의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)를 첨가하였다. 그 다음 상기 혼합물을 100 내지 150℃의 온도에서 1-3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH 9:1 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc, EtOAc, EtOAc/MeOH/TEA 및/또는 CH2Cl2/MeOH을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 얻었다. 이러한 과정을 반응식 1에 예시한다.
[반응식 1]
Figure pct00027

실시예 1-14, 16-21, 26-29, 47-58, 73-78, 79-83, 및 85-88의 화합물은 (반응식 1에 기술된 바와 같은) 방법 A 경로 (i)로 합성하고, 실시예 22-25 및 85의 화합물은 방법 A 경로 (ii)로 합성하였다. 실시예 15, 59, 60, 및 72의 화합물은 방법 A 경로 (i)로 합성하였으나, 추가적으로 제1단계 이후 실릴화(t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 이미다졸, DMF)를 통해 보호되고 제2단계 이후 탈보호(테트라부틸암모늄 플루오라이드, THF) 되었다. 실시예 61 및 62의 화합물은 방법 A 경로 (i)로 합성하였으나, 추가적으로 제1단계 이후 알킬화(반응식 3에 따름) 되었다. 실시예 90의 화합물은 방법 A 경로 (i)로 합성하였으나, 중간체 99의 추가적인 환원 단계를 수행하여야 하였다 (메탄올 중의 10 % Pd/C 상에서 수소화). R1-R11은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
방법 B
적당한 아민 (V)을 이소프로판올/N-메틸-2-피롤리돈 (0.2 g/mL) 중에 용해시켰다. 1.0 eq의 피리미딘 (III), 1.0 eq의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 및 1.2 eq의 NaI를 첨가하고, 상기 혼합물을 150℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH 9:1 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/MeOH/TEA를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(IV''')를 얻었다.
중간체(IV''')를 아르곤 대기 하에서 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (0.2 g/mL) 중의 0.10 eq Pd(OAc)2, 0.15 eq 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 및 1.5 eq CsCO3의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH 9:1 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/MeOH/TEA를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 얻었다. 이러한 과정을 반응식 2에 예시한다.
[반응식 2]
Figure pct00028
실시예 30 및 89는 (반응식 2에 기술된 바와 같은) 방법 B로 합성하였다. R1 - R10은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 VI"의 중간체를 합성하기 위한 과정
특정한 메틸화 유사체를 이용하기 위하여, 적당한 단일치환된 피리미딘 (VI')을 디메틸포름아미드 (0.1 g/mL) 중에 용해시켰다. 2 Eq의 Cs2CO3 및 2 eq의 아이오도메탄을 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 용리액으로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (VI")을 얻었다. 이러한 과정을 반응식 3에 예시한다.
[반응식 3]
Figure pct00029
중간체 화합물 70 및 71은 (반응식 3에 기술된 바와 같은) 이러한 반응 과정으로 합성하였다.
화학식 X의 트립타민 유도체를 합성하기 위한 과정
단계 1: 세로토닌 하이드로클로라이드 (VII)를 물 (20 mg/mL) 중에 용해시켰다. 3 Eq의 포타슘 카보네이트 및 1 eq의 디-터트-부틸 디카보네이트를 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 수용성 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 물, 1 M HCl (aq) 및 식염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸카바메이트 (VIII)를 얻었다.
단계 2: Tert-부틸 2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)에틸카바메이트 (VIII), 3-9 eq 포타슘 카보네이트, 및 0-1 eq NaI를 2-부탄온 또는 아세톤 (25 mg/mL) 중에 미리 혼합하였다. 5분 후, 3-5 eq 알킬 할라이드 (R'-X = 브로모에탄 또는 4-(2-클로로에틸)모르폴린×HCl 또는 1-아이오도프로판 또는 2-아이오도프로판 각각)를 첨가하고 상기 혼합물을 60-90℃에서 1-5일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/아세톤 또는 헵탄/ EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알킬화 유도체 (IX)를 얻었다.
단계 3: 상기 알킬화 유도체 (IX)를 메탄올 (10 mg/mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 메탄올 중의 10 eq 아세틸 클로라이드의 용액에 적가한 후 상온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 소량의 아세톤을 첨가한 후 침전물을 여과하여 염산염 (X)으로서 원하는 아민을 얻었다.
이러한 과정을 반응식 4에 예시한다.
Figure pct00030
화학식 X의 트립타민 유도체를 (반응식 4에 기술된 바와 같은) 이러한 과정으로 제조하고, 실시예 5, 6, 48, 49, 55, 58, 72, 74, 76, 78, 80, 83, 85, 88, 및 90의 합성에 사용하였다.
실시예 1
N 2 -[2-(1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00031
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75℃) δ 10.77 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.00 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369.3 [M + H]+.
실시예 2
N 4 -(1 H -인돌-5- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00032
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.77 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399.3 [M + H]+.
실시예 3
N 2 -[2-(1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00033
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 7.00 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.54 (br s, 1H); 3.67 (q, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 383.2 [M + H]+.
실시예 4
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00034
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413.4 [M + H]+.
실시예 5
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00035
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.57 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3 [M + H]+.
실시예 6
N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )- N 2 -{2-[5-(2- 모르폴리노에톡시 )-1 H -인돌-3- 일 ]에틸}피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00036
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.57 (m, 6H), 2.94 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 512.4 [M + H]+.
실시예 7
N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )- N 2 -{2-[5-(트리플루오로 메톡시 )-1 H -인돌-3- 일 ]에틸}피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00037
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.93 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.57 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 467.2 [M + H]+.
실시예 8
3-{2-[4-(2-메틸-1 H -인돌-5- 일아미노 )피리미딘-2- 일아미노 ]에틸}-1 H -인돌-5- ol
Figure pct00038
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.38 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 399.3 [M + H]+.
실시예 9
N 2 -[2-(5-메틸-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00039
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 397.3 [M + H]+.
실시예 10
N 2 -[2-(5-플루오로-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00040
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6,) δ 10.90 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.90 (d, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 401.3 [M + H]+.
실시예 11
N 2 -[2-(6-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00041
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.17 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.3 [M + H]+.
실시예 12
N 2 -[2-(7-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00042
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.65 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.3 [M + H]+.
실시예 13
N 4 -(1,2- 디메틸 -1 H -인돌-5- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00043
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.45 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3 [M + H]+.
실시예 14
N 4 -(2,3- 디메틸 -1 H -인돌-5- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00044
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.44 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3 [M + H]+.
실시예 15
(5-{2-[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]피리미딘-4- 일아미노 }-1 H -인돌-2- 일 )메탄올
Figure pct00045
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.65 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (t, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 429.4 [M + H]+.
실시예 16
메틸 5-{2-[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]피리미딘-4- 일아미노 }-1 H -인돌-2-카복실레이트
Figure pct00046
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 11.56 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.30 (t, 1H), 5.97 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 2.96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 457.3 [M + H]+.
실시예 17
2-하이드록시 에틸 5-{2-[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]피리미딘-4- 일아미노 }-1 H -인돌-2-카복실레이트
Figure pct00047
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 11.51 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 2.96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 487.2 [M + H]+.
실시예 18
N 4 -(1 H -벤조[ d ]이미다졸-5- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00048
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 12.07 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 2.95 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 400.3 [M + H]+.
실시예 19
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00049
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 11.76 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.97 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.46 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 414.3 [M + H]+.
실시예 20
N 4 -(1 H -인돌-6- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00050
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.66 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 2.96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399.2 [M + H]+.
실시예 21
N 4 -(1 H -인돌-4- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00051
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.89 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399.3 [M + H]+.
실시예 22
N 4 -[2-(1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 2 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00052
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.95 (t, 1H), 5.84 (d, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.30 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 383.3 [M + H]+.
실시예 23
N 4 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 2 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00053
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.48 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.3 [M + H]+.
실시예 24
N 4 -[2-(1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 2 -(1 H -인돌-6- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00054
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H)7.35-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.99 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369.2 [M + H]+.
실시예 25
N 4 -[2-(1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 2 -(1 H -인돌-4- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00055
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24-7.07 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.72 (br s, 2H), 3.10 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369.2 [M + H]+.
실시예 26
N 2 -[2-(1 H -인돌-3- 일 )에틸]-6-메틸- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00056
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.61 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.59 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 397.4 [M + H]+.
실시예 27
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]-6-메틸- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00057
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.55 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3[M + H]+.
실시예 28
2-[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]-6-(2-메틸-1 H -인돌-5- 일아미노 )피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00058
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.60 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.99 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.34 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 456.3 [M + H]+.
실시예 29
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]-5-메틸- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00059
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.51 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 5.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3 [M + H]+.
실시예 30
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )-6-(4-메틸피페라진-1- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00060
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.51 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.79 (t, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.39 (t, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (t, 4H), 2.20 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 511.5 [M + H]+.
중간체 31
N -(1 H -인돌-5- 일 )-2- 클로로피리미딘 -4-아민
Figure pct00061
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 245.3 [M + H]+.
중간체 32
N -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )-2- 클로로피리미딘 -4-아민
Figure pct00062
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.76 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 259.1 [M + H]+.
중간체 33
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1,2- 디메틸 -1 H -인돌-5-아민
Figure pct00063
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 9.57 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.1 [M + H]+.
중간체 34
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-2,3- 디메틸 -1 H -인돌-5-아민
Figure pct00064
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.52 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.2 [M + H]+.
중간체 35
[5-(2- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-1 H -인돌-2- 일 ]메탄올
Figure pct00065
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.84 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.62 (d, 2H).
중간체 36
메틸 5-(2- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-1 H -인돌-2-카복실레이트
Figure pct00066
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 11.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 303.1 [M + H]+.
중간체 37
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-아민
Figure pct00067
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.71 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z 246.1 [M + H]+.
중간체 38
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-아민
Figure pct00068
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 12.01 (s, 1H), 9.72 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 260.1 [M + H]+.
중간체 39
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1 H -인돌-6-아민
Figure pct00069
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.39 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z 245.1 [M + H]+.
중간체 40
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1 H -인돌-4-아민
Figure pct00070
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 11.06 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.48 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 245.1 [M + H]+.
중간체 41
N -[2-(1 H -인돌-3- 일 )에틸]-2- 클로로피리미딘 -4-아민
Figure pct00071
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.66 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 273.2 [M + H]+.
중간체 42
2- 클로로 - N -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-4-아민
Figure pct00072
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.50 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H)3.78 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 2.93 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 303.1 [M + H]+.
중간체 43
N -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )-2- 클로로 -6-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00073
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (br s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.2 [M + H]+.
중간체 44
2- 클로로 -6-(2-메틸-1 H -인돌-5- 일아미노 )피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00074
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 105 ℃) δ 10.68 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 302.1 [M + H]+.
중간체 45
N -(2- 클로로 -5-메틸피리미딘-4- 일 )-2-메틸-1 H -인돌-5-아민
Figure pct00075
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.1 [M + H]+.
중간체 46
4- 클로로 - N -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]-6-(4-메틸피페라진-1- 일 )피리미딘-2-아민
Figure pct00076
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.1 [M + H]+.
중간체 47
4- 클로로 - N -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]-6-(4-메틸피페라진-1- 일 )피리미딘-2-아민
Figure pct00077
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 105 ℃) δ 10.51 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.45 (dd, 1H), 5.98 (br s, 2H), 5.89 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.4 [M + H]+.
실시예 48
N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )- N 2 -[2-(5-프로폭시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00078
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.71 (dt, 2H), 0.98 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 441.2 [M + H]+.
실시예 49
N 2 -[2-(5-이소 프로폭시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00079
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.91 d, 1H), 4.46 (dq, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.25 (d, 6H).
MS (ESI+) m/z 441.2 [M + H]+.
실시예 50
N 2 -[2-(5,6- 디메톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00080
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 443.2 [M + H]+.
실시예 51
N 2 -[2-(5-메톡시-7-메틸-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00081
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.5 [M + H]+.
실시예 52
N 2 -[2-(5-메톡시-1H-인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00082
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 414.4 [M + H]+.
실시예 53
N 4 -(1,2- 디메틸 -1 H -벤조[ d ]이미다졸-5- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00083
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.44 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.51 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 428.2 [M + H]+.
실시예 54
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(1-메틸-1 H -인돌-4- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00084
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.31 (br s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 413.4 [M + H]+.
실시예 55
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]-6-메틸- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00085
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.57 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 441.4 [M + H]+.
실시예 56
N 2 -[2-(5-메톡시-2-메틸-1 H -인돌-3- 일 )에틸]-6-메틸- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00086
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.59 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.16 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 441.3 [M + H]+.
실시예 57
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]-6-메틸- N 4 -(2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00087
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (br s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.73-3.69 (m, 5H), 3.03 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 428.2 [M + H]+.
실시예 58
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]-6-메틸- N 4 -(2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00088
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (br s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 442.2 [M + H]+.
실시예 59
[5-(2-{[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸][메틸]아미노}피리미딘-4- 일아미노 )-1 H -인돌-2- 일 ]메탄올
Figure pct00089
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.63 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 443.4 [M + H]+.
실시예 60
(5-{2-[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]피리미딘-4- 일아미노 }-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2- 일 )메탄올
Figure pct00090
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.44 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.97 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 444.2 [M + H]+.
실시예 61
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -메틸- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00091
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.85 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.41 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.4 [M + H]+.
실시예 62
N 4 -(1,2- 디메틸 -1 H -인돌-5- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -메틸 피리미딘 -2,4-디아민
Figure pct00092
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.51 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.52 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.43 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 441.4 [M + H]+.
중간체 63
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-아민
Figure pct00093
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 9.77 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.84 (s, 3H).
중간체 64
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1,2- 디메틸 -1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-아민
Figure pct00094
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 9.71 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 274.2 [M + H]+.
중간체 65
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1-메틸-1 H -인돌-4-아민
Figure pct00095
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 9.66 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 259.2 [M + H]+.
중간체 66
N -(2- 클로로 -6-메틸피리미딘-4- 일 )-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-아민
Figure pct00096
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 12.00 (s, 1H), 9.60-9.52 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 274.2 [M + H]+.
중간체 67
2-[( tert -부틸 디메틸실릴옥시 )메틸]- N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1 H -인돌-5-아민
Figure pct00097
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.86 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
MS (ESI+) m/z 389.2 [M + H]+.
중간체 68
[5-(2- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2- 일 ]메탄올
Figure pct00098
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 9.75 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 290.2 [M + H]+.
중간체 69
2-[( tert -부틸 디메틸실릴옥시 )메틸]- N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-아민
Figure pct00099
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 8.08 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
중간체 70
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )- N ,2- 디메틸 -1 H -인돌-5-아민
Figure pct00100
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.39 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.2 [M + H]+.
중간체 71
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )- N ,1,2- tri메틸 -1 H -인돌-5-아민
Figure pct00101
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 25 ℃) δ 7.86 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 287.2 [M + H]+.
실시예 72
[5-({2-[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]피리미딘-4- 일 }아미노)-1 H -인돌-2- 일 ]메탄올
Figure pct00102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.62 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.16-6.24 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 443.2 [M + H]+.
실시예 73
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-6- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00103
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.40 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.10 (td, 3H), 6.73 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+.
실시예 74
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-6- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00104
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.40 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.60 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+.
실시예 75
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(1-메틸 인돌 -6- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00105
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.98 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+.
실시예 76
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(1-메틸 인돌 -6- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00106
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.98 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+.
실시예 77
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3-일)에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.68 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (dd, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.38 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+.
실시예 78
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-4- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.68 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.19 (t, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+.
실시예 79
3-[2-({4-[(1-메틸 인돌 -4- 일 )아미노]피리미딘-2- 일 }아미노)에틸]-1 H -인돌-5-올
Figure pct00109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.26 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15-7.03 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 6.24 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.90 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399.2 [M + H]+.
실시예 80
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(1-메틸 인돌 -4- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00110
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+.
실시예 81
N 4 -(1,2- 디메틸인돌 -4- 일 )- N 2 -[2-(5-메톡시-1H-인돌-3- 일 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00111
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+.
실시예 82
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -벤지미다졸-4- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00112
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 45 ℃) δ 7.83 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.09 (br d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (br t, 2H), 3.01 (br t, 2H), 2.53 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 414.2 [M + H]+.
실시예 83
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -벤지미다졸-4- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00113
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 45 ℃) δ 7.83 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.09 (br d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.64 (br t, 2H), 3.00 (br t, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.43 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 428.2 [M + H]+.
실시예 84
N 4 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 2 -(1-메틸 인돌 -4- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75℃) δ 10.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.75 (ds, 6H), 3.62 (q, 2H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+.
실시예 85
2-[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]-6-[(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )아미노]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.58 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 470.2 [M + H]+.
실시예 86
6-[(1,2- 디메틸벤지미다졸 -5- 일 )아미노]-2-[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.52 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 471.2 [M + H]+.
실시예 87
2-[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]-6-[(1-메틸 인돌 -4- 일 )아미노]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00117
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 2.98 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 456.2 [M + H]+.
실시예 88
2-[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸아미노]-6-[(1-메틸 인돌 -4- 일 )아미노]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00118
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 470.2 [M + H]+.
실시예 89
N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(1-메틸 인돌 -4- 일 )-6-(4-메틸피페라진-1- 일 )피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00119
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.12 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.49 (m, 4H), 1.95 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 511.3 [M + H]+.
실시예 90
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )피리미딘-2,4,5- 트리아민
Figure pct00120
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.03 (m, 5H), 6.69 (dd, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.82 (t, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 442.2 [M + H]+.
중간체 91
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-2-메틸-1 H -인돌-6-아민
Figure pct00121
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.73 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
중간체 92
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1-메틸-인돌-6-아민
Figure pct00122
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 9.73 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.77 (s, 3H).
중간체 93
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-2-메틸-1 H -인돌-4-아민
Figure pct00123
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.87 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
중간체 94
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1,2- 디메틸 -인돌-4-아민
Figure pct00124
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 9.54 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
중간체 95
N -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-2-메틸-1 H -벤지미다졸-4-아민
Figure pct00125
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 115 ℃) δ 8.10 (d, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.27 (br d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.81 (br m, 1H), 2.52 (s, 3H).
중간체 96
2- 클로로 -6-[(1,2- 디메틸벤지미다졸 -5- 일 )아미노]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00126
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 115 ℃) δ 9.84 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (br s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
중간체 97
2- 클로로 -6-[(1-메틸 인돌 -4- 일 )아미노]피리미딘-4-카복사미드
Figure pct00127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 9.96 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
중간체 98
N -(2- 클로로 -5-니트로-피리미딘-4- 일 )-2-메틸-1 H -인돌-5-아민
Figure pct00128
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 75 ℃) δ 10.84 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
중간체 99
N 2 -[2-(5- 에톡시 -1 H -인돌-3- 일 )에틸]- N 4 -(2-메틸-1 H -인돌-5- 일 )-5-니트로-피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 125 ℃) δ 10.49 (br s, 1H), 10.19 (br s, 2H), 8.96 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
생물학적 분석
형광계 마이크로배양 세포독성 분석(Fluorometric Microculture Cytotoxicity Assay, FMCA)(Larsson, R., et al.; Anticancer Res, 1989, 9, 1111-1119)은 시험관내에서 화합물의 세포독성 및/또는 세포억제 효과의 측적을 위해 사용되는 3일 비-클론원성 마이크로플레이트-기초의 세포 생존력 분석이다 (Lindhagen, E. et al.; Nat. Protoc., 2008, 3, 1364-1369). FMCA는 세포주 및 환자 유래의 초대 세포(primary cell) 모두의 세포 타입의 수에서 세포독성을 측정하는 유익한 방법을 나타낸다 (Larsson, R., et al.; Int. J. Cancer, 1992, 50, 177-185; Fridborg, H., et al.; Eur. J. Cancer, 1999. 35, 424-432; Dhar, S., et al.; Br. J. Cancer, 1996, 74, 888-896).
FMCA는 플루오레세인 디아세테이트 (FDA)가 생세포의 원형질막 내 에스터라제에 의해 형광성 프로브 플루오레세인으로 전환되는 원리에 기초한다. 실험을 위하여, 96 또는 384-웰 마이크로플레이트에 화합물을 넣어 준비하고 사용할 때까지 -70℃에서 보관하였다. 그 다음 세포를 상기 약물-준비된 플레이트에 시딩하고 72 시간 동안 인큐베이터에 넣었다. 인큐베이션의 마지막 날에, 상기 플레이트를 세척하고 FDA를 함유하는 버퍼를 첨가한 후 45분 동안 상기 세포를 인큐베이션시켰다. 마지막으로, 웰당 형광도를 형광계로 측정하고 각각의 화합물-처리된 웰에 대한 생존 지수(Survival Index % (SI))를 다음의 방정식으로 계산한다: 화합물-처리된 세포 - 블랭크 / 대조구 세포 - 블랭크. 높은 SI-값은 높은 비율의 생세포를 나타내고 반대로 낮은 SI-값은 낮은 비율의 생세포를 나타낸다.
본 발명의 화합물을 사용한 실험을 위하여, 96-웰 플레이트를 하기와 같이 제조하였다:
화합물을 10 mM로 DMSO 중에 용해시키고 -20℃에서 보관하였다. 각각의 웰에 297 ㎕의 멸균 PBS를 첨가하여 96-웰 플레이트를 제조하였다. 테스트 화합물을 해동시키고, 빛으로부터 보호한 후, 혼합하고, 3 ㎕ 스톡 용액을 상기 96-웰 플레이트에 첨가하여 농도 100 μM로 만들었다. 그 다음, V-바닥의 96-웰 플레이트에 20 ㎕의 화합물 용액을 넣어 분석 플레이트를 제조하였다. 100 μM의 화합물을 PBS를 사용하여 10 μM로 희석시키고, 20 ㎕를 함유하는 분석 플레이트를 준비하였다. 상기 플레이트를 사용할 때까지 -70℃에서 보관하였다.
세포 시딩한 날에, 180 ㎕의 세포 현탁액을 상기 2개의 분석 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 따라서, 테스트된 화합물의 최종 농도는 10 μM 및 1 μM이었다.
이후의 실험에서, 상기에 기술된 바와 같이 다수의 승인된 항암 약물(다사티니브, 파조파니브, 소라페니브, 및 수니티니브)과 함께 화합물들을 테스트하였다. 처음에, 급성 림프구성 백혈병 세포주 CCRF-CEM를 전체적으로 사용하였다. 분석 플레이트에서, 배지를 6개의 비어있는 웰(블랭크 웰)에 첨가하고 웰을 PBS 및 세포 현탁액으로 채워서 대조구 웰로 제공하였다. 그 다음, SI-값을 상기에 기술된 바와 같이 각각의 화합물-처리된 웰에 대하여 계산하였다. 모든 실험은 2회 수행하고 새로운 배치의 플레이트를 각각의 실험에 대하여 준비하였다. 얻어진 데이터는 비교예의 화합물에 비해 실시예 화합물의 활성을 보여주었다.
투여량-반응 실험을 위하여, 384-웰 플레이트를 하기와 같이 제조하였다:
본 발명의 화합물과 함께, 비교예의 키나제 억제제인 소라페니브, 수니티니브, 다사티니브, 파조파니브, 및 WO 2009/071535(화합물 #107)에 개시된 참조 화합물을 원하는 개시 농도보다 10배 더욱 높은 농도까지 PBS로 희석시켰다. 그 다음, Biomek 2000 액체 취급 시스템을 사용하여 딥-웰 384-웰 플레이트에서 상기 화합물들을 일련으로 희석시켰다. 이러한 플레이트로부터, 웰 당 5 ㎕ 화합물을 함유하는 분석 플레이트를 Biomek 2000을 사용하여 준비하였다. 특정한 화합물은 PBS로 희석시켰을 때 침전되었으며, 이에 따라 이들 화합물은 PBS 대신에 배양 배지 RPMI 1640을 사용하여 상기에 기술된 바와 같이 수작업으로 96-웰 플레이트 내에 준비하였다.
상기 화합물들은 또한 다음의 세포 타입에 대하여 5배씩 일련으로 희석시킨, 5개의 농도에서 테스트하였다: CCRF-CEM, hTERT-RPE1 (정상 망막 상피 세포), hRPTEpiC (정상 신장 세포), 및 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC). 각각의 실험은 2회 수행된 PBMC 및 hRPTEpiC를 제외하고 3회 수행하였다. SI-값을 계산하고, GraphPadPrism 5.0 (GraphPad Software Inc. La Jolla, CA)을 사용하여 그래프를 플롯팅한 후, 각각의 세포 타입 및 화합물에 대한 IC50-값을 상기 곡선으로부터 결정하였다.
본 발명의 실시예 화합물은 CCRF-CEM 세포 측정에서 활성이 있었으며, 10 μM 미만의 EC50 값을 보였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1 μM 미만의 EC50 값을 가졌다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 0.1 μM 미만의 EC50 값을 가졌으며, 참조 화합물인 소라페니브, 수니티니브, 다사티니브, 파조파니브 및 WO 2009/071535 화합물 #107은 각각 8.3 μM, 14.1 μM, 9.7 μM, 25.9 μM, 및 1-10 μM의 EC50 값을 가졌다. 본 발명의 화합물의 대부분은 참조 화합물보다 더욱 낮은 EC50 값을 나타내었으며 데이터를 표 1에 나타내었다.
표 1. CCRF - CEM 암 세포 - 백혈병에서의 EC50 (μM)
Figure pct00130

참조 1은 참조 화합물 소라페니브를 나타냄
참조 2는 참조 화합물 수니티니브를 나타냄
참조 3은 참조 화합물 다사티니브를 나타냄
참조 4는 참조 화합물 파조파니브를 나타냄
참조 5 WO 2009/071535 화합물 #107
더 나아가, 예비 결과는 또한 본 발명의 화합물이 테스트된 hTERT-RPE1 (정상 망막 상피 세포), hRPTEpiC (정상 신장 세포), 및 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)와 비교하여, CCRF-CEM 세포에 대한 강화된 선택성을 나타낸다는 점을 보여주었다.
본 발명의 화합물은 또한 유방암 (MDA-MB-231; 예를 들어, Cailleau, R., et al.; J. Natl. Cancer Inst., 1974, 53, 661-674 참조), 테니포시드-내성 백혈병 (CEM/VM1; 예를 들어, Danks, M., et al.; Cancer Res., 1987, 47, 1297-1301 참조), 백혈병 (HL-60; 예를 들어, Collins, S., et al.; Nature, 1977, 270, 347-349 참조), 독소루비신-내성 폐암 (H69AR; 예를 들어, Mirski, S., et al.; Cancer Res., 1987, 47, 2594-2598 참조), 골수종 (RPMI 8226; 예를 들어, Matsuoka, Y., et al.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1967, 125, 1246-1250 참조), 독소루비신-내성 골수종 (8226/Dox40; 예를 들어, Dalton, W., et al.; Blood, 1989, 15, 747-752 참조), 림프종 (U-937, 예를 들어, Sundstrom, C., et al.; Int. J. Cancer, 1976, 17, 565-577 참조), 빈크리스틴-내성 림프종 (U-937-vcr; 예를 들어, Botling, J., et al.; Int. J. Cancer, 1994, 58, 269-274 참조), 난소암 (A2780; 예를 들어, Hamilton, T., et al.; Semin. Oncol., 1984, 11, 285-298 참조), 독소루비신-내성 난소암 (A2780/Adr), 시스플라틴-내성 난소암 (A2780/Cis; 예를 들어, Behrens, B., et al. Cancer Res. 1987, 47, 414-418 참조), 췌장암 (PANC-1, BxPC-3, 및 MIA PaCa-2; 예를 들어, Lieber, M., et al.; Int. J. Cancer, 1975, 15, 741-747; Loor, R., et al.; Clin. Lab. Med., 1982, 2, 567-578; 및 Yunis, A., et al.; Int. J. Cancer, 1977, 19, 128-135 참조) 및 전립선암 (PC-3; 예를 들어, Kaighn, M., et al.; Invest. Urol., 1979, 17, 16-23 참조)과 관련된 추가적인 암 세포주에 대하여 테스트되었다. 이들 테스트의 대표적인 결과를 표 2 및 표 3에 나타내었다.
표 2. 다양한 암 세포주에서의 EC50 (μM)
Figure pct00131
"nt"는 "아직 테스트되지 않음(not yet tested)"을 나타냄
표 3. 다양한 암 세포주에서의 EC50 (μM)
Figure pct00132
"nt"는 "아직 테스트되지 않음(not yet tested)"을 나타냄
실시예 화합물을 Cytoskeleton Inc사의 튜불린 중합 분석 키트 (Denver, CO, USA)로 추가로 테스트하였다. 중합이 발생함에 따라 미세소관 내로의 형광성 리포터의 삽입(incorporation)으로 인하여 중합에 뒤이어 형광성이 증대된다. 3 μM의 빈크리스틴 및 파클리탁셀을 각각 튜불린 중합 억제 및 안정화에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다. 모든 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, DMSO를 용매 대조군으로서 사용하였다. 실험을 위하여, 실시예 화합물 및 대조군 화합물을 무세포(cell-free) 환경에서 소의 튜불린 단백질과 함께 인큐베이션시킨 다음, 형광성을 형광계 (Fluostar Optima, BMG Labtech, Offenburg, Germany)로 360/450 nm에서 매분마다 총 60분 동안 측정하였다. 선택된 실시예 화합물이 테스트되었고 튜불린 중합에 대한 억제 효과를 보여주었다.
몇몇 실시예 화합물을 세포 주기 실험으로 추가로 테스트하였다. 이들 테스트에서, Click-iT® EdU 어세이(Molecular Probes/Invitrogen)가 제조사의 지시서에 따라 사용되었다. HCT 116 세포를 웰 당 6000 세포의 밀도로 플레이팅하고 검은색 유리-바닥 96-웰 PerkinElmer 플레이트의 바닥에 부착되도록 두었다. 그 다음, 화합물을 첨가하고 24 시간 동안 세포와 함께 인큐베이션시켰다. 10 μM의 Ciclopirox를 G1 정지에 대한 양성 대조군으로서 사용하였고, 10 μM의 빈크리스틴이 G2/M 정지에 대한 양성 대조군이었다. 새롭게 합성된 DNA의 정량화를 위한 EdU (5-에티닐-2'-데옥시우리딘) 용액을 화합물 이후 곧바로 첨가하였다. 다음날, 세포를 포름알데하이드로 고정시키고 투과처리한 후 Click-iT 반응을 수행하였다. 마지막으로, DNA 염색제를 첨가하여 세포 핵을 표지하였다.
그 다음, Target Activation Bioapplication 소프트웨어를 사용하여 ArrayScan VTI HCS 리더 (Thermo Fischer Cellomics)로 정량 분석을 수행하였다. 웰 당 총 1500 세포를 세포 수준에서 분석하고 DNA 함량을 나타내는 데이터를 각각의 처리 조건에 대해 히스토그램(histogram)로 플롯팅하였다. 각각의 세포 내 핵 염색의 평균 형광 세기를, 20의 빈 폭(bin width)으로, X-축 상에 플롯팅하고 세포의 수를 Y-축 상에 플롯팅하였다. 히스토그램에서, G1 기에서 정지된 세포는 좌측에서 첫 번째 피크에 위치하고 G2/M 기에서 정지된 세포는 우측에서 두 번째 피크에 위치한다. 선택된 실시예 화합물들이 테스트되었고 이들 중 대부분은 튜불린 억제제에 대해 전형적인 G2/M 정지를 나타내었다.
실시예 화합물을 생세포 이미징 셋업(Live cell imaging setup)으로 아폽토시스의 유도에 대해 추가로 테스트하였다. NucView™ 488 Caspase-3 Assay Kit for Live cells (Biotium, Inc. Hayward, CA, USA)을 사용하였다. HCT116 세포를 검은색 유리-바닥 PerkinElmer 플레이트에 실험 전날 플레이팅한 다음, 선택된 농도의 화합물을 첨가하였다. 마지막으로, DEVD-NucView488 Caspase-3 기질을 첨가하고 플레이트를 생-세포 이미징을 위한 IncuCyteFLR에 넣었다. 기질이 활성화된 카스파제-3에 의해 절단될 때, 염료가 방출되어 DNA에 결합하면서 형광성이 된다 (Cen, H., et al.; FASEB J., 2008, 22, 2243-2252 참조). 1 μM의 스타우로스포린을 아폽토시스에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다. 선택된 실시예 화합물들을 테스트하였고, 이들 모두가 변화하는 시점에 선택된 농도에서 아폽토시스를 유도하였다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염:
    Figure pct00133

    상기 식에서,
    Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
    Y는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이때 Z 및 Y 중의 하나는 질소를 나타내고;
    R1, R3, 및 R8은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬]2, 및 (CO)OH로부터 선택되고;
    R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-NH2, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)N[(C1-C4)알킬]2, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(CO)OH, O(C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(CO)N[(C1-C4)알킬]2, OCF3, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(CO)(C1-C4)알킬, NHSO2(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]SO2(C1-C4)알킬, SH, S(C1-C4)알킬, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 및 SO2N[(C1-C4)알킬]2로부터 선택되고;
    R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소, 아미노, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R11은 수소, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)N[(C1-C4)알킬]2, (CO)(C1-C4)알킬, (C2-C5)헤테로사이클일, (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(CO)(C1-C4)알킬, NHSO2(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]SO2(C1-C4)알킬, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 및 SO2N[(C1-C4)알킬]2로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00134

    Figure pct00135
    또는
    Figure pct00136
    를 나타내고;
    R12, R13, 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, NH(C1-C4)알킬, 및 N[(C1-C4)알킬]2로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)N[(C1-C4)알킬]2, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C2-C5)헤테로사이클일, 및 (CO)(C2-C5)헤테로사이클일)(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2, R3, 및 R8은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, 및 R8은 수소를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 탄소를 나타내고 Y는 질소를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 OCF3로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5는 O(C1-C4)알킬을 나타내는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택되는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R5는 메톡시 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소, (C1-C4)알킬 및 NH2로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소, (C1-C4)알킬, (CO)NH2, 및 (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R9는
    Figure pct00137

    및
    Figure pct00138
    로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R9는
    Figure pct00139

    및
    Figure pct00140
    로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R12, R13, 및 R14는 수소를 나타내는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R15는 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, 및 (CO)OH로부터 선택되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R16은 (CO)OCH3 및 (CO)OC2H5OH로부터 선택되는 (CO)OH의 에스테르인 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 메틸, 및 (C1-C4)알킬-OH로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 수소, 메틸, 및 (C1-C4)알킬-OH로부터 선택되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 수소, 메틸 및 히드록시메틸로부터 선택되는 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 탄소를 나타내고 Z는 질소를 나타내는 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    R4는 수소를 나타내고;
    R5는 할로겐, 메틸, O(C1-C2)알킬, 및 OCF3로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 및 메톡시로부터 선택되고;
    R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R11은 수소, 메틸, 및 (CO)NH2로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00141

    및
    Figure pct00142
    로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소, 메틸, 및 히드록시메틸로부터 선택되는 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R16은 메틸을 나타내는 화합물.
  28. 제1항에 있어서,
    Z는 탄소를 나타내고 Z는 질소를 나타내고;
    R1, R2, R3, R8, R12, R13, 및 R14는 수소를 나타내고;
    R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 OCF3로부터 선택되고;
    R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R11은 수소, (C1-C4)알킬, (CO)NH2, 및 (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00143

    및
    Figure pct00144
    로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-OH, 및 (CO)OH로부터 선택되는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R16은 메틸을 나타내는 화합물.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메톡시, 메틸, 및 플루오로로부터 선택되는 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소, 메틸, 및 (CO)NH2로부터 선택되는 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    Z는 탄소를 나타내고 Y는 질소를 나타내고;
    R1, R10, R12, R13, R14, 및 R17은 수소를 나타내고;
    R2, R3, R7, R8, 및 R11은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R4, R5, 및 R6은 독립적으로 수소, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00145
    및
    Figure pct00146
    로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R16은 수소, 메틸, 및 히드록시메틸로부터 선택되는 화합물.
  33. 제1항에 있어서,
    Z는 탄소를 나타내고 Y는 질소를 나타내고;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R12, R13, 및 R14는 수소를 나타내고;
    R10, R11, R15, 및 R17은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R5는 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00147
    및
    Figure pct00148
    로부터 선택되고;
    R16은 수소, 메틸, 및 히드록시메틸로부터 선택되는 화합물.
  34. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R12, R14, 및 R17은 수소를 나타내고;
    R10은 수소 및 아미노로부터 선택되고;
    R11은 수소, (CO)NH2, 및 (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R5는 메톡시, 에톡시, 및 히드록시로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R16은 수소, 메틸, 및 히드록시메틸로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00149

    및
    Figure pct00150
    로부터 선택되는 화합물.
  35. 제1항에 있어서,
    Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
    Y는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이때 Z 및 Y 중의 하나는 질소를 나타내고;
    R1, R3, 및 R8은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, 및 OCF3로부터 선택되고, 이때 R4, R5, R6, 및 R7 중 하나는 수소가 아니며;
    R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소 및 아미노로부터 선택되고;
    R11은 수소, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 (CO)NH2로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00151

    Figure pct00152
    또는
    Figure pct00153
    를 나타내고;
    R12, R13, 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, NH(C1-C4)알킬, 및 N[(C1-C4)알킬]2로부터 선택되고;
    R15는 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, (C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)OH, (C1-C4)알킬(CO)NH2, (C1-C4)알킬(CO)NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬(CO)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬-OH, (C1-C4)알킬-O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-NH(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬-NH(CO)(C1-C4)알킬, (CO)OH, (CO)NH2, (CO)NH(C1-C4)알킬, (CO)N[(C1-C4)알킬]2, (CO)(C1-C4)알킬, (CO)(C2-C5)헤테로사이클일, 및 (CO)(C2-C5)헤테로사이클일)(C1-C4)알킬로부터 선택되는 화합물.
  36. 제1항에 있어서,
    Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
    Y는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이때 Z 및 Y 중의 하나는 질소를 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R8은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 OCF3로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00154

    Figure pct00155
    또는
    Figure pct00156
    를 나타내고;
    R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소, (C1-C4)알킬 및 아미노로부터 선택되고;
    R11은 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬 및 (CO)NH2로부터 선택되고;
    R12, R13 및 R14는 수소이고;
    R15 및 R17은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R16은 수소, (C1-C4)알킬, (CO)OH, 및 (C1-C4)알킬-OH로부터 선택되는 화합물.
  37. 제1항에 있어서,
    Z는 탄소 또는 질소를 나타내고;
    Y는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이때 Z 및 Y 중의 하나는 질소를 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R8은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, O(C1-C4)알킬(C2-C5)헤테로사이클일, 및 OCF3로부터 선택되고;
    R9는
    Figure pct00157

    Figure pct00158
    또는
    Figure pct00159
    를 나타내고;
    R10은 Z 또는 Y가 탄소인 경우 수소, 메틸 및 아미노로부터 선택되고;
    R11은 수소, 메틸, (C2-C5)헤테로사이클일(C1-C4)알킬 및 (CO)NH2로부터 선택되고;
    R12, R13 및 R14는 수소이고;
    R15 및 R17은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R16은 수소, 메틸, (CO)OH, 및 (C1-C4)알킬-OH로부터 선택되는 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염:
    N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-{2-[5-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-{2-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]에틸}피리미딘-2,4-디아민;
    3-{2-[4-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-2-일아미노]에틸}-1H-인돌-5-ol;
    N 2-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    (5-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일아미노}-1H-인돌-2-일)메탄올;
    메틸 5-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일아미노}-1H-인돌-2-카복실레이트;
    2-하이드록시에틸 5-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일아미노}-1H-인돌-2-카복실레이트;
    N 4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-6-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1H-인돌-4-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-N 2-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]-6-(2-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-카복사미드;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민; 및
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-디아민.
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염:
    N 2-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-프로폭시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-이소프로폭시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-6-메틸-N 4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민;
    [5-(2-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸][메틸]아미노}피리미딘-4-일아미노)-1H-인돌-2-일]메탄올;
    (5-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-메틸-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-디아민; 및
    N 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-5-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-메틸피리미딘-2,4-디아민.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 염:
    [5-({2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-일}아미노)-1H-인돌-2-일]메탄올;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸인돌-6-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    3-[2-({4-[(1-메틸인돌-4-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)에틸]-1H-인돌-5-ol;
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-(1,2-디메틸인돌-4-일)-N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-벤지미다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-벤지미다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    N 4-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]- N 2-(1-메틸인돌-4-일)피리미딘-2,4-디아민;
    2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]-6-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드;
    6-[(1,2-디메틸벤지미다졸-5-일)아미노]-2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]피리미딘-4-카복사미드;
    2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]-6-[(1-메틸인돌-4-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드;
    2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸아미노]-6-[(1-메틸인돌-4-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드;
    N 2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(1-메틸인돌-4-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-디아민; 및
    N 2-[2-(5-에톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-N 4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4,5-트리아민.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 백혈병, 림프종, 골수종, 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 및 신경교종으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 튜불린 중합의 억제가 도움이 되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 아폽토시스의 유도가 도움이 되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  46. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른, 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 튜불린 중합의 억제가 도움이 되는 질환의 치료 방법.
  47. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른, 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 아폽토시스의 유도가 도움이 되는 질환의 치료 방법.
  48. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른, 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  49. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른, 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병, 림프종, 골수종, 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 및 신경교종으로부터 선택되는 암의 치료 방법.
  50. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 및 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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