JP6212827B2 - N−シクロプロピル−n−ピペリジニル−アミド誘導体、およびgpr119モジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
N−シクロプロピル−n−ピペリジニル−アミド誘導体、およびgpr119モジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
UKPDS研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した(HbA1c値の差異は、約0.9%)。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼす脚および足の神経障害に関連し、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の1つになっている。
1.Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
2.Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
3.Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
本発明の別の目的は、Gタンパク質共役受容体GPR119の作動薬である新しい化合物、特に新しいN−シクロプロピル−N−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、Gタンパク質共役受容体GPR119に対してインビトロおよび/またはインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいN−シクロプロピル−N−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と、1種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にN−シクロプロピル−N−ピペリジニル−アミド誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および/または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
したがって、第一の態様では、本発明は、式I
R1は、−CH2−Ra(式中、Raは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC1-6−アルキル、またはフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよく、CH3、CF3およびCHF2の中から選択される基で置換されていてもよいC3-6−シクロアルキルを意味する)からなる基R1−G1から選択され、
RNは、独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基RN−G1から選択され、
(Het)Ar1は、フェニル、ならびにN、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロ芳香族環からなる基(Het)Ar1−G1から選択され、各フェニルおよびヘテロ芳香族環は、LQから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
(Het)Ar2は、フェニル、テトラゾリル、ならびにN、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロ芳香族環(前記フェニルおよびヘテロ芳香族環のそれぞれは、LArから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、Tで一置換されていてもよい)、ならびに−S(=O)2−(C1-6−アルキル)または−S(=O)2−(C3-6−シクロアルキル)基でN原子が置換されている1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル(アルキルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)からなる基(Het)Ar2−G1から選択され、
ヘテロアリールは、N、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和炭素環であり、1個、2個もしくは3個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LArから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各アルキルおよびシクロアルキル(cylcoalkyl)基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、1個または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり
各アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、1個または複数の置換基LArで置換されていてもよく、
RNT1およびRNT2は、連結して、C3-5−アルキレンからなる基RNT1RNT2−G1から選択される1個の基を形成し、
1個または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
RNT1およびRNT2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成する環は、F、C1-4−アルキル、(RN)2N−、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
LArは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LAr−G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
LPは、FおよびC1-3−アルキルからなる基LP−G1から選択され、アルキル基は、1個または複数のF原子で置換されていてもよく、
LQは、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキル、F2HC−、F3C−、C1-4−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−およびC3-7−シクロアルキル−O−からなる基LQ−G1から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物(任意のその互変異性体および立体異性体を含む)、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
本発明のさらなる一態様は、本発明の一般式Iの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の別の態様によれば、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患または障害の治療を必要としている患者の疾患または障害を治療する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる一態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の追加の治療剤を含み、それらを1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
R1:
R1−G1:
R1−G2:
一実施形態によれば、基R1は、
R1−G3:
別の実施形態では、基R1は、
(Het)Ar1:
(Het)Ar1−G1:
一実施形態では、基(Het)Ar1は、本明細書で先および以下に定義される基(Het)Ar1−G1から選択される。
別の実施形態では、基(Het)Ar1は、フェニレン、ピリジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、フラニレン、チオフェニレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソキサズロイレン、チアゾリレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレンおよびチアジアゾリレンからなる基(Het)Ar1−G2から選択され、
各基は、LQから互いに独立に選択される1個または2個の置換基で追加的に置換されていてもよい。
別の実施形態では、基(Het)Ar1は、
各基は、LQから互いに独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態では、基(Het)Ar1は、
基(Het)Ar2は、右側に結合しており、式Iに表されているカルボニル基は、上述の基のそれぞれの左側に結合しており、
各基は、LQから選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態では、基(Het)Ar1は、
基(Het)Ar2は、右側に結合しており、式Iに表されているカルボニル基は、上述の基のそれぞれの左側に結合しており、
フェニレン基は、Fで追加的に置換されていてもよい。
別の実施形態では、基(Het)Ar1は、
基(Het)Ar2は、右側に結合し、式Iに表されているカルボニル基は、上述の基のそれぞれの左側に結合している。
RN−G1:
一実施形態では、基RNは、本明細書で先および以下に定義される基RN−G1から選択される。
RN−G2:
別の実施形態では、基RNは、H、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基RN−G2から選択される。
RN−G3:
別の実施形態では、基RNは、H、メチル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基RN−G3から選択される。
別の実施形態では、基RNは、Hおよびメチルからなる基RN−G4から選択される。
RN−G5:
別の実施形態では、基RNは、Hからなる基RN−G5から選択される。
(Het)Ar2:
(Het)Ar2−G1:
一実施形態において、基(Het)Ar2は、本明細書で先および以下に定義される基(Het)Ar2−G1から選択される。
別の実施形態では、基(Het)Ar2は、フェニル、テトラゾリル、1個または2個のN原子を含有する6員のヘテロ芳香族環、ならびにN、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ芳香族環(前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、Tで一置換されていてもよく、前記フェニルおよびヘテロ芳香族環は、LArから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、ならびに−S(=O)2−(C1-6−アルキル)基でN原子が置換されている1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル(アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびH3C−O−から互いに独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい)からなる基(Het)Ar2−G2から選択される。
別の実施形態では、基(Het)Ar2は、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる基(Het)Ar2−G3から選択され、
上述の基は、Tで一置換されていてもよく、
前記フェニルおよびヘテロ芳香族環は、LArから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロ芳香族環において、1個のNH基のH−原子は、RNによって置き換えられていてもよい。
別の実施形態では、基(Het)Ar2は、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる基(Het)Ar2−G4から選択され、
前述の基のそれぞれは、F、CN、CH2CN、CH3、CH2CH3、OCH2CH3、およびSO2CH3からなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい。
(Het)Ar2−G5:
別の実施形態では、基(Het)Ar2は、
T−G1:
一実施形態によれば、基Tは、本明細書で先および以下に定義される基T−G1から選択される。
T−G2:
別の実施形態によれば、基Tは、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−およびRNT1RNT2Nからなる基T−G2から選択され、
各アルキル基は、F、Cl、CN、OH、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、前述の基のそれぞれにおいて、−CH2−基は、−C(=O)−および−S(=O)2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、前述の基のそれぞれは、C1-3−アルキルから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、同じでも異なっていてもよい1個または複数の置換基LArで置換されていてもよく、
さらに、基T−G2は、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−からなる。
別の実施形態によれば、基Tは、CN、C1-3−アルキル、NC−C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−S(=O)−、C1-3−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−、C1-3−アルキル−S(=O)2−CH2−およびRNT1RNT2N−C(=O)−CH2−からなる基T−G3から選択される。
別の実施形態によれば、基Tは、CN、C1-3−アルキル、NC−C1-3−アルキル−、C1-3−アルキル−O−およびC1-3−アルキル−S(=O)2−からなる基T−G4から選択される。
T−G5:
別の実施形態によれば、基Tは、CNおよび−CH3からなる基T−G5から選択される。
RNT1−G1:
一実施形態では、RNT1は、本明細書で先および以下に定義される基RNT1−G1から選択される。
RNT1−G2:
別の実施形態では、RNT1は、H、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基RNT1−G2から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、C1-3−アルキル−O−および(RN)2N−からなる群から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
RNT1−G3:
別の実施形態では、RNT1は、H、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−C(=O)−およびC1-3−アルキル−S(=O)2−からなる基RNT1−G3から選択される。
RNT2−G1:
一実施形態では、RNT2は、本明細書で先および以下に定義される基RNT2−G1から選択される。
RNT2−G2:
別の実施形態では、RNT2は、HおよびC1-3−アルキルからなる基RNT2−G2から選択される。
RNT2−G3:
別の実施形態では、RNT2は、HおよびCH3からなる基RNT2−G3から選択される。
RNT2−G4:
別の実施形態では、RNT2は、Hからなる基RNT2−G4から選択される。
RNT1RNT2
RNT1RNT2−G1:
別の実施形態によれば、基RNT1およびRNT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基RNT1RNT2−G1から選択される基を形成する。
別の実施形態によれば、基RNT1およびRNT2は、連結し、それらが結合しているN原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−2−オニル、N−(C1-3−アルキル)−ピペラジニル、N−(C1-3−アルキル)−ピペラジン−2−オニルおよびN−(C1-3−アルキル−C(=O))−ピペラジニル(これらは、F、OH、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−および(RN)2N−からなる群から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)からなる基RNT1RNT2−G2から選択される基を形成する。
LAr−G1:
一実施形態では、基LArは、本明細書で先および以下に定義される基LAr−G1から選択される。
LAr−G2:
別の実施形態では、基LArは、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、H2N−、C1-3−アルキル−NH−および(C1-3−アルキル)2N−からなる基LAr−G2から選択され、C1-3−アルキルおよびC1-3−アルキル−O−基は、1個または複数のF原子で置換されていてもよい。
LAr−G3:
別の実施形態では、基LArは、F、CN、OH、H3C−、F3C−、HF2C−、H3C−O−、HF2C−O−およびF3C−O−からなる基LAr−G3から選択される。
LAr−G4:
実施形態LAr−G4によれば、基LArは、Fである。
LP−G1:
一実施形態では、基LPは、本明細書で先および以下に定義される基LP−G1から選択される。
LP−G2:
別の実施形態では、基LPは、Fおよびメチルからなる基LP−G2から選択される。
LP−G3:
実施形態LP−G3によれば、基LPはFである。
LQ−G1:
一実施形態では、基LQは、本明細書で先および以下に定義される基LQ−G1から選択される。
別の実施形態では、基LQは、F、CN、OH、H3C−、F2HC、F3C、H3C−O−、F2HC−O−およびF3C−O−からなる基LQ−G2から選択される。
LQ−G3:
別の実施形態では、基LQは、FおよびH3C−からなる基LQ−G3から選択される。
LQ−G4:
実施形態LQ−G4によれば、基LQはFである。
添え字nは、0、1、2、3または4から選択される整数である。
別の実施形態によれば、添え字nは、0、1または2である。
別の実施形態によれば、添え字nは、0または1である。
別の実施形態によれば、添え字nは、1である。
別の実施形態によれば、添え字nは、0である。
式Iの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式I.1〜I.5を使用して記載され、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
基R1、(Het)Ar1および(Het)Ar2は、本明細書で先および以下に定義されている。
(式中、
R1は、
フェニレン基は、1個のF原子で追加的に置換されていてもよく、
(Het)Ar2は、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、F、CN、−CH2CN、−CH3、−CH2CH3、−OCH2CH3および−SO2CH3からなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
LPはFであり、nは0または1である)
の化合物に関する。
一般式Iの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および/またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス/トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス/トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
前述の通り、式Iの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるであろう意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、反対のことが特定されない限り示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「本発明による化合物(複数可)」、「式Iの化合物(複数可)」、「本発明の化合物(複数可)」等は、本発明の式Iの化合物(それらの互変異性体、立体異性体を含む)およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物(かかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む)を示す。
用語「治療有効量」は、(i)特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート(複数可)」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の1種または複数の化合物を用いてGタンパク質共役受容体GPR119を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、(i)特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の減弱、寛解もしくは排除、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばC1-6−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、2つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−C1-3−アルキル−」は、C1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「3−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
基の定義において、用語「各X、YおよびZ基は、〜で置換されていてもよい」等は、各基X、各基Yおよび各基Zが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Rexは、H、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルまたはC1-3−アルキル−O−を示し、各アルキル基は、1個または複数のLexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキルおよびC1-3−アルキル−O−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りLexで置換され得ることを意味する。
句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
nが整数1〜nである用語「C1-n−アルキレン」(単独、または別のラジカルと組み合わせられる)は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語C1-4−アルキレンには、−(CH2)−、−(CH2−CH2)−、−(CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2)−、−(C(CH3)2)−、−(CH(CH2CH3))−、−(CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2−CH2)−、−(CH2−CH2−CH(CH3))−、−(CH(CH3)−CH2−CH2)−、−(CH2−CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−C(CH3)2)−、−(C(CH3)2−CH2)−、−(CH(CH3)−CH(CH3))−、−(CH2−CH(CH2CH3))−、−(CH(CH2CH3)−CH2)−、−(CH(CH2CH2CH3))−、−(CHCH(CH3)2)−および−C(CH3)(CH2CH3)−が含まれる。
用語「C2-n−アルケニレン」は、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも2つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルケニレンには、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−が含まれる。
用語「C2-n−アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも2つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語C2-3−アルキニルには、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHが含まれる。
用語「C3-n−カルボシクリル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、3〜n個のC原子は、1個または2個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、または縮合していてもよく、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語C3-10−カルボシクリルには、C3-10−シクロアルキル、C3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語C3-n−カルボシクリルは、C3-n−シクロアルキル、特にC3-7−シクロアルキルを示す。
二環式という用語は、スピロ環を含む。
nが整数3〜nである用語「C3-n−シクロアルケニル」(単独、または別のラジカルと組み合わせられる)は、少なくとも2つが二重結合によって互いに結合している3〜n個のC原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語C3-7−シクロアルケニルには、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Iの化合物は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性をモジュレートする。GPR119の活性化および細胞内cAMP濃度の刺激に対する化合物の効果は、PerkinElmer製のAlphaScreen cAMPアッセイキット(Cat.No.#6760625R)を使用して決定される。
ヒトGPR119受容体を発現する細胞からのcAMPの蓄積の定量的検出は、Perkin Elmer製LANCE cAMP−384キット(Cat#AD0264)を製造業者のプロトコルに従って使用して達成した。簡潔には、アッセイツールとしてヒトGPR119受容体の突然変異型(メチオニン1がアミノ酸配列MKTIIALSYIFCLVFADYKDDDDAで置き換えられ、T327およびS329がアラニンに変化している;配列番号1)を安定に発現するHEK293細胞を、細胞培地(DMEM、10%熱失活ウシ胎児血清、50I.U./mLのペニシリン、50μg/mLのストレプトマイシン、10mMのHEPES、20μg/mLのG418硫酸塩)において、50〜70%の集密度まで増殖させる。アッセイ当日、GPR119安定HEK293細胞を、組織培養プレートから取り除き、1ウェル当たり細胞1000個を、様々な濃度の試験化合物と共に37℃で20分間インキュベートする。次に、cAMP特異的抗体を含有する検出用緩衝液(50mMのHEPES、10mMの塩化カルシウム、0.35%トリトンX−100、1mg/mLのBSA)を、すべてのウェルに添加し、暗室中、室温で10分間静置して、平衡化する。平衡化の後、ユーロピウム標識cAMPトレーサー複合体を含有する検出用緩衝液を、すべてのウェルに添加し、室温で1時間かけて反応させる。1時間後、結合したユーロピウム標識cAMPトレーサーを、Perkin Elmer Envisionプレートリーダーを使用して測定する。各ウェルで生じたcAMPの量を、標準曲線から導出する。ある範囲の作動薬濃度にわたり(30μM〜100pMの範囲にわたる12点)、cAMP値の非線形回帰分析を使用して、EC50を決定する。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および/または予防するために、本発明の一般式Iの化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、哺乳動物のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など)、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
本発明の化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ/またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Iの化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の1つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームX、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患(骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など)などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ/または空腹時血糖値、食後の血糖値および/もしくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および/またはメタボリック症候群が2型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ/または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ/もしくは修復し、かつ/または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ/もしくは改善し、かつ/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
本発明の化合物は、特に、2型糖尿病を治療するのに最も適している。
1日に適用できる一般式Iの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば0.01〜8mgである。各投与量単位は、好都合には、0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、1種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
式Iの化合物を、任意選択により1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物(複数可)の含量は、有利には、組成物全体の0.1〜90重量%、例えば1〜70重量%の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および/または希釈剤は、当業者にはその専門知識に基づいてよく知られているであろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば、本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに1種または複数の賦形剤、担体および/または希釈剤を混合し、または組み合わせることなどによって、調製することができる。
本発明の化合物はさらに、1種または複数の、好ましくは1種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の徴候の1つに関して、1種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ/または1種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多および/または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および/またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される1種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
高血圧、慢性心不全および/またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばA−II拮抗薬またはACE阻害剤、ECE阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ca−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−2−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンII受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
好ましくは、任意選択により1種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および/または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のGタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の化合物および1種または複数の追加の治療剤は、両方が1つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよいし、2つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してもよい。
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の1種または複数の追加の治療剤を含み、それらを1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
通例、調製した化合物について、1H−NMRおよび/または質量スペクトルを得た。Rf値は、Merckシリカゲル60F254プレートおよび254nmのUV光を使用して決定する。用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約20℃の温度を示す。
N−シクロプロピル−4−オキサゾール−5−イル−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−N−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−4−オキサゾール−5−イル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−オキサゾール−5−イル−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−N−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−4−オキサゾール−5−イル−ベンズアミド
5−(4−シアノ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸
4−{[5−(4−シアノ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボニル]−シクロプロピル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−シアノ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−4−イル−アミド
5−(4−シアノ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−カルボン酸メチルエステル
3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸
4−{[3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボニル]−シクロプロピル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−4−イル−アミド
3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸シクロプロピル−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸
4−{[5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボニル]−シクロプロピル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−4−イル−アミド
5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
異性体1(第1の溶出)として任意に割り当てられるベンジル(3R,4S)−4−(シクロプロピルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートおよび異性体2(第2の溶出)として任意に割り当てられるベンジル(3S,4R)−4−(シクロプロピルアミノ)−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチルN−シクロプロピル−N−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]カルバメート
tert−ブチルN−シクロプロピル−N−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]カルバメート
(3S,4R)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−1−[1−(トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−ピペリジン−4−アミン
N−シクロプロピル−N−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−4−オキサゾール−5−イル−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−オキサゾール−5−イル−N−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−オキサゾール−5−イル−N−[1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−フルオロ−N−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−4−オキサゾール−5−イル−ベンズアミド
5−(4−シアノ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−(4−シアノ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸シクロプロピル−[1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
3−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−5−カルボン酸シクロプロピル−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
(3S,4R)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−1−{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピペリジン−4−アミンおよびこれらのそれぞれのカルボン酸からの、表1のアミドの合成のための一般的手順
アミン(約5mg)および酸(約6〜10mg)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)中、トリエチルアミン(0.015mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3mg)と合わせ、N,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)中、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(20mg)を添加し、室温で18時間撹拌する。生成物アミドを分取HPLCで精製する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式I
[式中、
R 1 は、−CH 2 −R a (式中、R a は、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいC 1-6 −アルキル、またはフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよく、CH 3 、CF 3 およびCHF 2 の中から選択される基で置換されていてもよいC 3-6 −シクロアルキルを意味する)からなる基から選択され、
R N は、独立に、H、C 1-4 −アルキル、C 1-4 −アルキル−C(=O)−およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる群から選択され、
(Het)Ar 1 は、フェニル、ならびにN、NR N 、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロ芳香族環からなる群から選択され、各フェニルおよびヘテロ芳香族環は、L Q から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
(Het)Ar 2 は、フェニル、テトラゾリル、ならびにN、NR N 、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロ芳香族環(前記フェニルおよびヘテロ芳香族環のそれぞれは、L Ar から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、Tで一置換されていてもよい)、ならびに−S(=O) 2 −(C 1-6 −アルキル)または−S(=O) 2 −(C 3-6 −シクロアルキル)基でN原子が置換されている1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル(アルキルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC 1-3 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO 2 、C 1-6 −アルキル、C 2-6 −アルケニル、C 2-6 −アルキニル、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-6 −アルキル−O−、C 3-6 −シクロアルキル−O−、C 1-6 −アルキル−S−、HO−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−O−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 3-6 −シクロアルキル−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−、R NT1 R NT2 N−C(=O)−、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−C(=O)−(R N )N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−O−からなる基から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C 1-3 −アルキル、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-3 −アルキル−O−、R NT1 R NT2 N−、R NT1 R NT2 N−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、NR N 、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和炭素環であり、1個、2個もしくは3個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O) 2 −によって置き換えられており、かつ/または−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、L Ar から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R NT1 は、H、C 1-6 −アルキル、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-6 −アルキル−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−S(=O) 2 −、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、CN、C 1-4 −アルキル、C 1-4 −アルキル−O−、(R N ) 2 N、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、C 3-6 −シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C 4-7 −シクロアルキル環であり、1個または2個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O) 2 によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、F、C 1-4 −アルキル、(R N ) 2 N、OHおよびC 1-4 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、NR N 、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
各アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、1個または複数の置換基L Ar で置換されていてもよく、
R NT2 は、HおよびC 1-6 −アルキルからなる基から選択され、あるいは
R NT1 およびR NT2 は、連結して、C 3-5 −アルキレン基を形成し、
1個または2個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O) 2 によって置き換えられており、
R NT1 およびR NT2 が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成する環は、F、C 1-4 −アルキル、(R N ) 2 N−、OHおよびC 1-4 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
L Ar は、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO 2 、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−、(R N ) 2 N−C(=O)−、(R N ) 2 N−およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる基から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC 1-3 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
L P は、FおよびC 1-3 −アルキルからなる基から選択され、アルキル基は、1個または複数のF原子で置換されていてもよく、
L Q は、F、Cl、CN、OH、C 1-4 −アルキル、C 3-7 −シクロアルキル、F 2 HC−、F 3 C−、C 1-4 −アルキル−O−、F 2 HC−O−、F 3 C−O−およびC 3-7 −シクロアルキル−O−からなる基から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物、その互変異性体および立体異性体、またはその塩。
〔2〕R 1 が、
からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕(Het)Ar 1 が、
からなる群から選択され、
基(Het)Ar 2 が、右側に結合し、式Iに表されているカルボニル基が、上述の基のそれぞれの左側に結合しており、フェニレン基が1個のF原子で追加的に置換されていてもよい、
前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔4〕(Het)Ar 1 が、
からなる群から選択され、
基(Het)Ar 2 が、右側に結合し、式Iに表されているカルボニル基が、上述の基のそれぞれの左側に結合しており、
フェニレン基が、1個のF原子で追加的に置換されていてもよい、
前記〔1〕から〔3〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔5〕nが0または1であり、L P がFである、前記〔1〕から〔3〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔6〕(Het)Ar 2 が、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、F、CN、CH 2 CN、CH 3 、CH 2 CH 3 、OCH 2 CH 3 およびSO 2 CH 3 からなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい、前記〔1〕から〔5〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔7〕(Het)Ar 2 が、
である、前記〔1〕から〔5〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔8〕R 1 が、
からなる群から選択され、
(Het)Ar 1 −(Het)Ar 2 が、
からなる群から選択され、
フェニレン基が、1個のF原子で追加的に置換されていてもよく、
(Het)Ar 2 が、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
これらのそれぞれが、F、CN、−CH 2 CN、−CH 3 、−CH 2 CH 3 、−OCH 2 CH 3 および−SO 2 CH 3 からなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
L P がFであり、nが0または1である、
前記〔1〕に記載の式Iの化合物。
〔9〕R 1 が、
からなる群から選択され、
(Het)Ar 1 −(Het)Ar 2 が、
からなる群から選択され、
フェニレン基が、1個のFで追加的に置換されていてもよく、
(Het)Ar 2 が、
からなる群から選択され、
L P がFであり、nが0または1である、
前記〔1〕に記載の式Iの化合物。
〔10〕前記〔1〕から〔9〕の1項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
〔11〕前記〔1〕から〔9〕の1項もしくは複数項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔12〕Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、前記〔1〕から〔9〕の1項もしくは複数項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている患者に投与することを特徴とする、方法。
〔13〕Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、前記〔12〕に記載の方法。
〔14〕Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療において使用するための、前記〔1〕から〔9〕の1項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔15〕Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、前記〔14〕に記載の使用のための化合物。
〔16〕前記〔1〕から〔9〕までの1項もしくは複数項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の追加の治療剤を含み、それらを1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
Claims (13)
- 式I
[式中、
R1は、
からなる群から選択され、
RNは、独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択され、
(Het)Ar1は、フェニル、ならびにN、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロ芳香族環からなる群から選択され、各フェニルおよびヘテロ芳香族環は、LQから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
(Het)Ar2は、フェニル、テトラゾリル、ならびにN、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロ芳香族環(前記フェニルおよびヘテロ芳香族環のそれぞれは、LArから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、Tで一置換されていてもよい)、ならびに−S(=O)2−(C1-6−アルキル)または−S(=O)2−(C3-6−シクロアルキル)基でN原子が置換されている1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル(アルキルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリール、アリール−O−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−O−からなる基から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和炭素環であり、1個、2個もしくは3個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LArから互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
RNT1は、H、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、1個または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、NRN、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
各アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、1個または複数の置換基LArで置換されていてもよく、
RNT2は、HおよびC1-6−アルキルからなる基から選択され、あるいは
RNT1およびRNT2は、連結して、C3-5−アルキレン基を形成し、
1個または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
RNT1およびRNT2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成する環は、F、C1-4−アルキル、(RN)2N−、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
LArは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
LPは、FおよびC1-3−アルキルからなる基から選択され、アルキル基は、1個または複数のF原子で置換されていてもよく、
LQは、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキル、F2HC−、F3C−、C1-4−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−およびC3-7−シクロアルキル−O−からなる基から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物、その互変異性体および立体異性体、またはその塩。 - nが0または1であり、LPがFである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- (Het)Ar2が、フェニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、F、CN、CH2CN、CH3、CH2CH3、OCH2CH3およびSO2CH3からなる群から互いに独立に選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1から8までのいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
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