ES2893452T3 - Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** para su uso en el tratamiento de un cáncer, en el que dicho cáncer se trata mediante la modulación de una respuesta inmunológica que comprende una reactivación del sistema inmunológico en el tumor; en el que dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida; en el que en los compuestos de fórmula (I) (R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo, en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), -S-alquilo (C1-3), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3) ciano, hidroxi, nitro, -CO-O-alquilo-(C1-3), -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) o RN7 y RN8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros; R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; Ar1 representa - fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de - alquilo (C1-6); - alcoxi (C1-4); - fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi; - fluoroalcoxi (C1-3); - halógeno; - ciano; - cicloalquilo (C3-6), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está sin sustituir o monosustituido con amino; - cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; - cicloalquil (C3-6)-oxi; - hidroxi; - -X1-CO-RO1, en el que - X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O- alquileno (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1-3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -NH-CO-*, -CO- o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO1 y - RO1 representa - -OH; - -O-alquilo (C1-4); - -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2; - -O-CH2-CO-RO4, en el que RO4 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo(C1-4)]2; - -O-CH2-O-CO-RO5, en el que RO5 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4); - -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 o - (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; - -CO-CH2-OH; - **(Ver fórmula)** - 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; - hidroxi- alquilo (C1-4); - dihidroxi-alquilo (C2-4); - hidroxi-alcoxi (C2-4); - alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4); - -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1 y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alquil (C1-3)-alquilo (C2-4) o hidroxi; - -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 0 o 1 o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que - RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxi(C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6) o fluoroalquilo (C2-3); - o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) y RN2 representa independientemente - CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquilen (C1-3)-OH o -CO-O-alquilo (C1-3); - o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo o de azufre en el anillo, en el que dicho anillo no está sustituido o está monosustituido con oxo en un átomo de carbono en el anillo o disustituido con oxo en un átomo de azufre en el anillo; - -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); - -SO2-RS1 en el que RS1 representa, hidroxi, alquilo (C1-4) o NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); - -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; - -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; - -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está sin sustituir o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi- alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo o NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C2-4); - o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi o -alquilen (C0-3)-COORO2 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); - o Ar1 representa un grupo de estructura (Ar-III): (Ar-III) en el que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno; en el que dicho anillo (B) está independientemente sin sustituir, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6) y -alquilen (C0-3)-COORO3 en el que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2
La presente invención se refiere a derivados de fenilo de fórmula (I) y su uso en el tratamiento del cáncer mediante la modulación de una respuesta inmunológica que comprende una reactivación del sistema inmunológico en el tumor. La presente invención además se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (III) y su uso como productos farmacéuticos. La invención también concierne aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I)/fórmula (III) y su uso como moduladores de los receptores PGE2 EP2 (alias PTGER2, alias receptor PGE2 subtipo EP2) y/o EP4 (alias PTGER4, alias EP4R, alias receptor PGE2 subtipo EP4). Los compuestos de fórmula (I)/fórmula (III) se pueden usar en especial en forma de agentes únicos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia en la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres; en particular la prevención/profilaxis o tratamiento de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino y neuroblastoma.
La prostaglandina E2 (PGE2) es un lípido bioactivo que puede provocar una amplia gama de efectos biológicos asociados con la inflamación y el cáncer. PGE2 pertenece a la familia de prostanoides de los lípidos. La ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de mediadores biológicos denominados prostanoides, que consisten en prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2a, prostaciclina PGI2 y tromboxano TXA2. Los prostanoides funcionan mediante la activación de siete receptores acoplados a la proteína G transmembrana (GPCR), en particular EP1, EP2, EP3 y EP4 son receptores para PGE2. La activación de EP2 y EP4 por PGE2 estimula la adenilato ciclasa, lo que da como resultado la elevación de los niveles de cAMP citoplasmáticos para iniciar múltiples eventos corriente abajo a través de su prototipo de proteína efectora quinasa A. Además, PGE2 también es capaz de señalizar a través de señalización PI3K/AKT y Ras-MAPK/ERK.
Los cánceres figuran entre las principales causas de muerte en todo el mundo. Los tumores se componen de células cancerosas malignas que proliferan anormalmente, pero también de un microentorno de soporte funcional. Este microentorno del tumor se compone de una serie compleja de células, componentes de matriz extracelular y moléculas de señalización y se establece por la comunicación alterada entre las células del estroma y tumorales. A medida que los tumores se expanden en tamaño, provocan la producción de diversos factores que pueden ayudar a que el tumor crezca tales como factores angiogénicos (que promueven el recrecimiento de vasos sanguíneos) o que pueden ayudar a eludir el ataque de la respuesta inmunológica del huésped. PGE2 es un factor inmunomodulador tal producido en los tumores.
Está bien establecido que COX2, principalmente a través de PGE2, promueve el crecimiento global de los tumores y se regula por incremento y se correlaciona con el resultado clínico en un alto porcentaje de cánceres comunes, en especial cáncer colorrectal, gástrico, esofágico, de páncreas, de mama y de ovario. Los altos niveles de expresión de COX-2 y PGE2 se asocian con la transformación neoplásica, crecimiento celular, angiogénesis, invasividad, metástasis y evasión inmunológica.
El hallazgo de que COX2 se sobreexpresa y juega un papel importante en la carcinogénesis en los cánceres gastrointestinales (GI), que incluyen entre otros los cánceres de esófago, gástricos y colorrectales ha llevado al hecho de que los inhibidores c Ox (Coxibs), que incluyen Celecoxib y otros fármacos anti inflamatorios no esteroideos (AINE), que incluyen la aspirina, son algunos de los agentes quimiopreventivos del cáncer más estudiados en desarrollo en la actualidad (para una revisión véase, por ejemplo Wang R y col., Curr Pharm Des. 2013; 19 (1): 115-25; García Rodríguez La y col., Recent Results Cancer Res. 2013; 191: 67-93, Sahin IH y col., Cancer Lett. 10 de abril de 2014; 345 (2): 249-57; Drew DA y col., Nat Rev Cancer 2016, 16: 173; Brotons C y col., Am J Cardiovasc Drugs. abril de 2015; 15 (2): 113).
Además de COX2 y PGE2, también los receptores EP, en especial EP2 y EP4, son aberrantemente sobreexpresados en múltiples tipos de cáncer, en especial en cánceres gastro-intestinales (GI) y cáncer de páncreas. Además, la sobreexpresión de PGE2 y/o EP2 y/o EP4 se correlaciona con la progresión de enfermedades en algunos tipos de cáncer tales como el carcinoma de células escamosas del esófago (Kuo KT y col., Ann Surg Onc 2009; 16 (2), 352­ 60); carcinoma de células escamosas del pulmón (Alaa M y col., Int J Oncol 2009, 34 (3); 805-12); cáncer de próstata (Miyata Y col., Urology 2013, 81 (1): 136-42); Badawi AF y Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103 (1): 84-90); carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Gallo O y col., Hum Pathol. 2002, 33 (7): 708-14).
De acuerdo con estudios realizados con Coxibs, en ratones, knockout cualquiera de COX1, COX2, prostaglandina E sintasa 1 microsomal (mPTGES1), EP2 o EP4 dio como resultado la reducción de la incidencia y progresión de tumores en diferentes modelos tumorales. Por el contrario, la sobreexpresión de COX2 o mPTGES1 en ratones transgénicos dio como resultado un aumento de la incidencia de tumores y la carga tumoral (para una revisión véase Nakanishi M. y Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123-137; Fischer SM y col. Cancer Prev Res (Phila) noviembre de 2011; 4 (11):1728-35; Fulton AM y col. Cancer Res 2006; 66 (20); 9794-97).
Se han realizado en ratones diversos estudios farmacológicos para inhibir el crecimiento y la progresión tumoral utilizando antagonistas del receptor de EP o inhibidores de COX2 en diferentes modelos tumorales. Entre otros, los antagonistas de EP y/o inhibidores de COX2 redujeron el crecimiento y la metástasis tumoral en modelos experimentales de cáncer colorrectal (por ejemplo, Yang L y col. Cancer Res 2006, 66 (19), 9665-9672; Pozzi A.y col. JBC 279 (28); 29797-29804), carcinomas de pulmón (Sharma S y col. Cancer Res 200565 (12), 5211-5220), cáncer gastro-intestinal (Oshima H y col. Gastroenterology 2011, 140 (2); 596-607; Fu SL y col. world J Gastroenterol 2004, 10 (13); 1971-1974), cáncer de mama (Kundu N y col., Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X y col., OncoImmunology 2013; Xin X y col. Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N y col.; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), cáncer de próstata (Xu S y col., Cell Biochem Biophys 2014, Terada y col. Cancer Res 70 (4) 2010; 1606­ 1615), cáncer pancreático (Al-Wadei HA y col., PLOS One 2012, 7 (8): e43376; Funahashi H y col., Cancer Res 2007, 67 (15): 7068-71). Los inhibidores de COX2 fueron aprobados para el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar (PAF), que es un síndrome de predisposición heredada del cáncer colorrectal, pero más tarde se retractó debido a los efectos secundarios cardiovasculares.
Mecánicamente, la señalización de PGE2 está implicada principalmente en la diafonía entre las células tumorales y estromales, creando así un microentorno que es favorable para que el tumor crezca. En particular, la señalización de PGE2 a través de EP2 y EP4 puede, por ejemplo (i) suprimir la citotoxicidad y la producción de citoquinas de las células asesinas naturales, (ii) sesgar la polarización de los macrófagos asociados al tumor hacia los macrófagos M2 promotores de tumores (véase por ejemplo Nakanishi Y col. Carcinogenesis 2011, 32: 1333-1339), (iii) regular la función de activación, la expansión y el efector de Tregs (linfocitos T reguladores) y MDSC (células supresoras derivadas mieloides), que son células inmunosupresores potentes que se acumulan en los tumores, tanto en pacientes como en modelos animales experimentales (véase, por ejemplo Sharma S y col., Cancer Res 2005, 5 (12): 5211-20; Sinha P y col. Cancer Res 2007, 67 (9), 4507-4513; Obermajer N y col., Blood 2011, 118 (20): 5498-5505); (iv) regular por disminución la expresión de IFN-y, IL-12 e IL-2 TNF-a en células inmunológicas, tales como células asesinas naturales, linfocitos T, células dendríticas y macrófagos que afecte a la capacidad de estas células inmunológicas para inducir la apoptosis de células tumorales y restringir la tumorigénesis (véase por ejemplo Bao YS y col., Int Immunopharmacol. 2011; 11 (10): 1599-605; Kim JG y Hahn YS, Immunol Invest. 2000; 29 (3): 257-69; Demeuere CE y col., Eur J Immunol. 1997; 27 (12): 3526-31; Mitsuhashi M y col., J Leukoc Biol. 2004; 76 (2): 322-32; Pockaj BA y col. , Ann Surg Oncol. 2004; 11 (3): 328-39; (v) suprimir la activación, respuesta de IL-2, la expansión y citotoxicidad de linfocitos T contribuyendo así a la inmunosupresión local (véase, por ejemplo Specht C y col., Int J Cancer 200191: 705-712); (vi) inhibir la maduración de las células dendríticas, su capacidad para presentar antígenos y producir IL-12, lo que da como resultado la activación abortiva de linfocitos T citotóxicos (véase por ejemplo Ahmadi M y col., Cancer Res 2008, 68 (18): 7250-9; Stolina M y col., J Immunol 2000, 164:361-70); (vii) regular la angiogénesis tumoral (formación de nuevos vasos sanguíneos para nutrientes y suministro de oxígeno) mediante la mejora de la motilidad y la supervivencia de las células endoteliales, así como mediante el aumento de la expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (véase por ejemplo Zhang Y y Daaka Y, Blood 2011; 118 (19): 5355-64; Jain S y col., Cancer Res. 2008; 68 (19): 7750-9; Wang y Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46: 912-923; (viii) mejorar la supervivencia de las células tumorales (vía señalización de PI3K/AKT y MAPK). Para una revisión véase, por ejemplo, Kalinski P, J Immunol 2012, 188 (1), 21-28; Obermajer N y col., Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A y col., carcinogenesis 2009, 30 (3), 377-86; Wang D y Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG e al Trends Immunol 2002, 22, 144-150).
Se han demostrado que Coxibs hace que las células tumorales sean más sensibles a la radiación y la quimioterapia y varios ensayos clínicos se han realizado o están en marcha combinando Coxibs con radio-y/o quimioterapia (para una revisión véase, por ejemplo Ghosh N y col., Pharmacol Rep. marzo-abril de 2010;62 (2): 233-44; Davis Tw y col., Am J Clin Oncol. 2003, 26 (4): S58-61; véase también Higgins JP y col., Cancer Biol Ther 2009, 8: 1440-49).
Por otra parte, existe cierta evidencia de efectos aditivos y/o sinergia entre Coxibs e inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (véase por ejemplo Zhang X y col., Clin Cancer Res. 2005, 11 (17): 6261-9; Yamaguchi NH y col., J Gastrointest Oncol. 2014, 5 (1): 57-66) y con inhibidores de la aromatasa (véase por ejemplo Generali D y col., Br J Cancer. 2014; 111 (1): 46-54; Lustberg MB y col., Clin Breast Cancer. agosto de 2011; 11 (4): 221-7; Falandry C y col., Breast Cancer Res Treat. agosto de 2009; 116 (3): 501-8); Chow LW y col., J Steroid Biochem Mol Biol. 2008, 111 (1-2): 13-7).
Por otra parte, se han observado efectos aditivos/sinérgicos en diferentes modelos tumorales de ratón cuando se combinó Aspirina (un inhibidor de COX1/2) con el anticuerpo anti-VEGF (Motz GT y col.; Nat Med 201420 (6): 607) y esta combinación se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico (NCT02659384).
Recientemente, se ha demostrado que, si se combinan, diferentes enfoques inmunoterapéuticos pueden tener eficacia anti-tumor mejorada. Debido a las propiedades inmuno-moduladoras de PGE2, Coxibs puede por lo tanto utilizarse también en combinación con diferentes enfoques inmunoterapéuticos. En particular, se pueden observar efectos aditivos o incluso sinérgicos cuando se combina Coxibs con la vacunación de células dendríticas en un modelo de glioma de rata y en un modelo de mesotelioma o melanoma de ratón (Zhang H y col., Oncol Res. 2013; 20 (10): 447­ 55; Veltman JD y col., BMC Cancer. 2010; 10: 464; Toomey D y col., Vaccine. 25 de junio de 2008;26 (27-28): 3540­ 9); con factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en los tumores de cerebro de ratón (Eberstál S y col., Int J Cancer. 1 de junio de 2014;134 (11): 2748-53); con interferón gamma (IFN-y) en tumores cerebrales (Eberstál S y col., Cancer Immunol Immunother. 2012, 61 (8): 1191-9); con vacunación con células dendríticas o con GM-CSF en un modelo de cáncer de mama de ratón (Hahn T y col., Int J Cancer. 2006, 118 (9): 2220-31) y con terapia de interferón beta adenoviral (IFN-p) en un modelo de mesotelioma de ratón (DeLong P y col., Cáncer Res. 15 de noviembre de 2003; 63 (22): 7845-52). Junto con estas líneas, también se pueden prever efectos aditivos o incluso sinérgicos de Coxibs y/o antagonistas de EP2 y/o EP4 con agentes que actúan sobre la proteína citotóxica de linfocitos T-4 asociada (CTLA-4), tales como anticuerpos anti-CTLA-4; anticuerpos anti-TIM-3, anticuerpos anti-LAG-3; anticuerpos anti-TIGIT o, en particular, con agentes que actúan sobre la proteína 1 de muerte celular programada (PD1), tal como anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1 (ligando 1 de muerte celular programada) (Yongkui Li y col. Oncoimmunology 2016, 5 (2): e1074374; Zelenay S y col., Cell 2015, 162; 1-14; WO2013/090552, que indica un efecto sinérgico del bloqueo doble EP2 y EP4 en combinación con agentes que actúan sobre PD1).
La adenosina es otro factor endógeno con propiedades anti-inflamatorias que se genera a través de la actividad de ectonucleotidasas, CD39 y CD73, expresada en varios tipos de células, incluidas los linfocitos T reguladores (Treg) (Mandapathil M y col., J Biol Chem. 2010; 285 (10): 7176-86). Las células inmunológicas responden también a la adenosina, dado que llevan receptores para ADO, que son principalmente del tipo A2a/A2b (Hoskin DW y col., Int J Oncol 2008, 32: 527-535). La señalización a través de receptores de adenosina y receptores EP2/EP4 converge en la adenilil ciclasa citoplásmica, lo que lleva a la sobre regulación de cAMP. Se ha demostrado que la adenosina y PGE2 cooperan en la supresión de las respuestas inmunes mediadas por los linfocitos T reguladores (Mandapathil M y col., J Biol Chem. 2010; 285 (36): 27571-80; Caiazzo E y col., Biochem Pharmacol. 2016; 112: 72-81).
Por lo tanto, los presentes antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia; en particular, en combinación con quimioterapia, radioterapia, inhibidores de EGFR, inhibidores de la aromatasa, fármacos antiangiogénicos, inhibidores de la adenosina, inmunoterapia tal como en especial bloqueo PD1 y/o PDL1 u otras terapias dirigidas; para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres, en particular para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cáncer de piel, incluyendo melanoma que incluye melanoma metastásico; cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón no microcítico; cáncer de vejiga que incluye cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, que incluyen carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma renal de células claras metastásico; cánceres gastrointestinales, que incluyen cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (PAF), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer pancreático tal como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales que incluyen metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama que incluye carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer de la caja torácica; cáncer de cabeza y cuello; leucemias que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia de linfocitos T adultos; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides que incluye carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma que incluye linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de MALT; mielomas múltiples y tumores inducidos de forma viral.
Además, los antagonistas selectivos o duales de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles en varias otras enfermedades o trastornos que responden por ejemplo al tratamiento con inhibidores de COX2, con la ventaja de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 no deben poseer los efectos secundarios potenciales cardiovasculares observados con inhibidores de COX2, que son principalmente debido a la interferencia con PGI2 y la síntesis de TXA2 (véase por ejemplo Boyd MJ y col., bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011). Por ejemplo, el bloqueo de la producción de prostaglandinas por los inhibidores de COX es el tratamiento de elección para el dolor, que incluye el dolor inflamatorio y en especial menstruación dolorosa. Por lo tanto EP2 y/o EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, en especial el dolor inflamatorio. La evidencia de ratones knockout EP2 sugiere que los antagonistas de EP2 se pueden utilizar para el tratamiento de la hiperalgesia inflamatoria (Reinold H y col., J Clin Invest 2005, 115 (3): 673-9). Además, los antagonistas de EP4 tienen efecto beneficioso in vivo en modelos de dolor inflamatorio (por ejemplo, Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008; Maubach KA Br J Pharmacol. 2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010, Boyd MJ y col., Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q y col. Br J Phramacol 2010, Nakao K y col., J Pharmacol Exp Ther. agosto de 2007; 322 (2): 686-94). La administración de un EP2 en combinación con un antagonista de EP4 mostró una inhibición significativa, pero parcial, de la inflamación articular en el modelo de artritis inducida por colágeno de ratón (Honda T y col. J Exp Med 2006, 203 (2): 325-35).
Los antagonistas de EP2 y/o EP2/EP4 dual pueden ser de uso para disminuir la fertilidad femenina, es decir, que se ha demostrado que previenen el embarazo si se utilizan como anticonceptivo en macacos (Peluffo MC y col. Hum Reprod 2014). Los ratones knockout EP2 tienen fertilidad disminuida, tamaño de camadas más pequeñas y reducción de la expansión del cumulus (Matsumoto y col., Biology of reproduction 2001,64; 1557-65; Hitzaki y col., PNAS 1999, 96 (18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103 (11): 1539-45; Kennedy CR y col., Nat Med 1999 5 (2): 217­ 20).
También hay argumentos de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser de uso para prevenir o tratar la endometriosis: por ejemplo EP2, EP3 y EP4 y COX2 se sobreexpresan en líneas celulares y tejidos de endometriosis (por ejemplo, Santulli P y col. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99 (3): 881-90); el tratamiento antagonista ha demostrado inhibir la adhesión de células endometriales in vitro (Lee J y col. Biol Reprod 2013, 88 (3): 77; Lee J y col. Fertil Steril 201, 93 (8): 2498-506); los inhibidores de COX2 han demostrado reducir las lesiones endométricas en ratones a través de EP2 (Chuang PC y col., Am J Pathol 2010, 176 (2): 850-60) y se ha demostrado que el tratamiento antagonista induce la apoptosis de las células endométricas in vitro (Banu SK y col., MOl endocrinol 2009, 23 (8) 1291-305).
Los antagonistas duales EP2/EP4 o la combinación de un antagonista selectivo de EP2 con un antagonista selectivo de EP4, pueden ser de uso potencial para trastornos autoinmunes; por ejemplo, se ha demostrado su eficacia en el modelo de ratón para la esclerosis múltiple (EM) (Esaki Y y col. PNAS 2010, 107 (27): 12233-8; Schiffmann S y col., Biochem Pharmacol. 2014, 87 (4): 625-35; véase también Kofler DM y col. J Clin Invest 2014, 124 (6): 2513-22). La activación de señalización de EP2/EP4 en células in vitro (Kojima F y col. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89: 26-33) vincula antagonistas duales o selectivos de EP2 y/o EP4 para el tratamiento de artritis reumatoide. También, se han informado niveles elevados de PGE(2) en fluido sinovial y cartílago de pacientes con osteoartritis (OA) y se ha demostrado que PGE2 estimula la degradación de la matriz en condrocitos de osteoartritis a través del receptor EP4 (Attur M y col., J Immunol. 2008; 181 (7): 5082-8).
La sobreexpresión de EP4 está asociada con la reacción inflamatoria aumentada en las placas ateroscleróticas de pacientes (Cipollone F y col., Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25 (9); 1925-31), así, el uso de EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 puede estar indicado para estabilización de la placa y la prevención/profilaxis de los síndromes isquémicos agudos. Además, la deficiencia de EP4 suprime la aterosclerosis temprana, al comprometer la supervivencia de los macrófagos (Babaev VR y col., Cell Metab. diciembre de 2008; 8 (6): 492-501).
EP2 y/o los antagonistas duales EP2/EP4 también pueden ser útiles en el tratamiento de la neumonía: la administración intrapulmonar de células apoptóticas demostró que PGE (2) a través de EP2 da cuenta del deterioro subsiguiente del reclutamiento pulmonar de leucocitos y depuración de Streptococcus pneumoniae, así como de la generación mejorada de IL-10 in vivo (Medeiros AI y col. J Exp Med 2009206 (1): 61-8).
EP2 y/o los antagonistas duales EP2/EP4 pueden además ser útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (para una revisión véase Cimino PJ y col., Curr Med Chem. 2008; 15 (19): 1863-9). El receptor EP2 acelera la progresión de la inflamación en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Liang X y col., Ann Neurol 2008, 64 (3): 304-14); los inhibidores de COX2 han demostrado ser neuroprotectores en modelos de roedores de accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson y ELA (para una revisión véase Liang X y col. J Mol Neurosci 2007, 33 (1): 94-9) se observó una disminución de la neurotoxicidad en ratones knockout EP2 tratados con toxican parkinsoniana (Jin J y col., J Neuroinflammation 2007, 4: 2), PGE2 a través de EP2 agrava la neurodegeneración en células de rata cultivadas (Takadera T y col., Life Sci 2006, 78 (16): 1878-83); se observó reducción de la carga amiloide en modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer si se cruzan con ratones knockout EP2 (Liang X y col. J Neurosci 2005, 25 (44): 10180-7; Keene CD y col., Am J Pathol. 2010, 177 (1): 346-54). Los ratones nulos EP2 están protegidos de la inmunidad dependiente de CD14/innata mediada por el daño neuronal en la enfermedad neurodegenerativa (Shie FS y col. Glia 2005, 52 (1): 70-7); PGE2 a través de EP2 aumenta la expresión de proteína precursora amiloide (PPA) en células de la microglía de ratas cultivadas (Pooler AM y col. Neurosci. Lett.
2004, 362 (2): 127-30). El antagonista EP2 limita el daño oxidativo de la activación de la inmunidad innata (inyección intracraneal de LPS) en el cerebro y podría utilizarse para la demencia asociada con Alzheimer o VIH (Montine TJ y col., J Neurochem 2002, 83 (2): 463-70). En un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer la función cognitiva puede verse mejorada por la inhibición genética y farmacológica de EP4 (Hoshino T y col., J Neurochem 2012, 120 (5): 795-805).
EP2 y/o antagonistas duales EP2 / EP4 también pueden ser útiles para tratar enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PQRAD): PGE2 a través de EP2 induce la quistogénesis de las células epiteliales renales humanas y se descubrió que EP2 se sobreexpresa en muestras de pacientes (Elberg G y col., Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293 (5): F1622-32).
EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar la osteoporosis: PGE2 estimula la resorción ósea principalmente a través de EP4 y parcialmente a través de EP2 (Suzawa T y col.l, Endocrinology. abril de 2000; 141 (4): 1554-9), ratones knockout EP4 muestran deterioro de la resorción ósea (Miyaura C y col., J Biol Chem 2000, 275 (26): 19819-23) y un antagonista de EP4 muestra inhibición parcial de osteoclastogénesis estimulada por PGE(2) y reabsorción ósea osteoclástica (Tomita M y col., Bone. enero de 2002; 30 (1): 159-63).
El documento WO2008/152093 desvela moduladores selectivos del receptor EP2 que comprenden un anillo de indol unido al resto de la molécula en la posición 3 y un resto de pirimidina que sin embargo no está sustituido con un sustituyente aromático directamente vinculado. El documento WO2006/044732 desvela compuestos de pirimidina que son moduladores del PGD2 reivindicados como útiles por ejemplo en el tratamiento de las enfermedades alérgicas; sin embargo, por ejemplo se ha probado que el compuesto ejemplificado CAS 1001913-77-4 es inactivo tanto en el receptor EP2 y EP4 en el ensayo in vitro establecido en la parte experimental a continuación. El documento WO2008/006583 desvela derivados de pirimidina que son inhibidores a Lk -5. Los documentos WO2006/044732 y WO2008/039882 divulgan ciertos derivados de pirimidina como antagonistas del receptor de prostaglandina D2. Los derivados de pirimidin-2-ilo se desvelan en los documentos WO2013/020945, WO2012/127032, WO2011/144742, WO2011/022348, WO2009/105220, Bioorg. Med. Chem 2011, 21 (13) 4108-4114 y Bioorg. Med. Chem 2011, 21 (1) 66-75. Otros compuestos que se reivindican como activos como agentes anti-cáncer se desvelan en los documentos WO2006/128129, WO2008/008059 y Bioorg. Med. Chem 2013, 21 (2), 540-546. El documento WO2012/149528 desvela derivados de 2-metil-pirimidina como inhibidores de la forma inducible de fosfofructosa-quinasa, que se cree que son útiles en el tratamiento del cáncer mediante la disminución del crecimiento tumoral mediante la reducción de la tasa de glucólisis extremadamente alta en las células cancerosas. Los documentos WO2018/013840, WO2013/163190 WO2015/058067 y WO2015/058031 desvelan ciertos inhibidores de ADN-PK que interactúan con los procedimientos de reparación del ADN. Se presume que los compuestos desvelados son útiles para sensibilizar las células cancerosas mediante la modulación directa de la proliferación de células cancerosas y para aumentar la eficacia de la quimioterapia y radioterapia para el cáncer.
La presente invención proporciona derivados de fenilo de fórmulas (II) o (III) que son moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina 2. Ciertos compuestos de la presente invención son antagonistas duales del receptor EP2 y EP4. Los presentes compuestos pueden, por lo tanto, ser útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los receptores EP2 y/o los receptores EP4, tales como en especial cánceres, en los que un aspecto particular es el tratamiento de cáncer mediante la modulación de una respuesta inmunológica que comprende una reactivación del sistema inmunológico en el tumor; así como el dolor que incluye el dolor inflamatorio y en especial menstruación dolorosa; endometriosis; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos; neumonía; enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular; demencia asociada con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y demencia asociada a VIH; enfermedad renal poliquística autosómica dominante y para controlar la fertilidad femenina.
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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para su uso en el tratamiento de un cáncer, en el que dicho cáncer es tratado mediante la modulación de una respuesta inmunológica que comprende una reactivación del sistema inmunológico en el tumor; en el que dicho cáncer es en particular un cáncer seleccionado de melanoma que incluye melanoma metastásico; cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón no microcítico; cáncer de vejiga que incluye cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, que incluyen carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cánceres gastrointestinales, que incluyen cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (PAF), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, tal como adenocarcinoma de páncreas o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales que incluye metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama que incluye carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia de linfocitos T adultos; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides que incluye carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma que incluye linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples y tumores inducidos viralmente (en especial dicho cáncer se selecciona de melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino y neuroblastoma);
en el que dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida;
en el que, en los compuestos de fórmula (I)
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo (es decir, n representa el número entero 0, 1,2 o 3), en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxi (C1-3) (en especial metoxi), -S-alquilo (C1-3) (en especial metilsulfanilo), halógeno (en especial fluoro, cloro o bromo), fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (en especial trifluorometoxi), ciano, hidroxi, nitro, -CO-O-alquilo (C1-3) (en especial metoxicarbonilo), -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) o RN7 y RN8, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros (en especial dicho grupo -NRN7RN8 es metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo);
R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo (en especial hidrógeno);
R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo o R4a y R4b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1 -diilo;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cicloprop-1,1 -diilo;
A r1 representa •
• fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros (en especial heteroarilo de 5 miembros, en especial tiofenilo o tiazolilo); en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente mono-, di- o, trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
■ alquilo (C1-6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, terc-butilo, 3-metil-butilo);
■ alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
■ fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1.3) está opcionalmente sustituido con hidroxi (en especial trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etilo);
■ fluoroalcoxi (C1-3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
■ halógeno (en especial fluoro, cloro, bromo);
■ ciano;
■ cicloalquilo (C3-6), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está sin sustituir o monosustituido con amino (en especial ciclopropilo, 1-amino-ciclopropilo);
■ cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (en especial 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
■ cicloalquilo (C3-6)-oxi (en especial ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
■ hidroxi;
■ -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
• -OH;
• -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
• -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2;
• -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo(C1-4)]2;
• -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
• -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2) o
• (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1-carboxiciclopropan-1-ilo];
■ -CO-CH2-OH;
Figure imgf000007_0001
■ 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
■ hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroximetilo, 1 -hidroxi-etilo);
■ dihidroxi-alquilo (C2-4) (en especial 1,2-dihidroxietilo);
■ hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
■ alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4), (en especial 2-metoxi-etoxi);
■ -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1 y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4) o hidroxi (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3 o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo o -CO-NH-OH);
■ -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 0 o 1 o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que
> RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi (C2-4) alquilo, (C3-6) o fluoroalquilo (C2-3);
> o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquileno (C1-3)-OH o -CO-O-alquilo (C1-3);
> o RN1 y RN2junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo o de azufre en el anillo, en el que dicho anillo no está sustituido o está monosustituido con oxo en un átomo de carbono en el anillo o disustituido con oxo en un átomo de azufre en el anillo;
(en especial dicho grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutilamino-metilo, ciclopropilamino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxietil)aminometilo, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino o -NH-CO-H, -N(C2Hs)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3 o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo o piperidin-1-ilo o 2-(dimetilamino)-etoxi);
■ -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
■ -SO2-RS1 en el que RS1 representa hidroxi, alquilo (C1-4) (en especial metilo) o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en el que preferentemente al menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -SO2-RS1 son SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
■ -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
■ -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (en especial q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto [1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
■ -( -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (en especial p es 0, es decir, HET está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros (heteroarilo en especial de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo), en el que dicha de 5 o 6 miembros heteroarilo es no sustituido o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxi (C1-4) (en especial metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3) (en especial hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (en especial ciclopropilo, oxetan-3-ilo) o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo) o hidroxi-alquilo (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etilo); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo); •
o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en particular, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; en especial indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolopiridinilo o imidazopiridinilo); en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (en especial metilo); alcoxi (C1-4) (en especial metoxi); fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3) (en especial trifluorometoxi); halógeno; ciano; hidroxi o -alquileno (Cü.3)-COOR02 en el que RO2 representa o alquilo (C1-4) (en especial dicho grupo -alquileno (C0-3)-COORO2 es -COOH); (en especial dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, si no está sustituido, es 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo o, si está sustituido, es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo o 2-carboxibenzofuran-6-ilo);
• o A r1 representa un grupo de estructura (Ar-III):
Figure imgf000009_0001
en el que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno (en particular dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidro-benzooxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo); en el que dicho anillo (B) está independientemente sin sustituir, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C-i-a) (en especial metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo) y -alquilen (C0-3)-COOr 03 en el que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial dicho grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo).
En una sub-realización, A r1 representa en especial
• fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente mono-, di- o trisustituido (en especial disustituido),
■ en el que uno de dichos sustituyentes se selecciona de cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; hidroxi;
OH
N
NH2
-X1-CO-R01; 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; hidroxi-alcoxi (C2-4); -(CH2)r-CO-NRN3RN4; -NH-CO-NRN5RN6; -SO2-RS1; -(CH2)q-HET1; -(CH2)p-HET;
■ y el otro de dichos sustituyentes, si está presente, se selecciona independientemente de alquilo (C1-6); alcoxi (C1.4); fluoroalquilo (C1.3); fluoroalcoxi (C1.3); halógeno; ciano; cicloalquilo (C3-6), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está sin sustituir o monosustituido con amino; cicloalquilo (C3-6)-oxi; hidroxi; hidroxi-alquilo (C1-4); dihidroxialquilo (C2-4); hidroxi-alcoxi (C2-4); alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4); -X2-n RN1RN2; -S-RS2;
en el que los grupos y sustituyentes anteriores son como se definen en la realización 1 ).
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros de acuerdo con lo definido en la realización 1); en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi o -alquileno (Co-3)-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
• o A r1 representa un grupo de estructura (Ar-III) de acuerdo con lo definido en la realización 1).
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos, que están autorizados a estar presentes en la configuración (R) así como en la (S). Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) pueden abarcar además compuestos con uno o más dobles enlaces, que están autorizados a estar presentes en la configuración Z, así como en la E y/o compuestos con sustituyentes en un sistema de anillos que están autorizados a estar presentes, respecto al otro, en la configuración cis así como en la trans. Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) pueden así estar presentes en forma de mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, en forma de estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida para los expertos en la técnica.
En el caso en que un compuesto particular (o estructura genérica) se designa como enantiómero (R) o (S), dicha designación ha de comprenderse como una referencia al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, en especial esencialmente pura. Asimismo, en el caso en que un centro asimétrico específico en un compuesto se designa como que está en una configuración (R) o (S) o como que está en una cierta configuración relativa, dicha designación ha de comprenderse como una referencia al compuesto que está en forma enriquecida, en especial esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. De modo similar, las designaciones cis o trans han de comprenderse como una referencia al estereoisómero correspondiente de la respectiva configuración relativa en forma enriquecida, en especial esencialmente pura. Asimismo, en el caso en que un compuesto particular (o estructura genérica) se designa como estereoisómero Z o E (o en el caso en que un enlace doble específico en un compuesto se designa como que está en una configuración Z o E), dicha designación debe comprenderse como una referencia al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma estereoisomérica enriquecida, en especial esencialmente pura (o al compuesto que está en forma enriquecida, en especial esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva del enlace doble).
El término "enriquecido", cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, ha de comprenderse en el contexto de la presente invención que significa que el estereoisómero correspondiente está presente en una proporción de al menos 70:30, en especial de al menos 90:10 (es decir, en una pureza de al menos el 70 % en peso, en especial de al menos el 90 % en peso), con respecto al otro estereoisómero respectivo/la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
El término “esencialmente puro”, cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, ha de comprenderse en el contexto de la presente invención que significa que el estereoisómero correspondiente está presente en una pureza de al menos el 95 % en peso, en especial de al menos el 99 % en peso, con respecto al otro estereoisómero respectivo/la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, en especial marcados con 2H (deuterio) de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, en especial marcados con 2H (deuterio) de fórmulas (I), (II) o (III) y las sales de los mismos están dentro del ámbito de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo 2H (deuterio) más pesado puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, lo que da como resultado, por ejemplo, un aumento en la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación o puede conducir a la reducción de la inhibición de enzimas del citocromo P450, lo que da como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) no están marcados con isótopos o están marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) no están marcados isotópicamente en absoluto. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmulas (I), (II) o (III) se pueden preparar en analogía a los procedimientos descritos más adelante, pero utilizando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
En esta solicitud de patente, un enlace representado como una línea de puntos muestra el punto de unión del radical representado. Por ejemplo, el radical representado a continuación
Figure imgf000010_0001
es el grupo 2-metil-1 H-indol-1-ilo.
En algunos casos, los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) pueden contener formas tautoméricas. Dichas formas tautoméricas están abarcadas en el ámbito de la presente invención. En el caso en que existen formas tautoméricas de un determinado residuo y sólo una forma de dicho residuo se describe o define, la otra u otras formas tautoméricas se comprende que están abarcadas en dicho residuo desvelado. Por ejemplo, el grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo ha de comprenderse como también abarcando sus formas tautoméricas 2-hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo y 2-hidroxi-3H-benzo[d]imidazol-5-ilo. De manera similar, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (denominado alternativamente 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo y 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (denominado alternativamente 3-oxo-2H-[1.2.4] oxadiazol-5-ilo) abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se comprende que significa también un solo compuesto, sal o similar.
Cualquier referencia a los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31) ha de comprenderse como una referencia también a las sales (y en especial las sales aceptables para su uso farmacéutico) de tales compuestos, como sea apropiado y conveniente.
La expresión "sales aceptables para su uso farmacéutico" se refiere a sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto objeto y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido y/o base inorgánicos u orgánicos dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto objeto. Para referencia véase por ejemplo “Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 y “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters y Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento están destinadas a aplicarse de manera uniforme a los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 22) y, mutatis mutandis, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición expresamente expuesta de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se comprende bien que una definición o una definición preferida de un término define y puede sustituir el término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o de todos los demás términos tal como se definen en el presente documento. Siempre que el grupo Ar1 o sustituyentes del mismo se definen adicionalmente, dichas definiciones están destinadas a aplicarse, mutatis mutandis, también a los grupos (Ar-I), (Ar-II) y (Ar-III) y sus sustituyentes respectivos.
Siempre que un sustituyente se indica como opcional, se comprende que dicho sustituyente puede estar ausente (es decir, el residuo respectivo no está sustituido con respecto a dicho sustituyente opcional), en cuyo caso todas las posiciones que tienen una valencia libre (a la que dicho sustituyente opcional podría haber sido unido; tal como, por ejemplo, en un anillo aromático los átomos de carbono en el anillo y/o los átomos de nitrógeno en el anillo que tienen una valencia libre) están sustituidos con hidrógeno en su caso. Asimismo, en el caso en que el término “opcionalmente” se utiliza en el contexto de heteroátomo o heteroátomos (en el anillo), el término significa que o bien el heteroátomo o heteroátomos opcionales respectivos o similares, están ausentes (es decir, una cierta fracción no contiene heteroátomo o heteroátomos/es un carbociclo/o similar) o el heteroátomo o heteroátomos opcionales respectivos o similares, están presentes de acuerdo con lo definido explícitamente.
El término “halógeno” significa fluoro, cloro, bromo o yodo; en especial fluoro, cloro o bromo; preferentemente fluoro o cloro.
El término “alquilo”, utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo (Cx-y)” (siendo cada uno de x e y un número entero), se refiere a un grupo alquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-6) contiene de uno a seis átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, 3-metil-butilo, 2 ,2-dimetil-propilo y 3,3-dimetil-butilo. Para evitar cualquier duda, en el caso en que un grupo se denomina como, por ejemplo, propilo o butilo, se pretende que sea n-propilo, n-butilo, respectivamente. Los preferidos son metilo y etilo. El más preferido es metilo. Los preferidos para sustituyentes de Ar1 siendo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros son metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metilpropan-1-ilo, tere-butilo, 3-metil-butilo.
El término “-alquileno (Cx-y)-”, utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo bivalentemente unido de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene de x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo alquileno (C1-y) están en una disposición 1,1-diilo, 1,2-diilo o 1,3-diilo. En el caso en que un grupo alquileno (Cü-y) se utiliza en combinación con otro sustituyente, el término significa que o bien dicho sustituyente está ligado a través de un grupo alquileno (Ci-y) con el resto de la molécula o está unido directamente al resto de la molécula (es decir, un grupo alquileno (Co) representa un enlace directo que une dicho sustituyente al resto de la molécula). El grupo alquileno -C2H4- se refiere a -CH2-CH2- si no se indica explícitamente lo contrario. Para el enlazador X1, los ejemplos de grupos alquileno (C1-3) son -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- y -CH2-CH2-, en especial -CH2- y -CH2-CH2-. Los ejemplos de grupos alquileno (C0-3) utilizados en los sustituyentes -alquileno (Co-3)-COOR02 y alquileno (C0-3)-COOR03, respectivamente, son alquileno (C0) y metileno, respectivamente.
El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es de acuerdo con lo definido con anterioridad. El término “alcoxi (Cx-y)” (siendo cada uno de x e y un entero) se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido con anterioridad que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-4) significa un grupo de fórmula alquil-(Ci-4)-O- en el que el término “alquilo (C1-4)” tiene el significado dado previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tere-butoxi. Los preferidos son etoxi y en especial metoxi. Los preferidos para sustituyentes de A r1 siendo fenilo o de heteroarilo 5 o 6 miembros son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi.
El término "fluoroalquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido con anterioridad que contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. La expresión “fluoroalquilo (Cx-y)”(siendo cada uno de x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo dicho de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono en el que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2 ,2 ,2-trifluoroetilo. Se prefieren los grupos fluoroalquilo (Ci) tales como trifluorometilo. Un ejemplo de " fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi" es 2 ,2 ,2-trifluoro-1 -hidroxi-etilo.
El término "fluoroalcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido con anterioridad que contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término “fluoroalcoxi (Cx-y)”(siendo cada uno de x e y un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se ha definido con anterioridad que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono en el que de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoralcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren los grupos fluoralcoxi (C1) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi, así como 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término "cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. Las expresión "cicloalquilo (Cx-y)" (siendo cada uno de x e y un número entero), se refiere a un grupo cicloalquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo (C3-6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; en especial ciclopropilo. Un ejemplo de grupos cicloalquilo que contienen átomo de oxígeno en el anillo es en especial oxetanilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6) en los que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con amino son ciclopropilo, 1-amino-ciclopropilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6) en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está monosustituido con -COOH son 1-carboxi-ciclopropilo, 1 -carboxiciclopentilo.
La expresión “cicloalquileno (Cx-y)”, utilizada sola o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo bivalentemente unido de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene de x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de cualquier grupo cicloalquilo bivalente unido están en una disposición 1,1-diilo o 1,2-diilo. Los ejemplos son ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo y ciclopentano-1,1-diilo; se prefiere ciclopropan-1,1-diilo.
Los ejemplos de cicloalquilo (C3-6)-oxi son ciclobutil-oxi y ciclopentil-oxi.
Los grupos amino alquilados -N[alquilo(C1-4)]2, como se usan en los grupos -X1-CO-R01, en los que RO1 representa -O-CH2-C0 -R04, en el que R04 representa -N[alquilo(C1-4)]2 o en el que R01 representa -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 son tales que los dos grupos alquilo (C1-4) respectivos se seleccionan de forma independiente. Un ejemplo preferido de dicho grupo amino N[alquilo(C1-4)]2 es -N(CH3)2.
El término "heterociclo”, usado solo o en combinación y si no se define explícitamente en una forma más amplia o más estrecha, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene uno o dos (en especial uno) heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno (en especial un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre). La expresión “heterociclo (Cx-y)” se refiere a un heterociclo tal que contiene de x a y átomos de anillo. Los heterociclos no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Un grupo compuesto de un "anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno" como se utiliza para (Ar-III) se refiere a grupos fenilo que están condensados a un heterociclo (C5-6) de acuerdo con lo definido con anterioridad. Los ejemplos son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1, 2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo y 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo. Los grupos anteriores están sin sustituir, mono- o disustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6) y -alquilen (Co-3)-COOR03 en el que R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial metilo); en especial los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo o -COOH; en el que los sustituyentes están unidos al anillo condensado de 5 o 6 miembros no aromático. Los sustituyentes oxo se unen preferentemente a un átomo de carbono en el anillo que está en posición alfa con respecto a un átomo de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos preferidos de dichos grupos son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; así como los grupos heterociclilo sustituidos con oxo 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 3-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo; en los que los grupos anteriores llevan opcionalmente un sustituyente (adicional) seleccionado independientemente de alquilo (C1-6) y -alquilen (Co-3)-COOR03 en el que R03 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (en especial metilo). Los ejemplos particulares son 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3 dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo y, además 2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo y 1-metil-2-oxo-1,3-dihidro-indol-5-ilo.
Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que se consideran predominantemente no aromáticos, tales como por ejemplo los grupos 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, se definen en el presente documento como grupos heterociclilo bicíclicos condensados parcialmente aromáticos de 8 a 10 miembros, a pesar de que su forma tautómera correspondiente (2-hidroxi-1H-benzo[d]imidazolilo) también pueden considerarse como un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros.
El término "arilo", usado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, en especial fenilo. Los grupos arilo mencionados con anterioridad no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Los ejemplos de los sustituyentes A r1 que representan fenilo son en especial aquellos que están al menos monosustituidos en la posición para con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Además, dicho grupo A r1 que representa fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes adicionales, en especial en una o ambas posiciones meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Los respectivos sustituyentes de dichos grupos fenilo son como se ha definido explícitamente.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son grupos heteroarilo de 5 miembros, tales como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; grupos heteroarilo de 6 miembros tales como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y grupos heteroarilo bicíclicos de 8 a 10 miembros, tales como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo e imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo mencionados con anterioridad no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Para el sustituyente A r1 que representa un "heteroarilo de 5 o 6 miembros", la expresión se refiere a los grupos de 5 o 6 miembros mencionados con anterioridad tales como en especial piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiofenilo. En particular, la expresión se refiere a grupos de 5 miembros tales como en especial tiazolilo o tiofenilo; en particular, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo. El preferido es tiofenilo, en especial tiofen-2-ilo o tiazolilo, en especial tiazol-2-ilo. Los grupos anteriores están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. Tiofen-2-ilo o tiazol-2-il están en especial disustituidos con un sustituyente que está en la posición 5 y un segundo sustituyente en la posición 4 (y, para tiofen-2-ilo, opcionalmente un sustituyente halógeno en la posición 3).
Para el sustituyente A r1 que representa un "heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros" la expresión se refiere a los grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros mencionados con anterioridad. En particular, el término se refiere a grupos heteroarilo de 9 o 10 miembros, tales como en especial indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolopiridinilo y imidazopiridinilo, así como benzofuranilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. Los ejemplos particulares son 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2- ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo y 2-carboxibenzofuran-6-ilo. Los ejemplos preferidos son 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo y, además, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo; así como heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que están monosustituidos con -alquilen (Cü-3)-COo R02 tales como 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo y 2-carboxibenzofuran-6-ilo.
Para el sustituyente "-(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros", dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros es lo definido con anterioridad; en particular un heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno tal como en especial tetrazolilo u oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo o triazolilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. El grupo -(CH2)p- está preferentemente ausente, es decir, p representa el número entero 0 y el grupo HET está unido directamente a A r1. Los ejemplos particulares de -(CH2)ph Et son en especial los grupos -(CH2)o-HET 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo; otros ejemplos son 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1.3.4] tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo y 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo; así como 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 3- metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metil-tiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol 2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2-oxoetil)tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxietil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxietil)-4-metil-ox-azol-5-ilo, 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1.2.4] triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetilamino-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 3H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]triazol-4-ilo, oxazol-2-ilo y 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo. Los grupos particulares HET se seleccionan de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-aminoisoxazol-5-il, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[ 1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo y 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo. Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que pueden ser consideradas predominantemente aromáticas (tales como, por ejemplo, grupos 3-hidroxiisoxazolilo o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazolilo) se definen en el presente documento como grupos heteroarilo HET, incluso aunque su forma tautómera correspondiente (3-oxo-2,3-dihidro-2H-isoxazolilo, respectivamente, 2-oxo-2,3-dihidro-3H-[1.3.4] oxadiazolilo) puede también considerarse como un grupo no aromático. Del mismo modo, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que pueden ser consideradas predominantemente no aromáticas (tales como 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) de acuerdo con lo definido para el sustituyente HET1, se definen en el presente documento como que no son parte de los grupos heteroarilo sustituidos de acuerdo con lo definido para HET, a pesar de que su forma tautómera correspondiente (5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazolilo, respectivamente, 5-mercapto-[1,2,4]oxadiazolilo), también puede considerarse como un grupo heteroarilo. Se comprende que el tautómero correspondiente se abarca en el ámbito de aplicación respectivo definido.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "oxo" se refiere a un grupo =O que está unido preferentemente a un átomo de carbono o de azufre de la cadena o el anillo como por ejemplo en un grupo carbonilo -(CO)- o un grupo sulfonilo -(SO2)-.
Los ejemplos de grupos "-X2-NRN1RN2 " como se utiliza para los sustituyentes de A r1 siendo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros son amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutilamino-metilo, ciclopropilamino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxietil)amino-metilo, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino o -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CHa)-CO-O-CHa o pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo o piperidin-1-ilo y 2-(dimetilamino)-etoxi.
Los ejemplos de un grupo "-NH-CO-NRN5RN6" tales como se utiliza para los sustituyentes del grupo de A r1 son ureido ((-NH-CO-NH2) y 3-etilureido (-NH-CO-NH-C2H5).
Los ejemplos de un grupo "-(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1" como se utiliza para los sustituyentes del grupo A r1 son preferentemente grupos en los que r representa el número entero 0 y al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno (o con menos preferencia, metilo). Los ejemplos particulares de dicho grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-N(CH3)2, -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-O-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2 y -CO-NH-O-bencilo. Otros ejemplos son -CO-NH-isopropilo y -CO-NH-OH, así como -CO-N(CH3)2.
Los ejemplos de un grupo "-X1-CO-R01" como se usa para los sustituyentes del grupo A r1 son en especial los siguientes grupos:
a) X1 representa un enlace directo y R01 representa -OH; (es decir, -X1-CO-R01 representa -COOH) o b) X1 representa un enlace directo y R01 representa -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi o metoxi); (es decir, -X1-CO-R01 representa -CO-alcoxi (C1-4) (en especial etoxicarbonilo, metoxicarbonilo)) o
c) X1 representa un enlace directo y R01 representa -NH-SO2-RS3; en el que RS3 representa alquilo (C1-4); cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoroalquilo (C1-3); fenilo o -NH2; (es decir, -X1-Co -R01 representa -CO-NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa los grupos mencionados anteriormente; en particular metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, amino, en especial -X1-CO-R01 representa -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-etilo o -CO-NH-SO2-NH2) o
d) X1 representa alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1-3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -Ch =CH- o -CH=CH-[en una sub-realización X1 representa en especial -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-* o alquileno (C1-3)]; en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y R01 representa -OH (es decir, -X1-CO-R01 representa -X1-COOH en el que X1 representa los grupos mencionados con anterioridad, en especial -X1-CO-R01 representa -O-CH2-COOH o -NH-CH2-COOH; así como -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH o -NH-CH(CH3)-COOH) o e) - X1 representa -NH-CO-* o -CO-; en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y R01 representa -OH (es decir, -X1-CO-R01 representa -X1-COOH en el que X1 representa los grupos mencionados con anterioridad, en especial -X1-CO-R01 representa -NH-CO-COOH, -Co -COOH) o
f) X1 representa cicloalquileno (C3-5) y R01 representa -OH; (es decir, -X1-CO-R01 representa cicloalquilo (C3-6), que está monosustituido con COOH; en especial -X1-CO-R01 representa 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo o 1-carboxiciclopentan-1-ilo) o
g) X1 representa un enlace directo y RO1 representa -O-CH2-CO-R04, en el que RO4 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo(Ci-4)]2; en especial -X1-CO-R01 representa -CO-O-CH2-CO0H o
en el que cada uno de los grupos a), b), c), d), e), f) y g) forma una sub-realización particular.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) que contienen un grupo "-X1-CO-R01" en el que X1 representa -CH=CH-pueden estar en la configuración E o Z. Preferentemente, dichos grupos están en la configuración E.
Siempre que un grupo A r1 está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo ácido carboxílico -COOH (tal como en los sustituyentes -alquilen (Cü.3)-COOR02 en el que R02 representa hidrógeno; -alquilen (C0-3)- COOR03 en el que R03 representa hidrógeno o en los sustituyentes -X1-CO-R01 en el que R01 representa -OH, en especial en los grupos -X1-CO-R01 a), d), e) y f) anteriores) dicho grupo ácido carboxílico puede estar presente en forma de un grupo profármaco. Dichos profármacos están abarcados en el ámbito de la presente invención. En ciertos casos, los compuestos que comprenden dichos grupos de profármacos de ácido carboxílico pueden como tales exhibir actividad biológica sobre el receptor EP2 y/o EP4, mientras que en otros casos, dichos compuestos que comprenden dichos grupos de profármacos de ácido carboxílico requieren escisión (por ejemplo, enzimática) del profármaco para exhibir actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4. Los profármacos del grupo funcional de ácido carboxílico son bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo J. Rautio (Ed.) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, volumen 47, Wiley 2010, ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H., Tilley, J. (Eds.) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785­ 3).
Los ejemplos particulares de profármacos, por ejemplo adecuado para los grupos -X1-COOH son:
• grupos éster -X1-CO-O-P1, en los que P1 es, por ejemplo alquilo (C1-4); cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3) alquilo en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoroalquilo (C1-3); hidroxi-alquilo (C2-4) o alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4) (en especial P1 es alquilo (C1-4), en particular metilo o etilo);
• grupos -X1-CO-NH-SO2-RS3 en los que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo; fluoroalquilo (C1-3), -NH2; (en especial RS3 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en particular metilo);
• grupos -X1-CO-R01 en los que R01 representa -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo(C1-4)]2 (en especial -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
• grupos -X1-CO-R01 en los que R01 representa -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) (en especial -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo);
• grupos -X1-CO-R01 en los que R01 representa -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (en especial -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2) y
• grupos -X1-CO-R01 en los que R01 representa 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-.
Los ejemplos de grupos "hidroxi-alquilo (C1-4)" como se utilizan para los sustituyentes del grupo Ar1 son hidroximetilo y 1 -hidroxi-etilo.
Un ejemplo de grupos "dihidroxi-alquilo (C2-4)" como se utiliza para los sustituyentes del grupo A r1 es 1,2-dihidroxietilo.
Un ejemplo de grupos "hidroxi-(C2-4) alcoxi" tales como se utiliza para los sustituyentes del grupo A r1 es 2-hidroxietoxi.
Un ejemplo de grupos "alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4)" como se utilizan para los sustituyentes del grupo A r1 es 2-metoxietoxi.
Los ejemplos de un grupo "-SO2-RS1" como se utilizan para los sustituyentes del grupo A r1 son SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3.
Los ejemplos de un grupo "S-RS2" como se utilizan para los sustituyentes del grupo A r1 son metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, isobutilsulfanilo), ciclobutilsulfanilo y (oxetan-3-il)-sulfanilo.
Un ejemplo de un grupo "alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4)" es 2-metoxietilo.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alcoxi (C2-4)" es 2-hidroxi-etoxi.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alquilo (C2-4)" es 2-hidroxi-etilo.
Un ejemplo de un grupo "-CO-alcoxi (C1.4)" como se utiliza para los sustituyentes del grupo alcoxi es etoxicarbonilo. Dichos grupos también pueden ser útiles como profármacos del sustituyente -COOH respectivo.
Siempre que se utiliza la palabra “entre” para describir un intervalo numérico, ha de comprenderse que los puntos extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe como entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los extremos 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1,2, 3 o 4.
A menos que se utilice con respecto a temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la actual solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la actual solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C. Además, la expresión “temperatura ambiente” como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
A continuación, se presentan otras realizaciones de la invención:
2) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en la realización 1), para su uso de acuerdo con la realización 1), en el que R4a y R4b representan ambos hidrógeno.
3) Otra realización se refiere a compuestos como se definen en las realizaciones 1) o 2), para su uso de acuerdo con la realización 1), en los que R5a y R5b representan ambos hidrógeno. Los compuestos particulares de fórmula (I) son compuestos en los que R4a y R4b representan ambos hidrógeno y R5a y R5b representan ambos hidrógeno.
4) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la realización 1), para su uso de acuerdo con la realización 1), cuyos compuestos son también compuestos de fórmula (II)
Figure imgf000016_0001
Fórmula (II)
en la que
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo (es decir, n representa el número entero 0, 1, 2 o 3), en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxi (C1-3) (en especial metoxi), -S-alquilo (C1-3) (en especial metilsulfanilo), halógeno (en especial fluoro, cloro o bromo), fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (en especial trifluorometoxi), ciano, hidroxi, nitro, -CO-O-alquilo (C1-3) (en especial metoxicarbonilo), -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) o RN7 y RN8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros (en especial dicho grupo - NRN7RN8 es metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1 -ilo);
R3 representa hidrógeno o metilo (en especial hidrógeno);
A r1 representa •
• un grupo fenilo de estructura (Ar-I):
Figure imgf000016_0002
en la que
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (en especial 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1.3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo(C1-4)]2; ■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2) o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa - -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
>
Figure imgf000017_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1-4) (en especial hidroximetilo, 1-hidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1 y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4) o hidroxi (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3 o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo o -CO-NH-OH);
> -NRN1RN2, en el que RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3) o -CO-alquileno (C1-3)-OH; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5 o -NH-CO-CH2-CH2-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1 en el que RS1 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo) o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en el que preferentemente al menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -SO2-RS1 son SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (en especial q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto[1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (en especial p es 0, es decir, HET está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros (en especial oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está sin sustituir o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxi (C1-4) (en especial metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3) (en especial hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclopropilo, oxetan-3-ilo) o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo) o hidroxi-alquilo (C2-4) a (en especial 2-hidroxi-etilo); (en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1.3.4] tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxietil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (en especial fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (en especial ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) (en especial metilo) o cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo); (en especial dicho grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino o 2-(dimetilamino)-etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
en el que en una sub-realización, Rm1 en especial es diferente de hidrógeno;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro o cloro y
■ Ro1 representa hidrógeno o, en el caso en que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o fluoro;
o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de estructura (Ar-II):
Figure imgf000018_0001
(Ar-II)
en la que
■ Y representa CR8 en el que R8 representa en especial hidrógeno o halógeno (en particular fluoro, cloro) o Y representa N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (en especial 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CHa)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-(C1-3) alquileno-* ( en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*),-CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1.3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, (C1-3) fluoroalquilo o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo(C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2) o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
>
Figure imgf000019_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroximetilo, 1-hidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1 y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4) o hidroxi (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3 o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo o -CO-NH-OH);
> -NRN1RN2, en el que RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1.3) o -CO-alquileno (C1-3)-OH; (en especial dicho grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5 o -NH-CO-CH2-CH2-OH);
> - -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1 en el que RS1 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo) o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1.3) (en el que preferentemente al menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -SO2-RS1 son SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (en especial q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto[1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (en especial p es 0, es decir, HET está unido a Ar1 por un enlace directo) y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros (en especial oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está sin sustituir o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (en especial metilo), alcoxi (C1-4) (en especial metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), (en especial hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (en especial ciclopropilo, oxetan-3-ilo) o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (en especial metilo) o hidroxi-alquilo (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etilo);
(en especial dicho grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
■ R6 representa
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1.3) (en especial trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1-3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2 ,2 ,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (en especial fluoro o cloro);
> hidroxi;
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (en especial ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6); (en especial dicho grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino o 2-(dimetilamino)-etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en particular, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; en especial indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo o quinolinilo); en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros está independientemente monosustituido con -alquilen (Cü.3)-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial metilo) (en el que en especial dicho grupo -alquilen (Cü.3)-COOR02 es -COOH);
(en especial dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-il), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);
o A r1 representa un grupo de estructura (Ar-III):
Figure imgf000021_0001
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo.
5) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en la realización 4), para su uso de acuerdo con la realización 1), en el que A r1 representa
• un grupo fenilo de estructura (Ar-I):
Figure imgf000021_0002
(Ar-I)
en el que
■ Rp representa
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa (C1.4) alquilo, cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo(C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2) o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
>
OH
l\T
A NH,
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (en especial q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (en especial p es 0, es decir, HET está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo y 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (en especial fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (en especial ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi); hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) (en especial metilo) o cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo); (en especial dicho grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino o 2-(dimetilamino)etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
en el que en una sub-realización, Rm1 en especial es diferente de hidrógeno;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro o cloro y
■ Ro1 representa hidrógeno o, en caso de que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o fluoro;
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de estructura (Ar-II):
Figure imgf000022_0001
en la que
■ Y representa CR8 en el que R8 representa en especial hidrógeno o halógeno (en particular fluoro, cloro) o Y representa N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (en especial 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo (C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo ( C ^ b (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2) o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
>
NTOH
> NH2
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (en especial q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (en especial p es 0, es decir, HET está unido a Ar1 por un enlace directo) y en el que HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxiisoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5 -il, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi -[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5 -[(2-hidroxietil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo y 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
■ R6 representa
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1.3) (en especial trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (en especial fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (en especial ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6); (en especial dicho grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino o 2-(dimetilamino)etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
o A r1 representa heteroarilo de 8 a 10 miembros bicíclico seleccionado de indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzoxazolilo; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros está independientemente monosustituido con -alquileno (Cü-3)-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial metilo) (en el que en especial dicho grupo -alquileno (Cü.3)-COOR02 es -COOH); (en especial dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);
o A r1 representa un grupo de estructura (Ar-III):
Figure imgf000024_0001
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo (en particular metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo);
en el que, en una sub-realización, A r1 en especial es un grupo fenilo de estructura (Ar-I) (en el que, en particular, Rm1 en especial es diferente de hidrógeno) o un grupo heteroarilo de 5 miembros de estructura (Ar-II), de acuerdo con lo definido con anterioridad en el presente documento.
) Otra realización se refiere a compuestos definidos en la realización 4), para su uso de acuerdo con la realización ), en los que A r1 representa
un grupo fenilo de estructura (Ar-I):
Figure imgf000024_0002
en el que
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (en especial 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*),-CH=CH- o -NH-CO-*; en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> RO1 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3.6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (Ci-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH,];
>
OH
N
A NH2
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (en especial q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 oxo-2,3-dihidro-[1.2.4] oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) o 5-tioxo-4, 5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto [1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (en especial p es 0, es decir, HET está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5 -il, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo y 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (en especial fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (en especial ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) (en especial metilo) o cicloalquilo (C3-6) (en especial ciclopropilo); (en especial dicho grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino o 2-(dimetilamino)etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
en el que, en una sub-realización, Rm1 en especial es diferente de hidrógeno;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro o cloro y
■ Ro1 representa hidrógeno o, en caso de que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o fluoro; • o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de estructura (Ar-II):
Figure imgf000026_0001
en el que
■ Y representa CR8 en el que R8 representa en especial hidrógeno o halógeno (en particular fluoro, cloro) o Y representa N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (en especial 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (en especial -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3) alquileno-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -OC (CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH- o -NH-CO-* o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, (C1-3) fluoroalquilo o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4) o -N[alquilo (C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo ( C ^ b (en especial -O-CH2-CH2-N(CH3)2) o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
>
OH
N
A NH2
> hidroxi-alquilo (C1.4) (en especial hidroximetilo, 1 -hidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1 y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dichos grupos -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5) o -CH2-CO-NH2);
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-RS1 en el que RS1 representa alquilo (C1-4) (en especial metilo) o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en el que preferentemente al menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno y en el que ejemplos particulares de dicho grupo -SO2-Rs1 son -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (en especial q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto [1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (en especial p es 0, es decir, HET está unido a A r1 por un enlace directo) y en el que HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxiisoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxietil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo y 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
■ R6 representa
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (en especial fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3-6)-oxi (en especial ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRn1RN2, en el que X2 representa un enlace directo o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRn1RN2 y en el que Rn1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (Rn1 y RN2) o cicloalquilo (C3-6); (en especial dicho grupo -X2-NRn1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino o 2-(dimetilamino)etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado de indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzoxazolilo; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros está independientemente monosustituido con -alquilen (Cü.3)-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (en especial metilo) (en el que en especial dicho grupo -alquilen (Cü.3)-COOR02 es -COOH); (en especial dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1 H-indol-2-ilo, 6 carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);
• o A r1 representa un grupo de estructura (Ar-III):
Figure imgf000027_0001
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo (en particular metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo);
en el que en una sub-realización, A r1 en especial es un grupo fenilo de estructura (Ar-I) (en el que, en particular, Rm1 en especial es diferente de hidrógeno) o un grupo heteroarilo de 5 miembros de estructura (Ar-II), de acuerdo con lo definido con anterioridad en el presente documento.
) Otra realización se refiere a compuestos definidos en la realización 4), para su uso de acuerdo con la realización ), en el que A r1 representa un grupo seleccionado de:
A)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Ċ
Figure imgf000031_0001
además, A r1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
en el que cada uno de los grupos A) y B) forma una sub-realización particular;
en el que en una sub-realización adicional, A r1 en especial es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo disustituido) o un grupo tiofenilo o un grupo tiazolilo, dicho de acuerdo con lo definido en los grupos A) y/o B) en el presente documento anteriormente.
) Otra realización se refiere a compuestos definidos en la realización 4), para su uso de acuerdo con la realización ), en los que
(i) A r1 representa un grupo fenilo seleccionado de:
Figure imgf000035_0001
(ii) o A r1 representa un grupo tiofenilo seleccionado de:
Figure imgf000037_0001
(iii) o A r1 representa un grupo tiazolilo
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
(iv) o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado de
Figure imgf000037_0004
(v) o A r1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000037_0005
en el que en una sub-realización, A r1 en especial es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo disustituido) o un grupo tiofenilo o un grupo tiazolilo, de acuerdo con lo definido con anterioridad en el presente documento. ) Otra realización se refiere a compuestos definidos en la realización 4), para su uso de acuerdo con la realización ), en los que
(i) A r1 representa un grupo fenilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000037_0006
b)
Figure imgf000038_0001
(ii) o A r1 representa un grupo tiofenilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000039_0001
(iii) o A r1 representa un grupo tiazolilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000039_0002
en el que en una sub-realización, A r1 en especial es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo disustituido) o un grupo tiofenilo o un grupo tiazolilo, de acuerdo con lo definido con anterioridad en el presente documento.
10) Una segunda realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), para su uso de acuerdo con la realización 1), en el que R3 representa hidrógeno.
11) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), para su uso de acuerdo con la realización 1), en el que R3 representa metilo.
12) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en los que las características definidas para el fragmento
Figure imgf000040_0001
de acuerdo con realizaciones 14) o 16) a 20) a continuación aplican mutatis mutandis.
13) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en los que las características definidas para el sustituyente A r1 de acuerdo con realizaciones 14) o 15) a continuación aplican mutatis mutandis.
14) Un tercer aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (III)
Figure imgf000040_0002
Fórmula (III)
en los que en los compuestos de fórmula (III)
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo (es decir, n representa el número entero 0, 1,2 o 3), en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1 -3) (en especial metilo), alcoxi (C1-3) (en especial metoxi), -S-alquilo (C1-3) (en especial metilsulfanilo), halógeno (en especial fluoro, cloro o bromo), fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (en especial trifluorometoxi), ciano, hidroxi, nitro, -CO-O-alquilo (C1 -3) (en especial metoxicarbonilo), en los que -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -4) o RN7 y RN8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros (en especial dicho grupo -NRN7RN8 es metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1 -ilo);
y A r1 representa
• un grupo fenilo de estructura (Ar-I):
Figure imgf000040_0003
(Ar-I)
en la que
■ Rp representa
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1 -3) (en especial -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3 )2-, -CH2-CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), —CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3-5 ); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> RO1 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3.6) en el que el cicloalquilo (C3 -6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2 ;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3 , -CO-O-C2 H5 , -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3 , -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3 , -CO-NH-SO2-C(CH3)2 , -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
> HET1, en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) o
> HET, en el que HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; en especia1HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo;
■ Rm1 representa
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1 -3) (en especial trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (en especial fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3 -6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3 -6)-oxi (en especial ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (en especial 2-hidroxi-etoxi) o
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo) o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro o cloro y
■ Ro1 representa hidrógeno;
o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de estructura (Ar-II):
Figure imgf000041_0001
en la que
■ Y representa CH o N;
■ R7 representa
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1 -3) (en especial -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3 )2-, -CH2 CH2-), -O-alquileno (C1.3)-* (en especial -O-CH2-*, -O-CH(CHa)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquileno (C1.3)-* (en especial -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3 )-*), -CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3-5 ); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (en especial etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1 -4), cicloalquilo (C3 -6) en el que el cicloalquilo (C3 -6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3 -6)-alquileno (C1.3) en el que el cicloalquilo (C3 -6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2 ;
[en el que, en particular, dicho grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3 , -CO-O-C2 H5 , -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2 H5 , -CO-NH-SO2-NH2 , -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3 , -CH2-CO-O-C2 H5 , -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo]; > HET1, en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) o
> HET, en el que HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5 -il, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino -[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; en especia1HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo;
■ R6 representa
> alquilo (C1.6) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (en especial trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (en especial difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (en especial fluoro o cloro);
> cicloalquilo (C3 -6) (en especial ciclopropilo);
> cicloalquilo (C3 -6)-oxi (en especial ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-(C2 -4) alcoxi (en especial 2-hidroxi-etoxi) o
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4) (en especial metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo) o cicloalquilo (C3 -6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (en especial ciclobutilo, oxetan-3-ilo).
15) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para su uso de acuerdo con la realización 1) y a compuestos de acuerdo con la realización 14), en el que A r1 representa un grupo seleccionado de
A)
Figure imgf000043_0001
o, además, A r1 representa un grupo seleccionado de
B)
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
en los que cada uno de los grupos A) y B) forma una sub-realización particular.
16) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para su uso de acuerdo con la realización 1) y a compuestos de acuerdo con realizaciones 14) o 15), en los que
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes en el anillo de fenilo (es decir, n representa el número entero 1, 2 o 3), en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxi (C1 -3) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi), -S-alquilo (C1-3) (en especial metilsulfanilo), halógeno (en especial fluoro, cloro o bromo), fluoroalquilo (C1 -3) (en especial trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1 -3) (en especial trifluorometoxi), ciano, hidroxi, nitro, -CO-O-alquilo (C1-3) (en especial metoxicarbonilo), en el que -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -4) o RN7 y RN8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros (en especial dicho grupo -NRN7RN8 es metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1 -ilo).
17) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para su uso de acuerdo con la realización 1) y a compuestos de acuerdo con realizaciones 14) o 15), en los que
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes en el anillo de fenilo (es decir, n representa el número entero 1, 2 o 3), en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (en especial metilo), alcoxi (C1 -3) (en especial metoxi, etoxi, n-propoxi), -S-alquilo (C1-3) (en especial metilsulfanilo), halógeno (en especial fluoro, cloro o bromo), fluoroalquilo (C1 -3) (en especial trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1 -3) (en especial trifluorometoxi), ciano o hidroxi.
18) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para su uso de acuerdo con la realización 1) y a compuestos de acuerdo con realizaciones 14) o 15), en los que el fragmento
Figure imgf000045_0001
representa un grupo seleccionado de
A) fenilo, 4-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 2-bromo-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4- bromo-2-metilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 4-bromo-3-cloro-fenilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo, 2-bromo-5-cloro-fenilo, 4-bromo-3-fluoro-fenilo, 4- bromo-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2,6-difluoro-fenilo, 3-cloro-2,6-difluorofenilo, 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo, 2,4,6- trifluoro-fenilo, 4-bromo-2,5-difluoro-fenilo, 4-bromo-2,6-difluoro-fenilo, 4-bromo-2-etilfenilo, 4-bromo-5-fluoro-2-metil- fenilo, 4-bromo-2-fluoro-5-metilfenilo, 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-3-metoxi-fenilo, 3-bromo-4-metoxi-fenilo, 2-fluoro-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-metoxi-fenilo, 5-bromo-2-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 5-cloro-2-ciano-fenilo, 4-cloro-2-ciano-fenilo, 4-fluoro-2-ciano-fenilo, 4-cloro-2-metilamino-fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3- (metoxicarbonil)-fenil, 2-metoxi-5-(metilsulfanil)-fenilo, 2-metoxi-4-(metilsulfanil)-fenilo, 4-fluoro-2-etoxi-fenilo, 4-bromo-2-etoxi-fenilo, 2-etil-4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4,5-dimetilfenilo, 4-cloro-6-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-bromo-6-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-dimetilamino-2-fluoro-fenilo, 2-dimetilamino-4-bromo-fenilo, 4-cloro-2-nitro-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2,6-dimetoxi-fenilo, 4-bromo-2-n-propoxi-fenilo, 4-bromo-2-trifluorometoxifenilo, 4-bromo-2-(pirrolidin-1-il)-fenilo y 2-etoxi-4-trifluorometilfenilo;
o, además de lo mencionado con anterioridad, dicho fragmento representa un grupo seleccionado de B) 3,4-dicloro-2-metilfenilo, 5-bromo-2-metilsulfanil-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenilo, 2-metoxi-6-metilfenilo, 2-metoxi-4,6-dimetilfenilo, 4,5-difluoro-2-metoxi-fenilo, 2,6-difluoro-4-metoxi-fenilo, 4-difluorometoxi-2-metoxifenilo, 4-difluorometil-5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 4-difluorometil-2-metoxi-5-metilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 5-cloro-2-metoxi-4-trifluorometilfenilo y 2-difluorometoxi-4-trifluorometilfenilo;
en los que cada uno de los grupos A) y B) forma una sub-realización particular.
19) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con lo definido en una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), para su uso de acuerdo con la realización 1) y a compuestos de acuerdo con realizaciones 14) o 15), en los que el fragmento
Figure imgf000045_0002
representa un grupo seleccionado de 4-bromo-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 4-bromo -3-cloro-fenilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo, 2-bromo-5-cloro-fenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-2,6-difluoro-fenilo, 3 cloro-2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo, 2,4,6-trifluoro-fenilo, 4-bromo-2,5-difluoro-fenilo, 4-bromo-2,6-difluoro-fenilo, 4-bromo-2-fluoro-5-metilfenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 4-bromo-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-metoxi-fenilo, 5-bromo-2-metoxi-fenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2-metoxi-4-(metilsulfanil)-fenilo, 4-bromo-2-etoxi-fenilo, 2-etil-4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4,5-dimetilfenilo, 4-cloro-6-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-bromo-2,6-dimetoxi-fenilo, 4-bromo-2-n-propoxi-fenilo y 2-etoxi-4-trifluorometilfenilo.
20) La invención, por lo tanto, se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la realización 1 ) para su uso de acuerdo con la realización 1 ) o a dichos compuestos aún más limitados por las características de una cualquiera de las realizaciones 2) a 19), bajo consideración de sus respectivas dependencias; a las sales aceptables para su uso farmacéutico de los mismos y al uso de dichos compuestos de acuerdo con la realización 1) y de acuerdo con lo descrito adicionalmente en el presente documento a continuación. Para evitar cualquier duda, en especial las siguientes realizaciones relativas a los compuestos de fórmula (I) son por lo tanto posibles y están destinadas y desveladas específicamente en forma individualizada en el presente documento:
1, 4+1, 5+4+1, 6+4+1, 7+4+1, 8+4+1, 9+4+1, 10+4+1, 10+5+4+1, 10+6+4+1, 10+7+4+1, 10+8+4+1, 10+9+4+1, 16+4+1, 16+5+4+1, 16+6+4+1, 16+7+4+1, 16+8+4+1, 16+9+4+1, 16+10+4+1, 16+10+5+4+1, 16+10+6+4+1, 16+10+7+4+1, 16+10+8+4+1, 16+10+9+4+1, 17+4+1, 17+5+4+1, 17+6+4+1, 17+7+4+1, 17+8+4+1, 17+9+4+1, 17+10+4+1, 17+10+5+4+1, 17+10+6+4+1, 17+10+7+4+1, 17+10+8+4+1, 17+10+9+4+1, 18+4+1, 18+5+4+1, 18+6+4+1, 18+7+4+1, 18+8+4+1, 18+9+4+1, 18+10+4+1, 18+10+5+4+1, 18+10+6+4+1, 18+10+7+4+1, 18+10+8+4+1, 18+10+9+4+1, 19+4+1, 19+5+4+1, 19+6+4+1, 19+7+4+1, 19+8+4+1, 19+9+4+1, 19+10+4+1, 19+10+5+4+1,19+10+6+4+1,19+10+7+4+1,19+10+8+4+1,19+10+9+4+1.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada con anterioridad mientras que “+” indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, “19+9+4+1”, por ejemplo se refiere a la realización 19) dependiendo de la realización 9), dependiendo de la realización 4), dependiendo de la realización 1), es decir, la realización “19+9+4+1” corresponde a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la realización 1 ) para su uso de acuerdo con la realización 1 ), limitada en forma adicional por todas las características estructurales de las realizaciones 4), 9) y 19).
21) La invención, por lo tanto, se refiere además a compuestos de fórmula (III) de acuerdo con lo definido en la realización 14) o a dichos compuestos aún más limitados por las características de cualquiera de las realizaciones 15) a 19), bajo la consideración de sus respectivas dependencias; a las sales aceptables para su uso farmacéutico de los mismos y al uso de tales compuestos como medicamentos, en especial en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los receptores EP2 y/o los receptores EP4 de acuerdo con lo descrito en el presente documento a continuación. Para evitar cualquier duda, en especial las siguientes realizaciones relativas a los compuestos de fórmula (III) son por lo tanto posibles y están destinadas y desveladas específicamente en forma individualizada en el presente documento:
14, 15+14, 16+14, 16+15+14, 17+14, 17+15+14, 18+14, 18+15+14, 19+14, 19+15+14.
En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada con anterioridad mientras que “+” indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, “19+15+14”, por ejemplo se refiere a la realización 19) dependiendo de la realización 15), dependiendo de la realización 14), es decir, realización “19+15+14” corresponde a los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14) limitada en forma adicional por todas las características de las realizaciones 15) y 19).
22) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la realización 1) para su uso de acuerdo con la realización 1 ), que se selecciona de los siguientes compuestos:
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
2- (5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)acetamida;
ácido 2-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-propiónico;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol].
23) Además de los compuestos enumerados en la realización 22), compuestos de fórmula (I) adicionales de acuerdo con lo definido en la realización 1 ) para su uso de acuerdo con la realización 1 ) se seleccionan entre los siguientes compuestos:
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-1-etil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-1-etil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-1H-pirrol-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-ciclopropil-1H-pirrol-2-carboxílico y 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol].
24) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con lo definido en la realización 4) que se seleccionan de los siguientes compuestos:
ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-4-carboxílico;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-tiol].
25) Además de los compuestos enumerados en la realización 24), otros compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la realización 4), se seleccionan entre los siguientes compuestos:
ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-5-carboxílico;
4- {6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzamida;
4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilamino-benzamida;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzoico;
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
N-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)formamida;
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4-hidroxi-ciclobut-3-en-1,2-diona; 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2,6-dimetil-fenol;
[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
7-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-7-carboxílico;
[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-etil]-[6-(lH-indazol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-2-metilamino-benzamida;
4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-metoxi-etil)-2-metilamino-benzamida; amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-carboxílico;
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-tiol]; amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-cloro-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; 1-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona [forma tautomérica: 1-(5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-1H-tetrazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona [forma tautomérica: 3-(5-(6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-tiol];
3- (4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-(6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-feml)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
4- {6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzamida;
4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-benzamida; ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-6-carboxílico;
6-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3H-benzooxazol-2-ona;
4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metoxi-benzamida;
4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzamida y
4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-2-propil-benzamida.
26) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), que se seleccionan de los siguientes compuestos:
ácido 3-fluoro-5-[6-(2-p-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxílico;
ácido 4-{6-[2-(2-metoxi-4-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
3-(4-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
ácido 4-{6-[2-(3,4-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-etil]-{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
ácido N-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)oxalámico;
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-cloro-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-cloro-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-hidroxi-etoxi)tiofen-2-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-difluorometoxi-benzoico;
ácido 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-propiónico;
ácido 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-propiónico;
ácido ^£)-3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-acrílico;
ácido (5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-acético;
ácido (4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-[6-(2-p-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(3,4-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(4-cloro-2-fluoro-6-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-doro-2-fluoro-6-metoxi-feml)etNamino]-pirimidin-4-N}-3-etoxi-tiofen-2-N)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-feml)etNamino]-pirimidin-4-N}-3-etoxi-tiofen-2-N)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-dimetoxi-feml)etNamino]-pirimidin-4-N}-3-etoxi-tiofen-2-N)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-propoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-propoxi-feml)etNamino]-pirimidin-4-N}-3-etoxi-tiofen-2-N)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(2-bromo-5-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(2-bromo-5-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 5-cloro-2-(2-((6-(4-etoxi-5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-il)amino)etil)benzonitrilo [forma tautomérica: 5-cloro-2-(2-{6-[4-etoxi-5-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3- il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-benzonitrilo];
2- (2-((6-(4-etoxi-5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-il)amino)etil)-5-fluorobenzonitrilo [forma tautomérica 2-(2-{6-[4-etoxi-5-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-5-fluoro-benzonitrilo];
3- (5-{6-[2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etil-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etil-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(2-cloro-3,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(2-cloro-3,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2,4,6-trifluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2,4,6-trifluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-cloro-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-[2-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-[2-(4-bromo-3-metoxi-fenil)etilaminoÍ-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(3-etoxi-5-(6-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenN)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-ilH1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(3,4-dicloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(3,4-dicloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
[2-(4-bromo-fenil)-etil]-{6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etoxi-tiazol-5-carboxílico;
ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etil-tiazol-5-carboxílico;
3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etoxi-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}- 4-etoxi-tiazol-5-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}- 4-etil-tiazol-5-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
5-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,3,4] [forma tautomérica: 5-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il} oxadiazol-2-ol -3-etoxi tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2 (3H)-ona];
N-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)metanosulfonamida; 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxi-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-2-metN-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol] y
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol].
27) Además de los compuestos enumerados en la realización 26), otros compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se seleccionan de los siguientes compuestos:
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciclobutoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-butoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
ácido 5-{6-[2-(2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-carboxílico y
ácido 3-etoxi-5-[6-(2-o-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxílico.
28) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 26) y 27), compuestos adicionales de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se seleccionan entre los siguientes compuestos:
ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2,4-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
3-(5-{6-[2-(3,4-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(3,4-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(5-{6-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol] y
3-(5-{6-[2-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol].
29) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 26) a 28), otros compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se seleccionan de los siguientes compuestos:
5-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)isoxazol-3-ol [forma tautomérica : 5-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)isoxazol-3(2H)-ona];
ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(3,4-dicloro-2-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-difluorometil-5-fluoro-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; ácido 5-{6-[2-(4-difluorometil-5-fluoro-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4,6-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(4-difluorometoxi-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-6-metoxi-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; ácido (4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-cloro-6-etilfenil)-acético;
ácido (5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-il)-acético;
5-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)isoxazol-3-ol [forma tautomérica : 5-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxifenil)isoxazol-3(2H)-ona];
3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol];
ácido (5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-tiofen-2-il)-acético y
ácido (5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-difluorometoxi-tiofen-2-il)-acético.
30) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 26) a 29), otros compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se seleccionan de los siguientes compuestos:
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-butoxi-6-fluoro-benzoico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-6-metilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 4-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-difluorometoxi-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico,
ácido 4-{6-[2-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciclopropoxi-benzoico y
N-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoil)metanosulfonamida.
31) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 26) a 30), otros compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 14), se seleccionan de los siguientes compuestos:
ácido 5-{6-[2-(5-cloro-2-metoxi-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
ácido 5-{6-[2-(2-difluorometoxi-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico y ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31) y sus sales aceptables para su uso farmacéutico pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tales como, por ejemplo, en especial por vía oral en forma de un comprimido o una cápsula) o administración parenteral (que incluye aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos descritos de fórmulas (I), (II) o (III) o sus sales aceptables para su uso farmacéutico, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención/profilaxis o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de las fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31).
En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 2000 mg por día, en particular entre 5 mg y 1000 mg por día, más en particular entre 25 mg y 500 mg por día, en especial entre 50 mg y 200 mg por día.
Siempre que la palabra “entre” se utilice para describir un intervalo numérico, ha de comprenderse que los puntos extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe como entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los extremos 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.
A menos que se utilice con respecto a temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X ” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X y, preferentemente, a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C y, preferentemente, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son igualmente adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de dichas enfermedades. Del mismo modo, dichos compuestos son adecuados también en un procedimiento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de dichas enfermedades, que comprende administrar a un sujeto (mamífero, en especial ser humano) que lo necesita, una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31) son útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4.
Ciertos compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con las realizaciones 1) a 31) exhiben su actividad biológica como moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina 2 en un entorno biológico, (es decir, en presencia de una o más enzimas capaces de romper un enlace covalente unido a un grupo carbonilo tal como una amidasa, una esterasa o cualquier equivalente adecuado de la misma capaz de eliminar un grupo profármaco de un grupo de ácido carboxílico.
Las enfermedades o trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4 son en especial
• cáncer (en particular melanoma que incluye melanoma metastásico; cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón no microcítico; cáncer de vejiga que incluye cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, que incluyen carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cánceres gastrointestinales, que incluyen cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (PAF), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, tal como adenocarcinoma de páncreas o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales que incluyen metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama que incluye carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer de la caja torácica; cáncer de cabeza y cuello; leucemias que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia de linfocitos T adultos; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides que incluye carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma que incluye linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples y tumores inducidos viralmente; en especial melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer cervical y neuroblastoma);
así como otras enfermedades o trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4, tales como:
dolor (en particular dolor inflamatorio y menstruación dolorosa);
endometriosis;
enfermedad renal poliquística autosómica dominante;
síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos;
neumonía y
enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular; demencia asociada con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y VIH;
• y los antagonistas de EP2 y/o EP4 se pueden usar además para controlar la fertilidad femenina.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 31) son en particular útiles como agentes terapéuticos para la prevención/profilaxis o tratamiento de un cáncer. Pueden ser utilizados como agentes terapéuticos individuales o en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida. Este tratamiento combinado puede efectuarse de forma simultánea, por separado o durante un período de tiempo.
La invención, por lo tanto, se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un material vehículo aceptable para su uso farmacéutico, y:
• un compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 31)
• y uno o más agentes de quimioterapia citotóxicos.
La invención, por lo tanto, se refiere además a un kit que comprende
• una composición farmacéutica, comprendiendo dicha composición un material vehículo aceptable para su uso farmacéutico y:
> un compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 31)
• e instrucciones sobre cómo usar dicha composición farmacéutica para la prevención/profilaxis o el tratamiento de un cáncer, en combinación con quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
Las expresiones "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de la radiación ionizante en la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o el tratamiento de cáncer; que incluye radioterapia externa e interna.
La expresión "terapia dirigida" se refiere a la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o el tratamiento de cáncer con uno o más agentes anti-neoplásicos tales como moléculas pequeñas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células cancerosas o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de ciertas enzimas, proteínas u otras moléculas implicadas en el crecimiento y propagación de las células cancerosas. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunitario a eliminar las células cancerosas (inmunoterapias) o inhibir la angiogénesis, el crecimiento y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor o administrar sustancias tóxicas directamente a las células cancerosas y destruirlas. Un ejemplo de una terapia dirigida que es adecuado en particular para ser combinado con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, en especial inmunoterapia dirigida al receptor 1 de muerte celular programada (receptor PD-1) o su ligando PD-L1 (Zelenay y col.., 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li y col.., Oncoimmunology 2016, 5 (2): e1074374).
Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de fórmula (I), (II) o (III), la expresión "terapia dirigida" se refiere en especial a agentes tales como:
a) Inhibidores de factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) o anticuerpos de bloqueo (por ejemplo Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab); b) Inhibidores de la vía RAS/RAF/MEK (por ejemplo Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
c) Inhibidores de la aromatasa (por ejemplo Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol); d) Inhibidores de la angiogénesis, en especial inhibidores de la señalización VEGF tales como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab, Sorafenib o Axitinib;
e) Inhibidores de los puntos de regulación inmune (por ejemplo: anticuerpos anti-PD1 tales como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; proteínas de fusión dirigidas a p D-1 tales como AMP-224; agentes anti-PD1 de moléculas pequeñas tales como, por ejemplo, compuestos desvelados en los documentos WO2015/033299, WO2015/044900 y WO2015/034820; anticuerpos anti-PD1L, tales como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticuerpos anti-PDL2, tales como AMP224; anticuerpos anti-CTLA-4, tales como ipilimumab, tremilmumab; anticuerpos del gen 3 antiactivación-Linfocitos (LAG-3), tales como BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; anticuerpos de mucina-3 de inmunoglobulina anti linfocitos T (TIM-3), tales como MBG453; anticuerpos anti-CD137/4-1BB, tales como BMS-663513/urelumab, PF-05082566; anticuerpos de inmunoreceptor anti linfocitos T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), tales como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A);
f) Enfoques de vacunación (por ejemplo vacunación de células dendríticas, vacunación de péptido o proteína (por ejemplo con el péptido gp100 o péptido MAGE-A3);
g) Reintroducción de células de cáncer derivadas de paciente o alogénicas (no propias) modificadas genéticamente para secretar factores inmunomoduladores tales como vacuna de células tumorales transfectadas con gen (GVAX) de factor estimulante de colonias de granulocitos monocitos (GMCSF) o vacuna de células tumorales transfectadas con gen ligando (FVAX) relacionada con Fms tirosina quinasa 3 (FLt-3) o vacuna basada en tumor GM-CSF mejorada similar al receptor Toll (TEGVAX);
h) Inmunoterapias adoptivas basadas en linfocitos T, que incluyen linfocitos T manipuladas por antígeno del receptor quimérico (CAR) (por ejemplo, CTL019);
i) Terapia basada en citocina o inmunocitocina (por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina 2, interleucina 15);
j) Agonistas similares al receptor Toll (TLR) (por ejemplo, resiquimod, imiquimod, glucopiranosil lípido A, oligodesoxinucleótidos CpG);
k) Análogos de talidomida (por ejemplo, Lenalidomida, Pomalidomida);
l) Inhibidores (IDO) Indoleamin-2,3-dioxogenasa y/o (TDO) triptófano-2,3-dioxigenasa (por ejemplo RG6078 / NLG919 / GDC-0919; Indoximod / 1MT (1-metiltriptófano), INCB024360 / Epacadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Activadores de los receptores co-estimuladores de linfocitos T (por ejemplo anti-OX40/CD134 (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4, tal como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-Ligando/CD252; gen relacionado con la familia TNFR (GITR) inducido por anti-glucocorticoide (tal como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156) anticuerpos anti-CD40 (miembro de la superfamilia de receptores de TNF 5) (tales como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anticuerpos anti-CD40-Ligando (tales como BG9588); anticuerpos anti-CD27, tales como Varlilumab);
n) Moléculas de unión a antígeno específico de tumor, así como un marcador de superficie de linfocitos T tales como anticuerpos biespecíficos (por ejemplo RG7802 orientado a CEA y CD3) o fragmentos de anticuerpos, proteínas miméticas de anticuerpos, tales como proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPINS), acoplador de linfocitos T biespecíficos (BITE, por ejemplo AMG103, AMG330);
o) Anticuerpos o inhibidores de peso molecular pequeño dirigidos a receptor de factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) (por ejemplo, Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397);
p) Agentes dirigidos a puntos de control de células inmunológicas en células asesinas naturales, tales como anticuerpos contra receptores similares a inmunoglobulina de células asesinas (KIR), por ejemplo, Lirilumab (IPH2102/BMS-986015);
q) Agentes dirigidos a los receptores de adenosina o las ectonucleasas CD39 y CD73 que convierten ATP en adenosina, tales como MEDI9447 (anticuerpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista del receptor de adenosina A2a).
Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), se prefieren inhibidores de punto de control inmunes tales como los enumerados en d) y en especial los dirigidos al receptor 1 de muerte celular programada (receptor PD-1) o su ligando PD-L1.
El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos citotóxicos ("agentes de quimioterapia citotóxicos"). La quimioterapia se utiliza a menudo en conjunción con otros tratamientos de cáncer, tales como terapia de radiación o cirugía. El término se refiere en especial a los agentes quimioterapéuticos citotóxicos convencionales que actúan matando las células que se dividen rápidamente, una de las propiedades principales de la mayoría de las células cancerosas. La quimioterapia puede utilizar un fármaco en una vez (un solo agente de quimioterapia) o varios fármacos a la vez (quimioterapia de combinación o poliquimioterapia). La quimioterapia que utiliza medicamentos que se convierten a la actividad citotóxica sólo tras la exposición a la luz se denomina fotoquimioterapia o terapia fotodinámica.
La expresión “agente de quimioterapia citotóxico” o “agente de quimioterapia” de acuerdo con lo utilizado en el presente documento se refiere a un agente anti-neoplásico activo que induce la apoptosis o muerte celular necrótica. Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), la expresión se refiere en especial a los agentes de quimioterapia citotóxica convencionales, tales como:
a) agentes alquilantes (por ejemplo mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalán, dacarbazina, temozolomida, fotemustina, tiotepa o altretamina; en especial ciclofosfamida, carmustina, melfalán, dacarbazina o temozolomida);
b) fármacos de platino (en especial cisplatino, carboplatino u oxaliplatino);
c) fármacos antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed; en especial 5-fluorouracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, metotrexato, gemcitabina o pemetrexed);
d) antibióticos antitumorales (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C o mitoxantrona; en especial doxorrubicina);
e) inhibidores de la mitosis (por ejemplo paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, vindesina o estramustina; en especial paclitaxel, docetaxel, ixabepilona o vincristina) o
f) inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, tenipósido, topotecán, irinotecán, diflomotecán o elomotecán; en especial etopósido o irinotecán).
Cuando se utiliza en combinación con los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III), los agentes de quimioterapia citotóxicos preferidos son los agentes alquilantes mencionados con anterioridad (en particular, fotemustina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina y profármacos de los mismos tales como en especial temozolomida o sales aceptables para el uso farmacéutico de estos compuestos, en particular temozolomida); inhibidores de la mitosis (en particular paclitaxel, docetaxel, ixabepilona o sales aceptables para el uso farmacéutico de estos compuestos, en particular paclitaxel); fármacos de platino (en particular cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); así como también etopósido y gemcitabina.
La quimioterapia puede administrarse con una intención curativa o puede aspirar a prolongar la vida o paliar los síntomas.
• La quimioterapia de modalidad combinada es el uso de fármacos con otros tratamientos contra el cáncer, tales como terapia de radiación o cirugía.
• La quimioterapia de inducción es el tratamiento de primera línea del cáncer con un fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia se utiliza para intención curativa.
• La quimioterapia de consolidación se da después de la remisión con el fin de prolongar el tiempo total libre de la enfermedad y mejorar la supervivencia global. El fármaco que se administra es el mismo que el medicamento que logra la remisión.
• La quimioterapia de intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación pero se utiliza un fármaco diferente a la quimioterapia de inducción.
• La quimioterapia de combinación implica el tratamiento de un paciente con un número de diferentes fármacos simultáneamente.
Los fármacos difieren en su mecanismo y efectos secundarios. La mayor ventaja es minimizar las posibilidades de desarrollo de resistencia a cualquier agente. Además, los fármacos a menudo se pueden utilizar en dosis más bajas, reduciendo la toxicidad.
• La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de un tratamiento local tal como cirugía y está diseñada para reducir el tamaño del tumor principal. También se administra a los cánceres con un alto riesgo de micrometástasis.
• La quimioterapia adyuvante se administra después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). Se puede utilizar cuando hay poca evidencia de cáncer presente, pero existe el riesgo de recurrencia. También es útil en la eliminación de las células cancerosas que se han extendido a otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis pueden ser tratadas con quimioterapia adyuvante y puede reducir las tasas de recaída causadas por estas células diseminadas.
• La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento de baja dosis repetido para prolongar la remisión.
• La quimioterapia de rescate o quimioterapia paliativa se da sin intención curativa, sino simplemente para disminuir la carga del tumor y aumentar la esperanza de vida. Para estos regímenes, en general se espera un mejor perfil de toxicidad.
“Simultáneamente”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más principios activos y/o tratamientos en aproximadamente el mismo tiempo; en la que se comprende que una administración simultánea dará lugar a la exposición del sujeto a los dos o más principios activos y/o tratamientos a la vez. Cuando se administran de forma simultánea, dichos dos o más principios activos se pueden administrar en una combinación de dosis fija o en una combinación de dosis no fija equivalente (por ejemplo, utilizando dos o más composiciones farmacéuticas diferentes a ser administradas por la misma vía de administración aproximadamente al mismo tiempo) o por una combinación de dosis no fija utilizando dos o más vías de administración diferentes; en la que dicha administración conduce a la exposición esencialmente simultánea del sujeto a los dos o más principios activos y/o tratamientos. Por ejemplo, cuando se utiliza en combinación con quimioterapia y/o terapia dirigida adecuada, los antagonistas EP2/EP4 de la presente posiblemente se utilizan "simultáneamente".
“Combinación de dosis fija”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de una composición farmacéutica única que comprende los dos o más principios activos.
“Por separado”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más principios activos y/o tratamientos en diferentes puntos en el tiempo; en la que se comprende que una administración separada da lugar a una fase de tratamiento (por ejemplo, al menos 1 hora, en particular al menos 6 horas, en especial al menos 12 horas) en la que el sujeto está expuesto a los dos o más principios activos y/o tratamientos al mismo tiempo; pero una administración separada también puede conducir a una fase de tratamiento en la que, durante un cierto período de tiempo (por ejemplo, al menos 12 horas, en especial al menos un día) el sujeto se expone a sólo uno de los dos o más principios activos y/o tratamientos. La administración separada se refiere en especial a situaciones en las que al menos uno de los principios activos y/o tratamientos se da con una periodicidad sustancialmente diferente a la administración diaria (tales como una vez o dos veces al día) (por ejemplo, en las que uno de los principios activos y/o tratamiento se da por ejemplo una vez o dos veces al día y otro se da, por ejemplo, cada dos días o una vez a la semana o incluso en distancias más largas). Por ejemplo, cuando se utiliza en combinación con radioterapia, los antagonistas EP2/EP4 de la presente posiblemente se utilizan "por separado".
Por administración “durante un período de tiempo” se comprende en la presente solicitud, la administración posterior de dos o más principios activos y/o tratamientos en diferentes momentos. La expresión en particular se refiere a un procedimiento de administración de acuerdo con el que se completa toda la administración de uno de los principios activos y/o tratamientos antes del comienzo de la administración del otro/otros. De esta manera, es posible administrar uno de los principios activos y/o tratamientos durante varios meses antes de administrar el otro principio activo y/o tratamiento.
Administración “durante un período de tiempo” también abarca situaciones en las que el compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) se utiliza en un tratamiento que se inicia después de la terminación de un tratamiento quimioterapéutico (por ejemplo, una quimioterapia de inducción) inicial y/o el tratamiento radioterapéutico y/o tratamiento de terapia dirigida, en los que opcionalmente dicho tratamiento sería en combinación con un tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional/en curso y/o tratamiento de terapia dirigida (por ejemplo, en combinación con una quimioterapia de consolidación, una quimioterapia de intensificación, una quimioterapia adyuvante o una quimioterapia de mantenimiento o equivalentes radioterapéuticos de los mismos); en los que dicho tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional/en curso y/o tratamiento de terapia dirigida se administrarían de forma simultánea, por separado o en un período de tiempo en el sentido de "no se dan con la misma periodicidad".
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con lo definido en las realizaciones 1) a 31) también son útiles en una procedimiento para modular una respuesta inmunológica en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) [en el que en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz da como resultado el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2 o de los receptores EP4 o de los receptores EP2 y EP4]; en el que dicha cantidad eficaz reactiva el sistema inmunológico en el tumor de dicho sujeto; en el que en especial dicha cantidad eficaz:
• contrarresta la polarización de los macrófagos asociados al tumor hacia los macrófagos M2 promotores de tumores y/o
• regula por disminución la activación, expansión y/o la función efectora de las células inmunosupresoras que se han acumulado en un tumor (en especial de linfocitos T reguladores (Tregs) y/o células supresoras derivadas mieloides (MDSC)) y/o
• regula por aumento expresión de IFN-y y/o TNF-a y/o IL-12 y/o IL-2 en células inmunológicas, tales como células naturales asesinas, linfocitos T, células dendríticas y macrófagos (que conducen a la inducción de apoptosis de células tumorales y/o tumorogénesis restringida) y/o
• contrarresta directa o indirectamente la activación suprimida, la respuesta de IL-2 y la expansión de linfocitos T citotóxicos (disminuyendo de este modo la inmunosupresión local).
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con lo definido en las realizaciones 1) a 31) también son útiles en un procedimiento para disminuir el crecimiento del tumor y/o reducir el tamaño del tumor en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) [en el que en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz da como resultado el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2 o los receptores EP4 o de los receptores tanto de EP2 como de EP4]; en el que dicha cantidad eficaz regula por disminución la angiogénesis tumoral (en especial por la disminución de la motilidad y/o la supervivencia de las células endoteliales, y/o por la disminución de la expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)) y/o en el que dicha cantidad eficaz disminuye la supervivencia de células tumorales y/o induce la apoptosis de células tumorales (en especial a través de la inhibición de la señalización de PI3K/AKT y m Ap K).
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de acuerdo con lo definido en las realizaciones 1) a 31) también son útiles en un procedimiento para modular una respuesta inmune en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto fórmulas (I), (II) o (III) [en el que en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz da como resultado el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2 o los receptores EP4 o de ambos receptores EP2 y EP4]; en el que dicha cantidad eficaz reactiva el sistema inmunológico en el tumor de dicho sujeto; en el que dicha cantidad eficaz activa la citotoxicidad y la producción de citocinas de las células asesinas naturales y/o linfocitos T citotóxicos.
Además, cualquier preferencia y (sub)realización indicada para los compuestos de fórmulas (II) o (III) (ya sea para los propios compuestos, sales de los mismos, composiciones que contienen los compuestos o las sales de los mismos o los usos de los compuestos o las sales de los mismos, etc.) aplica mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (I).
Preparación de compuestos de fórmulas (I), (II) o (III):
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) se pueden preparar por procedimientos de la literatura bien conocidos, por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en la parte experimental a continuación o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes usados en particular, pero tales condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. En algunos casos, el orden para llevar a cabo los siguientes esquemas de reacción, y/o las etapas de reacción, se puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. En la secuencia general de reacciones que se describen a continuación, los grupos genéricos R1, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y A r1 son como se definen para las fórmulas (I), (II) o (III). Otras abreviaturas utilizadas en el presente documento se definen explícitamente o son como se definen en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R1, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y A r1 pueden ser incompatibles con el montaje ilustrado en los esquemas a continuación y por lo tanto requerirán el uso de grupos protectores (GP). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase por ejemplo “Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para los fines de este análisis, se asumirá que dichos grupos protectores están en su lugar según sea necesario. En algunos casos el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de sustituyentes para dar un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición que son comúnmente conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos obtenidos también pueden convertirse en sales, en especial sales aceptables para su uso farmacéutico, en una manera conocida per se.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se describen a continuación.
Una vía sintética general que permite la preparación de compuestos de fórmula (I) se presenta en el esquema 1. Por lo tanto, los precursores (3) se pueden obtener por sustitución nucleófila aromática entre aminas primarias (1) y pirimidinas (2) (en las que X es un átomo de cloro, bromo o yodo), en presencia de una base tales como TEA, DIPEA o K2CO3 , en un disolvente tal como isopropanol, butanol, DMF o THF, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser producidos a través de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de los derivados de haluro de pirimidina (3) con un compuesto de fórmula (4), por ejemplo acoplamientos de Suzuki cuando los compuestos (4) son ácidos borónicos o ésteres de boronato. Las reacciones acoplamiento cruzado de Suzuki habituales pueden llevarse a cabo en presencia de una base tal como K2CO3 , Cs2CO3 , Na2CO3 , K3 PO4 o CsF y un catalizador tal como Pd(PPh3 )4 , Pd(dppf)Ch o Pd(OAc)2 , en un disolvente como etanol, THF, agua o mezclas de los mismos, habitualmente a temperaturas elevadas. Los ácidos borónicos o ésteres de boronato (4) se pueden obtener de fuentes comerciales o sintetizarse por procedimientos descritos en la literatura o por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Un derivado de ácido borónico se puede formar por la reacción de borilación Miyaura, por acoplamiento cruzado de bis(pinacolato)diboro con haluros de arilo o triflatos, en presencia de una base tal como acetato de potasio y un catalizador tal como Pd(dppf)Ch. Alternativamente, un derivado de ácido bórico puede estar formado por una secuencia de litiación/borilación, habitualmente a bajas temperaturas, utilizando butillitio o diisopropilamida de litio como base y tri-isopropilborato o pinacol éster de ácido isopropoxiborónico, en un disolvente tal como Et2O o THF. En una variante, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) mediante sustituciones aromáticas nucleófilas entre aminas primarias (1) y haluros de pirimidina sustituidos (5), en los que X es cloro, bromo o yodo (esquema 1).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (5), en el que X representa OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidin-fosfonio (PyBOP) o hexaclorociclotrifosfazeno, en presencia de una base tal como DBU, DIPEA o TEA en un disolvente tal como THF, MeCN o DMF, a bajas temperaturas o a TA o a temperaturas elevadas.
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Esquema 1: Preparaciones generales de compuestos de fórmula (I)
Las preparaciones de las aminas primarias 1 requeridas se describen en el esquema 2. Se pueden producir compuestos aromáticos aminoetilados (8) a través de reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura de los electrófilos aromáticos (6 Correspondientes (bromuros, yoduros o triflatos) con p-aminoetiltrifluoroboratos de potasio protegidos con Boc (7). Dichas reacciones de acoplamiento cruzado se pueden realizar utilizando condiciones descritas [Pd(dppf)Ch o combinación de Pd(OAc)2 y Ruphos como el sistema catalítico, Cs2CO3 como base, en una mezcla de tolueno/H2O, a temperaturas elevadas]. Las aminas primarias (1) correspondientes se pueden obtener después de desprotección Boc de derivados (8), en condiciones ácidas y pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (I) con las secuencias sintéticas descritas en el esquema 1. En una variante presentan en el esquema 2, se pueden preparar aminas primarias (1) a partir de precursores de carbonilo (9) y compuestos de nitro (10) mediante reacción de Henry (butilamina/ácido acético/tamices moleculares/90 °C) y posterior reducción de los nitroalquenos producidos (11) (hidruro de litio y aluminio/THF o NaBH4/BF3 Et2O/THF).
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Esquem a 2. Preparaciones de compuestos aromáticos de p-aminoetilo sustituidos (1)
Las pirimidinas de fórmula (5) pueden obtenerse por reacciones de acoplamiento cruzado entre los compuestos de fórmula (4), habitualmente ácidos o ésteres borónicos y di-halo-pirimidinas de fórmula (2), en las que X = Cl, Br o I (Esquem a 3). Los compuestos de fórmula (5) en la que X = OH se pueden obtener por des-alquilación de compuestos de fórmula (13), en los que Alq es habitualmente Me o Et, en condiciones ácidas (HCl, HBr o BBr3). A su vez, (13) pueden formarse por una reacción de acoplamiento cruzado entre los compuestos de fórmula (12), en la que X = Cl, Br, I y compuestos de fórmula (4), habitualmente ácidos borónicos o ésteres.
Figure imgf000058_0002
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Parte experimental
I. Química
Todas las temperaturas se indican en °C. Se han usado materiales de partida disponibles en el mercado tal como se recibieron sin más purificación. A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo en material de vidrio secado en horno en atmósfera de nitrógeno. Los compuestos se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice o por CLAR preparativa. Los compuestos descritos en la invención se caracterizan por los datos de CL-EM (el tiempo de retención tR se da en min; el peso molecular obtenido a partir del espectro de masas se da en g/mol) utilizando las condiciones enumeradas a continuación. En los casos en que los compuestos de la presente invención aparecen en forma de una mezcla de isómeros conformacionales, particularmente visible en sus espectros de CL-EM, se da el tiempo de retención del confórmero más abundante. En algunos casos, los compuestos se aíslan después de la purificación en forma de la sal de amonio correspondiente (*1), la sal de ácido fórmico respectiva (*2) o la sal de clorhidrato (*3); dichos compuestos están marcados en consecuencia.
Equipo de CL-EM analítica:
Bomba de CLAR: bomba de gradiente binario, Agilent G4220A o equivalente
Automuestreador: Gilson LH215 (con inyector Gilson 845z) o equivalente
Compartimento de columna: Dionex TCC-3000RS o equivalente
Desgasificador: Dionex SRD-3200 o equivalente
Bomba de generación: Dionex HPG-3200SD o equivalente
Detector DAD: Agilent G4212A o equivalente
Detector EM: analizador de masas de cuadrupolo individual, Thermo Finnigan MSQPlus o equivalente Detector ELS: Sedere SEDEX 90 o equivalente
CL-EM con condiciones ácidas
Procedimiento A: Columna: Zorbax SB-aq (3,5 pm, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua TFA al 0,04 % [eluyente B]. Gradiente: 95 % de B ^ 5 % de B durante 1,5 min (caudal: 4,5 ml/min). Detección: UV/Vis EM. Procedimiento B: Columna: Zorbax RRHD SB-aq (1,8 pm, 2,1 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua TFA al 0,04 % [eluyente B]. Gradiente: 95 % de B ^ 5 % de B durante 2,0 min (caudal: 0,8 ml/min). Detección: UV/Vis EM.
Procedimiento C: Gestor de Disolvente Binario Waters Acquity, EM: Detector Waters SQ, DAD: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna ACQUITY UPLC CSH C18 1,7 um 2,1 x 50 mm de Waters, con termostato en el Gestor de Columna Acquity UPLC a 60 °C. Eluyentes: A: H2O ácido fórmico al 0,05 %; B: MeCN ácido fórmico al 0,045 %. Procedimiento: Gradiente: 2 % de B 98 % de B durante 2,0 min. Caudal: 1,0 ml/min. Detección: UV 214 nm y ELSD y EM, el tR se da en min.
Procedimiento E: Columna: Waters BEH C18 (2,5 pm, 2,1 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua TFA al 0,04 % [eluyente B]. Gradiente: B al 95 % ^ B al 5 % durante 2,0 min (caudal: 0,8 ml/min). Detección: UV/Vis EM. CL-EM con condiciones básicas
Procedimiento D: Columna: Waters BEH C18, 3,0 x 50 mm, 2,5 pm, Eluyentes: A: Agua/NH3 [c(NH3 ) = 13 mmol/l], B: MeCN, Procedimiento: B al 5 % a B al 95 % en 1,2 min, caudal 1,6 ml/min, detección UV: 214 nm
Equipo de CLAR preparativa:
Bomba CLAR Gilson 333/334 equipada con desgasificador Dionex SRD-3200, Gilson LH215,
Bomba de generación Dionex ISO-3100A, detector DAD Dionex DAD-3000, detector EM analizador de masas de cuadrupolo individual, Thermo Finnigan MSQ Plus, divisor de flujo MRA100-000, detector Polymer Laboratories PL-ELS ELS1000.
CLAR preparativa con condiciones básicas
Columna: Waters XBridge (10 pm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua NH4OH al 0,5 % (25 % ac.) [eluyente B]; Gradiente véase la Tabla 1 (caudal: 75 ml/min), el porcentaje de partida del eluyente A (x) se determina dependiendo de la polaridad del compuesto a purificar. Detección: UV/Vis e M
Tabla 1
Figure imgf000059_0001
CLAR preparativa con condiciones ácidas
Columna: Waters Atlantis T3 (10 |jm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua HCO2 H al 0,5 % [eluyente B]; Gradiente véase la Tabla 2 (caudal: 75 ml/min), el porcentaje de partida del eluyente A (x) se determina dependiendo de la polaridad del compuesto a purificar. Detección: UV/Vis EM
Tabla 2
Figure imgf000060_0001
Abreviaturas (de acuerdo con lo utilizado con anterioridad o en lo sucesivo):
AcOH ácido acético
ac. acuoso
atm atmósfera
Boc ferc-butiloxicarbonilo
BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris(dimetilamino)-fosfonio
d días
DBU 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno
DCM diclorometano
DIBAL/DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Ej. ejemplo
CU cromatografía ultrarrápica sobre gel de sílice
h hora
HATU 3-óxido hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio hept heptano o heptanos
HOBT 1-hidroxibenzotriazol
CLAR cromatografía líquida de alto rendimiento
HV condiciones de alto vacío
'Bu isobutilo
'Pr isopropilo
LAH Hidruro de litio y aluminio
CL-EM cromatografía líquida - espectrometría de masas
Lit. Literatura
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
ml mililitro
min minuto o minutos
MW microondas
NMP N-metil-2-pirrolidona
"Pr n-propilo
OAc acetato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(dppf)ChDCM complejo (II)[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano Ph fenilo
PPh3 trifenilfosfina
prep. preparativa
PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il-oxi)-tripirrolidin-fosfonio
rac racémico
MR mezcla de reacción
TA temperatura ambiente
s segundos
sat. saturado
fBu ferc-butilo = butilo terciario
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
CCF cromatografía de capa fina
tosilo p-tolueno-sulfonilo
tR tiempo de retención
triflato trifluorometanosulfonato
Procedimientos generales
Procedimiento general A: condensación y deshidratación de nitro-aldol
A una solución de aldehido aromático (10 mmol) en nitrometano (20 ml) a TA se le añade butilamina (0,117 ml, 1,18 mmol), ácido acético (0,116 ml, 2,04 mmol) y tamices moleculares 4 A (100 mg). La MR se agita a 90 °C durante 1 h, después se enfría a TA y se concentra al vacío. El residuo se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lava una vez más con agua, después con salmuera, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
Procedimiento general B: reducción de nitroestireno con NaBH4 y BF3. Et2O
A una solución de borohidruro de sodio (251 mg, 6,51 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C se le añade BF3.Et2O (1,06 ml, 8,14 mmol). La MR se agita 10 min a 0 °C y luego 15 min a TA. Se añade una solución de nitroestireno (1,36 mmol) en THF (3 ml) gota a gota y la MR se somete a reflujo durante la noche. La MR se enfría a 0 °C y se trata cuidadosamente con HCl 2 N (8,8 ml, 17,6 mmol). La MR se calienta durante 1 hora a 80 °C, después se enfría a TAy el disolvente orgánico se elimina a presión reducida. La capa acuosa restante se extrae con Et2O. La capa acuosa se trata con NaOH al 10 % para alcanzar un pH >12 y se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto en bruto se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
Procedimiento general C: acoplamiento de Suzuki Miyaura con trifluoroboratos
Un recipiente de reacción se carga con el aril-bromuro o triflato (1,91 mmol), N-[2-(trifluoroboranodil)etil]carbamato de ferc-butil potasio (555 mg, 2,1 mmol), carbonato de cesio (2,489 mg, 7,64 mmol), acetato de paladio (II) (21,5 mg, 0,0955 mmol), Ruphos (93,8 mg, 0,191 mmol) y tolueno (15 ml) y agua (5 ml). La MR se purga con argón, después se calienta a 95 °C durante la noche. La MR se enfría a TA y se filtra a través de una microfibra de vidrio. El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre DCM y una solución saturada de NH4Cl. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces más con DCM. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se evaporan al vacío. El producto en bruto se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
Procedimiento general D: Desprotección de Boc (TFA)
A una solución de amina protegida con Boc (1,91 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C se le añade TFA (10 ml). La MR se agita durante 2 h, permitiendo el aumento de la temperatura a TA. Se concentra luego al vacío. El residuo se disuelve de nuevo en DCM y se evapora al vacío (dos veces), dando la amina libre como la sal TFA. Alternativamente, el residuo después de la evaporación se recoge en DCM y se lava con NaOH 1 N. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se evapora al vacío. El producto en bruto se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
Procedimiento general E: Desprotección de Boc (HCl)
Una solución de amina protegida con Boc (1,91 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C se le añade HCl (4 N en dioxano, 10 ml). La MR se agita durante 2 h, permitiendo el aumento de la temperatura a TA. Se concentra después al vacío, proporcionando la amina libre en forma de sal de HCl. Alternativamente, el residuo después de la evaporación se recoge en DCM y se lava con NaOH 1 N. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se evapora al vacío. El producto en bruto se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
Procedimiento general F: SNAr de 4,6-di-halo-pirimidina
Una solución de aril-etilamina (21,1 mmol), 4,6-dicloropirimidina (3,00 g, 20,1 mmol) y TEA (3,08 ml, 22,2 mmol) en 2-propanol (50 ml) se calienta a reflujo durante 2 h, después se deja enfriar hasta TA y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre solución ac. sat. de NaHCO3 y EtOAc. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y el disolvente se elimina al vacío. El producto en bruto se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
Procedimiento general G: Acoplam iento de Suzuki con Pd(PPh3)4
Una mezcla del derivado de haluro de pirimidina respectivo (3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico correspondiente (4) (0,18 mmol) y K2CO3 2 M (0,3 ml, 0,6 mmol) en etanol (3 ml) se purga con argón, se añade tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (0,0075 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante la noche. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un aparato de microondas, a 120 °C durante 15 - 30 min. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de microfibra de vidrio 0,45 um, se lava con EtOH/MeCN y DMF. El filtrado se purifica ya sea por CLAR preparativa o CU. Alternativamente, se diluye con agua, si es necesario se ajusta el pH y se extrae con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa o por CU.
Procedimiento general H: Acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4 seguido de hidrólisis del éster
Una mezcla del derivado de haluro de pirimidina respectivo (3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico correspondiente (4) (0,18 mmol) y K2CO3 2 M (0,3 ml, 0,6 mmol) en EtOH (3 ml) se purga con argón, se añade Pd(PPh3 )4 (0,0075 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante la noche. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un aparato de MW, a 120 °C durante 15 - 30 min. Se añade NaOH (solución 32 %, 0,5 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 -20 horas o a 90 °C durante 0,5 -20 h. Se filtra entonces a través de un filtro de 0,45 pm de microfibra de vidrio, se lava con EtOH y agua. El filtrado se purifica directamente por CLAR preparativa o se diluye con HCl 1 N y se extrae 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
Procedimiento general I: SNAr mediado por fosfonio
A una solución del derivado de 6 -hidroxi-pirimidina (5) (0,196 mmol) en DMF (2 ml) y TEA (0,109 ml, 0,784 mmol) se le añade PyBOP (163 mg, 0,313 mmol). La solución de color amarillo se agita a TA durante 15 min, después se añade la correspondiente aril-etilamina (1) (0,245 mmol) y la MR se agita a 80 °C durante la noche. La MR se enfría a TA y se trata con unas pocas gotas de agua y se purifica por CLAR preparativa. Alternativamente, La MR se diluye con EtOAc y se lava dos veces con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
Alternativamente, una solución de derivado de 6 -hidroxi-pirimidina (5) (0,1 mmol) en DMF (1 ml) se trata con DBU (0,15 mmol) y BOP (0,13 mmol). La solución se agita a TA durante 15 min - 1 h, luego se añade la aril-etilamina respectiva (1) (0,125 mmol) y la MR se agita a 80 °C durante 2 -20 h. La MR se enfría a TA y se trata con unas pocas gotas de agua y se purifica por CLAR preparativa. O la MR se diluye con EtOAc y se lava dos veces con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CLAR preparativa o por CU si es necesario.
A- Preparación de precursores e intermedios
A.1. Síntesis de derivados de fenetil amina de fórmula (1)
A.1.1. 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-4-bromo-1-(2-nitrovinil)-2-(trifluorometoxi)benceno y se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 284,02.
A.1.1.1. (E)-4-bromo-1-(2-nitrovinil)-2-(trifluorometoxi)benceno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 4-bromo-2-(trifluorometoxi)benzaldehído y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.2. 2-(4-bromo-2-etoxifenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-4- bromo-2-etoxi-1-(2-nitrovinil)benceno y se obtiene en forma de un sólido de color pardo. CL-EM B: tR = 0,62 min;
[M+H]+ = 244,18.
A.1.2.1. (E)-4-bromo-2-etoxi-1-(2-nitrovinil)benceno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 4-bromo-2-etoxibenzaldehído y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.3. 2-(4-cloro-2-fluoro-6-metoxifenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E) -5- cloro-1-fluoro-3-metoxi-2-(2-nitrovinil)benceno y se obtiene en forma de un sólido de color rosa. CL-EM B: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 204,29.
A.1.3.1. (E)-5-cloro-1-fluoro-3-metoxi-2-(2-nitrovinil)benceno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 4-cloro-2-fluoro-6-metoxibenzaldehído y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.4. 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metoxifenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-5-bromo-1-fluoro-3-metoxi-2-(2-nitrovinil)benceno y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 250,08.
A.1.4.1. (E)-5-bromo-1-fluoro-3-metoxi-2-(2-nitrovinil)benceno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzaldehído y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.1.5. 2-(4-bromo-2,6-dimetoxi-fenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-5-bromo-1,3-dimetoxi-2-(2-nitrovinil)benceno y se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,59 min;
[M+H]+ = 260,15.
A.1.5.1. (E)-5-bromo-1,3-dimetoxi-2-(2-nitrovinil)benceno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 4-bromo-2,6-dimetoxibenzaldehído y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.6. 2-(4-bromo-2-propoxifenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-4-bromo-1-(2-nitrovinil)-2-propoxibenceno y se obtiene en forma de un sólido de color naranja. CL-EM B: tR = 0,67 min;
[M+H]+ = 257,99.
A.1.6.1. (E)- 4-bromo-1-(2-nitrovinil)-2-propoxibenceno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 4-bromo-2-propoxibenzaldehído y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,11 min; sin ionización.
A.1.7. 2-(2-etoxi-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general D descrito anteriormente, utilizando (2-etoxi-4-(trifluorometil)fenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,67 min; [M+H]+= 234,30.
A.1.7.1. (2-etoxi-4-(trifluorometil)fenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 4-bromo-3-etoxibenzotrifluoruro y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 334,21.
A.1.8. 2-(2-aminoetil)-5-cloro-N-metilanilina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general D descrito anteriormente, utilizando (4-cloro-2-(metilamino)fenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un aceite oscuro. CL-EM B: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 185,26.
A.1.8.1. (4-cloro-2-(metilamino)fenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando clorhidrato de N-metil-2-bromo-5-cloroanilina y se obtiene en forma de un aceite de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 284,56.
A.1.9. Clorhidrato de 2-(2-metoxi-4-(metiltio)fenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-metoxi-4-(metiltio)fenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 198,18.
A.1.9.1. (2-metoxi-4-(metiltio)fenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromo-2-metoxi-4-(metilsulfanil)benceno y se obtiene en forma de una espuma de color blanco. CL-EM B: tR = 1,01 min; [M+H]+= 298,17.
A.1.10. 2-(4-(difluorometoxi)-2-metoxifenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (4-(difluorometoxi)-2-metoxifenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 218,22.
A.1.10.1. (4-(difluorometoxi)-2-metoxifenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromo-4-(difluorometoxi)-2-metoxibenceno y se obtiene en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.1.11. 2-(2-fluoro-6-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)etan-1 -amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general B descrito anteriormente, utilizando (E)-1-fluoro-3-metoxi-2-(2-nitrovinil)-5-(trifluorometil)benceno y se obtiene en forma de un aceite de color ámbar. CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 238,22.
A.1.11.1. (E)-1-fluoro-3-metoxi-2-(2-nitrovinil)-5-(trifluorometil)benceno
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general A descrito anteriormente, utilizando 2-fluoro-6-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído y se obtiene en forma de un sólido de color naranja claro. CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.1.11.2. 2-fluoro-6-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído
Una solución de 2-fluoro-6-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 4,81 mmol) en DMF anh. (20 ml) se trata a TA con carbonato de cesio (1,879 g, 5,77 mmol) y yodometano (0,604 ml, 9,61 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 2 h. Se añade agua y la mezcla se extrae tres veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces dos veces con agua, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentra a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano/EtOAc = 1/1) da 2-fluoro-6-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído en forma de un sólido incoloro (962 mg, 90 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.12. 2-(5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+= 254,24.
A.1.12.1. (5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromo-5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.12.2. 1-bromo-5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno
Una solución de 2-bromo-4-cloro-5-(trifluorometil)fenol (3,00 g, 10,40 mmol) en DMF anh. (40 ml) se trata a TA con carbonato de cesio (4,050 g, 12,40 mmol) y yodometano (1,30 ml, 20,70 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añade agua y la mezcla se extrae tres veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavan entonces dos veces con agua, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano/EtOAc = 7/3) da 1-bromo-5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno en forma de un sólido incoloro (2,748 g, 92 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.13. 2-(2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 256,22.
A.1.13.1. (2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromo-2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometil)benceno y se obtiene en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.14. 2-(3,4-dicloro-2-metilfenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (3,4-didoro-2-metilfenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un sólido de color naranja. CL-EM B: tR = 0,62 min; [M+H]+= 204,21.
A.1.14.1. (3,4-dicloro-2-metilfenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromo-3,4-dicloro-2-metilbenceno y se obtiene en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.15. 2-(4-(difluorometil)-5-fluoro-2-metoxifenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (4-(difluorometil)-5-fluoro-2-metoxifenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 0,57 min; [M+H]+= 220,12.
A.1.15.1. (4-(difluorometil)-5-fluoro-2-metoxifenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando 1-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoro-2-metoxibenceno y se obtiene en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.1.15.2.1-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoro-2-metoxibenceno
A una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-5-metoxibenzaldehído (1,500 g, 6,11 mmol) en DCM (30 ml) se le añade gota a gota trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,37 ml, 10,40 mmol) y la MR se agita durante la noche a TA. La MR se trata con una solución ac. sat. de NaHCO3 y DCM. La capa ac. se extrae de nuevo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano/EtOAc = 1/1) da 1-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoro-2-metoxibenceno en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.1.16. 2-(4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilfenil)etan-1-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general E descrito anteriormente, utilizando (4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilfenetil)carbamato de ferc-butilo y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 216,17.
A.1.16.1. (4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilfenetil)carbamato de ferc-butilo
A una mezcla de (4-formil-2-metoxi-5-metilfenetil)carbamato de ferc-butilo (112 mg, 0,38 mmol) en DCM (4 ml) se le añade gota a gota trifluoruro de azufre (dietilamino) (85 pL, 0,64 mmol) y la MR se agita durante la noche a TA. A continuación se añade más trifluoruro de (dietilamino)azufre (85 pl, 0,64 mmol) y la MR se agita de nuevo a TA durante 2 h. La MR se trata después con una solución ac. sat. de NaHCO3 y DCM. La capa ac. se extrae otra vez con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano/EtOAc = 1/1) da (4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilfenetil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.1.16.2. (4-formil-2-metoxi-5-metilfenetil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general C descrito anteriormente, utilizando trifluorometanosulfonato de 4-formil-2-metoxi-5-metilfenilo y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.1.16.3. Trifluorometanosulfonato de 4-formil-2-metoxi-5-metilfenilo
Una solución de 4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilfenol (220 mg, 1,17 mmol) y TEA (0,42 ml, 3,04 mmol) en DCM anh. (11 ml) se trata en porciones a TA con 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil sulfonil))metanosulfonamida (506 mg, 1,40 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. La MR se concentra a continuación a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da trifluorometanosulfonato de 4-formil-2-metoxi-5-metilfenilo en forma de un aceite incoloro (155 mg). CL-EM B: tR = 1,01 min; sin ionización.
A.1.16.4. 4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilfenol
Una mezcla de 1-(benciloxi)-4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilbenceno (426 mg, 1,53 mmol) y paladio al 10 % sobre carbón activado (42 mg) se coloca en atmósfera de nitrógeno antes de que se añada con cuidado metanol (30 ml). La suspensión resultante se coloca al vacío, a continuación, en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) y la mezcla de reacción se agita vigorosamente a TA durante una noche. La mezcla de reacción se filtra sobre un lecho de celite y se concentra a presión reducida para dar 4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metil-fenol en forma de un sólido de color verde que se seca otra vez a HV (220 mg; 76 %). CL-EM B: tR = 0,79 min; sin ionización.
A.1.16.5.1-(benciloxi)-4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilbenceno
A una mezcla de 4-(benciloxi)-5-metoxi-2-metilbenzaldehído (740 mg, 2,89 mmol) en DCM (20 ml) se le añade gota a gota trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,64 ml, 4,91 mmol) y la MR se agita durante la noche a TA. A continuación se añade más trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,30 ml, 2,34 mmol) y la MR se agita otra vez a TA durante 8 h. La MR se trata con una solución ac. sat. de NaHCO3 y DCM. La capa ac. se extrae otra vez con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano/EtOAc = 1/1) da 1-(benciloxi)-4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilbenceno en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.1.16.6. 4-(benciloxi)-5-metoxi-2-metilbenzaldehído
A una solución enfriada (-78 °C) de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-metilbenceno (1,130 g, 3,68 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añade una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 3,45 ml, 5,52 mmol) y la MR se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 min. Se añade DMF anh. (538 mg, 7,36 mmol) a continuación gota a gota a la mezcla anterior y la agitación a -78 °C continúa durante 30 min. La MR se trata a continuación gota a gota con NH4O ac. sat. y se deja calentar hasta TA. A continuación se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa ac. se extrae otra vez con Et2O y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano/EtOAc = 1/1) da 4-(benciloxi)-5-metoxi-2-metilbenzaldehído en forma de un sólido incoloro (0,816 g, 87 %). Cl-EM B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 257,27.
A.1.16.7.1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-metilbenceno
Una solución de 2-(benciloxi)-1-metoxi-4-metilbenceno (1,025 g, 4,49 mmol) en MeCN anh. (20 ml) se trata en porciones con N-bromosuccinimida (879 mg, 4,94 mmol). La MR se agita otra vez a TA durante la noche. Se añaden NaHCO3 ac. sat. y DCM y las capas se separan. La capa orgánica se lava otra vez con NaHCO3 ac. sat., se seca sobre MgSO4 anh., se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a EtOAc) da 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxi-5-metilbenceno en forma de un sólido de color amarillo claro (1,35 g, 98 %). CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 307,02.
A.1.16.8. 2-(benciloxi)-1-metoxi-4-metilbenceno
A una solución de 2-metoxi-5-metil-fenol (1,00 g, 7,09 mmol) en MeCN anh. (22 ml) a TA se le añade de forma sucesiva bromuro de bencilo (0,92 ml, 7,80 mmol), carbonato de potasio (2,00 g, 14,20 mmol) y yoduro de potasio (119 mg, 0,70 mmol). La MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Después se deja a la MR enfriar a TA, se filtra y el filtrado obtenido se concentra a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano/EtOAc = 1 / 1 ) da 2-(benciloxi)-1-metoxi-4-metilbenceno en forma de un sólido incoloro (1,65 g, cuantitativo). CL-Em B: tR = 1 , 0 2 min; [M+H]+ = 229,28.
A.2. Síntesis de derivados de haluro de pirim idina de fórmula (3)
A.2.1. 6-cloro-N-(4-metilfenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(ptolil)etil-amina y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM A: tR = 0,87 min;
[M+H]+ = 248,18.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.1. descrito anteriormente, los siguientes derivados de haluro de pirimidina se sintetizan, a partir de las correspondientes fenetilaminas disponibles en el mercado o las fenetilaminas A.1.1.-A.1.9. y 4,6-dicloropirimidina o 4,6-diyodopirimidina (véase la tabla 3).
Tabla 3: derivados de haluro de pirim idina A.2.2.-A.2.11.
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continuación
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A.2.12. 6-cloro-N-(2-etoxi-4-(trifluorometil)fenetil)pirim idin-4-amina
Siguiendo el procedimiento general F, utilizando 4,6-dicloropirimidina y 2-(2-etoxi-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina (A.1.7.), el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color blanco. CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 346,09.
A.2.13. 6-cloro-N-(2,6-difluoro-4-metoxifenetil)pirim idin-4-amina
Siguiendo el procedimiento general F, utilizando 4,6-dicloropirimidina y 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color pardo. CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 300,15. A.2.14. 6-cloro-N-(2-metoxi-4,6-dimetilfenetil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(2-metoxi-4,6-dimetilfenil)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 292,25.
A.2.15. 6-cloro-N-(2-metoxi-5-(metiltio)fenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(2-metoxi-5-(metiltio)fenil)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 310,14.
A.2.16. 6-cloro-N-(4-(difluorometoxi)-2-metoxifenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(4-(difluorometoxi)-2-metoxifenil)etan-1-amina (A.1.10.) y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 330,10.
A.2.17. 6-cloro-N-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenetil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 332,14.
A.2.18. 6-cloro-N-(2-fluoro-6-metoxi-4-(trifluorometil)fenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(2-fluoro-6-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina (A.1.11.) y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido de color naranja claro. CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 350,05.
A.2.19. 6-cloro-N-(5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina (A.1.12.) y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 366,09.
A.2.20. 6-cloro-N-(2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(2-(difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenil)etan-1-amina (A.1.13.) y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 368,07.
A.2.21. 6-cloro-N-(3,4-dicloro-2-metilfenetil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(3,4-didoro-2-metilfenil)etan-1-amina (A.1.14.) y 4,6-didoropirimidina y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 316,06.
A.2.22. 6-cloro-N-(2-fluoro-6-metoxifenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 282,23.
A.2.23. 6-cloro-N-(4,5-difluoro-2-metoxifenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 300,16.
A.2.24. 6-cloro-N-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenetil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F descrito anteriormente, utilizando 2-(2-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 348,07.
A.2.25. 6-cloro-N-(4-(difluorometil)-5-fluoro-2-metoxifenetil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(4-(difluorometil)-5-fluoro-2-metoxifenil)etan-1-amina (A.1.15.) y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 332,13.
A.2.26. 6-cloro-N-(4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilfenetil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento general F, descrito anteriormente, utilizando 2-(4-(difluorometil)-2-metoxi-5-metilfenil)etan-1-amina (A.1.16.) y 4,6-dicloropirimidina y se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 328.13.
A.3. Síntesis de derivados de ácido borónico de fórmula (4)
A.3.1. Ácido 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) tiofen-2-carboxílico
A una solución de diisopropilamida de litio (2,0 M en THF/heptano/etilbenceno, 9,84 ml, 39,4 mmol) en THF (74 ml) a -78 °C se le añade gota a gota una solución de ácido 3-fluoro-2-tiofenocarboxílico (2,00 g, 13,1 mmol) en THF (37 ml). La MR se agita durante 10 min a -78 °C después se añade gota a gota una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,1 ml, 19,7 mmol) en THF (37 ml), la MR se agita durante 20 min a -78 °C, luego se deja calentar a TAy se agita durante 1 h. Se añade HCl 1 N (105 ml, 105 mmol) a la MR a 0 °C y se agita durante 5 min. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. El producto en bruto se purifica mediante CU (DCM/MeOH 1:0 a 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde-amarillo (2,64 g, 74 %). CL-EM A: tR = 0,46 min; sin ionización.
A.3.2. 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.3.1. utilizando 3-etiltiofen-2-carboxilato de metilo; CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 297,27.
A.3.3. Ácido 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.3.1. utilizando ácido 3-etoxitiofen-2-carboxílico. CL-EM A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 217,07 (ácido borónico, de la hidrólisis del pinacol éster en la columna de CL-EM-columna).
A.3.4. Ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.1., a partir de ácido 3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico. CL-EM A: tR = 0,59 min; sin ionización.
A3.4.1. Ácido 3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico
A una solución a -78 °C de 3-(trifluorometil)tiofeno (0,4 ml, 3,68 mmol) en THF seco (10 ml) se le añade gota a gota una solución de butillitio (1,38 M en hexano, 2,93 ml, 4,05 mmol) y la MR se agita durante 30 min. La mezcla de reacción se vierte entonces sobre un exceso de dióxido de carbono en hielo seco recién triturado. Una vez que la MR regresa a TA, se añade HCl 1 N hasta pH < 3 y la mezcla se extrae con DCM (3x). La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,72 g, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,69 min; sin ionización.
A.3.5. 5-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-tetrazol
Un vial para microondas se carga con 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (500 mg, 1,83 mmol), azidotributilestaño (IV) (0,768 ml, 2,75 mmol) y tolueno seco (4 ml), se cierra herméticamente y se calienta a 180 °C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se enfría a TA, se trata con HCl 0,1 N y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. El residuo se purifica a través de CU (heptano:EtOAc 100:0 a 10:90), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (135 mg, 23 %). CL-EM B: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 317,14.
A.3.5.1. 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo
Una solución de 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (1,50 g, 6,12 mmol), K2CO3 (1,69 g, 12,2 mmol) en DMF (4 ml) y yodoetano (0,596 ml, 7,34 mmol) se calienta a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría a TA, se reparte entre DCM y NaHCO3 1 N. La capa acuosa se vuelve a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. Esto da el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (1,31 g, 78 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+CH3CN+H]+ = 315,10.
A.3.6. Ácido 2-(difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
A una solución de ácido 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzoico (1,00 g, 3,56 mmol) en DMF (20 ml) se le añade a TA bis(pinacolato)diboro (1,355 g, 5,34 mmol), KOAc (1,047 g, 10.7 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (208 mg, 0,285 mmol). La MR se agita a 100 °C durante 17 h, después se enfría a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae (x2) con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante CU eluyendo con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (846 mg, 76%). CL-EM A: tR = 0,37 min; [M+H]+ = 313,11.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.3.6. descrita anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de ácido borónico, a partir de los correspondientes haluros disponibles en el mercado (véase la tabla 4).
Tabla 4: derivados de ácido borónico A.3.7.-A.3.11.
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A.3.12. Ácido 2-fluoro-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de ácido 4-bromo-2-fluoro-6 -propilbenzoico. c L-e M D: tR = 0,48 min; [MH]+ = 307,11.
A.3.12.1. Ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propilbenzoico
A una solución de ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico (5,00 g, 21,1 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se le añade gota a gota durante 30 min bromuro de n-propilmagnesio (2 M en THF, 21,6 ml, 43,2 mmol). Se deja a la MR llegar a TA y se agita durante 17 h, después se inactiva cuidadosamente a 0 °C con MeOH (10 ml). Después de agitar durante 5 min, el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl 2 N. La fase acuosa se vuelve a extraer con EtOAc (2x). Las fases orgánicas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran. El residuo se purifica por CU (heptano/EtOAc 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,45 g, 81 %). CL-EM A: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.3.13. 3-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6, a partir de 3-(4-bromo-2-etoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 333,06.
A.3.13.1. 3-(4-bromo-2-etoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
La solución de 4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida (1,395 g, 5,38 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (1,31 g, 8,08 mmol) y DBU (1,23 ml, 8,08 mmol) en dioxano (20 m l) se agita a 90 °C durante 4 h 30 min. Una vez a TA, el producto precipita tras la adición de HCl 1 M. El dioxano se evapora parcialmente a través de corriente de N2 antes de separar por filtración el sólido al vacío, lavando con agua. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco (1,375 g, 90 %). CL-EM A: tR = 0,81 min, [M MeCN] = 325,89.
A.3.13.2. 4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida
Una suspensión de 4-bromo-2-etoxibenzonitrilo (1,50 g, 6,5 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (913 mg, 13 mmol) y NaHCO3 (1,365 g, 16,3 mmol) en agua (1,32 ml) y EtOH (26,6 ml) se agita en un tubo cerrado herméticamente a 90 °C durante 3 h. Una vez a TA, el producto precipita de la MR tras la adición de agua. El sólido se separa por filtración, lavando con agua y un poco de Et2O. Una primera cosecha del compuesto del título puro (947 mg) se obtiene de este modo en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava luego dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante CU (hept/EtOAc 1:1) para producir otro cultivo del compuesto del título puro en forma de un sólido de color blanco (448 mg), se combina con el primer lote de la precipitación. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco (1,395 g, 83 %). CL-EM A: tR = 0,53 min, [M+H]+ = 259,03.
A.3.14. Ácido 3-(2-etoxi-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de ácido 3-(4-bromo-2-etoxifenoxi)propanoico. Cl-EM D: tR = 0,45 min; [MH] = 335,18.
A.3.14.1. Ácido 3-(4-bromo-2-etoxifenoxi)propanoico
Un vial para microondas se carga con 4-bromo-2-etoxifenol (1,300 mg, 5,98 mmol), H2O (5 ml), NaOH al 32 % (1,332 ml, 14,38 mmol) y ácido 3-cloropropiónico (674 mg, 6,08 mmol). Se sella y se irradia a 120 °C, durante 40 min. La MR se diluye en agua y el pH se reduce a pH 9 con HCl 2 N y luego se extrae dos veces con EtOAc. La capa acuosa básica se acidifica entonces a pH 2 y se extrae dos veces con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se evaporan a sequedad, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,448 g, 56 %). CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 289,10.
A.3.15. (Ej-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)tiofen-2-N)acrNato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.1., a partir de (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo. CL-EM A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 339,14.
A.3.15.1. (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo
Una suspensión de 3-etoxitiofen-2-carbaldehído (2,90 g, 18,6 mmol), bromoacetato de metilo (3,07 ml, 33,4 mmol) y trifenilfosfina (7,305 g, 27,8 mmol) en NaHCO3 ac. sat. (100 ml) se agita a TA durante 5 h. Se añade THF (30 ml) y la MR se agita durante la noche a TA. A continuación se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío. El producto en bruto se purifica mediante CU (Hept/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (2,9 g, 100 %). CL-EM A: tR = 0,69 min; [M MeCN] = 198,26.
A.3.16. Ácido 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il-5- 3-etoxi)propanoico
A una solución de (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acrilato de metilo [A.3.15.] (250 mg, 0,786 mmol) en MeOH (15 ml) se le añade Pd/C al 5 % húmedo (50 mg). A continuación, el recipiente se inertiza con N2 y se purga con H2. La mezcla se coloca en una autoclave y se agita durante la noche a TA en 400 kPa de H2 , a continuación, durante 1 d a 50 °C bajo 400 kPa de H2. Después de la filtración sobre filtro Whatman, se añade NaOH al 10 % (1,18 ml, 11,8 mmol) y la MR se agita durante 1 hora a TA. Se trata a continuación con HCl 2 N hasta pH < 1 y se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo oscuro (287 mg, 74 %). CL-e M A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 327,09.
A.3.17. 3-(3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)oxetan-3-ol
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.1., a partir de 3-(3-metoxitiofen-2-il)oxetan-3-ol. CL-EM A: tR = 0,78 min; [M- H2O]+ = 295,12.
A.3.17.1. 3-(3-metoxitiofen-2-il)oxetan-3-ol
A una solución en agitación de 3-metoxitiofeno (1,00 g, 8,58 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1,55 ml, 10,3 mmol) en Et2O (30 ml) se le añade butillitio (1,6 M en hexano, 6,4 ml, 10,3 mmol) gota a gota a 0 °C. La MR se agita a TA durante 30 min, se añade luego 3-oxetanona (0,761 ml, 12,9 mmol) gota a gota y la MR se agita a TA durante 35 min, luego se diluye con agua, se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc y la capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por CU (Hept a Hept/EtOAc 8:2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,123 g, 70 %). CL-EM A: tR = 0,53 min; [M-H2O]+ = 169,04.
A.3.18. 2-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una suspensión de 2-(3-etoxitiofen-2-il)acetato de metilo (815 mg, 4,07 mmol), bis(pinacolato)diboro (633 mg, 2,44 mmol), (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio (I) dímero (28,9 mg, 0,0437 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (26,8 mg, 0,0999 mmol) en THF (19,3 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 min y luego se agita a 80 °C durante la noche. La MR se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CU (Hept a Hept/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristaliza tras reposo. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 327,14.
A.3.18.1.2-(3-etoxitiofen-2-il)acetato de metilo
Se añade benzoato de plata (1,800 mg, 7,78 mmol) en porciones a una solución de 2-diazo-1-(3-etoxitiofen-2-il)etan-1-ona (2,025 mg, 10,3 mmol) y TEA (4,31 ml, 31 mmol) en MeOH (52,7 ml) y la MR se agita a TA durante 2 h. A continuación, se diluye con EtOAc y se filtra sobre celite. El filtrado se lava dos veces con NaHCO3 ac. sat. y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CU (Hept a Hept/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (817 mg, 40 %). CL-EM B: tR = 0,86 min, [M+H]+ = 201,14.
A.3.18.2. 2-diazo-1-(3-etoxitiofen-2-il)etan-1-ona
Una solución de ácido 3-etoxitiofen-2-carboxílico (2,500 mg, 14,1 mmol) en DCM (120 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,56 ml, 21,1 mmol). La MR se agita a TA durante una noche, luego se concentra al vacío y el residuo se disuelve en MeCN (80 ml). Se añade TEA (2,2 ml, 15,8 mmol) gota a gota y la solución se enfría a 0 °C. Se añade (trimetilsilil)diazometano (solución 2 M, 15 ml, 30 mmol) gota a gota y la MR se agita a TA durante 2 d. Luego se enfría cuidadosamente mediante la adición gota a gota de AcOH, hasta que no se observa más burbujeo. La MR se concentra a continuación y el residuo se reparte entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava después con solución ac. sat. de NaHCO3 y con salmuera, se seca (MgSO4 ) y se concentra. El residuo se purifica por CU (Hept a Hept/EtOAc 8:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo intenso (2,028 g, 73 %). CL-EM B: tR = 0,78 min, [M+H]+ = 197,15.
A.3.19. 2-((2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-2-oxoacetato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6, a partir de 2-((4-bromo-2-etoxifenil)amino)-2-oxoacetato de etilo. CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 364,21.
A.3.19.1.2-((4-bromo-2-etoxifenil)amino)-2-oxoacetato de etilo
A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (1,10 g, 4,84 mmol) en DCM (35 ml) se le añade TEA (0,748 ml, 5,32 mmol) a TA. La MR se enfría a 0 °C y se añade oxalil cloruro de etilo (0,61 ml, 5,32 mmol) gota a gota. La MR se agita durante 30 min a 0 °C y luego se deja calentar a TA y se agita durante 30 min. La MR se reparte entre EtOAc y NaHCO3 ac. sat. Las dos capas se separan y las capas orgánicas se lavan con agua, salmuera y después se secan sobre MgSO4 , se filtran y el disolvente se elimina al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,52 g, 99 %). CL-EM A: tR = 0,92 min; [M MeCN] = 316,04.
A.3.20. 2-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etan-1-ol
A una solución de ácido 4-hidroxi-3-metoxifenilborónico, pinacol éster (100 mg, 0,4 mmol) en DMF (4 ml) se le añade sucesivamente carbonato de cesio (456 mg, 1,4 mmol) y 2-yodoetanol (0,0563 ml, 0,72 mmol). La MR se agita entonces a 100 °C durante 4 h. La Mr se enfría a TA y se añade 2-yodoetanol (0,0281 ml, 0,36 mmol). La MR se calienta hasta 100 °C y se agita durante 1 h, después se enfría a TA, se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x). La capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CLAR prep. ácida. para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (23 mg, 20 %). CL-EM B: tR = 0,83 min;
[M+H]+ = 295,25.
A.3.21. 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
Un vial para microondas se carga con 3-etoxitiofen-2-sulfonamida (308 mg, 1,49 mmol), bis(pinacolato)diboro (578 mg, 2,23 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio (I) dímero ( 49,3 mg, 0,0743 mmol) y 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-dipiridilo (32,6 mg, 0,119 mmol) en ciclohexano (12 ml), se tapa y la MR se agita a 120 °C durante 30 min con irradiación de microondas. La MR se concentra y se purifica mediante CU (DCM/(MeOH/NH3 98:2), de 100:0 a 80:20), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (670 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 252,26 (masa de ácido borónico de la escisión de pinacol éster durante el análisis de CL-EM).
A.3.21.1. 3-etoxitiofen-2-sulfonamida
Se añade EtOH (2 ml, 34,3 mmol) seguido de NaH (241 mg, 10 mmol) a TA a una solución de 3-fluorotiofen-2-sulfonamida (607 mg, 3,35 mmol) en DMF (3 ml). La MR se agita durante la noche a 90 °C. Se enfría a TA, se añaden NaH (241 mg, 10 mmol) y EtOH (1 ml) y la MR se agita a 90 °C durante 4 h. Se enfría a TA, se inactiva con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por CU (heptano/EtOAc, 100:0 a 1:1), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (308 mg, 44 %). CL-EM B: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 208,28.
A.3.22. 2-(2-hidroxietoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de 4-bromo-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de metilo. CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 323,26.
A.3.22.1.4-bromo-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de metilo
Se añade NaH (101 mg, 4,2 mmol) en porciones a una solución a 0 °C de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (500 mg, 2,1 mmol) en DMF (5 ml). La MR se agita durante unos pocos minutos a 0 °C, a continuación, se añade 2-bromoetanol (0,235 ml, 3,15 mmol) y la MR se agita a 90 °C durante 2 h 45, después se enfría a TA. Se añade agua a la MR y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por CU (heptano/EtOAc, 1:0 a 6:4), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (358 mg, 62 %). CL-Em B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 275,14.
A.3.23. 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.21., a partir de 2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona. CL-EM B: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 215,41 (masa de ácido borónico de la escisión de pinacol éster durante el análisis de CL-EM).
A.3.23.1. 2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4] dioxepin-5-ona
Un vial par microondas se carga con K2CO3 (623 mg, 4,5 mmol), 3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (250 mg, 1,5 mmol) y DMF (5 ml). La MR se agita durante unos minutos y luego se añade 2-bromoetanol (0,146 ml, 1,95 mmol), el vial se tapa y se calienta a 100 °C durante 2 h con irradiación de microondas. Se añade 2-bromoetanol (0,0319 ml, 0,45 mmol) y la MR se agita a 90 °C durante la noche, en condiciones termales. Una vez a TA, se añade agua y la MR se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color parduzco (338 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 170,94.
A.3.24. 4-cloro-3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.21., a partir de 4-cloro-3-etoxitiofen-2-carboxilato de metilo. CL-EM B: tR = 0,75 min; sin ionización.
A.3.24.1. 4-cloro-3-etoxitiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (528 mg, 2,74 mmol) en DMF (27 ml) a TA se le añade carbonato de potasio (792 mg, 5,62 mmol). La MR se agita durante 15 min a 60 °C, entonces se añade yodoetano (0,267 ml, 3,29 mmol) y la MR se agita a 6 0 °C durante 1 h 30, se enfría a TA y se reparte entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava una vez más con agua, después con salmuera, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se evapora a sequedad, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (570 mg, 94 %). CL-Em B: tR = 0,92 min; [M+H]+= 221,03.
A.3.25. 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6, a partir de 3-(4-bromofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+MeCN]+ = 330,12.
A.3.26. 3-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6, a partir de 3-(4-bromo-2-etoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. CL-EM B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 333,18.
A.3.26.1. 3-(4-bromo-2-etoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
Una solución de (Z)-4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida (1,25 g, 4,82 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (1,17 g, 7,24 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0 ]undec-7-eno (1,1 ml, 7,24 mmol) en dioxano (18 ml) se agita a 90 °C durante 90 min. Una vez a TA, el producto precipita tras la adición de HCl 1 M. El dioxano se evapora parcialmente a través de corriente de N2 antes de separar por filtración el sólido al vacío, lavando con agua. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco (1,096 g, 80 %). CL-EM B: tR = 0,53 min, sin ionización; RMN 1H (500 MHz, d6 -DMSO) 8 : 12,22-12,56 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,30-7,33 (m, 1 H), 4,14-4,25 (m, 2 H), 1,33 I , 39 (m, 3 H).
A.3.26.2. (Z)-4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida
Una suspensión de 4-bromo-2-etoxibenzonitrilo (1,50 g, 6,5 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (913 mg, 13 mmol) y NaHCO3 (1,365 g, 16,3 mmol) en agua (1,32 ml) y EtOH (26,6 ml) se agita en un tubo cerrado herméticamente a 90 °C durante 6 h. Una vez a TA, el producto precipita de la MR tras la adición de agua. El sólido se separa por filtración a alto vacío, lavando con agua y un poco de Et2O. Una primera cosecha del compuesto del título puro (947 mg) se obtiene así en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava luego dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante CU (hept/EtOAc 1:1) para producir otro cultivo del compuesto del título puro en forma de un sólido de color blanco (448 mg), se combina con la primera partida la precipitación. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco (1,395 g, 83 %). CL-EM B: tR = 0,53 min, [M+H]+ = 259,12.
A.3.27. 1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona. CL-EM A: tp = 0,80 min; [M+H]+ = 289,18.
A.3.28. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-oxoacetato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)-2-oxoacetato de etilo. CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 349,19.
A.3.28.1. 2-(4-bromo-2-etoxifenil)-2-oxoacetato de etilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-oxoacético (1,00 g, 3,88 mmol) y K2CO3 (1,605 g,) en DMF (10 ml) se le añade yodoetano (0,799 ml, 9,69 mmol) y la MR se agita a 50 °C durante 2 d. Se añaden K2CO3 (1,605 g, I I , 6 mmol) y yodoetano (0,799 ml, 9,69 mmol) y la MR se agita a 60 °C durante 20 h. La MR se filtra, se enjuaga con DCM y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CU (Hept/EtOAc 1:0 a 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (0,921 g, 79 %). CL-EM A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 303,03.
A.3.29. (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicinato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de (4-bromo-2-etoxifenil)glicinato de metilo. CL-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 336,28.
A.3.29.1. (4-bromo-2-etoxifenil)glicinato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (0,60 g, 2,64 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añade DIPEA (0,673 ml, 3,96 mmol) seguido de bromoacetato de metilo (0,275 ml, 2,9 mmol). La mezcla se agita a 90 °C durante 1 h en el aparato de microondas. La DMF se evapora a alto vacío y el residuo se purifica por CU, eluyendo con Hept/EtOAc 1:0 a 17:3 dando el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo oscuro (0,71 g, 94 %). CL-EM A: tR = 0,89 min;
[M+H]+ = 288,08.
A.3.30. Ácido 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxílico
A una solución de 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (650 mg, 1,85 mmol) en MeOH (12 ml), THF (4 ml) y H2O (4 ml) a TA se le añade NaOH al 10 % (3,71 ml, 9,26 mmol) y la MR se agita a TA durante la noche. Los disolventes se eliminan al vacío. La capa acuosa básica se acidifica a pH = 3-4 utilizando HCl 1 N y se extrae con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y el disolvente se elimina al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo, bien secado bajo HV (365 mg, 69 %). CL-EM B: tR = 0,44 min; [M+H]+ = 203,3 (ácido borónico, de la hidrólisis del pinacol éster en la columna de CL-EM).
A.3.30.1. 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.18., a partir de 3-metoxitiofen-2-carboxilato de metilo. CL-EM B: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 216,99 (ácido borónico, de la hidrólisis del pinacol éster en la columna CL-EM).
A.3.31. Ácido 2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo (960 mg, 2,38 mmol) se disuelve en MeOH/THF (1:1) (10 ml). A continuación se añade NaOH al 10 % (4,77 ml, 11,9 mmol) y la MR se agita a TA durante 4 h. Se trata con HCl 2 N (~ 10 ml) para alcanzar un pH ácido (< 2) y se extrae con EtOAc. La fase orgánica resultante se seca sobre MgSO4 y se concentra, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,735 g, 81 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 311,26.
A.3.31.1.2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de 4-bromo-2-etoxi-3- fluorobenzoato de etilo. Cl-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 339,26.
A.3.31.2. 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etilo
A una solución de ácido 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzoico (750 mg, 3,1 mmol) y K2CO3 (1,070 mg, 7,74 mmol) en DMF (6 ml), se le añade yoduro de etilo (0,508 ml, 6,35 mmol). La reacción se agita durante 2,5 d a TA, luego se reparte entre DCM y salmuera. La capa acuosa se vuelve a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera después se secan (MgSO4 ) y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 291,01.
A.3.32. 2-(metilamino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Ácido 2-(metilamino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (300 mg, 1,08 mmol) se disuelve en DMF (5 ml), se añaden TEA (0,452 ml, 3,25 eq) y HATU (535 mg, 1,41 mmol) seguidos después de 2 min de agitación por amoniaco (0,5 M en dioxano, 2,6 ml, 1,3 mmol). La MR se agita a TA durante 1 h, después se trata con 1 ml de amoníaco al 25 % y se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4 ) y se concentra. El residuo se purifica por CU (Hept/EtOAc 1:0 a 1:3), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (165 mg, 55 %). CL-EM E: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 277,25.
A.3.33. 2-(etilamino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.32., a partir de ácido 2-(etilamino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico. CL-EM A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 291,25.
A.3.33.1. Ácido 2-(etilamino)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de ácido 4-bromo-2-(etilamino)benzoico. CL-e M A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 292,18.
A.3.34. N-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)formamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de N-(4-bromo-2-etoxifenil)formamida. CL-e M B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 292,23.
A.3.34.1. N-(4-bromo-2-etoxifenil)formamida
Una mezcla de 4-bromo-2-etoxianilina (1,283 mg, 5,64 mmol), formiato de etilo (18,5 ml, 226 mmol) y TEA (3,14 ml, 22,6 mmol) se agita en un tubo cerrado herméticamente a 85 °C durante 5 días. La MR se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por CU (EtOAc:Hept 0:1 a 4:6) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (788 mg, 57 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 285,06.
A.3.35. Ácido 2-butoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de ácido 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoico. CL-EM A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 339,21.
A.3.35.1. Ácido 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoico
4- bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato de metilo (1,246 mg, 3,94 mmol) se disuelve en EtOH (15 ml). Se añade NaOH al 32 % (1,82 ml, 19,7 mmol) y la MR se calienta hasta 60 °C durante 1 h. Se enfría a TA y se diluye con EtOAc. Se añade HCl 2 N (~ 10 ml) para alcanzar un pH ácido (< 2). La capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se seca sobre MgSO4 y se concentra para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (1,15 g, 99 %). CL-EM D: tR = 0,52 min; [MH] = 290,89.
A.3.35.2. 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato de metilo (1,00 g, 4,02 mmol) en DMF (10 ml), se le añade Cs2COa (2,62 g, 8,03 mmol) seguido de 1-yodobutano (0,685 ml, 6,02 mmol). La MR se agita a 120 °C durante 2 h en el microondas. La MR se concentra a presión reducida, el residuo se reparte entre DCM y agua. La capa acuosa se vuelve a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4 ) y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (Hept/EtOAc 1:0 a 19:1) da el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,24 g, 99 %). CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 306,84.
A.3.36. 3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)propanoato de metilo
Un vial para microondas en atmósfera de argón se carga con 3-(3-etoxitiofen-2-il) propanoato de metilo (593 mg, 2,77 mmol), bis(pinacolato)diboro (574 mg, 2,22 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio (I) dímero (91,8 mg, 0,138 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (59,5 mg, 0,222 mmol) en ciclohexano (20 ml). El vial se purga con argón, se cierra herméticamente y se calienta a 130 °C durante 15 min en el aparato de microondas. La MR se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CU (Hept/DCM 1:1 a 0:1), dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (2,178 g, 77 %). CL-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 341,12.
A.3.36.1. 3-(3-etoxitiofen-2-il)propanoato de metilo
A una solución de (E/Z)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo (1818 mg, 8,31 mmol) en MeOH (30 ml) se le añade Pd/C al 10 % húmedo (300 mg). A continuación, el recipiente se inertiza con N2 y se purga con H2. La mezcla se calienta a 50 °C durante la noche a 500 kPa de H2. Se añade Pd/C al 10 % húmedo (300 mg) a la mezcla y se calienta otra vez a 50 °C a 600 kPa de H2 durante 4 días. La mezcla se filtra en un filtro Whatman de 0,45 um, se enjuaga con MeOH y se concentra, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,78 g, 100 %). CL-Em B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 215,36.
A.3.36.2. (E/Z)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo
Una suspensión de 3-etoxitiofen-2-carbaldehído (2,90 g, 18,6 mmol), bromoacetato de metilo (3,07 ml, 33,4 mmol) y trifenilfosfina (7,305 g, 27,8 mmol) en NaHCO3 ac. sat. (100 ml) se agita a TA durante 5 h. Se añade THF (30 ml) y la MR se agita durante la noche a TA. A continuación se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío. El producto en bruto se purifica mediante CU (Hept/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (3,10 g, 79 %). CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+= 213,25.
A.3.37. 3-etoxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobut-3-en-1,2-diona
3-etoxi-4-(tributilestanil)ciclobut-3-en-1,2-diona (335 mg, 0,807 mmol) y ácido 4-yodofenilborónico, pinacol éster (298 mg, 0,904 mmol) se disuelven en DMF (4 ml) con burbujeo de N2 durante 5 min. Se añaden transbencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio (II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) y CuI (15,4 mg, 0,0807 mmol) y la MR se agita a TA durante 3 h., después se filtra sobre un filtro de microvidrio, se concentra al vacío y se purifica por CU (Hept:EtOAc 100:0 a 80:20) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (127 mg, 48 %). CL-EM A: tR = 0,97 min; ; [M+MeCN]+ = 370,07.
A.3.38. Ácido 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético
A una solución de 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de propilo (308 mg, 0,85 mmol) en EtOH (9 ml) se le añade NaOH (Solución ac. al 10 %., 3,4 ml) y la mezcla se agita a TA durante 2 h. El EtOH se elimina al vacío. El pH de la capa acuosa básica resultante se ajusta a pH = 3-4 utilizando HCl 1 N y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y el disolvente se elimina al vacío, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,238 g, 87 %). CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 321,08.
A.3.38.1.2-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil-4-2-propoxi)acetato de propilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de 2-(4-bromo-2-propoxifenil)acetato de propilo. CL-EM A: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 363,12.
A.3.38.2. 2-(4-bromo-2-propoxifenil)acetato de propilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético (1,50 g, 6,37 mmol,) en DMF (50 ml) se le añade 1-yodopropano (1,38 ml, 14 mmol, 2,2 eq) y Cs2CO3 (6,23 g, 19,1 mmol). La MR se agita a 100 °C durante la noche, después se enfría a TA. Se añade agua y la DMF se elimina a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y agua. La capa acuosa se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO4 ) y se concentran al vacío. El residuo se purifica por CU (Hept:EtOAc 100:0 a 90:10), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,775 g, 39 %). CL-EM A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 315,07.
A.3.39. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético
Después de la síntesis de A.3.38., con 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 307,25.
A.3.39.1. 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6, a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etilo CL-EM A: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 287,04.
A.3.39.2. 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etilo
Después de la síntesis de A.2.38.2., con ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético y yodoetano, el compuesto del título se obtiene en forma de un aceite incoloro. CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 287,10.
A.3.40. 5-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)isoxazol-3-ol
Se añade una solución 2,5 M de butillitio (2 ml, 5,03 mmol) gota a gota, a -78 °C en atmósfera de nitrógeno, a la solución en agitación de 5-(4-bromo-2-etoxifenil)isoxazol-3-ol (286 mg, 1,01 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,733 ml, 3,52 mmol) en THF seco (15 ml). La MR se agita a -78 °C durante 15 min y después se añade agua a -78 °C y se deja en agitación a TA durante 40 min. Se añade una solución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, después se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo bruto se purifica mediante CU (Hept a Hept/EtOAc 1:1), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (390 mg, cuant.). CL-EM B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 332,34 y [M+H+MeCN]+ = 373,55.
A.3.40.1. 5-(4-bromo-2-etoxifenil)isoxazol-3-ol
A una solución de 3-(4-bromo-2-etoxifenil)propiolato de etilo (1,017 mg, 3,42 mmol) en EtOH (30 ml), se le añade clorhidrato de hidroxilamina (721 mg, 10,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de NaOH al 10 % (6,85 ml, 18,8 mmol); la MR se agita durante la noche a TA. El disolvente se separa por destilación a presión reducida, el residuo obtenido se suspende en agua y la suspensión se ajusta a pH 2-3 con una solución acuosa 2 N de HCl. El sólido resultante se separa por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (380 mg, 39 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 284,17/286,25.
A.3.40.2. 3-(4-bromo-2-etoxifenil)propiolato de etilo
Una entrada de CO2 (gaseoso) se configura en el aparato de reacción y CO2 continuamente en una solución en agitación de ((4-bromo-2-etoxifenil)etinil)trimetilsilano (1,950 mg, 6,56 mmol) en DMSO (20 ml). Se añade fluoruro de cesio (1,220 mg, 7,87 mmol) y la MR se agita a TA durante 2 h. El burbujeo de CO2 se detiene y se añade yodoetano (0,639 ml, 7,87 mmol) gota a gota. La MR se agita otra vez a TA durante 3 h y después se vierte en agua. La fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan nuevamente con agua y finalmente salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. La purificación por CU (Hept:EtOAc 100:0 a 85:15) da el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (1,017 g, 52 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 297,20/299,23.
A.3.40.3. ((4-bromo-2-etoxifenil)etinil)trimetilsilano
A una solución de 4-bromo-2-etoxi-1-yodobenceno (2,120 mg, 6,48 mmol) en THF (20 ml) se le añade TEA (2,71 ml, 19,5 mmol), etiniltrimetilsilano (1,12 ml, 7,78 mmol) y yoduro de cobre (61,7 mg, 0,324 mmol). La MR se desgasifica y se coloca en atmósfera de argón 3 veces. Luego se añade trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (91 mg, 0,13 mmol) y la MR se desgasifica una última vez, se coloca en atmósfera de argón y se agita a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfría a TA y se reparte entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 , se filtra y se evapora el disolvente. El residuo resultante se purifica por CU (Hept:EtOAc 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (1,95 g, 100 %). c L-e M B: tR = 1,18 min; sin ionización; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1 H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,22 (s, 9 H).
A.3.41. 2-(2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetato de metilo (1,45 g, 5,27 mmol) en DMF anh. (12 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,352 g, 5,27 mmol), acetato de potasio (2,069 g, 21,10 mmol) y Pd(dppf)Ch (428 mg, 0,58 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 17 h. Después se deja a la MR enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a EtOAc) da 2-(2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (664 mg, 39 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 323,16.
A.3.41.1. 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetato de metilo (1,86 g, 7,12 mmol) en DMF anh. (17 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (2,901 g, 8,90 mmol) y yodometano (0,667 ml, 10,70 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(2-4-bromo(metiltio)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,45 g, 74 %). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.3.41.2. Ácido 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrilo (1,76 g, 7,27 mmol), agua (7 ml), ácido sulfúrico al 95 % (7,8 ml) y ácido acético (5,4 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 4,5 h. Después se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acético en forma de un sólido de color amarillo (1,86 g, 98 %). CL-EM B: tR = 0,82 min; [M+H]+= 260,70.
A.3.41.3. 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrilo
Una solución de (5-bromo-2-(clorometil)fenil)(metil)sulfano (2,45 g, 9,74 mmol) en MeCN (26 ml) y agua (3,4 ml) se trata con cianuro de sodio (646 mg, 12,70 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 16 h. A continuación se añade cianuro de sodio adicional (238 mg, 4,85 mmol) y la mezcla se calienta a 80 °C durante 4 h. Después se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la MR se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro (1,76 g, 75 %). CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 241,81.
A.3.41.4. (5-bromo-2-(clorometil)fenil)(metil)sulfano
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-(metiltio)fenil)metanol (2,31 g, 9,91 mmol) y cloruro de cinc (33,8 mg, 0,248 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,45 ml, 19,80 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 3 h y luego a TA durante 15 h. La MR se concentra a presión reducida dando el compuesto (5-bromo-2-(clorometil)fenil)(metil)sulfano en forma de un aceite de color amarillo (2,45 g, 98 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.3.41.5. (4-bromo-2-(metiltio)fenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo (2,87 g, 11,00 mmol) en THF anh. se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 33,0 ml, 33,0 mmol) THF (30 ml). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 15 min y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (31 ml) y con NaOH ac.
2,8 N (22 ml). La mezcla se deja entonces a calentar a TA, se añade EtOAc y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da (4-bromo-2-(metiltio)fenil)metanol en forma de un sólido incoloro (2,31 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 232,99.
A.3.41.6. 4-bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-mercaptobenzoico (3,00 g, 12,20 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (11,952 g, 36,70 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 15 min. La mezcla enfriada (0 °C) se trata luego con yodometano (1,92 ml, 30,60 mmol) y la MR se agita a TA durante 16 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando 4-bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo en forma de un sólido de color naranja claro (2,87 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,96 min;
[M+H]+ = 261,06.
A.3.42. 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acetato de metilo (2,380 g, 8,78 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,251 g, 8,78 mmol), acetato de potasio (3,446 g, 35,10 mmol) y Pd(dppf)Ch (714 mg, 0,96 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 16 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan después con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (2,230 g, 80 %). CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 319,31.
A.3.42.1. 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-propilfenil)acético (2,770 g, 10,80 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TAse le añade carbonato de cesio (5,265 g, 16,20 mmol) y yodometano (1,02 ml, 16,20 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (2,380 g, 81 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.3.42.2. Ácido 2-(4-bromo-2-propilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-propi-fenil)acetonitrilo (2,570 g, 10,80 mmol), agua (10 ml), ácido sulfúrico al 95 % (11,5 ml) y ácido acético (8 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 3 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acético en bruto en forma de un sólido de color gris claro (3,390 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.3.42.3. 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-propilbenceno (2,980 g, 12,00 mmol) en MeCN (32 ml) y agua (3,9 ml) se trata con cianuro de sodio (767 mg, 15,60 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y La MR se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a EtOAc) da 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro (2,570 g, 90 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.3.42.4. 4-bromo-1-(clorometil)-2-propilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-propil-fenil)metanol (2,650 g, 11,60 mmol) y cloruro de cinc (39,4 mg, 0,289 mmol) en DCM anh. (23 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,69 ml, 23,10 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 3 h y luego a TA durante la noche. La MR se concentra a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-propilbenceno en bruto en forma de un aceite de color gris (2,98 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,10 min; sin ionización.
A.3.42.5. (4-bromo-2-propilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-propilbenzoato (3,300 g, 12,80 mmol) en THF anh. se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 38,5 ml, 38,5 mmol) THF (60 ml). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 45 min y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (1,5 ml), NaOH ac. 2,8 N (1,5 ml) y agua (4 ml). La mezcla se deja entonces a calentar a TA y continúa agitando durante 30 min. La mezcla resultante se filtra sobre celite, lavando con THF y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. La purificación mediante CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1 ) da (4-bromo-2-propil-fenil)metanol en forma de un aceite incoloro (2,650 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.3.42.6. 4-bromo-2-propilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-propilbenzoico (3,590 g, 14,80 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se le añade sucesivamente carbonato de cesio (9,623 g, 29,50 mmol) y yodometano (1,86 ml, 29,50 mmol) y la MR se agita a TA durante 16 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 4-bromo-2-propilbenzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (3,300 g, 87 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.3.42.7. Ácido 4-bromo-2-propilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añade gota a gota una solución de bromuro de propilmagnesio (2,0 M en THF, 33,50 ml, 67,00 mmol) y la MR se agita otra vez a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. A continuación se añade MeOH (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agita otra vez a 0 °C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentra a sequedad a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y solución acuosa 2 M de HCl. Las capas se separan y la capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 3/2) da el ácido 4-bromo-2-propilbenzoico en forma de un sólido incoloro (3,590 g, 66 %). Cl-EM B: tR = 0,93 min; sin ionización.
A.3.43. 2-(2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetato de metilo (900 mg, 3,24 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (832 mg, 3,24 mmol), acetato de potasio (1,274 g, 13,00 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (264 mg, 0,35 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Después se deja a la MR enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 4/1) da 2-(2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (708 mg, 72 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 305,22.
A.3.43.1. 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético (2,118 g, 8,05 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (5,246 g, 16,10 mmol) y yodometano (1,01 ml, 16,10 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (2,043 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.3.43.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrilo (1,859 g, 7,99 mmol), agua (7,5 ml), ácido sulfúrico al 95 % (8,3 ml) y ácido acético (5,8 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 4 h. Se deja a la MR enfriar a TAy se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético en forma de un sólido de color ámbar (2,118 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.3.43.3. 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-etilbenceno (2,050 g, 8,34 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trata con cianuro de sodio (553 mg, 10,80 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la MR se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (1,859 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.3.43.4. 4-bromo-1-(clorometil)-2-etilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-etilfenil)metanol (1,854 g, 8,30 mmol) y cloruro de cinc (28,3 mg, 0,208 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,21 ml, 16,60 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 2 h. La MR se concentra a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-etilbenceno en bruto en forma de un aceite de color púrpura (2,050 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.3.43.5. (4-bromo-2-etilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-benzoato de metilo (2,219 g, 9,01 mmol) en THF anh. (60 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 27,0 ml, 27,0 mmol). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 45 min y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (1 ml), NaOH ac. 2,8 N (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla se deja entonces a calentar a TA y se agita otra vez durante 30 min. La mezcla resultante se filtra a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. Se añaden EtOAc y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da (4-bromo-2-etilfenil)metanol (1,854 g, 96 %). CL-Em B: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.3.43.6. 4-bromo-2-benzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-etilbenzoico (3,003 g, 12,80 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TAse le añade carbonato de cesio (8,355 g, 25,60 mmol) y yodometano (1,61 ml, 25,60 mmol) y la MR se agita a TA durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 4-bromo-2-benzoato de metilo en forma de un aceite transparente (2,735 g, 88 %). Cl-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.3.43.7. Ácido 4-bromo-2-etilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añade gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 67,1 ml, 67,1 mmol) y la MR se agita otra vez a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante 3 h. A continuación se añade MeOH (15 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agita otra vez a 0 °C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentra a sequedad a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y HCI ac. 2 M. Las capas se separan y la capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da el ácido 4-bromo-2-etilbenzoico en forma de un sólido incoloro (3,003 g, 59 %). CL-EM B: produce = 0,87 min; sin ionización.
A.3.44. 2-(2-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetato de metilo (2,271 g, 7,13 mmol) en DMF anh. (25 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,828 g, 7,13 mmol), acetato de potasio (2,798 g, 28,50 mmol) y Pd(dppf)Ch (579 mg, 0,78 mmol). La MR se calienta a 95 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 16 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(2-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,822 g, 77 %). CL-EM B: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 333,24.
A.3.44.1. 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético (2,457 g, 8,64 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (5,633 g, 17,30 mmol) y yodometano (1,09 ml, 17,30 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite transparente (2,271 g, 92 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.3.44.2. Ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetonitrilo (2,162 g, 8,41 mmol), agua (8 ml), ácido sulfúrico al 95 % (9 ml) y ácido acético (6 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético en forma de un aceite de color ámbar (2,457 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.3.44.3. 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-isobutilbenceno (2,381 g, 9,00 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trata con cianuro de sodio (597 mg, 11,70 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la MR se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetonitrilo en forma de un aceite transparente (2,162 g, 95 %). CL-Em B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.3.44.4. 4-bromo-1-(clorometil)-2-isobutilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-isobutilfenil)metanol (2,192 g, 8,83 mmol) y cloruro de cinc (30,1 mg, 0,221 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,29 ml, 17,70 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 4 h. La MR se concentra a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-isobutilbenceno en bruto en forma de un aceite de color rosa claro (2,381 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,13 min; sin ionización.
A.3.44.5. (4-bromo-2-isobutilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-isobutilbenzoato de metilo (2,712 g, 9,71 mmol) en THF anh. (60 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 29,1 ml, 29,1 mmol). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 30 min y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (1 ml), NaOH ac. 2,8 N (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla se deja entonces a calentar a TA y se agita otra vez durante 30 min. La mezcla resultante se filtra a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. Se añaden EtOAc y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da (4-bromo-2-isobutilfenil)metanol (2,192 g, 93 %). c L-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.3.44.6. 4-bromo-2-isobutilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-isobutilbenzoico (4,254 g, 14,30 mmol) en DMF anh. (50 ml) a TA se le añade sucesivamente carbonato de cesio (9,304 g, 28,60 mmol) y yodometano (1,80 ml, 28,60 mmol) y la MR se agita a TA durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 4-bromo-2-isobutilbenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (3,462 g, 89 %). CL-EM B: tR = 1,11 min; sin ionización.
A.3.44.7. Ácido 4-bromo-2-isobutilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añade gota a gota una solución de bromuro de isobutilmagnesio (2,0 M en Et2O, 33,5 ml, 67,0 mmol) y la MR se agita otra vez a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. A continuación se añade MeOH (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agita otra vez a 0 °C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentra a sequedad a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y HCI ac. 2 M. Las capas se separan y la fase capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da el ácido 4-bromo-2-isobutilbenzoico en forma de un sólido de color amarillo claro (4,254 g, 74 %). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.3.45. 2-(2-etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetato de metilo (1,176 g, 4,34 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,112 g, 4,34 mmol), acetato de potasio (1,703 g, 17,30 mmol) y Pd(dppf)Ch (353 mg, 0,47 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 16 h. se deja a la Mr enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(2-etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color verde claro (895 mg, 65 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 319,28.
A.3.45.1. 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético (2,993 g, 11,60 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (7,585 g, 23,30 mmol) y yodometano (1,46 ml, 23,30 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 5 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,176 g, 37 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.3.45.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrilo (2,477 g, 10,40 mmol), agua (10 ml), ácido sulfúrico al 95 % (11 ml) y ácido acético (7,5 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 1,5 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético en forma de un sólido de color blanquecino (2,993 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,81 min; sin ionización.
A.3.45.3. 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-2-(clorometil)-1-etil-3-metilbenceno (2,849 g, 11,50 mmol) en MeCN (30 ml) y agua (3,7 ml) se trata con cianuro de sodio (764 mg, 15,00 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la MR se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrilo en forma de un aceite transparente (2,477 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.3.45.4. 5-bromo-2-(clorometil)-1-etil-3-metilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol (2,525 g, 11,00 mmol) y cloruro de cinc (37,6 mg, 0,276 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,61 ml, 22,00 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 1 h. La MR se concentra a presión reducida, dando 5-bromo-2-(clorometil)-1-etil-3-metilbenceno en bruto en forma de un aceite de color pardo claro (2,849 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.3.45.5. (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoato de metilo (3,355 g, 13,00 mmol) en THF anh. (60 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 39,0 ml, 39,0 mmol). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 1 h y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (1 ml), NaOH ac. 2,8 N (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla se deja entonces a calentar a TA y se agita otra vez durante 30 min. La mezcla resultante se filtra a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. Se añaden EtOAc y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol (2,525 g, 84 %). CL-EM B: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.3.45.6. 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoico (3,465 g, 14,30 mmol) en DMF anh. (35 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (9,288 g, 28,50 mmol) y yodometano (1,79 ml, 28,50 mmol) y la MR se agita a TA durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 3/1) da 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite transparente (3,355 g, 92 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.3.45.7. Ácido 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metilbenzoico (4,000 g, 16,30 mmol) en THF anh. se le añade THF (40 ml) gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 49,0 ml, 49,0 mmol) y la MR se agita otra vez a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. A continuación se añade MeOH (15 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agita otra vez a 0 °C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentra a sequedad a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y HCI ac. 2 M. Las capas se separan y la fase capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 3/1) da el ácido 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoico en forma de un sólido incoloro (3,465 g, 87 %). CL-Em B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.3.46. 2-(2-doro-6-etM-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-M)feml)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetato de metilo (254 mg, 0,87 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (223 mg, 0,87 mmol), acetato de potasio (342 mg, 3,48 mmol) y Pd(dppf)Ch (70 mg, 0,095 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 5,5 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(2-cloro-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (126 mg, 43 %). CL-EM B: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 339,35.
A.3.46.1. 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acético (259 mg, 0,93 mmol) en DMF anh. (9 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (456 mg, 1,40 mmol) y yodometano (70 pL, 1,12 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 30 min. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetato de metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (254 mg, 93 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.3.46.2. Ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetonitrilo (511 mg, 1,98 mmol), hidróxido de potasio (333 mg, 5,93 mmol) en EtOH (15 ml) y agua (15 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 24 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se concentra a presión reducida. Se añaden sucesivamente HCl ac. 1 M y DCM, las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acético en forma de un sólido de color blanquecino (259 mg). CL-EM B: tR = 0,90 min; sin ionización.
A.3.46.3. 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-etilbenceno (740 mg, 2,76 mmol) en MeCN (14 ml) y agua (2 ml) se trata con cianuro de sodio (176 mg, 3,59 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetonitrilo en forma de un aceite incoloro (511 mg, 72 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.3.46.4. 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-etilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)metanol (645 mg, 2,58 mmol) y cloruro de cinc (9 mg, 0,064 mmol) en DCM anh. (10 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (0,37 ml, 5,17 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 3 h y luego a TA durante la noche. La MR se concentra a presión reducida, dando 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-etilbenceno en bruto en forma de un aceite de color gris (740 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.3.46.5. (4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-cloro-6-benzoato de metilo (2,115 g, 7,62 mmol) en THF anh. (50 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 45,7 ml, 45,7 mmol). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 45 min y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (2 ml), NaOH ac. 2,8 N (2 ml) y agua (5 ml). La mezcla se deja entonces a calentar a TA y se agita otra vez durante 30 min. La mezcla resultante se filtra a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. Se añaden EtOAc y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da (4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)metanol puro (645 mg, 34 %). CL-EM B: tR = 0,89 min; sin ionización.
A.3.46.6. 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoico (2,660 g, 10,10 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (4,933 g, 15,10 mmol) y yodometano (0,76 ml, 12,10 mmol) y la MR se agita a TA durante 1,5 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 4-bromo-2-cloro-6-benzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (1,930 g, 69 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.3.46.7. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-cloro-6-fluorobenzoico (4,530 g, 17,00 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añade gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 67,9 ml, 67,9 mmol) y la MR se agita otra vez a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, durante 50 min. A continuación se le añade MeOH (20 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agita otra vez a 0 °C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentra a sequedad a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y HCI ac. 2 M. Las capas se separan y la fase capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da ácido 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoico en forma de un sólido incoloro (2,660 g, 59 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.3.47. 2-(2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetato de metilo (2,614 g, 9,42 mmol) en DMF anh. (25 ml) se le añade a TA4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,416 g, 9,42 mmol), acetato de potasio (3,697 g, 37,70 mmol) y Pd(dppf)Ch (766 mg, 1,04 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la Mr enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color verde claro (1,939 g, 6 3 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 325,19.
A.3.47.1. 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acético (2,648 g, 10,00 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (6,548 g, 20,10 mmol) y yodometano (1,26 ml, 20,10 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-cloro-6 -metilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite transparente (2,614 g, 94 %). CL-EM B: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.3.47.2. Ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrilo (2,504 g, 10,20 mmol), agua (9 ml), ácido sulfúrico al 95 % (11 ml) y ácido acético (7 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 4 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acético en forma de un sólido de color blanquecino (2,648 g, 98 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.3.47.3. 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-metilbenceno (2,752 g, 10,80 mmol) en MeCN (30 ml) y agua (4 ml) se trata con cianuro de sodio (719 mg, 14,10 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (2,504 g, 94 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.3.47.4. 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-metilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)metanol (2,529 g, 10,70 mmol) y cloruro de cinc (36,6 mg, 0,268 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,57 ml, 21,50 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 4 h. La MR se concentra a presión reducida, dando 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-metilbenceno en bruto en forma un oscuro sólido de color rosa (2,752 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.3.47.5. (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metilo (3,450 g, 12,60 mmol) en THF anh. (60 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 38,0 ml, 38,0 mmol). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 30 min y después se deja calentar a TA. La agitación a TA continúa durante 1,5 h y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (1 ml), NaOH ac. 2,8 N (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla se deja a calentar a TA y se agita otra vez durante 30 min. La mezcla resultante se filtra a través de celite, lavando con t Hf y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. Se añaden EtOAc y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)metanol puro (2,529 g, 85 %). CL-EM B: tR = 0,90 min; sin ionización.
A.3.47.6. 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoico (3,500 g, 13,30 mmol) en DMF anh. (35 ml) a TAse le añade sucesivamente carbonato de cesio (8,685 g, 26,70 mmol) y yodometano (1,68 ml, 26,70 mmol) y la MR se agita a TA durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite de color naranja oscuro (3,450 g, 98 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.3.48. 2-(2-fluoro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acetato de metilo (974 mg, 3,73 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (957 mg, 3,73 mmol), acetato de potasio (1,464 g, 14,90 mmol) y Pd(dppf)Ch (303 mg, 0,41 mmol). La MR se calienta a 95 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la Mr enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(2-fluoro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (918 mg, 80 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 309,23.
A.3.48.1. 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acético (980 mg, 3,97 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (2,585 g, 7,93 mmol) y yodometano (0,499 ml, 7,93 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite transparente (974 mg, 94 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.3.48.2. Ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acetonitrilo (897 mg, 3,93 mmol), agua (4 ml), ácido sulfúrico al 95 % (4 ml) y ácido acético (3 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 2 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acético en forma de un sólido incoloro (980 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,82 min; sin ionización.
A.3.48.3. 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-2-(clorometil)-1-fluoro-3-metilbenceno (1,027 g, 4,32 mmol) en MeCN (12 ml) y agua (1,5 ml) se trata con cianuro de sodio (287 mg, 5,62 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 2,5 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y La MR se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro (897 mg, 91 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.3.48.4. 5-bromo-2-(clorometil)-1-fluoro-3-metilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-fluoro-6-metilfenil)metanol (1,000 g, 4,38 mmol) y cloruro de cinc (14,9 mg, 0,11 mmol) en DCM anh. (10 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (0,639 ml, 8,77 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 2 h. La MR se concentra a presión reducida, dando 5-bromo-2-(clorometil)-1-fluoro-3-metilbenceno en bruto en forma de un aceite de color pardo (1,027 g, 99 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.3.49. 2-(2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetato de metilo (2,575 g, 10,00 mmol) en DMF anh. (25 ml) se le añade a TA4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,569 g, 10,00 mmol), acetato de potasio (3,931 g, 40,10 mmol) y Pd(dppf)Ch (814 mg, 1,10 mmol). La MR se calienta a 95 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 3/1) da 2-(2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (2,333 g, 77 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 305,23.
A.3.49.1. 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acético (2,553 g, 10,50 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (6,843 g, 21,00 mmol) y yodometano (1,32 ml, 21,00 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite transparente (2,575 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.3.49.2. Ácido 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetonitrilo (3,048 g, 13,50 mmol), agua (12,5 ml), ácido sulfúrico al 95 % (14 ml) y ácido acético (10 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 4 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acético en forma de un sólido incoloro (2,553 g, 78 %). CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.3.49.3. 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-2-(clorometil)-1,3-dimetilbenceno (3,328 g, 14,30 mmol) en MeCN (30 ml) y agua (3,5 ml) se trata con cianuro de sodio (946 mg, 18,50 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 2 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (3,048 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.3.49.4. 5-bromo-2-(clorometil)-1,3-dimetilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2,6-dimetilfenil)metanol (3,000 g, 13,90 mmol) y cloruro de cinc (47,5 mg, 0,349 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (2,03 ml, 27,90 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 2 h. La MR se concentra a sequedad a presión reducida dando 5-bromo-2-(clorometil)-1,3-dimetilbenceno en bruto en forma de un sólido incoloro (3,328 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.3.50. 2-(2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetato de metilo (1,370 g, 4,71 mmol) en DMF anh. (12 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,207 g, 4,71 mmol), acetato de potasio (1,847 g, 18,80 mmol) y Pd(dppf)Ch (383 mg, 0,51 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. se deja a la Mr enfriar a TAy se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)fenil)acetato de metilo en forma de un sólido incoloro (0,970 g, 61 %). CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 339,21.
A.3.50.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acético (1,440 g, 5,20 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (2,117 g, 6,50 mmol) y yodometano (0,48 ml, 7,80 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-etoxi 6-fluorofenil)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (1,370 g, 91 %). CL-EM B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 290,99.
A.3.50.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrilo (1,440 g, 5,58 mmol), agua (5 ml), ácido sulfúrico al 95 % (6 ml) y ácido acético (7 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 3 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acético en forma de un sólido incoloro (1,440 g, 93 %). CL-EM B: tR = 0,88 min; sin ionización.
A.3.50.3. 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-2-(clorometil)-1-etoxi-3-fluorobenceno (2,860 g, 10,10 mmol) en MeCN (27 ml) y agua (3,5 ml) se trata con cianuro de sodio (669 mg, 13,10 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (1,440 g, 55 %). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.3.50.4. 5-bromo-2-(clorometil)-1-etoxi-3-fluorobenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)metanol (2,180 g, 8,75 mmol) y cloruro de cinc (29,8 mg, 0,219 mmol) en DCM anh. (17 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,28 ml, 17,50 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 2 h. La MR se concentra a presión reducida, dando 5-bromo-2-(clorometil)-1-etoxi-3-fluorobenceno en bruto en forma de un aceite de color rosa claro (2,330 g, 99 %). CL-EM B: tR = 1,07 min; sin ionización.
A.3.50.5. (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato de metilo (3,150 g, 11,40 mmol) en THF anh. (30 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 34,1 ml, 34,1 mmol). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 45 min y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (35 ml) y NaOH ac. 2,8 N (25 ml). La mezcla se deja a calentar a TA y se agita otra vez durante 30 min. La mezcla resultante se filtra a través de celite, lavando con t Hf . Se añaden EtOAc y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a EtOAc) da (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)metanol en forma de un sólido incoloro (2,680 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.3.50.6. 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato de metilo (2,930 g, 11,20 mmol) en DMF anh. (14 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (3,642 g, 11,20 mmol) y yodoetano (0,90 ml, 11,20 mmol) y la MR se agita a TA durante 30 min. A continuación se añaden carbonato de cesio (3,729 g, 11,40 mmol) y yodoetano (0,92 ml, 11,40 mmol) adicional y la MR se agita a TA durante 20 min. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (3,150 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 277,08.
A.3.51. 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (1,896 g, 5,58 mmol) en DMF anh. (25 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,432 g, 5,58 mmol), acetato de potasio (2,192 g, 22,30 mmol) y Pd(dppf)Ch (454 mg, 0,61 mmol). La MR se calienta a 95 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la m R enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da metil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometoxi )fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color verde (1,574 g, 78 %). CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 361,13.
A.3.51.1. 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acético (2,000 g, 6,56 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (4,277 g, 13,10 mmol) y yodometano (0,82 ml, 13,10 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(2--4-bromo (trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite transparente (1,896 g, 92 %). CL-EM B: tR = 1,01 min; sin ionización.
A.3.52. 2-(2-(difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo (800 mg, 2,71 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (695 mg, 2,71 mmol), acetato de potasio (1,064 g, 10,80 mmol) y Pd(dppf)Ch (220 mg, 0,29 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(2-(difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (367 mg, 40 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.3.52.1. 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-()fenil difluorometoxi)acético (3,560 g, 12,70 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (6,191 g, 19,00 mmol) y yodometano (0,95 ml, 15,20 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (2,390 g, 64 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; sin ionización.
A.3.52.2. Ácido 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acético
Se añade hidróxido de potasio a una mezcla de 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetonitrilo (3,460 g, 13,20 mmol) en EtOH (100 ml) y agua (100 ml) a TA (2,222 g, 39,60 mmol ) y la MR se calienta a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA y el etanol se elimina a presión reducida. La mezcla resultante se trata con HCl ac. 1 M y se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acético en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (3,560 g, 96 %). CL-EM B: tR = 0,82 min; sin ionización.
A.3.52.3. 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-(difluorometoxi)benceno (3,890 g, 14,30 mmol) en MeCN (38 ml) y agua (5 ml) se trata con cianuro de sodio (913 mg, 18,60 mmol) y la MR se calienta a 85 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 3 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a EtOAc) da 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro (3,560 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.3.52.4. 4-bromo-1-(clorometil)-2-(difluorometoxi)benceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)metanol (3,580 g, 14,10 mmol) y cloruro de cinc (48,2 mg, 0,354 mmol) en DCM anh. (28 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (2,06 ml, 28,30 mmol) y la MR se agita a 0 °C durante 3,5 h. La MR se concentra a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-(difluorometoxi)benceno bruto en forma de un aceite incoloro (3,890 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.3.52.5. (4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)
A una solución enfriada (0 °C) de 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzaldehído (3,820 g, 15,20 mmol) en MeOH anh. (75 ml) se le añade borohidruro de sodio en porciones (1,727 g, 45,70 mmol) y la mezcla se agita otra vez a 0 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. El metanol se elimina entonces a presión reducida. Se añaden DCM y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da (4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)metanol en forma de un aceite incoloro (3,890 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,81 min; sin ionización.
A.3.52.6. 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzaldehído
A una solución enfriada (0 °C) de 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído (5,000 g, 24,40 mmol) en MeCN (135 ml) y agua (135 ml) se le añade hidróxido de potasio (27,355 g, 488,00 mmol). La mezcla se agita a TA durante 30 min y luego se enfría a -30 °C. Se añade (bromodifluorometilo)fosfonato de dietilo (13,283 g, 48,80 mmol) en una porción a la mezcla enfriada y la agitación continúa a TA durante 2 h. Se añade Et2O, las capas se separan y la capa acuosa se extrae otra vez con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con NaOH ac. 1 M, se secan a continuación agua y salmuera y sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo claro (3,820 g, 62 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.3.53. 2-(3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de metilo (1,340 g, 7,27 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,119 g, 4,36 mmol), diclorhidrato de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (I) (50,4 mg, 0,0727 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (47,8 mg, 0,175 mmol) en THF (35 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno y después se agita a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. La MR se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CU (heptano a heptano/EtOAc = 4/1) para dar 2-(3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (1,781 g, 79 %). CL-EM B: tR = 1,04 min;
[M+H]+ = 311,22.
A.3.53.1. 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético (1,248 g, 7,33 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (3,581 g, 11,00 mmol) y yodometano (0,55 ml, 8,79 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 40 min. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,340 g, 99 %). c L-EM B: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 185,19.
A.3.53.2. Ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético
A una mezcla de 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrilo (1,150 g, 7,60 mmol) en EtOH (6 ml) y agua (6 ml) a TA se le añade hidróxido de potasio (1,280 g, 22,80 mmol) y la MR se calienta a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, durante 75 min. Se deja a la Mr enfriar a TA y el etanol se elimina a presión reducida. La mezcla resultante se trata con HCl ac. 1 M y se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético en forma de un aceite de color amarillo (1,247 g, 96 %). CL-EM B: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 170,94.
A.3.53.3. 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrilo
Una solución de 2-(clorometil)-3-etiltiofeno (506 mg, 3,15 mmol) en DMSO anhidro (20 ml) se trata con cianuro de sodio (617 mg, 12,60 mmol) y la MR se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 40 min. Se deja a la MR enfriar a TA y se diluye con agua. La mezcla resultante se extrae tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo (360 mg, 76 %). CL-EM B: tR = 0,83 min; sin ionización.
A.3.53.4. 2-(clorometil)-3-etiltiofeno
A una solución enfriada (0 °C) de (3-etiltiofen-2-il)metanol (500 mg, 3,52 mmol) en DCM anh. (18 ml) se le añade sucesivamente trietilamina (0,63 ml, 4,57 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (43 mg, 0,35 mmol). Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,32 ml, 4,22 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. La MR se diluye a continuación con agua, las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando cloruro de 2-(clorometil)-3-etiltiofeno en bruto en forma de un aceite de color amarillo (505 mg, 90 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.3.53.5. (3-etiltiofen-2-il)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 3-etiltiofen-2-carboxilato de metilo (2,270 g, 13,30 mmol) en THF anh. (80 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 40,0 ml, 40,0 mmol). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 10 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 30 min y la MR enfriada se trata sucesivamente con agua (1,5 ml), NaOH ac. al 15 % (1,5 ml) y agua (4 ml). La mezcla se deja a calentar a TA y se agita otra vez durante 1 h. La mezcla resultante se filtra a través de celite, lavando con THF. Se añaden EtOAc y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1 ) da (3-etiltiofen-2-il)metanol en forma de un aceite incoloro (2,030 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,66 min; sin ionización.
A.3.53.6. 3-etiltiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 3-etiltiofen-2-carboxílico (3,130 g, 19,00 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade sucesivamente carbonato de cesio (9,303 g, 28,60 mmol) y yodometano (1,44 ml, 22,80 mmol) y la MR se agita a TA durante 1,5 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando 3-etiltiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (3,340 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 171,04.
A.3.54. 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3-carboxilato de etilo
A una solución de 6-bromobenzofuran-3-carboxilato de etilo (1,850 g, 6,87 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,763 g, 6,87 mmol), acetato de potasio (2,699 g, 27,50 mmol) y Pd(dppf)Ch (559 mg, 0,75 mmol). La MR se calienta a 95 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la m R enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (1,528 g, 70%). CL-EM B: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 317,23.
A.3.55. 2-(2-ciclopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-ciclopropoxifenil)acetato de metilo (2,009 g, 7,05 mmol) en 1,4-dioxano anh. (30 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,807 g, 7,05 mmol), acetato de potasio (2,766 g, 28,20 mmol) y Pd(dppf)Ch (573 mg, 0,77 mmol). La MR se calienta a 95 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la Mr enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan luego sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(2-ciclopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,912 g, 82 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 333,25.
A.3.55.1. 2-(4-bromo-2-ciclopropoxifenil)acetato de metilo
Una solución enfriada (0 °C) de dietilcinc (1 M en hexanos, 32,6 ml, 32,6 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trata gota a gota con ácido trifluoroacético (1,72 ml, 22,30 mmol) y la mezcla se agita a 0 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 10 min. Luego se añade diyodometano (5,35 ml, 65,20 mmol) gota a gota a la mezcla enfriada y la agitación a 0 °C continúa durante 10 min. Una solución de 2-(4-bromo-2-(viniloxi)fenil)acetato de metilo (2,396 g, 8,57 mmol) en DCM anh. (40 ml) se añade gota a gota y la mezcla resultante se agita otra vez a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 5 h. La MR es tratada a continuación con NH4O ac. sat. y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 3/1) da 2-(4-bromo-2-ciclopropoxifenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (2,009 g, 82 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.3.55.2. 2-(4-bromo-2-(viniloxi)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acetato de metilo (3,160 g, 12,90 mmol) en tolueno anh. (35 ml) a TA se le añade carbonato de sodio, sucesivamente, (820 mg, 7,74 mmol) y diclorhidrato de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (I) (89,3 mg, 0,129 mmol) y la mezcla se desgasifica con nitrógeno. A continuación se añade acetato de vinilo (2,4 ml, 25,80 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 100 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 5 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se añade agua. La mezcla se extrae tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(2--4-bromo (viniloxi)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (2,253 g, 64 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.3.55.3. 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acetato de metilo
Una solución de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acético (3,000 g, 12,30 mmol) en MeOH anh. (45 ml) se trata gota a gota con una solución de HCl concentrado (12 M, 1,02 ml, 12,30 mmol) en MeOH anh. (15 ml) y la solución resultante se calienta a 70 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 2 h. Se deja a la MR enfriar a TA y el metanol se elimina a presión reducida. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acetato de metilo en forma de un sólido incoloro (2,733 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,80 min; sin ionización.
A.3.56.1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,567 g, 6,75 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le alade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,715 g, 6,75 mmol), acetato de potasio (2,651 g, 27,00 mmol) y Pd(dppf)Ch (494 mg, 0,67 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la Mr enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 3/1) da 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (841 mg, 45 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 280,24.
A.3.56.1. 4-bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,500 g, 7,21 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se le añade carbonato de potasio (1,494 g, 10,80 mmol) y yodoetano (1,43 ml, 8,65 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 2,5 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 4-bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite transparente (1,567 g, 94 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; sin ionización.
A.3.57.1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,721 g, 6,99 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,776 g, 6,99 mmol), acetato de potasio (2,745 g, 28,00 mmol) y Pd(dppf)Ch (512 mg, 0,69 mmol). La MR se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la Mr enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 3/1) da 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol -2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,036 g, 51 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 294,33.
A.3.57.1. 4-bromo-1-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,500 g, 7,21 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se le añade carbonato de potasio (1,494 g, 10,80 mmol) y 1-yodopropano (0,84 ml, 8,65 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 4-bromo-1-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite transparente (1,721 g, 97 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.3.58. 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-etoxi-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (265 mg, 1,57 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (402 mg, 1,57 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) dímero (15,9 mg, 0,0235 mmol) y 4,4'-di-tercbutil-2,2'-bipiridina (15 mg, 0,054 mmol) en THF (5 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno y después se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. La MR se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) para dar 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite transparente (490 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 296,25.
A.3.58.1. 3-etoxi-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-hidroxi-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (300 mg, 2,06 mmol) en DMF anh. (8 ml) a TA se le añade carbonato de potasio (299 mg, 2,17 mmol) y yodoetano (0,174 ml, 2,17 mmol) y la MR se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a EtOAc) da 3-etoxi-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (265 mg, 76 %). CL-EM B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 170,09.
A.3.59. 3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3-ciclopropil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (300 mg, 1,59 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (408 mg, 1,59 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio (I) dímero (16,1 mg, 0,0239 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (15,2 mg, 0,055 mmol) en THF (2,5 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno y después se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. La MR se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) para dar 3-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (389 mg, 80 %). CL-EM B: tR = 1,03 min;
[M+H]+ = 306,04.
A.3.60. Ácido 1-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropan-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de ácido 1-(4-bromo-2-propil-fenil)ciclopropan-1-carboxílico. CL-EM B: tR = 1,02 min; [M MeCN] = 372,47.
A.3.60.1. Ácido 1-(4-bromo-2-propilfenil)ciclopropan-1-carboxílico
En un matraz que contiene 1-(4-bromo-2-propil-fenil)ciclopropan-1-carbonitrilo (465 mg, 1,69 mmol) y equipado con un condensador, se añaden sucesivamente H2O (1,6 ml), AcOH (1,2 ml) y H2SO4 (1,8 ml). La MR se agita a 110 °C durante 3 d, después se enfría a TA. La MR se vierte en agua con hielo y la mezcla se extrae con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaOH 1 N. La capa acuosa básica se extrae una vez más con EtOAc. La capa acuosa se acidifica hasta pH 2-3 mediante la adición de HCl 2 N. Esta capa acuosa ácida se extrae luego dos veces con EtOAc. Estas capas orgánicas (extracción ácida) se combinan, se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (283 mg, 65 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización. RMN 1H (400 MHz, d6 -DMSO) 8 : 12,13-12,49 (m, 1 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 7,23-7,33 (m, 1 H), 7,13-7,22 (m, 1 H), 2,59-2,67 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,43-1,56 (m, 2 H), 1,06-1,15 (m, 2 H), 0,81-0,98 (m, 3 H).
A.3.60.2.1-(4-bromo-2-propil-fenil)ciclopropan-1-carbonitrilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acetonitrilo (A.3.42.3., 1180 mg, 4,81 mmol) en tolueno (25 ml) se le añade a TA en atmósfera de argón 1,2-dibromoetano (1,26 ml, 14,4 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (89,4 mg, 0,385 mmol) y NaOH (1,346 mg, 33,6 mmol). La MR se agita durante 2 noches a 110 °C, luego se enfría a TA y se añaden 1,2-dibromoetano (1,26 ml, 14,4 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (89,4 mg, 0,385 mmol) y NaOH (1,346 mg, 33,6 mmol) y la MR se agita durante la noche a 110 °C. Una vez a TA, la MR se inactiva con agua y se concentra al vacío. El residuo se reparte entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrae una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por CU (Hept: EtOAc, 100:0 a 95:5), dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (468 mg 37 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 263,92.
A.3.61. Ácido 1-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropan-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de ácido 1-(4-bromo-2-etoxilfenil)ciclopropan-1-carboxílico. CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 333,44.
A.3.61.1. Ácido 1-(4-bromo-2-etoxifenil)ciclopropan-1-carboxílico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.60.1., a partir de 1-(4-bromo-2-etoxifenil)ciclopropan-1-carbonitrilo. CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 285,17.
A.3.61.2.1-(4-bromo-2-etoxifenil)ciclopropan-1-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.60.2., a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetonitrilo (Ejemplo 282-d). CL-EM B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 265,94.
A.3.62. 5-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)isoxazol-3-ol
Se añade butillitio (1,6 M en hexano, 1,1 ml, 1,76 mmol) gota a gota, a -78 °C en atmósfera de nitrógeno, a una solución en agitación de 5-(4-bromo-2-metoxifenil)isoxazol-3-ol (158 mg, 0,585 mmol) en THF seco (4 ml). La MR se agita a -78 °C durante 25 min, luego se añade gota a gota ácido isopropoxiborónico, pinacol éster (0,418 ml, 2,05 mmol) y la MR se agita a -78 °C durante 45 min y después a TA durante 40 min. La MR se inactiva con NH4Cl ac. sat. y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CU (Hept: EtOAc 9:1 a 8:2) para dar el producto esperado en forma de un sólido de color blanco (42 mg, 23 %). CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 318,14.
A.3.62.1. 5-(4-bromo-2-metoxifenil)isoxazol-3-ol
Se añade HCl conc. (6 , 8 ml) gota a gota a TA a una suspensión en agitación de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida (284 mg, 0,763 mmol) en MeOH (1,7 ml). La MR se agita a TA durante 30 min. Se añade agua (4 ml) y el precipitado se separa por filtración, lavando con 1,2 ml de agua para dar el producto esperado en forma de un sólido de color blanco (169 mg, 82 %) CL-EM A: tR = 0,79 min, [M+H]+ = 271,99.
A.3.62.2. 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida
A una solución de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxopropanoato de etilo (971 mg, 1,33 mmol) en NMP (15,7 ml) se le añade secuencialmente O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (512 mg, 4,19 mmol) y DMAP (433 mg, 3,55 mmol) a TA. La MR se calienta a 115 °C y se agita durante la noche, después se enfría a TA. La mezcla se reparte entre 40 ml de HCl 0,5 M (pH 2) y 40 ml de EtOAc. La capa orgánica se lava tres veces con 40 ml de NaCl sat. La capa acuosa se extrae de nuevo con 40 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran. El residuo se purifica por CU (Hept: EtOAc), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (301 mg, 25 %). CL-EM A: tR = 0,76 min, [M+H]+ = 373,98.
A.3.62.3. 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxopropanoato de etilo
1-(4-bromo-2-metoxifenil)etanona (1,00 g, 4,37 mmol) se disuelve en carbonato de dietilo (5,6 ml, 46,2 mmol). Se añade cuidadosamente NaH ( 6 6 % suspensión en aceite, 384 mg, 9,6 mmol). La MR se agita durante la noche a TA. Se añade cuidadosamente agua y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran. El residuo se purifica por CU (Hept-EtOAc, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (933 mg, 71 %) CL-EM A: tR = 0,87 min, [M+H]+ = 303,01.
A.3.63. 3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo
A una solución de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoato de metilo (0,899 g, 3,26 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,835 g, 3,26 mmol), acetato de potasio (1,278 g, 13,00 mmol) y Pd(dppf)Ch (265 mg, 0,35 mmol). La mezcla se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. La MR se deja enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 4/1) da 3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (0,752 g, 72 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 321,22.
A.3.63.1. 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoato de metilo
A una solución de ácido 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoico (1,000 g, 3,86 mmol) en DMF anh. (10 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (2,515 g, 7,72 mmol) y yodometano (0,485 ml, 7,72 mmol) y la mezcla se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 3-(4-bromo-2-metoxifenil) propanoato de metilo en forma de un aceite transparente (0,899 g, 85 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.3.64. 2-(2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metilo (1,939 g, 6,66 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añade a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,708 g, 6,66 mmol), acetato de potasio (2,615 g, 26,60 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,542 g, 0,73 mmol). La mezcla se calienta a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. La m R se deja enfriar a TA y se filtra a través de un lecho de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color verde oscuro (1,254 g, 56 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 339,23.
A.3.64.1. 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acético (2,186 g, 7,28 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (3,213 g, 9,86 mmol) y yodometano (0,738 ml, 11,80 mmol) y la mezcla se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 15 min. Se añaden agua y Et2O y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metilo en forma de un aceite transparente (1,939 g, 91 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 291,10.
A.3.64.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrilo (1,879 g, 7,28 mmol), agua (7 ml), ácido sulfúrico al 95 % (8 ml) y ácido acético (9 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 1,5 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. La mezcla se extrae dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acético en forma de un sólido de color blanquecino (2,186 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.3.64.3. 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrilo
Una solución de 1-bromo-4-(clorometil)-3-etoxi-2-fluorobenceno (2,124 g, 7,94 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trata con cianuro de sodio (0,527 g, 10,30 mmol) y la mezcla se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. La MR se deja enfriar a TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (1,879 g, 92 %). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.3.64.4.1-bromo-4-(clorometil)-3-etoxi-2-fluorobenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)metanol (1,947 g, 7,82 mmol) y cloruro de cinc (26,6 mg, 0,19 mmol) en DCM anh. (25 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (1,14 ml, 15,60 mmol) y la mezcla se agita a 0 °C durante 2 h. La MR se concentra a presión reducida dando 1-bromo-4-(clorometil)-3-etoxi-2-fluorobenceno en forma de un aceite transparente (2,124 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.3.64.5. (4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etilo (2,920 g, 10,00 mmol) en THF anh. (30 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 30,1 ml, 30,1 mmol) y la mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 45 min. Se deja a la MR calentar a 0 °C y se trata sucesivamente con agua y con NaOH ac. 2,8 N. Se añade EtOAc, se separan las capas y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da (4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)metanol en forma de un sólido incoloro (1,947 g, 78 %). CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.3.64.6. 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etilo
A una solución de ácido 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzoico (3,000 g, 12,80 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se le añade carbonato de potasio (3,529 g, 25,50 mmol) y yodoetano (2,05 ml, 25,50 mmol) y la mezcla se agita a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se añaden agua y Et2O y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) da 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (2,920 g, 79 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 291,09.
A.3.65. 2-(3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(3-propiltiofen-2-il)acetato de etilo (0,600 g, 3,03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,470 g, 1,82 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio (I) dímero (21,5 mg, 0,0325 mmol) y 4,4-di-íercbutil-2,2'-bipiridina (20 mg, 0,074 mmol) en THF (15 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno y se agita a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. La MR se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) para dar 2-(3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite transparente (0,671 g, 68 %). CL-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 325,24.
A.3.65.1. 2-(3-propiltiofen-2-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(3-bromotiofen-2-il)acetato de etilo (1,655 g, 7,04 mmol), n-propiltrifluorborato de potasio (1,223 g, 7,74 mmol) y carbonato de cesio (6,881 g, 21,10 mmol) en tolueno (24 ml ) y agua (12 ml) se desgasifica tres veces con nitrógeno. Luego se añaden acetato de paladio (II) (79 mg, 0,35 mmol) y Ruphos (0,346 g, 0,70 mmol) y la mezcla se calienta a 95 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se deja a la MR enfriar a TA, se añade agua y la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(3-propiltiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,336 g, 96 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 199,26.
A.3.65.2. 2-(3-bromotiofen-2-il)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(3-bromotiofen-2-il)acético (2,000 g, 9,05 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (5,895 g, 18,10 mmol) y yodometano (1,14 ml, 18,10 mmol) y la mezcla se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 1 h. Se añaden agua y Et2O y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) da 2-(3-bromotiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (2,183 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.3.66. 2-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metilo (0,365 g, 1,64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,253 g, 0,98 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio (I) dímero (11 mg, 0,0164 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (11 mg, 0,039 mmol) en THF (8 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno y se agita a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante la noche. La MR se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) para dar 2-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (0,473 g, 83 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 349,15.
A.3.66.1. 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acético (0,401 g, 1,93 mmol) en DMF anh. (8 ml) a TA se le añade carbonato de cesio (0,941 g, 2,89 mmol) y yodometano (0,145 ml, 2,31 mmol) y la mezcla se agita a TA, en atmósfera de nitrógeno, durante 30 min. Se añaden agua y Et2O y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) da 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (0,364 g, 85 %). CL-EM B: tR = 0,83 min; sin ionización.
A.3.66.2. Ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acético
Una mezcla de 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrilo (0,306 g, 1,62 mmol), hidróxido de potasio (0,272 g, 4,85 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (3 ml) se calienta a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 2,5 h. Se deja a la MR enfriar a TA y se concentra a presión reducida. Se añaden sucesivamente HCI ac. 1 M y DCM, se separan las capas y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida dando ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acético en forma de un aceite de color naranja (0,296 g, 88 %). CL-EM B: tR = 0,68 min; sin ionización.
A.3.66.3. 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrilo
Una solución de 2-(clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno (0,426 g, 2,14 mmol) en DMSO anhidro (10,5 ml) se trata con cianuro de sodio (0,217 g, 4,29 mmol) y la mezcla se calienta a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 75 min. La MR se deja enfriar a TA y se diluye con agua. La mezcla resultante se extrae tres veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) da 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo claro (0,306 g, 75 %). CL-EM B: tR = 0,78 min; sin ionización.
A.3.66.4. 2-(clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)metanol (0,360 g, 2,00 mmol) y cloruro de cinc (7 mg, 0,049 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trata gota a gota con cloruro de tionilo (0,291 ml, 3,99 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 3 h. La mezcla se enfría a 0 °C, se trata gota a gota con cloruro de tionilo (0,291 ml, 3,99 mmol) y se agita otra vez a TA durante 1 h. La MR se concentra a presión reducida para dar 2-(clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno en forma de un aceite de color negro (0,328 g, 83 %). CL-EM B: tR = 0,82 min; sin ionización.
A.3.66.5. (3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 3-(difluorometoxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (1,450 g, 6,97 mmol) en THF anh. (50 ml) se le añade gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en THF, 21,0 ml, 21,0 mmol). La mezcla se agita otra vez a -78 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 20 min y después se deja calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C continúa durante 20 min y la MR se trata sucesivamente con agua (1 ml), NaOH ac. 2,8 N (1 ml) y agua (2 ml). Luego, la mezcla se deja a calentar a TA y se agita durante 1 h. La mezcla resultante se filtra sobre celite, lavando con THF y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da (3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)metanol en forma de un aceite de color amarillo claro (1,075 g, 86 %). CL-EM B: tR = 0,63 min; sin ionización.
A.3.66.6. 3-(difluorometoxi)tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 3-(difluorometoxi)tiofen-2-carboxílico (0,500 g, 2,45 mmol) en DMF anh. (4 ml) a TA se le añade sucesivamente carbonato de cesio (1,196 g, 3,67 mmol) y yodometano (0,185 ml, 2,94 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 40 min. Se añaden agua y Et2O y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por CU (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) da 3-(difluorometoxi)tiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite incoloro (0,495 g, 97 %). CL-EM B: tR = 0,81 min; sin ionización.
B- Preparación de los ejemplos
Los compuestos de los ejemplos 1-54 enumerados en la Tabla 5 a continuación se preparan mediante la aplicación del procedimiento general G o H para los derivados de haluro de pirimidina A.2.1.-A.2.11. acoplados con derivados de ácido borónico disponibles en el mercado o con los derivados de ácido borónico A.3.1.-A.3.24.
Tabla 5: Ejemplos 1-54
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continuación
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continuación
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continuación
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Ejemplo 55: Ácido 3-etoxi-5-[6-(2-o-tolil-etilamino)-pirim idin-4-il]tiofen-2-carboxílico (*1)
Siguiendo el procedimiento general F con ácido 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxílico y 2-metilfenetilamina, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,75 min;
[M+H]+ = 285,06.
a) Ácido 5-(6-cloropirim idin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxílico
Una mezcla de ácido 3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxílico (2,410 mg, 9,05 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (25 ml) se calienta a 100 °C durante 1 h 15 min. El POCh se elimina a presión reducida y el residuo se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se concentra a presión reducida y el cloruro de ácido residual se recoge en EtOAc y acetonitrilo, a continuación se añade agua. La MR se agita durante el fin de semana. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 , se filtran y el disolvente se elimina a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (1,8860 g, 73 %). CL-EM A: tR = 0,75 min; [M MeCN] = 326,02.
b) Ácido 3-etoxi-5-(6-hidroxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxílico
Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il) tiofen-2-carboxilato de metilo (2664 mg, 9,05 mmol) en dioxano (12,5 ml) y HCl ac. conc (16,3 ml) se calienta a 50 °C y se agita durante 24 h, luego durante el fin de semana a TA. La suspensión se filtra y se lava con heptano y luego con MeOH. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en THF/H2O 10:1 (60 ml) y se añade NaOH 2 M (70 ml) y la MR se agita durante 1 hora a TA. La MR se neutraliza con HCl 2 M, después se concentra a presión reducida a aprox. 1/3 de su volumen. Se añade acetonitrilo y el sólido que precipita se separa por filtración y se lava con MeCN, se seca a alto vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (2,718 g, cuantitativo).CL-EM A: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 267,10.
c) 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxipirimidina (7124 mg, 48,3 mmol), 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (3141 mg, 10,1 mmol), fosfato de potasio tribásico monohidrato (6,951 mg, 30,2 mmol) y Pd(dppf)Ch'DCM (822 mg, 1,01 mmol) en DMF (50 ml) y agua (1,09 ml, 60,4 mmol) se desgasifica durante 15 min en una corriente de nitrógeno, después se agita a TA durante la noche. Se reparte entre NaHCO3 ac. sat. y EtOAc. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc, luego se ajusta a pH = 1 con HCl 2 M y se extrae una vez con EtOAc. Esta última capa orgánica se lava otra vez (3x) con salmuera, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CU (heptano/EtOAc 7:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (2,402 g, 81 %). CL-EM A: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 267,10.
d) 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.3.1. utilizando 3-etoxitiofen-2-carboxilato de metilo y se obtiene en forma de un sólido de color blanco; CL-EM A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 313,13.
Los compuestos de los ejemplos 56-82 enumerados en la Tabla 6 a continuación se preparan aplicando el mismo procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 55, por reacción del ácido 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxílico (Ejemplo 55-a) con las fenetilaminas correspondientes disponibles en el mercado.
Tabla 6: Ejemplos 56-82
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Ejemplo 83: 3-(5-{6-[2-(3,4-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(3,4-dimetNfeml)etNammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-M)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general I con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol y 2-(3,4-dimetilfenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 438,17.
a) 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Una suspensión de 3-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (5180 mg, 12,1 mmol) en HCl (4 M en dioxano, 100 ml) se calienta a 100 °C durante la noche, se enfría a TA y el disolvente se elimina parcialmente. El residuo sólido se separa por filtración lavando con agua y se seca a alto vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 307,01.
b) 3-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
A una mezcla de 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboximidamida (6930 mg, 22,6 mmol) y DBU (8,62 ml, 56,5 mmol) en dioxano/DMSO (3:2, 220 ml) se le añade CDI (5,498 mg, 33,9 mmol). La MR se agita a 100 °C durante 30 min, después se enfría a TA. La evaporación del disolvente y la trituración en HCl 2 N da el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,15 g, 99 %). CL-EM A: Ír = 0,89 min; [M+H]+ = 321,14.
c) 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboximidamida
Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo (6,860 mg, 24,7 mmol), TEA (10,3 ml, 74 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,59 ml, 61,7 mmol) en EtOH (220 ml) se calienta a reflujo durante 3 h, después se enfría a TA y se trata con agua (30 ml). El sólido de color amarillo se separa por filtración y se seca a alto vacío. El filtrado se concentra y el sólido se tritura en agua, se filtra y se combina con la primera cosecha. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo (6,93 g, 95 %). CL-EM B: ír = 0,62 min; [M+H]+ = 295,23.
d) 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Se añade cloruro cianúrico (6,248 mg, 33,5 mmol) en porciones a 0 °C a una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxamida (6940 mg, 22,4 mmol) en DMF (130 ml). Luego, la MR se agita a TA durante 45 min. Se enfría a 0 °C y se diluye con agua. El sólido se separa por filtración, lavando con agua y después con EtOAc y se seca a alto vacío. El filtrado se extrae dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. Ambos sólidos se combinan para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (5,49 g, 94 %). CL-EM B: ír = 1,00 min; [M+H]+ = 262,26.
e) 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxamida
Se añade CDI (4,861 mg, 29,1 mmol) a una solución de ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxílico (7,410 mg, 26,4 mmol) en THF (140 ml) a TA. La MR se agita durante 30 min, luego se añade NH4OH (solución al 25 %, 61,1 ml, 397 mmol) y la MR se agita a TA durante 30 min, después se concentra a presión reducida y el residuo se tritura en HCl 2 N. El compuesto del título se separa por filtración, se seca bajo alto vacío y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo (6,94 g, 94 %). CL-EM B: ír = 0,79 min; [M+H]+ = 280,22.
f) Ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxílico
Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (7870 mg, 26,2 mmol) en MeOH (210 ml) y NaOH 2 M (38,8 ml, 419 mmol) se agita durante la noche a TA. Luego, se acidifica con HCl al 24,5 % ( 8 N) (60 ml), el MeOH se elimina al vacío y la suspensión se filtra, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,41 g, 99%). CL-EM B: ír = 0,77 min; [M+H]+= 281,19.
g) 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (10520 mg, 30 mmol), 4-cloro-6-metoxipirimidina (4645 mg, 31,5 mmol), Pd(dppf)ChDCM (2,449 mg, 3 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidratado (20719 mg, 90 mmol) en agua (4 ml) y DMF (150 ml) se desgasifica durante 20 min en una corriente de nitrógeno, después se agita a TA durante 1 h 15 min. La MR se filtra a través de celite, el filtrado se concentra al vacío, el residuo se reparte entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava otra vez con salmuera, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. La purificación por CU (heptano/EtOAc, de 1:0 a 0:1) da el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,87 g, 89 %). CL-EM B: ír = 0,93 min; [M+H]+ = 295,18.
h) 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de A.2.1. utilizando 3-etoxitiofen-2-carboxilato de metilo y se obtiene en forma de un sólido de color blanco; CL-EM B: ír = 0,63 min; [M+H]+ = 313,13.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83, se sintetizan los siguientes ejemplos, a partir de 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol y las correspondientes fenetilaminas disponibles en el mercado o las fenetilaminas A.1.1.-A.1.8. descritas anteriormente (véase la tabla 7).
Tabla 7: Ejemplos 84-127
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 128: Amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico A una solución de ácido 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 54, 366 mg, 0,816 mmol, 1 eq) en DMF (3 ml) se le añade EDC.HCl (172 mg, 0,898 mmol) y HOBT (121 mg, 0,898 mmol) y la MR se agita a TA durante 1 h. A continuación, se enfría a 0 °C y se añade una solución de amoniaco al 25 % (1,24 ml). La MR se agita durante 1 hora a TA, después se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y NaOH 1 M (pH 10). La capa acuosa se vuelve a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (342 mg, 94 %). CL-EM A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 446,98.
Ejemplo 129: 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina
Una mezcla de 5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin)-4-il)-3-etoxitiofen-2-carbonitrilo (84 mg, 0,196 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (27,5 mg, 0,391 mmol) y TEA ( 0,0545 ml, 0,391 mmol) en EtOH (2,52 ml) se agita en un tubo cerrado herméticamente a 90 °C durante 3 h. Una vez a TA, la MR se diluye con agua y el precipitado se separa por filtración lavando con agua y EtOH, dando de este modo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (49 mg, 55 %).CL-EM A: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 463,93.
a) 5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carbonitrilo
A una suspensión de amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 128, 190 mg, 0,425 mmol) en DMF (1,3 ml) a 0 °C se añade en porciones cloruro cianúrico (117 mg, 0,637 mmol). Se deja a la MR calentar a TA y se agita durante 15 min. A continuación, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc 1:4) da el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (84 mg, 46 %). CL-EM A: tR = 0,98 min;[M+H]+ = 431,05.
Ejemplo 130: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Una mezcla de 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina (ejemplo 129, 48,6 mg, 0,105 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (25,6 mg, 0,158 mmol) y DBU (0,0273 ml, 0,179 mmol) en dioxano (1 ml) se agita a 90 °C durante 1 h. Una vez a TA, se añade HCl 1 M, el precipitado se separa por filtración, lavando con agua y Et2O, dando así el producto esperado puro en forma de un sólido de color amarillo (42 mg, 81 %). CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+= 489,88.
Ejemplo 131: [2-(4-bromo-fenil)-etil]-{6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
A una suspensión de 5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carbonitrilo (Ejemplo 129-A, 100 mg, 0,233 mmol) en tolueno (1,80 ml) se le añade trimetilsililazida (0,0459 ml, 0,349 mmol) y óxido de dibutilestaño (5,8 mg, 0,0233 mmol). La MR se agita en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante 8 h. Se enfría a TA, se añaden trimetilsililazida (0,0153 ml, 0,116 mmol) y óxido de dibutilestaño (5,8 mg, 0,0233 mmol). La MR se agita a 110 °C durante la noche. Una vez a TA, la MR se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CLAR prep, básica, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (50 mg, 50 %).c L-EM A: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 474,01.
Ejemplo 132: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((4-bromofenetN)ammo)pirimidm-4-M)-3-etoxitiofen-2-M)-[1,2,4]oxadiazol-5-tiol]
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 130, utilizando 1,1-tiocarbonildiimidazol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM A: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 503,91.
Ejemplo 133: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-3-trifluorometN-tiofen-2-M)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 130, utilizando 1,1-carbonildiimidazol y 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxi-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 547,49.
a) 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirim idin-4-il)-N'-hidroxi-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboximidamida
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 129, utilizando 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un aceite de color amarillo. CL-e M B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 521,81.
b) 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirim idin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general F, utilizando 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina y 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color rojo. CL-EM B: tR = 1,19 min; [M+H]+ = 488,89.
c) 5-(6-cloropirim idin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-d, utilizando 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2carboxamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,94 min; sin ionización.
d) 5-(6-cloropirimidm-4-M)-3-(trifluorometM)tiofen-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-e, utilizando ácido 5-(6-cloropirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 307,97.
e) Ácido 5-(6-cloropirim idin-4-il-)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 55-c, utilizando 4,6-dicloropirimidina y ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico (A.3.4.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. c L-e M B: tR = 0,83 min; [M+MeCN]+ = 349,91.
Ejemplo 134: Amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilam ino]-pirim idin-4-il}-3-trifluorometiltiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se forma como un producto secundario en la síntesis del ejemplo 133-a y se aísla en forma de un polvo de color blanco. CL-EM A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 506,81.
Ejemplo 135: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 130, utilizando 1,1'-carbonildiimidazol y 5-(6-((4-bromo-2.6- difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxitiofen-2-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 479,9.
a) 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxitiofen-2-carboximidamida
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 129, utilizando 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del título en forma de un polvo de color gris. CL-EM B: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 455,93.
b) 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirim idin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 55-c, utilizando N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y ácido 5-cianotiofen-2-borónico, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color beis. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 420,78.
Ejemplo 136: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etMammo]-pirimidm-4-M}-3-metN-tiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4- il}-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 130, utilizando 1,1'-carbonildiimidazol y 5-(6-((4-bromo-2.6- difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxi-3-metiltiofen-2-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 493,89.
a) 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxi-3-metil-tiofen-2-carboximidamida
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 129, utilizando 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-metiltiofen-2-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del título como una mezcla en bruto que se utiliza sin más purificación. CL-EM B: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 467,75.
b) 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-metiltiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 55-c, utilizando N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y ácido 5-ciano-4-metil-tiofen-2-borónico, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo amarillo claro. CL-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 436,81.
Ejemplo 137: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-ilmetil)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 130, utilizando 1,1'-carbonildiimidazol y 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-N'-hidroxiacetimidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 502,08.
a) 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-N'-hidroxiacetimidamida
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 129, utilizando 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 476,16.
b) 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)acetonitrilo
Se añade una solución de cianuro de sodio (83,1 mg, 1,7 mmol) en agua (0,4 ml) gota a gota a TA a una suspensión en agitación de N-(4-bromofenetil)-6-(5-(clorometil)-4-etoxitiofen-2-il)pirimidin-4-amina (192 mg, 0,424 mmol) en DMF (3,5 ml). La MR se agita a TA durante 30 min, después se diluye con EtOAc y se lava dos veces con NaHCO3 ac. sat. y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CU (heptano a heptano/EtOAc 1: 1), dando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (117 mg, 63 %). CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 443,22.
c) N-(4-bromofenetil)-6-(5-(clorometil)-4-etoxitiofen-2-il)pirimidin-4-amina
Se añade cloruro de tionilo (0,0191 ml, 0,259 mmol) a TA a una solución de (5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-il-3-etoxitiofen)metanol (75 mg, 0,173 mmol) en DCM (1,7 ml) y la MR se agita durante 1 h. A continuación se concentra al vacío para dar el producto esperado en bruto en forma de un sólido de color grisáceo (82 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 450,06.
d) (5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)metanol
Se añade hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en DCM, 6,2 ml, 6,78 mmol) gota a gota a -78 °C a una solución de 5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxilato de metilo (550 mg, 1,13 mmol) en THF (20 ml) y la MR se agita durante 3 h. Se añade hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en DCM, 3,1 ml, 3,39 mmol) gota a gota y la MR se agita durante 3 h. Se enfría entonces cuidadosamente a -78 °C mediante la adición gota a gota de NH4Cl ac. sat. Una vez a TA, se añade DCM y una solución saturada de sal de Rochelle, la mezcla bifásica se agita vigorosamente a TA, después se filtra sobre celite. Las capas se separan, a continuación, la capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se separa a través del cartucho separador de fases y se concentra. El residuo sólido se tritura en Et2O. El sólido se separa por filtración lavando con Et2O y se seca al vacío para dar el producto esperado puro en forma de un sólido de color beis (375 mg, 76 %). CL-EM A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 434,09.
e) 5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 55-c, utilizando N-(4-bromofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.2.) y 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 83-h), el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color beis. CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 462,15.
Ejemplo 138: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-ilmetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 130, utilizando 1,1'-carbonildiimidazol y 2-(5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-N'-hidroxiacetimidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 538,02.
a) 2-(5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-N'-hidroxiacetimidamida
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 129, utilizando 2-(5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 511,90.
b) 2-(5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento general I con 2-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)acetonitrilo y 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 479,07.
c) 2-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirim idin-4-il)tiofen-2-il)acetonitrilo
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 83-a, utilizando 2-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color rosa. CL-EM B: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 262,07.
d) 2-(3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-il)acetonitrilo
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 137-b, utilizando 4-(5-(clorometil)-4-etoxitiofen-2-il)-6-metoxipirimidina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+= 276,12.
e) 4-(5-(clorometil)-4-etoxitiofen-2-il)-6-metoxipirim idina
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 137-c, utilizando (3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)metanol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color grisáceo. CL-EM B: tR = 0,94 min; sin ionización.
f) (3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)metanol
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 137-d, utilizando 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 83-g), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 267,10.
Ejemplo 139: {6-[5-(5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4-etoxi-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-amina
N-(4-bromofenetil)-6-(4-etoxi-5-(5-(triclorometil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-amina (17 mg, 0,0259 mmol) se disuelve a TA en NH3 (7 M en MeOH, 0,5 ml) y la MR se agita a TA durante 1 h. A continuación se concentra y el residuo se purifica por CLAR prep., dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 487,07.
a) N-(4-bromofenetM)-6-(4-etoxi-5-(5-(tridorometM)-[1,2,4]oxadiazol-3-M)tiofen-2-M)pirimidm-4-amma
Se añade anhídrido tricloroacético (0,0169 ml, 0,0908 mmol) a TA a una suspensión de 5-{6-[2-(4-bromofenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina (Ejemplo 129, 50 mg, 0,0757 mmol) en tolueno (0,35 ml). La suspensión se agita a 115 °C durante 30 min, después se enfría a TA. A continuación, se diluye con EtOAc y se lava dos veces con NaHCO3 ac. sat. y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CU (heptano a heptano/EtOAc 1:1), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (17 mg, 38 %). CL-EM B: tR = 1,16 min; [M+H]+ = 590,20.
Ejemplo 140: [2-(4-bromo-fenil)-etil]-{6-[4-etoxi-5-(5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
Se añade metóxido de sodio (0,5 M en metanol, 0,082 ml, 0,0412 mmol) gota a gota a TA a una solución de N-(4-bromofenetil)-6-(4-etoxi-5-(5-(triclorometil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-amina (Ejemplo 139-a, 18 mg, 0,0275 mmol) en DMF (0,275 ml). La MR se agita a TA durante 1 h, se inactiva con agua y se purifica por CLAR prep. para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 2 0 %). CL-EM D: tR = 1,15 min; [Mh ] = 501,90.
Ejemplo 141: 2-[3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino]-etanol
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 139, utilizando N-(4-bromofenetil)-6-(4-etoxi-5-(5-(triclorometil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-amina (139-a) y etanolamina, el compuesto se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 531,07.
Ejemplo 142: [2-(4-bromo-fenil)-etil]-{6-[4-etoxi-5-(5-oxetan-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
Ácido oxetan-3-carboxílico (9,27 mg, 0,0908 mmol) se disuelve en DMF (0,746 ml) y se añaden sucesivamente TBTU (29,2 mg, 0,0908 mmol) y DIPEA (0,0311 ml, 0,182 mmol). Después de agitar 5 min a TA, se añade 5-{6-[2-(4-bromofenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina (ejemplo 129, 40 mg, 0,0606 mmol) y la MR se agita a TA durante la noche, luego a 120 °C durante 1 h 40 min. Una vez enfriada a TA, la MR se purifica directamente por CLAR prep., dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (4 mg, 12 %). CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 527,95.
Ejemplo 143: Ácido [3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-metanol
Ácido acetoxiacético (5,42 mg, 0,0454 mmol) se disuelve en DMF (0,561 ml) y se añaden sucesivamente TBTU (14,6 mg, 0,0454 mmol) y DIPEA (0,0183 ml, 0,107 mmol). Después de agitar 5 min a TA, se añade 5-{6-[2-(4-bromofenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina (ejemplo 129, 30 mg, 0,0454 mmol) y la MR se agita a TA durante 1 h, después a 120 °C durante 1 h. Una vez enfriada a TA, la MR se purifica directamente por CLAR prep., dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,4 mg, 11 %). CL-EM D: tR = 1,01 min; [MH] = 501,87.
emp o : - - - - - - romo- en e am no -p r m n- - - -e ox - o en- - -e - , , oxa azo -5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-[2-(5-{6-[2-(4-bromo-feml)etMammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-M)-etM]-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 130, utilizando 3-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-N'-hidroxipropanimidamida y 1,1 '-carbonildiimidazol, el compuesto se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 515,90.
a) 3-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-N'-hidroxipropanimidamida
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 129, a partir de 3-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)propanonitrilo, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 490,12.
b) 3-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)propanonitrilo
A una mezcla de (5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)metanol (Ejemplo 137-d, 266 mg, 0,612 mmol) y yoduro de (cianometil)trimetilfosfanio (391 mg, 1,53 mmol), se le añade propionitrilo (1,22 ml) y DIPEA (0,335 ml, 1,96 mmol). La MR se agita a 95 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. A TA, se añade agua con cuidado (66 mg, 3,67 mmol) y la MR se agita a 95 °C durante 2 h. La MR se enfría a TA, se diluye con agua (10 ml) y HCl (1 M, 1 ml) y se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO4 ) y se concentran. El residuo se purifica mediante CU, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (43 mg, 15 %). CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 457,10.
Ejemplo 145: 1-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-etanol
Se añade borohidruro de sodio (27,5 mg, 0,728 mmol) a 0 °C a una solución de 1-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)etan-1-ona (65 mg, 0,146 mmol) en EtOH (2 ml), después la MR se agita a TA durante el fin de semana. Se añade borohidruro de sodio (27,5 mg, 0,728 mmol) y la agitación continúa durante 1 h. La MR se inactiva mediante la adición gota a gota de acetona y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre agua y EtOAc, la capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. La purificación mediante CLAR prep. da el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (38 mg, 57 %). CL-EM A: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 447,87.
a) 1-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)etan-1-ona
A un matraz secado a la llama que contiene 5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxi-N-metoxi-N-metil-tiofen-2-carboxamida (115 mg, 0,234 mmol) en THF (2 ml), se le añade gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 0,25 ml, 0,75 mmol) a 0 °C, a continuación, la solución se agita a TA durante 1 h y se inactiva con NH4Cl ac. sat. y se diluye con EtOAc. Alguna porción de producto permanece insoluble en la interfaz de las dos capas y por lo tanto se filtra para dar 24 mg (23 %) de producto puro en forma de un sólido de color beis. Las fases del filtrado se separan, la capa orgánica se lava con salmuera (2x), se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra para dar el producto esperado en forma de un sólido de color amarillo claro (65 mg, 62 %). CL-EM A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 446,03.
b) 5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxi-N-metoxi-N-metil-tiofen-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 54, 194 mg, 0,427 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (63,8 mg, 0,641 mmol), TEA (0,178 ml, 1,28 mmol) y HATU (244 mg, 0,641 mmol) en DMF (1,5 ml) se agita a TA durante 1 h y se purifica por CLAR prep. para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (115 mg, 55 %). CL-EM A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 490,96.
Ejemplo 146: (5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-urea
Se añaden sucesivamente TEA (0,01 ml, 0,0718 mmol) e isocianato de tricloroacetilo (0,01 ml, 0,0809 mmol) a TA a una solución de clorhidrato de 6-(5-amino-4-etoxitiofen-2-il)-N-(4-bromofenetil)pirimidin-4-amina (19,3 mg, 0,0424 mmol) en DCM (0,5 ml). La MR se agita a TA durante 1 h 30 min, se concentra y el residuo se recoge en NH3 (7 M en MeOH, 0,5 ml) y se agita a TA durante 1 h. La MR se diluye con DCM y agua. El producto precipita en forma de un sólido de color amarillo, que se filtra y se seca bajo alto vacío (11 mg, 58 %). CL-EM A: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 462,00.
a) Clorhidrato de 6-(5-amino-4-etoxitiofen-2-il)-N-(4-bromofenetil)pirimidin-4-amina
Una solución de (5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)carbamato de tere-butilo (22 mg, 0,0424 mmol) en HCl 4 M en dioxano (1 ml) se agita a TA durante 2 h, después se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (19,3 mg, 99 %). CL-EM A: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 419,09.
b) (5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)carbamato de tere-butilo
Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 54 100 mg, 0,22 mmol) se suspende en tere-butanol (0,75 ml) y se añade difenilfosforilazida (0,0474 ml, 0,22 mmol), seguido por TEA (0,0311 ml, 0,221 mmol), a TA. La MR se calienta a 90 °C y se agita durante 5 h. Una vez a TA, se diluye con NaHCO3 ac. sat. y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. La purificación mediante CU (heptano a heptano/EtOAc 1: 1) da el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (23 mg, 20 %). CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 519,06.
Ejemplo 147: 3-(3-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-{6-[2-(4-bromo-feml)etilammo]-pirimidm-4-il}-feml)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 130, utilizando 1,1'-carbonildiimidazol y 3-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxibencimidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 437,99.
a) 3-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxibencimidamida
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 129, utilizando 3-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)benzonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 412,07.
b) 3-(6 -((4-bromofenetil)amino)pirim idin-4-il)benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento general G con N-(4-bromofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.2.) y ácido 3-cianofenilborónico, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,76 min;
[M+H]+ = 381,05.
Ejemplo 148: Ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-4-etoxi-tiazol-5-carboxílico
A una solución de 4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (59 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) se le añade TEA (0,151 ml, 1,08 mmol) y PyBOP (150 mg, 0,288 mmol). La MR se agita a TA durante unos pocos minutos hasta la disolución completa y se añade 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina (59 mg, 0,25 mmol). La MR se calienta a 100 °C durante 30 min en el aparato de microondas. Se añade NaOH al 10 % (0,721 ml, 2 mmol) y la MR se agita a 70 °C durante la noche. La purificación por CL-EM prep. da el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 486,95.
a) 4-etoxi-2-(6-hidroxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-a con 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,78 min;
[M+H]+ = 296,15.
b) 4-etoxi-2-(6-metoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 4-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (1730 mg, 6,15 mmol) en DMF (40 ml) a TAen atmósfera de argón se le añade K2CO3 (2,168 mg, 15,4 mmol) y la MR se calienta a 60 °C. Se añade yodoetano (0,749 ml, 9,23 mmol) y la MR se agita a 75 °C durante la noche. A continuación se enfría a TA y se añade agua (75 ml). La capa acuosa se extrae con DCM, los extractos orgánicos se secan (MgSO4), se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color naranja (1,75 g, 76 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 310,24.
c) 4-hidroxi-2-(6-metoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 6-metoxipirimidin-4-carbotioamida (1,000 mg, 5,85 mmol) en tolueno (40 ml) se le añade piridina (1,9 ml, 23,4 mmol) a TA, seguido de bromomalonato de dietilo (1,52 ml, 8,19 mmol). La MR se calienta a reflujo durante la noche, después se enfría a TA y se trata con HCl 2 N. El producto se separa por filtración. Las capas del filtrado se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 , se filtran, se evaporan a sequedad. El residuo se combina con el primer cultivo, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,73 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 282,18.
Ejemplo 149: Ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-4-etil-tiazol-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 148, utilizando 4-etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo y 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 470,90.
a) 4-etil-2-(6-hidroxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-a con 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,73 min;
[M+H]+ = 266,26.
b) 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 2-cloro-3-oxovalerato de metilo (0,96 ml, 6,5 mmol) en EtOH (30 ml) se le añade 6-metoxipirimidin-4-carbotioamida (1,000 mg, 5,91 mmol) y la mezcla se somete a reflujo durante la noche. Se añade 2-cloro-3-oxovalerato de metilo (1,31 ml, 8,86 mmol) y la MR se calienta a reflujo adicionalmente durante 24 h, después se enfría a TA y se trata con agua (15 ml), se enfría hasta 0 °C. El precipitado se separa por filtración, se enjuaga con MeOH y se seca a alto vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa (485 mg, 28 %). CL-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 294,20.
Ejemplo 150: 3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etoxi-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenM)etNammo]-pirimidm-4-M}-4-etoxi-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 148, utilizando 3-(4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol y 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. Cl-EM B: tR = 1 , 1 0 min; [M+H]+ = 524,05.
a) 3-(4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-a con 3-(4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillento. CL-EM B: tR = 0 , 6 8 min; [M+H]+ = 308,17.
b) 3-(4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-b con 4-etoxi-N'-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboximidamida, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 321,93.
c) 4-etoxi-N'-hidroxi-2-(6-metoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-c con 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo oscuro. CL-EM B: tR = 0,67 min;
[M+H]+ = 296,17.
d) 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbaldehído
NH4OH (25 %, 4,05 ml, 26,3 mmol) e I2 (1,824 mg, 7,19 mmol) se añaden a 0 °C a una solución de 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbaldehído (465 mg, 1,75 mmol) en THF (15 ml) y la MR se agita a TA durante 3 h. Luego se vierte en 10 ml de NaHSO3 al 40 % (15 ml) y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 263,25. e) 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbaldehído
Una mezcla de 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 148-b, 706 mg, 2,64 mmol) en THF (20 ml) se enfría a -78 °C y se añade DiBAl-H (1 M en THF, 5,28 ml, 5,28 mmol) gota a gota. La mezcla se agita a TA durante la noche. La mezcla se inactiva a 0 °C mediante la adición gota a gota de agua (200 j l) y luego de NaOH al 10 % (400 j l ) y finalmente agua (600 jl). El precipitado de aluminio se filtra sobre un lecho de Celite y se enjuaga con EtOAc. El filtrado se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en DCM (20 ml) y se añade MnO2 (2701 mg, 26,4 mmol). La mezcla se agita 5 h a TA, después se filtra sobre un lecho de Celite y se enjuaga con EtOAc. El filtrado se concentra a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro. CL-EM B: tR = 0,97 min; [m H]+ = 266,25.
Ejemplo 151: 3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4- il}-4-etil-tiazol-5-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 148, utilizando 3-(4-etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol y 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. CL-e M B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 510,98.
a) 3-(4-Etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 83-a con 3-(4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene como un sólido gris. CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 292,17. b) 3-(4-Etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 83-b con 4-etil-N'-hidroxi-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color naranja claro. CL-EM B: tR = 0,92 min;
[M+H]+ = 320,21.
c) 4-etil-N '-hidroxi-2-(6-etoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 83-c con 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 294,21.
d) 4-Etil-2-(6-etoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 83-d con 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxamida, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color beige. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 261,29.
e) 2-(6-Etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 83-e con ácido 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxílico, el compuesto del título se obtiene como un sólido naranja. CL-EM B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 279,25.
f) Ácido 2-(6-Etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxílico
Una solución enfriada con hielo de 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 149-b, 1,000 mg, 3,09 mmol) en THF/MeOH 1:1 (15 ml) se trata con NaOH al 10 % (5,58 ml, 15,5 mmol) y se agita a TA durante 20 h. Los disolventes se eliminan a presión reducida, la fase acuosa se extrae una vez con Et2O. Luego la fase acuosa se acidifica con HCl 2 N y se extrae con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color verdoso (522 mg, 64 %). CL-EM B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 280,24.
Ejemplo 152: 5-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etMammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-M)-[1,3,4]oxadiazol-2-ol [forma tautomérica: 5-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2 (3H)-ona]
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83, utilizando 5-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ol, 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina y BOP, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 526,01.
a) 5-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-a con (5-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)carbonato de ferc-butilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 307,04.
b) (5-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il)carbonato de ferc-butilo
Se añade di-ferc-butil-dicarbonato (693 mg, 3,18 mmol) en porciones, a TA, a una solución de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbohidrazida (150 mg, 0,635 mmol) y DMAP (7,84 mg, 0,0635 mmol) en THF (6 ml). La MR se agita a TA durante una noche, después se reparte entre DCM y NaHCO3 ac. sat. Las dos capas se separan mediante una jeringa separadora de fases y la capa orgánica se concentra a sequedad. La purificación por CLAR preparativa da el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (31 mg, 43 %). CL-EM B: tR = 1,10 min;
[M+H]+ = 421,16.
c) 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carbohidrazida
A una solución de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 83-g, 257 mg, 0,873 mmol) en EtOH (2 ml) se le añade monohidrato de hidrazina (0,216 ml, 4,37 mmol). La MR se agita a 80 °C durante 3 h, después se concentra a sequedad, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (253 mg, 99 %). CL-EM B: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 295,16.
Ejemplo 153: Ácido 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general G utilizando N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y ácido 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxílico (A.3.3.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 485,96.
Ejemplo 154: N-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)metanosulfonamida
Ácido 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxílico (Ejemplo 153, 70 mg, 0,145 mmol) se disuelve en DMSO/THF (2:1) (3 ml) y se añade CDI (35,2 mg, 0,217 mmol). La Mr se calienta a 60 °C durante 1 h, se enfría a TA y se trata con metanosulfonamida (31,2 mg, 0,318 mmol) y DBU (0,054 ml, 0,361 mmol). La MR se agita a TA durante 2 h 30 min. El THF se elimina a presión reducida, se añaden unas gotas de TEA y la mezcla se filtra a través de un filtro de Whatman y se purifica por CLAR preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 563,03.
Ejemplo 155: 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxi-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 154, utilizando ácido 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxílico (Ejemplo 153) y sulfamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 561,78.
Ejemplo 156: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-2-metN-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-2-metM-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il) -[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83, utilizando 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol 5-ol y 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 540,05.
a) 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-a utilizando 3-(3-etoxi-5-(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 321,04.
b) 3-(3-etoxi-5-(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-b utilizando 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-carboximidamida, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 335,05.
c) 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxi-2-metilpirim idin-4-il)tiofen-2-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-c utilizando 3-etoxi-5-(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 309,09.
d) 3-etoxi-5-(6-metoxi-2-metilpirim idin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-d utilizando 3-etoxi-5-(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-carboxamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 1,06 min;
[M+H]+ = 276,18.
e) 3-etoxi-5-(6-metoxi-2-metilpirim idin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Una solución de 3-etoxi-5-(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (450 mg, 1,46 mmol) se disuelve en NH3 (7 M en MeOH, 15 ml) y se agita a 80 °C durante 3 d, a continuación, se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (449 mg, 99 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 294,13.
f) 3-etoxi-5-(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-g, utilizando 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 83-h) y 4-cloro-6-metoxi-2-metilpirimidina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 309,10.
Ejemplo 157: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83, utilizando 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxi-2-metilpirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol 5-ol (Ejemplo 156-a) y 4-bromofenetilamina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 504,07.
Ejemplo 158: 2-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-acetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 156-e, utilizando 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)acetato de metilo y NH3 en MeOH, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 417,05.
a) 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-g utilizando N-(4-bromofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.2.) y 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 431,94.
b) 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.3.18. utilizando tiofen-2-acetato de metilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 283,14.
Ejemplo 159: Ácido rac-2-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}tiofen-2-il)-propiónico
Una mezcla de 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)propanonitrilo (30 mg, 0,0726 mmol) en HCl conc. (0,35 ml) se agita en un tubo cerrado herméticamente a 85 °C durante 45 min. A continuación, se enfría a 0 °C, se basifica con NH4OH y se purifica por CLAR prep., dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 73 %). CL-EM B: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 432,06.
a) 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)propanonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-g utilizando N-(4-bromofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.2.) y 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)propanonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,87 min; [M+h ]+ = 413,07.
b) 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)propanonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.3.18. utilizando 2-(tiofen-2-il)propanonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 1,00 min; sin ionización.
Ejemplo 160: 4-cloro-2-(2-{6-[4-etoxi-5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-benzonitrilo [forma tautomérica: 4-cloro-2-(2-{6-[4-etoxi-5-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-N]-pirim idin-4-ilam ino}-etil)-benzonitrilo]
Un vial para microondas se carga con 3-(5-{6-[2-(2-bromo-5-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 94, 28 mg, 0,0536 mmol), cianuro de cobre (I) (0,00415 ml, 0,134 mmol) y DMF (1 ml). Se tapa y se calienta a 160 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. Se añade cianuro de cobre (I) (0,0124 ml, 0,402 mmol) y la mezcla se calienta adicionalmente a 180 °C durante 30 min, después a 170 °C durante 1 h. La MR se trata con 0,5 ml de NH4OH al 25 % y se filtra a través de un filtro Whatman de 0,45 um, se enjuaga con MeOH y se purifica por CLAR preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (1 mg, 4 %). CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 469,16.
Ejemplo 161: 3-(5-{6-[2-(4-dimetNammo-2-fluoro-feml)etMammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-dimetMammo-2-fluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Un vial para microondas se carga con 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona (Ejemplo 125, 15 mg, 0,0296 mmol), dimetilamina (2,0 M en THF, 0,02 ml, 0,04 mmol), XPhos (3 mg, 0,0061 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (3 mg, 0,00328 mmol) y Cs2CO3 (30 mg, 0,0921 mmol) en tolueno (1 ml). Se tapa el vial, se evacúa y rellena de nuevo con N2 (3x). La MR se calienta a 120 °C durante 15 min con irradiación de microondas. Se añade dimetilamina (2,0 M en THF, 0,075 ml, 0,148 mmol) y la MR se calienta adicionalmente a 125 °C durante 30 min. Se añade dimetilamina (2,0 M en THF, 0,15 ml, 0,296 mmol) y la MR se calienta a 130 °C durante 30 min. Se añaden dimetilamina (2,0 M en THF, 0,15 ml, 0,296 mmol), XPhos (3 mg, 0,0061 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (3 mg, 0,00328 mmol) y la mezcla se calienta a 150 °C durante 1 h. La MR se filtra en un filtro de fibra de vidrio de 0,45 um, el filtrado se concentra y el residuo se purifica por CLAR preparativa, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (1 mg, 7 %). CL-EM B: tR = 0,85 min;
[M+H]+ = 471,06.
Ejemplo 162: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-3-isopropoxi-tiofen-2-N)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4- il}-3-isopropoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83, utilizando 3-(5-(6-hidroxipirimidin-4-il)-3-isopropoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol y 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 538,06.
a) 3-(5-(6-hidroxipirim idin-4-il)-3-isopropoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-a utilizando 3-(5-(6-metoxipirimidin-4-il)-3-isopropoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color pardo. CL-EM B: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 321,16.
b) 3-(5-(6-metoxipirimidin-4-il)-3-isopropoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-b utilizando N'-hidroxi-3-isopropoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 335,23.
c) N'-hidroxi-3-isopropoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxim idamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-c utilizando 3-isopropoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 309,26.
d) 3-isopropoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-d utilizando 3-isopropoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 1,04 min;
[M+H]+ = 276,27.
e) 3-isopropoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-e utilizando ácido 3-isopropoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxílico, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color pardo. CL-EM B: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 294,23.
f) Ácido 3-isopropoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxílico
A una solución de 3-isopropoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1,62 mmol) en MeOH (16 ml) y THF (10 ml) se le añade NaOH 1 N (16,2 ml, 16,2 mmol). La MR se agita a TA durante una noche, después se concentra al vacío. El residuo se reparte entre EtOAc y agua. La capa acuosa básica se acidifica a pH = 2 utilizando HCl 1 N y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (322 mg, 68 %). CL-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 295,20.
g) 3-isopropoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-g, utilizando 3-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo y 4-cloro-6-metoxi-pirimidina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 309,06.
h) 3-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.3.3., utilizando 3-isopropoxitiofen-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 259,12 (ácido borónico, de la hidrólisis del pinacol éster en la columna de CL-EM).
i) 3-isopropoxitiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (8000 mg, 50,6 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se le añade NaH (60 % en aceite, 2,529 mg, 63,2 mmol) en porciones. Una vez finalizada la evolución de gas, se añade gota a gota 2-bromopropano (15,84 ml, 166,8 mmol). Después de 5 minutos a 0 °C se deja a la MR calentar a TA, después a 50 °C durante el fin de semana. Se enfría a TA, se inactiva con unas pocas gotas de agua, después se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre agua y EtOAc. La capa acuosa se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío dando el compuesto del título en forma de un líquido de color pardo (9,80 g, 97 %). CL-EM B: tR = 0,78 min;
[M+H]+ = 201,24.
Ejemplo 163: Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-(2-dimetilamino-etoxi)tiofen-2-carboxílico
A una solución de 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (20 mg, 0,0458 mmol), Cs2CO3 (44,8 mg, 0,137 mmol) y TBAI (3,42 mg, 0,00917 mmol) en DMF (1 ml) se le añade (2-bromoetil)dimetilamina (33,7 mg, 0,137 mmol) y la MR se calienta a 120 °C durante la noche. La MR se enfría a TA y se trata con NaOH al 10 % (0,0917 ml, 0,229 mmol) y se agita otra vez a TA durante 4 h. La MR se filtra, se enjuaga con MeOH y se purifica por CLAR prep para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (3 mg, 16 %). CL-EM B: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 527,07.
a) 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento general G con N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color ocre. CL-EM B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 471,99.
b) 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.3.3., utilizando 3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color pardo. CL-EM B: tR = 0,56 min; sin ionización.
Ejemplo 164: Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-5-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}tiofen-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento general G utilizando 6-cloro-N-(2-metoxi-4-(metiltio)fenetil)pirimidin-4-amina (A.2.10.) y ácido 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxílico (A.3.3.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 446,12.
Ejemplo 165: Ácido 4-{6-[2-etilamino(2-metoxi-5-metilsulfanil-fenil)]-pirim idin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico Siguiendo el procedimiento general H utilizando 6-cloro-N-(2-metoxi-4-(metiltio)fenetil)pirimidin-4-amina (A.2.10.) y 2-(metiltio)-4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (A.3.11.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 442,13.
Los compuestos de los ejemplos 166-274 enumerados en la Tabla 8 a continuación se preparan mediante la aplicación del procedimiento general G o H a los derivados de haluro de pirimidina A.2.1.-A.2.26. acoplados con derivados de ácido borónico disponibles en el mercado o con los derivados de ácido borónico A.3.1.-A.3.59.
Tabla 8: Ejemplos 166-274
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 275: 3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metNsulfaml-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [Forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metilsulfaml-feml)etilammo]-pirimidm-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general I con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 83-a) y 2-(5-bromo-2-(metiltio)fenil)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color amarillo claro. CL-EM D: tR = 1,25 min; [M+H]+ = 534,1.
Ejemplo 276: 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-2-metilaminobenzamida
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzoico (Ejemplo 231) (51 mg, 0,11 mmol) y etanolamina (8 jl, 0,132 mmol) se disuelven en DMF (2 ml). Se añade N-etil-diisopropilamina (57 j L, 0,33 mmol), seguido de HATU (52 mg, 0,138 mmol) y la MR se agita a TA durante 1 h. A continuación, se diluye con agua y MeCN y se purifica vía CLAR prep., para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (52 mg, 93 %). CL-EM D: tR = 0,789 min; [M+H]+ = 506,0.
Ejemplo 277: 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-N-(2-metoxi-etil)-2-metil-aminobenzamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 276, utilizando 2-metoxietilamina, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color amarillo claro. CL-EM D: tR = 0,878 min; [M+H]+ = 520,3.
Ejemplo 278: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etMammo]-pirimidm-4-M}-1-etil-1H-pirrol-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [Forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-1-etil-1H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-1-etil-N'-hidroxi-1H-pirrol-2-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color blanco. CL-EM D: tR = 0,834 min; [M+H]+ = 491,2.
a) 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-1-etil-N'-hidroxi-1H-pirrol-2-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-c, utilizando 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-1-etil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color gris. CL-EM B: tR = 0,68 min; [M+H]+= 467,42.
b) 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-1-etil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general G, utilizando N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color ocre. CL-EM B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 432,37.
c) 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de 4-bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carbonitrilo. CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,50-7,58 (m, 1 H), 6,99­ 7,14 (m, 1 H), 3,99-4,19 (m, 2 H), 1,33-1,43 (m, 3 H), 1,21-1,29 (m, 12 H).
Ejemplo 279: Amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico
HATU (72,8 mg, 0,191 mmol) se añade a una solución de ácido 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carboxílico (Ejemplo 153, 64 mg, 0,128 mmol) en Dm F (3 ml) a TA. La MR se agita durante 30 minutos. A continuación se añade una solución de amoníaco al 25 % (0,197 ml, 1,28 mmol) y la MR se agita a TA durante la noche. A continuación, se purifica directamente por CL-EM prep, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (55 mg, 89 %). CL-EM C: tR = 1,072 min; [M+H]+ = 483,4.
Ejemplo 280: N-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-2-etoxibenzoil)metanosulfonamida
Una mezcla de ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico (Ejemplo 180) (36 mg, 0,0727 mmol), metanosulfonamida (9,27 mg, 0,0945 mmol), e Dc (25,1 mg, 0,131 mmol) y DMAP (26,6 mg, 0,218 mmol) se disuelve en DCM (0,7 ml) y se agita a TA durante 2 días. La MR se concentra y se purifica por CL-EM prep para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17 mg, 42 %). CL-EM C: tR = 1,081 min; [M+H]+ = 555,1.
Ejemplo 281: Amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etMammo]-pirimidm-4-M}-3-etN-tiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-e, utilizando ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 29) y solución de hidróxido de amonio al 25 %, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM C: tR = 1,056 min; [M+H]+ = 467,2. Ejemplo 282: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-etoxi-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [Forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-2-etoxi-bencN)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando (E/Z)-2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-fenil)-N'-hidroxiacetimidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-Em C: tR = 0,928 min; [M+H]+ = 532,1.
a) (E/Z)-2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-fenil)-N'-hidroxiacetimidamida Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-c, utilizando 2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-fenil)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-Em B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 506,10.
b) 2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-fenil)acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento general G, con N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color beis. CL-EM B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 473,33.
c) 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetonitrilo. CL-e M B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 288,4.
d) 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 83-d, a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetamida. CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,22-7,42 (m, 2 H), 6,96-7,21 (m, 1 H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,78-3,86 (m, 2 H), 1,36 (m, 3 H).
e) 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 83-e, a partir de ácido 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acético. CL-EM B: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 257,85.
Ejemplo 283: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-etoxi-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-2-etoxi-bencN)-[1.2.4] oxadiazol-5-tiol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando (E/Z)-2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-fenil)-N'-hidroxiacetimidamida (Ejemplo 282-a) y 1,1'-tiocarbonildiimidazol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM C: tR = 1,007 min; [M+H]+ = 548,0. Ejemplo 284: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-propil-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [Forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-propil-bencil) -[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando (E/Z)-2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-propil-fenil)-N'-hidroxiacetimidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM C: tR = 0,963 min; [M+H]+ = 530,2.
a) (E/Z)-2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-propil-fenil)-N'-hidroxiacetimidamida Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-c, utilizando 2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-propil-fenil)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 504,16.
b) 2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-propil-fenil)acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento general G, con N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color blanco. CL-EM B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 471,14.
c) 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito para A.3.6., a partir de 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrilo. CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 327,25.
Ejemplo 285: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-propil-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona [Forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-2-propN-bencM)-[1,2,4]oxadiazol-5-tiol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando (E/Z)-2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-propil-fenil)-N'-hidroxiacetimidamida (Ejemplo 284-a) y 1,1'-tiocarbonildiimidazol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM C: tR = 1,037 min; [M+H]+ = 546,4. Ejemplo 286: 2-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acetamida
Una solución de 2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-fenil)acetato de etilo (91 mg, 0,175 mmol) en NH3 (7 M en MeOH, 3 ml) se agita en un tubo cerrado herméticamente durante 3 d a 85 °C. La MR se concentra a continuación a presión reducida y se purifica mediante CU (Hept a EtOAc 1: a 0:1) para dar el producto esperado en forma de un sólido de color blanco (71 mg, 82 %). CL-EM C: tR = 0,804 min; [M+H]+ = 491,4.
a) 2-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxifenil)acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento general G, con N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etilo (A.3.39.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color blanco. CL-EM B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 520,0.
Ejemplo 287: 2-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-acetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 276, utilizando ácido (5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-acético ( Ejemplo 17) y amoníaco, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color blanco. CL-EM C: tR = 0,903 min; [M+H]+ = 461,3.
Ejemplo 288: [2-(4-bromo-fenil)-etil]-{6-[5-(1H-tetrazol-5-ilmetil)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina
A una solución de 2-(5-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin)-4-il)tiofen-2-il)acetonitrilo (50 mg, 0,125 mmol) en tolueno (1,05 ml), se le añade trimetilsililazida (0,0247 ml, 0,188 mmol) y óxido de dibutilestaño (3,12 mg, 0,0125 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La MR se agita a 110 °C durante la noche en un tubo cerrado herméticamente. A continuación se enfría a TA, se diluye con EtOAc y se lava dos veces con HCl 1 M y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CL-EM prep. para dar el producto esperado en forma de un sólido de color blanco ( 2 2 mg, 39 %). CL-EM C: tR = 0 , 8 6 8 min; [M+H]+ = 442,2.
a) 2-(5-(6 -((4-bromofenetil)amino)pirim idin-4-il)tiofen-2-il)acetonitrilo
Una mezcla de N-(4-bromofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.2., 438 mg, 1,08 mmol), 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetonitrilo (297 mg, 1,19 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (8 8 , 6 mg, 0,108 mmol) y fosfato de potasio tribásico (749 mg, 3,25 mmol) en agua (0,117 ml, 6,51 mmol) y DMF (11,7 ml) se desgasifica durante 15 min en una corriente de nitrógeno, después se agita a TA durante una noche. Se añade [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (8 8 , 6 mg, 0,108 mmol) a la MR, que se desgasifica de nuevo y se agita a TA durante 4 h. A continuación, se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por CU (Hept a Hept/EtOAc 1: 1) para dar el producto esperado en forma de un sólido de color beis (192 mg, 44 %). CL-EM B: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 399,04.
b) 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetonitrilo
Una mezcla de 2-tiofenacetonitrilo (199 mg, 1,57 mmol), bis(pinacolato)diboro (244 mg, 0,941 mmol), (1,5cidooctadieno)(metoxi)iridio (I) dímero (5,5 mg, 0,0083 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (5,5 mg, 0,0205 mmol) en THF (7,5 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 min y después se agita a 80 °C durante la noche. A continuación se enfría a TA, se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por CU (Hept a Hept/EtOAc 9: 1) para obtener el producto esperado en forma de un aceite incoloro, que cristaliza al dejarlo en reposo (300 mg, 77 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; sin ionización. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) 8: 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 0,7 Hz, 2 H), 1,29 (s, 12 H).
Ejemplo 289: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [Forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etilammo]-pirimidm-4-il}-piridm-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando (E/Z)-5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxipicolinimidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM C: tR = 1,037 min; [M+H]+ = 475,3.
a) (E/Z)-5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirim idin-4-il)-N'-hidroxipicolinim idamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-c, utilizando 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4- il)picolinonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,70 min;
[M+H]+ = 450,98.
5- (6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)am ino)pirim idin-4-il)picolinonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 288-a, utilizando N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y ácido 2-ciano-5-piridinilborónico, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color pardo. CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 417,85.
Ejemplo 290: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etilammo]-pirimidm-4-il}-2-etoxi-feml)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona [Forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etilammo]-pirimidm-4-il}-2-etoxi-feml)-[1.2.4] oxadiazol-5-tiol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando (E/Z)-4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida y 1,1'-tiocarbonildiimidazol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM C: tR = 1,145 min; [M+H]+ = 534,0.
a) (E/Z)-4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-c, utilizando 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxibenzonitrilo, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,67 min; [M+H]+= 491,83.
b) 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxibenzonitrilo
Siguiendo el procedimiento general G con N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y ácido 4-ciano-3-etoxifenilborónico, el compuesto del título se obtiene en forma de un polvo de color blanco. CL-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 458,83.
Ejemplo 291: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [Forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etilammo]-pirimidm-4-il}-3-metoxi-feml)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N-hidroxi-3-metoxibencimidamida, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM C: tR = 0,834 min; [M+H]+ = 504,2.
a) 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N-hidroxi-3-metoxibencimidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-c, utilizando 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-metoxibenzonitrilo, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 478,09.
b) 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-metoxibenzonitrilo
Siguiendo el procedimiento general G utilizando N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-yodopirimidin-4-amina (A.2.6.) y 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 447,3.
c) 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.3.6., utilizando 4-bromo-3-metoxibenzonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color púrpura oscuro. CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
Ejemplo 292: 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-metoxi-benzamida
El compuesto del título se aisló como un subproducto en la síntesis del ácido 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N-hidroxi-3-metoxibencimidamida (Ejemplo 291-a), en forma de un polvo de color blanco. CL-EM C: tR = 0,715 min; [M+H]+ = 463,2.
Ejemplo 293: Amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etNammo]-pirimidm-4-M}-4-cloro-3-etoxitiofen-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 279, utilizando ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-cloro-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 27), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM C: tR = 1,215 min; [M+H]+ = 517,1.
Ejemplo 294: 1-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-1,4-dihidrotetrazol-5-ona [Forma tautomérica: 1-(5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetM)ammo)pirimidm-4-M)-3-etoxitiofen-2-M)-1H-tetrazol-5-ol] (*1)
N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-(4-etoxi-isocianatotiofen-25-il)pirimidin-4-amina (78 mg, 0,162 mmol) se suspende en dioxano (2 ml), después se añade azidotrimetilsilano (0,906 ml, 6,48 mmol) y la mezcla se calienta a 90 °C durante 4 h. La MR se concentra y se purifica por CL-EM prep, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5 mg, 6 %). CL-EM C: tR = 1,141 min; [M+H]+ = 524,0.
a) N-(4-bromo-2,6-difluorofenetil)-6-(4-etoxi-5-isocyanatotiofen-2-il)pirimidin-4-amina
A una solución de ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 153, 130 mg, 0,268 mmol) en THF (10 ml) se le añade TEA (0,1 ml, 0,718 mmol) y difenil fosforil azida (0,07 ml, 0,325 mmol). La MR se calienta a reflujo a 70 °C durante 2 h, se enfría a TA y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por CU (Hept:EtOAc 1:0 a 1:1) para dar el isocianato esperado en forma de un sólido de color blanco (78 mg, 60 %). CL-EM E: tR = 1,13 min; sin ionización.
Ejemplo 295: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-feml)etMammo]-pirimidm-4-M}-3-etoxi-tiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)tiona [forma tautomérica: 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-tiol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando (E/Z)-5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxi-N'-hidroxitiofen-2-carboximidamida y 1,1'-tiocarbonildiimidazol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color pardo. CL-EM C: tR = 1,296 min; [M+H]+ = 540,2.
a) (E/Z)-5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxi-N'-hidroxitiofen-2-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-c, utilizando 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 497,87.
b) 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-d, utilizando amida del ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 279), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 467,19.
Ejemplo 296: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-metilamino-fenil)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [Forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-metilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 83-b, utilizando (E/Z)-4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxi-2-(metilamino)bencimidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM C: tR = 0,963 min; [M+H]+ = 502,9.
a) (E/Z)-4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-N'-hidroxi-2-(metilamino)bencimidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-c, utilizando 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilamino)benzonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 477,25.
b) 4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilamino)benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 83-d, utilizando 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilamino-benzamida (Ejemplo 216), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 444,24.
Ejemplo 297: 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirim idin-4-il}-2-etoxi-benzamida
A una solución de ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico (Ejemplo 180, 0,08 mmol), cloruro de amonio (5,7 mg, 0,096 mmol), DIPeA (0,0438 ml, 0,256 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añade una solución de HATU (31,9 mg, 0,084 mmol) en DMF (0,2 ml). La MR se agita durante 3 d a TA, luego se purifica directamente por CL-EM prep, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20,3 mg, 53 %). CL-EM C: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 477,4.
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 297, con ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico (Ejemplo 180) y las correspondientes aminas disponibles en el comercio, se sintetizan los siguientes ejemplos:
Figure imgf000124_0001
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 297, con ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico (Ejemplo 36) y las correspondientes aminas disponibles en el comercio, se sintetizan los siguientes ejemplos:
Figure imgf000124_0002
Mediante la aplicación del procedimiento general G o H a los derivados de haluro de pirimidina A.2.1.-A.2.26. acoplados con derivados de ácido borónico disponibles en el mercado o con los derivados de ácido borónico A.3.1.-A.3.66, se sintetizan los siguientes ejemplos:
Figure imgf000125_0001
II. Ensayos Biológicos
Los compuestos de la presente invención se pueden caracterizar adicionalmente con respecto a sus propiedades farmacocinéticas y farmacológicas generales utilizando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, tales como ensayos de angiogénesis o ensayos de inhibición de crecimiento del tumor o, por ejemplo, con relación a su biodisponbilidad en diferentes especies (tales como rata o perro) o por sus propiedades con respecto a la seguridad del fármaco y/o propiedades toxicológicas utilizando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo con relación a la inhibición de la enzima P450 citocromo y la inhibición dependiente del tiempo, la activación del receptor de pregnano X (PXR), unión de glutatión o comportamiento fototóxico.
Modelo de tumor EMT-6 en ratón
La línea celular EMT-6 se establece de un carcinoma mamario murino trasplantable que surgió en un ratón BALB/cCRGL después de la implantación de un nódulo alveolar mamario hiperplásico (Volence FJ, y col., J Surg Oncol. 1980, 13 (1): 39-44), obtenido de ATCC (American Type culture collection, Manassas, Virginia, EE.UU.).
Se cultivan células tumorales EMT-6 como monocapa a 37 °C en una atmósfera humidificada (CO2 al 5 %, aire al 95 %) en medio RPMI 1640 que contiene 2 mM de L glutamina suplementado con suero bovino fetal al 10 %. Para uso experimental, las células tumorales se desprenden del matraz de cultivo con tripsina. Las células se recuentan en un hemocitómetro y la viabilidad se evalúa por exclusión de azul de tripano.
Se inducen tumores en ratones BALB/c hembra por inyección subcutánea de 1x106 células EMT-6 en 200 pl de RPMI 1640 en el flanco derecho o por inyección de 2,5x105 células EMT-6 en 50 pl de RPMI1640 en tejido de la almohadilla de grasa mamaria. Para la última inyección, los ratones BALB/c hembra se anestesiaron con isoflurano y se realiza una incisión de 5 mm en la piel sobre el tórax lateral para exponer el tejido de la almohadilla de grasa mamaria. Después de la inyección de células tumorales la superficie torácica se seca suavemente con un hisopo de algodón humedecido con etanol al 95 % para eliminar las células tumorales que puedan gotear desde el sitio de inyección. La piel de los ratones se cierra con suturas crinerce 4-0.
Los animales son monitoreados diariamente para el comportamiento y la supervivencia y dos veces por semana para el peso corporal y el crecimiento tumoral. El tamaño del tumor se mide con calibradores y se calcula el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente fórmula: Volumen del tumor = (anchura2 x longitud)/2.
Cuando los tumores alcanzan entre 60 y 100 mm3 (dependiendo del experimento), se inicia el tratamiento con antagonistas EP2 y/o EP4 y se administra diariamente compuesto durante al menos 3 semanas.
El peso del tumor se mide al final del estudio.
Ensayos in vitro
Las actividades antagonistas de los compuestos de fórmula (I) en los receptores EP2 y EP4 se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
En el ensayo se utilizan las líneas celulares de b-arrestina PathHunterTM HEK 293 PTGER2 y PTGER4 de DiscoveRx. El sistema se basa en la tecnología de complementación de fragmento de enzimas. Dos fragmentos complementarios de la enzima b-galactosidasa se expresan dentro de las células transfectadas de manera estable. La porción más grande de b-gal, denominada EA para Aceptor de Enzima, se fusiona con el extremo C-terminal de b-arrestina 2. El fragmento más pequeño, denominado etiqueta ProLinkTM, se fusiona a PTGER2 (EP2) o PTRGER4 (EP4) en el extremo C-terminal. Tras la activación, se recluta b-arrestina que fuerza la interacción de ProLink y EA, lo que permite la complementación de los dos fragmentos de b-gal y la formación de una enzima funcional que es capaz de hidrolizar el sustrato y generar una señal quimioluminiscente.
Ensayo de b-arrestina hEP2:
Las células de b-arrestina PTGER2 HEK 293 (DiscoverX 93-021-4C1) se separan de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014) y se recogen en medio de cultivo (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430)/FCS al 10 %, Penicilina al 1 %/estreptomicina). 5000 células por pocillo de una placa de 384 pocillos (blanca con fondo blanca Greiner 781080) se siembran en 20 pl por pocillo de GM. La placa se incuba a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 horas.
Las soluciones madre de los compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado 10 j M-2 nM o 1 j M-0,2 nM).
PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 10 mM en DMSO) se utiliza como agonista a una concentración final 5 j M, que corresponde a EC80.
Cinco microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 15 minutos a 37 °C. Luego se transfieren cinco microlitros de PGE2 (conc final. 5 j M) a la placa de ensayo. La placa se incuba 120 minutos a 37 °C.
Los componentes del Kit de Detección de Luminosidad PathHunter se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de Sustrato Galacton Star con 5 partes de Solución Emerald IITM y 19 partes de Tampón de Ensayo Celular PathHunter, respectivamente. Doce j l de reactivo se transfieren a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a TA en la oscuridad. Los conteos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para cada concentración de compuesto calcular el porcentaje de actividad en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± STDEV. (Cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de CI50 se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Ensayo de b-arrestina hEP4:
Las células de b-arrestina PTGER4 HEK 293 (DiscoverX 93-030-4C1) se separan de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014) y se recogen en medio de cultivo (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430)/ FCS al 10 %, Penicilina al 1 %/estreptomicina). 5000 células por pocillo de una placa de 384 pocillos (blanca con fondo blanco Greiner 781080) se siembran en 20 pl por pocillo de Gm . La placa se incuba a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 horas.
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado 10 j M-2 nM o 1 j M-0,2 nM).
Se utiliza PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 100 pM en DMSO) como agonista en 20 nM de concentración final, que corresponde a EC80.
Cinco microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 15 minutos a 37 °C. Luego cinco microlitros de PGE2 (conc. final 20 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 120 minutos a 37 °C.
Los componentes del Kit de Detección de Luminosidad PathHunter se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de Sustrato Galacton Star con 5 partes de Solución Emerald IITM y 19 partes de Tampón de Ensayo Celular PathHunter, respectivamente. 12 j l de reactivo se transfieren a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a TA en la oscuridad. Los conteos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para cada concentración de compuesto calcular el porcentaje de actividad en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± STDEV. (Cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de CI50 se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Las actividades antagonistas de los compuestos de fórmula (I) en los receptores EP2 y EP4 también se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
Se utilizan líneas celulares tumorales humanas que expresan de forma endógena EP4 o EP2 y se monitorea la acumulación de cAMP en las células tras la estimulación de PGE2. Las células de glioblastoma SF295 expresan EP2 alto endógeno y sin EP4, mientras que las células de cáncer de mama BT549, expresan altos niveles de EP4 endógeno y niveles muy bajos de EP2.
Como un procedimiento de detección para cAMP se utiliza el kit Cisbio (2 kits HTRF cAMP dinámico 20000 pruebas Cisbio Cat. # 62AM4PEC) HTRF (fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo), que se basa en un inmunoensayo competitivo utilizando un anticuerpo anti-cAMP marcado con criptato y cAMP marcado con d2. cAMP nativo producido por células o cAMP sin marcar (para la curva estándar) compiten con cAMP marcado con d2 añadido exógenamente (aceptor) para la unión a anticuerpos monoclonales anti-cAMP-Eu3 criptato (donante). Se obtiene una señal de FRET (Transferencia de Energía de Resonancia Fluorescente) sólo si el anticuerpo anti-cAMP marcado se une a cAMP marcado con d2, por lo que la señal específica (es decir, la transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de cAMP en el estándar o muestra.
Ensayo cAMP hEP2:
Las células SF295 (NCI/No. 0503170) se separan de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014) y se recogen en medio de cultivo (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) /FCS al 10 %, Penicilina al 1 %/estreptomicina). Las células se cuentan, se lavan y se resuspenden en tampón de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, BSA al 0,2 %; IBMX 2 mM). 4000 células en 5 pl de AB se siembran por pocillo de una placa de volumen pequeño de 384 pocillos (negra con fondo plano, Greiner 784076).
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración ensayado 30 pM -0,4 nM; 30 pM -0,015 nM o 1 pM -0,01 nM).
Se utiliza PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 75 pM en DMSO) como agonista en 75 nM de concentración final, que corresponde a EC80.
2.5 microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 45 minutos a TA. Posteriormente, 2,5 microlitros de PGE2 (conc. final 75 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 30 minutos a TA. Se añaden 5 pl de cada donante (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2) y la placa se incuba otra hora a TA en la oscuridad y luego se lee utilizando un lector BMG LABTECH PHERAstar (excitación: 337 nm, emisión: 620 y 665 nm).
Los valores obtenidos (665 nm/620 nm) Delta F (fluorescencia) se convierten en valores cAMP % utilizando las mediciones de calibrador cAMP proporcionadas en el kit. Para cada concentración de compuesto se calcula el porcentaje de cAMP en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± STDEV (cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de CI50 se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Ensayo cAMP hEP4:
Las células BT549 (NCI/No. 0507282) se separan de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014) y se recogen en medio de cultivo (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875)/FCS al 10 %, Penicilina al 1 %/estreptomicina). Las células se cuentan, se lavan y se resuspenden en tampón de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, BSA al 0,2 %; IBMX 2 mM). Se siembran 4000 células en 5 pl de AB por pocillo de una placa de volumen pequeño de 384 pocillos (negra con fondo plano, Greiner 784076).
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración ensayado 30 pM -0,4 nM; 30 pM -0,015 nM o 1 pM -0,01 nM).
Se utiliza PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 6 pM en DMSO) como agonista a una concentración final de 6 nM, correspondiente a EC80.
2.5 microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 45 minutos a TA. Posteriormente, 2,5 microlitros de PGE2 (conc. final 75 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 30 minutos a TA. Se añaden 5 pl de cada donante (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2) y la placa se incuba otra hora a TA en la oscuridad y luego se lee utilizando un lector BMG LABTECH PHERAstar (excitación: 337 nm, emisión: 620 y 665 nm).
Los valores obtenidos (665 nm/620 nm) Delta F (fluorescencia) se convierten en valores cAMP % utilizando las mediciones de calibrador cAMP proporcionadas en el kit. Para cada concentración de compuesto se calcula el porcentaje de cAMP en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± STDEV (cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de CI50 se generan con el software XLfit (IDBS) utilizando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Las actividades antagonistas (CI50 en nM) en los ensayos de beta-arrestina y cAMP de compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 9:
Tabla 9:
Figure imgf000128_0001
(continuación)
Figure imgf000129_0001
(continuación)
Figure imgf000130_0001
(continuación)
Figure imgf000131_0001
(continuación)
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000133_0001
para su uso en el tratamiento de un cáncer, en el que dicho cáncer se trata mediante la modulación de una respuesta inmunológica que comprende una reactivación del sistema inmunológico en el tumor;
en el que dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida;
en el que en los compuestos de fórmula (I)
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo, en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3 ), -S-alquilo (C1-3 ), halógeno, fluoroalquilo (C1-3 ), fluoroalcoxi (C1-3) ciano, hidroxi, nitro, -cO-O-alquilo-(C1-3 ), -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4 ) o RN7 y RN8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros;
R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo;
R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
A r1 representa
• fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está independientemente mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
■ alquilo (C1-6 );
■ alcoxi (C1-4 );
■ fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1-3 ) está opcionalmente sustituido con hidroxi;
■ fluoroalcoxi (C1-3 );
■ halógeno;
■ ciano;
■ cicloalquilo (C3-6 ), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está sin sustituir o monosustituido con amino;
■ cicloalquilo (C4-6 ) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6 ) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi;
■ cicloalquil (C3-6 )-oxi;
■ hidroxi;
■ -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3 ), -O- alquileno (C1-3 )-*, -NH-alquileno (C1-3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -NH-CO-*, -CO- o cicloalquileno (C3-5 ); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
• -OH;
• -O-alquilo (C1-4 );
• -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1.4 ), cicloalquilo (C3-6 ) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3-6 )-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6 ) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3 ) o -NH2 ;
• -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4 ) o -N[alquilo(C1-4 )]2 ;
• -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1.4 ) o alcoxi (C1-4 );
• -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 o
• (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
■ -CO-CH2-OH;
Figure imgf000134_0001
■ 2-hidroxi-3,4-dioxo-cidobut-1-enilo;
■ hidroxi- alquilo (C1-4 );
■ dihidroxi-alquilo (C2-4 );
■ hidroxi-alcoxi (C2-4 );
■ alcoxi (Ci-4 )-alcoxi (C2-4 );
■ -(CH2 )r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1 y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4 ), hidroxi-alquilo (C2-4 ), alquil (C1-3 )-alquilo (C2-4 ) o hidroxi;
■ -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa -(CH2 )m-, en el que m representa el número entero 0 o 1o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que
> RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4 ), alcoxi(C1-4 )-alquilo (C2-4 ), cicloalquilo (C3-6 ) o fluoroalquilo (C2-3);
> o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4 ) y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1.3 ), -CO-alquilen (C1-3 HOH o -CO-O-alquilo (C1.3 );
> o RN1 y RN2junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo o de azufre en el anillo, en el que dicho anillo no está sustituido o está monosustituido con oxo en un átomo de carbono en el anillo o disustituido con oxo en un átomo de azufre en el anillo;
■ -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ -SO2-RS1 en el que RS1 representa, hidroxi, alquilo (C1-4 ) o NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3 );
■ -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4 ) o cicloalquilo (C3-6 ) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
■ -(CH2 )q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; ■ -(CH2 )p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está sin sustituir o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4 ), alcoxi (C1-4 ), -COOH, hidroxi, hidroxialquilo (C1-3 ), cicloalquilo (C3-5 ) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo o NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3 ) o hidroxi-alquilo (C2-4 );
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros está independientemente sin sustituir, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4 ); alcoxi (C1-4 ); fluoroalquilo (C1-3 ); fluoroalcoxi (C1-3 ); halógeno; ciano; hidroxi o -alquilen (Cü.3 )-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4 );
• o A r1 representa un grupo de estructura (Ar-III):
Figure imgf000134_0002
en el que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno; en el que dicho anillo (B) está independientemente sin sustituir, mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1 -6) y -alquilen (Cü.3)-COOR03 en el que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3);
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000135_0001
Fórmula (II)
en el que
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo, en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), -S-alquilo (C1-3), halógeno, fluoroalquilo (C1 -3), fluoroalcoxi (C1-3) ciano, hidroxi, nitro, -cO-O-alquilo-(C1-3), -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) o RN7 y RN8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros;
R3 representa hidrógeno o metilo;
A r1 representa
• un grupo fenilo de estructura (Ar-I):
Figure imgf000135_0002
en el que
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6 ) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6 ) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi;
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3 )-*, -NH-alquileno (C1-3 )*,-CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4 );
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4 ), cicloalquilo (C3-6 ) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil(C3-6 )-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6 ) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2 ;
■ -O-CH2-CO-R04 , en el que R04 representa hidroxi o alcoxi (C1-4 ) o -N[alquilo (C1-4)]2 ;
■ -O-CH2-O-CO-R05 , en el que R05 representa alquilo (C1-4 ) o alcoxi (C1.4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
>
Figure imgf000135_0003
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4);
> hidroxi-alcoxi (C2 -4);
> -(CH2 )r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1 y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1 -4), hidroxi-alquilo (C2 -4), alcoxi (C1 -3)-alquilo (C2 -4) o hidroxi; > -NRN1RN2, en el que RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3) o -CO-alquilen (C1-3)-OH;
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -4); > -SO2-Rs1 en el que RS1 representa alquilo (C1.4) o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -3);
> -(CH2 )q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
> -(CH2 )p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está sin sustituir o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1 -4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C2 -4);
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1.6);
> alcoxi (C1-4);
> fluoroalquilo (C1.3);
> fluoroalcoxi (C1.3);
> halógeno;
> cicloalquilo (C3 -6);
> cicloalquil (C3 -6)-oxi;
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2 -4);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3 -6);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3 -6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro o cloro y
■ Ro1 representa hidrógeno o, en el caso en que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o fluoro;
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de estructura (Ar-II):
Figure imgf000136_0001
(Ar-II)
en el que
■ Y representa CR8 en el que R8 representa hidrógeno o halógeno o Y representa N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4 -6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4 -6) que contiene un átomo de oxígeno en el anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; > --X1-CO-RO1, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1-3)-*,-CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3 -5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO1 y
> RO1 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4 );
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1.4 ), cicloalquilo (C3-6 ) en el que el cicloalquilo (C3.6 ) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3-6 )-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6 ) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3 ) o -NH2 ;
■ -O-CH2-CO-R04 , en el que RO4 representa hidroxi o alcoxi (C1.4 ) o -N[alquilo (C1-4)]2 ;
■ -O-CH2-O-CO-R05 , en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4 );
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo (C1-4 ) ]2 o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
>
Figure imgf000137_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4);
> hidroxi-alcoxi (C2 -4);
> -(CH2 )r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1 y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2 -4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2 -4) o hidroxi;
> -NRN1RN2, en el que RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3) o -CO-alquilen (C1 -3)-OH;
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
> -SO2-Rs1 en el que RS1 representa alquilo (C1-4) o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
> -(CH2 )q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
> -(CH2 )p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está sin sustituir o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1 -4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1 -3), cicloalquilo (C3 -5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C2 -4);
■ R6 representa
> alquilo (C1.6);
> alcoxi (C1.4);
> fluoroalquilo (C1.3);
> fluoroalcoxi (C1-3);
> halógeno;
> hidroxi;
> cicloalquilo (C3 -6);
> cicloalquilo (C3 -6)-oxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2 y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3 -6);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1 -4) o cicloalquilo (C3 -6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está monosustituido con -alquilen (Cü.3 )-COORO2 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
• o A r1 representa un grupo de estructura (Ar-III):
Figure imgf000138_0001
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo;
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1; en el que A r1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1; en el que
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo, en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), -S-alquilo (C1-3), halógeno, fluoroalquilo (C1 -3), fluoroalcoxi (C1-3) ciano, hidroxi, nitro, -CO-O-alquilo-(C1-3), -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) o RN7 y RN8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros;
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
5. Un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000144_0002
Fórmula (III)
en el que en los compuestos de fórmula (III)
(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo, en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), -S-alquilo (C1-3), halógeno, fluoroalquilo (C1 -3), fluoroalcoxi (C1-3) ciano, hidroxi, nitro, -CO-O-alquilo-(C1-3), -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) o RN7 y RN8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros;
y A r1 representa
•un grupo fenilo de estructura (Ar-I):
Figure imgf000144_0003
(Ar-I)
en el que
■ Rp representa
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1-3)- *, -NH- alquileno (C1.3)*, CH=CH-, -NH-CO- * o cicloalquileno (C3 -5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O- alquilo (C1-4);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3 -6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3 -6)-alquileno (C1 -3) en el que el cicloalquilo (C3 -6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2 ;
> HET1, en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo o
> HET, en el que HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
■ Rm1 representa
> alquilo (C1-6);
> alcoxi (C1.4);
> fluoroalquilo (C1.3);
> fluoroalcoxi (C1.3);
> halógeno;
> cicloalquilo (C3 -6);
> cicloalquil (C3 -6)-oxi;
> hidroxi- alcoxi (C2 -4) o
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1 -4) o cicloalquilo (C3 -6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de un anillo;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, fluoro o cloro y
■ Ro1 representa hidrógeno;
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de estructura (Ar-II):
Figure imgf000145_0001
en el que
■ Y representa CH o N;
■ R7 representa
> -X1-CO-R01 , en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquileno (C1.3)- *, -NH-alquileno (C1-3)-*, -CH=CH-, -NH-CO-* o cicloalquileno (C3 -5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01 y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3 -6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, cicloalquil (C3 -6)-alquileno (C1 -3) en el que el cicloalquilo (C3 -6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno en el anillo, fluoroalquilo (C1-3) o -NH2 ;
> HET1, en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo o
> HET, en el que HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino -[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
■ R6 representa
> alquilo (C-i-a);
> alcoxi (C1.4);
> fluoroalquilo (C1.3);
> fluoroalcoxi (C1-3);
> halógeno;
> cicloalquilo (C3 -6);
> cicloalquil (C3 -6)-oxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) o
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3 -6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de un anillo;
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5; en el que A r1 representa un grupo seleccionado de
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0002
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6; en el que (R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes en el anillo de fenilo, en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alcoxi (C1 -3), -S-alquilo (C1 -3), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1 -3), ciano o hidroxi;
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6; en el que el fragmento
Figure imgf000148_0001
representa un grupo seleccionado de fenilo, 4-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 2-bromo-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-clorofenilo, 2-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-metil-fenilo, 4-bromo-3-metil-fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 4-bromo-3-cloro-fenilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo, 2-bromo-5-cloro-fenilo, 4-bromo-3-fluoro-fenilo, 4-bromo-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-2,6-difluoro-fenilo, 3-cloro-2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo, 2,4,6-trifluoro-fenilo, 4-bromo-2,5-difluoro-fenilo, 4-bromo-2,6-difluoro-fenilo, 4-bromo-2-etil-fenilo, 4-bromo-5-fluoro-2-metil-fenilo, 4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenilo, 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-3-metoxi-fenilo, 3-bromo-4-metoxi-fenilo, 2-fluoro-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-metoxi-fenilo, 5-bromo-2-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 5-cloro-2-ciano-fenilo, 4-cloro-2-ciano-fenilo, 4-fluoro-2-ciano-fenilo, 4-cloro-2-metilamino-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3-(metoxi-carbonil)-fenilo, 2-metoxi-5-(metilsulfanil)-fenilo, 2-metoxi-4-(metilsulfanil)-fenilo, 4-fluoro-2-etoxi-fenilo, 4-bromo-2-etoxi-fenilo, 2-etil-4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4,5-dimetil-fenilo, 4-cloro-6-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-bromo-6-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-dimetilamino-2-fluoro-fenilo, 2-dimetilamino-4-bromo-fenilo, 4-cloro-2-nitro-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 4-bromo-2,6-dimetoxi-fenilo, 4-bromo-2-n-propoxi-fenilo, 4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilo, 4-bromo-2-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 2-etoxi-4-trifluorometil-fenilo, 3,4-dicloro-2-metil-fenilo, 5-bromo-2-metilsulfanil-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2-metoxi-4,6-dimetil-fenilo, 4,5-difluoro-2-metoxi-fenilo, 2,6-difluoro-4-metoxi-fenilo, 4-difluorometoxi-2-metoxi-fenilo, 4-difluorometil-5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4-trifluorometil-fenilo, 4-difluorometil-2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-4-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-4-trifluorometil-fenilo y 2-difluorometoxi-4-trifluorometil-fenilo;
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6; en el que el fragmento
Figure imgf000149_0001
representa un grupo seleccionado a partir de 4-bromo-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 4-bromo-3-cloro-fenilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo, 2-bromo-5-cloro-fenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-2,6-difluoro-fenilo, 3-cloro-2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-3,6-difluoro-fenilo, 2,4,6-trifluoro-fenilo, 4-bromo-2,5-difluoro-fenilo, 4-bromo-2,6-difluoro-fenilo, 4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 4-bromo-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-metoxi-fenilo, 5-bromo-2-metoxi-fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2-metoxi-4-(metilsulfanil)-fenilo, 4-bromo-2-etoxi-fenilo, 2-etil-4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4,5-dimetilfenilo, 4-cloro-6-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-bromo-2,6-dimetoxi-fenilo, 4-bromo-2-n-propoxi-fenilo y 2-etoxi-4-trifluorometilfenilo;
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-fluoro-5-[6-(2-p-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(2-metoxi-4-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
3-(4-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(4-(6-((4-bromofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
Ácido 4-{6-[2-(3,4-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-etil]-{6-[3-etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina;
Ácido N-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)oxalámico;
Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-cloro-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-cloro-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-hidroxi-etoxi)tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-difluorometoxi-benzoico;
Ácido 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-propiónico;
Ácido 3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido (E)-3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-acrílico;
Ácido (5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-p-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,4-dicloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3,4-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-cloro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-cloro-2-fluoro-6-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-cloro-2-fluoro-6-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-propoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-propoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(2-bromo-5-doro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(2-bromo-5-doro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
5-doro-2-(2-((6-(4-etoxi-5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-il)amino)etil)benzonitrilo; 5-doro-2-(2-{6-[4-etoxi-5-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-benzonitrilo;
2-(2-{6-[4-etoxi-5-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-5-fluoro-benzonitrilo;
2- (2-((6-(4-etoxi-5-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)tiofen-2-il)pirimidin-4-il)amino)etil)-5-fluorobenzonitrilo; 3- (5-{6-[2-(3-doro-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(3-doro-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etil-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etil-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(2-doro-3,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(2-doro-3,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2,4,6-trifluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2,4,6-trifluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-doro-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-doro-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-doro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-doro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-5-fluoro-2-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-5-fluoro-2-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-3-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(3,4-didoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(3,4-didoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(2,4-didoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(2,4-didoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-doro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-doro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5 ol;
[2-(4-bromo-fenil)-etil]-{6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-amina;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
Ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etoxi-tiazol-5-carboxílico;
Ácido 2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etil-tiazol-5-carboxílico;
3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etoxi-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etoxi-tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(2-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-4-etil-tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
5-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
5-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2(3H)-ona; N-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carbonil)metanosulfonamida; 5-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxi-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-fenil)etilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-isopropoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol; Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-butoxi-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2-etoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-[6-(2-o-tolil-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-fluoro-5-{6-[2-(4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,4-dimetilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
3-(5-{6-[2-(3,4-dimetil fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(3,4-dimetil fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-{6-[2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(5-{6-[2-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona y 3-(5-{6-[2-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste en:
5-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)isoxazol-3-ol;
5-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)isoxazol-3(2H)-ona;
Ácido 5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3,4-dicloro-2-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-difluorometil-5-fluoro-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(4-difluorometil-5-fluoro-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4,6-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-difluorometoxi-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-fluoro-6-metoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-;
3-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
Ácido (4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-cloro-6-etil-fenil)-acético;
Ácido (5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etil-tiofen-2-il)-acético;
5-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)isoxazol-3-ol;
5-(4-(6-((4-bromo-2,6-difluorofenetil)amino)pirimidin-4-il)-2-etoxifenil)isoxazol-3(2H)-ona;
3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(5-{6-[2-(5-bromo-2-metilsulfanil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
Ácido (5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-tiofen-2-il)-acético;
Ácido (5-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-difluorometoxi-tiofen-2-il)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-butoxi-6-fluoro-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-6-metil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(2-etoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-difluorometoxi-2-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico,
Ácido 4-{6-[2-(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciclopropoxi-benzoico;
N-(4-{6-[2-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoil)metanosulfonamida;
Ácido 5-{6-[2-(5-cloro-2-metoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2-difluorometoxi-4-trifluorometil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico y Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
o una sal aceptable del mismo para su uso farmacéutico.
12. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11o una sal aceptable del mismo para su uso farmacéutico, para su uso en forma de un medicamento.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11o una sal aceptable del mismo para su uso farmacéutico, para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en cáncer; dolor; endometriosis; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos; neumonía y enfermedades neurodegenerativas o para su uso en el control de la fertilidad femenina.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, para su uso en la prevención o el tratamiento de un cáncer seleccionado de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino y neuroblastoma.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en cáncer; dolor; endometriosis; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos; neumonía y enfermedades neurodegenerativas o para el control de la fertilidad femenina.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, para su uso en el tratamiento de un cáncer, en el que dicho cáncer se trata mediante la modulación de una respuesta inmunológica que comprende una reactivación del sistema inmunológico en el tumor; en el que dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
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