BR112014000087B1 - Derivados de amina cíclica como antagonistas do receptor ep4 - Google Patents

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Abstract

derivados de amina cíclica como antagonistas do receptor ep4. a presente invenção está correlacionada a um novo grupo de compostos derivados de amina cíclica, tendo uma atividade antagonística ao receptor ep4, e, especificamente, a compostos farmacêuticos de utilidade para o tratamento ou alívio de doenças mediadas pela prostaglandina e. portanto, a presente invenção se refere a novos compostos que são antagonistas seletivos do subtipo ep4 dos receptores pge2, com atividade analgésica e antiinflamatória, e ainda a processos para preparação dos mesmos, a composições farmacêuticas contendo os ditos compostos e uso como medicamento, entre outros, no tratamento ou alívio de doenças mediadas pela prostaglandina e, tais como, dores agudas e crônicas, osteoartrite, distúrbios associados com inflamação, como, por exemplo, artrite, artrite reumatóide, câncer, enxaqueca e endometriose.

Description

Campo da Invenção
A presente invenção está correlacionada a novos compostos derivados de amina ciclica, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como medicamento, entre outros, no tratamento ou alivio de doenças mediadas pela Prostaglandina E, tais como, dores agudas e crônicas, osteoartrite, distúrbios associados com processos inflamatórios, tais como, artrite, artrite reumatóide, câncer, enxaqueca e endometriose.
Os compostos derivados de amina ciclica da invenção são antagonistas seletivos do receptor EP4.
Antecedentes da Invenção
Um determinado número de artigos examinados descreve a caracterização e importância terapêutica dos receptores prostanóides, assim como, os agonistas e antagonistas seletivos mais comumente usados, a saber: "Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic
Applications",Folco, Samuelson, Maclouf e Velo editores, Plenum Press, N. York, 1996, capitulo 14, 137-154; "Molecular aspects of the structures and functions of the prostaglandin E receptors",Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87; "Function of prostanoid receptors: studies on knockout mice",Prostaglandins & other Lipid Mediators, 2002, 68-69, 557-573; e "Prostanoid receptor antagonists: development strategies and therapeutic applications",British Journal of Pharmacology (2009), 158, 104-145, A prostaglandina E2 (PGE2) é urn elemento da família prostanóide, com uma variedade de efeitos fisiológicos, incluindo proteção da mucosa, indução de secreção de ácido gástrico no estômago, geração de febre, hiperalgesia, inflamação e imunidade. Essas ações da prostaglandina PGE2 são mediadas pore quatro receptores de PGE2 acoplados à proteína G, EPi, EP2, EP3 e EP4, A prostaglandina PGE2, de fato, apresenta afinidade por todos esses receptores EP (subtipos EPi, EP2, EP3, EP4, respectivamente).
O receptor EP4 é um receptor de transmembrana-7, cuja ativação é normalmente associada com a elevação dos níveis de monofosfato de adenosina cíclica intracelular (cAMP). A sinalização do receptor EP4 ativado pela PGE2 pode ser envolvida em diversos estados patológicos, tais como, dores (especificamente, inflamatórias, neuropáticas e viscerais), inflamações, neuroproteção, câncer, dermatite, doença óssea, sonolência como disfunção do sistema imune, regulação renal, secreção do muco gástrico ou entérico, e secreção duodenal de bicarbonato.
Na publicação "The Journal of Immunology"- 2008, 181, 5082-5088 - são sugeridos estudos em que a PGE2 inibe a síntese de proteoglicano e estimula a decomposição da matriz nos condrócitos osteoartríticos através do receptor EP4, Ao se ter como alvo o receptor EP4, ao invés da ciclooxigenase 2, isso representa uma futura estratégia para modificação da doença de osteoartrite.
Na publicação "European Journal of Pharmacology" - 2008, 580, 116- 121 - são sugeridos estudos em que um bloqueio farmacológico do receptor EP4 da prostanóide pode representar uma nova estratégia terapêutica nos sinais e um alívio sintomático da osteoarrrite e/ou artrite reumatóide.
As publicações dos Pedidos de Patentes WO 2005/021508, WO 2005/105732, WO 2005/105733, WO 2007/121578 e WO 2009/139373 divulgam compostos de utilidade no tratamento de doenças mediadas pela prostaglandina.
Resumo da Invenção
Um dos objetivos da presente invenção é a provisão de compostos tendo uma atividade antagonistica do receptor EP4 e, especificamente, compostos farmacêuticos de utilidade no tratamento ou alívio de doenças mediadas pela prostaglandina E.
Os inventores do presente Pedido de Patente descobriram novos compostos que são antagonistas seletivos do subtipo EP4 dos receptores de PGE2, Especificamente, os compostos de acordo com a invenção são providos de atividade analgésica e antiinflamatória.
De acordo com um aspecto geral, a presente invenção proporciona um composto de amina ciclica de fórmula (I):
Figure img0001
ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: - Ri e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos formam um anel de ciclopropila; - (A) é selecionado de:
Figure img0002
onde: - n = 0, 1, ou 2; - m = 0 ou 1; - R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada; - R4 e R5, independentemente, representam hidrogênio, flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos formam um anel de ciclopropila; - (Ar) é: - um grupo fenila, tendo: (i) na posição 4, um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, ou (ii) na posição 3, um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, desde que: (iia) quando (A) for (B) , ambos e R5 são átomos de flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos, formam um anel de ciclopropila; (iib) (A) é (C) e m é 0; (iic) (A) é (D) e m é 1; - um anel heteroaromático de 5 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos, independentemente entre si representam S, O ou N; ou - um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
Em algumas modalidades, o anel heteroaromático de 6 membros é substituído, preferivelmente, na posição 4, por halogênio, ciano ou trifluorometila.
O termo "halogênio"conforme aqui usado, se refere a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, o halogênio é cloro ou flúor.
O termo "C1-3 alquila" conforme aqui usado, se refere a um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n-propila, isopropila.
Na presente invenção, os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de enantiômeros (R) e (S) e como mistura racêmica. A presente invenção inclui no seu escopo de proteção todos os possíveis isômeros e misturas racêmicas. Sempre que estiverem presentes adicionais centros de simetria, a presente invenção irá incluir todos os possíveis diastereoisômeros e também as misturas relativas.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) como medicamento, especificamente, concerne seu uso para o tratamento de patologias onde um antagonista do receptor EP4 é necessário, tal como, no tratamento de dores agudas e crônicas, dores inflamatórias, osteoartríte, distúrbios associados com inflamações, tais como, artrite, artrite reumatóide, câncer, endometriose e enxaqueca.
Descrição Detalhada da Invenção
Portanto, em um aspecto geral, a invenção se refere a derivados de amina cíclica de fórmula (I):
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, onde: - Ri e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos formam um anel de ciclopropila; - (A) é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0004
- n = 0, 1, ou 2 ; - m = 0 ou 1; - R3é H ou Ci-3 alquila linear ou ramificada; - RÍe R5, independentemente, representam hidrogênio, flúor, Ci-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos formam um anel de ciclopropila; - (Ar) é: - um grupo fenila, tendo: (i) na posição 4, um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, ou (ii) na posição 3, um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, desde que: (iia) (A) é (B) , e ambos R4 e R5 representam átomos de flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos, formam um anel de ciclopropila; (iib) (A) é (C) e m é 0; (iic) (A) é (D) e m é 1; - um anel heteroaromático de 5 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos, independentemente entre si representam S, O ou N; ou - um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
Em algumas modalidades, (Ar) é um grupo fenila, tendo na posição 4 um substituinte selecionado dentre flúor, ciano ou trifluorometila.
Em algumas modalidades, (Ar) é um grupo fenila,
substituído na posição 4 por trifluorometila.
Em algumas modalidades, o heteroátomo do anel heteroaromático de 5 membros é N.
Em algumas modalidades, os anéis heteroaromáticos de 5 membros e os anéis heterociclicos de 6 membros são substituídos por halogênio, ciano ou trifluoromrtila. Nessas modalidades, o dito halogênio, preferivelmente, é flúor ou cloro e, de acordo com uma modalidade, o halogênio é flúor.
Exemplos de um adequado anel heteroaromático de 5 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de S, O e N, incluem pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, furanila, oxazolila, oxadiazolila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, e outros.
Exemplos de um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio incluem piridila, pirimidinila, pirazinila e triazinila.
Em uma modalidade, o anel heteroaromático de 6 membros é piridila. Nessa modalidade, o anel de piridila é substituído, preferivelmente, na posição 4, por halogênio, ciano ou trifluorometila.
Deverá ser entendido que, conforme aqui usado, as referências aos compostos de fórmula (I) significam incluir os compostos de fórmulas (IB), (IC), (ID), (IE), quando descrito adiante e quando apropriado.
Em um primeiro aspecto da invenção, um derivado de amina cíclica de fórmula (I) contém (A), que é o anel (B) .
De acordo com esse aspecto, compostos de fórmula (IB) é provido:
Figure img0005
e/ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: - n = 0, 1 ou 2; - Ri e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos formam um anel de ciclopropila; - R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada; - R4 e R5, independentemente, representam hidrogênio, flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos formam um anel de ciclopropila; - (Ar) é: - um grupo fenila, tendo: (i) na posição 4, um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, ou (ii) na posição 3, um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, desde que R4 e R5 sejam átomos de flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando juntos, formem um anel de ciclopropila; - um anel heteroaromático de 5 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos, independentemente entre si representam S, O ou N; ou - um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
Em algumas modalidades, n é 1 ou 2, preferivelmente, n é 2,
De acordo com algumas modalidades, Ri e R2 são unidos, de modo a formar um anel de ciclopropila.
Em algumas modalidades, R3 é H ou metila, preferivelmente, R3 é H.
Em algumas modalidades, R4 e R5, independentemente, representam hidrogênio, flúor, um grupo C1-3 alquila linear ou ramificado, tipicamente, metila, ou quando unidos formam um anel de ciclopropila.
Em algumas modalidades, R4 e R5 são ambos grupos metila.
Em algumas modalidades, onde (Ar) é um grupo fenila, o halogênio é flúor ou cloro e, de acordo com uma modalidade especifica, o halogênio é flúor.
Em algumas modalidades, R4 e R5 representam H e (Ar) é fenila, tendo na posição 4 um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano e trifluorometila.
Em algumas modalidades, R4 e R5 quando juntos, representam halogênio, preferivelmente, flúor, um grupo C1-3 alquila linear ou ramificado, ou são fundidos de modo a formar um anel de ciclopropila, e (Ar) é fenila tendo na
posição 3 ou na posição 4 um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila.
Em algumas modalidades, (Ar) é fenila tendo na posição 3 um substituinte selecionado de trifluorometila ou flúor.
Em algumas modalidades, os anéis heteroaromático de 5 membros e heterocíclico de 6 membros são substituídos por halogênio, ciano ou trifluorometila. Nessas modalidades, o dito halogênio, preferivelmente, é flúor ou cloro.
Em algumas modalidades, o anel heterocíclico de 6 membros é piridila.
Em algumas modalidades, n é 1; R4 e R5 são independentemente selecionados de H, flúor ou metila, ou ambos R4 e R5 representam flúor e metila.
Em outras modalidades, n é 2, e ambos R.-i e R5 representam flúor.
De acordo com uma modalidade, n é 2, R4 e R5 são unidos, de modo a formar um anel de ciclopropila.
Em algumas modalidades, n é 2, (Ar) é um grupo fenila substituído na posição 4 por um substituinte selecionado do grupo que consiste de flúor, cloro, ciano, trifluorometila, preferivelmente, trifluorometila, e Ri, R2, R3, R<5, R5 são conforme definidos acima.
Em um segundo aspecto da invenção, o derivado de amina cíclica de fórmula (I) contém (A), que é o anel (C).
De acordo com esse aspecto, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (IC):
Figure img0006
(IC) e/ou sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde m, Ri R2, Rj e (Ar) são conforme geralmente descrito acima, a menos que de outro modo especificado.
Em algumas modalidades, m é 1,
Em algumas modalidades, Ri e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, tipicamente, metila, ou se unidos, formam um anel de ciclopropila.
Em algumas modalidades, R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada, tipicamente, metila.
Em algumas modalidades, R3é H.
Em algumas modalidades, (Ar) é: - um grupo fenila, tendo: - na posição 4 um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, em que o halogênio é tipicamente flúor, ou - na posição 3 um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, desde que m seja 0,
Em algumas modalidades, os anéis heteroaromático de 5 membros e heterociclico de 6 membros são substituidos, preferivelmente, na posição 4, por halogênio, ciano ou trifluorometila.
Em uma modalidade, o anel heterocíclico de 6 membros é piridila.
Em algumas modalidades, m é 0 e (Ar) é um grupo fenila substituído na posição 4 por flúor, cloro, ciano ou trifluorometila, preferivelmente, por trifluorometila, e Ri, R2 e R3 são conforme definidos acima.
Em um terceiro aspecto da invenção, o derivado de amina cíclica de fórmula (I) contém (A), que é o anel (D).
De acordo com esse aspecto, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (ID):
Figure img0007
e/ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde m, Ri R2, R3 e (Ar) são conforme geralmente descrito acima, a menos que de outro modo especificado.
Em algumas modalidades desse aspecto, m é 1,
Em algumas modalidades, Ri e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou se unidos, formam um anel de ciclopropila.
Em algumas modalidades, R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada, tipicamente, metila.
Em algumas modalidades, R3 é H.
Em algumas modalidades, (Ar) é: - um grupo fenila, tendo: - na posição 4 um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila; - na posição 3 um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila, desde que m seja 1,
Em algumas modalidades, (Ar) é um grupo fenila, conforme definido acima, e apresentando em uma ou ambas as posições 2 e 6 uma porção selecionada do grupo que consiste de H, halogênio, ciano, trifluorometila, ou C1-3 alquila linear ou ramificada.
Em algumas modalidades, os anéis heteroaromático de 5 membros e heterociclico de 6 membros são substituídos, preferivelmente, na posição 4, por halogênio, ciano ou trifluorometila.
Em uma modalidade preferida, o anel heterociclico de 6 membros é piridila.
Em algumas modalidades, m é 1 e (Ar) é um grupo fenila substituído na posição 4 por um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênios, ciano ou trifluorometila, preferivelmente, por trifluorometila, e Ri, R2 e R3 são conforme definidos acima.
Em um quarto aspecto da invenção, o derivado de amina ciclica de fórmula (I) contém (A), que é o anel (E).
De acordo com esse aspecto, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (IE):
Figure img0008
e/ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde Ri R2, R3 e (Ar) são conforme geralmente descrito acima, a menos que de outro modo especificado.
Em algumas modalidades, Ri e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou se unidos, formam um anel de ciclopropila.
Em algumas modalidades, R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada, preferivelmente, R3 é H.
Em algumas modalidades, (Ar) é um grupo fenila, substituído na posição 4 por um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano e trifluorometila.
Em algumas modalidades, (Ar) é: - fenila, tendo na posição 4 um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano, trifluorometila.
Em algumas modalidades, (Ar) é fenila, tendo na posição 4 um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano e trifluorometila.
Em algumas modalidades, (Ar) é um grupo fenila, conforme definido acima, e apresentando em uma ou ambas as posições 2 e 6 uma porção selecionada do grupo que consiste de H, halogênio, ciano, trif luorometila, ou C1-3 alquila linear ou ramificada.
Em algumas modalidades, os anéis heteroaromático de 5 membros e heterociclico de 6 membros são substituídos, preferivelmente, na posição 4, por halogênio, ciano ou trifluorometila.
Em uma modalidade preferida, o anel heterociclico de 6 membros é piridila.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", conforme aqui usado, se refere aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, incluindo as bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos, sais de amónio quaternário e sais formados internamente.
Os sais derivados de bases inorgânicas incluem os sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês, manganoso, potássio, sódio, zinco e outros. Preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, lítio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases orgânicas não-tóxicas e farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo as aminas substituídas de ocorência natural, as aminas cíclicas, e as resinas básicas trocadoras de ions, tais como, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e outros.
Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não- tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os ácidos inorgânicos e orgânicos. Esses ácidos incluem os ácidos acético, benzenossulfônico, benzóico, canforssulfÔnico, citrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromidrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e outros. Particularmente preferidos são os ácidos cítrico, bromidrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.
Deverá ser entendido que, conforme aqui usado, as referências aos compostos de fórmula (I) significam também incluir os sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Além disso, o composto de fórmula (I) pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base, dependendo do tipo de substituintes, e esses sais são incluídos na presente invenção, na medida em que são sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) da invenção podem se apresentar nas formas cristalinas. Em algumas modalidades, as formas cristalinas dos compostos de fórmula (I) são formas polimorfas.
Os termos "composto da invenção" e "compostos da presente invenção"se referem a cada um dos compostos de fórmulas (I), (IB), (IC), (ID), (IE) e significam incluir seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e as formas cristalinas, como, também, quaisquer formas adequadas, conforme ilustrado adiante.
Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) pode existir na forma de outros tautômeros ou, em alguns casos, isômeros geométricos, dependendo dos tipos dos substituintes. No presente relatório descritivo, o composto pode ser descrito apenas en uma forma desses isômeros, porém, a presente invenção inclui esses isômeros, formas isoladas dos isômeros ou uma mistura dos mesmos.
Além disso, o composto de fórmula (I) pode apresentar átomos de carbono assimétricos ou, em alguns casos, assimetrias axiais e, de modo correspondente, podem existir na forma de isômeros óticos, tais como, numa forma (R) ou forma (S), e outras. A presente invenção inclui uma mistura e uma forma isolada desses isômeros óticos.
Dentro do escopo da presente invenção, portanto, são incluidas todas as formas estereoisoméricas, incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas dos mesmos, incluindo ainda os racematos, e a referência geral aos compostos de fórmulas (I), (IB), (IC), (ID), (IE) incluem todas as formas estereoisoméricas, a menos que de outro modo indicado.
Além disso, as pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) são também incluidas na presente invenção. As pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis se referem a um composto tendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, OH, CO2H, ou similares, por meio de solvólise ou sob uma condição fisiológica. Exemplos dos grupos formadores de uma pró-droga incluem aqueles descritos na publicação "Prog. Med.", 5, 2157-2161 (1985) ou na publicação "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), volume 7, Drug Design, 163-198,
Além disso, a presente invenção em algumas modalidades também inclui diversos hidratos ou solvatos, e o polimorfismo do composto de fórmula (I) e de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além do mais, a presente invenção também inclui os compostos rotulados com diversos isótopos radioativos, ou isótopos não-radioativos.
Os compostos de acordo com a presente invenção incluem os exemplos 1-45, conforme mostrado abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto selecionado do grupo que consiste de: - litio 4-((IS)-1-(1-(4-(trifluorometil)-benzil)piperidino- 2-carboxamido)etil)benzoato; - litio 4-( ( S) -1-( (JR)-1-( 4-f luorobenzil) piperidino-2- carboxamido)etil)benzoato; - litio 4-((S)-1-((R)-1-(4-(trifluorometil)-benzil)- piperidino-2-carboxamido)-etil)benzoato; - litio (R)-4-(1-(1-(4-(trifluorometil)-benzil)piperidino- 2-carboxamide)-ciclopropil)benzoato; - litio (R)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoate; - litio (R)-4-(1-(1-(4-cianobenzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato; ácido 4 - (1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro- [2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-6- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamide)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(6-(3-(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro- [2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-((IS)-1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro- [2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-((IS)-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-dimetil-l-(4-(trifluorometil)-benzil)- piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-((IS)-1-(4,4-dimetil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-((IS)-1-((2R)-4-fluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-(1-((2R)-4-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)- piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-((S)-1-((R)-4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido (R)-4-(1-(4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-l-(3-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-l-(3-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo- [4.1.0]heptano-4-carboxamido)-ciclopropil)-benzóico; - ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo- [4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo- [4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(3-(3-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo- [4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-((3R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)-ciclopropil)- benzóico; - ácido 4-( (IS)-1-( (3R) -2-(4-(trif luorometil) benzil)-2- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)etil)benzóico; - litio 4-((S)-1-((R)-1-(4-(trifluorometil)-benzil)- pirrolidino-2-carboxamido)etil)benzoato; - litio 4-((S)-1-((R)-1-(4-fluorobenzil)pirrolidino-2- carboxamido)etil)benzoato; - ácido 4-(1-((IR,3R,5R)-2-(3-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-((IR, 3R, 5R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(l-((3R)-2-{4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-((lS)-l-((3R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-((lS)-l-((3R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)etil)benzóico; - ácido (R)-4-(1-(4,4-dimetil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-( (IS)-1-(1-(4-(trifluorometil)benzil)azetidino-2- carboxamido)etil)benzóico ; - ácido 4-((IS)-1-(1-(4-(trifluorometil)benzil)azetidino-2- carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-( (IS)-1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometi1)benzil)-3-azabiciclo- [3.1.0]hexano-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-( (IS)-1-(2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-(1-(2-(4-(trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo- [2.2.2]octano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido (R)-4-(1-(2-metil-l-(4-(trifluorometil)-benzil)- piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-((S)-1-((R)-2-metil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido (R)-4-(1-(2-metil-l-(4-(trifluorometil)-benzil)- pirrolidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - litio 4-((S)-1-((2R,4S)-4-fluoro-l-(3-(trifluorometil)- benzil)-pirrolidino-2-carboxamido)-etil)benzoato; - ácido 4-((S)-1-((K)-4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxamido)-etil)benzóico; Os compostos preferidos da invenção são selecionados do grupo que consiste de: - litio (J?)-4-(l-(l-(4-(trifluorometil)-benzil)-piperidino- 2-carboxamido)ciclopropil)benzoato; - ácido 4-(1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro- [2.5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-((IS)-1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)-6- azaspiro[2.5]octano-5-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-( (IS)-1-(4,4-dimetil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-((S)-1-((tf)-4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido (tf)-4-(1-(4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-l-(3-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamide)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-l-(3-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo- [4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-((3tf)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)-ciclopropil)- benzóico; - ácido 4-((15)-l-((3R)-2-(4-(trifluoroinetil)benzil)-2- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)etil)benzóico; - litio 4-((S)-l-((R)-l-(4-(trifluorometil)-benzil)- pirrolidino-2-carboxamido)-etil)benzoato; - ácido 4-(l-((lR,3R,5R)-2-(3-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico.
Um adicional aspecto da presente invenção se refere a um processo para a preparação do composto de fórmula (I), compreendendo as seguintes etapas representadas no Esquema Geral abaixo.
Figure img0009
a) reagir um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III), na presença de um reagente de acoplamento e de uma base, desse modo, obtendo-se um composto de fórmula (IV) ; b) reagir o composto (IV) com o composto (V), na presença de uma adequada base, desse modo, obtendo-se um composto de fórmula (VI); c) hidrolisar o composto de éster (VI) com bases fortes, tais como, hidróxido de litio, em um sistema de solvente adequado, tal como, 1,4-dioxano/H20, desse modo, obtendo-se um composto de fórmula (I); d) reagir o composto de fórmula (II) com o composto de fórmula (V), na presença de uma adequada base, desse modo, obtendo-se um composto de fórmula (VII); e) reagir o composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (III), na presença de um reagente de acoplamento e na presença de uma base, desse modo, obtendo-se um composto de fórmula (VI).
No esquema geral acima: - A, R;, R2, R3 e (Ar) são conforme definidos na fórmula (D; - Ré selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-3 alquila linear ou ramificada e grupos benzila; - W é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, grupo benzila e grupo t-butil-carbamato.
Deverá ser observado que os compostos de fórmulas (II), (IV) e (VII) podem ser convertidos em outros compostos de fórmulas (II), (IV) e (VII) através de métodos sintéticos, conhecidos dos especialistas versados na técnica.
Exemplos dessas reações de conversão incluem: i) os compostos de fórmula (II), onde R é C1-3 alquila, podem ser preparados mediante reação dos correspondentes compostos, onde R é hidrogênio, com alcoóis, por exemplo, etanol, na presença de um adequado reagente reativo, tal como, cloreto de tionila; ii) os compostos de fórmula (II), quando R é hidrogênio, podem ser preparados mediante hidrólise dos correspondentes compostos de fórmula (II), em que R é C1-3 alquila. A hidrólise é realizada na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de lítio, tipicamente, na presença de um adequado sistema de éter, tal como, 1,4-dioxano aquoso. (iii) os compostos de fórmula (IV), quando W é hidrogênio, podem ser preparados pelos correspondentes compostos de fórmula (IV), em que W é um grupo benzila, mediante hidrogenólise, ou mediante reação do composto de fórmula (IV), em que W é um grupo t-butil-carbamato, com ácido trifluoroacético. (iv) os compostos de fórmula (VII), quando R é hidrogênio, podem ser preparados mediante hidrólise dos correspondentes compostos de fórmula (VII), em que R é Ci-3alquila. A hidrólise é realizada na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de lítio, em 1,4-dioxano aquoso.
Métodos de Sínteses
Conforme mostrado acima, de acordo com um adicional aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação do composto de fórmula (I).
De uma maneira mais detalhada, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas seguintes.
A menos que indicado em contrário, Rj., R2, R3, W e (Ar) nos esquemas reacionais e na descrição que se segue são conforme definidos acima, na fórmula (I) .
O termo "grupo de proteção", conforme usado mais adiante, significa um grupo de proteção amino, selecionado de típicos grupos de proteção amino, conforme descrito na publicação "Protective Groups in Organic Synthesis", editada por T. W. Greene e outros (John Wiley &Sons, 1999).
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados mediante reação de hidrólise dos compostos de éster de fórmula (VI), de acordo com o esquema reacional 1.
Figure img0010
A hidrólise pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de litio, em um adequado solvente, tal como, em 1,4-dioxano aquoso.
Em algumas modalidades, essa reação pode ser realizada à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com o esquema reacional 2.
Figure img0011
Os compostos de fórmula (IV), onde W é hidrogênio, podem ser reagidos com os compostos de fórmula (V) na presença de uma adequada base, tal como, carbonato de césio, e de um adequado solvente, tal como, acetonitrila. Em algumas modalidades, a reação é realizada à temperatura ambiente ou, em outras modalidades, através de aquecimento, por exemplo, à temperatura de 60°C.
Os compostos de fórmula (IV), onde W é hidrogênio, podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula (IV), em que W, preferivelmente, é um grupo benzila ou um grupo t-butil- carbamato.
Em algumas modalidades, onde W é t-butil- carbamato, a etapa de desproteção pode ser realizada na presença de ácido trifluoroacético, em um adequado solvente, tal como, diclorometano.
Em outras modalidades, onde W é um grupo benzil,a a etapa de desproteção pode ser realizada mediante hidrogenólise, tipicamente, em um adequado solvente, tal como, etanol.
Os compostos de fórmula (IVa) podem ser preparados de acordo com o esquema reacional 3.
Figure img0012
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (II), onde R é hidrogênio e W é um grupo benzila ou t- butil-carbamato, são reagidos com os compostos de fórmula (III) na presença de um adequado reagente de acoplamento, por exemplo, selecionado de hexafluorofosfato de (2—(6— cloro-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio (HBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATH), cloridrato de (l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida), 1-hidroxibenzotriazol e misturas dos mesmos. Tipicamente, a reação é realizada em um solvente aprótico, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como, diclorometano, N,N-dimetilformamida ou acetonitrila, ou misturas dos mesmos, tipicamente, à temperatura ambiente, na presença de uma adequada base, tal como, N,N-diisopropilamina.
Os compostos de fórmula (III) são conhecidos, por exemplo, dos Pedidos de Patentes Internacionais WO 2005/105733 e WO 2008/104055,
Alternativamente, o composto de fórmula (VI) pode ser preparado de acordo com o esquema reacional 4.
Figure img0013
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (VII) onde R é H, são reagidos com os compostos de fórmula (III), na presença de um adequado reagente de acoplamento, por exemplo, selecionado de hexafluorofosfato de (2—(6— cloro-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio (HCTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)~ N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), cloridrato de (l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida), 1-hidroxibenzotriazol ou misturas dos mesmos.
Em algumas modalidades, a reação é realizada em um solvente aprótico, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como, diclorometano, N,N-dimetilformamida ou acetonitrila, ou misturas dos mesmos, tipicamente, à temperatura ambiente, na presença de uma adequada base.
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (VII), quando R é hidrogênio, podem ser preparados mediante hidrólise dos correspondentes compostos de fórmula (VII), em que R é C1-3 alquila. Em algumas modalidades, a hidrólise é realizada na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de litio, tipicamente, em um adequado solvente, tal como, 1,4-dioxano aquoso.
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados de acordo com o esquema reacional 5.
Figure img0014
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (II), onde R é C1-3 alquila e W um grupo benzila ou t-butil- carbamato, podem ser reagidos com os compostos de fórmula (V) na presença de uma adequada base, tal como, carbonato de césio, e de um adequado solvente, tal como, acetonitrila. Em algumas modalidades, a reação é realizada à temperatura ambiente ou, em outras modalidades, através de aquecimento, por exemplo, à temperatura de 60 °C.
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (II) onde A é D, Ré hidrogênio, W é t-butil-carbamato e m 15 é 1, podem ser preparados de acordo com o esquema reacional 6.
Figure img0015
(II) onde A é C, m é 0 ou 1, Ré etila e W é t-butil- carbamato, podem ser preparados de acordo com o esquema reacional 7.
Figure img0016
Em outras modalidades, os compostos de fórmula (II) onde A é C, m é 0, Ré etila e W é t-but il-carbamato podem ser preparados de acordo com o esquema reacional 8.
Figure img0017
De acordo com algumas modalidades, os compostos de fórmula (II) onde A é B, n é 1, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio e flúor, ou ambos R4 e R5 representam átomos de flúor, podem ser 15 preparados de acordo com o esquema reacional 9.
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Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (II) onde A é B, n é 1, R4 e R5 representam metila, R2 e R3 representam hidrogênio e W é t-butil-carbamato, podem ser preparados de acordo com a rota sintética descrita no esquema reacional 10.
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De acordo com algumas modalidades, os compostos de fórmula (II) onde A é B, W, R, R4 e R5 representam hidrogênio, n é 0, 1 e 2, e R3é metila, podem ser preparados de acordo com a rota sintética descrita no esquema reacional 11.
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O esquema 12 descreve uma rota sintética alternativa para os produtos de fórmula (II), onde A é B, W, R4 e R5 representam hidrogênio, n é 1, R e R3 representam metila.
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De acordo com algumas modalidades da invenção, os compostos (I) são obtidos usando um processo simples, fácil de produção em escala, evitando etapas de preparação longas e dispendiosas, e obtendo-se um alto rendimento de um composto de fórmula (I) de estável grau farmacêutico. Tipicamente, os diversos métodos descritos acima podem ser de utilidade para a introdução do grupo desejado em qualquer estágio na formação das etapas do composto exigido, devendo ser ainda observado que esses métodos gerais podem ser combinados de diferentes maneiras nesses processos de múltiplos estágios. Tipicamente, a sequência de reações nos processos de múltiplos estágios é escolhida, de modo a que as condições reacionais usadas não afetem os grupos na molécula que se encontram no produto final.
Em algumas modalidades, quando é exigido um enantiômero de um composto de fórmula geral (I), este pode ser obtido mediante resolução de uma correspondente mistura enantiomérica de tal composto de fórmula (I), usando métodos convencionais, como, por exemplo, procedimentos de HPLC quirálico.
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula geral (I) se apresentam na forma de sais, especificamente, de sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais podem ser obtidos mediante uso de métodos convencionais, por exemplo, mediante reação do composto tendo a fórmula geral (I), na forma de uma base livre, com um adequado ácido em um solvente adequado, por exemplo, um álcool, tal como, etanol ou um éter, tal como, éter dietílico, ou um éster, tal como, acetato de etila.
Em algumas modalidades, os compostos de fórmula geral (I) podem ser isolados em associação com moléculas de solvente, por exemplo, mediante evaporação ou cristalização, a partir de um adequado solvente, para proporcionar os correspondentes solvatos.
Os presentes inventores descobriram que a família geral dos compostos de fórmula (I), assim como, as famílias secundárias dos compostos de fórmulas (IB), (IC), (ID) e (IE) mostrados acima, apresentam afinidade com os receptores da prostaglandina E2, (PGE2), e são específicos antagonistas dos mesmos, especificamente, com os receptores do subtipo EP4 da PGE2,
Os compostos de fórmula geral (I) e os específicos compostos de (IB), (IC), (ID) e (IE) são de utilidade no tratamento de condicionamentos ou doenças mediadas pela Prostaglandina E.
Assim, de acordo com um adicional aspecto, a invenção se refere aos compostos de fórmulas (I), (IB), (IC), (ID) e (IE), para uso como medicamento no tratamento de patologias ou distúrbios, onde um antagonista do receptor EP4 se faz necessário.
Em algumas modalidades, as patologias ou distúrbios são selecionados de dores agudas e crônicas, dores associadas a processos inflamatórios, osteoartrite, distúrbios associados à inflamação, tais como, artrite, artrite reumatóide, câncer, endometriose, e enxaqueca.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são de utilidade como analgésicos. Assim, por exemplo, são de utilidade no tratamento de dores articulares crônicas (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa a artrite juvenil), incluindo a propriedade de modificação da doença e preservação da estrutura da articulação; dores no músculo do esqueleto; lombalgia e dores no pescoço; entorses e distensões; dor neuropática; dor mantida de forma simpatética; miosite; dor associada ao câncer e fibromialgia; dor associada à enxaqueca; dor associada à gripe ou a outras infecções virais, tais como, resfriado comum; febre reumática; dor associada a distúrbios funcionais do intestino, tal como, dispepsia não-ulcerosa, dor no peito diferente da dor cardiaca, e sindrome do intestino irritável; dor associada à isquemia do miocárdio; dor pós-operatória; dor de cabeça; dor de dente; e cólica menstrual.
Os compostos da invenção são de utilidade no tratamento da dor neuropática. As sindromes de dor neuropática podem desenvolver um posterior dano neuronal e a dor resultante pode persistir por meses ou anos, mesmo depois que o dano original tenha sido curado. O dano neuronal pode ocorrer nos nervos periféricos, na raiz dorsais, na coluna vertebral ou em determinadas regiões no cérebro. As sindromes da dor neuropática são tradicionalmente classificadas de acordo com a doença ou com o evento que provocou as mesmas. As sindromes de dor neuropática incluem: neuropatia diabética; dor ciática; dor lombar não-específica; dor de esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia correlacionada ao HIV; neuralgia pós-herpética; neuralgia trigeminal; e dor resultante de trauma físico, amputação, câncer, condicionamentos inflamatórios crônicos ou causados por toxinas. Esses condicionamentos doentios são difíceis de tratar e embora sejam conhecidos diversos medicamentos tendo eficácia limitada, um completo controle da dor é raramente encontrado. Os sintomas da dor neuropática são incrivelmente heterogêneos, sendo normalmente descritos como uma dor espontânea de choque e pungente ou uma dor contínua de sensação de queima. Além disso, existem dores associadas com sensações normalmente não-dolorosas, tais como, "alfinetadas e agulhadas" (parestesias e disestesias), aumento de sensibilidade ao toque (hiperestesia) , sensação dolorosa seguinte à estimulação inócua (alodinia dinâmica, estática ou térmica), aumento de sensibilidade a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fria, mecânica) , sensação de dor contínua após remoção dos estímulos (hiperpatia) , ou uma ausência ou déficit em percursos sensoriais seletivos (hipoalgesia).
Os compostos da invenção são de utilidade no tratamento de inflamações, por exemplo, no tratamento de condicionamentos doentios da pele (por exemplo, queimadura solar, queimaduras em geral, eczemas, dermatite, psoriase); de doenças oftálmicas, tais como, glaucoma, retinite, retinopatias, uveite e de danos agudos causados ao tecido do olho (por exemplo, conjuntivite); distúrbios pulmonares (por exemplo, asma, bronquite, enfisema, rinite alérgica, sindrome de aflição respiratória, doença alérgica no pulmão devido à criação de aves, doença alérgica no pulmão devido ao ambiente agrícola de fazendas - COPD); distúrbios do trato gastrintestinal (por exemplo, úlcera aftosa, doença de Crohn, gastrite atópica, gastrite varialoforme, colite ulcerativa, doença celíaca, ileíte regional, sindrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, doença de refluxo gastrintestinal); transplante de órgãos; outros condicionamentos com um componente inflamatório, tal como, doença vascular, enxaqueca, periarterite nodosa, tireoidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, escleroma, miastenia grave, esclerose múltipla, sorcoidose, sindrome nefrótica, sindrome de Bechet, polimiosite, gengivite, isquemia do miocárdio, pirexia, lúpus sistêmico eritematoso, tendinite, bursite e sindrome de Sjogren.
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de doenças imunológicas, tais como, doenças autoimunes, doenças de deficiência imunológica ou de transplante de órgãos. Os compostos da invenção são também eficazes no aumento do atraso ou latência de infecção por HIV.
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de doenças de funcionamento anormal de plaqueta (por exemplo, doenças vasculares oclusivas) .
Os compostos da invenção são também de utilidade na preparação de uma droga/fármaco com ação diurética.
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento da impotência ou disfunção erétil.
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de doenças ósseas, caracterizadas por um anormal metabolismo ou reabsorção óssea, tal como, osteoporose (especialmente, osteoporose pós-menopausa), hipercalcemia, hiperparatireoidismo, doenças ósseas de Paget, osteólise, hipercalcemia de malignidade, com ou sem metástase óssea, artrite reumatóide, periodontite, osteoartrite, ostealgia, osteopenia, caquexia cancerigena, calculose, litiase (especialmente, urolitiase), carcinoma sólido, gota e espondilite ancilosante, tendinite e bursite. Em um adicional aspecto, os compostos da invenção podem ser de utilidade na inibição da reabsorção óssea e/ou na promoção da geração de ossos.
Os compostos da invenção são também de utilidade para atenuação dos efeitos colatorais hemodinâmicos dos inibidores NSAIDs e COX-2,
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de doenças cardiovasculares, tais como, hipertensão ou isquemia do miocárdio; insuficiência venosa funcional ou orgânica; terapia de varicose; hemorroidas; e estados de choque associados a uma acentuada queda da pressão arterial (por exemplo, choque séptico).
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de doenças neurodegenerativas e de neurodegeneração, tais como, demência, particularmente, demência degenerativa (incluindo demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de Huntingdon, doença de Parkinson e doença de Creutzfeldt-Jakob, ALS, doença motora de neurônio); demência vascular (incluindo demência de múltiplos infartos); assim como, demência associada com lesões que ocupam o espaço intracraniano; traumas; infecções e condicionamentos doentios correlacionados (incluindo infecção por HIV); doenças de metabolismo; toxinas; anoxia e deficiência de vitaminas; e danos cognitivos brandos associados com a velhice, particularmente, danos causados à memória associados à idade.
Os compostos de fórmulas (I), (IB), (IC), (ID) e (IE) são também de utilidade no tratamento de proteção neural e no tratamento de degeneração neural seguinte a um derrame, parada cardiaca, desvio pulmonar, danos traumáticos ao cérebro, danos à espinha vertebral ou outros. Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de derrame e de esclerose múltipla.
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de sensação de zumbido.
Os compostos da invenção são também de utilidade na prevenção ou redução da dependência, ou prevenção ou redução da tolerância, ou tolerância inversa a uma dependência, por exemplo, um agente de indução. Exemplos de agentes de indução de dependência incluem os opióides (por exemplo, morfina), agentes depressivos do sistema nervoso central (SNS) (por exemplo, álcool), psico-estimulantes (por exemplo, cocaina) e nicotina.
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de complicações de diabetes tipo I (por exemplo, microangiopatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, degeneração macular, glaucoma), sindrome nefrótica, anemia aplástica, uveite, doença de Kawasaki e sarcoidose.
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento de disfunção renal (nefrite, particularmente, glomerulonefrite mesangial proliferativa, sindrome nefritica), disfunção hepática (hepatite, cirrose), disfunção gastrintestinal (diarréia) e câncer do cólon.
Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento ou prevenção de neoplasia, em um sujeito com necessidade de tal tratamento ou prevenção. O termo "tratamento" inclui a inibição parcial ou total do crescimento neoplásico, espalhamento ou metástase, assim como, destruição parcial ou total das células neoplásicas e/ou sintomas associados com a neoplasia, incluindo, dores, anorexia ou perda de peso. O termo também inclui o uso dos quimioterapias. O termo "prevenção" inclui, de um modo geral, a prevenção do inicio da neoplasia clinicamente evidente ou a prevenção de um estágio pré-clinico evidente de neoplasia em indivíduos de risco. Também, pretendido de ser abrangido pela presente definição é a prevenção da iniciação de células malignas ou a parada ou inversão da progressão de células pré-malignas para células malignas. Isso inclui o tratamento profilático dos indivíduos em risco de desenvolver a neoplasia. O termo "sujeito", para fins de tratamento, inclui qualquer sujeito humano ou qualquer mamífero que apresenta qualquer tipo de neoplasia conhecido, preferivelmente, sendo um sujeito humano. Para os métodos de prevenção, o sujeito é qualquer sujeito humano ou animal, preferivelmente, um sujeito humano em risco de ter uma neoplasia. O sujeito pode se encontrar em risco devido à exposição a agentes carcinogênicos, estando geneticamente predisposto a ter a neoplasia, e doenças similares. 0 termo "neoplasia"inclui tumores, miomas e pólipos benignos e cancerosos. Assim, os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento ou prevenção de tumores, miomas e pólipos benignos, incluindo papiloma de célula escamosa, tumor de célula basal, papiloma de célula transitória, adenoma, gastrinoma, adenoma colangiocelular, adenoma hepatocelular, adenoma renal tubular, oncocitoma, tumor glômico, nevo melanocítico, fibroma, mixoma, lipoma, leiomioma, rabdomioma, teratoma benigno, hemangioma, osteoma, condroma e meningioma. Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento ou prevenção de tumores, miomas e pólipos cancerosos, incluindo carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula transitória, adenocarcinoma, gastrinoma maligno, carcinoma colangiocelular, carcinoma 5 hepatocelular, carcinoma de célula renal, melanoma maligno, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, leimiosarcoma, rabdomiossarcoma, teratoma maligno, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, linfangiossarcoma, osteossarcoma, condrossarcoma, meningioma maligno, linfoma diferente do 10 linfoma de Hodgkin, linfoma de Hodgkin e leucemia. Para fins da presente descrição, o termo "neoplasia"inclui câncer do cérebro, câncer ósseo, neoplasia derivada de célula epitelial (carcinoma epitelial), carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, câncer gastrintestinal, tal como, 15 câncer dos lábios, câncer da boca, câncer esofágico, câncer do intestino delgado e câncer do estômago, câncer do cólon, câncer retal, câncer do fígado, câncer da bexiga, câncer do pâncreas, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de pele, tais como, 20 cânceres da célula escamosa e da célula basal, câncer da próstata, carcinoma de célula renal, e outros tipos de câncer conhecidos que afetam as células epiteliais, mesenquimais ou células do sangue por todo o corpo. Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento 25 ou prevenção de quaisquer tipos de câncer acima mencionados. Os compostos da invenção são também de utilidade no tratamento ou prevenção de tumores, miomas e pólipos cancerosos dos seguintes tipos de células: célula epitelial escamosa, células basais, células do epitélio transitórias, células do epitélio glandular, células G, células do epitélio do duto biliar, hepatócitos, células do epitélio tubular, melanócitos, tecido conectivo fibroso, esqueleto cardiaco, tecido adiposo, músculo liso, músculo do esqueleto, células germinativas, vasos sanguíneos, vasos linfáticos, ossos, cartilagem, meninges, células linfóides e células hematopoiéticas. Os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de sujeitos tendo pólipos adenomatosos, incluindo aqueles com polipose adenomatosa familiar (FAP). Além disso, os compostos podem ser usados para prevenir a formação de pólipos em pacientes com risco de FAP. Preferivelmente, os compostos da invenção são de utilidade no tratamento ou prevenção dos seguintes tipos de câncer: colorretal, esôfago, estômago, mama, cabeça e pescoço, pele, pulmão, fígado, vesícula biliar, pâncreas, bexiga, endométrio, colo do útero, próstata, tireóide e cérebro.
Deverá ser entendido que a referência a um tratamento inclui o tratamento dos sintomas estabelecidos e o tratamento profilático, a menos que explicitamente indicado em contrário.
Em um adicional aspecto, a presente invenção se refere a um composto de acordo com as fórmulas (I), (IB), (IC), (ID) e (IE), para uso como medicamento.
Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com as fórmulas (I) (IB), (IC) , (ID) e (IE), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
O composto de fórmula (I) pode ser usado em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, com adequados excipientes, para obtenção das composições farmacêuticas.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa solventes, agentes portadores, agentes de diluição, e outros, que são usados na administração dos compostos da invenção.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção podem se apresentar na forma sólida ou na forma líquida.
As composições farmacêuticas na forma sólida podem conter adequados excipientes, tais como, agentes de carga, lubrificantes, agentes ligantes, agentes umectantes, desintegrantes, corantes, agentes aromatizantes e misturas dos mesmos. Assim, por exemplo, os comprimidos podem conter amido previamente gelatinizado, celulose microcristalina, amido de glicolato de sódio, talco, lactose, estearato de magnésio, sacarose, ácido esteárico, manitol.
As composições farmacêuticas na forma líquida, tipicamente, podem ser providas como soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires. Tipicamente, as composições na forma líquida podem conter agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos, conservantes, corantes e agentes aromatizantes. Tipicamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas mediante administração parenteral, oral, bucal, sublingual, nasal, retal, tópica ou transdérmica. As composições farmacêuticas para administração oral são geralmente preferidas.
As composições farmacêuticas da invenção adequadas para administração oral, tipicamente, serão unidades distintas na forma sólida, como, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, sachês, pós, grânulos, pastilhas, emplastros, supositórios, péletes, ou na forma liquida, como, por exemplo, na forma de preparações, de soluções injetáveis ou infusiveis ou de suspensões.
As composições farmacêuticas para administração parenteral, tipicamente, incluem preparações esterilizadas na forma de soluções ou suspensões. Em algumas modalidades, as composições para administração parenteral são soluções aquosas adequadas para injeção ou infusão. Em algumas modalidades, essas composições para administração parenteral incluem um ou mais adjuvantes, tais como, agentes tampões, conservantes, agentes antibacterianos e misturas dos mesmos.
As composições farmacêuticas para administração tópica podem ser formuladas na forma de cremes, pastas, óleos, pomadas, emulsões, espumas, géis, gotas, soluções tipo spray e emplastros transdérmicos.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção inclui de 0,1 a 99% em peso do composto de fórmula (I) como ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a quantidade do composto de fórmula (I) é de 1 a 30% em peso.
A dosagem do composto de fórmula (I) a ser administrada depende da gravidade da doença, do peso, idade e condições gerais do paciente com necessidade de tratamento.
Assim, por exemplo, uma adequada dosagem unitária pode variar de 0,01 a 1000 mg ou, tipicamente, de 1,0 a 300 mg, a ser administrada uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, duas vezes ao dia, normalmente, em intervalos regulares. A duração da terapia depende da gravidade da doença e das condições gerais do paciente, podendo ser variada pelo médico e prolongada por algumas semanas ou meses.
De acordo com outro aspecto, o uso dos compostos de fórmula geral (I) se destina à fabricação de um medicamento para o tratamento de patologias ou doenças que exijam a administração de um antagonista do receptor EP4, tal como, o tratamento de dores associadas com processos inflamatórios, osteoartrite e artrite.
De acordo com algumas modalidades, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com as fórmulas (I) ou (IB), (IC), (ID) e (IE), em associação com um adicional ingrediente ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os ditos ingredientes ativos podem se constituir de um adicional composto de fórmula (I) ou uma diferente entidade quimica, tendo atividade similar ou diferente.
Em algumas modalidades, os ditos adicionais ingredientes ativos são selecionados de compostos antiinflamatórios, tais como, FANS ou compostos de cortisona.
A invenção será agora detalhada por meio dos exemplos seguintes, correlacionados à preparação de algumas modalidades dos compostos da invenção e à avaliação de sua atividade contra o receptor EP4,
As Descrições seguintes se correlacionam aos produtos intermediários e os Exemplos ilustrando a preparação de determinados compostos de fórmula (I) ou sais dos mesmos são apresentados em seguida. As Descrições, desse modo, ilustram a preparação dos intermediários usados para a fabricação dos compostos de fórmula (I) ou sais dos mesmos.
Nos procedimentos que se seguem, depois da indicação de cada material de partida, é proporcionada referência a uma descrição. Isso é simplesmente provido para ajudar o quimico especializado na técnica. 0 material de partida, não necessariamente, foi preparado a partir da Descrição referida. A estereoquimica das Descrições e Exemplos foi atribuída com a suposição de que os centros de configuração absoluta são mantidos. A estereoquimica relativa foi determinada usando experimentos de
Espectroscopia de Efeito Nuclear de Overhauser (NOESY) de Ressonância Magnética Nuclear (NMR), como, por exemplo, nas Descrições D73a, D73b, D140a e D140b.
Quando uma separação por HPLC quirálica de uma mistura racêmica foi obtida, se decidiu usar o termo enantiômero 1 ou enantiômero 2, dependendo do tempo de retenção na correspondente separação por HPLC quirálica. O termo enantiômero 1 é usado para o único estereoisômero com o menor tempo de retenção nas condições da separação quirálica. Inversamente, o termo enantiômero 2 é usado para o único estereoisômero com o maior tempo de retenção nas condições da separação quirálica. Quando uma separação por HPLC quirálica ou uma separação por cromatografia flash de uma mistura de diastereoisomérica foi obtida, foi decidido usar o termo diastereoisômero 1 ou diastereoisômero 2, dependendo do tempo de retenção na correspondente separação por HPLC quirálica ou do tempo de retenção na correspondente coluna de cromatografia flash. O termo diastereoisômero 1 é usado para o único diastereoisômero com o menor tempo de retenção nas condições da separação quirálica ou da primeira eluição na coluna de cromatografia flash. Inversamente, O termo diastereoisômero 2 é usado para o único diastereoisômero com o maior tempo de retenção nas condições da separação quirálica ou da segunda eluição na coluna de cromatografia flash.
Os rendimentos são calculados supondo que os produtos são estabelecidos com 100% de pureza, caso não indicado ao contrário.
Os compostos são denominados usando o software ChemBioDraw Ultra 12,0 (CambridgeSoft Corp., 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140).
Os reagentes usados nos Exemplos apresentados foram comercialmente disponíveis de diversos fornecedores (por exemplo, Sigma-Aldrich, Acros, Matrix Scientific, Manchester ou Apollo) e usados sem posteriores purificações.
As reações no ambiente anidro foram processadas sob uma pressão positiva de N2 seco, e os solventes foram usados na forma seca.
Para reação envolvendo irradiação de microondas, foi usado um software Initiator 2,5 System.
A purificação foi realizada usando sistemas de cromatografia flash automática da Biotage (sistemas Spl e Isolera), cromatografia flash automática da Companion CombiFlash (ISCO), ou sistemas Flash Master ou Vac Master.
A cromatografia flash foi realizada em sílica gel, malha 230-400 (fornecida pela Merck AG Darmstadt, Alemanha), com cartuchos pré-empacotados de Be-Si da Varian Mega, cartuchos de sílica pré-empacotados da Biotage (por exemplo, cartuchos SNAP-Si da Biotage), ou cartuchos da Waters PoraPak RXN RP, Biotage SNAP-C18,
Os cartuchos SPE-Si são colunas de extração de fase de sílica sólida.
Os cartuchos PoraPakRXN RP se constituem de resina de fase inversa à base de polímero.
Os cartuchos Biotage SNAP C18 Gold são colunas de fase inversa à base de silica.
Os cartuchos SPE-SCX são colunas de extração de fase sólida trocadoras de ions, fornecidos pela Varian. Os eluentes usados nos cartuchos de SPE-SCX são diclorometano e metanol, ou somente metanol, acompanhado de uma solução de amónia 2N em metanol. As frações coletadas são aquelas eluidas com a solução de amónia em metanol.
O processo de cromatografia de camada fina foi realizado usando placas Kieselgel 60F-254 TLC da Merck, visualizadas com luz UV, solução aquosa de permanganate e vapores de iodo.
Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Próton (1H NMR) foram registrados em um instrumento Bruker Avance com 400 MHz, e em outro instrumento Bruker Avance III com mais 400MHz. O procedimento de TMS foi usado como padrão interno. Os desvios químicos foram relatados em ppm (õ), usando a linha de solvente residual como padrão interno. Os padrões de separação são referidos por: (s) singlet; (d) doublet; (t) triplet; (q) quartet; (m) multiplet; (b) sinal amplo. Os espectros de NMR foram registrados sob temperatura variando de 25°C a 90°C. Quando mais de um conformador é detectado, os desvios químicos do conformador mais abundante são normalmente relatados.
Na caracterização analítica dos compostos descritos, "MS" se refere ao espectro de massa tomado por infusão direta ou a um espectro de massa associado com picos tomados por análise de UPLC/MS ou HPLC/MS, onde o espectrômetro de massa usado é conforme mencionado abaixo.
Os Espectros de Massa por Infusão Direta (MS) foram processados em um espectrômetro clássico, Ion Trap Thermo® LCQ, operando em um modo de ionização positivo ES(+) e negativo ES(-), usando diferentes colunas e operando os procedimentos listados abaixo: - Coluna C18, Phenomenex Gemini-NX (100 x 2 mm, tamanho de particula de 3μm), temperatura da coluna, T = 35°C; - Fase móvel: A (água + ácido fórmico 0,1%)/B (acetonitrila + ácido fórmico 0,1%); - Gradiente: 10%B no tempo t = 0 min, até 90%B no tempo t = 12 min, usando diferentes curvas de gradiente; vazão: 0,3 mL/min; - Coluna C18 Acquity™UPLC-BEH (50 x 21 mm, tamanho de particula de l,7μm), temperatura da coluna, T = 35°C; - Fase móvel: A (água + ácido fórmico 0,1%)/B (acetonitrila + ácido fórmico 0,1%); - Gradiente: 5%B no tempo t = 0 min, até 100%B no tempo t = 4,5 min, usando diferentes curvas de gradiente; vazão: 0,5 mL/min; - Coluna C18, Zorbax SB (2,1 x 50 mm, tamanho de particular de 3,5 μm) temperatura da coluna, T = 35°C; - Fase móvel: A (água + ácido fórmico 0,1%)/B (acetonitrila + ácido fórmico 0,1%); - Gradiente: 10%B no tempo t = 0 min, até 90%B no tempo t = 12 min, usando diferentes curvas de gradiente; vazão: 0,4 mL/min.
Os espectros de HPLC foram realizados em um instrumento Waters Alliance 2965, equipado com um detetor Waters 2996 UV-Vis, usando uma coluna C18 Phenomenex Luna (150 x 4,6mm, tamanho de partícula de 5μm) . A fase móvel 5 foi constituída de diferentes misturas de acetonitrila/metanol/KI-hPOs (20 mM, pH 2,5); Tempo de eluição: 35 min; Temperatura da coluna, T = 30°C; Vazão: 0,6 mL/min. A detecção foi por UV na faixa de comprimento de onda de 220 até 300 nm.
A corrente total de ion (TIC) e os traços cromatográficos DAD UV, juntos com os espectros de MS e UV foram tomados em um sistema UPLC/MS AcquityT?:, equipado com um detetor 2996 PDA e acoplado a um Espectrômetro de Massa Waters Micromass ZQ™ , operando em modo de ionização por 15 eletropulverização positivo ou negativo. As análises de UPLC foram realizadas usando uma coluna C18, Acquity™UPLC- BEH (50 x 21 mm, tamanho de partícula de 1,7 μM), Temperatura da coluna, T = 35°C. A fase móvel foi constituída de A (água + ácido fórmico 0,1%)/B 20 (acetonitrila + ácido fórmico 0,1%); e o gradiente foi de: 5%B no tempo t = 0 min, até 100%B no tempo t = 2 min ou 4,5 min, usando diferentes curvas de gradiente; vazão: 0,5 mL/min.
O procedimento de LCMS foi realizado em um 25 espectrômetro de massa quadripolar, em um instrumento Agilent LC/MSD, Série 1200, usando coluna Welchrom XB-C18 (50 x 4,6 mm, 5μm), operando em modo de ionização ES (+) ou ES (-), à temperatura T = 30°C, e com uma vazão igual a 1,5 mL/min.
Os espectros de HPLC para determinações de pureza quirálica foram realizados em um instrumento Agilent 1200 e detetor de UV, DAD G1315D, usando uma coluna Daicel Chiralpack IC [tamanho de partícula de 5μm (250 x 4,6 mm)] ou uma coluna Daicel Chiralpack AD-H [tamanho de partícula de 5μm (250 x 4,6 mm)], ou uma coluna DAICEL OD-H [tamanho de partícula de 5μm (250 x 4,6 mm)], ou ainda uma coluna Regis Welk 01(SS) [tamanho de partícula de 5μm (250 x 4,6mm)] e as seguintes condições isocráticas gerais: - Fase Móvel: A: n-heptano ou n-hexano, de 90% a 50% ( + DEA 0,1% ou + TFA 0,2%); B: etanol ou IPA, de 10% a 50%; tempo de até 60 min de eluição; Temperatura da coluna de 30°C; Vazão de 0,5 mL/min. As purificações por meio de HPLC quirálica preparatória foram realizadas em um aparelho cromatógrafo de liquido preparatório da Shimadzu, LC-8A, e com detetor de ÜV SPD-20A, usando uma coluna Daicel Chiralpack IC [(250 x 4,6mm), tamanho de partícula de 5μm] ou uma coluna Daicel Chiralpack AD-H [(250 x 4,6mm), tamanho de partícula de 5μm] e as seguintes condições isocráticas gerais: - Fase Móvel: mistura previamente misturada de n-heptano ou n-hexano, de 90% a 50%, e etanol ou IPA de 10% a 50% (+ DEA 0,1% ou + TFA 0,2%); tempo de até 60 min de eluição; Temperatura da coluna sendo a temperatura ambiente; Vazão de 10 mL/min. A fase móvel específica e as condições de operação serão especificadas a cada vez. Abreviações BAIB - bis(acetóxi)iodobenzeno BF3. OEt 2 - Eterato dietilico de trifluoreto de boro B0C2O - Di-terc-butil dicarbonato cHex - Ciclohexano s-BuLi - sec-Butilítio t-BuLi - terc-Butilítio DAST - Trifluoreto de dietilaminoenxofre 1,2 DCE - 1,2-Dicloroetano DCM - Diclorometano DEA - Dietilamina DMAP - 4-Dimetilaminopiridina DMF - Dimetilformamida DIPEA - N,N-Diisopropiletilamina EDC HC1 - l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) EtOAc - Dietilacetato Et2O - Éter dietilico Et3SÍH - Trietilsilano HATU - hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio HBTU - hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'- tetrametilurônio HÇTU - hexafluorofosfato de (2-(6-cloro-lH- benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio HOBT N-hidroxibenzotriazol IPA - 2-propanol LDA - Diisopropilamida de litio LiEt3BH - Trietilboroidreto de litio LiHMDS - Bis(trimetilsilil)amida de litio MeCN - Acetonitrila MTBE - Éter metil terc-butilico NaBH(OAc) 3 “ Triacetoxiboroidreto de sódio NaBH4 - Boroidreto de sódio PTSA - Ácido p-toluenossulfônico Py - Piridina RT - Temperatura ambiente TBAF - Fluoreto de tetra-n-butilamônio TBDMSC1 - Cloreto de terc-butildimetilsilila TBDPSC1 - Cloreto de terc-butildifenilsilila TEA - Trietilamina TEMPO - 2,2,6,6-Tetrametil-piperidinilóxi TEA - Ácido trifluoroacético TFAA - Anidrido trifluoroacético TMEDA - Tetrametiletilenodiamina TMSCHN2 - Trimetilsilildiazometano p-TSA - Ácido p-toluenossulfônico THE — Tetrahidrofurano
DESCRIÇÕES
Descrição 1: Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-6-azaspiro- [2,5]octano-5-carboxilico (mistura racêmica) (Dl)
Figure img0022
A uma solução de terc-butil 6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato (2,1 g, 9,9 mmol; para preparação, verificar o Pedido de Patente Internacional WO 2011/006960) em EtaO anidro (40 mL) e resfriada à temperatura de -78°C, foi adicionado TMEDA (3,6 mL, 23,85 mmol), seguido da adição de uma solução de sec-BuLi 1,4M, em cHex (17,04 mL, 23,85 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura de -78°C por 1 hora e meia, depois, lentamente aquecida para a temperatura de -25°C e ainda agitada sob essa temperatura durante 30 minutos. A solução foi resfriada para a temperatura de -78°C e, rapidamente resfriada, mediante borbulhamento de gelo seco na mistura reacional através de uma cânula, durante 15 minutos. A solução foi ainda agitada por mais 15 minutos, permitindo o lento aquecimento para a temperatura ambiente, antes da adição de uma solução saturada de NH4CI (40 mL) . As fases foram separadas, depois, a fase aquosa foi acidificada para um pH de cerca de 3,0 através da adição de uma solução de ácido citrico 1M, e depois extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram coletadas após a secagem e a evaporação do solvente produziu um residuo, o qual foi purificado através de um cartucho de SPE-Si (50g), eluindo com uma mistura de DCM/MeOH, de 100/0 para 98/2, As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (Dl) (1,93 g) . MS: (ES/+) m/z: 254,1; [MH-] C13H21JIO4, pretendido 255,15; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 10,62 (br. s, 1 H) , 5,15 - 4,70 (m, 1 H) , 4,23 - 3,86 (m, 1 H) , 3,37 - 3, 02 (m, 1 H), 2,29 - 2,14 (m, J = 5,4, 13,0 Hz, 1 H) , 2,02 - 1,85 (m, J = 3,4 Hz, 1 H) , 1,67 - 1,54 (m, 1 H) , 1,49 (br. s., 9 H) , 0,88 - 0,77 (m, 1 H), 0,52 - 0,25 (m, 4 H) .
Descrição 2: N-benzil-1-feniletanamínio 6-(terc- butoxicarbonil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxilato (único enantiômero desconhecido) (D2)
Figure img0023
A uma solução resfriada em gelo de ácido 6-(terc- butoxicarbonil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxilico (mistura racêmica) (Dl) (41 g, 160,8 mmol) em MeOH anidro (400 mL) , foi adicionado (R)-N-benzil-l-feniletanamina (34g, 160,8 mmol) e a resultante mistura reacional foi agitada à temperatura de 0°C por uma hora e meia. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e depois agitada por 5 horas. O solvente foi evaporado a vácuo, proporcionando o composto de (2?)-N-benzil-l-feniletanaminio 6-(terc-butoxicarbonil)-6-azaspiro[2, 5]octano-5-carboxilato (sal racêmico) (75 g) . A uma solução do composto acima (75 g, 160,8 mmol) em EtOH anidro (400 mL) , foi adicionado H3O (1,2 L) e a suspensão resultante foi aquecida ao refluxo, até a mistura se tornar uma solução transparente. A mistura foi resfriada lentamente para a temperatura de 50°C, até a formação de um precipitado, o qual foi filtrado na dita temperatura de 50°C. A camada aquosa foi extraida com EtOAc por duas vezes, e as camadas orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas a vácuo, para produzir 20g do sal, o qual foi recristalizado a partir da mistura H2O/EtOH (300/100 mL) , à temperatura de 50°C, para produzir o composto do título (D2) (10 g) .
Descrição 3: Ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-6-azaspiro- [2,5]octano-5-carboxílico (único enantiômero desconhecido) (D3)
Figure img0024
A uma suspensão de N-benzil-l-feniletanaminio 6- (terc-butoxicarboní1)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxilato (único enantiômero desconhecido) (D2) (10 g, 24 mmol) em EtOAc (100 mL) , agitada à temperatura de 0°C, foi lentamente adicionado HC1 aquoso 0,5N (100 mL) saturado com NaCl. Após a adição se completar a dissolução se concretizou. A camada orgânica foi decantada, lavada com NaCl saturado, seca (Na2SO4) e evaporada a vácuo, para produzir 5g de ácido, que foi recristalizado a partir de éter de petróleo /EtOAc (60 mL/20 mL) , para produzir o composto do título (D3) (2,8g) na forma de um sólido branco.
Descrição 4: 6-tert-butil 5-metil 6-azaspiro[2,5]octano- 5,6-dicarboxilato (mistura racêmica) (D4)
Figure img0025
A uma solução resfriada em gelo de ácido 6-(terc- butoxicarbonil) -6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxílico (mistura racêmica) (Dl) (500 mg, 0,78 mmol) em Et2O/MeOH (10/5mL), foi adicionada uma solução de TMSCHN2 2M em EtjO (1,5 mL, 2,94 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 horas à temperatura de 0°C, depois, por 18 horas à temperatura ambiente. Após a evaporação do solvente, o residue bruto foi introduzido no cartucho de SPE-Si (10g), eluindo com DCM. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D4) (420 mg), na forma de um óleo transparente. MS: (ES/ + ) m/z: 170; [MH-Boc+] C14H23NO4, pretendido 269,16; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 5,07 - 4,63 (m, 1 H) , 4,16 - 3,88 (m, 1 H) , 3,74 (br. s., 3 H) , 3,34 - 3,04 (m, 1H) , 2,18 (dd, J = 6,0, 13,6 Hz, 1 H) , 2,02 - 1,81 (m, 1H), 1,61 - 1,37 (m, 10 H), 0,81 (br. s., 1 H), 0,44 - 0,19 (m, 4 H) .
Descrição 5: 6-terc-butil 5-metil 5-metil-6- azaspiro[2,5]octano-5,6-dicarboxilato (D5)
Figure img0026
O composto de 6-terc-butil 5-metil 6- azaspiro[2,5]octano-5,6-dicarboxilato (D4) (420 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em THE (25 mL) e a solução foi resfriada à temperatura de -78 °C, antes da adição de uma solução de LDA 2M em THF/heptano (1,16 mL, 2,34 mmol) . A solução vermelha foi deixada sob agitação à temperatura de -78°C por 40 minutos, antes da adição de iodometano (0,146mL, 2,34 mmol). A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e deixada sob agitação por 3 horas. A resultante solução amarelo-alaranjada foi tratada com uma solução saturada de NH4C1, (5 mL) e extraída com EtaO (3 x 50mL) . As fases orgânicas coletadas foram lavadas com uma solução saturada de NaCl e secas sobre Na2SO4; Os compostos orgânicos coletados após a evaporação do solvente produziram um resíduo, o qual foi purificado através de cartucho SNAP-Si da Biotage (25 g) , eluindo com DCM. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D5) (320 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 306,3; [MH+Na+] C15H25NO4, pretendido 283,18; NMR (400 MHz ,CHCl3-d) δ (ppm): 4,03 -3,5 (m, 1 H) , 3,73 (s, 3 H), 3,28 - 3,11 (m, 1 H) , 2,33 - 2,14 (m, 1 H) , 2,01 - 1,85 (m, 1 H), 1,45 (s, 12 H) , 1,17 - 1,09 (m, 1 H) , 0,56 - 0,41 (m, 2 H), 0,40 - 0,21 (m, J = 6,2 Hz, 3 H).
Descrição 6: Ácido 6- (ter-c-butoxicarbonil) -5~metil-6~ azaspiro[2,5]octano-5-carboxilico (D6)
Figure img0027
O composto de 6-terc-butil azaspiro[2,5]octano-5,6-dicarboxilato (D5) (320 mg, 1,13 mmol) foi dividido entre dioxano/água (8/8 mL), antes da adição de LÍOH.H2O (190 mg, 4,52 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e depois aquecida à temperatura de 150 °C sob irradiação por microondas durante 40 minutos (4 ciclos de 10 minutos cada). O solvente orgânico foi evaporado e a solução aquosa lavada com EtOAc (2xl0mL), acidificada para um pH de cerca de 4,0 com uma solução saturada de ácido cítrico e extraída com EtOAc (3xl0mL). As fases orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 e evaporadas à pressão reduzida para produzir o composto do titulo (D6) (114 mg). MS: (ES/+) m/z: 292; [MH+Na+] C14H23NO4, pretendido 269,16; 5 NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm) : 4,01 - 3,88 (m, 1 H) , 3,24 - 3,11 (m, 1 H), 2,41 - 2,30 (m, 1 H) , 2,04 - 1,91 (m, 1 H), 1,47 (s, 12 H), 1,16 (d, J = 13,2 Hz, 2 H) , 0,51 (br. s-, 2 H), 0,37 (d, J = 6,4 Hz, 2 H) .
Descrição 7: 2-aminopent-4-en-l-ol (D7) OH
Figure img0028
A uma solução resfriada em gelo de ácido (±)-2- amino-4-pentenóico (6g, 0,052 mmol) disponível da Fluka #05960) em THF (250 mL), foi adicionado LiAlH4 (2,37g, 0,065 mmol) em porções. A mistura reacional resultante foi 15 deixada aquecer para a temperatura ambiente, depois, agitada durante a noite. Em seguida, água (2,6 g) , NaOH 1M (3,6 g) e água (7g) foram adicionados em sequência à mistura reacional previamente resfriada à temperatura de 0°C. O precipitado foi filtrado e as fases foram separadas.
A camada aquosa foi evaporada sob pressão reduzida, produzindo um óleo amarelo-amarronzado (5g) . 0 material sólido previamente filtrado foi tratado com THF em ebulição (500 mL) por 30 minutos, antes da filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo resultante foi colocado em água e 25 extraído com DCM (3x200mL). Após a evaporação do solvente, um óleo amarelo-amarronzado (3,3 g) foi isolado. Ambos os óleos obtidos foram coletados para produzir um único lote do composto desejado (D7) (8,3 g) . MS: (ES/+) m/z: 102,1; [MH+] C5H11NO, pretendido 101,08; NMR (400 MHz ,DMSO-d) ô (ppm) : 5,91 - 5,73 (m, 2 H) , 5, 08 - 4,92 (m, 4 H) , 3,34 - 3,25 (m, 1 H) , 3,16 - 3,11 (m, 1H) , 2,72 - 2,61 (m, 1 H) , 2,19 - 2,02 (m, 1 H) , 1,96 - 1, 83 (m, 1 H) . Descrição 8: N~ (l-hxdroxipent-4-en-2-il)-4-metil-benzeno- sulfonainida (D8)
Figure img0029
Uma solução de Na2CO3 (9,22 g, 86,92 mmol) em água (50 mL) foi deixada sob agitação à temperatura ambiente por 20 minutos, antes da adição do composto de 2-aminopent-4- en-l-ol (D7) (8,3 g) e EtOAc (160 mL). Depois de 30 minutos de agitação, foi adicionada uma solução de cloreto de p- toluenossulfonila (12,9 g, 67,85 mmol) em EtOAc/THF (24/24 mL) durante 15 minutos. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma semana. Em seguida, foram adicionados água (30mL) e EtOAc (100mL) à mistura reacional, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (2x80mL). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas e o residuo foi purificado por meio de um cartucho SNAP-Si da Biotage (100g) eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, de 80/20 para 50/50. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D8) (5,5 g). MS: (ES/ + ) m/z: 256,1; [MH+] C12H17NO3S, pretendido 255,09; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,82 - 7,75 (m, 2 H) , 7,37 - 7,30 (m, J = 8,8 Hz, 2 H) , 5,57 - 5,44 (m, 1 H) , 5,05 (s, 1 H), 5,04 - 4,98 (m, 1 H), 4,79 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 3,65 - 3,59 (m, 1 H) , 3,59 - 3,52 (m, 1 H) , 3,36 - 3,22 (m, 1H), 2,46 (s, 3 H), 2,28 - 2,14 (m, 2 H) .
Descrição 9: N-(1-{(terc-butildifenilsilil)oxi)pent-4-en-2- il)-4-metilbenzenossulfonamida (D9)
Figure img0030
A uma solução do composto de N-(l-hidroxipent-4- en-2-il)-4-metilbenzenossulfonamida (D8) (6,5g, 25,45 mmol) em DMF (95 mL) , foram adicionados imidazol (4,5 g, 66,17 mmol) e TBDPSC1 (7,9 mL, 30, 54 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com salmoura (50 mL) e extraída com EtOAc (3x60mL). As fases orgânicas combinadas após a evaporação do solvente proporcionaram um resíduo, o qual foi purificado por meio de um cartucho SNAP-Si da Biotage (100g), eluindo com uma mistura de cicloexanc/EtOAc, de 100/0 para 80/20. As a evaporação do solvente título (D9) (13 g). C28H35NO3SSÍ, pretendido 493,21; (ppm) : 7,76 - 7,20 (m, 14 H) , (s, 1 H) , 5,00 - 4, 94 (m, 1 H) , 3, 62 - 3,54 (m, 1 H) , 3,50 - (m, 1 H) , 2,43 (s, 3 H) , 2,34 1, 01 (m, 9 H) .
Descrição 10: N-alil-N-(1-((terc-butildifenilsilil)oxi)- pent-4-en-2-il)-4-metilbenzenossulfonamida (D10) A
Figure img0031
A uma solução do composto de N-(l-((terc- butildifenilsilil)oxi)pent-4-en-2-i1)-4-metil-benzeno- sulfonamida (D9) (13 g, 26,33 mmol) em DMF (80 mL) , foram adicionados Cs2CO3 (12,86 g, 39,49 mmol) e brometo de alila (1,8 mL, 21,06 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi diluída com água (40mL) e extraída com EtOAc (3x60mL). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo resultante foi purificado por meio de um cartucho SNAP-Si da Biotage (100g), eluindo com uma mistura de cicloexano/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D10) (10,7 g). MS: (ES/+) m/z: 534,2; [MH+] C31H39NO3SSÍ, pretendido 533,24; NMR (400 MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 7,72 - 7, 67 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,64 - 7,57 (m, 4 H) , 7,50 - 7,43 (m, 2 H) , 7,43 - 7,35 (m, 4 H), 7,23 - 7,17 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 5,79 (tdd, J = 6,4, 10,4, 17,0 Hz, 1 H) , 5,55 (tdd, J = 6,8, 10,3, 17,1 Hz, 1 H) , 5,14 - 4,89 (m, 4 H) , 4,03 - 3,92 (m, 2 H) , 3,87 - 3,78 (m, 1 H) , 3,71 - 3,60 (m, 2 H) , 2,50 - 2,42 (m, 1 H) , 2,40 (s, 3 H) , 2,33 - 2,23 (m, 1 H) , 1,04 (s, 9 H) .
Descrição 11: 2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1- tosil-1,2,3,6-tetraidropiridina (Dll)
Figure img0032
A uma solução do composto de W-alil-N-(l-((terc- butildifenilsilil)oxi)pent-4-en-2-il)-4-metil-benzeno- sulfonamida (DIO) (7,12 g, 13,33 mmol) em DCM (64 ml), foi adicionado o catalisador de Grubb (1,09 g, 1,32 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi introduzido em um cartucho KP-Si (100g), eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (Dll) (8,9 g). MS: (ES/+) m/z: 506,2; [MH+] C29H35NO3SSÍ, pretendido 505,74; ∑H NMR (400 MHz , CHCl3-d) Ô (ppm) : 7,67 - 7,58 (m, 6 H) , 7,50 - 7,35 (m, 6 H) , 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 5,60 (dd, J = 2,0, 5,4 Hz, 1 H), 5,55 (br. s., 1 H), 4,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 4,04 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) , 3, 63 - 3,53 (m, 2 H) , 3,51 - 3,41 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 - 2,24 (m, 1 H), 2,22 - 2,11 (m, 1 H), 1,05 (s, 9 H) .
Descrição 12: 4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3- tosil-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (mistura racêmica) (D12)
Figure img0033
A uma solução resfriada em gelo de dietilzinco 1M em hexano (93,64 mL), em DCM (50 mL), foi adicionado TFA em gotas (7,17 mL, 93,64 mmol). Depois de 20 minutos de agitação, foi adicionado diiodometano (7,54 mL, 93,64 mmol) e a mistura agitada por mais 20 minutos. Em seguida, foi adicionada uma solução do composto de 2-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-1-tosil-l, 2,3,6-tetraidro- piridina (Dll) (5,92 g, 11,7 mmol) em DCM (25 mL), depois, a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 6 horas. Uma solução de dietilzinco 1M em hexano (93,64 mL) , TEA (7,17 mL, 93,64 mmol) e diiodometano (7,54 mL, 93, 64 mmol) em DCM (50 mL) , foi preparada conforme descrito acima e adicionada à anterior mistura, à temperatura de 0°C. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Uma solução de NH4C1 (100mL) foi adicionada à mistura reacional, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraida duas vezes com EtOAc (2x60mL). Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por meio de um cartucho SNAP-Si da Biotage (2100 g) , eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, de 100/0 para 95/05. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D12) (5,12 g) . MS: (ES/ + ) m/z: 520,2 [MH+] C30H37NO3SSi, pretendido 519,23; XH NMR (400 MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 7,68 - 7,61 (m, 4 H) , 7,61 - 7,55 (m, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,50 - 7,35 (m, 6 H) , 7,21 - 7,15 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,92 - 3,83 (m, 1 H) , 3,71 - 3,59 (m, 2 H), 3,42 - 3,26 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H) , 2,26 (ddd, J = 1,5, 8,3, 14,7 Hz, 1 H) , 1,41 (td, J = 5,3, 14,3 Hz, 1 H), 1,11 - 1,03 (m, 9 H) , 0,93 - 0,82 (m, 1 H), 0,82 - 0,71 (m, 1 H) , 0,70 - 0,58 (m, 1 H) , 0,03 (q, J = 4, 9 Hz, 1 H) .
Descrição 13: 4-(((terc-butildifenilsilil)oxijmetil)-3- azabiciclo[4.1.0]heptano (mistura racêmica) (D13) b
Figure img0034
A uma solução do composto de 4-(((terc- butiIdifenilsilil)oxi)metil)-3-tosil-3-azabiciclo-[4.1.0]- heptano (D12) (3,12 g, 6 mmol) em MeOH (430 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados, em sequência, aparas de magnésio (secas anteriormente por chama) (8,46 g, 348 mmol) e NH4C1 (8,9 g, 168 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura de 23°C. Duas posteriores adições de magnésio (4,3g) foram feitas, cada uma após duas horas de agitação. DCM (210 mL) e uma solução saturada de NH4CI (285 mL) foram adicionadas à mistura reacional. A emulsão formada foi filtrada através de uma almofada Celite®. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (2x55mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e o residuo resultante foi purificado por meio de cartucho SPE-SCX (20g). Frações de amónia coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D13) (1, 65 g) . MS: (ES/+) m/z: 365,7; [MH+] C23H31NOSÍ, pretendido 365,22; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) ô (ppm): 7,67 (d, J = 6,8 Hz, 4H) , 7,49 - 7,36 (m, 6 H) , 3,64 - 3,51 (m, 3 H) , 2,82 (dd, J = 2,7, 12,5 Hz, 1 H), 2,40 (tdd, J = 3,9, 7,5, 11,1 Hz, 1 H), 1,72 (dd, J = 3,9, 13,2 Hz, 1 H) , 1,57 (ddd, J = 5,6, 11,1, 13,1 Hz, 1 H), 1,19 - 0,99 (m, 11 H), 0,67 (dt, J = 4,6, 8,7 Hz, 1 H) , 0,21 (q, J = 5,4 Hz, 1 H)
Descrição 14: terc-butil 4-(((terc-butildifenil- silil)oxi)metil)-3-azãbiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato (mistura racêmica) (D14)
Figure img0035
A uma solução do composto de 4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (D13) (l,65g, 4,51 mmol) e TEA (1,25 mL, 9,02 mmol) em DCM (30 mL) , foi adicionado Boc20 (1,08 g, 4,96 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi diluída com H2O (50mL), lavada com HC1 IN (2x35mL), depois, com uma solução saturada de NaHCOs (2x35mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas a vácuo e o resíduo resultante foi introduzido em cartuchos SPE-Si (50g) e eluídos com uma mistura de cicloexano/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D14) (2,10g). MS: (ES/+) m/z: 488,2; [MH+Na+] C28H39NO3SÍ, pretendido 465,7; ∑H NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ (ppm): 7,62 (ddd, J = 2,0, 3,9, 5,9 Hz, 4 H) , 7, 54 - 7,36 (m, 6 H) , 4, 09 - 3,84 (m, 1H), 3,74 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,70 - 3,55 (m, 2 H), 3,32 - 3,26 (m, 1 H), 2,09 - 1,81 (m, 1 H), 1,63 (ddd, J = 3,4, 6,8, 14,7 Hz, 1 H) , 1,40 - 1,25 (m, 9 H) , 1,00 (s, 9 H) , 0,88 (br. s., 2 H), 0,63 - 0,47 (m, 1 H), -0,02 (d, J = 3,9 Hz, 1 H).
Descrição 15: terc-butil 4-(hidroximetil)-3-azabiciclo- [4.1.0]heptano-3-carboxilato (mistura racêmica) (D15)
Figure img0036
A uma solução do composto de terc-butil 4- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil}-3-azabiciclo-[4.1.0]- heptano-3-carboxilato (D14) (2,10g, 4,5 mmol) em THF (80 mL), foi adicionada uma solução de TBAF 1M em THF (9,01 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Os solventes foram evaporados a vácuo e o residue resultante foi purificado em cartucho SPE-Si (5g) , eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, de 90/10 para 40/60. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D15) (0,93g). MS: (ES/ + ) m/z: 172,1; [MH-56+] C12H21NO3, pretendido 277,15; NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ (ppm): 4,66 (br. s., 1 H) , 3,78 (br. s., 1 H), 3,71 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) , 3,47 - 3,31 (m, 2 H) , 3,28 (br. s., 1 H) , 1,96 - 1, 83 (m, 1 H), 1,59 - 1,49 (m, 1 H), 1,42 - 1,34 (m, 9 H) , 0,89 (s, 2 H) , 0,59 (dt, J = 4,4, 8,3 Hz, 1 H), -0,08 (q, J = 4,9 Hz, 1 H).
Descrição 16: terc-butil 4-formil-3-azabiciclo-[4.1.0]- heptano-3-carboxilato (mistura racêmica) (D16)
Figure img0037
A uma solução dc composto de terc-butil 4- (hidroximetil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato (D15) (820 mg, 3,6 mmol) e TEMPO (112,7 mg, 0,72 mmol) em DCM (8 mL) , foi adicionado o composto de bis (acetóxi)iodobenzeno (BAIB) (1,27 g, 3,96 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi diluida com DCM (35 mL), lavada com uma solução saturada de Na2S2O3 (35 mL) e extraida com DCM (2x35mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de NaHCO3 (35mL) e salmoura (35mL), e secos e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo restante foi introduzido em um cartucho SPE-Si (25g), e eluído com uma mistura de cHex/EtOAC, de 95/05 para 80/20. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D16) (0,62g). MS: (ES/+) m/z: 170,1; [MH-56+] CI2HI9NO3, pretendido 225,14; XÍI NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ (ppm): 9,46 (d, J = 19,1 Hz, 1 H), 4,13 - 3,95 (m, 1 H) , 3,75 - 3,60 (m, 1 H) , 3,59 - 3,35 (m, 1 H) , 2,30 - 2,19 (m, 1 H) , 1,76 - 1,59 (m, 1 H) , 1,47 - 1,29 (m, 9 H) , 1,14 - 0,84 (m, 2 H) , 0,62 (dt, J = 4,9, 8,3 Hz, 1 H), 0,24 - 0,05 (m, 1 H).
Descrição 17: Ácido 3-(te:rc-butoxicarbon.il)-3-azabiciclo- [ 4.1.0]-heptano-4-carboxilico (mistura racêmica) (D17)
Figure img0038
A uma mistura do composto de terc-butil 4-formil- 3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato (D16) (615 mg, 2,73 mmol) em acetona/água (30/20 mL) , foram adicionados NaH2PO4.2H2O (426 mg, 2,73 mmol), 2-metil-2-buteno (1,3 mL, 12,28 mmol) e NaClO2 (864 mg, 9,55 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo restante foi colocado em EtOAc (10 mL) e água (10 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2xl0mL). Os extratos orgânicos combinados após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D17) (0,5 g). MS: (ES/+) m/z: 264,1; [MH+Na+] C12H19NO4, pretendido 241,13; ∑H NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ (ppm): 12,51 (br. s., 1 H) , 4,25 - 4,01 (m, 1 H) , 3,65 - 3,51 (m, 1 H) , 3,37 (dd, J = 4,6, 13,4 Hz, 1 H), 2,31 - 2,16 (m, 1 H), 1,81 - 1,67 (m, 1 H), 1,42 - 1,32 (m, 9 H) , 1,12 - 0,85 (m, 2 H) , 0,67 - 0,53 (m, 1 H), 0,19- 0,04 (m, 1 H).
Descrição 18: (R)-etil 6-oxopiperidino-2-carboxilato (D18)
Figure img0039
Um frasco de dois gargalos foi carregado com EtOH (60 mL) e resfriado à temperatura de -5°C. Em seguida, cloreto de tionila (2,8 mL, 38,4 mmol) foi adicionado em gotas, de modo a que a temperatura não excedesse 0°C. Em seguida, ácido D-6-oxopipecólico (5 g, 34,9 mmol, disponível da Fluorochem #040124) foi adicionado em porções e a mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. O EtOH foi evaporado para 15% de seu volume, e tolueno (60 mL) foi adicionado, seguido da adição de TEA (10,6 mL, 76,8 mmol), de maneira que a temperatura não exceda a 10°C. A pasta fluida foi deixada em agitação por 30 minutos, antes da filtração do sal branco. 0 filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo resultante foi novamente dissolvido em Et2O (80 mL) . 0 sólido branco formado foi filtrado e o filtrado evaporado a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D18) (6,4g). MS: (ES/+) m/z: 172,1; [MH+] C8Hi3NO3, pretendido 171,09; ∑H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,34 - 7,09 (m, 2 H) , 6,51 (br. s., 1 H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 2,51 - 2,29 (m, 3 H) , 2,26 - 2,12 (m, 1 H) , 2,02 - 1,70 (m, 3H).
Descrição 19: (I?)-1-terc-butil 2-etil 6-oxopiperidino-l, 2- dicarboxilato (D19)
Figure img0040
O composto de (R)-etil 6-oxopiperidino-2- carboxilato (D18) (5,97 g, 34,9 mmol) foi dissolvido em tolueno (30 mL) antes da adição de DMAP (213 mg, 1,74 mmol). Depois de 10 minutos, uma solução de B0C2O (7,61 g, 34,9 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada na forma de gotas, e a mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 7 horas. Em seguida, foi adicionado Boc30 (1,52 g, 6,97 mmol) e a mistura foi agitada por mais 18 horas. A mistura reacional foi depois carregada com uma solução semi-saturada de NaHCO3(100mL) e agitada por 10 minutos, antes da separação das duas fases. A fase orgânica separada foi lavada com água (2x50mL), seca através de Na2SO4 e evaporada a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D19) (9,06g). MS: (ES/ + ) m/z: 294,1; [MH+Na+] Ci3H2iNO5, pretendido 271,14; NMR (400 MHz ,CHCl3-d) δ (ppm): 4,77 - 4,63 (m, 1 H) , 4,24 (dd, J = 2,7, 7,1 Hz, 2 H), 2,68 - 2,42 (m, 2 H), 2,26 - 2,13 (m, 1 H) , 2,12 - 1,97 (m, 1 H) , 1,88 - 1,69 (m, 2 H) , 1,59 - 1,44 (m, 9 H) , 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) .
Descrição 20: {R)-1-terc-butil 2-etil 3,4-diidropiridino- 1,2 (2H)-dicarboxilato (D20)
Figure img0041
Uma solução do composto de (_R) -1-terc-butil 2- etil 6-oxopiperidino-l,2-dicarboxilato (D19) (0,5g, 1,84 mmol) em tolueno (5 mL) foi resfriada à temperatura de -50°C. Em seguida, uma solução de LiEtβBH IM em THF (1,93 mL, 1,93 mmol) foi adicionada na forma de gotas, de maneira que a temperatura da reação não excedesse a -45°C. Após se completar a adição, a mistura foi agitada à temperatura de -45°C por 30 minutos. A seguir, foi adicionado o composto de DIPEA (1,38 mL, 7,92 mmol) à reação, mantendo a temperatura abaixo de -45°C, seguido da adição de DMAP (3,4 mg, 0,027 mmol). A mistura reacional foi depois carregada com TFAA (0,3 mL, 2,11 mmol), mantendo a temperatura abaixo de -45°C. Após completar a adição, a mistura reacional foi aquecida para a temperatura de 2025°C, no intervalo de uma hora, e mantida por mais 4 horas nessa temperatura. A mistura reacional foi rapidamente resfriada através de uma lenta adição de água. As fases foram separadas e os produtos orgânicos lavados com água, secos sobre Na2SO4 e concentrados, obtendo-se um óleo transparente, que foi usado como tal, para ser submetido novamente ao mesmo procedimento, para proporcionar o composto do titulo (D20) (260 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 278,1; [MH+Na+] CI3H2INO4,pretendido 255, 15; "H NMR (400 MHz ,CHCl3-d) Ô (ppm): 6,98 - 6,71 (m, 1 H) , 4, 99 - 4,86 (m, 1 H) , 4,86 - 4, 65 (m, 1 H) , 4,32 - 4,12 (m, 2 H) , 2,44 - 2,24 (m, 1 H), 2,08 - 1,76 (m, 3 H) , 1,65 - 1,44 (m, 9 H) , 1,38 - 1,17 (m, 3 H) .
Descrição 21: (3R)-2-terc-butil 3-etil 2-azabiciclo- [4.1.0]heptano-2,3-dicarboxilato (mistura de compostos diastereoisômeros) (D21)
Figure img0042
A uma solução do composto de (R)-1-terc-butil 2- etil 3,4-dihidropiridino-l,2(2H) -dicarboxilato (D20) (260 mg, 1,02 mmol) em tolueno (5 mL), resfriada para a temperatura de -30°C, foi adicionada em gotas uma solução de dietilzinco IM em heptano (2,04 mL, 2,04 mmol), seguido da adição de diiodometano (0,33mL, 4,07 mmol) em tolueno (1mL) (durante as adições do reagente, a temperatura da reação foi mantida entre -25°C e -30°C). A mistura reacional foi agitada à temperatura de -20 °C por 24 horas. Em seguida, foram adicionadas uma solução de dietilzinco 1M em heptano (2,04 mL, 2,04 mmol) e diiodometano (0,33mL, 4,07 mmol), e a reação foi deixada em agitação à temperatura de -20 C por outras 24 horas. A reação foi resfriada rapidamente com uma solução semi-saturada de NaHCO3(10mL) e deixada em agitação por 30 minutos. O precipitado branco foi filtrado. A fase orgânica foi lavada com água (2x20mL), seca através de Na2SC>4 e evaporada a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D21) (600 mg), usado como tal, sem posterior purificação. MS: (ES/ + ) m/z: 292,1; [MH+Na + ] C14H23NO4, pretendido 269, 16.
Descrição 22: Ácido (3R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2- azabiciclo-[4.1.0]heptano-3-carboxílico (mistura de diastereoisômeros) (D22)
Figure img0043
O composto de (3J?) -2-terc-butil 3-etil 2- azabiciclo[4.1.0]heptano-2,3-dicarboxilato (D21) (600mg, 2,22 mmol) foi dividido entre dioxano (10 mL) e água (5 mL) , antes da adição de LiOH.H2O (370 mg, 8,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, água (10 mL) e LiOH.H2O (740 mg, 18 mmol) foram adicionados e a mistura foi deixada à temperatura ambiente por 66 horas. O dioxano foi evaporado e a solução aquosa restante foi lavada com Et2O (3x20mL). A solução aquosa foi acidificada com ácido acético até o pH 4,0, e depois extraida com EtOAc (3x30mL). As frações orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 e evaporadas a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D22) (210 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 264,1; [MH+Na+] C12H19NO4, pretendido 241,13.
Descrição 23: (R)-etil 5-oxopirrolidino-2-carboxilato (D23)
Figure img0044
A uma solução de ácido (R)-5-oxopirrolidino-2- carboxilico (10g, 69,84mmol; disponível da Aldrich, # 422614) em EtOH (100 mL) resfriada à temperatura de -5°C, foi adicionado cloreto de tionila (10 mL, 139,68 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo resultante foi misturado com EtOAc (350 mL), lavado com água/TEA (40/12mL), depois, somente com água (40mL). Os produtos orgânicos coletados foram secos sobre Na2SO4 e evaporados, proporcionando um resíduo que foi introduzido em um cartucho SNAP-Si (50g) e eluído com uma mistura de DCM/EtOAc, de 90/10 para 50/50. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram uma primeira batelada do composto do título (D23) (6,4g). As frações aquosas foram saturadas com NaCl e extraídas com EtOAc (400 mL) . O produto orgânico foi lavado com água (20 mL) , seco sobre Na2SC>4 e evaporado a vácuo, proporcionando uma segunda batelada do composto do título (D23) (3,7 g) . NMR (400 MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 6,58 (br. s., 1 H) , 4,29 - 4,17 (m, 3 H), 2,53 - 2,29 (m, 3 H) , 2,28 - 2,17 (m, 1 H), 1,35 - 1,22 (m, 3 H).
Descrição 24: (K)-1-fcerc-butil 2-etil 5-oxopirrolid.in.o-l, 2- dicarboxilato (D24)
Figure img0045
A uma solução do composto de (R)-etil 5- oxopirrolidino-2-carboxilato (D23) (10 g, 63,62 mmol) em toluene (50 mL) , foi adicionado DMAP (390 mg, 3,2 mmol) antes da adição, depois de 10 minutos, de uma solução de Boc20 (13,9 g, 63,62 mmol) em tolueno (50 mL) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois, diluída com EtOAc (200 mL), misturada com uma solução semi-saturada de NaHCO3 (60mL) e agitada por 10 minutos. As fases foram separadas e as frações orgânicas lavadas com água (40 mL) , secas sobre Na2SO4 e evaporadas a vácuo, proporcionando um resíduo que foi triturado em heptano. Após filtração e secagem sob pressão reduzida, foram isoladas 13,7g do composto do título (D24) . MS: (ES/+) m/z: 280; [MH+ Na+] CI2HI9NO5, pretendido 257,13; 1H NMR (400 MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 4, 68 - 4, 57 (m, 1 H) , 4,26 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) , 2,72 - 2,58 (m, 1 H) , 2,57 - 2,43 (m, 1 H) , 2,42 - 2,26 (m, 1 H) , 2,12 - 1,99 (m, 1 H) , 1,52 (s, 9 H) , 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) .
Descrição 25: (J?)-1-terc-butil 2-etil 2,3-diidro-lH- pirrolo-1,2-dicarboxilato (D25)
Figure img0046
A uma solução do composto de (R)-1-terc-butil 2- etil 5-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato (D24) (14,3g, 55,58 mmol) em tolueno (100 mL) resfriada à temperatura de -50°C, foi adicionada na forma de gotas uma solução de LiEt3BH 1M em THE (58,4 mL, 58,36 mmol), mantendo a temperatura da reação abaixo de -45°C. Após completar a adição, a mistura foi agitada à temperatura de -45°C por 30 minutos. Em seguida, os compostos de DIPEA (42 mL, 239 mmol), DMA? (102 mg, 0,83 mmol) e TFAA (8,9 mL, 63,92 mmol) foram adicionados em sequência, mantendo a temperatura da reação abaixo de -45°C. Após se completar a adição, a mistura reacional foi aquecida à temperatura de 20-25°C por um período de 1 hora, e mantida por mais 2 horas nessa de água (8 mL) , de modo a não exceder a temperatura de 5°C e diluída com EtOAc (50 mL). As fases aquosa e orgânica foram depois separadas e as frações orgânicas foram novamente lavadas com água (8 mL), secas sobre NaaSCL e evaporadas, obtendo-se um resíduo que foi purificado por meio de um cartucho SNAP-Si da Biotage (50g), eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, de 90/10 para 50/50. As frações coletadas, após a evaporação do solvente, proporcionaram o composto do título (D25) (10,4 g). MS: (ES/ + ) m/z: 264; [MH+ Na'j C12H19NO4, pretendido 241,13; NMR (400 MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 6,73 - 6, 44 (m, 1 H) , 4,93 (d, J = 19,1 Hz, 1 H) , 4,73 - 4,49 (m, 1 H) , 4,36 - 4,09 (m, 2 H), 3,19 - 2,94 (m, 1 H) , 2,77 - 2,54 (m, 1 H), 1,57 - 1,37 (m, 9 H), 1,37 - 1,18 (m, 3 H) .
Descrição 26: (3R)-2-terc-butil 3-etil 2- azahiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D26)
Figure img0047
Um frasco de três gargalos flambado recebeu uma solução de dietilzinco 1M, em hexano (62 mL, 62 mmol) e tolueno (100 mL) . A solução resultante foi resfriada à temperatura de -10 °C e introduzida em gotas com diiodometano (5 mL, 62 mmol), e agitada à temperatura de 0°C por 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura de -10°C, introduzida com uma solução de (R)~ 1-terc-butil 2-etil 2,3-diidro-lH-pirrolo-l,2-dicarboxilato (D25) (5 g, 21 mmol) em tolueno e (30 mL) e mantida à temperatura de 0°C. Depois de 6 horas, a mistura foi rapidamente resfriada com uma solução semi-saturada de NaHCOa (80mL); um precipitado branco foi formado, depois, filtrado e lavado com AcOEt (500 mL) . A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas, a fase orgânica lavada com água (60mL), seca através de Na2SO4 e evaporada, proporcionando 4,5 g de um óleo amarelo. Esse material foi adicionado dissolvido em tolueno (30 mL) durante um periodo de 45 minutos, a uma solução de dietilzinco 1M em hexano (62 mL), e diiodometano (5 mL) em tolueno (100 mL), preparada conforme descrito acima (T = -10°C) e a mistura resultante foi agitada à temperatura de 0°C por 4 horas. Após 4 horas, a mistura foi rapidamente resfriada com uma solução semi-saturada de NaHCOg (80mL); um precipitado branco foi formado, depois, filtrado e lavado com AcOEt (500 mL). A fase aquosa e a fase orgânica foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (60mL), seca através de Na2SO4 e evaporada, proporcionando 3,85 g de um óleo amarelo, o qual foi introduzido em um cartucho SPE-Si da Biotage (50 g) , e eluido com uma mistura de cHex/AcOEt, 95/5. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D26) (1,19 g) , na forma de uma mistura de diastereoisômeros, com uma proporção de syn-anti de 8/2. MS: (ES/+) m/z: 278; [MH+Na+] C13H21NO4, pretendido 255, 15; NMR (400 MHz , CHCl3-d) Ô (ppm): 4,66 - 4,46 (m, 1 H) , 4,26 - 3, 93 (m, 5 H) , 3,62 - 3,40 (m, 2 H) , 2,70 - 2,50 (m, 1 H) , 2,42-2,17 (m, 2 H) , 2,10 1,58 (in, 2 H) , 1,56 - 1, 40 (m, 18 H) , 1,32 - 1,21 (m, 6 H) , 0, 96 - 0,64 (m, 3 H) , 0,48 (br. s., 1 H) .
Descrição 27: Ácido (3R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2- azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carboxilico (mistura de diastereoisômeros) (D27)
Figure img0048
A uma mistura de (3R)-2-terc-butil 3-etil 2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato (D26) (mistura de diastereoisômeros) (3,4 g, 13,3 mmol) em dioxano (15 mL) e água (15 mL) , foi adicionado LÍOH.H2O (2,2 g, 53 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. 0 dioxano foi evaporado e a solução aquosa foi lavada com Et2O (2x40 mL) , depois, o pH foi ajustado para cerca de 4,0, mediante adição de ácido cítrico e a fase aquosa resultante foi extraída com DCM (200 mL), lavada com água (20 mL) , seca através de Na2SO4 e evaporada a vácuo, proporcionando o composto do título (D27) (2,75 g), na forma de uma mistura de diastereoisômeros, com uma proporção de syn-anti de 10/2. MS: (ES/+) m/z: 226; [M~] C11H17NO4, pretendido 227,12; NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ (ppm): 12,69 - 12,41 (m, 2 H), 4,45 - 4,32 (m, 1 H) , 3,89 (br.s. 1 H) , 3,42 - 3,32 (m, 2H) , 2,65 - 2,54 (m, 1 H) , 2,35 - 2,24 (m, 1 H) , 2,09 (m, 1H), 1, 95 - 1,73 (m, 1 H) , 1,60 - 1,46 (m, 2 H) , 1,44 - 1,30 (m, 18 H) , 0,76 - 0, 60 (m, 3 H) , 0,46 (dt, J = 2,4, 4,9 Hz, 1 H) .
Descrição 28: (E)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)- pirrolidin-2-ona (D28)
Figure img0049
A uma solução resfriada em gelo de R-(5)- hidroximetil-2pirrolidinona (4 g, 34,7 mmol; disponível da Aldrich #366358) em DMF (30 ml), foram adicionados imidazol (2,6 g, 38,2 mmol) e TBDPSiCl (9,4 mL, 38,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Após a evaporação do solvente, foi adicionado água e a mistura foi extraída com MTBE (2x50mL). Os produtos orgânicos coletados foram lavados com uma solução saturada de NaCl, secos através de Na2SOí e evaporados. O resíduo foi purificado por meio de uma coluna SNAP-Si da Biotage (50g), eluindo com uma mistura de Et20/Acetona, de 100/0 para 80/20. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D28) (9,75 g) . NMR (400 MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 7,72 - 7,59 (m, 4 H) , 7,53 - 7,37 (m, 6 H) , 5,82 (br. s., 1 H) , 3,83 (dd, J = 4,2, 5,1 Hz, 1 H) , 3,69 - 3,61 (m, 1 H) , 3,53 (dd, J =7,8, 10,3 Hz, 1 H) , 2,42 - 2,28 (m, 2 H), 1,80 - 1,60 (m, 2 H) , 1,13 - 1,01 (m, 9 H).
Descrição 29: (R) - terc-butil 2-( ( (tezrc-butildifenil- silil)oxi)metil)-5-oxopirrolidino-l-carboxilato (D29)
Figure img0050
A uma solução resfriada em gelo de (í?)-5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)pirrolidin-2-ona (D28) (8g, 22,6 mmol) em DCM (40 mL), foram adicionados piridina (2,5 mL) e DMAP (0,55 g, 4,52 mmol), seguido da adição de Boc20 (4,98 g, 22,8 mmol) . A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Depois de 3 horas de agitação, foi adicionado Boc20 (1,48 g, 6,78 mmol) e a mistura agitada por 18 horas. Em seguida, foi adicionada uma solução saturada de NH4C1 (30 mL) e a mistura foi acidificada para um pH de cerca de 4,0, mediante adição de HC1. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com MTBE. As fases orgânicas foram coletadas e lavadas sequencialmente com H3PO4, água e salmoura, depois, secas e evaporadas. Os produtos orgânicos combinados, após a evaporação do solvente, foram purificados por meio de uma coluna de SNAP- Si da Biotage (25g) , eluindo com Et2O. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D29) (8g) . MS: (ES/ + ) m/z: 454,4; [MH+] C26H35NO4SÍ, pretendido 453,65; NMR (400 MHz , CHCl3-d) δ (ppm): 7,64 (dd, J = 7,0, 12,9 Hz, 4 H) , 7,51 - 7,36 (m, 6 H) , 4,28 - 4,19 (m, 1 H) , 3,96 - 3,86 (m, 1 H), 3,79 - 3,66 (m, 1 H) , 2,87 - 2,72 (m, 1H) , 2,52 - 2,38 (m, 1 H) , 2,23 - 2,08 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H) , 1, 07 (s, 9 H) .
Descrição 30: (5P)-terc-butil 5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2-oxo-3-((trimetilestanil)- metil)pirrolidino-l-carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D30)
Figure img0051
A uma solução de (2?) -terc-butil 2-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-5-oxopirrolidino-l-carboxilato (D29) (6 g, 13,23 mmol) em THF (80 ml), resfriada à temperatura de -70°C, foi adicionado em gotas uma solução de LiHMDS 1M em THF (17,2 mL) , durante um período de 15 minutos. A reação foi mantida à temperatura de -78 °C por 1 hora, antes da adição de (iodometil)trimetilestanano (6,04 g, 19,84 mmol) por um período de 5 minutos. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura de -35°C, sendo agitada nessa temperatura por 2 horas. Em seguida, foi adicionada uma solução saturada de NH4CI (15 mL) e a mistura foi diluída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa acidificada para um pH de cerca de 4,0 com HC1 0,5N, e novamente extraída com EtOAc (3x50mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas através de Na2SC>4 e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de um cartucho SNAP-Si da Biotage (50g), eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D30) na forma de mistura de diastereoisômeros (3,2g). XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,69 - 7,59 (m, 8 H) , 7, 46 - 7,38 (m, 12 H) , 4,16 - 4,09 (m, 2 H) , 4,09 - 4,01 (m, 1 H) , 3,86 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,75 - 3,69 (m, 1 H) , 3,05 - 2,90 (m, 1 H), 2,69 - 2,56 (m, 1 H), 2,45 - 2,33 (m, 2 H) , 1,82 - 1,70 (m, 2 H) , 1,44 (s, 9 H) , 1,41 (s, 9 H) , 1,28 (s, 1 H) , 1,23 - 1,13 (m, 1 H) , 1,08 (s, 9 H) , 1,06 (s, 9 H), 0,99 - 0, 94 (m, 1 H) , 0, 94 - 0,86 (m, 1 H) , 0,24 - 0,04 (m, 18 H).
Descrição 31: (3R)-terc-butil 3-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan o-2- carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D31)
Figure img0052
A uma solução de (5J?) - terc-butil 5-( ( (terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2-oxo-3-((trimetilestanil)- metil)pirrolidino-l-carboxilato (D30) (3,1 g, 6,86 mmol) em THF (200 mL), resfriada à temperatura de -78°C, foi adicionado em gotas uma solução de LiEt3BH 1M em THF (17,2 ml). A reação foi deixada à temperatura de -78°C por 2 horas, depois, a água (50 mL) e a reação foram extraídas com Et2O (3xl00mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas através de Na2SC>4 e evaporadas a vácuo, proporcionando um resíduo que foi dissolvido em DCM (120 mL) e resfriado à temperatura de 0°C. Em seguida, foi adicionado o composto de TFA (1,31 mL, 17,2 mmol) e a reação foi agitada por 10 minutos nessa temperatura. Uma solução saturada de K2CO3 (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3xl00mL). As fases orgânicas foram coletadas, secas através de Na2SO4 e evaporadas a vácuo, proporcionando um resíduo que foi purificado por meio de uma coluna SNAP-Si da Biotage (50g), eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, de 95/5. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D31) (2,1 g) . MS: (ES/ + ) m/z: 474,4 ; [MH+Na+] C27H37NO3SÍ, pretendido 451,25; 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 7,78 - 7, 56 (m, 4 H) , 7,48 - 7,35 (m, 6 H) , 3,88 (br. s., 1 H) , 3,73 (br. s., 1 H) , 3,21 (br. s., 1 H) , 2, 44 - 2,28 (m, 1 H) , 2,11 - 1,98 (m, 1H) , 1,52 (br. s., 2 H) , 1,45 (s, 9 H) , 1,08 (s, 9 H) , 0,97 - 0,77 (m, 1 H), 0,37 (br. s., 1 H).
Descrição 32: (3R)-terc-butil 3-(hidroximetil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D32)
Figure img0053
A uma solução de (3R)-terα-butil 3-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato (D31) (2,1 g, 4,6 mmol) em THF (130 mL) , foi adicionada uma solução de TBAF IM, em THF (9,2 mL) , e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por meio de uma coluna SNAP-Si da Biotage (50g), eluindo com DCM/Et2O, de 100/0 para 80/20. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D32) (4 90mg) . MS: (ES/+) m/z: 236,3; [MH+Na+] C11H19NO3, pretendido 213,14; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 3,78 - 3,67 (m, 1 H) , 3,65 - 3,61 (m, 2 H) , 3,28 (dt, J = 2,4, 6,1 Hz, 1 H) , 3,23 - 2,89 (br. s-, 1 H), 2,17 (dd, J = 8,3, 13,2 Hz, 1 H), 1, 88 - 1,78 (m, 1 H) , 1,54 - 1,43 (m, 10 H) , 0,78 - 0,69 (m, 1 H) , 0,42 (dt, J = 2,4, 5,3 Hz, 1 H) .,
Descrição 33: Acido (3J?)-2-(terc-butoxicarbonil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (mistura de diastereoisômeros) (D33)
Figure img0054
A uma solução de (37?) - terc-butil 3- (hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (D32) (440 mg, 2,06 mmol) em uma mistura de MeCN/CCl4/H2O (6/6/9ml), foi adicionado periodato de sódio (1,76 g, 8,25 mmol) e a reação foi vigorosamente agitada por 5 minutos, antes da adição de tricloreto de rutênio (12,8 mg, 0,062 mmol) . A solução resultante foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente, depois, rapidamente resfriada mediante adição de isopropanol (6 ml) . A mistura preta resultante foi diluida com Et2O (50 mL) e filtrada em uma almofada de Celite®. O filtrado foi evaporado e o resíduo dissolvido em água, o pH ajustado para um valor de 9-10 com K2CO3 e a solução aquosa foi lavada com Et2O (3x30mL) . A fase aquosa foi depois acidificada para um pH de cerca de 4-5, e novamente extraída com EtOAc (3x30mL). Os produtos orgânicos foram coletados e após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D33) (216 mg) . MS: (ES/ + ) m/z: 250,2; [MH+] CnH17NO4, pretendido 227,12.
Descrição 34: (R)-3,3-dimetiltetraidropirrol[1,2-c]oxazol- 5 (3H) -ona (D34)
Figure img0055
(hidroximetil)pirrolidín-2-ona (2g, 17,4 mmol; disponível da Aldrich #366358) e p-TSA (16 mg, 0,08 mmol) em tolueno (50 mL) , foi adicionada uma porção de 2,2-dimetoxipropano (6,4 mL, 52,1 mmol) e a mistura reacional foi submetida ao refluxo por 2 horas. O frasco da reação foi equipado de um aparelho Dean Stark, depois, foi adicionado 2,2- dimetoxipropano (6,4 mL, 52,1 mmol) e a reação foi submetida ao refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D34) (2,4 g). MS: (ES/+) m/z: 156,1; [MH ’] C8H13NO2, pretendido 155,09; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4,26 (ddd, J = 2,7, 5,9, 9,0 Hz, 1 H) , 4,14 - 4,02 (m, 1 H) , 3, 53 - 3,37 (m, 1 H), 2,88 - 2,71 (m, 1 H) , 2,62 - 2,47 (m, 1 H) , 2,27 - 2,11 (m, 1 H), 1,86 - 1,69 (m, 1 H) , 1,67 (d, J = 2,9 Hz, 3 H) , 1,47 (d, J = 2,9 Hz, 3 H) .
Descrição 35: (J?)-3,3,6,6-tetrametiltetraidropirrolo [1,2- c]oxazol-5(3fí)-ona (D35)
Figure img0056
A uma solução do composto de (R)-3,3- dimetiltetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (D34) (1,3g, 8,37 mmol) em THF anidro (120 mL) resfriada à temperatura de -78°C, foi adicionada uma solução de LDA 2M em THF/heptano (6,28 mL, 12,6 mmol). A solução vermelha foi agitada nessa temperatura por 40 minutos, antes da adição de iodometano (0,78 mL, 12,6 mmol). A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente (40 minutos) depois, resfriada para a temperatura de -78 °C, antes da adição da solução de LDA 2M em THF/heptano (6,28 mL, 12,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura de -78°C por 1 hora, antes da adição de iodometano (0,78 mL, 12,6 mmol), depois, a mistura foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução resultante foi tratada com uma solução saturada de NH4CI (10 mL) e extraída com Et2O (3xl0mL). As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de Na2SO4 e evaporadas a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D35) (1,2 g) . MS: (ES/+) m/z: 184,1; [MH +] C10HnNO2, pretendido 183,13; 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4,24 - 4,10 (m, 2 H) , 3,42 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) , 2,04 (dd, J = 5,9, 12,2 Hz, 1H) , 1,68 (s, 3 H) , 1,60 (dd, J = 3,2, 8,6 Hz, 1 H) , 1,49 (s, 3H) , 1,26 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H) .
Descrição 36: (R) -5-(hidroximetil)-3,3~dimetilpirrolidin-2- ona (D36)
Figure img0057
A uma suspensão agitada do composto de (R)- 3,3,6, 6-tetrametiltetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (D35) (714 mg, 3,89 mmol), em MeOH (15 mL), foi adicionado o composto de p-TSA (74 mg, 0,3 9 mmol) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi introduzido em um cartucho de SPE-SCX (5g) . O cartucho foi lavado com MeOH (volume de 3 colunas). A fase metanólica foi coletada e evaporada, proporcionando o composto do título (D36) (690 mg) . MS: (ES/+) m/z: 144,1; [MH’] C7H13NO2, pretendido 143,09; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 3,91 - 3,82 (m, 1 H) , 3,77 (dd, J = 2,4, 11,6 Hz, 1 H) , 3,51 - 3,44 (m, 2 H) , 2,02 (dd, J = 7,5, 12,7 Hz, 1 H) , 1,71 (dd, J = 7,8, 12,7 Hz, 1 H), 1,24 (s, 6 H).
Descrição 37: (R)-terc-butil 2-(hidroximetil)-4,4- dimetilpirrolidino-l-carboxilato (D37)
Figure img0058
A uma suspensão resfriada em gelo do composto de LÍAIH4 (219mg, 5,78 mmol) em THF (10 mL) , sob atmosfera de N2, foi adicionada uma solução em gotas de (R)-5- (hidroximetil)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona (D36) (690 mg, 4,82 mmol), em THF (10 mL) . A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois, foi submetida ao refluxo por 5 horas. O composto de LiAlH4 (219 mg, 5,78 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada por 18 horas; depois, outra adição de L1AIH4 (219 mg, 5,78 mmol) foi feita e a reação foi refluxada por mais 5 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura de 0°C, antes da adição em sequência de água (0,87 mL) , NaOH 15% (0,87 mL) e novamente água (2,58 mL) . A solução de pasta fluida resultante foi filtrada, o filtrado foi diluído com água (10 mL) e tornado básico com um pH de aproximadamente 12 com a adição de Na2CO3, antes da adição em gotas de uma solução de Boc20 (1,37 g, 6,26 mmol) em THF (10 mL) . A mistura resultante foi agitada por 24 horas, depois, extraída com EtOAc (3x30mL). As fases orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de Na2SO4 e evaporadas a vácuo, desse modo, proporcionando o composto do titulo (D37) (435 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 252,2; [MH+Na+] C12H23NO3, pretendido 229,17; ÚI NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 5,25 - 5, 09 (m, 1 H) , 4,13 - 3,99 (m, 1 H) , 3,62 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 3,39 - 3,23 (m, 1 H), 3,08 - 2, 92 (m, 1 H), 1,87 - 1,73 (m, 1 H) , 1,49 (s, 9 H) , 1,38 - 1,25 (m, 1 H) , 1,09 (s, 3 H) , 1,03 (s, 3 H)
Descrição 38: Ácido (R)-1~(terc-butoxicarbonil)-4,4- dimetil-5-oxopirrolidino-2-carboxilico (D38)
Figure img0059
A uma solução de (J?)-terc-butil 2-(hidroximetil) - 4,4-dimetilpirrolidino-l-carboxilato (D37) (385 mg, 1,68 mmol) em CH3CN/CCI4/H2O (6/6/9 ml), foi adicionado NaIO4 (1,43 g6,71 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 5 minutos, antes da adição de RUC13 (10 mg, 0,05 mmol). A solução marrom resultante foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente, depois, a reação foi rapidamente resfriada com isopropanol (0,6 mL) e diluída com Et2O (10 mL) . A mistura foi filtrada através de uma almofada Celite® e o filtrado foi lavado com Et2O (4x20mL), depois, com DCM (2x5mL). As fases orgânicas coletadas após a secagem através de Na2SO4 e evaporação de solvente proporcionaram o composto do título (D38) (293 mg) . MS: (ES/ + ) m/z: 280,2; [MH+Na+] C12H19NO5, pretendido 257, 13; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 4,63 - 4,54 (m, 1 H) , 2,34 - 2,22 (m, 1 H), 2,04 - 1,95 (m, 1 H), 1,53 (s, 9 H) , 1,25 (d, J = 4,9 Hz, 6 H).
Descrição 39: (K)-2-benzil 1-terc-butil 4,4-d±metil-5- oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato (D39)
Figure img0060
A uma solução do ácido (R)-1-(terc- butoxicarbonil)-4,4-dimetil-5-oxopirrolidino-2-carboxilico (D38) (320 mg, 1,24 mmol), em acetona (10 mL), foram adicionados os compostos de TEA (0,35 mL, 2,49 mmol) e brometo de benzila (0,23 mL, 1,86 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Os compostos de TEA (0,35 mL, 2,49 mmol) e brometo de benzila (0,23 mL, 1,86 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 24 horas, antes da adição de uma nova porção de TEA (0,35 mL, 2,49 mmol) e brometo de benzila (0,23 mL, 1,86 mmol). A mistura final foi depois refluxada por 18 horas. Os solventes foram evaporados e o residuo resultante foi novamente dissolvido em EtOAc, lavado com água (3x10 mL) , seco através de Na2SO4 e evaporado a vácuo, de modo a proporcionar um resíduo que foi purificado por meio de uma coluna de SNAP-Si da Biotage (25g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D39) (260 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 248,2; [MH-Boc+] C19H25NO5, pretendido 347,17; TH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,38 (br. s., 5 H) , 5,25 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 4,63 - 4,55 (m, 1 H), 2,27 - 2,18 (m, 1 H) , 1,95 - 1,87 (m, 1 H) , 1,47 (s, 9 H), 1,20 (d, J = 14,5 Hz, 6 H).
Descrição 40: (R)-2-benzil 1-terc-butil 4,4- dimetilpirrolidino-1,2-dicarboxilato (D40)
Figure img0061
A uma solução de (R)-2-benzil 1-terc-butil 4,4- dimetil-5-oxopirrolidino-l,2-dicarboxilato (D39) (210 mg, 0,6 mmol), em THF (10 mL) , resfriada à temperatura de -78°C, foi adicionada uma solução de LiEt3BH 1M em THF (0,6 mL) e a mistura foi agitada por 2 horas à dita temperatura de -78°C. a reação foi aquecida para a temperatura de 0°C e rapidamente resfriada com uma lenta adição de uma solução saturada de NaHCO3 (4 mL) e uma gota de H2O2. A agitação continuou por 20 minutos, depois, o THF foi removido sob pressão reduzida e o residue restante foi adicionado em água (5 mL) e extraido com DCM (3xl0mL). As fases orgânicas foram coletadas, secas através de NaaSOí e evaporadas a vácuo. 0 residue obtido foi dissolvido em DCM (10 mL) e resfriador à temperatura de -78 °C sob uma atmosfera de N2. Em seguida, o composto de Et3SiH (0,09 mL, 0,6 mmol) foi adicionado, seguido da adição de BF3.OEt2 (0,1 mL, 0,63 mmol), e a reação foi agitada por 30 minutos, antes de outra adição do composto de Et3SiH (0,09 mL, 0,6 mmol) e BF3.OEt2 (0,1 mL, 0,63 mmol). A mistura reacional final foi agitada à temperatura de -78°C por 3 horas, depois, rapidamente resfriada através da lenta adição de NaHCOs saturado e água. A mistura reacional foi extraída com DCM (3xl0mL), as camadas orgânicas lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de Na2SO4 e evaporadas a vácuo, proporcionando o composto do título (D40) (168 mg) . MS: (ES/+) m/z: 356,3; [MH+Na+] CI9H27NO4, pretendido 333,19.
Descrição 41: Ácido (JR)-l-(te2rc-butoxicarbonil)-4,4- dimetil-pirrolidino-2-carboxilico (D41)
Figure img0062
A uma mistura do composto de (R) -2-benzil 1-terc- butil 4,4-dimetilpirrolidino-l,2-dicarboxilato (D40) (198 mg, 0,59 mmol) em dioxano/água (4/4mL), foi adicionado o composto de LiOH.H2O (100 mg, 2,37 mmol) e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 18 horas. O solvente orgânico foi evaporado e a mistura reacional foi diluída com água (8 mL) , lavada com Et2O (2xl0mL), acidificada com ácido acético para um pH de aproximadamente 4,0 a 5,0, e extraída com Et2O (3xl0mL). As fases orgânicas foram coletadas, secas através de Na2SO4 e evaporadas a vácuo, proporcionando o composto do título (D41) (84 mg) . MS: (ES/ + ) m/z: 144,1; [MH-Boc+] CI2H2INO4, pretendido 243,15; 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 4,51 - 4,20 (m, 1 H) , 3,45 - 3,05 (m, 2 H) , 2,32 - 1,81 (m, 2 H) , 1,62 - 1,39 (m, 9 H) , 1,19- 1,03 (m, 6 H) .
Descrição 42: Cloridrato de metil 3-azabiciclo- [3.1.0]hexano-2-carboxilato (mistura racêmica) (D42)
Figure img0063
A uma solução resfriada em gelo de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (mistura racêmica com estereoquimica relativa syn) (500 mg, 3,93 mmol; disponivel da ABCR #AB156920), foi adicionado cloreto de tionila em gotas (0,57 mL, 7,86 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A evaporação dos solvente sob pressão reduzida proporcionou o composto do título (D42) (700 mg) na forma de uma mistura racêmica, com estereoquimica relativa syn. MS: (ES/+) m/z: 142,1; [MH-Boc+] C7H11NO2, pretendido 141,08; J-H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ (ppm) : 4,67 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H) , 3,54 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) , 3,51 - 3,42 (m, 1 H) , 2,23 - 2,10 (m, 1 H), 1,94 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 0,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 0,61 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Descrição 43: (2S,5S)-terc-butil 2-(terc-butil)-3,5- dimetil-4-oxoimidazolidino-l-carboxilato (D43)
Figure img0064
A uma solução de (S)-terc-butil 2-(terc-butil)-3- metil-4-oxoimidazolidino-l-carboxilato (0,5 g, 1,95 mmol; disponível da Aldrich #337595) em THF anidro (15 mL), resfriada à temperatura de -78 °C, foi adicionado o composto de LDA 2M em THF/heptano (0,97 mL, 1,95 mmol) e a mistura reacional foi agitada nessa temperatura por 40 minutos, antes da adição de iodometano (0,146 mL, 2,34 mmol). A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 18 horas. A mistura reacional foi novamente resfriada para a temperatura de -78 °C, depois, foram adicionados em sequência LDA 2M em THF/heptano (0,3 mL) e iodometano (0,04 mL, 0,6 mmol). A mistura foi permitida de alcançar a temperatura ambiente e posteriormente agitada por 5 horas. A solução resultante foi tratada com uma solução saturada de NH4C1 (5 mL) e extraida com Et2O. As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de NaaSO^ e evaporadas a vácuo, proporcionando um residue que foi purificado em uma coluna de SNAP-Si da Biotage (25g) , eluindo com uma mistura de cHex/Et2O, 60/40. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D43) (4 30mg) . MS: (ES/ + ) m/z: 271,2; [MH + ] CI4H26N2O3, pretendido 270,19.
Descrição 44: (2S,5R)-terc-butil 2-(terc-butil)-5-(4- clorobutil) -3,5-dimetil-4-oxoiinidazolidino-l-carboxilato (D44)
Figure img0065
A uma solução do composto de (2S,5S)-terc-butil 2-(terc-butil)-3,5-dimetil-4-oxoimidazolidino-l-carboxilato (D43) (430 mg, 1,59 mmol) em THF anidro (15 mL), resfriada à temperatura de -78 °C, foi adicionado o composto de LDA 2M, em THF/heptano (1,2 mL, 2,38 mmol), e a mistura reacional foi agitada nessa temperatura por 40 minutos, antes da adição do composto de l-bromo-4-cloro-butano (0,27 mL, 2,38 mmol). A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e em agitação por 3 horas. A solução resultante foi tratada com uma solução saturada de NH4CI (5mL) e extraída com Et2O (3xl0mL). As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de Na2SC>4 e evaporadas a vácuo, proporcionando um resíduo que foi purificado por meio de uma coluna SNAP- Si da Biotage (25g), eluindo com uma mistura de cHex/Et2O, 60/40. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D44) (465 mg). MS: (ES/+) m/z: 361,3; [MH+] C18H33C1N2O3, pretendido 360,22; !H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 3,56 - 3,37 (m, 2 H) , 3,02 (s, 3 H), 2,28 - 2,15 (m, 1 H) , 1, 86 - 1,60 (m, 4 H) , 1,51 (s, 11 H), 1,28 - 0,80 (m, 12 H).
Descrição 45: (2R,5R)-2-(terc-butil)-5-(4-clorobutil)-3,5- dimetilimidazolidin-4-ona (D45)
Figure img0066
A uma solução resfriada em gelo de (2S,5R)-terc- butil 2-(terc-butil)-5-(4-clorobutil)-3,5-dimetil-4- oxoimidazolidino-l-carboxilato (D44) (465 mg, 1,28 mmol), em DCM anidro (2 mL) , foi adicionado o composto de TEA (1 mL, 12,8 mmol) e a solução foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3, com vigorosa agitação, até se obter um pH de aproximadamente 7,0. A mistura resultante foi derramada em água e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x10mL) , seca através de NasSO-j e evaporada a vácuo, proporcionando o composto do título (D45) (310 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 261,2; [MH+] C13H25CIN2O, pretendido 260,22; ∑H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4,11 (s, 1 H), 3,54 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) , 2,94 (s, 3 H) , 1,86 - 1,73 (m, 2 H) , 1,59 (br. s., 5 H) , 1,33 (s, 3 H) , 1,01 (s, 9 H) .
Descrição 46: (3R,8aR)-3-(terc-butil)-2,8a-dimetil- hexaidroimidazo[1,5-a]piridin-1(5H)-ona (D46)
Figure img0067
A uma solução do composto de (2R,5R)-2-(terc- butil) -5-(4-clorobutil)-3,5-dimetilimidazolidin-4-ona (D45) (310 mg, 1,18 mmol), em MeCN anidro (4 mL) , foram adicionados, sequencialmente, Na2CO3 anidro (63 mg, 0,6 mmol) e Nal (178 mg, 1,18 mmol). A solução foi aquecida à temperatura de 80°C por 12 horas. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, derramada em água (10mL) e extraída com Et2O (3xl0mL). As fases orgânicas foram coletadas, lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de NazSCU e evaporadas a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D46) (220 mg). MS: (ES/+) m/z: 225,2; [MH+] C13H24N2O, pretendido 224,19; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 4,10 - 3,90 (m, 1 H) , 3,79 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 3,74 - 3,60 (m, 1 H) , 3,02 (br. s., 3 H), 2,97 - 2,79 (m, 1 H), 1,95 - 1,32 (m, 11 H), 1,10 (br. s., 6 H).
Descrição 47: Cloridrato do ácido (K)-2-metilpiperidino-2- carboxilico (D47)
Figure img0068
O composto de (3K, 8ai?)-3-(terc-butil)-2,8a- dimetilhexaidroimidazo[1,5-a]piridin-1(5H)-ona (D46) (220 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em HC1 6M (2 mL) , em um tubo de vidro de parede espessa, que foi vedado e aquecido à temperatura de 108°C por 70 horas. A reação foi resfriada e a solução aquosa foi extraída com DCM (3x5mL). A solução aquosa foi evaporada, proporcionando o composto do titulo (D47) (180 mg). MS: (ES/+) m/z: 144,1; [MH+] C7HI3NO2,pretendido 143,09; NMR (400 MHz, metanol-d4) δ (ppm): 3,27 (br. s., 2 H) , 2,57 (s, 3 H), 2,32 - 2,21 (m, 1 H), 1,91 - 1,68 (m, 4 H) , 1,57 (m, 1 H).
Descrição 48: (7aR)-3-(triclorometil) tetraidropirrolo[1,2- c]oxazol-1(3H)-ona (D48)
Figure img0069
A uma solução de D-prolina (0,4 g, 3,4 8 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionado trifluoroacetaldeído (0,68 mL, 6,94 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter dietílico.
Após filtração e secagem do solvente, foram isoladas 0,23 g do composto do título (D48). MS: (ES/ + ) m/z: 244,0; [MH+] C7H8C13NO2, pretendido 242,96; :H NMR (400 MHz ,CHCl3-d) δ (ppm): 4,15 (dd, J = 4,5, 8,6 Hz, 1 H), 3,52 - 3,36 (m, J = 7,0, 7,0, 10,5 Hz, 1 H), 3,22 - 3,07 (m, 1 H), 2,33 - 2,20 (m, 1 H) , 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,96 (quint, J = 5,9, 12,1 Hz, 1 H) , 1,84 - 1, 69 (m, 1 H) , 1,61 (br. s. , 1 H) .
Descrição 49: (7aR)-7a-metil-3-(triclorometil)- tetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-1(3H)-ona (D49)
Figure img0070
A uma solução do composto de (7aR)-3- (triclorometil)tetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-1(3H)-ona (D48) (0,2 g, 0,82 mol) em THF (10 mL), resfriada à temperatura de -78 °C, foi adicionada uma solução de LDA 2M, em THF/heptano (0,58 mL, 1,17 mol) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Em seguida, foi adicionado diiodometano (0,185 mL, 2,97 mol) e a temperatura foi deixada aquecer para -40 °C, durante um período de 2 horas, em seguida, deixada nessa temperatura por mais uma hora. A mistura resultante foi separada entre DCM e H2O. A fase aquosa foi extraída com DCM (2xl0mL); as fases orgânicas foram coletadas, secas através de Na2SO4 e evaporadas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de um cartucho SPE-Si (25g), eluindo com DCM. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D49) na mistura (4:1), com material de partida (110 mg). MS: (ES/+) m/z: 258,0; [MH+] C8Hi0Cl3NO2, pretendido 256, 98.
Descrição 50: Cloridrato de (K)-metil 2-metilpirrolidino-2- carboxilato (D50)
Figure img0071
A uma solução do composto de (7aJ?)-7a-metil-3- (triclorometil)tetraidropirrolo[1,2-c]oxazol-1(3H)-ona (D49) (0,11 g, 0,42 mol) em MeOH anidro (2 mL) , foi adicionada uma solução de HC1 IM em MeOH (0,3 mL, 0,85 mol) e a mistura foi refluxada sob uma corrente constante de nitrogênio por 1 hora. O solvente foi evaporado de modo a produzir o composto do titulo (D50) (60 mg) . MS: (ES/+) m/z: 144,1; [MH+] C7H13NO2, pretendido 143,09 .
Procedimento Geral para Preparação de Amidas - Método A
Um ácido selecionado (1 eq.), HOBT.H2O (1 eq. ) e EDC.HC1 (1,5 eq. ) foram colocados em suspensão em DCM e a mistura resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada uma solução de uma amina selecionada (1 eq.) e TEA (1 eq.), em DCM, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por um período de 1/48 horas. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo resultante foi novamente dissolvido em DCM. A mistura foi depois adicionada a uma solução aquosa saturada de NaHCC/j e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca através Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de um cartucho de SPE-Si ou uma coluna de SNAP-Si, eluindo com uma mistura de DCM/MeOH, 98:2, ou DCM/EtOAc, de 100:0 para 70:30, proporcionando o composto de amida do título.
- Método B
A uma solução do ácido selecionado (1 eq. ) , em DMF, foram adicionados, em sequência, HATU (1,2 eq.) e DIPEA (2,5 eq.). A mistura foi agitada por 30 minutos antes da adição da amina selecionada (1,2 eq. ) . Em seguida, a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi separada entre EtOAc e H20 e a fase aquosa foi lavada com EtOAc. As fases orgânicas foram coletadas e lavadas diversas vezes com H2O, secas através de Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por meio de um cartucho de SPE-Si ou uma coluna SNAP-Si, da Biotage, eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, de 100:0 para 80:20, proporcionando o composto de amida do título.
- Método C
A uma solução do ácido selecionado (1 eq.), em DMF, foram adicionados, em sequência, HCTU (1,1 eq. ) e DIPEA (2,5 eq. ) , e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos antes da adição da amina selecionada (1,1 eq. ) . Em seguida, a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 18 horas, depois, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O, e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi lavada com EtOAc. Todas as fases orgânicas coletadas foram lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de um cartucho de SPE-Si ou uma coluna de SNAP-Si, da Biotage, eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, de 100:0 para 95:5, proporcionando o composto de amida do titulo.
Descrição 51: terc-butil 2—( ( (S)—1— (4— (metoxicarbon.il) fenil) etil) carbamoil) piperidino-1- carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D51)
Figure img0072
O composto do título (D51) (1,95 g) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A) , partindo do ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidino-2-carboxilico (l,17g, disponível da Sigma Aldrich #495875), e cloridrato de (S)-metil 4—(1— aminoetil)benzoato (l,lg) (para preparação, verificar a publicação do Pedido de Patente Internacional WO 2005/105733). Tempo de reação: 18 horas. MS: (ES/+) m/z: 391,3; [MH+] C21H30N2O5, pretendido 390,22; HPLC quirálica: [Phenomenex Lux, Cellulose-1; Fase Móvel A: 90% n-hexano ( + DEA 0,1%); B: 10% IPA; DAD: 237 nm] ; Tempo de retenção do pico 1: 11,6 minutos; Tempo de retenção do pico 2: 16,16 minutos; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,01 (d, 4 H) 7,36 (t, 4 H) 6,12 - 6,82 (m, 2 H) 5,17 (br. s., 2 H) 4,74 (br. s., 2 H) 3,81 - 4,25 (m, 8 H) 2,81 (br. s., 1 H) 2,66 (t, 1 H) 2,28 (br. s., 2 H) 1,42 - 1,75 (m, 4 H).
Descrição 52: (R)-terc-butil 2-(((S)-1-(4- (metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil) piperidino-1-
O composto do titulo (D52)
Figure img0073
(405 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo do ácido (J?)-1-(terc- butoxicarbonil)piperidino-2-carboxilico (250 mg, disponivel da Sigma Aldrich #516341), e cloridrato de (S)-metil 4—(l— aminoetil)benzoato (235 mg). Tempo de reação: 18 horas. MS: (ES/ + ) m/z: 391,3; [MH+] C21H30N2O5, pretendido 390,22; HPLC quirálica: [Phenomenex Lux, Cellulose-1; Fase Móvel A: 90% n-hexano (+DEA 0,1%); B: 10% EtOH; DAD: 237 nm] ; Tempo de retenção do pico: 9,6 minutos; 'H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 6,75 - 6,40 (m, 1 H) , 5,23 - 5,11 (m, 1 H) , 4,81 - 4,70 (m, 1 H) , 4,10 - 3,95 (m, 1 H) , 3,93 (s, 3 H), 2,72 - 2,60 (m, 1 H) , 2,36 - 2,20 (m, 1 H) , 1,67 - 1,61 (m, 1 H), 1,58 - 1,47 (m, 15 H) , 1,46 - 1,36 (m, 1 H) .
Descrição 53: (R)-terc-butil 2~((l-(4- (metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil) piperidino-1- carboxilato (D53)
Figure img0074
O composto do titulo (D53) (650 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo do ácido (R)-1-(terc- butoxicarbonil )piperidino-2-carboxilico (500 mg, disponivel aminociclopropil)benzoato (470 mg) . Tempo de reação: 18 horas. MS: (ES/+) m/z: 403; [MH+] C22H30N2O5, pretendido 402,22; HPLC quirálica: [Daicel OD-H; Fase Móvel A: 80% n-hexano ( + DEA 0,1%); B: 20% IPA; DAD: 248 nrtij; Tempo de retenção do pico: 13,04 minutos; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,02 - 6,74 (m, 1 H) , 4,81 - 4,68 (m, 1 H), 4,19 - 4,00 (m, 1 H) , 3,92 (s, 3 H) , 2,88 - 2,69 (m, 1 H), 2,39 - 2,17 (m, 1 H) , 1,66 (br. s., 3 H) , 1,52 (s, 9 H), 1,34 (d, J = 18,6 Hz, 6 H).
Descrição 54: terc-butil 5-( (1-(4-(metoxicarbon.il)- fenil)ciclopropil)carbamoil)-6-azaspiro[2,5]octano-6- carboxilato (mistura racêmica) (D54)
Figure img0075
composto do titulo (D54) (290 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método B) , partindo do ácido 6-(terc- butoxicarbonil)-azaspiro[2,5]octano-5-carboxilico (DI) (200 mg) e cloridrato de metil 4-(1-aminociclopropil)benzoato (214 mg). Tempo de reação: 18 horas. MS: (ES/ + ) m/z: 429; [MH+] C24H32N2O5, pretendido 428,52; :H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 6,76 (br. s., 1 H), 4,90 - 4,76 (m, 1 H), 4,17 (br. s., 1 H) , 3,92 (s, 3 H) , 3,08 - 2,88 (m, 1 H) , 2,05 - 1,99 (m, 1 H) , 1,97 - 1,86 (m, 1 H) , 1,83 - 1,75 (m, 1 H), 1,51 (s, 9 H) , 1,45 - 1,31 (m, 4 H), 0,88 - 0,79 (m, 1 H), 0,60 - 0,44 (m, 1 H) , 0,43 - 0,27 (m, 2H), 0,28 - 0,20 (m, 1 H).
Descrição 55: terc-butil 5—(<1—(4 — (metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-6-azaspiro- [2,5]octano-6-carboxilato (enantiômero único desconhecido) (D55)
Figure img0076
Ácido 6-(terc-butoxicarboni1)-6-azaspiro[2,5]- octano-5-carboxilico (D3) (16 g, 62,6 mol), HOBT.H20 (9,59 g, 62,6 mol) e EDC.HC1 (18,00 g, 94 mol) foram colocados em suspensão em DCM (225 mL) e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada uma solução de cloridrato de metil 4-(l- aminociclopropil)benzoato (14,3g, 62,6 mol) e TEA (8,73 mL, 62,6 mol) , em DCM (96 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi lavada com água (IxlOOmL), NaHCO3 (2xl00mL), ácido cítrico 1M (IxlOOmL), solução saturada de NaCl (500mL), seca através de Na2SO4 e evaporada, proporcionando um sólido amarelo (29g) que foi triturado em uma mistura de Et2O/cHex, 9/1, para proporcionar o composto do título (D55) (19,7 g). MS: (ES/+) m/z: 429, 3; [MH+] C24H32N2O5, pretendido 428,52; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,28 (d, 5 H, sob solvente), 6,74 (br. s., 1 H), 4,96 - 4,70 (m, 1 H) , 4,32 - 4,11 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H) , 3,08 - 2,88 (m, 1 H), 2,12 - 1,97 (m, 1 H), 1,97 - 1,84 (m, 1 H), 1,84 - 1,73 (m, 1 H) , 1,52 (s, 9 H), 1,43 - 1,31 (m, 4 H) , 0,90 - 0,77 (m, 1 H) , 0,62 - 0,46 (m, 1 H) , 0, 43 - 0,29 (m, 2 H), 0,28 - 0,19 (m, 1 H).
Descrição 56: terc-butil 5-(( (S)-1-(4-(metoxicarbon.il)- fenil)etil)carbamoil)-6-azaspiro-[2,5]octano-6-carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D56)
Figure img0077
O composto do titulo (D56) (130 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo do ácido 6-(terc- butoxicarbonil )-azaspiro[2,5]octano-5-carboxilico (Dl) (80mg) and cloridrato de (S)-metil 4-(1-aminoetil)benzoato (67,6 mg) . Tempo' de reação: 18 horas. MS: (ES/+) m/z: 317; [MH-Boc+] C23H32N2O5, pretendido 416,23; HPLC quirálica: [Phenomens LUX-1; Fase Móvel A: 90% n- hexano (+DEA 0,1%); B: 10% IPA; DAD: 248 nm] ; Tempo de retenção do pico: 13,01 minutos; Tempo de retenção do pico 2: 19,4 minutos; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,03 (t, 4 H) 7,39 (dd, 4H) 6,29 (br. s., 2 H) 5,16 - 5,28 (m, 2 H) 4,82 (br. s., 2H) 4,14 (d, 1 H) 3,93 (d, 6 H) 3,00 (br. s., 1 H) 2,84 - 2,95 (m, 1 H) 2,01 (dt, 2 H) 1,73 - 1,96 (m, 4 H) 1,41 - 1,57 (m, 24 H) 0,72 - 0,95 (m, 3 H) 0,58 (d, 1 H) 0,21 - 0,45 (m, 6 H) 0,09 (br. s., 1 H).
Descrição 57: terc-butil 5-(((S)-1-(4-(metoxicarbonil)- fenil)etil)carbamoil)-5-metil-6-azaspiro[2,5]octano-6- carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D57)
Figure img0078
O composto do titulo (D57) (25 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo do ácido 6-(terc- butoxicarbonil)-5-metil-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxilico (D6) (57 mg) e de cloridrato de (S)-metil 4— (1— aminoetil)benzoato (46 mg). EDC.HC1 (1,1 eq.); Tempo de reação: 48 horas. MS: (ES/ + ) m/z: 431; [MH+] C24H34N2O5, pretendido 430,25; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,09 - 7,94 (m, 2 H) , 7,52 - 7,31 (m, 2 H) , 5,33 - 5,07 (m, 1 H) , 3,93 (s, 3 H) , 3,91 - 3,79 (m, 1 H), 3,28 - 2,83 (m, 1 H), 2,07 (s, 1 H), 1, 98 - 1, 84 (m, 1 H) , 1,66 - 1,42 (m, 12 H) , 1,36 - 1,29 (m, 3 H) , 1,19 (d, J = 13,9 Hz, 1 H) , 1,00 - 0,74 (m, 1 H) , 0,65 - 0,12 (m, 4 H).
Descrição 58: ter-c-butil 2-( (1-(4-(metoxicarbonil) - fenil)ciclopropil)carbamoil)-4,4-dimetilpiperidino-l- carboxilato (mistura racêmica) (D58)
Figure img0079
O composto do titulo (D58) (250 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo do ácido l-(terc- butoxicarbonil)-4,4-dimetilpiperidino-2-carboxilico (320mg; descrito no J. Med. Chem.1997, 40, 2491-2501) e cloridrato de metil 4-(1-aminociclopropil)benzoato (312 mg). Tempo de reação: 18 horas. MS: (ES/+) m/z: 431,4; [MH+] C24H34N2O5, pretendido 430,25; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,96 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,32 - 7,29 (m, 2 H) , 6,82 - 6,59 (m, 1 H), 4,65 (d, J=4,4 Hz, 1 H) , 4,02 (br. s., 1 H) , 3,92 (s, 3 H) , 3,00 (d, 5 J=10,6 Hz, 1 H) , 2,18 (d, J=12,9 Hz, 1 H) , 1,50 (s, 9H) , 1,43 - 1,29 (m, 7 H) , 0,96 (s, 3 H) , 0,84 (s, 3 H) .
Descrição 59: terc-butil 2-( ( (S)-1-(4-(metoxicarbonil) - fenil)etil)carbamoil)-4,4-dimetilpiperidino-l-carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D59)
Figure img0080
O composto do título (D59) (230 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo do ácido l-(terc- butoxicarbonil)-4,4-dimetilpiperidino-2-carboxílico (320mg; descrito no J. Med. Chem. 1997, 40, 2491-2501) e cloridrato de (S)-metil 4-(1-aminoetil)benzoato (295 mg). Tempo de reação: 18 horas. MS: (ES/+) m/z: 419,4; [MH+] C23H34N2O5, pretendido 418,25.
Descrição 60: (R)-terc-butil 2-(((S)-1-(4-(metoxicarbonil)- fenil)etil)carbamoil)-4-oxopiperidino-l-carboxilato (D60)
Figure img0081
O composto do título (D60) (300 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo do ácido (R)-1-(terc- 25 butoxicarbonil)-4-oxopiperidino-2-carboxilico disponivel da Aldrich #701130) e cloridrato de (S)-metil 4- (1-aminoetil)benzoato (195 mg). Tempo de reação: 1 hora. MS: (ES/+) m/z: 405,5; [MH+] C21H28N2O6, pretendido 404,19; ÃH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 7,25 - 7,09 (m, 1 H) , 5,17 - 5,02 (m, 1 H), 5, 02 - 4,85 (m, 1 H) , 3,93 (s, 3 H) , 3,89 - 3,73 (m, 1 H), 3,57 - 3,36 (m, 1 H) , 2,66 - 2,46 (m, 2 H) , 2,46 - 2,31 (m, 1 H) , 1,51 (br. s., 13 H) .
Descrição 61: (2J?) -terc-butil 4-hidroxi-2-( ( (S)-1-(4- (metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)piperidino-1- carboxilato (D61) (mistura de diastereoisômeros)
Figure img0082
A uma solução resfriada em gelo de (R)-terc-butil 2-(((S)-l-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil) - 4 - oxopiperidino-l-carboxilato (D60) (300 mg, 0,75 mmol), em MeOH (25 mL) , sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado em porções o composto de NaBH4 (142 mg, 3,75 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi diluida com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3xl0mL). As fases orgânicas foram coletadas, lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de Na2SO4 e evaporadas a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D61) (261 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 407,2; [MH+] C21H30N2O6, pretendido 406,21.
Descrição 62: (2R)-tert-butil 4-fluoro-2-(((S)-1-(4- (metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)piperidino-1- carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D62)
Figure img0083
Uma solução do composto de (2 J?)-terc-butil 4- hidroxi-2-( ( (S) -1- (4-(metoxicarbonil)-fenil)etil)- carbamoil)piperidino-l-carboxilato (D61) (261 mg, 0,64 mmol), em DCM (10 mL) , resfriada à temperatura de -20°C, foi tratada com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (0,17 mL, 1,28 mmol) e a reação foi agitada por 1 hora à temperatura de -20°C, depois, à temperatura ambiente por 18 horas. 0 composto de DAST (0,17mL, 1,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 24 horas. A reação foi rapidamente resfriada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM (3xl0mL), seca através de MgSOí e evaporada a vácuo. O resíduo foi introduzido em um cartucho de SPE-Si (20g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D62) (89 mg). NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,27 - 4,96 (m, 1 H) , 4,96 - 4,80 (m, 1 H) , 4,20 - 4,02 (m, 1 H) , 3,92 (s, 3 H), 2,97 - 2,77 (m, 1 H), 2,63 - 2,47 (m, 1 H), 2,07 (s, 1 H), 1,75 - 1,46 (m, 12 H), 1,44 - 1,21 (m, 4 H).
Descrição 63: (R)-terc-butil 2-((1-(4-(metoxicarbonil)- fenil)ciclopropil)carbamoil)-4-oxopiperidino-l-carboxilato (D63)
Figure img0084
O composto do titulo (D63) (295 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo do ácido (R)-1-(terc- butoxicarbonil)-4-oxopiperidino-2-carboxilico (200 mg) e cloridrato de metil 4-(1-aminociclopropil)benzoato (206 mg). Tempo de reação: 18 horas. MS: (ES/+) m/z: 417,5; [MH+] C22H28N2O6, pretendido 416,19; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,51 - 7,37 (m, 1 H) , 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) , 4,97 - 4,80 (m, 1 H) , 3,92 (s, 4 H) , 3,66 - 3,54 (m, 1 H), 2,58 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,52 - 2, 37 (m, 1 H) , 1,55 (s, 9 H) , 1,46 - 1,24 (m, 5 H)
Descrição 64: (2R)-tert-butil 4-hydroxi-2-((1-(4- (metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)piperidino-1- carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D64)
Figure img0085
O composto do titulo (D64) (266 mg) foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito na Descrição 61, partindo do composto de (R)-terc-butil 2—((1— (4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-4- oxopiperidino-l-carboxilato (D63) (300 mg, 0,72 mmol). MS: (ES/+) m/z: 419,2; [MH+] C22H3oN206, pretendido 418,21.
Descrição 65: (2R)-terc-butil 4-fluoro-2-((1-(4- (metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)piperidino-1- carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D65)
Figure img0086
O composto do titulo (D65) (39 mg) foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito na Descrição 59, partindo do composto de (2R)-terc-butil 4- hidroxi-2-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)- carbamoil)piperidino-l-carboxilato (D64) (266 mg, 0,63 mmol). NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,34 - 7,26 (m, 2 H), 5,18 - 5,03 (m, 1 H) , 4,96 - 4,86 (m, 1 H) , 4,08 - 3,96 (m, 1 H) , 3,93 (s, 3 H) , 2,77 - 2,64 (m, 1 H) , 2,64 - 2, 49 (m, 1 H) , 2,05 - 1,96 (m, 1 H) , 1,73 - 1,53 (m, 3 H), 1,53 - 1,44 (m, 13 H).
Descrição 66: (R)-terc-butil 4,4-difluoro-2-(((S)-1-(4- (metoxicarbon.il) fenil) etil) carbamoil)piperidino-l- carboxilato (D66)
Figure img0087
Uma solução do composto de (R)-terc-butil 2- (((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-4- oxopiperidino-l-carboxilato (D60) (300 mg, 0,74 mmol), em DCM (30 mL) , resfriada à temperatura de -20°C, foi tratada com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (0,49 mL, 3,71 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura de -20°C e à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi rapidamente resfriada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraida com DCM, seca através de MgSCg e evaporada a vácuo. 0 residuo foi introduzido em um cartucho de SPE-Si (15g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAcm de 100/0 para 95/5. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D66) (98 mg). MS: (ES/+) m/z: 427,4; [MH+] C21H28F2N2O5, pretendido 426,45.
Descrição 67: (P)-terc-butil 4,4-difluoro-2-((1-(4- (metoxicarbonil) fenil) ciclopropil) carbamoil) piperidino-l- carboxilato {enantiômero único) (D67)
Figure img0088
O composto do titulo (D67) (68 mg) foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito na Descrição 66, partindo do composto de (J?) - terc-butil 2—((1— (4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-4- oxopiperidino-l-carboxilato (D63) (295 mg, 0,70 mmol). MS: (ES/+) m/z: 339,4; [MH-Boc+] C22H28F2N2O5, pretendido 438,20; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 6,67 (br. s., 1 H) , 5,06 - 4,93 (m, 1 H) , 4,33 - 4,22 (m, 1 H) , 3,91 (s, 4 H) , 3,26 - 3,05 (m, 1 H), 3,05 - 2,88 (m, 1 H), 2,01 - 1,85 (m, 2 H), 1,59 - 1,31 (m, 13 H)
Descrição 68: terc-butil 4,4-difluoro-2-( (1-(4- (metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)piperidino-l- carboxilato (mistura racêmica) (D68)
Figure img0089
O composto do titulo (D68) (688 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de butoxicarbonil)-4,4-difluoropiperidino-2-carboxílico (600mg; descrito no documento de patente WO 2010/148197) e cloridrato de metil 4-(1-arninociclopropil) benzoato (566,5 mg). Tempo de reação: 5 horas. MS: (ES/+) m/z: 439,2; [MH+] C22H28F2N2O5, pretendido 438,46; HPLC quirálica [Daicel IC; Fase móvel A: 70% n-heptano (+DEA 0,1%); Fase móvel B: 30% EtOH; DAD: 248 nm]; Tempo de retenção do pico 1: 11,46 minutos; Tempo de retenção do pico 2: 13,48 minutos; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 6,63 (s, 1 H) , 4,97 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 4,29 (br. s., 1 H) , 3,92 (s, 3 H) , 3,20 - 3,06 (m, 1 H), 3,04 - 2, 89 (m, 1 H) , 2,13 - 1,83 (m, 3 H) , 1,52 (s, 9 H), 1,47-1,32 (m, 4 H).
Descrição 69: terc-butil 4- ( (1-(4-(metoxicarbonil) fen.il) - ciclopropil)carbamoil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3- carboxilato (mistura racêmica) (D69)
Figure img0090
O composto do titulo (D69) (270 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo do ácido 3-(terc- butoxicarbonil ) -3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxilico (D17) (200 mg) e cloridrato de metil 4-(l- aminociclopropil)benzoato (157 mg). HOBT.H2O: 1,2 eq.; Tempo de reação: 3 horas. MS: (ES/+) m/z: 415,2; [MH+] C23H30N2O5, pretendido 414,22; HPLC quirálica [Daicel AD-H; Fase móvel A: 60% n-heptano (+DEA 0,1%); Fase móvel B: 40% IPA; DAD: 248 nm]: Tempo de retenção do pico 1: 13,36 minutos; Tempo de retenção do pico 2: 19,18 minutos; NMR (400 MHz, DMSO-dδ) δ (ppm): 8,64 - 8,47 (m, 1 H) , 7,89 - 7,70 (m, 2 H) , 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 4,04 - 3,92 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H) , 3,77 - 3, 62 (m, 1 H) , 3,47 - 3,20 (m, 1 H, under water peak), 2,22 - 2,12 (m, 1 H), 1,83 - 1,66 (m, 1 H), 1,45 - 1,34 (m, 9 H) , 1,30 - 1,06 (m, 5H), 0,85 (br. s., 1 H), 0,61 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 0,19 (d, J = 3,9 Hz, 1 H).
Descrição 70: /3R)-terc-butil 3-((1-(4-(metoxicarbonil)- fenil) ciclopropil) carbamoil) -2-azabiciclo [4.1.0] heptano-2- carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D70)
Figure img0091
O composto do título (D70) (28 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo do ácido (3R)-2-(terc- butoxicarbonil)-2-azabiciclo[4.1.0] heptano-3-carboxílico (D22) (100 mg) e cloridrato de metil 4-(l- aminociclopropil)benzoato (103 mg). Tempo de reação: 1 hora. MS: (ES/ + ) m/z: 415,3; [MH+] C24H30N2θ5, pretendido 414,22; ~H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,34 - 7,14 (m, 2 H), 4,67 - 4,14 (m, 1 H) , 3,91 (br. s., 2,76 (1H, sob solvente residencial), 2,27 1,08 (m, 18 H) , 0,88 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 0,53 - 0,20 (m, 1 H) . (metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-2-azabiciclo[4.1.0]- heptano-2-carboxilato (mistura de diastereoisômerosl) (D71)
Figure img0092
O composto do título (D71) (46 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C), partindo do ácido (37?) -2-(terc- butoxicarbonil)-2-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxí1ico (D22) (100 mg) e cloridrato de (S)-metil 4-(l- aminoetil)benzoato (115 mg). Tempo de reação: 1 hora. MS: (ES/ + ) m/z: 403,2; [MH+] C22H30N2O5, pretendido 402,22; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,01 (d, J = 6, 4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 6,9 Hz, 2 H) , 5,28 - 5, 04 (m, 1 H) , 4,66 - 4,21 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,06 - 2,66 (m, 1 H), 2,25 - 1,11 (m, 17 H) , 1,02 - 0, 64 (m, 1 H) , 0,56 - 0,15 (m, 1 H) .
Descrição 72: (ft)-terc-butil 2-( ( (S)-1-(4- (metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil) pirrolidino-1- carboxilato (D72)
Figure img0093
O composto do título (D72) (815 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo do ácido (R)-1-(terc- disponível da Sigma Aldrich #433818), e cloridrato de (S)- metil 4-(1-aminoetil)benzoato (501 mg). Tempo de reação: 18 horas. MS: (ES/+) m/z: 377; [MH+] C20H28N2O5, pretendido 376,20; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel A: 5 70% n-hexano ( + DEA 0,1%), B: 30% EtOH; DAD: 254 nm] : Tempo de retenção do pico: 7,93 minutos; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,80 - 7,53 (m, 1 H) , 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,15 (br. s., 1 H) , 4,35 (br. s., 1 H) , 3,93 (s, 3 H), 3,37 (br. s., 10 2 H) , 2,07 (s, 4 H) , 1,50 (s, 12 H) .
Descrição 73a e 73b: (1R, 3R, 5R) - terc-butil 3- ( (1-(4- (metoxicarbonil) fenil) - ciclopropil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato (diastereoisômero syn) (D73a) e 15 (IS,3E,5S)-tert-butil 3-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)- ciclopropil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato (anti-diastereoisômero) (D73b)
Figure img0094
A uma solução de ácido (3R)-2-(terc- butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilico (mistura anti-syn de diastereoisômeros 10/2) (D27) (3,06 g, 13,5 mmol) em DMF anidro (15 mL) sob atmosfera de N2, foram adicionados, em sequência, HOBT.H2O (2,06 g, 13,46 mmol), EDC.HC1 (3,87 g, 20,20mmol), cloridrato de metil 4-(l- aminociclopropil)-benzoato (3,06 g, 13,46 mmol) e TEA (4,7 ml, 33,7 mmol) . A mistura foi agitada por 2 horas, à temperatura ambiente, depois, o solvente foi evaporado a vácuo, e o resíduo tomado em AcOEt (500 mL), lavado duas vezes com água (50 mL) , seco através de Na2SO4 e evaporado, proporcionando um resíduo, o qual foi introduzido em um cartucho de SNAP-Si (100g) e eluído com uma mistura de DCM/AcOEt, de 10/0 para 9/1. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram os dois diastereoisômeros (D73a) (2,55 g) e (D73b) (880 mg). (D73a) (diastereoisômero syn) MS: (ES/ + ) m/z: 401,4; [MH+] C22H28N2O5, pretendido 400,20; NMR (400 MHz, DMSO-d6) ô (ppm) : 8,70 (s, 1 H) , 7,90 - 7,76 (m, 2 H), 7,34 - 7,19 (m, 2 H) , 4,52 - 4,35 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,43 - 3,32 (m, 1 H) , 2,67 -2,39 (m, 1 H) , 1,88 - 1,74 (m, 1 H) , 1,52 - 1,33 (m, 10 H) , 1,27 - 1,12 (m, 4 H), 1,09 - 0, 92 (m, 1 H) , 0,66 - 0,53 (m, 1 H) . (D73b) (anti-diastereoisômero) MS: (ES/ + ) m/z: 401,4; [MI-T] C22H28N2O5, pretendido 400,20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 - 8,52 (s, 1 H) , 7, 90 - 7,73 (m, 2 H) , 7,35 - 7,19 (m, 2 H) , 3,93 - 3,75 (m, 4 H), 3, 36 - 3,30 (m, 1 H) , 2,35 - 2,19 (m, 1 H) , 2,12 - 2,02 (m, 1 H) , 1, 90 - 1,74 (m, 1 H) , 1,47 - 1,30 (m, 9 H) , 1,25 - 1,07 (m, 4 H), 0,73 (td, J = 5,4, 8,8 Hz, 1 H) , 0,39 (br. s., 1 H).
Descrição 74a e 74b: (3J?) - terc-butil 3- ( ( (S) -1- (4- (metoxicarbonil) fenil) etil) - carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D74a) e 3- ( ( (S)-I-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (diastereoisômero único) (D74b)
Figure img0095
Os compostos do titulo (D74a) (15 mg) e (D74b) (65 mg) foram preaprados de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo do ácido (32?) -2- (tert-butoxicarbonil) -2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3- carboxilico (D33) (108 mg) e cloridrato de metil 4— (1 — aminociclopropi1)benzoato (113 mg) . Tempo de reação: 18 horas. (D74a) (mistura de diastereoisômeros) NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 4 H) , 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 4 H) , 5,27 - 5,05 (m, 2 H), 4,13 (2 H, sob solvente residual), 3,92 (s, 6 H) , 3,35 - 3,12 (m, 2 H), 2,65 - 2,38 (m, 2 H) , 2,35 - 2,12 (m, 2 H) , 1,69 - 1,58 (m, 2 H) , 1,49 (s, 24 H) , 0, 94 - 0,74 (m, 2 H) , 0,50 - 0,34 (m, 2 H) (D74b) (diastereoisômero único) MS: (ES/ + ) m/z: 289,3; [MH-Boc+] C21H28N2O5, pretendido 388,20; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,23 - 5,07 (m, 1 H), 4,22 - 4,06 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H) , 3,33 - 3,18 (m, 1 H) , 2,62 - 2,42 (m, 1 H) , 2,32 - 2,12 (m, 1 H) , 1,67 - 1,57 (m, 1 H) , 1,50 (s, 12 H) , 0, 90 - 0,79 (m, 1 H) , 0,47 - 0,36 (m, 1 H) .
Descrição 75: (J?) - terc-butil 2-((1-(4-(metoxicarbonil)- fenil)ciclopropil)carbamoil)-4,4-dimetilpirrolidino-l- carboxilato (D75)
Figure img0096
O composto do titulo (D75) (94 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo do ácido (.R)-1-(terc- butoxicarbonil )-4,4-dimetilpirrolidino-2-carboxilico (D41) (84mg) e cloridrato de metil 4-(1-aminociclopropil)benzoato (79 mg). HCTU: 1,05 eq, ; Tempo de reação: 2 horas. MS: (ES/ + ) m/z: 417,3; [MH+] C23H32N2O5, pretendido 416,23; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,04 (s, 1 H) , 7,95 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) , 7,28 (s, 2 H, under solvent), 4,32 (br. s., 1 H), 3,91 (s, 3 H) , 3,65 - 3,25 (m, 1 H) , 3,08 (d, J=10,7 Hz, 1 H), 2,35 - 2,07 (m, 1 H), 1,95 - 1,74 (m, 1H), 1,49 (br. s., 9 H) , 1,34 (d, J = 12,3 Hz, 4 H) , 1,18 - 0,95 (m, 6 H) .
Descrição 76: metil 4-((lS)-l-(l-benzilazetidine-2- carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômerosl) (D76)
Figure img0097
O composto do titulo (D76) (98 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo do ácido l-benzilazetidino-2- carboxilico (100 mg, disponivel da Apollo #OR7040) e cloridrato de (S)-metil 4-(1-aminoetil)benzoato (113 mg). Tempo de reação: 1 hora. MS: (ES/+) m/z: 353, 3; [MH+] C21H24N2O3, pretendido 352,18; aH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,39 - 7,21 (m, 14 H) , 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 5,07 - 4,87 (m, 2 H) , 3,93 (s, 6 H) , 3, 78 - 3, 67 (m, 3 H) , 3,65 - 3,56 (m, 3 H) , 3,44 (d, J= 8,1 Hz, 2 H) , 3,11 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 2,48 (br. s., 2 H) , 2,15 (br. s., 1 H) , 2,07 (s, 1 H) , 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
Procedimento Geral para Preparação de Benzilaminas Subs ti tuidas
A uma solução de aminoácido cíclico, aminoéster cíclico, ou aminoamida cíclica (1 eq. ) em ACN, Na2CO3 ou Cs2CO3 (1,2-8 eq.) e brometo de benzila selecionado (2 eq.) foram sequencialmente adicionados e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de 60-68 °C por 4-24 horas, ou agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após filtração dos sólidos, o filtrado foi evaporado a vácuo. 0 resíduo resultante foi adicionado em EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água, seca através de Na2SÜ4 e evaporada a vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cartucho de SPE-Si ou coluna de SNAP-Si da Biotage, eluindo com misturas de cHex/EtOAc ou cHex/DCM ou DCM/EtOAc, proporcionando o composto do título de benzilamina substituída.
Descrição 77: metil 3-(4-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato relativa syn) (D77)
Figure img0098
O composto do titulo (D77) (345 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo de cloridrato de metil 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (D42) (300 mg). (NaaCCb: 6eq.; Tempo de reação: 18 horas; 68°C); MS: (ES/ + ) m/z: 300,0; [MH+] C15H16F3NO2, pretendido 299,11; 11 NMR (400 MHz, CHCl3-d) ô (ppm): 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,96 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,52 - 3,41 (m, 2 H), 3,00 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 2,49 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) , 1,72 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) , 1,50 - 1,36 (m, 1 H) , 1,11 - 0,96 (m, 1 H) , 0,41 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) .
Descrição 78: etil 2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxilato (D78)
Figure img0099
O composto do titulo (D78) (430 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo do composto de etil 2- azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxilato (300mg; para preparação verificar a publicação do Pedido de Patente Internacional US 2005/009808). (CS2CO3: 3eq; Tempo de reação: 18 horas; 68°C); MS: (ES/+) m/z: 342; [MH+] CI8H22F3NO2, pretendido 341,16.
Descrição 79: (R)-4-(trifluorometil)benzil 2-metil-l-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxilato (D79)
Figure img0100
O composto do titulo (D79) (70 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo do ácido (R)-2- metilpiperidino-2-carboxilico (D47) (60mg) e brometo de 4- (trifluorometil)benzila (0,126 mL) . (Na2CO3: 8 eq.; Tempo de reação: 48 horas; 68°C); MS: (ES/+) m/z: 460, 3; [MH+] C23H23F6NO2, pretendido 459,16; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,78 - 7,40 (m, 8 H) , 5,24 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 4,00 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 3,82 - 3,53 (m, 2 H) , 2,79 - 2,56 (m, 1 H) , 2,55 - 2,39 (m, 1H) , 2,31 - 2,11 (m, 1 H), 1,72 - 1,45 (m, 7 H).
Descrição 80: (R)-metil 2-metil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D80)
Figure img0101
O composto do título (D80) (50 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo de cloridrato de (R)- metil 2-metilpirrolidino-2-carboxilato (D50) (60 mg) e brometo de 4-(trif luorometil) benzila (0,126 mL) . (Na2COa: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas; 68°C); MS: (ES/ + ) m/z: 302,2; [MH+] CI5HI8F3NO2, pretendido 301,13.
Descrição 81: (22?, 42?)-3-(trif luorometil) benzil 4-hidroxi-l- (3-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D81)
Figure img0102
O composto do título (D81) (1,02 g) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo do composto de cis-4- hidróxi-D-prolina (4,0 g; disponível da Aldrich #H5877) e brometo de brometo de 3-(trifluorometil)benzila (9,37 mL) . (Na2CO3: 2,5 eq.; Tempo de reação: 24 horas; 60°C); MS: (ES/ + ) m/z: 448,2 ; [MH+] C2iH19F6NO3, pretendido 447, 13; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,70 - 7,34 (m, 8 H) , 5,28 - 5,06 (m, 2 H), 4,51 (br. s., 1 H), 4,02 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,81 - 3,64 (m, 2 H), 3,34 (dd, J = 5,4, 10,1 Hz, 1 H) , 2,52 (dd, J = 2,9, 10,1 Hz, 1 H) , 2,30 (td, J = 7,0, 13,6 Hz, 1 H) , 2,23 - 2,10 (m, 1 H) , 1,76 (br. s., 1 H) .
Descrição 82: (22?, 4S)-3-(trifluorometil) benzil 4-fluoro-l- (3-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D82)
Figure img0103
Uma solução do composto de (2R,4R}-3- (trifluorometil)benzil 4-hidróxi-l-(3-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D81) (200 mg, 0,45 mmol) em DCM (20 mL) , resfriada à temperatura de -20°C, foi tratada com DAST (0,148 mL, 1,11 mmol) e a mistura foi primeiramente agitada durante 1 hora à temperatura de -20°C, depois, por 18 horas à temperatura ambiente. A reação foi rapidamente resfriada com uma solução saturada de NaHCO3 e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x5mL) , seca através de MgSO4e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de uma coluna SNAP-Si da Biotage (25g), eluindo com éter de petróleo/EtOAc, de 90/10 para 80/20. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D82) (110 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 450,2; [MH+] C2iHiaF7NO2, pretendido 449,12; HPLC quirálica [Daicel OD-H; Fase móvel A: 80% n-hexano (+DEA 0,1%); B: 20% IPA; DAD: 265 nm]: Tempo de retenção do pico: 10,82 minutos; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,77 - 7,36 (m, 8 H) , 5, 37 - 5,04 (m, 3 H), 4,14 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 3,77 - 3,58 (m, 1 H) , 3,46 (br. s., 1 H) , 3,38 - 3,17 (m, 1 H) , 2,86 - 2,49 (m, 2 H), 2,49 - 2,25 (m, 1 H).
Descrição 83: (J?)-3-(trifluorometil) benzil 4-oxo-l-(3- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D83)
Figure img0104
do composto de (2R,4R}-3- 4-hidróxi-l-(3-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D81) (469 mg, 1,05 mmol), em DCM anidro (10 mL), foi tratada com periodinano de Dcss- Martin (0,57 mg, 1,34 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi rapidamente resfriada com uma solução aquosa de sulfito de sódio a 10% (10 mL), e extraída com EtOAc (3xl0mL). As fases orgânicas foram coletadas, lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de Na2SO4 e evaporadas, proporcionando um resíduo, o qual foi purificado por meio de um cartucho de SPE-Si (10g), eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D83) (290 mg) . MS: (ES/+) m/z: 446,2; [MH+] C2iH17F6NO3, pretendido 445,11; NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 7,75 - 7,37 (m, 8 H) , 5,25 (s, 2 H) , 4,06 - 3,87 (m, 2 H) , 3,78 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 17,1 Hz, 1 H) , 3,06 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 7,9, 18,1 Hz, 1 H) , 2, 69 - 2,47 (m, 1H) .
Descrição 84: (J?) -3-(trif luorometil) benzil 4,4-difluoro-l (3-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D84)
Figure img0105
Uma solução do composto de (J?) -4- (trifluorometil)benzil 4-oxo-l-(4-(trifluorometil)benzil)- pirrolidino-2-carboxilato (D83) (90 mg, 0,20 mmol), em DCM (10 mL) , resfriada à temperatura de -20°C foi tratada com DAST (0,133 mL, 1,01 mmol) e a mistura foi primeiramente agitada durante 1 hora à temperatura de -20°C, depois, por 18 horas à temperatura ambiente. A reação foi rapidamente resfriada com uma solução saturada de NaHCO3 e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x5mL), seca através de MgSO4 e evaporada. 0 residue foi purificado por meio de um cartucho de SNAP-Si (10g), eluindo com cHex/DCM, 50/50. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo (D84) (87 mg) . MS: (ES/ + ) m/z: 468,2; [MH+] C2iH17F8NO2, pretendido 467,11; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,78 - 7,36 (m, 8 H) , 5,31 - 5,14 (m, 2 H) , 4,07 (d, J = 13,4 Hz, 1 H) , 3,77 - 3,59 (m, 2 H) , 3,37 (q, J = 12,2 Hz, 1 H) , 2,91 (td, J = 10,9, 16,4 Hz, 1 H) , 2,75 - 2,43 (m, 2 H) .
Procedimento Geral para Clivagem de t-Butil-carbamato (Boc)
A uma solução resfriada em gelo de amina protegida por Boc em DCM, foi adicionada uma mistura de TFA:DCM (3:1) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, antes da evaporação dos solventes. 0 residue foi introduzido em um cartucho de SPE- SCX. As frações de amónia coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram os compostos do título.
Descrição 85: metil 4-((IS)-1-(piperidino-2- carboxamido)etil) (mistura de diastereoisômeros) (D85)
Figure img0106
O composto do titulo (D85) (1,37 g) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de tert-butil 2- (((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)piperidino- l-carboxilato (D51) (1,95 g) . MS: (ES/+) m/z: 291,3; [MH+] C16H22N2O3, pretendido 290, 16; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,01 (d, 2 H) 7,38 (d, 2H) 7,13 - 7,27 (m, 1 H) 5,08 - 5,24 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,22 - 3,38 (m, 1 H) 3,05 (d, 1 H) 2,72 (t, 1 H) 2,50 (br. s., 1 H) 1,98 (d, 1 H) 1,80 (d, 1 H) 1,60 (br. s., 1 H) 1,50 (d, 3 H) 1,38 - 1,48 (m, 3 H) .
Descrição 86: metil 4-((S)-l-((K)-piperidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D86)
Figure img0107
O composto do titulo (D86) (286 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (R)-tert-butil 2( ( ( S) -1- ( 4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)piperidino- l-carboxilato (D52) (405 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 291,3; [MH+] CI6H22N2O3,pretendido 290,16; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel A: 90% n-hexano (+DEA 0,1%), B: 10% EtOH; DAD: 237nm]: Tempo de retenção do pico: 15,93 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,02 (d, 2 H) 7,39 (d, 2H) 7,15 (d, 1 H) 5,17 (t, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,17 - 3,33 (m, 1 H) 3,03 (d, 1 H) 2,71 (br. s., 1 H) 1,89 - 2,08 (m, 1H) 1,72 - 1,86 (m, 1 H) 1,54 - 1,67 (m, 2 H) 1,50 (d, 3 H) 1,30 - 1, 46 (m, 3 H) .
Descrição 87: (J?)-metil 4-(1-(piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D87)
Figure img0108
O composto do título (D87) (490 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (R)-terc-butil 2- ((1-(4-metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)- piperidino-l-carboxilato (D53) (650 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 303,2; [MH+] C17H22N2O3, pretendido 302,16.
Descrição 88: metil 4-(1-(6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura racêmica) (D88)
Figure img0109
O composto do título (D88) (230 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de terc-butil 5— ( (1 — (4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-6-azaspiro- [2,5]octano-6-carboxilato (mistura racêmica) (D54) (290 mg) . MS: (ES/+) m/z: 329,3; [MH+] C19H24N2O3, pretendido 328,18; :H NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 8,08 (br. s., 1 H) , 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 3,91 (s, 3H), 3,74 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 3,11 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), H), 0,88 (d, J = 13,5 Hz, 1 H) , 0,51 - 0,32 (m, 3 H) , 0,26 (d, J = 6,1 Hz, 1 H). metil 4-(1-(6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)ciclopropil)benzoato (único enantiômero desconhecido) (D89)
Figure img0110
(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-6-azaspiro- [2,5]octano-6-carboxilato (D55) (19,7 g) foi dissolvido em DCM (220 mL), antes da adição de TFA (35 mL). A reação foi agitada à temperatura por 18 horas. Após a evaporação do solvente, o composto do título (D89) (27 g) foi isolado. MS: (ES/+) m/z: 329,3; [MHT] C19H24N2O3, pretendido 328,18; NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm) : 9,89 - 9,40 (m, 1 H) , 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,79 - 7,51 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,41 (br. s., 1 H) , 3,94 (s, 3 H) , 3,47 - 3,27 (m, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,24 - 3,02 (m, 1 H), 2,16 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,12 - 2,06 (m, 1 H) , 1,44 - 1,17 (m, 5H), 0,93 (d, J = 14,2 Hz, 1 H) , 0,67 - 0,31 (m, 4 H) .
Descrição 90: metil 4-(1-(6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)ciclopropil)benzoato (único enantiômero desconhecido) (D90)
Figure img0111
O composto do título (D90) (310 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de terc-butil 5—( (1 — (4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato (D55) (405 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 329, 2; [MH+] C19H24N2O3, pretendido 328,18; NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 - 7,61 (m, 1 H) , 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 3,91 (s, 3H) , 3,61 - 3,47 (m, 1 H) , 3,19 - 3,05 (m, 1 H) , 2,99 - 2,81 (m, 1 H) , 1,98 - 1,72 (m, 2 H) , 1,33 (d, J = 5,7 Hz, 5H), 1,03 - 0,88 (m, 1 H) , 0,38 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 0,34 -0,21 (m, 1 H).
Descrição 91: metil 4-((IS)-1-(6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômerosl)(D91)
Figure img0112
O composto do titulo (D91) (96 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para divagem de t-Butil carbamato (Boc) , partindo do composto de terc-butil 5- (((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato (D56) (130 mg). MS: (ES/+) m/z: 317; [MH-Boc+] C18H24N2O3, pretendido 316,18; HPLC quirálica [Phenomens LUX-1; Fase móvel A: 90% n-hexano (+DEA 0,1%), B: 10% IPA; DAD: 248 nm]: Tempo de retenção do pico 1: 13,6 minutos; tempo de retenção do pico 2: 15,7 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,02 (dd, 4 H) 7,40 (d, 4H) 7,18 (t, 2 H) 5,17 (t, 2 H) 3,93 (s, 6 H) 3,36 (ddd, 2H) 2,97 - 3,16 (m, 2 H) 2,74 - 2,93 (m, 2 H) 1,64 - 1,87 (m, 5 H) 1,45 - 1,55 (d, 7 H) 1,34 (t, 2 H) 0,91 (d, 2 H) 0,17 - 0,49 (m, 8 H)
Descrição 92: metil 4-((IS)-1-(5-metil-6-azaspiro- [2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D92)
Figure img0113
O composto do titulo (D92) (19 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para divagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de terc-butil 5- (((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-5-metil-6- azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato (D57) (25 mg). MS: (ES/+) m/z: 331,3; [MH+1 C19H26N2O3, pretendido 330,19; NMR (400 MHz, CHCl3~d) δ (ppm): 8,07 - 7, 94 (m, 2 H) , 7,92 - 7,74 (m, 1 H) , 7,49 - 7,33 (m, 2 H) , 5,15 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H) , 3,25 - 2,72 (m, 3 H), 1,94 (t, J = 12,7 Hz, 1 H) , 1,55 - 1,46 (m, 3 H) , 1,37 - 1,24 (m, 3H), 1,01 - 0,81 (m, 2 H), 0,62 - 0,18 (m, 4 H) .
Descrição 93: metil 4-(1-(4,4-dimetilpiperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D93)
Figure img0114
O composto do titulo (D93) (150 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de terc-butil 2—( (1 — (4 -(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-4,4- dimetilpiperidino-l-carboxilato (D58) (250 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 331,3; [MH+] C19H26N2O3, pretendido 330, 19; ]H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,47 (br. s., 1 H) , 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,91 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 2,7, 11,5 Hz, 1 H) , 3,00 - 2,78 (m, 2H), 1,78 - 1,67 (m, 3 H) , 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 4 H) , 1,29 - 1,20 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 5,2 Hz, 6 H).
Descrição 94: metil 4-((lS)-l-(4,4-dimetilpiperidino-2- carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D94)
Figure img0115
O composto do titulo (D94) (150 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc) , partindo do composto de terc-butil 2( ( ( S) -1- ( 4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoi1)-4,4- dimetilpiperidino-l-carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D59) (230 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 319,3; [MH+] C18H26N2O3, pretendido 318,25; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,09 - 7,96 (m, 2 H) , 7,40 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,15 (br. s., 1 H) , 3,93 (s, 3H), 3,48 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,95 (br. s., 2 H), 1,82 - 1,69 (m, 1 H under solvent), 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3 H) , 1,44 - 1,28 (m, 3 H), 1,04 - 0,91 (m, 6 H).
Descrição 95: metil 4-((IS)-1-((2R)-4-fluoropiperidino-2- carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D95)
Figure img0116
O composto do titulo (D95) (75 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (22?)-terc-butil 4- fluoro-2-(((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)- piperidino-l-carboxilato (D62) (89 mg). MS: (ES/+) m/z: 309,2; [MH+] Ci6H2iFN2O3, pretendido 308,15; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,20 - 7,07 (m, 1 H) , 5,22 - 5,12 (m, 1 H), 5,00 - 4,80 (m, 1 H) , 3,93 (s, 3 H), 3,70 - 3,62 (m, 1 H), 3,13 - 3,01 (m, 1 H), 2,96 - 2,83 (m, 1 H), 2,28 - 2,14 (m, 1 H) , 1,88 - 1,61 (m, 4 H) , 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) .
Descrição 96: metil 4-(1-((2R)-4-fluoropiperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura de diastereo isômeros) (D96)
Figure img0117
O composto do titulo (D96) (26 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (2R)-terc-butil 4- fluoro-2-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)- carbamoil)piperidino-l-carboxilato (D65) (39 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 321,1; [MH+] C17H21FN2O3, pretendido 320,15; NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm) 8,05 - 7,86 (m, J = 8,0Hz, 2 H), 7,55 (br. s., 1 H), 7,33 - 7,17 (m, 2 H), 5,06 - 4,77 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H) , 3,71 - 3,58 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 2,98 - 2,83 (m, 1 H) , 2,19 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,98 - 1,43 (m, 3 H), 1,40 - 1,09 (m, J = 6,5 Hz, 4H).
Descrição 97: metil 4-( (S) -1-( (J?)-4,4-difluoropiperidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D97)
Figure img0118
O composto do titulo (D97) (66 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (R)-terc-butil 4,4-difluoro-2-(((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)- carbamoil)piperidino-l-carboxilato (D66) (98 mg). MS: (ES/+) m/z: 327,4; [MH+] C16H20F2N2O3, pretendido 326,14; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 6,98 (d, J = 5,9 Hz, 1 H) , 5,27 - 5,05 (m, 1 H) , 3,93 (s, 3 H) , 3,43 - 3,13 (m, 1 H) , 2,93 - 2,78 (m, 1 H), 2,56 - 2,33 (m, 1 H), 2,15 - 1,94 (m, 1H), 1,90 - 1,66 (m, 2 H) , 1,63 - 1, 44 (m, 4 H) .
Descrição 98: (jR)-metil 4-(1-(4,4-dif luoropiperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D98)
Figure img0119
O composto do titulo (D98) (47 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (R)-terc-butil 4,4-difluoro-2-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)- carbamoil)piperidino-l-carboxilato (D67) (68 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 339,4; [MH+] C17H20F2N2O3, pretendido 338,14 .
Descrição 99: metil 4-(1-(4,4-difluoropiperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura racêmica) (D99)
Figure img0120
O composto do titulo (D99) (500 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de terc-butil 4,4- difluoro-2-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)- carbamoil)piperidino-l-carboxilato (D68) (685 mg). MS: (ES/+) m/z: 339, 2; [MH+] C17H2oF2N2θ3, pretendido 338,46; HPLC quirálica [Daicel IC; Fase móvel A: 70% n-heptano ( + DEA 0,1%), B: 30% EtOH; DAD: 248 nm] : Tempo de retenção do pico 1: 12,71 minutos; tempo de retenção do pico 2: 16,05 minutos. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,84 (s, 3 H), 3,34 - 3,31 (m, 1 H) , 3,09 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 2,70 - 2,57 (m, 1 H) , 2,25 - 2,07 (m, 1 H) , 1, 99 - 1,70 (m, 3 H) , 1,35 - 1,16 (m, 4 H) .
Descrição 100: metil 4-(1-(3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4- carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura de diastereo- isômeros) (D100)
Figure img0121
COOMe preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de terc- 4-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)- carbamoil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato (D69) (260 mg). MS: (ES/+) m/z: 314,7; [MH+] C18H22N2O3; pretendido 314,16; HPLC quirálica [Daicel AD-H; Fase móvel A: 60% n-heptano ( + DEA 0,1%), B: 40% IPA; DAD: 248 nm]: Tempo de retenção do pico 1: 13,36 minutos; tempo de retenção do pico 2: 19,18 minutos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dβ) Ô (ppm): 8,46 (s, 1 H) , 7,88 - 7,81 (m, 2 H), 7,26 - 7,19 (m, 2 H) , 3,83 (s, 3 H), 3,33 - 3,31 (m, 1 H) , 2,86 (dd, J = 4,9, 9,8 Hz, 1 H) , 2,69 - 2,65 (m, 1 H), 1,91 - 1,83 (m, 1 H) , 1,83 - 1,73 (m, 1 H), 1,30 - 1,24 (m, 2 H), 1,24 - 1,17 (m, 2 H) , 1,05 - 0,87 (m, 2H), 0,59 (dt, J = 4,4, 8,6 Hz, 1 H) , 0,27 (q, J = 4,9 Hz, 1 H) .
Descrição 101: metil 4-(1-( (3.R)-2-azabiciclo [4.1.0] heptano- 3-carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D101)
Figure img0122
O composto do titulo (D101) (20 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (3R)-terc-butil 3( (1- (4- (metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-2- azabiciclo[4.1.0]heptano-2-carboxilato (D70) (28 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 315,2; [MH+] C18H22N2θ3, pretendido 314,16;
Descrição 102: metil 4-((IS)-1-((3K)-2-azabiciclo- [4.1.0]heptano-3-carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D102)
Figure img0123
O composto do título (D102) (17,5 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (3R)~ terc-butil 3- ( ( (S) -1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)- carbamoil)-2-azabiciclo[4.1.0]heptano-2-carboxilato (mistura de diastereoisômeros) (D71) (46 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 303,1; [MH+] C17H22N2O3, pretendido 302,16; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,13 - 7,93 (m, 2 H) , 7, 57 - 7,33 (m, 2 H) , 5,29 - 5, 04 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H) , 3,35 - 3,19 (m, 1 H) , 2,41 (m, 1 H) , 2,21 - 0,83 (m, 8 H), 0,77 - 0,61 (m, 1 H) , 0,38 (m, 1 H) .
Descrição 103: metil 4-( (S)-1-( (J?) -pirrolidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D103)
Figure img0124
O composto do título (D103) (550 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para divagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (R) - tert-butil 2- ( ( (S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)- carbamoil) pirrolidino-l-carboxilato (D72) (815 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 277,6; [MH+] C15H20N2O3, pretendido 276,15; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel A: 70% n-hexano (+DEA 0,1%), B: 30% EtOH; DAD: 240 nm] : Tempo de retenção do pico: 8,65 minutos. XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,80 - 7,53 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,15 (br. s., 1 H) , 4,35 (br. s., 1 H) , 3,93 (s, 3 H) , 3,37 (br. s., 2 H), 2,07 (s, 4 H), 1,50 (s, 12 H).
Descrição 104: metil 4-(1-((IK, 3R, 52?)-2-azabiciclo- [3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzoato (diastereoisômero syn) (D104)
Figure img0125
O composto do titulo (D104) (1,8 g) foi preparado de acordo com o procedimento geral para divagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (IR,3R,5R)-terc- butil 3-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)- carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (diastereoisômero syn) (D73a) (2,6 g). MS: (ES/+) m/z: 301; [MH+] C17H2oN203, pretendido 300,15; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,51 (s, 1 H) , 7,88 - 7,81 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,08 (s,1H), 3,87 - 3,78 (m, 4 H), 2,77 (dt, J = 2,7, 6,2 Hz, 1 H) , 2,15 - 1,99 (m, 2 H) , 1,34 - 1,23 (m, 3 H) , 1,21 - 1,13 (m, 2 H) , 0, 47 - 0,37 (m, 1 H) , -0,06 (ddd, J = 2,9, 4,3, 5,5 Hz, metil 4-(1-((IS,3R,5S)-2-azabiciclo- [3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzoato (anti- 20 diastereoisômero) (D105)
Figure img0126
O composto do titulo (D106) (71,9 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para divagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de 25 (IS,3R,5S)-terc-butil 3-((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)- ciclopropil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato (anti-diastereoisδmero) (D73b) (D76) (96 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 301,3; [MH+] C17H20N2O3, pretendido 300,15; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,03 (br. s., 1 H) , 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,91 (s, 3H), 3,62 - 3,41 (m, 1 H), 3,01 - 2,79 (m, J = 2,3 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 8,4, 12,7 Hz, 1 H) , 2,04 - 1, 90 (m, 1 H) , 1,54 - 1,40 (m, 1 H) , 1,40 - 1,25 (m, 4 H) , 0,60 - 0,34 (m, 2 H) .
Descrição 106: metil 4-((IS)-1-((3K)-2-azabiciclo- [3.1.0]hexano-3-carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D106)
Figure img0127
O composto do titulo (D106) (11 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (3J?)-terc-butil 3- (((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato diastereoisômeros) (D74a) (15 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 289,3; [MH + ] C16H2oN2θ3, pretendido 288,15; ’H NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 4 H), 7,93 - 7,85 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 4,2, 7,7 Hz, 4 H), 5,08 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 3,92 (s, 6 H) , 3,64 (s, 1 H) , 2,93 - 2,87 (m, 2 H) , 2,44 - 2,34 (m, 1 H) , 2,28 (m, 1 H) , 1,99 - 1,87 (m, 1 H) , 1,61 - 1,35 (m, 9 H) , 0,56 - 0,44 (m, 3 H) , 0,05
Descrição 107: metil 4-( (IS)-1-( (3JR)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)etil)benzoato (único diastereoisômero) (D107)
Figure img0128
0 composto do titulo (D107) (48 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (37?)-terc-butil 3- (((S)-1-(4-(metoxicarbonil)fenil)etil)carbamoil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato (único diastereo-isômero) (D74b) (65 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 289, 3; [MH+] C16H20N2O3, pretendido 288,15; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 5,07 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H) , 3,60 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2, 90 - 2,80 (m, J = 2,5 Hz, 1 H) , 2,36 (dd, J = 8,3, 12,7 Hz, 1 H), 1,97 - 1,81 (m, J = 4,1, 4,1, 8,3 Hz, 1 H) , 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,45 - 1,39 (m, J = 7,0 Hz, 1H) , 0,53 - 0,39 (m, 2 H).
Descrição 108: (J?)-metil 4-(1-(4,4-dimetilpirrolidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (DIOS)
Figure img0129
O composto do titulo (D108) (70 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para clivagem de t-Butil carbamato (Boc), partindo do composto de (J?) - terc-butil 2- ((1-(4-(metoxicarbonil)fenil)ciclopropil)carbamoil)-4,4- dimetilpirrolidino-l-carboxilato (D75) (94 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 317,3; [MH+] C18H24N2O3, pretendido 316,18; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,51 (br. s., 1 H) , 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (br. d, J = 1,0 Hz, 2 H) , 4,13 - 4,00 (m, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) , 2,86 (d, J = 10,7 Hz, 1 H) , 2,72 (d, J = 10,6 Hz, 1 H) , 2,22 - 2,07 (m, 1 H), 1,66 (dd, J = 7,9, 12,8 Hz, 1 H) , 1,35 (s, 4 H) , 1,09 (d, J = 8,8 Hz, 6 H) .
Descrição 109: metil 4-((IS)-1-(azetidino-2-carboxamido)- etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D109)
Figure img0130
A uma solução do composto de metil 4-((IS)-1-(1- benzilazetidino-2-carboxamido)etil)benzoato (D76) (98 mg, 0,278 mmol), em EtOH (20mL), foram adicionados Pd/C 10% (90 mg, 0,083 mmol) e formiato de amónio (52 mg, 0,83 mmol) e a solução heterogênea foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 20 horas. Uma posterior adição de Pd/C 10% (90 mg, 0,083 mmol) e de formiato de amónio (52 mg, 0,83 mmol) foi feita, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente evaporado, para proporcionar o composto do titulo (D109) (60 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 263,2; [MH+] Ci^HxgNsOs, pretendido 262,13; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,24 (s, 1 H) , 8,09 - 7,96 (m, 2 H) , 7,46 - 7,33 (m, 2 H), 5,39 - 5,22 (m, 1 H), 5,22 - 5,05 (m, 1 H) , 3,93 (d, J = 2,8 Hz, 3 H) , 3,89 - 3,70 (m, 1 H), 2,78 (dd, J = 5,9, 9,2 Hz, 1 H), 2,65 - 2,34 (m, 1 H), 1,51 (q, J = 6,8 Hz, 3 H) , 1,43 - 1,34 (m, 1 H) .
Procedimento Geral para Hidrólise de Ésteres - Método A
A uma solução do éster selecionado (1 eq.) em dioxano/água (1:1), foi adicionado LiOH.H2O (1,2-4 eq. ) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. O solvente orgânico foi evaporado e a solução aquosa lavada com DCM e evaporada a vácuo. O residuo foi introduzido em um cartucho C18, eluindo com H2O/MeOH, 9/1, depois MeOH. As fases metanólicas coletadas foram evaporadas proporcionando o composto do titulo na forma de um sal de litio.
- Método B
A uma solução do éster selecionado (1 eq.) em dioxano/água (1:1), foi adicionado LiOH.H2O (1,2-4 eq.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. O dioxano foi evaporado e a solução aquosa foi introduzida em uma coluna SNAP-C18 de fase reversa, da Biotage, eluindo com uma mistura de H2O/MeCN contendo 0,1% de CH3CO2H, de 90/10 para 80/20. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do titulo.
- Método C
A uma solução do éster selecionado (1 eq.) em dioxano/água (1:1), foi adicionado LiOH.H2O (1,5 eq.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas ou aquecida sob irradiação de microondas. O solvente orgânico foi evaporado e a solução aquosa foi acidificada com ácido acético e introduzida em uma coluna SNAP-C18 de fase reversa, da Biotage, eluindo primeiramente com H2O, depois, com MeOH. A fase metanólica foi evaporada a vácuo proporcionando o composto do titulo.
- Método D
A uma solução do éster selecionado (1 eq.) em dioxano/água, (1:1), foi adicionado LÍOH.H2O (1,5-4 eq.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ou aquecida por irradiação de micoondas. O solvente orgânico foi evaporado e a solução aquosa foi lavada com DCM, antes da adição de ácido acético, até a solução alcançar o valor de pH de cerca de 4,0. A solução aquosa foi extraida com EtOAc. As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas através de Na2SO4 e evaporadas, para proporcionar o composto do título.
- Método E
A uma solução do éster selecionado (1 eq. ) em dioxano/água, (1:1), foi adicionado LiOH.H2O (1,5-4 eq.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ou aquecida por irradiação de micoondas. O solvente orgânico foi evaporado e a solução aquosa foi lavada com DCM, antes da adição de ácido acético, até a solução alcançar o valor de pH de cerca de 4,0. 0 sólido precipitado foi extraído com EtOAc. As fases orgânicas foram coletadas, secas através de Na2SO4 e evaporadas a vácuo, para proporcionar o composto do título.
Descrição 110: Ácido 3-(4-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo-[3.1.0]hexano-2-carboxilico (estereoquimica relativa de syn) (D110)
Figure img0131
O composto do titulo (D110) (110 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C), partindo do composto de metil 3-(4- (trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato (D77) (180 mg). (LiOH: 1,5 eq.; Temperatura da reação: 150°C, sob iradiação de micoondas; Tempo de reação: 5 minutos). MS: (ES/ + ) m/z: 286,3; [MH+] C14H14F3NO2, pretendido 285,10; 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ (ppm): 7,77 - 7,72 (m, 2 H), 7,72 - 7,66 (m, 2 H), 4,42 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 4,17 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) , 3,38 (br. s., 2H) , 2,14 - 2,04 (m, 1 H) , 1,81 - 1,70 (m, 1 H) , 0,96 - 0,84 (m, 1 H) , 0,73 - 0, 59 (m, 1 H) .
Descrição 111: Ácido 2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo-[2,2,2]octano-3-carboxílico (Dili)
Figure img0132
O composto do titulo (Dili) (45 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C) , partindo do composto de etil 2-(4- (trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-3- carboxilato (D78) (420 mg). (LiOH: 2 eq. ; Tempo de reação: 18 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 314,3; [MH+] C16HI8F3NO2, pretendido 313,13; XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) □ (ppm): 7,85 - 7,79 (m, 2 H) , 7,77 - 7,72 (m, 2 H), 4,48 - 4,36 (m, 2 H) , 3,56 - 3,47 (m, 2 H) , 2,41 - 2,28 (m, 2 H) , 2,19 - 2,03 (m, 1 H) , 1,98 - 1,88 (m, 2 H), 1,88 - 1,77 (m, 2 H) , 1,71 - 1,56 (m, 2 H) .
Descrição 112: litio (J?) -2-metil-l-(4-(trifluorometil) - benzil)piperidino-2-carboxilato (D112)
Figure img0133
O composto do título (D112) (10 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de (R)-4- (trifluorometil)benzil 2-metil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxilato (D79) (70 mg). (LiOH: 3 eq.; Tempo de reação: 48 horas; Temperatura ambiente, depois, 140°C sob irradiação por micoondas durante 2 horas.). MS: (ES/ + ) m/z: 302,2; [M-Li+2H+] Ci5H17F3LiNO2, pretendido 307,14.
Descrição 113: lítio (E)-2-metil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D113)
Figure img0134
O composto do título (D113) (42 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A) , partindo do composto de (J?) -metil 2- metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D80) (50 mg). (LiOH: 3 eq. ; Tempo de reação: 18 horas; RT) MS: (ES/+) m/z: 288,2; [M-Li + 2H+] C14H15F3LÍNO2, pretendido 293,12; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,72 (s, 4 H) , 4,35 (d, J = 12,7 Hz, 1 H) , 4,02 (d, J = 12,7 Hz, 1 H) , 3,25 - 2,96 (m, 2 H), 2,31 (d, J = 10,3 Hz, 1 H) , 2,13 - 1,80 (m, 3 H), 1,54 (s, 3 H) . (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxilato (Dl14)
Figure img0135
O composto do titulo (D114) (60 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de (2R,4S)-3- (trifluorometil)benzil 4-fluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D82) (110 mg). (LiOH: 2 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 292,2; [M-Li + 2H+] C13H12F4LÍNO2, pretendido 297,10.
Descrição 115: litio (R)-4,4-difluoro-1-(3- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D115)
Figure img0136
O composto do titulo (D115) (51 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de (J?)-4- (trifluorometil)benzil 4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D84) (81 mg). Tempo de reação: 18 horas; Temperatura ambiente (RT). MS: (ES/ + ) m/z: 310,1; [M-Li+2H+] C13H11F5LÍNO2, pretendido 315,09.
Descrição 116: metil 4-((IS)-1-(1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D116)
Figure img0137
A uma mistura de metil 4-((IS)-1-(piperidino-2- carboxamido)etil) (mistura de diastereoisômeros) (D85) (50,0 mg, 0,172 mmol) e 4-(trifluorometil)benzaldeido (0,028 ml, 0,207 mmol) em DCE (1,7 ml), foi adicionado AcOH catalítico e a mistura agitada 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado o composto de NaBH(OAc)3 (43,8 mg, 0,207 mmol) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de um cartucho de SPE-Si (2g) , eluindo com uma mistura de DCM/MeOH, 98/2. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D116) (75 mg). MS: (ES/+) m/z: 449 [MH+] C16H22N2O3, pretendido 290,16; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel A: 90% n-hexano ( + DEA 0,1%); B: 10% IPA; DAD: 237 nm] : Tempo de retenção do pico 1: 16,08 minutos; tempo de retenção do pico 2: 17,5 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,04 (d, 2 H) 7,84 (d, 2H) 7,63 (d, 2 H) 7,50 (d, 2 H) 7,45 (d, 2 H) 7,39 (s, 2 H) 7,25 (d, 2 H) 7,20 (s, 2 H) 7,00 (d, 1 H) 6,95 (d, 1 H) 5,13 - 5,25 (m, 2 H) 3,88 - 4,01 (m, 7 H) 3,69 (d, 1 H) 3,32 (d, 1 H) 3,19 (d, 1 H) 2,81 - 2,95 (m, 4 H) 1,95 - 2,14 (m, 4 H) 1,78 (br. s., 2 H) 1,47 - 1,67 (m, 9 H) 1,43 (d, 3 H) 1,27 - 1,40 (m, 2 H).
Descrição 117: metil 4-((S)-1-((K)-1-(4-fluorobenzil)- piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (DI17)
Figure img0138
O composto do titulo (D117) (20 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo do composto de metil 4- ((S) -1- ((R)-piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (50 mg) e brometo de 4-fluorobenzila (0,043 mL, 0,34 mmol). (Na2Cθ3: 2,5 eq.; Tempo de reação: 4 horas; 60°C) MS: (ES/ + ) m/z: 399,3; [MH+] C23H27FN2O3, pretendido 398,20; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel: 80% n-hexano (+DEA 0,1%); B: 20% EtOH; DAD: 237 nm]: Tempo de retenção do pico: 8,98 minutos.
Descrição 118: metil 4-( (S)-1-( (J?)-1-(4-(trifluorometil) - benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (D118)
Figure img0139
O composto do titulo (D118) (24 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparaçao de benzilaminas substituídas, partindo do composto de metil 4- ( (S) -1- ( (R) -piperidino-2-carboxamido) etil) benzoato (40 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)benzila (0, 032 mL) . (Na2CO3: 2,5 eq. ; Tempo de reação: 4 horas; 60°C) MS: (ES/ + ) m/z: 449,3; [MH+] C24H27F3N2O3, pretendido 448,20.
Descrição 119: (P)-metil 4-(1-(1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)-ciclopropil)benzoato (D119)
Figure img0140
O composto do titulo (D119) (74 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de (2?) — metil 4-(1-(piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D87) (50 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)benzila (0,039 ml). (Na2CO3: 2,5 eq.; Tempo de reação: 6 horas; 60°C) MS: (ES/+) m/z: 461,3; [MH+] C25H27F3N2O3, pretendido 460,20; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,92 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,48 - 7,34 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H) , 3,79 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,27 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) , 2,97 - 2,82 (m, 2 H) , 2,16 - 1,97 (m, 2 H) , 1,80 (d, J = 12,7 Hz, 1 H) , 1,64 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 1,49 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 1,43 - 1,26 (m, 4 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 1 H)
Descrição 120: (J?)-metil 4-(1-(1-(4-clorobenzil)- piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D120)
Figure img0141
O composto do titulo (D120) (45 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de (R)- metil 4- (1-(piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D87) (34 mg) e brometo de 4-(cloro)benzila (35 mg). (Na2C0a: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas; 68°C) MS: (ES/ + ) m/z: 427,3; [MH+] C24H27CIN2O3, pretendido 426, 17; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (br. s., 1 H) , 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,27 - 7,17 (m, 4 H) , 3,91 (s, 3 H) , 3,72 (d, J = 14,1 Hz, 1 H) , 3,18 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 2,94 - 2,82 (m, 2 H) , 2,13 - 1,96 (m, 2 H) , 1,85 - 1,73 (m, 1 H) , 1,63 (br. s., 2 H), 1,50 - 1,44 (m, 1 H) , 1, 43 - 1,27 (m, 4 H) , 1,15 (br. s., 1 H) .
Descrição 121: (J?)-metil 4-(1-(1-(4-cianobenzil)piperidino- 2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D121)
Figure img0142
O composto do titulo (D121) (35 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de (-R)- metil 4 - (1-(piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D87) (34 mg) ebrometo de 4-cianobenzila (33 mg) . (Na2CC>3: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas; 68°C) MS: (ES/ + ) m/z: 418,3; [MH+] C25H27N3O3, pretendido 417,21.
Descrições 122a e 122b: metil 4-(l-(6-(4- (trifluorometil)benzil)-6-azaspiro-[2,5]octano-5- carboxamido)-ciclopropil)benzoato (enantiômero 1) (D122a); metil 4-(1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro- [2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D122b)
Figure img0143
A uma solução de metil 4—(l—(6— azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura racêmica) (D88) (230 mg, 0,70 mmol) em MeCN anidro (10 mL) , foram adicionados em sequência Na2CO3 (223 mg, 2,1 mmol) e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (200 mg, 0,84 mmol) . A mistura foi aquecida à temperatura de 68°C por 18 horas. O sólido foi filtrado, MeCN evaporado e o resíduo purificado por meio de um cartucho de SPE-Si (10g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram 250 mg de mistura racêmica, a qual foi submetida à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL AD-H; Fase móvel: n-hexano/EtOH/DEA 60%/40%/0,l% v/v; Vazão lOmL/min; DAD: 246 nm) . As frações coletadas após a evaporação do solvente das frações separadas proporcionaram os dois compostos enantiômeros (D122a) (83,1 mg) e (D122b) (98,9 mg) . (D122a) (enantiômero 1), tempo de retenção: 8,15 minutos; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,47 - 7,37 (m, 3 H) , 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 3,90 (s, 3 H), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,35 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,09 - 3,00 (m, 1 H), 2,88 (br. s., 1 H) , 2,26 (br. s., 1 H) , 2,02 (br. s., 1 H) , 1,89 - 1,78 (m, 1 H) , 1, 45 - 1,29 (m, 4 H) , 1,13 (br. s., 1 H) , 0,99 (br. s., 1 H), 0,49 - 0,35 (m, 3 H), 0,30 (d, J = 6,6 Hz, 1 H). (D122b) (enantiômero 2), tempo de retenção: 11,12 minutos; XH NMR (400 MHz, CHC13-d) □ (ppm): 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,48 - 7,39 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,35 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,05 (dd, J = 3,1, 10,1 Hz, 1 H) , 2,89 (d, J = 11,5 Hz, 1 H) , 2,26 (br. s., 1 H) , 2,02 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 1,83 (br. s., 1 H), 1,44 (m, 4 H) , 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 0,97 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 0,49 - 0,35 (m, 3 H) , 0,30 (d, J = 6,7 Hz, 1 H).
Descrição 123: metil 4-(1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)-6- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzoato (único enantiômero desconhecido) (D123)
Figure img0144
A uma solução do composto de metil 4-(l-(6- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzoato 2,2,2-trifluoroacetato (D89) (27g, 61,03 mmol) em MeCN anidro (900 mL), foram adicionados em sequência Cs2CO3 (39,7 g, 122,05 mmol) e uma solução de brometo de 4- (trifluorometil)-benzila (14,6 g, 61,03 mmol) em MeCN (50mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. 0 sólido foi filtrado e os solventes evaporados. O resíduo foi novamente dissolvido em DCM (200 mL) e lavado com H20 (3xl00mL) e uma solução saturada de NaCl (50 mL) . As fases orgânicas foram secas através de Na2SC>4 e evaporadas, proporcionando um sólido branco, o qual foi triturado em cicloexano, para produzir o composto do título (D123) (19,7 g) . MS: (ES/+) m/z: 488,2 ; [MH+] C27H29F3N2O3, pretendido 486,21; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,79 - 8,69 (m, 1 H) , 7,87 - 7,76 (m, 2 H), 7,68 (s, 2 H), 7,64 (s, 2 H), 7,28 - 7,17 (m, 2 H) , 3,89 - 3,71 (m, 4 H), 3,28 - 3,22 (m, 1 H) , 2,98 - 2,88 (m, 1 H) , 2,79 - 2, 69 (m, 1 H) , 2,16 - 1,99 (m, 2 H), 1,85 - 1,71 (m, 1 H) , 1,35 - 1,09 (m, 5 H) , 0,92 - 0,83 (m, 1 H) , 0,43 - 0,20 (m, 4 H).
Descrição 124: metil 4-(1-(6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)metil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (único enantiômero desconhecido) (D124)
Figure img0145
O composto do título (D124) (47 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4—(1—(6—(4—(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D90) (50 mg) e 3- clorometil-6-(trifluorometil)piridina (38 mg). (CS2CO3: 1,3 eq.; Tempo de reação: 18 horas; Temperatura ambiente (RT)); MS: (ES/ + ) m/z: 488,2; [MH+] C26H28F3N3O3, pretendido 487,21; NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 8,68 (s, 1 H) , 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,33 (br. s., 1 H) , 7,29 - 7,24 (m, 2 H) , 3,89 (s, 3 H), 3,84 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) , 3,38 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,05 (dd, J = 2,8, 10,0 Hz, 1 H) , 2,84 (d, J = 11,4 Hz, 1 H) , 2,26 (t, J = 10,5 Hz, 1 H) , 2,05 - 1,95 (m, 1 H) , 1,81 (t, J = 10,9 Hz, 1 H) , 1,45 - 1,24 (m, 4 H) , 1,22 - 1,13 (m, 1 H) , 0,97 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) , 0,51 - 0,33 (m, 3 H) , 0, 30 (d, J = 5, 1 Hz, 1 H) .
Descrição 125: metil 4-(1-(6-(3-(trifluorometil)benzil)-6- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzoato (único enantiômero desconhecido) (D125)
Figure img0146
O composto do titulo (D125) (60,7 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-(1-(6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)ciclopropil)benzoato 2,2,2-trifluoroacetato (único enantiômero desconhecido) (D90) (50 mg, 0,11 mmol) e brometo de 3-(trifluorometil)benzila (0,020 mL, 0,12 mmol). (CS2CO3:2 eq.; Tempo de reação: 4 horas; Temperatura de reação: temperatura ambiente (RT)) ; MS: (ES/ + ) m/z: 487,6; [MH+] C27H29F3N2O3, pretendido 486,21; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8,88 - 8,70 (m, 1 H) , 7,86 - 7,78 (m, 2 H) , 7,77 - 7, 68 (m, 2 H) , 7,65 - 7,56 (m, 2 H), 7,29 - 7,19 (m, 2 H) , 3,82 (s, 3 H) , 3,81 - 3,75 (m, 1 H), 3,29 - 3,24 (m, 1 H) , 2, 96 - 2,88 (m, 1 H) , 2,79 - 2,70 (m, 1 H), 2,18 - 1,97 (m, 2 H) , 1,82 - 1,69 (m, 1 H) , 1,33 - 1,22 (m, 2 H), 1,22 - 1, 08 (m, 3 H) , 0,94 - 0,84 (m, 1 H) , 0,44- 0,19 (m, 4 H) .
Descrição 126: metil 4-((IS)-1-(6-(4-fluorobenzil)-6- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D126)
Figure img0147
O composto do titulo (D126) (30 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4 -((13)-1-(6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)etil)- benzoato (D91) (60 mg) e brometo de 4-fluorobenzila (0,074 mL) . (Na2CO3: 2,5 eq.; Tempo de reação: 4 horas; 60°C); MS: (ES/+) m/z: 425,3; [MH+] C25H29FN2O3, pretendido 424,22; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Celulose-2; Fase móvel A: 80% n-hexano ( + DEA 0,1%), B: 20% IPA; DAD: 237 nm] : Tempo de retenção do pico 1: 19,73 minutos; tempo de retenção do pico 2: 21,35 minutos. Descrições 127a e 127b: Ácido 4-((IS)-1-(6-(4- fluorobenzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)- etil)benzóico (diastereoisômero 1) (D127a); e Ácido 4 - ( (IS) -1-(6-(4-fluorobenzil)-6-azaspiro[2,5]octano- 5-carboxamido)etil)benzóico (diastereoisômero 2) (D127b)
Figure img0148
A uma solução do composto de metil 4-((IS)-1-(6- (4-fluorobenzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)etil)- benzoato (D126) (80mg, 0,19 mmol) em uma mistura de H20/Dioxano (1/2 mL), foi adicionado LiOH.H2O (11,8 mg, 0,28 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 8 horas, antes da evaporação do dioxano. A solução aquosa foi introduzida em uma coluna C18 (10g). As frações metanólicas coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram 80 mg de uma mistura de diastereoisômeros, a qual foi submetida à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: coluna: Phenomenex Lux-1; Fase móvel: n- hexano/EtOH/TFA 65%/35%/0,5% v/v; vazão: 10 mL/minuto; DAD: 235 nm). As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram dois picos separados, cada uma das frações foi evaporada a vácuo, novamente dissolvida em H2O/MeOH (5/1 mL) , basificada para pH de cerca de 8 com NaHCOa e introduzida em uma coluna SPE-C18 (10g) . As fases metanólicas foram evaporadas e os resíduos resultantes foram filtrados em coluna de SPE-Si (lg), eluindo com DCM/MeOH, 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente das frações separadas proporcionaram os dois diastereoisômeros (D127a) (23 mg) e (D127b) (13 mg). (D127a) (diastereoisômero 1) : Tempo de retenção: 6,7 minutos; MS: (ES/ + ) m/z: 411,3; [MH+] C24H27FN2O3, pretendido 410,20; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,40 - 7,31 (m, 2 H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 2 H) , 5,16 - 5,05 (m, 1 H) , 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,16 - 3,07 (m, 1 H), 3,01 - 2,91 (m, 1 H) , 2,40 - 2,28 (m, 1 H) , 2,22 - 2,09 (m, 1 H), 2,03 - 1,90 (m, 1 H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,19 - 1,13 (m, 1 H), 0,97 - 0,87 (m, 1 H) , 0,39 (d, J = 5,1 Hz, 4 H) . (D127b) (diastereoisômero 2): Tempo de retenção: 14,42 minutos; MS: (ES/+) m/z: 411,3; [MH+] C24H27FN2O3, pretendido 410,20; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,48 - 7,28 (m, 4 H) , 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,15 (m, 1 H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) , 3,37 (1 H, sob solvente), 3,20 - 3,07 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 2,96 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,33 (m, 1 H) , 2,11 (m, 1 H), 1,96 (br. s., 1 H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) , 1,20 - 1,10 (m, 1 H) , 0,91 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 0,48 - 0,24 (m, 4 H) .
Descrição 128: Ácido 4-((IS)-1-(6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)etil)benzóico (único diastereoisômero desconhecido) (D128)
Figure img0149
Ácido 4- ( (IS)-1-(6-(4-fluorobenzil)-6-azaspiro- [2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzóico (único enantiômero desconhecido) (D127a) (14 mg, 0,034 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 mL) , antes da adição de Pd/C 10% (18 mg, 0,017 mmol) e formiato de amónio (6,5 mg, 0,102 mmol). A solução heterogênea foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 24 horas, depois, o catalisador foi filtrado e o solvente evaporado a vácuo, proporcionando o composto do titulo (D128) (10 mg). ∑H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 5,12 - 4,99 (m, 1 H) , 4,00 - 3,89 (m, 1 H), 3,45 - 3,35 (m, 1 H) , 3,26 - 3,04 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,16 - 1,04 (m, 1 H) , 0,69 - 0,22 (m, 4 H).
Descrição 129: 4-(trifluorometil)benzil 4-( (IS)-1-(6-(4- (trifluorometil)benzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)etil)benzoato (único diastereoisômero desconhecido) (D129)
Figure img0150
A uma solução de ácido 4-((lS)-l-(6- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzóico (D128) (10 mg, 33,1 μmol) em MeCN anidro, foram adicionados em sequência Na2CO3 (17,5 mg, 165,4 μmol) e brometo de 4- (trifluorometil)-benzila (24 mg, 99,2 μmol). A mistura foi aquecida à temperatura de 68°C por 18 horas. O sólido foi filtrado, MeCN foi evaporado e o residuo foi purificado por meio de uma coluna SNAP-Si da Biotage (10g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, de 100/0 para 80/20. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D129) (14,8 mg). XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,66 (dd, J = 8,0, 14,4 Hz, 4 H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 5,23 - 5,11 (m, 1 H) , 4,00 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,37 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,06 (dd, J = 3,1, 10,6 Hz, 1 H), 2,89 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,31 - 2,18 (m, 1 H), 2,01 - 1,80 (m, 2 H) , 1,59 - 1, 54 (m, 1 H) , 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) , 0,90 (d, J = 12,9 Hz, 1 H) , 0,44 - 0,33 (m, 3 H), 0,28 (d, J = 6,8 Hz, 1 H).
Descrição 130: metil 4-((IS)-1-(5-metil-6-(4- (trifluorometil)benzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D130)
Figure img0151
O composto do titulo (D130) (19 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-((1S)-1-(5-metil-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)- etil)benzoato (D92) (16mg) e brometo de 4- (trifluorometil)benzila (0,011 mL). (Na2CO3: 3 eq. ; Tempo de reação: 18 horas; 68°C); MS: (ES/+) m/z: 489; [MH+] C27H31F3N2O3, pretendido 488,23.
Descrições 131a e 131b: metil 4-(1-(4,4-dimetil-l-(4- (trifluorometil)benzil)-piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (enantiômero 1) (D131a); e metil 4-(1-(4,4-dimetil-l-(4-(trifluorometil)benzil)- piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D131b)
Figure img0152
A uma solução do composto de metil 4-(l-(4,4- dimetilpiperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura racêmica) (D93) (190 mg, 057 mmol) em MeCN anidro (5 mL) , foram adicionados em sequência CS2CO3 (606 mg, 1,8 5 mmol) e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (0,115 mL, 0,74 mmol)e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O sólido foi filtrado, MeCN foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de um cartucho SPE-Si (10g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, de 100/0 para 10 95/5. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram 236 mg da mistura racêmica, a qual foi submetida à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL AD-H; Fase móvel: n-hexano/EtOH/DEA, 80%/20%/0,l% v/v; Vazão lOmL/min; DAD: 246 nm) . As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram os compostos enantiômeros (D131a) (147 mg) e (D131b) (141 mg). (D131a) (enantiômero 1): tempo de retenção: 11,43 minutos; NMR (400 MHz, CHCl3-d) Ô (ppm): 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7, 61 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,34 (br. s., 1 H) , 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,90 (s, 3 H), 3,80 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,26 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,07 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 11,8 Hz, 1 H) , 2,21 t, 1 H) , 1,79 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) , 1,46 (t, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,40 - 1,24 (m, 4 H) , 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) , 0,99 (d, J = 10,0 Hz, 6 H) . (D131b) (enantiômero 2): tempo de retenção: 16,66 minutos; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,34 (br. s., 1 H) , 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,80 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) , 3,26 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) , 3,07 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 2,70 (br. d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 2,21 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 1,78 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 1,46 (t, J = 12,5 Hz, 2 H) , 1,40 - 1,24 (m, 4 H) , 1,17 - 1,08 (m, 1 H) , 0,99 (d, J = 9,9 Hz, 6 H) .
Descrições 132a, 132b: metil 4-((lS)-l-(4,4-dimetil-l-(4- (trifluorometil)benzil)-piperidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (diastereoisômero 1) (D132a); e metil 4-( (IS) -1-(4,4-dimetil-l-(4-(trifluorometil)benzil)- piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (diastereoisômero 2) (D132b)
Figure img0153
A uma solução do composto de metil 4-((lS)-l- (4,4-dimetiIpiperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D94) (150 mg, 047 mmol) em MeCN anidro (5 mL), foram adicionados em sequência CS2CO3 (462 mg, 1,4 mmol) e brometo de 4-(trifluorometil)benzila (0,08mL, 0,56 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O sólido foi filtrado, MeCN foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de um cartucho SPE-Si (10g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, de 100/0 para 95/5. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram 140 mg da mistura diastereoisomérica, a qual foi submetida à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL AD-H; Fase móvel: n-hexano/EtOH/DEA, 80%/20%/0,l% v/v; Vazão lOmL/min; DAD: 246 nm) . As frações coletadas após a evaporação do solvente das frações separadas proporcionaram os dois compostos diastereoisômeros (D132a) (71 mg) e (D132b) (68 mg). (D132a) (diastereoisômero 1): tempo de retenção: 8,95 10 minutos; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 6,97 - 6, 87 (m, 1 H) , 5,26 - 5,13 (m, 1 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,75 - 3,65 (m, 1 H) , 3,23 - 3,12 (m, 1 H) , 3,09 - 3,01 (m, 1 H) , 2,74 - 2,63 (m, 1 H) , 2,25 - 2,12 (m, 1 H) , 1, 85 - 1, 74 (m, 1 H) , 1, 54 - 1,38 (m, 5 H) , 1,37 - 1,28 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 9,8 Hz, 6 H). (D132b) (diastereoisômero 2): tempo de retenção: 17,94 minutos; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 5,17 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,07 - 3,81 (m, 4 H), 3,31 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,09 (dd, J = 2,7, 11,7 Hz, 1 H) , 2,72 (d, J = 11,8 25 Hz, 1 H) , 2,23 (br. s., 1 H), 1,72 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) , 1,51 - 1,25 (m, 6 H), 0,96 (s, 6 H).
Descrição 133: metil 4-((IS)-1-((2P)-4-fluoro-1-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D133)
Figure img0154
O composto do título (D133) (62 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4- ( (IS) -1- ( (2í?) -4-fluoropiperidino-2-carboxamido) etil) - benzoato (D95) (75 mg) e brometo de 4- (trifluorometil)benzila (0,045 mL). (CS2CO3: 1,3 eq.; Tempo de reação: 18 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/+) m/z: 467,0; [MH"] C24H26F4N2O3, pretendido 466,19; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 2 H) , 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 6,98 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) , 5,17 (t, J= 7,1 Hz, 1 H), 4,99 - 4,72 (m, 1 H) , 4,03 - 3, 86 (m, 4H) , 3,41 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 3,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 2,50 (t, J = 11,3 Hz, 1 H) , 2,22 (br. s., 1 H) , 1,97 - 1, 63 (m, 3 H) , 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H) .
Descrição 134: metil 4-(1-( (2J?)-4-fluoro-1-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D134)
Figure img0155
O composto do titulo (D134) (26 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4~(1-(-4-fluoropiperidino-2-carboxamido)ciclopropil)- benzoato (D96) (39 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)- benzila (0,015 mL) . (CS2CO3: 1,3 eq.; Tempo de reação: 18 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 479,2; [MH+] C25H26F4N2O3, pretendido 478,19; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,33 (br. s., 1 H) , 7,25 (br. s., 2 H) , 5, 03 - 4,75 (m, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) , 3,82 (d, J = 14,2 Hz, 1 H) , 3,39 (d, J= 14,2 Hz, 1 H) , 3,29 (dd, J = 3,1, 9,8 Hz, 1 H) , 2,78 - 2,66 (m, 1 H), 2,57 - 2,45 (m, 1 H), 2,27 (br. s., 1 H), 2,01 - 1,68 (m, 3 H), 1,41 - 1,27 (m, 3 H), 1,22 - 1,12 (m, 1 H).
Descrição 135: metil 4-((S)-1-((R)-4,4-difluoro-1-(4~ (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (único diastereoisômero) (D135)
Figure img0156
A uma solução do composto de metil 4-((S)-1-((R)- 4,4-difluoropiperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (D97 ) (66 mg, 0,20 mmol) em MeCN anidro (4 mL) , foram adicionados em sequência CS2CO3 (198 mg, 0,60 mmol) e brometo de 4-(trifluorometil)benzila (0,037 ml, 0,24 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O sólido foi filtrado, a acetonitrila evaporada e o produto bruto purificado por cromatografia flash, SNAP HP-SÍO2 (10g), eluindo com um gradiente de DCM/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente foram purificadas em uma coluna de fase reversa, GOLD-C18 (15g), eluindo com um gradiente de H2O/MeCN (contendo 0,1% de ácido acético), de 10/90 para 80/20. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D135) (20 mg) . MS: (ES/+) m/z: 485,5; [MH+] C24H25F5N2O3, pretendido 484,18; 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm ): 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 5,19 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) , 3,95 - 3,89 (m, 3 H) , 3,39 (d, J = 14,2 Hz, 1 H) , 3,27 (dd, J = 3,3, 10,6 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,51 - 2,30 (m, 2 H) , 2,05 - 1,86 (m, 3 H) , 1,57 - 1,52 (m, J = 6,8 Hz, 1 H) , 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) .
Descrição 136: (J?)-metil 4-(1-(4,4-difluoro-1-(4- (trifluorometil)benzil)piperidine-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (único enantiômero) (D136)
Figure img0157
O composto do titulo (D136) (30 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito na Descrição 135, partindo dos compostos de (R) -metil 4-(l-(4,4- difluoropiperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D98) (47 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (0,027 mL) . MS: (ES/ + ) m/z: 497,4 [MH+] C25H25F5N2O3, pretendido 496,18; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,44 - 7,37 (m, 2 H) , 7,26 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,84 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,31 - 3,19 (m, 1 H), 2,96 (d, J = 11,4 Hz, 1 H) , 2,54 - 2, 33 (m, 2 H) , 2,25 - 2,11 (m, 1H) , 2,02 (br. s., 1 H) , 1,98 - 1,85 (m, 1 H), 1,43 - 1,31 (m, 3 H), 1,24-1,14 (m, 1 H).
Descrições 137a e 137b: metil 4-(1-(4,4-difluoro-1-(4- (trifluorometil)benzil)-piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (enantiômero 1) (D137a); e metil 4- (1-(4,4-difluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)- piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D137b)
Figure img0158
A uma solução do composto de metil 4-(l-(4,4- difluoropiperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D99) (500 mg, 1,47 mmol) em MeCN anidro (20 mL) , foram adicionados em sequência Cs2CO3(1,4 g, 4,43 mmol) e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (0,27 ml, 1,77 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O sólido foi filtrado e o solvente evaporado, proporcionando um resíduo, o qual foi introduzido em cartuchos SNAP-Si, da Biotage, (25g), eluindo com uma 5 mistura de cHex/EtOAc, de 90/10 para 70/30. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram 490 mg de uma mistura racêmica, que foi submetida à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL IC; Fase móvel: n- 10 heptano/IPA/DEA, 60%/40%/0,l% v/v; Vazão: lOmL/min; DAD: 248 nm) . As frações coletadas após a evaporação do solvente das frações separadas proporcionaram os dois compostos enantiômeros (D137a) (143 mg) e (D137b) (130 mg). (D137a) (enantiômero 1): Tempo de retenção: 10,86 minutos; 15 MS: (ES/+) m/z: 497,3; [MH+] C25H25F5N2O3, pretendido 496,18; NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ (ppm): 8,97 (s, 1 H) , 7,86 - 7,77 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,74 - 7, 67 (m, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,65 - 7,55 (m, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,27 - 7,17 (m, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,87 - 3,77 (m, 4 H) , 3,39 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 20 3,22 - 3, 12 (m, 1 H) , 2,86 - 2,76 (m, 1 H) , 2,33 - 2,15 (m, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,00 (br. s., 2 H), 1,31 - 1,13 (m, 4 H). (D137b) (enantiômero 2): Tempo de retenção: 13,81 minutos; MS: (ES/ + ) m/z: 496,8; [MH+] C25H25F5N2O3, pretendido 496,18; XH NMR (400MHz ,DMSO-d6) ô (ppm): 8,97 (s, 1 H) , 7,81 (d, 25 J= 8,3 Hz, 2 H) , 7,76 - 7,66 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,66 - 7,56 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,86 3,74 (m, 4 H), 3,39 (d, J = 14,2 Hz, 1 H) , 3,20 x' (m, 1 H), 2,82 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 2,35 - 2,16 (m, 3 H), 2,07 - 1,81 (m, 2 H) , 1,34 - 1,13 (m, 4 H)
Descrições 138a e 138b: metil 4-(1-(4,4-difluoro-1-(3- (trifluorometil)benzil)-piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (enantiômero 1) (D138a); e metil 4- (1-(4,4-difluoro-1-(3-(trifluorometil)benzil)- piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D138b)
Figure img0159
A uma solução do composto de metil 4-(l-(4,4- difluoropiperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D99) (50 mg, 0,15 mmol) em MeCN anidro (5 mL), foram adicionados em sequência CS2CO3 (73 mg, 0,22 mmol) e brometo de 3- (trifluorometil)-benzila (42 mg, 0,18 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. 0 sólido foi filtrado e o solvente evaporado, proporcionando um residue, o qual foi introduzido em cartuchos de SNAP-Si, da Biotage, (100g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram 83 mg de mistura racêmica, a qual foi submetida à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL IC; Fase móvel: n- heptano/IPA/DEA, 60%/40%/0,1% v/v; Vazão: lOmL/min; DAD: 248 nm). As frações coletadas após a evaporação do solvente das frações separadas proporcionaram os dois compostos enantiômeros (D138a) (35 mg) e (D138b) (45 mg) . (D138a) (enantiômero 1): Tempo de retenção: 10,18 minutos; (D138b) (enantiômero 2): Tempo de retenção: 15,06 minutos;
Descrição 139: metil 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo-[4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)- benzoato (mistura racêmica) (D139)
Figure img0160
A uma solução do composto de metil 4—(1—(3— azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura racêmica) (D100) (155 mg, 0,49 mmol) em MeCN anidro (4 mL), foram adicionados em sequência CS2CO3 (241 mg, 0,74 mmol) e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (0,09 ml, 0,59 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O resíduo obtido após a evaporação do solvente foi introduzido em uma coluna SNAP- Si, da Biotage, (25g) , eluindo com uma mistura de cHex/EtOAc, de 65/35 para 40/60. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D139) ( mistura racêmica) (215 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 472,7; [MH+] C26H27F3N2O3, pretendido 472,20; NMR (400MHz ,DMSO-d6) ô (ppm): 8,64 (s, 1 H) , 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,72 - 7,65 (m, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 - 7,15 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,82 (s, 3 H), 3,70 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) , 3,56 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 7,1, 12,5 Hz, 1 H) , 2,99 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 2,32 (dd, J = 4,2, 12,5 Hz, 1 H), 2,18 (td, J = 6,7, 13,9 Hz, 1 H) , 1,68 (td, J = 4,3, 9,0 Hz, 1 H) , 1,30 - 1,20 (m, 2 H), 1,20 - 1,08 (m, 2 H) , 1,08 - 0, 90 (m, 5 2 H), 0,67 (dt, J = 4,2, 8,2 Hz, 1 H) , 0,22 (q, J = 4,4 Hz, 1 H) .
Descrições 140a e 140b: metil 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)- benzil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (enantiômero 1) (D140a); e metil 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo- [4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D140b)
Figure img0161
O composto de metil 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)- benzil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (mistura racêmica) (189 mg) (D139) foi submetido à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL IC; Fase móvel: n-heptano/IPA/DEA, 60%/40%/0,l% v/v; Vazão: 10mL/min; DAD: 248 nm). As frações coletadas após a evaporação do solvente das frações separadas proporcionaram os dois compostos diastereoisômeros (D140a) (78 mg) e (D140b) (82 mg). (D140a) (enantiômero 1 com estereoquimica relativa trans): Tempo de retenção: 12,89 minutos. MS: (ES/ + ) m/z: 472,7; [MH+] C26H27F3N2O3, pretendido 472,20; HPLC quirálica: [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 70% n-heptano (+DEA 0,1%), B: 30% IPA; DAD: 248 nm]: Tempo de retenção do pico: 12,9 minutos. NMR (400MHz, DMSO-dβ) δ (ppm): 8,65 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,72 - 7,65 (m, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,62 - 7,56 (m, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H) , 3,70 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) , 3,56 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 7,1, 12,5 Hz, 1 H) , 2,99 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 2,32 (dd, J = 4,2, 12,5 Hz, 1 H), 2,23 - 2,14 (m, 1 H) , 1,69 (br. s., 1 H) , 1,30 - 1,22 (m, 2 H) , 1,20 - 1,13 (m, 1 H) , 1,11 (dd, J = 3,2, 6,1 Hz, 1 H) , 1,05 - 0,93 (m, 2 H), 0,70 - 0,64 (m, 1 H), 0,22 (d, J = 4,9 Hz, 1 H). (D140b) (enantiômero 2 com estereoquimica relativa trans): Tempo de retenção: 18,26 minutos. MS: (ES/ + ) m/z: 473,6; [MH+] C26H27F3N2O3, pretendido 472,20; HPLC quirálica: [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 60% n-heptano (+DEA 0,1%), B: 40% IPA; DAD: 248 nm]: Tempo de retenção do pico: 18,2 minutos. NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,65 (s, 1 H) , 7,83 - 7,77 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,71 - 7,64 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 - 7,54 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,22 - 7,14 (m, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H) , 3,70 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) , 3,56 (d, J = 14,2 Hz, 1 H) , 3,17 (dd, J = 7,1, 12,5 Hz, 1 H) , 2,99 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) , 2,32 (dd, J = 4,2, 12,5 Hz, 1H) , 2,23 - 2,11 (m, 1 H) , 1,68 (d, J = 12,7 Hz, 1 H) , 1,30 - 1,21 (m, 2 H) , 1,16 (dd, J = 4,2, 6,1 Hz, 1 H) , 1,11 (dd, J= 3,2, 6,1 Hz, 1 H) , 1,05 - 0, 92 (m, 2 H) , 0,68 (td, J = 4,3, 8,1 Hz, 1 H) , 0,22 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) .
Descrição 141: metil 4-(1-(3-(3-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D141)
Figure img0162
O composto do título (D141) (53 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-(1-(3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D100) (48 mg, 0,15 mmol) e brometo de 3-(trifluorometi1)benzila (0,040 mL, 0,17 mmol). (Cs2CO3: 2 eq.; Tempo de reação: 4 horas; Temperatura de reação: temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 473; [MH+] C26H27F3N2O3, pretendido 472,20.
Descrição 142: metil 4-(1-((3R)-2-(4-(trifluorometil)- benzil)-2-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D142)
Figure img0163
O composto do titulo (D142) (6,8 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-(1-({3R) -2-azabiciclo[4.1.0]heptano-3- carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D101) (17,5 mg) e brometo de 4- (trifluorometil)-benzila (0,01 mL) . (Cs2CO3: 1,5 eq.; Tempo de reação: 20 horas; Temperatura ambiente(RT)). MS: (ES/+) m/z: 473,2; [MH +] C26H27F3N2O3, pretendido 472,20; XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,01 - 7,84 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,66 - 7,60 (m, J = 8,8, 8,8 Hz, 2 H) , 7,57 - 7,39 (m, 3 H) , 7,28 - 7,09 (m, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,03 - 3,65 (m, 5 H) , 3,13 - 2,81 (m, 1 H) , 2,06 (m, 2 H) , 1,80 - 0,98 (8 H, under residual solvent), 0,71 - 0,24 (m, 2 H).
Descrição 143: metil 4-( (IS)-1-( (31?)-2-(4-(trifluorometil) - benzil)-2-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)- etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D143)
Figure img0164
O composto do titulo (D143) (10 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-((IS)-1-((3R)-2-azabiciclo[4.1.0] heptano-3-carboxamido)- etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D102) (20 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (0,012 mL). (Cs2CO3: 1,5 eq.; Tempo de reação: 20 horas; Temperatura ambiente (RT)) . MS: (ES/+) m/z: 461,1; [MH+] C25H27F3N2O3, pretendido 460,20; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,02 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,89 - 7,06 (m, 7 H), 5,24 - 5,04 (m, 1 H), 4,19 - 3,69 (m, 5 H) , 3,13 - 2,76 (m, 1 H) , 2,43 - 1,81 (m, 2 H) , 1,81 - 1,06 (7 H sob solvente residual), 0,66 - 0,16 (m, 2 H).
Descrição 144 : metil 4-((S)-1-((Ü)-1-(4- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)- etil)benzoato (D144)
Figure img0165
O composto do titulo (D144) (60 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4- ( {S) -1- ( (J?) -pirrolidino-2-carboxamido) etil) benzoato (D103) (50 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (0,056 mL). (Na2CO3; Tempo de reação: 5 horas; 70°C). MS: (ES/ + ) m/z: 434, 8; [MH+] C23H25F3N2O3, pretendido 434,18; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel A: 70% n-hexano ( + DEA 0,1%), B: 30% IPA; DAD: 235 nm] : Tempo de retenção do pico: 10,50 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,04 - 7,99 (m, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,40 - 7,34 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,14 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,83 (dd, J = 5,1, 9,0 Hz, 1 H) , 3,06 (td, J = 6,8, 10,3 Hz, 1H) , 2,92 (td, J = 6,1, 10,3 Hz, 1 H) , 2,22 - 2,10 (m, 1H), 1,91 (qd, J = 6,4, 12,7 Hz, 1 H) , 1,77 - 1,67 (m, 2 H) , 1,51 (d, J = 7,3 Hz, 3 H). metil 4-((S)-1-((P)-1-(4- fluorobenzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)benzoato (D145)
Figure img0166
0 composto do titulo (D145) (22 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-( (S)-l-( (R)-pirrolidino-2-carboxamido)etil)benzoato (D103) (50 mg) e brometo de 4-fluorobenzila (0,045 mL) . (NaaCCb; Tempo de reação: 5 horas; 70°C). MS: (ES/ + ) m/z: 385; [MH+] C22H25FN2O3, pretendido 384,18; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel A: 80% n-hexano (+DEA 0,1%), B: 20% IPA; DAD: 235 nm] : Tempo de retenção do pico: 14,18 minutos. 'H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,28 - 7,24 (m, 2 H), 7,10 - 7,02 (m, 2 H) , 5,15 - 5,05 (m, 1H), 3,93 (s, 3 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) , 3,58 (d, J = 12,7 Hz, 1 H) , 3,25 (dd, J = 4,6, 10,5 Hz, 1 H) , 3,08 (br. s., 1 H) , 2,43 (d, J = 5,9 Hz, 1 H) , 2,29 - 2,16 (m, 1 H), 1,84 (d, J = 10,8 Hz, 2 H) , 1,74 - 1,61 (m, 1 H) , 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) .
Descrição 146: metil 4-(1-( (32?)-2-(3-(trifluorometil) - benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D146)
Figure img0167
O composto do titulo (D146) (67 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituidas, partindo dos compostos de metil 4 - (1- ( (3R)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxamido) - ciclopropil)benzoato (D104) (37 mg, 0,12 mmol) e brometo de 3-(trifluorometil)benzila (0,029 mL, 0,19 mmol). (Cs2CO3: 2 eq. ; Tempo de reação: 6 horas; Temperatura de reação: temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 459; [MH+] C25H25F3N2O3, pretendido 458, 18.
Descrição 147: metil 4-(1-((IR,3R,5R)-2-(4- (trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxamido)ciclopropil)benzoato (diastereoisômero syn) (D147)
Figure img0168
A uma solução do composto de metil 4— (1 — ((IR,3R,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D104) (l,7g, 5,7 mmol) em MeCN (80 mL) , foram adicionados Cs2CO3 (2,8g, 8,5 mmol) e brometo de 4-(triflorometil)benzila (l,6g, 6,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi evaporado e o residuo foi introduzido em um cartucho SNAP-Si, (100g), eluido com uma mistura de DCM/AcOEt, de 10/0 para DCM/AcOEt, 9/1. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D147) (2,41 g). MS: (ES/ + ) m/z: 459; [MH+] C25H25F3N2O3, pretendido 458,18; XH NMR (400MHz, DMSO-d6) ô (ppm): 8,35 (s, 1 H) , 7,81 - 7,74 (m, 4 H) , 7,73 - 7, 68 (m, 2 H) , 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,04 - 3,97 (m, 1 H) , 3,86 - 3,75 (m, 4 H), 3,54 (dd, J = 2,2, 10,0 Hz, 1 H), 2,77 - 2,69 (m, 1 H) , 2,25 - 2,12 (m, 1 H), 2,05 - 1,95 (m, 1 H), 1,49 - 1,26 (m, 2 H), 1,22 - 1,04 (m, 3 H), 0,47 (q, J = 7,0 Hz, 1 H) , 0,22 - 0,14 (m, 1 H) .
Descrição 148: metil 4-(1-((IS,3R,5S)-2-(4- (trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxamido)ciclopropil)benzoato
O composto do título (D148)
Figure img0169
(100,8 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-(1-((IS, 3.R, 5S)-2-azabiciclo [3.1.0 ]- hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzoato (diastereoisômero trans) (D105) (71,9 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)- benzila (0,047 mL) . (NaaCCh: 3 eq. ; Tempo de reação: 18 horas; 68 °C) . MS: (ES/ + ) m/z: 459,4; [MH+] C25H25F3N2O3, pretendido 458,18; 'H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,85 - 7,72 (m, 1 H) , 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,48 (d, J= 7,5 Hz, 2 H) , 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,91 (s, 3 H) , 3,82 - 3,71 (m, 1 H) , 3,62 - 3,47 (m, 1 H) , 2,98 - 2,85 (m, 1 H), 2,76 - 2,64 (m, 1 H) , 2,59 - 2,46 (m, 1 H) , 2,06 - 1,91 (m, 1 H) , 1,53 - 1, 44 (m, 1 H) , 1,38 (br. s., 1 H) , 1,34 - 1,13 (m, 3 H) , 0,64 (br. s., 1 H) , 0,32 - 0,19 (m, 1H) .
Descrição 149: metil 4-( (IS)-1-( (3R)-2-(4- (trifluorometil) benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D149)
Figure img0170
O composto do titulo (D149) (14 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituidas, partindo dos compostos de metil 4 - ( (IS) -1- ((3R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)- etil)benzoato (D106) (11 mg) e brometo de 4- (trifluorometil)benzila (0,007 mL). (NajCOa: 3 eq.; Tempo de reação: 18 horas; 68°C). MS: (ES/+) m/z: 447,4; [MH+] C24H25F3N2O3, pretendido 446,18; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 4H) , 7,80 - 7,70 (m, 1 H) , 7,69 - 7,58 (m, 4 H) , 7,56 - 7,47 (m, 4 H), 7,47 - 7,41 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 5,13 - 5,04 (m, 1 H) , 5,04 - 4,95 (m, 1 H), 3,98 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,93 (s, 6 H) , 3,87 - 3,79 (m, 1 H) , 3,75 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 3,54 (d, J = 7,2 Hz, 2 H) , 2,96 - 2,87 (m, 1H) , 2,73 - 2,60 (m, 2 H) , 2,49 - 2,41 (m, 1 H) , 2,26 - 2,20 (m, 2 H) , 1, 95 - 1,84 (m, 1 H) , 1,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 4 H) , 0,68 - 0,58 (m, 1 H) , 0,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 0,30 - 0,19 (m, 1 H), 0,05 - -0,05 (m, 1 H).
Descrição 150: metil 4-( (IS)-1-( (3J?)-2-(4- (trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxamido)etil)benzoato (único diastereoisômero) (D150)
Figure img0171
O composto do título (D150) (72 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-((IS)-1-((3R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)- etil) benzoato (D107) (48 mg) e brometo de 4- (trifluorometil)-benzila (0,031 mL) . (Na2CO3: 3 eq. ; Tempo de reação: 18 horas; 68°C). MS: (ES/+) m/z: 447, 4 ; [MH+] C24H25F3N2O3, pretendido 446, 18; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) , 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 2 H) , 7,46 - 7,41 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,14 - 5,03 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H) , 3,88 - 3,78 (m, 1 H) , 3,64 - 3,51 (m, 1 H), 2, 97 - 2,88 (m, 1 H) , 2,74 - 2,65 (m, 1 H) , 2,51 - 2,37 (m, 1 H) , 1, 97 - 1,84 (m, 1 H) , 1,56 - 1,51 (m, 1 H) , 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) , 0,68 - 0,59 (m, 1 H) , 0,31 - 0,20 (m, 1 H).
Descrição 151: (JR)-metil 4-(1-(4,4-dimetil-l-(4- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D151)
Figure img0172
O composto do titulo (D151) (100 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituidas, partindo dos compostos de (J?)-metil 4-(l-(4,4-dimetilpirrolidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D108) (70 mg) e brometo de 4-(trifluorometil)-benzila (0,041 mL) . (Cs2CO3: 1,5 eq.; Tempo de reação: 20 horas, Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 475,4; [MH+] C26H29F3N2O3, pretendido 474,21; NMR (400 MHz, CHC13-d) □ (ppm) : 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88 (br. s., 1 H) , 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 3,91 (s, 4H) , 3,57 (d, J = 13,5 Hz, 1 H) , 3,37 (dd, J = 6,5, 9,7 Hz, 1 H), 2,84 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,29 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,23 - 2,12 (m, 1 H) , 1,73 (dd, J = 6,2, 13,1 Hz, 1 H) , 1,43 - 1,35 (m, 1 H), 1,34 - 1,28 (m, 2 H), 1,25 - 1,19 (m, 1 H), 1,11 (d, J = 19,4 Hz, 6 H).
Descrições 152a e 152b: metil 4-( (IS)-1-(1-(4- (trifluorometil)benzil)azetidine-2-carboxamido)til)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D152a); e metil 4- ( (IS) -1-(1-(4-(trifluorometil)benzil)azetidino-2- carboxamido)etil)benzoato (único diastereoisômero) (D152b)
Figure img0173
A uma solução do composto de metil 4-((lS)-l- (azetidino-2-carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D109) (60 mg, 0,23 mmol) em MeCN anidro (5mL), foram adicionados, em sequência, CS2CO3 (223,6 mg, 0,68 mmol) e brometo de 4-(trifluorometil)benzila (0,042 mL, 0,27 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O sólido foi filtrado, o solvente evaporado e o residuo purificado por meio de uma coluna SNAP HP-Si da Biotage, (10 g), eluindo com um gradiente de DCM/EtOAc, de 100/0 para 90/10. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram 23 mg de uma mistura diasteroisomérica, que foi submetida à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL AD-H; Fase móvel: n- heptano/EtOH/DEA, 70%/30%/0,l% v/v; Vazão lOmL/min; DAD: 235 nm). As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (D152a) (mistura de diastereoisômeros) (6 mg) e (D152b) (diastereoisômero 2) (7 mg) . (D152b) (único diastereoisômero): tempo de retenção: 15,8 minutos. :H NMR (400 MHz, CHCl3-d) ô (ppm): 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 5,04 - 4,92 (m, 1 H) , 3,94 (s, 3 H) , 3,82 - 3,65 (m, 3 H) , 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 1 H) , 3,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 2,45 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 2,14 - 1,99 (m, 1 H) , 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) .
Descrição 153: metil 4-( (IS)-1-(3-(4- (trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros syn) (D153)
Figure img0174
O composto do título (D153) (85 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo dos compostos de ácido 3-(4- (trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilico (DUO) (55mg) e cloridrato de (S)-metil 4— (1 — aminoetil)benzoato (43,3 mg). (EDC.HC1: 1,05 eq.; Tempo de reação: 18 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 447,3; [MHT] C24H25F3N2O3, pretendido 446,18; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) , 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,44 - 7,31 (m, 6 H) , 7,27 - 7,05 (m, 4 H) , 5,30 - 5,09 (m, 2 H) , 3,93 (d, J = 6,0 Hz, 7 H) , 3,77 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,55 - 3,39 (m, 3 H) , 3,34 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 9,5, 13,1 Hz, 2 H) , 2,56 (t, J = 9,4 Hz, 2 H) , 1,86 (d, J = 17,4 Hz, 2 H) , 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) , 1,53 (d, J = 3,1 Hz, 2 H) , 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) , 0,76 - 0,59 (m, 2 H) , 0,58 - 0,40 (m, 2 H) .
Descrições 154a e 154b: metil 4-(l-(3-(4- (trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 1) (D154a); e metil 4- (1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo- [3.1.0]hexano-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D154b)
Figure img0175
A uma solução de ácido 3-(4- (trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[3 . 1.0]hexano-2- carboxilico (DUO) (55mg, 0,19 mmol) em DCM (5mL), foram adicionados HOBT.H2O (39 mg, 0,19 mmol), EDC.HC1 (35 mg, 0,20 mmol) e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado cloridrato de metil 4-(1-aminociclopropil)benzoato (43,3 mg, 0,19 mmol) e a mistura resultante agitada por 18 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi diluída com DCM, e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (2xl0mL), depois, água (10 mL) . As fases orgânicas coletadas após a secagem através de NaaSO^ e a evaporação do solvente proporcionaram um resíduo, o qual foi purificado por meio de um cartucho SPE-Si, (5g), eluindo com uma mistura de DCM/EtOAc, 80/20. As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do título (50 mg) de mistura racêmica, que foi submetida à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL AD-H; Fase móvel: n-heptano/EtOH/DEA, 60%/40%/0,1% v/v; Vazão lOmL/min; DAD: 249 nm) . As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram os dois enantiômeros (D154a) (10 mg) e (D154b) (15 mg). (D154a) (enantiômero 1 com estereoquimica relativa syn) : Tempo de retenção: 10,1 minutos. MS: (ES/+) m/z: 459; [MH+] C25H25F3N2O3, pretendido 458,18; ∑H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,48 - 7,32 (m, 2 H) , 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 4 H) , 3,55 - 3, 35 (m, 2 H) , 3,19 - 3,00 (m, 1 H) , 2, 69 - 2, 47 (m, 1 H) , 2,03 - 1,83 (m, 1 H) , 1,49 - 1,37 (m, 1 H), 1,36 - 1,24 (m, 2 H) , 1,21 - 1,14 (m, 1 H) , 0, 88 - 0,72 (m, 1 H) , 0,68 - 0,50 (m, 1 H) (D154b) (enantiômero 2 com estereoquimica relativa syn): Tempo de retenção: 18,1 minutos. MS: (ES/+) m/z: 459; [MH+] C25H25F3N2O3, pretendido 458, 18.
Descrição 155: metil 4-((IS)-1-(2-(4-(trifluorometil)- benzil)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamido)etil)- benzoato (D155)
Figure img0176
O composto do titulo (D155) (12 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C), partindo dos compostos de ácido 2-(4- (trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-3- carboxilico (Dill) (22,5 mg) e cloridrato de (S)-metil 4- (1-aminoetil)benzoato (17 mg). (Tempo de reação: 2 horas; 60°C). MS: (ES/ + ) m/z: 475,1; [MH+] C26H29F3N2O3, pretendido 474,21.
Descrição 156: metil 4-(1-(2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D156)
Figure img0177
O composto do titulo (D156) (12 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método C) , partindo dos compostos de ácido 2-(4- (~rifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-3- carboxilico (Dill) (22,5mg) e cloridrato de metil 4-(l- aminociclopropil)benzoato (18 mg) . (Tempo de reação: 2 horas; 60°C). MS: (ES/+) m/z: 487, 4 ; [MH+] C27H29F3N2O3, pretendido 486,21.
Descrição 157: (1?)-metil 4-(1-(2-metil-l-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D157)
Figure img0178
O composto do titulo (D157) (5mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método B) , partindo dos compostos de litio (R)-2- metil-1- (4 - (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxilato (D112) (20 mg) e cloridrato de metil 4-(l- aminociclopropil)benzoato (17,2 mg). MS: (ES/+) m/z: 475,4; [MH+] C26H29F3N2O3, pretendido 474,21.
Descrição 158: metil 4-((S)-1-((R)-2-metil-l-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (D158)
Figure img0179
O composto do titulo (D158) (10 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método B) , partindo dos compostos de litio (R)-2- metil-1- (4-(trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxilato (D112) (20 mg) e cloridrato de (S)-metil 4-(l- aminoetil)benzoato (16,32 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 463,4; [MH+] C25H29F3N2O3, pretendido 462,21.
Descrição 159: (R)-metil 4-(1-(2-metil-l-{4- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D159)
Figure img0180
O composto do titulo (D159) (13 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo dos compostos de litio (R)-2- metil-1-(4-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxilato (D113) (21 mg) e cloridrato de (S)-metil 4-(l- aminoetil)benzoato (16,3 mg). MS: (ES/+) m/z: 461,4; [MH+] C25H27F3N2O3, pretendido 460,20.
Descrição 160: metil 4-( (S)-1-( (2.R, 4S)-4-fluoro-1-(3- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (D160)
Figure img0181
O composto do titulo (D160) (67,3 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo dos compostos de lítio (2R, 4 S) - 4- fluoro-1-(3-(trifluorometil)benzi 1)- pirrolidino-2-carboxilato (D114) (60 mg) e cloridrato de (S)-metil 4-(1-aminoetil)benzoato (43,5mg). (Tempo de reação: 18 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 475,2; [MH+Na+] C23H24F4N2O3, pretendido 452,17; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,75 - 7,46 (m, 5 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,32 - 5,00 (m, 2 H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) , 3,92 (s, 3 H) , 3,70 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) , 3,54 - 3,33 (m, 2 H) , 2,73 - 2,41 (m, 2 H) , 2,31 - 2,11 (m, 1 H) , 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
Descrição 161: litio 4-((S)-1-((2R,4S)-4-fluoro-l-(3- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (Dl61)
Figure img0182
O composto do titulo (D161) (50 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de metil 4-((S)-l- ((2R,4S)-4-fluoro-l-(3-(trifluorometil)benzil)pirrolidino- 2-carboxamido)etil)benzoato (D160) (67,3 mg). (LÍOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 439, 2; [M-Li+2H+] C22H2iF4LiN2O3, pretendido 444,16; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,71 (s, 4 H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 5,28 - 5,07 (m, 1 H), 4,95 - 4,88 (1H, sob solvente), 4,00 - 3,90 (m, 1 H) , 3,83 (s, 1 H) , 3,43 - 3, 35 (m, 2 H), 2,83 - 2,50 (m, 2 H), 2,16 - 1,98 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
Descrição 162: Ácido 4-( (S)-1-((2R,4S)-4-fluoropirrolidino- 2-carboxamido)etil)benzóico (D162)
Figure img0183
Uma suspensão de litio 4-((S)-1-((2R,4S)-4- fluoro-1-(3-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D161) (47 mg) e 10% em peso de Pd/C (5 mg) em MeOH (5 mL) e HC1 1M (0,5 mL) foi agitada sob um fluxo constante de H2 por 3 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente evaporado, proporcionando um resíduo que foi triturado com cicloexano e filtrado, para proporcionar o composto do titulo (D162) (22 mg). MS: (ES/+) m/z: 281,2; [MH+] C1<sHi7FN4O3, pretendido 280,12; ∑H NMR (400 MHz, MeOH-d4) Ô (ppm): 8, 99 - 8, 87 (m, 1 H) , 8,09 - 7,98 (m, 2 H), 7,52 - 7,46 (m, 2 H), 5,60 - 5,36 (m, 1 H), 5,20 - 5,06 (m, 1 H) , 4,55 - 4 , 44 (m, 1 H) , 3,86 - 3,72 (m, 1 H) , 3, 66 - 3,47 (m, 1 H) , 2, 94 - 2,72 (m, 1 H) , 2,65 - 2,45 (m, 1 H) , 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) . t0 Descrição 163: 4-(trifluorometil)benzil 4-((S) -1-((2R,4S)- 4-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D163)
Figure img0184
O composto do título (D163) (31 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzilaminas substituídas, partindo do composto de ácido 4- ((3)-1-((2R,43)-4-fluoropirrolidino-2-carboxamido)etil)- benzóico (D162) (22 mg). (Na2CO3: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas; 68 °C) . MS: (ES/ + ) m/z: 597,4; [MH+] C30H27F7N2O3, pretendido 596,54; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,72 - 7,52 (m, 7 H) , 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 2 H) , 5,42 (s, 2 H) , 5,27 - 4,99 (m, 2 H) , 4,01 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 3,71 (d, J 3,32 (m, 2 H) , 2,72 - 2,45 (m, 2 H), 2,29 - 2,09 (m, 1 H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
Descrição 164: metil 4-((S)-l-((R)-4,4-difluoro-l-(3- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido) etil) - benzoato (D164)
Figure img0185
O composto do título (D164) (37 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de amidas (Método A), partindo dos compostos de litio (R)-4,4- difluoro-l-(3-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2~ carboxilato (D115) (51 mg) e cloridrato de (S)-metil 4-(l- aminoetil)benzoato (35 mg). (Tempo de reação: 48 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/+) m/z: 471,2; [MH+] C23H23F5N2O3, pretendido 470,16.
Descrição 165: metil 4-((S)-1-((R)-4,4-difluoropirrolidino- 2-carboxamido)etil)benzoato (D165)
Figure img0186
Uma suspensão do composto de metil 4-((S)-1-((R)- 4,4-difluoro-l-(3-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D164) (33 mg) e 10% em peso de Pd/C (5 mg) em MeOH (5 mL) e HC1 1M (0,5 mL) foi agitada sob um fluxo constante de H2 por 3 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente evaporado, proporcionando um resíduo que foi triturado com cicloexano e filtrado, para proporcionar o composto do titulo (D165) (30 mg) . MS: (ES/ + ) m/z: 313,2; [MH+] C23H23F5N2O3, pretendido 312,13.
Descrição 166: metil 4- ( (S) -1- ( (J?)-4,4-difluoro-1- (4- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (D166)
Figure img0187
O composto do titulo (D166) (16,5 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para preparação de benzolaminas substituídas, partindo dos compostos de metil 4-((S)-1-((R)-4, 4-difluoropirrolidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D165) (30mg), e brometo de 4- (trif luorometil) benzila (33 mg). (Na2CO3: 2,5 eq.; Tempo de reação: 18 horas; 68°C). MS: (ES/ + ) m/z: 471; [MH+] C23H23F5N2O3, pretendido 470,16; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 3 H) , 5,10 (t, J = 7,1 Hz, 1 H) , 4,01 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,68 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) , 3,61 - 3,54 (m, 1 H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,87 (d, J = 17,1 Hz, 2 H) , 2,29 (br. s., 1 H) , 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
Exemplos
Exemplo 1: litio 4-( (IS)-1-(1-(4-(trifluorometil)benzil)- piperidino-2-carboxamido)etil)-benzoato diastereoisômeros) (El)
Figure img0188
O composto do titulo (El) (70 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de metil 4-({lS)- 1-(1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- etil)benzoato (D116) (75 mg). (LiOH: 1,2 eq.; Tempo de reação: 3 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 435; [M-Li+2H+] C23H24F3LÍN2O3, pretendido 440,19; HPLC quirálica: [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel A: 70% n-hexano (+TFA 0,5%), B: 30% EtOH; DAD: 230 nm]: Tempo de retenção do pico 1: 7,51 minutos; tempo de retenção do pico 2: 38,92 minutos. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,20 (br. s., 2 H) 7,81 (d, 2 H) 7,75 (d, 2 H) 7,66 (d, 4 H) 7,50 - 7,61 (m, 4 H) 7,10 - 7,31 (m, 4 H) 4,98 (br. s., 2 H) 3,73 (t, 2 H) 3,20 (d, 2 H) 2,83 (d, 2 H) 2,74 (d, 2 H) 1,93 (br. s., 2 H) 1,56 - 1, 82 (m, 6 H) 1,46 (d, 3 H) 1,41 (br. s., 1 H) 1,35(dd, 6 H) 1,25 (br. s., 2 H). piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (E2)
Figure img0189
O composto do titulo (E2) (8 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de metil 4-((S)-1-((R)-1- (4-fluorobenzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (D117) (10 mg). (LiOH: 1,5 eq. ; Tempo de reação: 3 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 385,3; [M-Li+2H+] C.22H24FLÍN2O3, pretendido 390,19; HPLC quirálica: [DAICEL OD-H; Fase móvel A: 60% n-hexano (+TFA 0,5%), B: 40% EtOH; DAD: 235 nm] : Tempo de retenção do pico: 5,68 minutos. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45 - 7,27 (m, 4 H), 7,03 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,11 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) , 3,17 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) , 2,81 (br. s., 2 H) , 2,05 - 1,94 (m, 1H) , 1,91 - 1,64 (m, 3 H) , 1,58 (br. s., 2 H) , 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,40-1,25 (m, 1 H).
Exemplo 3: lítio 4-( (S)-1-((R)-1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (E3)
Figure img0190
O composto do titulo (E3) (21,3 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de metil 4-((S)-l- ((R)-1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- etil) benzoato (D118) (24 mg). (LiOH: 1,5 eq. ; Tempo de reação: 3 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 435,2; [M-Li + 2H+] C23H24F3LÍN2O3, pretendido 440,19; HPLC quirálica [DAICEL OD-H; Fase móvel A: 60% n-hexano (+TFA 0,5%), B: 40% EtOH; DAD: 235 nm] : Tempo de retenção do pico: 6,09 minutos. NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,65 - 7,57 (m, 2 H), 7,57 - 7,49 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) , 5,16 - 5,04 (m, 1 H) , 3,88 - 3,78 (m, 1 H), 3,27 (s, 1 H) , 2,86 (d, J = 10,3 Hz, 2 H) , 2,09 - 1,95 (m, 1 H) , 1,94 - 1,65 (m, 3 H) , 1,59 (br. s., 2 H) , 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) , 1,41 - 1,26 (m, 1 H) .
Exemplo 4: litio (R)-4-(1-(1-(4-(trxfluorometil)benzil)- piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzoato (E4)
Figure img0191
O composto do titulo (E4) (50 mg) de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de (R)-metil 4—(1— (1- (4 - (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D119) (74 mg). (LiOH: 3 eq.; Tempo de reação: 3 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/+) m/z: 447,2; [M-Li+2H+] C24H24F3LiN2O3, pretendido 452,19; HPLC quirálica: [DAICEL OD-H; Fase móvel A: 80% n-hexano (+TFA 0,2%), B: 20% EtOH; DAD: 243 nm]: Tempo de retenção do pico: 22,92 minutos.
Exemplo 5: litio (R)-4-(1-(1-(4-clorobenzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (E5)
Figure img0192
O composto do título (E5) (31 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de (R)-metil 4-(l- (1- (4-clorobenzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)- benzoato (D120) (45 mg) . (LiOH: 3 eq.; Tempo de reação: 3 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/+) m/z: 413; [M-Li + 2H+] C23H24CILÍN2O3, pretendido 418,16; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 4,9 Hz, 4 H) , 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4, 90 - 4,82 (1 H under solvent peak), 3,79 - 3,65 (m, 1 H) , 3,21 - 3,07 (m, 1 H), 2,93 - 2,75 (m, 2 H) , 2,06 - 1,86 (m, 2 H), 1,86 - 1, 68 (m, 2 H) , 1,66 - 1,50 (m, 2 H) , 1,41 - 1, 15 (m, 4 H) .
Exemplo 6: litio (R) -4-(1-(1-(4-cianobenzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (E6)
Figure img0193
0 composto do titulo (E6) (34 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de (R)-metil 4-(l- (1- (4-cianobenzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)- benzoato (D121) (35 mg). (LiOH: 3 eq.; Tempo de reação: 3 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/ + ) m/z: 404; [M-Li + 2H+] C24H24LÍN3O3, pretendido 409,20; 'H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7, 90 - 7,79 (m, 2 H) , 7,74 - 7,65 (m, 2 H), 7,62 - 7,54 (m, 2 H), 7,28 - 7,17 (m, 2 H), 4,90 - 4,82 (1 H under solvent peak), 3,84 - 3,72 (m, 1 H), 3,28 - 3,19 (m, 1 H) , 2,92 - 2,77 (m, 2 H) , 2,07 - 1,89 (m, 2 H) , 1,87 - 1, 68 (m, 2 H) , 1,65 - 1,53 (m, 2 H) , 1,43-1,10 (m, 4 H) .
Exemplo 7: Ácido 4-(1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)-6- azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzóico (único enantiômero desconhecido) (E7)
Figure img0194
Procedimento A:
O composto do titulo (E7) (54 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método B) , partindo do composto de metil 4-(1-(6(4 -(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D122b) (lOOmg). (LiOH: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas; Temperatura ambiente (RT)). MS: (ES/+) m/z: 473,4; [MH+] C26H27F3N2O3, pretendido 472,20; HPLC quirálica: [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 90% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 10% EtOH; DAD: 245 nm] : Tempo de retenção 10 do pico: 18,97 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,97 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,74 - 7,35 (m, 5 H), 7,26 (br. s., 1 H), 3,86 (d, J = 14,1 Hz, 1 H) , 3,38 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 3,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 2,91 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) , 2,27 (br. s., 1 H) , 2,05 15 (t, J = 11,2 Hz, 1 H) , 1,84 (br. s., 1 H) , 1,50 - 1,24 (m, 4 H) , 1,14 (br. s., 1 H) , 0,98 (d, J = 12,7 Hz, 1 H) , 0,53 - 0,23 (m, 4 H).
- Procedimento B:
O composto de metil 4-(1-(6-(4-(trifluorometil)- benzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)- benzoato (D123)) (17,7g, 36,38 mmol) foi dividido entre dioxano (485 mL) e água (242 mL) , antes da adição de LiOH.H2O (6,1 g, 145,5 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas. Em seguida, foi adicionado água (200 mL) , seguido de ácido acético (5,27 mL) . 0 composto de dioxano foi evaporado e ácido acético foi adicionado até o pH da solução aquosa alcançar o valor de aproximadamente 4,0. O sólido branco foi filtrado da reação e seco a vácuo durante a noite, depois, por mais 24 horas a vácuo, sob temperatura de 40 °C, proporcionando o composto do título (E7) (16,7g). MS: (ES/+) m/z: 473,3; [MH+] C2ÊH27F3N2O3; pretendido 472,20; HPLC quirálica: [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 90% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 10% EtOH; DAD: 245 nm] : Tempo de retenção do pico: 19,07 minutos; NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm): 12,92 - 12,51 (m, 1 H) , 8,83 - 8,62 (m, 1 H) , 7,85 - 7, 75 (m, 2 H) , 7,74 - 7,57 (m, 4 H) , 7,26 - 7,14 (m, 2 H) , 3,87 - 3,72 (m, 1 H) , 3,27 - 3,20 (m, 1 H) , 2, 99 - 2,86 (m, 1 H), 2,79 - 2,69 (m, 1 H), 2,19 - 1,98 (m, 2 H) , 1,86 - 1, 70 (m, 1 H) , 1,32 - 1,07 (m, 5 H) , 0,94 - 0,82 (m, 1 H) , 0,46 - 0,17 (m, 4 H) .
Exemplo 8: Ácido 4-(1-(6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)metil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)- benzóico (único enantiômero desconhecido) (E8)
Figure img0195
CF.
O composto do titulo (E8) (35 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4—(l—(6— ((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-6-azaspiro[2,5]- octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D124) (47 mg). (LiOH: 4 eq. ; Tempo de reação: 5 horas; Temperatura ambiente (RT)}. MS: (ES/ + ) m/z: 474,2; [MH+] C25H26F3N3O3, pretendido 473, 19; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8,74 (s, 1 H) , 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,88 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 14,2 Hz, 2 H) , 3,06 (dd, J = 2,7, 10,5 Hz, 1 H) , 2,84 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,37 - 2,12 (m, 2 H), 2, 04 - 1, 88 (m, 1 H) , 1,45 - 1,14 (m, 6 H) , 0,94 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 0,51 - 0,28 (m, 4 H) .
Exemplo 9: Ácido 4-(1-(6-(3-(trifluorometil)benzil)-6- azaspiro-[2,5]octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzóico (único enantiômero desconhecido) (E9)
Figure img0196
O composto do título (E9) (39 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4-(l-(6- (3-J.trifluorometil) benzil) - 6-azaspiro [2,5] octano-5- carboxamido)ciclopropil)benzoato (único enantiômero desconhecido) (D125) (60,7 mg). (LÍOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 473,2; [MH+] C26H27F3N2O3; pretendido 472,20; 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,90 - 12,63 (m, 1 H) , 8,71 - 8,64 (m, 1 H), 7,81 - 7,74 (m, 2 H) , 7,72 - 7,66 (m, 2 H) , 7, 64 - 7,55 (m, 2 H) , 7,22 - 7,11 (m, 2 H) , 3,77 - 3,66 (m, 1 H) , 3,60 - 3,47 (m, 1 H) , 3,22 - 3,11 (m, 1 H) , 3,03 - 2,95 (m, 1 H), 2,39 - 2,29 (m, 1 H), 2,25 - 2,11 (m, 1 H), 1,76 - 1,64 (m, 1 H) , 1,31 - 1,19 (m, 3 H) , 1,19 - 1,07 (m, 3 H) , 1,07 - 0,91 (m, 2 H) , 0,73 - 0,59 (m, 1 H) , 0,26 - 0,17 (m, 1 H) .
Exemplo 10: Ácido 4-((IS)-1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)- 6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzóico (único diastereoisômero desconhecido) (ElO)
Figure img0197
O composto do titulo (ElO) (6,4 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método B) , partindo do composto de 4- (trifluorometil)benzil 4-( (IS)—1—(6—(4—(trifluorometil)- benzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzoato (D129) (15 mg). (LiOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 461; [MH+] C25H27F3N2O3, pretendido 460,20; NMR (400 MHz, MeOH-d4) Ô (ppm): 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,71 - 7,51 (m, 4 H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,21 - 5,02 (m, 1 H), 4,00 - 3,79 (m, 1 H) , 3,11 - 2,96 (m, 1H), 2, 95 - 2,79 (m, 1 H) , 2, 34 - 2,06 (m, 2 H) , 2,04 - 1,87 (m, 1 H) , 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) , 1,38 - 1,23 (m, 1 H) , 1,23 - 1,08 (m, 1 H), 1,00 - 0,81 (m, 2 H) , 0,48 - 0,24 (m, 4H) .
Exemplo 11: Ácido 4-( (IS)-1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)- benzil)-6-azaspiro[2,5]octano-5-carboxamido)etil)benzóico (mistura de diastereoisômeros) (Eli)
Figure img0198
O composto do titulo (Eli) (4,5 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método B) , partindo do composto de metil 4-((lS)- 1-(5-meti1-6-(4-(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro[2,5]- octano-5-carboxamido)etil)benzoato (D130) (19 mg). (LiOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 475,4; [MH+] C26H29F3N2O3; pretendido 474,21; XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,68 (s, 2 H) , 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,47 - 7,31 (m, 2 H) , 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,11 - 4,94 (m, 1 H), 3,51 (t, J = 13,4 Hz, 1 H) , 2,73 (dd, J = 12,0, 19,8 Hz, 1 H), 2,65 - 2,46 (m, 1 H), 2,37 - 2,18 (m, 1 H) , 2,05 (t, J = 12,0 Hz, 1 H) , 1,58 - 1,24 (m, 7 H), 1,18 - 1,00 (m, 1 H) , 0,94 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) , 0,49 (br. s., 2 H), 0,27 (d, J = 6,8 Hz, 2 H).
Exemplo 12: Ácido 4-(1-(4,4-dimetil-1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico (único enantiômero desconhecido) (E12)
Figure img0199
O composto do titulo (E12) (88,4 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C) , partindo do composto de metil 4-(l- (4,4-dimetil-l-(4-(trifluorometil)benzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D131b) (141 mg). (LiOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 475,4; [MH+] C26H29F3N2Q3, pretendido 474,21; HPLC quirálica: [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 70% n-heptano (+AcOH 0,1%), B: 30% EtOH; DAD: 245 nm]: Tempo de retenção do pico: 11,4 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 3 H), 7,27 (br. s., 2 H) , 3,82 (d, J = 14,0 Hz, 1 H) , 3,29 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 2,73 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) , 2,23 (br. s., 1 H) , 1,81 (d, J = 13,1 Hz, 1 H) , 1,49 (t, J = 12,1 Hz, 2 H), 1,42 - 1,27 (m, 4 H), 1,13 (br. s., 1 H), 1,05-0,92 (m, 6 H).
Exemplo 13: Ácido 4-((IS)-1-(4,4-dimetil-l-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)- benzóico (único diastereoisômero desconhecido) (E13)
Figure img0200
O composto do título (E13) (54,6 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C) , partindo do composto de metil 4( (IS) -1- (4, 4-dimetil-l-(4-(trifluorometil)benzil)- piperidino-2-carboxamido)etil)benzoato (diastereoisômero 2) (D132b) (69 mg). (LiOH.H2O: 4 eq; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 463,4; [MH+] C25H29F3N2O3, pretendido 462,21; HPLC quirálica: [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 70% n-heptano ( + DEA 0,1%) , B: 30% EtOH; DAD: 235 nm] : Tempo de retenção do pico: 10,4 minutos.
Exemplo 14: Ácido 4-((lS)-l-((2K)-4-fluoro-l-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)- benzóico (mistura de diastereoisômeros) (E14)
Figure img0201
O composto do titulo (E14) (42 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4-((lS)- 1-((2R)-4-fluoro-1-(4-{trifluorometil)benzil)piperidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D133) (62 mg). (LiOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 5 horas) . MS: (ES/ + ) m/z: 471,3; [MH+] C23H24F4N2O3, pretendido 452,17; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 - 7,36 (m, 6 H) , 5,18 - 5,04 (m, 1 H) , 3,88 - 3,76 (m, 1 H) , 2,80 - 2,67 (m, 1 H) , 2,55 - 2,35 (m, 1 H) , 2,19 - 1,75 (m, 4 H) , 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,14 (d, J= 6,1 Hz, 3 H).
Exemplo 15: Ácido 4-(1-( (2JÍ)-4-fluoro-1-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzóico (mistura de diastereoisômeros) (E15)
Figure img0202
CF3
O composto do título (E15) (15,8 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4-(l- ( (22?)- 4-fluoro-l -(4 - (trifluorometil) benzil) piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D134) (25 mg). (LÍOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 5 horas). MS: (ES/+) m/z: 471,3; [MH+] C23H24F4N2O3, pretendido 452,17; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,69 - 7,53 (m, 4 H) , 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 5,06 - 4,91 (m, 1 H), 3,84 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,24 (br. s., 1 H) , 2,72 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,42 (br. s., 1 H), 2,22 - 1,77 (m, 3 H), 1,47 - 1,16 (m, 6 H).
Exemplo 16: Ácido 4-((S)-1-((P)-4,4-difluoro-1-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)- benzóico (E16)
Figure img0203
O composto do título (E16) (15 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4—((S)—1— ((R)-4,4-difluoro-1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D135) (20 mg). (LiOH.H20: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 471,3; [MH+] C23H23F5N2O3, pretendido 470,16; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,63 - 8,54 (m, 1 H) , 7,87 - 7,77 (m, 2 H), 7,74 - 7,63 (m, 2 H) , 7,60 - 7,51 (m, 2 H), 7,40 - 7,27 (m, 2 H) , 5,06 - 4,92 (m, 1 H) , 3,76 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 3,37 - 3,32 (1H, sob solvente residual), 3,23 - 3,10 (m, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,85 - 2,74 (m, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,32 - 2,04 (m, 3 H), 2,05 - 1,83 (m, 2 H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) .
Exemplo 17: Ácido (J?)-4-(1-(4,4-dif luoro-1-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzóico (E17)
Figure img0204
- Procedimento A:
O composto de (R)-metil 4-(1-(4,4-difluoro-1-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D136) (30mg, 60,4 mmol) foi dividido entre dioxano (2 mL) e água (2 mL) , antes da adição de LiOH.H2O (10 mg, 242 mmol). A misatura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, depois, o composto de dioxano foi evaporado. A solução aquosa foi introduzida em um cartucho de fase reversa Porapak, (5g), eluindo com H2O (com CH3CO2H 0,1%), depois, com MeCN (com CH3CO2H 0,1%) . As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram 19 mg de uma mistura racêmica a uma separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL AD-H; Fase móvel: n- heptano/EtOH/TFA, 60%/40%/0,l% v/v; Vazão: lOmL/min; DAD: 245 nm). As frações coletadas após a evaporação do solvente proporcionaram o composto do zitulo (E17) (11 mg). MS: (ES/+) m/z: 483,3; [MH+] C24H23F5N2O3, pretendido 482,16; HPLC quirálica [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 60% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: Tempo de retenção do pico: 15,6 minutos. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,00 - 12,49 (m, 1 H) , 9,18 - 8,93 (m, 1 H) , 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,72 (br. s., 2 H) , 7,64 (br. s., 2 H) , 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 3, 99 - 3, 84 (m, 1 H), 3,38 - 3,23 (m, 2 H), 2, 97 - 2,80 (m, 1 H), 2,44 - 2,12 (m, 3 H) , 2,10 - 1,89 (m, 2 H) , 1,38 - 1, 13 (m, 4 H) .
- Procedimento B:
A uma solução do composto de metil 4— (1— (4,4 — difluoro-1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D137b) (127 mg, 0,25 mmol), em dioxano (3 mL) e água (3 mL) , LiOH.H2O (43 mg, 1,02 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 16 horas. O composto de dioxano foi evaporado e foi adicionado ácido acético à camada aquosa, até a solução alcançar um valor de pH de cerca de 4. O sólido foi filtrado e dissolvido em DMF/DMSO. A mistura foi introduzida em um cartucho de ouro SNAP-C18, (15g), e eluido com uma mistura de água contendo AcOH (0,l%)/CH3CN contendo AcOH (0,1%), de 10/90 para 0/100. As frações coletadas foram evaporadas a vácuo, proporcionando um resíduo, o qual foi adicionado em uma mistura de solução saturada de NH^Cl/EtOAc (15/15mL) e extraído com AcOEt (2x20mL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas a vácuo, de modo a proporcionar o composto do título (E17) (85 mg). MS: (ES/+) m/z: 483; [MH+] C24H23F5N2O3, pretendido 482,16; HPLC quirálica [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 60% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: Tempo de retenção do pico: 15,6 minutos. NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm): 12,74 (br. s., 1 H) , 8,96 (s, 1 H) , 7,82 - 7,75 (m, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,74 - 7,66 (m, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,66 - 7,58 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 7,26 - 7,15 (m, J = 8,8 Hz, 2 H) , 3,82 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,20 - 3,09 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H) , 2,36 - 2,15 (m, 3 H) , 1,96 (m, 2 H) , 1,30 - 1,11 (m, 4 H) .
Exemplo 18: Ácido 4-(1-(4,4-difluoro-1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)-ciclopropil)benzóico (único enantiômero) (E18)
Figure img0205
A uma solução do composto de metil 4—(l—(4,4— di fluoro-1-(4 -(trifluorometil)benzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 1) (D137a) (140 mg, 0,28 mmol) em dioxano (3 mL) e água (3 mL) , foi adicionado LÍOH.H2O (47 mg, 1,12 mmol) e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 16 horas. 0 composto de dioxano foi evaporado, depois, ácido acético foi adicionado à camada aquosa, atá a solução alcançar o valor de pH de aproximadamente 4. O sólido foi filtrado e seco a vácuo, proporcionando o composto do titulo (E18) (90 mg) . MS: (ES/+) m/z: 482,8; [MH + ] C24H23F5N2O3, pretendido 482,16; HPLC quirálica [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 60% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: Tempo de retenção do pico: 9,1 minutos. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,95 (s, 1 H) , 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7 , 74 - 7, 67 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,67 - 7,58 (m, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 3,82 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) , 3,38 (d, J = 14,2 Hz, 1 H) , 3,16 (dd, J = 5,4, 8,8 Hz, 1 H) , 2,82 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 2,36 - 2,14 (m, 3 H) , 2,03 - 1,88 (m, 2 H), 1,30 - 1,21 (m, 2 H), 1,21-1,07 (m, 2 H).
Exemplo 19: Ácido 4-(1-(4,4-difluoro-1-(3-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico (único enantiômero) (El9)
Figure img0206
A uma solução do composto de metil 4—(1—(4,4 — difluoro-1-(3-(trifluorometil)benzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (enantiômero 1) (D138a) (35 mg, 0,07 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL) , foi adicionado LiOH.H2O (12 mg, 0,28 mmol) e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 4 horas. 0 composto de dioxano foi evaporado, depois, HC1 2M foi adicionado à camada aquosa, atá a solução alcançar o valor de pH de aproximadamente 4. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (40 mL) , os produtos orgânicos lavados com água (10 mL), secos através de Na2SO4 e evaporados, proporcionando o composto do título (E19) (34 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 483; [MH+] C24H23F5N2O3, pretendido 482,16; HPLC quirálica [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 60% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: Tempo de retenção do pico: 9,0 minutos. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,60 (s, 1 H) , 7, 57 - 7,44 (m, 3 H) , 7,36 (s, 1 H) , 7,31 (s, 1 H) , 3,83 (s, 1 H), 3,43 (s, 1 H) , 3,32 - 3,24 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1 H), 2,52 (t, J = 10,3 Hz, 1 H), 2,45 - 2,33 (m, 1 H), 2,31 - 2,14 (m, 1 H), 2,06 - 1,90 (m, 2H), 1,41 - 1,35 (m, 2 H), 1,33 - 1,21 (m, 3 H).
Exemplo 20: Ácido 4-(1-(4,4-difluoro-1-(3-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico (único enantiômero) (E20)
Figure img0207
O composto do título (E20) (37 mg) foi preparado de acordo com o mesmo procedimento descrito no Exemplo 19, partindo do composto de 4-(1-(4,4-difluoro-l-(3- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (enantiômero 2) (D138b) (45 mg). MS: (ES/ + ) m/z: 483; [MH+] C24H23F5N2O3, pretendido 482,16; HPLC quirálica [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 70% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 30% IPA; DAD: 245 nm]: Tempo de retenção do pico: 10,2 minutos. XH NMR (400 MHz ,CDC13) Ô (ppm): 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,63 - 7,58 (m, 1 H) , 7,56 - 7, 44 (m, 3 H), 7,36 (s, 1 H) , 7,31 (s, 1 H), 3, 88 - 3, 80 (m, 1 H) , 3,45 - 3, 37 (m, 1 H) , 3,31 - 3,22 (m, 1 H), 3,04 - 2, 93 (m, 1 H) , 2,57 - 2,47 (m, 1 H), 2,44 - 2,32 (m, 1 H) , 2,31 - 2,17 (m, 1 H) , 2,05 - 1,90 (m, 2 H) , 1, 42 - 1,34 (m, 2 H) , 1,33 - 1,20 (m, 4 H) .
Exemplo 21: Ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzóico (mistura racêmica) (E21)
Figure img0208
O composto do titulo (E21) (19 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4-(1-(3- (4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D139) (25 mg). (LÍOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 10 horas). MS: (ES/+) m/z: 457,1; [MH-] C25H25F3N2O3, pretendido 458,18; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,74 (br. s., 1 H) , 8,63 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 2 H), 7,68 (d, J= 7,8 Hz, 2 H) , 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,20 - 7,04 (m, 2 H), 3,70 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) , 3,56 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,6, 12,5 Hz, 1 H), 2,98 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 2,35 - 2,29 (m, 1 H) , 2,18 (td, J = 6,8, 13,3 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 14,2 Hz, 1 H) , 1,27 - 1,22 (m, 2 H) , 1,19 - 1,06 (m, 2 H) , 0,98 (d, J = 18,6 Hz, 2 H) , 0,67 (dt, J = 4,4, 7,6 Hz, 1 H), 0,22 (d, J = 4,4 Hz, 1 H).
Exemplo 22: Ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzóico (único diastereoisômero desconhecido com estereoquimica relativa contrária) (E22)
Figure img0209
O composto do titulo (E22) (65 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4-(l-(3- (4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D140a) (72 mg). (LiOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 10 horas). MS: (ES/+) m/z: 457,1; [MH-] C25H25F3N2Õ3, pretendido 458,18; HPLC quirálica: [Regis Welk 01 (SS) ; Fase móvel A: 70% n- heptano (+AcOH 0,1%), B: 30% IPA; DAD: 254 nm] : Tempo de retenção do pico: 30 minutos. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,31 - 12,10 (m, 1 H) , 8,69 - 8,59 (m, 1 H) , 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,74 - 7,65 (m, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,65 - 7,55 (m, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,70 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,56 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,16 (dd, J = 6,8, 12,2 Hz, 1 H) , 2,98 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 2,31 (dd, J = 3,9, 12,2 Hz, 1H), 2,18 (td, J = 6,7, 13,9 Hz, 1 H) , 1,73 - 1, 64 (m, 1 H) , 1,28 - 1,20 (m, 2 H) , 1,19 - 1,12 (m, 1 H) , 1,09 (dt, J = 3,2, 6,2 Hz, 1 H) , 1,06 - 0,92 (m, 2 H) , 0,67 (dt, J = 4,4, 8,3 Hz, 1 H), 0,22 (q, J = 4,4 Hz, 1 H).
Exemplo 23: Ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzóico (único diastereoisômero desconhecido com estereoquimica relativa contrária) (E23)
Figure img0210
O composto do título (E23) (56 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4—(1—(3— (4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D140b) (74 mg). (LiOH.HaO: 4 eq. ; Tempo de reação: 10 horas) . MS: (ES/ + ) m/z: 457,1; [MH’] C25H25F3N2O3, pretendido 458,18; HPLC quirálica: [Regis Welk 01 (SS) ; Fase móvel A: 70% n- heptano (+AcOH 0,1%), B: 30% IPA; DAD: 254 nm] : Tempo de retenção do pico: 30,3 minutos. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,64 (br. s., 1 H) , 8,63 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,72 - 7,65 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,63 - 7,55 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,74 - 3,66 (m, 1 H) , 3,61 - 3,53 (m, 1H) , 3,16 (dd, J = 6,8, 12,2 Hz, 1 H) , 2,98 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) , 2,31 (dd, J = 4,2, 12,5 Hz, 1 H), 2,18 (td, J 13,9 Hz, 1 H) , 1,73 - 1,64 (m, 1 H) , 1,28 - 1,21 (m, 2 H) , 1,19 - 1,13 (m, 1 H) , 1,12 - 1,06 (m, 1 H) , 1,06 - 0,92 (m, 2 H), 0,67 (dt, J = 4,2, 8,2 Hz, 1 H) , 0,22 (q, J = 4,6 Hz, 1 H) .
Exemplo 24: Ácido 4-(1-(3-(3-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)benzóico (mistura racêmica) (E24)
Figure img0211
O composto do título (E24) (32 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4—{1—(3 — (3-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-4- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D141) (53 mg). (LiOH.HjO: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 459,2; [MH+] C25H25F3N2O3, pretendido 458,18; NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ (ppm): 12,81 - 12,62 (m, 1 H) , 8,77 - 8,56 (m, 1 H), 7,99 - 7,45 (m, 5 H), 7,27 - 7,08 (m, 2 H), 3,80 - 3,66 (m, 1 H) , 3,61 - 3,49 (m, 1 H) , 3,24 - 3,11 (m, 1 H) , 3,03 - 2,94 (m, 1 H) , 2,39 - 2,29 (m, 1 H), 2,26 - 2,10 (m, 1 H), 1,75 - 1,58 (m, 1 H), 1,33 - 1,21 (m, 2 H) , 1,19 - 1,07 (m, 2 H) , 1,05 - 0, 90 (m, 2 H) , 0,73 - 0,61 (m, 1 H) , 0,26 - 0,17 (m, 1 H) .
Exemplo 25: Ácido 4-(1-((3R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)- 2-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)ciclopropil)- benzóico (mistura de diastereoisômeros) (E25)
Figure img0212
O composto do título (E25) (4,9 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4—{1 — ( (3-R) -2- (4 - (trifluorometil) benzil) -2-azabiciclo [4.1.0]— heptano-3-carboxamido)ciclopropil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D142) (6,8 mg). (LiOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 10 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 459,1; [MH+] C25H25F3N2O3, pretendido 458,18; NMR (400 MHz, MeOH-d4) ô (ppm): 8,02 - 7,84 (m, 2 H) , 7,67 (m, 5 H) , 7,31 - 7,16 (m, 2 H) , 3,92 (s, 1 H) , 3,85 (s, 1 H) , 3,15 - 2,91 (m, 1 H) , 2,66 - 0,82 (m, 10H, sob solvente residual), 0,64 - 0,39 (m, 2 H).
Exemplo 26: Ácido 4-( (IS)-1-( (3J?) -2-(4-(trifluorometil)- benzil)-2-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)etil)- benzóico (mistura de diastereoisômeros) (E26)
Figure img0213
O composto do titulo (E26) (7,2 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4-((lS)- 1-((3R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[4.1.0]— heptano-3-carboxamido)etil)benzoato (mistura de diastereoisômeros) (D143) (10 mg). (LiOH.H2O: 4 eq; Tempo de reação: 10 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 447,2; [MH+] C24H25F3N2O3, pretendido 446,18; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,99 (t, J - 9,2 Hz, 2 H), 7,74 - 7,29 (m, 7 H), 5,06 (m, 1 H), 4,03 - 3,69 (m, 2 H) , 3,11 - 2,93 (m, 1 H) , 2,58 - 0,77 (9 H, sob solvente residual), 0,52 (m, 2 H).
Exemplo 27: litio 4-( (S)-1-( (2?)-1-(4- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (E27)
Figure img0214
O composto do titulo (E27) (47 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de metil 4-((S)-l- ( (R) -1-(4-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D144) (50 mg). (LiOH.H2O: 1,2 eq.; Tempo de reação: 5 horas; 70°C). MS: (ES/ + ) m/z: 421,2; [M-Li+2H+] C^H^FsLiNsCh, pretendido 426,17; HPLC quirálica [Phenomenex Lux Cellulose-1; Fase móvel A: 70% n-hexano (+TFA 0,5%), B: 30% EtOH; DAD: 230 nm] : Tempo de retenção do pico: 8,15 minutos. NMR (400 MHz, MeOH-d4) Ô (ppm): 7,95 - 7,90 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 7, 69 - 7, 63 (m, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,60 - 7,55 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,33 - 7,27 (m, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,97 - 4,90 (m, 1 H) , 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) , 3,74 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,22 (dd, J = 4,4, 9,8 Hz, 1 H), 3,18 - 3,11 (m, 1 H) , 2,49 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 2,21 (br. s., 1 H) , 1,87 - 1, 76 (m, 3 H) , 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3 H)
Exemplo 28: litio 4-((S)-1-((R)-1-(4- fluorobenzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)benzoato (E2 8)
Figure img0215
O composto do titulo (E28) (13 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de metil 4-((S)-l- ((R)-1-(4-fluorobenzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (D145) (22 mg). (LiOH.H2O: 1,2 eq.; Tempo de reação: 5 horas; 70°C). MS: (ES/+) m/z: 370, 9; [M-Li + 2H+] C2iH22FLiN2θ3, pretendido 376,18; HPLC quirálica [DAICEL OD-H; Fase móvel A: 70% n-hexano (+TFA 0,5%), B: 30% EtOH; DAD: 230 nm] : Tempo de retenção do pico: 8,7 minutes. lH NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,97 - 7,89 (m, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,37 (dd, J = 5,9, 8,3 Hz, 2 H) , 7,32 - 7,26 (m, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 2 H) , 4,96 - 4,90 (m, 1 H), 3,77 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,23 - 3,06 (m, 2 H) , 2,57 - 2,37 (m, 1 H) , 2,27 - 2,10 (m, 1 H) , 1, 89 - 1, 68 (m, 3 H) , 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 29 : Ácido 4-(1-((IR,3R,5R) -2-(3-(trifluorometil)- benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)- ciclopropil)benzóico (diastereoisômero syn) (E29)
Figure img0216
O composto do titulo (E29) (52 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4-(l- ( (3R)-2-(3-(trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]- hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzoato (D146) (60 mg). (LiOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 445,2; [MH+] C24H23F3N2O3, pretendido 444,17; NMR (400 MHz, DMSO-d6) Ô (ppm): 12,85 - 12, 69 (m, 1 H) , 8,41 - 8,32 (m, 1 H) , 7,91 - 7,81 (m, 2 H) , 7,80 - 7,71 (m, 2 H) , 7,70 - 7,54 (m, 2 H) , 7,06 - 6, 96 (m, 2 H) , 4,08 - 3,95 (m, 1 H) , 3, 87 - 3,75 (m, 1 H) , 3,59 - 3,48 (m, 1 H) , 2,80 - 2,70 (m, 1 H), 2,20 - 2,08 (m, 1 H) , 2,04 - 1, 94 (m, 1 H), 1,48 - 1,38 (m, 1 H) , 1,32 - 1,23 (m, 1 H) , 1,22 - 1,13 (m, 1 H) , 1,12 - 1,01 (m, 2 H) , 0,53 - 0,41 (m, 1 H) , 0,25 - 0,12 (m, 1 H).
Exemplo 30: Ácido 4-(1-((IR,3R,5R)-2-(4-(trifluorometil)- benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)- ciclopropil)benzóico (E30)
Figure img0217
O composto do titulo (E30) (2,25 g) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4—(1 — ((1R,3R,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D147) (2,4 g), MS: (ES/+) m/z: 445; [MH+] C23H23F3N2O3, pretendido 444,17; HPLC quirálica [Regis Welk 01 (SS); Fase móvel A: 70% n- heptano (+AcOH 0,1%), B: 30% IPA; DAD: 245 nm] : Tempo de retenção do pico: 32,8 minutos. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,73 (br. s., 1 H) , 8,34 (s, 1 H) , 7,92 - 7,62 (m, 6 H) , 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 4,01 (d, J = 13,8 Hz, 1 H) , 3,79 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 3,54 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 2,82 - 2,65 (m, 1 H) , 2,28 - 2,11 (m, 1 H) , 2,09 - 1,92 (m, 1 H) , 1,50 - 1,37 (m, J = 3,5 Hz, 1 H), 1,35 - 1,24 (m, J = 5,9 Hz, 1 H), 1,23 - 0,99 (m, 3 H), 0,55 - 0,38 (m, J = 7,0 Hz, 1 H), 0,28 - 0,09 (m, 1H) .
Exemplo 31: Ácido 4-(1-((3R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)- 2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)- benzóico (único diastereoisômero desconhecido) (E31)
Figure img0218
O composto do titulo (E31) (46 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C) , partindo do composto de metil 4-(l- ( (32?) — 2 — (4 — (trifluorometil) benzil) -2-azabiciclo [3.1.0]- hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzoato (diastereoisômero 2) (D148) (100 mg). (LiOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 445,3; [MH+] C24H23F3N2O3, pretendido 444,17; HPLC quirálica [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 60% n-heptano (+TFA 0,1%), B: 40% IPA; DAD: 245 nm]: Tempo de retenção do pico: 12,91 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,50 - 8,09 (br. s., 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,91 - 7,78 (m, 1 H) , 7,63 (d, J 10 = 7,8 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) , 7,31 - 7,14 (m, 2 H) , 3,77 (d, J = 13,0 Hz, 1 H) , 3,66 - 3,41 (m, 1 H) , 2,97 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,70 (br. s., 1 H), 2,54 (dd, J = 8,1, 12,5 Hz, 1 H) , 2,09 - 1,93 (m, 1 H) , 1,54 - 1,35 (m, 2 H), 1,36 - 1,21 (m, 2 H), 1,21 - 1,11 (m, 1 H), 0,63 (br. s. , 1 H) , 0,36 - 0,20 (m, 1 H) .
Exemplo 32: Ácido 4-( (IS)-1-( (3J?)-2-(4-(trifluorometil) - benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)etil)- benzóico (mistura de diastereoisômeros) (E32)
Figure img0219
O composto do título (E32) (12,3 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C) , partindo do composto de metil 4( (IS) -1- ( (3R) -2-(4-(trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo- [ 3.1.0]hexano-3-carboxamido)etil)benzoato (D149) (14 mg). (LiOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 433,4; [MH+] C23H23F3N2O3, pretendido 432,17; HPLC quirálica [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 70% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 30% EtOH; DAD: 245 nm] : Tempo de retenção do pico 1: 10,28 minutos; tempo de retenção do pico 2: 11,35 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,71 - 7,61 (m, 4 H) , 7,57 - 7,46 (m, 5 H) , 7,44 - 7,36 (m, 4 H) , 5,17 - 4,93 (m, 2 H) , 3,99 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 3,83 (d, J = 13,0 Hz, 1 H) , 3,76 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,64 - 3,47 (m, 2 H), 2,97 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,75 - 2,60 (m, 2 H) , 2,48 (dd, J = 8,0, 12,6 Hz, 1 H), 2,33 - 2,15 (m, 2 H) , 1,99 - 1,85 (m, 1 H), 1,54 - 1, 48 (m, J = 4,3 Hz, 1 H) , 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 4H) , 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,64 (br. s., 1 H), 0,44 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 0,33 - 0,16 (m, 1 H) , 0,02 (br. s., 1 H) .
Exemplo 33: Ácido 4-((IS)-1-((3R)-2-(4-(trifluorometil)- benzil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)etil)- benzóico (único diastereoisômero desconhecido) (E33)
Figure img0220
O composto do titulo (E33) (62 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C) , partindo do composto de metil 4-((lS)- 1- ( (3J?) — 2- (4 - (trifluorometil) benzil) -2-azabiciclo [3.1.0] — hexano-3-carboxamido)etil)benzoato (único diastereoisômero 1) (D150) (72 mg). (Li.OH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 433, 4 ; [MH*] C23H23F3N2O3, pretendido 432,17; HPLC quirálica [DAICEL AD-H; Fase móvel A: 70% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 30% EtOH; DAD: 245 nm] : Tempo de retenção do pico: 10,77 minutos. NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 2 H) , 7,57 - 7,34 (m, 5 H) , 5,18 - 4,97 (m, 1 H) , 3,95 - 3,74 (m, 1 H) , 3,70 - 3,46 (m, 1 H) , 3, 04 - 2,87 (m, 1 H), 2,83 - 2,61 (m, 1 H) , 2,58 - 2,37 (m, 1 H) , 1,98 - 1,87 (m, 1 H) , 1,66 - 1,60 (m, 1 H) , 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) , 0,73 - 0,54 (m, 1 H) , 0,34 - 0,18 (m, 1H) .
Exemplo 34: Ácido (K) -4-(1-(4,4-dimetil-l-(4- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzóico (E34)
Figure img0221
O composto de (J?)-metil 4-(1-(4,4-dimetil-l-(4- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)- ciclopropil)benzoato (D151) (100 mg, 0,21 mmol) foi dividido entre dioxano (2 mL) e água (2 mL) , antes da adição de LÍOH.H2O (35 mg, 0,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O composto de dioxano foi evaporado e a solução aquosa acidificada com ácido acético para um valor de pH de aproximadamente 4-5. Um sólido branco foi precipitado, depois, filtrado, seco a vácuo, novamente dissolvido em dioxano (2 mL) e água (2 mL) , e hidrolisado por mais 5 horas, após a adição de LiOH.HjO (18 mg, 0,42 mmol) . O dioxano foi evaporado e a solução aquosa acidificada com ácido acético para um valor de pH de aproximadamente 4-5. Um sólido branco foi precipitado, depois, filtrado e seco a vácuo, proporcionando o composto do titulo (E34) (35,5 mg). MS: (ES/+) m/z: 461,3; [MH+] C25H27F3N2O3, pretendido 460,20; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,70 - 7,54 (m, 4 H) , 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 4,92 -4,74 (m, 1 H ), 3,97 - 3,84 (m, 1 H) , 3,83 - 3,71 (m, 1H) , 3,00 - 2,89 (m, 1 H) , 2, 48 - 2,37 (m, 1 H) , 2,22 - 2,06 (m, 1 H), 1,82 - 1, 66 (m, 1 H) , 1,38 - 1,24 (m, 2 H), 1,19 (s, 3 H), 1,11 (s, 5 H). Exemplo 35: Ácido 4-((IS)-1-(1-(4-(trifluorometil)- benzil)azetidino-2-carboxamido)etil)benzóico (mistura de diastereoisômeros) (E35)
Figure img0222
O composto do titulo (E35) (1,6 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C), partindo do composto de metil 4-((lS)- 1- (1-(4-(trifluorometil)benzil)azetidino-2-carboxamido)- etil)benzoato (D152a) (6 mg). (LiOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 407,3; [MH+] C21H21F3N2O3, pretendido 406,15.
Exemplo 36: Ácido 4-((IS)-1-(1-(4-(trifluorometil)- benzil)azetidino-2-carboxamido)etil)-benzóico diastereoisômero desconhecido) (E36)
Figure img0223
O composto do titulo (E36) (2 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C), partindo do composto de metil 4-((lS)- 1- (1- ( 4 - (trifluorometil)benzil)azetidino-2-carboxamido)- etil)benzoato (diastereoisômero 2) (D152b) (LÍOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas) . MS: (ES/ + ) m/z: 407,3; [MHT] C21H21F3N2O3, pretendido 406,15; NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ (ppm): 8,02 (br. s., 2 H) , 7,61 (br. s., 2 H), 7,41 (d, J = 5,4 Hz, 3 H) , 7,21 (br. s., 2H), 4,96 (br. s., 1 H) , 3,86 - 3,71 (m, 3 H) , 3,43 (br. s., 1 H), 3,11 (br. s., 1 H), 2,43 (br. s., 1 H), 2,07 (br. s., 1 H), 1,16 (br. s., 3 H).
Exemplo 37: Ácido 4-((IS)-1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamido)etil)benzóico (diastereoisômero 2 com estereoquimica relativa syn)
Figure img0224
A uma mistura do composto de metil 4-( (IS)-1-(3- (4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxamido)etil)benzoato (D153) (84 mg, 0,19 mmol) em uma mistura (1:1) de dioxano/água, foi adicionado LiOH.H2O (12 mg, 0,28 mmol) e a reação foi aquecida à temperatura de 150°C sob irradiação de microondas por 5 minutos. O dioxano foi evaporado e a fase aquosa foi acidificada com CH3CO2H. O precipitado (58 mg) foi filtrado e submetido à separação por HPLC quirálica (condições cromatográficas preparatórias: Coluna: DAICEL AD-H; Fase móvel: n- heptano/EtOH/TFA, 60%/40%/0,2% v/v; DAD: 235 nm) . A evaporação do solvente do segundo pico eluído da coluna quirálica proporcionou o composto do titulo (E37) (30 mg), (diastereoisômero 2 com estereoquimica relativa syn): tempo de retenção: 9,28 minutos. MS: (ES/ + ) m/z: 433; [MH+] C23H23F3N2O3, pretendido 432,17; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8,03 (s, 2 H) , 7,66 - 7,55 (m, 4 H), 7,38 (s, 2 H) , 5,00 - 4,92 (m, 1 H), 4,55 - 4,47 (m, 1 H), 4,45 - 4,38 (m, 1 H) , 4,37 - 4,30 (m, 1 H), 3,68 (br. s., 2 H) , 2,31 - 2,21 (m, 1 H) , 2,02 - 1, 90 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) , 0, 96 - 0, 88 (m, 1 H) , 0,88 - 0,79 (m, 1 H) .
Exemplo 38: Ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico (único enantiômero desconhecido com estereoquimica relativa syn)
Figure img0225
O composto do titulo (E38) (4,8 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C), partindo do composto de metil 4—(1—(3— (4 - (trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D154a) (5 mg). (LiOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 445; [MH+] C24H23F3N2O3, pretendido 444,17; 10 HPLC quirálica: [ADH- Fase móvel A: 70% n-heptano (+TFA 0,2%), B: 30% IPA; DAD: 235 nm]: Tempo de retenção do pico: 10,5 minutos. ∑H NMR (400 MHz ,Metanol-d4) δ (ppm): 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,53 (d, J =7,8 Hz, 2 H), 15 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 3,82 (d, J = 13,2 Hz, 1 H) , 3,51 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,09 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 2,59 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1 H) , 1,82 (tt, J = 3,9, 7,4 Hz, 1 H) , 1,62 - 1,53 (m, 1 H) , 1,41 - 1,22 (m, 4 H) , 1,20 - 1,12 (m, 2 H), 1,10 - 1,04 (m, 1 H) , 0,55 (dt, J = 4,9, 7,8 Hz, 1H) .
Exemplo 39: Ácido 4-( (IS)-1-(2-(4-(trifluorometil)benzil)- 2-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamido)etil)benzóico (mistura de diasteroisômeros) (E39)
Figure img0226
O composto do titulo (E39) (11,04 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C) , partindo do composto de metil 4( (IS) -1- (2-(4-(trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[2,2,2]- octano-3-carboxamido)etil)benzoato (D155) (11,3 mg). (LiOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 461,4; [MH+] C25H27F3N2O3, pretendido 460,20; NMR (400 MHz, MeOH-d4) Ô (ppm): 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,64 - 7,58 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 3,96 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 3,13 (br. s., 1H) , 2,83 (br. s., 1 H) , 2,24 - 2,09 (m, 1 H), 1,89 - 1,56 (m, 5 H), 1,54 - 1,34 (m, 3 H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
Exemplo 40: Ácido 4-(1-(2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico (mistura de diasteroisômeros) (E40)
Figure img0227
O composto do titulo (E40) (8,03 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C), partindo do composto de metil 4-(l- (2-(4-(trifluorometil)benzil)-2-azabiciclo[2,2,2]octano-3- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D156) (7,6 mg). (LiOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 473,4; [MH+] C26H27F3N2O3, pretendido 472,20; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,91 - 7,82 (m, J = 1,0 Hz, 2 H), 7,71 - 7,57 (m, 4 H) , 7,19 - 7,10 (m, 2 H), 3,94 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 3,73 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 3,13 - 3,08 (m, 1 H), 2,90 - 2,82 (m, 1 H) , 2,24 - 2,13 (m, 1 H) , 2,02 - 1,91 (m, 1 H), 1,90 - 1,56 (m, 4 H), 1,55 - 1,45 (m, 3 H) , 1,23 - 1,11 (m, 2 H) , 1, 06 - 0, 97 (m, 1 H) , 0,96 - 0, 91 (m, 1 H) .
Exemplo 41: Ácido (R)-4-(1-(2-metil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico (E41)
Figure img0228
O composto do titulo (E41) (3,9 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método C), partindo do composto de (R)-metil 4-(l- (2-metil-l-(4-(trifluorometil)benzil)piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D157) (5 mg). (LiOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 461; [MH+] C25H27F3N2O3, pretendido 460,20; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7, 87 - 7,78 (m, 2 H) , 7,64 (s, 4 H), 7,22 - 7, 07 (m, 2 H), 3,62 - 3,55 (m, 1 H) , 3,43 - 3,37 (m, 1 H), 2,75 - 2,63 (m, 1 H), 2,43 - 2,31 (m, 1 H) , 2,08 - 1,91 (m, 1 H) , 1,80 - 1,54 (m, 5 H) , 1,31 (s, 3 H), 1,25- 0,85 (m, 4 H).
Exemplo 42: Ácido 4-( (S)-1-( (J?)-2-metil-l-(4- (trifluorometil)benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)- benzóico (E42)
Figure img0229
O composto do titulo (E42) (4 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método B), partindo do composto de metil 4-((S)-l- ( (R) -2-metil-l- (4- (trifluorometil)benzil) piperidino-2- carboxamido)etil)benzoato (D158) (10 mg). (LiOH.H2O: 4 eq. ; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 449,4; [MH+] C24H27F3N2O3, pretendido 448,20; LHNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,54 (br. s., 2 H) , 7,40 (br. s., 2 H) , 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) , 5,11 - 5,00 (m, 1 H) , 3,55 - 3,42 (m, 1 H) , 2,77 - 2, 62 (m, 1 H), 2, 40 - 2,26 (m, 1 H) , 1, 95 - 1,83 (m, 1 H), 1,78 - 1,70 (m, 1 H), 1,65 (br. s., 4 H), 1,50 (d, J= 6,8 Hz, 3 H) , 1,30 (s, 3 H) , 0,97 - 0, 85 (m, 1 H) .
Exemplo 43: Ácido (R)-4-(1-(2-metil-l-(4-(trifluorometil)- benzil)pirrolidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico (E43)
Figure img0230
O composto do titulo (E43) (11,2 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de (R)-metil 4(1- (2-metil-l-(4-(trifluorometil)benzil)pirrolidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato (D159) (13 mg). (LiOH.H2O: 4 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 449,4; [MH+] C24H27F3N2O3, pretendido 448,20; NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,71 - 7,63 (m, 2 H) , 7,62 - 7,57 (m, 2 H) , 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,90 (d, J = 14,2 Hz, 1 H) , 3,58 (d, J - 13,7 Hz, 1 H) , 3,05 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 2,27 - 2,14 (m, 1 H) , 1,96 - 1,82 (m, 3 H) , 1,45 -1,17 (m, 8 H).
Exemplo 44: litio 4-((S)-1-((2P,4S)-4-fluoro-l-(3- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (E44)
Figure img0231
O composto do titulo (E44) (50 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método A), partindo do composto de 4- (trifluorometil)benzil 4-((S) -1-((2R,4S)-4-fluoro-l - (4- (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)- benzoato (D163) (67,3 mg). (LiOH.H2O: 3 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/+) m/z: 439,3; [M-Li + 2H+] C22H21F4LÍN2O3, pretendido 444,16; NMR (400 MHz, MeOH-d4) Ô (ppm): 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (s, 2 H) , 7,60 (s, 2 H) , 7,29 (s, 2 H) , 5,27 - 5,06 (m, 1 H), 4, 93 - 4,89 (m, 1 H) , 3,99 - 3,89 (m, 1 H) , 3,87 - 3,77 (m, 1 H), 3,40 - 3,36 (m, 1 H), 2,84 - 2,50 (m, 2 H) , 2,16 - 1,98 (m, 1 H) , 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) . (trifluorometil)benzil)pirrolidino-2-carboxamido)etil)-benzoico (E45)
Figure img0232
O composto do titulo (E45) (12 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral para hidrólise de ésteres (Método D), partindo do composto de metil 4-((S)-l- ( (7?) -4, 4-difluoro-l- (4- (trifluorometil) benzil) pirrolidino- 2-carboxamido)etil)benzoato (D166) (16,8 mg). (LiOH.H2O: 3 eq.; Tempo de reação: 18 horas). MS: (ES/ + ) m/z: 457,3; [MH+] C22H21F5N2O3, pretendido 456,15; NMR (400 MHz ,MeOH-d4) δ (ppm): 8,00 - 7,88 (m, 2 H) , 7,71 - 7,48 (m, 6 H) , 7,40 - 7,25 (m, 2 H) , 5,07 - 4,92 (br. s., 1 H), 3, 97 - 3,47 (m, 4 H), 2,98 - 2,58 (m, 2 H) , 2,42 - 2,18 (m, 1 H), 1,49 - 1,25 (m, 3 H) .
Exemplo 46: Determinação in vitrodos Efeitos dos Compostos da Invenção - Expressão Estável de Receptores EP4 Humanos na Linha Celular (HEK293) do Rim Embriônico Humano O clone cDNA do receptor EP4humano (NM30C958.2) foi obtido da Invitrogen TM: Ultimate™ ORF Clone Collection - Clone ID IOH46525. A sequência de codificação foi sub- clonada no vetor de expressão pcDNATMβ.2/V5-DEST por tecnologia Gateway (Invitrogen TM).
Células de rim embriônico humano (HEK-293) foram estavelmente transfectadas com o vetor de expressão para o receptor EP4 humano, em conformidade com o método descrito no Manual FuGENE®6 Transfection Reagent (Roche Applied Science®).
- Preparação da Fração da Membrana:
As células transfectadas de EP4 foram cultivadas no meio Eagle modificado da Dulbecco, contendo 10% de soro fetal bovino e 10 μg/mL de Blasticidin S HC1 (meio de seleção), à temperatura de 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2 em ar.
Para a preparação da membrana, as células do frasco foram colhidas por lise hipotônica/mecânica, com tampão TE congelado (4 °C) TE (Tris 5mM, ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA) 5mM, pH 7,4).
As células foram retiradas e lisadas com 10 mL de tampão de lise hipotônica e por meio de raspagem. O lisato da célula foi submetido a turbilhonamento durante 30 segundos e centrifugado a 40000x g, à temperatura de 4 °C pfor 22 minutos.
a) Ensaio de Ligação de Membrana [3H]-Prostaglandina E2
O pélete da membrana foi novamente suspenso no mesmo tampão (Tris 5mM, ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA) 5mM, pH 7,4) e a concentração da proteina foi determinada pelo método de Bradford (ensaio de Bio-Bad®).
Essa preparação de membrana foi armazenada em um congelador à temperatura de -80°C, até a utilização no ensaio de ligação.
Os ensaios de ligação de membranas (f3H]-PGE2) com relação aos receptores hEP4 (EP4 humano/transfectante HEK293, ver acima) e receptores hEP2 (EP2 humano/transfectante HEK293, adquiridos da PerkinElmer Inc.) foram realizados em um tampão de MES-KOH 10 mH, pH 6, contendo MgCl2 10 mM, e CaCl2 1 mM, para o ensaio de ligação de EP4OU Tris-Cl 50 mM, BSA 0,5%, para o ensaio de ligação de EP2 (de acordo com a indicação do fornecedor).
Dez microgramas de proteína de frações de membrana foram incubados em um volume total de 0,1 mL (EP4) ou 0,2 mL (EP2), com [3H]-PGE2 (EP4) 1 nM ou [3H]-PGE2 (EP2) 3nM (PerkinElmer Inc., 171Ci/mmol). Em ambos os ensaios, para determinação de ligação total ou de ligação não- específica, foram adicionados DMSO 1% ou prostaglandina E2 (EP4) lμM ou (EP2) 100 μM às misturas reacionais, respectivamente. A incubação foi conduzida em uma placa de múltiplos poços (96) de polipropileno por 90 minutos para (EP4) ou 60 minutos para (EP2) , à temperatura ambiente, antes da separação da ligação e do radioligando livre por meio de rápida filtração do manifold a vácuo nos filtros de fibra de vidro (Unifilter GFB96, PerkinElmer Inc.), previamente embebidos em polietilenoimina 0,3%. Os filtros foram lavados com tampão resfriado em gelo, pH 7,4 (HEPES 50mM, NaCl 500mM, BSA 0,1%, para o ensaio de ligação de EP4 ou Tris-Cl 50mM para os ensaios de ligação de EP2) e a ligação residual de [3H]-PGE2 determinada por meio de contador de cintilação sólido (TopCount, PerkinElmer Inc.).
Em experimentos padrões de competição, os compostos foram testados numa faixa de concentração de InM a lμM, e o IC5o foi determinado. A afinidade (Ki) de cada composto foi calculada de acordo com a equação de Cheng- Prousoff: Ki = IC50/(1+( [C]/Kd) ) . Os resultados foram expressos como pKi (- loglO Ki (M))
Os compostos dos Exemplos 1 a 45 foram testados de acordo com o método do Exemplo (41a), numa faixa de concentração final de InM a lμM. Todos os compostos mostraram afinidades ao EP4 classificadas como satisfatórias a excelentes, tendo valores pKi de 6a 8,9 no receptor EP<j.
b) Ensaio cAMP na Membrana de EP4 Humano de Células Transfectadas.
O ensaio é baseado na competição entre cAMP endógeno e cAMP biotinilado adicionado de modo exógeno. A captura de cAMP é obtida mediante uso de um especifico anticorpo conjugado com grãos do Doador.
As membranas de células preparadas conforme descrito acima foram colocadas novamente em suspensão em 1 mL de um tampão de estimulação (HBSS IX + BSA 0,1% + IBMX 0,5mM + HEPES 5mM + MgCl2 lOmM + GTP InM + GDP 10μM + ATP 100μM - pH 7,4). As membranas das células foram dispensadas em microplacas brancas de 384 poços, numa concentração final de of Iμg/pogo e usadas para determinação de cAMP com o ensaio funcional de AlphaScreen® cAMP (Envision - PerkinElmer). Uma mistura de grãos do Aceitador de membrana cellular/anti-cAMP (5 μL) e uma mistura de compostos analisados (dissolvidos em DMSO 100%, para uma concentração final máxima de DMSO de 0,01%)/PGE2 (5 μL) foi incubada à temperatura ambiente (22-23°C) por 30 minutos no escuro. As células cAMP-biotiniladas e grãos doadores (15 μL) foram distribuídas dentro de cada poço para começar a reação de competição. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente (22-23°C) no escuro, a placa foi lida usando a plataforma EnVision® para determinar o nível de cAMP (excitação: 680nm; emissão: 520, 620nm).
Em cada experimento: - foi usada uma curva padrão de cAMP (faixa de concentração variando de IxlO’6 a IxlO’11 M, em intervalos logarítmicos), com um controle negativo (nenhuma cAMP). - foi usado um controle positivo: forskolin 10 μM.
Estudos de antagonismo foram realizados estimulando a membrana de célula HEK293 com PGE2 3nM. O sinal de AlphaScreen® é plotado como função do log da concentração de cAMP, e o IC50 funcional é determinado. O valor de IC5o é determinado por regressão linear.
Alguns compostos foram testados de acordo com o método do Exemplo 41b. Todos os compostos mostraram uma classificação considerada como satisfatória a excelente de antagonismo ao receptor EP4, tendo valores funcionais de IC5Q de 3 μM a 4 nM no receptor EP4.
Os resultados do ensaio de ligação de membrana e ensaio de cAMP na membrana de EP4 humano, com relação à seleção de células transfectadas de compostos preferidos sao resumidos na Tabela 1, abaixo. Tabela 1
Figure img0233
Exemplo 47: Determinação de PK dos Compostos da Invenção
A farmacocinética dos compostos E7, E17 e E18 foi estudada em ratos machos da raça Han Wistar. Os ratos foram tratados pela via intravenosa (iv.) e oral (po.) (n=3 para cada rota de dosagem) com compostos formulados como soluções. Os ratos foram adaptados com uma cânula jugular para amostragem em séria. Um perfil completo foi obtido de cada rato. Extratos de plasma foram quantitativamente analisados usando um método bioanalítico LC-MS/MS específico e sensível. Variações inter-individuais entre os três ratos de cada grupo foram limitadas (o CV para os parâmetros farmacocinéticos foi abaixo de 50%).
Após a injeção intravenosa, todos os compostos mostraram um volume moderado de distribuição (Vss), variando entre 400 e 2000 mL. Uma faixa de valores espaçados foi obtida para diferentes estruturas, variando de valores baixos para valores moderados (de 43 a 250 10 mL/h) .
Após a administração oral, a absorção foi bastante rápida, com uma evidente concentração máxima obtida pela primeira amostragem de ponto de tempo, de 15 minutos, para todos os compostos. A biodisponibilidade oral 15 absoluta foi satisfatória para todos os compostos, com %F em torno ou acima de 80%.
Figure img0234
Figure img0235
revisada, que será somente indicativa; os valores de espaçamento e AUC nunca serão, normalmente, muito afetados por erros, e os volumes de distribuição e meia-vida podem ou não ser precisamente acessíveis dos dados coletados.

Claims (29)

1. Composto de amina cíclica de fórmula (I):
Figure img0236
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: - (A) é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0237
em que: - n é 0, 1, ou 2; - m é 0 ou 1; - R1 e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou são unidos para formar um anel de ciclopropila; - R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada; - R4 e R5, independentemente, representam hidrogênio, flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou são unidos para formar um anel de ciclopropila; - (Ar) é: - fenila tendo: (i) na posição 4, um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, trifluorometila, ou (ii) na posição 3, um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, trifluorometila, desde que: (iia) quando (A) é (B), ambos R4 e R5 são flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando unidos formam um anel de ciclopropila; (iib) (A) é (C) e m é 0; (iic) (A) é (D) e m é 1; - um anel heteroaromático de 5 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos, independentemente entre si, representam S, O ou N; ou - um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
2. Composto de amina cíclica de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (Ar) é fenila tendo na posição 4 um substituinte selecionado dentre flúor, ciano ou trifluorometila.
3. Composto de amina cíclica de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é metila, ou ambos R1 e R2 são fundidos para formar um anel de ciclopropila.
4. Composto de amina cíclica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (A) é (B) e é representado pela fórmula (IB):
Figure img0238
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: - n é 0, 1 ou 2; - R1 e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou são unidos para formar um anel de ciclopropila; - R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada; - R4 e R5, independentemente, representam hidrogênio, flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou são unidos para formar um anel de ciclopropila; - (Ar) é: - fenila tendo: (i) na posição 4, um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, trifluorometila, ou (ii) na posição 3, um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, trifluorometila, desde que ambos R4 e R5 sejam flúor, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou sejam unidos para formar um anel de ciclopropila; - um anel heteroaromático de 5 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos, independentemente entre si, representam S, O ou N; ou - um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
5. Composto de amina cíclica de fórmula (IB), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que (Ar) é fenila tendo na posição 4 um substituinte selecionado de flúor, ciano e trifluorometila.
6. Composto de amina cíclica de fórmula (IB), de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 representam metila ou são ligados para formar um anel de ciclopropila.
7. Composto de amina cíclica de fórmula (IB), de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
8. Composto de amina cíclica de fórmula (IB), de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, metila ou são fundidos para formar um anel de ciclopropila.
9. Composto de amina cíclica de fórmula (IB), de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor e metila.
10. Composto de amina cíclica de fórmula (IB), de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que n é 2 e (Ar) é fenila substituída na posição 4 por um substituinte selecionado de flúor, ciano ou trifluorometila.
11. Composto de amina cíclica de fórmula (IB), de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8 ou 10, caracterizado pelo fato de que n é 2, ambos R4 e R5 representam flúor ou são fundidos para formar um anel de ciclopropila.
12. Composto de amina cíclica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (A) é (C) e é representado pela fórmula (IC):
Figure img0239
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: - m é 0 ou 1; - R1 e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou são unidos para formar um anel de ciclopropila; - R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada; - (Ar) é: - fenila tendo: (i) na posição 4, halogênio, ciano ou trifluorometila, ou (ii) na posição 3, halogênio, ciano ou trifluorometila, desde que m seja 0; - um anel heteroaromático de 5 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos, independentemente entre si, representam S, O ou N; ou - um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
13. Composto de amina cíclica de fórmula (IC), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que (Ar) é fenila tendo na posição 4 um substituinte selecionado de flúor, ciano ou trifluorometila.
14. Composto de amina cíclica de fórmula (IC), de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ligados para formar um anel de ciclopropila.
15. Composto de amina cíclica de fórmula (IC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou metila.
16. Composto de amina cíclica de fórmula (IC), de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que m é 0 e (Ar) é fenila substituída na posição 4 por um substituinte selecionado de flúor, ciano ou trifluorometila.
17. Composto de amina cíclica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (A) é (D) e é representado pela fórmula (ID):
Figure img0240
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: - m é 0 ou 1; - R1 e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou são unidos para formar um anel de ciclopropila; - R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada; - (Ar) é: - fenila tendo: (i) na posição 4, halogênio, ciano ou trifluorometila, ou (ii) na posição 3, halogênio, ciano ou trifluorometila, desde que m seja 1; - um anel heteroaromático de 5 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos, independentemente entre si, representam S, O ou N; ou - um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
18. Composto de amina cíclica de fórmula (ID), de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que (Ar) é fenila tendo na posição 4 um substituinte selecionado de flúor, ciano ou trifluorometila.
19. Composto de amina cíclica de fórmula (ID), de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ligados para formar um anel de ciclopropila.
20. Composto de amina cíclica de fórmula (ID), de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou metila.
21. Composto de amina cíclica de fórmula (ID), de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que m é 1 e (Ar) é fenila, substituída na posição 4 por um substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, ciano ou trifluorometila.
22. Composto de amina cíclica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (A) é (E) e é representado pela fórmula (IE):
Figure img0241
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: - R1 e R2, independentemente, representam hidrogênio, C1-3 alquila linear ou ramificada, ou quando unidos formam um anel de ciclopropila; - R3 é H ou C1-3 alquila linear ou ramificada; - (Ar) é: - fenila, tendo na posição 3 ou na posição 4, halogênio, ciano ou trifluorometila, ou - um anel heteroaromático de 5 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos, em que os referidos heteroátomos, independentemente entre si, representam S, O ou N; ou - um anel heteroaromático de 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio.
23. Composto de amina cíclica de fórmula (IE), de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que (Ar) é fenila tendo na posição 4 um substituinte selecionado de flúor, ciano ou trifluorometila.
24. Composto de amina cíclica de fórmula (IE), de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é metila, ou ambos R1 e R2 são ligados para formar um anel de ciclopropila.
25. Composto de amina cíclica de fórmula (IE), de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou metila.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: - (R)-4-(1-(1-(4-(trifluorometil)-benzil)-piperidino-2- carboxamido)ciclopropil)benzoato de lítio; - ácido 4-(1-(6-(4-(trifluorometil)-benzil)-6-azaspiro- [2.5]-octano-5-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-((1S)-1-(6-(4-(trifluorometil)benzil)-6-azaspiro- [2.5]octano-5-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-((1S)-1-(4,4-dimetil-1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido 4-((S)-1-((R)-4,4-difluoro-1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)etil)benzóico; - ácido (R)-4-(1-(4,4-difluoro-1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)-ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-1-(4-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-1-(3-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)-ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(4,4-difluoro-1-(3-(trifluorometil)- benzil)piperidino-2-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-(3-(4-(trifluorometil)benzil)-3-azabiciclo- [4.1.0]heptano-4-carboxamido)ciclopropil)-benzóico; - ácido 4-(1-((3R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)-ciclopropil)- benzóico; - ácido 4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamido)etil)benzóico; - 4-((S)-1-((R)-1-(4-(trifluorometil)-benzil)-pirrolidino- 2-carboxamido)etil)benzoato de lítio; - ácido 4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico; - ácido 4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(trifluorometil)benzil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)ciclopropil)benzóico.
27. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
28. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
29. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbios selecionados de dor aguda e crônica, dor inflamatória, distúrbios associados com inflamações, osteoartrite e artrite reumatóide.
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