JP6759110B2 - 新規な化合物 - Google Patents
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Description
a)C(O)NHRfRf、CN、CHF2およびCH2Fからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(optionally substituted)6員ヘテロアリールであって、前記Rfは、水素またはメチルから独立に選択される、ヘテロアリール、または
b)i)Fおよびメチル、ii)CNおよびメチル、ならびにiii)Clおよびメチルからなる群から選択される2個の置換基で置換された6員ヘテロアリール、または
c)下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル:
i)OHまたは2個のFで置換されたC4−C6シクロアルキル、
ii)C(O)Ra、OH、CN、オキソまたはC1−C3アルキルで1回以上、好適には1〜2回置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、かつ、前記Raは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいC1−C2アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
iii)4〜6員単環式スルホン、
iv)メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル、
v)ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
vi)RaはC1−C2アルキルである、NRaSO2CH3、または
d)i)SO2Rb、
ii)CF3、
iii)CN、
iv)メトキシ、
v)OH、
vi)C(O)NRbRb、
vii)NRbRc、
viii)1個の酸素(O)を含有する5または6員ヘテロシクロアルキル、
ix)CNで置換されたシクロプロピル、または
x)O−CHF2、
で置換されたC2−C5アルキル
ここで、Rbは、メチルまたはエチルから独立に選択され、かつ、Rcは、C(O)CH3である、または
e)CH2−O−Rdであって、Rdは、i)メトキシ、ii)CN、iii)CHF2またはiv)CNで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよいC1−C4アルキルである、CH2−O−Rd、または
f)下記からなる群から選択される置換基で置換されたC3−C6シクロアルキル
i)NHC(O)CH3、
ii)SO2CH3、
vii)OH、および
viii)OHで置換されたC1−C3アルキル、または
g)1個の窒素(N)ヘテロ原子と、場合により酸素(O)である第2のヘテロ原子とを含有する4〜6員単環式ヘテロシクロアルキルであって、SO2CH3またはC(O)Reで置換され、かつ、前記Reは、C1−C3アルキルである、ヘテロシクロアルキル、または
h)−テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、からなる群から選択される:
−メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、
−C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
−2個のFで置換されていてもよいC2またはC3アルキル]。
a)1または2個のNを含有する6員ヘテロアリールであって、C(O)NH2またはCNで置換されていてもよい、ヘテロアリール、
b)1または2Nを含有する6員ヘテロアリールであって、i)Fおよびメチル、またはii)CNおよびメチルで置換されている、ヘテロアリール、
c)i)SO2Rb、ii)CF3、またはiii)CNで置換されたC2−C3アルキルであって、Rbはメチルまたはエチルである、アルキル、または
d)下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル:
i)OHまたは2個のFで置換されたC4−C6シクロアルキル、
ii)C(O)Raで1回以上、好適には1または2回置換されていてもよい4または5員ヘテロシクロアルキルであって、1個のOまたは1個のNを含み、かつ、前記Raは、C1−C2アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
R2は、C1−C3アルキルであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hであり、かつ、
R7は、C3−C6シクロアルキル、またはC3−C5シクロアルキルで置換されたメチルである、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
−C(O)NH2、CN、CHF2およびCH2Fからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール、
−i)Fおよびメチル、ii)CNおよびメチル、ならびにiii)Clおよびメチルからなる群から選択される2個の置換基で置換された6員ヘテロアリール、
−下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル:
i)OHまたは2個のFで置換されたC4−C6シクロアルキル、
ii)C(O)Ra、OH、CN、オキソまたはC1−C3アルキルで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、かつ前記Raは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいC1−C2アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
iii)4〜6員単環式スルホン、
iv)メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル(isooxozolyl)、
v)ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
vi)RaはC1−C2アルキルである、NRaSO2CH3、
−i)SO2Rb、ii)CF3、iii)CN、iv)メトキシ、v)OH、vi)C(O)NRbRb、vii)NRbRc、viii)1個のOを含有する5または6員ヘテロシクロアルキル、ix)CNで置換されたシクロプロピル、またはx)O−CHF2、で置換されたC2−C5アルキルであって、Rbは、メチルまたはエチルであり、かつ、Rcは、C(O)CH3である、アルキル、
−CH2−O−Rdであって、Rdは、i)メトキシ、ii)CN、iii)CHF2またはiv)CNで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよいC1−C4アルキルである、−CH2−O−Rd、
−下記からなる群から選択される置換基で置換されたC3−C6シクロアルキル:
i)NHC(O)CH3、ii)SO2CH3、iii)OH、およびiv)OHで置換されたC1−C3アルキル、
−1個のNヘテロ原子を含有する4〜6員単環式ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、SO2CH3またはC(O)Reで置換されており、かつ、前記Reは、C1−C3アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
であるか、あるいは
R1は、テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドであり、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
−メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、
−C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
−2個のFで置換されていてもよいC2またはC3アルキル]。
−1または2個のNを含有する6員ヘテロアリールであって、C(O)NH2またはCNで置換されていてもよい、ヘテロアリール、
−1または2個のNを含有する6員ヘテロアリールであって、i)Fおよびメチル、またはii)CNおよびメチルで置換されている、ヘテロアリール、
−i)SO2Rb、ii)CF3、またはiii)CNで置換されたC2−C3アルキルであって、Rbは、メチルまたはエチルである、アルキル、または
−下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル:
i)OHまたは2個のFで置換されたC4−C6シクロアルキル、
ii)C(O)Raで置換されていてもよい4または5員ヘテロシクロアルキルであって、1個のOまたは1個のNを含有し、かつ、前記Raは、C1−C2アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
R2がC1−C3アルキルであり、
R3がハロまたはCNであり、
R4がHであり、
R5がC1−C3アルキルであり、
R6がHであり、かつ、
R7が、i)C3−C6シクロアルキルまたはii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチルである、
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)ブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(エチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロヘキサンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノブタンアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−シアノイソニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−シアノイソニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノ−5−メチルニコチンアミド、
2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1−プロピオニルアゼチジン−3−イル)アセトアミド、
(S)−N5−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、または
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド。
R1は、
i)1または2個のNを含有する6員ヘテロアリール、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されている、または
ii)i)CNまたはii)1〜3個のFで置換されたメチルで置換されたフェニル
であり、
R2は、C1−C3アルキルであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hであり、かつ、
R7は、i)C3−C6シクロアルキル、またはii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチルである]。
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−メチルイソニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−2−メチル−3−((3−メチル−4−(スピロ[2.3]ヘキサン−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルニコチンアミド、
N−(3−(((3S)−4−(ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−シアノ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メトキシニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メトキシニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロブタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−3−シアノ−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ベンズアミド、または
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド。
R1は、C(O)NRfRf、CN、CHF2およびCH2Fからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール環であり、
Rfは、水素またはメチルから独立に選択され、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
−メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、
−C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
−2個のFで置換されていてもよいC2またはC3アルキル]。
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−シアノイソニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−シアノイソニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N5−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
S)−N5−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
(S)−N5−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
(S)−N5−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
(S)−N5−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−(フルオロメチル)ニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−(フルオロメチル)ニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ジフルオロメチル)イソニコチンアミド、または
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ジフルオロメチル)イソニコチンアミド。
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および2個のFで置換されていてもよいC2またはC3アルキルからなる群から選択される]。
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(3−((4−(2,2−ジフルオロブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノ−5−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−フルオロ−3−((4−イソブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(3−((4−ブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−クロロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロプロパンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(3−((4−ブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、または
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2,2−ジフルオロブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド。
R1は、下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル:
i)OHまたは2個のFで置換されたC4−C6シクロアルキル、
ii)C(O)Ra、OH、CN、オキソまたはC1−C3アルキルで1回以上、好適には1または2回置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキル環であって、OおよびNから各々独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含み、かつ、前記Raは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいC1−C2アルキルである、前記ヘテロシクロアルキル、
iii)4〜6員単環式スルホン、
iv)メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル、
v)ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
NRa’SO2CH3であって、Ra’はC1−C2アルキルである、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
i)メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、
ii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
iii)2個のFで置換されていてもよいC2またはC3アルキル]。
i)OHまたは2個のFで置換されたC4−C6シクロアルキル、
ii)C(O)Ra、OH、CN、オキソまたはC1−C3アルキルで置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキル環であって、前記ヘテロシクロアルキルは、OおよびNから各々独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含み、かつ、前記Raは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいC1−C2アルキルであり、
iii)4〜6員単環式スルホン、
iv)メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル、
v)ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
vi)NRa’SO2CH3であって、Ra’はC1−C2アルキルである。
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(オキセタン−3−イル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパンアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパンアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド、
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド、
シス−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル)アセトアミド、
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−メチルオキサゾール−4−イル)アセトアミド、
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−メチルオキサゾール−4−イル)アセトアミド、
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)アセトアミド、
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノアセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノアセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−シアノ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−オキソモルホリノ)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アセトアミド、
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノブタンアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(2,5−ジクロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(2,5−ジクロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(2,5−ジクロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド、E69
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、および
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
シスN−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド、
トランスN−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド、
シス(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド、
トランス(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド、
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−2−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)アセトアミド、
2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(S)−2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)アセトアミド、
2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
2−((R)−1−アセチルピロリジン−2−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
2−((S)−1−アセチルピロリジン−2−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
2−((S)−1−アセチルピペリジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド、または
2−((R)−1−アセチルピペリジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド。
i)SO2Rb、
ii)CF3、
iii)CN、
iv)メトキシ、
v)OH、
vi)C(O)NRbRb、
vii)NRbRc、
viii)酸素を含有する5または6員ヘテロシクロアルキル、
ix)CNで置換されたシクロプロピル、または
x)O−CHF2
で置換されたC2−C5アルキルであり、
Rbは、メチルまたはエチルから独立に選択され、
Rcは、−C(O)CH3であり、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
i)メチルで置換されていてもよい−C3−C6シクロアルキル、
ii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
iii)2個のFで置換されていてもよい−C2またはC3アルキル]。
i)SO2Rb、
ii)CF3、
iii)CN、
iv)メトキシ、
v)OH、
vi)C(O)NRbRb、
vii)NRbRc、
viii)1個のOを含有する5または6員ヘテロシクロアルキル、
ix)CNで置換されたシクロプロピル、または
x)O−CHF2
で置換されたC2−C5アルキルである。
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパンアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパンアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−メトキシブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−メトキシブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−メトキシブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(1−シアノシクロプロピル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノ−4−メチルペンタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)ブタンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)ブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(エチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(エチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(エチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロペンチルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロペンチルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロヘキサンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5,5,5−トリフルオロペンタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノ−4−メチルペンタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−2−メチル−3−((3−メチル−4−(スピロ[2.3]ヘキサン−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
N−(3−(((3S)−4−(ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(N−メチルアセトアミド)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(Nメチルアセトアミド)ブタンアミド、または
(S)−N1−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−N4,N4−ジメチルスクシンアミド。
R1は、−CH2−O−Rdであり、
Rdは、i)メトキシ、ii)CN、iii)CHF2またはiv)CNで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
i)メチルで置換されていてもよい−C3−C6シクロアルキル、
ii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
iii)2個のFで置換されていてもよいC2またはC3アルキル]。
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ジフルオロメトキシ)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(ジフルオロメトキシ)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1−シアノシクロプロピル)メトキシ)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)アセトアミド、または
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−シアノ−2−メチルプロポキシ)アセトアミド
R1は、i)−NHC(O)CH3、ii)SO2CH3、iii)OH、およびiv)OHで置換されたC1−C3アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたC3−C6シクロアルキルであり、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
i)メチルで置換されていてもよい−C3−C6シクロアルキル、
ii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
iii)2個のFで置換されていてもよい−C2またはC3アルキル。
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)シクロブタンカルボキサミド、
(1r,3S)−3−アセトアミド−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロブタンカルボキサミド、
(1r,3S)−3−アセトアミド−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロブタンカルボキサミド、
(1s,3R)−3−アセトアミド−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロブタンカルボキサミド、
(1s,3R)−3−アセトアミド−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロブタンカルボキサミド、
(シス)N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド、または
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
R1は、1個の窒素(N)ヘテロ原子と、場合により酸素(O)である付加的ヘテロ原子を含有する4〜6員単環式ヘテロシクロアルキルであって、SO2CH3またはC(O)Reで置換され、かつ、前記ReはC1−C3アルキルである、前記ヘテロシクロアルキル、または
R1は、テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシドであり、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
i)メチルで置換されていてもよい−C3−C6シクロアルキル、
ii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
iii)2個のFで置換されていてもよい−C2またはC3アルキル。
(S)−1−アセチル−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1−プロピオニルアゼチジン−3−イル)アセトアミド、
(R)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド、
(S)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド、
(R)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(S)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
(S)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
(R)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
(S)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−1−プロピオニルピロリジン−2−カルボキサミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−1−イソブチリルピロリジン−2−カルボキサミド、
(S)−2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド、
4−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)モルホリン−2−カルボキサミド、
4−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド1,1−ジオキシド、または
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド。
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−オキソ−4−(ピロリジン−1−イル)ブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩
が含まれる。
「アルキル」とは、特定された数の員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1−C6アルキルは、1〜6個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書で定義される1以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、本明細書で使用される場合、直鎖であっても分岐型であってもよい。代表的な分岐型アルキル基は、1つ、2つまたは3つの分岐を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、およびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル)、およびヘキシルが挙げられる。
式Iの化合物は、従来の有機合成を用いて製造され得る。好適な合成経路は、下記の一般反応スキームで後述する。
スキーム2
ACN アセトニトリル
AIBN 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
Aq. 水性
Boc t−ブトキシカルボニル
Bn ベンジル
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DPPP ジフェニル−1−ピレニルホスフィン
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MDAP 質量分析自動分取液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
MsCl 塩化メタンスルホニル
NBS N−ブロモスクシンアミド
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
RT 室温
sat. 飽和
SM 出発材料
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TsCl 4−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド
そうではないことが述べられない限り、クロマトグラフィーは総てシリカカラムを用いて行った。
1)酸性条件:
移動相:0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル
カラム:Agilent SB−C18 4.6×30mm 1.8μm
検出:MSおよびフォトダイオードアレイ検出器(PDA)
2)塩基性条件
移動相:10mM NH4HCO3水溶液/アセトニトリル
カラム:Waters XBridge C18 4.6×50mm 3.5μm
検出:MSおよびフォトダイオードアレイ検出器(PDA)
1)酸性条件:f
機器:Waters質量分析自動精製システム
カラム:Waters Sunfire Prep C18カラム(5um、19×50 mm)
移動相:0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル
2)塩基性条件:
機器:質量分析自動精製システム
カラム:Xbridge Prep C18カラム(5um、19×50mm)
移動相:0.05%アンモニアを含有する水/アセトニトリル
シス−2−(3−ヒドロキシシクロペンチル)酢酸(D1)
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸メチル(D2)
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸(D3)
2−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸(D4)
4−ヒドロキシブト−2−エン酸(E)−エチル(D5)
4−((3−ブロモテトラヒドロフラン−2−イル)オキシ)ブト−2−エン酸トランス−(E)−エチル(D6)
2−(ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル)酢酸エチル(D7)
2−(ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル)酢酸(D8)
(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(D9)
(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノール(D10)
4−メチルベンゼンスルホン酸(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)メチル(D11)
4−メチルベンゼンスルホン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル(D12)
2−(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトニトリル(D13)
2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アセトニトリル(D14)
2−(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)酢酸(D15)
2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)酢酸(D16)
2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(D17)
2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(D18)
2−(2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)酢酸エチル(D19)
記載20〜21は、D19に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
D20 2−(3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)酢酸エチル
D21 2−(2−メチルジヒドロフラン−3(2H)−イリデン)酢酸エチル
2−(2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸エチル(D22)
記載23および24は、D22に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
D23 2−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸エチル
D24 2−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)酢酸エチル
2−(2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(D25)
記載26および27は、D25に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
D26 2−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸
D27 2−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)酢酸
3−(クロロメチル)−4−メチルテトラヒドロフラン(D28)
2−(4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトニトリル(D29)
2−(4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)酢酸(D30)
2−(1−ヨードエチル)テトラヒドロフラン(D31)
2−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパンニトリル(D32)
2−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパン酸(D33)
2−(ジヒドロフラン−3(2H)−イリデン)プロパン酸エチル(D34)
2−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸エチル(D35)
2−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパン酸(D36)
4−メトキシブタン酸(D37)
2−(2−オキソシクロヘキシル)酢酸エチル(D38)
2−(2−オキソシクロヘキシル)酢酸(D39)
2−(2−オキソシクロペンチル)酢酸(D40)
4−(メチルチオ)ブタン酸メチル(D41)
4−(メチルスルホニル)ブタン酸メチル(D42)
4−(メチルスルホニル)ブタン酸(D43)
2−(チエタン−3−イリデン)酢酸エチル(D44)
D45 2−(ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−イリデン)酢酸エチル
2−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イリデン)酢酸エチル(D46)
2−(1,1−ジオキシドジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−イリデン)酢酸エチル(D47)
2−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)酢酸エチル(D48)
2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)酢酸エチル(D49)
2−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)酢酸(D50)
2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)酢酸(D51)
3−(トシルオキシ)シクロブタンカルボン酸エチル(D52)
3−(メチルチオ)シクロブタンカルボン酸エチル(D53)
3−(メチルチオ)シクロブタンカルボン酸(D54)
2−(ジヒドロ−2H−チオピラン−3(4H)−イリデン)酢酸エチル(D55)
2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)酢酸エチル(D56)
2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)酢酸(D57)
2−(ジヒドロチオフェン−3(2H)−イリデン)酢酸エチル(D58)
2−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)酢酸エチル(D59)
2−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)酢酸(D60)
2−(テトラヒドロチオフェン−2−イル)酢酸(D61)
1−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル(D62)
シクロブト−1−エンカルボン酸(D63)
2−(アセチルチオ)シクロブタンカルボン酸(D64)
3−メチレンシクロブタンカルボン酸(D65)
3−メチレンシクロブタンカルボキシレート(D66)
スピロ[2.3]ヘキサン−5−カルボン酸メチル(D67)
スピロ[2.3]ヘキサン−5−カルボン酸(D68)
2−(ジフルオロメトキシ)酢酸ベンジル(D69)
2−(ジフルオロメトキシ)酢酸(D70)
3−ヒドロキシプロパン酸ベンジル(D71)
3−(ジフルオロメトキシ)プロパン酸ベンジル(D72)
3−(ジフルオロメトキシ)プロパン酸(D73)
1−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(D74)
4−(2−ジアゾアセチル)−1−メチルピロリジン−2−オン(D75)
2−(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)酢酸(D76)
3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(D77)
2−(2−オキソピロリジン−3−イル)酢酸エチル塩酸塩(D78)
2−(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)酢酸エチル(D79)
2−(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)酢酸(D80)
1−エチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(D81)
1−エチル−5−オキソピロリジン−3−カルボニルクロリド(D82)
4−(2−ジアゾアセチル)−1−エチルピロリジン−2−オン(D83)
2−(1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)酢酸(D84)
1−シアノシクロプロパンカルボン酸エチル(D85)
1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル(D86)
1−ホルミルシクロプロパンカルボニトリル(D87)
3−(1−シアノシクロプロピル)アクリル酸エチル(D88)
3−(1−シアノシクロプロピル)プロパン酸エチル(D89)
3−(1−シアノシクロプロピル)−プロパン酸(D90)
4−シアノ−4−メチルペンタン酸メチル(D91)
4−シアノ−4−メチルペンタン酸(D92)
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(D93)
トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン−3−イル アセテート(D94)
トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン−3−オール(D95)
トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタン−3−オン(D96)
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(D97)
2−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(D98)
3−(2−ジアゾアセチル)シクロブタノン(D99)
2−(3−オキソシクロブチル)酢酸(D100)
(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸(D101)
2−(N−ベンジル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンアミド)酢酸(R)−エチル(D102)
(R)−1−ベンジル−3−プロピルピペラジン−2,5−ジオン(D103)
(R)−1−ベンジル−3−プロピルピペラジン(D104)
(R)−(4−ベンジル−2−プロピルピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(D105)
(R)−シクロペンチル(2−プロピルピペラジン−1−イル)メタノン(D106)
2−(2−メチルオキサゾール−4−イル)酢酸エチル(D107)
2−(2−メチルオキサゾール−4−イル)酢酸(D108)
2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)酢酸(D109)
2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸メチル(D110)
2−クロロ−5−フルオロ−6−メチルニコチン酸メチル(D111)
5−フルオロ−6−メチルニコチン酸メチル(D112)
5−フルオロ−6−メチルニコチン酸(D113)
5−シアノ−2−ヒドロキシ−6−メチルニコチン酸エチル(D114)
2−クロロ−5−シアノ−6−メチルニコチン酸エチル(D115)
5−シアノ−6−メチルニコチン酸エチル(D116)
5−シアノ−6−メチルニコチン酸(D117)
6−(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル(D118)
6−(フルオロメチル)ニコチン酸メチル(D119)
6−(フルオロメチル)ニコチン酸(D120)
6−カルバモイルニコチン酸メチル(D121)
6−カルバモイルニコチン酸(D122)
5,6−ジクロロニコチン酸メチル(D123)
5−クロロ−6−メチルニコチン酸メチル(D124)
5−クロロ−6−メチルニコチン酸(D125)
5−クロロ−6−メチルニコチノイルクロリド(D126)
3−(ジフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(D127)
4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(D128)
2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸メチル(D129)
2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸(D130)
2−(ジフルオロメチル)イソニコチノイルクロリド(D131)
5−ブロモ−3−メチルピコリノニトリル(D132)
6−シアノ−5−メチルニコチン酸メチル(D133)
6−シアノ−5−メチルニコチン酸(D134)
5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸(D135)
5−クロロ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸(D136)
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸(D137)
(5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロフェニル)メタノール(D138)
(5−クロロ(Chlorol)−2−メチル−3−ニトロフェニル)メタノール(D139)
(2,5−ジクロロ−3−ニトロフェニル)メタノール(D140)
5−クロロ−1−(クロロメチル)−2−メチル−3−ニトロベンゼン(D141)
5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンズアルデヒド(D142)
5−クロロ(Chlorol)−2−メチル−3−ニトロベンズアルデヒド(D143)
2,5−ジクロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(D144)
4−(5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロベンゾイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D145)
3−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D146)
4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D147)
(S)−シクロペンチル(2−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(D148)
4−(5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D149)
4−(5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D150)
4−(5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D151)
4−(5−シアノ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D152)
(S)−シクロペンチル(4−(5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(D153)
記載154〜155は、D153に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
D154 (S)−(4−(5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン
D155 (S)−シクロペンチル(4−(2,5−ジクロロ−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
(S)−(4−(3−アミノ−5−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(D156)
(S)−(4−(3−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(D157)
(S)−(4−(3−アミノ−2,5−ジクロロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(D158)
4−(3−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D159)
4−(3−アミノ−5−シアノ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D160)
(S)−1−(5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−3−メチルピペラジン(D161)
(S)−4−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−ニトロベンゾニトリル(D162)
(S)−1−(4−(5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−2−シクロプロピルエタノン(D163)
記載164および165は、D163に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
D164 (S)−1−(4−(5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−2−シクロペンチルエタノン
D165 (S)−(4−(5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−l)(シクロヘキシル)メタノン
(S)−1−(4−(5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン(D166)
(S)−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−ニトロベンゾニトリル(D167)
(S)−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチル−5−ニトロベンゾニトリル(D168)
(S)−1−(4−(3−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−2−シクロプロピルエタノン(D169)
(S)−1−(4−(3−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−2−シクロペンチルエタノン(D170)
(S)−(4−(3−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)(シクロヘキシル)メタノン(D171)
(S)−1−(4−(3−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン(D172)
(S)−3−アミノ−5−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチルベンゾニトリル(D173)
(S)−3−アミノ−5−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチルベンゾニトリル(D174)
4−(3−アミノ−5−(メトキシカルボニル)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D175)
(R)−(4−(5−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンジル)−2−プロピルピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(D176)
(R)−(4−(3−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンジル)−2−プロピルピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(D177)
(S)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド(D178)
記載179〜201は、D178に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
D180 3−(2−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
D181 4−((5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D182 3−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D183 3−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
D184 2−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D185 4−(2−((5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D186 (3−((5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル
D187 3−(2−((5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)アゼチジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル,トリフルオロ酢酸塩
D188 (4−((5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アミノ)−4−オキソブチル)(メチル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル
D189 2−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル
D190 3−(2−((3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
D191 ((1S,3r)−3−((3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)カルバモイル)シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチル
D192 ((1R,3s)−3−((3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)カルバモイル)シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチル
D193 3−((3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)カルバモイル)アゼチジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D194 (2−((5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)カルバミン酸(S)−tert−ブチル
D195 2−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸メチル
D196 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロチオフェン−2−イル)アセトアミド
D197 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)アセトアミド
D198 S−(2−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)シクロブチル)エタンチオエート
D199 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルチオ)シクロブタンカルボキサミド
D200 N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−オキソシクロヘキシル)アセトアミド
D201 N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−オキソシクロペンチル)アセトアミド
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−オキソシクロブチル)アセトアミド(D202)
4−(5−クロロ−2−メチル−3−(2−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)アセトアミド)ベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル(D203)
4−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D204)
記載205〜211は、記載204に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
D206 4−(5−クロロ−3−(2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D207 4−(5−クロロ−2−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)プロパンアミド)ベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D208 4−(3−(5−クロロ−6−メチルニコチンアミド)−5−フルオロ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D209 4−(5−クロロ−3−(5−クロロ−6−メチルニコチンアミド)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D210 4−(5−シアノ−3−(6−メトキシニコチンアミド)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
D211 4−(3−(5−クロロ−6−メチルニコチンアミド)−5−(メトキシカルボニル)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
4−(5−シアノ−2−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド)ベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D212)
4−(5−シアノ−3−(3−シアノベンズアミド)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D213)
4−(5−シアノ−2−メチル−3−(6−メチルニコチンアミド)ベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D214)
4−(5−クロロ−3−(6−シアノ−5−メチルニコチンアミド)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D215)
(S)−3−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(5−クロロ−6−メチルニコチンアミド)−4−メチル安息香酸(D216)
4−(5−カルバモイル−3−(5−クロロ−6−メチルニコチンアミド)−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D217)
4−(3−(5−クロロ−6−メチルニコチンアミド)−5−シアノ−2−メチルベンジル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D218)
3−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(D219)
記載220〜222は、記載219に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
D221 3−((5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル
D222 (S)−6−シアノ−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
(S)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド,塩酸塩(D223)
記載224〜242は、記載223に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
D225 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド,二塩酸塩
D226 (R)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド,二塩酸塩
D227 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド,二塩酸塩
D228 (S)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド,二塩酸塩
D229 (R)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド,二塩酸塩
D230 (S)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド,二塩酸塩
D231 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド,二塩酸塩
D232 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ピロリジン−2−イル)アセトアミド,二塩酸塩
D233 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ピペリジン−3−イル)アセトアミド,二塩酸塩
D234 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルアミノ)プロパンアミド
D235 (S)−2−(アゼチジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
D236 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(メチルアミノ)ブタンアミド,二塩酸塩
D237 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)モルホリン−2−カルボキサミド,二塩酸塩
D238 N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド,二塩酸塩
D239 (1r,3S)−3−アミノ−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロブタンカルボキサミド,二塩酸塩
D240 (1s,3R)−3−アミノ−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロブタンカルボキサミド,二塩酸塩
D241 (S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
D242 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド
(S)−N−(5−シアノ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド,二塩酸塩(D243)
(S)−3−シアノ−N−(5−シアノ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ベンズアミド,二塩酸塩,二塩酸塩 (hydrochloride acid salt)(D244)
(S)−N−(5−シアノ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルニコチンアミド,二塩酸塩(D245)
記載246〜253は、記載245に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
D247 (S)−N−(5−クロロ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド,二塩酸塩
D248 (S)−N−(5−クロロ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド,二塩酸塩
D249 (S)−5−クロロ−N−(5−フルオロ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルニコチンアミド,二塩酸塩
D250 (S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルニコチンアミド,二塩酸塩
D251 (S)−N−(5−シアノ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メトキシニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩
D252 (S)−N−(5−クロロ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−シアノ−5−メチルニコチンアミド,二塩酸塩
D253 (S)−5−クロロ−N−(5−シアノ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルニコチンアミド,二塩酸塩
(S)−N−(5−クロロ−2−メチル−3−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩(D254)
N−(5−クロロ−2−メチル−3−(((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)アセトアミド,二塩酸塩(D255)
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)アセトアミド(D256)
(S)−2−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド(D257)
(S)−5−((3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)カルバモイル)ピコリン酸,トリフルオロ酢酸塩(D258)
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(オキセタン−3−イル)アセトアミド(E1)
実施例2〜42は、実施例1に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
E3 N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド
E4 N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
E5 (S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
E6 N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
E7 シス−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド
E8 N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
E9 N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル)アセトアミド
E10 (S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−メチルオキサゾール−4−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E11 (S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)アセトアミド
E12 (S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ−2−メチルフェニル)−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)アセトアミド
E13 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E14 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E15 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E16 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E17 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−モルホリノアセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E18 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
E19 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E20 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E21 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
E22 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(4−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E23 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E24 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
E25 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパンアミド
E26 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−メトキシブタンアミド,トリフルオロ酢酸塩
E27 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド
E28 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E29 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセトアミド
E30 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド
E31 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−メトキシブタンアミド
E32 N−(5−シアノ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド
E33 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(1−シアノシクロプロピル)プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
E34 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ジフルオロメトキシ)アセトアミド
E35 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノ−4−メチルペンタンアミド
E36 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド 1,1−ジオキシド
E37 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−3−カルボキサミド 1,1−ジオキシド
E38 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アセトアミド
E39 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(ジフルオロメトキシ)プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩
E40 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−オキソモルホリノ)アセトアミド
E41 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
E42 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド(E43)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)ブタンアミド(E44)
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)ブタンアミド(E45)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(エチルスルホニル)プロパンアミド(E46)
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(エチルスルホニル)プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩(E47)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)アセトアミド(E48)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロペンチルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩(E49)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロヘキサンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド(E50)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド(E51)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5,5,5−トリフルオロペンタンアミド(E52)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アセトアミド(E53)
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アセトアミド(E54)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノブタンアミド,トリフルオロ酢酸塩(E55)
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミドおよびN−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド(E56およびE57)
N−(2,5−ジクロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド(E58)
N−(2,5−ジクロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミドおよびN−(2,5−ジクロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド(E59およびE60)
(d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.10 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.97-1.63 (m, 9H), 1.41-1.26 (m, 3H)。MS (ESI): C24H33Cl2N3O3 理論値481;実測値482 [M+H]+。
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミドおよびN−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(E61およびE62)
実施例63〜70は、E61およびE62に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
E64: N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド
E65: N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド
E66: N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド
E67: N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド
E68: N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド
E69: N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド
E70: N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−シアノイソニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩(E71)
実施例72〜76は、E71に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
E73 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩
E74 (S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
E75 (S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−メチルイソニコチンアミド
E76 (S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩(E77)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩(E78)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩(E79)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド(E80)
実施例81〜90は、E80に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
E82 (S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
E83 (S)−N−(5−シアノ−2−メチル−3−((3−メチル−4−(スピロ[2.3]ヘキサン−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−6−メチルニコチンアミド
E84 N−(3−(((3S)−4−(ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−シアノ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
E85 (S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メトキシニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩
E86 (S)−5−クロロ−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
E87 (S)−5−クロロ−N−(3−((4−(2,2−ジフルオロブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
E88 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノ−4−メチルペンタンアミド
E89 (S)−N−(5−クロロ−2−メチル−3−((3−メチル−4−(スピロ[2.3]ヘキサン−5−カルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド
E90 N−(3−(((3S)−4−(ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミドおよび(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(E91およびE92)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノ−5−メチルニコチンアミド(E93)
シスN−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミドおよびトランスN−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド(E94およびE95)
シス(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミドおよびトランス(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド(E96およびE97)
N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(E98)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1−シアノシクロプロピル)メトキシ)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩(E99)
実施例100〜101は、E99に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
E100 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E101 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−シアノ−2−メチルプロポキシ)アセトアミド
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)アセトアミド(E102)
(R)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−プロピルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド(E103)
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩(E104)
実施例105〜108は、E104に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
E106 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
E107 N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)シクロブタンカルボキサミド
E108 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)シクロブタンカルボキサミド
2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド(E109)
実施例110〜126は、E109に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
E111 (1s,3R)−3−アセトアミド−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロブタンカルボキサミド,トリフルオロ酢酸塩
E112 (S)−1−アセチル−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
E113 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1−プロピオニルアゼチジン−3−イル)アセトアミド
E114 (R)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
E115 (S)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
E116 (R)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
E117 (S)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
E118 (S)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
E119 (R)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
E120 (S)−1−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
E121 (S)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−1−プロピオニルピロリジン−2−カルボキサミド
E122 (S)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−1−イソブチリルピロリジン−2−カルボキサミド
E123 (S)−2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド
E124 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(N−メチルアセトアミド)プロパンアミド
E125 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(N−メチルアセトアミド)ブタンアミド
E126 4−アセチル−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)モルホリン−2−カルボキサミド,トリフルオロ酢酸塩
(S)−2−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド(E127)
(S)−N−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(E128)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(N−メチルメチルスルホンアミド)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミドおよび2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド(E130およびE131)
実施例132〜135は、E130およびE131に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
E134およびE135 2−((S)−1−アセチルピペリジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミドおよび2−((R)−1−アセチルピペリジン−3−イル)−N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)アセトアミド
(S)−N5−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド(E136)
実施例137−138は、E136に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
E137 (S)−N5−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
E138 (S)−N5−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
(S)−N5−(3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキサミド,トリフルオロ酢酸塩(E139)
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロブタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド(E140)
実施例141〜145は、E140に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
E142 (S)−3−シアノ−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ベンズアミド
E143 (S)−5−クロロ−N−(5−フルオロ−3−((4−イソブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
E144 (S)−N−(3−((4−ブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−クロロ−6−メチルニコチンアミド
E145 (S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロプロパンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩(E146)
実施例147〜148は、E146に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
E147 (S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−(フルオロメチル)ニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩
E148 (S)−N−(3−((4−ブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド(E149)
実施例150〜151は、E149に関して記載したものと同様の手順を用いて製造し、特定の反応塩基または溶媒は表に示す。
E150 (S)−N−(5−シアノ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(ジフルオロメチル)イソニコチンアミド,トリフルオロ酢酸塩
E151 (S)−5−クロロ−N−(3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド
(シス)N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび(トランス)N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(E152およびE153)
(S)−N1−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−N4,N4−ジメチルスクシンアミド(E154)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−オキソ−4−(ピロリジン−1−イル)ブタンアミド(E155)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2,2−ジフルオロブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド(E156)
上述のように、式Iの化合物はRORγモジュレーターであり、RORγにより媒介される疾患の処置に有用である。式Iの化合物の生物活性は、RORγモジュレーターとしての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて決定することができる。
これらのアッセイは、384ウェルプレート(Greiner 784076、ロングウッド、FL)にて、50mM NaF、50mM 3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、pH7.5、50μM 3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−プロパンスルホネート、0.1mg/mLウシ血清アルブミン、および10mMジチオトレイトールを含有するアッセイバッファー中で行った。全容量は10μL/ウェルであった。ユウロピウム標識SRC1溶液は、適当な量のビオチン化SRCおよびユウロピウム標識ストレプトアビジン(PerkinElmer Life and Analytical Sciences、ウォルサム、MA)をアッセイバッファーに、それぞれ終濃度27および3.3nMで加えることにより調製した。アロフィコシアニン(APC)標識LBD溶液は、適当な量のビオチン化RORγ−LBDおよびAPC標識ストレプトアビジン(CR130−100;PerkinElmer Life and Analytical Sciences)をそれぞれ終濃度33nMで加えることにより調製した。室温で15分のインキュベーション後、20倍過剰のビオチンを加えて残存する遊離ストレプトアビジンをブロッキングした。次に、等容量のユウロピウム標識SRC−およびAPC標識RORγ−LBDを0.2μMのサロゲートアゴニストN−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−N−((2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド((Zhang, W., et al., Mol. Pharmacol. 2012, 82, 583-590)と混合し、384ウェルアッセイプレートに10μL容量/ウェルで分注した。これらの384ウェルアッセイプレートは、各ウェルに予め分注されたDMSO中の試験化合物100nLを含んでいた。これらのプレートを室温で1時間インキュベートした後、ViewLux(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)にて、ユーロピウム(europeum)−APC標識用に構成されたLANCEモードで読み取った。データを収集し、Activitybaseにより分析した。
このアッセイは、核受容体がリガンド依存的様式で補因子(転写因子)と相互作用するという知見に基づく。RORγは、リガンド結合ドメイン(LBD)内に、コアクチベーターと相互作用するAF2ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。これらの相互作用部位は、コアクチベーターSRC1(2)配列内のLXXLLモチーフにマッピングされている。LXXLLモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。
RORγ−LBD細菌発現プラスミドの作製
ヒトRORγリガンド結合ドメイン(RORγ−LBD)を大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)でアミノ末端ポリヒスチジンタグ付き融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするDNAを修飾pET21a発現ベクター(Novagen)にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ(MKKHHHHHHLVPRGS)はインフレームでヒトRORγ配列の残基263〜518と融合された。
およそ50gの大腸菌細胞ペレットを300mLの溶解バッファー(30mMイミダゾール pH7.0および150mM NaCl)に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解させ、細胞残渣を4℃、20,000gで30分間の遠心分離により除去した。清澄な上清を0.45μMセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化した溶解液を、ProBondニッケルキレートレジン(Invitrogen)を充填し、30mMイミダゾール pH7.0および150mM NaClで予め平衡化したカラム(XK−26)にロードした。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを30から500mMイミダゾール pH7.0の勾配で展開した。RORγ−LBDタンパク質を含有するカラム画分をプールし、5mlの容量まで濃縮した。濃縮タンパク質を、20mM Tris−Cl pH7.2および200mM NaClで予め平衡化したSuperdex 200カラムにロードした。目的のRORγ−LBDタンパク質を含有する画分を一緒にプールした。
精製したRORγ−LBDに、PBS[100mMリン酸Na、pH8および150mM NaCl]に対して徹底透析[少なくとも20倍容量を3回交換(>8000倍)]により、バッファー交換を行った。RORγ−LBDの濃度は、PBS中およそ30uMであった。5倍モル過剰のNHS−LC−ビオチン(Pierce)を最少容量のPBS中で加えた。この溶液を周囲の室温で60分間、随時穏やかに混合しながらインキュベートした。修飾RORγ−LBDを、各少なくとも20倍の容量で2回のバッファー交換(5mM DTT、2mM EDTAおよび2%スクロースを含有するTBS pH8.0)で透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−80℃で保存した。ビオチン化RORγ−LBDに対して、ビオチン化試薬による修飾の程度を明らかにするために質量分析を行った。一般に、およそ95%のタンパク質が少なくとも1つの部位のビオチン化を有し、全体のビオチン化程度は1〜5の範囲の多重部位の正規分布に従った。コアクチベーターステロイド受容体コアクチベーターSRC1(2)のアミノ酸676〜700(CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)に相当するビオチン化ペプチドも同様の方法を用いて作製した。
ユウロピウム標識SRC1(2)ペプチドの作製: ビオチン化SRC1(2)溶液は、100uM保存溶液からの適当量のビオチン化SRC1(2)を、固体から新たに加えた10mMのDTTを含有するバッファーに加えて終濃度40nMとすることにより作製した。次に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを、試験管内のビオチン化SRC1(2)溶液に加えて終濃度10nMとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で15分間インキュベートした。10mM保存溶液から20倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で10分間インキュベートした。
RORγは、IL17プロモーターのCNS(保存された非コード配列)エンハンサーエレメントと結合することが知られている。このアッセイでは、RORγ特異的CNSエンハンサーエレメントを有するヒトIL17プロモーターを含むルシフェラーゼリポーター構築物を用いてRORγ活性を間接的に評価する。化合物によるRORγ活性の阻害は、リポーター構築物でトランスフェクトされたJurkat細胞のルシフェラーゼ活性の低下をもたらす。
Jurkat細胞株
ルシフェラーゼリポータープラスミドについては、RORγ特異的CNSエンハンサーエレメントを含有する3KbヒトIL17プロモーターを、ヒトゲノムDNAからPCR増幅し、pGL4−Luc2/hygroリポータープラスミドにXhoI−HindIII断片(1.1Kb)およびKpnI−XhoI(1.9Kb)断片として連続的にクローニングした。1.1Kb断片では、PCRを用いて、次のようなプライマー:フォワードプライマー、5’−CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA−3’(XhoI部位に下線)およびリバースプライマー、5’−AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT−3’(HindIII部位に下線)を用い、293T細胞のゲノムDNAからヒトIL17近位プロモーター領域を増幅した。1.1kb DNAバンドを切り出し、精製し、pMD19−T Simpleベクター(Takara)に挿入した。DNAシーケンシングの確認の後、1.1kb DNAをXhoIおよびHindIIIで消化し、pGL4.31[luc2P/GAL4UAS/Hygro](Promega)のXhoI/HindIII部位に挿入し、pIL17−1kb−lucリポーター構築物を作出した。1.9Kb断片では、PCRを用いて、次のようなプライマー:フォワードプライマー、5’−GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT−3’(KpnI部位に下線)およびリバースプライマー、5’−CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG−3’(XhoI部位に下線)を用い、ゲノムDNAからヒトIL17プロモーター領域を増幅した。得られた1.9kb DNAバンドを切り出し、ゲル精製し、pMD19−T Simpleベクター(Takara)にクローニングした。DNAシーケンシング分析によれば、3つの点突然変異が存在したが、それらにRORγ結合に影響を及ぼしたものは無かったことが明らかになった。1.9kb DNA断片を、KpnIおよびXhoIでの二重消化により遊離させ、pIL17−1kb−lucに挿入し、ルシフェラーゼリポータープラスミド「pIL17−3kb−CNS−luc」を作出した。RORγtを過剰発現させるため、公開されている配列NM_001001523と同一のヒトRORγtの全長cDNAをpcDNA3.1のKpnI−NotIクローニング部位にクローニングし、RORγt過剰発現プラスミド「CDNA3.1DhRORγ49−8」を作出した。
化合物をDMSO中に3種類の濃度、10mM、400uMおよび16uMで溶かし、384ウェルアッセイプレートにそれぞれ40nl、12.5nl、5nl分注した。容量は、純粋なDMSOで最終40nlの均一な容量となるように調整した。上記のJurkat細胞を計数し、遠心分離した。増殖培地を廃棄し、細胞をアッセイ媒体(フェノールレッド不含RPMI)に1E−6/mlで再懸濁させた。細胞をアッセイプレート中の各化合物に加えた。細胞は非処理とするか、またはCD3マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)で、500,000細胞当たり1ulのビーズとして処理した。細胞を一晩培養し、ルシフェラーゼアッセイ(Promega)を行った。データはViewLux(ルシフェラーゼグライナー384設定)により収集した。
ELISA
CD4+T細胞単離IIキットを製造者の説明書(Miltenyi Biotec)に従って用い、マウスCD4+細胞を精製した。96ウェルプレートを抗mCD3抗体でプレコーティングした。非コーティングウェルを対照として使用した。CD4+細胞をRPMI 1640完全培地に再懸濁させ、96ウェルプレートに加えた。次に、サイトカインカクテルおよび化合物をこれらのウェルに加えた。アッセイに使用した抗体およびサイトカイン(総てR&D Systemsから)は、以下:抗mCD3;抗mCD28;抗mIFNγ;抗mIL4;mIL−6;mIL−23;mIL−1β;hTGF−β1から選択した。培養物を37℃で3日間インキュベートし、ELISAのために上清を回収した。IL−17のELISAは、製造者の説明書(R&D Systems)に従って行った。これらの結果を、Prismソフトウエアを用いて非線形回帰で分析し、pIC50を求めた。
上記のTh17分化培養物を5日間維持し、細胞を、製造者の説明書(BD Biosciences)に従い、IL−17およびIFN−γ細胞内染色により分析した。
下記のデータは、試験が2回以上実施された場合には多重検定結果の平均pIC50値を表す。以下に示すデータは、試験の実施者が用いた特定の条件および手順によって妥当な変動を持ち得ると理解される。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、多発性硬化症の動物モデルである。試験化合物のEAEを改善する能力はEAE試験で測定することができる。C57BL/6(B6)系統の野生型マウスを病原体不在条件下で維持する。EAEは、0日目の100ngの百日咳毒素(List Biological Laboratories)の静注およびPBS中MOG35−55ペプチド(300μg/マウス)と、5mg/mlの加熱殺菌結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Ra(Difco Laboratories)を含有する等容量の完全フロイントアジュバントから構成されるエマルションによる皮下免疫、その後、2日目の上述のような100ngの百日咳毒素のさらなる静注によって誘導する(Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)。EAEの処置については、各化合物またはビヒクルPBSを0日目から、3、10、30および100mg/kgから選択される種々の用量で、1日2回経口で与える。EAE採点システム(Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441):0、疾患の明らかな徴候が無い;1、尾の引きずりまたは後肢弱化、ただし両方ではない;2、尾の引きずり(limp tail)および不全対麻痺(1本または2本の後肢の弱化、不完全麻痺);3、対麻痺(2本の後肢の完全な麻痺);4、前肢の弱化または麻痺を伴う対麻痺;および5、瀕死状態または死亡、を用いて毎日、疾患の重篤度に関してマウスを採点した。臨床スコアデータは平均±S.E.Mとして表すことができる。
ヒト生体サンプルは、AllCell,LLCおよびStemcell Technologies,Incから購入した低温保存ヒトCD4+T細胞であった。CD4+T細胞を、抗CD3抗体(2μg/mL)でコーティングした組織培養プレートにて、10%HI−FBS、55μM 2−メルカプトエタノールおよび可溶性抗CD28(3μg/mL)を含有するイスコブの改変ダルベッコ培地(IMDM)中、IL−1β(10ng/mL)、IL−6(30ng/mL)、TGFβ(0.5ng/mL)、IL−21(10ng/mL)、IL−23(10ng/mL)、抗IFNγ(10μg/mL)および抗IL−4(10μg/mL)を含むTh17スキューイングカクテル(skewing cocktail)の存在下で5日間培養することにより、Th17サブタイプに分化させた。Th17分極に及ぼす化合物の効果を検討するために、総てのTh17分極カクテル成分(上記)を添加したIMDM中、新しく解凍したCD4+細胞を、すでに連続希釈化合物を含有する抗CD3コーティング丸底96ウェルプレートに直接、低細胞密度(20,000細胞/ウェル)で播種した。細胞を静止状態で(undisturbed)37℃にて5日間インキュベートした。培養後すぐに、上清を、それぞれMSD電気化学発光サイトカインアッセイ(Mesoscale Discovery)およびELISA(Quantikineアッセイ、R&D Systems)により、IL−17Aタンパク質およびIL−22タンパク質の分泌に関して分析した。化合物処理は3反復で行った。結果は平均±SDまたは刺激単独に対する応答に対する平均阻害率%(±SD)として表す。
in vitro経皮試験は、乾癬の局所用処方物中の化合物に関して得られる経皮浸透のレベルを予測することを目的とする。このアッセイは化合物の固有の効力と合わせて、化合物が標的と結合できる成功見込み(likelihood)を予測するために使用される。固有の効力に対する経皮浸透の比が大きいほど、固有の効力に対する局部的皮膚濃度の比が大きくなり、従って、局所用処方物において化合物が標的と結合する機会が増える。
イミキモドは、特定のToll様受容体(例えば、TLR7)を強く活性化し、免疫系のIL23R/RORγ/IL17軸(axis)を必要とする皮膚の刺激/炎症を誘発する免疫調節薬である(van der Fits et al, (2009) J Immunol; 182:5836-5845; Gray et al, (2013) Nature Immunol; Jun;14(6):584-92)。イミキモド誘発皮膚炎症モデルは、マウスにおいて、Th17により駆動される炎症を軽減するRORγ阻害剤の能力を評価するために使用することができる。耳のみの皮膚炎症モデルでは(耳の厚さをデジタル工業用ノギス(Mitutoyo PK−0505)で測定した)、Taconic(Hudson、NY)から入手した、8〜12週齢の雌の野生型C57BL/6NTacマウスに、連続最大4日間、およそ11:00に両耳に配分した1日局所用量10mgの市販イミキモドクリーム(5%)(Aldara;Medicis)を施した。あるいは、連続3日間、およそ11:00に72mgのアルダラをマウスの両耳と剃毛/脱毛した背の皮膚に配分し、RORγ依存的遺伝子発現(Qiazolとその後の、RNeasyプロトコール(Qiagen、ジャーマンタウン、MD);B2M(Mm00437762_m1)、IL−17A(Mm00439619_m1)、IL−17F(Mm00521423_m1)、またはIL−22(Mm00444241_m1)(Thermo Fisher Scientific,Inc.、ウォルサム、MA)のTaqmanプローブ/プライマーセットを用いた精製を用いて両耳から単離されたRNA)およびex vivo刺激(抗CD3(2ug/ml、クローンeBio500A2、eBioscience、サンディエゴ、CA)、抗CD28(1ug/ml、クローン37.51、BD Bioscience、サンノゼ、CA)、組換えマウスIL−1β(20ng/ml、R&D Systems、ミネアポリス、MN)、および組換えマウスIL−23(20ng/ml、R&D Systems、ミネアポリス、MN)全血からのIL−17Aタンパク質発現(Meso Scale Discovery、ロックヴィル、MD)を検討した。これらのモデルにおける皮膚炎症の処置については、各化合物またはビヒクル(水中メチルセルロース、1%w/v、Sigma Aldrich、セントルイス、MO)を、1、3、10、および30mg/kgから選択される種々の用量でおよそ08:00および16:00に強制経口投与により投与した。
式I、Ia、式II、および式III〜IXの化合物は総てRORγのモジュレーターであり、RORγにより媒介される疾患、特に、自己免疫性疾患または炎症性疾患の処置において有用であり得る。本発明の炎症性疾患または自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群(Sjorgen's syndrome)、視神経炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症(Myasthenia Gavis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病(Gaves’ disease)およびアレルギーが挙げられる。よって、別の面において、本発明は、RORγにより媒介される自己免疫性および炎症性疾患を有効量の式I、Ia、式II、および式III〜IXの化合物またはその薬学的に許容可能な塩で処置する方法を対象とする。本明細書で使用される場合、この節で、そうではないことが明示されない限り、「式Iの化合物」はまた、式Ia、II、および式III〜IXの化合物も意味する。
本発明の化合物は、必ずというわけではないが通常、個体への投与前に医薬組成物へと処方される。よって、別の面において、本発明は、本発明の化合物と1以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。
(1)
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は、下記であり:
a)C(O)NHRfRf、CN、CHF2およびCH2Fからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい6員ヘテロアリールであって、前記Rfは水素またはメチルから独立に選択される、ヘテロアリール、または
b)i)Fおよびメチル、ii)CNおよびメチル、ならびにiii)Clおよびメチルからなる群から選択される2個の置換基で置換された6員ヘテロアリール、または
c)下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル:
i)OHまたは2個のFで置換されたC4−C6シクロアルキル、
ii)C(O)Ra、OH、CN、オキソまたはC1−C3アルキルで1回以上置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロアルキルであって、OおよびNから独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、かつ、前記Raは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいC1−C2アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
iii)4〜6員単環式スルホン、
iv)メチルで置換されたオキサゾリルまたはイソオキソゾリル、
v)ジフルオロメトキシまたはジフルオロエトキシ、および
vi)RaがC1−C2アルキルである、NRaSO 2 CH 3 、 d)i)SO 2 Rb、ii)CF 3 、iii)CN、iv)メトキシ、v)OH、vi)C(O)NRbRb、vii)NRbRc、viii)1個のOを含有する5または6員ヘテロシクロアルキル、ix)CNで置換されたシクロプロピル、またはx)O−CHF 2 、、で置換された−C2−C5アルキルであって、Rbはメチルまたはエチルであり、かつ、RcはC(O)CH 3 である、アルキル、
e)CH2−O−Rdであって、Rdは、i)メトキシ、ii)CN、iii)CHF2またはiv)CNで置換されたシクロプロピルで置換されていてもよいC1−C4アルキルである、CH2−O−Rd、
f)i)NHC(O)CH 3 、ii)SO 2 CH 3 、iii)OH、およびiv)OHで置換されたC1−C3アルキルからなる群から選択される置換基で置換された−C3−C6シクロアルキル、
g)1個のNヘテロ原子と、場合により酸素(O)である第2のヘテロ原子とを含有する−4〜6員単環式ヘテロシクロアルキルであって、SO 2 CH 3 またはC(O)Reで置換され、かつ、前記ReはC1−C3アルキルである、ヘテロシクロアルキル、または
h)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ
R7は、下記からなる群から選択される:
−メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、
−C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
−2個のFで置換されていてもよいC2またはC3アルキル]。
(2)
R1が下記であり:
−1個のNを含有する6員ヘテロアリール環であって、C(O)NH 2 またはCNで置換されていてもよい、ヘテロアリール、
−1個のNを含有する6員ヘテロアリール環であって、i)Fおよびメチル、またはii)CNおよびメチルで置換されている、ヘテロアリール、
−i)SO 2 Rb、ii)CF 3 、またはiii)CNで置換されたC2−C3アルキルであって、Rbはメチルまたはエチルである、C2−C3アルキル、または
−下記からなる群から選択される置換基で置換されたメチル:
i)OHまたは2個のFで置換されたC4−C6シクロアルキル、
ii)C(O)Raで置換されていてもよい4または5員ヘテロシクロアルキルであって、1個のOまたは1個のNを含有し、かつ、前記RaはC1−C2アルキルである、ヘテロシクロアルキル、
R2がC1−C3アルキルであり、
R3がハロまたはCNであり、
R4がHであり、
R5がC1−C3アルキルであり、
R6がHであり、かつ、
R7がi)C4−C6シクロアルキル、またはii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチルである、(1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(3)
R1がC(O)NHRfRfで置換されたピリジニルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(4)
R1がCNで置換されたピリジニルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(5)
R1がi)Fおよびメチル、またはii)CNおよびメチルで置換されたピリジニルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(6)
R1がSO 2 Rbで置換されたエチルまたはプロピルであり、ここで、Rbはメチルまたはエチルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(7)
R1がSO 2 Rbで置換されたエチルであり、ここで、Rbはメチルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(8)
R1がテトラヒドロフランで置換されたメチルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(9)
R1がヒドロキシシクロヘキシルで置換されたメチルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(10)
R1がジフルオロシクロブチルで置換されたメチルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(11)
R1がアセチルピロリジニルまたはプロピオニルアゼチジンで置換されたメチルである、(1)または(2)に記載の化合物または塩。
(12)
R2がメチルである、(1)〜(11)のいずれか一つに記載の化合物または塩。
(13)
R3がClまたはFである、(1)〜(12)のいずれか一つに記載の化合物または塩。
(14)
R3がCNである、(1)〜(12)のいずれか一つに記載の化合物または塩。
(15)
R4がHである、(1)〜(14)のいずれか一つに記載の化合物または塩。
(16)
R5がメチルである、(1)〜(15)のいずれか一つに記載の化合物または塩。
(17)
R6がHである、(1)〜(16)のいずれか一つに記載の化合物または塩。
(18)
R7がシクロペンチルである、(1)〜(17)のいずれか一つに記載の化合物または塩。
(19)
R7がシクロヘキシルである、(1)〜(17)のいずれか一つに記載の化合物または塩。
(20)
R7がシクロプロピルで置換されたメチルである、(1)〜(17)いずれか一つに記載の化合物または塩。
(21)
下記からなる群から選択される(1)に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)ブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(エチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロヘキサンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノブタンアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−シアノイソニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−シアノイソニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、 (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノ−5−メチルニコチンアミド、
2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1−プロピオニルアゼチジン−3−イル)アセトアミド、
(S)−N 5 −(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、および
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド。
(22)
(1)〜(21)のいずれか一つに記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
(23)
治療に使用するための、(1)〜(21)のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(24)
RORγにより媒介される炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に使用するための、(1)〜(21)のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(25)
前記炎症性疾患および自己免疫疾患が多発性硬化症、強直性脊椎炎、または乾癬である、(24)に記載の化合物。
(26)
式IVの化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
−メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、
−C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
−2個のFで置換されていてもよいC2またはC3アルキル]。
(27)
下記からなる群から選択される(26)に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(3−((4−(2,2−ジフルオロブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノ−5−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−フルオロ−3−((4−イソブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(3−((4−ブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−クロロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロプロパンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(3−((4−ブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、および
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2,2−ジフルオロブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド。
(28)
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミドである、(26)または(27)に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
(29)
(26)〜(28)のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とその薬学的に許容可能な薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
(30)
RORγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置方法であって、それを必要とするヒトに、有効量の(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
(31)
RORγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患が乾癬である、(30)に記載の方法。
Claims (22)
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は、下記であり:
−C(O)NHRfで置換されたピリジニルであって、前記Rfは水素またはメチルから独立に選択される、ピリジニル、
−CNで置換されたピリジニル、
−i)Fおよびメチル、またはii)CNおよびメチルで置換されたピリジニル、
−SO2Rbで置換されたエチルまたはプロピルであって、ここで、Rbはメチルまたはエチルである、エチルまたはプロピル、
−SO2Rbで置換されたエチルであって、ここで、Rbはメチルである、エチル、 −テトラヒドロフランで置換されたメチル、
−ヒドロキシシクロヘキシルで置換されたメチル、
−ジフルオロシクロブチルで置換されたメチル、または、
−アセチルピロリジニルまたはプロピオニルアゼチジンで置換されたメチル、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ
R7は、下記からなる群から選択される:
−メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、
−C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
−2個のFで置換されていてもよいC2−C3アルキル]。 - R2がC1−C3アルキルであり、
R3がハロまたはCNであり、
R4がHであり、
R5がC1−C3アルキルであり、
R6がHであり、かつ、
R7がi)C4−C6シクロアルキル、またはii)C3−C5シクロアルキルで置換されたメチルである、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2がメチルである、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- R3がClまたはFである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3がCNである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R4がHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R5がメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R6がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R7がシクロペンチルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R7がシクロヘキシルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R7がシクロプロピルで置換されたメチルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−(メチルスルホニル)ブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(エチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロヘキサンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−4−シアノブタンアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1s,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
N−(5−クロロ−3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−シアノイソニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノ−5−メチルニコチンアミド、
2−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−N−(3−(((S)−4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−2−(1−プロピオニルアゼチジン−3−イル)アセトアミド、
(S)−N5−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、および
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- RORγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- 前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、強直性脊椎炎、および乾癬からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 式IVの化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
R1は、i)Fおよびメチル、ii)CNおよびメチル、ならびにiii)Clおよびメチルからなる群から選択される2個の置換基で置換された−6員ヘテロアリールであり、
R2は、C1−C3アルキルまたはハロであり、
R3は、ハロまたはCNであり、
R4は、Hであり、
R5は、C1−C3アルキルであり、
R6は、Hまたはメチルであり、かつ、
R7は、下記からなる群から選択される:
−メチルで置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、
−C3−C5シクロアルキルで置換されたメチル、および
−2個のFで置換されていてもよいC2−C3アルキル]。 - (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロペンタンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−シアノ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(3−((4−(2,2−ジフルオロブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−シアノ−5−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−フルオロ−3−((4−イソブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(3−((4−ブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−クロロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(5−クロロ−3−((4−(シクロプロパンカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(5−シアノ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−N−(3−((4−ブチリル−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド、
(S)−5−クロロ−N−(3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−6−メチルニコチンアミド、および
(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2,2−ジフルオロブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミド
からなる群から選択される請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - (S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミドである請求項17または18に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項17〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とその薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
- RORγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に使用するための、(S)−N−(5−クロロ−3−((4−(2−シクロプロピルアセチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−メチルフェニル)−5−フルオロ−6−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- RORγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患が乾癬である、請求項21に記載の医薬組成物。
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