CN111936143A - 用于治疗癌症的微管蛋白聚合抑制剂和聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂的新型联用药品 - Google Patents
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Abstract
提供了用于治疗、预防和/或延缓癌症的发作和/或发展的方法和组合疗法，其使用诸如式I的化合物的微管蛋白聚合抑制剂或其药学上可接受的盐和聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
提供了用于治疗、预防和/或延缓癌症的发作和/或发展的方法和组合疗法，其使用式I的化合物或其药学上可接受的盐和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐。
背景技术
癌症是描述很多种疾病所使用的短语，所述疾病各自都以特定类型的细胞不受控制的生长为特征。它开始于含有此类细胞的组织，并且如果在诊断时癌症尚未扩散到任何其他组织，则可以通过例如手术、放射或另一种类型的局部疗法进行治疗。然而，当有证据表明癌症已从其起源组织转移时，典型地使用不同的治疗方法。确实，由于无法确定无疑地确定转移的程度，因此在检测到任何扩散迹象时通常采用全身性治疗方法。这些方法涉及给予例如干扰快速分裂的细胞(诸如癌细胞)的生长的化学疗法药物。其他方法涉及使用免疫疗法，其中引发或增强针对受试者的癌细胞的免疫应答。
卵巢癌(OC)是由卵巢组织中无法控制的细胞生长引起的，并且上皮OC占所有OC的90％。OC是全球女性中第七大最常见癌症，每年一百万女性中有近四分之一被诊断出患有OC。作为每年大约140,000例死亡的原因，这种癌症是所有妇科癌症中死亡率最高的。令人震惊的统计显示，相比于高达89％的患有乳腺癌的女性，仅45％的患有OC的女性很有可能生存五年。卵巢癌治疗面临的最大挑战之一是由于非特异性症状和缺乏简单、常规的疾病筛查测试方法而导致的晚期(III和IV)诊断。据报道，大约75％的患者在诊断时呈现为III或IV期疾病(Jelovac D,Armstrong DK.Recent Progress in the Diagnosis andTreatment of Ovarian Cancer.CA:a cancer journal for clinicians.2011；61(3):183-203.doi:10.3322/caac.20113)。
当前针对OC的治疗策略包括手术和基于铂的化学疗法，通常将微管蛋白抑制剂药物紫杉醇和抗肿瘤剂卡铂用作黄金标准。尽管70％至80％的晚期OC患者最初对这种疗法组合反应良好，但这些患者中超过60％将由于多药耐药性而遭受疾病复发(称为难治性OC)，并且在70％至90％中它将是致命的(Mantia-Smaldone GM等人,Targeted treatment ofrecurrent platinum-resistant ovarian cancer:current and emergingtherapies.Cancer Management and Research.2011；3:25-38)。
OC是一种沉默的疾病，其通常在晚期被诊断出，并且大约75％的患者在后晚期(III和IV期)被诊断出。每3周给予卡铂和紫杉醇的组合仍然是针对OC的标准一线化学疗法。然而，对一线化学疗法的耐药性常见于患有后期疾病的患者中，并且在一线组合化学疗法后大约80％的患有III或IV期疾病的患者将会复发。在总体药物敏感性方面存在相当大的异质性，但是患有复发性OC的患者最终发展为对铂和/或铂/紫杉醇耐药的疾病。当前针对耐药性/难治性OC的二线疗法取决于耐药机制，并且正在使用不同的细胞毒素剂、靶向药剂和抗血管生成生物药物的不同组合，其中治疗功效有限。相对的5年生存期很差，尤其是对于诊断为患有后期疾病的女性。
微管是真核细胞的细胞骨架的重要组分，并且在各种细胞功能(诸如细胞信号传导和有丝分裂)中具有重要作用。它是肿瘤学中经过验证的药物靶标，并且市场上存在经批准的靶向微管的抗癌药物(例如，紫杉醇、长春新碱、沙戈匹隆(sagopilone))。靶向微管蛋白的化合物的特征在于它们与微管蛋白的结合以及它们对微管蛋白聚合的作用。所述化合物通过干扰微管蛋白的动力学而导致有丝分裂阻滞而展现出它们的抗癌特性。靶向微管蛋白的化合物有两类：i)微管蛋白解聚抑制剂(例如，紫杉醇、多西紫杉醇、沙戈匹隆)和ii)微管蛋白聚合抑制剂(例如，秋水仙碱、康布瑞汀、长春新碱和长春花碱)。已经描述了微管蛋白结合位点的结合天然存在的三环生物碱秋水仙碱的能力，所述能力抑制微管蛋白聚合。秋水仙碱本身由于其治疗窗口窄而不是有用的抗癌剂，但是具有与此位点结合或在附近结合的多样化学结构的化合物目前处于临床或临床前开发中，例如康布瑞汀CA-4P(zybrestat)、AVE-8062(奥瑞布林(ombrabulin))、BNC105P、MPC-6827(azixa)、ZD6126(ANG453)、Oxi-4503、BPI-2358(普那布林(plinabulin))、MN029(德尼布林(denibulin))、EPC-2407(克林布林(crinobulin))、ZIO-301(吲地布林(indibulin))、T115、BPR0L075、ABT-751。这些和其他微管蛋白聚合抑制剂很好地描述在以下文献中：例如，WO2011/151423和European J.Med.Chem.,87(2014)89-124，将其通过引用特此并入。
普那布林(BPI-2358)是当前正进行临床开发以治疗癌症、主要是非小细胞肺癌的小分子。普那布林选择性地与微管蛋白单体结合，并且从而防止微管蛋白的聚合。
普那布林是具有以下结构的化学化合物：
OC的细节尤其提供在以下中：Reid等人,Cancer Biol Med 2017,doi:10.20892/j.issn.2095-3941,2016.0084；Koshiyama等人,BioMed Research International 201410.1155/2014/934261；和Chen等人CANCER Supplement,2003年5月15日,第97卷,第10期。针对OC的主要治疗是手术和化学疗法，并且几乎所有女性都进行手术。虽然患有非常早期OC的女性可能仅需要手术，但大多数患者呈现为后期并且因此需要手术和化学疗法的组合。
一线疗法：针对患有上皮OC的患者的一线疗法是微管蛋白抑制剂药物(例如，紫杉醇)和DNA交联(铂)药物(例如，卡铂、顺铂)的组合。紫杉醇通过抑制微管蛋白解聚来抑制肿瘤细胞增殖。铂化合物的细胞毒素活性是通过其与DNA结合以及链内和链间交联的产生以及引起DNA构象变化的加合物的形成而介导的。这随后会损害复制并且抑制DNA合成，从而导致细胞死亡。在总体药物敏感性方面存在相当大的异质性，但是患有复发性OC的患者最终发展为对铂和/或铂/紫杉醇耐药的疾病。
二线疗法：当前针对难治性OC的二线疗法取决于耐药机制，并且正在使用不同的细胞毒素剂、靶向药剂和抗血管生成生物药物(例如，吉西他滨、贝伐单抗、依托泊苷、奥拉帕尼(PARP抑制剂)、拓扑替康和阿霉素(doxorubicine))的不同组合，其中治疗功效有限。相对的5年OC生存期很差，尤其是对于由于多药耐药性被诊断为患有后期疾病的女性。因此，对于针对这种患者群体的新型二线疗法，市场上存在对解决这种巨大的未被满足的医疗需求的缺口。因此，迫切需要开发用于有效治疗OC的新疗法。目的、相关的解决方案及其优点遵循说明书、实施例和权利要求。
发明内容
本发明涉及治疗、预防或减轻癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予(i)治疗有效量的微管蛋白聚合抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体，和(ii)治疗有效量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体。
在一个实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防或减轻癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐，和(ii)治疗有效量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体。
在一个实施方案中，本发明提供了在联用药品中的式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体，其用于治疗癌症；
其中所述式I由以下表示：
其中
R1、R3、R8、R12、R13、和R14表示氢；
R2表示氢或甲基；
R4、R5、R6、和R7独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)杂环基、和OCF3；
R10选自氢、(C1-C4)烷基和NH2；
R11选自氢、(C1-C4)烷基、(CO)NH2、和(C2-C5)杂环基(C1-C4)烷基；
R9选自：
R15选自氢和甲基；并且
R16和R17独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-OH、和(CO)OH。
在一个实施方案中，所述式I的化合物选自：
N4-(1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-{2-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
(5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-基)甲醇；
5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯；
N4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1H-吲哚-6-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1H-吲哚-4-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；和
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
[5-(2-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基][甲基]氨基}嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]甲醇；
(5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺；
[5-({2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲哚-2-基]甲醇；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3-[2-({4-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1H-吲哚-5-醇；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基吲哚-4-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
6-[(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)氨基]-2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺；和
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4,5-三胺。
在一个实施方案中，所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)。
NOV202是具有以下结构的化学化合物：
NOV202具有以下IUPAC命名：N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺。其结构和抗肿瘤作用已尤其描述在Rickardson等人,DrugDesign,Development and Therapy 2017:11,1335-1351和WO 2012/127032中。合成式I的化合物(包括NOV202)的方法描述在WO 2012/127032中。
式I的化合物(包括NOV202)通过抑制微管蛋白聚合并且从而组装微管结构而发挥其作用，这通过细胞凋亡引起细胞周期阻滞和细胞死亡。NOV202在一组人癌细胞系(包括实体和血液恶性肿瘤)中已显示具有有效的抗增殖活性，并且在卵巢癌(OC)细胞系A2780中显示是非常有效的。还显示出NOV202在多药耐药性OC细胞中与在同基因(药物敏感性变体)非耐药性OC细胞中一样有效。A2780/Adr多药耐药性OC细胞系过表达P-糖蛋白外排转运蛋白，所述P-糖蛋白外排转运蛋白赋予多药耐药性。在另外的实验中，还显示NOV202在引起细胞死亡方面是高度有效的，指示NOV202可能对于OC一线疗法后复发的女性是潜在的疗法。
肿瘤脉管系统的发育对于肿瘤生长和恶性细胞的转移扩散至关重要。在抗癌疗法中使用脉管系统靶向剂背后的基本原理是，癌细胞将被剥夺其生长和扩散所必需的营养和氧气，从而改善治疗结果。在人OC异种移植物模型中的体内功效研究显示，在此癌症模型中，NOV202有效地抑制肿瘤生长，高达80％类似于“黄金标准”紫杉醇。当通过口服强饲法在20天的时间段内给予动物时，治疗耐受良好，表明靶外毒性(off-target toxicity)低。
在替代实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂选自康布瑞汀CA-4P(zybrestat)、AVE-8062(奥瑞布林)、BNC105P、MPC-6827(azixa)、ZD6126(ANG453)、Oxi-4503、BPI-2358(普那布林)、MN029(德尼布林)、EPC-2407(克林布林)、ZIO-301(吲地布林)、T115、BPR0L075和ABT-751或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
典型地根据此实施方案，所述微管蛋白聚合抑制剂是普那布林(即，式II的化合物)或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了在联用药品中的奥拉帕尼或其药学上可接受的溶剂化物或盐；普那布林或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体，其用于治疗癌症。此方面的实施方案与以上第一公开的方面的实施方案相同。
用于鉴定和评估潜在的微管蛋白聚合抑制剂的方法和测定在文献中广泛描述，并且许多测定是可商购的。例如，可以使用基于荧光的测定，其中由于聚合发生时荧光报告分子被掺入微管中，因此微管蛋白的聚合之后是荧光增强。荧光测定基于以下事实：光被微管散射的程度与微管聚合物的浓度成比例。微管蛋白聚合筛选测定例如描述在Mol.CellBiol.25(2005),4488-4500,Mol.Cancer Res；11(8)2013年8月,856-864中，并且还是从例如Cytoskeleton Inc.可商购的。
在一个实施方案中，所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、卢卡帕尼(rucaparib)、依尼帕尼(iniparib)、氟唑帕利(fluzoparib)、AZD2461、UPF 1069、PJ34、A-966492、AG-14361、E7449和NMS-P118。
这些和其他PARP抑制剂很好地描述在文献(Ohmoto,A.和Yachida,S.,OncoTargets and Therapy 2017:10,5195-5208)中。
用于鉴定和评估潜在的PARP抑制剂的测定在文献中广泛描述，并且许多测定是可商购的。例如，可以使用比色测定，用于通过测量独特的生物素化的NAD底物在组蛋白中的掺入来筛选PARP抑制剂。这些测定中的技术理想地用于筛选PARP抑制剂，其中聚(ADP-核糖)链的形成被抑制。此类测定尤其可从CosmoBio Co和
获得。可替代地，荧光筛选测定可以用于鉴定体外系统中的PARP-1抑制剂。在这种技术中，当PARP介导的NAD+耗尽被抑制时，通过荧光信号的增加来鉴定抑制剂。荧光筛选测定可从例如
获得
在一个实施方案中，所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼
奥拉帕尼是具有以下化学结构的化学化合物：
奥拉帕尼具有以下IUPAC命名：4-(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)二氮杂萘-1(2H)-酮。奥拉帕尼是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂并且已知可用于治疗BRCA缺陷型卵巢癌(Meehan和Chen,Gynecologic Oncology Research and Practice(2016)3:3)。建议的奥拉帕尼的作用机理尤其在Yang等人,Sci Transl.Med.9eaal 1645,2017中被讨论。
在一个实施方案中，所述癌症是原发性肿瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是转移癌。
在一个实施方案中，所述癌症是实体瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是BRCA突变的肿瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是p53抑制基因突变的肿瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是p53突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是表达全长突变p53蛋白的p53错义突变的肿瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是表达全长突变p53蛋白的p53错义突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变的同源重组修复缺陷肿瘤。
在一个实施方案中，所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变的同源重组修复缺陷乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变以及通过启动子甲基化导致BRCA1功能的表观遗传丧失的同源重组修复缺陷肿瘤，所述修复基因诸如ATM、ATR、PALB2、RAD51、CHEK1和CHEK2。
在一个实施方案中，所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变以及通过启动子甲基化导致BRCA1功能的表观遗传丧失的同源重组修复缺陷乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌，所述修复基因诸如ATM、ATR、PALB2、RAD51、CHEK1和CHEK2。
在一个实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、咽喉癌、食道癌、成胶质细胞瘤、肾上腺癌、B细胞恶性肿瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、结直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌症、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、上皮内肿瘤、肾癌、肝癌、淋巴瘤、皮肤癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、神经胶质瘤、口腔癌、儿科癌症、胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤、垂体腺瘤、胸腺瘤、肾细胞癌、呼吸系统癌症、唾液腺癌、肉瘤、小肠癌、睾丸癌、甲状腺癌、输尿管癌、泌尿系统癌症、和血液系统癌症。
在一个实施方案中，所述癌症是卵巢癌。所述卵巢癌可以是BRCA突变的卵巢癌。
所述乳腺癌可以选自雌性激素受体阳性或阴性、孕酮受体阳性或阴性、HER-2阳性或阴性、三阴性乳腺癌、或BRCA1和/或BRCA2阳性或阴性乳腺癌。
所述肺癌可以选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
所述皮肤癌可以选自黑色素瘤和基底细胞癌。
所述肉瘤可以选自尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、和横纹肌肉瘤。
所述血液系统癌症可以选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)；所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼；并且所述癌症是卵巢癌。
如本文所用，术语“NOV202”代表具有以下IUPAC名称的化合物：N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺。
如本文所用，术语“奥拉帕尼(olaparib或Olaparib)”代表具有以下IUPAC名称的化合物：4-(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)二氮杂萘-1(2H)-酮。
如本文所用，术语“普那布林”或“普那布林”代表具有以下IUPAC名称的化合物：(3Z,6Z)-3-亚苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮。
如本文所用，术语“预防”包括但不限于抑制和/或防止与卵巢癌相关的一种或多种生物化学变化、组织学变化和/或行为症状。
如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益的和/或希望的结果(包括但不限于临床结果)的方法。有益的和/或希望的结果的非限制性例子包括以下中的一种或多种：提高生活质量、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药剂的剂量、延缓疾病的进展、改变潜在的疾病过程和/或病程、和/或延长生存期。
如本文所用，术语“有效量”和“治疗有效量”是指足以产生希望的治疗作用的化合物或药物组合物量，所述希望的治疗作用包括但不限于预防和/或延缓至少一种疾病的发作和/或发展。治疗有效量可以变化，取决于预期应用、待治疗的受试者(包括例如体重和年龄)、疾病及其严重性、给予途径和时机、所希望的作用(例如，一种或多种较低的副作用)、待使用的给药方案、以及配制和递送系统(如果有)。在一些实施方案中，与至少一种其他治疗剂组合使用的药物的“治疗有效量”可以与单独使用的药物(即，在单药疗法中)的“治疗有效量”相同或不同(更高或更低)。
在一个实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂以在0.5至50mg/kg/天的范围内的剂量来给予。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一个实施方案中，所述式I的化合物以在0.5至50mg/kg/天的范围内的剂量来给予。
在一个实施方案中，所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂以在0.5至100mg/kg/天的范围内的剂量来给予。
在一个实施方案中，通过静脉输注给予所述微管蛋白聚合抑制剂和/或所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一个实施方案中，通过静脉输注给予所述式I的化合物和/或所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
在一个实施方案中，口服给予所述微管蛋白聚合抑制剂和/或所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一个实施方案中，口服给予所述式I的化合物和/或所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
在一个实施方案中，在14天的周期期间每天一次给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。微管蛋白聚合抑制剂是例如普那布林。
在一个实施方案中，在14天的周期期间每天一次给予所述式I的化合物和所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
在本发明的一个方面，提供了一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其包含微管蛋白聚合抑制剂或其药学上可接受的盐和治疗有效量的奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其包含NOV202或其药学上可接受的盐和治疗有效量的奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其包含普那布林或其药学上可接受的盐和治疗有效量的奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
本发明另外提供了一种治疗、预防或减轻癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予(i)治疗有效量的微管蛋白聚合抑制剂或其药学上可接受的溶剂化物或盐，和(ii)治疗有效量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体。
在一个实施方案中，微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐，
因此，本发明提供了一种治疗、预防或减轻癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予(i)治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐，和(ii)治疗有效量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体；
其中所述式I由以下表示：
其中
R1、R3、R8、R12、R13、和R14表示氢；
R2表示氢或甲基；
R4、R5、R6、和R7独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)杂环基、和OCF3；
R10选自氢、(C1-C4)烷基和NH2；
R11选自氢、(C1-C4)烷基、(CO)NH2、和(C2-C5)杂环基(C1-C4)烷基；
R9选自：
R15选自氢和甲基；并且
R16和R17独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-OH、和(CO)OH。
在替代实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂选自康布瑞汀CA-4P(zybrestat)、AVE-8062(奥瑞布林)、BNC105P、MPC-6827(azixa)、ZD6126(ANG453)、Oxi-4503、BPI-2358(普那布林)、MN029(德尼布林)、EPC-2407(克林布林)、ZIO-301(吲地布林)、T115、BPR0L075和ABT-751或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
典型地根据此实施方案，所述微管蛋白聚合抑制剂是普那布林(即，式II的化合物)或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
因此，本发明提供了一种治疗、预防或减轻癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予(i)治疗有效量的奥拉帕尼或其药学上可接受的溶剂化物或盐，和(ii)治疗有效量的普那布林或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体。
此方面的实施方案与以上公开的方面的实施方案相同。所述受试者典型地是哺乳动物受试者，包括人类受试者。
在一些实施方案中，与单独给予单独疗法(即，微管蛋白聚合抑制剂和PARP抑制剂单药疗法)的情况所必需的相比，本文公开的组合疗法可以包括更低剂量的一种或多种单独疗法。这种减少的剂量可以减少与疗法相关的一种或多种副作用。例如，在一些实施方案中，在组合疗法中使用比通常用于单独疗法的一种或多种量更小量(例如，更低剂量或更少频率的给药计划)的所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂或两者实现相同或更大的治疗益处。进一步例如，在一些实施方案中，使用少量的所述微管蛋白聚合抑制剂、所述PARP抑制剂、或两者导致与化合物相关的一种或多种副作用的数目、严重性、频率和/或持续时间减少。作为非限制性例子，与通常用于单独疗法的剂量相比，组合疗法可以包括：(i)更低剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂和更低剂量的所述PARP抑制剂；(ii)更低剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂和相同剂量的所述PARP抑制剂；(iii)更低剂量的所述PARP抑制剂和相同剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一些实施方案中，与单独给予单独疗法(即，式I的化合物和PARP抑制剂单药疗法)的情况所必需的相比，本文公开的组合疗法可以包括更低剂量的一种或多种单独疗法。这种减少的剂量可以减少与疗法相关的一种或多种副作用。例如，在一些实施方案中，在组合疗法中使用比通常用于单独疗法的一种或多种量更小量(例如，更低剂量或更少频率的给药计划)的所述式I的化合物和所述PARP抑制剂或两者实现相同或更大的治疗益处。进一步例如，在一些实施方案中，使用少量的所述式I的化合物、所述PARP抑制剂、或两者导致与化合物相关的一种或多种副作用的数目、严重性、频率和/或持续时间减少。作为非限制性例子，与通常用于单独疗法的剂量相比，组合疗法可以包括：(i)更低剂量的所述式I的化合物和更低剂量的所述PARP抑制剂；(ii)更低剂量的所述式I的化合物和相同剂量的所述PARP抑制剂；(iii)更低剂量的所述PARP抑制剂和相同剂量的所述式I的化合物。
在一些实施方案中，与单独给予单独疗法(即，所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂单药疗法)的情况所必需的相比，本文公开的组合疗法可以包括更高剂量的单独疗法。例如，在组合疗法的一些实施方案中，一种药物(微管蛋白聚合抑制剂或PARP抑制剂)的剂量低于其通常用于单独疗法的剂量，而另一种药物的剂量以等于或高于其通常用于单独疗法的剂量的剂量来给予。作为非限制性例子，组合疗法可以包括(i)较高剂量的所述PARP抑制剂和较低剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂；或(ii)较高剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂和较低剂量的所述PARP抑制剂。在一些情况下，增加一种药物的剂量同时减小另一种药物的剂量可以具有以下一个或两个优点：以较低的剂量减轻药物的副作用以及获得与单独疗法相同或更大的治疗益处。进一步，例如，在一些实施方案中，与通常用于单独疗法的剂量相比，组合疗法可以包括(i)更高剂量的所述PARP抑制剂和更高剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂；(ii)更高剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂和相同剂量的所述PARP抑制剂；或(iii)更高剂量的所述PARP抑制剂和相同剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一些实施方案中，与单独给予单独疗法(即，所述式I的化合物和所述PARP抑制剂单药疗法)的情况所必需的相比，本文公开的组合疗法可以包括更高剂量的单独疗法。例如，在组合疗法的一些实施方案中，一种药物(式I的化合物或PARP抑制剂)的剂量低于其通常用于单独疗法的剂量，而另一种药物的剂量以等于或高于其通常用于单独疗法的剂量的剂量来给予。作为非限制性例子，组合疗法可以包括(i)较高剂量的所述PARP抑制剂和较低剂量的所述式I的化合物；或(ii)较高剂量的所述式I的化合物和较低剂量的所述PARP抑制剂。在一些情况下，增加一种药物的剂量同时减小另一种药物的剂量可以具有以下一个或两个优点：以较低的剂量减轻药物的副作用以及获得与单独疗法相同或更大的治疗益处。进一步，例如，在一些实施方案中，与通常用于单独疗法的剂量相比，组合疗法可以包括(i)更高剂量的所述PARP抑制剂和更高剂量的所述式I的化合物；(ii)更高剂量的所述式I的化合物和相同剂量的所述PARP抑制剂；或(iii)更高剂量的所述PARP抑制剂和相同剂量的所述式I的化合物。
在一些实施方案中，与治疗之前相同受试者的相应症状相比或与未接受组合疗法的其他受试者的相应症状相比，本文公开的组合疗法将与卵巢癌相关的一种或多种症状的严重性降低了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％或更多。例如，在一些实施方案中，与对照相比，所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂的给予导致减少了卵巢癌量度的下降，诸如至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％或更多。在一些实施方案中，与对照相比，所述式I的化合物和所述PARP抑制剂的给予导致减少了卵巢癌量度的下降，诸如至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％或更多。
在一些实施方案中，可以以单一剂型和/或通过分开给予每种活性剂将所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂的组合给予受试者。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一些实施方案中，可以以单一剂型和/或通过分开给予每种活性剂将所述式I的化合物和所述PARP抑制剂的组合给予受试者。
在一些实施方案中，可以将所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂配制成片剂、丸剂、胶囊或溶液。可以适当选择微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂的配制。在一些实施方案中，将所述微管蛋白聚合抑制剂、所述PARP抑制剂或两者配制成溶液以用于肠胃外给予。在一些实施方案中，可以将所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂配制成处于封装在胶囊中的隔离区域或不同囊片中。在一些实施方案中，可以将所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂配制成处于在片剂中的分隔的层中。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一些实施方案中，可以将所述式I的化合物和所述PARP抑制剂配制成片剂、丸剂、胶囊或溶液。可以适当选择所述式I的化合物和所述PARP抑制剂的配制。在一些实施方案中，将所述式I的化合物、所述PARP抑制剂或两者配制成溶液以用于肠胃外给予。在一些实施方案中，可以将所述式I的化合物和所述PARP抑制剂配制成处于封装在胶囊中的隔离区域或不同囊片中。在一些实施方案中，可以将所述式I的化合物和所述PARP抑制剂配制成处于在片剂中的分隔的层中。
在一些实施方案中，用于治疗、预防和/或延缓卵巢癌的发作和/或发展的药物组合物包含治疗有效量的所述微管蛋白聚合抑制剂、治疗有效量的所述PARP抑制剂、和至少一种药学上可接受的载体。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一些实施方案中，用于治疗、预防和/或延缓卵巢癌的发作和/或发展的药物组合物包含治疗有效量的所述式I的化合物、治疗有效量的所述PARP抑制剂、和至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，可以以单独的组合物的形式以及任选地以不同的形式(例如，以单独的片剂或溶液的形式)给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂。例如，在一些实施方案中，以每天一次的口服片剂的形式给予所述PARP抑制剂，并且以每天一次的口服片剂的形式给予所述微管蛋白聚合抑制剂。进一步作为非限制性例子，以口服片剂的形式分开给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂两者。还进一步作为非限制性例子，以注射剂的形式分开给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂两者。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一些实施方案中，可以以单独的组合物的形式以及任选地以不同的形式(例如，以单独的片剂或溶液的形式)给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂。例如，在一些实施方案中，以每天一次的口服片剂的形式给予所述PARP抑制剂，并且以每天一次的口服片剂的形式给予所述式I的化合物。进一步作为非限制性例子，以口服片剂的形式分开给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂两者。还进一步作为非限制性例子，以注射剂的形式分开给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂两者。
在一些实施方案中，当以单独的组合物的形式给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂时：
分开给予包含治疗有效量的所述微管蛋白聚合抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的用于与所述PARP抑制剂组合使用以治疗、预防和/或延缓癌症的发作和/或发展的药物组合物；并且
分开给予包含治疗有效量的所述PARP抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的用于与所述微管蛋白聚合抑制剂组合使用以治疗、预防和/或延缓癌症的发作和/或发展的药物组合物。
在一些实施方案中，当以单独的组合物的形式给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂时：
分开给予包含治疗有效量的所述式I的化合物和至少一种药学上可接受的载体的用于与所述PARP抑制剂组合使用以治疗、预防和/或延缓癌症的发作和/或发展的药物组合物；并且
分开给予包含治疗有效量的所述PARP抑制剂和至少一种药学上可接受的载体的用于与所述式I的化合物组合使用以治疗、预防和/或延缓癌症的发作和/或发展的药物组合物。
在本发明的一个方面，提供了一种用于治疗癌症或降低肿瘤尺寸的试剂盒，所述试剂盒包括(i)微管蛋白聚合抑制剂或其药学上可接受的溶剂化物或盐；和(ii)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗癌症或降低肿瘤尺寸的试剂盒，所述试剂盒包括(i)式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐；和(ii)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体。
在一个实施方案中，所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)；所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼；并且所述癌症是卵巢癌。
在替代实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂是普那布林；所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼；并且所述癌症是卵巢癌。
在一些实施方案中，可以同时给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂。在一些实施方案中，可以顺序地给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂。在一些实施方案中，可以间歇地给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂。可以调节在给予所述微管蛋白聚合抑制剂与所述PARP抑制剂之间的时间长度以实现所希望的治疗作用。在一些实施方案中，可以仅相隔几分钟来给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂。在一些实施方案中，可以相隔若干小时(例如，约2、4、6、10、12、24、或36h)来给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂。在一些实施方案中，可能有利的是在剩余的治疗剂的给予之间给予多于一种剂量的所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂之一。例如，一种治疗剂可以在给予另一种治疗剂后1小时给予并且然后在11小时再次给予。在一些实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂各自的治疗作用应在至少一部分持续时间内重叠，使得组合疗法的总体治疗作用可部分归因于组合疗法的组合或协同作用。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一些实施方案中，可以同时给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂。在一些实施方案中，可以顺序地给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂。在一些实施方案中，可以间歇地给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂。可以调节在给予所述式I的化合物与所述PARP抑制剂之间的时间长度以实现所希望的治疗作用。在一些实施方案中，可以仅相隔几分钟来给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂。在一些实施方案中，可以相隔若干小时(例如，约2、4、6、10、12、24、或36h)来给予所述式I的化合物和所述PARP抑制剂。在一些实施方案中，可能有利的是在剩余的治疗剂的给予之间给予多于一种剂量的所述式I的化合物和所述PARP抑制剂之一。例如，一种治疗剂可以在给予另一种治疗剂后1小时给予并且然后在11小时再次给予。在一些实施方案中，所述式I的化合物和所述PARP抑制剂各自的治疗作用应在至少一部分持续时间内重叠，使得组合疗法的总体治疗作用可部分归因于组合疗法的组合或协同作用。
所述微管蛋白聚合抑制剂和所述PARP抑制剂的剂量可以取决于许多因素，包括每种药剂的药效学特征、给予方式途径、所治疗的患者的健康状况、所希望的治疗程度、并行疗法的性质和种类(如果有)、治疗频率、和所希望的治疗作用的性质。在一些实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂可以以在0.001mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天的范围内的剂量来给予。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂可以以在5mg/天至1200mg/天、5mg/天至500mg/天、10mg/天至75mg/天、5mg/天至50mg/天、15mg/天至50mg/天、或200mg/天至400mg/天的范围内的剂量来给予。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂可以以在约5mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约75mg/天、约5mg/天至约50mg/天、约15mg/天至约50mg/天、或约200mg/天至约400mg/天的范围内的剂量来给予。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂可以以在5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、200mg/天、400mg/天的剂量或1200mg/天的范围内的剂量来给予。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
所述式I的化合物和所述PARP抑制剂的剂量可以取决于许多因素，包括每种药剂的药效学特征、给予方式途径、所治疗的患者的健康状况、所希望的治疗程度、并行疗法的性质和种类(如果有)、治疗频率、和所希望的治疗作用的性质。在一些实施方案中，所述式I的化合物可以以在0.001mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天的范围内的剂量来给予。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂可以以在5mg/天至500mg/天、10mg/天至75mg/天、5mg/天至50mg/天、15mg/天至50mg/天、或200mg/天至400mg/天的范围内的剂量来给予。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂可以以在约5mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约75mg/天、约5mg/天至约50mg/天、约15mg/天至约50mg/天、或约200mg/天至约400mg/天的范围内的剂量来给予。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂可以以在5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、200mg/天、或400mg/天剂量的范围内剂量来给予。
在一些实施方案中，所述PARP抑制剂可以以在5mg/天至1200mg/天的范围内的剂量来给予，在一些实施方案中，所述PARP抑制剂可以以1200mg/天的剂量来给予。
在一些实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂可以以在1mg/kg至50mg/kg、2.5mg/kg至30mg/kg、2.5mg/kg至5mg/kg、或5mg/kg至10mg/kg的范围内的剂量来给予。在一些实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂可以以每2周10mg/kg的剂量来给予。在一些实施方案中，所述式I的化合物可以以每2周5mg/kg的剂量来给予。在一些实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂可以以每2周2.5mg/kg的剂量来给予。在一些实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂可以以每个月5mg/kg的剂量来给予。在一些实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂可以以每个月10mg/kg的剂量来给予。微管蛋白聚合抑制剂可以是例如普那布林。
在一些实施方案中，所述式I的化合物可以以在1mg/kg至50mg/kg、2.5mg/kg至30mg/kg、2.5mg/kg至5mg/kg、或5mg/kg至10mg/kg的范围内的剂量来给予。在一些实施方案中，所述式I的化合物可以以每2周10mg/kg的剂量来给予。在一些实施方案中，所述式I的化合物可以以每2周5mg/kg的剂量来给予。在一些实施方案中，所述式I的化合物可以以每2周2.5mg/kg的剂量来给予。在一些实施方案中，所述式I的化合物可以以每个月5mg/kg的剂量来给予。在一些实施方案中，所述式I的化合物可以以每个月10mg/kg的剂量来给予。
在本发明的一些实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物。优选地根据此实施方案，所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)。
在本发明的替代实施方案中，所述微管蛋白聚合抑制剂是康布瑞汀CA-4P(zybrestat)、AVE-8062(奥瑞布林)、BNC105P、MPC-6827(azixa)、ZD6126(ANG453)、Oxi-4503、BPI-2358(普那布林)、MN029(德尼布林)、EPC-2407(克林布林)、ZIO-301(吲地布林)、T115或BPR0L075、ABT-751。优选地根据此实施方案，所述微管蛋白聚合抑制剂是普那布林。
附图说明
图1列出了单独的NOV202和与奥拉帕尼的组合在患者来源的卵巢癌异种移植物中的体内抗肿瘤功效的研究结果。细节提供在实施例1中。
图2列出了单独的NOV202和与奥拉帕尼的组合在患者来源的卵巢癌异种移植物中的体内抗肿瘤功效的平均体重变化。细节提供在实施例1中。
图3列出了单独的NOV202、奥拉帕尼和普那布林；以及NOV202和奥拉帕尼的组合以及普那布林和奥拉帕尼的组合在患者来源的卵巢癌异种移植物中的体内抗肿瘤功效的研究结果。细节提供在实施例2中。A表示媒介物，B表示NOV202，C表示奥拉帕尼，D表示普那布林，E表示NOV202和奥拉帕尼的组合，并且F表示普那布林和奥拉帕尼的组合。治疗开始于第6天，并且治疗结束于第19天(NOV202和奥拉帕尼)和第20天(普那布林)。
图4列出了单独的NOV202、奥拉帕尼和普那布林；以及NOV202和奥拉帕尼的组合以及普那布林和奥拉帕尼的组合在患者来源的卵巢癌异种移植物中的体内抗肿瘤功效的平均体重变化，细节提供在实施例2中。A表示媒介物，B表示NOV202，C表示奥拉帕尼，D表示普那布林，E表示NOV202和奥拉帕尼的组合，并且F表示普那布林和奥拉帕尼的组合。
将在以下非限制性实施例中描述本发明。
实施例1.
单独的NOV202和与奥拉帕尼的组合在患者来源的卵巢癌异种移植物(Ov10584)中的抗肿瘤功效的研究
如下使用NMRI:nu/nu雌性(Janvier)小鼠(8周龄)：在媒介物组中4只动物，在NOV202组、奥拉帕尼组以及NOV202和奥拉帕尼的组合组中分别4只动物。NOV202是如WO2012/127032中所描述合成的。奥拉帕尼购买自LC Laboratories。在第7传代数使用患者来源的异种移植物Ov10584。在第0天，所有小鼠均皮下接受2x2mm的组织碎片，并且在开始治疗之前，允许肿瘤达到118mm3(平均)的可触知尺寸(研究第8天)。NOV202组以30mg/kg的剂量PO给予，并且奥拉帕尼组以100mg/kg的剂量PO给予。NOV202和奥拉帕尼的组合组具有与单药疗法相同的剂量和计划。早晨给予NOV202(5ml/kg)，并且下午给予奥拉帕尼(10ml/kg)。所有三组患者均每天一次给予14天(第8-22天)。定期测量动物的肿瘤体积和体重(第7、9、13、15、19、22、27天(所有组)，并且第29、33、36、40、43、47、50、54、57天继续测量组合组)。
NOV202显著抑制Ov10584的生长，导致T/C(肿瘤/对照)值为37％(稳定的疾病)。NOV202与奥拉帕尼的组合具有明显的协同作用。在组合组中T/C值提高至3％，而相比之下，在单药疗法后，NOV202为37％并且奥拉帕尼为20％。在疗法结束时(第22天，平均RTV＝0.4)，几乎完全肿瘤缓解，并且继续直到第40天(平均RTV＝0.8)。
在14天内每天用30mg/kg NOV202的治疗耐受良好。治疗停止后一天，小鼠显示出6％的体重减轻，但它们很快就恢复。NOV202和奥拉帕尼的组合也耐受良好。结果在图1中列出。动物的平均体重变化在图2中列出。
实施例2.
NOV202与奥拉帕尼的组合以及普那布林与奥拉帕尼的组合在患者来源的卵巢癌异种移植物(Ov10584)中的抗肿瘤功效的研究
如下使用NMRI:nu/nu雌性(Janvier)小鼠(8周龄)：在媒介物组中4只动物，在NOV202组、奥拉帕尼组、普那布林组、NOV202和奥拉帕尼的组合组、以及普那布林和奥拉帕尼的组合组中分别4只动物。NOV202是如WO 2012/127032中所描述合成的。奥拉帕尼购买自LC Laboratories，并且普那布林购买自Sellechem。在第4传代数使用患者来源的异种移植物Ov10584。在第0天，所有小鼠均皮下向左侧腹中接受2x2mm的组织碎片，并且在开始治疗之前，允许肿瘤达到108mm3(平均)的可触知尺寸(研究第6天)。NOV202组以30mg/kg的剂量PO给予，并且奥拉帕尼组以100mg/kg的剂量PO给予，并且普那布林以7.5mg/kg的剂量腹膜内给予。NOV202和奥拉帕尼的组合组具有与单药疗法相同的剂量和计划，早晨给予NOV202(5ml/kg)并且下午给予奥拉帕尼(10ml/kg)。普那布林和奥拉帕尼的组合组也具有与单药疗法相同的剂量和计划。NOV202和奥拉帕尼每天一次给予14天(第6-19天)，并且第1、4、8、11、15天每天一次给予普那布林。定期测量动物的肿瘤体积和体重(第6、7、9、12、14、16、19、23、26和29天)(所有组)。
NOV202显著抑制Ov10584的生长，导致T/C(肿瘤/对照)值为32％(稳定的疾病)。NOV202与奥拉帕尼的组合具有明显的协同作用。在组合组中T/C值提高至6％，而相比之下，在单药疗法后，NOV202为32％，奥拉帕尼为45％并且普那布林为58％。普那布林与奥拉帕尼的组合也具有协同作用。在组合组中T/C值提高至14％。
在所有组中，在14天内的每天治疗耐受良好。结果在图3中列出。动物的平均体重变化在图4中列出。A表示媒介物，B表示NOV202，C表示奥拉帕尼，D表示普那布林，E表示NOV202和奥拉帕尼的组合，并且F表示普那布林和奥拉帕尼的组合。
发明项目
一种治疗、预防或减轻癌症的方法，其包括向有需要的受试者给予(i)治疗有效量的微管蛋白聚合抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体，和(ii)治疗有效量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体。
根据项目1所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐；
其中所述式I由以下表示：
其中
R1、R3、R8、R12、R13、和R14表示氢；
R2表示氢或甲基；
R4、R5、R6、和R7独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)杂环基、和OCF3；
R10选自氢、(C1-C4)烷基和NH2；
R11选自氢、(C1-C4)烷基、(CO)NH2、和(C2-C5)杂环基(C1-C4)烷基；
R9选自
R15选自氢和甲基；并且
R16和R17独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-OH、和(CO)OH。
根据项目2所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物，所述式I的化合物选自：
N4-(1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-{2-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
(5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-基)甲醇；
5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯；
N4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1H-吲哚-6-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1H-吲哚-4-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；和
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
[5-(2-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基][甲基]氨基}嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]甲醇；
(5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺；
[5-({2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲哚-2-基]甲醇；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3-[2-({4-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1H-吲哚-5-醇；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基吲哚-4-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
6-[(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)氨基]-2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺；和
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4,5-三胺。
根据项目1所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的I化合物，所述式I的I化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)。
根据项目1所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂选自康布瑞汀CA-4P(zybrestat)、AVE-8062(奥瑞布林)、BNC105P、MPC-6827(azixa)、ZD6126(ANG453)、Oxi-4503、BPI-2358(普那布林)、MN029(德尼布林)、EPC-2407(克林布林)、ZIO-301(吲地布林)、T115、BPR0L075和ABT-751。
根据项目1所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是以下化合物(普那布林)：
或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
根据项目1至6中任一项所述的方法，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、卢卡帕尼、依尼帕尼、氟唑帕利、AZD2461、UPF 1069、PJ34、A-966492、AG-14361、E7449和NMS-P118。
根据项目1至6中任一项所述的方法，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼。
根据项目1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类患者。
根据项目1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断出患有癌症、处在癌症治疗中、或处在疗法后从癌症中恢复中。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是原发性肿瘤。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移癌。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是BRCA突变的肿瘤。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是p53抑制基因突变的肿瘤。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是p53突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是表达全长突变p53蛋白的p53错义突变的肿瘤。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是表达全长突变p53蛋白的p53错义突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变的同源重组修复缺陷肿瘤。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变的同源重组修复缺陷乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变以及通过启动子甲基化导致BRCA1功能的表观遗传丧失的同源重组修复缺陷肿瘤，所述修复基因诸如ATM、ATR、PALB2、RAD51、CHEK1和CHEK2。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变以及通过启动子甲基化导致BRCA1功能的表观遗传丧失的同源重组修复缺陷乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌，所述修复基因诸如ATM、ATR、PALB2、RAD51、CHEK1和CHEK2。
根据项目1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、咽喉癌、食道癌、成胶质细胞瘤、肾上腺癌、B细胞恶性肿瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、结直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌症、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、上皮内肿瘤、肾癌、肝癌、淋巴瘤、皮肤癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、神经胶质瘤、口腔癌、儿科癌症、胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤、垂体腺瘤、胸腺瘤、肾细胞癌、呼吸系统癌症、唾液腺癌、肉瘤、小肠癌、睾丸癌、甲状腺癌、输尿管癌、泌尿系统癌症、和血液系统癌症。
根据项目24所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
根据项目24所述的方法，其中所述癌症是BRCA突变的卵巢癌。
根据项目24所述的方法，其中所述乳腺癌选自雌性激素受体阳性或阴性、孕酮受体阳性或阴性、HER-2阳性或阴性、三阴性乳腺癌、或BRCA1和/或BRCA2阳性或阴性乳腺癌。
根据项目24所述的方法，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
根据项目24所述的方法，其中所述皮肤癌选自黑色素瘤和基底细胞癌。
根据项目24所述的方法，其中所述肉瘤选自尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、和横纹肌肉瘤。
根据项目24所述的方法，其中所述血液系统癌症选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
根据项目1至31中任一项所述的方法，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂以在0.5至100mg/kg/天的范围内的剂量来给予。
根据项目1至32中任一项所述的方法，其中通过静脉输注给予所述微管蛋白聚合抑制剂和/或所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
根据项目1至32中任一项所述的方法，其中口服给予所述微管蛋白聚合抑制剂和/或所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
根据项目1至34中任一项所述的方法，其中在14天的周期期间每天一次给予所述微管蛋白聚合抑制剂和所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
根据项目1至35中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂以在0.5至50mg/kg/天的范围内的剂量来给予。
根据项目36所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物。
根据项目1至4和7至37中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物，所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)；所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼；并且所述癌症是卵巢癌。
根据项目1所述的方法，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是普那布林或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
根据项目39所述的方法，其中所述癌症是如项目11至31中任一项所定义的。
在联用药品中的式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体，其用于治疗癌症；
其中所述式I由以下表示：
其中
R1、R3、R8、R12、R13、和R14表示氢；
R2表示氢或甲基；
R4、R5、R6、和R7独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)杂环基、和OCF3；
R10选自氢、(C1-C4)烷基和NH2；
R11选自氢、(C1-C4)烷基、(CO)NH2、和(C2-C5)杂环基(C1-C4)烷基；
R9选自
R15选自氢和甲基；并且
R16和R17独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-OH、和(CO)OH。
根据项目37所述的用于所述用途的联用药品，其中所述式I的化合物选自：
N4-(1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-{2-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
(5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-基)甲醇；
5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯；
N4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1H-吲哚-6-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1H-吲哚-4-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺；和
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-N4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
[5-(2-{[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基][甲基]氨基}嘧啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]甲醇；
(5-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-甲基-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺；
[5-({2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲哚-2-基]甲醇；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-6-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3-[2-({4-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1H-吲哚-5-醇；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(1,2-二甲基吲哚-4-基)-N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
6-[(1,2-二甲基苯并咪唑-5-基)氨基]-2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]-6-[(1-甲基吲哚-4-基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺；
N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基吲哚-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺；和
N2-[2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2,4,5-三胺。
根据项目41所述的用于所述用途的联用药品，其中所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)。
根据项目41至42中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、卢卡帕尼、依尼帕尼、氟唑帕利、AZD2461、UPF 1069、PJ34、A-966492、AG-14361、E7449和NMS-P118。
根据项目41至43中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是原发性肿瘤。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是转移癌。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是实体瘤。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是BRCA突变的肿瘤。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是p53抑制基因突变的肿瘤。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是p53突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是表达全长突变p53蛋白的p53错义突变的肿瘤。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是表达全长突变p53蛋白的p53错义突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变的同源重组修复缺陷肿瘤。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变的同源重组修复缺陷乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变以及通过启动子甲基化导致BRCA1功能的表观遗传丧失的同源重组修复缺陷肿瘤，所述修复基因诸如ATM、ATR、PALB2、RAD51、CHEK1和CHEK2。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是除BRCA1/BRCA2外的修复基因具有突变以及通过启动子甲基化导致BRCA1功能的表观遗传丧失的同源重组修复缺陷乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑癌或胰腺癌，所述修复基因诸如ATM、ATR、PALB2、RAD51、CHEK1和CHEK2。
根据项目41至44中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、咽喉癌、食道癌、成胶质细胞瘤、肾上腺癌、B细胞恶性肿瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、结直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌症、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、上皮内肿瘤、肾癌、肝癌、淋巴瘤、皮肤癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、神经胶质瘤、口腔癌、儿科癌症、胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤、垂体腺瘤、胸腺瘤、肾细胞癌、呼吸系统癌症、唾液腺癌、肉瘤、小肠癌、睾丸癌、甲状腺癌、输尿管癌、泌尿系统癌症、和血液系统癌症。
根据项目58所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是卵巢癌。
根据项目59所述的用于所述用途的联用药品，其中所述卵巢癌是BRCA突变的卵巢癌。
根据项目58所述的用于所述用途的联用药品，其中所述乳腺癌选自雌性激素受体阳性或阴性、孕酮受体阳性或阴性、HER-2阳性或阴性、三阴性乳腺癌、或BRCA1和/或BRCA2阳性或阴性乳腺癌。
根据项目58所述的用于所述用途的联用药品，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
根据项目58所述的用于所述用途的联用药品，其中所述皮肤癌选自黑色素瘤和基底细胞癌。
根据项目58所述的用于所述用途的联用药品，其中所述肉瘤选自尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、和横纹肌肉瘤。
根据项目58所述的用于所述用途的联用药品，其中所述血液系统癌症选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
根据项目41至65中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)；所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼；并且所述癌症是卵巢癌。
根据项目41至66中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述式I的化合物以在0.5至50mg/kg/天的范围内的剂量来给予。
根据项目41至66中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂以在0.5至100mg/kg/天的范围内的剂量来给予。
根据项目41至68中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中通过静脉输注给予所述式I的化合物和/或所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
根据项目41至68中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中口服给予所述式I的化合物和/或所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
根据项目41至70中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中在14天的周期期间每天一次给予所述式I的化合物和所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其包含NOV202和/或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼和/或其药学上可接受的盐。
一种用于治疗癌症或降低肿瘤尺寸的试剂盒，所述试剂盒包括(i)根据项目1或项目36所述的式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐；和(ii)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体。
根据项目73所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)；所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼；并且所述癌症是卵巢癌。
在联用药品中的奥拉帕尼或其药学上可接受的溶剂化物或盐和普那布林或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体，其用于治疗癌症。
根据项目72所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是如项目45至65中任一项所定义的。
在联用药品中的微管蛋白聚合抑制剂或其药学上可接受的溶剂化物或盐和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体，其用于治疗癌症。
根据项目77所述的用于所述用途的联用药品，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是康布瑞汀CA-4P(zybrestat)、AVE-8062(奥瑞布林)、BNC105P、MPC-6827(azixa)、ZD6126(ANG453)、Oxi-4503、BPI-2358(普那布林)、MN029(德尼布林)、EPC-2407(克林布林)、ZIO-301(吲地布林)、T115或BPR0L075、ABT-751。
根据项目77或78所述的用于所述用途的联用药品，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是普那布林。
根据项目77至79中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、卢卡帕尼、依尼帕尼、氟唑帕利、AZD2461、UPF 1069、PJ34、A-966492、AG-14361、E7449和NMS-P118。
根据项目77至80中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼。
根据项目77至81中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是如项目45至65中任一项所定义的。
Claims (17)
1.一种微管蛋白聚合抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或无定形固体的联用药品，其用于治疗癌症。
2.根据权利要求1所述的联用药品，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐，
其中所述式I由以下表示：
其中
R1、R3、R8、R12、R13、和R14表示氢；
R2表示氢或甲基；
R4、R5、R6、和R7独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基(C2-C5)杂环基、和OCF3；
R10选自氢、(C1-C4)烷基和NH2；
R11选自氢、(C1-C4)烷基、(CO)NH2、和(C2-C5)杂环基(C1-C4)烷基；
R9选自
R15选自氢和甲基；并且
R16和R17独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-OH、和(CO)OH。
3.根据权利要求1所述的用于所述用途的联用药品，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物，所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)。
4.根据权利要求1所述的用于所述用途的联用药品，其中所述微管蛋白聚合抑制剂选自康布瑞汀CA-4P(zybrestat)、AVE-8062(奥瑞布林)、BNC105P、MPC-6827(azixa)、ZD6126(ANG453)、Oxi-4503、BPI-2358(普那布林)、MN029(德尼布林)、EPC-2407(克林布林)、ZIO-301(吲地布林)、T115、BPR0L075和ABT-751。
5.根据权利要求1所述的用于所述用途的联用药品，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是以下化合物(普那布林)：
或其药学上可接受的溶剂化物或盐。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、卢卡帕尼、依尼帕尼、氟唑帕利、AZD2461、UPF 1069、PJ34、A-966492、AG-14361、E7449和NMS-P118。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是原发性肿瘤。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是BRCA突变的肿瘤。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、咽喉癌、食道癌、成胶质细胞瘤、肾上腺癌、B细胞恶性肿瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、结直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌症、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、上皮内肿瘤、肾癌、肝癌、淋巴瘤、皮肤癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、神经胶质瘤、口腔癌、儿科癌症、胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤、垂体腺瘤、胸腺瘤、肾细胞癌、呼吸系统癌症、唾液腺癌、肉瘤、小肠癌、睾丸癌、甲状腺癌、输尿管癌、泌尿系统癌症、和血液系统癌症。
12.根据权利要求11所述的用于所述用途的联用药品，其中所述癌症是卵巢癌。
13.根据权利要求11所述的用于所述用途的联用药品，其中所述卵巢癌是BRCA突变的卵巢癌。
14.根据权利要求1所述的用于所述用途的联用药品，其中所述微管蛋白聚合抑制剂是式I的化合物，所述式I的化合物是N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)；所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是奥拉帕尼；并且所述癌症是卵巢癌。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述式I的化合物以在0.5至50mg/kg/天的范围内的剂量来给予。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的用于所述用途的联用药品，其中所述聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂以在0.5至100mg/kg/天的范围内的剂量来给予。
17.一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其包含N2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4-二胺(NOV202)或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
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