JP2021519262A - 癌の治療における使用のためのチューブリン重合阻害剤とポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤との新規組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩及びポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤又はその薬学的に許容される塩を使用して、癌を治療し、予防し、且つ/或いは癌の発症及び/又は発生を遅延させる方法並びに併用療法が提供される。
癌は、特定の種類の細胞の制御されない成長をそれぞれ特徴とする多種多様な疾患を記載するのに使用されるフレーズである。癌は、そのような細胞を含む組織中で始まり、癌が診断の時点でさらなる組織に広がっていない場合、例えば、手術、放射線、又は別の種類の局所療法により治療できる。しかし、癌がその原発組織から転移した証拠がある場合、異なる治療の手法が典型的には使用される。実際に、転移の程度を確実に決定することは可能ではないので、なんらかの拡大の証拠が検出される場合は全身的な療法の手法が通常行われる。これらの手法は、例えば、癌細胞などの急速に分裂する細胞の成長を妨げる化学療法薬の投与を含む。他の手法は、対象中の癌細胞に対する免疫応答が惹起されるか又は増大される免疫療法の使用を含む。
本発明は、癌を、治療、予防、又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、(i)治療上有効な量のチューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体及び(ii)治療上有効な量のポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を投与することを含む方法に関する。
前記式Iは下記により表される:
(式中
R1、R3、R8、R12、R13、及びR14は水素を表し;
R2は、水素又はメチルを表し;
R4、R5、R6、及びR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル(C2〜C5)ヘテロシクリル、及びOCF3から独立に選択され;
R10は、水素、(C1〜C4)アルキル、及びNH2から選択され;
R11は、水素、(C1〜C4)アルキル、(CO)NH2、及び(C2〜C5)ヘテロシクリル(C1〜C4)アルキルから選択され;
R9は下記から選択され:
R15は、水素及びメチルから選択され;且つ
R16及びR17は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、及び(CO)OHから独立に選択される)。
N4−(1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N2−{2−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]エチル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(7−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−インドール−2−イル)メタノール;
メチル5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−インドール−2−カルボキシラート;
N4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1H−インドール−6−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1H−インドール−4−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド;及び
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(4−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−プロポキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−イソプロポキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5,6−ジメトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
[5−(2−{[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル][メチル]アミノ}ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インドール−2−イル]メタノール;
(5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メタノール;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン;
[5−({2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−1H−インドール−2−イル]メタノール;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−[2−({4−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)エチル]−1H−インドール−5−オール;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチルインドール−4−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−[(1,2−ジメチルベンゾイミダゾール−5−イル)アミノ]−2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−4−イル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;及び
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン。
NOV202は、以下のIUPAC命名:N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを有する。その構造及び抗腫瘍作用は、とりわけ、Rickardson et al., Drug Design, Development and Therapy 2017: 11, 1335-1351及び国際公開第2012/127032号に記載されてきた。NOV202を含む式Iの化合物を合成する方法は、国際公開第2012/127032号に記載されている。
オラパリブは、以下のIUPAC命名:4−(3−{[4−(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−4−フルオロベンジル)フタラジン−1(2H)−オンを有する。オラパリブはポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤であり、BRCA欠損卵巣癌の治療において有用であることが知られている(Meehan and Chen, Gynecologic Oncology Research and Practice (2016) 3:3)。オラパリブの示唆される作用機序は、とりわけ、Yang et al., Sci Transl. Med. 9 eaal 1645, 2017において議論されている。
前記式Iは下記により表される:
(式中
R1、R3、R8、R12、R13、及びR14は水素を表し;
R2は、水素又はメチルを表し;
R4、R5、R6、及びR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル(C2〜C5)ヘテロシクリル、及びOCF3から独立に選択され;
R10は、水素、(C1〜C4)アルキル、及びNH2から選択され;
R11は、水素、(C1〜C4)アルキル、(CO)NH2、及び(C2〜C5)ヘテロシクリル(C1〜C4)アルキルから選択され;
R9は下記から選択され:
R15は、水素及びメチルから選択され;且つ
R16及びR17は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、及び(CO)OHから独立に選択される)。
−癌を治療し、予防し、且つ/或いは癌の発症及び/又は発生を遅延させるために前記PARP阻害剤と組み合わせて使用するための、治療上有効な量の前記チューブリン重合阻害剤及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は別に投与され;且つ
−癌を治療し、予防し、且つ/或いは癌の発症及び/又は発生を遅延させるために前記チューブリン重合阻害剤と組み合わせて使用するための、治療上有効な量の前記PARP阻害剤及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は別に投与される。
−癌を治療し、予防し、且つ/或いは癌の発症及び/又は発生を遅延させるために前記PARP阻害剤と組み合わせて使用するための、治療上有効な量の式Iの前記化合物及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は別に投与され;且つ
−癌を治療し、予防し、且つ/或いは癌の発症及び/又は発生を遅延させるために式Iの前記化合物と組み合わせて使用するための、治療上有効な量の前記PARP阻害剤及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は別に投与される。
卵巣癌の患者由来異種移植片(Ov10584)における単独及びオラパリブと組み合わせたNOV202の抗腫瘍有効性の試験
NMRI:nu/nu雌性(Janvier)マウス(8週齢)を下記の通り使用した:ビヒクル群に4匹の動物、NOV202群、オラパリブ群、及びNOV202とオラパリブの組合せ群にそれぞれ4匹の動物。NOV202を国際公開第2012/127032号に記載の通り合成した。オラパリブをLC Laboratoriesから購入した。患者由来異種移植片Ov10584を継代数7で使用した。全マウスに、2×2mmの組織片を皮下に第0日に与え、腫瘍を、治療の開始前に118mm3(平均)の触知可能な大きさに達するようにした(第8試験日)。NOV202群に投与量30mg/kgで経口投与し、オラパリブ群に投与量100mg/kgで経口投与した。NOV202とオラパリブの組合せ群は、単独療法と同じ用量及びスケジュールを有した。NOV202を朝に与え(5ml/kg)、オラパリブを午後に与えた(10ml/kg)。全3群に、14日間1日1回投与した(第8〜第22日)。動物の腫瘍体積及び体重を定期的に測定した(全群で第7、9、13、15、19、22、27日、組合せ群を継続して測定した、第29、33、36、40、43、47、50、54、57日)。
卵巣癌の患者由来異種移植片(Ov10584)における、NOV202とオラパリブの組合せ対プリナブリンとオラパリブの組合せの抗腫瘍有効性の試験
NMRI:nu/nu雌性(Janvier)マウス(8週齢)を下記の通り使用した:ビヒクル群に4匹の動物、NOV202群、オラパリブ群、プリナブリン群、NOV202とオラパリブの組合せ群、及びプリナブリンとオラパリブの組合せ群にそれぞれ4匹の動物。NOV202を国際公開第2012/127032号に記載の通り合成した。オラパリブをLC Laboratoriesから購入し、プリナブリンをSellechemから購入した。患者由来異種移植片Ov10584を継代数4で使用した。全マウスに、2×2mmの組織片を左脇腹皮下に第0日に与え、腫瘍を、治療の開始前に108mm3(平均)の触知可能な大きさに達するようにした(第6試験日)。NOV202群に投与量30mg/kgで経口投与し、オラパリブ群に投与量100mg/kgで経口投与し、プリナブリンを投与量7.5mg/kgで腹腔内投与した。NOV202とオラパリブの組合せ群は、単独療法と同じ用量及びスケジュールを有し、NOV202を朝に与え(5ml/kg)、オラパリブを午後に与えた(10ml/kg)。プリナブリンとオラパリブの組合せ群は、単独療法と同じ用量及びスケジュールを有した。NOV202及びオラパリブを14日間1日1回投与し(第6日〜第19日)、プリナブリンを、第1、4、8、11、15日に1日1回投与した。動物の腫瘍体積及び体重を、全群で、定期的に測定した(第6、7、9、12、14、16、19、23、26、及び29日)。
1.癌を、治療、予防、又は緩和する方法であって、それを必要とする対象に、(i)治療上有効な量のチューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体及び(ii)治療上有効な量のポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体を投与することを含む方法。
(式中
R1、R3、R8、R12、R13、及びR14は水素を表し;
R2は、水素又はメチルを表し;
R4、R5、R6、及びR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル(C2〜C5)ヘテロシクリル、及びOCF3から独立に選択され;
R10は、水素、(C1〜C4)アルキル、及びNH2から選択され;
R11は、水素、(C1〜C4)アルキル、(CO)NH2、及び(C2〜C5)ヘテロシクリル(C1〜C4)アルキルから選択され;
R9は下記から選択され:
R15は、水素及びメチルから選択され;且つ
R16及びR17は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、及び(CO)OHから独立に選択される)。
N4−(1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N2−{2−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]エチル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(7−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−インドール−2−イル)メタノール;
メチル5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−インドール−2−カルボキシラート;
N4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1H−インドール−6−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1H−インドール−4−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド;及び
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(4−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−プロポキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−イソプロポキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5,6−ジメトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
[5−(2−{[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル][メチル]アミノ}ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インドール−2−イル]メタノール;
(5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メタノール;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン;
[5−({2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−1H−インドール−2−イル]メタノール;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−[2−({4−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)エチル]−1H−インドール−5−オール;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチルインドール−4−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−[(1,2−ジメチルベンゾイミダゾール−5−イル)アミノ]−2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−4−イル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;及び
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン。
(式中
R1、R3、R8、R12、R13、及びR14は水素を表し;
R2は、水素又はメチルを表し;
R4、R5、R6、及びR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル(C2〜C5)ヘテロシクリル、及びOCF3から独立に選択され;
R10は、水素、(C1〜C4)アルキル、及びNH2から選択され;
R11は、水素、(C1〜C4)アルキル、(CO)NH2、及び(C2〜C5)ヘテロシクリル(C1〜C4)アルキルから選択され;
R9は下記から選択され:
R15は、水素及びメチルから選択され;且つ
R16及びR17は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、及び(CO)OHから独立に選択される)。
N4−(1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N2−{2−[5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−3−イル]エチル}ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(7−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−インドール−2−イル)メタノール;
メチル5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−インドール−2−カルボキシラート;
N4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1H−インドール−6−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1H−インドール−4−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド;及び
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(4−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−プロポキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−イソプロポキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5,6−ジメトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−7−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−6−メチル−N4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
[5−(2−{[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル][メチル]アミノ}ピリミジン−4−イルアミノ)−1H−インドール−2−イル]メタノール;
(5−{2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イルアミノ}−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メタノール;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−メチル−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン;
[5−({2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)−1H−インドール−2−イル]メタノール;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−6−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−[2−({4−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル}アミノ)エチル]−1H−インドール−5−オール;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(1,2−ジメチルインドール−4−イル)−N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(2−メチル−1H−インドール−5−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−[(1,2−ジメチルベンゾイミダゾール−5−イル)アミノ]−2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチルアミノ]−6−[(1−メチルインドール−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチルインドール−4−イル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;及び
N2−[2−(5−エトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4,5−トリアミン。
Claims (17)
- 癌の治療における使用のための、チューブリン重合阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体と、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは非晶質固体との組合せ。
- 前記チューブリン重合阻害剤が式Iの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩であり、
前記式Iが
(式中
R1、R3、R8、R12、R13、及びR14は水素を表し;
R2は、水素又はメチルを表し;
R4、R5、R6、及びR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル、O(C1〜C4)アルキル(C2〜C5)ヘテロシクリル、及びOCF3から独立に選択され;
R10は、水素、(C1〜C4)アルキル、及びNH2から選択され;
R11は、水素、(C1〜C4)アルキル、(CO)NH2、及び(C2〜C5)ヘテロシクリル(C1〜C4)アルキルから選択され;
R9は、
から選択され
R15は、水素及びメチルから選択され;且つ
R16及びR17は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル−OH、及び(CO)OHから独立に選択される)
により表される、請求項1に記載の組合せ。 - 前記チューブリン重合阻害剤が、N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(NOV202)である式Iの化合物である、請求項1に記載の使用のための組合せ。
- 前記チューブリン重合阻害剤が、コンブレタスタチンCA−4P(ジブレスタット)、AVE−8062(オンブラブリン)、BNC105P、MPC−6827(アジクサ)、ZD6126(ANG453)、Oxi−4503、BPI−2358(プリナブリン)、MN029(デニブリン)、EPC−2407(クリノブリン)、ZIO−301(インジブリン)、T115、BPR0L075、及びABT−751から選択される、請求項1に記載の使用のための組合せ。
- 前記ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、イニパリブ、フルゾパリブ、AZD2461、UPF 1069、PJ34、A−966492、AG−14361、E7449、及びNMS−P118から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
- 前記ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤がオラパリブである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
- 前記癌が原発腫瘍である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
- 前記癌がBRCA変異腫瘍である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
- 前記癌が、BRCA変異乳癌、卵巣癌、前立腺癌、又は膵臓癌である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、咽頭癌、食道癌、膠芽腫、副腎癌、B細胞悪性腫瘍、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、大腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、胆嚢癌、胃癌、頭頚部の癌、肝細胞癌、上皮内腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、リンパ腫、皮膚癌、神経芽細胞腫、中皮腫、神経膠腫、口腔癌、小児癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍、下垂体腺腫、胸腺腫、腎細胞癌、呼吸器系の癌、唾液腺癌、肉腫、小腸癌、精巣癌、甲状腺癌、尿管癌、尿路系の癌、及び血液系癌からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
- 前記癌が卵巣癌である、請求項11に記載の使用のための組合せ。
- 前記卵巣癌がBRCA変異卵巣癌である、請求項11に記載の使用のための組合せ。
- 前記チューブリン重合阻害剤が、N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(NOV202)である式Iの化合物であり;前記ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤がオラパリブであり;且つ前記癌が卵巣癌である、請求項1に記載の使用のための組合せ。
- 式Iの前記化合物が、1日あたり0.5〜50mg/kgの範囲の投与量で投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
- 前記ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤が、1日あたり0.5〜100mg/kgの範囲の投与量で投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。
- N2−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−N4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(NOV202)又はその薬学的に許容される塩と、オラパリブ又はその薬学的に許容される塩とを含む、卵巣癌の治療における使用のための医薬組成物。
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