JP2006507302A - キナーゼ阻害剤 - Google Patents

キナーゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2006507302A
JP2006507302A JP2004550143A JP2004550143A JP2006507302A JP 2006507302 A JP2006507302 A JP 2006507302A JP 2004550143 A JP2004550143 A JP 2004550143A JP 2004550143 A JP2004550143 A JP 2004550143A JP 2006507302 A JP2006507302 A JP 2006507302A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
thiazole
carbonitrile
pyrimidin
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2004550143A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006507302A5 (ja
Inventor
ハートマン，ジヨージ・デイ
ホフマン，ヤコブ・エム
スミス，アンソニー・エム
タツカー，トーマス・ジエイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2006507302A publication Critical patent/JP2006507302A/ja
Publication of JP2006507302A5 publication Critical patent/JP2006507302A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、キナーゼシグナル伝達を阻害、調節および／または変調する化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに哺乳動物におけるキナーゼ依存性疾患および状態、例えば血管新生、癌、腫瘍成長、アテローム性動脈硬化、年齢関連黄斑変性症、網膜虚血、黄斑性浮腫、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等の治療にそれらを使用する方法に関する。

Description

本発明は、キナーゼシグナル伝達を阻害、調節および／または変調する化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに哺乳動物におけるキナーゼ依存性疾患および状態、例えば血管新生、癌、腫瘍成長、アテローム性動脈硬化、年齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜虚血、黄斑性浮腫、炎症性疾患等の治療にそれらを使用する方法に関する。
キナーゼは２つの主要群、ＫＤＲまたはＦｌｋ−１といったチロシンキナーゼ、およびサイクリン依存性キナーゼまたはＣｄｋといったセリン／トレオニンキナーゼに分けることができる。
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端ホスフェートのタンパク質基質内チロシン残基への移動を触媒する酵素の一クラスである。チロシンキナーゼは、基質リン酸化を介して、幾つかの細胞機能のためのシグナル伝達において重要な役割を果たすものと信じられる。シグナル伝達の正確な機構は依然として不明瞭であるが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌、細胞分化およびアポトーシスにおける重要な貢献要素であることが示されている。
チロシンキナーゼは受容体型または非受容体型として分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは細胞外、膜貫通、および細胞内部分を有し、これに対して非受容体型チロシンキナーゼは完全に細胞内である。
受容体型チロシンキナーゼは多様な生物学的活性を備える多数の膜貫通受容体から構成される。実際、受容体型チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが特定されている。ＨＥＲサブファミリーと命名されるチロシンキナーゼサブファミリーの１つは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から構成される。この受容体のサブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベタセルリンおよびヘレグリンが含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーはインシュリンサブファミリーであり、これにはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＩＲ−Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーにはＰＤＧＦ−αおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが含まれる。キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含んでなるＦＬＫファミリーが存在する。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは、この２つの群の類似性のため、通常一緒に考慮される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察については、Ｐｌｏｗｍａｎら，ＤＮ＆Ｐ ７（６）：３３４−３３９（１９９４）（これは本明細書中に参考として援用されている）を参照のこと。
非受容体型のチロシンキナーゼも多くのサブファミリーから構成され、これにはＳｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫが含まれる。これらのサブファミリーの各々は様々な受容体にさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは最大のもののうちの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。このＳｒｃサブファミリーの酵素は発癌性に関連付けられている。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な考察については、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８：２０２５−２０３１（１９９３）（これは本明細書中に参考として援用されている）を参照のこと。
受容体型および非受容体型チロシンキナーゼの両者は、癌、乾癬および過免疫応答を含む多くの病原性状態につながる細胞シグナル伝達経路に関連付けられる。
幾つかの受容体型チロシンキナーゼ、およびそれらに結合する成長因子は、幾つかは血管新生を間接的に促進する可能性があるが、血管新生において重要な役割を果たすことが示唆されている。Ｍｕｓｔｏｎｅｎ ａｎｄ Ａｌｉｔａｌｏ，７．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２９：８９５−８９８（１９９５）。このような受容体型チロシンキナーゼの１つが胎児肝臓キナーゼ１またはＦＬＫ−１である。ＦＬＫ−１のヒト類似体がキナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲであり、これは、ＶＥＧＦと高い親和性で結合するため、血管内皮細胞成長因子受容体２またはＶＥＧＦＲ−２としても知られる。最後に、この受容体のネズミ版はＮＹＫとも呼ばれる。Ｏｅｌｒｉｃｈｓら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（１）：１１−１５（１９９３）。ＶＥＧＰおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、並びに、それぞれ血管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）および血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）と呼ばれる、血管の形成および出芽において重要な役割を果たすリガンド−受容体対である。
血管新生は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは、事実上、一ファミリーのリガンドから構成される。Ｋｌａｇｓｂｕｒｎ ａｎｄ Ｄ’Ａｍｏｒｅ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９−２７０（１９９６）。ＶＥＧＦは高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲおよび関連ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１、別名Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞成長因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）と結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験は、各受容体が血管新生の異なる側面に貢献することを示す。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能に介在するのに対して、Ｆｌｔ−１は非分裂促進機能、例えば、細胞接着に関連するものを調節するものと考えられる。したがって、ＫＤＲの阻害は分裂促進性のＶＥＧＦ活性のレベルを調節する。実際、腫瘍成長はＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生効果に感受性であることが示されている。Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：８４１−８４４（１９９３）。
したがって、固形腫瘍は、これらの腫瘍がそれらの成長を支持するのに必要な血管の形成を血管新生に依存するため、チロシンキナーゼ阻害剤によって治療することができる。これらの固形腫瘍には組織球性リンパ腫、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭並びに、肺腺癌および小細胞肺癌を含む、肺の癌が含まれる。さらなる例には、Ｒａｆ−活性化オンコジーン（例えばＫ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が観察される癌が含まれる。このような癌には膵臓および乳房カルチノーマが含まれる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害は、これらの酵素に依存する増殖性疾患の予防および治療に有用である。
ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症において網膜内またはその近傍で生じる血管新生活性の原因である。この網膜における血管成長は視覚変性につながり、これは盲目に至る。眼のＶＥＧＦ ｍＲＮＡおよびタンパク質は霊長類における網膜静脈閉塞のような状態によって増加し、マウスにおいてはｐＯ２レベルを低下させ、これは新血管形成につながる。抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体（ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｍｍｕｎｏｆｕｓｉｏｎｓ）の眼内注射は霊長類および齧歯類モデルの両者において眼の新血管形成を阻害する。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘導の原因とは無関係に、眼のＶＥＧＦの阻害はこの疾患の治療において有用である。
ＶＥＧＦの発現は壊死領域に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域においても有意に増加する。ＶＥＧＦはオンコジーンｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび突然変異体ｐ５３（これらは全て癌の標的化に関連する）の発現によっても上方調節される。モノクローナル抗−ＶＥＧＦ抗体はヌードマウスにおけるヒト腫瘍の成長を阻害する。これらの同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、これらの抗体はそれらの有糸分裂速度を低下させることはない。このように、腫瘍誘導ＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子として機能することはない。したがって、ＶＥＧＦは、血管新生をそのパラ分泌血管内非細胞走化性および分裂促進活性によって促進することにより、イン・ビボでの腫瘍成長に寄与する。これらのモノクローナル抗体は無胸腺マウスにおける典型的に血管形成が不十分なヒト結腸癌の成長を阻害し、接種された細胞から生じる腫瘍の数を減少させる。
細胞質チロシンキナーゼドメインは除去するが膜アンカーは保持するように切り詰められたＦｌｋ−１またはＦｌｔ−１（マウスＫＤＲ受容体相同体）のＶＥＧＦ結合構築体のウイルス発現は、事実上、マウスにおける移植可能なグリア芽細胞腫の成長を無効にする。腫瘍成長は、おそらく、ＶＥＧＦ受容体ホモ二量体化の間に優性の負の機構によって無効化される。通常ヌードマウスにおいて固形腫瘍として成長する胚性幹細胞は、両ＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合、検出可能な腫瘍を産生しない。まとめると、これらのデータは固形腫瘍の成長におけるＶＥＧＦの役割を示す。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は病理学的血管新生に関係し、これらの受容体は、腫瘍成長が血管新生に依存することが公知であるため、血管新生が病理全体の一部である疾患、例えば炎症、糖尿病性網膜血管新生に加えて様々な形態の癌の治療において有用である。Ｗｅｉｄｎｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４：１−８（１９９１）。
サイクリン依存性プロテインキナーゼは真核細胞周期事象のタイミングおよび協調の制御因子である。Ｎｏｒｂｕｒｙ，Ｃ．，ａｎｄ Ｎｕｒｓｅ，Ｐ．（１９９２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１、４４１−４７０、Ｓｈｅｒ，ＣＪ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４，１６７２−１６７７。このようなものとして、サイクリン依存性キナーゼ、それらの制御因子および基質は多くのヒト癌における遺伝的変化の標的である。Ｋａｍｂ，Ａら．（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４，４３６−４４０、Ｎｏｂｏｒｉら．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８，７５３−７５６、Ｓｐｒｕｃｋ，Ｃ．Ｈら．Ｎａｔｕｒｅ ３７０，１８３−１８４、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．ａｎｄ Ｐｉｎｅｓ，Ｊ．（１９９１）Ｃｅｌｌ ６６，１０７１−１０７４、Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ，Ｋ．ａｎｄ Ｐａｒｄｅｅ，Ａ．Ｂ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０，１１１２−１１１６およびＷａｎｇ，Ｔ．Ｃ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６９，６６９−６７１。
サイクリン依存性キナーゼファミリーのメンバーにはＣｄｋ２およびＣｄｋ４が含まれる。両者は細胞周期のＧ１相において活性であり、Ｇ１／Ｓ相移行の開始を調節する。一経路においては、これらのキナーゼは網膜芽細胞腫タンパク質のリン酸化を調節する。基質のリン酸化でＥ２Ｆ転写因子が放出され、次にこれはＳ相移行に必要な遺伝子の発現を調節する。したがって、これらのキナーゼの阻害はＳ相への細胞の移行および下流の増殖性事象を遮断する。
小分子サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が既に特定されており、イン・ビトロおよびイン・ビボで幾つかの異なる腫瘍型に対する成長阻害活性を有することが示されている。Ｇｌａｂ，Ｎら．（１９９４）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５３，２０７−２１１、Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｍら．（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８，２４２５−２４３２、Ｌｏｓｉｅｗｉｃｚ，Ｍ．Ｄら．（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１，５８９−５９５、Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｂ．Ａら．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６，２９７３−２９７８、Ｋｅｌｌａｎｄ，Ｌ．Ｒ．（２０００）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ９，２９０３−２９１１およびＳｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ａ．Ｍ．（１９９９）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ １７，３１３−３２０。
したがって、キナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または変調させる小化合物の特定が望ましく、それが本発明の目的である。
本発明はキナーゼのシグナル伝達を阻害、変調および／または調節することが可能である化合物に関する。本発明の一実施態様は式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬適合性の塩およびそれらの立体異性体によって示される：
Figure 2006507302
本発明の化合物はキナーゼの阻害において有用であり、式Ｉの化合物：
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体によって示され、ここで、
ＸはＯ、ＳもしくはＮＲ３であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は：
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、または
１１）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、
であり、ここで、ｒおよびｓは独立に０または１であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、または
１１）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、
であり、ここで、ｒおよびｓは独立に０または１であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は：
１）Ｈ、
２）ＳＯ２Ｒｃ、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ここで、ｒは０または１である）もしくは
４）ＣＯ２Ｒｃ、
であり；
Ｒ４は：
１）Ｈ、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、
３）ＯＨ、
４）ＣＮ、
５）ハロゲン、
６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、または
１１）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、
であり、ここで、ｒおよびｓは独立に０または１であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５はヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は：
１）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−ヘテロシクリル、
４）ハロゲン、
５）ＯＨ、
６）オキソ、
７）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
８）（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
１０）ＣＨＯ、
１１）ＣＯ２Ｈ、または
１２）ＣＮ、
であり、ここで、ｒおよびｓは独立に０もしくは１であり、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、独立に：
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
４）（Ｃ＝Ｏ）ｒヘテロシクリル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリール、または
６）ＣＯ２Ｒｃ、
であり、ここで、ｒは０もしくは１であり、該アルキル、ヘテロシクリル、およびアリールはＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と共に、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を各々の環内に、場合により、含む５−７員の単環式もしくは二環式複素環を形成し、該単環式もしくは二環式複素環はＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ベンジル、もしくはヘテロシクリルであり；
Ｒｄは：
１）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは独立に０もしくは１である）
２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
３）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ここで、ｍは０、１、もしくは２である）、
５）オキソ、
６）ＯＨ、
７）ハロゲン、
８）ＣＮ、
９）Ｒｅから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１０）Ｒｅから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１１）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
１３）ＣＯ２Ｒｃ、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｈ、または
１５）ＣＯ２Ｈ、
であり；並びに
ＲｅはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｃである。
さらなる実施態様は、Ｒ１がＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＮＲａＲｂである、直上で説明される式Ｉの化合物によって示される。
さらなる実施態様は、Ｒ２がＨ、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル（ここで、該フェニルはＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＮＲａＲｂである、直上で説明される式Ｉの化合物によって示される。
さらなる実施態様は、Ｒ４がＨ、ＣＮ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリルである、直上で説明される式Ｉの化合物によって示される。
別の実施態様は、Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＣＮもしくはフェニルであり、Ｒ３がＨであり、およびＲ４がＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、直上で説明される式Ｉの化合物によって示される。
好ましい実施態様は以下から選択される化合物である：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（｛６−［５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（｛６−［（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン；
２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチルピリミジン−４−アミン；
２−（｛２−メチル−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（｛２−メチル−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［２−メチル−６−｛［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［４−（｛６−［５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−｛［２−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［２−メチル−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（｛２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（｛６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［（６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３イルメチル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（｛６−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（｛６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−［−（｛６−［５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−（｛２−メチル−６−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−モルホリン−４−カルボキシレート；
２−｛［２−メチル−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロ−２−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセテート；
｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド；
２−（｛２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）チオ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；および
２−｛［６−（ピペリジン−４−イルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
本発明のさらに別の実施態様は：２−（｛２−メチル−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体である化合物である。
本発明の別の実施態様は：Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩である化合物である。
本発明の別の実施態様は、２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩である化合物である。
並びに、本発明のさらに別の実施態様は、２−｛［２−メチル−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体である化合物である。
本発明の別の実施態様は、２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体である化合物である。
本発明のさらに別の実施態様のうちにあるものは、２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体である化合物である。
本発明の別の実施態様は、２−｛［２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩である化合物である。
上記式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含んでなる医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、医薬適合性の担体および本出願において具体的に開示される化合物のいずれかを含んでなる医薬組成物を包含することも考慮される。本発明のこれらの、および他の側面はここに含まれる教示から明らかである。
有用性
本発明の化合物はキナーゼの阻害剤であり、したがって、哺乳動物におけるキナーゼ依存性疾患または状態の治療または予防に有用である。
「チロシンキナーゼ依存性疾患または状態」は１種類以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。チロシンキナーゼは、直接または間接的のいずれかで、増殖、接着および移動を含む様々な細胞活性のシグナル伝達経路並びに分化に関与する。チロシンキナーゼ活性に関与する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を支持する病理学的新血管形成、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、年齢関連黄斑変性症、網膜虚血、黄斑性浮腫等）および炎症（乾癬、関節リウマチ等）が含まれる。このような状態のここで請求される化合物での治療において、必要とされる治療上の量はその疾患に従って変化し、それは当業者が容易に確認することができる。治療および予防の両者が本発明の範囲によって考慮されるが、これらの状態の治療が好ましい用途である。
本発明は、癌の治療または予防をこのような治療を必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求される化合物を投与することを含んでなる方法を包含する。治療に好ましい癌は、脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌から選択される。癌の好ましい形態の別の組は組織球性リンパ腫、肺アデノカルチノーマ、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫および乳房カルチノーマである。本発明の化合物での治療に好ましいさらなる癌の群は、肺癌、前立腺癌、乳癌および結腸直腸癌から選択される癌である。癌の治療における血管新生阻害剤の有用性は文献において公知であり、例えば、Ｊ．Ｒａｋら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０，１９９５を参照のこと。癌における血管新生の役割は多くの型の癌および組織において示されている：乳房カルチノーマ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ ａｎｄ Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９５，１３：７６５−７８２；Ｍ．Ｔｏｉら，Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９４，８５：１０４５−１０４９）；膀胱カルチノーマ（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９４，７４：７６２−７６６）；結腸カルチノーマ（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９６，１２０（５）：８７１−８７８）；および口腔腫瘍（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９９４，１６８：３７３−３８０）。
新血管形成がなされている腫瘍は転移の可能性が高くなることを示す。癌細胞から放出されるＶＥＧＦは、おそらくは血管内皮への接着点での溢血を増加させることにより、転移を増強する。（Ａ．Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉら，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，１０：２８５−２９２（１９９９））。実際、血管新生は腫瘍成長および転移に必須である。（Ｓ．Ｐ．ｇｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ら，Ｃａｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６１：３２０６−３２１１（２００１））。したがって、本出願において開示される血管新生阻害剤は腫瘍細胞転移の防止または減少にも有用である。このような使用も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
本発明の範囲内にさらに含まれるものは、治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、血管新生が関与する疾患の治療または予防方法である。眼の新血管形成疾患が、生じる組織損傷の多くを眼内血管の異常浸潤に帰することができる状態の一例である（ＷＯ００／３０６５１、２０００年６月２日公開を参照）。この望ましくない浸潤は、例えば糖尿病性網膜症、未熟な網膜症、網膜静脈閉塞等から生じる、虚血性網膜症によって、または変性性疾患、例えば、年齢関連黄斑変性症において観察される脈絡膜新血管形成によって誘発され得る。したがって、本発明の化合物の投与による血管の成長の阻害は血管の浸潤を防止し、血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、網膜虚血、黄斑性浮腫、年齢関連黄斑変性症のような眼の疾患を防止または治療する。
治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、炎症性疾患の治療または予防方法も本発明の範囲内に含まれる。このような炎症性疾患の例は関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅発性過敏感反応等である。（Ａ．Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉら，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１； １９４：１０１−１０８）。皮膚血管新生におけるＶＥＧＦの役割については、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｄｅｔｍａｒ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉ．，２４ Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ７８−Ｓ８４（２０００）を参照のこと。
骨肉腫、骨関節炎、および、発癌性骨軟化症としても知られる、くる病から選択される骨関連病理の治療または予防方法も本発明の範囲内に含まれる。（Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ．，２８，ｐｐ．４１−４５，１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６２３−６２８，Ｊｕｎｅ １９９９）。ＶＥＧＦは成熟破骨細胞において発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞性骨再吸収を直接促進するため（ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．４７２：１６１−１６４（２０００）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７（２０００））、本発明の化合物は骨再吸収に関連する状態、例えば、骨粗鬆症およびパジェット病の治療および予防にも有用である。
治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む子癇前症の治療または予防方法も本発明の範囲内にある。Ｆｌｔ−１受容体に対するＶＥＧＦの作用が子癇前症の病因の中心をなすことが研究で示されている。（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ７９：１１０１−１１１１（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９９））。ＶＥＧＦと共にインキュベートされた妊婦の血管は、子癇前症を患う女性に由来する血漿によって誘導されるものに類似する内皮依存性弛緩の減少を示す。しかしながら、抗Ｆｉｔ−１受容体抗体の存在下においては、ＶＥＧＦまたは子癇前症を患う女性に由来する血漿のいずれも内皮依存性弛緩を減少させない。したがって、請求される化合物は、Ｆｌｔ−１受容体のチロシンキナーゼドメインに対するそれらの作用により、子癇前症の治療に役立つ。
治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、脳虚血性事象に続く組織損傷を減少または予防する方法も本発明の範囲内にある。請求される化合物は、脳虚血性事象、例えば、脳卒中の後に生じる組織損傷を虚血に続く脳浮腫、組織損傷、および再灌流傷害を減少させることによって低減または防止するのに用いることもできる。（Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１：２６５−２７０（１９９８）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３−１６２０（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ ７：２２２−２２７（２００１））。
本発明の化合物は細菌性髄膜炎、例えば、結核性髄膜炎の間の組織損傷の予防または治療に用いることもできる。（Ｍａｔｓｕｙａｍａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１８６：７５−７９（２００１））。したがって、本発明は、細菌性髄膜炎による組織損傷の治療または予防方法であって、治療上有効な量の請求される化合物を投与することを含む方法を包含する。ＶＥＧＦが細菌性髄膜炎の間に炎症細胞によって分泌され、ＶＥＧＦが血液−脳関門の破壊に寄与することが研究で示されている。（ｖａｎ ｄｅｒ Ｆｌｉｅｒら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１８３：１４９−１５３（２００１））。請求される化合物はＶＥＧＦ誘導血管浸透性を阻害することが可能であり、したがって、細菌性髄膜炎に関連する脳−血管関門破壊の防止または治療に役立つ。
本発明は、さらに、治療上有効な量の請求される化合物を投与することを含んでなる、子宮内膜症を治療または予防する方法を包含する。ＶＥＧＦ発現および血管新生の増加は子宮内膜症の進行に関与する（Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｋ．Ｓｍｉｔｈ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．４，Ｍａｙ／Ｊｕｎｅ ２００１）。したがって、本発明の化合物によるＶＥＧＦの阻害は血管新生を阻害し、子宮内膜症を治療する。
本発明のさらなる実施態様は、治療上有効な量の請求される化合物を投与することを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法である。ＦＬＴ３リガンドによる白血病細胞上のＦＬＴ３の活性化は受容体の二量体化および細胞成長を促進し、アポトーシスを阻害する経路におけるシグナル伝達につながる（Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．３，ｐｐ．８８５−８８７（２００１））。したがって、本発明の化合物はＦｌｔ−３のチロシンキナーゼドメインの阻害によるＡＭＬの治療に有用である。
本発明の別の実施態様は、サイクリン依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼの二重阻害による癌の治療または予防方法である。サイクリン依存性キナーゼは細胞周期の進行を調節することが知られ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は細胞増殖を遮断することが示されている。上述のように、チロシンキナーゼの阻害は癌の治療および予防において有用である。さらに、サイクリン依存性キナーゼの阻害も癌の治療および予防において有用である（Ｇｌａｂら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５３，２０７−２１１（１９９４）、Ｋｉｔａｇａｗａら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．８，２４２５−２４３２（１９９３）、Ｌｏｓｉｅｗｉｃｚら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１，５８９−５９５（１９９４）、Ｃａｒｌｓｏｎら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６，２９７３−２９７８（１９９６）、Ｋｅｌｌａｎｄ，Ｌ．Ｒ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ．９，２９０３−２９１１（２０００）およびＳｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ａ．Ｍ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．１７，３１３−３２０（１９９９））。したがって、２つの別々のシグナル伝達経路の二重阻害は細胞増殖および癌の進行の阻害において利点をもたらす。本発明の化合物はチロシンキナーゼだけではなくサイクリン依存性キナーゼに対する二重阻害活性を示し、したがって、癌の治療および予防において有用である。
本発明は、二重阻害剤が以下から選択される方法を包含する、チロシンキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼの二重阻害による癌の治療または予防方法：
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセテート；
２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；および
２−｛［２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
またはそれらの医薬適合性の塩である。
本発明の化合物は哺乳動物、好ましくは、ヒトに、単独で、または、好ましくは、医薬適合性の担体または希釈剤との組合せで、場合により公知補助剤、例えば、ミョウバンと共に、医薬組成物の状態で標準的な薬学の実務に従って投与することができる。これらの化合物は経口的に、または、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含めて、非経口的に投与することができる。
本発明の化学療法用化合物を経口使用するため、選択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、または水性溶液もしくは懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれ、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが通常添加される。カプセル形態での経口投与のためには、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味料および／または香味料を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用には、通常、活性成分の無菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適切に調整し、緩衝するべきである。静脈内使用には、その調製品を等張にするため、溶質の合計濃度を制御するべきである。
本発明の化合物は公知抗癌剤との組合せでも有用である。ここに開示される化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内にある。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２月１５日，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関与する薬物および癌の特徴に基づき、薬物のどの組合せが有用であるかを識別することができる。このような抗癌剤には以下のものが含まれる：エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＴＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管新生阻害剤。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与されるときに特に有用である。放射線療法との組合せでのＶＥＧＦ阻害の相乗効果は当該技術分野において記述されている（ＷＯ００／６１１８６を参照）。他の化学療法剤との血管新生阻害剤の使用は、腫瘍脈管構造の正常化が他の化学療法剤の送達を改善するため、特に望ましい（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．９，ｐｐ．９８７−９８９（９月、２００１））。
「エステロゲン受容体修飾因子」は、機構に関わらず、受容体へのエステロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体修飾因子の例には、これらに限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が含まれる。
「アンドロゲン受容体修飾因子」は、機構に関わらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体修飾因子の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが含まれる。アンドロゲン受容体修飾因子（この場合、非ステロイド性抗アンドロゲン）およびチロシンキナーゼ阻害剤の従来報告されている組合せの例については、２００１年１０月１８日公開のＷＯ０１７６５８６を参照のこと。
「レチノイド受容体修飾因子」は、機構に関わらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体修飾因子の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
「細胞毒性剤」は、主として細胞の機能を直接妨害するか、または細胞分裂（ｃｅｌｌ ｍｙｏｓｉｓ）を阻害もしくは妨害することによって細胞の死を生じる化合物を指し、これにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
細胞毒性剤の例には、これらに限定されるものではないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモデュルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ酸、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）が含まれる。
マイクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
トポイソメラーゼ阻害剤の例の幾つかは、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ、５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、水素化ナトリウムホステアビン、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキソ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「抗増殖剤」には、「血管新生阻害剤」の下で列挙されるもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ、並びに腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３（これは組換えウイルス介在移動によって送達可能である）も含まれる（例えば米国特許第６，０６９，１３４号を参照）。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は当該技術分野において公知のアッセイを用いることによって容易に特定することができる。例えば米国特許第４，２３１，９３８号、第６欄、およびＷＯ ８４／０２１３１、ｐｐ．３０−３３に記載されるか、またはそこで引用されるアッセイを参照のこと。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は、ここで用いられる場合、同じ意味を有する。
用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号および第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号および第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号および第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号および第５，３５６，８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号および第５，３４２，９５２号を参照）およびセリバスタチン（別名リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が含まれる。これらの、および本発明の方法において用いることができるさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（２月５日、１９９６）の第８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号および第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ここで用いられる場合、全ての医薬適合性のラクトンおよび開放酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）形態（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成する場合）に加えてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、したがって、このような塩、エステル、開放酸およびラクトン形態の使用が本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分およびその対応する開放酸形態の図を構造ＩおよびＩＩとして以下に示す。
Figure 2006507302
開放酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤においては、塩およびエステル形態は開放酸から好ましく形成することができ、このような形態の全てがここで用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくは、シンバスタチンである。ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する「医薬適合性の塩」という用語は本発明において用いられる化合物の非毒性塩を意味しなければならず、これらは、一般に、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって調製され、特に、カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムから形成されるものに加えて、アミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから形成される塩である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩が含まれる。
記載されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されるとき、薬剤形態を放出し、その薬物に改善された治療効力を付与するような方法で開裂することが可能なプロドラッグとして作用し得る。
「プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、別名Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅ）を含む、プレニル−プロテイントランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはあらゆる組合せを阻害する化合物を指す。プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害性化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾル−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤の他の例は以下の公報および特許において見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公報第０ ６７５ １１２号、欧州特許公報第０ ６０４ １８１号、欧州特許公報第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照のこと。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６、およびＢＭＳ−２３２，６３２が含まれる。逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、ＧＳ−８４０、ＨＢ Ｙ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、およびｄｄＩが含まれる。
「血管新生阻害剤」は、機構に関わらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮誘導、線維芽細胞誘導、もしくは血小板誘導成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤が含まれ、これにはアスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の他に、セレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）を参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照）が含まれる。
血管新生を調節もしくは阻害し、本発明の塩と組み合わせて用いることもできる他の治療薬には、凝血および繊維素溶解系を調節もしくは阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照）。凝血および繊維素溶解経路を調節もしくは阻害するような薬剤の例には、これらに限定されるものではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）を参照）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン賦活性繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）および６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
上述のように、ＮＳＡＩＤとの組合せは強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用を指向する。本明細書の目的上、ＮＳＡＩＤは、それが細胞またはミクロソーム・アッセイによる測定でＣＯＸ−２の阻害について１μＭ以下のＩＣ５０を有する場合に強力である。
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せも包含する。本発明の目的上、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソーム・アッセイによって評価されるＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比による測定で、ＣＯＸ−１を少なくとも１００倍上回るＣＯＸ−２阻害の特異性を有するものと定義される。このような化合物には、これらに限定されるものではないが、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５，６３３，２７２号、１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，５９８号に開示されるものが含まれ、これらの全ては本明細書中に参考として援用されている。
本発明の治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は：
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および
Figure 2006507302
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩である。
上述のＣＯＸ−２阻害剤化合物を調製するための一般的および具体的な合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、および１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号に見出され、これらの全ては本明細書中に参考として援用されている。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、したがって、本発明において有用である化合物には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
Figure 2006507302
 またはそれらの医薬適合性の塩。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、したがって、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および刊行物に見出すことができる（これらは本明細書中に参考として援用されている）：１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５，６３３，２７２号、および１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，５９８号。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤であり、したがって、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および刊行物に見出すことができる（これらは本明細書中に参考として援用されている）：１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号、および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０号。
血管新生阻害剤の他の例には、これらに限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンジル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニル−イミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
上で用いられるように、「インテグリン遮断剤」は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合と選択的に拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合と選択的に拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両者への生理学的リガンドの結合と拮抗、阻害もしくは相殺する化合物、並びに毛細血管内皮細胞上に発現する特定のインテグリン（１種類以上）の活性と拮抗、阻害もしくは相殺する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのあらゆる組合せのアンタゴニストをも指す。
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン，ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
本発明の化合物は、単独で、または血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニスト、例えば、チロフィバンとの組合せで、癌性細胞の転移の阻害にも有用である。腫瘍細胞は、主としてトロンビン産生により、血小板を活性化することができる。この活性化はＶＥＧＦの放出を伴う。ＶＥＧＰの放出は血管内皮への接着点での溢血を増加させることによって転移を増強する（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ １０，２８５−２９２，１９９９）。したがって、本発明の化合物は、単独で、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとの組合せで、転移の阻害に役立つ。他のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの例には、アブシキシマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン、およびＣＴ５０３５２が含まれる。
癌以外の状態を治療するため、抗癌化合物以外の化合物との組合せも包含される。例えば、本発明で請求される化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストとの組合せは糖尿病性網膜症の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γは核ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体γである。角膜および脈絡膜実験系における内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管新生におけるその関与が文献において報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８； ３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００； ４１：２３０９−２３１７を参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストはイン・ビトロでのＶＥＧＰに対する血管新生応答を阻害することが示されている。トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレエートの両者はマウスにおける網膜新血管形成の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、これらに限定されるものではないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾル−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）が含まれる。したがって、治療上有効な量の請求される化合物をＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与することを含む糖尿病性網膜症の治療または予防方法も本発明の範囲内にある。
本発明の別の側面は、治療上有効な量の開示されるキナーゼ阻害剤およびステロイド性抗炎症剤を含む組成物によって示される。ステロイド性抗炎症剤には、これらに限定されるものではないが、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、およびベタメタゾンが含まれる。この組合せは、幾つかの場合には眼組織の刺激に関連し得る、眼用処方において特に有用である。
異常血管新生が存在する疾患の治療に特に有用な組合せは、治療上有効な量のここで開示されるキナーゼ阻害性化合物を光線力学的療法および感光剤、例えば、ベルテオポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）と組み合わせて投与することを含む（Ｃａｒｒｕｔｈ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．ｄｉｎ．Ｐｒａｃｔ．１９９８； ５２（１）：３９−４２）。このような疾患には、これらに限定されるものではないが、年齢関連黄斑変性症（Ｂｒｅｓｓｌｅｒ，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｖｅｒｔｅｏｐｏｒｆｉｎ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９８； ３９ Ｓ２４２）、癌、特に、メラノーマ並びに、基底細胞および扁平上皮細胞カルチノーマを含む、非メラノーマ皮膚癌（Ｈａｓｓａｎ ａｎｄ Ｐａｒｒｉｓｈ，Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒｐａｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄ．１９９７；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら，Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｅｓｓｅｌ（Ｅｄ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８９； １−１９）；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら，Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒｐａｙ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，１９９８，９０（１２）：８８９−９０５；Ｊｏｒｉ，Ｆａｃｔｏｒｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒ Ｄａｍａｇｅ ｉｎ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｌａｓｅｒ Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．１９９０； ５：１１５−１２０；Ｚｈｏｕ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．１９８９； ３：２９９−３１８）、乾癬（Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅら，Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ＢＰＤ ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ．７ｔｈ Ｂｉｅｎｎｉａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｎａｎｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ １９９８：７３）、および関節リウマチ（Ｈｅｎｄｒｉｃｈら，Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｌａｓｅｎｎｅｄｉｚｉｎ １１：７３−７７（１９９５）；Ｈｅｎｄｒｉｃｈら．Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，Ｋｎｅｅ Ｓｕｒｇ．Ｓｐｏｒｔｓ Ｔｒａｕｍａｔｏｌ．Ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ ５：５８−６３（１９９７）が含まれる。
本発明の別の側面は、遺伝子治療と組み合わされたここに開示される化合物の癌の治療への使用である。癌を治療するための遺伝的方策の概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ Ｅｄ，ｐｐ ８７６−８８９，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照のこと。遺伝子治療はあらゆる腫瘍抑制性遺伝子の送達に用いることができる。このような遺伝子の例には、これらに限定されるものではないが、ｐ５３（これは組換えウイルス介在遺伝子移動によって送達することができる）（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照）ｓ、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，」 Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００； １６４：２１７−２２２）が含まれる。
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、１回以上投与されるとき、特に、常習的に投与されるときに、ラットにおいて血圧の持続的増加を生じることが報告されている。しかしながら、高血圧を生じることなしに抗血管新生効果を生じることが望ましい。これは、血管新生を伴う疾患状態を治療上有効な量の抗血管新薬、例えばここで開示されるもの、および降圧剤の組合せで治療することよって達成することができる（ＷＯ０１／７４３６０（これは、本明細書中に参考として援用されている）を参照）。したがって、本発明は、治療上有効な量の、式Ｉの化合物および降圧性化合物の組合せを含有する医薬組成物を包含する。
降圧剤は血圧を低下させるあらゆる薬剤である。降圧剤には多くの範疇が存在し、これにはカルシウムチャンネルブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）、利尿剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（β−ブロッカー）、血管拡張剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（α−ブロッカー）、選択的中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤および二重ＡＣＥ−ＮＥＰ阻害剤が含まれる。あらゆる降圧剤を本発明に従って用いることができ、各々のクラスからの例を以下に示す。
本発明の範囲内にあるカルシウムチャンネルブロッカーには、これらに限定されるものではないが、：アムロジピン（米国特許第４，５７２，９０９号）；ベプリジル（米国特許第３，９６２，２３８号または米国再発行特許第３０，５７７号）；クレンチアゼム（米国特許第４，５６７，１７５号）；ジルチアゼム（米国特許第３，５６２，２５７号）；フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号）；ガロパミル（米国特許第３，２６１，８５９号）；ミベフラジル（米国特許第４，８０８，６０５号）；プレニルアミン（米国特許第３，１５２，１７３号）；セモチアジル（米国特許第４，７８６，６３５号）；テロジリン（米国特許第３，３７１，０１４号）；ベラパミル（米国特許第３，２６１，８５９号）；アラニジピン（米国特許第４，４４６，３２５号）；バミジピン（米国特許第４，２２０，６４９号）；ベニジピン（欧州特許出願公開第１０６，２７５号）；シルニジピン（米国特許第４，６７２，０６８号）；エホニジピン（米国特許第４，８８５，２８４号）；エルゴジピン（米国特許第４，９５２，５９２号）；フェロジピン（米国特許第４，２６４，６１１号）；イスラジピン（米国特許第４，４６６，９７２号）；ラシジピン（米国特許第４，８０１，５９９号）；レルカニジピン（米国特許第４，７０５，７９７号）；マニジピン（米国特許第４，８９２，８７５号）；ニカルジピン（米国特許第３，９８５，７５８号）；ニフェジピン（米国特許第３，４８５，８４７号）；ニルバジピン（米国特許第４，３３８，３２２号）；ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号）；ニソルジピン（米国特許第４，ｌ５４，８３９）；ニトレンジピン（米国特許第３，７９９，９３４号）；シナリジン（米国特許第２，８８２，２７１号）；フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号）；リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号）；ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号）；ベンシクラン（ハンガリー特許第１５１，８６５号）；エタフェノン（ドイツ特許第１，２６５，７５８号）；およびペルヘキシリン（英国特許第１，０２５，５７８号）が含まれる。すべてのこのような特許および特許出願の開示は本明細書中に参考として援用されている。
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）には、これらに限定されるものではないが：アラセプリル（米国特許第４，２４８，８８３号）；ベナゼプリル（米国特許第４，４１０，５２０号）；カプトプリル（米国特許第４，０４６，８８９号および第４，１０５，７７６号）；セロナプリル（米国特許第４，４５２，７９０号）；デラプリル（米国特許第４，３８５，０５１号）；エナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）；ホシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号）；イミダプリル（米国特許第４，５０８，７２７号）；リシノプリル（米国特許第４，５５５，５０２号）；モベルチプリル（ベルギー特許第８９３，５５３号）；ペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号）；キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号）；ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号）；スピラプリル（米国特許第４，４７０，９７２号）；テモカプリル（米国特許第４，６９９，９０５号）；およびトランドラプリル（米国特許第４，９３３，３６１号）が含まれる。すべてのこのような特許の開示は本明細書中に参考として援用されている。
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニス（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）には、これらに限定されるものではないが：カンデサルタン（米国特許第５，１９６，４４４号）；エプロサルタン（米国特許第５，１８５，３５１号）；イルベサルタン（米国特許第５，２７０，３１７号）；ロサルタン（米国特許第５，１３８，０６９号）；およびバルサルタン（米国特許第５，３９９，５７８号）が含まれる。すべてのこのような米国特許の開示は本明細書中に参考として援用されている。
本発明の範囲内にあるβ−ブロッカーには、これらに限定されるものではないが：アセブトロール（米国特許第３，８５７，９５２号）；アルプレノロール（オランダ特許出願第６，６０５，６９２号）；アモスラロール（米国特許第４，２１７，３０５号）；アロチノロール（米国特許第３，９３２，４００号）；アテノロール（米国特許第３，６６３，６０７号および第３，８３６，６７１号）；ベフノロール（米国特許第３，８５３，９２３号）；ベタキソロール（米国特許第４，２５２，９８４号）；ベバントロール（米国特許第３，８５７，８９１号）；ビソプロロール（米国特許第４，２５８，０６２号）；ボピンドロール（米国特許第４，３４０，５４１号）；ブクモロール（米国特許第３，６６３，５７０号）；ブフェトロール（米国特許第３，７２３，４７６号）；ブフラロール（米国特許第３，９２９，８３６号）；ブニトロロール（米国特許第３，５４１，１３０号）；ブプラノロール（米国特許第３，３０９，４０６号）；塩酸ブチドリン（フランス特許第１，３９０，０５６号）；ブトフィロロール（米国特許第４，３０２，６０１）；カラゾロール（ドイツ特許第２，２４０，５９９号）；カルテオロール（米国特許第３，９１０，９２４）；カルベジロール（米国特許第４，５０３，０６７号）；セリプロロール（米国特許第４，０３４，００９号）；セタモロール（米国特許第４，０５９，６２２号）；クロラノロール（ドイツ特許第２，２１３，０４４）；ジレバロール（Ｃｌｉｆｔｏｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２５，６７０）；エパノロール（米国特許第４，１６７，５８１号）；インデノロール（米国特許第４，０４５，４８２号）；ラベタロール（米国特許第４，０１２，４４４号）；レボブノロール（米国特許第４，４６３，１７６号）；メピンドロール（Ｓｅｅｍａｎら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７１，５４，２４１１）；メチプラノロール（チェコスロバキア特許出願第１２８，４７１号）；メトプロロール（米国特許第３，８７３，６００号）；モプロロール（米国特許第３，５０１，７６９号）；ナドロール（米国特許第３，９３５，２６７号）；ナドキソロール（米国特許第３，８１９，７０２号）；ネビバロール（米国特許第４，６５４，３６２号）；ニプラジロール（米国特許第４，３９４，３８２号）；オクスプレノロール（英国特許第１，０７７，６０３号）；ペンブトロール（米国特許第３，５５１，４９３号）；ピンドロール（スイス特許第４６９，００２号および第４７２，４０４号）；プラクトロール（米国特許第３，４０８，３８７号）；プロネタロール（英国特許第９０９，３５７号）；プロプラノロール（米国特許第３，３３７，６２８号および第３，５２０，９１９号）；ソタロール（Ｕｌｏｔｈら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６６，９，８８）；スルフィナロール（ドイツ特許第２，７２８，６４１号）；タリノロール（米国特許第３，９３５，２５９号および第４，０３８，３１３号）；テルタトロール（米国特許第３，９６０，８９１号）；チリソロール（米国特許第４，１２９，５６５号）；チモロール（米国特許第３，６５５，６６３号）；トリプロロール（米国特許第３，４３２，５４５号）；およびキシベノロール（米国特許第４，０１８，８２４号）が含まれる。すべてのこのような特許、特許出願および参考文献の開示は本明細書中に参考として援用されている。
本発明の範囲内にあるα−ブロッカーには、これらに限定されるものではないが、：アモスラロール（米国特許第４，２１７，３０５号）；アロチノロール；ダピプラゾール（米国特許第４，２５２，７２１号）；ドキサゾシン（米国特許第４，１８８，３９０号）；フェンスピリド（米国特許第３，３９９，１９２号）；インドラミン（米国特許第３，５２７，７６１号）；ラベトロール；ナフトピジル（米国特許第３，９９７，６６６号）；ニセルゴリン（米国特許第３，２２８，９４３号）；プラゾシン（米国特許第３，５１１，８３６号）；タインスロシン（米国特許第４，７０３，０６３号）；トラゾリン（米国特許第２，１６１，９３８号）；トリマゾシン（米国特許第３，６６９，９６８号）；およびヨヒンビンが含まれる。すべてのこのような米国特許の開示は本明細書中に参考として援用されている。
「血管拡張剤」という用語は、ここで用いられる場合、脳血管拡張剤、冠動脈血管拡張剤および末梢血管拡張剤を含まなければならない。本発明の範囲内にある脳血管拡張剤には、これらに限定されるものではないが：ベンシクラン；シナリジン；シチコリン；シクランデレート（米国特許第３，６６３，５９７号）；シクロニケート（ドイツ特許第１，９１０，４８１号）；ジイソプロピルアミンジクロロアセテート（英国特許第８６２，２４８号）；エブマモニン（Ｈｅｒｍａｎｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７９，１０１，１５４０）；ファスジル（米国特許第４，６７８，７８３号）；フェノキセジル（米国特許第３，８１８，０２１号）；フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号）；イブジラスト（米国特許第３，８５０，９４１号）；イフェンプロジル（米国特許第３，５０９，１６４号）；ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号）；ナフロニル（米国特許第３，３３４，０９６号）；ニカメテート（Ｂｌｉｃｋｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４２，６４，１７２２）；ニセルゴリン；ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号）；パパベリン（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗｓ，１９５４，１７，３７１）；ペンチフィリン（ドイツ特許第８６０，２１７号）；チノフェドリン（米国特許第３，７６７，６７５号）；ビンカミン（米国特許第３，７７０，７２４号）；ビンポセチン（米国特許第４，０３５，７５０号）；およびビキジル（米国特許第２，５００，４４４号）が含まれる。すべてのこのような特許および参考文献の開示は本明細書中に参考として援用されている。本発明の範囲内にある冠動脈血管拡張剤には、これらに限定されるものではないが：アモトリフェン（米国特許第３，０１０，９６５号）；ベンダゾール（Ｆｅｉｔｅｌｓｏｎ，ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，２４２６）；ベンフロジルヘミスクシネート（米国特許第３，３５５，４６３号）；ベンジオダロン（米国特許第３，０１２，０４２号）；クロラシジン（英国特許第７４０，９３２号）；クロモナル（米国特許第３，２８２，９３８号）；クロベンフラール（英国特許第１，１６０，９２５号）；クロナイトレート；クロリクロメン（米国特許第４，４５２，８１１号）；ジラゼプ（米国特許第３，５３２，６８５号）；ジピリダモル（英国特許第８０７，８２６号）；ドロプレニラミン（ドイツ特許第２，５２１，１１３号）；エフロキセート（英国特許第８０３，３７２号および第８２４，５４７号）；エリスリチル四硝酸塩；エタフェノン（ドイツ特許第１，２６５，７５８号）；フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号）；フロレジル（ドイツ特許第２，０２０，４６４号）；ガングレフェン（Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．特許第１１５，９０５号）；ヘキセストロールビス（Ｐ−ジエチルアミノエチル）エーテル（Ｌｏｗｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，３２８６）；ヘキソベンジン（米国特許第３，２６７，１０３号）；イトラミントシレート（スウェーデン特許第１６８，３０８号）；ケーリン（Ｂａｘｔｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４９，Ｓ３０）；リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号）；マンニトール六硝酸塩；メジバジン（米国特許第３，１１９，８２６号）；ニトログリセリン；ペンタエリスリトール四硝酸塩；ペントリニトロール（ドイツ特許第６３８，４２２−３号）；ペルヘキシリン；ピメフィリン（米国特許第３，３５０，４００号）；プレニルアミン（米国特許第３，１５２，１７３号）；プロパチル硝酸塩（フランス特許第１，１０３，１１３号）；トラピジル（東ドイツ特許第５５，９５６号）；トリクロミル（米国特許第２，７６９，０１５号）；トリメタジジン（米国特許第３，２６２，８５２号）；トロルナイトレートホスフェート；ビスナジン（米国特許第２，８１６，１１８号および第２，９８０，６９９号）が含まれる。すべてのこのような特許および参考文献の開示は本明細書中に参考として援用されている。本発明の範囲内にある末梢血管拡張剤には、これらに限定されるものではないが：ニコチン酸アルミニウム（米国特許第２，９７０，０８２号）；バメタン（Ｃｏｒｒｉｇａｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５，６７，１８９４）；ベンシクラン；ベタヒスチン（Ｗａｌｔｅｒら．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４１，６３）；ブラジキニン；ブロビンカミン（米国特許第４，１４６，６４３号）；ブフェニド（米国特許第３，５４２，８７０号）；ブフロメジル（米国特許第３，８９５，０３０号）；ブタラミン（米国特許第３，３３８，８９９号）；セチエジル（フランス特許第１，４６０，５７１号）；シクロニケート（ドイツ特許第１，９１０，４８１号）；シネパジド（ベルギー特許第７３０，３４５号）；シンナリジン；シクランデレート；ジイソプロピルアミンジクロロアセテート；エレドイシン（英国特許第９８４，８１０号）；フェノキセジル；フルナリジン；ヘプロニケート（米国特許第３，３８４，６４２号）；イフェンプロジル；イロプロスト（米国特許第４，６９２，４６４号）；イノシトールナイアシネート（Ｂａｄｇｅｔｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４７，６９，２９０７）；イソクススプリン（米国特許第３，０５６，８３６号）；カリジン（Ｎｉｃｏｌａｉｄｅｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６１，６，２１０）；カリクレイン（ドイツ特許第１，１０２，９７３号）；モキシシライト（ドイツ特許第９０５，７３８号）；ナフロニル；ニカメテート；ニセルゴリン；ニコファラノース（スイス特許第３６６，５２３号）；ニリドリン（米国特許第２，６６１，３７２号および第２，６６１，３７３号）；ペンチフィリン；ペントキシフィリン（米国特許第３，４２２，１０７号）；ピリベジル（米国特許第３，２９９，０６７号）；プロスタグランジンＥ１（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｔｗｅｌｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｕｄａｖｅｒｉ，Ｅｄ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ １９９６，ｐａｇｅ １３５３）；スロクチジル（ドイツ特許第２，３３４，４０４号）；トラゾリン（米国特許第２，１６１，９３８号）；およびキサンチノールナイアシネート（ドイツ特許第１，１０２，７５０号）が含まれる。すべてのこのような特許および参考文献の開示は本明細書中に参考として援用されている。
「利尿剤」という用語には、ここで用いられる場合、これらに限定されるものではないが、利尿性ベンゾチアジアジン誘導体、利尿性有機水銀化合物、利尿性プリン、利尿性ステロイド、利尿性スルホンアミド誘導体、利尿性ウラシルおよび他の利尿剤、例えば、アマノジン（オーストリア特許第１６８，０６３号）；アミロライド（ベルギー特許第６３９，３８６号）；アルブチン（Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎら，Ａｎｎａｌｅｎ，１９３０，４７９，３０３）；クロラザニル（オーストリア特許第１６８，０６３号）；エタクリン酸（米国特許第３，２５５，２４１号）；エトゾリン（米国特許第３，０７２，６５３号）；ヒドラカルバジン（英国特許第８５６，４０９号）；イソソルバイド（米国特許第３，１６０，６４１）；マンニトール；メトカルコン（Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇら，Ｂｅｒ．，１９５７，９０，９５７）；ムゾリミン（米国特許第４，０１８，８９０号）；ペルヘキシリン；チクリナフェン（米国特許第３，７５８，５０６号）；トリアンテレン（米国特許第３，０８１，２３０号）；および尿素が含まれる。すべてのこのような特許および参考文献の開示は本明細書中に参考として援用されている。本発明の範囲内にある利尿性ベンゾチアジアジン誘導体には、これらに限定されるものではないが：アルチアジド（英国特許第９０２，６５８号）；ベンドロフルメチアジド（米国特許第３，３９２，１６８号）；ベンズチアジド（米国特許第３，４４０，２４４号）；ベンジルヒドロクロロチアジド（米国特許第３，１０８，０９７号）；ブチアジド（英国特許第８６１，３６７号および第８８５，０７８号）；クロロチアジド（米国特許第２，８０９，１９４号および第２，９３７，１６９号）；クロルタリドン（米国特許第３，０５５，９０４号）；シクロペンチアジド（ベルギー特許第５８７，２２５号）；シクロチアジド（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１，２６，２８１４）；エピチアジド（米国特許第３，００９，９１１号）；エチアジド（英国特許第８６１，３６７号）；フェンキゾン（米国特許第３，８７０，７２０号）；インダパミド（米国特許第３，５６５，９１１号）；ヒドロクロロチアジド（米国特許第３，１６４，５８８）；ヒドロフルメチアジド（米国特許第３，２５４，０７６号）；メチクロチアジド（Ｃｌｏｓｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１１３２）；メチクラン（フランス特許第Ｍ２７９０号および第１，３６５，５０４）号；メトラゾン（米国特許第３，３６０，５１８号）；パラフルチジド（ベルギー特許第１５ ６２０，８２９号）；ポリチアジド（米国特許第３，００９，９１１号）；キネタゾン（米国特許第２，９７６，２８９号）；テクロチアジド（Ｃｌｏｓｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１１３２）；およびトリクロルメチアジド（ｄｅＳｔｅｖｅｎｓら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９６０，１６，１１３）が含まれる。すべてのこのような特許および参考文献の開示は本明細書中に参考として援用されている。本発明の範囲内にある利尿性スルホンアミド誘導体には、これらに限定されるものではないが：アセタゾールアミド（米国特許第２，５５４，８１６号）；アンブシド（米国特許第３，１８８，３２９号）；アゾセミド（米国特許第３，６６５，００２号）；ブメタニド（米国特許第３，８０６，５３４号）；ブタゾールアミド（英国特許第７６９，７５７号）；クロラミノフェンアミド（米国特許第２，９０９，１９４号；第２，９６５，６５５号；および第２，９６５，６５６号）；クロフェンアミド（Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，１９１８，３７，３０７）；クロパミド（米国特許第３，４５９，７５６号）；クロレキソロン（米国特許第３，１８３，２４３号）；ジスルファミド（英国特許第８５１，２８７号）；エトゾールアミド（英国特許第７９５，１７４号）；フロセミド（米国特許第３，０５８，８８２号）；メフルシド（米国特許第３，３５６，６９２号）；メタゾールアミド（米国特許第２，７８３，２４１号）；ピレタニド（米国特許第４，０１０，２７３号）；トルセミド（米国特許第４，０１８，９２９号）；トリパミド（日本特許第３０５，５８５号）；およびキシパミド（米国特許第３，５６７，７７７号）が含まれる。すべてのこのような特許および参考文献の開示は本明細書中に参考として援用されている。
選択的中性エンドペプチダーゼ阻害剤は米国特許第４，７２２，８１０号および第５，２２３，５１６号においてＤｅｌａｎｅｙらによって教示され、選択的中性エンドペプチダーゼ阻害剤単独での、またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤との組合せでの高血圧の治療への使用がＤｅｌａｎｅｙら、Ｕ．Ｋ．特許出願第２，２０７，３５１号によって、およびＨａｓｌａｎｇｅｒらによって米国特許第４，７４９，６８８号において開示される。中性エンドペプチダーゼおよびアンジオテンシン変換酵素阻害活性の両者を有する化合物は、Ｆｌｙｎｎら、米国特許第５，３６６，９７３号、欧州特許出願第４８１，５２２号およびＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／１６１０３およびＷＯ９４／１０１９３、Ｗａｒｓｈａｗｓｋｙら、欧州特許出願第５３４，３６３号、第５３４，３９６号および第５３４，４９２号、Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉ、欧州特許出願第５２４，５５３号、Ｋａｒａｎｗｓｋｙら、欧州特許出願第５９９，４４４号、Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ、欧州特許出願第５９５、６１０号、Ｒｏｂｌら、欧州特許出願第６２９，６２７号、Ｒｏｂｌ、米国特許第５，３６２，７２７号および欧州特許出願第６５７，４５３号によって開示される。すべてのこのような特許および刊行物の開示は本明細書中に参考として援用されている。
さらに、本発明に従って用いることができる降圧剤およびそれらの医薬適合性の塩はプロドラッグ、水和物または溶媒和物として生じ得る。該水和物および溶媒和物も本発明の範囲内にある。本発明の好ましい降圧剤には、カルシウムチャンネルブロッカー、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤およびβ−ブロッカーが含まれる。本発明のより好ましい降圧剤にはＡＣＥ阻害剤、特に、リシノプリル、エナラプリルおよびカプトプリル、並びにＡ−ＩＩアンタゴニスト、特に、ロサルタンが含まれる。ここで説明される降圧剤は一般に市販されており、または上で引用される参考文献に記載されるものを含む標準技術によって製造することができる。
本発明の化合物は単独で、または排卵刺激因子、例えば、これらに限定されるものではないが；ブロモクリプチン（例えばＰＡＲＬＯＤＥＬ）、ルプロリド（例えば、ＬＵＰＲＯＮ）、クロミフェン（例えばＣＬＯＭＤＤ、ＳＥＲＯＰＨＥＮＥ）およびそれらの医薬適合性の塩、卵胞刺激ホルモン（例えばＦＥＲＴＩＮＥＸ／ＭＥＴＲＯＤＩＮ、ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ、ＧＯＮＡＬ Ｆ）、閉経期ゴナドトロピンもしくはメントロピン（例えばＲＥＰＲＯＮＥＸ）、絨毛性ゴナドトロピン（例えばＰＲＯＦＡＳＩ、ＰＲＥＧＮＹＬ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（例えばＧＯＮＡＤＯＲＥＬＩＮ）、黄体形成ホルモンおよびそれらの組合せとの組合せで卵巣過刺激症候群（ＯＨＳＳ）の治療または予防にも有用である。ＯＨＳＳは、排卵誘発剤での不妊治療の間に生じる副作用である。ＯＨＳＳはゴナドトロピンの内因性分泌の増加の結果として生じることも報告されている（Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．２１：２８，１９６３；Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｂｒ．Ｃｏｍｍｏｎｗ．７４：４５１，１９６７）。ＯＨＳＳの症状は軽症から重症までの範囲をとり、卵巣拡張および血管透過性の増大を伴う。最も重い症状の女性はＶＥＧＦ抗体の添加によって逆転する卵胞液中のＶＥＧＦレベルの増加を示し、これはＶＥＧＦがＯＨＳＳの病因に寄与する血管透過性の原因であることを示す。Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２，１９７８−１９８５（１９９８）。したがって、卵巣過刺激症候群の治療または予防方法であって、治療上有効な量の請求される化合物を単独で、または排卵刺激因子との組合せで投与することを含む方法は本発明の範囲内にある。
一定用量として配合する場合、このような組合せ製品は以下に説明される投与量範囲内の本発明の化合物およびその認可された投与量範囲内の他の薬学的に活性の薬剤（１種類以上）を用いる。本発明の化合物は、その代わりに、組合せ配合物が不適切であるとき、公知の医薬適合性の薬剤（１種類以上）と連続的に用いることができる。
本発明の化合物に関する「投与」という用語およびそれらの変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、その化合物またはその化合物のプロドラッグを治療を必要とする動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそれらのプロドラッグが１種類以上の他の活性薬剤（例えば細胞毒性剤等）との組合せで提供されるとき、「投与」およびその変形は、各々、その化合物またはそれらのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および連続導入を含むものと理解される。
ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含有する製品の他に、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。
「治療上有効な量」という用語は、ここで用いられる場合、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
「癌を治療すること」または「癌の治療」という用語は、癌性状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことによって癌性状態を緩和する効果だけではなく癌の成長および／または転移の阻害を生じる効果をも指す。
本発明は、癌の治療において有用な医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明の化合物を医薬適合性の担体または希釈剤と共に、またはそれらを伴わずに投与することを含む医薬組成物も包含する。本発明の適切な組成物には、本発明の化合物および、例えば７．４の、ｐＨレベルの医薬適合性の担体、例えば、生理食塩水を含有する水溶液が含まれる。これらの溶液は局所大量瞬時注射によって患者の血流に導入することができる。
本発明による化合物をヒト被験者に投与するとき、１日投薬量は、通常、処方医によって決定され、その投薬量は、通常、個々の患者の年齢、体重、および応答に加えて患者の症状の重症度に従って変化する。
例示的な適用の１つにおいては、化合物の適切な量を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は毎日約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約６０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは毎日０．５ｍｇ／体重ｋｇから約４０ｍｇ／体重ｋｇの量で行う。
したがって、本発明の範囲は：
１）エストロゲン受容体修飾因子、
２）アンドロゲン受容体修飾因子、
３）レチノイド受容体修飾因子、
４）細胞毒性剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）他の血管新生阻害剤。
から選択される第２の化合物と組み合わされている、ここで請求される化合物の使用を包含する。
第２化合物として用いられる好ましい血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮誘導成長因子の阻害剤、線維芽細胞誘導成長因子の阻害剤、血小板誘導成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体である。好ましいエストロゲン受容体修飾因子はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
治療上有効な量の請求される化合物を放射線療法との組合せで、および／または：
１）エストロゲン受容体修飾因子、
２）アンドロゲン受容体修飾因子、
３）レチノイド受容体修飾因子、
４）細胞毒性剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）他の血管新生阻害剤。
から選択される化合物との組合せで投与することを含む癌の治療方法も請求の範囲に含まれる。
本発明のさらに別の実施態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物をパクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法である。
本発明は、さらに、治療上有効な量の請求される化合物をＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌の治療または予防方法を包含する。
本発明のこれらの側面および他の側面はここに含まれる教示から明らかである。
定義
ここで用いられる場合、「二重阻害剤」は、チロシンキナーゼ（ＫＤＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ４）の両者に対する酵素ＩＣ５０＜１μＭを有する化合物を指す。二重阻害剤は、ＩＣ５０＜１０μＭのＲｂリン酸化およびＫＤＲ自己リン酸化の両者の細胞ベースの阻害を示す化合物も指す。二重阻害活性の比は、好ましくは、互いの約５０倍以内である。最も好ましくは、この比は互いの約１０倍以内である。
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９−１１９０に記載されるように）非対称中心、キラル軸、およびキラル面を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができ、光学異性体を含む全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明に含まれる。加えて、ここに開示される化合物は互変異性体として存在することができ、両互変異性体形態は、一方の互変異性体構造のみが示されているとしても、本発明の範囲に包含されることが意図される。例えば、下記化合物Ａに対するあらゆる請求は互変異性体構造Ｂを含み、逆もまた同じであることに加えて、それらの混合物も含むものと理解される。
Figure 2006507302
いかなる変数がいかなる成分において２回以上現れるときも、各々の出現に対するその定義は他のすべての出現とは無関係である。その上、置換基および変数の組合せはこのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内に引かれた線は指示された結合が置換可能な環炭素原子のいずれにも結合し得ることを示す。環系が多環式である場合、その結合は近位環上の適切な炭素原子のいずれかのみに結合することが意図される。
本発明の化合物の置換基および置換パターンが、化学的に安定であり、当該技術分野において公知の技術に加えて以下に説明される方法によって容易に入手可能な出発物質から容易に合成できる化合物が提供されるように、当該技術分野における通常の技術を有する者が選択することができることは理解される。置換基がそれ自体２つ以上の基で置換されている場合、安定な構造が生じる限り、これらの複数の基が同じ炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことは理解される。「１つ以上の置換基で場合により置換される」という句は「少なくとも１つの置換基で場合により置換される」という句と等価であるものと考えられるべきであり、このような場合、好ましい実施態様は０から３つの置換基を有する。
ここで用いられる場合、「アルキル」は指定された数の炭素原子を有する分岐鎖、直鎖および環状飽和脂肪族炭化水素基の両者を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるようなＣ１−Ｃ１０は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を線形または枝分かれ配置で有する基を含むものと定義され、環状であっても非環式であってもよい。例えば「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等に加えて、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレン、メチレンシクロヘキシル等を含む。幾つかの場合には、それぞれの置換基について異なる数の炭素が意図されるとき、アルキルおよびシクロアルキルの両者を説明する同じ変数に定義が生じることがある。１つの定義における両方の用語の使用は、別の定義において、「アルキル」のみが用いられるときに「アルキル」が「シクロアルキル」を包含しないことを意味するものと解釈されるべきではない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する、上で定義される指示される数の炭素原子を有するアルキル基を表す。
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、分岐または非分岐および環状または非環式であり得る非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、シクロヘキセニル、メチレニルシクロヘキセニル等が含まれる。
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、分岐または非分岐および環状または非環式であり得る炭化水素基を指す。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。
特定の場合においては、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素の範囲をもって置換基を定義することができる。アリールをフェニルとした場合、この定義はフェニルそれ自体に加えて−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を含む。
ここで用いられる場合、「アリール」は、融合ベンゾ基を伴う部分を含む、フェニルおよび置換フェニルを意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフトリルが含まれる。アリール置換基が二環式である場合、結合は芳香族環を介するものと理解される。他に指示されない限り、「アリール」は１つ以上の置換基で置換されるフェニルを含む。
ヘテロアリールという用語は、ここで用いられる場合、各々の環に７個までの原子を有する安定な単環式または二環式環を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基には、これらに限定されるものではないが：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はあらゆる窒素含有へテロアリールのＮ−酸化物誘導体をも含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、結合は、それぞれ、芳香族環を介するか、またはヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
当業者には明らかなように、「ハロ」または「ハロゲン」は、ここで用いられる場合、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、ここで用いられる場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員芳香族または非芳香族複素環を意味することが意図され、二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」は上述のヘテロアリールに加えてそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−酸化物。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
Ｒ５はヘテロシクリルである。あらゆる置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得ることは理解される。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、他に具体的に定義されない限り、非置換であっても置換されていてもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピペリジニル等から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。この場合、一方の置換基がオキソであり、他方がＯＨであるならば、以下のものがこの定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等。
本発明の化合物の医薬適合性の塩には、無機または有機酸から形成されるような本発明の化合物の通常の非毒性塩が含まれる。例えば、通常の非毒性塩には、無機酸から誘導されるもの、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩等に加えて、有機酸から調製される塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ−安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が含まれる。上述の医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９（これは本明細書中に参考として援用されている）によってより完全に説明される。本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、または遊離塩基を化学量論的量もしくは過剰の、所望の塩を形成する無機もしくは有機酸と適切な溶媒もしくは様々な溶媒の組合せにおいて反応させることによって調製する。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機もしくは有機塩基との反応によって形成する。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、フェニルであり、ここで、該フェニルはＲ６、（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。
Ｒ４はＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキルである。
最も好ましくは、Ｒ１およびＲ３はＨであり、Ｒ２はＣＮまたはフェニルであり、Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
好ましくは、Ｒ５は以下のものである：
Figure 2006507302
Ｒ５はＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６は環系上のいかなる原子にも結合することができる。
スキーム
本発明の化合物は、文献において公知であるか、または実験手順において例示される他の標準操作に加えて、以下のスキームに示されるような反応を用いることによって調製することができる。したがって、これらのスキームは列挙される化合物または説明の目的で用いられるいかなる置換基によっても限定されるものではない。これらのスキームにおいて示される置換基のナンバリングは請求項において用いられるものに相関する必要はない。
本発明の化合物はピリミジン類似体の一般的な反応スキームから調製することができる。
Figure 2006507302
Figure 2006507302
Figure 2006507302
Figure 2006507302
アッセイ
実施例において説明される本発明の化合物は下記アッセイＩからＩＶによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。二重阻害剤として開示される化合物はＣｄｋアッセイ、アッセイＶにおいて活性を示した。他のアッセイは文献において公知であり、当業者が容易に実施することができた（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９−１９７；Ｘｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６−９１２１；Ｓｈｅｕら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１８：４４３５−４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７−２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．５２：４１３−４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８−５４９を参照）。
Ｉ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を、放射標識リン酸をポリグルタミン酸、チロシン、４：１（ｐＥＹ）基質に取り込むことによって測定する。リン酸化ｐＥＹ生成物をフィルタメンブラン上に捕捉し、放射標識リン酸の取り込みをシンチレーション計数によって定量する。
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲ（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）ｖｏｌ．６，ｐｐ．１６７７−１６８３）およびＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍら．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）ｖｏｌ．５，ｐｐ．５１９−５２４）の細胞内チロシンキナーゼドメインをグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをインフレーム融合体としてＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端でクローン化することによって達成した。適切な組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質を、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、バキュロウイルス発現系（ｐＡｃＧ２Ｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて発現させた。
用いた他の材料およびそれらの組成物は以下の通りであった：
溶解バッファ：５０ｍＭトリスｐＨ７．４、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、各々１０μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン並びに１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（すべてＳｉｇｍａ）。
洗浄バッファ：５０ｍＭトリスｐＨ７．４、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、各々１０μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン並びに１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル。
透析バッファ：５０ｍＭトリスｐＨ７．４、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％トリトンＸ−１００、５０％グリセロール、各々１０μｇ／ｍＬのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン並びに１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル。
１０×反応バッファ：２００ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）。
酵素希釈バッファ：５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、１００ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ。
１０×基質：７５０μｇ／ｍＬポリ（グルタミン酸、チロシン；４：１）（Ｓｉｇｍａ）。
停止液：３０％トリクロロ酢酸、０．２Ｍナトリウムピロホスフェート（両者ともＦｉｓｈｅｒ）。
洗浄液：１５％トリクロロ酢酸、０．２Ｍナトリウムピロホスフェート。
フィルタープレート：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー９６ウェルプレート。
方法
Ａ．タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に組換えウイルスを５ウイルス粒子／細胞の感染効率で感染させ、２７℃で４８時間成長させた。
２．すべての工程は４℃で行った。感染した細胞を１０００×ｇでの遠心によって収穫し、４℃で３０分間、１／１０容積の溶解バッファを用いて溶解した後、１００，０００×ｇで１時間遠心した。次に、その上清を、溶解バッファで平衡化したグルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５容積の同じバッファ、次いで５容積の洗浄バッファで洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄バッファ／１０ｍＭ還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、透析バッファに対して透析した。
Ｂ．ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５μＬの阻害剤または対照を５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに添加する。
２．５μＬの１０×反応バッファ、５μＬ ２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ［３３ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、および５μＬ １０×基質を含有する、３５μＬの反応混合物を添加する。
３．１０μＬの、酵素希釈バッファ中のＫＤＲ（２５ｎＭ）を添加することによって反応を開始する。
４．混合し、室温で１５分間インキュベートする。
５．５０μＬの停止液を添加することによって停止させる。
６．４℃で１５分間インキュベートする。
７．９０μＬアリコートをフィルタープレートに移す。
８．吸引し、洗浄液で３回洗浄する。
９．３０μＬのシンチレーションカクテルを添加してプレートを密封し、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターにおいてカウントする。
ＩＩ．ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
培養中のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に応答して増殖し、アッセイ系としてＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害剤の効果の定量に用いることができる。説明されるアッセイにおいては、静止状態ＨＵＶＥＣ単層をビヒクルまたは試験化合物で処理し、その２時間後にＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を添加する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する有糸分裂誘発応答を、細胞ＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取り込みを測定することによって決定する。
材料
ＨＵＶＥＣ：一次培養単離体として凍結されたＨＵＶＥＣはＣｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．から得られる。細胞をＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）中で維持し、下記過程１−５において説明される有糸分裂誘発アッセイに用いる。
培養プレート：ＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェルポリエステル組織培養プレート（ＮＵＮＣ ＃１６７００８）。
アッセイ培地：１ｍｇ／ｍＬグルコースを含有するＥａｇｌｅ培地のＤｕｌｂｅｃｃｏ改変（低グルコースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）に加えて１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）。
試験化合物：試験化合物の作業用貯蔵品を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でそれらの望ましい最終濃度の４００倍まで連続的に希釈する。１×濃度への最終希釈は細胞に添加する直前にアッセイ培地に直接作製する。
１０×成長因子：ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍＬ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍＬ；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の溶液をアッセイ培地で調製する。
１０×［ ３ Ｈ］チミジン：［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を低グルコースＤＭＥＭで８０μＣｉ／ｍＬに希釈する。
細胞洗浄培地：１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有するＨａｎｋ平衡塩溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。
細胞溶解液：１Ｎ ＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３。
方法
１．ＥＧＭ中に維持されたＨＵＶＥＣ単層をトリプシン化によって収穫し、９６ウェルプレート内のウェル当たり、１００μＬアッセイ培地当たり４０００細胞の密度で平板培養する。細胞を２４時間、３７℃、５％ＣＯ２を含有する加湿大気中で成長−停止させる。
２．成長−停止培地を、ビヒクル（０．２５％［ｖ／ｖ］ＤＭＳＯ）または所望最終濃度の試験化合物を含有する１００μＬアッセイ培地と交換する。次に、細胞を３７℃で５％ＣＯ２と共に２時間インキュベートし、試験化合物を細胞に侵入させる。
３．２時間の予備処置期間の後、１０μＬ／ウェルのアッセイ培地、１０×ＶＥＧＦ液または１０×ｂＦＧＦ液のいずれかを添加することによって細胞を刺激する。次に、細胞を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。
４．成長因子の存在下で２４時間後、１０×［３Ｈ］チミジン（１０μＬ／ウェル）を添加する。
５．［３Ｈ］チミジン添加の３日後、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地（４００μＬ／ウェル、次いで２００μＬ／ウェル）で２回洗浄する。次に、洗浄された接着細胞を、細胞溶解液（１００μＬ／ウェル）を添加して３７℃に３０分間暖めることによって可溶化する。細胞溶解物を、１５０μＬの水を収容する７ｍＬガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍＬ／バイアル）を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光によって決定する。
前記アッセイに基づくと、本発明の化合物はＶＥＧＦの阻害剤であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療および癌、例えば固形癌の治療におけるような、血管新生の阻害に有用である。本発明の化合物は培養中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激有糸分裂誘発を０．０１−５．０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物は関連チロシンキナーゼに対する選択性も示し得る（例えば、ＦＧＰＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼとの関連性については、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．４，ｐｐ．９１５−９２４，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９を参照のこと）。
ＩＩＩ．ＦＬＴ−１キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ−１をＦｌｔ−１キナーゼドメインへのＧＳＴ融合体として、バキュロウイルス／昆虫細胞において発現させた。以下のプロトコルを用いて化合物をＦｌｔ−１キナーゼ阻害活性についてアッセイした。
１．阻害剤を、アッセイにおける最終希釈、１：２０となるように希釈した。
２．適切な量の反応混合物を室温で調製した：
１０×バッファ（最終２０ｍＭトリスｐＨ７．４／０．１Ｍ ＮａＣｌ／１ｍＭ ＤＴＴ）
０．１Ｍ ＭｎＣｌ２（最終５ｍＭ）
ｐＥＹ基質（７５μｇ／ｍＬ）
ＡＴＰ／［３３Ｐ］ＡＴＰ（最終２．５μＭ／１μＣｉ）
ＢＳＡ（最終５００μｇ／ｍＬ）。
３．５μＬの希釈阻害剤を反応混合物に添加した（５０％ＤＭＳＯ中５μＬの最終容積）。陽性対照ウェルにブランクＤＭＳＯ（５０％）を添加した。
４．３５μＬの反応混合物を９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。
５．酵素を酵素希釈バッファで希釈した（４℃で保持）。
６．１０μＬの希釈酵素を各ウェルに添加し、混合した（最終５ｎＭ）。陰性対照ウェルには、代わりに１０μＬ ０．５Ｍ ＥＤＴＡをウェル当たりに添加した（最終１００ｍＭ）。
７．次に、インキュベーションを室温で３０分間行った。
８．等容積（５０μＬ）の３０％ＴＣＡ／０．１Ｍ Ｎａピロホスフェートを添加することによって停止させた。
９．その後、インキュベーションを１５分間行い、沈殿させた。
１０．Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレートに移した。
１１．１５％ＴＣＡ／０．１Ｍ Ｎａピロホスフェート（洗浄当たり１２５μＬ）で３×洗浄した。
１２．真空下で２−３分間乾燥させた。
１３．フード内で〜２０分間乾燥させた。
１４．Ｗａｌｌａ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅアダプタを組み立て、５０μＬのシンチラントを各ウェルに添加してカウントした。
ＩＶ．ＦＬＴ−３キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ−３をＦｌｔ−３キナーゼドメインへのＧＳＴ融合体として、バキュロウイルス／昆虫細胞において発現させた。以下のプロトコルを用いて化合物をＦｉｔ−３キナーゼ阻害活性についてアッセイした：
１．阻害剤を希釈する（アッセイへの最終希釈、１：２０をなす）。
２．適切な量の反応混合物を室温で調製。
１０×バッファ（最終２０ｍＭトリスｐＨ７．４／０．１Ｍ ＮａＣｌ／１ｍＭ ＤＴＴ）
０．１Ｍ ＭｎＣｌ２（最終５ｍＭ）
ｐＥＹ基質（７５μｇ／ｍＬ）
ＡＴＰ／［３Ｈ］ＡＴＰ（最終０．５μＭ／ＬμＣｉ）
ＢＳＡ（最終５００μｇ／ｍＬ）
３．５μＬの希釈阻害剤を反応混合物に添加する。（５０％ＤＭＳＯ中５μＬの最終容積）。陽性対照ウェル − ブランクＤＭＳＯ（５０％）を添加。
４．３５μＬの反応混合物を９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。
５．酵素を酵素希釈バッファで希釈する（４℃で保持）。
６．１０μＬの希釈酵素を各ウェルに添加して混合する（最終５−１０ｎＭ）。陰性対照ウェル − 代わりにウェル当たり１０μＬ ０．５Ｍ ＥＤＴＡを添加（最終１００ｍＭ）。
７．室温で６０分間インキュベートする。
８．等容積（５０μＬ）の３０％ＴＣＡ／０．１Ｍ Ｎａピロホスフェートを添加することによって停止させる。
９．１５分間インキュベートして沈殿させる。
１０．Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレートに移す。
１１．１５％ＴＣＡ／０．１Ｍ Ｎａピロホスフェート（洗浄当たり１２５μＬ）で３×洗浄する。
１２．真空下で２−３分間乾燥させる。
１３．フード内で〜２０分間乾燥させる。
１４．Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅアダプタを組み立て、５０μＬのシンチラントを各ウェルに添加してカウントする。
Ｖ．サイクリン依存性キナーゼアッセイ
ＣＤＫ４アッセイ
ヒトサイクリンＤ２−グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合Ｃｄｋ４（ＧＳＴ−Ｃｄｋ４）複合体を、サイクリンＤ２およびＧＳＴ−Ｃｄｋ４のｃＤＮＡをコードする組換えバキュロウイルスで同時感染されているＳｆ９細胞において産生した。サイクリンＤ２−ＧＳＴ−Ｃｄｋ４複合体をグルタチオン−セファロース４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）に吸収させ、正確なプロテアーゼによる消化によって溶出した。活性サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４複合体をＭｏｎｏＱでのＨＰＬＣによってさらに精製した。
ＩＣ５０値を決定するためのサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４アッセイは９６ウェルＰ８１−濾紙プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において行った。
１．精製されたサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４を５０μＭ ＡＴＰ、１μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰおよび１００μＭ Ｇ１ペプチド（ＲＰＰＴＬＳＰＩＰＨＩＰＲ）と共にＲバッファ（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４．５ｍＭ ２−メルカプトエタノールおよび１ｍＭ ＥＧＴＡを含有する、２０μＬの反応バッファ）中で４５分間、３０℃でインキュベートした。Ｇ１ペプチドはヒト網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）の７７５−７８７アミノ酸残基に等しく、ｐＲｂのＳｅｒ部位がＣｄｋ４によって特異的にリン酸化される（Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｍら，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．１５，ｐｐ．７０６０−７０６９，１９９６）。
２．１０μＬの３５０ｍＭ Ｈ３ＰＯ４を添加することによって反応を停止させた。
３．ペプチドを９６ウェルフィルタープレート上に捕捉し、フィルターを７５ｍＭ Ｈ３ＰＯ４で洗浄した。
４．ＴＯＰカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）によって放射能を決定した。
ＣＤＫ２アッセイ
ヒトサイクリンＡ−Ｃｄｋ２複合体を、サイクリンＡおよびＣｄｋ２のｃＤＮＡをコードする組換えバキュロウイルスで同時感染されているＳｆ９細胞において産生した。活性サイクリンＡ−Ｃｄｋ２複合体をＭｏｎｏＱ、ヒドロキシアパタイトおよびＭｏｎｏＳでのＨＰＬＣによって精製した。
ＩＣ５０値を決定するためのサイクリンＡ−Ｃｄｋ２アッセイを上記サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４アッセイの同じ方法に従って行った。
１．精製されたサイクリンＡ−Ｃｄｋ２を５０μＭ ＡＴＰ、０．５μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰおよび０．０１ｍｇ／ｍＬのＳ１ペプチド（ＡＫＡＫＫＴＰＫＫＡＫＫ）と共にＲバッファ中で４５分間、３０℃でインキュベートした。Ｓ１ペプチドはヒトヒストンＨ１のアミノ酸残基を含む（Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｍら，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．１５，ｐｐ．７０６０−７０６９，１９９６）。
２．１０μＬの３５０ｍＭ Ｈ３ＰＯ４を添加することによって反応を停止させた。
３．ペプチドを９６ウェルフィルタープレート上に捕捉し、フィルターを７５ｍＭ Ｈ３ＰＯ４で洗浄した。
４．ＴＯＰカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）によって放射能を決定した。
提供される例は本発明のさらなる理解を補助しようとするものである。用いられる物質、種および条件は本発明のさらなる説明であって、それらの合理的な範囲の限定となることが意図されているのではない。
ここで例証される特定の化合物の幾つかはアミン化合物のプロトン化塩である。「遊離形態」という用語は非塩形態にあるアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩はここで説明される具体的な化合物について例証される塩をだけではなく、式Ｉの化合物の遊離形態の典型的な医薬適合性の塩のすべてを含む。説明される特定の塩化合物の遊離形態は当該技術分野において公知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態は、その塩を適切な希塩基水溶液、例えば、希ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって再生することができる。本発明の目的上、遊離形態はそれらのそれぞれの塩形態とは特定の物理特性、例えば、極性溶媒中の溶解度において異なるが、酸および塩基塩は他の点でそれらのそれぞれの遊離形態と等価である。
すべてのこのような酸および塩基塩は本発明の範囲内にある医薬適合性の塩であることが意図され、本発明の目的上、すべての酸および塩基塩は対応する化合物の遊離形態と等価であるものと見なされる。
Figure 2006507302
ｔｅｒｔ−ブチル−４［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１−１）の合成
４−ヒドロキシ−６−アミノピリミジン（５５４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２１ｇｍ、６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８３ｇｍ、７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を氷浴において冷却し、ジエチルジアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１．１５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その反応物を氷浴温度で１時間攪拌した後、２時間以上にわたって徐々に室温まで暖めた。溶媒を真空下で除去し、残滓をシリカゲルで、５０−１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出してクロマトグラフィー処理した。その半精製生成物をシリカゲルで、１−３％メタノール／クロロホルム勾配で溶出して再クロマトグラフィー処理した。この物質をジエチルエーテルと共に摩砕し、表題の化合物を白色結晶性固体として得た、ｍｐ：１６８−１７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋ｌ＝２９５．３。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１−２）の合成
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。気体の放出が停止した後（〜１／４時間）、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解された２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応物を〜５０℃に２２時間暖めた。冷却した反応物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（０．７ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。酢酸エチル抽出物（ｅｘａｃｔ）を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、０−２％メタノール／クロロホルム勾配で溶出してクロマトグラフィー処理した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。得られた残滓をジエチルエーテルと共に摩砕し、表題の化合物を白色固体として得た、ｍｐ：２２４−２２７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝４０３．２。
２−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１−３）の合成
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を含有する塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロロホルム（２×）でチェイス（ｃｈａｓｅ）した。その残滓をメタノールに溶解し、木炭プラグを通して濾過し、溶媒を真空下でほぼすべて除去した。この残滓を酢酸エチルと共に摩砕し、表題の化合物を結晶性ＴＦＡ塩として得た、ｍｐ：２４０−２４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３０３．２。
化合物１−４から１−９は、スキーム１に示されるものと同じプロトコルにより、適切なアルコールおよび５−置換２−クロロチアゾールを用いることによって合成した。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１−４）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾールを用いたことを除いて、スキーム１において説明されるプロトコルに従って調製した。生成物は白色固体として得られた、ｍｐ：２３４−２３５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６０（１Ｈ，ｓ），７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋ｌ＝４５４．２。
Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン（１−５）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、スキーム１において説明される手順に従い、化合物１−４を用いて調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：２４１−２４３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３１（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３５４．２。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（１−６）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いたことを除いて、スキーム１において説明される手順に従って調製した。生成物は白色結晶性個体として得られた、ｍｐ：２２８−２２９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｓ，ｂｒ ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２６（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝４１７．２。
２−｛［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１−７）
Figure 2006507302
表題の化合物を、スキーム１において説明される手順に従い、上記化合物１−６を用いて調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：２４４−２４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。Ｍ＋１＝３１７．２。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（｛６−［（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（１−８）
Figure 2006507302
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用い、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾールを用いたことを除いて、スキーム１において説明される手順に従って調製した、ｍｐ：２２２−２２３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２５（２Ｈ，ｂｒ ｍ）。Ｍ＋１＝４６８．２。
Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン（１−９）
Figure 2006507302
表題の化合物を、スキーム１において説明される手順に従い、上記化合物１−８を用いて調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：２３８−２３９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。Ｍ＋１＝３６８．２。
Figure 2006507302
ｔｅｒｔ−ブチル−４［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２−１）の合成
固体６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）（これは、６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−オールからＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７５，７５５（１９４２）において説明される通りに調製される）を、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２３８ｍｇ、〜６ｍｍｏｌ）を含有する乾燥トルエン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇｍ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を還流しながら１８時間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチルで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、その溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。残滓を、４０−７０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて溶媒を蒸発させ、その残滓をジエチルエーテルと共に摩砕して表題の化合物を白色結晶性個体として得た、ｍｐ：１４２−１４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．５９（１Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝３０９．２。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２−２）の合成
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１２１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。気体の放出が停止した後（〜１／４時間）、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応物を〜５０℃に２２時間暖めた。さらなる水素化ナトリウム（さらに１８０ｍｇ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（さらに２８６ｍｇ）を反応が完了するまで少しづつ添加しながら、反応の進行をＬＣ／ＭＳによって周期的に監視した。冷却した反応物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残滓を、１５−４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。得られた残滓をジエチルエーテルと共に摩砕し、表題の化合物を白色固体として得た、ｍｐ：２２７−２２８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝４１７．２。
２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−３）の合成
ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を含有するクロロホルム（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロロホルム（２×）でチェイスした。その残滓を最少量のメタノールに溶解してジエチルエーテルで希釈し、表題の化合物をＴＦＡ塩として晶出させた、ｍｐ：＞２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），６２２（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３１７．２。
下記化合物２−４から２−７は、スキーム２に示されるものと同じプロトコルにより、適切なアルコールおよび５−置換２−クロロチアゾールを用いて合成した。
Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２−４）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、スキーム２において説明される手順に従い、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルの代わりに２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾールを用いて調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：２４７−２４９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３６８．２。
２−（｛２−メチル−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−５）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いたことを除いて、スキーム２において説明される手順に従って調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：２２１−２２３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３０４．２。
２−（｛２−メチル−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−６）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いたことを除いて、スキーム２において説明される手順に従って調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：２２２−２２４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３０４．２。
２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−７）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボキシレートを用いたことを除いて、スキーム２において説明される手順に従って調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。Ｍ＋１＝３３１．３。
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）メチル］−モルホリン−４−カルボキシレート（２−８）の合成
Figure 2006507302
１Ｍボラン／ＴＨＦ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴において冷却されている、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のラセミ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（６９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。周囲温度で一晩攪拌した後、メタノール（３ｍＬ）を慎重に添加することによって反応を停止させた。飽和硫酸ナトリウム水溶液（〜１ｍＬ）、次いで固体硫酸ナトリウムをこの反応物に添加した。沈殿を濾過によって除去し、有機溶液を減圧下で蒸発させた。その残滓をメタノールで希釈し、溶媒を蒸発させた（２×）。微少量の水を除去するため、残滓をトルエンに溶解し、溶媒を除去してラセミｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを粘性油として得、それをそのまま用いた。
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにラセミｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを用いたことを除いて、スキーム２において説明される手順に従って調製した。そのラセミ生成物は白色結晶性固体として得られた、ｍｐ：２３３−２３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝４３３．４。
２−｛［２−メチル−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−９）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、スキーム２において説明される手順に従い、上記化合物２−８を用いて調製した。このラセミ生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：２４１−２４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．２１１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝３３３．４。
２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロ−２−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−１０）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにテトラ−ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを用いたことを除いて、スキーム２において説明される手順に従って調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：＞２６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３１８．３。
２−｛［２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２−１１）の合成
Figure 2006507302
濃水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の２−イソプロピル−４，６−ジクロロピリミジン（１．３ｇｍ、６．８ｍｍｏｌ）（これは、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３０，１７８５−９１（１９７７）において説明される手順に従って得られる）の混合物をネジ蓋式容器内に密封し９０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで抽出して水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した溶液を小容量まで蒸発させ、ジエチルエーテルで希釈したところ、生成物、６−クロロ−２−イソプロピルピリミジン−４−アミンが晶出した、ｍｐ：１９４−１９６℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．２８（１Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、１．２７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
表題の化合物を、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンの代わりに６−クロロ−２−イソプロピルピリミジン−４−アミンを用いたことを除いて、スキーム２において説明される手順に従って調製した。この生成物はＴＦＡ塩として得られた、ｍｐ：２３４−２３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。Ｍ＋１＝３４５．４。
Figure 2006507302
２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン（３−１）の合成
ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を含有するクロロホルム（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２−１）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロロホルム（２×）でチェイスした。その残滓をジエチルエーテルと共に摩砕し、一晩攪拌した。表題の化合物を集め、ビス−ＴＦＡ塩であることを決定した。この物質をそのまま用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ）。
２−メチル−６−｛［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−４−アミン（３−２）の合成
トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンビス−ＴＦＡ塩（２６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加したとき、透明溶液が得られた。次に、塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（１２２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をその反応物に添加し、この溶液を８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を蒸発させて溶媒を除去し、その残滓を、１−８％メタノール／酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。この残滓をジエチルエーテルと共に摩砕して固体生成物を得た。この物質をそのまま用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．５８（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．５４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３２２．３。
２−［（２−メチル−６−｛［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（３−３）の合成
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに２−メチル−６−｛［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−４−アミンを用いたことを除いて、スキーム２において化合物２−２について説明される手順に従って調製した。シリカゲルでのクロマトグラフィー処理（水酸化アンモニウムで飽和された、１−１０％メタノール／クロロホルムで溶出）およびメタノールからの結晶化の後に純粋生成物が得られた、ｍｐ：２３８−２４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３７（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝４３０．２。
Figure 2006507302
ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート（４−１）の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中の２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルＴＦＡ塩（２−３）（１６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、透明溶液を得た。次に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を８０℃に１．２５時間加熱した。室温に冷却すると直ちに、生成物が晶出し始めた。表題の化合物の大部分が濾過によりこの反応混合物から得られた。４０−６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、さらなる物質が母液から回収された。この物質をそのまま用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝４３１．３。
［４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸（４−２）の合成
ＴＦＡ（１ｍＬ）を含有するクロロホルム（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロロホルム（２×）でチェイスした。次に、ジエチルエーテルと共に摩砕することで、表題の化合物を固体ＴＦＡ塩として得た。この物質をそのまま用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３１（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。Ｍ＋１＝３７５．１。
２−［４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４−３）の合成
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）−ピペリジン−１−イル］酢酸ＴＦＡ塩（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．２１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および、最後に、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で溶媒を除去した。その残滓をジエチルエーテルと共に摩砕し、表題の化合物が徐々に溶液から晶出した。この半純粋物質をクロロホルムに溶解し、ＴＦＡを幾らか添加してＴＦＡ塩を形成させた。溶媒を除去し、その残滓をジエチルエーテルと共に摩砕することで、ＴＦＡ塩が白色固体として得られた、ｍｐ：２２６−２２８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９７（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。Ｍ＋１＝４１６．２。
下記化合物４−４から４−６は、スキーム４に示されるものと同じプロトコルにより、適切に置換されたピペリジンおよびアミンを用いて合成した。
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（４−４）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルＴＦＡ塩（２−３）の代わりに２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルＴＦＡ塩（２−７）を用いたことを除いて、スキーム４において説明される手順に従って調製した。この生成物は遊離塩基として得られた、ｍｐ：２１０−２１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝４４５．４。
｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸（４−５）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、スキーム４において説明される手順に従い、上記ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（４−４）から調製した。この生成物は双性遊離塩基として得られた、ｍｐ：＞２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．４７（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３８８．３（非常に弱い）、１５６．２（Ｍ−２３３）。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド（４−６）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、［４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）−ピペリジン−１−イル］酢酸ＴＦＡ塩（４−２）の代わりに上記｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸（４−５）を用い、イソプロピルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いたことを除いて、スキーム４において説明される手順に従って調製した。この生成物は遊離塩基として得られた、ｍｐ：２４８−２４９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３２（４Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．２９（２Ｈ，ｍ），１．２７（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝４４４．４。
Figure 2006507302
３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オール（５−１）の合成
エチル３−モルホリン−４−イルプロパノエート（２．０ｇｍ、１０．６８ｍｍｏｌ）をエーテル（２００ｍＬ）に溶解した。 エーテル中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応物を２．５時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウムを添加し、反応物を一晩攪拌した。次に、固体硫酸ナトリウムを添加し、反応物を濾過した。溶媒を除去することで３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オールが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３７ｈｚ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３９），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６ｈｚ），２．５３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７４（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝１４６。
２−｛［２−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５−２）の合成
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３４．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（３．０ｍＬ）および３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。泡立ちが停止した後、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（９８．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１３０℃で一晩加熱した。過剰のｏ−キシレンを真空下で除去し、残滓を乾燥ジオキサンに溶解した後、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３４．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。泡立ちが停止した後、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（９９．６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１００℃で一晩加熱した。ジオキサンを除去し、残滓をトリフルオロ酢酸（２滴）およびメタノール（４．０ｍＬ）で処理した。次に、これを調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、２−｛［２−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）６．２３（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｍ）。Ｈｉｇｈ ｒｅｓ．ＥＳ ＭＳ：理論的質量３６１．１４４１，質量測定値６１．１４４６（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）。
化合物５−３から５−４は、スキーム５に示されるものと同じプロトコルにより、適切なアルコールを用いて合成した。
２−｛［２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５−３）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オールの代わりに２−モルホリン−４−イルエタノールを用いたことを除いて、スキーム５に従って調製し、２−｛［２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０４（１Ｈ，ｓ）６．２６（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ）。Ｈｉｇｈ ｒｅｓ．ＥＳ ＭＳ：理論的質量３４７．１２８５，質量測定値３４７．１２４３（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋）。
２−｛［２−メチル−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５−４）の合成
Figure 2006507302
表題の化合物を、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オールの代わりに２−ピペリジン−１−イルエタノールを用いたことを除いて、スキームに従って調製し、２−｛［２−メチル−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０４（１Ｈ，ｓ）６．２５（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１４Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３４５．０。
Figure 2006507302
２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）の合成
６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（１４４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（これは、６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−オールからＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７５，７５５（１９４２）において説明される通りに調製される）をジオキサン（３．０ｍＬ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と共に反応フラスコに加える。泡立ちが鎮まった後、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１４５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。２．０時間後に熱が冷め、反応物を一晩攪拌した。その反応物を水で希釈した後、濃ＨＣｌで酸性化した。重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去することで所望の２−［（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝２５２。
Figure 2006507302
２−（｛２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（７−１）の合成
２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）（７５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（３．０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５４．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（７７．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と共に反応フラスコに加えた。その反応物を１２０℃で一晩加熱した。ｏ−キシレンを高真空下で除去して残滓をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。これにより２−（｛２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０１（１Ｈ，ｓ）６．０１（１Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），３．４６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝３４６．０。
Figure 2006507302
２−（｛６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−１）の合成
２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）（７５．０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン（１７１．９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＮ−ブタノール（３．０ｍＬ）と共に反応フラスコに加えた。これらの試薬を１２０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、過剰の溶媒を除去した。次に、その残滓を調製用ＨＰＬＣで精製した。これにより所望の２−（｛６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）５．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。Ｍ＋１＝３４６．０。
化合物８−２から８−６は、スキーム５に示されるものと同じプロトコルにより、適切なアミンを用いることによって合成した。
２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−２）
Figure 2006507302
表題の化合物を、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いたことを除いて、スキーム８において説明されるプロトコルに従って調製した。２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルは遊離塩基として得られた、ｍｐ；＞２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｂｒ ｑ）。Ｍ＋１＝３１７．３。
２−［（６−｛［３−（ １ Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−３）の合成
Figure 2006507302
３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロパン−１−アミン（４９．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（２．０ｍＬ）と共に、過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（３０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却して濾過した。次に、その固体を水、さらなるブタノール、およびエーテルで洗浄した。これにより２−［（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルが黄褐色固体遊離塩基として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ Ｊ＝５．６２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ Ｊ＝１．２２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ Ｊ＝６．８４Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｍ Ｊ＝６．８３Ｈｚ）。Ｍ＋１＝３４１。
２−［（６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−４）の合成
Figure 2006507302
ラセミ１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール（２．０ｍＬ）と共にフラスコに加えた。その反応物を１００℃で１８時間加熱した。さらなるアミンおよびＤＢＥＡを添加し（１等量／３等量）、反応物をさらに１８時間加熱し続けた。溶媒を除去し、残滓を調製用ＨＰＬＣで精製した。これにより２−［（６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８３（１Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３６５。
２−（｛６−［（１，４−ジオキサン−イルメチル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−５）の合成
Figure 2006507302
ラセミ１，４−ジオキサン−２−イルメチルアミン（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（２．０ｍＬ）および２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と共にフラスコに加えた。その反応物を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、残滓を調製用ＨＰＬＣで精製した。これにより２−（｛６−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７４（２Ｈ，ｄ Ｊ＝１１．７２Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ Ｊ＝１１．２３Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔ Ｊ＝１１．２３），３．４６（１Ｈ，ｔ Ｊ＝１１．２３Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２５（１Ｈ，ｔ Ｊ＝１１．４８Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝３３３。
２−（｛６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−６）の合成
Figure 2006507302
３−モルホリン−４−イルプロパン−１−アミン（１８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール（２．０ｍＬ）と共にフラスコに加えた。その反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を食塩水／水（５０／１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去してゴムを得た。そのゴムを調製用ＨＰＬＣにかけ、通常の方法で精製した。これにより、２−（｛６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。Ｍ＋１＝３４６。
２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−７）の合成
Figure 2006507302
２−［（６−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１００．０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミン（１０７．３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４１０μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（３．０ｍＬ）と共に反応フラスコに加えた。その反応物を還流しながら１週間加熱した。反応物を冷却し、ｎ−ブタノールを除去した。その残滓をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、メタノール（３．０ｍＬ）で希釈した。次に、その混合物を調製用高圧クロマトグラフィーで精製した。これにより、２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−チエン−３−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。Ｍ＋１＝３５１。
２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（８−８）
Figure 2006507302
２−［（６−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１００．０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（１３６．３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４１０μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（３．０ｍＬ）と共に反応フラスコに加えた。その反応物を還流しながら１週間加熱した。反応物を冷却し、ｎ−ブタノールを除去した。その残滓をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、メタノール（３．０ｍＬ）で希釈した。次に、その混合物を調製用高圧クロマトグラフィーで精製した。これにより、２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３（２Ｈ，ｍ）３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。Ｍ＋１＝３０３。
Figure 2006507302
ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１００．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（３．０ｍＬ）と共に反応フラスコに加えた。１−ブロモ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８９．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をフラスコに徐々に添加し、反応物を１時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソプロピル］ピペリジン−４−イルカルバメートをそのまま次工程において用いた。
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イルカルバメートを生のままトリフルオロ酢酸で処理し、６０℃で約１５分間暖めた。次に、その反応物を室温に冷却し、過剰のＴＦＡをすべて高真空下で除去した。得られた１−（４−アミノピペリジン１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）アセトンをそのまま次工程において用いた。
２−［−（｛６−［（５−シアノ−１，３−トリアゾル−２−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９−１）の合成
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９５．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）（１００．０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（２．０ｍＬ）と共に過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を１００℃で３日間加熱した。溶媒を除去し、その粗製物質を調製用ＨＰＬＣで精製した。これにより、２−［−（｛６−［（５−シアノ−１，３−トリアゾル−２−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミドがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０２（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｍ）３．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．１８（６Ｈ，ｄ）。Ｍ＋１＝４１５。
Figure 2006507302
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０−１）の合成
２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）（１２５．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を還流しながら３日間加熱した。反応物を冷却し、過剰の溶媒を除去した。その残滓を、４０−８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて溶媒を蒸発させ、所望の生成物を結晶性遊離塩基として得た、ｍｐ：＞２５０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）４．０６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．０１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．４２（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝４１６．３。
２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１０−２）の合成
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を含有するクロロホルム（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロロホルム（２×）でチェイスした。その残滓を最少量のメタノールに溶解してジエチルエーテルで希釈し、表題の化合物をＴＦＡ塩として晶出させた、ｍｐ：＞２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｂｒ ｄ Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３１６．３。
Figure 2006507302
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１−１）の合成
２−［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（６−１）（１２５．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノメチルピペリジン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応混合物を還流しながら３日間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４ｍＬ）を添加した。生成物が徐々に沈殿し、それを濾過によって集めた。母液を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによってさらに精製した。適切な画分を合わせて溶媒を蒸発させ、所望の生成物を結晶性遊離塩基として得た、ｍｐ：＞２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２１（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝４３０．４。
２−（｛２−メチル−６−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１１−２）の合成
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を含有するクロロホルム（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残滓を最少量のメタノールに溶解してジエチルエーテルで希釈し、表題の化合物をＴＦＡ塩として晶出させた、ｍｐ：＞２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ ｄ Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ ｑ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，ｂｒ ｑ）。Ｍ＋１＝３３０．３。
Figure 2006507302
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−トリアゾル−２−イルアミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２−１）の合成
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。気体の放出が停止した後、２−［（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１２６．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をその反応物に添加した。無水ジオキサン（１ｍＬ）および乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加して生じる懸濁液を溶解し、その反応混合物を還流しながら６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄して乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。その残滓を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて溶媒を蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝４１７．３。
２−｛［５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１２−２）の合成
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を含有するクロロホルム（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−５−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロロホルム（２×）でチェイスした。その残滓を最少量のメタノールに溶解してジエチルエーテルで希釈し、表題の化合物をＴＦＡ塩として晶出させた、ｍｐ：２１４−２１６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ）。Ｍ＋１＝３１７．３。
Figure 2006507302
６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−チオール（１３−１）の合成
表題の化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ（Ｔｏｋｙｏ），１１，９１２−９１７（１９６３）［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．６０：１７４８ａ］に記載される手順の改変によって調製した。五硫化リン（１２．２ｇｍ、５０ｍｍｏｌ）をピリジン（８０ｍＬ）に添加し、３０分間攪拌した。次に、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（２．５ｇｍ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で２４時間加熱した。ピリジンを減圧下で除去し、その黄色固体を水（５０ｍＬ）に懸濁させた。５Ｎ ＮａＯＨを、ほぼすべての固体が溶液に溶解するまで添加した。この溶液を濾過して酢酸を添加したところ、黄色生成物が沈殿した。この混合物を氷浴において冷却した後、生成物を濾過によって集め、水ですすいで風乾し、６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−チオールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）。
２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）チオ］ピリミジン−４−アミン（１３−２）の合成
６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−チオール（１０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解し、塩酸Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。周囲温度で１８時間攪拌した後、酢酸を添加することによってｐＨを〜４に調整し、酢酸エチル中に抽出することによって生成物を単離した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を濾過し、溶媒を除去した。その残滓をジエチルエーテルと共に摩砕し、表題の化合物を黄色固体とした。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．１４（１Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５４（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝２５５．４。
２−（｛２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）チオ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１３−３）の合成
Figure 2006507302
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）チオ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の部分懸濁液に添加し、１５分間攪拌した。次に、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加してその混合物を６０℃で加熱し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。さらなる水素化ナトリウム（４３ｍｇ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（４７ｍｇ）を添加し、反応をほぼ完了まで追い込んだ。反応混合物を冷却して酢酸エチルで希釈し、幾らかの酢酸で酸性化した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥させた有機溶液を濾過し、溶媒を除去した。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけ、１−３％メタノール／酢酸エチル（ＮＨ４ＯＨで飽和）勾配で溶出した。適切な画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。その残滓をジエチルエーテル／酢酸エチルと共に摩砕し、表題の化合物を遊離塩基として得た、ｍｐ：１９７−１９８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ）。Ｍ＝１＝３６３．３。
Figure 2006507302
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４−１）の合成
水酸化カリウム（８６％、２６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合液に溶解した後、６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−チオール（５６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、固体の大部分が溶解するまで僅かに暖めた。エーテル中の１Ｍ塩化亜鉛の溶液（２ｍＬ）を滴下により添加したところ、沈殿が直ちに形成した。１．５時間攪拌した後、濾過によって固体を単離してエタノール、メタノールおよびジエチルエーテルですすぎ、風乾してビス−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−チオ）亜鉛を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラ−ヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した後、ビス−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−チオ）亜鉛（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７３９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を暗所に保持し（アルミニウムホイルで覆い）、氷浴において冷却して、ジエチルジアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．４４ｍＬ、〜２．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下により添加した。その反応物を〜１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、その残滓を、２０−８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。生成物およびトリフェニルホスフィン酸化物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去した。この混合物をシリカゲルで再クロマトグラフィー処理し、０−３％メタノール／酢酸エチルで溶出した。適切な画分を合わせて溶媒を除去し、表題の化合物を粘性半固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．１２（１Ｈ，ｓ），３．９９（Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝３２５．４。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４−２）の合成
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２ｍｇ、〜０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−アミノピリミジン−４−イル）チオ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。気体の放出が停止した後（〜１／４時間）、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を〜６０℃に２２時間温めた。ＬＣ／ＭＳによると反応が不完全であったので、さらなる水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をさらに２０時間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチルで希釈し、酢酸（０．０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残滓をシリカゲルで、３０−８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出してクロマトグラフィー処理した。適切な画分を合わせて溶媒を除去し、表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。Ｍ＋１＝４３３．４。
２−｛［６−（ピペリジン−４−イルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１４−３）の合成
Figure 2006507302
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を含有する塩化メチレン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝チオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロロホルム（２×）でチェイスした。この残滓をジエチルエーテルと共に摩砕し、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た、ｍｐ：２４３−２４４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．７８（２Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）。Ｍ＋１＝３３３．３。

Claims (57)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006507302
     （ここで、
    ＸはＯ、ＳもしくはＮＲ３であり；
    ｍは０、１、２もしくは３であり；
    ｎは０、１、２もしくは３であり；
    Ｒ１は：
    １）Ｈ、
    ２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、
    ３）ＯＨ、
    ４）ＣＮ、
    ５）ハロゲン、
    ６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
    ７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
    ８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
    ９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
    １０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、または
    １１）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、
    であり、ここで、ｒおよびｓは独立に０または１であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は：
    １）Ｈ、
    ２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、
    ３）ＯＨ、
    ４）ＣＮ、
    ５）ハロゲン、
    ６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
    ７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
    ８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
    ９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
    １０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、または
    １１）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、
    であり、ここで、ｒおよびｓは独立に０または１であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は：
    １）Ｈ、
    ２）ＳＯ２Ｒｃ、
    ３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＲｃ（ここで、ｒは０または１である）もしくは
    ４）ＣＯ２Ｒｃ、
    であり；
    Ｒ４は：
    １）Ｈ、
    ２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、
    ３）ＯＨ、
    ４）ＣＮ、
    ５）ハロゲン、
    ６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
    ７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
    ８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
    ９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
    １０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、または
    １１）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、
    であり、ここで、ｒおよびｓは独立に０または１であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５はヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含み、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６は：
    １）Ｏｒ（Ｃ＝Ｏ）ｓＮＲａＲｂ、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓアリール、
    ３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ−ヘテロシクリル、
    ４）ハロゲン、
    ５）ＯＨ、
    ６）オキソ、
    ７）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
    ８）（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
    ９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
    １０）ＣＨＯ、
    １１）ＣＯ２Ｈ、または
    １２）ＣＮ、
    であり、ここで、ｒおよびｓは独立に０もしくは１であり、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    ＲａおよびＲｂは、独立に：
    １）Ｈ、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ｒ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
    ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
    ４）（Ｃ＝Ｏ）ｒヘテロシクリル、
    ５）（Ｃ＝Ｏ）ｒアリール、または
    ６）ＣＯ２Ｒｃ、
    であり、ここで、ｒは０もしくは１であり、該アルキル、ヘテロシクリル、およびアリールはＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
    ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素と共に、窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を各々の環内に含んでもよい５−７員の単環式もしくは二環式複素環を形成し、該単環式もしくは二環式複素環はＲｄから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ベンジル、もしくはヘテロシクリルであり；
    Ｒｄは：
    １）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｎ（Ｒｅ）２およびＳ（Ｏ）２Ｒｃから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（ここで、ｒおよびｓは独立に０もしくは１である）
    ２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
    ３）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
    ４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ（ここで、ｍは０、１、もしくは２である）、
    ５）オキソ、
    ６）ＯＨ、
    ７）ハロゲン、
    ８）ＣＮ、
    ９）Ｒｅから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
    １０）Ｒｅから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
    １１）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｅ）２、
    １２）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
    １３）ＣＯ２Ｒｃ、
    １４）Ｃ（Ｏ）Ｈ、または
    １５）ＣＯ２Ｈ、
    であり；並びに
    ＲｅはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはＳ（Ｏ）２Ｒｃである）
    の化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  2. Ｒ１が以下：
    １）Ｈ、
    ２）ＣＮ、
    ３）ハロゲン、
    ４）ＯＨ、
    ５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、および
    ６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＮＲａＲｂ、
    から選択される、請求項１の化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  3. Ｒ２が以下：
    １）Ｈ、
    ２）ＣＮ、
    ３）ＯＨ、
    ４）ハロゲン、
    ５）フェニル（ここで、該フェニルはＲ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
    ６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、および
    ７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＮＲａＲｂ、
    から選択される、請求項２の化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  4. Ｒ４が以下：
    １）Ｈ、
    ２）ＣＮ、
    ３）ハロゲン、
    ４）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ５）（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、および
    ６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓヘテロシクリル、
    から選択される、請求項３の化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  5. Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＮもしくはフェニルであり、Ｒ３がＨであり、およびＲ４がＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項４の化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  6. 以下から選択される請求項１の化合物：
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（｛６−［５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ］メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（｛６−［（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−アミン；
    ２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチルピリミジン−４−アミン；
    ２−（｛２−メチル−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−（｛２−メチル−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−［２−メチル−６−｛［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−［４−（｛６−［５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ］ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
    ２−｛［２−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［２−メチル−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−（｛２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−（｛６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−［（６−｛［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−［（６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−（｛６−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−（｛６−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−［−（｛６−［５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イルアミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］メチル｝−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
    ２−（｛２−メチル−６−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−モルホリン−４−カルボキシレート；
    ２−｛［２−メチル−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロ−２−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセテート；
    ｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸；
    Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド；
    ２−（｛２−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）チオ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    および
    ２−｛［６−（ピペリジン−４−イルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  7. ２−（｛２−メチル−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
    Figure 2006507302
     である化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  8. Ｎ−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン
    Figure 2006507302
     である化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
  9. ２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
    Figure 2006507302
     である化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
  10. ２−｛［２−メチル−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
    Figure 2006507302
     である化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  11. ２−（｛６−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
    Figure 2006507302
     である化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  12. ２−｛［２−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
    Figure 2006507302
     である化合物またはそれらの医薬適合性の塩またはそれらの立体異性体。
  13. ２−｛［２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
    Figure 2006507302
     である化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
  14. 請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を含んでなる医薬組成物。
  15. 哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防方法。
  16. 癌が脳、尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭、および肺の癌から選択される、請求項１５に記載の癌の治療または予防方法。
  17. 癌が組織球性リンパ腫、肺アデノカルチノーマ、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫および乳房カルチノーマから選択される、請求項１５に記載の癌の治療または予防方法。
  18. 癌が結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、および肺癌から選択される、請求項１５に記載の癌の治療または予防方法。
  19. 治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、血管新生が関与する疾患の治療または予防方法。
  20. 疾患が眼病である、請求項１９に記載の方法。
  21. 治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、網膜血管新生の治療または予防方法。
  22. 治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、糖尿病性網膜症の治療または予防方法。
  23. 治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、年齢関連黄斑変性症の治療または予防方法。
  24. 感光性薬物を用いる光線力学療法の使用をさらに含む、請求項１９の方法。
  25. 感光性薬物がベルテオポルフィンである、請求項２４の方法。
  26. 疾患が年齢関連黄斑変性症である請求項２４の方法。
  27. 治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、炎症性疾患の治療または予防方法。
  28. 炎症性疾患が関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅発性過敏感反応から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、チロシンキナーゼ依存性疾患または状態の治療または予防方法。
  30. 請求項１の化合物および医薬適合性の担体を組み合わせることによって製造される医薬組成物。
  31. 請求項１の化合物を医薬適合性の担体と組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。
  32. 治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、骨肉腫、骨関節炎およびくる病から選択される骨関連病理の治療または予防方法。
  33. 以下：
    １）エストロゲン受容体修飾因子、
    ２）アンドロゲン受容体修飾因子、
    ３）レチノイド受容体修飾因子、
    ４）細胞毒性剤、
    ５）抗増殖剤、
    ６）プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、
    ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
    ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
    ９）逆転写酵素阻害剤、
    １０）他の血管新生阻害剤、および
    １１）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
    から選択される第２化合物をさらに含有する、請求項１４の組成物。
  34. 第２化合物が、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮誘導成長因子の阻害剤、線維芽細胞誘導成長因子の阻害剤、血小板誘導成長因子の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−（Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、タリドミド、アンギオスタチン、トロポニン−１、およびＶＥＧＦに対する抗体からなる群より選択される他の血管新生阻害剤である、請求項３３の組成物。
  35. 第２化合物がタモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体修飾因子である、請求項３３の組成物。
  36. ステロイド性抗炎症性化合物をさらに含む、請求項１４の組成物。
  37. 降圧性化合物をさらに含む、請求項１４の組成物。
  38. 治療上有効な量の請求項１の化合物を放射線療法と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。
  39. 治療上有効な量の請求項１の化合物を以下：
    １）エストロゲン受容体修飾因子、
    ２）アンドロゲン受容体修飾因子、
    ３）レチノイド受容体修飾因子、
    ４）細胞毒性剤、
    ５）抗増殖剤、
    ６）プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、
    ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
    ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
    ９）逆転写酵素阻害剤、および
    １０）他の血管新生阻害剤、
    から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。
  40. 治療上有効な量の請求項１の化合物を放射線療法および以下：
    １）エストロゲン受容体修飾因子、
    ２）アンドロゲン受容体修飾因子、
    ３）レチノイド受容体修飾因子、
    ４）細胞毒性剤、
    ５）抗増殖剤、
    ６）プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、
    ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
    ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
    ９）逆転写酵素阻害剤、および
    １０）他の血管新生阻害剤、
    から選択される化合物と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。
  41. 治療上有効な量の請求項１の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与することを含む、癌の治療または予防方法。
  42. 治療上有効な量の請求項１の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストを投与することを含む、癌の治療または予防方法。
  43. ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである、請求項４２の方法。
  44. 治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、脳虚血性事象に続く組織損傷を減少または予防する方法。
  45. 治療上有効な量の請求項１の化合物をＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌の治療または予防方法。
  46. 治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、子癇前症の治療または予防方法。
  47. 治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、細菌性髄膜炎による組織損傷の治療または予防方法。
  48. 治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、子宮内膜症を治療または予防する方法。
  49. 治療上有効な量の請求項１の化合物をＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与することを含む、糖尿病性網膜症の治療または予防方法。
  50. 治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、急性骨髄性白血病の治療方法。
  51. 治療上有効な量の請求項１の化合物を遺伝子治療と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。
  52. 治療上有効な量の、チロシンキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼの二重阻害剤である化合物を投与することを含む、癌の治療または予防方法。
  53. 二重阻害剤が以下：
    Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−｛４−［（｛６−［（５−シアノ−１，３−チアゾル−２−イル）アミノ］−２−メチルピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド；
    ２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    ２−｛［２−メチル−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；および
    ２−｛［２−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
    から選択される、請求項５２の方法またはそれらの医薬適合性の塩。
  54. 治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、卵巣過刺激症候群の治療または予防方法。
  55. 治療上有効な量の請求項１の化合物を排卵刺激因子と組合せて投与することを含む、卵巣過刺激症候群の治療または予防方法。
  56. 排卵刺激因子がブロモクリプチン、ルプロリド、クロミフェンおよびそれらの医薬適合性の塩、卵胞刺激ホルモン、閉経期ゴナドトロピンもしくはメントロピン、絨毛性ゴナドトロピン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモンおよびそれらの組合せから選択される、請求項５５の方法。
  57. 眼病が黄斑性浮腫である、請求項２０に記載の方法。
JP2004550143A 2002-10-30 2003-10-24 キナーゼ阻害剤 Withdrawn JP2006507302A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42231302P 2002-10-30 2002-10-30
PCT/US2003/034100 WO2004041164A2 (en) 2002-10-30 2003-10-24 Kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006507302A true JP2006507302A (ja) 2006-03-02
JP2006507302A5 JP2006507302A5 (ja) 2006-08-03

Family

ID=32312490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004550143A Withdrawn JP2006507302A (ja) 2002-10-30 2003-10-24 キナーゼ阻害剤

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1558609A4 (ja)
JP (1) JP2006507302A (ja)
AU (1) AU2003285007A1 (ja)
CA (1) CA2503715A1 (ja)
WO (1) WO2004041164A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019511564A (ja) * 2016-02-05 2019-04-25 ナショナル ヘルス リサーチ インスティチューツ アミノチアゾール化合物及びその使用

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US8168568B1 (en) 2003-03-10 2012-05-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Combinatorial therapy for protein signaling diseases
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DE602005011279D1 (de) * 2004-06-04 2009-01-08 Arena Pharm Inc Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen
WO2006063048A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Avigen, Inc. Ibudilast for treating neuropathic pain and associated syndromes
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
RU2416410C2 (ru) 2005-04-29 2011-04-20 Ферринг Интернэшнл Сентер С.А. Лечение или профилактика синдрома гиперстимуляции яичников (ohss) с использованием агониста дофамина
WO2006125616A2 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Ingenium Pharmaceuticals Ag Pyrimidine-based cdk inhibitors for treating pain
EP1968596A4 (en) * 2005-12-22 2010-12-01 Icagen Inc ANTAGONISTS OF CALCIUM CHANNEL
ES2378704T3 (es) 2006-01-27 2012-04-17 Array Biopharma, Inc. Activadores de la glucocinasa
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
KR101132880B1 (ko) 2007-04-18 2012-06-28 화이자 프로덕츠 인크. 비정상적인 세포 성장의 치료를 위한 술포닐 아미드 유도체
JP5566880B2 (ja) 2007-04-24 2014-08-06 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体
EP3078662A1 (en) 2007-09-21 2016-10-12 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
GB0811955D0 (en) 2008-06-30 2008-07-30 Pci Biotech As Method
WO2010059384A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists
MX2012013274A (es) 2010-05-21 2013-05-28 Chemilia Ab Novedosos derivados de la pirimidina.
EA201390421A1 (ru) 2010-09-22 2013-09-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы рецептора gpr119 и лечение связанных с ним нарушений
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
WO2012149528A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Exelixis, Inc. Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase
KR102595163B1 (ko) 2015-01-06 2023-10-30 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
BR112019001398A2 (pt) 2016-07-29 2019-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv métodos para tratamento de câncer de próstata
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
TWI667236B (zh) 2017-06-13 2019-08-01 財團法人國家衛生研究院 作為蛋白激酶抑制劑的胺基噻唑化合物
CN111116575B (zh) * 2019-12-18 2021-06-15 浙江工业大学 一种5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用
CN111388656B (zh) * 2020-04-17 2021-01-15 广州医科大学附属第三医院（广州重症孕产妇救治中心、广州柔济医院） Kallistatin蛋白在制备防治OHSS的药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU779089B2 (en) * 1999-04-15 2005-01-06 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
DE60117605T2 (de) * 2000-12-21 2006-12-07 Bristol-Myers Squibb Co. Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019511564A (ja) * 2016-02-05 2019-04-25 ナショナル ヘルス リサーチ インスティチューツ アミノチアゾール化合物及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2503715A1 (en) 2004-05-21
AU2003285007A1 (en) 2004-06-07
WO2004041164A3 (en) 2004-10-07
EP1558609A4 (en) 2008-05-28
EP1558609A2 (en) 2005-08-03
WO2004041164A2 (en) 2004-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115597B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
EP1226136B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6927293B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
JP2006507302A (ja) キナーゼ阻害剤
US6958340B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
EP1259235B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
JP3892296B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害薬
EP1404672B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
EP1226119B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US7265134B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US7169788B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040171630A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20050176753A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
US20040235875A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060616

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060616

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20070223