TW201302700A - 作為ｅｐ４受體拮抗劑之環胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明描述一組具有EP4受體拮抗活性之新穎環胺衍生化合物，特別是適用於治療或緩解前列腺素E介導之疾病的醫藥化合物。因此本發明係關於具有鎮痛及消炎活性之新穎化合物，其為PGE2受體EP4亞型之選擇性拮抗劑；製備該等化合物之方法；含有該等化合物之醫藥組成物及其作為藥劑之用途，尤其用於治療或緩解前列腺素E介導之疾病，諸如急性及慢性疼痛、骨關節炎、炎症相關病症（如關節炎、類風濕性關節炎）、癌症、偏頭痛及子宮內膜異位。

Description

作為EP 4 受體拮抗劑之環胺衍生物
本發明係關於新穎環胺衍生化合物；製備該等化合物之方法；含有該等化合物之醫藥組成物及其作為藥劑之用途，尤其用於治療或緩解前列腺素E介導之疾病，諸如急性及慢性疼痛、骨關節炎、炎症相關病症(如關節炎、類風濕性關節炎)、癌症、偏頭痛及子宮內膜異位。
本發明之環胺衍生化合物為選擇性EP4受體拮抗劑。
許多評論文章描述前列腺素類受體以及最常用選擇性促效劑及拮抗劑之表徵及治療相關性：Eicosanoids：From Biotechnology to therapeutic Applications,Folco,Samuelson,Maclouf及Velo編，Plenum Press,New York,1996，第14章，137-154；「Molecular aspects of the structures and functions of the prostaglandin E receptors」,Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling,1996,14,83-87；「Function of prostanoid receptors：studies on knockout mice」,Prostaglandins & other Lipid Mediators,2002,68-69,557-573及「Prostanoid receptor antagonists：development strategies and therapeutic applications」,British Journal of Pharmacology(2009),158,104-145。前列腺素E2(PGE2)為前列腺素類家族成員，其具有多種生理學作用，包括黏膜保護、誘導胃中胃酸分泌、引起發熱、痛覺過敏、炎症及免疫性。前列腺素PGE2之該等作用係由4種G蛋白質偶 合PGE2受體(EP1、EP2、EP3及EP4)介導。前列腺素PGE2實際上對所有該等EP受體(分別為亞型EP1、EP2、EP3、EP4)均具有親和性。
EP4受體為7次跨膜受體，其活化通常與細胞內環單磷酸腺苷(cAMP)含量升高相關。PGE2活化之EP4受體信號傳導可涉及多種病理狀態，諸如疼痛(尤其發炎性疼痛、神經性疼痛及內臟疼痛)、炎症、神經保護、癌症、皮炎、骨骼疾病、免疫系統功能障礙、促進睡眠、腎調節、胃或腸黏液分泌及十二指腸碳酸氫鹽分泌。
在The Journal of Immunology(2008,181,5082-5088)中，研究表明PGE2經EP4受體抑制蛋白聚糖合成且刺激骨關節炎軟骨細胞中基質降解。以EP4而非環加氧酶2為目標可代表未來改善骨關節炎疾病的策略。
在European Journal of Pharmacology(2008,580,116-121)中，研究表明以藥理學方式阻斷前列腺素類EP4受體可代表緩解骨關節炎及/或類風濕性關節炎之症侯及症狀之新穎治療策略。
專利申請公開案WO2005021508、WO2005105732、WO2005105733、WO2007121578及WO2009139373揭示適用於治療前列腺素介導之疾病之化合物。
本發明之一個目標為提供具有EP4受體拮抗活性之化合物，特別是適用於治療或緩解前列腺素E介導之疾病的醫藥化合物。
本案發明人已發現作為PGE2受體EP4亞型之選擇性拮抗劑的新穎化合物。本發明之化合物尤其具有鎮痛及消炎活性。
根據一般態樣，本發明提供式(I)之環胺化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中：R1及R2彼此獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基或其連接在一起形成環丙基環；A選自
其中： n=0、1或2
m=0或1
R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基
R4及R5獨立地為氫、氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或其 連接在一起形成環丙基環，Ar為
- 苯基：i.在4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，或ii.在3位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，限制條件為ii.a.當A為B時，R4及R5均為氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或其連接在一起形成環丙基環，ii.b. A為C且m為0 ii.c. A為D且m為1。
- 含有1至3個雜原子之5員雜芳環，其中該等雜原子彼此獨立地為S、O或N；或- 含有1至3個N之6員雜芳環。
在某些具體實例中，6員雜芳環(較佳在4位)經鹵素、氰基或三氟甲基取代。
如本文中所用之術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子。在某些具體實例中，鹵素為氯或氟。
如本文中所用之術語「C1-3烷基」係指含有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基。
在本發明中，式(I)化合物可以R及S對映異構體以及外消旋混合物形式存在。本發明之保護範疇包括所有可能異構體及外消旋混合物。只要存在其他對稱中心，則本 發明皆包括所有可能非對映異構體及相關混合物。
在另一態樣中，本發明係關於作為藥劑之式(I)化合物，尤其係關於其在需要EP4受體拮抗劑之病狀治療中之用途，諸如治療急性及慢性疼痛、發炎性疼痛、骨關節炎、炎症相關病症(如關節炎、類風濕性關節炎)、癌症、子宮內膜異位及偏頭痛。
因此，在一般態樣中，本發明係關於式(I)之環胺衍生物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈(C1-3)烷基或其連接在一起形成環丙基環；A係選自由以下組成之群：
其中： n=0、1或2
m=0或1
R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基
R4及R5獨立地為氫、氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或其連接在一起形成環丙基環，Ar為
- 苯基：i.在4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，或ii.在3位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，限制條件為ii.a. A為B，且R4及R5均為氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或連接在一起形成環丙基環，ii.b. A為C且m為0，ii.c. A為D且m為1。
- 含有1至3個雜原子之5員雜芳環，其中該等雜原子彼此獨立地為S、O或N；或- 含有1至3個N之6員雜芳環。
在某些具體實例中，Ar為在4位經鹵素、氰基或三氟甲基取代之苯基。
在某些具體實例中，Ar為在4位經三氟甲基取代之苯基。
在某些具體實例中，5員雜芳環之雜原子為N。
在某些具體實例中，5員雜芳環及6員雜環經鹵素、氰基或三氟甲基取代。在該等具體實例中，該鹵素較佳為氟或氯且根據一個具體實例，該鹵素為氟。
含有1至3個選自S、O或N之雜原子之合適5員雜芳環之實例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基及其類似基團。
含有1至3個N之6員雜芳環之實例包括吡啶基、嘧啶基、吡基及三基。
在一個具體實例中，6員雜芳環為吡啶基。在此具體實例中，吡啶基環(較佳在4位)經鹵素、氰基或三氟甲基取代。
應理解，如本文中所用，提及式(I)化合物意欲包括如下述式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之化合物(若適當)。
在本發明之第一態樣中，式(I)之環胺衍生物含有A，其為環B。
根據此態樣，提供式(IB)化合物之子集
及/或其醫藥上可接受之衍生物或鹽，其中：n=0、1或2
R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈(C1-3)烷基或其連接在一起形成環丙基環，R3為H或直鏈或分支鏈(C1-3)烷基，R4及R5獨立地為氫、氟、直鏈或分支鏈(C1-3)烷基或其連接在一起形成環丙基環，Ar為- 苯基：i.在4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，或ii.在3位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，限制條件為R4及R5均為氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或其連接在一起形成環丙基環，- 含有1至3個雜原子之5員雜芳環，其中該等雜原子彼此獨立地為S、O或N；或- 含有1至3個N之6員雜芳環。
在某些具體實例中，n為1或2且較佳為2。
根據某些具體實例，R1及R2連接在一起形成環丙基環。
在某些具體實例中，R3為H或甲基且較佳為H。
在某些具體實例中，R4及R5獨立地為氫、氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基(典型地為甲基)或其連接在一起形成環丙基環。
在某些具體實例中，R4及R5均為甲基。
在Ar為苯基之某些具體實例中，鹵素為氟或氯且根據特定具體實例，鹵素為氟。
在某些具體實例中，R4及R5為H且Ar為在4位具有1個選自由鹵素、氰基及三氟甲基組成之群之取代基的苯基。
在某些具體實例中，R4及R5均為鹵素(較佳為氟)、直鏈或分支鏈C1-3烷基或稠合形成環丙基且Ar為在3位或4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群之取代基的苯基。
在某些具體實例中，Ar為在3位具有1個選自三氟甲基或氟之取代基的苯基。
在某些具體實例中，5員雜芳環及6員雜環經鹵素、氰基或三氟甲基取代。在該等具體實例中，該鹵素較佳為氟或氯。
在某些具體實例中，6員雜芳環為吡啶基。
在某些具體實例中，n為1；R4及R5獨立地選自H、氟或甲基，或R4及R5均為氟或甲基。
在其他具體實例中，n為2，R4及R5均為氟。
根據一個具體實例，n為2，R4及R5連接在一起形成環丙基環。
在某些具體實例中，n為2，Ar為在4位經1個選自由氟、氯、氰基、三氟甲基組成之群之取代基(較佳為三氟甲基)取代之苯基且R1、R2、R3、R4、R5如上文所定義。
在本發明之第二態樣中，式(I)之環胺衍生物含有A，其為環C。
根據此態樣，提供式(IC)化合物之子集
及/或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中除非另有說明，否則m、R1、R2、R3及Ar如上文一般性所述。
在某些具體實例中，m為1。
在某些具體實例中，R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基(典型地為甲基)或其連接在一起形成環丙基環。
在某些具體實例中，R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基(典型地為甲基)。
在某些具體實例中，R3為H。
在某些具體實例中，Ar為- 苯基：在4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，其中鹵素典型地為氟，或在3位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，限制條件為m為0。
在某些具體實例中，5員雜芳環及6員雜環(較佳在4位)經鹵素、氰基或三氟甲基取代。
在一個具體實例中，6員雜芳環為吡啶基。
在某些具體實例中，m為0且Ar為在4位經氟、氯、氰基或三氟甲基(較佳為三氟甲基)取代之苯基，且R1、R2、R3如上文所定義。
在本發明之第三態樣中，式(I)之環胺衍生物含有A，其為環D。
根據此態樣，提供式(ID)化合物之子集：
及/或其醫藥上可接受之衍生物或鹽，其中除非另有說明，否則m、R1、R2、R3及Ar如上文一般性所述。
在此態樣之某些具體實例中，m為1。
在某些具體實例中，R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基或其連接在一起形成環丙基環。
在某些具體實例中，R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基(典型地為甲基)。
在某些具體實例中，R3為H。
在某些具體實例中，Ar為苯基：- 在4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基， - 在3位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，限制條件為m為1。
在某些具體實例中，Ar為如上文所定義且在2位及6位中之一處或兩處具有選自由H、鹵素、氰基、三氟甲基或直鏈或分支鏈C1-3烷基組成之群之部分的苯基。
在某些具體實例中，5員雜芳環及6員雜環(較佳在4位)經鹵素、氰基或三氟甲基取代。
在一個較佳具體實例中，6員雜芳環為吡啶基。
在某些具體實例中，m為1且Ar為在4位經1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群之取代基(較佳為三氟甲基)取代的苯基，且R1、R2、R3如上文所定義。
在本發明之第四態樣中，式(I)之環胺衍生物含有A，其為環E。
根據此態樣，提供式(IE)化合物之子集：
及/或其醫藥上可接受之衍生物或鹽，其中除非另有說明，否則R1、R2、R3及Ar如上文一般性所述。
在某些具體實例中，R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基或其連接在一起形成環丙基環。
在某些具體實例中，R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基(R3較佳為H)。
在某些具體實例中，Ar為在4位經1個選自由鹵素、氰基及三氟甲基組成之群之取代基取代的苯基。
在某些具體實例中，Ar為- 在4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群之取代基的苯基。
在某些具體實例中，Ar為在4位具有1個選自由鹵素、氰基及三氟甲基組成之群之取代基的苯基。
在某些具體實例中，Ar為如上文所定義且在2位及6位中之一處或兩處具有選自由H、鹵素、氰基、三氟甲基或直鏈或分支鏈C1-3烷基組成之群之部分的苯基。
在某些具體實例中，5員雜芳環及6員雜環(較佳在4位)經鹵素、氰基或三氟甲基取代。
在一個較佳具體實例中，6員雜芳環為吡啶基。
如本文中所用之術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒鹼或酸(包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸)製備之鹽、四級銨鹽及內部形成之鹽(internally formed salt)。
衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天 然存在之經取代胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基-胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
當本發明之化合物為鹼性時，可由醫藥上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備鹽。該等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似酸。尤其較佳為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
應理解，如本文中所用，提及式(I)化合物意欲亦包括醫藥上可接受之鹽或衍生物。
此外，視取代基種類而定，式(I)化合物可形成酸加成鹽或與鹼形成鹽，且該等鹽包涵於本發明內，只要其為醫藥上可接受之鹽。
本發明之化合物(I)可呈結晶形式。在某些具體實例中，化合物(I)之結晶形式為多晶型。
術語「本發明之化合物」係指式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之各種化合物且意欲包括其醫藥上可接受之鹽、水合 物、溶劑合物及結晶形式以及下文說明之任何合適形式。
在某些具體實例中，視取代基種類而定，式(I)化合物在一些情況下可以其他互變異構體或幾何異構體形式存在。在本說明書中，可能以該等異構體中之僅一種形式描述化合物，但本發明包括該等異構體、異構體之分離形式或其混合物。
此外，在一些情況下，式(I)化合物可具有不對稱碳原子或軸不對稱性，且因此其可以光學異構體形式存在，諸如(R)形式、(S)形式及其類似形式。本發明包括該等光學異構體之混合物及分離形式。
因此除非另有說明，否則本發明之範疇包括所有立體異構形式，包括對映異構體、非對映異構體及其混合物，包括外消旋體且一般提及式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之化合物包括所有立體異構形式。
此外，本發明亦包括式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥。醫藥上可接受之前藥係指具有可由溶劑分解作用或在生理條件下轉化為胺基、OH、CO2H或其類似基團之基團的化合物。用於形成前藥之基團之實例包括Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「Pharmaceutical Research and Development」(Hirokawa Publishing公司，1990)，第7卷，Drug Design,163-198中所述之基團。
此外，在某些具體實例中，本發明亦包括式(I)化合物之各種水合物或溶劑合物及多晶型現象以及其醫藥上可接受之鹽。此外，本發明亦包括經各種放射性同位素或非 放射性同位素標記之化合物。
本發明之化合物包括如下文展示之實施例1-40或其醫藥上可接受之鹽。
在某些具體實例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物： 4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰
4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰
4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰
(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸鋰
(R)-4-(1-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸鋰
(R)-4-(1-(1-(4-氰基苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸鋰
4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5- 甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷 -4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰
4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶 -2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰
4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
較佳本發明化合物係選自由以下組成之群： (R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸鋰
4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((1S)-1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
(R)-4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸
4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸
本發明之另一態樣係關於製備式(I)化合物之方法，其包含下文一般流程中呈現之以下步驟：
a)使式(II)化合物與式(III)化合物在偶合試劑及鹼存在下反應，從而獲得式(IV)化合物；b)使式(IV)化合物與式(V)化合物在合適鹼存在下反應，從而獲得式(VI)化合物；c)在合適溶劑系統(諸如1,4-二噁烷/H2O)中用強鹼(諸如氫氧化鋰)使酯化合物(VI)水解，從而獲得式(I)化合物； d)使式(II)化合物與式(V)化合物在合適鹼存在下反應，從而獲得式(VII)化合物；e)使式(VII)化合物與式(III)化合物在偶合試劑及鹼存在下反應，從而獲得式(VI)化合物。
在上述一般流程中：A、R1、R2、R3、Ar如式(I)中定義，R係選自由氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基及苯甲基組成之群，W係選自由氫、苯甲基及胺基甲酸第三丁酯基組成之群。
應瞭解，可利用熟習此項技術者已知的合成方法將式(II)、(IV)及(VII)之化合物轉化為式(II)、(IV)及(VII)之其他化合物。
該等轉化反應之實例為：
i)R為C1-3烷基之式(II)化合物可由R為氫之相應化合物與醇(例如乙醇)在合適反應試劑(諸如亞硫醯氯)存在下反應來製備。
ii)R為氫之式(II)化合物可由R為C1-3烷基之相應式(II)化合物水解而製備。水解係在鹼(例如氫氧化鋰)存在下進行，典型地在合適醚系統(諸如1,4-二噁烷水溶液)存在下進行。
iii)W為氫之式(IV)化合物可由W為苯甲基之相應式(IV)化合物經氫解作用製備，或由W為胺基甲酸第三丁酯基之式(IV)化合物與三氟乙酸反應來製備。
iv)R為氫之式(VII)化合物可由R為C1-3烷基之相應式(VII)化合物水解而製備。水解係在鹼(例如含氫氧化鋰之1,4-二噁烷水溶液)存在下進行。
合成方法
如上文所展示，根據本發明之另一態樣，提供製備式(I)化合物之方法。
詳言之，可根據以下流程製備本發明化合物。
除非另有說明，否則反應流程及以下論述中之R1、R2、R3、W及Ar如以上式(I)中所定義。
如下文所用術語「保護基」意謂胺基保護基，其係選自如T.W.Greene等人編輯之Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons,1999)中所述之典型胺基保護基。
可根據反應流程1由式(VI)之酯化合物之水解反應製備式(I)化合物。
水解可在合適溶劑(諸如1,4-二噁烷水溶液)中在鹼(例如氫氧化鋰)存在下進行。
在某些具體實例中，此反應可在室溫下進行。
可根據反應流程2製備式(VI)化合物。
式(IV)化合物(其中W為氫)可與式(V)化合物在合適鹼(諸如碳酸銫)存在下且在合適溶劑(諸如乙腈)中反應。在某些具體實例中，反應在室溫下或由加熱在其他溫度下(例如在60℃下)進行。
W為氫之式(IV)化合物可自W較佳為苯甲基或胺基甲酸第三丁酯基之相應式(IV)化合物製備。
在W為胺基甲酸第三丁酯之某些具體實例中，可在合適溶劑(諸如二氯甲烷)中在三氟乙酸存在下進行去保護步驟。
在W為苯甲基之其他具體實例中，可典型地在合適溶劑(諸如乙醇)中藉由氫解作用進行去保護步驟。
可根據反應流程3製備式(IVa)化合物。
在某些具體實例中，式(II)化合物(其中R為氫且W 為苯甲基或胺基甲酸第三丁酯)與式(III)化合物在合適偶合試劑(例如選自六氟磷酸2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(HCTU)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽及1-羥基苯并三唑及其混合物)存在下反應。典型地，反應在非質子性溶劑(例如鹵代烴(諸如二氯甲烷)、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈或其混合物)中，典型地在室溫下，在合適鹼(諸如N,N-二異丙基胺)存在下進行。
式(III)化合物已自例如國際專利申請案WO 2005105733及WO 2008104055獲知。
或者可根據反應流程4製備式(VI)化合物。
在某些具體實例中，式(VII)化合物(其中R為H)與式(III)化合物在合適偶合試劑(例如選自六氟磷酸(2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(HCTU)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU)、1-乙基-3-(3-甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-羥基苯并三唑或其混合物)存在下反應。
在某些具體實例中，反應在非質子性溶劑(例如鹵代 烴(諸如二氯甲烷)、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈或其混合物)中，典型地在室溫下，在合適鹼存在下進行。
在某些具體實例中，R為氫之式(VII)化合物可由R為C(1-3)烷基之相應式(VII)化合物之水解製備。水解典型地在合適溶劑(諸如1,4-二噁烷水溶液)中在鹼(例如氫氧化鋰)存在下進行。
在某些具體實例中、可根據反應流程5製備式(VII)化合物。
在某些具體實例中，式(II)化合物(其中R為C(1-3)烷基且W為苯甲基或胺基甲酸第三丁酯)可與式(V)化合物在合適鹼(諸如碳酸銫)及合適溶劑(諸如乙腈)存在下反應。在某些具體實例中，反應在室溫下進行，在其他具體實例中，反應在加熱下(例如在約60℃下)進行。
在某些具體實例中，可根據反應流程6製備式(II)化合物，其中A為D，R為氫，W為胺基甲酸第三丁酯且m為1。
流程6
在某些具體實例中，可根據反應流程7製備式(II)化合物，其中A為C，m為0或1，R為乙基且W為胺基甲酸第三丁酯。
在其他具體實例中，可根據反應流程8製備式(II)化合物，其中A為C，m為0，R為乙基且W為胺基甲酸第三丁酯。
根據某些具體實例，可根據反應流程9製備式(II)化合物，其中A為B，n為1，R4及R5獨立地選自氫或氟或R4及R5兩者均為氟。
在某些具體實例中，可根據流程10中描述之合成途徑製備式(II)化合物，其中A為B，n為1，R4及R5為甲基，R及R3為氫且W為胺基甲酸第三丁酯。
根據某些具體實例，可根據流程11中描述之合成途徑製備式(II)化合物，其中A為B，W、R、R4及R5為氫，n為0、1及2，R3為甲基。
流程12描述製備式(II)產物之替代性合成途徑，其 中A為B，W、R4及R5為氫，n為1，R及R3為甲基。
根據本發明之某些具體實例，化合物(I)係使用易按比例擴大且避免冗長及昂貴製備步驟的簡單方法獲得，從而獲得高產量的穩定醫藥級式(I)化合物。
典型地，上述多種方法可適用於在逐步形成所需化合物之任何階段引入所需基團，且應瞭解，該等一般方法可在該等多階段過程中以不同方式組合。典型地，選擇多階段過程中之反應順序，使得所用反應條件不影響分子中處於最終產物中之基團。
在需要通式(I)化合物之對映異構體之某些具體實例中，其可使用習知方法(諸如手性HPLC程序)解析該式(I)化合物之相應對映異構體混合物而獲得。
在某些具體實例中，通式(I)化合物呈鹽形式，特別是呈醫藥上可接受之鹽形式。該等鹽可使用習知方法獲得，例如由呈自由鹼形式之通式(I)化合物與合適酸在合適溶劑(例如醇(諸如乙醇)或醚(諸如乙醚)或酯(諸如乙酸乙酯))中反應而獲得。
在某些具體實例中，通式(I)化合物可與溶劑分子締合在一起而分離，例如藉由蒸發或自合適溶劑結晶，從而 得到相應溶劑合物。
本發明者發現一般式(I)化合物家族及如上式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之化合物子族對PGE2受體，尤其PGE2受體EP4次型具有親和性且為其特異性拮抗劑。
通式(I)化合物及式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之特定化合物適用於治療前列腺素E介導之病狀或疾病。
因此，根據另一態樣，本發明係關於式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之化合物，其係用作治療需要EP4受體拮抗劑之病狀或病症。
在某些具體實例中，病狀或病症係選自急性及慢性疼痛、發炎性疼痛、骨關節炎、炎症相關病症(諸如關節炎、類風濕性關節炎)、癌症、子宮內膜異位及偏頭痛。
在某些具體實例中，本發明化合物適用作鎮痛藥。舉例而言，其適用於治療慢性關節疼痛(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及青少年關節炎)，包括改善疾病及保護關節結構的性質；肌肉骨胳疼痛；下背及頸部疼痛；扭傷及拉傷；神經痛；交感神經維持性疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；與癌症有關之疼痛及肌肉纖維疼痛；與偏頭痛有關之疼痛；與流形性感冒或其他病毒感染(諸如普通感冒)有關之疼痛；風濕熱；與功能性腸病(諸如非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛及大腸急躁症)有關之疼痛；與心肌缺血有關之疼痛；手術後疼痛；頭痛；牙痛；及痛經。
本發明化合物適用於治療神經痛。神經痛症候群可在 神經元損傷後出現且引起之疼痛可持續數月或數年，甚至在原始損傷痊癒後仍會持續。神經元損傷可發生於周邊神經、背神經、脊髓或腦部某些區域中。神經痛症候群傳統上根據引起其之疾病或事件進行分類。神經痛症候群包括：糖尿病性神經病變；坐骨神經痛；非特異性下背疼痛；多發性硬化疼痛；肌肉纖維疼痛；HIV相關神經病變；疱疹後神經痛；三叉神經痛；及由物理創傷、截肢、癌症、毒素或慢性發炎病狀引起之疼痛。該等病狀難以治療且儘管已知若干種藥物具有有限功效，但極少能夠完全控制疼痛。神經疼痛之症狀種類極多且通常描述為自發性閃痛及刺痛或進行性灼痛。此外，存在與正常非痛覺有關之疼痛，諸如「發麻(pins and needles)」(感覺異常及感覺遲鈍)、觸覺敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激後痛感(動態、靜態或熱異常疼痛)、有害刺激敏感性增加(熱、冷、機械性痛覺過敏)、刺激移除後持續痛覺(痛覺過敏)或選擇性感覺路徑缺乏或不足(痛覺減退)。
本發明化合物亦適用於治療炎症，例如治療皮膚病(例如曬傷、灼傷、濕疹、皮炎、牛皮癬)；眼病，諸如青光眼、視網膜炎、視網膜病、葡萄膜炎及眼組織急性損傷(例如結膜炎)；肺病(例如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、養鴿者病(pigeon fancier's disease)、農夫肺(farmer's lung)、COPD)；胃腸道病症(例如口瘡性潰瘍、克羅恩氏病(Crohn's disease)、特應性胃炎、疣狀胃炎(gastritis varialoforme)、潰瘍性結腸炎、腹腔病、 節段性迴腸炎、大腸急躁症、炎症性腸病、胃腸道逆流疾病)；器官移植；其他具有發炎性成分之病狀，諸如血管病、偏頭痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、再生不能性貧血、霍奇金病(Hodgkin's disease)、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化、類肉瘤病、腎病症候群、貝切特氏症候群(Bechet's syndrome)、多肌炎、齒齦炎、心肌缺血、發熱、全身性紅斑狼瘡、多肌炎、腱炎、滑囊炎及休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)
本發明化合物亦適用於治療免疫疾病，諸如自體免疫疾病、免疫缺乏疾病或器官移植。本發明化合物亦有效延長HIV感染潛伏期。
本發明化合物亦適用於治療血小板功能異常疾病(例如閉塞性血管疾病)。
本發明化合物亦適用於製備具有利尿作用之藥物。
本發明化合物亦適用於治療陽萎或勃起困難。
本發明化合物亦適用於治療以骨骼代謝或再吸收異常為特徵之骨骼疾病，諸如骨質疏鬆症(尤其是經絕期後骨質疏鬆)、高血鈣症、副甲狀腺機能亢進、佩吉特氏骨疾病(Paget's bone diseases)、骨質溶解、具有或不具有骨骼轉移之惡性腫瘤高鈣血症、類風濕性關節炎、牙周炎、骨關節炎、骨痛、骨質減少、癌症惡病質、結石病、結石(尤其是尿石病)、實質癌、痛風及僵直性脊椎炎、腱炎及滑囊炎。在另一態樣中，本發明化合物可適用於抑制骨骼再吸收及/或促進骨骼產生。
本發明化合物亦適用於減輕NSAID及COX-2抑制劑之血液動力學副作用。
本發明化合物亦適用於治療心血管疾病，諸如高血壓或心肌缺血；功能性或器官性靜脈機能不全；靜脈曲張療法；痔瘡；及與動脈壓顯著下降有關之休克狀態(例如敗血性休克)。
本發明化合物亦適用於治療神經退化性疾病及神經退化，諸如癡呆，尤其是退化性癡呆(包括老年癡呆症、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、亨廷頓氏舞蹈症(Huntingdon's chores)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及庫-賈二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、ALS、運動神經元病)；血管性癡呆(包括多發梗塞性癡呆)；以及與顱內占位性病變有關之癡呆；創傷；感染及相關病狀(包括HIV感染)；代謝作用；毒素；缺氧症及維生素缺乏症；及與老年化有關之輕度認知障礙，尤其是年齡相關性記憶障礙。
式(I)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物亦適用於治療神經保護及治療中風後神經退化、心跳驟停、肺繞道、創傷性腦損傷、脊髓損傷或其類似病症。本發明化合物亦適用於治療中風及多發性硬化。
本發明化合物亦適用於治療耳鳴。
本發明化合物亦適用於阻止或降低對依賴性誘導劑之依賴性，或阻止或降低對依賴性誘導劑之耐受性或逆耐受性。依賴性誘導劑之實例包括類鴉片(例如嗎啡)、CNS鎮 靜劑(例如乙醇)、精神興奮藥(例如可卡因)及菸鹼。
本發明化合物亦適用於治療I型糖尿病併發症(例如糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、黃斑變性、青光眼)、腎病症候群、再生不能性貧血、葡萄膜炎、川崎氏病(Kawasaki disease)及類肉瘤病。
本發明化合物亦適用於治療腎功能障礙(腎炎，尤其是腎小球膜增生性絲球體腎炎、腎臟症候群)、肝功能障礙(肝炎、肝硬化)、胃腸功能失調(腹瀉)及結腸癌。
本發明化合物亦適用於治療或預防需要該治療或預防之個體中之贅瘤形成。術語「治療」包括部分或完全抑制贅瘤生長、傳播或轉移，以及部分或完全破壞贅生性細胞及/或與贅瘤形成有關之症狀，包括疼痛、厭食症或體重減輕。該術語亦包括使用化合物作為其他化學療法之增敏劑。術語「預防」包括完全預防臨床明顯贅瘤發生或預防風險個體之臨床前期明顯贅瘤發生。此定義亦意欲涵蓋預防惡性細胞產生或阻滯或逆轉惡化前細胞向惡性細胞之進程。此包括預防性治療具有發展贅瘤之風險之個體。對於治療目的，術語「個體」包括患有任一種已知贅瘤之任何人類或哺乳動物個體且較佳為人類個體。對於預防方法，個體為任何人類或動物個體且較佳為具有罹患贅瘤之風險的人類個體。個體可能因暴露於致癌物質、遺傳上易患贅瘤及其類似原因而具有風險。術語「贅瘤」包括良性及癌性腫瘤、生長物及息肉。因此，本發明化合物適用於治療或預防良性腫瘤、生長物及息肉，包括鱗狀細胞乳頭狀瘤、 基底細胞瘤、移行細胞乳頭狀瘤、腺瘤、胃泌素瘤、膽管細胞腺瘤、肝細胞腺瘤、腎管腺瘤、嗜酸粒細胞腺瘤、血管球瘤、黑色素細胞痣、纖維瘤、黏液瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、良性畸胎瘤、血管瘤、骨瘤、軟骨瘤及腦膜瘤。本發明化合物亦適用於治療或預防癌性腫瘤、生長物及息肉，包括鱗狀細胞癌、基底細胞癌、移行細胞癌、腺癌、惡性胃泌素瘤、膽管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、惡性黑素瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、子宮肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性畸胎瘤、血管肉瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴管肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、惡性腦膜瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)及白血病。在本說明書中，「贅瘤」包括腦癌、骨癌、上皮細胞來源之贅瘤(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌症(諸如唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及胃癌)、結腸癌、直腸癌、肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及皮膚癌，諸如上皮細胞及基底細胞癌症、前列腺癌、腎細胞癌及影響上皮、間質細胞或全身血細胞之其他已知癌症。本發明化合物適用於治療或預防任何上述癌症。本發明化合物適用於治療或預防以下細胞類型之良性及癌性腫瘤、生長物及息肉：鱗狀上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、G細胞、膽管上皮、肝細胞、小管上皮、黑色素細胞、纖維結締組織、心臟骨骼、脂肪組織、平滑肌、骨骼肌、生殖細胞、血管、淋巴管、骨骼、軟骨、腦膜、淋巴樣細胞及造血細胞。化合物 可用於治療患有腺瘤性息肉之個體，包括患有家族性腺瘤息肉病(FAP)之個體。此外，化合物可用於預防具有罹患FAP風險之患者中形成息肉。本發明化合物較佳適用於治療或預防以下癌症：結腸直腸癌、食道癌、胃癌、乳癌、頭頸癌、皮膚癌、肺癌、肝癌、膽囊癌、胰臟癌、膀胱癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、甲狀腺癌及腦癌。
應理解，除非另有明確說明，否則提及治療包括既定症狀治療及預防性治療。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之化合物，其係用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之化合物及醫藥上可接受之載劑。
式(I)化合物可與醫藥上可接受之載劑且視情況與合適賦形劑組合使用以獲得醫藥組成物。
術語「醫藥上可接受之載劑」意謂用於投與本發明化合物之溶劑、載劑、稀釋劑及其類似物。
在某些具體實例中，本發明之醫藥組成物可呈固體或液體形式。
呈固體形式之醫藥組成物可含有合適賦形劑，諸如填充劑、潤滑劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、著色劑及調味劑以及其混合物。舉例而言，錠劑可含有預膠凝化澱粉、微晶纖維素、羥乙酸鈉澱粉、滑石、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、硬脂酸、甘露醇。
呈液體形式之醫藥組成物可典型地以溶液、懸浮液、 乳液、糖漿、酏劑形式提供。典型地，呈液體形式之組成物可含有懸浮劑、乳化劑、載劑、防腐劑及著色劑、調味劑。
典型地，本發明之醫藥組成物可由非經腸、經口、經頰、舌下、經鼻、經直腸、局部或經皮投藥方式投與。用於經口投藥之醫藥組成物通常較佳。
適用於經口投藥之本發明之醫藥組成物將典型地為離散單元，其呈固體形式(諸如呈錠劑、膠囊、扁膠劑、散劑、粒劑、口含錠、貼片劑、栓劑、丸粒形式)或液體形式(諸如液體製劑、可注射或可輸注溶液或懸浮液)。
用於非經腸投藥之醫藥組成物典型地包括呈溶液或懸浮液形式之無菌製劑。在某些具體實例中，用於非經腸投藥之組成物為適用於注射或輸注之水基溶液(aqueous based solution)。在某些具體實例中，該等用於非經腸投藥之組成物包括一或多種佐劑，諸如緩衝劑、防腐劑、抗細菌劑、界面活性劑及其混合物。
用於局部投藥之醫藥組成物可調配為乳膏劑、糊狀物、油劑、軟膏劑、乳液、發泡體、凝膠、滴劑、噴霧劑溶液及經皮投與貼片劑形式。
在某些具體實例中，本發明之醫藥組成物包括0.1重量%至99重量%之式(I)化合物作為活性成分。在某些具體實例中，式(I)化合物含量為1重量%至30重量%。
式(I)化合物之投藥劑量可視需要治療之患者之疾病嚴重性、體重、年齡及一般身體狀況而定。
舉例而言，合適單位劑量可為0.01 mg至1000 mg不等或典型地為1.0 mg至300 mg不等，一天分一或多次投與，例如一天兩次，通常為每隔一定時間投與。治療持續時間視疾病嚴重性及患者之一般身體狀況而定且由醫師決定，可長達數週或數月。
根據另一態樣，提供通式(I)化合物之用途，其係用於製造用以治療需要投與EP4受體拮抗劑之病狀或疾病(諸如治療發炎性疼痛、骨關節炎、關節炎)之藥劑。
根據某些具體實例，本發明提供醫藥組成物，其包含式(I)或(IB)、(IC)、(ID)、(IE)之化合物及其他活性成分以及醫藥上可接受之賦形劑。
該等其他活性成分可為其他式(I)化合物或具有類似或不同活性之不同化學實體。
在某些具體實例中，該等其他活性成分係選自消炎化合物，諸如FANS或可的松化合物(cortisonic compound)。
現將藉由與製備本發明化合物之一些具體實例及評估其針對EP4受體之活性有關的以下實施例詳細說明本發明。
以下描述與中間產物及實施例有關，該等實施例說明某些式(I)化合物或鹽之製備。該等描述說明用於製備式(I)化合物或其鹽之中間物之製備。
在以下程序中，在各種起始物質後提供對說明之參考。此僅為幫助熟練化學工作者目的而提供。起始物質未必依據參考說明製備。已在假定保留絕對組態中心基礎上指定說明及實施例之立體化學構型。使用NMR奧氏核效應 頻譜學(NMR Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy；NOESY)實驗測定相對立體化學構型，如D73a、D73b、D140a及D140b中說明。
當外消旋混合物完成手性HPLC分離時，根據相應對掌性HPLC分離中之滯留時間確定使用術語對映異構體1或對映異構體2。術語對映異構體1用於手性分離條件中滯留時間較短之單一立體異構體。相反，術語對映異構體2用於手性分離條件中滯留時間較長之單一立體異構體。
當非對映異構體混合物完成手性HPLC分離或急驟層析分離時，根據相應手性HPLC分離中之滯留時間或相應急驟層析管柱中之滯留時間確定使用術語非對映異構體1或非對映異構體2。術語非對映異構體1用於手性分離條件中之滯留時間較短或在急驟層析管柱中首先溶離之單一非對映異構體。相反，術語非對映異構體2用於手性分離條件中之滯留時間較長或在急驟層析管柱中第二個溶離之單一非對映異構體。
若未另外說明，則在假定產物純度為100%基礎上計算產率。
使用ChemBioDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft公司，100 CambridgePark Drive,Cambridge,MA 02140)對化合物進行命名。
以下實施例中所用試劑可自多個供應商(例如Sigma-Aldrich、Acros、Matrix scientific、Manchester或Apollo)購得且未經進一步純化即使用。
在乾燥N2正壓下、在無水環境中進行反應且溶劑以無水形式使用。
對於涉及微波輻射之反應，使用Initiator 2.5系統。
使用Biotage自動急驟層析系統(Sp1及Isolera系統)、Companion CombiFlash(ISCO)自動急驟層析、Flash Master或Vac Master系統進行純化。
用230-400目矽膠(由Merck AG Darmstadt,Germany供應)、Varian Mega Be-Si預填裝濾筒、預填裝Biotage二氧化矽濾筒(例如Biotage SNAP-Si濾筒)、Waters PoraPak RXN RP濾筒、Biotage SNAP-C18進行急驟層析。
SPE-Si濾筒為二氧化矽固相萃取管柱。
PoraPakRXN RP濾筒為基於聚合物(polimer)之逆相樹脂。
Biotage SNAP C18 Gold濾筒為基於二氧化矽之逆相管柱。
SPE-SCX濾筒為由Varian供應之離子交換固相萃取管柱。與SPE-SCX濾筒一起使用之溶離劑為二氯甲烷及甲醇或先僅使用甲醇，接著使用2 N氨之甲醇溶液。收集之溶離份係用氨之甲醇溶液溶離。
使用Merck TLC板Kieselgel 60F-254進行薄層層析，用UV光、高錳酸鹽水溶液、碘蒸汽進行觀測。
用Bruker Avance 400 MHz儀器及Bruker Avance III plus 400 MHz記錄質子核磁共振(1H NMR)譜。使用TMS作為內標。化學位移係以ppm(δ)報導，使用殘餘溶劑線 作為內標。分裂形式(Splitting pattern)指定為：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬信號。在25℃至90℃範圍內之溫度下記錄NMR譜。當偵測到超過一種構象異構體時，通常報導最豐裕構象異構體之化學位移。
在分析性表徵所述化合物時，化合物「MS」係指由直接注入式質量分析獲得之質譜或與由UPLC/MS或HPLC/MS分析獲得之峰值相關之質譜，其中所用質譜儀如下文所述。
在Ion Trap Thermo LCQ典型光譜儀上進行直接注入式質譜(MS)分析，使用下列不同管柱及操作程序以ES(+)正電離模式及ES(-)負電離模式操作：Phenomenex Gemini-NX C18管柱(100×2 mm，3 μm粒度)，管柱溫度=35℃。移動相：A(水+0.1%甲酸)/B(乙腈+0.1%甲酸)，梯度：t=0分鐘時10% B至t=12分鐘時90% B，使用不同梯度曲線，流動速率：0.3 ml/min；AcquityTMUPLC-BEH C18管柱(50×21 mm，1.7 μM粒度)，管柱溫度=35℃。移動相：A(水+0.1%甲酸)/B(乙腈+0.1%甲酸)，梯度：t=0分鐘時5% B至t=4.5分鐘時100% B，使用不同梯度曲線，流動速率：0.5 ml/min；Zorbax SB C18管柱(2.1×50 mm，3.5 μm粒度)，管柱溫度=35℃。移動相：A(水+0.1%甲酸)/B(乙腈+0.1%甲酸)，梯度：t=0分鐘時10% B至t=12分鐘時90% B，使用不同梯度曲線，流動速率：0.4 ml/min。
使用Phenomenex Luna C18管柱(150×4.6 mm，5 μm粒度)在配備有Waters 2996 UV-Vis偵測器之Waters Alliance 2965儀器上進行HPLC譜分析。[移動相：乙腈/甲醇/KH2PO4(20 mM，pH 2.5)之不同混合物；洗脫時間：35分鐘；管柱溫度=30℃；流動速率=0.6 ml/min。UV偵測波長範圍為220 nm至300 nm]
用配備有2996 PDA偵測器且耦接至Waters Micromass ZQTM質譜儀(以正或負電噴電離模式操作)之UPLC/MS AcquityTM系統獲得總離子電流(TIC)及DAD UV層析痕量(chromatografic traces)以及MS及UV譜。使用AcquityTMUPLC-BEH C18管柱(50×2l mm，1.7 μM粒度)進行UPLC分析，管柱溫度=35℃。移動相：A(水+0.1%甲酸)/B(乙腈+0.1%甲酸)，梯度：t=0分鐘時5% B至t=2分鐘或4.5分鐘時100% B，使用不同梯度曲線，流動速率：0.5 ml/min。
使用管柱Welchrom XB-C18(50×4.6 mm，5 μm)用Agilent LC/MSD 1200系列四極質譜儀進行LCMS，該質譜儀係在T=30℃下以ES(+)或ES(-)電離模式操作且流動速率=1.5 ml/min。
使用Daicel Chiralpack IC管柱[5 μm粒度(250×4.6 mm)]或Daicel Chiralpack AD-H管柱[5 μm粒度(250×4.6 mm)]或DAICEL OD-H[5 μm粒度(250×4.6 mm)]或Regis Welk 01(SS)[5 μm粒度(250×4.6 mm)]及以下一般等濃度條件(isocratic condition)在Agilent 1200儀器及UV偵 測器DADG1315D上進行測定手性純度之HPLC譜分析：移動相A：90%至50%正庚烷或正己烷(+0.1% DEA或+0.2% TFA)，B：10%至50%乙醇或IPA；時間：至多60分鐘溶離；管柱溫度：30℃；流動速率：0.5 ml/min。
使用Daicel Chiralpack IC管柱[(250×4.6 mm)，5 μm粒度]或Daicel Chiralpack AD-H管柱[(250×4.6 mm)，5 μm粒度]及以下一般等濃度條件在Shimadzu製備型液相層析儀LC-8A裝置及UV偵測器SPD-20A上藉由製備型手性HPLC進行純化：移動相：90%至50%正庚烷或正己烷與10%至50%乙醇或IPA(+0.1% DEA或+0.2% TFA)之預混物；時間：至多60分鐘溶離；管柱溫度：室溫；流動速率：10 ml/min。
每次均將指定特定移動相及操作條件。
縮寫：
說明
說明1：6-(第三丁氧基羰基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸(外消旋混合物)(D1)
向冷卻至-78℃之6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(2.1 g，9.9 mmol；其製備方法參見公開之國際性專利申請案WO 2011006960)於無水Et2O(40 ml)中之溶液中添加TMEDA(3.6 ml，23.85 mmol)，接著添加1.4 M第二丁基鋰之cHex溶液(17.04 ml，23.85 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物 1.5小時，接著在-25℃下緩慢溫熱且在此溫度下再攪拌30分鐘。溶液冷卻至-78℃且藉由套管使乾冰鼓泡通過反應混合物15分鐘來淬滅。接著再攪拌溶液15分鐘，緩慢溫熱至室溫，隨後添加NH4Cl飽和溶液(40 ml)。分離各相，接著藉由添加1 M檸檬酸溶液將水相酸化至約pH 3且用EtOAc萃取。收集有機相，在脫水及溶劑蒸發後得到殘餘物，用100/0至98/2 DCM/MeOH混合物溶離藉由SPE-Si濾筒(50 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D1)(1.93 g)。
MS：(ES/+)m/z：254.1[MH-]C13H21NO4應為255.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm10.62(br.s,1 H),5.15-4.70(m,1 H),4.23-3.86(m,1 H),3.37-3.02(m,1 H),2.29-2.14(m,J=5.4,13.0 Hz,1 H),2.02-1.85(m,J=3.4 Hz,1 H),1.67-1.54(m,1 H),1.49(br.s.,9 H),0.88-0.77(m,1 H),0.52-0.25(m,4 H)。
說明2：6-(第三丁氧基羰基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸N-苯甲基-1-苯基乙銨(未知的單一對映異構體)(D2)
向6-(第三丁氧基羰基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸(外消旋混合物)(D1)(41 g，160.8 mmol)於無水MeOH(400 ml)中之冰冷溶液中添加(R)-N-苯甲基-1-苯基乙銨(34 g，160.8 mmol)且在0℃下攪拌所得反應混合物1.5小時。反應混合 物在室溫下溫熱且再攪拌5小時。真空蒸發溶劑，得到(R)-6-(第三丁氧基羰基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸N-苯甲基-1-苯基乙銨(外消旋鹽)(75 g)。向上述化合物(75 g，160.8 mmol)於無水EtOH(400 ml)中之溶液中添加H2O(1.2 L)且所得懸浮液溫熱至回流直至混合物變為澄清溶液。混合物緩慢冷卻至50℃直至形成沈澱物，在50℃下過濾沈澱物。水層用EtOAc萃取2次，且收集之有機層經無水Na2SO4脫水，過濾且真空蒸發，得到20 g鹽，使其在50℃下自H2O/EtOH(300/100 ml)再結晶，得到標題化合物(D2)(10 g)。
說明3：6-(第三丁氧基羰基)-6-氮螺[2.51辛烷-5-甲酸(未知的單一對映異構體)(D3)
向在0℃下經攪拌之6-(第三丁氧基羰基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸N-苯甲基-1-苯基乙銨(未知的單一對映異構體)(D2)(10 g，24 mmol)於EtOAc(100 mL)中之懸浮液中緩慢添加飽和NaCl之0.5 N鹽酸水溶液(100 ml)。添加完成後，觀測溶解情況。傾析有機層，用飽和NaCl洗滌，脫水(Na2SO4)且真空蒸發，得到5 g酸，使其自石油醚/EtOAc(60 ml/20 ml)再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(D3)(2.8 g)。
說明4：6-氮螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸6-第三丁酯5-甲酯 (外消旋混合物)(D4)
向6-(第三丁氧基羰基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸(外消旋混合物)(D1)(500 mg，0.78 mmol)於Et2O/MeOH(10/5 ml)中之冰冷溶液中添加2 M TMSCHN2之Et2O(1.5 ml，2.94 mmol)溶液且在0℃下攪拌所得混合物2小時，接著在室溫下攪拌18小時。溶劑蒸發後，將粗殘餘物裝載於SPE-Si濾筒(10 g)上，用DCM溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到呈澄清油狀之標題化合物(D4)(420 mg)。
MS：(ES/+)m/z：170[MH-Boc+]C14H23NO4應為269.16
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：5.07-4.63(m,1 H),4.16-3.88(m,1 H),3.74(br.s.,3 H),3.34-3.04(m,1 H),2.18(dd,J=6.0,13.6 Hz,1 H),2.02-1.81(m,1 H),1.61-1.37(m,10 H),0.81(br.s.,1 H),0.44-0.19(m,4 H)
說明5：5-甲基-6-氮螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸6-第三丁酯5-甲酯(D5)
6-氮螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸6-第三丁酯5-甲酯(D4)(420 mg，1.56 mmol)溶解於THF(25 ml)中且溶液在-78℃ 下冷卻，隨後添加2 M LDA之THF/庚烷溶液(1.16 ml，2.34 mmol)。在-78℃下攪拌紅色溶液40分鐘，隨後添加碘甲烷(0.146 ml，2.34 mmol)。反應物溫熱至室溫且攪拌3小時。所得橙黃色溶液用NH4Cl飽和溶液(5 ml)處理且用Et2O(3×50 ml)萃取。收集之有機相用NaCl飽和溶液洗滌且經Na2SO4脫水。收集有機物，在溶劑蒸發後得到殘餘物，用DCM溶離藉由Biotage SNAP-Si(25 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D5)(320 mg)。
MS：(ES/+)m/z：306.3[MH+Na+]C15H25NO4應為283.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.03-3.85(m,1 H),3.73(s,3 H),3.28-3.11(m,1 H),2.33-2.14(m,1 H),2.01-1.85(m,1 H),1.45(s,12 H),1.17-1.09(m,1 H),0.56-0.41(m,2 H),0.40-0.21(m,J=6.2 Hz,3 H)。
說明6：6-(第三丁氧基羰基)-5-甲基-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸(D6)
將5-甲基-6-氮螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸6-第三丁酯5-甲酯(D5)(320 mg，1.13 mmol)分配於二噁烷/水(8/8 ml)之間，隨後添加LiOH H2O(190 mg，4.52 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時，接著在微波輻射下150℃下加熱40分鐘(4次循環，每次循環10分鐘)。蒸發有機溶劑且水溶 液用EtOAc(2×10 ml)洗滌，用檸檬酸飽和溶液酸化至約pH 4且用EtOAc(3×10 ml)萃取。有機相用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發至減壓，得到標題化合物(D6)(114 mg)。
MS：(ES/+)m/z：292[MH+Na+]C14H23NO4應為269.16
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.01-3.88(m,1 H),3.24-3.11(m,1 H),2.41-2.30(m,1 H),2.04-1.91(m,1 H),1.47(s,12 H),1.16(d,J=13.2 Hz,2 H),0.51(br.s.,2 H),0.37(d,J=6.4 Hz,2 H)。
說明7：2-胺基戊-4-烯-1-醇(D7)
向(±)-2-胺基-4-戊烯酸(6 g，0.052 mmol；可自Fluka #05960獲得)於THF(250 ml)中之冰冷溶液中逐份添加LiAlH4(2.37 g，0.065 mmol)。所得反應混合物溫熱至室溫，接著攪拌隔夜。將水(2.36 g)、1 M NaOH(3.56 g)及水(7.2 g)依序添加至反應混合物中，隨後在0℃下冷卻。濾出沈澱物且分離各相。在減壓下蒸發水層得到棕黃色油狀物(5 g)。預先濾出之固體用沸騰THF(500 ml)處理30分鐘，隨後過濾。蒸發濾液且所得殘餘物溶解於水中且用DCM(3×200 ml)萃取。溶劑蒸發後，分離出棕黃色油狀物(3.3 g)。將兩批所得油狀物收集在一起得到單批所需化合物(D7)(8.3 g)。
MS：(ES/+)m/z：102.1[MH+]C5H11NO應為101.08
1H NMR(400 MHz,DMSO-d)δ(ppm)：5.91-5.73(m,2 H),5.08-4.92(m,4 H),3.34-3.25(m,1 H),3.16-3.11(m,1 H),2.72-2.61(m,1 H),2.19-2.02(m,1 H),1.96-1.83(m,1 H)。
說明8：N-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(D8)
Na2CO3(9.22 g，86.92 mmol)於水(50 ml)中之溶液在室溫下攪拌20分鐘，隨後添加2-胺基戊-4-烯-1-醇(D7)(8.3 g)及EtOAc(160 ml)。攪拌30分鐘後，經15分鐘添加對甲苯磺醯氯(12.9 g，67.85 mmol)於EtOAc/THF(24/24 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物一個週末。將水(30 ml)及EtOAc(100 ml)添加至反應混合物中，分離各相且水層用EtOAc(2×80 ml)萃取。蒸發合併之有機相且用80/20至50/50 cHex/EtOAc混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si(100 g)濾筒純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D8)(5.5 g)。
MS：(ES/+)m/z：256.1[MH+]C12H17NO3S應為255.09
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.82-7.75(m,2 H),7.37-7.30(m,J=8.8 Hz,2 H),5.57-5.44(m,1 H),5.05(s,1 H),5.04-4.98(m,1 H),4.79(d,J=7.3 Hz,1 H),3.65-3.59(m,1 H),3.59-3.52(m,1 H),3.36-3.22(m,1 H),2.46(s,3 H),2.28-2.14(m,2 H)。
說明9：N-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(D9)
向N-(1-羥基戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(D8)(6.5 g，25.45 mmol)於DMF(95 ml)中之溶液中添加咪唑(4.5 g，66.17 mmol)及TBDPSCl(7.9 ml，30.54 mmol)且在室溫下攪拌反應物3小時。混合物用鹽水(50 ml)稀釋且用EtOAc(3×60 ml)萃取。合併有機相，在溶劑蒸發後得到殘餘物，用100/0至80/20環己烷/EtOAc混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si(100 g)濾筒進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D9)(13 g)。
MS：(ES/+)m/z：494.2[MH+]C28H35NO3SSi應為493.21
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.76-7.20(m,14 H),5.64-5.43(m,1 H),5.02(s,1 H),5.00-4.94(m,1 H),4.76(d,J=7.8 Hz,1 H),3.62-3.54(m,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.39-3.25(m,1 H),2.43(s,3 H),2.34(t,J=6.8 Hz,2 H),1.07-1.01(m,9 H)。
說明10：N-烯丙基-N-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(D10)
向N-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(D9)(13 g，26.33 mmol)於DMF(80 ml)中之溶液中添加CS2CO3(12.86 g，39.49 mmol)及溴丙烯(1.8 ml，21.06 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。反應混合物用水(40 ml)稀釋且用EtOAc(3×60 ml)萃取。蒸發合併之有機相且用100/0至90/10環己烷/EtOAc混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si(100 g)濾筒純化所得殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D10)(10.7 g)。
MS：(ES/+)m/z：534.2[MH+]C31H39NO3SSi應為533.24
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.72-7.67(m,J=8.3 Hz,2 H),7.64-7.57(m,4 H),7.50-7.43(m,2 H),7.43-7.35(m,4 H),7.23-7.17(m,J=8.3 Hz,2 H),5.79(tdd,J=6.4,10.4,17.0 Hz,1 H),5.55(tdd,J=6.8,10.3,17.1 Hz,1 H),5.14-4.89(m,4 H),4.03-3.92(m,2 H),3.87-3.78(m,1 H),3.71-3.60(m,2 H),2.50-2.42(m,1 H),2.40(s,3 H),2.33-2.23(m,1 H),1.04(s,9 H)。
說明11：2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶(D11)
向N-烯丙基-N-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-4-烯-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(D10)(7.12 g，13.33 mmol)於DCM(64 ml)中之溶液中添加古露比催化劑(Grubb's catalyst)(1.09 g，1.32 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在溶劑蒸發後，將殘餘物裝載於KP-Si(100 g)濾筒上，用100/0至90/10 cHex/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D11)(8.9 g)。
MS：(ES/+)m/z：506.2[MH+]C29H35NO3SSi應為505.74
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.67-7.58(m,6 H),7.50-7.35(m,6 H),7.18(d,J=7.8 Hz,2 H),5.60(dd,J=2.0,5.4 Hz,1 H),5.55(br.s.,1 H),4.32(d,J=7.8 Hz,1 H),4.04(d,J=18.1 Hz,1 H),3.63-3.53(m,2 H),3.51-3.41(m,1 H),2.40(s,3 H),2.33-2.24(m,1 H),2.22-2.11(m,1 H),1.05(s,9 H)。
說明12：4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲苯磺醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(外消旋混合物)(D12)
向含1 M二乙鋅之己烷(93.64 ml)/DCM(50 ml)冰冷溶液中逐滴添加TFA(7.17 ml，93.64 mmol)。攪拌20分鐘後，添加二碘甲烷(7.54 ml，93.64 mmol)且再攪拌混合物20分鐘。添加2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲苯磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶(D11)(5.92 g，11.7 mmol)於DCM(25 ml)中之溶液，接著將反應混合物溫熱至室溫且攪拌6小時。如上文所述製備1 M二乙鋅於己烷(93.64 ml)、TFA(7.17 ml，93.64 mmol)及二碘甲烷(7.54 ml，93.64 mmol)/DCM(50 ml)中之溶液且在0℃下添加至先前混合物中。所得反應混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。NH4Cl溶液(100 ml)添加至反應混合物中，分離各相且水層用EtOAc(2×60 ml)萃取2次。在溶劑蒸發後，用100/0至95/05 cHex/EtOAc混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si(2100 g)濾筒純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D12)(5.12 g)。
MS：(ES/+)m/z：520.2[MH+]C30H37NO3SSi應為519.23
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.68-7.61(m,4 H),7.61-7.55(m,J=7.8 Hz,2 H),7.50-7.35(m,6 H),7.21-7.15(m,J=8.3 Hz,2 H),3.92-3.83(m,1 H),3.71-3.59(m,2 H),3.42-3.26(m,2 H),2.40(s,3 H),2.26(ddd,J=1.5,8.3,14.7 Hz,1 H),1.41(td,J=5.3,14.3 Hz,1 H),1.11-1.03(m,9 H),0.93-0.82(m,1 H),0.82-0.71(m,1 H),0.70-0.58(m,1 H),0.03(q,J=4.9 Hz,1 H)
說明13：4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(外消旋混合物)(D13)
在氮氣氛圍下向4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲 基)-3-甲苯磺醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(D12)(3.12 g，6 mmol)於MeOH(430 ml)中之溶液中依序添加鎂旋屑(預先經直火烘乾)(8.46 g，348 mmol)及NH4Cl(8.9 g，168 mmol)且在23℃下攪拌混合物。再添加兩次鎂(4.3 g)，每次添加後攪拌2小時。DCM(210 ml)及NH4Cl飽和溶液(285 ml)添加至反應混合物中。形成之乳液經矽藻土墊過濾。分離有機層且用鹽水(2×55 ml)洗滌。蒸發合併之有機層且藉由SPE-SCX(20 g)濾筒純化所得殘餘物。收集氨溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D13)(1.65 g)。
MS：(ES/+)m/z：365.7[MH+]C23H31NOSi應為365.22
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.67(d,J=6.8 Hz,4 H),7.49-7.36(m,6 H),3.64-3.51(m,3 H),2.82(dd,J=2.7,12.5 Hz,1 H),2.40(tdd,J=3.9,7.5,11.1 Hz,1 H),1.72(dd,J=3.9,13.2 Hz,1 H),1.57(ddd,J=5.6,11.1,13.1 Hz,1 H),1.19-0.99(m,11 H),0.67(dt,J=4.6,8.7 Hz,1 H),0.21(q,J=5.4 Hz,1 H)。
說明14：4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(外消旋混合物)(D14)
向4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷(D13)(1.65 g，4.51 mmol)及TEA(1.25 ml，9.02 mmol)於DCM(30 ml)中之溶液中添加Boc2O(1.08 g，4.96 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。溶液用H2O(50 ml)稀釋，依序用1 N HCl(2×35 ml)及NaHCO3飽和溶液(2×35 ml)洗滌。真空蒸發合併之有機層且將所得殘餘物裝載於SPE-Si濾筒(50 g)上且用100/0至90/10環己烷/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D14)(2.10 g)。
MS：(ES/+)m/z：488.2[MH+Na+]C28H39NO3Si應為465.7
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.62(ddd,J=2.0,3.9,5.9 Hz,4 H),7.54-7.36(m,6 H),4.09-3.84(m,1 H),3.74(d,J=12.2 Hz,1 H),3.70-3.55(m,2 H),3.32-3.26(m,1 H),2.09-1.81(m,1 H),1.63(ddd,J=3.4,6.8,14.7 Hz,1 H),1.40-1.25(m,9 H),1.00(s,9 H),0.88(br.s.,2 H),0.63-0.47(m,1 H),-0.02(d,J=3.9 Hz,1 H)。
說明15：4-(羥甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(外消旋混合物)(D15)
向4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(D14)(2.10 g，4.5 mmol)於THF(80 ml)中之溶液中添加1 M TBAF之THF溶液(9.01 ml)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空蒸發溶劑且用90/10至40/60 cHex/EtOAc混合物溶離在SPE-Si(5 g) 濾筒上純化所得殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D15)(0.93 g)。
MS：(ES/+)m/z：172.1[MH-56+]C12H21NO3應為277.15
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：4.66(br.s.,1 H),3.78(br.s.,1 H),3.71(d,J=13.7 Hz,1 H),3.47-3.31(m,2 H),3.28(br.s.,1 H),1.96-1.83(m,1 H),1.59-1.49(m,1 H),1.42-1.34(m,9 H),0.89(s,2 H),0.59(dt,J=4.4,8.3 Hz,1 H),-0.08(q,J=4.9 Hz,1 H)。
說明16：4-甲醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(外消旋混合物)(D16)
向4-(羥甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(D15)(820 mg，3.6 mmol)及TEMPO(112.7 mg，0.72 mmol)於DCM(8 ml)中之溶液中添加BAIB(1.27 g，3.96 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。反應混合物用DCM(35 ml)稀釋，用Na2S2O3飽和溶液(35 ml)洗滌且用DCM(2×35 ml)萃取。合併之有機萃取物用NaHCO3飽和溶液(35 ml)及鹽水(35 ml)洗滌，脫水且在減壓下蒸發。將剩餘殘餘物裝載於SPE-Si(25 g)濾筒上且用95/05至80/20 cHex/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D16)(0.62 g)。
MS：(ES/+)m/z：170.1[MH-56+]C12H19NO3應為225.14
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.46(d,J=19.1 Hz,1 H),4.13-3.95(m,1 H),3.75-3.60(m,1 H),3.59-3.35(m,1 H),2.30-2.19(m,1 H),1.76-1.59(m,1 H),1.47-1.29(m,9 H),1.14-0.84(m,2 H),0.62(dt,J=4.9,8.3 Hz,1 H),0.24-0.05(m,1 H)。
說明17：3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲酸(外消旋混合物)(D17)
向4-甲醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(D16)(615 mg，2.73 mmol)於丙酮/水(30/20 ml)中之混合物中添加NaH2PO4.2H2O(426 mg，2.73 mmol)、2-甲基-2-丁烯(1.3 ml，12.28 mmol)及NaClO2(864 mg，9.55 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空蒸發溶劑且剩餘殘餘物溶解於EtOAc(10 ml)及水(10 ml)中。分離各相且水層用EtOAc(2×10 ml)萃取。合併有機萃取物，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D17)(0.5 g)。
MS：(ES/+)m/z：264.1[MH+Na+]C12H19NO4應為241.13
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.51(br.s.,1 H),4.25-4.01(m,1 H),3.65-3.51(m,1 H),3.37(dd,J=4.6,13.4 Hz,1 H),2.31-2.16(m,1 H),1.81-1.67(m,1 H),1.42-1.32(m,9 H),1.12-0.85(m,2 H),0.67-0.53(m,1 H),0.19-0.04(m,1 H)。
說明18：(R)-6-側氧基哌啶-2-甲酸乙酯(D18)
將EtOH(60 ml)裝入2頸燒瓶且冷卻至-5℃。以使得溫度不超過0℃之方式逐滴添加亞硫醯氯(2.8 ml，38.4 mmol)。逐份添加D-6-側氧基2-哌啶甲酸(5 g，34.9 mmol，可自Fluorochem #040124獲得)且所得混合物溫熱至室溫且攪拌18小時。蒸發EtOH直至降至其體積之15%且添加甲苯(60 ml)，接著以使得溫度不超過10℃之方式添加TEA(10.6 ml，76.8 mmol)。攪拌漿料30分鐘，隨後過濾白色鹽。真空蒸發濾液且所得殘餘物再溶解於Et2O(80 ml)中。濾出形成之白色固體且真空蒸發濾液得到標題化合物(D18)(6.4 g)。
MS：(ES/+)m/z：172.1[MH+]C8H13NO3應為171.09
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.34-7.09(m,2 H),6.51(br.s.,1 H),4.24(q,J=7.2 Hz,2 H),4.08(t,J=5.9 Hz,1 H),2.51-2.29(m,3 H),2.26-2.12(m,1 H),2.02-1.70(m,3H)。
說明19：(R)-6-側氧基哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯(D19)
(R)-6-側氧基哌啶-2-甲酸乙酯(D18)(5.97 g，34.9 mmol)溶解於甲苯(30 ml)中，隨後添加DMAP(213 mg，1.74 mmol)。10分鐘後，逐滴添加Boc2O(7.61 g，34.9 mmol)於甲苯(20 ml)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物7小時。添加Boc2O(1.52 g，6.97 mmol)且再攪拌混合物18小時。接著將半飽和NaHCO3溶液(100 ml)添加至反應混合物中且攪拌10分鐘，隨後分離兩個相。分離之有機相用水(2×50 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物(D19)(9.06 g)。
MS：(ES/+)m/z：294.1[MH+Na+]C13H21NO5應為271.14
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.77-4.63(m,1 H),4.24(dd,J=2.7,7.1 Hz,2 H),2.68-2.42(m,2 H),2.26-2.13(m,1 H),2.12-1.97(m,1 H),1.88-1.69(m,2 H),1.59-1.44(m,9 H),1.30(t,J=7.1 Hz,3 H)。
說明20：(R)-3,4-二氫吡啶-1,2(2H)-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯(D20)
(R)-6-側氧基哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯(D19)(0.5 g，1.84 mmol)於甲苯(5 ml)中之溶液在-50℃下冷卻。以使得反應溫度不超過-45℃之方式逐滴添加1 M LiEt3BH之THF溶液(1.93 ml，1.93 mmol)。添加完成後，在-45℃下攪拌混合物30分鐘。DIPEA(1.38 ml，7.92 mmol)添加至反應物中同時保持溫度低於-45℃，接著添加DMAP(3.4 mg，0.027 mmol)。接著將TFAA(0.3 ml，2.11 mmol)饋入反應混合物中同時保持溫度低於-45℃。添加完成後，反應混合物在1小時內溫熱至20℃-25℃且在此溫度下再保持4小時。藉由緩慢添加水來淬滅反應混合物。分離各相且有機相用水洗滌，經Na2SO4脫水且濃縮得到澄清油狀物，其按原樣使用以再一次經歷相同程序，從而得到標題化合物(D20)(260 mg)。
MS：(ES/+)m/z：278.1[MH+Na+]C13H21NO4應為255.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：6.98-6.71(m,1 H),4.99-4.86(m,1 H),4.86-4.65(m,1 H),4.32-4.12(m,2 H),2.44-2.24(m,1 H),2.08-1.76(m,3 H),1.65-1.44(m,9 H),1.38-1.17(m,3 H)。
說明21：(3R)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(非對映異構體混合物)(D21)
向冷卻至-30℃之(R)-3,4-二氫吡啶-1,2(2H)-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯(D20)(260 mg，1.02 mmol)於甲苯(5 ml)中之溶液中逐滴添加1 M二乙基鋅之庚烷溶液(2.04 ml， 2.04 mmol)，接著添加含二碘甲烷(0.33 ml，4.07 mmol)之甲苯(1 ml)(在添加反應物期間，保持反應溫度介於-25℃與-30℃之間)。在-20℃下攪拌反應混合物24小時。添加1 M二乙基鋅之庚烷溶液(2.04 ml，2.04 mmol)及二碘甲烷(0.33 ml，4.07 mmol)且在-20℃下再攪拌反應物24小時。反應物用半飽和NaHCO3(10 ml)淬滅且攪拌30分鐘。濾出白色沈澱物。有機相用水(2×20 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物(D21)(600 mg)，其未經純化按原樣使用。
MS：(ES/+)m/z：292.1[MH+Na+]C14H23NO4應為269.16
說明22：(3R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸(非對映異構體混合物)(D22)
將(3R)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(D21)(600 mg，2.22 mmol)分配於二噁烷(10 ml)與水(5 ml)之間，隨後添加LiOH H2O(370 mg，8.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。添加水(10 ml)及LiOH H2O(740 mg，18 mmol)且混合物在室溫下保持66小時。濾除二噁烷且剩餘水性物質用Et2O(3×20 ml)洗滌。水溶液用乙酸酸化至pH 4且用EtOAc(3×30 ml)萃取。收集之有機物用飽和NaCl洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題 化合物(D22)(210 mg)。
MS：(ES/+)m/z：264.1[MH+Na+]C12H19NO4應為241.13
說明23：(R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(D23)
向在-5℃下冷卻之(R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(10 g，69.84 mmol；可自Aldrich#422614獲得)於EtOH(100 ml)中之溶液中添加亞硫醯氯(10 ml，139.68 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。真空蒸發溶劑且所得殘餘物溶解於EtOAc(350 ml)中，依序用水/TEA(40/12 ml)及水(40 ml)洗滌。收集之有機物經Na2SO4脫水且蒸發得到殘餘物，將其裝載於SNAP-Si濾筒(50 g)上且用90/10至50/50 DCM/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到第一批標題化合物(D23)(6.4 g)。水相用NaCl飽和且用EtOAc(400 ml)萃取。有機相用水(20 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到第二批標題化合物(D23)(3.7 g)。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：6.58(br.s.,1 H),4.29-4.17(m,3 H),2.53-2.29(m,3 H),2.28-2.17(m,1 H),1.35-1.22(m,3 H)。
說明24：(R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯(D24)
向(R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙酯(D23)(10 g，63.62 mmol)於甲苯(50 ml)中之溶液中添加DMAP(390 mg，3.2 mmol)，10分鐘後添加Boc2O(13.9 g，63.62 mmol)於甲苯(50 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著用EtOAc(200 ml)稀釋，饋入半飽和NaHCO3溶液(60 ml)且攪拌10分鐘。分離各相且有機相用水(40 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到殘餘物，將其在庚烷中濕磨。過濾且在減壓下脫水後，分離13.7 g標題化合物(D24)。
MS：(ES/+)m/z：280[MH+Na+]C12H19NO5應為257.13
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.68-4.57(m,1 H),4.26(q,J=7.3 Hz,2 H),2.72-2.58(m,1 H),2.57-2.43(m,1 H),2.42-2.26(m,1 H),2.12-1.99(m,1 H),1.52(s,9 H),1.32(t,J=7.1 Hz,3 H)。
說明25：(R)-2,3-二氫-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯(D25)
向在-50℃下冷卻之(R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯(D24)(14.3 g，55.58 mmol)於甲苯(100 ml)中之溶液中逐滴添加1 M LiEt3BH之THF溶液(58.4 ml，58.36 mmol)，同時保持反應溫度低於-45℃。添加完成後，在-45℃下攪拌混合物30分鐘。依序添加DIPEA(42 ml，239 mmol)、DMAP(102 mg，0.83 mmol)及TFAA(8.9 ml，63.92 mmol)，同時保持反應溫度低於-45℃。添加完成後，反應混合物在1小時內溫熱至20℃-25℃且在此溫度下再保持2小時。向反應混合物中緩慢饋入水(8 ml)，使得溫度不超過5℃且用EtOAc(50 ml)稀釋。接著分離水相及有機相且有機相再用水(8 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發得到殘餘物，用90/10至50/50 cHex/EtOAc溶離藉由Biotage SNAP-Si濾筒(50 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D25)(10.4 g)。
MS：(ES/+)m/z：264[MH+Na+]C12H19NO4應為241.13
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：6.73-6.44(m,1 H),4.93(d,J=19.1 Hz,1 H),4.73-4.49(m,1 H),4.36-4.09(m,2 H),3.19-2.94(m,1 H),2.77-2.54(m,1 H),1.57-1.37(m,9 H),1.37-1.18(m,3 H)。
說明26：(3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(非對映異構體混合物)(D26)
將1.0 M二乙基鋅之己烷溶液(62 ml，62 mmol)及甲苯(100 ml)饋入烘乾之三頸燒瓶中。所得溶液冷卻至-10℃ 且逐滴饋入二碘甲烷(5 ml，62 mmol)且在0℃下攪拌10分鐘。反應混合物冷卻至-10℃，饋入(R)-2,3-二氫-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯(D25)(5 g，21 mmol)於甲苯(30 ml)中之溶液且保持在0℃下。6小時後，混合物用半飽和NaHCO3(80 ml)淬滅；形成白色沈澱物，濾出白色沈澱物且用AcOEt(500 ml)洗滌。分離水相及有機相且有機相用水(60 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發得到4.5 g黃色油狀物。此物質溶解於甲苯(30 ml)中之溶液經45分鐘添加至如上文所述製備之1 M二乙鋅於己烷(62 ml)及二碘甲烷(5 ml)/甲苯(100 ml)中之溶液(T=-10℃)中，且在0℃下攪拌所得混合物4小時。4小時後，混合物用半飽和NaHCO3(80 ml)淬滅；形成白色沈澱物，濾出白色沈澱物且用AcOEt(500 ml)洗滌。分離水相及有機相且有機相用水(60 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發得到3.85 g黃色油狀物，將其裝載於SPE-Si濾筒(50 g)上且用95/5 cHex/AcOEt混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到呈非對映異構體混合物(順式-反式比為8/2)形式之標題化合物(D26)(1.19 g)。
MS：(ES/+)m/z：278[MH+Na+]C13H21NO4應為255.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.66-4.46(m,1 H),4.26-3.93(m,5 H),3.62-3.40(m,2 H),2.70-2.50(m,1 H),2.42-2.17(m,2 H),2.10-1.99(m,1 H),1.69-1.58(m,2 H),1.56-1.40(m,18 H),1.32-1.21(m,6 H),0.96-0.64(m,3 H),0.48(br.s.,1 H)。
說明27：(3R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(非對映異構體混合物)(D27)
向(3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(D26)(非對映異構體混合物)(3.4 g，13.3 mmol)於二噁烷(15 ml)及水(15 ml)中之混合物中添加LiOH H2O(2.2 g，53 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。蒸發二噁烷且水用Et2O(2×40 ml)洗滌，接著藉由添加檸檬酸調節至約pH 4且所得水相用DCM(200 ml)萃取，用水(20 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到呈非對映異構體混合物(順式-反式比為10/2)形式之標題化合物(D27)(2.75 g)。
MS：(ES/+)m/z：226[M-]C11H17NO4應為227.12
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.69-12.41(m,2 H),4.45-4.32(m,1 H),3.89(br.s.1 H),3.42-3.32(m,2 H),2.65-2.54(m,1 H),2.35-2.24(m,1 H),2.09(m,1 H),1.95-1.73(m,1 H),1.60-1.46(m,2 H),1.44-1.30(m,18 H),0.76-0.60(m,3 H),0.46(dt,J=2.4,4.9 Hz,1 H)。
說明28：(R)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(D28)
向R-(5)-羥甲基-2-吡咯啶酮(4 g，34.7 mmol；可自Aldrich#366358獲得)於DMF(30 ml)中之冰冷溶液中添加咪唑(2.6 g，38.2 mmol)及TBDPSiCl(9.4 ml，38.2 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。在溶劑蒸發後，添加水且混合物用MTBE(2×50 ml)萃取。收集之有機相用飽和NaCl洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發。用100/0至80/20 Et2O/丙酮混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(50 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D28)(9.75 g)。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.72-7.59(m,4 H),7.53-7.37(m,6 H),5.82(br.s.,1 H),3.83(dd,J=4.2,5.1 Hz,1 H),3.69-3.61(m,1 H),3.53(dd,J=7.8,10.3 Hz,1 H),2.42-2.28(m,2 H),1.80-1.60(m,2 H),1.13-1.01(m,9 H)。
說明29：(R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D29)
向(R)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮(D28)(8 g，22.6 mmol)於DCM(40 ml)中之冰冷溶液中添加吡啶(2.5 ml)及DMAP(0.55 g，4.52 mmol),接著添加Boc2O(4.98 g，22.8 mmol)。溶液溫熱至室溫。 攪拌3小時後，添加Boc2O(1.48 g，6.78 mmol)且攪拌混合物18小時。添加NH4Cl飽和溶液(30 ml)，接著藉由添加2 N HCl將混合物酸化至約pH 4。分離有機相且水相用MTBE萃取。收集有機相且依序用H3PO4、水及鹽水洗滌，接著脫水且蒸發。在溶劑蒸發後，用Et2O溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(25 g)純化合併之有機物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D29)(8 g)。
MS：(ES/+)m/z：454.4[MH+]C26H35NO4Si應為453.65
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.64(dd,J=7.0,12.9 Hz,4 H),7.51-7.36(m,6 H),4.28-4.19(m,1 H),3.96-3.86(m,1 H),3.79-3.66(m,1 H),2.87-2.72(m,1 H),2.52-2.38(m,1 H),2.23-2.08(m,2 H),1.46(s,9 H),1.07(s,9 H)。
說明30：(5R)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-側氧基-3-((三甲基錫烷基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D30)
經15分鐘向在-70℃下冷卻之(R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D29)(6 g，13.23 mmol)於THF(80 ml)中之溶液中逐滴添加1 M LiHMDS之THF溶液(17.2 ml)。反應物在-78℃下保持1小時，隨後經5分鐘添加(碘甲基)三甲基錫烷(6.04 g，19.84 mmol)。混合物在-35℃下溫熱且在此溫度下攪拌2小時。添加NH4Cl飽和溶液(15 ml)且混合物用EtOAc(40 ml)稀釋。分離有機層且水相用0.5 N HCl酸化至約pH 4且再用EtOAc(3×50 ml)萃取。合併有機相，經Na2SO4脫水且真空蒸發。用100/0至90/10 cHex/EtOAc混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(50 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(D30)(3.2 g)。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.69-7.59(m,8 H),7.46-7.38(m,12 H),4.16-4.09(m,2 H),4.09-4.01(m,1 H),3.86(d,J=4.4 Hz,2 H),3.75-3.69(m,1 H),3.05-2.90(m,1 H),2.69-2.56(m,1 H),2.45-2.33(m,2 H),1.82-1.70(m,2 H),1.44(s,9 H),1.41(s,9 H),1.28(s,1 H),1.23-1.13(m,1 H),1.08(s,9 H),1.06(s,9 H),0.99-0.94(m,1 H),0.94-0.86(m,1 H),0.24-0.04(m,18 H)
說明31：(3R)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D31)
向在-78℃下冷卻之(5R)-5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-側氧基-3-((三甲基錫烷基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D30)(3.1 g，6.86 mmol)於THF(200 ml) 中之溶液中逐滴添加1 M LiEt3BH之THF溶液(17.2 ml)。反應物在-78℃下保持2小時，接著用Et2O(3×100 ml)萃取水(50 ml)及反應物。合併有機相，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到殘餘物，溶解於DCM(120 ml)中且在0℃下冷卻。添加TFA(1.31 ml，17.2 mmol)且在此溫度下攪拌反應物10分鐘。添加K2CO3飽和溶液(100 ml)且混合物用DCM(3×100 ml)萃取。收集有機相，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到殘餘物，用95/5 cHex/EtOAc混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(50 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D31)(2.1 g)。
MS：(ES/+)m/z：474.4[MH+Na+]C27H37NO3Si應為451.25
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ ppm：7.78-7.56(m,4 H),7.48-7.35(m,6 H),3.88(br.s.,1 H),3.73(br.s.,1 H),3.21(br.s.,1 H),2.44-2.28(m,1 H),2.11-1.98(m,1 H),1.52(br.s.,2 H),1.45(s,9 H),1.08(s,9 H),0.97-0.77(m,1 H),0.37(br.s.,1 H)。
說明32：(3R)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D32)
向(3R)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(D31)(2.1 g，4.6 mmol) 於THF(130 ml)中之溶液中添加1 M TBAF之THF溶液(9.2 ml)且在室溫下攪拌溶液18小時。蒸發溶劑且用100/0至80/20 DCM/Et2O溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(50 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D32)(490 mg)。
MS：(ES/+)m/z：236.3[MH+Na+]C11H19NO3應為213.14
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：3.78-3.67(m,1 H),3.65-3.61(m,2 H),3.28(dt,J=2.4,6.1 Hz,1 H),3.23-2.89(br.s.,1 H),2.17(dd,J=8.3,13.2 Hz,1 H),1.88-1.78(m,1 H),1.54-1.43(m,10 H),0.78-0.69(m,1 H),0.42(dt,J=2.4,5.3 Hz,1 H)。
說明33：(3R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(非對映異構體混合物)(D33)
向(3R)-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(D32)(440 mg，2.06 mmol)於混合物MeCN/CCl4/H2O(6/6/9 ml)中之溶液中添加過碘酸鈉(1.76 g，8.25 mmol)且劇烈攪拌反應物5分鐘，隨後添加三氯化釕(12.8 mg，0.062 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液18小時，接著藉由添加異丙醇(6 ml)淬滅。所得黑色混合物用Et2O(50 ml)稀釋且經矽藻土墊過濾。蒸發濾液且殘餘物溶解於水中， 用K2CO3將pH值調節至約pH 9-pH 10且水相用Et2O(3×30 ml)洗滌。接著將水相酸化至約pH 4-pH 5且用EtOAc(3×30 ml)再萃取。收集有機相，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D33)(216 mg)。
MS：(ES/+)m/z：250.2[MH+]C11H17NO4應為227.12
說明34：(R)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(D34)
向(R)-(-)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(2 g，17.4 mmol；可自Aldrich#366358獲得)及p-TSA(16 mg，0.08 mmol)於甲苯(50 ml)中之經攪拌懸浮液中一次性添加2,2-二甲氧基丙烷(6.4 ml，52.1 mmol)且使反應混合物回流2小時。反應燒瓶配備有迪恩-斯達克(Dean Stark)裝置，接著添加2,2-二甲氧基丙烷(6.4 ml，52.1 mmol)且使反應物回流隔夜。真空蒸發溶劑得到標題化合物(D34)(2.4 g)。
MS：(ES/+)m/z：156.1[MH+]C8H13NO2應為155.09
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.26(ddd,J=2.7,5.9,9.0 Hz,1 H),4.14-4.02(m,1 H),3.53-3.37(m,1 H),2.88-2.71(m,1 H),2.62-2.47(m,1 H),2.27-2.11(m,1 H),1.86-1.69(m,1 H),1.67(d,J=2.9 Hz,3 H),1.47(d,J=2.9 Hz,3 H)。
說明35：(R)-3,3,6,6-四甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑 -5(3H)-酮(D35)
向冷卻至-78℃之(R)-3,3-二甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(D34)(1.3 g，8.37 mmol)於無水THF(120 ml)中之溶液中添加2 M LDA之THF/庚烷溶液(6.28 ml，12.6 mmol)。在此溫度下攪拌紅色溶液40分鐘，隨後添加碘甲烷(0.78 ml，12.6 mmol)。反應混合物溫熱至室溫(40分鐘)，接著冷卻至-78℃，隨後添加2 M LDA之THF/庚烷溶液(6.28 ml，12.6 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時，隨後添加碘甲烷(0.78 ml，12.6 mmol)，接著將混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌隔夜。所得溶液用NH4Cl飽和溶液(10 ml)處理且用Et2O(3×10 ml)萃取。收集有機相且用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物(D35)(1.2 g)。
MS：(ES/+)m/z：184.1[MH+]C10H17NO2應為183.13
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.24-4.10(m,2 H),3.42(t,J=8.6 Hz,1 H),2.04(dd,J=5.9,12.2 Hz,1 H),1.68(s,3 H),1.60(dd,J=3.2,8.6 Hz,1 H),1.49(s,3 H),1.26(s,3 H),1.21(s,3 H)。
說明36：(R)-5-(羥甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(D36)
向經攪拌之(R)-3,3,6,6-四甲基四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(D35)(714 mg，3.89 mmol)於MeOH(15 ml)中之懸浮液中添加p-TSA(74 mg，0.39 mmol)且所得混合物在回流下加熱2小時。濾除溶劑且將殘餘物裝載於SPE-SCX濾筒(5 g)上。濾筒用MeOH(3倍管柱體積)洗滌。收集甲醇相且蒸發得到標題化合物(D36)(690 mg)。
MS：(ES/+)m/z：144.1[MH+]C7H13NO2應為143.09
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：3.91-3.82(m,1 H),3.77(dd,J=2.4,11.6 Hz,1 H),3.51-3.44(m,2 H),2.02(dd,J=7.5,12.7 Hz,1 H),1.71(dd,J=7.8,12.7 Hz,1 H),1.24(s,6 H)。
說明37：(R)-2-(羥甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D37)
在N2下向LiAlH4(219 mg，5.78 mmol)於THF(10 ml)中之冰冷懸浮液中逐滴添加(R)-5-(羥甲基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮(D36)(690 mg，4.82 mmol)於THF(10 ml)中之溶液。反應物經30分鐘溫熱至室溫，接著回流5小時。LiAlH4(219 mg，5.78 mmol)添加至混合物中且攪拌反應物18小時，接著再添加LiAlH4(219 mg，5.78 mmol)且 反應物再回流5小時。反應混合物冷卻至0℃，隨後依序添加水(0.87 ml)、15% NaOH(0.87 ml)及水(2.58 ml)。過濾所得漿料溶液；濾液用水(10 ml)稀釋且用Na2CO3鹼化至約pH 12，隨後逐滴添加Boc2O(1.37 g，6.26 mmol)於THF(10 ml)中之溶液。攪拌所得混合物24小時，接著用EtOAc(3×30 ml)萃取。有機相用飽和NaCl洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物(D37)(435 mg)。
MS：(ES/+)m/z：252.2[MH+Na+]C12H23NO3應為229.17
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：5.25-5.09(m,1 H),4.13-3.99(m,1 H),3.62(d,J=7.9 Hz,2 H),3.39-3.23(m,1 H),3.08-2.92(m,1 H),1.87-1.73(m,1 H),1.49(s,9 H),1.38-1.25(m,1 H),1.09(s,3 H),1.03(s,3 H)
說明38：(R)-1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(D38)
向(R)-2-(羥甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D37)(385 mg，1.68 mmol)於CH3CN/CCl4/H2O(6/6/9 ml)中之溶液中添加NalO4(1.43 g，6.71 mmol)且劇烈攪拌所得混合物5分鐘，隨後添加RuCl3(10 mg，0.05 mmol)。在室溫下攪拌所得棕色溶液18小時，接著反應物用異丙醇(0.6 ml)淬滅且用Et2O(10 ml)稀釋。混合物經矽藻土墊 過濾且濾液依序用Et2O(4×20 ml)及DCM(2×5 ml)洗滌。收集有機相，在經Na2SO4脫水及溶劑蒸發後得到標題化合物(D38)(293 mg)。
MS：(ES/+)m/z：280.2[MH+Na+]C12H19NO5應為257.13
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.63-4.54(m,1 H),2.34-2.22(m,1 H),2.04-1.95(m,1 H),1.53(s,9 H),1.25(d,J=4.9 Hz,6 H)。
說明39：(R)-4,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-第三丁酯(D39)
向(R)-1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(D38)(320 mg，1.24 mmol)於丙酮(10 ml)中之溶液中添加TEA(0.35 ml，2.49 mmol)及溴化苄(0.23 ml，1.86 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。添加TEA(0.35 ml，2.49 mmol)及溴化苄(0.23 ml，1.86 mmol)且攪拌反應物24小時，隨後再添加TEA(0.35 ml，2.49 mmol)及溴化苄(0.23 ml，1.86 mmol)。接著使最終混合物回流18小時。蒸發溶劑且所得殘餘物再溶解於EtOAc中，用水(3×10 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到殘餘物，用100/0至90/10 DCM/EtOAc混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(25 g)進行純化。收集溶離份，在 溶劑蒸發後得到標題化合物(D39)(260 mg)。
MS：(ES/+)m/z：248.2[MH-Boc+]C19H25NO5應為347.17
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.38(br.s.,5 H),5.25(d,J=1.0 Hz,1 H),5.20(d,J=1.0 Hz,1 H),4.63-4.55(m,1 H),2.27-2.18(m,1 H),1.95-1.87(m,1 H),1.47(s,9 H),1.20(d,J=14.5 Hz,6 H)。
說明40：(R)-4,4-二甲基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-第三丁酯(D40)
向在-78℃下冷卻之(R)-4,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-第三丁酯(D39)(210 mg，0.6 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加1 M LiEt3BH之THF溶液(0.6 ml)且在-78℃下攪拌混合物2小時。反應物溫熱至0℃且藉由緩慢添加NaHCO3飽和溶液(4 ml)及1滴H2O2來淬滅。持續攪拌20分鐘，接著在減壓下移除THF且剩餘殘餘物溶解於水(5 ml)中且用DCM(3×10 ml)萃取。收集有機相，經Na2SO4脫水且真空蒸發。所得殘餘物溶解於DCM(10 ml)中且在N2下在-78℃下冷卻。依序添加Et3SiH(0.09 ml，0.6 mmol)及BF3.OEt2(0.1 ml，0.63 mmol)且攪拌反應物30分鐘，隨後再添加Et3SiH(0.09 ml，0.6 mmol)及BF3.OEt2(0.1 ml，0.63 mmol)。在-78℃下攪拌最終反應 混合物3小時，接著藉由緩慢添加飽和NaHCO3及水淬滅。反應混合物用DCM(3×10 ml)萃取，有機層用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發得到標題化合物(D40)(168 mg)。
MS：(ES/+)m/z：356.3[MH+Na+]C19H27NO4應為333.19
說明41：(R)-1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸(D41)
向(R)-4,4-二甲基吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-第三丁酯(D40)(198 mg，0.59 mmol)於二噁烷/水(4/4 ml)中之混合物中添加LiOH.H2O(100 mg，2.37 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。蒸發有機溶劑且反應混合物用水(8 ml)稀釋，用Et2O(2×10 ml)洗滌，用乙酸酸化至約pH 4-pH 5且用Et2O(3×10 ml)萃取。收集有機相，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物(D41)(84 mg)。
MS：(ES/+)m/z：144.1[MH-Boc+]C12H21NO4應為243.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.51-4.20(m,1 H),3.45-3.05(m,2 H),2.32-1.81(m,2 H),1.62-1.39(m,9 H),1.19-1.03(m,6 H)
說明42：3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(外 消旋混合物)(D42)
向冰冷的3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(具有相對順式立體化學構型之外消旋混合物)(500 mg，3.93 mmol；可自ABCR#AB156920獲得)溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.57 ml，7.86 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑得到呈具有相對順式立體化學構型之外消旋混合物形式之標題化合物(D42)(700 mg)。
MS：(ES/+)m/z：142.1[MH-Boc+]C7H11NO2應為141.08
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：4.67(d,J=4.2 Hz,1 H),3.90(s,3 H),3.54(d,J=3.6 Hz,1 H),3.51-3.42(m,1 H),2.23-2.10(m,1 H),1.94(d,J=3.4 Hz,1 H),0.86(d,J=7.5 Hz,1 H),0.61(d,J=6.0 Hz,1 H)。
說明43：(2S,5S)-2-(第三丁基)-3,5-二甲基-4-側氧基咪唑啶-1-甲酸第三丁酯(D43)
向冷卻至-78℃之(S)-2-(第三丁基)-3-甲基-4-側氧基咪唑啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.95 mmol；可自Aldrich#337595獲得)於無水THF(15 ml)中之溶液中添 加含2 M LDA之THF/庚烷(0.97 ml，1.95 mmol)且在此溫度下攪拌反應混合物40分鐘，隨後添加碘甲烷(0.146 ml，2.34 mmol)。反應物溫熱至室溫且攪拌18小時。反應混合物在-78℃下再冷卻，接著依序添加含2 M LDA之THF/庚烷(0.3 ml)及碘甲烷(0.04 ml，0.6 mmol)。使混合物達到室溫且再攪拌5小時。所得溶液用NH4Cl飽和溶液(5 ml)處理且用Et2O萃取。收集有機相且用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到殘餘物，用60/40 cHex/Et2O溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(25 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D43)(430 mg)。
MS：(ES/+)m/z：271.2[MH+]C14H26N2O3應為270.19
說明44：(2S,5R)-2-(第三丁基)-5-(4-氯丁基)-3,5-二甲基-4-側氧基咪唑啶-1-甲酸第三丁酯(D44)
向冷卻至-78℃之(2S,5S)-2-(第三丁基)-3,5-二甲基-4-側氧基咪唑啶-1-甲酸第三丁酯(D43)(430 mg，1.59 mmol)於無水THF(15 ml)中之溶液中添加含2 M LDA之THF/庚烷(1.2 ml，2.38 mmol)且在此溫度下攪拌反應混合物40分鐘，隨後添加1-溴-4-氯-丁烷(0.27 ml，2.38 mmol)。反應物溫熱至室溫且攪拌3小時。所得溶液用NH4Cl飽和 溶液(5 ml)處理且用Et2O(3×10 ml)萃取。收集有機相且用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到殘餘物，用60/40 cHex/Et2O溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(25 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D44)(465 mg)。
MS：(ES/+)m/z：361.3[MH+]C18H33ClN2O3應為360.22
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：3.56-3.37(m,2 H),3.02(s,3 H),2.28-2.15(m,1 H),1.86-1.60(m,4 H),1.51(s,11 H),1.28-0.80(m,12 H)。
說明45：(2R,5R)-2-(第三丁基)-5-(4-氯丁基)-3,5-二甲基咪唑啶-4-酮(D45)
向(2S,5R)-2-(第三丁基)-5-(4-氯丁基)-3,5-二甲基-4-側氧基咪唑啶-1-甲酸第三丁酯(D44)(465 mg，1.28 mmol)於無水DCM(2 ml)中的冰冷溶液中添加TFA(1 ml，12.8 mmol)且在室溫下攪拌溶液12小時。在劇烈攪拌下用NaHCO3飽和溶液處理反應混合物直至達到約pH 7。所得混合物傾入水中且水相用DCM(3×10 ml)萃取，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物(D45)(310 mg)。
MS：(ES/+)m/z：261.2[MH+]C13H25ClN2O應為260.22
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.11(s,1 H), 3.54(t,J=6.5 Hz,2 H),2.94(s,3 H),1.86-1.73(m,2 H),1.59(br.s.,5 H),1.33(s,3 H),1.01(s,9 H)。
說明46：(3R,8aR)-3-(第三丁基)-2,8a-二甲基六氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1(5H)-酮(D46)
向(2R,5R)-2-(第三丁基)-5-(4-氯丁基)-3,5-二甲基咪唑啶-4-酮(D45)(310 mg，1.18 mmol)於無水MeCN(4 ml)中之溶液中依序添加無水Na2CO3(63 mg，0.6 mmol)及NaI(178 mg，1.18 mmol)。溶液在80℃下加熱12小時。反應物在室溫下冷卻，傾入水(10 ml)中且用Et2O(3×10 ml)萃取。收集有機相，用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物(D46)(220 mg)。
MS：(ES/+)m/z：225.2[MH+]C13H24N2O應為224.19
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.10-3.90(m,1 H),3.79(d,J=5.3 Hz,1 H),3.74-3.60(m,1 H),3.02(br.s.,3 H),2.97-2.79(m,1 H),1.95-1.32(m,11 H),1.10(br.s.,6 H)。
說明47：(R)-2-甲基哌啶-2-甲酸鹽酸鹽(D47)
在厚壁玻璃管中，將(3R,8aR)-3-(第三丁基)-2,8a-二甲基六氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1(5H)-酮(D46)(220 mg，0.98 mmol)溶解於6 M HCl(2 ml)中，密封玻璃管且在108℃下加熱70小時。冷卻反應物且用DCM(3×5 ml)萃取。蒸發水溶液得到標題化合物(D47)(180 mg)。
MS：(ES/+)m/z：144.1[MH+]C7H13NO2應為143.09
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：3.27(br.s.,2 H),2.57(s,3 H),2.32-2.21(m,1 H),1.91-1.68(m,4 H),1.57(m,1 H)。
說明48：(7aR)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1(3H)-酮(D48)
向D-脯胺酸(0.4 g，3.48 mmol)於MeCN(8 ml)中之溶液中添加三氟乙醛(0.68 ml，6.94 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物8小時。蒸發溶劑且殘餘物用乙醚濕磨。在過濾溶劑且脫水後，分離出0.23 g標題化合物(D48)。
MS：(ES/+)m/z：244.0[MH+]C7H8Cl3NO2應為242.96
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：4.15(dd,J=4.5,8.6 Hz,1 H),3.52-3.36(m,J=7.0,7.0,10.5 Hz,1 H),3.22-3.07(m,1 H),2.33-2.20(m,1 H),2.19-2.08(m,1 H),1.96(五重峰，J=5.9,12.1 Hz,1 H),1.84-1.69(m,1 H),1.61(br.s.,1 H)。
說明49：(7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1(3H)-酮(D49)
向在-78℃下冷卻之(7aR)-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1(3H)-酮(D48)(0.2 g，0.82 mol)於THF(10 ml)中之溶液中添加2 M LDA之THF/庚烷溶液(0.58 ml，1.17 mol)且攪拌混合物30分鐘。添加二碘甲烷(0.185 ml，2.97 mol)且溫度在2小時內溫熱至-40℃，接著在此溫度下再保持1小時。將所得混合物分配於DCM與H2O之間。水相用DCM(2×10 ml)萃取；收集有機相，經Na2SO4脫水且真空蒸發。用DCM溶離藉由SPE-Si濾筒(25 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D49)與起始物質之混合物(4：1)(110 mg)。
MS：(ES/+)m/z：258.0[MH+]C8H10Cl3NO2應為256.98
說明50：(R)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(D50)
向(7aR)-7a-甲基-3-(三氯甲基)四氫吡咯并[1,2-c]噁唑-1(3H)-酮(D49)(0.11 g，0.42 mol)於無水MeOH(2 ml)中之溶液中添加1 M HCl之MeOH溶液(0.3 ml，0.85 mol) 且混合物在恆定氮氣流下回流1小時。蒸發溶劑得到60 mg標題化合物(D50)。
MS：(ES/+)m/z：144.1[MH+]C7H13NO2應為143.09
用於製備醯胺之一般程序 方法A
使選定酸(1當量)、HOBT.H2O(1當量)及EDC.HCl(1.5當量)懸浮於DCM中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加選定胺(1當量)及TEA(1當量)於DCM中之溶液且在室溫下攪拌混合物1/48小時。真空蒸發溶劑且所得殘餘物再溶解於DCM中。接著將混合物添加至NaHCO3飽和水溶液中且用二氯甲烷萃取。有機相經Na2SO4脫水且在減壓下移除溶劑。用98：2 DCM/MeOH或100：0至70：30 DCM/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒或SNAP-Si管柱純化粗物質，得到標題醯胺化合物。
方法B
向選定酸(1當量)於DMF中之溶液中依序添加HATU(1.2當量)及DIPEA(2.5當量)。攪拌混合物30分鐘，隨後添加選定胺(1.2當量)。在室溫下攪拌混合物18小時。將反應物分配於EtOAc與H2O之間且水相用EtOAc洗滌。收集有機相且用H2O洗滌若干次，經Na2SO4脫水且在減壓下蒸發。用100：0至80：20 DCM/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒或Biotage SNAP-Si管柱純化粗物質，得到標題醯胺化合物。
方法C
向選定酸(1當量)於DMF中之溶液中依序添加HCTU(1.1當量)及DIPEA(2.5當量)且攪拌所得混合物30分鐘，隨後添加選定胺(1.1當量)。在室溫下攪拌混合物1-18小時，接著將反應混合物分配於EtOAc與H2O之間且分離有機相。水相用EtOAc洗滌。所收集之全部有機相用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且在減壓下移除溶劑。用100：0至95：5 DCM/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒或Biotage SNAP-Si管柱純化殘餘物，得到標題醯胺化合物。
說明51：2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D51)
以1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(1.17 g，可自Sigma Aldrich #495875獲得)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.1 g，關於製備方法參見公開之國際專利申請案WO 2005/105733)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D51)(1.95 g)。反應時間：18小時。
MS：(ES/+)m/z：391.3[MH+]C21H30N2O5應為390.22
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：90%正己烷(+0.1% DEA)，B：10% IPA；DAD：237 nm]：峰值1滯留時間：11.6 min；峰值2滯留時間：16.16 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d,4 H)7.36 (t,4 H)6.12-6.82(m,2 H)5.17(br.s.,2 H)4.74(br.s.,2 H)3.81-4.25(m,8 H)2.81(br.s.,1 H)2.66(t,1 H)2.28(br.s.,2 H)1.42-1.75(m,4 H)。
說明52：(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D52)
以(R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(250 mg，可自Sigma Aldrich #516341獲得)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(235 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D52)(405 mg)。反應時間：18小時。
MS：(ES/+)m/z：391.3[MH+]C21H30N2O5應為390.22
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：90%正己烷(+0.1% DEA)，B：10% EtOH；DAD：237 nm]：峰值滯留時間：9.6 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d,J=8.3 Hz,2 H),7.36(d,J=7.8 Hz,2 H),6.75-6.40(m,1 H),5.23-5.11(m,1 H),4.81-4.70(m,1 H),4.10-3.95(m,1 H),3.93(s,3 H),2.72-2.60(m,1 H),2.36-2.20(m,1 H),1.67-1.61(m,1 H),1.58-1.47(m,15 H),1.46-1.36(m,1 H)。
說明53：(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D53)
以(R)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(500 mg，可自Sigma Aldrich #516341獲得)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(470 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D53)(650 mg)。反應時間：18小時。
MS：(ES/+)m/z：403[MH+]C22H30N2O5應為402.22
手性HPLC[DAICEL OD-H；移動相A：80%正己烷(+0.1% DEA)，B：20% IPA；DAD：248 nm]：峰值滯留時間：13.04 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d,J=8.1 Hz,2 H),7.24(d,J=8.1 Hz,2 H),7.02-6.74(m,1 H),4.81-4.68(m,1 H),4.19-4.00(m,1 H),3.92(s,3 H),2.88-2.69(m,1 H),2.39-2.17(m,1 H),1.66(br.s.,3 H),1.52(s,9 H),1.34(d,J=18.6 Hz,6 H)。
說明54：5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(外消旋混合物)(D54)
以6-(第三丁氧基羰基)-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸(D1)(200 mg)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(214 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法B)製備標題化合物(D54)(290 mg)。反應時間：18小時。
MS：(ES/+)m/z：429[MH+]C24H32N2O5應為428.52
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d,J=8.1 Hz,2 H),7.28(d,J=2.7 Hz,2 H),6.76(br.s.,1 H),4.90-4.76(m,1 H),4.17(br.s.,1 H),3.92(s,3 H),3.08-2.88(m,1 H),2.05-1.99(m,1 H),1.97-1.86(m,1 H),1.83-1.75(m,1 H),1.51(s,9 H),1.45-1.31(m,4 H),0.88-0.79(m,1 H),0.60-0.44(m,1 H),0.43-0.27(m,2 H),0.28-0.20(m,1 H)。
說明55：5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(未知的單一對映異構體)(D55)
使6-(第三丁氧基羰基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸(D3)(16 g，62.6 mol)、HOBT.H2O(9.59 g，62.6 mol)及EDC.HCl(18.00 g，94 mol)懸浮於DCM(225 ml)中且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。添加4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(14.3 g，62.6 mol)及TEA(8.73 ml，62.6 mol)於DCM(96 ml)中之溶液且在室溫下攪拌混合物3小時。 溶液用水(1×100 ml)、NaHCO3(2×100 ml)、1 M檸檬酸(1×100 ml)、飽和NaCl(500 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發得到29 g黃色固體，用9/1 Et2O/cHex混合物濕磨，得到標題化合物(D55)(19.7 g)。
MS：(ES/+)m/z：429.3[MH+]C24H32N2O5應為428.52
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d,J=8.3 Hz,2 H),7.28(d,5 H，溶劑峰下)，6.74(br.s.,1 H),4.96-4.70(m,1 H),4.32-4.11(m,1 H),3.92(s,3 H),3.08-2.88(m,1 H),2.12-1.97(m,1 H),1.97-1.84(m,1 H),1.84-1.73(m,1 H),1.52(s,9 H),1.43-1.31(m,4 H),0.90-0.77(m,1 H),0.62-0.46(m,1 H),0.43-0.29(m,2 H),0.28-0.19(m,1 H)。
說明56：5-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D56)
以6-(第三丁氧基羰基)-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸(D1)(80 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(67.6 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D56)(130 mg)。反應時間：18小時。
MS：(ES/+)m/z：317[MH-Boc+]C23H32N2O5應為416.23
手性HPLC[Phenomens LUX-1；移動相A：90%正己烷 (+0.1% DEA)，B：10% IPA；DAD：248 nm]：峰值1滯留時間：13.01 min，峰值2滯留時間：19.4 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(t,4 H)7.39(dd,4 H)6.29(br.s.,2 H)5.16-5.28(m,2 H)4.82(br.s.,2 H)4.14(d,1 H)3.93(d,6 H)3.00(br.s.,1 H)2.84-2.95(m,1H)2.01(dt,2 H)1.73-1.96(m,4 H)1.41-1.57(m,24 H)0.72-0.95(m,3 H)0.58(d,1 H)0.21-0.45(m,6 H)0.09(br.s.,1 H)。
說明57：5-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-5-甲基-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D57)
以6-(第三丁氧基羰基)-5-甲基-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲酸(D6)(57 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(46 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D57)(25 mg)。EDC.HCl：1.1當量，反應時間：48小時。
MS：(ES/+)m/z：431[MH+]C24H34N2O5應為430.25
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.09-7.94(m,2 H),7.52-7.31(m,2 H),5.33-5.07(m,1 H),3.93(s,3 H),3.91-3.79(m,1 H),3.28-2.83(m,1 H),2.07(s,1 H),1.98-1.84(m,1 H),1.66-1.42(m,12 H),1.36-1.29(m,3 H), 1.19(d,J=13.9 Hz,1 H),1.00-0.74(m,1 H),0.65-0.12(m,4 H)。
說明58：2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4,4-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(外消旋混合物)(D58)
以1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二甲基哌啶-2-甲酸(320 mg；描述於J.Med.Chem.1997,40,2491-2501中)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(312 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D58)(250 mg)。反應時間：18小時。
MS：(ES/+)m/z：431.4[MH+]C24H34N2O5應為430.25
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d,J=8.2 Hz,2 H),7.32-7.29(m,2 H),6.82-6.59(m,1 H),4.65(d,J=4.4 Hz,1 H),4.02(br.s.,1 H),3.92(s,3 H),3.00(d,J=10.6 Hz,1 H),2.18(d,J=12.9 Hz,1 H),1.50(s,9 H),1.43-1.29(m,7 H),0.96(s,3 H),0.84(s,3 H)。
說明59：2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-4,4-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D59)
以1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二甲基哌啶-2-甲酸(320 mg；描述於J.Med.Chem.1997,40,2491-2501中)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(295 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D59)(230 mg)。反應時間：18小時
MS：(ES/+)m/z：419.4[MH+]C23H34N2O5應為418.25
說明60：(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(D60)
以(R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基哌啶-2-甲酸(200 mg；可自Aldrich#701130獲得)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(195 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D60)(300 mg)。反應時間：1小時
MS：(ES/+)m/z：405.5[MH+]C21H28N2O6應為404.19
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.99(d,J=7.6 Hz,2 H),7.32(d,J=7.9 Hz,2 H),7.25-7.09(m,1 H),5.17-5.02(m,1 H),5.02-4.85(m,1 H),3.93(s,3 H),3.89-3.73(m,1 H),3.57-3.36(m,1 H),2.66-2.46(m,2 H),2.46-2.31(m,1 H),1.51(br.s.,13 H)。
說明61：(2R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基) 乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D61)(非對映異構體混合物)
在氮氣下向(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(D60)(300 mg，0.75 mmol)於MeOH(25 ml)中之冰冷溶液中逐份添加NaBH4(142 mg，3.75 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物用水(10 ml)稀釋且用EtOAc(3×10 ml)萃取。收集有機相，用飽和NaCl(20 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物(D61)(261 mg)。
MS：(ES/+)m/z：407.2[MH+]C21H30N2O6應為406.21
說明62：(2R)-4-氟-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D62)
在-20℃下冷卻之(2R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D61)(261 mg，0.64 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液用DAST(0.17 ml，1.28 mmol)處理且在-20℃下攪拌反應混合物1小時， 接著在室溫下攪拌18小時。添加DAST(0.17 ml，1.28 mmol)且再攪拌混合物24小時。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅且用DCM(3×10 ml)萃取，經MgSO4脫水且真空蒸發。殘餘物裝載於SPE-Si濾筒(20 g)上，用90/10 DCM/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D62)(89 mg)。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d,J=8.2 Hz,2 H),7.21(d,J=8.1 Hz,2 H),5.27-4.96(m,1 H),4.96-4.80(m,1 H),4.20-4.02(m,1 H),3.92(s,3 H),2.97-2.77(m,1 H),2.63-2.47(m,1 H),2.07(s,1 H),1.75-1.46(m,12 H),1.44-1.21(m,4 H)
說明63：(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(D63)
以(R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基哌啶-2-甲酸(200 mg)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(206 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D63)(295 mg)。反應時間：18小時
MS：(ES/+)m/z：417.5[MH+]C22H28N2O6應為416.19
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d,J=7.9 Hz,2 H),7.51-7.37(m,1 H),7.22(d,J=7.6 Hz,2 H),4.97-4.80(m,1 H),3.92(s,4 H),3.66-3.54(m,1 H),2.58(d,J =5.6 Hz,2 H),2.52-2.37(m,1 H),1.55(s,9 H),1.46-1.24(m,5 H)
說明64：(2R)-4-羥基-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D64)
以(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(D63)(300 mg，0.72 mmol)為起始物質，根據說明61中描述之實驗程序製備標題化合物(D64)(266 mg)。
MS：(ES/+)m/z：419.2[MH+]C22H30N2O6應為418.21
說明65：(2R)-4-氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D65)
以(2R)-4-羥基-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D64)(266 mg，0.63 mmol)為起始物質，根據說明59中描述之實驗程序製備標題化合物(D65)(39 mg)。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.00(d,J=7.8 Hz,2 H),7.34-7.26(m,2 H),5.18-5.03(m,1 H),4.96-4.86(m,1 H),4.08-3.96(m,1 H),3.93(s,3 H),2.77-2.64(m,1 H),2.64-2.49(m,1 H),2.05-1.96(m,1 H),1.73-1.53(m,3 H),1.53-1.44(m,13 H)。
說明66：(R)-4,4-二氟-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D66)
在-20℃下冷卻之(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(D60)(300 mg，0.74 mmol)於DCM(30 ml)中之溶液用DAST(0.49 ml，3.71 mmol)處理且在-20℃下攪拌反應混合物1小時且在室溫下攪拌18小時。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅且用DCM(3×5 ml)萃取，經MgSO4脫水且真空蒸發。殘餘物裝載於SPE-Si濾筒(15 g)上，用100/0至95/5 DCM/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D66)(98 mg)。
MS：(ES/+)m/z：427.4[MH+]C21H28F2N2O5應為426.45
說明67：(R)-4,4-二氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(單一對映異構體)(D67)
以(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(D63)(295 mg，0.70 mmol)為起始物質，根據說明66中描述之實驗程序製備標題化合物(D67)(68 mg)。
MS：(ES/+)m/z：339.4[MH-Boc+]C22H28F2N2O5應為438.20
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d,J=8.1 Hz,2 H),7.22(d,J=8.1 Hz,2 H),6.67(br.s.,1 H),5.06-4.93(m,1 H),4.33-4.22(m,1 H),3.91(s,4 H),3.26-3.05(m,1 H),3.05-2.88(m,1 H),2.01-1.85(m,2 H),1.59-1.31(m,13 H)
說明68：4,4-二氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(外消旋混合物)(D68)
以1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸(600 mg；描述於WO2010148197中)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(566.5 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D68)(688 mg)。反應時間：5小時
MS：(ES/+)m/z：439.2[MH+]C22H28F2N2O5應為438.46
手性HPLC[Daicel IC；移動相A：70%正庚烷(+0.1% DEA)，B：30% EtOH；DAD：248 nm]：峰值1滯留時間：11.46 min；峰值2滯留時間：13.48 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d,J=8.3 Hz,2 H),7.23(d,J=8.3 Hz,2 H),6.63(s,1 H),4.97(d,J=6.8 Hz,1 H),4.29(br.s.,1 H),3.92(s,3 H),3.20-3.06(m,1 H),3.04-2.89(m,1 H),2.13-1.83(m,3 H),1.52(s,9 H),1.47-1.32(m,4 H)。
說明69：4-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(外消旋混合物)(D69)
以3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲酸(D17)(200 mg)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(157 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D69)(270 mg)。HOBT.H2O：1.2當量；反應時間：3小時。
MS：(ES/+)m/z：415.2[MH+]C23H30N2O5應為414.22
手性HPLC[Daicel AD-H；移動相A：60%正庚烷(+0.1% DEA)，B：40% IPA；DAD：248 nm]：峰值1滯留時間：13.36 min，峰值2滯留時間：19.18 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.64-8.47(m,1 H),7.89-7.70(m,2 H),7.28(d,J=7.8 Hz,2 H),4.04-3.92(m,1 H),3.83(s,3 H),3.77-3.62(m,1 H),3.47-3.20(m,1 H，水下峰)，2.22-2.12(m,1 H),1.83-1.66(m,1 H),1.45-1.34(m,9 H),1.30-1.06(m,5 H),0.85(br.s.,1 H),0.61(d,J=4.9 Hz,1 H),0.19(d,J=3.9 Hz,1 H)。
說明70：(3R)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D70)
以(3R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸(D22)(100 mg)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(103 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D70)(28 mg)。反應時間：1小時
MS：(ES/+)m/z：415.3[MH+]C24H30N2O5應為414.22
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d,J=7.7 Hz,2 H),7.34-7.14(m,2 H),4.67-4.14(m,1 H),3.91(br.s.,3 H),2.99-2.76(1 H，殘餘溶劑峰下)，2.27-1.08(m,18 H),0.88(d,J=7.3 Hz,1 H),0.53-0.20(m,1 H)。
說明71：(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁酯(非對映異 構體混合物)(D71)
以(3R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸(D22)(100 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(115 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D71)(46 mg)。反應時間：1小時
MS：(ES/+)m/z：403.2[MH+]C22H30N2O5應為402.22
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d,J=6.4 Hz,2 H),7.38(d,J=6.9 Hz,2 H),5.28-5.04(m,1 H),4.66-4.21(m,1 H),3.93(s,3 H),3.06-2.66(m,1 H),2.25-1.11(m,17 H),1.02-0.64(m,1 H),0.56-0.15(m,1 H)。
說明72：(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D72)
以(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(500 mg，可自Sigma Aldrich #433818獲得)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(501 mg)為起始物質，根據用於製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D72)(815 mg)。 反應時間：18小時
MS：(ES/+)m/z：377[MH+]C20H28N2O5應為376.20
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：70%正己烷(+0.1% DEA)，B：30% EtOH；DAD：254 nm]：峰值滯留時間：7.93 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.00(d,J=7.3 Hz,2 H),7.80-7.53(m,1 H),7.35(d,J=8.3 Hz,2H),5.15(br.s.,1 H),4.35(br.s.,1 H),3.93(s,3 H),3.37(br.s.,2 H),2.07(s,4 H),1.50(s,12 H)。
說明73a及73b：(1R,3R,5R)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(順式非對映異構體)(D73a)及(1S,3R,5S)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(反式非對映異構體)(D73b)
在N2氛圍下向(3R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(順式-反式非對映異構體混合物10/2)(D27)(3.06 g，13.5 mmol)於無水DMF(15 ml)中之溶液中依序添加HOBT.H2O(2.06 g，13.46 mmol)、EDC.HCl(3.87 g，20.20 mmol)、4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽 (3.06 g，13.46 mmol)及TEA(4.7 ml，33.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著真空蒸發溶劑且將殘餘物溶解於AcOEt(500 ml)中，用水(50 ml)洗滌2次，經Na2SO4脫水且蒸發得到殘餘物，將其裝載於SNAP-Si濾筒(100 g)上且用10/0至9/1 DCM/AcOEt混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到兩種非對映異構體(D73a)(2.55 g)及(D73b)(880 mg)。
(D73a)(順式非對映異構體)
MS：(ES/+)m/z：401.4[MH+]C22H28N2O5應為400.20
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.70(s,1 H),7.90-7.76(m,2 H),7.34-7.19(m,2 H),4.52-4.35(m,1 H),3.84(s,3 H),3.43-3.32(m,1 H),2.67-2.39(m,1 H),1.88-1.74(m,1 H),1.52-1.33(m,10 H),1.27-1.12(m,4 H),1.09-0.92(m,1 H),0.66-0.53(m,1 H)。
(D73b)(反式非對映異構體)
MS：(ES/+)m/z：401.4[MH+]C22H28N2O5應為400.20
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.69-8.52(s,1 H),7.90-7.73(m,2 H),7.35-7.19(m,2 H),3.93-3.75(m,4 H),3.36-3.30(m,1 H),2.35-2.19(m,1 H),2.12-2.02(m,1 H),1.90-1.74(m,1 H),1.47-1.30(m,9 H),1.25-1.07(m,4 H),0.73(td,J=5.4,8.8 Hz,1 H),0.39(br.s.,1 H)。
說明74a及74b：(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯 基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D74a)及3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(單一非對映異構體)(D74b)
以(3R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(D33)(108 mg)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(113 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D74a)(15 mg)及(D74b)(65 mg)。反應時間：18小時。
(D74a)(非對映異構體混合物)
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.00(d,J=8.1 Hz,4 H),7.36(d,J=8.1 Hz,4 H),5.27-5.05(m,2 H),4.13(2 H，殘餘溶劑峰下)，3.92(s,6 H),3.35-3.12(m,2 H),2.65-2.38(m,2 H),2.35-2.12(m,2 H),1.69-1.58(m,2 H),1.49(s,24 H),0.94-0.74(m,2 H),0.50-0.34(m,2 H)
(D74b)(單一非對映異構體)
MS：(ES/+)m/z：289.3[MH-BOc+]C21H28N2O5應為388.20
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d,J=8.0 Hz,2 H),7.37(d,J=8.0 Hz,2 H),5.23-5.07(m,1 H),4.22 -4.06(m,1 H),3.93(s,3 H),3.33-3.18(m,1 H),2.62-2.42(m,1 H),2.32-2.12(m,1 H),1.67-1.57(m,1 H),1.50(s,12 H),0.90-0.79(m,1 H),0.47-0.36(m,1 H)
說明75：(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D75)
以(R)-1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二甲基吡咯啶-2-甲酸(D41)(84 mg)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(79 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D75)(94 mg)。HCTU：1.05當量；反應時間：2小時。
MS：(ES/+)m/z：417.3[MH+]C23H32N2O5應為416.23
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(s,1 H),7.95(d,J=8.0 Hz,2 H),7.28(s,2 H，溶劑峰下)，4.32(br.s.,1 H),3.91(s,3 H),3.65-3.25(m,1 H),3.08(d,J=10.7 Hz,1 H),2.35-2.07(m,1 H),1.95-1.74(m,1 H),1.49(br.s.,9 H),1.34(d,J=12.3 Hz,4 H),1.18-0.95(m,6 H)。
說明76：4-((1S)-1-(1-苯甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D76)
以1-苯甲基氮雜環丁烷-2-甲酸(100 mg，可自Apollo#OR7040獲得)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(113 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D76)(98 mg)。反應時間：1小時
MS：(ES/+)m/z：353.3[MH+]C21H24N2O3應為352.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d,J=8.1 Hz,2 H),7.94(d,J=8.1 Hz,2 H),7.39-7.21(m,14 H),7.06(d,J=8.1 Hz,2 H),5.07-4.87(m,2 H),3.93(s,6 H),3.78-3.67(m,3 H),3.65-3.56(m,3 H),3.44(d,J=8.1 Hz,2 H),3.11(d,J=8.0 Hz,2 H),2.48(br.s.,2 H),2.15(br.s.,1 H),2.07(s,1 H),1.47(d,J=6.9 Hz,3 H),1.16(d,J=6.9 Hz,3 H)。
製備經取代之苯甲基胺之一般程序
向選定環胺基酸、環胺基酯或環胺基醯胺(1當量)於ACN中之溶液中依序添加Na2CO3或Cs2CO3(1.2-8當量)及選定溴化苄(2當量)且所得混合物在60℃-68℃下加熱4-24小時或在室溫下攪拌18小時。在過濾固體後，真空蒸發濾液。所得殘餘物溶解於EtOAc中且有機相用水洗滌，經Na2SO4脫水且真空蒸發。用cHex/EtOAc或cHex/DCM或DCM/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒或Biotage SNAP-Si管柱純化粗物質，得到經取代之苯甲基胺標題化合物。
說明77：3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷-2-甲酸甲酯(順式相對立體化學構型)(D77)
以3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(D42)(300 mg)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D77)(345 mg)(Na2CO3：6當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：300.0[MH+]C15H16F3NO2應為299.11
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.57(d,J=7.8 Hz,2 H),7.46(d,J=7.6 Hz,2 H),3.96(d,J=13.4 Hz,1 H),3.74(s,3 H),3.52-3.41(m,2 H),3.00(d,J=7.5 Hz,1 H),2.49(d,J=4.9 Hz,1 H),1.72(d,J=3.1 Hz,1 H),1.50-1.36(m,1 H),1.11-0.96(m,1 H),0.41(d,J=4.7 Hz,1 H)。
說明78：2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯(D78)
以2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯(300 mg；關於製備方法參見公開之國際專利申請案US2005009808)為起 始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D78)(430 mg)(CS2CO3：3當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：342[MH+]C18H22F3NO2應為341.16
說明79：(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲酸4-(三氟甲基)苯甲酯(D79)
以(R)-2-甲基哌啶-2-甲酸(D47)(60 mg)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(0.126 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D79)(70 mg)。
MS：(ES/+)m/z：460.3[MH+]C23H23F6NO2應為459.16
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.78-7.40(m,8 H),5.24(d,J=4.3 Hz,2 H),4.00(d,J=15.4 Hz,1 H),3.82-3.53(m,2 H),2.79-2.56(m,1 H),2.55-2.39(m,1 H),2.31-2.11(m,1 H),1.72-1.45(m,7 H)
說明80：(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(D80)
以(R)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(D50)(60 mg)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(0.126 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D80)(50 mg)(Na2CO3：4當量；反應時間18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：302.2[MH+]C15H18F3NO2應為301.13
說明81：(2R,4R)-4-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸3-(三氟甲基)苯甲酯(D81)
以順-4-羥基-D-脯胺酸(4.0 g；可自Aldrich#H5877獲得)及3-(三氟甲基)苯甲基溴(9.37 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D81)(1.02 g)(Na2CO3：2.5當量；反應時間：24小時；60℃)。
MS：(ES/+)m/z：448.2[MH+]C21H19F6NO3應為447.13
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.70-7.34(m,8 H),5.28-5.06(m,2 H),4.51(br.s.,1 H),4.02(d,J=13.3 Hz,1 H),3.81-3.64(m,2 H),3.34(dd,J=5.4,10.1 Hz,1 H),2.52(dd,J=2.9,10.1 Hz,1 H),2.30(td,J=7.0,13.6 Hz,1 H),2.23-2.10(m,1 H),1.76(br.s.,1 H)。
說明82：(2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶 -2-甲酸3-(三氟甲基)苯甲酯(D82)
在-20℃下冷卻之(2R,4R)-4-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸3-(三氟甲基)苯甲酯(D81)(200 mg，0.45 mmol)於DCM(20 ml)中之溶液用DAST(0.148 ml，1.11 mmol)處理且首先在-20℃下攪拌混合物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅且水相用DCM(3×5 ml)萃取，經MgSO4脫水且真空蒸發。用90/10至80/20石油醚/EtOAc溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(25 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D82)(110 mg)。
MS：(ES/+)m/z：450.2[MH+]C21H18F7NO2應為449.12
手性HPLC[DAICEL OD-H；移動相A：80%正己烷(+0.1% DEA)；B：20% IPA；DAD：265 nm]：峰值滯留時間：10.82 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.77-7.36(m,8 H),5.37-5.04(m,3 H),4.14(d,J=13.3 Hz,1 H),3.77-3.58(m,1 H),3.46(br.s.,1 H),3.38-3.17(m,1 H),2.86-2.49(m,2 H),2.49-2.25(m,1 H)。
說明83：(R)-4-側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸3-(三氟甲基)苯甲酯(D83)
(2R,4R)-4-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸3-(三氟甲基)苯甲酯(D81)(469 mg，1.05 mmol)於無水DCM(10 ml)中之溶液用戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.57 mg，1.34 mmol)處理且在室溫下攪拌4小時。反應物用10%亞硫酸鈉水溶液(10 ml)淬滅且用EtOAc(3×10 ml)萃取。收集有機相，用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發得到殘餘物，用90/10 cHex/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒(10 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D83)(290 mg)。
MS：(ES/+)m/z：446.2[MH+]C21H17F6NO3應為445.11
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.75-7.37(m,8 H),5.25(s,2 H),4.06-3.87(m,2 H),3.78(d,J=13.4 Hz,1 H),3.36(d,J=17.1 Hz,1 H),3.06(d,J=17.1 Hz,1 H),2.80(dd,J=7.9,18.1 Hz,1 H),2.69-2.47(m,1 H)。
說明84：(R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸3-(三氟甲基)苯甲酯(D84)
在-20℃下冷卻之(R)-4-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸4-(三氟甲基)苯甲酯(D83)(90 mg，0.20 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液用DAST(0.133 ml，1.01 mmol)處理且首先在-20℃下攪拌混合物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。反應物用NaHCO3飽和溶液淬滅且水相用DCM(3×5 ml)萃取，經MgSO4脫水且蒸發。用50/50 cHex/DCM溶離藉由SPE-Si濾筒(10 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D84)(87 mg)。
MS：(ES/+)m/z：468.2[MH+]C21H17F8NO2應為467.11
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.78-7.36(m,8 H),5.31-5.14(m,2 H),4.07(d,J=13.4 Hz,1 H),3.77-3.59(m,2 H),3.37(q,J=12.2 Hz,1 H),2.91(td,J=10.9,16.4 Hz,1 H),2.75-2.43(m,2 H)。
用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序
向經Boc保護之胺於DCM中之冰冷溶液中添加3：1 TFA：DCM混合物且在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後蒸發溶劑。將殘餘物裝載於SPE-SCX濾筒上。收集氨溶離份，在蒸發溶劑後得到標題化合物。
說明85：甲基4-((1S)-1-(哌啶-2-甲醯胺基)乙基)(非對映異構體混合物)(D85)
以2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D51)(1.95 g)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D85)(1.37 g)。
MS：(ES/+)m/z：291.3[MH+]C16H22N2O3應為290.16
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d,2 H)7.38(d,2 H)7.13-7.27(m,1 H)5.08-5.24(m,1 H)3.93(s,3 H)3.22-3.38(m,1 H)3.05(d,1 H)2.72(t,1 H)2.50(br.s.,1 H)1.98(d,1 H)1.80(d,1 H)1.60(br.s.,1 H)1.50(d,3 H)1.38-1.48(m,3 H)。
說明86：4-((S)-1-((R)-哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D86)
以(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D52)(405 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D86)(286 mg)。
MS：(ES/+)m/z：291.3[MH+]C16H22N2O3應為290.16
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：90%正己烷(+0.1% DEA)，B：10% EtOH；DAD：237nm]：峰值滯留時間：15.93 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d,2 H)7.39(d,2 H)7.15(d,1 H)5.17(t,1 H)3.93(s,3 H)3.17-3.33(m,1 H)3.03(d,1 H)2.71(br.s.,1 H)1.89-2.08(m,1 H)1.72-1.86(m,1 H)1.54-1.67(m,2 H)1.50(d,3 H)1.30-1.46(m,3 H)。
說明87：(R)-4-(1-(哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D87)
以(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D53)(650 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D87)(490 mg)。
MS：(ES/+)m/z：303.2[MH+]C17H22N2O3應為302.16
說明88：4-(1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D88)
以5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(外消旋混合物)(D54)(290 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解 之一般程序製備標題化合物(D88)(230 mg)。
MS：(ES/+)m/z：329.3[MH+]C19H24N2O3應為328.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.08(br.s.,1 H),7.92(d,J=8.2 Hz,2 H),7.19(d,J=8.1 Hz,2 H),3.91(s,3 H),3.74(d,J=9.4 Hz,1 H),3.11(d,J=12.0 Hz,1 H),2.98-2.84(m,1 H),2.02-1.78(m,2 H),1.39-1.24(m,5 H),0.88(d,J=13.5 Hz,1 H),0.51-0.32(m,3 H),0.26(d,J=6.1 Hz,1 H)。
說明89：4-(1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(未知的單一對映異構體)(D89)
將5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(D55)(19.7 g)溶解於DCM(220 ml)中，隨後添加TFA(35 ml)。在室溫下攪拌反應物18小時。蒸發溶劑後，分離出標題化合物(D89)(27 g)。
MS：(ES/+)m/z：329.3[MH+]C19H24N2O3應為328.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：9.89-9.40(m,1 H),7.94(d,J=7.9 Hz,2 H),7.79-7.51(m,1 H),7.12(d,J=7.9 Hz,2 H),4.41(br.s.,1 H),3.94(s,3 H),3.47-3.27(m,J=10.5 Hz,1 H),3.24-3.02(m,1 H),2.16(t,J=12.6 Hz,1 H),2.12-2.06(m,1 H),1.44-1.17(m,5 H),0.93(d,J=14.2 Hz,1 H),0.67-0.31(m,4 H)。
說明90：4-(1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(未知的單一對映異構體)(D90)
以5-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(D55)(405 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D90)(310 mg)。
MS：(ES/+)m/z：329.2[MH+]C19H24N2O3應為328.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d,J=8.2 Hz,2 H),7.80-7.61(m,1 H),7.24(d,J=8.2 Hz,2 H),3.91(s,3 H),3.61-3.47(m,1 H),3.19-3.05(m,1 H),2.99-2.81(m,1 H),1.98-1.72(m,2 H),1.33(d,J=5.7 Hz,5 H),1.03-0.88(m,1 H),0.38(d,J=6.0 Hz,3 H),0.34-0.21(m,1 H)。
說明91：4-((1S)-1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D91)
以5-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(D56)(130 mg)為起始物 質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D91)(96 mg)。
MS：(ES/+)m/z：317[MH-Boc+]C18H24N2O3應為316.18
手性HPLC[Phenomens LUX-1；移動相A：90%正己烷(+0.1% DEA)，B：10% IPA；DAD：248 nm]：峰值1滯留時間：13.6 min，峰值2滯留時間：15.7 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(dd,4 H)7.40(d,4 H)7.18(t,2 H)5.17(t,2 H)3.93(s,6 H)3.36(ddd,2 H)2.97-3.16(m,2 H)2.74-2.93(m,2 H)1.64-1.87(m,5 H)1.45-1.55(d,7 H)1.34(t,2 H)0.91(d,2 H)0.17-0.49(m,8 H)
說明92：4-((1S)-1-(5-甲基-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D92)
以5-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-5-甲基-6-氮螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(D57)(25 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D92)(19 mg)。
MS：(ES/+)m/z：331.3[MH+]C19H26N2O3應為330.19
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.07-7.94(m,2 H),7.92-7.74(m,1 H),7.49-7.33(m,2 H),5.15(t,J=7.1 Hz,1 H),3.92(s,3 H),3.25-2.72(m,3 H),1.94(t,J=12.7 Hz,1 H),1.55-1.46(m,3 H),1.37-1.24(m,3 H),1.01-0.81(m,2 H),0.62-0.18(m,4 H)。
說明93：4-(1-(4,4-二甲基哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D93)
以2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4,4-二甲基哌啶-1-甲酸第三甲酯(D58)(250 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D93)(150 mg)。
MS：(ES/+)m/z：331.3[MH+]C19H26N2O3應為330.19
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d,J=8.2 Hz,2 H),7.47(br.s.,1 H),7.24(d,J=8.3 Hz,2 H),3.91(s,3 H),3.39(dd,J=2.7,11.5 Hz,1 H),3.00-2.78(m,2 H),1.78-1.67(m,3 H),1.33(d,J=6.7 Hz,4 H),1.29-1.20(m,1 H),0.98(d,J=5.2 Hz,6 H)。
說明94：4-((1S)-1-(4,4-二甲基哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D94)
以2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-4,4- 二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D59)(230 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D94)(150 mg)。
MS：(ES/+)m/z：319.3[MH+]C18H26N2O3應為318.25
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.09-7.96(m,2 H),7.40(d,J=7.0 Hz,2 H),5.15(br.s.,1 H),3.93(s,3 H),3.48(d,J=12.1 Hz,1 H),2.95(br.s.,2 H),1.82-1.69(m,1 H，溶劑峰下)，1.51(d,J=6.5 Hz,3 H),1.44-1.28(m,3 H),1.04-0.91(m,6 H)。
說明95：4-((1S)-1-((2R)-4-氟哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D95)
以(2R)-4-氟-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯為起始物質(D62)(89 mg)，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D95)(75 mg)。
MS：(ES/+)m/z：309.2[MH+]C16H21FN2O3應為308.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d,J=8.1 Hz,2 H),7.38(d,J=8.1 Hz,2 H),7.20-7.07(m,1 H),5.22-5.12(m,1 H),5.00-4.80(m,1 H),3.93(s,3 H),3.70-3.62(m,1 H),3.13-3.01(m,1 H),2.96-2.83(m,1 H),2.28-2.14(m,1 H),1.88-1.61(m,4 H),1.52(d,J=6.9 Hz,3 H)。
說明96：4-(1-((2R)-4-氟哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D96)
以(2R)-4-氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D65)(39 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D96)(26 mg)。
MS：(ES/+)m/z：321.1[MH+]C17H21FN2O3應為320.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.05-7.86(m,J=8.0 Hz,2 H),7.55(br.s.,1 H),7.33-7.17(m,2 H),5.06-4.77(m,1 H),3.90(s,3 H),3.71-3.58(m,1 H),3.06(d,J=11.0 Hz,1 H),2.98-2.83(m,1 H),2.19(d,J=9.9 Hz,1 H),1.98-1.43(m,3 H),1.40-1.09(m,J=6.5 Hz,4 H)。
說明97：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D97)
以(R)-4,4-二氟-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D66)(98 mg)為起始物 質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D97)(66 mg)。
MS：(ES/+)m/z：327.4[MH+]C16H20F2N2O3應為326.14
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d,J=7.8 Hz,2 H),7.38(d,J=7.8 Hz,2 H),6.98(d,J=5.9 Hz,1 H),5.27-5.05(m,1 H),3.93(s,3 H),3.43-3.13(m,1 H),2.93-2.78(m,1 H),2.56-2.33(m,1 H),2.15-1.94(m,1 H),1.90-1.66(m,2 H),1.63-1.44(m,4 H)。
說明98：(R)-4-(1-(4,4-二氟哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D98)
以(R)-4,4-二氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D67)(68 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D98)(47 mg)。
MS：(ES/+)m/z：339.4[MH+]C17H20F2N2O3應為338.14
說明99：4-(1-(4,4-二氟哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D99)
以4,4-二氟-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D68)(685 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D99)(500 mg)。
MS：(ES/+)m/z：339.2[MH+]C17H20F2N2O3應為338.46
手性HPLC[Daicel IC；移動相A：70%正庚烷(+0.1% DEA)，B：30% EtOH；DAD：248 nm]：峰值1滯留時間：12.71 min，峰值2滯留時間：16.05 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.69(s,1 H),7.85(d,J=8.3 Hz,2 H),7.24(d,J=8.3 Hz,2 H),3.84(s,3 H),3.34-3.31(m,1 H),3.09(d,J=12.2 Hz,1 H),2.70-2.57(m,1 H),2.25-2.07(m,1 H),1.99-1.70(m,3 H),1.35-1.16(m,4 H)。
說明100：4-(1-(3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D100)
以4-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(D69)(260 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D100)(155 mg)。
MS：(ES/+)m/z：314.7[MH+]C18H22N2O3應為314.16
手性HPLC[Daicel AD-H；移動相A：60%正庚烷(+0.1% DEA)，40% IPA；DAD：248 nm]：峰值1滯留時間：13.36 min，峰值2滯留時間：19.18 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(s,1 H),7.88-7.81(m,2 H),7.26-7.19(m,2 H),3.83(s,3 H),3.33-3.31(m,1 H),2.86(dd,J=4.9,9.8 Hz,1 H),2.69-2.65(m,1 H),1.91-1.83(m,1 H),1.83-1.73(m,1 H),1.30-1.24(m,2 H),1.24-1.17(m,2 H),1.05-0.87(m,2 H),0.59(dt,J=4.4,8.6 Hz,1 H),0.27(q,J=4.9 Hz,1 H)。
說明101：4-(1-((3R)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D101)
以(3R)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁酯(D70)(28 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D101)(20 mg)。
MS：(ES/+)m/z：315.2[MH+]C18H22N2O3應為314.16
說明102：4-((1S)-1-((3R)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D102)
以(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D71)(46 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D102)(17.5 mg)。
MS：(ES/+)m/z：303.1[MH+]C17H22N2O3應為302.16
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.13-7.93(m,2 H),7.57-7.33(m,2 H),5.29-5.04(m,1 H),3.92(s,3 H),3.35-3.19(m,1 H),2.41(m,1 H),2.21-0.83(m,8 H),0.77-0.61(m,1 H),0.38(m,1 H)。
說明103：4-((S)-1-((R)-吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D103)
以(R)-2-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D72)(815 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D103)(550 mg)。
MS：(ES/+)m/z：277.6[MH+]C15H20N2O3應為276.15
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：70%正己烷(+0.1% DEA)，30% EtOH；DAD：240 nm]：峰值滯留時間：8.65 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.00(d,J=7.3 Hz,2 H),7.80-7.53(m,1 H),7.35(d,J=8.3 Hz,2 H),5.15(br.s.,1 H),4.35(br.s.,1 H),3.93(s,3 H),3.37(br.s.,2 H),2.07(s,4 H),1.50(s,12 H)。
說明104：4-(1-((1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(順式非對映異構體)(D104)
以(1R,3R,5R)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(順式非對映異構體)(D73a)(2.6 g)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D104)(1.8 g)。
MS：(ES/+)m/z：301[MH+]C17H20N2O3應為300.15
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.51(s,1 H),7.88-7.81(m,2 H),7.23(d,J=8.3 Hz,2 H),4.08(s,1H),3.87-3.78(m,4 H),2.77(dt,J=2.7,6.2 Hz,1 H),2.15-1.99(m,2 H),1.34-1.23(m,3 H),1.21-1.13(m,2 H),0.47-0.37(m,1 H),-0.06(ddd,J=2.9,4.3,5.5 Hz,1 H)
說明105：4-(1-((1S,3R,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(反式非對映異構體)(D105)
以(1S,3R,5S)-3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(反式非對映異構體)(D73b)(D76)(96 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D106)(71.9 mg)。
MS：(ES/+)m/z：301.3[MH+]C17H20N2O3應為300.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(br.s.,1 H),7.95(d,J=8.2 Hz,2 H),7.24(d,J=8.3 Hz,2 H),3.91(s,3 H),3.62-3.41(m,1 H),3.01-2.79(m,J=2.3 Hz,1 H),2.44(dd,J=8.4,12.7 Hz,1 H),2.04-1.90(m,1 H),1.54-1.40(m,1 H),1.40-1.25(m,4 H),0.60-0.34(m,2 H)。
說明106：4-((1S)-1-((3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D106)
以(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(非對映異構體混合物)(D74a)(15 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D106)(11 mg)。
MS：(ES/+)m/z：289.3[MH+]C16H20N2O3應為288.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.06(d,J=7.8 Hz,1 H),8.00(d,J=7.1 Hz,4 H),7.93-7.85(m,1 H),7.37(dd,J=4.2,7.7 Hz,4 H),5.08(t,J=7.2 Hz,2 H),4.11(d,J=7.2 Hz,1 H),3.92(s,6 H),3.64(s,1 H),2.93-2.87(m,2 H),2.44-2.34(m,1 H),2.28(m,1 H),1.99-1.87(m,1 H),1.61-1.35(m,9 H),0.56-0.44(m,3 H),0.05(br.s.,1 H)。
說明107：4-((1S)-1-((3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(單一非對映異構體)(D107)
以(3R)-3-(((S)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸第三丁酯(單一非對映異構體)(D74b)(65 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D107)(48 mg)。
MS：(ES/+)m/z：289.3[MH+]C16H20N2O3應為288.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.99(d,J=8.1 Hz,2 H),7.89(d,J=7.7 Hz,1 H),7.36(d,J=8.1 Hz,2 H),5.07(t,J=7.3 Hz,1 H),3.90(s,3 H),3.60(t,J=8.7 Hz,1 H),2.90-2.80(m,J=2.5 Hz,1 H),2.36(dd,J=8.3,12.7 Hz,1 H),1.97-1.81(m,J=4.1,4.1,8.3 Hz,1 H),1.48(d,J=7.0 Hz,3 H),1.45-1.39(m,J=7.0 Hz,1 H),0.53-0.39(m,2 H)。
說明108：(R)-4-(1-(4,4-二甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)環 丙基)苯甲酸甲酯(D108)
以(R)-2-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(D75)(94 mg)為起始物質，根據用於胺基甲酸第三丁酯(Boc)裂解之一般程序製備標題化合物(D108)(70 mg)。
MS：(ES/+)m/z：317.3[MH+]C18H24N2O3應為316.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.51(br.s.,1 H),7.96(d,J=8.0 Hz,2 H),7.25(br.d,J=1.0 Hz,2 H),4.13-4.00(m,1 H),3.91(s,3 H),2.86(d,J=10.7 Hz,1 H),2.72(d,J=10.6 Hz,1 H),2.22-2.07(m,1 H),1.66(dd,J=7.9,12.8 Hz,1 H),1.35(s,4 H),1.09(d,J=8.8 Hz,6 H)。
說明109：4-((1S)-1-(氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D109)
向4-((1S)-1-(1-苯甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D76)(98 mg，0.278 mmol)於EtOH(20 ml)中之溶液中添加10% Pd/C(90 mg，0.083 mmol)及甲酸銨(52 mg，0.83 mmol)且在室溫下攪拌非均勻溶液20小時。 再添加10% Pd/C(90 mg，0.083 mmol)及甲酸銨(52 mg，0.83 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物5小時。濾除催化劑且蒸發溶劑得到標題化合物(D109)(60 mg)。
MS：(ES/+)m/z：263.2[MH+]C14H18N2O3應為262.13
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.24(s,1 H),8.09-7.96(m,2 H),7.46-7.33(m,2 H),5.39-5.22(m,1 H),5.22-5.05(m,1 H),3.93(d,J=2.8 Hz,3 H),3.89-3.70(m,1 H),2.78(dd,J=5.9,9.2 Hz,1 H),2.65-2.34(m,1 H),1.51(q,J=6.8 Hz,3 H),1.43-1.34(m,1 H)。
用於酯水解之一般程序 方法A
向選定酯(1當量)於二噁烷/水(1：1)中之溶液中添加LiOH H2O(1.2-4當量)且在室溫下攪拌所得混合物。蒸發有機溶劑且水溶液用DCM洗滌且真空蒸發。將殘餘物裝載於C18濾筒上，依序用9/1 H2O/MeOH及MeOH溶離。蒸發所收集之甲醇相，得到呈鋰鹽形式之標題化合物。
方法B
向選定酯(1當量)於二噁烷/水(1：1)中之溶液中添加LiOH H2O(1.2-4當量)且在室溫下攪拌所得混合物。蒸發二噁烷且將水溶液裝載於逆相Biotage SNAP-C18管柱上，用90/10至80/20 H2O/MeCN混合物(含有0.1% CH3CO2H)溶離。收集溶離份，在蒸發溶劑後得到標題化合物。
方法C
向選定酯(1當量)於二噁烷/水(1：1)中之溶液中添加LiOH H2O(1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物18小時或在微波輻射下加熱。蒸發有機溶劑且水溶液用乙酸酸化並裝載於逆相Biotage SNAP-C18管柱上，依序用H2O及MeOH溶離。真空蒸發甲醇相得到標題化合物。
方法D
向選定酯(1當量)於二噁烷/水(1：1)中之溶液中添加LiOH H2O(1.5-4當量)且在室溫下攪拌所得混合物或在微波輻射下加熱。蒸發有機溶劑且水溶液用DCM洗滌，隨後添加乙酸直至溶液pH值達到約4。水溶液用EtOAc萃取。收集有機相且用NaCl飽和溶液洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發得到標題化合物。
方法E
向選定酯(1當量)於二噁烷/水(1：1)中之溶液中添加LiOH H2O(1.5-4當量)且在室溫下攪拌所得混合物或在微波輻射下加熱。蒸發有機溶劑且水溶液用DCM洗滌，隨後添加乙酸直至溶液pH值達到約4。用EtOAc萃取沈澱固體。收集有機相，經Na2SO4脫水且真空蒸發得到標題化合物。
說明110：3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(順式相對立體化學構型)(D110)
以3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(D77)(180 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(D110)(110 mg)(LiOH：1.5當量；反應溫度：在微波輻射下150℃，反應時間：5分鐘)。
MS：(ES/+)m/z：286.3[MH+]C14H14F3NO2應為285.10
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.77-7.72(m,2 H),7.72-7.66(m,2 H),4.42(d,J=1.0 Hz,1 H),4.17(d,J=1.0 Hz,1 H),4.05(d,J=4.0 Hz,1 H),3.38(br.s.,2 H),2.14-2.04(m,1 H),1.81-1.70(m,1 H),0.96-0.84(m,1 H),0.73-0.59(m,1 H)。
說明111：2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸(D111)
以2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯(D78)(420 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(D111)(45 mg)(LiOH：2當量；反應時間：18小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：314.3[MH+]C16H18F3NO2應為313.13
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.85-7.79(m,2 H),7.77-7.72(m,2 H),4.48-4.36(m,2 H),3.56-3.47(m,2 H),2.41-2.28(m,2 H),2.19-2.03(m,1 H),1.98-1.88(m,2 H),1.88-1.77(m,2 H),1.71-1.56(m,2 H)。
說明112：(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲酸鋰(D112)
以(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲酸4-(三氟甲基)苯甲酯(D79)(70 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(D112)(10 mg)(LiOH：3當量；反應時間：48小時；室溫，接著在微波輻射下140℃保持2小時)。
MS：(ES/+)m/z：302.2[M-Li+2H+]C15H17F3LiNO2應為307.14
說明113：(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸鋰(D113)
以(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸甲 酯(D80)(50 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(D113)(42 mg)(LiOH：3當量；反應時間：18小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：288.2[M-Li+2H+]C14H15F3LiNO2應為293.12
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.72(s,4 H),4.35(d,J=12.7 Hz,1 H),4.02(d,J=12.7 Hz,1 H),3.25-2.96(m,2 H),2.31(d,J=10.3 Hz,1 H),2.13-1.80(m,3 H),1.54(s,3 H)
說明114：(2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸鋰(D114)
以(2R,4S)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸3-(三氟甲基)苯甲酯(D82)(110 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(D114)(60 mg)。
MS：(ES/+)m/z：292.2[M-Li+2H+]C13H12F4LiNO2應為297.10
說明115：(R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸鋰(D115)
以(R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-苯甲酸4-(三氟甲基)苯甲酯(D84)(81 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(D115)(51 mg)。反應時間：18小時；室溫。
MS：(ES/+)m/z：310.1[M-Li+2H+]C13H11F5LiNO2應為315.09
說明116：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D116)
向甲基4-((1S)-1-(哌啶-2-甲醯胺基)乙基)(非對映異構體混合物)(D85)(50.0 mg，0.172 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲醛(0.028 ml，0.207 mmol)於DCE(1.7 ml)中之混合物中添加催化劑AcOH且在室溫下攪拌混合物1小時。添加NaBH(OAc)3(43.8 mg，0.207 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。真空蒸發溶劑且用98/2 DCM/MeOH混合物溶離藉由SPE-Si(2 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D116)(75 mg)。
MS：(ES/+)m/z：449[MH+]C16H22N2O3應為290.16
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：90%正己烷(+0.1% DEA)，B：10% IPA；DAD：237 nm]：峰值1滯留時間：16.08 min，峰值2滯留時間：17.5 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(d,2 H)7.84(d,2 H)7.63(d,2 H)7.50(d,2 H)7.45(d,2 H)7.39(s,2 H)7.25(d,2 H)7.20(s,2 H)7.00(d,1 H)6.95(d,1 H)5.13-5.25(m,2 H)3.88-4.01(m,7 H)3.69(d,1 H)3.32(d,1 H)3.19(d,1 H)2.81-2.95(m,4 H)1.95-2.14(m,4 H)1.78(br.s.,2 H)1.47-1.67(m,9 H)1.43(d,3 H)1.27-1.40(m,2 H)。
說明117：4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D117)
以4-((S)-1-((R)-哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D86)(50 mg)及4-氟苯甲基溴(0.043 ml，0.34 mmol)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D117)(20 mg)(Na2CO3：2.5當量；反應時間：4小時：60℃)。
MS：(ES/+)m/z：399.3[MH+]C23H27FN2O3應為398.20
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：80%正己烷(+0.1% DEA)，B：20% EtOH；DAD：237 nm]：峰值滯留時間：8.98 min。
說明118：4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D118)
以4-((S)-1-((R)-哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D86)(40 mg)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(0.032 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D118)(24 mg)(Na2CO3：2.5當量；反應時間：4小時；60℃)。
MS：(ES/+)m/z：449.3[MH+]C24H27F3N2O3應為448.20
說明119：(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D119)
以(R)-4-(1-(哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D87)(50 mg)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(0.039 ml)為起 始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D119)(74 mg)(Na2CO3：2.5當量；反應時間：6小時；60℃)。
MS：(ES/+)m/z：461.3[MH+]C25H27F3N2O3應為460.20
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d,J=8.1 Hz,2 H),7.62(d,J=7.8 Hz,2 H),7.48-7.34(m,3 H),7.25(d,J=8.2 Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.79(d,J=14.4 Hz,1 H),3.27(d,J=14.5 Hz,1 H),2.97-2.82(m,2 H),2.16-1.97(m,2 H),1.80(d,J=12.7 Hz,1 H),1.64(t,J=12.3 Hz,2 H),1.49(d,J=12.2 Hz,1 H),1.43-1.26(m,4 H),1.13(t,J=7.2 Hz,1 H)
說明120：(R)-4-(1-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D120)
以(R)-4-(1-(哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D87)(34 mg)及4-(氯)苯甲基溴(35 mg)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D120)(45 mg)(Na2CO3：4當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：427.3[MH+]C24H27ClN2O3應為426.17
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.93(d,J=8.1 Hz,2 H),7.40(br.s.,1 H),7.33(d,J=8.1 Hz,2 H),7.27-7.17(m,4 H),3.91(s,3 H),3.72(d,J=14.1 Hz,1 H),3.18(d,J=14.1 Hz,1 H),2.94-2.82(m,2 H),2.13-1.96(m,2 H),1.85-1.73(m,1 H),1.63(br.s.,2 H),1.50-1.44(m,1 H),1.43-1.27(m,4 H),1.15(br.s.,1 H)。
說明121：(R)-4-(1-(1-(4-氰基苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D121)
以(R)-4-(1-(哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D87)(34 mg)及4-氰基苯甲基溴(33 mg)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D121)(35 mg)(Na2CO3：4當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：418.3[MH+]C25H27N3O3應為417.21
說明122a及122b
4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體1)(D122a)及4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D122b)
向4-(1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D88)(230 mg，0.70 mmol)於無水MeCN(10 ml)中之溶液中依序添加Na2CO3(223 mg，2.1 mmol)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(200 mg，0.84 mmol)。混合物在68℃下加熱18小時。濾出固體，蒸發MeCN且用100/0至90/10 DCM/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒(10 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到250 mg外消旋混合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL AD-H；移動相：正己烷/EtOH/DEA 60%/40%/0.1% v/v；流動速率：10 mL/min；DAD：246 nm)。收集溶離份，在對分離之溶離份進行溶劑蒸發後得到兩種對映異構體化合物(D122a)(83.1 mg)及(D122b)(98.9 mg)。
(D122a)(對映異構體1)滯留時間：8.15 min
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d,J=8.1 Hz,2 H),7.63(d,J=7.8 Hz,2 H),7.47-7.37(m,3 H),7.25(d,J=8.2 Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.84(d,J=14.4 Hz,1 H),3.35(d,J=14.4 Hz,1 H),3.09-3.00(m,1 H),2.88(br.s.,1 H),2.26(br.s.,1 H),2.02(br.s.,1 H),1.89-1.78(m,1 H), 1.45-1.29(m,4 H),1.13(br.s.,1 H),0.99(br.s.,1 H),0.49-0.35(m,3 H),0.30(d,J=6.6 Hz,1 H)。
(D122b)(對映異構體2)滯留時間：11.12 min
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d,J=8.1 Hz,2 H),7.62(d,J=7.8 Hz,2 H),7.48-7.39(m,3 H),7.25(d,J=8.2 Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.84(d,J=14.4 Hz,1 H),3.35(d,J=14.4 Hz,1 H),3.05(dd,J=3.1,10.1 Hz,1 H),2.89(d,J=11.5 Hz,1 H),2.26(br.s.,1 H),2.02(t,J=11.7 Hz,1 H),1.83(br.s.,1 H),1.44-1.27(m,4 H),1.13(t,J=7.0 Hz,1 H),0.97(d,J=13.0 Hz,1 H),0.49-0.35(m,3 H),0.30(d,J=6.7 Hz,1 H)。
說明123：4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(未知的單一對映異構體)(D123)
向4-(1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(D89)(27 g，61.03 mmol)於無水MeCN(900 ml)中之溶液中依序添加Cs2CO3(39.7 g，122.05 mmol)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(14.6 g，61.03 mmol)於MeCN(50 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物18小時。 濾出固體且蒸發溶劑。殘餘物再溶解於DCM(200 ml)中且用H2O(3×100 ml)及NaCl飽和溶液(50 ml)洗滌。有機相經Na2SO4脫水且蒸發得到白色固體，於環己烷中濕磨得到標題化合物(D123)(19.7 g)。
MS：(ES/+)m/z：488.2[MH+]C27H29F3N2O3應為486.21
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.79-8.69(m,1 H),7.87-7.76(m,2 H),7.68(s,2 H),7.64(s,2 H),7.28-7.17(m,2 H),3.89-3.71(m,4 H),3.28-3.22(m,1 H),2.98-2.88(m,1 H),2.79-2.69(m,1 H),2.16-1.99(m,2 H),1.85-1.71(m,1 H),1.35-1.09(m,5 H),0.92-0.83(m,1 H),0.43-0.20(m,4 H)。
說明124：4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(未知的單一對映異構體)(D124)
以4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D90)(50 mg)及3-氯甲基-6-(三氟甲基)吡啶(38 mg)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D124)(47 mg)(Cs2CO3：1.3當量；反應時間：18小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：488.2[MH+]C26H28F3N3O3應為487.21
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.68(s,1 H),7.91(d,J=8.1 Hz,2 H),7.77(d,J=7.8 Hz,1 H),7.67(d,J=7.9 Hz,1 H),7.33(br.s.,1 H),7.29-7.24(m,2 H),3.89(s,3 H),3.84(d,J=14.5 Hz,1 H),3.38(d,J=14.4 Hz,1 H),3.05(dd,J=2.8,10.0 Hz,1 H),2.84(d,J=11.4 Hz,1 H),2.26(t,J=10.5 Hz,1 H),2.05-1.95(m,1 H),1.81(t,J=10.9 Hz,1 H),1.45-1.24(m,4 H),1.22-1.13(m,1 H),0.97(d,J=13.1 Hz,1 H),0.51-0.33(m,3 H),0.30(d,J=5.1 Hz,1 H)。
說明125：4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(未知的單一對映異構體)(D125)
以4-(1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽(未知的單一對映異構體)(D90)(50 mg，0.11 mmol)及3-(三氟甲基)苯甲基溴(0.020 ml，0.12 mmol)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D125)(60.7 mg)(Cs2CO3：2當量；反應時間：4小時；反應溫度：RT)。
MS：(ES/+)m/z：487.6[MH+]C27H29F3N2O3應為486.21
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.88-8.70(m,1 H),7.86-7.78(m,2 H),7.77-7.68(m,2 H),7.65-7.56(m,2 H),7.29-7.19(m,2 H),3.82(s,3 H),3.81-3.75(m,1 H),3.29-3.24(m,1 H),2.96-2.88(m,1 H),2.79-2.70(m,1 H),2.18-1.97(m,2 H),1.82-1.69(m,1 H),1.33-1.22(m,2 H),1.22-1.08(m,3 H),0.94-0.84(m,1 H),0.44-0.19(m,4 H)。
說明126：4-((1S)-1-(6-(4-氟苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D126)
以4-((1S)-1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D91)(60 mg)及4-氟苯甲基溴(0.074 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D126)(30 mg)(Na2CO3：2.5當量；反應時間：4小時；60℃)。
MS：(ES/+)m/z：425.3[MH+]C25H29FN2O3應為424.22
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-2；移動相A：80%正己烷(+0.1% DEA)，B：20% IPA；DAD：237 nm]：峰值1滯留時間19.73分鐘，峰值2滯留時間21.35分鐘。
說明127a及127b：4-((1S)-1-(6-(4-氟苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(非對映異構體1)(D127a)及4-((1S)-1-(6-(4-氟苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(非對映異構體2)(D127b)
向4-((1S)-1-(6-(4-氟苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D126)(80 mg，0.19 mmol)於H2O/二噁烷(1/2 ml)混合物中之溶液中添加LiOH H2O(11.8 mg，0.28 mmol)且攪拌所得混合物8小時，隨後蒸發二噁烷。將水溶液裝載於C18管柱(10 g)上。收集甲醇溶離份，在溶劑蒸發後得到80 mg非對映異構體混合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：Phenomenex Lux-1；移動相：正己烷/EtOH/TFA 65%/35%/0.5% v/v；流動速率：10 ml/min；DAD：235 nm)。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到兩個單獨峰，將其各自真空蒸發，再溶解於H2O/MeOH(5/1 ml)中，用NaHCO3鹼化至約pH 8且裝載於SPE-C18管柱(10 g)上。蒸發甲醇相且用90/10 DCM/MeOH溶離藉由SPE-Si管柱(1 g)過濾所得殘餘物。收集溶離份，在對分離之溶離份進行溶劑蒸發後得到兩種 非對映異構體(D127a)(23 mg)及(D127b)(13 mg)。
(D127a)(非對映異構體1)：滯留時間：6.7分鐘
MS：(ES/+)m/z：411.3[MH+]C24H27FN2O3應為410.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.99(d,J=8.0 Hz,2 H),7.46(d,J=8.0 Hz,2 H),7.40-7.31(m,2 H),7.05(t,J=8.5 Hz,2 H),5.16-5.05(m,1 H),3.87(d,J=13.1 Hz,1 H),3.37(m,1 H),3.16-3.07(m,1 H),3.01-2.91(m,1 H),2.40-2.28(m,1 H),2.22-2.09(m,1 H),2.03-1.90(m,1 H),1.49(d,J=7.0 Hz,3 H),1.19-1.13(m,1 H),0.97-0.87(m,1 H),0.39(d,J=5.1 Hz,4 H)。
(D127b)(非對映異構體2)：滯留時間14.42分鐘
MS：(ES/+)m/z：411.3[MH+]C24H27FN2O3應為410.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.92(d,J=8.0 Hz,2 H),7.48-7.28(m,4 H),7.05(t,J=8.5 Hz,2 H),5.15(m,1 H),3.86(d,J=13.2 Hz,1 H),3.37(1 H，溶劑峰下)，3.20-3.07(d,J=8.6 Hz,1 H),2.96(d,J=11.4 Hz,1 H),2.33(m,1 H),2.11(m,1 H),1.96(br.s.,1 H),1.53(d,J=6.9 Hz,3 H),1.20-1.10(m,1 H),0.91(d,J=12.8 Hz,1 H),0.48-0.24(m,4 H)。
說明128：4-((1S)-1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(未知的單一非對映異構體)(D128)
將4-((1S)-1-(6-(4-氟苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(未知的單一對映異構體)(D127a)(14 mg，0.034 mmol)溶解於EtOH(3 ml)中，隨後添加10% Pd/C(18 mg，0.017 mmol)及甲酸銨(6.5 mg，0.102 mmol)。在室溫下攪拌非均勻溶液24小時，接著濾出催化劑且真空蒸發溶劑，得到標題化合物(D128)(10 mg)。
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.87(d,J=7.9 Hz,2 H),7.36(d,J=7.9 Hz,2 H),5.12-4.99(m,1 H),4.00-3.89(m,1 H),3.45-3.35(m,1 H),3.26-3.04(m,1 H),2.26-2.08(m,2 H),1.55-1.40(m,J=6.7 Hz,4 H),1.32(d,J=6.8 Hz,1 H),1.16-1.04(m,1 H),0.69-0.22(m,4 H)。
說明129：4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸4-(三氟甲基)苯甲酯(未知的單一非對映異構體)(D129)
向4-((1S)-1-(6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(D128)(10 mg，33.1 μmol)於無水MeCN中之溶液中依序添加Na2CO3(17.5 mg，165.4 μmol)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(24 mg，99.2 μmol)。混合物在68℃下加熱18小時。濾出固體，蒸發MeCN且用100/0至80/20 DCM/EtOAc 混合物溶離藉由Biotage SNAP-Si管柱(10 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D129)(14.8 mg)。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.08(d,J=8.0 Hz,2 H),7.66(dd,J=8.0,14.4 Hz,4 H),7.58(d,J=7.9 Hz,2 H),7.47(d,J=7.8 Hz,2 H),7.39(d,J=7.9 Hz,2 H),7.05(d,J=7.7 Hz,1 H),5.23-5.11(m,1 H),4.00(d,J=14.4 Hz,1 H),3.37(d,J=14.4 Hz,1 H),3.06(dd,J=3.1,10.6 Hz,1 H),2.89(d,J=11.4 Hz,1 H),2.31-2.18(m,1 H),2.01-1.80(m,2 H),1.59-1.54(m,1 H),1.43(d,J=6.8 Hz,3 H),0.90(d,J=12.9 Hz,1 H),0.44-0.33(m,3 H),0.28(d,J=6.8 Hz,1 H)。
說明130：4-((1S)-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D130)
以4-((1S)-1-(5-甲基-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D92)(16 mg)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(0.011 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D130)(19 mg)(Na2CO3：3當量； 反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：489[MH+]C27H31F3N2O3應為488.23
說明131a及131b：4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體1)(D131a)及4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D131b)
向4-(1-(4,4-二甲基哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D93)(190 mg，057 mmol)於無水MeCN(5 ml)中之溶液中依序添加Cs2CO3(606 mg，1.8 mmol)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.115 ml，0.74 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。濾出固體，蒸發MeCN且用100/0至95/5 DCM/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒(10 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到236 mg外消旋混合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL AD-H；移動相：正己烷/EtOH/DEA 80%/20%/0.1% v/v；流動速率：10 mL/min；DAD：246 nm)。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到兩種對映異構體化合物(D131a)(147 mg)及(D131b)(141 mg)。
(D131a)(對映異構體1)：滯留時間：11.43 min
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d,J=8.2 Hz,2 H),7.61(d,J=7.9 Hz,2 H),7.39(d,J=7.8 Hz,2 H),7.34(br.s.,1 H),7.25(d,J=8.3 Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.80(d,J=14.4 Hz,1 H),3.26(d,J=14.4 Hz,1 H),3.07(d,J=9.2 Hz,1 H),2.71(d,J=11.8 Hz,1 H),2.21 t,1 H),1.79(d,J=13.1 Hz,1 H),1.46(t,J=12.5 Hz,2 H),1.40-1.24(m,4 H),1.12(d,J=7.0 Hz,1 H),0.99(d,J=10.0 Hz,6 H)。
(D131b)(對映異構體2)：滯留時間：16.66 min
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d,J=8.1 Hz,2 H),7.61(d,J=7.8 Hz,2 H),7.39(d,J=7.8 Hz,2 H),7.34(br.s.,1 H),7.25(d,J=8.4 Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.80(d,J=14.5 Hz,1 H),3.26(d,J=14.5 Hz,1 H),3.07(d,J=9.1 Hz,1 H),2.70(br.d,J=1.0 Hz,1 H),2.21(t,J=1.0 Hz,1 H),1.78(d,J=1.0 Hz,1 H),1.46(t,J=12.5 Hz,2 H),1.40-1.24(m,4 H),1.17-1.08(m,1 H),0.99(d,J=9.9 Hz,6 H)。
說明132a，132b：4-((1S)-1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體1)(D132a)及4-((1S)-1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體2)(D132b)
向4-((1S)-1-(4,4-二甲基哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D94)(150 mg，047 mmol)於無水MeCN(5 ml)中之溶液中依序添加Cs2CO3(462 mg，1.4 mmol)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.08 ml，0.56 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。濾出固體，蒸發MeCN且用100/0至95/5 DCM/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒(10 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到140 mg非對映異構體混合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL AD-H；移動相：正己烷/EtOH/DEA 80%/20%/0.1% v/v；流動速率：10 mL/min；DAD：246 nm)。收集溶離份，在對分離之溶離份進行溶劑蒸發後得到兩種非對映異構體化合物(D132a)(71 mg)及(D132b)(68 mg)。
(D132a)(非對映異構體1)：滯留時間：8.95 min
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.83(d,J=8.0 Hz,2 H),7.48(d,J=7.9 Hz,2 H),7.25(d,J=8.1 Hz,2 H),7.16(d,J=7.8 Hz,2 H),6.97-6.87(m,1 H),5.26-5.13(m,1 H),3.90(s,3 H),3.75-3.65(m,1 H),3.23-3.12(m,1 H),3.09-3.01(m,1 H),2.74-2.63(m,1 H),2.25-2.12(m,1 H),1.85-1.74(m,1 H),1.54-1.38(m,5 H),1.37-1.28(m,1 H),0.98(d,J=9.8 Hz,6 H)。
(D132b)(非對映異構體2)：滯留時間：17.94 min
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.05(d,J=8.1 Hz,2 H),7.63(d,J=7.9 Hz,2 H),7.45(d,J=7.8 Hz,2 H),7.37(d,J=8.1 Hz,2 H),6.98(d,J=7.9 Hz,1 H),5.17(t,J=7.2 Hz,1 H),4.07-3.81(m,4 H),3.31(d,J=14.4 Hz,1 H),3.09(dd,J=2.7,11.7 Hz,1 H),2.72(d,J=11.8 Hz,1 H),2.23(br.s.,1 H),1.72(d,J=13.1 Hz,1 H),1.51-1.25(m,6 H),0.96(s,6 H)。
說明133：4-((1S)-1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D133)
以4-((1S)-1-((2R)-4-氟哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D95)(75 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.045 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D133)(62 mg)(Cs2CO3：1.3當量；反應時間：18小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：467.0[MH+]C24H26F4N2O3應為466.19
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d,J=7.4 Hz,2 H),7.63(d,J=7.3 Hz,2 H),7.44(d,J=7.7 Hz,2 H), 7.36(d,J=7.9 Hz,2 H),6.98(d,J=6.2 Hz,1 H),5.17(t,J=7.1 Hz,1 H),4.99-4.72(m,1 H),4.03-3.86(m,4 H),3.41(d,J=14.1 Hz,1 H),3.30(d,J=8.0 Hz,1 H),2.71(d,J=12.2 Hz,1 H),2.50(t,J=11.3 Hz,1 H),2.22(br.s.,1 H),1.97-1.63(m,3 H),1.45(d,J=6.7 Hz,3 H)。
說明134：4-(1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D134)
以4-(1-((2R)-4-氟哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D96)(39 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.015 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D134)(26 mg)(Cs2CO3：1.3當量；反應時間：18小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：479.2[MH+]C25H26F4N2O3應為478.19
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.93(d,J=8.1 Hz,2 H),7.63(d,J=7.8 Hz,2 H),7.42(d,J=7.8 Hz,2 H),7.33(br.s.,1 H),7.25(br.s.,2 H),5.03-4.75(m,1 H),3.91(s,3 H),3.82(d,J=14.2 Hz,1 H),3.39(d,J=14.2 Hz,1 H),3.29(dd,J=3.1,9.8 Hz,1 H),2.78-2.66(m,1 H),2.57- 2.45(m,1 H),2.27(br.s.,1 H),2.01-1.68(m,3 H),1.41-1.27(m,3 H),1.22-1.12(m,1 H)。
說明135：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(單一非對映異構體)(D135)
向4-((S)-1-((R)-4,4-二氟哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D97)(66 mg，0.20 mmol)於無水MeCN(4 ml)中之溶液中依序添加Cs2CO3(198 mg，0.60 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(0.037 ml，0.24 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。濾出固體，蒸發乙腈且用100/0至90/10 DCM/EtOAc之梯度溶離藉由急驟層析SNAP HP_SiO2(10 g)純化粗物質。收集溶離份，在溶劑蒸發後用10/90至80/20 H2O/MeCN(含有0.1%乙酸)之梯度溶離藉由逆相管柱GOLD-C18(15 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D135)(20 mg)。
MS：(ES/+)m/z：485.5[MH+]C24H25F5N2O3應為484.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d,J=8.1 Hz,2 H),7.64(d,J=7.9 Hz,2 H),7.42(d,J=7.8 Hz,2 H),7.35(d,J=8.0 Hz,2 H),6.85(d,J=7.9 Hz,1 H),5.19(t,J =7.2 Hz,1 H),3.98(d,J=14.4 Hz,1 H),3.95-3.89(m,3 H),3.39(d,J=14.2 Hz,1 H),3.27(dd,J=3.3,10.6 Hz,1 H),2.94(d,J=11.1 Hz,1 H),2.51-2.30(m,2 H),2.05-1.86(m,3 H),1.57-1.52(m,J=6.8 Hz,1 H),1.48(d,J=6.8 Hz,3 H)。
說明136：(R)-4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(單一對映異構體)(D136)
以(R)-4-(1-(4,4-二氟哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D98)(47 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.027 ml)為起始物質，根據說明135中描述之一般程序製備標題化合物(D136)(30 mg)。
MS：(ES/+)m/z：497.4[MH+]C25H25F5N2O3應為496.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.92(d,J=8.2 Hz,2 H),7.64(d,J=7.8 Hz,2 H),7.44-7.37(m,2 H),7.26(d,J=8.6 Hz,2 H),3.91(s,3 H),3.84(d,J=14.2 Hz,1 H),3.38(d,J=14.2 Hz,1 H),3.31-3.19(m,1 H),2.96(d,J=11.4 Hz,1 H),2.54-2.33(m,2 H),2.25-2.11(m,1 H),2.02(br.s.,1 H),1.98-1.85(m,1 H),1.43-1.31(m,3 H),1.24- 1.14(m,1 H)。
說明137a及137b：4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體1)(D137a)及4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D137b)
向4-(1-(4,4-二氟哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D99)(500 mg，1.47 mmol)於無水MeCN(20 ml)中之溶液中依序添加Cs2CO3(1.4 g，4.43 mmol)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.27 ml，1.77 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物12小時。濾出固體且蒸發溶劑得到殘餘物，將其裝載於Biotage SNAP-Si濾筒(25 g)上，用90/10至70/30 cHex/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到490 mg外消旋混合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL IC；移動相：正庚烷/IPA/DEA 60%/40%/0.1% v/v；流動速率：10 ml/min；DAD：248 nm)。收集溶離份，在對分離之溶離份進行溶劑蒸發後得到兩種對映異構體化合物(D137a)(143 mg)及(D137b)(130 mg)。
(D137a)(對映異構體1)：滯留時間：10.86 min。
MS：(ES/+)m/z：497.3[MH+]C25H25F5N2O3應為496.18
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.97(s,1 H),7.86-7.77(m,J=8.3 Hz,2 H),7.74-7.67(m,J=7.8 Hz,2 H),7.65-7.55(m,J=7.8 Hz,2 H),7.27-7.17(m,J=8.8 Hz,2 H),3.87-3.77(m,4 H),3.39(d,J=14.2 Hz,1 H),3.22-3.12(m,1 H),2.86-2.76(m,1 H),2.33-2.15(m,J=7.8 Hz,3 H),2.00(br.s.,2 H),1.31-1.13(m,4 H)。
(D137b)(對映異構體2)：滯留時間：13.81 min。
MS：(ES/+)m/z：496.8[MH+]C25H25F5N2O3應為496.18
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.97(s,1 H),7.81(d,J=8.3 Hz,2 H),7.76-7.66(m,J=8.3 Hz,2 H),7.66-7.56(m,J=8.3 Hz,2 H),7.23(d,J=8.3 Hz,2 H),3.86-3.74(m,4 H),3.39(d,J=14.2 Hz,1 H),3.20-3.14(m,1 H),2.82(d,J=12.2 Hz,1 H),2.35-2.16(m,3 H),2.07-1.81(m,2 H),1.34-1.13(m,4 H)
說明138a及138b：4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體1)(D138a)及4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D138b)
向4-(1-(4,4-二氟哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D99)(50 mg，0.15 mmol)於無水MeCN(5 ml)中之溶液中依序添加Cs2CO3(73 mg，0.22 mmol)及3-(三氟甲基)-苯甲基溴(42 mg，0.18 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物12小時。濾出固體且蒸發溶劑得到殘餘物，將其裝載於Biotage SNAP-Si濾筒(100 g)上，用100/0至90/10 DCM/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到83 mg外消旋混合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL IC；移動相：正庚烷/IPA/DEA 60%/40%/0.1% v/v；流動速率：10 ml/min；DAD：248 nm)。收集溶離份，在對分離之溶離份進行溶劑蒸發後得到兩種對映異構體化合物(D138a)(35 mg)及(D138b)(45 mg)。
(D138a)(對映異構體1)：滯留時間：10.18 min
(D138b)(對映異構體2)：滯留時間：15.06 min
說明139：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D139)
向4-(1-(3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(D100)(155 mg，0.49 mmol) 於無水MeCN(4 ml)中之溶液中依序添加Cs2CO3(241 mg，0.74 mmol)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.09 ml，0.59 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。在溶劑蒸發後，將所得殘餘物裝載於Biotage SNAP-Si管柱(25 g)上，用65/35至40/60 cHex/EtOAc混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D139)(外消旋混合物)(215 mg)。
MS：(ES/+)m/z：472.7[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.64(s,1 H),7.80(d,J=8.3 Hz,2 H),7.72-7.65(m,J=7.8 Hz,2 H),7.59(d,J=7.8 Hz,2 H),7.22-7.15(m,J=8.3 Hz,2 H),3.82(s,3 H),3.70(d,J=13.7 Hz,1 H),3.56(d,J=14.2 Hz,1 H),3.17(dd,J=7.1,12.5 Hz,1 H),2.99(t,J=6.1 Hz,1 H),2.32(dd,J=4.2,12.5 Hz,1 H),2.18(td,J=6.7,13.9 Hz,1 H),1.68(td,J=4.3,9.0 Hz,1 H),1.30-1.20(m,2 H),1.20-1.08(m,2 H),1.08-0.90(m,2 H),0.67(dt,J=4.2,8.2 Hz,1 H),0.22(q,J=4.4 Hz,1 H)
說明140a及140b：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體1)(D140a)及4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D140b)
對4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(外消旋混合物)(189 mg)(D139)進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL IC；移動相：正庚烷/IPA/DEA 60%/40%/0.1% v/v；流動速率：10 ml/min；DAD：248 nm)。收集溶離份，在對分離之溶離份進行溶劑蒸發後得到兩種非對映異構體化合物(D140a)(78 mg)及(D140b)(82 mg)。
(D140a)(具有反式相對立體化學構型之對映異構體1)：滯留時間：12.89 min
MS：(ES/+)m/z：472.7[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
手性HPLC：[DAICEL AD-H；移動相A：70%正庚烷(+0.1% DEA)，B：30% IPA；DAD：248 nm]：峰值滯留時間：12.9 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.65(s,1 H),7.80(d,J=8.3 Hz,2 H),7.72-7.65(m,J=7.8 Hz,2 H),7.62-7.56(m,J=7.8 Hz,2 H),7.19(d,J=8.3 Hz,2 H),3.82(s,3 H),3.70(d,J=13.7 Hz,1 H),3.56(d,J=14.2 Hz,1 H),3.17(dd,J=7.1,12.5 Hz,1 H),2.99(t,J=6.1 Hz,1 H),2.32(dd,J=4.2,12.5 Hz,1 H),2.23-2.14(m,1 H),1.69(br.s.,1 H),1.30-1.22(m,2 H),1.20-1.13(m,1 H), 1.11(dd,J=3.2,6.1 Hz,1 H),1.05-0.93(m,2 H),0.70-0.64(m,1 H),0.22(d,J=4.9 Hz,1 H)。
(D140b)(具有反式相對立體化學構型之對映異構體2)：滯留時間：18.26 min。
MS：(ES/+)m/z：473.6[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
手性HPLC：[DAICEL AD-H；移動相A：60%正庚烷(+0.1% DEA)，B：40% IPA；DAD：248 nm]：峰值滯留時間：18.2 min
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.65(s,1 H),7.83-7.77(m,J=8.3 Hz,2 H),7.71-7.64(m,J=7.8 Hz,2 H),7.62-7.54(m,J=8.3 Hz,2 H),7.22-7.14(m,J=8.8 Hz,2 H),3.82(s,3 H),3.70(d,J=13.7 Hz,1 H),3.56(d,J=14.2 Hz,1 H),3.17(dd,J=7.1,12.5 Hz,1 H),2.99(t,J=6.1 Hz,1 H),2.32(dd,J=4.2,12.5 Hz,1 H),2.23-2.11(m,1 H),1.68(d,J=12.7 Hz,1 H),1.30-1.21(m,2 H),1.16(dd,J=4.2,6.1 Hz,1 H),1.11(dd,J=3.2,6.1 Hz,1 H),1.05-0.92(m,2 H),0.68(td,J=4.3,8.1 Hz,1 H),0.22(d,J=4.9 Hz,1 H)。
說明141：4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D141)
以4-(1-(3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D100)(48 mg，0.15 mmol)及3-(三氟甲基)苯甲基溴(0.040 ml，0.17 mmol)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D141)(53 mg)(Cs2CO3：2當量；反應時間：4小時；反應溫度：室溫)。
MS：(ES/+)m/z：473[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
說明142：4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D142)
以4-(1-((3R)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D101)(17.5 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.01 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D142)(6.8 mg)(Cs2CO3：1.5當量；反應時間：20小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：473.2[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.01-7.84(m,J=8.3 Hz,2 H),7.66-7.60(m,J=8.8,8.8 Hz,2 H),7.57-7.39(m,3 H),7.28-7.09(m,J=8.1 Hz,2 H),4.03-3.65(m, 5 H),3.13-2.81(m,1 H),2.06(m,2 H),1.80-0.98(8 H,殘餘溶劑峰下)，0.71-0.24(m,2 H)。
說明143：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D143)
以4-((1S)-1-((3R)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D102)(20 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.012 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D143)(10 mg)(Cs2CO3：1.5當量；反應時間：20小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：461.1[MH+]C25H27F3N2O3應為460.20
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d,J=7.0 Hz,2 H),7.89-7.06(m,7 H),5.24-5.04(m,1 H),4.19-3.69(m,5 H),3.13-2.76(m,1 H),2.43-1.81(m,2 H),1.81-1.06(7 H，殘餘溶劑峰下)，0.66-0.16(m,2 H)。
說明144：4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D144)
以4-((S)-1-((R)-吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D103)(50 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.056 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D144)(60 mg)(Na2CO3；反應時間：5小時；70℃)。
MS：(ES/+)m/z：434.8[MH+]C23H25F3N2O3應為434.18
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：70%正己烷(+0.1% DEA)，B：30% IPA；DAD：235 nm]：峰值滯留時間：10.50 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.07(d,J=8.3 Hz,1 H),8.04-7.99(m,J=7.8 Hz,2 H),7.40-7.34(m,J=8.3 Hz,2 H),5.14(quin,J=7.3 Hz,1 H),3.93(s,3 H),3.83(dd,J=5.1,9.0 Hz,1 H),3.06(td,J=6.8,10.3 Hz,1 H),2.92(td,J=6.1,10.3 Hz,1 H),2.22-2.10(m,1 H),1.91(qd,J=6.4,12.7 Hz,1 H),1.77-1.67(m,2 H),1.51(d,J=7.3 Hz,3 H)。
說明145：4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D145)
以4-((S)-1-((R)-吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D103)(50 mg)及4-氟苯甲基溴(0.045 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D145)(22 mg)(Na2CO3；反應時間：5小時；70℃)。
MS：(ES/+)m/z：385[MH+]C22H25FN2O3應為384.18
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：80%正己烷(+0.1% DEA)，B：20% IPA；DAD：235 nm]：峰值滯留時間14.18 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(d,J=7.8 Hz,2 H),7.64(d,J=7.8 Hz,1 H),7.34(d,J=8.3 Hz,2 H),7.28-7.24(m,2 H),7.10-7.02(m,2 H),5.15-5.05(m,1 H),3.93(s,3 H),3.85(d,J=13.2 Hz,1 H),3.58(d,J=12.7 Hz,1 H),3.25(dd,J=4.6,10.5 Hz,1 H),3.08(br.s.,1 H),2.43(d,J=5.9 Hz,1 H),2.29-2.16(m,1 H),1.84(d,J=10.8 Hz,2 H),1.74-1.61(m,1 H),1.42(d,J=6.8 Hz,3 H)
說明146：4-(1-((3R)-2-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D146)
以4-(1-((3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D104)(37 mg，0.12 mmol)及3-(三氟甲基)苯甲基溴(0.029 ml，0.19 mmol)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D146)(67 mg)(Cs2CO3：2當量；反應時間：6小時；反應溫度：室溫)。
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]C25H25F3N2O3應為458.18
說明147：4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(順式非對映異構體)(D147)
向4-(1-((1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D104)(1.7 g，5.7 mmol)於MeCN(80 ml)中之溶液中添加Cs2CO3(2.8 g，8.5 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(1.6 g，6.8 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。蒸發溶劑且將殘餘物裝載於SNAP-Si濾筒(100 g)上，用10/0 DCM/AcOEt混合物至9/1 DCM/AcOEt混合物溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D147)(2.41 g)。
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]C25H25F3N2O3應為458.18
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(s,1 H),7.81-7.74(m,4 H),7.73-7.68(m,2 H),7.03(d,J=8.3 Hz,2 H),4.04-3.97(m,1 H),3.86-3.75(m,4 H),3.54(dd,J=2.2,10.0 Hz,1 H),2.77-2.69(m,1 H),2.25-2.12(m,1 H),2.05-1.95(m,1 H),1.49-1.26(m,2 H),1.22-1.04(m,3 H),0.47(q,J=7.0 Hz,1 H),0.22-0.14(m,1 H)。
說明148：4-(1-((1S,3R,5S)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(反式非對映異構體)(D148)
以4-(1-((1S,3R,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(反式非對映異構體)(D105)(71.9 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.047 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D148)(100.8 mg)(Na2CO3：3當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：459.4[MH+]C25H25F3N2O3應為458.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d,J=8.3 Hz,2 H),7.85-7.72(m,1 H),7.65(d,J=7.8 Hz,2 H),7.48 (d,J=7.5 Hz,2 H),7.26(d,J=8.3 Hz,2 H),3.91(s,3 H),3.82-3.71(m,1 H),3.62-3.47(m,1 H),2.98-2.85(m,1 H),2.76-2.64(m,1 H),2.59-2.46(m,1 H),2.06-1.91(m,1 H),1.53-1.44(m,1 H),1.38(br.s.,1 H),1.34-1.13(m,3 H),0.64(br.s.,1 H),0.32-0.19(m,1 H)。
說明149：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D149)
以4-((1S)-1-((3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D106)(11 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.007 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D149)(14 mg)(Na2CO3：3當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：447.4[MH+]C24H25F3N2O3應為446.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d,J=8.1 Hz,4 H),7.80-7.70(m,1 H),7.69-7.58(m,4 H),7.56-7.47(m,4 H),7.47-7.41(m,1 H),7.37(d,J=8.0 Hz,4 H),5.13-5.04(m,1 H),5.04-4.95(m,1 H),3.98(d,J=13.3 Hz,1 H),3.93(s,6 H),3.87-3.79(m,1 H),3.75(d,J=13.3 Hz,1 H),3.54(d,J=7.2 Hz,2 H),2.96-2.87(m,1 H),2.73-2.60(m,2 H),2.49-2.41(m,1 H),2.26-2.20(m,2 H),1.95-1.84(m,1 H),1.49(d,J=4.0 Hz,1 H),1.45(d,J=7.0 Hz,3 H),1.40(d,J=6.9 Hz,4 H),0.68-0.58(m,1 H),0.42(d,J=7.6 Hz,1 H),0.30-0.19(m,1 H),0.05--0.05(m,1 H)。
說明150：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.01己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(單一非對映異構體)(D150)
以4-((1S)-1-((3R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D107)(48 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.031 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D150)(72 mg)(Na2CO3：3當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：447.4[MH+]C24H25F3N2O3應為446.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(d,J=8.1 Hz,2 H),7.66(d,J=7.7 Hz,2 H),7.51(d,J=7.3 Hz,2 H),7.46-7.41(m,1 H),7.37(d,J=8.1 Hz,2 H),5.14-5.03(m,1 H),3.94(s,3 H),3.88-3.78(m,1 H),3.64-3.51(m,1 H), 2.97-2.88(m,1 H),2.74-2.65(m,1 H),2.51-2.37(m,1 H),1.97-1.84(m,1 H),1.56-1.51(m,1 H),1.45(d,J=6.9 Hz,3 H),0.68-0.59(m,1 H),0.31-0.20(m,1 H)。
說明151：(R)-4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D151)
以(R)-4-(1-(4,4-二甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D108)(70 mg)及4-(三氟甲基)-苯甲基溴(0.041 ml)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D151)(100 mg)(Cs2CO3：1.5當量；反應時間：20小時，室溫)。
MS：(ES/+)m/z：475.4[MH+]C26H29F3N2O3應為474.21
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.95(d,J=8.1 Hz,2 H),7.88(br.s.,1 H),7.63(d,J=7.7 Hz,2 H),7.41(d,J=7.6 Hz,2 H),7.23(d,J=8.1 Hz,2 H),3.91(s,4 H),3.57(d,J=13.5 Hz,1 H),3.37(dd,J=6.5,9.7 Hz,1 H),2.84(d,J=9.2 Hz,1 H),2.29(d,J=9.2 Hz,1 H),2.23-2.12(m,1 H),1.73(dd,J=6.2,13.1 Hz,1 H),1.43-1.35(m,1 H),1.34-1.28(m,2 H),1.25-1.19(m,1 H),1.11(d,J=19.4 Hz,6 H)
說明152a及152b：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D152a)及4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(單一非對映異構體)(D152b)
向4-((1S)-1-(氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D109)(60 mg，0.23 mmol)於無水MeCN(5 ml)中之溶液中依序添加Cs2CO3(223.6 mg，0.68 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(0.042 ml，0.27 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。濾出固體，蒸發溶劑且用100/0至90/10 DCM/EtOAc之梯度溶離藉由Biotage SNAP HP-Si管柱(10 g)純化殘餘物。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到23 mg非對映異構混合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL AD-H；移動相：正庚烷/EtOH/DEA 70%/30%/0.1% v/v；流動速率：10 ml/min；DAD：235 nm)。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(D152a)(非對映異構體混合物)(6 mg)及(D152b)(非對映異構體2)(7 mg)
(D152b)(單一非對映異構體)：滯留時間：15.8 min
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.03(d,J=8.1 Hz,2 H),7.63(d,J=7.8 Hz,2 H),7.41(d,J=7.8 Hz,2 H),7.34(d,J=8.1 Hz,2 H),7.20(d,J=7.9 Hz,1 H),5.04-4.92(m,1 H),3.94(s,3 H),3.82-3.65(m,3 H),3.44(t,J=6.6 Hz,1 H),3.11(d,J=8.0 Hz,1 H),2.45(d,J=8.6 Hz,1 H),2.14-1.99(m,1 H),1.19(d,J=6.8 Hz,3 H)。
說明153：4-((1S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(順式非對映異構體混合物)(D153)
以3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(D110)(55 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(43.3 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D153)(85 mg)(EDC.HCl：1.05當量；反應時間：18小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：447.3[MH+]C24H25F3N2O3應為446.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(d,J=8.0 Hz,2 H),7.97(d,J=8.0 Hz,2 H),7.63(d,J=7.7 Hz,2 H),7.49(d,J=7.8 Hz,2 H),7.44-7.31(m,6 H),7.27-7.05(m,4 H),5.30-5.09(m,2 H),3.93(d,J=6.0 Hz,7 H),3.77(d, J=13.8 Hz,1 H),3.55-3.39(m,3 H),3.34(d,J=13.6 Hz,1 H),3.05(dd,J=9.5,13.1 Hz,2 H),2.56(t,J=9.4 Hz,2 H),1.86(d,J=17.4 Hz,2 H),1.57(d,J=6.8 Hz,3 H),1.53(d,J=3.1 Hz,2 H),1.44(d,J=6.8 Hz,3 H),0.76-0.59(m,2 H),0.58-0.40(m,2 H)。
說明154a及154b：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體1)(D154a)及4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D154b)
向3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(D110)(55 mg，0.19 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加HOBT.H2O(39 mg，0.19 mmol)、EDC HCl(35 mg，0.20 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(43.3 mg，0.19 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。接著混合物用DCM稀釋，且依序用NaHCO3飽和溶液(2×10 ml)及水(10 ml)洗滌。收集有機相，在經Na2SO4脫水及溶劑蒸發後得到殘餘物， 用80/20 DCM/EtOAc混合物溶離藉由SPE-Si濾筒(5 g)進行純化。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到50 mg呈外消旋混合物形式之標題化合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL AD-H；移動相：正庚烷/EtOH/DEA 60%/40%/0.1% v/v；流動速率：10 ml/min；DAD：249 nm)。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到兩種對映異構體(D154a)(10 mg)及(D154b)(15 mg)。
(D154a)(具有順式相對立體化學構型之對映異構體1)：滯留時間：10.1 min
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]C25H25F3N2O3應為458.18
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.96(d,J=8.3 Hz,2 H),7.63(d,J=7.8 Hz,2 H),7.48-7.32(m,2 H),7.26(d,J=8.8 Hz,2 H),3.91(s,4 H),3.55-3.35(m,2 H),3.19-3.00(m,1 H),2.69-2.47(m,1 H),2.03-1.83(m,1 H),1.49-1.37(m,1 H),1.36-1.24(m,2 H),1.21-1.14(m,1 H),0.88-0.72(m,1 H),0.68-0.50(m,1 H)
(D154b)(具有順式相對立體化學構型之對映異構體2)：滯留時間：18.1 min
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]C25H25F3N2O3應為458.18
說明155：4-((1S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D155)
以2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸(D111)(22.5 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(17 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D155)(12 mg)(反應時間：2小時；60℃)。
MS：(ES/+)m/z：475.1[MH+]C26H29F3N2O3應為474.21
說明156：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D156)
以2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲酸(D111)(22.5 mg)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(18 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法C)製備標題化合物(D156)(12 mg)(反應時間：2小時；60℃)。
MS：(ES/+)m/z：487.4[MH+]C27H29F3N2O3應為486.21
說明157：(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D157)
以(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲酸鋰(D112)(20 mg)及4-(1-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(17.2 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法B)製備標題化合物(D157)(5 mg)。
MS：(ES/+)m/z：475.4[MH+]C26H29F3N2O3應為474.21
說明158：4-((S)-1-((R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D158)
以(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲酸鋰(D112)(20 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(16.32 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法B)製備標題化合物(D158)(10 mg)。
MS：(ES/+)m/z：463.4[MH+]C25H29F3N2O3應為462.21
說明159：(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D159)
以(R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸鋰(D113)(21 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(16.3 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D159)(13 mg)。
MS：(ES/+)m/z：461.4[MH+]C25H27F3N2O3應為460.20
說明160：4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D160)
以(2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸鋰(D114)(60 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(43.5 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D160)(67.3 mg)(反應時間：18小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：475.2[MH+Na+]C23H24F4N2O3應為452,17
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.01(d,J=8.1 Hz,2 H),7.75-7.46(m,5 H),7.36(d,J=8.1 Hz,2 H),5.32 -5.00(m,2 H),4.01(d,J=13.2 Hz,1 H),3.92(s,3 H),3.70(d,J=13.2 Hz,1 H),3.54-3.33(m,2 H),2.73-2.41(m,2 H),2.31-2.11(m,1 H),1.42(d,J=6.8 Hz,3 H)
說明161：4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰(D161)
以4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D160)(67.3 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(D161)(50 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：439.2[M-Li+2H+]C22H21F4LiN2O3應為444.16
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.90(d,J=7.9 Hz,2 H),7.71(s,4 H),7.27(d,J=8.1 Hz,2 H),5.28-5.07(m,1 H),4.95-4.88(1 H，溶劑峰下)，4.00-3.90(m,1 H),3.83(s,1 H),3.43-3.35(m,2 H),2.83-2.50(m,2 H),2.16-1.98(m,1 H),1.34(d,J=7.0 Hz,3 H)
說明162：4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(D162)
4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰(D161)(47 mg)及10重量%Pd/C(5 mg)於MeOH(5 ml)及1 M HCl(0.5 ml)中之懸浮液在恆定H2流下攪拌3小時。濾除催化劑且蒸發溶劑得到殘餘物，用cHex濕磨且過濾得到標題化合物(D162)(22 mg)。
MS：(ES/+)m/z：281.2[MH+]C14H17FN4O3應為280.12
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：8.99-8.87(m,1 H),8.09-7.98(m,2 H),7.52-7.46(m,2 H),5-60-5.36(m,1 H),5.20-5.06(m,1 H),4.55-4.44(m,1 H),3.86-3.72(m,1 H),3.66-3.47(m,1 H),2.94-2.72(m,1 H),2.65-2.45(m,1 H),1.54(d,J=7.0 Hz,3 H)。
說明163：4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸4-(三氟甲基)苯甲酯(D163)
以4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(D162)(22 mg)為起始物質，根據製備經取代之苯 甲基胺之一般程序製備標題化合物(D163)(31 mg)(Na2CO3：4當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：597.4[MH+]C30H27F7N2O3應為596.54
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.05(d,J=8.1 Hz,2 H),7.72-7.52(m,7 H),7.45(d,J=7.8 Hz,2 H),7.37(d,J=8.1 Hz,2 H),5.42(s,2 H),5.27-4.99(m,2 H),4.01(d,J=13.3 Hz,1 H),3.71(d,J=13.3 Hz,1 H),3.47-3.32(m,2 H),2.72-2.45(m,2 H),2.29-2.09(m,1 H),1.40(d,J=7.0 Hz,3 H)。
說明164：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D164)
以(R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸鋰(D115)(51 mg)及(S)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(35 mg)為起始物質，根據製備醯胺之一般程序(方法A)製備標題化合物(D164)(37 mg)(反應時間：48小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：471.2[MH+]C23H23F5N2O3應為470.16
說明165：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D165)
4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D164)(33 mg)及10重量% Pd/C(5 mg)於MeOH(5 ml)及1 M HCl(0.5 ml)中之懸浮液在恆定H2流下攪拌3小時。濾除催化劑且蒸發溶劑得到殘餘物，用cHex濕磨且過濾得到標題化合物(D165)(30 mg)。
MS：(ES/+)m/z：313.2[MH+]C23H23F5N2O3應為312.13
說明166：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D166)
以4-((S)-1-((R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D165)(30 mg)及4-(三氟甲基)苯甲基溴(33 mg)為起始物質，根據製備經取代之苯甲基胺之一般程序製備標題化合物(D166)(16.5 mg)(Na2CO3：2.5當量；反應時間：18小時；68℃)。
MS：(ES/+)m/z：471[MH+]C23H23F5N2O3應為470.16
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.04(d,J=7.8 Hz,2 H),7.67(d,J=7.8 Hz,2 H),7.43(d,J=7.8 Hz,2 H), 7.35(d,J=7.8 Hz,3 H),5.10(t,J=7.1 Hz,1 H),4.01(d,J=13.7 Hz,1 H),3.94(s,3 H),3.68(d,J=13.2 Hz,1 H),3.61-3.54(m,1 H),3.36(d,J=6.8 Hz,1 H),2.87(d,J=17.1 Hz,2 H),2.29(br.s.,1 H),1.45(d,J=6.8 Hz,3 H)
實施例
實施例1：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰(非對映異構體混合物)(E1)
以4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D116)(75 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E1)(70 mg)(LiOH：1.2當量；反應時間：3小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：435[M-Li+2H+]C23H24F3LiN2O3應為440.19
手性HPLC：[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：70%正己烷(+0.5% TFA)，B：30% EtOH；DAD：230 nm]：峰值1滯留時間：7.51 min；峰值2滯留時間：38.92 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.20(br.s.,2 H)7.81(d,2 H)7.75(d,2 H)7.66(d,4 H)7.50-7.61(m,4 H)7.10-7.31(m,4 H)4.98(br.s.,2 H)3.73(t,2 H)3.20(d,2 H)2.83(d,2 H)2.74(d,2 H)1.93(br.s.,2 H)1.56-1.82(m,6 H)1.46(d,3 H)1.41(br.s.,1 H)1.35(dd,6 H)1.25(br.s.,2 H)。
實施例2：4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰(E2)
以4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D117)(10 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E2)(8 mg)(LiOH：1.5當量；反應時間：3小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：385.3[M-Li+2H+]C22H24FLiN2O3應為390.19
手性HPLC：[DAICEL OD-H；移動相A：60%正己烷(+0.5% TFA)，B：40% EtOH；DAD：235 nm]：峰值滯留時間：5.68 min。
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.94(d,J=7.9 Hz,2 H),7.45-7.27(m,4 H),7.03(t,J=8.5 Hz,2 H),5.11(d,J=6.9 Hz,1 H),3.75(d,J=13.1 Hz,1 H),3.17(d,J=13.2 Hz,1 H),2.81(br.s.,2 H),2.05-1.94(m,1 H),1.91-1.64(m,3 H),1.58(br.s.,2 H),1.48(d,J=6.9 Hz,3 H), 1.40-1.25(m,1 H)
實施例3：4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰(E3)
以4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D118)(24 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E3)(21.3 mg)(LiOH：1.5當量；反應時間：3小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：435.2[M-Li+2H+]C23H24F3LiN2O3應為440.19
手性HPLC[DAICEL OD-H；移動相A：60%正己烷(+0.5% TFA)，B：40% EtOH；DAD：235 nm]：峰值滯留時間：6.09 min。
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.93(d,J=7.9 Hz,2 H),7.65-7.57(m,2 H),7.57-7.49(m,2 H),7.36(d,J=7.9 Hz,2 H),5.16-5.04(m,1 H),3.88-3.78(m,1 H),3.27(s,1 H),2.86(d,J=10.3 Hz,2 H),2.09-1.95(m,1 H),1.94-1.65(m,3 H),1.59(br.s.,2 H),1.46(d,J=6.9 Hz,3 H),1.41-1.26(m,1 H)。
實施例4：(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲 醯胺基)環丙基)苯甲酸鋰(E4)
以(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D119)(74 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E4)(50 mg)(LiOH：3當量；反應時間：3小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：447.2[M-Li+2H+]C24H24F3LiN2O3應為452.19
手性HPLC：[DAICEL OD-H；移動相A：80%正己烷(+0.2% TFA)，B：20% EtOH；DAD：243 nm]：峰值滯留時間：22.92 min。
實施例5：(R)-4-(1-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸鋰(E5)
以(R)-4-(1-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D120)(45 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E5)(31 mg) (LiOH：3當量；反應時間：3小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：413[M-Li+2H+]C23H24ClLiN2O3應為418.16
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.85(d,J=8.0 Hz,2 H),7.33(d,J=4.9 Hz,4 H),7.23(d,J=8.1 Hz,2 H),4.90-4.82(1 H，溶劑峰下)，3.79-3.65(m,1 H),3.21-3.07(m,1 H),2.93-2.75(m,2 H),2.06-1.86(m,2 H),1.86-1.68(m,2 H),1.66-1.50(m,2 H),1.41-1.15(m,4 H)。
實施例6：(R)-4-(1-(1-(4-氰基苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸鋰(E6)
以(R)-4-(1-(1-(4-氰基苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D121)(35 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E6)(34 mg)(LiOH：3當量；反應時間：3小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：404[M-Li+2H+]C24H24LiN3O3應為409.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.90-7.79(m,2 H),7.74-7.65(m,2 H),7.62-7.54(m,2 H),7.28-7.17(m,2 H),4.90-4.82(1 H，溶劑峰下)，3.84-3.72(m,1 H),3.28 -3.19(m,1 H),2.92-2.77(m,2 H),2.07-1.89(m,2 H),1.87-1.68(m,2 H),1.65-1.53(m,2 H),1.43-1.10(m,4 H)。
實施例7：4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(未知的單一對映異構體)(E7)
程序A：以4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D122b)(100 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法B)製備標題化合物(E7)(54 mg)(LiOH：4當量；反應時間：18小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：473.4[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
手性HPLC：[DAICEL AD-H；移動相A：90%正庚烷(+0.2% TFA)，B：10% EtOH；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：18.97 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d,J=8.0 Hz,2 H),7.74-7.35(m,5 H),7.26(br.s.,1 H),3.86(d,J=14.1 Hz,1 H),3.38(d,J=14.1 Hz,1 H),3.08(d,J=7.8 Hz,1 H),2.91(d,J=9.8 Hz,1 H),2.27(br.s.,1 H),2.05(t,J= 11.2 Hz,1 H),1.84(br.s.,1 H),1.50-1.24(m,4 H),1.14(br.s.,1 H),0.98(d,J=12.7 Hz,1 H),0.53-0.23(m,4 H)
程序B：將4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D123)(17.7 g，36.38 mmol)分配於二噁烷(485 ml)與水(242 ml)之間，隨後添加LiOH H2O(6.1 g，145.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物10小時。添加水(200 ml)，接著添加乙酸(5.27 ml)。蒸發二噁烷且添加乙酸直至水溶液之pH值達到約4。自反應物中濾出白色固體且真空乾燥隔夜，接著在40℃下真空乾燥24小時，得到標題化合物(E7)(16.7 g)。
MS：(ES/+)m/z：473.3[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
手性HPLC：[DAICEL AD-H；移動相A：90%正庚烷(+0.2% TFA)，B：10% EtOH；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：19.07 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.92-12.51(m,1 H),8.83-8.62(m,1 H),7.85-7.75(m,2 H),7.74-7.57(m,4 H),7.26-7.14(m,2 H),3.87-3.72(m,1 H),3.27-3.20(m,1 H),2.99-2.86(m,1 H),2.79-2.69(m,1 H),2.19-1.98(m,2 H),1.86-1.70(m,1 H),1.32-1.07(m,5 H),0.94-0.82(m,1 H),0.46-0.17(m,4 H)。
實施例8：4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(未知的單一對映異構體)(E8)
以4-(1-(6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D124)(47 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E8)(35 mg)(LiOH：4當量；反應時間：5小時；室溫)。
MS：(ES/+)m/z：474.2[MH+]C25H26F3N3O3應為473.19
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：8.74(s,1 H),8.10(d,J=8.3 Hz,1 H),7.90(d,J=8.3 Hz,2 H),7.79(d,J =7.8 Hz,1 H),7.31(d,J=8.3 Hz,2 H),3.88(d,J=14.2 Hz,1 H),3.39(d,J=14.2 Hz,2 H),3.06(dd,J=2.7,10.5 Hz,1 H),2.84(d,J=11.2 Hz,1 H),2.37-2.12(m,2 H),2.04-1.88(m,1 H),1.45-1.14(m,6 H),0.94(d,J=11.2 Hz,1 H),0.51-0.28(m,4 H)。
實施例9：4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(未知的單一對映異構體)(E9)
以4-(1-(6-(3-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(未知的單一對映異構體)(D125)(60.7 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E9)(39 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：473.2[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.90-12.63(m,1 H),8.71-8.64(m,1 H),7.81-7.74(m,2 H),7.72-7.66(m,2 H),7.64-7.55(m,2 H),7.22-7.11(m,2 H),3.77-3.66(m,1 H),3.60-3.47(m,1 H),3.22-3.11(m,1 H),3.03-2.95(m,1 H),2.39-2.29(m,1 H),2.25-2.11(m,1 H),1.76-1.64(m,1 H),1.31-1.19(m,3 H),1.19-1.07(m,3 H),1.07-0.91(m,2 H),0.73-0.59(m,1 H),0.26-0.17(m,1 H)。
實施例10：4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(未知的單一非對映異構體)(E10)
以4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷 -5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸4-(三氟甲基)苯甲酯(D129)(15 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法B)製備標題化合物(E10)(6.4 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：461[MH+]C25H27F3N2O3應為460.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.98(d,J=7.8 Hz,2 H),7.71-7.51(m,4 H),7.44(d,J=7.6 Hz,2 H),5.21-5.02(m,1 H),4.00-3.79(m,1 H),3.11-2.96(m,1 H),2.95-2.79(m,1 H),2.34-2.06(m,2 H),2.04-1.87(m,1 H),1.47(d,J=6.9 Hz,3 H),1.38-1.23(m,1 H),1.23-1.08(m,1 H),1.00-0.81(m,2 H),0.48-0.24(m,4 H)
實施例11：4-((1S)-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E11)
以4-((1S)-1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D130)(19 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法B)製備標題化合物(E11)(4.5 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：475.4[MH+]C26H29F3N2O3應為474.21
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.96(d,J=7.8 Hz,1 H),7.76(d,J=7.8 Hz,1 H),7.68(s,2 H),7.56(d,J=7.8 Hz,1 H),7.47-7.31(m,2 H),7.15(d,J=7.8 Hz,1 H),5.11-4.94(m,1 H),3.51(t,J=13.4 Hz,1 H),2.73(dd,J=12.0,19.8 Hz,1 H),2.65-2.46(m,1 H),2.37-2.18(m,1 H),2.05(t,J=12.0 Hz,1 H),1.58-1.24(m,7 H),1.18-1.00(m,1 H),0.94(d,J=11.2 Hz,1 H),0.49(br.s.,2 H),0.27(d,J=6.8 Hz,2 H)。
實施例12：4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(未知的單一對映異構體)(E12)
以4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D131b)(141 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E12)(88.4 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：475.4[MH+]C26H29F3N2O3應為474.21
手性HPLC：[DAICEL AD-H；移動相A：70%正庚烷 (+0.1% AcOH)，B：30% EtOH；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：11.4 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：7.97(d,J=8.1 Hz,2 H),7.62(d,J=7.8 Hz,2 H),7.41(d,J=7.4 Hz,3 H),7.27(br.s.,2 H),3.82(d,J=14.0 Hz,1 H),3.29(d,J=13.5 Hz,1 H),3.10(d,J=7.7 Hz,1 H),2.73(d,J=10.0 Hz,1 H),2.23(br.s.,1 H),1.81(d,J=13.1 Hz,1 H),1.49(t,J=12.1 Hz,2 H),1.42-1.27(m,4 H),1.13(br.s.,1 H),1.05-0.92(m,6 H)
實施例13：4-((1S)-1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(未知的單一非對映異構體)(E13)
以4-((1S)-1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體2)(D132b)(69 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E13)(54.6 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：463.4[MH+]C25H29F3N2O3應為462.21
手性HPLC：[DAICEL AD-H；移動相A：70%正庚烷 (+0.1% DEA)，B：30% EtOH；DAD：235 nm]：峰值滯留時間：10.4 min。
實施例14：4-((1S)-1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E14)
以4-((1S)-1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D133)(62 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E14)(42 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：5小時)。
MS：(ES/+)m/z：471.3[MH+]C23H24F4N2O3應為452.17
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.99(d,J=8.1 Hz,2 H),7.66-7.36(m,6 H),5.18-5.04(m,1 H),3.88-3.76(m,1 H),2.80-2.67(m,1 H),2.55-2.35(m,1 H),2.19-1.75(m,4 H),1.49(d,J=7.0 Hz,3 H),1.14(d,J=6.1 Hz,3 H)。
實施例15：4-(1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E15)
以4-(1-((2R)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D134)(25 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E15)(15.8 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：5小時)。
MS：(ES/+)m/z：471.3[MH+]C23H24F4N2O3應為452.17
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.91(d,J=8.1 Hz,2 H),7.69-7.53(m,4 H),7.31(d,J=8.1 Hz,2 H),5.06-4.91(m,1 H),3.84(d,J=13.7 Hz,1 H),3.24(br.s.,1 H),2.72(d,J=11.8 Hz,1 H),2.42(br.s.,1 H),2.22-1.77(m,3 H),1.47-1.16(m,6 H)。
實施例16：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(E16)
以4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D135)(20 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E16)(15 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：471.3[MH+]C23H23F5N2O3應為470.16
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.63-8.54(m,1 H),7.87-7.77(m,2 H),7.74-7.63(m,2 H),7.60-7.51(m,2 H),7.40-7.27(m,2 H),5.06-4.92(m,1 H),3.76(d,J=13.8 Hz,1 H),3.37-3.32(1 H，殘餘溶劑峰下)，3.23-3.10(m,J=7.1 Hz,1 H),2.85-2.74(m,J=11.7 Hz,1 H),2.32-2.04(m,3 H),2.05-1.83(m,2 H),1.37(d,J=6.8 Hz,3 H)。
實施例17：(R)-4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(E17)
程序A：將(R)-4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D136)(30 mg，60.4 mmol)分配於二噁烷(2 ml)與水(2 ml)之間，隨後添加LiOH H2O(10 mg，242 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時，接著蒸發二噁烷。將水溶液裝載於逆相Porapak濾筒(5 g)上，依序用H2O(具有0.1% CH3CO2H)及MeCN(具有0.1% CH3CO2H)溶離。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到19 mg外消旋混合物，對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL AD-H；移動相：正庚烷/EtOH/TFA 60%/40%/0.1% v/v；流動速率：10 ml/min；DAD：245 nm)。收集溶離份，在溶劑蒸發後得到標題化合物(E17)(11 mg)。
MS：(ES/+)m/z：483.3[MH+]C24H23F5N2O3應為482.16
手性HPLC[DAICEL AD-H；移動相A：60%正庚烷(+0.2% TFA)，B：40% IPA；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：15.6 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：13.00-12.49(m,1 H),9.18-8.93(m,1 H),7.81(d,J=8.1 Hz,2 H),7.72(br.s.,2 H),7.64(br.s.,2 H),7.22(d,J=8.1 Hz,2 H),3.99-3.84(m,1 H),3.38-3.23(m,2 H),2.97-2.80(m,1 H),2.44-2.12(m,3 H),2.10-1.89(m,2 H),1.38-1.13(m,4 H)
程序B： 向4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D137b)(127 mg，0.25 mmol)於二噁烷(3 ml)及水(3 ml)中之溶液中添加LiOH H2O(43 mg，1.02 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。蒸發二噁烷，接著將乙酸添加至水層中直至溶液pH值達到約4。濾出固體且溶解於DMF/DMSO中。混合物裝載於SNAP-C18金濾筒(15 g)上且用10/90至0/100 H2O(含有0.1% AcOH)/CH3CN(含有0.1% AcOH)混合物溶離。真空蒸發所收集之溶離份得到殘餘物，將其溶解於NH4Cl飽和溶液/EtOAc(15/15 ml)混合物中且用AcOEt(2×20 ml)萃取。真空蒸發合併之有機層得到標題化合物(E17)(85 mg)。
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]C24H23F5N2O3應為482.16
手性HPLC[DAICEL AD-H；移動相A：60%正庚烷(+0.2% TFA)，B：40% IPA；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：15.6 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(br.s.,1 H),8.96(s,1 H),7.82-7.75(m,J=8.8 Hz,2 H),7.74-7.66(m,J=7.8 Hz,2 H),7.66-7.58(m,J=7.8 Hz,2 H),7.26-7.15(m,J=8.8 Hz,2 H),3.82(d,J=14.2 Hz,1 H),3.39(d,J=14.2 Hz,1 H),3.20-3.09(m,1 H),2.82(m,1 H),2.36-2.15(m,3 H),1.96(m,2 H),1.30-1.11(m,4 H)。
實施例18：4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(單一對映異構體)(E18)
向4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體1)(D137a)(140 mg，0.28 mmol)於二噁烷(3 ml)及水(3 ml)中之溶液中添加LiOH H2O(47 mg，1.12 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。蒸發二噁烷，接著將乙酸添加至水層中直至溶液pH值達到約4。濾出固體且真空乾燥得到標題化合物(E18)(90 mg)。
MS：(ES/+)m/z：482.8[MH+]C24H23F5N2O3應為482.16
手性HPLC[DAICEL AD-H；移動相A：60%正庚烷(+0.2% TFA)，B：40% IPA；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：9.1 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.95(s,1 H),7.77(d,J=8.3 Hz,2 H),7.74-7.67(m,J=8.3 Hz,2 H),7.67-7.58(m,J=7.8 Hz,2 H),7.17(d,J=7.8 Hz,2 H),3.82(d,J=13.7 Hz,1 H),3.38(d,J=14.2 Hz,1 H),3.16(dd,J=5.4,8.8 Hz,1 H),2.82(d,J=12.2 Hz,1 H),2.36-2.14(m,3 H),2.03-1.88(m,2 H),1.30-1.21(m,2 H),1.21-1.07(m,2 H)
實施例19：4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(單一對映異構體)(E19)
向4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體1)(D138a)(35 mg，0.07 mmol)於二噁烷(3 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加LiOH H2O(12 mg，0.28 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。蒸發二噁烷，接著將2 M HCl添加至水層中直至溶液pH值達到約4。水相用AcOEt(40 ml)萃取，有機相用水(10 ml)洗滌，經Na2SO4脫水且蒸發得到標題化合物 (E19)(34 mg)。
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]C24H23F5N2O3應為482.16
手性HPLC[DAICEL AD-H；移動相A：60%正庚烷(+0.2% TFA)，B：40% IPA；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：9.0 min。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.98(d,J=8.8 Hz,2 H),7.60(s,1 H),7.57-7.44(m,3 H),7.36(s,1 H),7.31(s,1 H),3.83(s,1 H),3.43(s,1 H),3.32-3.24(m,1 H),3.04-2.95(m,1 H),2.52(t,J=10.3 Hz,1 H),2.45-2.33(m,1 H),2.31-2.14(m,1 H),2.06-1.90(m,2 H),1.41-1.35(m,2 H),1.33-1.21(m,3 H)
實施例20：4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(單一對映異構體)(E20)
以4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(對映異構體2)(D138b)(45 mg)為起始物質，根據實施例19中報導之相同程序製備標題化合物(E20)(37 mg)。
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]C24H23F5N2O3應為482.16
手性HPLC[DAICEL AD-H；移動相A：70%正庚烷(+0.2% TFA)，B：30% IPA；DAD：245 nm]：峰值滯留時間： 10.2 min。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.98(d,J=8.3 Hz,2 H),7.63-7.58(m,1 H),7.56-7.44(m,3 H),7.36(s,1 H),7.31(s,1 H),3.88-3.80(m,1 H),3.45-3.37(m,1 H),3.31-3.22(m,1 H),3.04-2.93(m,1 H),2.57-2.47(m,1 H),2.44-2.32(m,1 H),2.31-2.17(m,1 H),2.05-1.90(m,2 H),1.42-1.34(m,2 H),1.33-1.20(m,4 H)
實施例21：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E21)
以4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D139)(25 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E21)(19 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：10小時)。
MS：(ES/+)m/z：457.1[MH-]C25H25F3N2O3應為458.18
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(br.s.,1 H),8.63(s,1 H),7.78(dd,J=1.5,8.3 Hz,2 H),7.68(d,J=7.8 Hz,2 H),7.59(d,J=7.8 Hz,2 H),7.20-7.04(m,2 H), 3.70(d,J=13.7 Hz,1 H),3.56(d,J=13.7 Hz,1 H),3.16(dd,J=5.6,12.5 Hz,1 H),2.98(t,J=5.4 Hz,1 H),2.35-2.29(m,1 H),2.18(td,J=6.8,13.3 Hz,1 H),1.68(d,J=14.2 Hz,1 H),1.27-1.22(m,2 H),1.19-1.06(m,2 H),0.98(d,J=18.6 Hz,2 H),0.67(dt,J=4.4,7.6 Hz,1 H),0.22(d,J=4.4 Hz,1 H)。
實施例22：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(未知的單一非對映異構體，其具有反式相對立體化學構型)(E22)
以4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D140a)(72 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E22)(65 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：10小時)。
MS：(ES/+)m/z：457.1[MH-]C25H25F3N2O3應為458.18
手性HPLC：[Regis Welk 01(SS)；移動相A：70%正庚烷(+0.1% AcOH)，B：30% IPA；DAD：254 nm]：峰值滯留時間：30 min
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：13.31-12.10(m, 1 H),8.69-8.59(m,1 H),7.78(d,J=8.8 Hz,2 H),7.74-7.65(m,J=7.8 Hz,2 H),7.65-7.55(m,J=8.3 Hz,2 H),7.16(d,J=8.3 Hz,2 H),3.70(d,J=14.2 Hz,1 H),3.56(d,J=14.2 Hz,1 H),3.16(dd,J=6.8,12.2 Hz,1 H),2.98(t,J=6.1 Hz,1 H),2.31(dd,J=3.9,12.2 Hz,1 H),2.18(td,J=6.7,13.9 Hz,1 H),1.73-1.64(m,1 H),1.28-1.20(m,2 H),1.19-1.12(m,1 H),1.09(dt,J=3.2,6.2 Hz,1 H),1.06-0.92(m,2 H),0.67(dt,J=4.4,8.3 Hz,1 H),0.22(q,J=4.4 Hz,1 H)
實施例23：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(未知的單一非對映異構體，其具有反式相對立體化學構型)(E23)
以4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D140b)(74 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E23)(56 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：10小時)。
MS：(ES/+)m/z：457.1[MH-]C25H25F3N2O3應為458.18
手性HPLC：[Regis Welk 01(SS)；移動相A：70%正庚 烷(+0.1% AcOH)，B：30% IPA；DAD：254 nm]：峰值滯留時間：30.3 min
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.64(br.s.,1 H),8.63(s,1 H),7.78(d,J=8.8 Hz,2 H),7.72-7.65(m,J=8.3 Hz,2 H),7.63-7.55(m,J=8.3 Hz,2 H),7.16(d,J=8.3 Hz,2 H),3.74-3.66(m,1 H),3.61-3.53(m,1 H),3.16(dd,J=6.8,12.2 Hz,1 H),2.98(t,J=6.1 Hz,1 H),2.31(dd,J=4.2,12.5 Hz,1 H),2.18(td,J=6.7,13.9 Hz,1 H),1.73-1.64(m,1 H),1.28-1.21(m,2 H),1.19-1.13(m,1 H),1.12-1.06(m,1 H),1.06-0.92(m,2 H),0.67(dt,J=4.2,8.2 Hz,1 H),0.22(q,J=4.6 Hz,1 H)。
實施例24：4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(外消旋混合物)(E24)
以4-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D141)(53 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E24)(32 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：459.2[MH+]C25H25F3N2O3應為458.18
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.81-12.62(m,1 H),8.77-8.56(m,1 H),7.99-7.45(m,5 H),7.27-7.08(m,2 H),3.80-3.66(m,1 H),3.61-3.49(m,1 H),3.24-3.11(m,1 H),3.03-2.94(m,1 H),2.39-2.29(m,1 H),2.26-2.10(m,1 H),1.75-1.58(m,1 H),1.33-1.21(m,2 H),1.19-1.07(m,2 H),1.05-0.90(m,2 H),0.73-0.61(m,1 H),0.26-0.17(m,1 H)。
實施例25：4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E25)
以4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D142)(6.8 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E25)(4.9 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：10小時)。
MS：(ES/+)m/z：459.1[MH+]C25H25F3N2O3應為458.18
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：8.02-7.84(m,2 H),7.67(m,5 H),7.31-7.16(m,2 H),3.92(s,1 H),3.85(s,1 H),3.15-2.91(m,1 H),2.66-0.82(m,10 H，殘餘溶劑峰 下)，0.64-0.39(m,2 H)。
實施例26：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E26)
以4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體混合物)(D143)(10 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E26)(7.2 mg)。(LiOH H2O：4當量；反應時間：10小時)。
MS：(ES/+)m/z：447.2[MH+]C24H25F3N2O3應為446.18
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.99(t,J=9.2 Hz,2 H),7.74-7.29(m,7 H),5.06(m,1 H),4.03-3.69(m,2 H),3.11-2.93(m,1 H),2.58-0.77(9 H，殘餘溶劑峰下)，0.52(m,2 H)。
實施例27：4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰(E27)
以4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D144)(50 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E27)(47 mg)。(LiOH H2O：1.2當量；反應時間：5小時；70℃)。
MS：(ES/+)m/z：421.2[M-Li+2H+]C22H22F3LiN2O3應為426.17
手性HPLC[Phenomenex Lux Cellulose-1；移動相A：70%正己烷(+0.5% TFA)，B：30% EtOH；DAD：230 nm]：峰值滯留時間：8.15 min。
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.95-7.90(m,J=8.3 Hz,2 H),7.69-7.63(m,J=7.8 Hz,2 H),7.60-7.55(m,J=8.3 Hz,2 H),7.33-7.27(m,J=7.8 Hz,2 H),4.97-4.90(m,1 H),3.88(d,J=13.2 Hz,1 H),3.74(d,J=12.7 Hz,1 H),3.22(dd,J=4.4,9.8 Hz,1 H),3.18-3.11(m,1 H),2.49(d,J=6.8 Hz,1 H),2.21(br.s.,1 H),1.87-1.76(m,3 H),1.36(d,J=6.8 Hz,3 H)
實施例28：4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰(E28)
以4-((S)-1-((R)-1-(4-氟苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D145)(22 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E28)(13 mg)。(LiOH H2O：1.2當量；反應時間：5小時；70℃)。
MS：(ES/+)m/z：370.9[M-Li+2H+]C21H22FLiN2O3應為376.18
手性HPLC[DAICEL OD-H；移動相A：70%正己烷(+0.5% TFA)，B：30% EtOH；DAD：230 nm]：峰值滯留時間：8.7 min。
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.97-7.89(m,J=7.8 Hz,2 H),7.37(dd,J=5.9,8.3 Hz,2 H),7.32-7.26(m,J=8.3 Hz,2 H),7.07(t,J=8.8 Hz,2 H),4.96-4.90(m,1 H),3.77(d,J=12.7 Hz,1 H),3.66(d,J=12.7 Hz,1 H),3.23-3.06(m,2 H),2.57-2.37(m,1 H),2.27-2.10(m,1 H),1.89-1.68(m,3 H),1.39(d,J=6.8 Hz,3 H)
實施例29：4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(順式非對映異構體)(E29)
以4-(1-((3R)-2-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D146)(60 mg) 為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E29)(52 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：445.2[MH+]C24H23F3N2O3應為444.17
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.85-12.69(m,1 H),8.41-8.32(m,1 H),7.91-7.81(m,2 H),7.80-7.71(m,2 H),7.70-7.54(m,2 H),7.06-6.96(m,2 H),4.08-3.95(m,1 H),3.87-3.75(m,1 H),3.59-3.48(m,1 H),2.80-2.70(m,1 H),2.20-2.08(m,1 H),2.04-1.94(m,1 H),1.48-1.38(m,1 H),1.32-1.23(m,1 H),1.22-1.13(m,1 H),1.12-1.01(m,2 H),0.53-0.41(m,1 H),0.25-0.12(m,1 H)。
實施例30：4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(E30)
以4-(1-((1R,3R,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D147)(2.4 g)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E30)(2.25 g)。
MS：(ES/+)m/z：445[MH+]C23H23F3N2O3應為444.17
手性HPLC[Regis Welk 01(SS)；移動相A：70%正庚烷(+0.1% AcOH)，B：30% IPA；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：32.8 min。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.73(br.s.,1 H),8.34(s,1 H),7.92-7.62(m,6 H),7.01(d,J=8.2 Hz,2 H),4.01(d,J=13.8 Hz,1 H),3.79(d,J=13.3 Hz,1 H),3.54(d,J=9.5 Hz,1 H),2.82-2.65(m,1 H),2.28-2.11(m,1 H),2.09-1.92(m,1 H),1.50-1.37(m,J=3.5 Hz,1 H),1.35-1.24(m,J=5.9 Hz,1 H),1.23-0.99(m,3 H),0.55-0.38(m,J=7.0 Hz,1 H),0.28-0.09(m,1 H)
實施例31：4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(未知的單一非對映異構體)(E31)
以4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體2)(D148)(100 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E31)(46 mg)。(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：445.3[MH+]C24H23F3N2O3應為444.17
手性HPLC[DAICEL AD-H；移動相A：60%正庚烷(+0.1% TFA)，B：40% IPA；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：12.91 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.50-8.09(br.s.,1 H),7.98(d,J=8.1 Hz,2 H),7.91-7.78(m,1 H),7.63(d,J=7.8 Hz,2 H),7.48(d,J=7.7 Hz,2 H),7.31-7.14(m,2 H),3.77(d,J=13.0 Hz,1 H),3.66-3.41(m,1 H),2.97(t,J=8.7 Hz,1 H),2.70(br.s.,1 H),2.54(dd,J=8.1,12.5 Hz,1 H),2.09-1.93(m,1 H),1.54-1.35(m,2 H),1.36-1.21(m,2 H),1.21-1.11(m,1 H),0.63(br.s.,1 H),0.36-0.20(m,1 H)
實施例32：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E32)
以4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D149)(14 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E32)(12.3 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時 間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：433.4[MH+]C23H23F3N2O3應為432.17
手性HPLC[DAICEL AD-H；移動相A：70%正庚烷，0.2%(+TFA)，B：30% EtOH；DAD：245 nm]：峰值1滯留時間：10.28 min；峰值2滯留時間：11.35 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.09(d,J=7.8 Hz,4 H),7.80(d,J=8.4 Hz,1 H),7.71-7.61(m,4 H),7.57-7.46(m,5 H),7.44-7.36(m,4 H),5.17-4.93(m,2 H),3.99(d,J=13.3 Hz,1 H),3.83(d,J=13.0 Hz,1 H),3.76(d,J=13.3 Hz,1 H),3.64-3.47(m,2 H),2.97(t,J=8.8 Hz,1 H),2.75-2.60(m,2 H),2.48(dd,J=8.0,12.6 Hz,1 H),2.33-2.15(m,2 H),1.99-1.85(m,1 H),1.54-1.48(m,J=4.3 Hz,1 H),1.45(d,J=6.7 Hz,4 H),1.41(d,J=6.9 Hz,3 H),0.64(br.s.,1 H),0.44(q,J=7.3 Hz,1 H),0.33-0.16(m,1 H),0.02(br.s.,1 H)。
實施例33：4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(未知的單一非對映異構體)(E33)
以4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(單一非對映異構體1)(D150)(72 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E33)(62 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：433.4[MH+]C23H23F3N2O3應為432.17
手性HPLC[DAICEL AD-H；移動相A：70%正庚烷(+0.2% TFA)，B：30% EtOH；DAD：245 nm]：峰值滯留時間：10.77 min。
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.08(d,J=8.0 Hz,2 H),7.67(d,J=7.7 Hz,2 H),7.57-7.34(m,5 H),5.18-4.97(m,1 H),3.95-3.74(m,1 H),3.70-3.46(m,1 H),3.04-2.87(m,1 H),2.83-2.61(m,1 H),2.58-2.37(m,1 H),1.98-1.87(m,1 H),1.66-1.60(m,1 H),1.46(d,J=6.9 Hz,3 H),0.73-0.54(m,1 H),0.34-0.18(m,1 H)
實施例34：(R)-4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(E34)
將(R)-4-(1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D151)(100 mg，0.21 mmol)分配於二噁烷(2 ml)與水(2 ml)之間，隨後添加 LiOH H2O(35 mg，0.84 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。蒸發二噁烷且水溶液用乙酸酸化至約pH 4-pH 5。過濾沈澱之白色固體，真空乾燥，接著再溶解於二噁烷(2 ml)及水(2 ml)中且在添加LiOH H2O(18 mg，0.42 mmol)後再水解5小時。蒸發二噁烷且水溶液用乙酸酸化至約pH 4-pH 5。過濾沈澱之白色固體且真空乾燥得到標題化合物(E34)(35.5 mg)。
MS：(ES/+)m/z：461.3[MH+]C25H27F3N2O3應為460.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.91(d,J=8.3 Hz,2 H),7.70-7.54(m,4 H),7.22(d,J=7.8 Hz,2 H),4.92-4.74(m,1 H),3.97-3.84(m,1 H),3.83-3.71(m,1 H),3.00-2.89(m,1 H),2.48-2.37(m,1 H),2.22-2.06(m,1 H),1.82-1.66(m,1 H),1.38-1.24(m,2 H),1.19(s,3 H),1.11(s,5 H)
實施例35：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E35)
以4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D152a)(6 mg)為起始物質，根 據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E35)(1.6 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：407.3[MH+]C21H21F3N2O3應為406.15
實施例36：4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(未知的單一非對映異構體)(E36)
以4-((1S)-1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體2)(D152b)(7 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E36)(2 mg)。(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：407.3[MH+]C21H21F3N2O3應為406.15
1H NMR(400 MHz,CHCl3-d)δ(ppm)：8.02(br.s.,2 H),7.61(br.s.,2 H),7.41(d,J=5.4 Hz,3 H),7.21(br.s.,2 H),4.96(br.s.,1 H),3.86-3.71(m,3 H),3.43(br.s.,1 H),3.11(br.s.,1 H),2.43(br.s.,1 H),2.07(br.s.,1 H),1.16(br.s.,3 H)
實施例37：4-((1S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(具有順式相對立 體化學構型之非對映異構體2)
向4-((1S)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D153)(84 mg，0.19 mmol)於1：1二噁烷/水混合物中之混合物中添加LiOH H2O(12 mg，0.28 mmol)且反應物在微波輻射下在150℃下加熱5分鐘。蒸發二噁烷且水相用CH3CO2H酸化。濾出沈澱物(58 mg)且對其進行手性HPLC分離(製備型層析條件：管柱：DAICEL AD-H；移動相：正庚烷/EtOH/TFA 60%/40%/0.2% v/v；DAD：235 nm)。對來自手性管柱之第二溶離峰進行溶劑蒸發，得到標題化合物(E37)(30 mg)。
(E37)(具有順式相對立體化學構型之非對映異構體2)：滯留時間：9.28 min
MS：(ES/+)m/z：433[MH+]C23H23F3N2O3應為432.17
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：8.03(s,2 H),7.66-7.55(m,4 H),7.38(s,2 H),5.00-4.92(m,1 H),4.55-4.47(m,1 H),4.45-4.38(m,1 H),4.37-4.30(m,1 H),3.68(br.s.,2 H),2.31-2.21(m,1 H),2.02-1.90(m,1 H),1.47(d,J=6.9 Hz,3 H),0.96-0.88(m,1 H),0.88-0.79(m,1 H)。
實施例38：4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(未知的單一對映異構體，其具有順式相對立體化學構型)
以4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(非對映異構體1)(D154a)(5 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E38)(4.8 mg)。(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：445[MH+]C24H23F3N2O3應為444.17
手性HPLC：[ADH-移動相A：70%正庚烷(+0.2% TFA)，B：30% IPA；DAD：235 nm]：峰值滯留時間：10.5 min
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ(ppm)：7.88(d,J=8.3 Hz,2 H),7.64(d,J=8.3 Hz,2 H),7.53(d,J=7.8 Hz,2 H),7.24(d,J=8.3 Hz,2 H),3.82(d,J=13.2 Hz,1 H),3.51(d,J=13.7 Hz,1 H),3.09(d,J=8.8 Hz,1 H),2.59(dd,J=4.4,8.8 Hz,1 H),1.82(tt,J=3.9,7.4 Hz,1 H),1.62-1.53(m,1 H),1.41-1.22(m,4 H),1.20-1.12(m,2 H),1.10-1.04(m,1 H),0.55(dt,J=4.9,7.8 Hz,1 H)
實施例39：4-((1S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E39)
以4-((1S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D155)(11.3 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E39)(11.04 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：461.4[MH+]C25H27F3N2O3應為460.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.98(d,J=7.5 Hz,2 H),7.69(d,J=7.5 Hz,2 H),7.64-7.58(m,2 H),7.37(d,J=7.6 Hz,2 H),4.89(d,J=7.2 Hz,1 H),3.96(d,J=1.0 Hz,1 H),3.73(d,J=1.0 Hz,1 H),3.13(br.s.,1 H),2.83(br.s.,1 H),2.24-2.09(m,1 H),1.89-1.56(m,5 H),1.54-1.34(m,3 H),1.27(d,J=6.7 Hz,3 H)。
實施例40：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(非對映異構體混合物)(E40)
以4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D156)(7.6 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E40)(8.03 mg)。(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：473.4[MH+]C26H27F3N2O3應為472.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.91-7.82(m,J=1.0 Hz,2 H),7.71-7.57(m,4 H),7.19-7.10(m,2 H),3.94(d,J=1.0 Hz,1 H),3.73(d,J=1.0 Hz,1 H),3.13-3.08(m,1 H),2.90-2.82(m,1 H),2.24-2.13(m,1 H),2.02-1.91(m,1 H),1.90-1.56(m,4 H),1.55-1.45(m,3 H),1.23-1.11(m,2 H),1.06-0.97(m,1 H),0.96-0.91(m,1 H)。
實施例41：(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(E41)
以(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲 醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D157)(5 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法C)製備標題化合物(E41)(3.9 mg)。(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：461[MH+]C25H27F3N2O3應為460.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.87-7.78(m,2 H),7.64(s,4 H),7.22-7.07(m,2 H),3.62-3.55(m,1 H),3.43-3.37(m,1 H),2.75-2.63(m,1 H),2.43-2.31(m,1 H),2.08-1.91(m,1 H),1.80-1.54(m,5 H),1.31(s,3 H),1.25-0.85(m,4 H)。
實施例42：4-((S)-1-((R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(E42)
以4-((S)-1-((R)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D158)(10 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法B)製備標題化合物(E42)(4 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：449.4[MH+]C24H27F3N2O3應為448.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.76(d,J=7.8 Hz,2 H),7.54(br.s.,2 H),7.40(br.s.,2 H),7.16(d,J=7.8 Hz,2 H),5.11-5.00(m,1 H),3.55-3.42(m,1 H),2.77- 2.62(m,1 H),2.40-2.26(m,1 H),1.95-1.83(m,1 H),1.78-1.70(m,1 H),1.65(br.s.,4 H),1.50(d,J=6.8 Hz,3 H),1.30(s,3 H),0.97-0.85(m,1 H)
實施例43：(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸(E43)
以(R)-4-(1-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(D159)(13 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E43)(11.2 mg)(LiOH H2O：4當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：449.4[MH+]C24H27F3N2O3應為448.20
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.90(d,J=7.8 Hz,2 H),7.71-7.63(m,2 H),7.62-7.57(m,2 H),7.25(d,J=7.8 Hz,2 H),3.90(d,J=14.2 Hz,1 H),3.58(d,J=13.7 Hz,1 H),3.05(d,J=4.4 Hz,1 H),2.54(d,J=8.3 Hz,1 H),2.27-2.14(m,1 H),1.96-1.82(m,3 H),1.45-1.17(m,8 H)
實施例44：4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰(E44)
以4-((S)-1-((2R,4S)-4-氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸4-(三氟甲基)苯甲酯(D163)(67.3 mg)為起始物質，根據用於酯水解之一般程序(方法A)製備標題化合物(E44)(50 mg)。(LiOH H2O：3當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：439.3[M-Li+2H+]C22H21F4LiN2O3應為444.16
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：7.91(d,J=8.1 Hz,2 H),7.67(s,2 H),7.60(s,2 H),7.29(s,2 H),5.27-5.06(m,1 H),4.93-4.89(m,1 H),3.99-3.89(m,1 H),3.87-3.77(m,1 H),3.40-3.36(m,1 H),2.84-2.50(m,2 H),2.16-1.98(m,1 H),1.33(d,J=7.0 Hz,3 H)。
實施例45：4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(E45)
以4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(D166)(16.8 mg)為起始 物質，根據用於酯水解之一般程序(方法D)製備標題化合物(E45)(12 mg)。(LiOH H2O：3當量；反應時間：18小時)。
MS：(ES/+)m/z：457.3[MH+]C22H21F5N2O3應為456.15
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4)δ(ppm)：8.00-7.88(m,2 H),7.71-7.48(m,6 H),7.40-7.25(m,2 H),5.07-4.92(br.s.,1 H),3.97-3.47(m,4 H),2.98-2.58(m,2 H),2.42-2.18(m,1 H),1.49-1.25(m,3 H)。
實施例46：測定本發明化合物之試管內作用
人類胎腎(HEK293)細胞株穩定表現人類EP 4 受體
自InvitrogenTM：UltimateTM ORF Clone Collection-Clone ID IOH46525獲得人類EP4受體之cDNA純系(NM_000958.2)。藉由Gateway技術(InvitrogenTM)在表現載體pcDNATM6.2/V5-DEST中次選殖編碼序列。
根據FuGENE®6轉染試劑手冊(Roche Applied Science®)中描述之方法用人類EP4受體之表現載體穩定轉染人類胎腎細胞(HEK-293)。
製備細胞膜部分(membrane fraction)： EP4轉染之細胞於含有10%胎牛血清及10 μg/ml殺稻瘟菌素S HCl(Blasticidin S HCl)之杜貝克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(選擇培養基)中在37℃下於含5% CO2之空氣之濕潤氛圍中生長。
製備細胞膜時，藉由用冷凍(4℃)TE緩衝液(5 mM TRIS、5 mM乙二胺四乙酸(EDTA)，pH 7.4)進行低張性/ 機械性溶胞來收集燒瓶中之細胞。
用10 ml低張性溶胞緩衝液且藉由刮擦來分離及溶解細胞。溶胞產物渦旋30秒且在4℃下以40000x g離心22分鐘。
a)細胞膜結合分析[3H]-前列腺素E2
將細胞膜離心塊再懸浮於相同緩衝液(5 mM TRIS、5 mM乙二胺四乙酸(EDTA)，pH 7.4)中，且藉由布萊德福方法(Bradford method)(Bio-Bad®分析)測定蛋白質濃度。
此細胞膜製劑儲存於-80℃冷凍器中直至用於結合分析。
在含有10 mM MgCl2及1 mM CaCl2(用於EP4結合分析)或50 mM Tris-Cl、0.5% BSA(用於EP2結合分析)之10 mM MES-KOH緩衝液(pH 6)中進行針對hEP4受體(人類EP4/HEK293轉染物，參見上文)及hEP2受體(人類EP2/HEK293轉染物，自PerkinElmer公司購得)之([3H]-PGE2)細胞膜結合分析(根據供應商說明)。
來自細胞膜溶離份之10微克蛋白質與1 nM(EP4)[3H]-PGE2或3 nM(EP2)[3H]-PGE2(PerkinElmer，171 Ci/mmol)以0.1 ml(EP4)或0.2 ml(EP2)總體積培育。在測定完全結合或非特異性結合之兩種分析中，將1% DMSO或1 μM前列腺素E2(EP4)或100 μM前列腺素E2(EP2)分別添加至反應混合物中。在聚丙烯96多孔板中在室溫下培育90分鐘(EP4)或60分鐘(EP2)，隨後在預浸於0.3%聚伸乙基亞胺中之玻璃纖維過濾器(Unifilter GFB96, PerkinElmer公司)上藉由真空歧管快速過濾分離所結合之放射性配位體與自由放射性配位體。過濾器用冰冷的緩衝液(pH 7.4)(50 mM HEPES、500 mM NaCl、0.1% BSA(用於EP4結合分析)或50 mM Tris-Cl(用於EP2結合分析))洗滌且藉由固體閃爍計數器(TopCount,PerkinElmer公司)測定殘餘[3H]-PGE2結合。
在標準競爭實驗中，測試1 nM至1 μM濃度範圍內的化合物且測定IC50。根據鄭-普方程式(Cheng-Prousoff equation)計算各化合物之親和力(Ki)：Ki=IC50/(1+([C]/Kd))。結果表示為pKi(-log10 Ki(M)。
根據實施例41a之方法，測試1 nM至1 μM最終濃度範圍內之實施例1至45之化合物。所有化合物均展示良好至優良的EP4親和力，其對EP4受體之pKi值為6至8.9。
b)對經轉染細胞之人類EP 4 細胞膜之cAMP分析。
該分析係基於內源cAMP與外源添加之生物素標記cAMP之間的競爭。使用結合於供體珠粒之特異性抗體實現cAMP捕獲。
使如上文所述製備之細胞膜再懸浮於1 ml刺激緩衝液(1X HBSS+0.1% BSA+0.5 mM IBMX+5 mM HEPES+10 mM MgCl2+1 nM GTP+10 μM GDP+100 μM ATP-pH 7.4)中。細胞膜以1微克/孔之最終濃度分配於白色384孔微定量板中且用於藉由alphascreen cAMP功能性分析(EnVision-PerkinElmer)測定cAMP。細胞膜/抗cAMP受體珠粒混合物(5 μl)及所分析化合物(溶解於100% DMSO 中直至最終最大濃度為0.01% DMSO)/PGE2(5 μl)之混合物在室溫下(22℃-23℃)黑暗中培育30分鐘。生物素標記cAMP及供體珠粒(15 μl)分配至各孔中以開始競爭反應。在室溫(22℃-23℃)下黑暗中培育1小時後，使用EnVision平台讀取培養板以測定cAMP含量(激發波長680 nm；發射波長：520 nm，620 nm)。
在各實驗中： 具有陰性對照(無cAMP)之cAMP標準曲線(濃度範圍為1×10-6 M至1×10-11 M(對數區間))。
陽性對照：10 μM弗斯可林(forskolin)
用3 nM PGE2刺激HEK293細胞膜來進行拮抗作用研究。對AlphaScreen信號與cAMP對數濃度之關係作圖且測定功能性IC50。藉由線性回歸計算IC50值。
根據實施例41b之方法測試一些化合物。所有化合物均展示良好至優良的EP4拮抗作用，其對EP4受體之功能性IC50值為3 μM至4 nM。
針對較佳化合物對經轉染細胞之人類EP4細胞膜的選擇作用執行之細胞膜結合分析及cAMP分析的結果概述於表1中。
實施例47：測定本發明化合物之PK
研究化合物E7、E17及E18在雄性漢韋斯特大鼠(Han Wistar rat)中之藥物動力學。用調配為溶液之化合物以靜脈內及經口方式處理大鼠(對於各給藥途徑，n=3)。大鼠配有用於連續取樣之頸內插管。獲取各大鼠之完全特徵。使用特定及敏感性LC-MS/MS生物分析方法定量分析血漿提取物。限制各組中3隻大鼠之間的個體間變化(藥物動力學參數CV低於50%)。
在靜脈內注射後，所有化合物均展示400 ml至2000 ml範圍內之中等體積分佈(Vss)。獲得不同結構之一系列清除值，其在較低值至中等值(43 ml/h至250 ml/h)範圍內。
在經口投與後，吸收相當快，所有化合物均在第一取樣時間點15分鐘時達到顯著最大濃度。所有化合物之絕對 口服生物可用性均良好，F%為約80%或超過80%。

Claims (29)

  1. 一種式(I)之環胺化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中：A係選自由以下組成之群： 其中n=0、1或2 m=0或1 R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基或連接在一起形成環丙基環；R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基R4及R5獨立地為氫、氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或連接在一起形成環丙基環，Ar為苯基：i.在4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，或ii.在3位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，限制條件為 ii.a.當A為B時，R4及R5均為氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或其連接在一起形成環丙基環，ii.b. A為C且m為0 ii.c. A為D且m為1，含有1至3個雜原子之5員雜芳環，其中該等雜原子彼此獨立地為S、O或N；或含有1至3個N之6員雜芳環。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)之環胺化合物，其中Ar為在4位具有1個選自氟、氰基或三氟甲基之取代基的苯基。
  3. 如申請專利範圍第2項之式(I)之環胺化合物，其中R1為氫且R2為甲基或R1與R2稠合在一起形成環丙基環。
  4. 如申請專利範圍第1項之環胺化合物，其中A為B，且具有式IB 及/或其醫藥上可接受之衍生物或鹽，其中n=0、1或2 R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基或連接在一起形成環丙基環，R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基，R4及R5獨立地為氫、氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或連接在一起形成環丙基環， Ar為苯基：i.在4位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，或ii.在3位具有1個選自由鹵素、氰基、三氟甲基組成之群的取代基，限制條件為R4及R5均為氟、直鏈或分支鏈C1-3烷基或連接在一起形成環丙基環，含有1至3個雜原子之5員雜芳環，其中該等雜原子彼此獨立地為S、O或N；或含有1至3個N之6員雜芳環。
  5. 如申請專利範圍第4項之式(IB)之環胺化合物，其中Ar為在4位具有選自氟、氰基及三氟甲基的苯基。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項之式(IB)之環胺化合物，其中R1及R2為甲基或連接在一起形成環丙基環。
  7. 如申請專利範圍第4項至第6項中任一項之式(IB)之環胺化合物，其中R3為氫。
  8. 如申請專利範圍第4項至第7項中任一項之式(IB)之環胺化合物，其中R4及R5係獨立地選自氫、氟、甲基或稠合在一起形成環丙基環。
  9. 如申請專利範圍第4項至第8項中任一項之式(IB)之環胺化合物，其中n為1且R4及R5係獨立地選自氫、氟、甲基。
  10. 如申請專利範圍第4項至第8項中任一項之式(IB)之環胺化合物，其中n為2且Ar為在4位經1個選自氟、 氰基或三氟甲基之取代基取代的苯基。
  11. 如申請專利範圍第4項至第8項或第10項中任一項之式(IB)之環胺化合物，其中n為2，R4及R5均為氟或稠合在一起形成環丙基環。
  12. 如申請專利範圍第1項之環胺化合物，其中A為C，且具有式IC 及/或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中m=0或1 R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基，或其連接在一起形成環丙基環，R3為H或直鏈或分支鏈(C1-3)烷基，Ar為苯基：i)在4位具有鹵素、氰基或三氟甲基，或ii)在3位具有鹵素、氰基、三氟甲基，限制條件為m為0，含有1至3個雜原子之5員雜芳環，其中該等雜原子彼此獨立地為S、O或N；或含有1至3個N之6員雜芳環。
  13. 如申請專利範圍第12項之式(IC)之環胺化合物，其中Ar為在4位具有1個選自氟、氰基或三氟甲基之取代 基的苯基。
  14. 如申請專利範圍第12項或第13項之式(IC)之環胺化合物，其中R1與R2連接在一起形成環丙基環。
  15. 如申請專利範圍第12項至第14項中任一項之式(IC)之環胺化合物，其中R3為氫或甲基。
  16. 如申請專利範圍第12項至第15項中任一項之式(IC)之環胺化合物，其中m為0且Ar為在4位經1個選自氟、氰基或三氟甲基之取代基取代的苯基。
  17. 如申請專利範圍第1項之環胺化合物，其中A為D，且具有式(ID) 及/或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中m=0或1 R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基，或其連接在一起形成環丙基環，R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基，Ar為苯基：i)在4位具有鹵素、氰基或三氟甲基，或ii)在3位具有鹵素、氰基或三氟甲基，限制條件為m為1，含有1至3個雜原子之5員雜芳環，其中該等雜原 子彼此獨立地為S、O或N；或含有1至3個N之6員雜芳環。
  18. 如申請專利範圍第17項之式(ID)之環胺化合物，其中Ar為在4位具有氟、氰基或三氟甲基之苯基。
  19. 如申請專利範圍第17項或第18項之式(ID)之環胺化合物，其中R1與R2連接在一起形成環丙基環。
  20. 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項之式(ID)之環胺化合物，其中R3為氫或甲基。
  21. 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項之式(ID)之環胺化合物，其中m為1且Ar為在4位經1個選自由氟、氯、氰基或三氟甲基組成之群之取代基取代的苯基。
  22. 如申請專利範圍第1項之環胺化合物，其中A為E，且具有式(IE) 及/或其醫藥上可接受之鹽或衍生物，其中R1及R2獨立地為氫、直鏈或分支鏈C1-3烷基，或其連接在一起形成環丙基環，R3為H或直鏈或分支鏈C1-3烷基，Ar為在3位或4位具有鹵素、氰基或三氟甲基之苯基，含有1至3個雜原子之5員雜芳環，其中該等雜原 子彼此獨立地為S、O或N；或含有1至3個N之6員雜芳環。
  23. 如申請專利範圍第22項之式(IE)之環胺化合物，其中Ar為在4位具有1個選自氟、氰基或三氟甲基之取代基的苯基。
  24. 如申請專利範圍第22項或第23項之式(IE)之環胺化合物，其中R1為氫且R2為甲基或R1與R2連接在一起形成環丙基環。
  25. 如申請專利範圍第22項至第24項中任一項之式(IE)之環胺化合物，其中R3為氫或甲基。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自由以下組成之群：(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸鋰4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸甲醯胺基)環丙基)苯甲酸4-((1S)-1-(6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-6-氮螺[2.5]辛烷-5-甲醯胺基)乙基)苯甲酸4-((1S)-1-(4,4-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸4-((S)-1-((R)-4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸(R)-4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2- 甲醯胺基)環丙基)苯甲酸4-(1-(4,4-二氟-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸4-(1-(4,4-二氟-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-2-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸4-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸4-(1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸4-((1S)-1-((3R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺基)乙基)苯甲酸4-((S)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)乙基)苯甲酸鋰4-(1-((1R,3R,5R)-2-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸4-(1-((1R,3R,5R)-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
  28. 一種用作藥劑之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之式(I)化合物。
  29. 一種用於治療選自急性及慢性疼痛、發炎性疼痛、炎症相關病症、骨關節炎及類風濕性關節炎之病症之如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之式(I)化合物。
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