CN103702980B - 环胺衍生物作为ep4受体拮抗剂 - Google Patents

环胺衍生物作为ep4受体拮抗剂 Download PDF

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Abstract

描述了新颖的类别的具有EP4受体拮抗剂活性的环胺衍生物化合物，并且特别地是对于前列腺素E介导的疾病的治疗或减轻来说有用的药学化合物。本发明因此涉及是具有止痛和抗炎活性的PGE2受体的EP4亚型的选择性拮抗剂的新颖的化合物，用于它们的制备的方法，含有它们的药物组合物和它们作为药剂的用途，尤其是它们作为用于前列腺素E介导的疾病例如急性和慢性疼痛、骨关节炎、与炎症相关联的疾患如关节炎、类风湿性关节炎、癌症、偏头痛和子宫内膜异位的治疗或减轻的药剂的用途。

Description

环胺衍生物作为EP4受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及新颖的环胺衍生物化合物、用于它们的制备的方法、含有它们的药物组合物和它们作为药剂的用途，尤其它们用于前列腺素E介导的疾病例如急性和慢性疼痛、骨关节炎、与炎症相关联的疾患如关节炎、类风湿性关节炎、癌症、偏头痛和子宫内膜异位的治疗或减轻。
本发明的环胺衍生物化合物是选择性的EP4受体拮抗剂。
发明背景
许多综述文章描述了前列腺素类受体以及最普遍地使用的选择性激动剂和拮抗剂的表征和疗法相关性(therapeutic relevance)；Eicosanoids：From Biotechnology totherapeutic Applications，Folco，Samuelson，Maclouf and Veloeds，Plenum Press，纽约，1996，章14，137-154；“Molecular aspects of the structures and functions ofthe prostaglandin E receptors”，Journal of Lipid Mediators and CellSignalling，1996，14，83-87；“Function ofprostanoid receptors：studies onknockoutmice”，Prostaglandins&other Lipid Mediators，2002，68-69，557-573和“Prostanoidreceptor antagontsts：development strategie and therapeutic applications”，British Journal of Pharmacology(2009)，158，104-145。前列腺素E2(PGE2)是前列腺素类家族的成员，具有多种生理效果，包括黏膜保护、胃中的胃酸分泌的诱导、发热的产生、痛觉过敏、炎症和免疫。前列腺素PGE2的这些作用被四个被G蛋白质偶合的PGE2受体EP1、EP2、EP3和EP4介导。前列腺素PGE2实际上具有对所有的这些EP受体的亲合力(分别为亚型EP1、EP2、EP3、EP4)。
EP4受体是7-跨膜受体，其活化通常与细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平的高度相关联。被PGE2活化的EP4受体信号传到可涉及各种病况状态 中，例如疼痛(特别是炎性的、神经病的和内脏的)、炎症、神经保护、癌症、皮肤炎、骨疾病、免疫系统机能障碍、睡觉的促进、肾调节、胃的或肠的黏液分泌和十二指肠碳酸氢盐分泌。
在The Journal of Immunology(2008，181，5082-5088)中，研究表明PGE2抑制蛋白聚糖合成并且通过EP4受体刺激骨关节炎软骨细胞中的基质降解。靶向EP4而不是环氧合酶2可以代表未来的用于骨关节炎疾病修改的策略。
在European Journal of Pharmacology(2008，580，116-121)中，研究表明前列腺素类EP4受体的药学阻断可以代表骨关节炎和/或类风湿性关节炎的体征和症状缓解中的新的疗法策略。
专利申请公布WO2005021508、WO2005105732、WO2005105733、WO2007121578和WO2009139373公开了在前列腺素介导的疾病的治疗中有用的化合物。
发明概述
本发明的目的中的一个是提供具有EP4受体拮抗剂活性的化合物，并且特别地是对于前列腺素E介导的疾病的治疗或减轻来说有用的药学化合物。
本申请的发明人已经发现是PGE2受体的EP4亚型的选择性拮抗剂的新颖的化合物。特别地，根据本发明的化合物被提供止痛的和抗炎的活性。
根据一个一般的方面，本发明提供了式(I)的环胺化合物：
或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：
R1和R2独立于彼此地是氢、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起 以形成环丙基环；
A选自
其中：
n＝0、1或2
m＝0或1
R3是H或直链的或支链的C1-3烷基
R4和R5独立地是氢、氟、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起以形成环丙基环，
Ar是
-具有以下的苯基：
i.在4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，或
ii在3位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，条件是
iia.当A是B时，R4和R5二者都是氟、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起以形成环丙基环，
iib.A是C并且m是0
iic.A是D并且m是1。
-含有1至3个杂原子的5元杂芳族环，其中所述杂原子独立于彼此地是S、O或N；或
-含有1至3个N的6元杂芳族环。
在某些实施方案中，6元杂芳族环被卤素、氰基或三氟甲基取代，优 选地在4位。
如本文所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。在某些实施方案中，卤素是氯或氟。
如本文所使用的术语“C1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的直链的或支链的饱和烃基团。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明中，式(I)的化合物可以作为R和S对映异构体以及作为外消旋混合物存在。本发明在其保护的范围中包括所有可能的异构体和外消旋混合物。在存在另外的对称中心时，本发明也包括所有可能的非对映异构体和相关的混合物。
在另一个方面，本发明涉及作为药剂的式(I)的化合物，特别是其涉及其用于在其中需要EP4受体的拮抗剂的病况的治疗的用途，例如急性和慢性疼痛、炎性疼痛、骨关节炎、与炎症相关联的疾患如关节炎、类风湿性关节炎、癌症、子宫内膜异位和偏头痛的治疗。
发明详述
因此，在一个一般的方面中，本发明涉及式(I)的环胺衍生物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1和R2独立地是氢、直链的或支链的(C1-3)烷基或被接合在一起，它们形成环丙基环；
A选自由以下组成的组：
其中：
n＝0、1或2
m＝0或1
R3是H或直链的或支链的C1-3烷基，
R4和R5独立地是氢、氟、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起，它们形成环丙基环，
Ar是
-具有以下的苯基：
i.在4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，或
ii在3位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，条件是
iia.A是B，并且R4和R5二者都是氟、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起以形成环丙基环，
iib.A是C并且m是0，
iic.A是D并且m是1。
-含有1至3个杂原子的5元杂芳族环，其中所述杂原子独立于彼此地是S、O或N；或
-含有1至3个N的6元杂芳族环。
在某些实施方案中，Ar是在4位被卤素、氰基或三氟甲基取代的苯基。
在某些实施方案中，Ar是在4位被三氟甲基取代的苯基。
在某些实施方案中，5元杂芳族环的杂原子是N。
在某些实施方案中，5元杂芳族环和6元杂环被卤素、氰基或三氟甲基取代。在这些实施方案中，所述卤素优选地是氟或氯，并且根据一个实施方案，卤素是氟。
合适的含有1至3个选自S、O和N的杂原子的5元杂芳族环的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基(pirazolyl)、三唑基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基和类似的基团。
含有1至3个N的6元杂芳族环的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
在一个实施方案中，6元杂芳族环是吡啶基。在本实施方案中，吡啶基环被卤素、氰基或三氟甲基取代，优选地在4位。
将理解，如本文所使用的，提及式(I)的化合物意指包括如下文描述的式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的化合物，如果合适的话。
在本发明的第一方面，式(I)的环胺衍生物含有是环B的A。
根据本方面，式(IB)的化合物的一个子集合被提供为
和/或其药学上可接受的衍生物或盐，其中：
n＝0、1或2
R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基，或被接合在一起，它们形成环丙基环。
R3是H或直链的或支链的(C1-3)烷基，
R4和R5独立地是氢、氟、直链的或支链的(C1-3)烷基或被接合在一起，它们形成环丙基环，
Ar是
-具有以下的苯基：
i.在4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，或
ii在3位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，条件是R4和R5二者都是氟、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起，它们形成环丙基环，
-含有1至3个杂原子的5元杂芳族环，其中所述杂原子独立于彼此地是S、O或N；或
-含有1至3个N的6元杂芳族环。
在某些实施方案中，n是1或2并且优选地是2。
根据某些实施方案，R1和R2被接合在一起以形成环丙基环。
在某些实施方案中，R3是H或甲基并且优选地是H。
在某些实施方案中，R4和R5独立地是氢、氟、直链的或支链的C1-3烷基，典型地是甲基，或被接合在一起，它们形成环丙基环。
在某些实施方案中，R4和R5二者都是甲基。
在某些实施方案中，其中Ar是苯基，卤素是氟或氯，并且根据具体的实施方案，卤素是氟。
在某些实施方案中，R4和R5是H，并且Ar是具有在4位的一个选自由卤素、氰基和三氟甲基组成的组的取代基的苯基。
在某些实施方案中，R4和R5共同地是卤素(优选氟)，直链的或支链的C1-3烷基，或被联合以形成环丙基，并且Ar是具有在3或4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基的苯基。
在某些实施方案中，Ar是具有在3位的一个选自三氟甲基或氟的取代基的苯基。
在某些实施方案中，5元杂芳族环和6元杂环被卤素、氰基或三氟甲基取代。在这些实施方案中，所述卤素优选地是氟或氯。
在某些实施方案中，6元杂芳环(heteroarocyclic ring)是吡啶基。
在某些实施方案中，n是1；R4和R5独立地选自H、氟或甲基，或R4和R5二者都是氟或甲基。
在其他的实施方案中，n是2，R4和R5二者都是氟。
根据一个实施方案，n是2，R4和R5被接合在一起以形成环丙基环。
在某些实施方案中，n是2，Ar是在4位被一个选自由氟、氯、氰基、三氟甲基组成的组的取代基(优选三氟甲基)取代的苯基，并且R1、R2、R3、R4、R5是如上文定义的。
在本发明的第二方面，式(I)的环胺衍生物含有是环C的A。
根据本方面，式(IC)的化合物的一个子集合被提供为：
和/或其药学上可接受的盐或衍生物，
其中m、R1、R2、R3和Ar是如上文一般地描述的，除非另有指定。
在某些实施方案中，m是1。
在某些实施方案中，R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基，典型地是甲基，或被接合在一起，它们形成环丙基环。
在某些实施方案中，R3是H或直链的或支链的C1-3烷基，典型地是甲基。
在某些实施方案中，R3是H。
在某些实施方案中，Ar是
-具有以下的苯基：
在4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，其中卤素典型地是氟，或
在3位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基， 条件是m是0；
在某些实施方案中，5元杂芳族环和6元杂环被卤素、氰基或三氟甲基取代，优选地在4位。
在一个实施方案中，6元杂芳环是吡啶基。
在某些实施方案中，m是0，并且Ar是在4位被氟、氯、氰基或三氟甲基(优选地被三氟甲基)取代的苯基，并且R1、R2、R3是如上文定义的。
在本发明的第三方面，式(I)的环胺衍生物含有是环D的A。
根据本方面，式(ID)的化合物的一个子集合被提供为：
和/或其药学上可接受的衍生物或盐，
其中m、R1、R2、R3和Ar是如上文一般地描述的，除非另有指定，
在本方面的某些实施方案中，m是1。
在某些实施方案中，R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基，或被接合在一起，它们形成环丙基环。
在某些实施方案中，R3是H或直链的或支链的C1-3烷基，典型地甲基。
在某些实施方案中，R3是H。
在某些实施方案中，Ar是
具有以下的苯基：
-在4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，
-在3位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，条件是m是1。
在某些实施方案中，Ar是如上文定义的苯基并且具有在2位和6位的一个或二者处的选自由H、卤素、氰基、三氟甲基或直链的或支链的C1-3 烷基组成的组的部分。
在某些实施方案中，5元杂芳族环和6元杂环被卤素、氰基或三氟甲基取代，优选地在4位。
在一个优选的实施方案中，6元杂芳环是吡啶基。
在某些实施方案中，m是1并且Ar是在4位被一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基(优选三氟甲基)取代的苯基，并且R1、R2、R3是如上文定义的。
在本发明的第四方面，式(I)的环胺衍生物含有是环E的A。
根据本方面，式(IE)的化合物的一个子集合被提供为：
和/或其药学上可接受的衍生物或盐，
其中R1、R2、R3和Ar是如上文一般地描述的，除非另有指定。
在某些实施方案中，R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基，或被接合在一起，它们形成环丙基环。
在某些实施方案中，R3是H或直链的或支链的C1-3烷基，优选地R3是H。
在某些实施方案中，Ar是在4位被一个选自由卤素、氰基和三氟甲基组成的组的取代基取代的苯基。
在某些实施方案中，Ar是
-具有在4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基的苯基。
在某些实施方案中，Ar是具有在4位的一个选自由卤素、氰基和三氟甲基组成的组的取代基的苯基。
在某些实施方案中，Ar是如上文定义的苯基并且具有在2位和6位的一个或二者处的选自由H、卤素、氰基、三氟甲基或直链的或支链的C1-3烷基组成的组的部分。
在某些实施方案中，5元杂芳族环和6元杂环被卤素、氰基或三氟甲基取代，优选地在4位。
在一个优选的实施方案中，6元杂芳环是吡啶基。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒性的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐、季铵盐和内部地形成的盐。
来源于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌和类似的盐。优选的是铵、钙、镁、锂、钾和钠盐。来源于药学上可接受的有机的无毒性的碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基-氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇，和类似的。
当本发明的化合物是碱性的时，盐可以由药学上可接受的无毒性的酸制备，包括无机和有机酸。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和类似的酸。特别地优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
将理解，如本文所使用的，提及式(I)的化合物意指还包括药学上可接受的盐或衍生物。
此外，式(I)的化合物可以形成酸加成盐或与碱形成盐，这取决于取 代基的类型，并且这些盐被包括在本发明中，只要它们是药学上可接受的盐。
本发明的化合物(I)可以以结晶形式。在某些实施方案中，化合物(I)的结晶形式是多晶型物。
术语“本发明的化合物”和“本发明的化合物”指代式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的化合物中的每个，并且意指包括它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和结晶形式以及此外任何合适的形式，如下文例证的。
在某些实施方案中，式(I)的化合物可以在某些情况下以其他的互变异构体或几何异构体的形式存在，这取决于取代基的类型。在本说明书中，化合物可以被以这样的异构体的仅一个形式描述，但是本发明包括这样的异构体、异构体的分开的形式、或其混合物。
此外，式(I)的化合物可以在某些情况下具有不对称的碳原子或轴向不对称，并且相应地，其可以以光学异构体的形式存在，例如(R)-形式、(S)-形式和类似的。本发明包括这些光学异构体的混合物和分开的形式二者。
因此，被包括在本发明的范围内的是所有的立体异构形式，包括对映异构体、非对映异构体和其混合物，包括外消旋体，并且通常提及式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的化合物包括所有的立体异构形式，除非另有指出。
此外，式(I)的化合物的药学上可接受的前体药物也被包括在本发明中。药学上可接受的前体药物是指具有可以通过溶剂分解或在生理条件下被转化为氨基基团、OH、CO2H等的基团的化合物。用于形成前体药物的组的实例包括如在Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“Pharmaceutical Research and Development”(Hirokawa PublishingCompany，1990)，卷7，Drug Design，163-198中描述的那些。
此外，本发明在某些实施方案中还包括式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐的各种水合物或溶剂化物和多晶型物。此外，本发明还包括被 各种放射性的同位素或非放射性的同位素标记的化合物。
根据本发明的化合物包括如在本文中在下文示出的实施例1-40或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供选自由以下组成的组的化合物：
4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂
4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂
4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂
(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸锂
(R)-4-(1-(1-(4-氯苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸锂
(R)-4-(1-(1-(4-氰基苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸锂
4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂
4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂
4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基) 苯甲酸
本发明的优选的化合物选自由以下组成的组：
(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸锂
4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰 氨基)环丙基)苯甲酸
本发明的一个另外的方面涉及用于式(I)的化合物的制备的方法，包括以下的被在下文的一般的方案中表示的步骤：
a)使式(II)的化合物与式(III)的化合物在偶联试剂和碱的存在下反应，从而获得式(IV)的化合物；
b)使化合物(IV)与(V)的化合物在合适的碱的存在下反应，从而获得式(VI)的化合物；
c)使用强碱例如氢氧化锂在合适的溶剂体系例如1，4-二氧六环/H2O中水解酯化合物(VI)，从而获得式(I)的化合物；
d)使化合物(II)与(V)的化合物在合适的碱的存在下反应，从而获得式(VII)的化合物；
e)使式(VII)的化合物与式(III)的化合物在偶联试剂的存在下并且在碱的存在下反应，从而获得式(VI)的化合物。
在以上的一般的方案中：
A、R1、R2、R3、Ar是如在式(I)中定义的，
R选自由氢、直链的或支链的C1-3烷基和苄基基团组成的组，
W选自由氢、苄基基团和叔丁基氨基甲酸酯基团组成的组，
将意识到，式(II)、(IV)和(VII)的化合物可以通过本领域的技术人员已知的合成方法被转化为其他的式(II)、(IV)和(VII)的化合物。
这样的转化反应的实例是：
i)其中R是C1-3烷基的式(II)的化合物可以通过使其中R是氢的相应的化合物在合适的反应性试剂例如氯化亚砜的存在下与醇例如乙醇反应来制备。
ii)当R是氢时的式(II)的化合物可以通过其中R是C1-3烷基的相应的式(II)的化合物的水解来制备。水解在碱例如氢氧化锂的存在下进行，典型地在合适的醚体系例如含水1,4-二氧六环的存在下。
iii)其中W是氢的式(IV)的化合物可以通过其中W是苄基基团的相应的式(IV)的化合物通过氢解来制备，或通过使其中W是叔丁基氨基甲酸酯基团的式(IV)的化合物与三氟乙酸反应来制备。
iv)当R是氢时的式(VII)的化合物可以通过其中R是C1-3烷基的相应的式(VII)的化合物的水解来制备。水解在碱例如氢氧化锂的存在下在含水1,4-二氧六环中进行。
合成的方法
如上文示出的，根据本发明的一个另外的方面，提供用于式(I)的化合物的制备的方法。
以更详细的方式，本发明的化合物可以根据以下的方案来制备。
除非另有指示，在下文的反应方案和讨论中的R1、R2、R3、W和Ar是如上文在式(I)中定义的。
如下文所使用的术语“保护基团”意指选自如在被T.W Greene等人编辑的Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，1999)中描述的典型的氨基保护基团的氨基保护基团；
式(I)的化合物可以根据反应方案1通过式(VI)的酯化合物的水解反应来制备。
水解可以在碱例如氢氧化锂的存在下在合适的溶剂中例如在含水1，4-二氧六环中进行。
在某些实施方案中，该反应可以在室温下进行。
式(VI)的化合物可以根据反应方案2来制备。
其中W是氢的式(IV)的化合物可以在合适的碱例如碳酸铯的存在下并且在合适的溶剂例如乙腈中与式(V)的化合物反应。在某些实施方案中，反应被在室温进行或在其他情况下通过加热例如在60℃进行。
其中W是氢的式(IV)的化合物可以由其中W优选地是苄基基团或叔丁基氨基甲酸酯基团的相应的式(IV)的化合物制备。
在其中W是叔丁基氨基甲酸酯的某些实施方案中，脱保护步骤可以在三氟乙酸的存在下在合适的溶剂例如二氯甲烷中进行。
在其中W是苄基基团的其他的实施方案中，脱保护步骤可以典型地在合适的溶剂例如乙醇中通过氢解来进行。
式(IVa)的化合物可以根据反应方案3来制备。
在某些实施方案中，其中R是氢并且W是苄基基团或叔丁基氨基甲酸酯的式(II)的化合物在合适的偶联试剂(例如选自(2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵)(HCTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、(盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和1-羟基苯并三唑和其混合物)的存在下与式(III)的 化合物反应。典型地，反应在非质子溶剂(例如卤代烃，诸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈或其混合物)中典型地在室温在合适的碱例如N,N-二异丙基胺的存在下进行。
式(III)的化合物例如从国际专利申请WO2005105733和WO2008104055是已知的。
可选择地，式(VI)的化合物可以根据反应方案4制备。
在某些实施方案中，其中R是H的式(VII)的化合物在合适的偶联试剂(例如选自(2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵)(HCTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、(盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和1-羟基苯并三唑或其混合物)的存在下与式(III)的化合物反应。
在某些实施方案中，反应在非质子溶剂(例如卤代烃，诸如二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺或乙腈或其混合物)中典型地在室温在合适的碱的存在下进行。
在某些实施方案中，其中R是氢的式(VII)的化合物可以通过其中R是C(1-3)烷基的相应的式(VII)的化合物的水解来制备。在某些实施方案中，水解在碱例如氢氧化锂的存在下，典型地在合适的溶剂例如含水1,4-二氧六环中进行。
在某些实施方案中，式(VII)的化合物可以根据反应方案5制备。
在某些实施方案中，其中R是C(1-3)烷基并且W是苄基基团或叔丁基氨基甲酸酯的式(II)的化合物可以在合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如乙腈的存在下与式(V)的化合物反应。在某些实施方案中，反应在室温进行，在其他的实施方案中，反应被在加热下进行，例如在约60℃。
在某些实施方案中，其中A是D，R是氢，W是叔丁基氨基甲酸酯并且m是1的式(II)的化合物可以根据反应方案6制备。
在某些实施方案中，其中A是C，m是0或1，R是乙基并且W是叔丁基氨基甲酸酯的式(II)的化合物可以根据反应方案7制备。
在其他的实施方案中，其中A是C，m是0，R是乙基并且W是叔丁基氨基甲酸酯的式(II)的化合物可以根据反应方案8制备。
根据某些实施方案，其中A是B，n是1，R4和R5独立地选自氢或氟或R4和R5二者都是氟的式(II)的化合物可以根据反应方案9制备。
在某些实施方案中，其中A是B，n是1，R4和R5是甲基，R和R3是氢并且W是叔丁基氨基甲酸酯的式(II)的化合物可以根据在方案10中描述的合成路线制备。
根据某些实施方案，其中A是B，W、R、R4和R5是氢，n是0、1和2，R3是甲基的式(II)的化合物可以根据在方案11中描述的合成路线来制备。
方案12描述了可选择的用于其中A是B，W、R4和R5是氢，n是1，R和R3是甲基的式(II)的产物的合成路线。
根据本发明的某些实施方案，化合物(I)使用简单的方法，易于放大的并且避免冗长的和高成本的制备步骤来获得，获得稳定的高产率的药品级的式(I)的化合物。
典型地，上文描述的各种方法可以用于在所需要的化合物的分步骤形成中的任何阶段引入期望的基团，并且将意识到，这些一般的方法可以在这样的多阶段方法中以不同的方式组合。典型地，多阶段方法中的反应的顺序被选择，使得所使用的反应条件不影响在最终的产物中的分子中的基团。
在其中需要通式(I)的化合物的对映异构体的某些实施方案中，其可以通过这样的式(I)的化合物的相应的对映异构体混合物通过使用常规的方法例如通过手性HPLC程序的拆分来获得。
在某些实施方案中，通式(I)的化合物以盐的形式，特别是药学上可接受的盐。这些盐可以使用常规的方法来获得，例如通过使以游离碱的形式的具有通式(I)的化合物与合适的酸在合适的溶剂例如醇例如乙醇或醚例如乙醚或酯例如乙酸乙酯中反应。
在某些实施方案中，与溶剂分子缔合的通式(I)的化合物可以被分离，例如通过从合适的溶剂的蒸发或结晶，以提供相应的溶剂化物。
发明人已经发现，式(I)的化合物的一般类别以及式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的化合物的子类别具有对PGE2受体，特别是PGE2受体的EP4亚型的亲合力并且是它们的特异性拮抗剂。
通式(I)的化合物和(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的具体化合物是在前列腺素E介导的病症或疾病的治疗中有用的。
因此，根据一个另外的方面，本发明涉及式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的化合物，其作为药剂用于治疗其中需要EP4受体的拮抗剂的病况 或疾患的用途。
在某些实施方案中，病况或疾患选自急性和慢性疼痛、炎性疼痛、骨关节炎、与炎症相关联的疾患例如关节炎、类风湿性关节炎、癌症、子宫内膜异位和偏头痛。
在某些实施方案中，本发明的化合物用作止痛剂。例如，它们在以下的治疗中是有用的：慢性关节疼痛(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎)，包括疾病改变的性质和关节结构保留；肌肉骨骼疼痛；下背和颈部疼痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；与癌症和纤维组织肌痛相关联的疼痛；与偏头痛相关联的疼痛；与流行性感冒或其他的病毒性传染例如普通感冒相关联的疼痛；风湿热；与功能性肠紊乱例如非溃疡消化不良、非心脏胸痛和肠易激综合征相关联的疼痛；与心肌缺血相关联的疼痛；手术后疼痛；头痛；牙痛；和痛经。
本发明的化合物在神经性疼痛的治疗中是有用的。神经性疼痛综合征可以在神经元的损伤之后发展，并且所得到的疼痛可以持续几个月或几年，甚至在最初的损伤已经愈合之后。神经元的损伤可以在末梢神经、背根、脊髓或脑中的某些区中发生。神经性疼痛综合征传统地根据引起它们的疾病或事件来分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病神经病；坐骨神经痛；非特异性下背疼痛；多发性硬化疼痛；纤维组织肌痛；与HIV相关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；以及来源于物理创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎症病症的疼痛。这些病症是难以治疗的，并且虽然多种药物已知具有有限的效力，但是完全的疼痛控制几乎不被实现。神经性疼痛的症状是难以置信地多样化的，并且经常被描述为自然的射痛和刀刺性疼痛或正在进行的烧灼疼痛。此外，存在与正常地非疼痛的感觉相关联的疼痛，例如“发麻”(感觉倒错和感觉迟钝)、增加的对触摸的敏感性(感觉过敏)、在无害的刺激之后的疼痛感觉(动态的、静态的或热的异常性疼痛)、增加的对伤害性刺激的敏感性(热的、冷的、机械的痛觉过敏)、在刺激的除去之后的继续的疼痛感觉(痛觉过敏)或选择性的感觉传导路的不存在或缺陷(痛觉减退)。
本发明的化合物在炎症的治疗中也是有用的，例如在以下的治疗中：皮肤病症(例如晒伤、烧伤、湿疹、皮肤炎、银屑病)；眼科疾病，例如青光眼、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和对眼组织的急性损伤(例如结膜炎)；肺疾患(例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、养鸽者病、农民肺、COPD)；胃肠道疾患(例如口疮性溃疡、克罗恩氏病、特异反应性胃炎、疣状胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、乳糜泻、局部回肠炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胃食管反流症)；器官移植；其他的具有炎症组成部分的病症，例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化、肉状瘤病、肾病综合征、贝切氏综合征、多肌炎、齿龈炎、心肌缺血、发热、全身性红斑狼疮、多肌炎、腱炎、黏液囊炎和口眼干燥综合征。
本发明的化合物在免疫疾病的治疗中也是有用的，例如自身免疫疾病、免疫力缺乏疾病或器官移植。本发明的化合物在增加HIV感染的潜伏期中也是有效的。
本发明的化合物在异常血小板功能的疾病(例如动脉堵塞性疾病)的治疗中也是有用的。
本发明的化合物也用于具有利尿的作用的药物的制备。
本发明的化合物在阳萎或勃起功能障碍的治疗中也是有用的。
本发明的化合物在以异常的骨代谢或再吸收为特征的骨骼疾病的治疗中也是有用的，例如骨质疏松症(特别是绝经后骨质疏松症)、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、佩吉特氏骨病、骨质溶解、具有或不具有骨转移的恶性肿瘤的高钙血症、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨量减少、癌症恶病体质(cancer cacchexia)、结石症、结石病(特别是尿结石病)、实体癌、痛风和强直性脊柱炎、腱炎和黏液囊炎。在一个另外的方面，本发明的化合物在抑制骨骼再吸收和/或促进骨骼产生中可以是有用的。
本发明的化合物对于减轻NSAID和COX-2抑制剂的血液动力学副作 用来说也是有用的。
本发明的化合物在心血管疾病的治疗中也是有用的，例如高血压或心肌缺血；功能性的或器官的静脉功能不全；静脉曲张疗法；痔疮；以及与动脉血压的显著的下降相关联的休克状态(例如败血性休克)。
本发明的化合物在神经变性疾病和神经退行性疾病的治疗中也是有用的，例如痴呆，特别是退化性痴呆(包括老年性痴呆、阿兹海默病、皮克氏病、亨廷顿病、帕金森氏病和库贾氏病、ALS、运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆)；以及与颅内占位性病变相关联的痴呆；创伤；感染和相关的病症(包括HIV感染)；代谢；毒素；缺氧症和维生素缺乏；以及与老化相关联的轻度认知缺陷，特别是年龄相关记忆缺陷。
式(I)、(IB)、(IC)、ID)和(IE)的化合物在神经保护的治疗中以及在中风、心脏骤停、肺分流术、创伤性脑损伤、脊髓损伤或类似的之后的神经退行性疾病的治疗中也是有用的。本发明的化合物对于中风和多发性硬化的治疗来说也是有用的。
本发明的化合物在耳鸣的治疗中也是有用的。
本发明的化合物在防止或减少对依赖性诱导剂的依赖性或防止或减少对依赖性诱导剂的耐受性或逆耐性中也是有用的。依赖性诱导剂的实例包括阿片类(例如吗啡)、CNS镇静剂(例如乙醇)、精神刺激剂(例如可卡因)和尼古丁。
本发明的化合物在1型糖尿病的并发症(例如糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、黄斑变性、青光眼)、肾病症候群、再生障碍性贫血、葡萄膜炎、川崎氏病和结节病的治疗中也是有用的。
本发明的化合物在肾功能障碍(肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎、肾炎综合征)、肝功能障碍(肝炎、肝硬化)、胃肠功能障碍(腹泻)和结肠癌的治疗中也是有用的。
本发明的化合物对于治疗或防止在需要这样的治疗或防止的受试者中的瘤形成来说也是有用的。术语“治疗”包括瘤形成生长、扩散或转移的部分的或完全的抑制，以及赘生性细胞和/或与瘤形成相关联的症状包括 疼痛、厌食或重量损失的部分的或完全的破坏。该术语还包括化合物作为用于其他的化学疗法的敏化剂的用途。术语“防止”包括完全防止临床上证实的瘤形成的发作或防止在有风险的个人中的瘤形成的临床前证实的阶段的发作。也意图被本定义包括的是防止恶性细胞的初始化，或停止或逆转恶化前的细胞向恶化的细胞的发展。这包括有发展瘤形成的风险的那些人的预防性治疗。术语用于治疗的目的的“受试者”包括任何具有已知的瘤形成中的任何一个的人类或哺乳动物受试者，并且优选地是人类受试者。对于防止的方法，受试者是任何人类或动物受试者，并且优选地是有获得瘤形成的风险的人类受试者。受试者可以由于向致癌物的暴露、在基因上倾向于具有瘤形成等而具有风险。术语“瘤形成”包括良性的和癌性的肿瘤、生长物和息肉。因此，本发明的化合物对于治疗或防止良性瘤、生长物和息肉来说是有用的，所述良性瘤、生长物和息肉包括鳞状细胞乳头状瘤、基底细胞癌、膀胱移行细胞乳头状瘤、腺瘤、胃泌素瘤、胆管细胞腺瘤、肝细胞腺瘤、肾小管腺瘤、大嗜酸粒细胞瘤、血管球瘤、黑素细胞痣、纤维瘤、粘液瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、良性畸胎瘤、血管瘤、骨瘤、软骨瘤和脑膜瘤。本发明的化合物对于治疗或防止癌性的肿瘤、生长物和息肉来说也是有用的，其包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、移行细胞癌、腺癌、恶性胃泌素瘤、胆管细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性畸胎瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性脑膜瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤和白血病。为了本说明书的目的、“瘤形成”包括脑癌、骨癌、上皮细胞衍生瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌例如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌和胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌，例如鳞状细胞和基底细胞癌症、前列腺癌、肾细胞癌，以及其他的已知的影响遍及身体的上皮的、间质的或血液的细胞的癌症。本发明的化合物对于治疗或防止上文提到的癌症中的任何来说是有用的。本发明的化合物对于治疗或防止以下的细胞类型的良性的和癌性的肿瘤、生长物和息肉来说是有用的：扁平上皮、基底细胞、变移上皮、腺上皮、G细胞、胆管上皮、肝细胞、小管上皮、黑素细胞、纤维结缔组织、心骨骼、 脂肪组织、平滑肌、骨骼肌、生殖细胞、血管、淋巴管、骨骼、软骨、脑膜、淋巴样细胞和造血细胞。化合物可以被用于治疗具有腺瘤性息肉的受试者，包括具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的那些。此外，化合物可以被用于防止息肉在有FAP的风险的患者中形成。优选地，本发明的化合物对于治疗或防止以下的癌症来说是有用的：结肠直肠癌、食管胃癌、乳腺癌、头部和颈部癌、皮肤癌、肺癌、肝癌、胆囊癌、胰脏癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、甲状腺癌和脑癌。
将理解，对治疗的指代包括已建立的症状的治疗和预防性的治疗二者，除非明确地声明不是这样。
在一个另外的方面，本发明涉及用于作为药剂的用途的式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的化合物。
在另一个方面，本发明提供包含式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
式(I)的化合物可以被与药学上可接受的载体并且，可选择地，与合适的赋形剂，组合地使用以获得药物组合物。
术语“药学上可接受的载体”意指在本发明的化合物的施用中使用的溶剂、载体剂、稀释剂和类似的。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物可以以固体或液体形式。
以固体形式的药物组合物可以含有合适的赋形剂例如填料、润滑剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、着色剂和调味剂和其混合物。例如，片剂可以含有预糊化淀粉、微晶纤维素、乙醇酸钠淀粉、滑石、乳糖、硬脂酸镁、蔗糖、硬脂酸、甘露醇。
以液体形式的药物组合物典型地可以被提供为溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂。典型地，以液体形式的组合物可以含有悬浮剂、乳化剂、载体、防腐剂和着色剂、调味剂。
典型地，本发明的药物组合物可以通过胃肠外的、口服的、颊的、舌下的、鼻的、直肠的、局部的、或经皮的施用被施用。用于口服施用的药物组合物通常是优选的。
适合于口服施用的本发明的药物组合物典型地将是以固体形式的离散单元，例如以片剂、胶囊、扁囊剂、粉末、颗粒、锭剂、贴片、栓剂、丸剂的形式，或以液体形式，例如液体制剂、可注射的或可输注的溶液或悬浮液。
用于胃肠外施用的药物组合物典型地包括以溶液或悬浮液的形式的无菌的制剂。在某些实施方案中，用于胃肠外施用的组合物是适合于注射或输液的水基溶液。在某些实施方案中，这样的用于胃肠外施用的组合物包含一个或多个助剂，例如缓冲剂、防腐剂、抗菌剂、表面活性剂和其混合物。
用于局部施用的药物组合物可以被配制为乳膏、糊剂、油、软膏、乳液、泡沫、凝胶、滴剂、喷雾溶液和经皮贴片。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含作为活性成分的以重量计0.1至99％的式(I)的化合物。在某些实施方案中，式(I)的化合物的量是以重量计1至30％。
待被施用的式(I)的化合物的剂量取决于疾病的严重性、需要治疗的患者的重量、年龄和一般状况。
例如，合适的单位剂量可以从0.01至1000mg或典型地1.0至300mg变化，以在一日中施用一次或多次，例如通常以有规律的间隔的一日二次。疗法的持续时间取决于病的严重性和患者的一般状况，并且可以被医师变化，延长几周或几个月。
根据另一个方面，提供通式(I)的化合物用于制造治疗需要施用EP4受体拮抗剂的病况或疾病的药剂的用途，例如治疗炎性疼痛、骨关节炎、关节炎。
根据某些实施方案，本发明提供包含与另外的活性成分和药学上可接受的赋形剂联合的式(I)或(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的化合物的药物组合物。
所述另外的活性成分可以是另外的式(I)的化合物或具有相似的或不同的活性的不同化学个体。
在某些实施方案中，所述另外的活性成分选自抗炎化合物，例如FANS或可的松化合物。
现在将借助于以下关于本发明的化合物的某些实施方案的制备以及关于它们的抵抗EP4受体的活性的评价的实施例详细描述本发明。
以下关于中间产物的描述以及例证某些式(I)的化合物或其盐的制备的实施例也见下文。描述例证了用于制造式(I)的化合物或其盐的中间体的制备。
在下文的程序中，在每个起始材料之后，提供对描述的参考。其被提供仅用于对有技术的化学家的辅助。起始材料可以不一定已经从所提到的描述制备。描述和实施例的立体化学已经被归结为保持绝对的构型中心的假设。相对立体化学已经通过使用NMR核欧佛豪瑟效应频谱(NOESY)实验被确定，如例如在描述D73a、D73b、D140a和D140b中的。
当完成外消旋混合物的手性HPLC分离时，已经被决定的是使用术语对映异构体1或对映异构体2，取决于相应的手性HPLC分离中的保留时间。术语对映异构体1被用于具有在手性分离的条件中的次要的保留时间的单一的立体异构体。相反地，术语对映异构体2被用于具有在手性分离的条件中的主要的保留时间的单一的立体异构体。
当完成非对映异构体混合物的手性HPLC分离或通过快速色谱的分离时，已经被决定的是使用术语非对映异构体1或非对映异构体2，取决于相应的手性HPLC分离中的保留时间或取决于在相应的快速色谱柱中的保留时间。术语非对映异构体1被用于具有在手性分离的条件中的次要的保留时间的单一的非对映异构体或在快速色谱柱中的第一洗脱。相反地，术语非对映异构体2被用于具有在手性分离的条件中的主要的保留时间的单一的非对映异构体或在快速色谱柱中的第二洗脱。
如果不另有声明的话，假设产物是100％纯的情况下来计算产率。
化合物使用ChemBioDraw Ultra12.0(CambridgeSoft Corp.，100CambridgeParkDrive，剑桥，MA02140)命名。
在以下的实施例中使用的试剂可从各种供应者(例如Sigma-Aldrich， Acros，Matrix scientific，曼彻斯特或阿波罗)商购获得并且没有进一步的纯化地被使用。
在无水的环境中的反应在干燥的N2的正压力下进行并且溶剂被以干燥形式使用。
对于涉及微波照射的反应，使用Initiator2.5System。
纯化使用Biotage自动快速色谱系统(Spl和Isolera系统)，CompanionCombiFlash(ISCO)自动快速色谱、Flash Master或Vac Master系统进行。
快速色谱在230-400目硅胶(被Merck AG Darmstadt，德国提供)、Varian MegaBe-Si预填充柱、预填充Biotage二氧化硅柱(例如Biotage SNAP-Si柱)、Waters PoraPakRXN RP柱、Biotage SNAP-C18上进行。
SPE-Si柱是二氧化硅固体相萃取柱。
PoraPakRXN RP柱是聚合物基的反相树脂。
Biotage SNAP C18Gold柱是二氧化硅基的反相柱。
SPE-SCX柱是被Varian提供的离子交换固体相萃取柱。与SPE-SCX柱共同使用的洗脱剂是二氯甲烷和甲醇或仅甲醇，随后是在甲醇中的2N氨溶液。所收集的级分是被甲醇中的氨溶液洗脱的那些。
薄层色谱法使用被紫外光、水性高锰酸盐溶液、碘蒸气可视化的Merck薄层色谱板Kieselgel60F-254进行。
质子核磁共振(1H NMR)被在BrukerAvance400MHz仪器上以及在Bruker AvanceIII plus400MHz上记录。TMS作为内标物使用。化学位移使用残留溶剂线作为内标物，以ppm(δ)报告。分裂样式被指定为：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽信号。NMR谱在25℃至90℃的温度范围记录。当多于一个构象异构体被检测到时，丰度最大的一个的化学位移通常被报告。
在所描述的化合物的分析性表征中，“MS”是指被直接进样质谱(Direct infusionMass Spectra)取得的质谱或是指与被UPLC/MS或HPLC/MS分析取得的峰相关联的质谱，其中所使用的质谱仪是如下文提到的。
直接进样质谱(MS)在Ion Trap Thermo LCQ经典谱仪上运行，在正ES(+)和负ES(-)离子化模式中操作，使用下文列出的不同的柱和操作程序：
Phenomenex Gemini-NX C18柱(100×2mm，3μm粒度)，柱T＝35℃。流动相：A(水+0.1％甲酸)/B(乙腈+0.1％甲酸)，梯度：在t＝0min10％B使用不同的梯度曲线上升至在t＝12min90％B，流速：0.3ml/min；
AcquityTMUPLC-BEH C18柱(50×21mm，1.7μM粒度)，柱T＝35℃。流动相：A(水+0.1％甲酸)/B(乙腈+0.1％甲酸)，梯度：在t＝0min5％B使用不同的梯度曲线上升至在t＝4.5min100％B，流速：0.5ml/min；
Zorbax SB C18柱(2.1×50mm，3，5μm粒度)柱T＝35℃。流动相：A(水+0.1％甲酸)/B(乙腈+0.1％甲酸)，梯度：在t＝0min10％B使用不同的梯度曲线上升至在t＝12min90％B，流速：0.4ml/min。
HPLC谱被在使用Phenomenex Luna C18柱(150×4.6mm，5μm粒度)的配备有Waters2996紫外-可见光检测器的Waters Alliance2965仪器上进行。[流动相：乙腈/甲醇/KH2PO4的不同的混合物(20mM pH2.5)；洗脱时间：35min；柱T＝30℃；流速＝0.6ml/min。UV检测波长范围从220高至300nm]
总离子流(TIC)和DAD UV色谱图录以及MS和紫外谱在配备有2996PDA检测器并且被耦联于在正的或负的电喷雾离子化模式下操作的Waters Micromass ZQTM质谱仪的UPLC/MS AcquityTM系统上取得。UPLC分析使用AcquityTMUPLC-BEH C18柱(50×21mm，1.7μM粒度)，柱T＝35℃进行。流动相：A(水+0.1％甲酸)/B(乙腈+0.1％甲酸)，梯度：在t＝0min5％B使用不同的梯度曲线上升至在t＝2min或4.5min100％B，流速：0.5ml/min。
LCMS在四极质谱仪上在Agilent LC/MSD1200系列上取得，使用柱：Welchrom XB-C18(50×4.6mm，5μm)，在ES(+)或(-)离子化模式中操作，以T＝30℃并且具有流速＝1.5ml/min。
用于手性纯度确定的HPLC谱在Agilent1200仪器和UV检测器DAD G1315D上进行，使用Daicel Chiralpack IC柱[5μm粒度(250×4.6mm)]或Daicel Chiralpack AD-H柱[5μm粒度(250×4.6mm)]或DAICEL OD-H[5μm粒度(250×4.6mm)]或Regis Welk01(SS)[5μm粒度(250×4.6mm)]以及以下的一般的等度条件(isocratic condition)：流动相：A：90％至50％的正庚烷或正己烷(+0.1％DEA或+0.2％TFA)B：10％至50％的乙醇或IPA；时间：高至60min的洗脱；柱温度：30℃；流速：0.5ml/min。
借助于制备手性HPLC的纯化在Shimadzu制备液相色谱仪LC-8A设备和UV检测器SPD-20A上进行，使用Daicel Chiralpack IC柱[(250×4.6mm)，5μm粒度]或DaicelChiralpack AD-H柱[(250×4.6mm)，5μm粒度]以及以下的一般的等度条件：流动相：90％至50％的正庚烷或正己烷和10％至50％的乙醇或IPA的预混合的混合物(+0.1％DEA或+0.2％TFA)；时间：高至60min的洗脱；柱温度：RT；流速：10ml/min。
具体的流动相和操作条件将在每次被指定。
缩写：
BAIB——双(乙酰氧基)碘代苯
BF3·OEt2——三氟化硼乙醚
Boc2O——二碳酸二叔丁酯
cHex——环己烷
s—BuLi——仲丁基锂
t-Buli——叔丁基锂
DAST——三氟化二乙氨基硫
1，2DCE——1，2-二氯乙烷
DCM——二氯甲烷
DEA——二乙胺
DMAP——4-二甲基氨基吡啶
DMF——二甲基甲酰胺
DIPEA——N，N-二异丙基乙胺
EDC HCl——1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)
EtOAc——乙酸乙酯
Et2O——乙醚
Et3SiH——三乙基硅烷
HATU——O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU——O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟-磷酸盐
HCTU——(2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵)
HOBT——N-羟基苯并三唑
IPA——2-丙醇
LDA——二异丙基酰胺锂
LiEt3BH——三乙基硼氢化锂
LiHMDS——双(三甲基硅烷基)酰胺锂
MeCN——乙腈
MTBE——甲基叔丁基醚
NaBH(OAc)3——三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH4——硼氢化钠
PTSA——对甲苯磺酸
Py——吡啶
RT——室温
TBAF——四正丁基氟化铵
TBDMSCl——叔丁基二甲基氯硅烷
TBDPSCl——叔丁基二苯基氯硅烷
TFA——三乙胺
TEMPO——2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxy)
TFA——三氟乙酸
TFAA——三氟乙酸酐
TMEDA——四甲基乙二胺
TMSCHN2——三甲基硅烷化重氮甲烷
p—TSA——对甲苯磺酸
THF——四氢呋喃
描述
描述1：6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(外消旋混合物)(D1)
把TMEDA(3.6ml，23.85mmol)加入被冷却至-78℃的6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.1g，9.9mmol；对于制备，见已公布的国际专利申请WO2011006960)在干燥的Et2O(40ml)中的溶液中，随后加入在cHex中的sec-BuLi1.4M溶液(17.04ml，23.85mmol)。把反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后在-25℃缓慢地暖化，并且在该温度进一步搅拌30min。把溶液冷却至-78℃并且通过把干冰经过套管鼓泡入反应混合物中15min猝灭。然后把溶液进一步搅拌15min以允许缓慢地暖化至RT，然后加入NH4Cl饱和溶液(40ml)。把相分离，然后把水相通过柠檬酸1M溶液的加入酸化至pH～3并且使用EtOAc萃取。所收集的有机相在干燥和溶剂蒸发之后给出残留物，把残留物通过使用SPE-Si柱(50g)用100/0至98/2的混合物DCM/MeOH洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D1)(1.93g)。
MS：(ES/+)m/z：254.1[MH-]C13H21NO4要求255.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppml0.62(br.s，1H)，5.15-4.70(m，1H)，4.23-3.86(m，1H)，3.37-3.02(m，1H)，2.29-2.14(m，J＝5.4，13.0Hz，1H)，2.02-1.85(m，J＝3.4Hz，1H)，1.67-1.54(m，1H)，1.49(br.s.，9H)，0.88-0.77(m，1H)，0.52-0.25(m，4H).
描述2：6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸N-苄基-1-苯基乙铵(单一的未知的对映异构体)(D2)
把(R)-N-苄基-1-苯基乙胺(34g，160.8mmol)加入被冰冷却的6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(外消旋混合物)(D1)(41g，160.8mmol)在无水MeOH(400ml)的溶液中，并且把所得到的反应混合物在0℃搅拌1.5小时。把反应混合物在RT暖化并且进一步搅拌5小时。把溶剂在真空中蒸发以给出(R)-6-(叔丁氧基羰基)-6—氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸N-苄基-1-苯基乙铵(外消旋盐)(75g)。把H2O(1.2L)加入以上的化合物(75g，160.8mmol)在无水EtOH(400ml)中的溶液中，并且把所得到的悬浮液升温至回流，直到混合物转变为澄清溶液。把混合物缓慢地冷却至50℃，直到沉淀物的形成，把沉淀物在50℃过滤。把水层使用EtOAc萃取两次，并且把所收集的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出20g的盐，把盐在50℃从H2O/EtOH(300/100ml)重结晶以给出标题的化合物(D2)(10g)。
描述3：6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(单一的未知的对映异构体)(D3)
把被NaCl饱和的HCl水溶液0.5N(100ml)缓慢加入被在0℃搅拌的6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸N-苄基-1-苯基乙铵(单一的未知的对映异构体)(D2)(10g，24mmol)在EtOAc(100mL)中的悬浮液中。在加入被完成之后，观察到溶解。倾倒出有机层，使用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空中蒸发以给出5g的酸，把酸从石油醚/EtOAc (60ml/20ml)重结晶以给出作为白色固体的标题的化合物(D3)(2.8g)。
描述4：6-氮杂螺[2.5]辛烷-5,6-二羧酸5-甲酯6-叔丁酯(外消旋混合物)(D4)
把在Et2O中的TMSCHN22M溶液(1.5ml，2.94mmol)加入被冰冷却的6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(外消旋混合物)(D1)(500mg，0.78mmol)在Et2O/MeOH(10/5ml)中的溶液中，并且把所得到的混合物在0℃搅拌2小时，然后在RT搅拌18小时。在溶剂蒸发之后，把粗残留物加载至SPE-Si柱(10g)上使用DCM洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出作为澄清的油的标题的化合物(D4)(420mg)。
MS：(ES/+)m/z：170[MH-Boc+]C14H23NO4要求269.16
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：5.07-4.63(m，1H)，4.16-3.88(m，1H)，3.74(br.s.，3H)，3.34-3.04(m，1H)，2.18(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)，2.02-1.81(m，1H)，1.61-1.37(m，10H)，0.81(br.s.，1H)，0.44-0.19(m，4H)
描述5：5-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5,6-二羧酸6-叔丁酯5-甲酯(D5)
把6-氮杂螺[2.5]辛烷-5,6-二羧酸5-甲酯6-叔丁酯(D4)(420mg，1.56mmol)溶解在THF(25ml)中，并且把溶液在-78℃冷却，然后加入在THF/庚烷(1.16ml，2.34mmol)中的LDA2M溶液。把红色溶液在-78℃搅拌40min，然后加入碘甲烷(0.146ml，2.34mmol)。允许反应暖化至RT并且搅拌3小时。把所得到的黄色-橙色溶液使用NH4Cl饱和溶液(5ml)处理并且使用Et2O(3×50ml)萃取。把所收集的有机相使用NaCl饱和溶液洗涤并且在Na2SO4上干燥。所收集的有机物在溶剂蒸发之后给出残留物，把残留物通过Biotage SNAP-Si(25g)使用DCM洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D5)(320mg)。
MS：(ES/+)m/z：306.3[MH+Na+]C15H25NO4要求283.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.03-3.85(m，1H)，3.73(s，3H)，3.28-3.11(m，1H)，2.33-2.14(m，1H)，2.01-1.85(m，1H)，1.45(s，12H)，1.17-1.09(m，1H)，0.56-0.41(m，2H)，0.40-0.21(m，J＝6.2Hz，3H).
描述6：6-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(D6)
把5-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5,6-二羧酸6-叔丁酯5-甲酯(D5)(320mg，1.13mmol)在二氧六环/水(8/8ml)之间分配，然后加入LiOH·H2O(190mg，4.52mmol)。把混合物在RT搅拌18小时，然后在微波照射下在150℃加热40min(每个10min的4个循环)。把有机溶剂蒸发干并且水溶液使用EtOAc(2×10ml)洗涤，使用柠檬酸饱和溶液酸化至pH～4并且使用EtOAc(3×10ml)萃取。把有机相使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发至减压以给出标题的化合物(D6)(114mg)。
MS：(ES/+)m/z：292[MH+Na+]C14H23NO4要求269.16
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.01-3.88(m，1H)，3.24-3.11(m，1H)，2.41-2.30(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.47(s，12H)，1.16(d，J＝13.2Hz，2H)，0.51(br.s.，2H)，0.37(d，J＝6.4Hz，2H).
描述7：2-氨基戊-4-烯-1-醇(D7)
把LiAlH4(2.37g，0.065mmol)分部分地加入被冰冷却的(±)-2-氨基-4-戊烯酸(6g，0.052mmol；可从Fluka以#05960获得)在THF(250ml)中的溶液中。允许所得到的反应混合物暖化至RT，然后搅拌过夜。把水(2.36g)、NaOH1M(3.56g)和水(7.2g)依次地加入先前在0℃冷却的应混合物中。把沉淀物过滤掉并且把相分离。把水层在减压下蒸发以给出棕黄色油(5g)。把之前被过滤的固体使用沸腾的THF(500ml)处理30min，然后过滤。把滤液蒸发并且把所得到的残留物在水中溶解并且使用DCM (3×200ml)萃取。在溶剂蒸发之后，棕黄色油(3.3g)被分离。把所获得的油收集在一起以给出单一的批次的期望的化合物(D7)(8.3g)。
MS：(ES/+)m/z：102.1[MH+]C5H11NO要求101.08
1H NMR(400MHz，DMSO-d)δ(ppm)：5.91-5.73(m，2H)，5.08-4.92(m，4H)，3.34-3.25(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.19-2.02(m，1H)，1.96-1.83(m，1H).
描述8：N-(1-羟基戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(D8)
把Na2CO3(9.22g，86.92mmol)在水(50ml)中的溶液在RT搅拌20min，然后加入2-氨基戊-4-烯-1-醇(D7)(8.3g)和EtOAc(160ml)。在30分钟搅拌之后，把对甲苯磺酰氯(12.9g，67.85mmol)在EtOAc/THF(24/24ml)中的溶液在15分钟内加入。把反应混合物在RT搅拌一个周末。把水(30ml)和EtOAc(100ml)加入反应混合物中，把相分离并且把水层使用EtOAc(2×80ml)萃取。把已合并的有机相蒸发并且把残留物通过SNAP-Si(100g)柱使用80/20至50/50的混合物cHex/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D8)(5.5g)。
MS：(ES/+)m/z：256.1[MH+]C12H17NO3S要求255.09
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.82-7.75(m，2H)，7.37-7.30(m，J＝8.8Hz，2H)，5.57-5.44(m，1H)，5.05(s，1H)，5.04-4.98(m，1H)，4.79(d，J＝7.3Hz，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.59-3.52(m，1H)，3.36-3.22(m，1H)，2.46(s，3H)，2.28-2.14(m，2H).
描述9：N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(D9)
把咪唑(4.5g，66.17mmol)和TBDPSCl(7.9ml，30.54mmol)加入 N-(1-羟基戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(D8)(6.5g，25.45mmol)在DMF(95ml)中的溶液中并且把反应在RT搅拌3小时。把混合物使用盐水(50ml)稀释并且使用EtOAc(3×60ml)萃取。已合并的有机相在溶剂蒸发之后给出残留物，把残留物通过Biotage SNAP-Si(100g)柱使用100/0至80/20的混合物环己烷/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D9)(13g)。
MS：(ES/+)m/z：494.2[MH+]C28H35NO3SSi要求493.21
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.76-7.20(m，14H)，5.64-5.43(m，1H)，5.02(s，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.76(d，J＝7.8Hz，1H)，3.62-3.54(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.39-3.25(m，1H)，2.43(s，3H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，1.07-1.01(m，9H).
描述10：N-烯丙基-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(D10)
把Cs2CO3(12.86g，39.49mmol)和烯丙基溴(1.8ml，21.06mmol)加入N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(D9)(13g，26.33mmol)在DMF(80ml)中的溶液中并且把混合物在RT搅拌4小时。把反应混合物使用水(40ml)稀释并且使用EtOAc(3×60ml)萃取。把已合并的有机相蒸发并且把所得到的残留物通过Biotage SNAP-Si(100g)柱使用100/0至90/10的混合物环己烷/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D10)(10.7g)。
MS：(ES/+)m/z：534.2[MH+]C31H39NO3SSi要求533.24
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.72-7.67(m，J＝8.3Hz，2H)，7.64-7.57(m，4H)，7.50-7.43(m，2H)，7.43-7.35(m，4H)，7.23-7.17(m，J＝8.3Hz，2H)，5.79(tdd，J＝6.4，10.4，17.0Hz，1H)，5.55(tdd，J＝6.8，10.3，17.1Hz，1H)，5.14-4.89(m，4H)，4.03-3.92(m，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.71-3.60(m，2H)，2.50-2.42(m，1H)，2.40(s，3H)，2.33-2.23(m，1H)， 1.04(s，9H).
描述11：2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶(D11)
把Grubb催化剂(1.09g，1.32mmol)加入N-烯丙基-N-(1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(D10)(7.12g，13.33mmol)在DCM(64ml)中的溶液中，并且把混合物在RT搅拌过夜。在溶剂蒸发之后，把残留物加载在KP-Si(100g)柱上，使用100/0至90/10的混合物cHex/EtOAc洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D11)(8.9g)。
MS：(ES/+)m/z：506.2[MH+]C29H35NO3SSi要求505.74
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.67-7.58(m，6H)，7.50-7.35(m，6H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，5.60(dd，J＝2.0，5.4Hz，1H)，5.55(br.s.，1H)，4.32(d，J＝7.8Hz，1H)，4.04(d，J＝18.1Hz，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.51-3.41(m，1H)，2.40(s，3H)，2.33-2.24(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.05(s，9H).
描述12：4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-3-甲苯磺酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(外消旋混合物)(D12)
把TFA(7.17ml，93.64mmol)逐滴地加入被冰冷却的在己烷(93.64ml)中的二乙基锌1M在DCM(50ml)中的溶液中。在20min搅拌之后，加入二碘甲烷(7.54ml，93.64mmol)并且把混合物搅拌进一步的20min。加入2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1，2，3,6-四氢吡啶(D11)(5.92g，11.7mmol)在DCM(25ml)中的溶液，然后允许反应混合物暖化至RT并且搅拌6小时。把在己烷(93.64ml)、TFA(7.17ml，93.64mmol)和二碘甲烷(7.54ml，93.64mmol)中的二乙基锌1M在DCM (50ml)中的溶液如上文描述地制备，并且在0℃加入之前的混合物中。允许所得到的反应混合物暖化至RT并且搅拌过夜。把NH4Cl溶液(100ml)加入反应混合物中，把相分离，并且水层使用EtOAc(2×60ml)萃取两次。在溶剂蒸发之后，把残留物通过Biotage SNAP-Si(2100g)柱使用100/0至95/05的混合物cHex/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D12)(5.12g)。
MS：(ES/+)m/z：520.2[MH+]C30H37NO3SSi要求519.23
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.68-7.61(m，4H)，7.61-7.55(m，J＝7.8Hz，2H)，7.50-7.35(m，6H)，7.21-7.15(m，J＝8.3Hz，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.71-3.59(m，2H)，3.42-3.26(m，2H)，2.40(s，3H)，2.26(ddd，J＝1.5，8.3，14.7Hz，1H)，1.41(td，J＝5.3，14.3Hz，1H)，1.11-1.03(m，9H)，0.93-0.82(m，1H)，0.82-0.71(m，1H)，0.70-0.58(m，1H)，0.03(q，J＝4.9Hz，1H)
描述13：4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(外消旋混合物)(D13)
在氮气气氛下把镁粉(之前火焰干燥的)(8.46g，348mmol)和NH4Cl(8.9g，168mmol)依次地加入4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-3-甲苯磺酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D12)(3.12g，6mmol)在MeOH(430ml)中的溶液中并且把混合物在23℃搅拌。再二次加入镁(4.3g)，每一个在2小时搅拌之后。把DCM(210ml)和NH4Cl饱和溶液(285ml)加入反应混合物中。把所形成的乳液经过硅藻土垫过滤。把有机层分离并且使用盐水(2×55ml)洗涤。把已合并的有机层蒸发并且把所得到的残留物通过SPE-SCX(20g)柱纯化。所收集的氨级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D13)(1.65g)。
MS：(ES/+)m/z：365.7[MH+]C23H31NOSi要求365.22
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.67(d，J＝6.8Hz，4H)，7.49- 7.36(m，6H)，3.64-3.51(m，3H)，2.82(dd，J＝2.7，12.5Hz，1H)，2.40(tdd，J＝3.9，7.5，11.1Hz，1H)，1.72(dd，J＝3.9，13.2Hz，1H)，1.57(ddd，J＝5.6，11.1，13.1Hz，1H)，1.19-0.99(m，11H)，0.67(dt，J＝4.6，8.7Hz，1H)，0.21(q，J＝5.4Hz，1H).
描述14：4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(外消旋混合物)(D14)
把Boc2O(1.08g，4.96mmol)加入4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(D13)(1.65g，4.51mmol)和TEA(1.25ml，9.02mmol)在DCM(30ml)中的溶液中，并且把反应混合物在RT搅拌1h。把溶液使用H2O(50ml)稀释，使用1N HCl(2×35ml)洗涤，然后使用NaHCO3饱和溶液(2×35ml)洗涤。把已合并的有机层在真空中蒸发，并且把所得到的残留物加载在SPE-Si柱(50g)上并且使用100/0至90/10的混合物环己烷/EtOAc洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D14)(2.10g)。
MS：(ES/+)m/z：488.2[MH+Na+]C28H39NO3Si要求465.7
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.62(ddd，J＝2.0，3.9，5.9Hz，4H)，7.54-7.36(m，6H)，4.09-3.84(m，1H)，3.74(d，J＝12.2Hz，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.32-3.26(m，1H)，2.09-1.81(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.4，6.8，14.7Hz，1H)，1.40-1.25(m，9H)，1.00(s，9H)，0.88(br.s.，2H)，0.63-0.47(m，1H)，-0.02(d，J＝3.9Hz，1H).
描述15：4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(外消旋混合物)(D15)
把在THF中的TBAF1M溶液(9.01ml)加入4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(D14)(2.10g， 4.5mmol)在THF(80ml)中的溶液中，并且把反应混合物在RT搅拌18小时。把溶剂在真空中蒸发，并且把所得到的残留物在SPE-Si(5g)柱上使用90/10至40/60的混合物cHex/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D15)(0.93g)。
MS：(ES/+)m/z：172.1[MH-56+]C12H21NO3要求277.15
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.66(br.s.，1H)，3.78(br.s.，1H)，3.71(d，J＝13.7Hz，1H)，3.47-3.31(m，2H)，3.28(br.s.，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)，1.42-1.34(m，9H)，0.89(s，2H)，0.59(dt，J＝4.4，8.3Hz，1H)，-0.08(q，J＝4.9Hz，1H).
描述16：4-甲酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(外消旋混合物)(D16)
把BAIB(1.27g，3.96mmol)加入4-(羟基甲基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(D15)(820mg，3.6mmol)和TEMPO(112.7mg，0.72mmol)在DCM(8ml)中的溶液中，并且把所得到的混合物在RT搅拌4小时。把反应混合物使用DCM(35ml)稀释，使用Na2S2O3饱和溶液(35ml)洗涤并且使用DCM(2×35ml)萃取。把已合并的有机萃取物使用NaHCO3饱和溶液(35ml)和盐水(35ml)洗涤，干燥并且在减压下蒸发。其余的残留物被加载在SPE-Si(25g)柱上并且使用95/05至80/20的混合物cHex/EtOAC洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D16)(0.62g)。
MS：(ES/+)m/z：170.1[MH-56+]C12H19NO3要求225.14
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.46(d，J＝19.1Hz，1H)，4.13-3.95(m，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.59-3.35(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，1.76-1.59(m，1H)，1.47-1.29(m，9H)，1.14-0.84(m，2H)，0.62(dt，J＝4.9，8.3Hz，1H)，0.24-0.05(m，1H).
描述17：3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-羧酸(外消旋混 合物)(D17)
把NaH2PO4·2H2O(426mg，2.73mmol)、2-甲基-2-丁烯(1.3ml，12.28mmol)和NaClO2(864mg，9.55mmol)加入4-甲酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(D16)(615mg，2.73mmol)在丙酮/水(30/20ml)中的混合物中，并且把反应混合物在RT搅拌过夜。把溶剂在真空中蒸发并且把其余的残留物溶解入EtOAc(10ml)和水(10ml)中。把相分离并且把水层使用EtOAc(2×10ml)萃取。已合并的有机萃取物在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D17)(0.5g)。
MS：(ES/+)m/z：264.1[MH+Na+]C12H19NO4要求241.13
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.51(br.s.，1H)，4.25-4.01(m，1H)，3.65-3.51(m，1H)，3.37(dd，J＝4.6，13.4Hz，1H)，2.31-2.16(m，1H)，1.81-1.67(m，1H)，1.42-1.32(m，9H)，1.12-0.85(m，2H)，0.67-0.53(m，1H)，0.19-0.04(m，1H).
描述18：(R)-6-氧代哌啶-2-羧酸乙酯(D18)
向2颈烧瓶加入EtOH(60ml)，并且冷却至-5℃。把氯化亚砜(2.8ml，38.4mmol)以温度不超过0℃的方式逐滴地加入。把D-6-氧代六氢哌啶羧酸(5g，34.9mmol，可从Fluorochem以#040124获得)分部分地加入，并且把所得到的混合物静置暖化至RT，并且搅拌18小时。把EtOH蒸发至其体积的15％并且加入甲苯(60ml)，随后以温度不超过10℃的方式加入TEA(10.6ml，76.8mmol)。把浆料搅拌30min，然后过滤白色的盐。把滤液在真空中蒸发并且把所得到的残留物在Et2O(80ml)中再溶解。把所形成的白色固体过滤掉并且把滤液在真空中蒸发以给出标题的化合物(D18)(6.4g)。
MS：(ES/+)m/z：172.1[MH+]C8H13NO3要求171.09
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.34-7.09(m，2H)，6.51(br.s.，1 H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，1H)，2.51-2.29(m，3H)，2.26-2.12(m，1H)，2.02-1.70(m，3H).
描述19：(R)-6-氧代哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(D19)
把(R)-6-氧代哌啶-2-羧酸乙酯(D18)(5.97g，34.9mmol)溶解在甲苯(30ml)中，然后加入DMAP(213mg，1.74mmol)。在10分钟之后，逐滴地加入Boc2O(7.61g，34.9mmol)在甲苯(20ml)中的溶液并且把所得到的混合物在RT搅拌7小时。加入Boc2O(1.52g，6.97mmol)并且把混合物进一步搅拌18小时。然后把半饱和的NaHCO3溶液(100ml)加入到反应混合物，并且搅拌10min，然后分离两个相。已分离的有机相使用水(2×50ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D19)(9.06g)。
MS：(ES/+)m/z：294.1[MH+Na+]C13H21NO5要求271.14
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.77-4.63(m，1H)，4.24(dd，J＝2.7，7.1Hz，2H)，2.68-2.42(m，2H)，2.26-2.13(m，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.88-1.69(m，2H)，1.59-1.44(m，9H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
描述20：(R)-3，4-二氢吡啶-1，2(2H)-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(D20)
把(R)-6-氧代哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(D19)(0.5g，1.84mmol)在甲苯(5ml)中的溶液在-50℃冷却。以反应温度不超过-45℃的方式逐滴地加入在THF中的LiEt3BH1M溶液(1.93ml，1.93mmol)。在完全的加入之后，把混合物在-45℃搅拌30分钟。把温度保持在低于-45℃下，把DIPEA(1.38ml，7.92mmol)加入反应中，随后加入DMAP(3.4mg，0.027mmol)。然后把TFAA(0.3ml，2.11mmol)加入到反应混合物，把温度保持为低于-45℃。在完全的加入之后，把反应混合物在一个小时内暖化至20-25℃并且在该温度保持另外的4小时。把反应混合物通过水的慢的加入猝灭。把相分离并且把有机物使用水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩以获得澄清 的油，把澄清的油据此使用以再次地经受同一个程序一次，以给出标题的化合物(D20)(260mg)。
MS：(ES/+)m/z：278.1[MH+Na+]C13H21NO4要求255.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：6.98-6.71(m，1H)，4.99-4.86(m，1H)，4.86-4.65(m，1H)，4.32-4.12(m，2H)，2.44-2.24(m，1H)，2.08-1.76(m，3H)，1.65-1.44(m，9H)，1.38-1.17(m，3H).
描述21：(3R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯(非对映异构体混合物)(D21)
把在庚烷(2.04ml，2.04mmol)中的二乙基锌1M溶液逐滴地加入被冷却至-30℃的(R)-3，4-二氢吡啶-1，2(2H)-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(D20)(260mg，1.02mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中，随后加入在甲苯(1ml)中的二碘甲烷(0.33ml，4.07mmol)。(在反应物加入期间，把反应温度保持在-25℃至-30℃之间)。把反应混合物在-20℃搅拌24小时。加入在庚烷(2.04ml，2.04mmol)和二碘甲烷(0.33ml，4.07mmol)中的二乙基锌1M溶液并且把反应在-20℃搅拌另外的24小时。把反应使用半饱和的NaHCO3(10ml)猝灭并且搅拌30min。把白色沉淀物过滤掉。把有机相使用水(2×20ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D21)(600mg)，把其据此使用而没有纯化。
MS：(ES/+)m/z：292.1[MH+Na+]C14H23NO4要求269.16
描述22：(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸(非对映异构体混合物)(D22)
把(3R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯(D21)(600mg，2.22mmol)在二氧六环(10ml)和水(5ml)之间分配，然后加入LiOH·H2O(370mg，8.9mmol)。把混合物在RT搅拌18小时。加入水(10ml)和LiOH·H2O(740mg，18mmol)并且把混合物在RT静置66h。 把二氧六环蒸发干并且把其余的水相使用Et2O(3×20ml)洗涤。水溶液使用乙酸酸化高至pH4并且使用EtOAc(3×30ml)萃取。把所收集的有机物使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D22)(210mg)。
MS：(ES/+)m/z：264.1[MH+Na+]C12H19NO4要求241.13
描述23：(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(D23)
把氯化亚砜(10ml，139.68mmol)加入被在-5℃冷却的(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(10g，69.84mmol；可从Aldrich以#422614获得)在EtOH(100ml)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌3小时。把溶剂在真空中蒸发并且把所得到的残留物使用EtOAc(350ml)溶解，使用水/TEA(40/12ml)洗涤，然后使用水(40ml)洗涤。把所收集的有机物在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出残留物，把残留物加载在SNAP-Si柱(50g)上并且使用90/10至50/50的混合物DCM/EtOAc洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出第一批次的标题的化合物(D23)(6.4g)。把水相使用NaCl饱和化并且使用EtOAc(400ml)萃取。把有机物使用水(20ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出第二批次的标题的化合物(D23)(3.7g)。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：6.58(br.s.，1H)，4.29-4.17(m，3H)，2.53-2.29(m，3H)，2.28-2.17(m，1H)，1.35-1.22(m，3H).
描述24：(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(D24)
把DMAP(390mg，3.2mmol)加入(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(D23)(10g，63.62mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中，然后是在10min之后，加入Boc2O(13.9g，63.62mmol)在甲苯(50ml)中的溶液。把反应混合物在RT搅拌过夜，然后使用EtOAc(200ml)稀释，加入半饱和的NaHCO3溶液(60ml)并且搅拌10min。把相分离并且把有机物使用水(40ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出残留物，把残留物在庚烷 中磨碎。在过滤以及在减压下干燥之后，13.7g的标题的化合物(D24)被分离。
MS：(ES/+)m/z：280[MH+Na+]C12H19NO5要求257.13
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.68-4.57(m，1H)，4.26(q，J＝7.3Hz，2H)，2.72-2.58(m，1H)，2.57-2.43(m，1H)，2.42-2.26(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.52(s，9H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H).
描述25：(R)-2，3-二氢-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(D25)
把在THF中的LiEt3BH1M溶液(58.4ml，58.36mmol)逐滴地加入被在-50℃冷却的(R)-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(D24)(14.3g，55.58mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中，把反应温度保持为低于-45℃。在完全的加入之后，把混合物在-45℃搅拌30min。把DIPEA(42ml，239mmol)、DMAP(102mg，0.83mmol)和TFAA(8.9ml，63.92mmol)相继地加入，把反应温度保持为低于-45℃。在完全的加入之后，把反应混合物在一个小时内暖化至20-25℃并且在该温度保持另外的2小时。把水(8ml)缓慢地加入反应混合物，使得温度不超过5℃，并且使用EtOAc(50ml)稀释。然后把水相和有机相分离，并且把有机物再次地使用水(8ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发以获得残留物，把残留物通过Biotage SNAP-Si柱(50g)使用90/10至50/50的cHex/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D25)(10.4g)。
MS：(ES/+)m/z：264[MH+Na+]C12H19NO4要求241.13
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：6.73-6.44(m，1H)，4.93(d，J＝19.1Hz，1H)，4.73-4.49(m，1H)，4.36-4.09(m，2H)，3.19-2.94(m，1H)，2.77-2.54(m，1H)，1.57-1.37(m，9H)，1.37-1.18(m，3H).
描述26：(3R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯(非对映异构体混合物)(D26)
向火烧过(flamed)的三颈烧瓶装入在己烷(62ml，62mmol)和甲苯(100ml)中的二乙基锌溶液1.0M。把所得到的溶液冷却至-10℃并且逐滴地加入二碘甲烷(5ml，62mmol)并且在0℃搅拌10min。把反应混合物冷却至-10℃，加入(R)-2，3-二氢-1H-吡咯-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(D25)(5g，21mmol)在甲苯(30ml)中的溶液，并且保持在0℃。在6h之后，把混合物使用半饱和的NaHCO3(80ml)猝灭；白色沉淀物被形成，把白色沉淀物过滤掉并且使用AcOEt(500ml)洗涤。把水相和有机相分离，并且有机相使用水(60ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出4.5g的黄色油。把被溶解在甲苯(30ml)中的该材料在45min的时期内加入如上文描述地制备的在己烷(62ml)中的二乙基锌1M、和二碘甲烷(5ml)在甲苯(100ml)中的溶液(T＝-10℃)中，并且把所得到的混合物在0℃搅拌4小时。在4h之后，把混合物使用半饱和的NaHCO3(80ml)猝灭；白色沉淀物被形成，把白色沉淀物过滤掉并且使用AcOEt(500ml)洗涤。把水相和有机相分离，并且把有机相使用水(60ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，并且蒸发以给出3.85g的黄色油，把黄色油加载在SPE-Si柱(50g)上并且使用混合物cHex/AcOEt95/5洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D26)(1.19g)，作为具有顺-反比率8/2的非对映异构体混合物。
MS：(ES/+)m/z：278[MH+Na+]C13H21NO4要求255.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.66-4.46(m，1H)，4.26-3.93(m，5H)，3.62-3.40(m，2H)，2.70-2.50(m，1H)，2.42-2.17(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)，1.69-1.58(m，2H)，1.56-1.40(m，18H)，1.32-1.21(m，6H)，0.96-0.64(m，3H)，0.48(br.s.，1H).
描述27：(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(非对映异构体混合物)(D27)
把LiOH·H2O(2.2g，53mmol)加入(3R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯(D26)(非对映异构体混合物)(3.4g，13.3mmol) 在二氧六环(15ml)和水(15ml)中的混合物中。把混合物在RT搅拌18h。把二氧六环蒸发干并且把水使用Et2O(2×40ml)洗涤，然后把pH通过柠檬酸的加入调整至～4，把所得到的水相使用DCM(200ml)萃取，使用水(20ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D27)(2.75g)，作为具有顺-反比率10/2的非对映异构体混合物。
MS：(ES/+)m/z：226[M-]C11H17NO4要求227.12
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.69-12.41(m，2H)，4.45-4.32(m，1H)，3.89(br.s.1H)，3.42-3.32(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.35-2.24(m，1H)，2.09(m，1H)，1.95-1.73(m，1H)，1.60-1.46(m，2H)，1.44-1.30(m，18H)，0.76-0.60(m，3H)，0.46(dt，J＝2.4，4.9Hz，1H).
描述28：(R)-5-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(D28)
把咪唑(2.6g，38.2mmol)和TBDPSiCl(9.4ml，38.2mmol)加入被冰冷却的R-(5)-羟基甲基-2吡咯烷酮(4g，34.7mmol；可从Aldrich#366358获得)在DMF(30ml)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌3小时。在溶剂蒸发之后，把水加入并且把混合物使用MTBE(2×50ml)萃取。把所收集的有机物使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。把残留物通过Biotage SNAP-Si柱(50g)使用100/0至80/20的混合物Et2O/丙酮洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D28)(9.75g)
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.72-7.59(m，4H)，7.53-7.37(m，6H)，5.82(br.s.，1H)，3.83(dd，J＝4.2，5.1Hz，1H)，3.69-3.61(m，1H)，3.53(dd，J＝7.8，10.3Hz，1H)，2.42-2.28(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.13-1.01(m，9H).
描述29：(R)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D29)
把吡啶(2.5ml)和DMAP(0.55g，4.52mmol)加入被冰冷却的(R)-5-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(D28)(8g，22.6mmol)在DCM(40ml)中的溶液中，随后加入Boc2O(4.98g，22.8mmol)。把溶液静置暖化至RT。在3小时搅拌之后，加入Boc2O(1.48g，6.78mmol)并且把混合物搅拌18小时。加入NH4Cl饱和溶液(30ml)，然后把混合物通过2NHCl的加入酸化至pH～4。把有机相分离并且水相使用MTBE萃取。把有机相收集并且相继地使用H3PO4、水和盐水洗涤，然后干燥并且蒸发。把已合并的有机物在溶剂蒸发之后通过Biotage SNAP-Si柱(25g)使用Et2O洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D29)(8g)。
MS：(ES/+)m/z：454.4[MH+]C26H35NO4Si要求453.65
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.64(dd，J＝7.0，12.9Hz，4H)，7.51-7.36(m，6H)，4.28-4.19(m，1H)，3.96-3.86(m，1H)，3.79-3.66(m，1H)，2.87-2.72(m，1H)，2.52-2.38(m，1H)，2.23-2.08(m，2H)，1.46(s，9H)，1.07(s，9H).
描述30：(5R)-5-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代-3-((三甲基甲锡烷基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D30)
把在THF(17.2ml)中的LiHMDS1M溶液在15分钟的时期内逐滴地加入被在-70℃冷却的(R)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D29)(6g，13.23mmol)在THF(80ml)中的溶液中。把反应保持在-78℃1h，然后在5分钟的时期内加入(碘甲基)三甲基甲锡烷(6.04g，19.84mmol)。允许混合物在-35℃暖化并且在该温度搅拌2小时。加入NH4Cl饱和溶液(15ml)并且把混合物使用EtOAc(40ml)稀释。把有机层分离并且把水相使用0.5N HCl酸化至pH～4，并且把后者使用EtOAc(3×50ml)再萃取。把有机相合并，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发。把残留物通过Biotage SNAP-Si(50g)使用100/0至90/10的混合物cHex/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出作为非对映异构体混合物的标题的化合物(D30)(3.2g)。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.69-7.59(m，8H)，7.46-7.38(m，12H)，4.16-4.09(m，2H)，4.09-4.01(m，1H)，3.86(d，J＝4.4Hz，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.69-2.56(m，1H)，2.45-2.33(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.44(s，9H)，1.41(s，9H)，1.28(s，1H)，1.23-1.13(m，1H)，1.08(s，9H)，1.06(s，9H)，0.99-0.94(m，1H)，0.94-0.86(m，1H)，0.24-0.04(m，18H)
描述31：(3R)-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D31)
把在THF(17.2ml)中的LiEt3BH1M溶液逐滴地加入被在-78℃冷却的(5R)-5-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-氧代-3-((三甲基甲锡烷基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D30)(3.1g，6.86mmol)在THF(200ml)中的溶液中。把反应在-78℃静置2小时，然后加入水(50ml)，反应使用Et2O(3×100ml)萃取。把有机相合并，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出残留物，把残留物溶解在DCM(120ml)中并且在0℃冷却。加入TFA(1.31ml，17.2mmol)并且把反应在该温度搅拌10min。加入K2CO3饱和溶液(100ml)并且把混合物使用DCM(3×100ml)萃取。把有机相收集，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出残留物，把残留物通过BiotageSNAP-Si柱(50g)使用混合物cHex/EtOAc95/5洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D31)(2.1g)。
MS：(ES/+)m/z：474.4[MH+Na+]C27H37NO3Si要求451.25
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δppm：7.78-7.56(m，4H)，7.48-7.35(m，6H)，3.88(br.s.，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.21(br.s.，1H)，2.44-2.28(m，1H)，2.11-1.98(m，1H)，1.52(br.s.，2H)，1.45(s，9H)，1.08(s，9H)，0.97-0.77(m，1H)，0.37(br.s.，1H).
描述32：(3R)-3-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D32)
把在THF(9.2ml)中的TBAF1M溶液加入(3R)-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(D31)(2.1g，4.6mmol)在THF(130ml)中的溶液中，并且把溶液在RT搅拌18小时。把溶剂蒸发并且把残留物通过Biotage SNAP-Si柱(50g)使用100/0至80/20的DCM/Et2O洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D32)(490mg)。
MS：(ES/+)m/z：236.3[MH+Na+]C11H19NO3要求213.14
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：3.78-3.67(m，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.28(dt，J＝2.4，6.1Hz，1H)，3.23-2.89(br.s.，1H)，2.17(dd，J＝8.3，13.2Hz，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.54-1.43(m，10H)，0.78-0.69(m，1H)，0.42(dt，J＝2.4，5.3Hz，1H).
描述33：(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(非对映异构体混合物)(D33)
把高碘酸钠(1.76g，8.25mmol)加入(3R)-3-(羟基甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(D32)(440mg，2.06mmol)在混合物MeCN/CCl4/H2O(6/6/9ml)的溶液中，并且把反应剧烈地搅拌5min，然后加入三氯化钌(12.8mg，0.062mmol)。把所得到的溶液在RT搅拌18小时，然后通过异丙醇(6ml)的加入猝灭。把所得到的黑色混合物使用Et2O(50ml)稀释并且通过硅藻土垫过滤。把滤液蒸发并且把残留物溶解在水中，把pH使用K2CO3调整至pH～9-10并且把水相使用Et2O(3×30ml)洗涤。然后把水相酸化至pH～4-5并且使用EtOAc(3×30ml)再萃取。所收集的有机物在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D33)(216mg)。
MS：(ES/+)m/z：250.2[MH+]C11H17NO4要求227.12
描述34：(R)-3，3-二甲基四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-5(3H)-酮(D34)
把2,2-二甲氧基丙烷(6.4ml，52.1mmol)以一部分加入(R)-(-)-5-(羟基 甲基)吡咯烷-2-酮(2g，17.4mmol；可从Aldrich#366358获得)和p-TSA(16mg，0.08mmol)在甲苯(50ml)中的被搅拌的悬浮液中并且把反应混合物回流2小时。把反应烧瓶配备Dean Stark设备，然后加入2，2-二甲氧基丙烷(6.4ml，52.1mmol)并且把反应回流过夜。把溶剂在真空中蒸发，给出标题的化合物(D34)(2.4g)。
MS：(ES/+)m/z：156.1[MH+]C8H13NO2要求155.09
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.26(ddd，J＝2.7，5.9，9.0Hz，1H)，4.14-4.02(m，1H)，3.53-3.37(m，1H)，2.88-2.71(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，2.27-2.11(m，1H)，1.86-1.69(m，1H)，1.67(d，J＝2.9Hz，3H)，1.47(d，J＝2.9Hz，3H).
描述35：(R)-3，3，6，6-四甲基四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-5(3H)-酮(D35)
把在THF/庚烷(6.28ml，12.6mmol)中的LDA2M溶液加入被冷却至-78℃的(R)-3，3-二甲基四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-5(3H)-酮(D34)(1.3g，8.37mmol)在干燥THF(120ml)中的溶液中。把红色溶液在该温度搅拌40min，然后加入碘甲烷(0.78ml，12.6mmol)。把反应混合物暖化至RT(40min)，然后冷却至-78℃，然后加入在THF/庚烷(6.28ml，12.6mmol)中的LDA2M溶液。把混合物在-78℃搅拌1h，然后加入碘甲烷(0.78ml，12.6mmol)，然后把混合物缓慢地暖化至RT并且搅拌过夜。把所得到的溶液使用NH4Cl饱和溶液(10ml)处理并且使用Et2O(3×10ml)萃取。把有机相收集并且使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D35)(1.2g)。
MS：(ES/+)m/z：184.1[MH+]C10H17NO2要求183.13
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.24-4.10(m，2H)，3.42(t，J＝8.6Hz，1H)，2.04(dd，J＝5.9，12.2Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.60(dd，J＝3.2，8.6Hz，1H)，1.49(s，3H)，1.26(s，3H)，1.21(s，3H).
描述36：(R)-5-(羟基甲基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮(D36)
把p-TSA(74mg，0.39mmol)加入被搅拌的(R)-3，3,6，6-四甲基四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-5(3H)-酮(D35)(714mg，3.89mmol)在MeOH(15ml)中的悬浮液中，并且把所得到的混合物在回流下加热2小时。把溶剂蒸发干并且把残留物加载在SPE-SCX柱(5g)上。柱使用MeOH(3个柱体积)洗涤。把甲醇相收集并且蒸发以给出标题的化合物(D36)(690mg)
MS：(ES/+)m/z：144.1[MH+]C7H13NO2要求143.09
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：3.91-3.82(m，1H)，3.77(dd，J＝2.4，11.6Hz，1H)，3.51-3.44(m，2H)，2.02(dd，J＝7.5，12.7Hz，1H)，1.71(dd，J＝7.8，12.7Hz，1H)，1.24(s，6H).
描述37：(R)-2-(羟基甲基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D37)
把(R)-5-(羟基甲基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮(D36)(690mg，4.82mmol)在THF(10ml)中的溶液在N2下逐滴地被冰冷却的加入LiAlH4(219mg，5.78mmol)在THF(10ml)中的悬浮液中。允许反应在30min内暖化至RT，然后回流5小时。把LiAlH4(219mg，5.78mmol)加入混合物中并且把反应搅拌18小时，然后进一步加入LiAlH4(219mg，5.78mmol)，并且把反应回流另外的5小时。把反应混合物冷却至0℃，然后相继加入水(0.87ml)、15％NaOH(0.87ml)和水(2.58ml)。把所得到的浆料溶液过滤掉；把滤液使用水(10ml)稀释并且使用Na2CO3碱化至pH～12，然后逐滴地加入Boc2O(1.37g，6.26mmol)在THF(10ml)中的溶液。把所得到的混合物搅拌24小时，然后使用EtOAc(3×30ml)萃取。把有机相使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D37)(435mg)。
MS：(ES/+)m/z：252.2[MH+Na+]C12H23NO3要求229.17
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：5.25-5.09(m，1H)，4.13-3.99 (m，1H)，3.62(d，J＝7.9Hz，2H)，3.39-3.23(m，1H)，3.08-2.92(m，1H)，1.87-1.73(m，1H)，1.49(s，9H)，1.38-1.25(m，1H)，1.09(s，3H)，1.03(s，3H)
描述38：(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(D38)
把NaIO4(1.43g，6.71mmol)加入(R)-2-(羟基甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D37)(385mg，1.68mmol)在CH3CN/CCl4/H2O(6/6/9ml)中的溶液中，并且把所得到的混合物剧烈地搅拌5min，然后加入RuCl3(10mg，0.05mmol)。把所得到的棕色溶液在RT搅拌18小时，然后把反应使用异丙醇(0.6ml)猝灭，并且使用Et2O(10ml)稀释。把混合物通过硅藻土垫过滤，并且把滤液使用Et2O(4×20ml)洗涤，然后使用DCM(2×5ml)洗涤。所收集的有机相在Na2SO4上干燥和溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D38)(293mg)。
MS：(ES/+)m/z：280.2[MH+Na+]C12H19NO5要求257.13
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.63-4.54(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.53(s，9H)，1.25(d，J＝4.9Hz，6H).
描述39：(R)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(D39)
把TEA(0.35ml，2.49mmol)和苄基溴(0.23ml，1.86mmol)加入(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(D38)(320mg，1.24mmol)在丙酮(10ml)中的溶液中，并且把所得到的混合物在RT搅拌18小时。加入TEA(0.35ml，2.49mmol)和苄基溴(0.23ml，1.86mmol)并且把反应搅拌24小时，然后加入另外的TEA(0.35ml，2.49mmol)和苄基溴(0.23ml，1.86mmol)。然后把最终的混合物回流18小时。把溶剂蒸发干并且把所得到的残留物再溶解在EtOAc中，使用水(3×10ml)洗涤，在 Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出残留物，把残留物通过Biotage SNAP-Si柱(25g)使用100/0至90/10的混合物DCM/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D39)(260mg)。
MS：(ES/+)m/z：248.2[MH-Boc+]C19H25NO5要求347.17
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.38(br.s.，5H)，5.25(d，J＝1.0Hz，1H)，5.20(d，J＝1.0Hz，1H)，4.63-4.55(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.95-1.87(m，1H)，1.47(s，9H)，1.20(d，J＝14.5Hz，6H).
描述40：(R)-4，4-二甲基吡咯烷-1，2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(D40)
把在THF(0.6ml)中的LiEt3BH 1M溶液加入被在-78℃冷却的(R)-4，4-二甲基-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(D39)(210mg，0.6mmol)在THF(10ml)中的溶液中，并且把混合物在-78℃搅拌2小时。把反应暖化至0℃并且用缓慢加入NaHCO3饱和溶液(4ml)和1滴H2O2猝灭。搅拌继续20min，然后把THF在减压下除去，并且把剩余的残留物溶解在水(5ml)中并且使用DCM(3×10ml)萃取。把有机相收集，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发。把所获得的残留物溶解在DCM(10ml)中并且在-78℃在N2下冷却。加入Et3SiH(0.09ml，0.6mmol)，随后加入BF3·OEt2(0.1ml，0.63mmol)，并且把反应搅拌30min，然后进一步加入Et3SiH(0.09ml，0.6mmol)和BF3·OEt2(0.1ml，0.63mmol)。把最终的反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后通过缓慢加入饱和NaHCO3和水猝灭。把反应混合物使用DCM(3×10ml)萃取，把有机层使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出标题的化合物(D40)(168mg)。
MS：(ES/+)m/z：356.3[MH+Na+]C19H27NO4要求333.19
描述41：(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸(D41)
把LiOH·H2O(100mg，2.37mmol)加入(R)-4，4-二甲基吡咯烷-1，2-二 羧酸2-苄酯1-叔丁酯(D40)(198mg，0.59mmol)在二噁烷/水(4/4ml)中的混合物中，并且把混合物在RT搅拌18小时。把有机溶剂蒸发干，并且把反应混合物使用水(8ml)稀释，使用Et2O(2×10ml)洗涤，使用乙酸酸化至pH～4-5并且使用Et2O(3×10ml)萃取。把有机相收集，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D41)(84mg)。
MS：(ES/+)m/z：144.1[MH-Boc+]C12H21NO4要求243.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.51-4.20(m，1H)，3.45-3.05(m，2H)，2.32-1.81(m，2H)，1.62-1.39(m，9H)，1.19-1.03(m，6H)
描述42：盐酸3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(外消旋混合物)(D42)
把氯化亚砜(0.57ml，7.86mmol)逐滴地加入被冰冷却的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(具有顺式的相对立体化学的外消旋混合物)(500mg，3.93mmol；可从ABCR#ABl56920获得)的溶液中，并且把所得到的混合物在RT搅拌过夜。在减压下的溶剂蒸发给出作为具有顺式的相对立体化学的外消旋混合物的标题的化合物(D42)(700mg)。
MS：(ES/+)m/z：142.1[MH-Boc+]C7H11NO2要求141.08
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：4.67(d，J＝4.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.54(d，J＝3.6Hz，1H)，3.51-3.42(m，1H)，2.23-2.10(m，1H)，1.94(d，J＝3.4Hz，1H)，0.86(d，J＝7.5Hz，1H)，0.61(d，J＝6.0Hz，1H).
描述43：(2S，5S)-2-(叔丁基)-3，5-二甲基-4-氧代咪唑啉-1-羧酸叔丁酯(D43)
把在THF/庚烷(0.97ml，1.95mmol)中的LDA2M加入被冷却至-78℃的(S)-2-(叔丁基)-3-甲基-4-氧代咪唑啉-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.95mmol；可从Aldrich#337595获得)在干燥THF(15ml)中的溶液中，并且把反应混 合物在该温度搅拌40min，然后加入碘甲烷(0.146ml，2.34mmol)。允许反应暖化至RT并且搅拌18小时。把反应混合物在-78℃再次地冷却，然后把在THF/庚烷(0.3ml)中的LDA2M，和碘甲烷(0.04ml，0.6mmol)依次地加入。允许混合物达到RT并且进一步搅拌5小时。把所得到的溶液使用NH4Cl饱和溶液(5ml)处理并且使用Et2O萃取。把有机相收集并且使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出残留物，把残留物通过Biotage SNAP-Si柱(25g)使用cHex/Et2O60/40洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D43)(430mg)。
MS：(ES/+)m/z：271.2[MH+]C14H26N2O3要求270.19
描述44：(2S，5R)-2-(叔丁基)-5-(4-氯丁基)-3，5-二甲基-4-氧代咪唑啉-1-羧酸叔丁酯(D44)
把在THF/庚烷(1.2ml，2.38mmol)中的LDA2M加入被冷却至-78℃的(2S，5S)-2-(叔丁基)-3，5-二甲基-4-氧代咪唑啉-1-羧酸叔丁酯(D43)(430mg，1.59mmol)在干燥THF(15ml)中的溶液中，并且把反应混合物在该温度搅拌40min，然后加入1-溴-4-氯-丁烷(0.27ml，2.38mmol)。允许反应暖化至RT并且搅拌3小时。把所得到的溶液使用NH4Cl饱和溶液(5ml)处理并且使用Et2O(3×10ml)萃取。把有机相收集并且使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出残留物，把残留物通过Biotage SNAP-Si柱(25g)使用cHex/Et2O60/40洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D44)(465mg)。
MS：(ES/+)m/z：361.3[MH+]C18H33ClN2O3要求360.22
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：3.56-3.37(m，2H)，3.02(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.86-1.60(m，4H)，1.51(s，11H)，1.28-0.80(m，12H).
描述45：(2R,5R)-2-(叔丁基)-5-(4-氯丁基)-3，5-二甲基咪唑烷-4-酮(D45)
把TFA(1ml，12.8mmol)加入被冰冷却的(2S，5R)-2-(叔丁基)-5-(4-氯丁基)-3，5-二甲基-4-氧代咪唑啉-1-羧酸叔丁酯(D44)(465mg，1.28mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液中，并且把溶液在RT搅拌12小时。把反应混合物使用NaHCO3饱和溶液使用剧烈搅拌处理，直到pH～7。把所得到的混合物倾倒入水中并且把水相使用DCM(3×10ml)萃取，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D45)(310mg)。
MS：(ES/+)m/z：261.2[MH+]C13H25ClN2O要求260.22
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.11(s，1H)，3.54(t，J＝6.5Hz，2H)，2.94(s，3H)，1.86-1.73(m，2H)，1.59(br.s.，5H)，1.33(s，3H)，1.01(s，9H).
描述46：(3R，8aR)-3-(叔丁基)-2，8a-二甲基六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1(5H)-酮(D46)
把无水Na2CO3(63mg，0.6mmol)和NaI(178mg，1.18mmol)相继地加入(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(4-氯丁基)-3，5-二甲基咪唑烷-4-酮(D45)(310mg，1.18mmol)在干燥MeCN(4ml)中的溶液中。把溶液在80℃加热12小时。允许反应在RT冷却，倾倒入水(10ml)中并且使用Et2O(3×10ml)萃取。把有机相收集，使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D46)(220mg)
MS：(ES/+)m/z：225.2[MH+]C13H24N2O要求224.19
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.10-3.90(m，1H)，3.79(d，J＝5.3Hz，1H)，3.74-3.60(m，1H)，3.02(br.s.，3H)，2.97-2.79(m，1H)，1.95-1.32(m，11H)，1.10(br.s.，6H).
描述47：盐酸(R)-2-甲基哌啶-2-羧酸(D47)
把(3R，8aR)-3-(叔丁基)-2，8a-二甲基六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1(5H)-酮(D46)(220mg，0.98mmol)溶解在HCl6M(2ml)中，进入厚壁玻璃管中，把厚壁玻璃管密封并且在108℃加热70小时。把反应冷却并且使用DCM(3×5ml)萃取。把水溶液蒸发以给出标题的化合物(D47)(180mg)。
MS：(ES/+)m/z：144.1[MH+]C7H13NO2要求143.09
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：3.27(br.s.，2H)，2.57(s，3H)，2.32-2.21(m，1H)，1.91-1.68(m，4H)，1.57(m，1H).
描述48：(7aR)-3-(三氯甲基)四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-1(3H)-酮(D48)
把三氟乙醛(0.68ml，6.94mmol)加入D-脯氨酸(0.4g，3.48mmol)在MeCN(8ml)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌8小时。把溶剂蒸发并且把残留物使用乙醚磨碎。在溶剂过滤和干燥之后，0.23g的标题的化合物(D48)被分离。
MS：(ES/+)m/z：244.0[MH+]C7H8Cl3NO2要求242.96
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：4.15(dd，J＝4.5，8.6Hz，1H)，3.52-3.36(m，J＝7.0，7.0，10.5Hz，1H)，3.22-3.07(m，1H)，2.33-2.20(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.96(quind，J＝5.9，12.1Hz，1H)，1.84-1.69(m，1H)，1.61(br.s.，1H).
描述49：(7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-1(3H)-酮(D49)
把在THF/庚烷中的LDA2M溶液(0.58ml，1.17mol)加入被在-78℃冷却的(7aR)-3-(三氯甲基)四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-1(3H)-酮(D48)(0.2g， 0.82mol)在THF(10ml)中的溶液中并且把混合物搅拌30min。加入二碘甲烷(0.185ml，2.97mol)并且允许温度在2小时的时期内暖化至-40℃，然后在该温度静置另外的一个小时。所得到的混合物被在DCM和H2O之间分配。把水相使用DCM(2×10ml)萃取；把有机相收集，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发。把残留物通过SPE-Si柱(25g)使用DCM洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出在与起始材料的混合物(4∶1)中的标题的化合物(D49)(110mg)。
MS：(ES/+)m/z：258.0[MH+]C8H10Cl3NO2要求256.98
描述50：盐酸(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(D50)
把在MeOH中的HCl1M溶液(0.3ml，0.85mol)加入(7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)四氢吡咯并[1，2-c]噁唑-1(3H)-酮(D49)(0.11g，0.42mol)在干燥MeOH(2ml)中的溶液中，并且把混合物在持续的氮气流下回流1h。把溶剂蒸发以给出标题的化合物(D50)60mg。
MS：(ES/+)m/z：144.1[MH+]C7H13NO2要求143.09
用于酰胺制备的一般的程序
方法A
把所选择的酸(1当量)、HOBT·H2O(1当量)和EDC·HCl(1.5当量)悬浮在DCM中并且把所得到的混合物在RT搅拌1h。加入所选择的胺(1当量)和TEA(1当量)在DCM中的溶液并且把混合物在RT搅拌1/48小时。把溶剂在真空中蒸发并且把所得到的残留物再溶解在DCM中。然后把混合物加入NaHCO3的饱和水溶液中并且使用二氯甲烷萃取。把有机相在Na2SO4上干燥并且把溶剂在减压下除去。把粗材料在SPE-Si柱或SNAP-Si柱上使用DCM/MeOH98∶2或DCM/EtOAc100∶0至70∶30的混合物洗脱而纯化，给出标题的酰胺化合物。
方法B
把HATU(1.2当量)和DIPEA(2.5当量)依次地加入所选择的酸(1 当量)在DMF中的溶液中。把混合物搅拌30min，然后加入所选择的胺(1.2当量)。把混合物在RT搅拌18小时。反应被在EtOAc和H2O之间分配并且水相使用EtOAc洗涤。把有机相收集并且使用H2O洗涤多次，在Na2SO4上干燥并且在减压下蒸发。把粗材料在SPE-Si柱或Biotage SNAP-Si柱上使用100∶0至80∶20的DCM/EtOAc的混合物洗脱而纯化，给出标题的酰胺化合物。
方法C
把HCTU(1.1当量)和DIPEA(2.5当量)依次地加入所选择的酸(1当量)在DMF中的溶液中，并且把所得到的混合物搅拌30min，然后加入所选择的胺(1.1当量)。把混合物在RT搅拌1-18小时，然后反应混合物被在EtOAc和H2O之间分配，并且把有机相分离。把水相使用EtOAc洗涤。把所有的所收集的有机相使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且把溶剂在减压下除去。把残留物在SPE-Si柱或Biotage SNAP-Si柱上使用100∶0至95∶5的DCM/EtOAc的混合物洗脱而纯化，给出标题的酰胺化合物。
描述51：2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D51)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(1.17g，可从Sigma Aldrich#495875获得)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(1.1g，对于制备，见已公布的国际专利申请WO2005/105733)起始，制备标题的化合物(D51)(1.95g)。反应时间：18小时。
MS：(ES/+)m/z：391.3[MH+]C2]H30N2O5要求390.22
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：90％正己烷(+0.1％DEA)，B：10％IPA；DAD：237nm]：峰1保留时间：11.6min；峰2保留时间：16.16min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d，4H)7.36(t，4H)6.12-6.82(m，2H)5.17(br.s.，2H)4.74(br.s.，2H)3.81-4.25(m，8H)2.81(br.s.，1H)2.66(t，1H)2.28(br.s.，2H)1.42-1.75(m，4H).
描述52：(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D52)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(250mg，可从Sigma Aldrich#516341获得)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(235mg)起始，制备标题的化合物(D52)(405mg)。反应时间：18小时。
MS：(ES/+)m/z：391.3[MH+]C21H30N2O5要求390.22
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：90％正己烷(+0.1％DEA)，B：10％EtOH；DAD：237nm]：峰保留时间：9.6min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz，2H)，6.75-6.40(m，1H)，5.23-5.11(m，1H)，4.81-4.70(m，1H)，4.10-3.95(m，1H)，3.93(s，3H)，2.72-2.60(m，1H)，2.36-2.20(m，1H)，1.67-1.61(m，1H)，1.58-1.47(m，15H)，1.46-1.36(m，1H).
描述53：(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D53)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(500mg，可从Sigma Aldrich#516341获得)、和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(470mg)起始，制备标题的化合物(D53)(650mg)。反应时间：18小时。
MS：(ES/+)m/z：403[MH+]C22H30N2O5要求402.22
手性HPLC[DAICEL OD-H；流动相A：80％正己烷(+0.1％DEA)， B：20％IPA；DAD：248nm]：峰保留时间：13.04min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02-6.74(m，1H)，4.81-4.68(m，1H)，4.19-4.00(m，1H)，3.92(s，3H)，2.88-2.69(m，1H)，2.39-2.17(m，1H)，1.66(br.s.，3H)，1.52(s，9H)，1.34(d，J＝18.6Hz，6H).
描述54：5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(外消旋混合物)(D54)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法B)，从6-(叔丁氧基羰基)-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(D1)(200mg)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(214mg)起始，制备标题的化合物(D54)(290mg)。反应时间：18小时。
MS：(ES/+)m/z：429[MH+]C24H32N2O5要求428.52
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝2.7Hz，2H)，6.76(br.s.，1H)，4.90-4.76(m，1H)，4.17(br.s.，1H)，3.92(s，3H)，3.08-2.88(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，1.51(s，9H)，1.45-1.31(m，4H)，0.88-0.79(m，1H)，0.60-0.44(m，1H)，0.43-0.27(m，2H)，0.28-0.20(m，1H).
描述55：5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(单一的未知的对映异构体)(D55)
把6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(D3)(16g，62.6mol)、HOBT·H2O(9.59g，62.6mol)和EDC·HCl(18.00g，94mol)悬浮在DCM(225ml)中并且把所得到的混合物在RT搅拌30min。加入盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(14.3g，62.6mol)和TEA(8.73ml，62.6mol)在DCM(96ml)中的溶液并且把混合物在RT搅拌3小时。把溶液使用水 (1×100ml)、NaHCO3(2×100ml)、柠檬酸1M(1×100ml)、饱和NaCl(500ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出黄色固体29g，把黄色固体在混合物Et2O/cHex9/1中磨碎以给出标题的化合物(D55)(19.7g)。
MS：(ES/+)m/z：429.3[MH+]C24H32N2O5要求428.52
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，5H，在溶剂下)，6.74(br.s.，1H)，4.96-4.70(m，1H)，4.32-4.11(m，1H)，3.92(s，3H)，3.08-2.88(m，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.52(s，9H)，1.43-1.31(m，4H)，0.90-0.77(m，1H)，0.62-0.46(m，1H)，0.43-0.29(m，2H)，0.28-0.19(m，1H).
描述56：5-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D56)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从6-(叔丁氧基羰基)-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(D1)(80mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(67.6mg)起始，制备标题的化合物(D56)(130mg)。反应时间：18小时。
MS：(ES/+)m/z：317[MH-Boc+]C23H32N2O5要求416.23
手性HPLC[Phenomens LUX-1；流动相A：90％正己烷(+0.1％DEA)，B：10％IPA；DAD：248nm]：峰1保留时间：13.01min，峰2保留时间：19.4min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(t，4H)7.39(dd，4H)6.29(br.s.，2H)5.16-5.28(m，2H)4.82(br.s.，2H)4.14(d，1H)3.93(d，6H)3.00(br.s.，1H)2.84-2.95(m，1H)2.01(dt，2H)1.73-1.96(m，4H)1.41-1.57(m，24H)0.72-0.95(m，3H)0.58(d，1H)0.21-0.45(m，6H)0.09(br.s.，1H).
描述57：5-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-5-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D57)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从6-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(D6)(57mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(46mg)起始，制备标题的化合物(D57)(25mg)。EDC·HCl：1.1当量，反应时间：48小时。
MS：(ES/+)m/z：431[MH+]C24H34N2O5要求430.25
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.09-7.94(m，2H)，7.52-7.31(m，2H)，5.33-5.07(m，1H)，3.93(s，3H)，3.91-3.79(m，1H)，3.28-2.83(m，1H)，2.07(s，1H)，1.98-1.84(m，1H)，1.66-1.42(m，12H)，1.36-1.29(m，3H)，1.19(d，J＝13.9Hz，1H)，1.00-0.74(m，1H)，0.65-0.12(m，4H).
描述58：2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-4，4-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(外消旋混合物)(D58)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二甲基哌啶-2-羧酸(320mg；在J.Med.Chen.1997，40，2491-2501中描述)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(312mg)起始，制备标题的化合物(D58)(250mg)。反应时间：18小时
MS：(ES/+)m/z：431.4[MH+]C24H34N2O5要求430.25
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32-7.29(m，2H)，6.82-6.59(m，1H)，4.65(d，J＝4.4Hz，1H)，4.02(br.s.，1H)，3.92(s，3H)，3.00(d，J＝10.6Hz，1H)，2.18(d，J＝12.9Hz，1H)，1.50(s，9H)，1.43-1.29(m，7H)，0.96(s，3H)，0.84(s，3H).
描述59：2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-4，4-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D59)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二甲基哌啶-2-羧酸(320mg；在J.Med.Chem.1997，40，2491-2501中描述)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(295mg)起始，制备标题的化合物(D59)(230mg)。反应时间：18小时
MS：(ES/+)m/z：419.4[MH+]C23H34N2O5要求418.25
描述60：(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(D60)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(200mg；可从Aldrich#701130获得)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(195mg)起始，制备标题的化合物(D60)(300mg)。反应时间：1h
MS：(ES/+)m/z：405.5[MH+]C21H28N2O6要求404.19
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.99(d，J＝7.6Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25-7.09(m，1H)，5.17-5.02(m，1H)，5.02-4.85(m，1H)，3.93(s，3H)，3.89-3.73(m，1H)，3.57-3.36(m，1H)，2.66-2.46(m，2H)，2.46-2.31(m，1H)，1.51(br.s.，13H).
描述61：(2R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D61)(非对映异构体混合物)
把NaBH4(142mg，3.75mmol)分部分地在氮气下加入被冰冷却的(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(D60)(300mg，0.75mmol)在MeOH(25ml)中的溶液并且把所得到的混合物在RT搅拌18小时。把混合物使用水(10ml)稀释并且使用EtOAc(3×10ml)萃取。把有机相收集，使用NaCl饱和溶液(20ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物(D61) (261mg)。
MS：(ES/+)m/z：407.2[MH+]C21H30N2O6要求406.21
描述62：(2R)-4-氟-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D62)
把被在-20℃冷却的(2R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D61)(261mg，0.64mmol)在DCM(10ml)中的溶液使用DAST(0.17ml，1.28mmol)处理，并且把反应混合物在-20℃搅拌1h，然后在RT搅拌18小时。加入DAST(0.17ml，1.28mmol)并且把混合物进一步搅拌24小时。反应使用NaHCO3饱和溶液猝灭，并且使用DCM(3×10ml)萃取，在MgSO4上干燥并且在真空中蒸发。把残留物加载至SPE-Si柱(20g)上，使用混合物DCM/EtOAc90/10洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D62)(89mg)
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，5.27-4.96(m，1H)，4.96-4.80(m，1H)，4.20-4.02(m，1H)，3.92(s，3H)，2.97-2.77(m，1H)，2.63-2.47(m，1H)，2.07(s，1H)，1.75-1.46(m，12H)，1.44-1.21(m，4H)
描述63：(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(D63)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(200mg)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(206mg)起始，制备标题的化合物(D63)(295mg)。反应时间：18小时
MS：(ES/+)m/z：417.5[MH+]C22H28N2O6要求416.19
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d，J＝7.9Hz，2H)，7.51-7.37(m，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，2H)，4.97-4.80(m，1H)，3.92(s，4H)，3.66 -3.54(m，1H)，2.58(d，J＝5.6Hz，2H)，2.52-2.37(m，1H)，1.55(s，9H)，1.46-1.24(m，5H)
描述64：(2R)-4-羟基-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D64)
根据在描述61中描述的实验程序，从(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(D63)(300mg，0.72mmol)起始，制备标题的化合物(D64)(266mg)。
MS：(ES/+)m/z：419.2[MH+]C22H30N2O6要求418.21
描述65：(2R)-4-氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D65)
根据在描述59中描述的实验程序，从(2R)-4-羟基-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D64)(266mg，0.63mmol)起始，制备标题的化合物(D65)(39mg)。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.00(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34-7.26(m，2H)，5.18-5.03(m，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.93(s，3H)，2.77-2.64(m，1H)，2.64-2.49(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.73-1.53(m，3H)，1.53-1.44(m，13H).
描述66：(R)-4,4-二氟-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D66)
把被在-20℃冷却的(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(D60)(300mg，0.74mmol)在DCM(30ml)中的溶液使用DAST(0.49ml，3.71mmol)处理，并且把反应混合物在-20℃ 搅拌1h并且在RT搅拌18小时。把反应使用NaHCO3饱和溶液猝灭，并且使用DCM(3×5ml)萃取，在MgSO4上干燥并且在真空中蒸发。把残留物加载至SPE-Si柱(15g)上，使用100/0至95/5的混合物DCM/EtOAc洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D66)(98mg)
MS：(ES/+)m/z：427.4[MH+]C21H28F2N2O5要求426.45
描述67：(R)-4，4-二氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(单一的对映异构体)(D67)
根据在描述66中描述的实验程序，从(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(D63)(295mg，0.70mmol)起始，制备标题的化合物(D67)(68mg)。
MS：(ES/+)m/z：339.4[MH-Boc+]C22H28F2N2O5要求438.20
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，6.67(br.s.，1H)，5.06-4.93(m，1H)，4.33-4.22(m，1H)，3.91(s，4H)，3.26-3.05(m，1H)，3.05-2.88(m，1H)，2.01-1.85(m，2H)，1.59-1.31(m，13H)
描述68：4，4-二氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(外消旋混合物)(D68)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟哌啶-2-羧酸(600mg；在WO2010148197中描述)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(566.5mg)起始，制备标题的化合物(D68)(688mg)。反应时间：5小时
MS：(ES/+)m/z：439.2[MH+]C22H28F2N2O5要求438.46
手性HPLC[Daicel IC；流动相A：70％正庚烷(+0.1％DEA)，B：30％EtOH；DAD：248nm]：峰1保留时间：11.46min；峰2保留时间：13.48min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，6.63(s，1H)，4.97(d，J＝6.8Hz，1H)，4.29(br.s.，1H)，3.92(s，3H)，3.20-3.06(m，1H)，3.04-2.89(m，1H)，2.13-1.83(m，3H)，1.52(s，9H)，1.47-1.32(m，4H).
描述69：4-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(外消旋混合物)(D69)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-羧酸(D17)(200mg)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(157mg)起始，制备标题的化合物(D69)(270mg)。HOBT·H2O：1.2当量；反应时间：3小时。
MS：(ES/+)m/z：415.2[MH+]C23H30N2O5要求414.22
手性HPLC[Daicel AD-H；流动相A：60％正庚烷(+0.1％DEA)，B：40％IPA；DAD：248nm]：峰1保留时间：13.36min，峰2保留时间：19.18min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.64-8.47(m，1H)，7.89-7.70(m，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，4.04-3.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.77-3.62(m，1H)，3.47-3.20(m，1H，在水峰下)，2.22-2.12(m，1H)，1.83-1.66(m，1H)，1.45-1.34(m，9H)，1.30-1.06(m，5H)，0.85(br.s.，1H)，0.61(d，J＝4.9Hz，1H)，0.19(d，J＝3.9Hz，1H).
描述70：(3R)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D70)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸(D22)(100mg)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(103mg)起始，制备标题的化合物(D70)(28mg)。反应时间：1h
MS：(ES/+)m/z：415.3[MH+]C24H30N2O5要求414.22
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d，J＝7.7Hz，2H)，7.34-7.14(m，2H)，4.67-4.14(m，1H)，3.91(br.s.，3H)，2.99-2.76(1H，在残留的溶剂下)，2.27-1.08(m，18H)，0.88(d，J＝7.3Hz，1H)，0.53-0.20(m，1H).
描述71：(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D71)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸(D22)(100mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(115mg)起始，制备标题的化合物(D71)(46mg)。反应时间：1h
MS：(ES/+)m/z：403.2[MH+]C22H30N2O5要求402.22
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d，J＝6.4Hz，2H)，7.38(d，J＝6.9Hz，2H)，5.28-5.04(m，1H)，4.66-4.21(m，1H)，3.93(s，3H)，3.06-2.66(m，1H)，2.25-1.11(m，17H)，1.02-0.64(m，1H)，0.56-0.15(m，1H).
描述72：(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D72)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(500mg，可从SigmaAldrich#433818获得)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(501mg)起始，制备标题的化合物(D72)(815mg)。反应时间：18小时
MS：(ES/+)m/z：377[MH+]C20H28N2O5要求376.20
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：70％正己烷(+0.1％DEA)，B：30％EtOH；DAD：254nm]：峰保留时间：7.93min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.00(d，J＝7.3Hz，2H)，7.80-7.53(m，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，5.15(br.s.，1H)，4.35(br.s.，1H)，3.93(s，3H)，3.37(br.s.，2H)，2.07(s，4H)，1.50(s，12H).
描述73a和73b：
(1R，3R,5R)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(顺式非对映异构体)(D73a)和
(1S，3R,5S)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体)(D73b)
把HOBT·H2O(2.06g，13.46mmol)、EDC·HCl(3.87g，20.20mmol)、盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(3.06g，13.46mmol)和TEA(4.7ml，33.7mmol)在N2气氛下依次地加入(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(顺-反非对映异构体混合物10/2)(D27)(3.06g，13.5mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液中。把混合物在RT搅拌2小时，然后把溶剂在真空中蒸发并且把残留物溶解在AcOEt(500ml)中，使用水(50ml)洗涤两次，在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出残留物，把残留物加载在SNAP-Si柱(100g)上并且使用10/0至9/1的混合物DCM/AcOEt洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出两个非对映异构体(D73a)(2.55g)和(D73b)(880mg)。
(D73a)(顺式非对映异构体)
MS：(ES/+)m/z：401.4[MH+]C22H28N2O5要求400.20
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.70(s，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.34-7.19(m，2H)，4.52-4.35(m，1H)，3.84(s，3H)，3.43-3.32(m，1H)，2.67-2.39(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)，1.52-1.33(m，10H)，1.27-1.12(m，4H)，1.09-0.92(m，1H)，0.66-0.53(m，1H).
(D73b)(反式非对映异构体)
MS：(ES/+)m/z：401.4[MH+]C22H28N2O5要求400.20
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.69-8.52(s，1H)，7.90-7.73(m，2H)，7.35-7.19(m，2H)，3.93-3.75(m，4H)，3.36-3.30(m，1H)，2.35-2.19(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.90-1.74(m，1H)，1.47-1.30(m，9H)，1.25-1.07(m，4H)，0.73(td，J＝5.4，8.8Hz，1H)，0.39(br.s.，1H).
描述74a和74b：
(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D74a)和
3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸盐(单一的非对映异构体)(D74b)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(D33)(108mg)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(113mg)起始，制备标题的化合物(D74a)(15mg)和(D74b)(65mg)。反应时间：18小时。
(D74a)(非对映异构体混合物)
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.00(d，J＝8.1Hz，4H)，7.36(d，J＝8.1Hz，4H)，5.27-5.05(m，2H)，4.13(2H，在残留的溶剂下)，3.92(s，6H)，3.35-3.12(m，2H)，2.65-2.38(m，2H)，2.35-2.12(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)，1.49(s，24H)，0.94-0.74(m，2H)，0.50-0.34(m，2H)
(D74b)(单一的非对映异构体)
MS：(ES/+)m/z：289.3[MH-Boc+]C21H28N2O5要求388.20
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，5.23-5.07(m，1H)，4.22-4.06(m，1H)，3.93(s，3H)，3.33-3.18(m，1H)，2.62-2.42(m，1H)，2.32-2.12(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)，1.50(s，12H)，0.90-0.79(m，1H)，0.47-0.36(m，1H)
描述75：(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-4，4-二甲 基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D75)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-羧酸(D41)(84mg)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(79mg)起始，制备标题的化合物(D75)(94mg)。HCTU：1.05当量；反应时间：2小时。
MS：(ES/+)m/z：417.3[MH+]C23H32N2O5要求416.23
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(s，2H，在溶剂下)，4.32(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，3.65-3.25(m，1H)，3.08(d，J＝10.7Hz，1H)，2.35-2.07(m，1H)，1.95-1.74(m，1H)，1.49(br.s.，9H)，1.34(d，J＝12.3Hz，4H)，1.18-0.95(m，6H).
描述76：4-((1S)-1-(1-苄基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D76)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸(100mg，可从Apollo#OR7040获得)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(113mg)起始，制备标题的化合物(D76)(98mg)。反应时间：1h
MS：(ES/+)m/z：353.3[MH+]C21H24N2O3要求352.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39-7.21(m，14H)，7.06(d，J＝8.1Hz，2H)，5.07-4.87(m，2H)，3.93(s，6H)，3.78-3.67(m，3H)，3.65-3.56(m，3H)，3.44(d，J＝8.1Hz，2H)，3.11(d，J＝8.0Hz，2H)，2.48(br.s.，2H)，2.15(br.s.，1H)，2.07(s，1H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).
用于被取代的苄胺制备的一般的程序
把Na2CO3或Cs2CO3(1.2-8当量)和所选择的苄基溴(2当量)相继 地加入所选择的环状氨基酸、环状氨基酯或环状氨基酰胺(1当量)在ACN中的溶液中，并且把所得到的混合物在60-68℃加热4-24小时或在RT搅拌18小时。在固体的过滤之后，把滤液在真空中蒸发。把所得到的残留物在EtOAc中溶解并且把有机相使用水洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发。把粗材料在SPE-Si柱或Biotage SNAP-Si柱上使用cHex/EtOAc或cHex/DCM或DCM/EtOAc的混合物洗脱而纯化，给出标题的被取代的苄胺化合物。
描述77：3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(顺式相对立体化学)(D77)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从盐酸3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(D42)(300mg)起始，制备标题的化合物(D77)(345mg)。(Na2CO3：6当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：300.0[MH+]Cl5Hl6F3NO2要求299.11
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.57(d，J＝7.8Hz，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，2H)，3.96(d，J＝13.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.52-3.41(m，2H)，3.00(d，J＝7.5Hz，1H)，2.49(d，J＝4.9Hz，1H)，1.72(d，J＝3.1Hz，1H)，1.50-1.36(m，1H)，1.11-0.96(m，1H)，0.41(d，J＝4.7Hz，1H).
描述78：2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯(D78)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯(300mg；对于制备，见已公布的国际专利申请US2005009808)起始，制备标题的化合物(D78)(430mg)。(Cs2CO3：3当量；反应时间： 18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：342[MH+]C18H22F3NO2要求341.16
描述79：(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸4-(三氟甲基)苄酯(D79)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从(R)-2-甲基哌啶-2-羧酸(D47)(60mg)和4-(三氟甲基)苄基溴(0.126ml)起始，制备标题的化合物(D79)(70mg)。(Na2CO3：8当量；反应时间48小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：460.3[MH+]C23H23F6NO2要求459.16
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.78-7.40(m，8H)，5.24(d，J＝4.3Hz，2H)，4.00(d，J＝15.4Hz，1H)，3.82-3.53(m，2H)，2.79-2.56(m，1H)，2.55-2.39(m，1H)，2.31-2.11(m，1H)，1.72-1.45(m，7H)
描述80：(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(D80)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从盐酸(R)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(D50)(60mg)和4-(三氟甲基)苄基溴(0.126ml)起始，制备标题的化合物(D80)(50mg)。(Na2CO3：4当量；反应时间18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：302.2[MH+]C15H18F3NO2要求301.13
描述81：(2R,4R)-4-羟基-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸3-(三氟甲基)苄酯(D81)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从顺-4-羟基-D-脯氨酸(4.0g；可从Aldrich#H5877获得)和3-(三氟甲基)苄基溴(9.37ml)起始，制备标题的化合物(D81)(1.02g)。(Na2CO3：2.5当量；反应时间：24小时；60℃)。
MS：(ES/+)m/z：448.2[MH+]C21H19F6NO3要求447.13
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.70-7.34(m，8H)，5.28-5.06(m，2H)，4.51(br.s.，1H)，4.02(d，J＝13.3Hz，1H)，3.81-3.64(m，2H)，3.34(dd，J＝5.4，10.1Hz，1H)，2.52(dd，J＝2.9，10.1Hz，1H)，2.30(td，J＝7.0，13.6Hz，1H)，2.23-2.10(m，1H)，1.76(br.s.，1H).
描述82：(2R，4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸3-(三氟甲基)苄酯(D82)
把被在-20℃冷却的(2R，4R)-4-羟基-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸3-(三氟甲基)苄酯(D81)(200mg，0.45mmol)在DCM(20ml)中的溶液使用DAST(0.148ml，1.11mmol)处理，并且把混合物首先在-20℃搅拌1h然后在RT搅拌18小时。把反应使用NaHCO3饱和溶液猝灭，并且水相使用DCM(3×5ml)萃取，在MgSO4上干燥并且蒸发。把残留物通过Biotage SNAP-Si柱(25g)使用90/10至80/20的石油醚/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D82)(110mg)
MS：(ES/+)m/z：450.2[MH+]C21H18F7NO2要求449.12
手性HPLC[Daicel OD-H；流动相A：80％正己烷(+0.1％DEA)；B：20％IPA；DAD：265nm]：峰保留时间：10.82min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.77-7.36(m，8H)，5.37-5.04(m，3H)，4.14(d，J＝13.3Hz，1H)，3.77-3.58(m，1H)，3.46(br.s.，1H)，3.38-3.17(m，1H)，2.86-2.49(m，2H)，2.49-2.25(m，1H).
描述83：(R)-4-氧代-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸3-(三氟甲基)苄酯(D83)
把(2R，4R)-4-羟基-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸3-(三氟甲基)苄酯(D81)(469mg，1.05mmol)在干燥DCM(10ml)中的溶液使用戴斯马丁氧化剂(0.57mg，1.34mmol)处理并且在RT搅拌4小时。反应使用10％亚硫酸钠水溶液(10ml)猝灭并且使用EtOAc(3×10ml)萃取。把有机相收集，使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出残留物，把残留物通过SPE-Si柱(10g)使用混合物cHex/EtOAc90/10洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D83)(290mg)。
MS：(ES/+)m/z：446.2[MH+]C21H17F6NO3要求445.11
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.75-7.37(m，8H)，5.25(s，2H)，4.06-3.87(m，2H)，3.78(d，J＝13.4Hz，1H)，3.36(d，J＝17.1Hz，1H)，3.06(d，J＝17.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝7.9，18.1Hz，1H)，2.69-2.47(m，1H).
描述84：(R)-4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸3-(三氟甲基)苄酯(D84)
把被在-20℃冷却的(R)-4-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸4-(三氟甲基)苄酯(D83)(90mg，0.20mmol)在DCM(10ml)中的溶液使用DAST(0.133ml，1.01mmol)处理并且把混合物首先在-20℃搅拌1h 然后在RT搅拌18小时。把反应使用NaHCO3饱和溶液猝灭，并且把水相使用DCM(3×5ml)萃取，在MgSO4上干燥并且蒸发。把残留物通过SPE-Si柱(10g)使用cHex/DCM50/50洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D84)(87mg)
MS：(ES/+)m/z：468.2[MH+]C21H17F8NO2要求467.11
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.78-7.36(m，8H)，5.31-5.14(m，2H)，4.07(d，J＝13.4Hz，1H)，3.77-3.59(m，2H)，3.37(q，J＝12.2Hz，1H)，2.91(td，J＝10.9，16.4Hz，1H)，2.75-2.43(m，2H).
用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序
把3∶1混合物TFA∶DCM加入被冰冷却的被Boc保护的胺在DCM中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌1h，然后蒸发溶剂。把残留物加载至SPE-SCX柱上。所收集的氨级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物。
描述85：4-((1S)-1-(哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D85)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D51)(1.95g)起始，制备标题的化合物(D85)(1.37g)。
MS：(ES/+)m/z：291.3[MH+]C16H22N2O3要求290.16
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d，2H)7.38(d，2H)7.13-7.27(m，1H)5.08-5.24(m，1H)3.93(s，3H)3.22-3.38(m，1H)3.05(d，1H)2.72(t，1H)2.50(br.s.，1H)1.98(d，1H)1.80(d，1H)1.60(br.s.，1H)1.50(d，3H)1.38-1.48(m，3H).
描述86：4-((S)-1-((R)-哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D86)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D52)(405mg)起始，制备标题的化合物(D86)(286mg)。
MS：(ES/+)m/z：291.3[MH+]C16H22N2O3要求290.16
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：90％正己烷(+0.1％DEA)，B：10％EtOH；DAD：237nm]：峰保留时间：15.93min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d，2H)7.39(d，2H)7.15(d，1H)5.17(t，1H)3.93(s，3H)3.17-3.33(m，1H)3.03(d，1H)2.71(br.s.，1H)1.89-2.08(m，1H)1.72-1.86(m，1H)1.54-1.67(m，2H)1.50(d，3H)1.30-1.46(m，3H).
描述87：(R)-4-(1-(哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D87)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D53)(650mg)起始，制备标题的化合物(D87)(490mg)。
MS：(ES/+)m/z：303.2[MH+]C17H22N2O3要求302.16
描述88：4-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D88)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(外消旋混合物)(D54)(290mg)起始，制备标题的化合物(D88)(230mg)。
MS：(ES/+)m/z：329.3[MH+]C19H24N2O3要求328.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.08(br.s.，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.74(d，J＝9.4Hz，1H)，3.11(d，J＝12.0Hz，1H)，2.98-2.84(m，1H)，2.02-1.78(m，2H)，1.39-1.24(m， 5H)，0.88(d，J＝13.5Hz，1H)，0.51-0.32(m，3H)，0.26(d，J＝6.1Hz，1H).
描述89：4-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯2，2，2-三氟乙酸盐(单一的未知的对映异构体)(D89)
把5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(D55)(19.7g)溶解在DCM(220ml)中，然后加入TFA(35ml)。把反应在RT搅拌18小时。在溶剂蒸发之后，标题的化合物(D89)(27g)被分离。
MS：(ES/+)m/z：329.3[MH+]C19H24N2O3要求328.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：9.89-9.40(m，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，2H)，7.79-7.51(m，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，4.41(br.s.，1H)，3.94(s，3H)，3.47-3.27(m，J＝10.5Hz，1H)，3.24-3.02(m，1H)，2.16(t，J＝12.6Hz，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.44-1.17(m，5H)，0.93(d，J＝14.2Hz，1H)，0.67-0.31(m，4H).
描述90：4-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(单一的未知的对映异构体)(D90)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(D55)(405mg)起始，制备标题的化合物(D90)(310mg)。
MS：(ES/+)m/z：329.2[MH+]C19H24N2O3要求328.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80-7.61(m，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.61-3.47(m，1H)，3.19-3.05(m，1H)，2.99-2.81(m，1H)，1.98-1.72(m，2H)，1.33(d，J＝5.7Hz，5H)，1.03-0.88(m，1H)，0.38(d，J＝6.0Hz，3H)，0.34-0.21(m，1H).
描述91：4-((1S)-1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D91)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从5-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(D56)(130mg)起始，制备标题的化合物(D91)(96mg)。
MS：(ES/+)m/z：317[MH-Boc+]C18H24N2O3要求316.18
手性HPLC[Phenomens LUX-1；流动相A：90％正己烷(+0.1％DEA)，B：10％IPA；DAD：248nm]：峰1保留时间：13.6min，峰2保留时间：15.7min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(dd，4H)7.40(d，4H)7.18(t，2H)5.17(t，2H)3.93(s，6H)3.36(ddd，2H)2.97-3.16(m，2H)2.74-2.93(m，2H)1.64-1.87(m，5H)1.45-1.55(d，7H)1.34(t，2H)0.91(d，2H)0.17-0.49(m，8H)
描述92：4-((1S)-1-(5-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D92)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从5-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-5-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(D57)(25mg)起始，制备标题的化合物(D92)(19mg)。
MS：(ES/+)m/z：331.3[MH+]C19H26N2O3要求330.19
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.07-7.94(m，2H)，7.92-7.74(m，1H)，7.49-7.33(m，2H)，5.15(t，J＝7.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.25-2.72(m，3H)，1.94(t，J＝12.7Hz，1H)，1.55-1.46(m，3H)，1.37-1.24(m，3H)，1.01-0.81(m，2H)，0.62-0.18(m，4H).
描述93：4-(1-(4，4-二甲基哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D93)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-4，4-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(D58)(250mg)起始，制备标题的化合物(D93)(150mg)。
MS：(ES/+)m/z：331.3[MH+]C19H26N2O3要求330.19
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(br.s.，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.39(dd，J＝2.7，11.5Hz，1H)，3.00-2.78(m，2H)，1.78-1.67(m，3H)，1.33(d，J＝6.7Hz，4H)，1.29-1.20(m，1H)，0.98(d，J＝5.2Hz，6H).
描述94：4-((1S)-1-(4，4-二甲基哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D94)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-4，4-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D59)(230mg)起始，制备标题的化合物(D94)(150mg)。
MS：(ES/+)m/z：319.3[MH+]C18H26N2O3要求318.25
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.09-7.96(m，2H)，7.40(d，J＝7.0Hz，2H)，5.15(br.s.，1H)，3.93(s，3H)，3.48(d，J＝12.1Hz，1H)，2.95(br.s.，2H)，1.82-1.69(m，1H，在溶剂下)，1.51(d，J＝6.5Hz，3H)，1.44-1.28(m，3H)，1.04-0.91(m，6H).
描述95：4-((1S)-1-((2R)-4-氟哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D95)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(2R)-4-氟 -2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D62)(89mg)起始，制备标题的化合物(D95)(75mg)。
MS：(ES/+)m/z：309.2[MH+]C16H21FN2O3要求308.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20-7.07(m，1H)，5.22-5.12(m，1H)，5.00-4.80(m，1H)，3.93(s，3H)，3.70-3.62(m，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，1.88-1.61(m，4H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H).
描述96：4-(1-((2R)-4-氟哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D96)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(2R)-4-氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D65)(39mg)起始，制备标题的化合物(D96)(26mg)。
MS：(ES/+)m/z：321.1[MH+]C17H21FN2O3要求320.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm8.05-7.86(m，J＝8.0Hz，2H)，7.55(br.s.，1H)，7.33-7.17(m，2H)，5.06-4.77(m，1H)，3.90(s，3H)，3.71-3.58(m，1H)，3.06(d，J＝11.0Hz，1H)，2.98-2.83(m，1H)，2.19(d，J＝9.9Hz，1H)，1.98-1.43(m，3H)，1.40-1.09(m，J＝6.5Hz，4H).
描述97：4-((S)-1-((R)-4，4-二氟哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D97)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(R)-4，4-二氟-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D66)(98mg)起始，制备标题的化合物(D97)(66mg)。
MS：(ES/+)m/z：327.4[MH+]C16H20F2N2O3要求326.14
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d，J＝7.8Hz，2H)，7.38(d， J＝7.8Hz，2H)，6.98(d，J＝5.9Hz，1H)，5.27-5.05(m，1H)，3.93(s，3H)，3.43-3.13(m，1H)，2.93-2.78(m，1H)，2.56-2.33(m，1H)，2.15-1.94(m，1H)，1.90-1.66(m，2H)，1.63-1.44(m，4H).
描述98：(R)-4-(1-(4，4-二氟哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D98)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(R)-4，4-二氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D67)(68mg)起始，制备标题的化合物(D98)(47mg)。
MS：(ES/+)m/z：339.4[MH+]C17H20F2N2O3要求338.14
描述99：4-(1-(4，4-二氟哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D99)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从4，4-二氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(D68)(685mg)起始，制备标题的化合物(D99)(500mg)。
MS：(ES/+)m/z：339.2[MH+]C17H20F2N2O3要求338.46
手性HPLC[Daicel IC；流动相A：70％正庚烷(+0.1％DEA)，B：30％EtOH；DAD：248nm]：峰1保留时间：12.71min，峰2保留时间：16.05min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.34-3.31(m，1H)，3.09(d，J＝12.2Hz，1H)，2.70-2.57(m，1H)，2.25-2.07(m，1H)，1.99-1.70(m，3H)，1.35-1.16(m，4H).
描述100：4-(1-(3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D100)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从4-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(D69)(260mg)起始，制备标题的化合物(D100)(155mg)。
MS：(ES/+)m/z：314.7[MH+]C18H22N2O3要求314.16
手性HPLC[Daicel AD-H；流动相A：60％正庚烷(+0.1％DEA)，40％IPA；DAD：248nm]：峰1保留时间：13.36min，峰2保留时间：19.18min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，3.83(s，3H)，3.33-3.31(m，1H)，2.86(dd，J＝4.9，9.8Hz，1H)，2.69-2.65(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.30-1.24(m，2H)，1.24-1.17(m，2H)，1.05-0.87(m，2H)，0.59(dt，J＝4.4，8.6Hz，1H)，0.27(q，J＝4.9Hz，1H).
描述101：4-(1-((3R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D101)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(3R)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(D70)(28mg)起始，制备标题的化合物(D101)(20mg)。
MS：(ES/+)m/z：315.2[MH+]C18H22N2O3要求314.16
描述102：4-((1S)-1-((3R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D102)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D71)(46mg)起始，制备标题的化合物(D102)(17.5mg)。
MS：(ES/+)m/z：303.1[MH+]C17H22N2O3要求302.16
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.13-7.93(m，2H)，7.57-7.33(m，2H)，5.29-5.04(m，1H)，3.92(s，3H)，3.35-3.19(m，1H)，2.41(m，1H)，2.21-0.83(m，8H)，0.77-0.61(m，1H)，0.38(m，1H).
描述103：4-((S)-1-((R)-吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D103)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D72)(815mg)起始，制备标题的化合物(D103)(550mg)。
MS：(ES/+)m/z：277.6[MH+]C15H20N2O3要求276.15
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：70％正己烷(+0.1％DEA)，30％EtOH；DAD：240nm]：峰保留时间：8.65min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.00(d，J＝7.3Hz，2H)，7.80-7.53(m，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，5.15(br.s.，1H)，4.35(br.s.，1H)，3.93(s，3H)，3.37(br.s.，2H)，2.07(s，4H)，1.50(s，12H).
描述104：4-(1-((1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(顺式非对映异构体)(D104)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(1R，3R，5R)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(顺式非对映异构体)(D73a)(2.6g)起始，制备标题的化合物(D104)(1.8g)。
MS：(ES/+)m/z：301[MH+]C17H20N2O3要求300.15
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.51(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，4.08(s，1H)，3.87-3.78(m，4H)，2.77(dt，J＝2.7，6.2Hz，1H)，2.15-1.99(m，2H)，1.34-1.23(m，3H)，1.21-1.13(m，2H)， 0.47-0.37(m，1H)，-0.06(ddd，J＝2.9，4.3，5.5Hz，1H)
描述105：4-(1-((1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(反式非对映异构体)(D105)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(1S，3R，5S)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体)(D73b)(D76)(96mg)起始，制备标题的化合物(D106)(71.9mg)。
MS：(ES/+)m/z：301.3[MH+]C17H20N2O3要求300.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(br.s.，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.62-3.41(m，1H)，3.01-2.79(m，J＝2.3Hz，1H)，2.44(dd，J＝8.4，12.7Hz，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.54-1.40(m，1H)，1.40-1.25(m，4H)，0.60-0.34(m，2H).
描述106：4-((1S)-1-((3R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D106)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)(D74a)(15mg)起始，制备标题的化合物(D106)(11mg)。
MS：(ES/+)m/z：289.3[MH+]C16H20N2O3要求288.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.1Hz，4H)，7.93-7.85(m，1H)，7.37(dd，J＝4.2，7.7Hz，4H)，5.08(t，J＝7.2Hz，2H)，4.11(d，J＝7.2Hz，1H)，3.92(s，6H)，3.64(s，1H)，2.93-2.87(m，2H)，2.44-2.34(m，1H)，2.28(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)，1.61-1.35(m，9H)，0.56-0.44(m，3H)，0.05(br.s.，1H).
描述107：4-((1S)-1-((3R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(单一的非对映异构体)(D107)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(B0c)裂解的一般的程序，从(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(单一的非对映异构体)(D74b)(65mg)起始，制备标题的化合物(D107)(48mg)。
MS：(ES/+)m/z：289.3[MH+]C16H20N2O3要求288.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，5.07(t，J＝7.3Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.60(t，J＝8.7Hz，1H)，2.90-2.80(m，J＝2.5Hz，1H)，2.36(dd，J＝8.3，12.7Hz，1H)，1.97-1.81(m，J＝4.1，4.1，8.3Hz，1H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.45-1.39(m，J＝7.0Hz，1H)，0.53-0.39(m，2H).
描述108：(R)-4-(1-(4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D108)
根据用于叔丁基氨基甲酸酯(Boc)裂解的一般的程序，从(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)-4，4-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(D75)(94mg)起始，制备标题的化合物(D108)(70mg)。
MS：(ES/+)m/z：317.3[MH+]C18H24N2O3要求316.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.51(br.s.，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(br.d，J＝1.0Hz，2H)，4.13-4.00(m，1H)，3.91(s，3H)，2.86(d，J＝10.7Hz，1H)，2.72(d，J＝10.6Hz，1H)，2.22-2.07(m，1H)，1.66(dd，J＝7.9，12.8Hz，1H)，1.35(s，4H)，1.09(d，J＝8.8Hz，6H).
描述109：4-((1S)-1-(氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D109)
把Pd/C10％(90mg，0.083mmol)和甲酸铵(52mg，0.83mmol)加入4-((1S)-1-(1-苄基氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D76)(98mg，0.278mmol)在EtOH(20ml)中的溶液中并且把不均相溶液在RT搅拌20小时。进一步加入Pd/C10％(90mg，0.083mmol)和甲酸铵(52mg，0.83mmol)，并且把所得到的混合物在RT搅拌5小时。把催化剂过滤掉并且把溶剂蒸发以给出标题的化合物(D109)(60mg)。
MS：(ES/+)m/z：263.2[MH+]C14H18N2O3要求262.13
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.24(s，1H)，8.09-7.96(m，2H)，7.46-7.33(m，2H)，5.39-5.22(m，1H)，5.22-5.05(m，1H)，3.93(d，J＝2.8Hz，3H)，3.89-3.70(m，1H)，2.78(dd，J＝5.9，9.2Hz，1H)，2.65-2.34(m，1H)，1.51(q，J＝6.8Hz，3H)，1.43-1.34(m，1H).
用于酯水解的一般的程序
方法A
把LiOH·H2O(1.2-4当量)加入所选择的酯(1当量)在二氧六环/水(1∶1)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌。把有机溶剂蒸发干并且把水溶液使用DCM洗涤并且在真空中蒸发。把残留物加载在C18柱上使用H2O/MeOH9/1然后用MeOH洗脱。把所收集的甲醇相蒸发干，给出作为锂盐的标题的化合物。
方法B
把LiOH·H2O(1.2-4当量)加入所选择的酯(1当量)在二氧六环/水(1∶1)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌。把二氧六环蒸发干并且把水溶液加载至反相BiotageSNAP-C18柱上，使用含有0.1％的CH3CO2H的90/10至80/20的混合物H2O/MeCN洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物
方法C
把LiOH·H2O(1.5当量)加入所选择的酯(1当量)在二氧六环/水(1∶1) 中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌18小时或在微波照射下加热。把有机溶剂蒸发干并且把水溶液使用乙酸酸化并且加载至反相BiotageSNAP-C18柱上首先使用H2O然后用MeOH洗脱。把甲醇相在真空中蒸发以给出标题的化合物。
方法D
把LiOH·H2O(1.5-4当量)加入所选择的酯(1当量)在二氧六环/水(1∶1)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌或在微波照射下加热。把有机溶剂蒸发干并且把水溶液使用DCM洗涤，然后加入乙酸，直到溶液达到pH≈4的值。把水溶液使用EtOAc萃取。把有机相收集并且使用NaCl饱和溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出标题的化合物。
方法E
把LiOH·H2O(1.5-4当量)加入所选择的酯(1当量)在二氧六环/水(1∶1)中的溶液中，并且把所得到的混合物在RT搅拌或在微波照射下加热。把有机溶剂蒸发干并且把水溶液使用DCM洗涤，然后加入乙酸，直到溶液达到pH≈4的值。把沉淀的固体使用EtOAc萃取。把有机相收集，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发以给出标题的化合物。
描述110：3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(顺式相对立体化学)(D110)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(D77)(180mg)起始，制备标题的化合物(D110)(110mg)。(LiOH：1.5当量；反应温度：在微波照射下150℃，反应时间：5min)。
MS：(ES/+)m/z：286.3[MH+]C14H14F3NO2要求285.10
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.77-7.72(m，2H)，7.72-7.66(m，2H)，4.42(d，J＝1.0Hz，1H)，4.17(d，J＝1.0Hz，1H)，4.05(d，J＝4.0Hz， 1H)，3.38(br.s.，2H)，2.14-2.04(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，0.96-0.84(m，1H)，0.73-0.59(m，1H).
描述111：2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸(D111)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯(D78)(420mg)起始，制备标题的化合物(D111)(45mg)。(LiOH：2当量；反应时间：18小时；RT)。
MS：(ES/+)m/z：314.3[MH+]C16H18F3NO2要求313.13
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.85-7.79(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，4.48-4.36(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，2.41-2.28(m，2H)，2.19-2.03(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.88-1.77(m，2H)，1.71-1.56(m，2H).
描述112：(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸锂(D112)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸4-(三氟甲基)苄酯(D79)(70mg)起始，制备标题的化合物(D112)(10mg)。(LiOH：3当量；反应时间：48小时；在微波照射下，RT然后140℃，持续24、时)。
MS：(ES/+)m/z：302.2[M-Li+2H+]C15H17F3LiNO2要求307.14
描述113：(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸锂(D113)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(D80)(50mg)起始，制备标题的化合物(D113)(42mg)。(LiOH：3当量；反应时间：18小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：288.2[M-Li+2H+]C14H15F3LiNO2要求293.12
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.72(s，4H)，4.35(d，J＝12.7Hz，1H)，4.02(d，J＝12.7Hz，1H)，3.25-2.96(m，2H)，2.31(d，J＝10.3Hz，1H)，2.13-1.80(m，3H)，1.54(s，3H)
描述114：(2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸锂(D114)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从(2R,4S)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸3-(三氟甲基)苄酯(D82)(110mg)起始，制备标题的化合物(D114)(60mg)。(LiOH：2当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：292.2[M-Li+2H+]C13H12F4LiNO2要求297.10
描述115：(R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸锂(D115)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从(R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸4-(三氟甲基)苄酯(D84)(81mg)起始，制备标题的化合物(D115)(51mg)。反应时间：18小时；RT。
MS：(ES/+)m/z：310.1[M-Li+2H+]C13H11F5LiNO2要求315.09
描述116：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D116)
把催化性的AcOH加入4-((1S)-1-(哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D85)(50，0mg，0，172mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(0，028ml，0，207mmol)在DCE(l，7ml)中的混合物中，并且把混合物在RT搅拌1h。加入NaBH(OAc)3(43，8mg，0，207mmol)并且把所得到的混合物在RT搅拌过夜。把溶剂在真空中蒸发并且把残留物通过SPE-Si(2g)使用混合物DCM/MeOH 98/2洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D116)(75mg)。
MS：(ES/+)m/z：449[MH+]C16H22N2O3要求290.16
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：90％正己烷(+0.1％DEA)，B：10％IPA；DAD：237nm]：峰1保留时间：16.08min，峰2保留时间：17.5min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(d，2H)7.84(d，2H)7.63(d，2H)7.50(d，2H)7.45(d，2H)7.39(s，2H)7.25(d，2H)7.20(s，2H)7.00(d，1H)6.95(d，1H)5.13-5.25(m，2H)3.88-4.01(m，7H)3.69(d，1H)3.32(d，1H)3.19(d，1H)2.81-2.95(m，4H)1.95-2.14(m，4H)1.78(br.s.，2H)1.47-1.67(m，9H)1.43(d，3H)1.27-1.40(m，2H).
描述117：4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D117)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((S)-1-((R)-哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D86)(50mg)和4-氟苄基溴(0.043ml，0.34mmol)起始，制备标题的化合物(D117)(20mg)。(Na2CO3：2.5当量；反应时 间：4小时；60℃)
MS：(ES/+)m/z：399.3[MH+]C23H27FN2O3要求398.20
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：80％正己烷(+0.1％DEA)，B：20％EtOH；DAD：237nm]：峰保留时间：8.98min。
描述118：4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D118)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((S)-1-((R)-哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D86)(40mg)和4-(三氟甲基)苄基溴(0.032ml)起始，制备标题的化合物(D118)(24mg)。(Na2CO3：2.5当量；反应时间：4小时；60℃)
MS：(ES/+)m/z：449.3[MH+]C24H27F3N2O3要求448.20
描述119：(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D119)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从(R)-4-(1-(哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D87)(50mg)和4-(三氟甲基)苄基溴(0.039ml)起始，制备标题的化合物(D119)(74mg)。(Na2CO3：2.5当量；反应时间：6小时；60℃)
MS：(ES/+)m/z：461.3[MH+]C25H27F3N2O3要求460.20
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48-7.34(m，3H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，3.90(s，3H)， 3.79(d，J＝14.4Hz，1H)，3.27(d，J＝14.5Hz，1H)，2.97-2.82(m，2H)，2.16-1.97(m，2H)，1.80(d，J＝12.7Hz，1H)，1.64(t，J＝12.3Hz，2H)，1.49(d，J＝12.2Hz，1H)，1.43-1.26(m，4H)，1.13(t，J＝7.2Hz，1H)
描述120：(R)-4-(1-(1-(4-氯苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D120)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从(R)-4-(1-(哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D87)(34mg)和4-(氯)苄基溴(35mg)起始，制备标题的化合物(D120)(45mg)。(Na2CO3：4当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：427.3[MH+]C24H27ClN2O3要求426.17
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(br.s.，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.17(m，4H)，3.91(s，3H)，3.72(d，J＝14.1Hz，1H)，3.18(d，J＝14.1Hz，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.13-1.96(m，2H)，1.85-1.73(m，1H)，1.63(br.s.，2H)，1.50-1.44(m，1H)，1.43-1.27(m，4H)，1.15(br.s.，1H).
描述121：(R)-4-(1-(1-(4-氰基苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D121)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从(R)-4-(1-(哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D87)(34mg)和4-氰基苄基溴(33mg)起始，制备标题的化合物(D121)(35mg)。(Na2CO3：4当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：418.3[MH+]C25H27N3O3要求417.21
描述122a和122b
4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体1)(D122a)和
4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D122b)
把Na2CO3(223mg，2.1mmol)和4-(三氟甲基)-苄基溴(200mg，0.84mmol)依次地加入4-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D88)(230mg，0.70mmol)在干燥MeCN(10ml)中的溶液中。把混合物在68℃加热18小时。把固体过滤掉，把MeCN蒸发并且把残留物通过SPE-Si柱(10g)使用100/0至90/10的混合物DCM/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出250mg的外消旋混合物，把外消旋混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICEL AD-H；流动相：正己烷/EtOH/DEA60％/40％/0.1％v/v；流速10ml/min；DAD：246nm)。所收集的级分在被分离的级分的溶剂蒸发之后给出两个对映异构体化合物(D122a)(83.1mg)和(D122b)(98.9mg)。
(D122a)(对映异构体1)保留时间：8.15min
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.84(d，J＝14.4Hz，1H)，3.35(d，J＝14.4Hz，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.88(br.s.，1H)，2.26(br.s.，1H)，2.02(br.s.，1H)，1.89-1.78(m，1H)，1.45-1.29(m，4H)，1.13(br.s.，1H)，0.99(br.s.，1H)，0.49-0.35(m，3H)，0.30(d，J＝6.6Hz，1H).
(D122b)(对映异构体2)保留时间：11.12min
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48-7.39(m，3H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.84(d，J＝14.4Hz，1H)，3.35(d，J＝14.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝3.1，10.1Hz，1H)，2.89(d，J＝11.5Hz，1H)，2.26(br.s.，1H)，2.02(t，J＝11.7Hz，1H)，1.83(br.s.，1H)，1.44-1.27(m，4H)，1.13(t，J＝7.0Hz，1H)，0.97(d，J＝13.0Hz，1H)，0.49-0.35(m，3H)，0.30(d，J＝6.7Hz，1H).
描述123：4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(单一的未知的对映异构体)(D123)
把Cs2CO3(39.7g，122.05mmol)以及4-(三氟甲基)-苄基溴(14.6g，61.03mmol)在MeCN(50ml)中的溶液依次地加入4-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯2，2，2-三氟乙酸盐(D89)(27g，61.03mmol)在干燥MeCN(900ml)中的溶液中。把混合物在RT搅拌18小时。把固体过滤掉并且把溶剂蒸发。把残留物再溶解在DCM(200ml)中并且使用H2O(3×100ml)和NaCl饱和溶液(50ml)洗涤。把有机相在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出白色固体，把白色固体在环己烷中磨碎以给出标题的化合物(D123)(19.7g)。
MS：(ES/+)m/z：488.2[MH+]C27H29F3N2O3要求486.21
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.79-8.69(m，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.68(s，2H)，7.64(s，2H)，7.28-7.17(m，2H)，3.89-3.71(m，4H)，3.28-3.22(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.16-1.99(m，2H)，1.85-1.71(m，1H)，1.35-1.09(m，5H)，0.92-0.83(m，1H)，0.43-0.20(m，4H).
描述124：4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(单一的未知的对映异构体)(D124)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D90)(50mg)和3-氯甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(38mg)起始，制备标题的化合物(D124)(47mg)。(Cs2CO3：1.3当量；反应时间：18小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：488.2[MH+]C26H28F3N3O3要求487.21
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(br.s.，1H)，7.29-7.24(m，2H)，3.89(s，3H)，3.84(d，J＝14.5Hz，1H)，3.38(d，J＝14.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝2.8，10.0Hz，1H)，2.84(d，J＝11.4Hz，1H)，2.26(t，J＝10.5Hz，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.81(t，J＝10.9Hz，1H)，1.45-1.24(m，4H)，1.22-1.13(m，1H)，0.97(d，J＝13.1Hz，1H)，0.51-0.33(m，3H)，0.30(d，J＝5.1Hz，1H).
描述125：4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(单一的未知的对映异构体)(D125)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-(1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐(单一的未知的对映异构体)(D90)(50mg，0.11mmol)和3-(三氟甲基)苄基溴(0.020ml，0.12mmol)起始，制备标题的化合物(D125)(60.7mg)。(Cs2CO3：2当量；反应时间：4小时；反应温度：RT。
MS：(ES/+)m/z：487.6[MH+]C27H29F3N2O3要求486.21
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.88-8.70(m，1H)，7.86-7.78 (m，2H)，7.77-7.68(m，2H)，7.65-7.56(m，2H)，7.29-7.19(m，2H)，3.82(s，3H)，3.81-3.75(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.18-1.97(m，2H)，1.82-1.69(m，1H)，1.33-1.22(m，2H)，1.22-1.08(m，3H)，0.94-0.84(m，1H)，0.44-0.19(m，4H).
描述126：4-((1S)-1-(6-(4-氟苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D126)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((1S)-1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D91)(60mg)和4-氟苄基溴(0.074ml)起始，制备标题的化合物(D126)(30mg)。(Na2CO3：2.5当量；反应时间：4小时；60℃)
MS：(ES/+)m/z：425.3[MH+]C25H29FN2O3要求424.22
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-2；流动相A：80％2E己烷(+0.1％DEA)，B：20％IPA；DAD：237nm]：峰1保留时间19.73min，峰2保留时间21.35min。
描述127a和127b：
4-((1S)-1-(6-(4-氟苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(非对映异构体1)(D127a)和
4-((1S)-1-(6-(4-氟苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(非对映异构体2)(D127b)
把LiOH·H2O(11.8mg，0.28mmol)加入4-((1S)-1-(6-(4-氟苄基)-6-氮 杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D126)(80mg，0.19mmol)在H2O/二氧六环(1/2ml)的混合物中的溶液中，并且把所得到的混合物搅拌8小时，然后蒸发干二氧六环。把水溶液加载在C18柱(10g)上。所收集的甲醇级分在溶剂蒸发之后给出80mg的非对映异构体混合物，把非对映异构体混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：Phenomenex Lux-1；流动相：正己烷/EtOH/TFA65％/35％/0.5％v/v；流速10ml/min；DAD：235nm)。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出两个分离的峰，把它们中的每个在真空中蒸发，再溶解在H2O/MeOH(5/1ml)中，使用NaHCO3碱化至pH～8并且加载在SPE-C18柱(10g)上。把甲醇相蒸发并且把所得到的残留物在的SPE-Si柱(1g)上使用DCM/MeOH90/10洗脱来过滤。所收集的级分在被分离的级分的溶剂蒸发之后给出两个非对映异构体(D127a)(23mg)和(D127b)(13mg)。
(D127a)(非对映异构体1)：保留时间：6.7min
MS：(ES/+)m/z：411.3[MH+]C24H27FN2O3要求410.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.99(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，5.16-5.05(m，1H)，3.87(d，J＝13.1Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.16-3.07(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.22-2.09(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.49(d，J＝7.0Hz，3H)，1.19-1.13(m，1H)，0.97-0.87(m，1H)，0.39(d，J＝5.1Hz，4H).
(D127b)(非对映异构体2)：保留时间14.42min
MS：(ES/+)m/z：411.3[MH+]C24H27FN2O3要求410.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-7.28(m，4H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，5.15(m，1H)，3.86(d，J＝13.2Hz，1H)，3.37(1H，在溶剂下)，3.20-3.07(d，J＝8.6Hz，1H)，2.96(d，J＝11.4Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.11(m，1H)，1.96(br.s.，1H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.10(m，1H)，0.91(d，J＝12.8Hz，1H)，0.48-0.24(m，4H).
描述128：4-((1S)-1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(单 一的未知的非对映异构体)(D128)
把4-((1S)-1-(6-(4-氟苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(单一的未知的对映异构体)(D127a)(14mg，0.034mmol)溶解在EtOH(3ml)中，然后加入Pd/C10％(18mg，0.017mmol)和甲酸铵(6.5mg，0.102mmol)。把不均相溶液在RT搅拌24小时，然后把催化剂过滤掉并且把溶剂在真空中蒸发以给出标题的化合物(D128)(10mg)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.87(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H)，5.12-4.99(m，1H)，4.00-3.89(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.26-3.04(m，1H)，2.26-2.08(m，2H)，1.55-1.40(m，J＝6.7Hz，4H)，1.32(d，J＝6.8Hz，1H)，1.16-1.04(m，1H)，0.69-0.22(m，4H).
描述129：4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸4-(三氟甲基)苄酯(单一的未知的非对映异构体)(D129)
把Na2CO3(17.5mg，165.4μmol)和4-(三氟甲基)-苄基溴(24mg，99.2μmol)依次地加入4-((1S)-1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(D128)(10mg，33.1μmol)在干燥MeCN中的溶液中。把混合物在68℃加热18小时。把固体过滤掉，把MeCN蒸发并且把残留物通过BiotageSNAP-Si柱(10g)使用100/0至80/20的混合物DCM/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D129)(14.8mg)。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.0，14.4Hz，4H)，7.58(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39(d，J＝7.9Hz，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，5.23-5.11(m，1H)，4.00(d，J＝14.4Hz，1H)，3.37(d，J＝14.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝3.1，10.6Hz，1H)，2.89(d，J＝11.4Hz，1H)，2.31-2.18(m，1H)，2.01-1.80(m，2H)，1.59-1.54(m， 1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝12.9Hz，1H)，0.44-0.33(m，3H)，0.28(d，J＝6.8Hz，1H).
描述130：4-((1S)-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D130)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((1S)-1-(5-甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D92)(16mg)和4-(三氟甲基)苄基溴(0.011ml)起始，制备标题的化合物(D130)(19mg)。(Na2CO3：3当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：489[MH+]C27H31F3N2O3要求488.23
描述131a和131b：
4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体1)(D131a)和
4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D131b)
把Cs2CO3(606mg，1.8mmol)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.115ml，0.74mmol)依次地加入4-(1-(4，4-二甲基哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D93)(190mg，057mmol)在干燥MeCN(5ml)中的溶液中，并且把混合物在RT搅拌18小时。把固体过滤掉，把MeCN蒸发并且把残留物通过SPE-Si柱(10g)使用100/0至95/5的混合物DCM/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出236mg的外消旋混合物，把外消旋混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件： 柱：DAICEL AD-H；流动相：正己烷/EtOH/DEA80％/20％/0.1％v/v；流速10ml/min；DAD：246nm)。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出两个对映异构体化合物(D131a)(147mg)和(D131b)(141mg)。
(D131a)(对映异构体1)：保留时间：11.43min
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(br.s.，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.80(d，J＝14.4Hz，1H)，3.26(d，J＝14.4Hz，1H)，3.07(d，J＝9.2Hz，1H)，2.71(d，J＝11.8Hz，1H)，2.21t，1H)，1.79(d，J＝13.1Hz，1H)，1.46(t，J＝12.5Hz，2H)，1.40-1.24(m，4H)，1.12(d，J＝7.0Hz，1H)，0.99(d，J＝10.0Hz，6H).
(D131b)(对映异构体2)：保留时间：16.66min
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(br.s.，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.80(d，J＝14.5Hz，1H)，3.26(d，J＝14.5Hz，1H)，3.07(d，J＝9.1Hz，1H)，2.70(br.d，J＝1.0Hz，1H)，2.21(t，J＝1.0Hz，1H)，1.78(d，J＝1.0Hz，1H)，1.46(t，J＝12.5Hz，2H)，1.40-1.24(m，4H)，1.17-1.08(m，1H)，0.99(d，J＝9.9Hz，6H).
描述132a、132b：
4-((1S)-1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体1)(D132a)和
4-((1S)-1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体2)(D132b)
把Cs2CO3(462mg，1.4mmol)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.08ml，0.56mmol)依次地加入4-((1S)-1-(4，4-二甲基哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸 甲酯(非对映异构体混合物)(D94)(150mg，047mmol)在干燥MeCN(5ml)中的溶液中并且把混合物在RT搅拌18小时。把固体过滤掉，把MeCN蒸发并且把残留物通过SPE-Si柱(10g)使用100/0至95/5的混合物DCM/EtOAc洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出140mg的非对映异构体混合物，把非对映异构体混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICEL AD-H；流动相：正己烷/EtOH/DEA80％/20％/0.1％v/v；流速10ml/min；DAD：246nm)。所收集的级分在被分离的级分的溶剂蒸发之后给出两个非对映异构体化合物(D132a)(71mg)和(D132b)(68mg)。
(D132a)(非对映异构体1)：保留时间：8.95min
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝7.9Hz，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，6.97-6.87(m，1H)，5.26-5.13(m，1H)，3.90(s，3H)，3.75-3.65(m，1H)，3.23-3.12(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.54-1.38(m，5H)，1.37-1.28(m，1H)，0.98(d，J＝9.8Hz，6H).
(D132b)(非对映异构体2)：保留时间：17.94min
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，5.17(t，J＝7.2Hz，1H)，4.07-3.81(m，4H)，3.31(d，J＝14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝2.7，11.7Hz，1H)，2.72(d，J＝11.8Hz，1H)，2.23(br.s.，1H)，1.72(d，J＝13.1Hz，1H)，1.51-1.25(m，6H)，0.96(s，6H).
描述133：4-((1S)-1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D133)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((1S)-1-((2R)-4-氟哌 啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D95)(75mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.045ml)起始，制备标题的化合物(D133)(62mg)。(Cs2CO3：1.3当量；反应时间：18小时；RT)。
MS：(ES/+)m/z：467.0[MH+]C24H26F4N2O3要求466.19
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d，J＝7.4Hz，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，2H)，7.44(d，J＝7.7Hz，2H)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H)，6.98(d，J＝6.2Hz，1H)，5.17(t，J＝7.1Hz，1H)，4.99-4.72(m，1H)，4.03-3.86(m，4H)，3.41(d，J＝14.1Hz，1H)，3.30(d，J＝8.0Hz，1H)，2.71(d，J＝12.2Hz，1H)，2.50(t，J＝11.3Hz，1H)，2.22(br.s.，1H)，1.97-1.63(m，3H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H).
描述134：4-(1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D134)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-(1-((2R)-4-氟哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D96)(39mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.015ml)起始，制备标题的化合物(D134)(26mg)。(Cs2CO3：1.3当量；反应时间：18小时；RT)。
MS：(ES/+)m/z：479.2[MH+]C25H26F4N2O3要求478.19
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(br.s.，1H)，7.25(br.s.，2H)，5.03-4.75(m，1H)，3.91(s，3H)，3.82(d，J＝14.2Hz，1H)，3.39(d，J＝14.2Hz，1H)，3.29(dd，J＝3.1，9.8Hz，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.57-2.45(m，1H)，2.27(br.s.，1H)，2.01-1.68(m，3H)，1.41-1.27(m，3H)，1.22-1.12(m，1H).
描述135：4-((S)-1-((R)-4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(单一的非对映异构体)(D135)
把Cs2CO3(198mg，0.60mmol)和4-(三氟甲基)苄基溴(0.037ml，0.24mmol)依次地加入4-((S)-1-((R)-4，4-二氟哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D97)(66mg，0.20mmol)在干燥MeCN(4ml)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌18小时。把固体过滤掉，把乙腈蒸发并且把粗材料通过快速色谱SNAP HP_SiO2(10g)使用100/0至90/10的梯度DCM/EtOAc洗脱而纯化。把所收集的级分在溶剂蒸发之后在反相柱GOLD-C18(15g)上使用10/90至80/20的H2O/MeCN(含有0.1％乙酸)的梯度洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D135)(20mg)。
MS：(ES/+)m/z：485.5[MH+]C24H25F5N2O3要求484.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝7.9Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，5.19(t，J＝7.2Hz，1H)，3.98(d，J＝14.4Hz，1H)，3.95-3.89(m，3H)，3.39(d，J＝14.2Hz，1H)，3.27(dd，J＝3.3，10.6Hz，1H)，2.94(d，J＝11.1Hz，1H)，2.51-2.30(m，2H)，2.05-1.86(m，3H)，1.57-1.52(m，J＝6.8Hz，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H).
描述136：(R)-4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(单一的对映异构体)(D136)
根据在描述135中描述的一般的程序，从(R)-4-(1-(4，4-二氟哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D98)(47mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.027ml) 起始，制备标题的化合物(D136)(30mg)。
MS：(ES/+)m/z：497.4[MH+]C25H25F5N2O3要求496.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.84(d，J＝14.2Hz，1H)，3.38(d，J＝14.2Hz，1H)，3.31-3.19(m，1H)，2.96(d，J＝11.4Hz，1H)，2.54-2.33(m，2H)，2.25-2.11(m，1H)，2.02(br.s.，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.43-1.31(m，3H)，1.24-1.14(m，1H).
描述137a和137b：
4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体1)(D137a)和
4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D137b)
把Cs2CO3(1.4g，4.43mmol)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.27ml，1.77mmol)依次地加入4-(1-(4，4-二氟哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D99)(500mg，1.47mmol)在干燥MeCN(20ml)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌12小时。把固体过滤掉并且把溶剂蒸发以给出残留物，把残留物加载在的Biotage SNAP-Si柱(25g)上使用90/10至70/30的混合物cHex/EtOAc洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出490mg的外消旋混合物，把外消旋混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICEL IC；流动相：正庚烷/IPA/DEA60％/40％/0.1％v/v；流速10ml/min；DAD：248nm)。所收集的级分在被分离的级分的溶剂蒸发之后给出两个对映异构体化合物(D137a)(143mg)和(D137b)(130mg)。
(D137a)(对映异构体1)：保留时间：10.86min。
MS：(ES/+)m/z：497.3[MH+]C25H25F5N2O3要求496.18
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.97(s，1H)，7.86-7.77(m，J＝8.3Hz，2H)，7.74-7.67(m，J＝7.8Hz，2H)，7.65-7.55(m，J＝7.8Hz，2H)，7.27-7.17(m，J＝8.8Hz，2H)，3.87-3.77(m，4H)，3.39(d，J＝14.2Hz，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.33-2.15(m，J＝7.8Hz，3H)，2.00(br.s.，2H)，1.31-1.13(m，4H).
(D137b)(对映异构体2)：保留时间：13.81min。
MS：(ES/+)m/z：496.8[MH+]C25H25F5N2O3要求496.18
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.97(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76-7.66(m，J＝8.3Hz，2H)，7.66-7.56(m，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，3.86-3.74(m，4H)，3.39(d，J＝14.2Hz，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.82(d，J＝12.2Hz，1H)，2.35-2.16(m，3H)，2.07-1.81(m，2H)，1.34-1.13(m，4H)
描述138a和138b：
4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体1)(D138a)和
4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D138b)
把Cs2CO3(73mg，0.22mmol)和3-(三氟甲基)-苄基溴(42mg，0.18mmol)依次地加入4-(1-(4，4-二氟哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D99)(50mg，0.15mmol)在干燥MeCN(5ml)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌12小时。把固体过滤掉并且把溶剂蒸发以给出残留物，把残留物加载在Biotage SNAP-Si柱(100g)上使用100/0至90/10的混合物DCM/EtOAc洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出83mg的外消旋混合物，把外消旋混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICELIC；流动相：正庚烷/IPA/DEA60％/40％/0.1％v/v；流速10ml/min；DAD： 248nm)。所收集的级分在被分离的级分的溶剂蒸发之后给出两个对映异构体化合物(D138a)(35mg)和(D138b)(45mg)。
(D138a)(对映异构体1)：保留时间：10.18min
(D138b)(对映异构体2)：保留时间：15.06min
描述139：
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D139)
把Cs2CO3(241mg，0.74mmol)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.09ml，0.59mmol)依次地加入4-(1-(3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D100)(155mg，0.49mmol)在干燥MeCN(4ml)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌4小时。把所获得的残留物在溶剂蒸发之后加载在Biotage SNAP-Si柱(25g)上使用65/35至40/60的混合物cHex/EtOAc洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D139)(外消旋混合物)(215mg)。
MS：(ES/+)m/z：472.7[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72-7.65(m，J＝7.8Hz，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22-7.15(m，J＝8.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.70(d，J＝13.7Hz，1H)，3.56(d，J＝14.2Hz，1H)，3.17(dd，J＝7.1，12.5Hz，1H)，2.99(t，J＝6.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝4.2，12.5Hz，1H)，2.18(td，J＝6.7，13.9Hz，1H)，1.68(td，J＝4.3，9.0Hz，1H)，1.30-1.20(m，2H)，1.20-1.08(m，2H)，1.08-0.90(m，2H)，0.67(dt，J＝4.2，8.2Hz，1H)，0.22(q，J＝4.4Hz，1H)
描述140a和140b：
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体1)(D140a)和
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D140b)
把4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(189mg)(D139)交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICEL IC；流动相：正庚烷/IPA/DEA60％/40％/0.1％v/v；流速10ml/min；DAD：248nm)。所收集的级分在被分离的级分的溶剂蒸发之后给出两个非对映异构体化合物(D140a)(78mg)和(D140b)(82mg)。
(D140a)(具有反式相对立体化学的对映异构体1)：保留时间：12.89min。
MS：(ES/+)m/z：472.7[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
手性HPLC：[DAICEL AD-H；流动相A：70％正庚烷(+0.1％DEA)，B：30％IPA；DAD：248nm]：峰保留时间：12.9min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72-7.65(m，J＝7.8Hz，2H)，7.62-7.56(m，J＝7.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.70(d，J＝13.7Hz，1H)，3.56(d，J＝14.2Hz，1H)，3.17(dd，J＝7.1，12.5Hz，1H)，2.99(t，J＝6.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝4.2，12.5Hz，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.69(br.s.，1H)，1.30-1.22(m，2H)，1.20-1.13(m，1H)，1.11(dd，J＝3.2，6.1Hz，1H)，1.05-0.93(m，2H)，0.70-0.64(m，1H)，0.22(d，J＝4.9Hz，1H).
(D140b)(具有反式相对立体化学的对映异构体2)：保留时间：18.26min。
MS：(ES/+)m/z：473.6[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
手性HPLC：[DAICEL AD-H；流动相A：60％正庚烷(+0.1％DEA)，B：40％IPA；DAD：248nm]：峰保留时间：18.2min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.83-7.77(m，J＝8.3Hz，2H)，7.71-7.64(m，J＝7.8Hz，2H)，7.62-7.54(m，J＝8.3Hz，2H)，7.22-7.14(m，J＝8.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.70(d，J＝13.7Hz，1H)，3.56(d，J＝14.2Hz，1H)，3.17(dd，J＝7.1，12.5Hz，1H)，2.99(t，J＝6.1Hz，1H)，2.32(dd，J＝4.2，12.5Hz，1H)，2.23-2.11(m，1H)，1.68(d，J＝12.7Hz，1H)，1.30-1.21(m，2H)，1.16(dd，J＝4.2，6.1Hz，1H)，1.11(dd，J＝3.2，6.1Hz，1H)，1.05-0.92(m，2H)，0.68(td，J＝4.3，8.1Hz，1H)，0.22(d，J＝4.9Hz，1H).
描述141：4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D141)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-(1-(3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D100)(48mg，0.15mmol)和3-(三氟甲基)苄基溴(0.040ml，0.17mmol)起始，制备标题的化合物(D141)(53mg)。(Cs2CO3：2当量；反应时间：4小时；反应温度：RT。
MS：(ES/+)m/z：473[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
描述142：4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D142)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-(1-((3R)-2-氮杂双环 [4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D101)(17.5mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.01ml)起始，制备标题的化合物(D142)(6.8mg)。(Cs2CO3：1.5当量；反应时间：20小时；RT)。
MS：(ES/+)m/z：473.2[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.01-7.84(m，J＝8.3Hz，2H)，7.66-7.60(m，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.57-7.39(m，3H)，7.28-7.09(m，J＝8.1Hz，2H)，4.03-3.65(m，5H)，3.13-2.81(m，1H)，2.06(m，2H)，1.80-0.98(8H，在残留的溶剂下)，0.71-0.24(m，2H).
描述143：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D143)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((1S)-1-((3R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D102)(20mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.012ml)起始，制备标题的化合物(D143)(10mg)。(Cs2CO3：1.5当量；反应时间：20小时；RT)。
MS：(ES/+)m/z：461.1[MH+]C25H27F3N2O3要求460.20
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d，J＝7.0Hz，2H)，7.89-7.06(m，7H)，5.24-5.04(m，1H)，4.19-3.69(m，5H)，3.13-2.76(m，1H)，2.43-1.81(m，2H)，1.81-1.06(7H，在残留的溶剂下)，0.66-0.16(m，2H).
描述144：4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D144)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((S)-1-((R)-吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D103)(50mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.056ml)起始，制备标题的化合物(D144)(60mg)。(Na2CO3；反应时间：5小时；70℃)。
MS：(ES/+)m/z：434.8[MH+]C23H25F3N2O3要求434.18
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：70％正己烷(+0.1％DEA)，B：30％IPA；DAD：235nm]：峰保留时间：10.50min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04-7.99(m，J＝7.8Hz，2H)，7.40-7.34(m，J＝8.3Hz，2H)，5.14(quin，J＝7.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.83(dd，J＝5.1，9.0Hz，1H)，3.06(td，J＝6.8，10.3Hz，1H)，2.92(td，J＝6.1，10.3Hz，1H)，2.22-2.10(m，1H)，1.91(qd，J＝6.4，12.7Hz，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.51(d，J＝7.3Hz，3H).
描述145：4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D145)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((S)-1-((R)-吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D103)(50mg)和4-氟苄基溴(0.045ml)起始，制备标题的化合物(D145)(22mg)。(Na2CO3；反应时间：5小时；70℃)。
MS：(ES/+)m/z：385[MH+]C22H25FN2O3要求384.18
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：80％正己烷(+0.1％DEA)，B：20％IPA；DAD：235nm]：峰保留时间14.18min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，5.15-5.05(m，1H)，3.93(s，3H)，3.85(d，J＝13.2Hz，1H)，3.58(d，J＝ 12.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝4.6，10.5Hz，1H)，3.08(br.s.，1H)，2.43(d，J＝5.9Hz，1H)，2.29-2.16(m，1H)，1.84(d，J＝10.8Hz，2H)，1.74-1.61(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)
描述146：4-(1-((3R)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D146)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-(1-((3R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D104)(37mg，0.12mmol)和3-(三氟甲基)苄基溴(0.029ml，0.19mmol)起始，制备标题的化合物(D146)(67mg)。(Cs2CO3：2当量；反应时间：64、时；反应温度：RT。
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]C25H25F3N2O3要求458.18
描述147：4-(1-((1R，3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(顺式非对映异构体)(D147)
把Cs2CO3(2.8g，8.5mmol)和4-(三氟甲基)苄基溴(1.6g，6.8mmol)加入4-(1-((1R，3R,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D104)(1.7g，5.7mmol)在MeCN(80ml)中的溶液中，并且把所得到的混合物在RT搅拌4小时。把溶剂蒸发并且把残留物加载在SNAP-Si柱(100g)上，使用混合物DCM/AcOEt10/0至DCM/AcOEt9/1洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D147)(2.41g)。
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]C25H25F3N2O3要求458.18
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(s，1H)，7.81-7.74(m，4H)，7.73-7.68(m，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，4.04-3.97(m，1H)，3.86- 3.75(m，4H)，3.54(dd，J＝2.2，10.0Hz，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.49-1.26(m，2H)，1.22-1.04(m，3H)，0.47(q，J＝7.0Hz，1H)，0.22-0.14(m，1H).
描述148：4-(1-((1S，3R，5S)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(反式非对映异构体)(D148)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-(1-((1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体反式)(D105)(71.9mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.047ml)起始，制备标题的化合物(D148)(100.8mg)。(Na2CO3：3当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：459.4[MH+]C25H25F3N2O3要求458.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85-7.72(m，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48(d，J＝7.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.82-3.71(m，1H)，3.62-3.47(m，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.76-2.64(m，1H)，2.59-2.46(m，1H)，2.06-1.91(m，1H)，1.53-1.44(m，1H)，1.38(br.s.，1H)，1.34-1.13(m，3H)，0.64(br.s.，1H)，0.32-0.19(m，1H).
描述149：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D149)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((1S)-1-((3R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D106)(11mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.007ml)起始，制备标题的化合物(D149)(14mg)。(Na2CO3： 3当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：447.4[MH+]C24H25F3N2O3要求446.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d，J＝8.1Hz，4H)，7.80-7.70(m，1H)，7.69-7.58(m，4H)，7.56-7.47(m，4H)，7.47-7.41(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，4H)，5.13-5.04(m，1H)，5.04-4.95(m，1H)，3.98(d，J＝13.3Hz，1H)，3.93(s，6H)，3.87-3.79(m，1H)，3.75(d，J＝13.3Hz，1H)，3.54(d，J＝7.2Hz，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.26-2.20(m，2H)，1.95-1.84(m，1H)，1.49(d，J＝4.0Hz，1H)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，1.40(d，J＝6.9Hz，4H)，0.68-0.58(m，1H)，0.42(d，J＝7.6Hz，1H)，0.30-0.19(m，1H)，0.05--0.05(m，1H).
描述150：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(单一的非对映异构体)(D150)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((1S)-1-((3R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D107)(48mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.031ml)起始，制备标题的化合物(D150)(72mg)。(Na2CO3：3当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：447.4[MH+]C24H25F3N2O3要求446.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝7.7Hz，2H)，7.51(d，J＝7.3Hz，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，5.14-5.03(m，1H)，3.94(s，3H)，3.88-3.78(m，1H)，3.64-3.51(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.51-2.37(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.56-1.51(m，1H)，1.45(d，J＝6.9Hz，3H)，0.68-0.59(m，1H)，0.31-0.20(m，1H).
描述151：(R)-4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨 基)环丙基)苯甲酸甲酯(D151)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从(R)-4-(1-(4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D108)(70mg)和4-(三氟甲基)-苄基溴(0.041ml)起始，制备标题的化合物(D151)(100mg)。(Cs2CO3：1.5当量；反应时间：20小时，RT)
MS：(ES/+)m/z：475.4[MH+]C26H29F3N2O3要求474.21
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，7.88(br.s.，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.91(s，4H)，3.57(d，J＝13.5Hz，1H)，3.37(dd，J＝6.5，9.7Hz，1H)，2.84(d，J＝9.2Hz，1H)，2.29(d，J＝9.2Hz，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.73(dd，J＝6.2，13.1Hz，1H)，1.43-1.35(m，1H)，1.34-1.28(m，2H)，1.25-1.19(m，1H)，1.11(d，J＝19.4Hz，6H)
描述152a和152b：
4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D152a)和
4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(单一的非对映异构体)(D152b)
把Cs2CO3(223.6mg，0.68mmol)和4-(三氟甲基)苄基溴(0.042ml，0.27mmol)依次地加入4-((1S)-1-(氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D109)(60mg，0.23mmol)在干燥MeCN(5ml)中的溶液中并且把所得到的混合物在RT搅拌18小时。把固体过滤掉，把 溶剂蒸发并且把残留物通过Biotage SNAP HP-Si柱(10g)使用100/0至90/10的DCM/EtOAc的梯度洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出23mg的非对应异构混合物，把非对应异构混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICEL AD-H；流动相：正庚烷/EtOH/DEA70％/30％/0.1％v/v流速10ml/min；DAD：235nm)。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(D152a)(非对映异构体混合物)(6mg)和(D152b)(非对映异构体2)(7mg)
(D152b)(单一的非对映异构体)：保留时间：15.8min
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，5.04-4.92(m，1H)，3.94(s，3H)，3.82-3.65(m，3H)，3.44(t，J＝6.6Hz，1H)，3.11(d，J＝8.0Hz，1H)，2.45(d，J＝8.6Hz，1H)，2.14-1.99(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H).
描述153：4-((1S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(顺式非对映异构体混合物)(D153)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(D110)(55mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(43.3mg)起始，制备标题的化合物(D153)(85mg)。(EDC·HCl：1.05当量；反应时间：18小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：447.3[MH+]C24H25F3N2O3要求446.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝7.7Hz，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44-7.31(m，6H)，7.27-7.05(m，4H)，5.30-5.09(m，2H)，3.93(d，J＝6.0Hz，7H)，3.77(d，J＝13.8Hz，1H)，3.55-3.39(m，3H)，3.34(d，J＝13.6Hz，1H)，3.05(dd，J＝9.5，13.1Hz，2H)，2.56(t，J＝9.4Hz，2H)，1.86(d，J＝17.4Hz，2H)， 1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，1.53(d，J＝3.1Hz，2H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，0.76-0.59(m，2H)，0.58-0.40(m，2H).
描述154a和154b：
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体1)(D154a)和
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D154b)
把HOBT·H2O(39mg，0.19mmol)、EDC HCl(35mg，0.20mmol)加入3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(D110)(55mg，0.19mmol)在DCM(5ml)中的溶液中并且把混合物搅拌30min至RT。加入盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(43.3mg，0.19mmol)并且把所得到的混合物在RT搅拌18小时。把混合物然后使用DCM稀释，并且使用NaHCO3饱和溶液(2×10ml)洗涤，然后使用水(10ml)洗涤。所收集的有机相在Na2SO4上干燥和溶剂蒸发之后给出残留物，把残留物通过SPE-Si柱(5g)使用混合物DCM/EtOAc80/20洗脱而纯化。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物50mg的外消旋混合物，把外消旋混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICELAD-H；流动相：正庚烷/EtOH/DEA60％/40％/0.1％v/v流速10ml/min；DAD：249nm)。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出两个对映异构体(D154a)(10mg)和(D154b)(15mg)。
(D154a)(具有顺式相对立体化学的对映异构体1)：保留时间：10.1min
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]C25H25F3N2O3要求458.18
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J ＝7.8Hz，2H)，7.48-7.32(m，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，3.91(s，4H)，3.55-3.35(m，2H)，3.19-3.00(m，1H)，2.69-2.47(m，1H)，2.03-1.83(m，1H)，1.49-1.37(m，1H)，1.36-1.24(m，2H)，1.21-1.14(m，1H)，0.88-0.72(m，1H)，0.68-0.50(m，1H)
(D154b)(具有顺式相对立体化学的对映异构体2)：保留时间：18.1min
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]C25H25F3N2O3要求458.18
描述155：4-((1S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D155)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸(D111)(22.5mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(17mg)起始，制备标题的化合物(D155)(12mg)。(反应时间：2小时；60℃)
MS：(ES/+)m/z：475.1[MH+]C26H29F3N2O3要求474.21
描述156：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D156)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法C)，从2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸(D111)(22.5mg)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(18mg)起始，制备标题的化合物(D156)(12mg)。(反应时间：2小时；60℃)
MS：(ES/+)m/z：487.4[MH+]C27H29F3N2O3要求486.21
描述157：(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D157)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法B)，从(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸锂(D112)(20mg)和盐酸4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(17.2mg)起始，制备标题的化合物(D157)(5mg)。
MS：(ES/+)m/z：475.4[MH+]C26H29F3N2O3要求474.21
描述158：4-((S)-1-((R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D158)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法B)，从(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸锂(D112)(20mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(16.32mg)起始，制备标题的化合物(D158)(10mg)。
MS：(ES/+)m/z：463.4[MH+]C25H29F3N2O3要求462.21
描述159：(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D159)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从(R)-2-甲基-1-(4-(三氟 甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸锂(D113)(21mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(16.3mg)起始，制备标题的化合物(D159)(13mg)。
MS：(ES/+)m/z：461.4[MH+]C25H27F3N2O3要求460.20
描述160：4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D160)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从(2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸锂(D114)(60mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(43.5mg)起始，制备标题的化合物(D160)(67.3mg)。(反应时间：18小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：475.2[MH+Na+]C23H24F4N2O3要求452,17
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75-7.46(m，5H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，5.32-5.00(m，2H)，4.01(d，J＝13.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.70(d，J＝13.2Hz，1H)，3.54-3.33(m，2H)，2.73-2.41(m，2H)，2.31-2.11(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)
描述161：4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂(D161)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D160)(67.3mg)起始，制备标题的化合物(D161)(50mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)。
MS：(ES/+)m/z：439.2[M-Li+2H+]C22H21F4LiN2O3要求444.16
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.90(d，J＝7.9Hz，2H)，7.71(s，4H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，5.28-5.07(m，1H)，4.95-4.88(1H，在溶剂下)，4.00-3.90(m，1H)，3.83(s，1H)，3.43-3.35(m，2H)，2.83-2.50(m，2H)，2.16-1.98(m，1H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H)
描述162：4-((S)-1-((2R，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(D162)
把4-((S)-1-((2R，4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂(D161)(47mg)和10％w Pd/C(5mg)在MeOH(5ml)和1M HCl(0.5ml)中的悬浮液在持续的H2流下搅拌3小时。把催化剂过滤掉并且把溶剂蒸发以给出残留物，把残留物使用cHex磨碎并且过滤以给出标题的化合物(D162)(22mg)。
MS：(ES/+)m/z：281.2[MH+]C14H17FN4O3要求280.12
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：8.99-8.87(m，1H)，8.09-7.98(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，5.60-5.36(m，1H)，5.20-5.06(m，1H)，4.55-4.44(m，1H)，3.86-3.72(m，1H)，3.66-3.47(m，1H)，2.94-2.72(m，1H)，2.65-2.45(m，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H).
描述163：4-((S)-1-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸4-(三氟甲基)苄酯(D163)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((S)-1-((2R，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(D162)(22mg)起始，制备标题的化合物(D163)(31mg)。(Na2CO3：4当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：597.4[MH+]C30H27F7N2O3要求596.54
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72-7.52(m，7H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，5.42(s，2H)，5.27-4.99(m，2H)，4.01(d，J＝13.3Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.47-3.32(m，2H)，2.72-2.45(m，2H)，2.29-2.09(m，1H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H).
描述164：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D164)
根据用于酰胺制备的一般的程序(方法A)，从(R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸锂(D115)(51mg)和盐酸(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(35mg)起始，制备标题的化合物(D164)(37mg)。(反应时间：48小时；RT)。
MS：(ES/+)m/z：471.2[MH+]C23H23F5N2O3要求470,16
描述165：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D165)
把4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D164)(33mg)和10％w Pd/C(5mg)在MeOH(5ml)和1M HCl(0.5ml)中的悬浮液在持续的H2流下搅拌3小时。把催化剂过滤掉并且把溶剂蒸发以给出残留物，把残留物使用cHex磨碎并且过滤以给出标题的化合物(D165)(30mg)。
MS：(ES/+)m/z：313.2[MH+]C23H23F5N2O3要求312.13
描述166：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D166)
根据用于被取代的苄胺制备的一般的程序，从4-((S)-1-((R)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D165)(30mg)和4-(三氟甲基)苄基溴(33mg)起始，制备标题的化合物(D166)(16.5mg)。(Na2CO3：2.5当量；反应时间：18小时；68℃)
MS：(ES/+)m/z：471[MH+]C23H23F5N2O3要求470.16
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35(d，J＝7.8Hz，3H)，5.10(t，J＝7.1Hz，1H)，4.01(d，J＝13.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.68(d，J＝13.2Hz，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.36(d，J＝6.8Hz，1H)，2.87(d，J＝17.1Hz，2H)，2.29(br.s.，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)
实施例
实施例1：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂(非对映异构体混合物)(E1)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D116)(75mg)起始，制备标题的化合物(E1)(70mg)。
(LiOH：1.2当量；反应时间：3小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：435[M-Li+2H+]C23H24F3LiN2O3要求440.19
手性HPLC：[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：70％正己烷 (+0.5％TFA)，B：30％EtOH；DAD：230nm]：峰1保留时间：7.51min；峰2保留时间：38.92min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.20(br.s.，2H)7.81(d，2H)7.75(d，2H)7.66(d，4H)7.50-7.61(m，4H)7.10-7.31(m，4H)4.98(br.s.，2H)3.73(t，2H)3.20(d，2H)2.83(d，2H)2.74(d，2H)1.93(br.s.，2H)1.56-1.82(m，6H)1.46(d，3H)1.41(br.s.，1H)1.35(dd，6H)1.25(br.s.，2H).
实施例2：4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂(E2)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D117)(10mg)起始，制备标题的化合物(E2)(8mg)。
(LiOH：1.5当量；反应时间：3小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：385.3[M-Li+2H+]C22H24FLiN2O3要求390.19
手性HPLC：[DAICEL OD-H；流动相A：60％正己烷(+0.5％TFA)，B：40％EtOH；DAD：235nm]：峰保留时间：5.68min。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.94(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45-7.27(m，4H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，5.11(d，J＝6.9Hz，1H)，3.75(d，J＝13.1Hz，1H)，3.17(d，J＝13.2Hz，1H)，2.81(br.s.，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.91-1.64(m，3H)，1.58(br.s.，2H)，1.48(d，J＝6.9Hz，3H)，1.40-1.25(m，1H)
实施例3：4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂(E3)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D118)(24mg)起始，制备标题的化合物(E3)(21.3mg)。
(LiOH：1.5当量；反应时间：3小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：435.2[M-Li+2H+]C23H24F3LiN2O3要求440.19
手性HPLC[DAICEL OD-H；流动相A：60％正己烷(+0.5％TFA)，B：40％EtOH；DAD：235nm]：峰保留时间：6.09min。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.93(d，J＝7.9Hz，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.57-7.49(m，2H)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H)，5.16-5.04(m，1H)，3.88-3.78(m，1H)，3.27(s，1H)，2.86(d，J＝10.3Hz，2H)，2.09-1.95(m，1H)，1.94-1.65(m，3H)，1.59(br.s.，2H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)，1.41-1.26(m，1H).
实施例4：(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸锂(E4)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D119)(74mg)起始，制备标题的化合物(E4)(50mg)。(LiOH：3当量；反应时间：3小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：447.2[M-Li+2H+]C24H24F3LiN2O3要求452.19
手性HPLC：[DAICEL OD-H；流动相A：80％正己烷(+0.2％TFA)，B：20％EtOH；DAD：243nm]：峰保留时间：22.92min。
实施例5：(R)-4-(1-(1-(4-氯苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸锂(E5)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从(R)-4-(1-(1-(4-氯苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D120)(45mg)起始，制备标题的化合物(E5)(31mg)。(LiOH：3当量；反应时间：3小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：413[M-Li+2H+]C23H24ClLiN2O3要求418.16
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝4.9Hz，4H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，4.90-4.82(1H，在溶剂峰下)，3.79-3.65(m，1H)，3.21-3.07(m，1H)，2.93-2.75(m，2H)，2.06-1.86(m，2H)，1.86-1.68(m，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.41-1.15(m，4H).
实施例6：(R)-4-(1-(1-(4-氰基苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸锂(E6)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从(R)-4-(1-(1-(4-氰基苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D121)(35mg)起始，制备标题的化合物(E6)(34mg)。(LiOH：3当量；反应时间：3小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：404[M-Li+2H+]C24H24LiN3O3要求409.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.90-7.79(m，2H)，7.74-7.65(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.28-7.17(m，2H)，4.90-4.82(1H，在溶剂峰下)，3.84-3.72(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，2.92-2.77(m，2H)，2.07-1.89(m，2H)，1.87-1.68(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.43-1.10(m，4H).
实施例7：4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(单一的未知的对映异构体)(E7)
程序A：
根据用于酯水解的一般的程序(方法B)，从4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D122b)(100mg)起始，制备标题的化合物(E7)(54mg)。(LiOH：4当量；反应时间：18小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：473.4[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
手性HPLC：[DAICEL AD-H；流动相A：90％正庚烷(+0.2％TFA)，B：10％EtOH；DAD：245nm]：峰保留时间：18.97min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74-7.35(m，5H)，7.26(br.s.，1H)，3.86(d，J＝14.1Hz，1H)，3.38(d，J＝14.1Hz，1H)，3.08(d，J＝7.8Hz，1H)，2.91(d，J＝9.8Hz，1H)，2.27(br.s.，1H)，2.05(t，J＝11.2Hz，1H)，1.84(br.s.，1H)，1.50-1.24(m，4H)，1.14(br.s.，1H)，0.98(d，J＝12.7Hz，1H)，0.53-0.23(m，4H)
程序B：
把4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D123))(17.7g，36.38mmol)在二氧六环(485ml)和水(242ml)之间分配，然后加入LiOH·H2O(6.1g，145.5mmol)。把混合物在RT搅拌10小时。把水(200ml)加入，随后加入乙酸(5.27ml)。把二氧六环蒸发干并且加入乙酸，直到水溶液的pH达到～4的值。把白色固体从反应过滤并且在真空下干燥过夜，然后在真空下在40℃干燥24小时，给出标题的化合物(E7)(16.7g)。
MS：(ES/+)m/z：473.3[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
手性HPLC：[DAICEL AD-H；流动相A：90％正庚烷(+0.2％TFA)，B：10％EtOH；DAD：245nm]：峰保留时间：19.07min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.92-12.51(m，1H)，8.83-8.62(m，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.74-7.57(m，4H)，7.26-7.14(m，2H)，3.87-3.72(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.99-2.86(m，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.19-1.98(m，2H)，1.86-1.70(m，1H)，1.32-1.07(m，5H)，0.94-0.82(m，1H)，0.46-0.17(m，4H).
实施例8：4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(单一的未知的对映异构体)(E8)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D124)(47mg)起始，制备标题的化合物(E8)(35mg)。(LiOH：4当量；反应时间：5小时；RT)
MS：(ES/+)m/z：474.2[MH+]C25H26F3N3O3要求473.19
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：8.74(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，3.88(d，J＝14.2Hz，1H)，3.39(d，J＝14.2Hz，2H)，3.06(dd，J＝2.7，10.5Hz，1H)，2.84(d，J＝11.2Hz，1H)，2.37-2.12(m，2H)，2.04-1.88(m，1H)，1.45-1.14(m，6H)，0.94(d，J＝11.2Hz，1H)，0.51-0.28(m，4H).
实施例9：4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(单一的未知的对映异构体)(E9)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(单一的未知的对映异构体)(D125)(60.7mg)起始，制备标题的化合物(E9)(39mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：473.2[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.90-12.63(m，1H)，8.71-8.64(m，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.72-7.66(m，2H)，7.64-7.55(m，2H)，7.22-7.11(m，2H)，3.77-3.66(m，1H)，3.60-3.47(m，1H)，3.22-3.11(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.39-2.29(m，1H)，2.25-2.11(m，1H)，1.76-1.64(m，1H)，1.31-1.19(m，3H)，1.19-1.07(m，3H)，1.07-0.91(m，2H)，0.73-0.59(m，1H)，0.26-0.17(m，1H).
实施例10：4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(单一的未知的非对映异构体)(E10)
根据用于酯水解的一般的程序(方法B)，从4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸4-(三氟甲基)苄酯(D129)(15mg)起始，制备标题的化合物(E10)(6.4mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：461[MH+]C25H27F3N2O3要求460.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.98(d，J＝7.8Hz，2H)，7.71-7.51(m，4H)，7.44(d，J＝7.6Hz，2H)，5.21-5.02(m，1H)，4.00-3.79(m，1H)，3.11-2.96(m，1H)，2.95-2.79(m，1H)，2.34-2.06(m，2H)，2.04-1.87(m，1H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，1.38-1.23(m，1H)，1.23-1.08(m，1H)，1.00-0.81(m，2H)，0.48-0.24(m，4H)
实施例11：4-((1S)-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷 -5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(非对映异构体混合物)(E11)
根据用于酯水解的一般的程序(方法B)，从4-((1S)-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D130)(19mg)起始，制备标题的化合物(E11)(4.5mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：475.4[MH+]C26H29F3N2O3要求474.21
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.31(m，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，5.11-4.94(m，1H)，3.51(t，J＝13.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝12.0，19.8Hz，1H)，2.65-2.46(m，1H)，2.37-2.18(m，1H)，2.05(t，J＝12.0Hz，1H)，1.58-1.24(m，7H)，1.18-1.00(m，1H)，0.94(d，J＝11.2Hz，1H)，0.49(br.s.，2H)，0.27(d，J＝6.8Hz，2H).
实施例12：4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(单一的未知的对映异构体)(E12)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D131b)(141mg)起始，制备标题的化合物(E12)(88.4mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：475.4[MH+]C26H29F3N2O3要求474.21
手性HPLC：[DAICELAD-H；流动相A：70％正庚烷(+0.1％AcOH)，B：30％EtOH；DAD：245nm]：峰保留时间：11.4min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.4Hz，3H)，7.27(br.s.，2H)，3.82(d，J＝14.0Hz，1H)，3.29(d，J＝13.5Hz，1H)，3.10(d，J＝7.7Hz，1H)，2.73(d，J＝10.0Hz，1H)，2.23(br.s.，1H)，1.81(d，J＝13.1Hz，1H)，1.49(t，J＝12.1Hz，2H)，1.42-1.27(m，4H)，1.13(br.s.，1H)，1.05-0.92(m，6H)
实施例13：4-((1S)-1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(单一的未知的非对映异构体)(E13)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-((1S)-1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体2)(D132b)(69mg)起始，制备标题的化合物(E13)(54.6mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：463.4[MH+]C25H29F3N2O3要求462.21
手性HPLC：[DAICEL AD-H；流动相A：70％正庚烷(+0.1％DEA)，B：30％EtOH；DAD：235nm]：峰保留时间：10.4min。
实施例14：4-((1S)-1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(非对映异构体混合物)(E14)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-((1S)-1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D133)(62mg)起始，制备标题的化合物(E14)(42mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：5小时)
MS：(ES/+)m/z：471.3[MH+]C23H24F4N2O3要求452.17
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66-7.36(m，6H)，5.18-5.04(m，1H)，3.88-3.76(m，1H)，2.80-2.67(m，1H)，2.55-2.35(m，1H)，2.19-1.75(m，4H)，1.49(d，J＝7.0Hz，3H)，1.14(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例15：4-(1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(非对映异构体混合物)(E15)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D134)(25mg)起始，制备标题的化合物(E15)(15.8mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：5小时)
MS：(ES/+)m/z：471.3[MH+]C23H24F4N2O3要求452.17
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69-7.53(m，4H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，5.06-4.91(m，1H)，3.84(d，J＝13.7Hz，1H)，3.24(br.s.，1H)，2.72(d，J＝11.8Hz，1H)，2.42(br.s.，1H)，2.22-1.77(m，3H)，1.47-1.16(m，6H).
实施例16：4-((S)-1-((R)-4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(E16)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-((S)-1-((R)-4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D135)(20mg)起始，制备标题的化合物(E16)(15mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：471.3[MH+]C23H23F5N2O3要求470.16
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.63-8.54(m，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.74-7.63(m，2H)，7.60-7.51(m，2H)，7.40-7.27(m，2H)，5.06-4.92(m，1H)，3.76(d，J＝13.8Hz，1H)，3.37-3.32(1H，在残留的溶剂下)，3.23-3.10(m，J＝7.1Hz，1H)，2.85-2.74(m，J＝11.7Hz，1H)，2.32-2.04(m，3H)，2.05-1.83(m，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例17：(R)-4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(E17)
程序A：
把(R)-4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D136)(30mg，60.4mmol)在二氧六环(2ml)和水(2ml)之间分配，然后加入LiOH·H2O(10mg，242mmol)。把混合物在RT搅拌18小时，然后把二氧六环蒸发干。把水溶液加载至反相Porapak柱(5g)上使用H2O(具有0.1％CH3CO2H)然后使用MeCN(具有0.1％CH3CO2H)洗脱。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出19mg的外消旋混合物，把外消旋混合物交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICELAD-H；流动相：正庚烷/EtOH/TFA60％/40％/0.1％v/v流速10ml/min：DAD：245nm)。所收集的级分在溶剂蒸发之后给出标题的化合物(E17)(11mg)。
MS：(ES/+)m/z：483.3[MH+]C24H23F5N2O3要求482.16
手性HPLC[DAICELAD-H；流动相A：60％正庚烷(+0.2％TFA)，B：40％IPA；DAD：245nm]：峰保留时间：15.6min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.00-12.49(m，1H)，9.18-8.93(m，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72(br.s.，2H)，7.64(br.s.，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.38-3.23(m，2H)，2.97-2.80 (m，1H)，2.44-2.12(m，3H)，2.10-1.89(m，2H)，1.38-1.13(m，4H)
程序B：
把LiOH·H2O(43mg，1.02mmol)加入4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D137b)(127mg，0.25mmol)在二氧六环(3ml)和水(3ml)中的溶液中并且把混合物在RT搅拌16小时。把二氧六环蒸发干，然后把乙酸加入水层中，直到溶液达到pH≈4的值。把固体过滤掉并且溶解在DMF/DMSO中。把混合物加载在SNAP-C18金柱(15g)上并且使用10/90至0/100的混合物含有AcOH(0.1％)的H2O/含有AcOH(0.1％)的CH3CN洗脱。把所收集的级分在真空中蒸发以给出残留物，把残留物溶解在混合物NH4Cl饱和溶液/EtOAc(15/15ml)中并且使用AcOEt(2×20ml)萃取。把被合并的有机层在真空中蒸发以给出标题的化合物(E17)(85mg)。
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]C24H23F5N2O3要求482.16
手性HPLC[DAICELAD-H；流动相A：60％正庚烷(+0.2％TFA)，B：40％IPA；DAD：245nm]：峰保留时间：15.6min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(br.s.，1H)，8.96(s，1H)，7.82-7.75(m，J＝8.8Hz，2H)，7.74-7.66(m，J＝7.8Hz，2H)，7.66-7.58(m，J＝7.8Hz，2H)，7.26-7.15(m，J＝8.8Hz，2H)，3.82(d，J＝14.2Hz，1H)，3.39(d，J＝14.2Hz，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.82(m，1H)，2.36-2.15(m，3H)，1.96(m，2H)，1.30-1.11(m，4H).
实施例18：4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(单一的对映异构体)(E18)
把LiOH·H2O(47mg，1.12mmol)加入4-(1-(4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体1)(D137a) (140mg，0.28mmol)在二氧六环(3ml)和水(3ml)中的溶液中，并且把混合物在RT搅拌16小时。把二氧六环蒸发干，然后把乙酸加入水层中，直到溶液达到pH≈4的值。把固体过滤掉并且在真空下干燥以给出标题的化合物(E18)(90mg)
MS：(ES/+)m/z：482.8[MH+]C24H23F5N2O3要求482.16
手性HPLC[DAICELAD-H；流动相A：60％正庚烷(+0.2％TFA)，B：40％IPA；DAD：245nm]：峰保留时间：9.1min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.95(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74-7.67(m，J＝8.3Hz，2H)，7.67-7.58(m，J＝7.8Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，3.82(d，J＝13.7Hz，1H)，3.38(d，J＝14.2Hz，1H)，3.16(dd，J＝5.4，8.8Hz，1H)，2.82(d，J＝12.2Hz，1H)，2.36-2.14(m，3H)，2.03-1.88(m，2H)，1.30-1.21(m，2H)，1.21-1.07(m，2H)
实施例19：4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(单一的对映异构体)(E19)
把LiOH·H2O(12mg，0.28mmol)加入4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体1)(D138a)(35mg，0.07mmol)在二氧六环(3ml)和水(1ml)中的溶液中并且把混合物在RT搅拌4小时。把二氧六环蒸发干，然后把HCl2M加入水层中，直到溶液达到pH≈4的值。把水相使用AcOEt(40ml)萃取，把有机物使用水(10ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发以给出标题的化合物(E19)(34mg)
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]C24H23F5N2O3要求482.16
手性HPLC[DAICELAD-H；流动相A：60％正庚烷(+0.2％TFA)，B：40％IPA；DAD：245nm]：峰保留时间：9.0min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.57-7.44(m，3H)，7.36(s，1H)，7.31(s，1H)，3.83(s，1H)，3.43(s，1H)， 3.32-3.24(m，1H)，3.04-2.95(m，1H)，2.52(t，J＝10.3Hz，1H)，2.45-2.33(m，1H)，2.31-2.14(m，1H)，2.06-1.90(m，2H)，1.41-1.35(m，2H)，1.33-1.21(m，3H)
实施例20：4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(单一的对映异构体)(E20)
遵循在实施例19中报告的同一个程序，从4-(1-(4，4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(对映异构体2)(D138b)(45mg)起始，制备标题的化合物(E20)(37mg)。
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]C24H23F5N2O3要求482.16
手性HPLC[DAICELAD-H；流动相A：70％正庚烷(+0.2％TFA)，B：30％IPA；DAD：245nm]：峰保留时间：10.2min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.58(m，1H)，7.56-7.44(m，3H)，7.36(s，1H)，7.31(s，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.45-3.37(m，1H)，3.31-3.22(m，1H)，3.04-2.93(m，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，2.31-2.17(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)，1.33-1.20(m，4H)
实施例21：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E21)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D139)(25mg)起始，制备标题的化合物(E21)(19mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间： 10小时)
MS：(ES/+)m/z：457.1[MH-]C25H25F3N2O3要求458.18
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(br.s.，1H)，8.63(s，1H)，7.78(dd，J＝1.5，8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.04(m，2H)，3.70(d，J＝13.7Hz，1H)，3.56(d，J＝13.7Hz，1H)，3.16(dd，J＝5.6，12.5Hz，1H)，2.98(t，J＝5.4Hz，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.18(td，J＝6.8，13.3Hz，1H)，1.68(d，J＝14.2Hz，1H)，1.27-1.22(m，2H)，1.19-1.06(m，2H)，0.98(d，J＝18.6Hz，2H)，0.67(dt，J＝4.4，7.6Hz，1H)，0.22(d，J＝4.4Hz，1H).
实施例22：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(具有反式相对立体化学的单一的未知的非对映异构体)(E22)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D140a)(72mg)起始，制备标题的化合物(E22)(65mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：10小时)
MS：(ES/+)m/z：457.1[MH-]C25H25F3N2O3要求458.18
手性HPLC：[Regis Welk01(SS)；流动相A：70％正庚烷(+0.1％AcOH)，B：30％IPA；DAD：254nm]：峰保留时间：30min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.31-12.10(m，1H)，8.69-8.59(m，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74-7.65(m，J＝7.8Hz，2H)，7.65-7.55(m，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，3.70(d，J＝14.2Hz，1H)，3.56(d，J＝14.2Hz，1H)，3.16(dd，J＝6.8，12.2Hz，1H)，2.98(t，J＝6.1Hz，1H)，2.31(dd，J＝3.9，12.2Hz，1H)，2.18(td，J＝6.7，13.9Hz，1H)，1.73- 1.64(m，1H)，1.28-1.20(m，2H)，1.19-1.12(m，1H)，1.09(dt，J＝3.2，6.2Hz，1H)，1.06-0.92(m，2H)，0.67(dt，J＝4.4，8.3Hz，1H)，0.22(q，J＝4.4Hz，1H)
实施例23：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(具有反式相对立体化学的单一的未知的非对映异构体)(E23)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D140b)(74mg)起始，制备标题的化合物(E23)(56mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：10小时)
MS：(ES/+)m/z：457.1[MH-]C25H25F3N2O3要求458.18
手性HPLC：[Regis Welk01(SS)；流动相A：70％正庚烷(+0.1％AcOH)，B：30％IPA；DAD：254nm]：峰保留时间：30.3min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.64(br.s.，1H)，8.63(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72-7.65(m，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.55(m，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，3.74-3.66(m，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.16(dd，J＝6.8，12.2Hz，1H)，2.98(t，J＝6.1Hz，1H)，2.31(dd，J＝4.2，12.5Hz，1H)，2.18(td，J＝6.7，13.9Hz，1H)，1.73-1.64(m，1H)，1.28-1.21(m，2H)，1.19-1.13(m，1H)，1.12-1.06(m，1H)，1.06-0.92(m，2H)，0.67(dt，J＝4.2，8.2Hz，1H)，0.22(q，J＝4.6Hz，1H).
实施例24：4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E24)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从(4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D141)(53mg)起始，制备标题的化合物(E24)(32mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：459.2[MH+]C25H25F3N2O3要求458.18
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.81-12.62(m，1H)，8.77-8.56(m，1H)，7.99-7.45(m，5H)，7.27-7.08(m，2H)，3.80-3.66(m，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.24-3.11(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.39-2.29(m，1H)，2.26-2.10(m，1H)，1.75-1.58(m，1H)，1.33-1.21(m，2H)，1.19-1.07(m，2H)，1.05-0.90(m，2H)，0.73-0.61(m，1H)，0.26-0.17(m，1H).
实施例25：4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(非对映异构体混合物)(E25)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D142)(6.8mg)起始，制备标题的化合物(E25)(4.9mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：10小时)
MS：(ES/+)m/z：459.1[MH+]C25H25F3N2O3要求458.18
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：8.02-7.84(m，2H)，7.67(m，5H)，7.31-7.16(m，2H)，3.92(s，1H)，3.85(s，1H)，3.15-2.91(m，1H)，2.66-0.82(m，10H，在残留的溶剂下)，0.64-0.39(m，2H).
实施例26：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚 烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(非对映异构体混合物)(E26)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体混合物)(D143)(10mg)起始，制备标题的化合物(E26)(7.2mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：10小时)
MS：(ES/+)m/z：447.2[MH+]C24H25F3N2O3要求446.18
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.99(t，J＝9.2Hz，2H)，7.74-7.29(m，7H)，5.06(m，1H)，4.03-3.69(m，2H)，3.11-2.93(m，1H)，2.58-0.77(9H，在残留的溶剂下)，0.52(m，2H).
实施例27：4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂(E27)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D144)(50mg)起始，制备标题的化合物(E27)(47mg)。(LiOH·H2O：1.2当量；反应时间：5小时；70℃)
MS：(ES/+)m/z：421.2[M-Li+2H+]C22H22F3LiN2O3要求426.17
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；流动相A：70％正己烷(+0.5％TFA)，B：30％EtOH；DAD：230nm]：峰保留时间：8.15min。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.95-7.90(m，J＝8.3Hz，2H)，7.69-7.63(m，J＝7.8Hz，2H)，7.60-7.55(m，J＝8.3Hz，2H)，7.33-7.27(m， J＝7.8Hz，2H)，4.97-4.90(m，1H)，3.88(d，J＝13.2Hz，1H)，3.74(d，J＝12.7Hz，1H)，3.22(dd，J＝4.4，9.8Hz，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.49(d，J＝6.8Hz，1H)，2.21(br.s.，1H)，1.87-1.76(m，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)
实施例28：4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂(E28)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D145)(22mg)起始，制备标题的化合物(E28)(13mg)。(LiOH·H2O：1.2当量；反应时间：5小时；70℃)
MS：(ES/+)m/z：370.9[M-Li+2H+]C21H22FLiN2O3要求376.18
手性HPLC[DAICEL OD-H；流动相A：70％正己烷(+0.5％TFA)，B：30％EtOH；DAD：230nm]：峰保留时间：8.7min。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.97-7.89(m，J＝7.8Hz，2H)，7.37(dd，J＝5.9，8.3Hz，2H)，7.32-7.26(m，J＝8.3Hz，2H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，4.96-4.90(m，1H)，3.77(d，J＝12.7Hz，1H)，3.66(d，J＝12.7Hz，1H)，3.23-3.06(m，2H)，2.57-2.37(m，1H)，2.27-2.10(m，1H)，1.89-1.68(m，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)
实施例29：4-(1-((1R，3R，5R)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(顺式非对映异构体)(E29)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-((3R)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D146)(60mg)起始，制备标题的化合物(E29)(52mg)。(LiOH·H2O：4当量； 反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：445.2[MH+]C24H23F3N2O3要求444.17
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.85-12.69(m，1H)，8.41-8.32(m，1H)，7.91-7.81(m，2H)，7.80-7.71(m，2H)，7.70-7.54(m，2H)，7.06-6.96(m，2H)，4.08-3.95(m，1H)，3.87-3.75(m，1H)，3.59-3.48(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.48-1.38(m，1H)，1.32-1.23(m，1H)，1.22-1.13(m，1H)，1.12-1.01(m，2H)，0.53-0.41(m，1H)，0.25-0.12(m，1H).
实施例30：4-(1-((1R，3R，5R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(E30)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-(1-((1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D147)(2.4g)起始，制备标题的化合物(E30)(2.25g)。
MS：(ES/+)m/z：445[MH+]C23H23F3N2O3要求444.17
手性HPLC[Regis Welk01(SS)；流动相A：70％正庚烷(+0.1％AcOH)，B：30％IPA；DAD：245nm]：峰保留时间：32.8min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.73(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，7.92-7.62(m，6H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，4.01(d，J＝13.8Hz，1H)，3.79(d，J＝13.3Hz，1H)，3.54(d，J＝9.5Hz，1H)，2.82-2.65(m，1H)，2.28-2.11(m，1H)，2.09-1.92(m，1H)，1.50-1.37(m，J＝3.5Hz，1H)，1.35-1.24(m，J＝5.9Hz，1H)，1.23-0.99(m，3H)，0.55-0.38(m，J＝7.0Hz，1H)，0.28-0.09(m，1H)
实施例31：4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(单一的未知的非对映异构体)(E31)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体2)(D148)(100mg)起始，制备标题的化合物(E31)(46mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：445.3[MH+]C24H23F3N2O3要求444.17
手性HPLC[DAICELAD-H；流动相A：60％正庚烷(+0.1％TFA)，B：40％IPA；DAD：245nm]：峰保留时间：12.91min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.50-8.09(br.s.，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，2H)，7.91-7.78(m，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48(d，J＝7.7Hz，2H)，7.31-7.14(m，2H)，3.77(d，J＝13.0Hz，1H)，3.66-3.41(m，1H)，2.97(t，J＝8.7Hz，1H)，2.70(br.s.，1H)，2.54(dd，J＝8.1，12.5Hz，1H)，2.09-1.93(m，1H)，1.54-1.35(m，2H)，1.36-1.21(m，2H)，1.21-1.11(m，1H)，0.63(br.s.，1H)，0.36-0.20(m，1H)
实施例32：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(非对映异构体混合物)(E32)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D149)(14mg)起始，制备标题的化合物(E32)(12.3mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：433.4[MH+]C23H23F3N2O3要求432.17
手性HPLC[DAICEL AD-H；流动相A∶70％正庚烷0.2％(+TFA)，B∶30％EtOH；DAD∶245nm]：峰1保留时间：10.28min；峰2保留时间：11.35min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.09(d，J＝7.8Hz，4H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.61(m，4H)，7.57-7.46(m，5H)，7.44-7.36(m，4H)，5.17-4.93(m，2H)，3.99(d，J＝13.3Hz，1H)，3.83(d，J＝13.0Hz，1H)，3.76(d，J＝13.3Hz，1H)，3.64-3.47(m，2H)，2.97(t，J＝8.8Hz，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.48(dd，J＝8.0，12.6Hz，1H)，2.33-2.15(m，2H)，1.99-1.85(m，1H)，1.54-1.48(m，J＝4.3Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，4H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，0.64(br.s.，1H)，0.44(q，J＝7.3Hz，1H)，0.33-0.16(m，1H)，0.02(br.s.，1H).
实施例33：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(单一的未知的非对映异构体)(E33)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(单一的非对映异构体1)(D150)(72mg)起始，制备标题的化合物(E33)(62mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：433.4[MH+]C23H23F3N2O3要求432.17
手性HPLC[DAICELAD-H；流动相A：70％正庚烷(+0.2％TFA)，B：30％EtOH；DAD：245nm]：峰保留时间：10.77min。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57-7.34(m，5H)，5.18-4.97(m，1H)，3.95-3.74(m，1H)，3.70-3.46(m，1H)，3.04-2.87(m，1H)，2.83-2.61(m，1H)，2.58-2.37(m，1H)，1.98-1.87(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)，0.73-0.54(m，1H)，0.34-0.18(m，1H)
实施例34：(R)-4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(E34)
把(R)-4-(1-(4，4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D151)(100mg，0.21mmol)在二氧六环(2ml)和水(2ml)之间分配，然后加入LiOH·H2O(35mg，0.84mmol)，并且把所得到的混合物在RT搅拌18小时。把二氧六环蒸发干并且把水溶液使用乙酸酸化至pH～4-5。把被沉淀的白色固体过滤，在真空下干燥，然后再溶解在二氧六环(2ml)和水(2ml)中并且在LiOH·H2O(18mg，0.42mmol)的加入之后水解另外的5小时。把二氧六环蒸发干并且把水溶液使用乙酸酸化至pH～4-5。把被沉淀的白色固体过滤并且在真空下干燥以给出标题的化合物(E34)(35.5mg)。
MS：(ES/+)m/z：461.3[MH+]C25H27F3N2O3要求460.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70-7.54(m，4H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)，4.92-4.74(m，1H)，3.97-3.84(m，1H)，3.83-3.71(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.22-2.06(m，1H)，1.82-1.66(m，1H)，1.38-1.24(m，2H)，1.19(s，3H)，1.11(s，5H)
实施例35：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(非对映异构体混合物)(E35)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D152a)(6mg)起始，制备标题的化合物(E35)(1.6mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小 时)
MS：(ES/+)m/z：407.3[MH+]C21H21F3N2O3要求406.15
实施例36：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(单一的未知的非对映异构体)(E36)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体2)(D152b)(7mg)起始，制备标题的化合物(E36)(2mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：407.3[MH+]C21H21F3N2O3要求406.15
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(br.s.，2H)，7.61(br.s.，2H)，7.41(d，J＝5.4Hz，3H)，7.21(br.s.，2H)，4.96(br.s.，1H)，3.86-3.71(m，3H)，3.43(br.s.，1H)，3.11(br.s.，1H)，2.43(br.s.，1H)，2.07(br.s.，1H)，1.16(br.s.，3H)
实施例37：4-((1S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(具有顺式相对立体化学的非对映异构体2)
把LiOH·H2O(12mg，0.28mmol)加入4-((1S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D153)(84mg，0.19mmol)在1∶1混合物二氧六环/水中的混合物中并且把反应在微波照射下在150℃加热5min。把二氧六环蒸发干并且把水相使用CH3CO2H酸化。把沉淀物(58mg)过滤掉并且交付用于手性HPLC分离(制备色谱条件：柱：DAICEL AD-H；流动相：正庚烷/EtOH/TFA60％/40％/0.2％v/v；DAD： 235nm)。来自手性柱的第二洗脱峰的溶剂蒸发给出标题的化合物(E37)(30mg)(E37)(具有顺式相对立体化学的非对映异构体2)：保留时间：9.28min
MS：(ES/+)m/z：433[MH+]C23H23F3N2O3要求432.17
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：8.03(s，2H)，7.66-7.55(m，4H)，7.38(s，2H)，5.00-4.92(m，1H)，4.55-4.47(m，1H)，4.45-4.38(m，1H)，4.37-4.30(m，1H)，3.68(br.s.，2H)，2.31-2.21(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96-0.88(m，1H)，0.88-0.79(m，1H).
实施例38：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(具有顺式相对立体化学的单一的未知的对映异构体)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(非对映异构体1)(D154a)(5mg)起始，制备标题的化合物(E38)(4.8mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：445[MH+]C24H23F3N2O3要求444.17
手性HPLC：[ADH-流动相A：70％正庚烷(+0.2％TFA)，B：30％IPA；DAD：235nm]：峰保留时间：10.5min
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，3.82(d，J＝13.2Hz，1H)，3.51(d，J＝13.7Hz，1H)，3.09(d，J＝8.8Hz，1H)，2.59(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，1.82(tt，J＝3.9，7.4Hz，1H)，1.62-1.53(m，1H)，1.41-1.22(m，4H)，1.20-1.12(m，2H)，1.10-1.04(m，1H)，0.55(dt，J＝4.9，7.8Hz，1H)
实施例39：4-((1S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3- 甲酰氨基)乙基)苯甲酸(非对映体混合物)(E39)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-((1S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D155)(11.3mg)起始，制备标题的化合物(E39)(11.04mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：461.4[MH+]C25H27F3N2O3要求460.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.98(d，J＝7.5Hz，2H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，4.89(d，J＝7.2Hz，1H)，3.96(d，J＝1.0Hz，1H)，3.73(d，J＝1.0Hz，1H)，3.13(br.s.，1H)，2.83(br.s.，1H)，2.24-2.09(m，1H)，1.89-1.56(m，5H)，1.54-1.34(m，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例40：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(非对映体混合物)(E40)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D156)(7.6mg)起始，制备标题的化合物(E40)(8.03mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：473.4[MH+]C26H27F3N2O3要求472.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.91-7.82(m，J＝1.0Hz，2H)，7.71-7.57(m，4H)，7.19-7.10(m，2H)，3.94(d，J＝1.0Hz，1H)，3.73(d，J＝1.0Hz，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.24-2.13(m，1H)， 2.02-1.91(m，1H)，1.90-1.56(m，4H)，1.55-1.45(m，3H)，1.23-1.11(m，2H)，1.06-0.97(m，1H)，0.96-0.91(m，1H).
实施例41：(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(E41)
根据用于酯水解的一般的程序(方法C)，从(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D157)(5mg)起始，制备标题的化合物(E41)(3.9mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)。
MS：(ES/+)m/z：461[MH+]C25H27F3N2O3要求460.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.87-7.78(m，2H)，7.64(s，4H)，7.22-7.07(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.43-3.37(m，1H)，2.75-2.63(m，1H)，2.43-2.31(m，1H)，2.08-1.91(m，1H)，1.80-1.54(m，5H)，1.31(s，3H)，1.25-0.85(m，4H).
实施例42：4-((S)-1-((R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(E42)
根据用于酯水解的一般的程序(方法B)，从4-((S)-1-((R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D158)(10mg)起始，制备标题的化合物(E42)(4mg)。(LiOH·H2O：4当量；反应时间：18小时)。
MS：(ES/+)m/z：449.4[MH+]C24H27F3N2O3要求448.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.54(br.s.，2H)，7.40(br.s.，2H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，5.11-5.00(m，1H)，3.55-3.42(m，1H)，2.77-2.62(m，1H)，2.40-2.26(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.65(br.s.，4H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(s，3H)，0.97-0.85(m，1H)
实施例43：(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(E43)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(D159)(13mg)起始，制备标题的化合物(E43)(11.2mg)。(LiO H·H2O∶4当量；反应时间：18小时)。
MS：(ES/+)m/z：449.4[MH+]C24H27F3N2O3要求448.20
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.71-7.63(m，2H)，7.62-7.57(m，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，3.90(d，J＝14.2Hz，1H)，3.58(d，J＝13.7Hz，1H)，3.05(d，J＝4.4Hz，1H)，2.54(d，J＝8.3Hz，1H)，2.27-2.14(m，1H)，1.96-1.82(m，3H)，1.45-1.17(m，8H)
实施例44：4-((S)-1-((2R，4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂(E44)
根据用于酯水解的一般的程序(方法A)，从4-((S)-1-((2R，4S)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸4-(三氟甲基)苄酯(D163)(67.3mg)起始，制备标题的化合物(E44)(50mg)。(LiOH·H2O： 3当量；反应时间：18小时)。
MS：(ES/+)m/z：439.3[M-Li+2H+]C22H21F4LiN2O3要求444.16
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(s，2H)，7.60(s，2H)，7.29(s，2H)，5.27-5.06(m，1H)，4.93-4.89(m，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，2.84-2.50(m，2H)，2.16-1.98(m，1H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例45：4-((S)-1-((R)-4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(E45)
根据用于酯水解的一般的程序(方法D)，从4-((S)-1-((R)-4，4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(D166)(16.8mg)起始，制备标题的化合物(E45)(12mg)。(LiOH·H2O：3当量；反应时间：18小时)
MS：(ES/+)m/z：457.3[MH+]C22H21F5N2O3要求456.15
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)：8.00-7.88(m，2H)，7.71-7.48(m，6H)，7.40-7.25(m，2H)，5.07-4.92(br.s.，1H)，3.97-3.47(m，4H)，2.98-2.58(m，2H)，2.42-2.18(m，1H)，1.49-1.25(m，3H).
实施例46：本发明化合物的体外效应的确定
人类EP4受体的在人类胚肾(HEK293)细胞系中的稳定的表达
人类EP4受体(NM_000958.2)的cDNA克隆从InvitrogenTM：UltimateTM ORF CloneCollection-Clone ID IOH46525获得。编码序列通过高通量基因克隆技术(InvitrogenTM)在表达载体pcDNATM6.2/V5-DEST中亚克隆。
人类胚肾细胞(HEK-293)根据在Transfection Reagent手册(RocheApplied)中描述的方法，使用用于人类EP4受体的表 达载体稳定地转染。
膜部分的制备：
把EP4转染细胞在37℃在空气中在5％CO2的被加湿的气氛中在含有10％胎牛血清和10μg/ml杀稻瘟素S HCl(选择介质)的Dulbecco改性伊格尔培养基中生长。
为了膜制备，烧瓶中的细胞通过使用被冷却(4℃)的TE缓冲剂(5mMTRIS，5mM乙二胺四乙酸(EDTA)，pH7.4)的低渗/机械溶化被收获。
细胞使用10ml的低渗的溶化缓冲剂并且通过刮擦脱附接并且溶化。把细胞溶化产物涡旋处理30秒并且在4℃以40000×g离心22min。
a)膜结合测定[3H]-前列腺素E2
把膜小球再悬浮在相同的缓冲剂(5mM TRIS，5mM乙二胺四乙酸(EDTA)，pH7.4)中并且通过Bradford方法(鉴定)确定蛋白质浓度。
把该膜制品储存在-80℃冷冻器，直到用于结合测定。
针对hEP4受体(人类EP4/HEK293转染子，见上文)和hEP2受体(人类EP2/HEK293转染子，从PerkinElmer Inc购买)的([3H]-PGE2)膜结合测定在用于EP4结合测定的含有10mMMgCl2和1mM CaCl2或用于EP2结合测定的50mM Tris-Cl，BSA0.5％(根据供应者指示)的10mMMES-KOH缓冲剂pH6中进行。
把十微克的来自膜部分的蛋白质使用1nM(EP4)或3nM(EP2)[3H]-PGE2(PerkinElmer Inc，171Ci/mmol)在总体积0.1ml(EP4)或0.2ml(EP2)中孵育。在用于确定总的结合测定或用于确定非特异性结合测定二者中，1％DMSO或1μM前列腺素E2(EP4)或100μM(EP2)分别地被加入反应混合物中。孵育在聚丙烯96多重井中在室温进行90min(EP4)或60min(EP2)，然后通过在被预浸泡在0.3％聚乙烯亚胺中的玻璃纤维过滤器(UnifilterGFB96，PerkinElmer Inc)上的真空歧管快速过滤分离被结合的和游离的放射性配体。把过滤器使用冰冷缓冲剂pH7.4(50mM HEPES，NaCl500mM，用于EP4结合测定的BSA0.1％或用于EP2结合测定的50mM Tris-Cl)洗涤并且通过固体闪烁计数器(TopCount，PerkinElmerInc)确定残留的[3H]-PGE2结合。
在标准的竞争实验中，化合物在1nM至1μM的浓度范围中测试，并且确定IC50。根据Cheng-Prousoff等式计算每个化合物的亲合力(Ki)：Ki＝IC50/(1+([C]/Kd))。结果被表达为pKi(-log10Ki(M)。
实施例1至45的化合物根据实施例41a的方法在1nM至1μM的最终的浓度范围中测试。所有的化合物都显示出良好的至优良的EP4亲合力，具有在EP4受体的6至8.9的pKi值。
b)在被转染的细胞的人类EP4膜上的cAMP测定
该测定是基于内源的cAMP和外源地加入的生物素化的cAMP之间的竞争。cAMP的捕获通过使用结合于供体珠的特异性抗体来实现。
把如上文描述的制备的细胞膜再悬浮在1ml刺激缓冲剂(HBSS1X+BSA0.1％+IBMX0.5mM+HEPES5mM+MgCl210mM+GTP1nM+GDP10μM+ATP100μM-pH7.4)中。把细胞膜以1μg/井的最终浓度分配入白色384井微板中，并且用于使用alphascreen cAMP功能测定(EnVision-PerkinElmer)确定cAMP。把细胞膜/抗cAMP受体珠混合物(5μl)和已分析的化合物(被溶解在100％DMSO中至0.01％DMSO的最终的最大浓度)/PGE2(5μl)的混合物在室温(22-23℃)在黑暗中孵育30min。把生物素化的cAMP和供体珠(15μl)分配入每个井中以开始竞争反应。在黑暗中在RT(22-23℃)孵育1h之后，板使用EnVision平台读取以确定cAMP水平(激发：680nm；发射：520、620nm)。在每个实验中：
cAMP标准曲线(浓度范围在log区间中1×10-6至1×10-11M)，使用阴性对照(无cAMP)
阳性对照：毛喉素(forskolin)10μM
进行拮抗作用研究，使用PGE23nM刺激HEK293细胞膜。把AlphaScreen信号作为cAMP的log浓度的函数作图并且确定功能性IC50。通过线性回归计算IC50值。
根据实施例41b的方法测试某些化合物。所有的化合物都显示出良好的至优良的EP4拮抗作用，具有在EP4受体的3μM至4nM的功能性IC50值。
在优选的化合物的被转染的细胞选择的人类EP4膜上的膜结合测定和cAMP测定的结果在表格1中汇总。
表格1：
实施例 结合pKi 功能生IC50(nM)
E4 7.4 32
E7 7.5 22
E9 8.2 4
E10 7.4 29
E13 7.9 8
E16 7.7 9
E17 7.9 28
E18 8.2 11
E19 8.9 15
E20 9.2 23
E23 8 11.5
E25 8.5 43
E26 8.8 42
E27 7.3 50
E29 8.6 16
E30 8.3 21
实施例47：本发明化合物的PK的确定
在雄性Han Wistar大鼠中研究化合物E7、E17和E18的药物动力学。把大鼠使用配制为溶液的化合物静脉内地以及口服地处理(对于每个剂量途径n＝3)。把大鼠装配颈部套管以用于连续取样。从每个大鼠获取完全的曲线。使用特异性的并且灵敏的LC-MS/MS生物分析方法定量地分析血浆抽出物。在每个组中的三个大鼠之间的个体间变化是有限的(用于药物代谢动力学参数的CV低于50％)。
在静脉注射之后，所有的化合物显示出范围在400至2000ml之间的中等的体积分布(Vss)。获得对于不同的结构的清除率值的范围，范围在低至中等的值(43至250ml/h)。
在口服的施用之后，吸收是非常快速的，对于所有的化合物，15分钟 的第一取样时间点达到的清除的最大浓度。绝对的口服生物利用率对于所有的化合物是良好的，具有约或超出80％的F％。

Claims (29)

1.一种式(I)的环胺化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自由以下组成的组：
其中
n＝0、1或2
m＝0或1
R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起以形成环丙基环；
R3是H或直链的或支链的C1-3烷基
R4和R5独立地是氢、氟、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起以形成环丙基环，
Ar是
-具有以下的苯基：
i.在4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，或
ii.在3位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，条件是
ii.a.当A是B时，R4和R5二者都是氟、直链的或支链的C1-3烷基，或被接合在一起，它们形成环丙基环，
ii.b.A是C并且m是0
ii.c.A是D并且m是1，
-含有1至3个杂原子的5元杂芳族环，其中所述杂原子独立于彼此地是S、O或N；或
-含有1至3个N的6元杂芳族环。
2.根据权利要求1所述的式(I)的环胺化合物，其中Ar是具有在4位的一个选自氟、氰基或三氟甲基的取代基的苯基。
3.根据权利要求2所述的式(I)的环胺化合物，其中R1是氢并且R2是甲基或R1和R2被联合在一起以形成环丙基环。
4.根据权利要求1所述的式(I)的环胺化合物，其中A是B并且具有式IB
和/或其药学上可接受的盐，其中
n＝0、1或2
R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基，或被接合在一起以形成环丙基环，
R3是H或直链的或支链的C1-3烷基，
R4和R5独立地是氢、氟、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起以形成环丙基环，
Ar是
-具有以下的苯基：
i.在4位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，或
ii.在3位的一个选自由卤素、氰基、三氟甲基组成的组的取代基，条件是R4和R5二者都是氟、直链的或支链的C1-3烷基或被接合在一起以形成环丙基环，
-含有1至3个杂原子的5元杂芳族环，其中所述杂原子独立于彼此地是S、O或N；或
-含有1至3个N的6元杂芳族环。
5.根据权利要求4所述的式(I)的环胺化合物，其中Ar是具有在4位的选自氟、氰基和三氟甲基的苯基。
6.根据权利要求4或5所述的式(I)的环胺化合物，其中R1和R2是甲基或被联接在一起以形成环丙基环。
7.根据权利要求4或5所述的式(I)的环胺化合物，其中R3是氢。
8.根据权利要求4或5所述的式(I)的环胺化合物，其中R4和R5独立地选自氢、氟、甲基或被联合在一起以形成环丙基环。
9.根据权利要求4或5所述的式(I)的环胺化合物，其中n是1并且R4和R5独立地选自氢、氟、甲基。
10.根据权利要求4所述的式(I)的环胺化合物，其中n是2并且Ar是在4位被一个选自氟、氰基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
11.根据权利要求4或5所述的式(I)的环胺化合物，其中n是2，R4和R5二者都是氟或被联合在一起以形成环丙基环。
12.根据权利要求1所述的式(I)的环胺化合物，其中A是C并且具有式IC
和/或其药学上可接受的盐，其中
m＝0或1
R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基，或被接合在一起，它们形成环丙基环，
R3是H或直链的或支链的C1-3烷基，
Ar是
-具有以下的苯基：
i)在4位的卤素、氰基或三氟甲基，或
ii)在3位的卤素、氰基、三氟甲基，条件是m是0，
-含有1至3个杂原子的5元杂芳族环，其中所述杂原子独立于彼此地是S、O或N；或
-含有1至3个N的6元杂芳族环。
13.根据权利要求12所述的式(I)的环胺化合物，其中Ar是具有在4位的一个选自氟、氰基或三氟甲基的取代基的苯基。
14.根据权利要求12或13所述的式(I)的环胺化合物，其中R1和R2被联接在一起以形成环丙基环。
15.根据权利要求12或13所述的式(I)的环胺化合物，其中R3是氢或甲基。
16.根据权利要求12所述的式(I)的环胺化合物，其中m是0并且Ar是在4位被一个选自氟、氰基或三氟甲基的取代基取代的苯基。
17.根据权利要求1所述的式(I)的环胺化合物，其中A是D并且具有式(ID)
和/或其药学上可接受的盐，其中
m＝0或1
R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基，或被接合在一起，它们形成环丙基环，
R3是H或直链的或支链的C1-3烷基，
Ar是
-具有以下的苯基：
i)在4位的卤素、氰基或三氟甲基，或
ii)在3位的卤素、氰基或三氟甲基，条件是m是1，
-含有1至3个杂原子的5元杂芳族环，其中所述杂原子独立于彼此地是S、O或N；或
-含有1至3个N的6元杂芳族环。
18.根据权利要求17所述的式(I)的环胺化合物，其中Ar是具有在4位的氟、氰基或三氟甲基的苯基。
19.根据权利要求17或18所述的式(I)的环胺化合物，其中R1和R2被联接在一起以形成环丙基环。
20.根据权利要求17或18所述的式(I)的环胺化合物，其中R3是氢或甲基。
21.根据权利要求17或18所述的式(I)的环胺化合物，其中m是1并且Ar是在4位被一个选自由氟、氯、氰基或三氟甲基组成的组的取代基取代的苯基。
22.根据权利要求1所述的式(I)的环胺化合物，其中A是E并且具有式(IE)
和/或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2独立地是氢、直链的或支链的C1-3烷基，或被接合在一起，它们形成环丙基环，
R3是H或直链的或支链的C1-3烷基，
Ar是
-具有在3或4位的卤素、氰基或三氟甲基的苯基，
-含有1至3个杂原子的5元杂芳族环，其中所述杂原子独立于彼此地是S、O或N；或
-含有1至3个N的6元杂芳族环。
23.根据权利要求22所述的式(I)的环胺化合物，其中Ar是具有在4位的一个选自氟、氰基或三氟甲基的取代基的苯基。
24.根据权利要求22或23所述的式(I)的环胺化合物，其中R1是氢并且R2是甲基或R1和R2二者被联接在一起以形成环丙基环。
25.根据权利要求22或23所述的式(I)的环胺化合物，其中R3是氢或甲基。
26.根据权利要求1所述的式(I)的环胺化合物，选自由以下组成的组：
(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸锂
4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙基)苯甲酸锂
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸。
27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-26中任一项所述的式(I)的环胺化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的式(I)的环胺化合物在制备药剂中的用途。
29.根据权利要求1-26中任一项所述的式(I)的环胺化合物在制备用于治疗选自急性和慢性疼痛、炎性疼痛、与炎症相关联的疾患、骨关节炎和类风湿性关节炎的疾患的药剂中的用途。
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