ES2710487T3

ES2710487T3 - Derivados de piperazina como moduladores de ror-gamma

Info

Publication number: ES2710487T3
Application number: ES15800398T
Authority: ES
Inventors: Jing Deng; Hui Lei; Xin Ma; Xichen Lin
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2014-05-28
Filing date: 2015-05-26
Publication date: 2019-04-25
Anticipated expiration: 2035-05-26
Also published as: RU2016150535A3; CA2950211C; CA2950211A1; KR20170012389A; BR112016027732A2; AU2015267909B2; BR112016027732B1; CN106536489A; JP2017516796A; US20170197978A1; EP3148975A1; RU2016150535A; EP3148975B1; WO2015180612A1; CN106536489B; AU2015267909A1; JP6759110B2; US9902735B2; MX2016015630A; EP3148975A4

Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula** en la que R1 es: a) un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: C(O)NHRfRf, CN, CHF2 y CH2F, y dicho Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo; o b)heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: i) F y metilo, ii) CN y metilo, y iii) Cl y metilo; o c) un metilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: i) cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F; ii) heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido una o más veces con C(O)Ra, OH, CN, oxo o alquilo C1-C3, en el que dicho heterocicloalquilo que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O y N, y dicho Ra es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con metilo o etilo; iii) sulfona monocíclica de 4 a 6 miembros; iv) oxazolilo o isooxozolilo sustituido con metilo; v) difluorometoxi o difluoroetoxi; y vi) NRaSO2CH3, en la que Ra es alquilo C1-C2; d) un alquilo C2-C5 sustituido con i) SO2Rb, ii) CF3, iii) CN, iv) metoxi, v) OH, vi) C(O)NRbRb, vii) NRbRc, viii) heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 O, ix) ciclopropilo sustituido con CN o x) O-CHF2, en el que Rb es metilo o etilo, y Rc es C(O)CH3; e) un CH2-O-Rd, en el que Rd es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con i) metoxi, ii) CN, iii) CHF2 o iv) ciclopropilo sustituido con CN; f) a cicloalquilo C3-C6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: i) NHC(O)CH3, ii) SO2CH3, iii) OH, y iv) alquilo C1-C3 sustituido con OH; g) un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo N, y opcionalmente un segundo heteroátomo que es oxígeno (O), en el que dicho heterocicloalquilo está sustituido con SO2CH3 o C(O)Re, y dicho Re es alquilo C1-C3; o h) un 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopirano; R2 es alquilo C1-C3 o halo; R3 es halo o CN; R4 es H; R5 es alquilo C1-C3; R6 es H o metilo; y R7 se selecciona del grupo que consiste en: - cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo; - metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5; y - alquilo C2-C3 opcionalmente sustituido con dos F.

Description

DESCRIPCION

Derivados de piperazina como moduladores de ror-gamma

La presente invencion se refiere a nuevos moduladores del receptor huerfano gamma relacionado con los retinoides (ROR^y) y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por ROR^y.

Antecedentes de la invencion

Los receptores huerfanos relacionados con los retinoides (ROR) son factores de transcripcion que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas (Jetten y Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355). La familia ROR consiste en tres miembros, ROR alfa (RORa), ROR beta (RORp) y ROR gamma (RORy), cada uno codificada por un gen distinto (RORA, RORB y RORC, respectivamente). Los ROR contienen cuatro dominios principales compartidos por la mayona de los receptores nucleares: un dominio A/B N-terminal, un dominio de union al ADN, un dominio de bisagra y un dominio de union a ligando. Cada gen ROR genera varias isoformas que difieren solo en su dominio A / B N-terminal. Se han identificado dos isoformas de RORy: RORyI y RORYt (tambien conocido como RORy2). RORy es un termino usado para describir tanto RORyI como RORYt.

Mientras que RORyI se expresa en diversos tejidos, incluyendo timo, musculo, rinon e hugado, RORYt se expresa exclusivamente en las celulas del sistema inmunologico. RORYt se ha identificado como un regulador clave de la diferenciacion de los linfocitos Th17. los linfocitos Th17 son un subconjunto de linfocitos T auxiliares que producen IL-17 y otras citocinas proinflamatorias. Se ha demostrado que las celulas Thl7 tienen funciones clave en varios modelos de enfermedades autoinmunes en ratones, incluyendo encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y artritis inducida por colageno (AIC). Ademas, Se ha demostrado que los linfocitos Th17 o sus productos estan asociados con la patologfa de diversos trastornos inflamatorios y autoinmunes humanos, incluyendo esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y asma (Jetten (2009) Nucl.Recept.Signal.7: documento e003; Manel y col., (2008) Nat. Immunol.9:641-649; Miossec y Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov. 10:763-776). La patogenia de las enfermedades cronicas autoinmunes, incluidas esclerosis multiple artritis reumatoide, se debe a la rotura de la tolerancia a los antfgenos propios y al desarrollo de linfocitos T efectores autoagresivos que infiltran los tejidos diana. Los estudios han demostrado que los linfocitos Th17 son uno de los impulsores importantes del proceso inflamatorio en la autoinmunidad espedfica de tejido (Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung y col., (2010) Cell. Mol. Immunol.7:182-189). Existen pruebas de que los linfocitos Th17 se activan durante el proceso de la enfermedad y son responsables de reclutar otros tipos de celulas inflamatorias, especialmente neutrofilos, para mediar en la patologfa en los tejidos diana (Korn y col., (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517).

RORyt desempena un papel crucial en las respuestas patogenicas de los linfocitos Th17 (Ivanov y col., (2006) Cell 126:1121-1133). Los ratones deficientes en RORyt muestran muy pocas celulas Th17. Ademas, La deficiencia de RORyt dio como resultado una mejona de la EAE. Soporte adicional para el papel de RORyt en la patogenia de enfermedades autoinmunes o inflamatorias se puede encontrar en las siguientes referencias: Jetten y Joo (2006) Adv.Dev.Biol.16:313-355; Meier y col., (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi y Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol.

6:205-217; Jager y col., (2009) J. Immunol.183:7169-7177; Serafini y col., (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi y col., (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol.8:183-192; Miossec y Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776.

A la luz del papel que desempena RORy en la patogenia de las enfermedades, es deseable preparar compuestos que modulen la actividad de ROR^y, que puede ser utilizado en el tratamiento de enfermedades mediadas por ROR^y.

Sumario de la invencion

La invencion se refiere a nuevos moduladores de RORy y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. Espedficamente, la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la Formula I.

en la que de R1 a R7 se definen a continuacion y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

La invencion tambien se refiere a nuevos moduladores de ROR^yy a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy en los que los compuestos son conforme a la Formula II:

en la que de Ri a R7 se definen a continuacion y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso de los compuestos de Formula I y Formula II para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero sin limitacion, enfermedades autoinmunes o inflamatorias, tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis y espondilitis anquilosante.

La presente invencion tambien proporciona el uso de compuestos de Formula I y Formula II, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero sin limitacion, enfermedades autoinmunes o inflamatorias, tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis y espondilitis anquilosante.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion proporciona, un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

en la que R1 es:

a) un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: C(O)NHRfRf, CN, CHF2 y CH2F, y dicho Rf se selecciona independientemente entre hidrogeno o metilo; o

b) un heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: i) F y metilo, ii) CN y metilo, y iii) Cl y metilo; o

c) un metilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) un cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F;

ii) a heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido una o mas veces, adecuadamente de 1 a 2 veces, con C(O)Ra, OH, CN, oxo o alquilo C1-C3, en el que dicho heterocicloalquilo que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente entre O y N, y dicho Ra es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con metilo o etilo;

iii) una sulfona monodclica de 4 a 6 miembros;

iv) oxazolilo o isooxozolilo sustituido con metilo;

v) difluorometoxi o difluoroetoxi; y

vi) NRaSO2CH3, en el que Ra es alquilo C1-C2; o

d) un alquilo a C2-C5 sustituido con

i) SO2Rb,

ii) CF3,

iii) CN,

iv) metoxi,

v) OH,

vi) C(O)NRbRb,

vii) NRbRc,

viii) un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene un (1) oxfgeno (O),

ix) un ciclopropilo sustituido con CN, o

x) O-CHF2,

en el que Rb se selecciona independientemente entre metilo o etilo, y Rc es C(O)CH3; o

e) CH2-O-Rd, en el que Rd es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con i) metoxi, ii) CN, iii) CHF2 o iv) ciclopropilo sustituido con CN; o

f) cicloalquilo C3-C6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

i) NHC(O)CH3,

ii) SO2CH3,

vii) OH y

viii) alquilo C1-C3 sustituido con OH; o

g) un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 6 miembros que contiene un (1) heteroatomo de nitrogeno (N), y opcionalmente un segundo heteroatomo que es oxfgeno (O), en el que dicho heterocicloalquilo esta sustituido con SO2CH3 o C(O)Re, y dicho Re es alquilo C1-C3; o

h) -1,1 -dioxido de tetrahidro-2H-tiopirano;

R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en:

- cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

- metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5; y

- alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

La presente invencion proporciona, en una realizacion, un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es:

a) heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 o 2 N, en el que dicho heteroarilo esta opcionalmente sustituido con C(O)NH2 o CN;

b) heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 o 2 N, en el que dicho heteroarilo esta sustituido con i) F y metilo, o ii) CN y metilo;

c) alquilo C2-C3 sustituido con i) SO2Rb, ii) CF3, o iii) CN, en la que Rb es metilo o etilo; o

d) metilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F;

ii) heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido una o mas veces, adecuadamente 1 o 2 veces con C(O)Ra, en el que dicho heterocicloalquilo contiene 1 O o 1 N, y dicho Ra es alquilo C1-C2;

R2 es alquilo C1-C3;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H; y

R7es un cicloalquilo C3-C6 o un metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5.

La presente invencion proporciona en otra realizacion para un compuesto de Formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

en la que R1 es:

- heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: C(O)NH2, CN, CHF2 y CH2F;

- heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

i) F y metilo, ii) CN y metilo, y iii) Cl y metilo;

- metilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F;

ii) heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con C(O)Ra, OH, CN, oxo o alquilo C1-C3, en el que dicho heterocicloalquilo que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente entre O y N, y dicho Ra es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con metilo o etilo;

iii) sulfona monodclica de 4 a 6 miembros;

iv) oxazolilo o isooxozolilo sustituido con metilo;

v) difluorometoxi o difluoroetoxi; y

vi) NRaSO2CH3, en el que Ra es alquilo C1-C2;

- C2-C5 alquilo sustituido con i) SO2Rb, ii) CF3, iii) CN, iv) metoxi, v) OH, vi) C(O)NRbRb, vii) NRbRc, viii) heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 O, ix) ciclopropilo sustituido con CN, o x) O-CHF2, en el que Rb es metilo o etilo, y Rc es C(O)CH3;

- CH2-O-Rd, en el que Rd es C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con i) metoxi, ii) CN, iii) CHF2 o iv) ciclopropilo sustituido con CN;

- cicloalquilo C3-C6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: i) NHC(O)CH3, ii) SO2CH3, iii) OH, y iv) alquilo C1-C3 sustituido con OH;

- heterocicloalquilo monodclico de 4 a 6 miembros que contiene 1 heteroatomo N, en el que dicho heterocicloalquilo esta sustituido con SO2CH3 o C(O)Re, y dicho Re es alquilo C1-C3; o R1 es 1,1 -dioxido de tetrahidro-2H-tiopirano;

R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en:

- cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

- metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5; y

- alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

Una realizacion de la invencion, es un compuesto de Formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es:

- heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 o 2 N, en el que dicho heteroarilo esta opcionalmente sustituido con C(O)NH2 o CN;

- heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 o 2 N, en el que dicho heteroarilo esta sustituido con i) F y metilo, o ii) CN y metilo;

- alquilo C2-C3 sustituido con i) SO2Rb, ii) CF3, o iii) CN, en la que Rb es metilo o etilo; o

i) cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F;

ii) heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con C(O)Ra, en el que dicho heterocicloalquilo contiene 1 O o 1 N, y dicho Ra es alquilo C1-C2;

R2 es alquilo C1-C3;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H; y

R7es i= cicloalquilo C3-C6 o ii) metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5.

Como se tratara mas adelante en el presente documento, los compuestos de Formula la, y Formula III-IX son todos subconjuntos de Formula I. A menos que espedficamente se indique lo contrario, todas las siguientes realizaciones son aplicables a todos los compuestos de Formula I, Formula la y Formulas III-IX. En una realizacion, la invencion se refiere a los compuestos de formula I, en la que R1 es a piridinilo sustituido con C(O)NH2, o C(O)NHCH3, o CN. En una realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en las que R1 es piridinilo sustituido con C(O)NH2, o C(O)NHCH3, preferentemente C(O)NH2. En una realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en las que R1 es piridinilo sustituido con CN.

En una realizacion, la invencion se refiere a los compuestos de formula I, en la que R1 es metilo sustituido con tetrahidrofurano. En una realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R1 es metilo sustituido con hidroxiciclohexilo.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de Formula I en los que R1 es un metilo sustituido con difluorociclobutilo. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula I en los que R1 es metilo sustituido con acetilpirrolidinilo. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula I en la que R1 es un metilo sustituido con propionilazetidina.

En otra realizacion, la invencion se refiere a los compuestos de formula I, en la que R1 es un etilo sustituido con CF3.

En otra realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de Formula I en los que R1 es propilo sustituido con CN. En otra realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de Formula I, en la que R1 es etilo sustituido con SO2Rb en el que Rb es metilo o etilo. En una realizacion, Rb en el SO2Rb es metilo.

En una realizacion, la invencion tambien se refiere a compuestos de Formula I en la que R2 es metilo.

En una realizacion, la invencion tambien se refiere un compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R3 es Cl. En una realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R3 es F. En una realizacion, la invencion tambien se refiere un compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R3 es CN.

En una realizacion, la invencion tambien se refiere un compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R5 es metilo. En una realizacion, la invencion tambien se refiere un compuestos de cualquiera de los anteriores, en los que R6 es H.

En una realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R7 es un cicloalquilo C3-C6. En una realizacion, R7 es ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es ciclohexilo.

En otra realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R7 es un metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. En una realizacion, el cicloalquilo C3-C5 es ciclopropilo. En una realizacion, R7 es a metilo sustituido con ciclopropilo.

En una realizacion, un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se selecciona entre:

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-(metilsulfonil)butanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(etilsulfonil)propanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclohexanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-cianobutanamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((1s,4R)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-cianoisonicotinamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-cianonicotinamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-cianonicotinamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida;

2-(1-acetilpirrolidin-3-il)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)acetamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1-propionilazetidin-3-il)acetamida;

(S)-N5-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piridin-2,5-dicarboxamida;

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; o

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida.

Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invention proporciona, en otro aspecto, un compuesto de Formula II o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

en la que

R1 es

i) heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 o 2 N, dicho heteroarilo esta sustituido con metilo o metoxi; o ii) fenilo sustituido con i) CN o ii) metilo sustituido con 1 a 3 F;

R2 es alquilo C1-C3;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H; y

R7 es i) cicloalquilo C3-C6; o ii) metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5.

En una realization, compuestos de Formula II, o una sal farmaceuticamente aceptable, se selecciona entre:

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilisonicotinamida;

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidina-5-carboxamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(5-ciano-2-metil-3-((3-metil-4-(spiro[2.3]hexano-5-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida; N-(3-(((3S)-4-(biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-ciano-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metoxinicotinamida;

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclobutanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

(S)-3-ciano-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)benzamida;

o

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidina-5-carboxamida.

Un aspecto de la invencion es una composition farmaceutica que comprende un compuesto de Formula IX, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

En una realizacion, la invencion tambien se refiere a compuestos de Formula II en los que R2 es metilo.

En una realizacion, la invencion tambien se refiere a compuestos de Formula II en los que R5 es metilo.

En una realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de Formula II en los que R7 es a cicloalquilo C3-C6. En una realizacion, R7 es ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es ciclohexilo.

En otra realizacion, la presente invencion tambien se refiere a compuestos de Formula II en los que R7 es a metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. En una realizacion, el cicloalquilo C3-C5 es ciclopropilo. En otra realizacion, el cicloalquilo C3-C5 es ciclopentilo

La presente invencion proporciona, en otro aspecto, un compuesto de Formula III o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

en la que

R1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en C(O)NRfRf, CN, CHF2 y CH2F;

Rf se selecciona independientemente entre hidrogeno o metilo;

R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en:

- un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

- un metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5; y

- un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula III, R1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en C(O)NRfRf, CN, CHF2 y CH2F. En una realizacion, Rf se selecciona independientemente entre hidrogeno o metilo. En una realizacion ambos grupos Rf son hidrogeno. En otra realizacion uno de Rf es hidrogeno y el otro es metilo. En otra realizacion ambos grupos Rf son metilo.

En una realizacion, el anillo heteroarilo R1 de 6 miembros es a piridinilo o un anillo pirimidinilo. En otra realizacion, el anillo R1 es una piridina. En otra realizacion, el anillo R1 es un anillo de pirimidina.

En una realizacion el anillo de piridina es un anillo 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo que esta sustituido. En una realizacion, el anillo 3-piridinilo (tambien denominado nicotinamida cuando esta acoplado con el enlace amida adyacente), y esta sustituido en la posicion 6 por ciano o C(O)NH2 o C(O)NHCH3. En otra realizacion el anillo de piridina es una isonicotinamida y esta sustituida en la posicion 2 adyacente por ciano.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula III, R7 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo. El cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido es, adecuadamente, un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, el anillo R7 es un anillo ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es un anillo ciclopropilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula III, R7 es metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. De forma adecuada, el anillo C3-C5 es un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, R7 es un ciclopropilmetilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula III, R7 es un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F, la cadena alquilo es una cadena de carbono C3 lineal o ramificada, tal como propilo o isopropilo. En una realizacion, el primer carbono en la cadena unida al carbonilo es el opcionalmente sustituido con dos fluoros.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula III, R2 es alquilo C1-C3 o halo. En una realizacion, R2 es un C1-C3. En otra realizacion, R2 es metilo.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula III, R3 es halo o CN. En una realizacion, R3 es halo. En otra realizacion, R3 es fluor o cloro. En una realizacion, R3 es fluor. En otra realizacion, R3 es cloro. En otra realizacion, R3 es ciano. En una realizacion, cuando R3 es fluor, cloro o ciano, R2 es metilo.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula III, R5 es alquilo C1-C3. En una realizacion, R5 es metilo. De forma adecuada, para los compuestos de Formula III, R6 es H o metilo. En una realizacion, R6 es hidrogeno. En una realizacion, un compuesto de formula III, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona entre:

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-cianoisonicotinamida;

(S)-N5-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piridin-2,5-dicarboxamida; S)-N5-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2,5-dicarboxamida; (S)-N5-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piridin-2,5-dicarboxamida;

(S)-N5-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-N2-metilpiridin-2,5-dicarboxamida;

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-(fluorometil)nicotinamida;

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-(fluorometil)nicotinamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(difluorometil}benzamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(difluorometil)isonicotinamida; o

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(difluorometil)isonicotinamida.

Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula III, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion proporciona, en otro aspecto, un compuesto de Formula IV, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

en los que R1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: i) F y metilo, ii) CN y metilo, y iii) Cl y metilo;

R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en a cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo; UN metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5; y un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

Adecuadamente, para un compuesto de Formula IV, R1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre F y metilo. En otra realizacion, R1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre CN y metilo. En otra realizacion, R1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre Cl y metilo.

Cuando R1 es un piridinilo, esta adecuadamente disustituido en la posicion 5, 6 (denominandose el nucleo un derivado de nicotinamida). En una realizacion, el metilo esta en la posicion 6. En otra realizacion, el metilo esta en la posicion 5.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula IV, R7 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo. El cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido es, adecuadamente, un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, el anillo R7 es un anillo ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es un anillo ciclopropilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula IV, R7 es metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. De forma adecuada, el anillo C3-C5 es un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, R7 es un ciclopropilmetilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula IV, R7 es un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F, la cadena alquilo es una cadena de carbono C3 lineal o ramificada, tal como propilo o isopropilo. En una realizacion, el primer carbono en la cadena unida al carbonilo es el opcionalmente sustituido con dos fluoros.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula IV, R2 es alquilo C1-C3 o halo. En una realizacion, R2 es un C1-C3. En otra realizacion, R2 es metilo.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula IV, R3 es halo o CN. En una realizacion, R3 es halo. En otra realizacion, R3 es fluor o cloro. En una realizacion, R3 es fluor. En otra realizacion, R3 es cloro. En otra realizacion, R3 es ciano. En una realizacion, cuando R3 es fluor, cloro o ciano, R2 es metilo.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula IV, R5 es alquilo C1-C3. En una realizacion, R5 es metilo. De forma adecuada, para los compuestos de Formula IV, R6 es H o metilo. En una realizacion, R6 es hidrogeno. En una realizacion, un compuesto de formula IV, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona entre:

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; (S)-5-doro-N-(5-doro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-doro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-doro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; (S)-5-doro-N-(5-ciano-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; (S)-5-doro-N-(3-((4-(2,2-difluorobutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-doro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida;) (S)-5-doro-N-(5-fluoro-3-((4-isobutiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-doro-6-metilnicotinamida;

(S)-5-doro-N-(5-doro-3-((4-(cidopropanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; (S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-cloro-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

(S)-5-doro-N-(3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; o (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2,2-difluorobutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida. Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula IV, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

De forma adecuada, un compuesto de Formula IV es (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Una realizacion de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion proporciona, en otro aspecto, un compuesto de Formula V o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

en la que

R1 es un metilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) un cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F;

ii) un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido una o mas veces, adecuadamente 1 o 2 veces, con C(O)Ra, OH, CN, oxo o alquilo C1-C3, en el que dicho heterocicloalquilo que contiene 1 o 2 heteroatomos cada uno seleccionado independientemente entre O y N, y dicho Ra es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con metilo o etilo;

iii) una sulfona monodclica de 4 a 6 miembros;

iv) oxazolilo o isooxozolilo sustituido con metilo;

v) difluorometoxi o difluoroetoxi; y

NRa'SO2CH3, en la que Ra' es un alquilo C1-C2;

R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en

i) un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

ii) un metilo sustituido con un cicloalquilo C3-C5; y

iii) un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

De forma adecuada, para compuestos de Formula V, R1 es un metilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

i) un cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F;

ii) un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con C(O)Ra, OH, CN, oxo o alquilo C1-C3, en el que dicho heterocicloalquilo que contiene 1 o 2 heteroatomos cada uno seleccionado independientemente entre O y N, y dicho Ra es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con metilo o etilo; iii) una sulfona monodclica de 4 a 6 miembros;

iv) oxazolilo o isooxozolilo sustituido con metilo;

v) difluorometoxi o difluoroetoxi; y

vi) NRa'SO2CH3, en el que Ra' es un alquilo C1-C2.

En una realizacion, R1 es un metilo sustituido con un anillo cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F. En una realizacion, el anillo C4-C6 es un anillo ciclohexilo. En otra realizacion, el anillo C4-C6 es un anillo ciclobutilo.

En una realizacion, R1 es un metilo sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido una o mas veces, adecuadamente 1 o 2 veces, con C(O)Ra, OH, CN, oxo o alquilo C1-C3; el anillo heterocicloalquilo contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente cada uno de ellos entre O y N, y Ra es un alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con metilo o etilo. En otra realizacion, el anillo heterocicloalquilo es un anillo heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros. El anillo alquilo heterodclico de 4 a 5 miembros esta opcionalmente sustituido con C(O)Ra, en el que dicho heterocicloalquilo contiene un O o aun N, y dicho Ra es alquilo C1-C2. Se reconoce que la sustitucion en el anillo heterodclico puede estar en un anillo de carbono o en el anillo de nitrogeno, tal como en un anillo 1 -acetilpirrolidin-3-ilo, etc.

En una realizacion, el anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros es un anillo tetrahidro-2H-piranilo, tal como un tetrahidro-2H-piran-2-ilo, un tetrahidro-2H-piran-4-ilo o un tetrahidro-2H-piran-3-ilo; un anillo tetrahidrofuranilo, tal como tetrahidrofurano-2-ilo o tetrahidrofurano-3-ilo; un morfolino; un pirrolidinilo, tal como un pirrolidin-1-ilo o un pirrolidin-3-ilo; o un anillo oxazolidinilo, tal como un oxazolidin-3-ilo.

En una realizacion, el R1 metilo sustituido con un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros esta sustituido con oxo. En otra realizacion, R1 metilo sustituido por un anillo a heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros esta sustituido con C(O)Ra. En otra realizacion, el R1 metilo sustituido por un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros esta disustituido con un oxo y un alquilo C1-C3, adecuadamente metilo o etilo. En una realizacion, el R1 metilo sustituido por un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros es un anillo pirrolidinilo disustituido con oxo y metilo o etilo. Se reconoce que el nitrogeno en el anillo heterodclico puede estar sustituido por el sustituyente opcional, tal como el alquilo C1-3, por ejemplo, un 1-metil-2-oxopirrolidin-3-ilo, o un 1-etil-5-oxopirrolidin-3-ilo.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula V, R7 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo. El cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido es, adecuadamente, un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, el anillo R7 es un anillo ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es un anillo ciclopropilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula V, R7 es metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. De forma adecuada, el anillo C3-C5 es un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, R7 es un grupo ciclopropilmetilo.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula V, R7 es un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F, la cadena alquilo es una cadena de carbono C3 lineal o ramificada, tal como propilo o isopropilo. En una realizacion, el primer carbono en la cadena unida al carbonilo es el opcionalmente sustituido con dos fluoros.

De forma adecuada, para compuestos de Formula V, R2 es alquilo C1-C3 o halo. En una realizacion, R2 es un alquilo C1-C3. En otra realizacion, R2 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula V, R3 es halo o CN. En una realizacion, R3 es halo. En otra realizacion, R3 es fluor o cloro. En una realizacion, R3 es fluor. En otra realizacion, R3 es cloro. En otra realizacion, R3 es ciano. En una realizacion, cuando R3 es fluor, cloro o ciano, R2 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula V, R5 es alquilo C1-C3. En una realizacion, R5 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula V, R6 es H o metilo. En una realizacion, R6 es hidrogeno.

En una realizacion, un compuesto de formula V, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona entre:

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(oxetan-3-il)acetamida; N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(tetrahidrofurano-2-il)propanamida;

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(tetrahidrofurano-2-il)propanamida;

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-2 il)acetamida;

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-2-il)acetamida;

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)acetamida;

cis-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiciclopentil)acetamida;

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiciclohexil)acetamida;

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(hexahidrofuro [2,3-b] furan-3 -il)acetamida;

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-metiloxazol-4-il)acetamida;

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida;

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-doro-2-metilfenil)-2-(3 -metilisoxazol-5-il)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-2-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-2-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-metiltetrahidrofurano-3-il)acetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)acetamida;

(S)-N-(5 -cloro-3 -((4-(ciclopentanocarbonil)-3 -metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-morfolinoacetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-morfolinoacetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(5-metiltetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(4-metiltetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-oxooxazolidin-3il)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-3-il)acetamida; N-(5-ciano-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-3-il)acetamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-oxomorfolino)acetamida; (S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxidotietan-3 -il)acetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida;

(S)-N-(3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-cianobutanamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(2,5-didoro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-(tetrahidrofurano-3-il)acetamida; N-(2,5-didoro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-((S)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(2,5-didoro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((1s,4R)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;

N-(3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida;

N-(3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-((1s,4R)-4-hidroxiciclohexil}acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-1-etil-5-oxopirrolidin-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-1-etil-5-oxopirrolidin-3-il)acetamida;

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)acetamida; E69

N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)acetamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(4-hidroxicidohexil)acetamida; & (S)-N-(5-doro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(4-hidroxicidohexil)acetamida; ces N-(3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-hidroxiciclopentil)acetamida;

trans N-(3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-hidroxiciclopentil)acetamida;

Cis (S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiciclobutil)acetamida;

trans (S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiciclobutil)acetamida;

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-hidroxiciclohexil)acetamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-2-il)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)acetamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxidotetrahidro-2Htiopiran-3-il)acetamida;

(S)-2-(1-acetilazetidin-3-il)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(N-metilmetilsulfonamido)acetamida;

2-(1-acetilpirrolidin-3-il)-N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida;

2-((R)-1-acetilpirrolidin-2-il)-N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida;

2-((S)-1-acetilpirrolidin-2-il)-N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida;

2-((S)-1-acetilpiperidin-3-il)-N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida; o

2-((R)-1-acetilpiperidin-3-il)-N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida.

Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula V, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un veldculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion proporciona, en otro aspecto, un compuesto de Formula VI o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

en los que R1 es un alquilo C2-C5 sustituido con

i) SO2Rb,

ii) CF3,

iii) CN,

iv) metoxi,

v) OH,

vi) C(O)NRbRb,

vii) NRbRc

viii) un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene un oxfgeno

ix) ciclopropilo sustituido con CN, o

x) O-CHF2,

Rb se selecciona independientemente entre metilo o etilo,

Rc es -C(O)CH3;

R2 es un alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en

i) un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

ii) un metilo sustituido con un cicloalquilo C3-C5; y

iii) un alquilo de C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VI, R1 es un alquilo a C2-C5 sustituido con

i) SO2Rb,

ii) CF3,

iii) CN,

iv) metoxi,

v) OH,

vi) C(O)NRbRb,

vii) NRbRc

viii) un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 O,

ix) ciclopropilo sustituido con CN, o

x) O-CHF2.

De forma adecuada, Rb se selecciona independientemente entre metilo o etilo.

De forma adecuada, Rc es -C(O)CH3.

La cadena de carbonos de alquilo R1 C2-C5 puede ser ramificada o lineal. En una realizacion, el alquilo C3-C5 es una cadena ramificada. De forma adecuada, el carbono de alquilo C2-C5 es etilo, propilo, butilo o isobutilo.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VI, R7 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo. El cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido es, adecuadamente, un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, el anillo R7 es un anillo ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es un anillo ciclopropilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula VI, R7 es metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. De forma adecuada, el anillo C3-C5 es un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, R7 es un ciclopropilmetilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula VI, R7 es un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F, la cadena alquilo es una cadena de carbono C3 lineal o ramificada, tal como propilo o isopropilo. En una realizacion, el primer carbono en la cadena unida al carbonilo es el opcionalmente sustituido con dos fluoros.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VI, R2 es alquilo C1-C3 o halo. En una realizacion, R2 es un alquilo C1-C3. En otra realizacion, R2 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VI, R3 es halo o CN. En una realizacion, R3 es halo. En otra realizacion, R3 es fluor o cloro. En una realizacion, R3 es fluor. En otra realizacion, R3 es cloro. En otra realizacion, R3 es ciano. En una realizacion, cuando R3 es fluor, cloro o ciano, R2 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VI, R5 es alquilo C1-C3. En una realizacion, R5 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VI, R6 es H o metilo. En una realizacion, R6 es hidrogeno.

En una realizacion, un compuesto de formula VI, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona entre:

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-2-il)propanamida;

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-3-il)propanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-metoxibutanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-metoxietoxi)acetamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-metoxibutanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(1-cianociclopropil)propanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-ciano-4-metilpentanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-hidroxi-3-metilbutanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-(metilsulfonil)butanamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-(metilsulfonil)butanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(etilsulfonil)propanamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(etilsulfonil)propanamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(etilsulfonil)propanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopentilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopentilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclohexanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5,5,5-trifluoropentanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-cianobutanamida, (S)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-cianobutanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-cidopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-ciano-4-metilpentanamida; (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(spiro[2.3]hexano-5-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-(metilsulfonil)propanamida;

N-(3-(((3S)-4-(bicido[3.1.0]hexano-3-carbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-doro-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida;

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(N-metilacetamido) propanamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3 -metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-(N-metilacetamido) butanamida; o

(S)-N1-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-N4,N4-dimetil-succinamida.

Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula VI, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion proporciona, en otro aspecto, un compuesto de Formula VII o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

en la que

R1 es -CH2-O-Rd,

Rd es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con i) metoxi, ii) CN, iii) CHF2 o iv) ciclopropilo sustituido con CN; R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en

i) un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

ii) un metilo sustituido con un cicloalquilo C3-C5; y

iii) un alquilo de C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VII, R1 es -CH2-O-Rd, y Rd es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con i) metoxi, ii) CN, iii) CHF2 o iv) ciclopropilo sustituido con CN. La cadena de carbonos de alquilo Rd C1-4 puede ser ramificada o lineal. En una realizacion, La cadena de carbono C1-C4 es metilo o es un grupo metileno. Cuando el grupo alquilo C1-C4 de Rd esta sustituido con un ciclopropilo, se reconoce que el ciano puede estar sustituido en la posicion 1 del anillo del ciclopropilo (la misma posicion que la cadena de carbono Cl-4).

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VII, R7 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo. El cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido es, adecuadamente, un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, el anillo R7 es un anillo ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es un anillo ciclopropilo.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VII, R7 es metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. De forma adecuada, el anillo C3-C5 es un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, R7 es a metil ciclopropilo.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VII, R7 es un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F, la cadena alquilo es una cadena de carbono C3 lineal o ramificada, tal como propilo o isopropilo. En una realizacion, el primer carbono en la cadena unida al carbonilo es el opcionalmente sustituido con dos fluoros.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VII, R2 es alquilo C1-C3 o halo. En una realizacion, R2 es un alquilo C1-C3. En otra realizacion, R2 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VII, R3 es halo o CN. En una realizacion, R3 es halo. En otra realizacion, R3 es fluor o cloro. En una realizacion, R3 es fluor. En otra realizacion, R3 es cloro. En otra realizacion, R3 es ciano. En una realizacion, cuando R3 es fluor, cloro o ciano, R2 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VII, R5 es alquilo C1-C3. En una realizacion, R5 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VII, R6 es H o metilo. En una realizacion, R6 es hidrogeno.

En una realizacion, un compuesto de formula VI se selecciona entre:

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-2-(difluorometoxi)acetamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-l-il)metil)-2-metilfenil)-3-(difluorometoxi)propanamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((1-cianociclopropil)metoxi)acetamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)acetamida; o

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-ciano-2-metilpropoxi)acetamida.

Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula VI, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vetnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion proporciona, en otro aspecto, un compuesto de Formula VIII o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

en la que

R1 es un cicloalquilo C3-C6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en i)-NHC(O)CH3, ii) ^s02CH3, iii) OH, y iv) alquilo C1-C3 sustituido con OH;

R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en

i) un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

ii) un metilo sustituido con un cicloalquilo C3-C5; y

iii) un alquilo de C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VIII, R1 es un cicloalquilo C3-C6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en i)- NHC(O)CH3, ii) -SO2CH3, iii) -OH, y iv) un alquilo C1-C3 sustituido con OH.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VIII, R7 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo. El cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido es, adecuadamente, un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, el anillo R7 es un anillo ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es un anillo ciclopropilo.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VIII, R7 es metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. De forma adecuada, el anillo ^c3-C5 es un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, R7 es a metil ciclopropilo.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula VIII, R7 es un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F, la cadena alquilo es una cadena de carbono C3 lineal o ramificada, tal como propilo o isopropilo. En una realizacion, el primer carbono en la cadena unida al carbonilo es el opcionalmente sustituido con dos fluoros.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VIII, R2 es alquilo C1-C3 o halo. En una realizacion, R2 es un alquilo C1-C3. En otra realizacion, R2 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VIII, R3 es halo o CN. En una realizacion, R3 es halo. En otra realizacion, R3 es fluor o cloro. En una realizacion, R3 es fluor. En otra realizacion, R3 es cloro. En otra realizacion, R3 es ciano. En una realizacion, cuando R3 es fluor, cloro o ciano, R2 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VIII, R5 es alquilo C1-C3. En una realizacion, R5 es metilo.

De forma adecuada, para compuestos de Formula VIII, R6 es H o metilo. En una realizacion, R6 es hidrogeno.

En una realizacion, un compuesto de formula VIII, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona entre:

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)ciclobutanocarboxamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)ciclobutanocarboxamida;

(1r,3S)-3-acetamido-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclobutanocarboxamida;

(1s,3R)-3-acetamido-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclobutanocarboxamida;

(cis) N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopropanocarboxamida; o

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopropanocarboxamida.

Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula VIII, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vedculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion proporciona, en otro aspecto, un compuesto de Formula IX o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

en la que

R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 6 miembros que contiene un (1) heteroatomo de nitrogeno (N), y opcionalmente, un heteroatomo adicional que es oxfgeno (O), en el que dicho heterocicloalquilo esta sustituido con SO2CH3 o C(O)Re, y dicho Re es un alquilo C1-C3; o

R1 es un 1,1-dioxido de tetrahidro-2H-tiopirano;

R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en

i) un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

ii) un metilo sustituido con un cicloalquilo C3-C5; y

iii) un alquilo de C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F.

En una realizacion de la invencion, R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 6 miembros que contiene un (1) heteroatomo de nitrogeno (N) y, opcionalmente, un heteroatomo adicional que es oxfgeno (O), y en el que dicho anillo heterocicloalquilo esta sustituido con SO2CH3 o C(O)Re, y Re es un alquilo C1-C3. Adecuadamente, cuando R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 6 miembros es un anillo piperidinilo, un anillo pirrolidonilo o un anillo azetidinilo. De forma adecuada, el anillo es un anillo piperidinilo o anillo pirrolidonilo. En otra realizacion, el anillo es un anillo morfolinilo. Se reconoce que el atomo de carbono del anillo o el atomo de nitrogeno del anillo del anillo heterodclico puede estar sustituido.

En otra realizacion, R1 es un 1,1-dioxido de tetrahidro-2H-tiopirano.

De forma adecuada, para un compuesto de Formula IX, R7 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo. El cicloalquilo C3-C6 que puede estar opcionalmente sustituido es, adecuadamente, un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, el anillo R7 es un anillo ciclopentilo. En otra realizacion, R7 es un anillo ciclopropilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula IX, R7 es metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5. De forma adecuada, el anillo C3-C5 es un anillo ciclopropilo o ciclopentilo. En una realizacion, R7 es un ciclopropilmetilo. De forma adecuada, para un compuesto de Formula IX, R7 es un alquilo C2 o C3 opcionalmente sustituido con dos F, la cadena alquilo es una cadena de carbono C3 lineal o ramificada, tal como propilo o isopropilo. En una realizacion, el primer carbono en la cadena unida al carbonilo es el opcionalmente sustituido con dos fluoros.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula IX, R2 es alquilo C1-C3 o halo. En una realizacion, R2 es un alquilo C1-C3. En otra realizacion, R2 es metilo.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula IX, R3 es halo o CN. En una realizacion, R3 es halo. En otra realizacion, R3 es fluor o cloro. En una realizacion, R3 es fluor. En otra realizacion, R3 es cloro. En otra realizacion, R3 es ciano. En una realizacion, cuando R3 es fluor, cloro o ciano, R2 es metilo.

De forma adecuada, para los compuestos de Formula IX, R5 es alquilo C1-C3. En una realizacion, R5 es metilo. De forma adecuada, para los compuestos de Formula IX, R6 es H o metilo. En una realizacion, R6 es hidrogeno. En una realizacion, un compuesto de formula IX, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona entre:

(S)-1-acetil-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)azetidina-3-carboxamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1-propionilazetidin-3 -il)acetamida;

(R) -1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-3-carboxamida;

(S) -1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-3-carboxamida;

(R) -1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-2-carboxamida;

(S) -1-acetil-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-4-carboxamida;

(S)-1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-3 -carboxamida;

(R) -1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-3 -carboxamida;

(S) -1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-2-carboxamida;

(S)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-1-propionilpirrolidina-2-carboxamida;

(S)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-1-isobutirilpirrolidina-2-carboxamida;

(S)-2-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida;

4-Acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)morfolina-2-carboxamida;

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1-(metilsulfonil)azetidina-3-carboxamida;

1.1 -dioxido de (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; o

1.1 -dioxido de N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)tetrahidro-2H-tiopiran-3-carboxamida.

Un aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula IX, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

Los compuestos fuera del alcance de las Formulas I-IX incluyen:

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-oxo-4-(pirrolidin-1-il)butanamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

Terminos y definiciones

“Alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado monovalente que tiene el numero especificado de atomos miembros. Por ejemplo, alquilo C1-C6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos del miembro. Los grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se ha definido en el presente documento. Los grupos alquilo como se usan en el presente documento pueden ser lineales o ramificados. Grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramas. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo y t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo y neopentilo), y hexilo.

“Cicloalquilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que tiene el numero especificado de atomos miembros. Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos monodclicos o sistemas de anillos bidclicos en puente o fusionados. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C7 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de miembro. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

"Exceso enantiomerico" o "ee" es el exceso de un enantiomero sobre el otro expresado en forma de porcentaje. Como resultado, dado que ambos enantiomeros estan presentes en cantidades iguales en una mezcla racemica, el exceso enantiomerico es cero (0 % ee). Sin embargo, si un enantiomero se enriquecio de manera que constituya el 95 % del producto, entonces el exceso enantiomerico sena 90 % ee (la cantidad del enantiomero enriquecido, 95 %, menos la cantidad del otro enantiomero, 5 %).

“Enantiomericamente puro” se refiere a productos cuyo exceso enantiomerico es 99 % ee o superior.

“Semivida” se refiere al tiempo requerido para que la mitad de una cantidad de una sustancia se convierta en otra especie qmmicamente distinta in vitro o in vivo.

"Halo" se refiere al halogeno radicales fluor, cloro, bromo y yodo.

"Heteroarilo" se refiere a un anillo aromatico que contiene de 1 a 4 heteroatomos como atomos de miembro en el anillo. Los anillos heteroarilo que contienen mas de un heteroatomo pueden contener diferentes heteroatomos. Los anillos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se ha definido en el presente documento. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillos monodclicos o sistemas de anillos bidclicos en puente o fusionados. Los anillos heteroarilo monodclico tienen de 5 a 7 atomos de miembro. Los anillos heteroarilo bidclico tienen de 7 a 11 atomos de miembro. Los anillos heteroanlicos bidclicos incluyen los anillos en los que el fenilo y un anillo heterocicloalquilo monodclico estan unidos formando un sistema de anillo bidclico fusionado, espiro o en puentes y los anillos en los que un anillo heteroarilo monodclico y un cicloalquilo monodclico,cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo estan unidos formando un sistema de anillo bidclico fusionado, espiro o en puentes. Los ejemplos adecuados de heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, furazanilo, tienilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, cinnolinilo, benzoimidazolilo, furopiridinilo y naftiridinilo. Los ejemplos adecuados de heteroarilos de 6 miembros incluyen, pero sin limitacion, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo.

Los ejemplos adecuados de heteroarilos de 5 miembros incluyen, pero sin limitacion, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, furazanilo, tienilo, triazolilo y tetrazolilo.

"Heteroatomo" se refiere a un atomo de nitrogeno, azufre u oxfgeno, tambien abreviado en el presente documento como N, S u O respectivamente.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado que contiene de 1 a 4 heteroatomos as atomos de miembro en el anillo, a menos que se indique otra cosa. Los anillos heterocicloalquilos no son aromaticos. Los grupos heterocicloalquilo que contienen mas de un heteroatomo pueden contener diferentes heteroatomos. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes como se ha definido en el presente documento. Los grupos heterocicloalquilo son sistemas de anillo monodclicos o son sistemas de anillos bidclicos fusionados, espiro o en puentes. Los anillos heterocicloalquilo monodclicos tienen de 4 a 7 atomos de miembro. Los anillos heterocicloalquilo bidclicos tienen de 7 a 11 atomos de miembro. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, azepinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-ditianilo, azetidinilo, oxetanilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, y oxabiciclo[2.2.1]heptilo.

"Atomos miembro" se refiere al atomo o atomos que forman una cadena o anillo. Cuando mas de un atomo miembro esta presente en una cadena y dentro de un anillo, cada atomo miembro esta unido covalentemente a un atomo miembro adyacente en la cadena o anillo. Atomos que forman un grupo sustituyente en una cadena o anillo no son atomos miembro en la cadena o anillo.

"Opcionalmente sustituido" indica que un grupo, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, puede estar no sustituido o el grupo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes como se ha definido.

"RORy" se refiere a todas las isoformas codificadas por el gen RORC que incluyen n RORyI y RORyt.

"Modulador de RORy" se refiere a un compuesto qmmico que inhibe, tanto directa como indirectamente, la actividad de RORy. Los moduladores de RORy incluyen antagonistas y agonistas inversos de RORy.

"Farmaceuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificacion que son, dentro del ambito del buen criterio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritacion u otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.

"Sustituido" en referencia a un grupo indica que uno o mas atomos de hidrogeno unidos a un atomo miembro dentro del grupo se reemplazan con un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes definidos. Debe entenderse que el termino “sustituido” incluye la condicion implfcita de que dicha sustitucion es conforme a la Valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente y que la sustitucion tiene como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no sufre de forma espontanea transformacion mediante, tal como mediante reordenamiento, ciclacion, o eliminacion y que sea lo suficientemente robusta para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reaccion). Cuando se indica que un grupo puede contener uno o mas sustituyentes, uno o mas atomos apropiados (segun corresponda) dentro del grupo pueden estar sustituidos. Ademas, un atomo sencillo dentro del grupo puede estar sustituido con mas de un sustituyente, siempre que dicha sustitucion se realice de acuerdo con la valencia permitida del atomo.

Los compuestos de acuerdo con la formula I puede contener uno o mas centros asimetricos (tambien denominado centro quiral) y pueden, por lo tanto, existir en forma de enantiomeros individuales, diaestereomeros u otras formas estereoisomericas, o en forma de mezclas de los mismos. Los centros quirales, tal como atomos de carbono quirales, pueden tambien estar presentes en un sustituyente como un grupo alquilo. Cuando la estereoqmmica de un centro quiral presente en la Formula I, o en cualquier estructura qmmica ilustrada en el presente documento, no se especifica, la estructura pretende abarcar todos los estereoisomeros individuales y todas sus mezclas. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la formula I que contienen uno o mas centros quirales pueden usarse como mezclas racemicas, mezclas enriquecidas enantiomericamente o como estereoisomeros individuales enantiomericamente puros.

Los estereoisomeros individuales de un compuesto de acuerdo con la Formula I que contienen uno o mas centros asimetricos pueden resolverse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, tal resolucion puede llevarse a cabo (1 ) por formacion de sales diastereoisomericas, complejos u otros derivados; (2) mediante reaccion selectiva con un reactivo espedfico de estereoisomero, por ejemplo por oxidacion o reduccion enzimatica; o (3) por cromatograffa de gas-lfquido o de lfquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sflice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la tecnica apreciara que cuando el estereoisomero deseado se convierte en otra entidad qmmica mediante uno de los procedimientos de separacion descritos en lo que antecede, se requiere una etapa mas para liberar la forma deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar estereoisomeros por medio de smtesis asimetrica usando reactivos opticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o mediante conversion de un enantiomero en el otro mediante transformacion asimetrica.

Los compuestos de acuerdo con la formula (I) pueden tambien contener enlaces u otros centros de asimetna geometrica. Cuando la estereoqmmica de un centro de asimetna geometrica presente en la Formula I, o en cualquier estructura qmmica ilustrada en el presente documento, no se especifica, la estructura pretende abarcar el isomero geometrico trans (E), el isomero geometrico cis (Z) y todas las mezclas del mismo. De forma analoga, todas las formas tautomericas tambien estan incluidas en la formula I bien existan dichos tautomeros en equilibrio o predominantemente en una forma.

En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la Formula I pueden estar presentes como una base libre o un acido libre.

En ciertas realizaciones, los compuestos de acuerdo con la formula I pueden contener un grupo funcional acido. En algunas otras realizaciones, los compuestos de acuerdo con la formula I pueden contener un grupo funcional basico. Por lo tanto, el experto en la tecnica apreciara que se pueden preparar sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la formula I o II. De hecho, en determinadas realizaciones de la invencion, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la formula I o II se pueden preferir sobre la base libre o el acido libre respectivos porque dichas sales pueden impartir mayos estabilidad o solubilidad a la molecula, de modo que se facilita la formulacion en una forma de dosificacion. En consecuencia, la invencion se refiere ademas al uso de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la Formula I o II.

Como se usa en el presente documento, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biologica deseada del compuesto sujeto y que exhiben efectos toxicologicos indeseados mmimos. Estas sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion finales del compuesto, o mediante la reaccion por separado del compuesto purificado en su forma de acido libre o de base libre con una base o acido adecuado, respectivamente. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pags. 1-19.

Las sales de los compuestos desvelados que contienen una amina basica u otro grupo funcional basico pueden prepararse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico, acido succmico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, acido piranosid^lico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, alfa-hidroxiacido, tal como acido dtrico o acido tartarico, aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico, acido aromatico, tal como acido benzoico o acido cinnamico, acido sulfonico, tal como acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico o similares. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, benzoatos de metilo, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos mandelatos, y sulfonatos, tales como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos y naftaleno-2-sulfonatos.

Las sales de los compuestos desvelados que contienen un grupo funcional acido se pueden preparar haciendo reaccionar con una base adecuada. Dicha sal farmaceuticamente aceptable se puede preparar con una base que da un cation farmaceuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinoterreos (especialmente sales de calcio y de magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, asf como sales hechas de bases organicas fisiologicamente aceptables, tal como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procama, dibencilpiperidina, deshidroabietilamina, N,N-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, colina, quinina, quinolina y aminoacido basico, tal como lisina y arginina.

Otras sales, que no son farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de compuestos de la presente invencion y se debe considerar que forman un aspecto adicional de la invencion. Estas sales, tales como trifluoroacetato, aunque en sf mismos no son farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de sales utiles como intermedios en la obtencion de los compuestos de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Si un compuesto de la invencion que contiene una amina basica u otro grupo funcional basico se afsla como una sal, la forma de base libre correspondiente de ese compuesto se puede preparar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, incluyendo el tratamiento de la sal con una base inorganica u organica, adecuadamente una base inorganica u organica que tiene una pKa mas alta que la forma de base libre del compuesto. De manera similar, si un compuesto de la invencion que contiene un grupo funcional acido se afsla como una sal, la forma de acido libre correspondiente de ese compuesto se puede preparar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, incluyendo el tratamiento de la sal con un acido inorganico u organico, adecuadamente un acido inorganico u organico que tiene una pKa mas bajo que la forma de acido libre del compuesto.

Como se usa en el presente documento, el termino "compuestos de la invencion" significa tanto los compuestos de acuerdo con la Formula I y II (como una base libre o acido libre), como las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. El termino "un compuesto de la invencion" tambien aparece en el presente documento y se refiere tanto a un compuesto de acuerdo con la Formula I o II (como una base libre o acido libre), como a sus sales farmaceuticamente aceptables.

La invencion tambien incluye varias formas deuteradas de los compuestos de Formula I. Cada atomo de hidrogeno disponible unido a un atomo de carbono puede reemplazarse independientemente con un atomo de deuterio. Un experto en la tecnica sabra como sintetizar formas deuteradas de los compuestos de Formula I. Los materiales de partida deuterados disponibles comercialmente pueden emplearse en la preparacion de formas deuteradas de los compuestos de Formula I, o pueden sintetizarse usando procedimientos convencionales. Tecnicas que emplean reactivos deuterados (por ejemplo, deuteruro de aluminio y litio).

Los compuestos de la invencion pueden existir en forma solida o lfquida. En estado solido, los compuestos de la invencion pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o una mezcla de las mismas. Para los compuestos de la invencion que estan en forma cristalina, el tecnico experto apreciara que se pueden formar solvatos farmaceuticamente aceptables en los que las moleculas de disolvente se incorporan en la red cristalina durante la cristalizacion. Los solvatos pueden involucrar solventes no acuosos como el etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina, y acetato de etilo, o pueden involucrar agua como el disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el disolvente que se incorpora en la red cristalina es agua normalmente se denominan “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos, asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invencion incluye todos esos solvatos.

El experto en la tecnica apreciara ademas que ciertos compuestos de la invencion que existen en forma cristalina, incluidos los diversos solvatos de los mismos, pueden exhibir polimorfismo (es decir, la capacidad para producirse en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas normalmente se conocen como “polimorfos”. La invencion incluye todos esos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composicion qmmica, pero difieren en su empaquetado, disposicion geometrica y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Polimorfos, por lo tanto, puede tener diferentes propiedades ffsicas como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolucion. Normalmente los polimorfos exhiben diferentes puntos de fusion, espectros IR y patrones de difraccion en polvo de rayos X, que pueden usarse para la identificacion. El experto en la materia apreciara que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones o reactivos de reaccion, usados en la preparacion del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, presion o el disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Ademas, un polimorfo se puede convertir de forma espontanea en otro polimorfo en ciertas condiciones.

Los compuestos de formula I y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar solos o junto con otros agentes terapeuticos. Por tanto, los tratamientos de combinacion de acuerdo con la presente invencion comprenden la administracion de al menos un compuesto de formula I o una sal y farmaceuticamente aceptable de la misma y el uso de al menos otro agente terapeuticamente activo. Los compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y el uno o mas agentes terapeuticamente activos se pueden administrar juntos en una unica composicion farmaceutica o por separado y, cuando se administran por separado, se puede realizar de forma simultanea o secuencial en cualquier orden.

En un aspecto adicional, se proporciona un producto de combinacion que comprende un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con uno o mas de otros agentes terapeuticamente activos y, opcionalmente, un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.

Otros agentes terapeuticos adecuados incluyen, pero sin limitacion, (1) inhibidores de TNF-alfa; (2) inhibidores no selectivos de COX-1/COX-2; (3) inhibidores de COX-2; (4) otros agentes para tratar enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunitarias, incluyendo glucocorticoides, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, penicilamina, bucilamina, actarit, mizoribina, lobenzarit, ciclesonida, hidroxicloroquina, dpenicilamina, aurotiomalato, auranofina u oro parenteral u oral, ciclofosfamida, Lymphostat-B, inhibidores de BAFF / APRIL, tal como belimumab, y CTLA-4-Ig o mimeticos de los mismos; (5) inhibidor de la biosmtesis de leucotrieno, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la protema activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP); (6) antagonista del receptor de LTD4; (7) inhibidor de PDE4; (8) antagonistas del receptor H1 antihistammico; (9) agonista de los receptores adrenergicos al y a2 ; (10) agentes anticolinergicos; (11 ) agonistas del adrenoceptor p; (12) mimetico del factor de crecimiento de tipo insulina I (IGF-1); (13) glucocorticosteroides; (14) inhibidores de quinasa, tal como inhibidores de una Janus quinasa (por ejemplo, JAK 1 y/o JAK2 y/o JAK 3 y/o TYK2), p38 MAPK e IKK2; (15) productos biologicos dirigidos a los linfocitos B, tal como rituximab; (16) moduladores de coestimulacion selectiva, tal como abatacept; (17) inhibidores de la interleucina, tales como anakinra IL-1 inhibidor, inhibidores de la IL-6 tocilizumab o sirukumab, ustekinumab, inhibidor de IL-12 / IL-23, inhibidor de IL-23 guselkumab y anticuerpos anti-IL17; (18) anticuerpos anti-GM-CSF; (19) bloqueo de puntos de control y otras inmunoterapias, tales como anticuerpos anti-PD-1 / anti-PD-L1, incluyendo pembrolizumab y nivolumab, y anticuerpos anti-CTLA4, incluyendo ipilimumab; (20) inhibidores de BET, tales como GSK525762; y (21) otros agentes oncologicos, tal como fluorouracilo, bevacizumab, clorhidrato de irinotecan, capecitabina, cetuximab, ramucirumab, oxaliplatino, leucovorina calcica, panitumumab, regorafenib, zivaflibercept, trastuzumab, mesilato de imatinib, sunitinib malato, tosilato de sorafenib, paclitaxel, everolimus, erlotinib clorhidrato, gemcitabina clorhidrato, mitomicina C, dabrafenib, trametinib, lapatinib, ofatumumab, topotecan, clorhidrato de doxorubicina e ibrutinib.

Preparacion de compuestos

Los compuestos de acuerdo con la Formula I se pueden preparar usando smtesis organica convencional. Las rutas sinteticas adecuadas se representan a continuacion en el siguiente esquema de reaccion general.

El experto en la materia apreciara que si un sustituyente descrito en el presente documento no es compatible con los procedimientos sinteticos descritos en el presente documento, el sustituyente puede estar protegido con un grupo protector adecuado que sea estable en las condiciones de reaccion. El grupo protector puede eliminarse en un punto adecuado de la secuencia de reaccion para proporcionar un compuesto intermedio o compuesto diana deseado. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica; ejemplo de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups en Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos ejemplos, se puede seleccionar un sustituyente espedficamente para que sea reactivo en las condiciones de reaccion utilizadas. En estas circunstancias, las condiciones de reaccion convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que bien es de utilidad en un compuesto intermedio o es un sustituyente deseado en el compuesto diana.

Esquema 1

[Condiciones de ejemplo: a) BH3-THF, THF, 0 °C-TA; b) PCC, CH2CI2; c) NaBH(OAc)3, CH2CI2, 3; d) HCl, MeOH; e) R7CO2H, DIPEA, HATU, DMF; f) Fe, HOAc, 60 °C; g) R1CO2H, DIPEA, HATU, DMF.]

El Esquema 1 representa un esquema de reaccion general para preparar compuestos de Formula I en los que R1 a R7 son como se ha definido anteriormente. El material de partida o los reactivos descritos estan disponibles comercialmente o estan hechos de materiales de partida disponibles comercialmente usando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica.

Los acidos benzoicos 1 se pueden reducir con BH3 · THF para proporcionar alcohol bendlico 2. El alcohol 2 se puede oxidar mediante PCC al correspondiente aldeddo seguido de una aminacion reductora con 3 para proporcionar el compuesto nitro 4. La proteccion de Boc de 4 puede eliminarse mediante tratamiento con HCl y la amina resultante reaccionar con diversos acidos para proporcionar el compuesto nitro 5. El compuesto nitro 5 se puede reducir a la amina 6, que luego se hace reaccionar con varios acidos para dar los compuestos finales de Formula I.

Esquema 2

[Condiciones de ejemplo: a) BH3-THF, THF, 0 °C-TA; b) PCC, CH2Ch; c) NaBH(OAc)3, CH2Ch, 3; d) Pd/C, MeOH, H2; e) R1CO2H, DIPEA, HATU, DMF; f) HCl, MeOH; g) R7CO2H, DIPEA, HATU, DMF].

El Esquema 2 representa otro esquema de reaccion general para preparar compuestos de Formula I en los que R1 a R7 son como se ha definido anteriormente. El material de partida o los reactivos descritos estan disponibles comercialmente o estan hechos de materiales de partida disponibles comercialmente usando procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica.

Los acidos benzoicos 1 se pueden reducir con BH3 · THF para proporcionar alcohol bendlico 2. El alcohol 2 se puede oxidar mediante PCC al correspondiente aldeddo seguido de una aminacion reductora con 3 para proporcionar el compuesto nitro 4. La reduccion del compuesto nitro 4 con Pd / C en presencia de H2 produjo la amina que se puede hacer reaccionar con varios acidos para dar la amida 5. La proteccion de Boc de 5 puede eliminarse mediante tratamiento con HCl y la amina resultante reaccionar con diversos acidos para proporcionar compuestos finales de Formula I.

Ejemplos

Abreviaturas

ACN Acetonitrilo

AIBN 2,2'-Azobisisobutironitrilo

ac. Acuoso

Boc f-Butoxicarbonilo

Bn Bencilo

DAST Trifluoruro de dietilaminoazufre

DCC Diciclohexilcarbodiimida

DCM Diclorometano

DIPEA W,W-diisopropiletilamina

DMAP Dimetilaminopiridina

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfoxido

Dppf 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

DPPP Difenil-1-pirenilfosfina

EDCl Clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida

ESI lonizacion por electropulverizacion

EtOAc acetato de etilo

HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio

HOBt Hidroxibenzotriazol

LCMS cromatograffa de lfquidos con espectroscopia de masas

LDA diisopropilamida de litio

MDAP Cromatograffa de Kquidos preparativa automatica dirigida por masa

EM espectrometna de masas

MsCl cloruro de metanosulfonilo

NBS W-bromosuccinimida

PCC Clorocromato de piridinio

TA Temperatura ambiente

sat. saturado

SM material de partida

TEA Trietilamina

TFA acido trifluoroacetico

THF Tetrahidrofurano

TsCl Cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo

Cromatoarafia

A menos que se indique otra cosa, toda la cromatograffa se realizo usando columnas de s l^ice.

Condiciones de LCMS:

1) Condiciones acidas:

Fase movil: agua que contiene 0,05 % de TFA / acetonitrilo

Columna: Agilent SB-C184,6 x 30 mm 1,8 pm

Deteccion: MS y detector de matriz de fotodiodos (PDA)

2) Condiciones basicas:

Fase movil: NH4HCO310 mM acuoso / acetonitrilo

Columna: Waters XBridge C184,6 x 50 mm 3,5 pm

Deteccion: MS y detector de matriz de fotodiodos (PDA)

Condiciones de MDAP:

1) Condiciones acidas: f

Instrumento: Sistema de purificacion automatica dirigida por masa Waters

Columna: Columna C18 Waters Sunfire Prep (5 um, 19x50 mm)

Fase movil: agua que contiene 0,05 % de ^tF^a/ acetonitrilo.

2) Condiciones basicas:

Instrument: Sistema de autopurificacion dirigida por masa

Columna: Columna Xbridge Prep C18 (5 um, 19x50 mm)

Fase movil: agua que contiene 0,05 % de amoniaco/ acetonitrilo.

En los siguientes procedimientos, despues de cada material de partida, normalmente se proporciona referencia a un intermedio. Esto se proporciona simplemente como ayuda al qmmico experto. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente del lote al que se hace referencia.

Descripcion 1

Acido cis-2-(3-hidroxiciclopentM)acetico (D1)

La mezcla de 2-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (300 mg) e hidroxido potasico (267 mg) en metanol (30 ml) y agua (5 ml) se agito a 20 °C durante 12 horas y despues se concentro al vado, se anadio HCl 1 M (ac.) a pH = 5, se extrajo con EtOAc (3x10 ml), la capa organica combinada se seco y se concentro, el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (150 mg) como un aceite pegajoso. MS (ESI): C7H12O3 requiere 144; encontrado 143 [M-H]-Descripcion 2

2-(4-hidroxiciclohexil)acetato de metilo (D2)

La mezcla de Rh/Al (1 g) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (6 g) se disolvio en MeOH (150 ml). La mezcla de reaccion se hidrogeno a 50 °C durante 6 horas a 30 bar de H2. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (4 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C9H16O3 requiere 172; encontrado 195 [M+Na]+.

Descripcion 3

Acido 2-(4-Hidroxiciclohexil)acetico (D3)

La mezcla de hidroxido potasico (2,61 g) y 2-(4-hidroxiciclohexil)acetato de metilo (D2, 4 g) se disolvio en MeOH (30 ml) y agua (30 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 6 horas a 80 °C. La mezcla de reaccion se concentro y se acidifico con HCl 2 M (ac.) a pH = 1, despues se extrajo con DCM (2x50 ml). La capa organica se seco con sulfato sodico anhidro. Filtrado, el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (3 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C8H14O3 requiere 158; encontrado 157 [M-H]-.

Descripcion 4

Acido 2-(3-Hidroxiciclohexil)acetico (D4)

La mezcla de NaOH (0,5 g), Rh/C(1 g) y acido 2-(3-hidroxifenil)acetico (1,1 g) en agua (60 ml) se hidrogeno a 80 °C durante 12 horas a 10 bar de H2. Filtrado, el filtrado se acidifico con HCl 1 M (ac.) a pH = 5 y despues se extrajo con EtOAc (3x10 ml). La capa organica combinada se seco y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (600 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C8H14O3 requiere 158; encontrado 157 [M-H]-.

Descripcion 5

4-hidroxibut-2-enoato de (E)-etilo (D5)

A una solucion de acido (E)-4-etoxi-4-oxobut-2-enoico (9 g) en THF (50 ml), gota a gota se anadio una solucion de BH3 THF (1 M, 45 ml) en THF (100 ml) a -10 °C. La mezcla de reaccion se calento gradualmente a TA y se agito durante 12 horas. La reaccion se inactivo anadiendo AcOH/H2O (1:1, v/v, 5 ml) con agitacion hasta que no se produjo mas evolucion de gas. La mezcla se concentro al vacfo, el residuo se trato con una solucion de NaHCO3 saturado (50 ml) y despues se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La capa organica combinada se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (2 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C6H10O3 requiere 130; encontrado 131 [M+H]+.

Descripcion 6

4-((3-bromotetrahidrofurano-2-il)oxi)but-2-enoato de trans-(E)-etilo (D6)

A una solucion de 4-hidroxibut-2-enoato (E)-etilo (D5, 1 g) en DCM (50 ml), se anadieron 2,3-dihidrofurano (0,539 g) y NBS (1,368 g) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento gradualmente a TA y se agito durante 12 horas. A la mezcla resultante se anadio agua (100 ml) y despues se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera, (30 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de s l^ice, eter de petroleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (500 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C10H15B1O 4 requiere 278; encontrado 279 [M+H]+.

Descripcion 7

2-(hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il)acetato de etilo (D7)

A una solucion de 4-((3-bromotetrahidrofurano-2-il)oxi)but-2-enoato de trans-(E)-etilo (D6, 300 mg) en benceno (30 ml) se anadio tributil-estannano (313 mg) y AIBN (1 mg) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento gradualmente a 80 °C y se agito durante 4 horas. Se anadio agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera, (10 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (200 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C10H16O4 requiere 200; encontrado 201 [M+H]+.

Descripcion 8

Acido 2-(Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il)acetico (D8)

La mezcla de 2-(hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il)acetato de etilo (D7, 180 mg) e hidroxido sodico (36,0 mg) en etanol (20 ml) y agua (10 ml) se agito a 80 °C durante 2 horas y despues se concentro. El residuo se acidifico con HCl 2 M (ac.) a pH = 1 y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa organica se seco y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (100 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C8H12O4 requiere 172; encontrado 173 [M+H]+.

Descripcion 9

(5-Metiltetrahidrofurano-3-il)metanol (D9)

La mezcla de acido 4-metilbencenosulfonico (1,925 g) y 2-(hidroximetil)pentano-1,4-diol (1,5 g) en tolueno (30 ml) se agito a 130 °C durante 3 horas y despues se diluyo con EtOAc (100 ml), se lavo con agua (100 ml). La capa organica se seco y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (200 mg) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 4,61-4,60 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,73-1,71 (m, 1H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,15-1,10 (m, 3H).

Descripcion 10

(3,3-Difluorociclobutil)metanol (D10)

A la mezcla de acido 3,3-difluorociclobutanocarboxflico (1 g) en THF (20 ml) se anadio borano (1 M en THF, 29,4 ml) durante 30 min. La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 6 horas, despues se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tttulo (1 g) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 3,72 3,70 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 3H).

Descripcion 11

4-metilbencenosulfonato de (5-metiltetrahidrofurano-3-il)metilo (D11)

A la mezcla de (5-metiltetrahidrofurano-3-il)metanol (D9, 200 mg) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (985 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche y despues se diluyo con EtOAc (25 ml) y agua (20 ml). La capa organica se separo y se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seco Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 8:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (300 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C13H18O4 requiere 270; encontrado 271 [M+H]+.

Descripcion 12

4-Metilbencenosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (D12)

D12 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D11. MS (ESI): C12H14F2O3S requiere 276; encontrado 294 [M+NH4]+.

Descripcion 13

2-(5-Metiltetrahidrofurano-3-il)acetonitrilo (D13)

La mezcla de 4-metilbencenosulfonato de (5-metiltetrahidrofurano-3-il)metilo (D11, 300 mg) y NaCN (65,3 mg) en DMSO (5 ml) se agito a 80 °C durante una noche. La mezcla resultante se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seco y concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (180 mg). RMN 1H (500 Mhz, CDCh): 4,24-3,90 (m, 2h ), 3,51-3,44 (m, 1H), 2,62 (s a, 1H), 2,55-2,42 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 3H).

Descripcion 14

2-(3,3-Difluorociclobutil)acetonitrilo (D14)

D14 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D13. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 2,84-2,82 (m, 2H), 2,63-2,49 (m, 3H), 2,43-2,39 (m, 2H).

Descripcion 15

Acido 2-(5-metiltetrahidrofurano-3-il)acetico (D15)

La mezcla de 2-(5-metiltetrahidrofurano-3-il)acetonitrilo (D13, 180 mg) e hidroxido potasico (161 mg) en etanol (2 ml) y agua (2 ml) se anadio en agitacion a 70 °C durante una noche y despues se evaporo al vado. El residuo se acidifico a pH = 1 con HCl 2 M (ac.) y despues se extrajo con DCM (10 ml). La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del fftulo (100 mg) en forma de un aceite de color amarillo (mezcla cis/trans). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 4,15-3,87 (m, 2H), 3,62-3,32 (m, 1H), 2,79-2,19 (m, 3H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,31-1,18 (m, 3H).

Descripcion 16

Acido 2-(3,3-difluorociclobutil)acetico (D16)

D16 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D15. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 12,21 (s a, 1H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,55-2,26 (m, 5H).

Descripcion 17

2-Metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (D17)

Una mezcla de but-3-en-1-ol (7,21 g), 2,4,6-trimetil-1,3,5-trioxano (4,40 g) y 20 % de H2SO4 (12 g) se calento a 85 °C durante 2 dfas. La mezcla se enfrio a TA y se extrajo con eter (4x50 ml). la capa organica combinada se seco y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (7,5 g). MS (EI): C6H12O2 requiere 116; encontrado 116 [M]+.

Descripcion 18

2-Metildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (D18)

A una solucion de 2-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (D17, 12,5 g) en DCM (200 ml), se anadio PCC (23,20 g) en varias porciones a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio eter de petroleo (200 ml) y gel de sflice (100 g). La mezcla se agito durante 30 minutos, despues se filtro a traves de Celite, y la torta se lavo con EtOAc-eter de petroleo (1: 4, 100 ml). El filtrado se seco y se evaporo para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (6,5 g) en forma de un aceite de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 4,31-4,26 (m, 1H), 3,78-3,66 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

Descripcion 19

2-(2-metildihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo (D19)

A una solucion enfriada con hielo de 2- (dietoxifosforil)acetato de etilo (14,04 g) en DMF (100 ml), se anadio hidruro de sodio (2,505 g) en varios protones. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 0 °C durante 30 min, y se anadio 2-metildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (D18, 6,5 g) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora, se vertio en agua enfriada con hielo (200 ml), se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (200 ml), se seco y se evaporo para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (12,5 g) en forma de un aceite incoloro. MS (EI): C^H^Os requiere 184; encontrado 184 [M]+.

Descripciones 20-21

Las descripciones 20-21 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D19. D202-(3-metildihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo D212-(2-metildihidrofuran-3(2H)-ilideno)acetato de etilo

Descripcion 22

2-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de etilo (D22)

Una mezcla de 2-(2-metildihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo (D19, 12,5 g) y Pd/C (1 g) en etanol (150 ml) se agito a TA durante una noche en atmosfera de H2 (1 atm). La mezcla se filtro a traves de Celite y la torta se lavo con DCM, El filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tttulo (12,2 g) en forma de un aceite incoloro. MS (EI): C10H18O3 requiere 186; encontrado 186 [M]+.

Descripciones 23-24

Las descripciones 23 y 24 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D22.

D232-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de etilo

D242-(2-metiltetrahidrofurano-3-il)acetato de etilo

Descripcion 25

Acido 2-(2-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetico (D25)

Una mezcla de 2-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetato de etilo (D22, 12,2 g) e hidroxido sodico (3,93 g) THF (40 ml) y agua (80 ml) se calento a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se concentro y la fase acuosa residual se ajusto a pH = 2 con HCl diluido, se extrajo con EtOAc (3x50 ml). la capa organica combinada se seco y se evaporo para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 4:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (7,15 g) en forma de un aceite incoloro. MS (EI): C8H14O3 requiere 158; encontrado 158 [M]+.

Descripciones 26-27

Las descripciones 26 y 27 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D25.

D26 Acido 2-(3-Metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetico

D27 Acido 2-(2-Metiltetrahidrofurano-3-il)acetico

3-(Clorometil)-4-metiltetrahidrofurano (D28)

Una mezcla de 3-(aliloxi)prop-1-eno (5 g) y cloruro de hierro III (9,92 g) en THF (100 ml) se enfrio a 0 °C y despues se anadio NaBH4 (2,89 g). La suspension resultante se agito a TA durante una noche en atmosfera de O2. La mezcla se vertio en agua (100 ml) y se extrajo con eter (3x50 ml). La capa organica combinada se seco y se evaporo para proporcionar el compuesto del fftulo en bruto (7,5 g). MS (EI): CaHuClO requiere 134; encontrado 134 [M]+.

Descripcion 29

2-(4-Metiltetrahidrofurano-3-il)acetonitrilo (D29)

Una mezcla de 3-(clorometil)-4-metiltetrahidrofurano (D28, 7,5 g) y NaCN (4 g) en DMSO (100 ml) se calento a 90 °C durante 20 horas, despues se vertio en hielo (200 g), se extrajo con EtOAc (4x50). La capa organica combinada se lavo con una solucion acuosa de LiCl saturada (2x100 ml), se seco y se evaporo para proporcionar el compuesto del fftulo en bruto (4,0 g) en forma de un aceite de color marron. MS (ESI): C7H11NO requiere 125; encontrado 124 [M-H]-.

Descripcion 30

Acido 2-(4-metiltetrahidrofurano-3-il)acetico (D30)

Una mezcla de 2-(4-metiltetrahidrofurano-3-il)acetonitrilo (D29, 4,0 g) e hidroxido potasico (1,793 g) en etanol (50 ml) se calento a 85 °C durante 24 horas. La mezcla se evaporo a sequedad y el residuo se disolvio en agua (100 ml) y se lavo con eter (2x50 ml). La capa acuosa se acidifico a pH = 3 con una solucion de KHSO4 y despues se extrajo con eter (3x50 ml). La capa organica combinada se seco y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (800 mg) en forma de un aceite de color amarillo (isomeros cis y trans). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 4,14-3,94 (m, 2H), 3,57-3,33 (m, 2H), 2,68-2,10 (m, 3H), 2,19-1,80 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 3H).

Descripcion 31

2-(1-Yodoetil)tetrahidrofurano (D31)

La mezcla de (Z)-hex-4-en-1-ol (2,2 g), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Ch (0,538 g) y 1-yodopirrolidina-2,5-diona (5,93 g) en tolueno (100 ml) se agito a TA durante 2 horas y despues se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro al vado y el residuo se repartio entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 8:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (2,78 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,20-4,14 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 2,10-1,91 (m, 3H), 1,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,69-1,60 (m, 1H). MS (EI): C6H11IO requiere 226; encontrado 226 [M]+.

Descripcion 32

2-(Tetrahidrofuran-2-il)propanonitrilo (D32)

La mezcla de 2-(1-yodoetil)tetrahidrofurano (D31, 2,71 g) y NaCN (1,176 g) en agua (12 ml) y etanol (20 ml) se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla se evaporo al vado para proporcionar el compuesto del fftulo en bruto (1,5 g). MS (ESI): C7H11NO requiere 125; no se encontro masa.

Descripcion 33

Acido 2-(Tetrahidrofuran-2-il)propanoico (D33)

La mezcla de 2-(tetrahidrofurano-2-il)propanonitrilo (D32, 1,5 g) y KOH (4,5 g) en etanol (16 ml) se calento a 85 °C durante 18 horas y despues se concentro. El residuo se acidifico a pH = 5 con HCl 4 M (ac.) y se extrajo con DCM (8 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 3:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (410 mg) como un aceite naranja. MS (ESl): C7H12O3 requiere 144; encontrado 145 [M+H]+.

Descripcion 34

2-(dihidrofuran-3(2H)-ilideno)propanoato etilo (D34)

A una solucion de hidruro sodico (1,394 g) en THF (60 ml) a 0 °C se anadio gota a gota 2-(dietoxifosforil)propanoato de etilo (8,29 g) en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos hasta que la mezcla se convirtio en transparente, despues se anadio dihidrofuran-3(2H)-ona (1,5 g). La mezcla se agito a TA durante 2 horas y despues se inactivo con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (100 ml), se seco y se evaporo al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 30:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (1,3 g). MS (ESI): C9H14O3 requiere 170; encontrado 171 [M+H]+.

Descripcion 35

2-(tetrahidrofurano-3-il)propanoato de etilo (D35)

La mezcla de 2-(dihidrofuran-3(2H)-ilideno)propanoato de etilo (D34, 2,0 g) y 10 % de paladio sobre carbono (0,250 g) en metanol (15 ml) se agito a 30 °C en H2 (1 atm) durante 2 horas. La mezcla se filtro a traves de Celite, y el filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del fftulo (2,1 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C9H16O3 requiere 172; encontrado 173 [M+H]+.

Descripcion 36

Acido 2-(Tetrahidrofuran-3-il)propanoico (D36)

A una mezcla de 2-(tetrahidrofurano-3-il)propanoato de etilo (D35, 2,1 g) en etanol (10 ml) y agua (10 ml) se anadio una solucion acuosa de LiOH (4 M, 15,24 ml). La mezcla se agito a 30 °C durante 4 horas y despues se evaporo para retirar la mayoffa de EtOH. El residuo se lavo con EtOAc (2x50 ml), la capa acuosa se ajusto a pH = 3 con HCl 3 M (ac.) y despues se extrajo con EtOAc (4x50 ml). La capa organica combinada se seco y se evaporo al vado para proporcionar el compuesto del fftulo (1,2 g) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 12,18 (s, 1H), 3,79-3,58 (m, 3H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 3H). MS (EI): C7H12O3 requiere 144; encontrado 143 [M-H]-.

Descripcion 37

Acido 4-metoxibutanoico (D37)

A una solucion de 4-metoxibutanoato de metilo (555,6 mg) en THF (6 ml), se anadio hidroxido sodico (6,31 ml) (solucion acuosa 2M), la mezcla de reaccion se agito durante la noche. La mayor parte del disolvente se retiro mediante evaporador rotatorio, se diluyo con agua (5 ml), se lavo con DCM (5 ml). La capa acuosa se acidifico con HCl 3 M (ac.) a pH = 2, se extrajo con EtOAc dos veces (2x15 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (491,3 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 12,02 (s, 1H), 3,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,23 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,71 (quin, J = 6,9 Hz, 2H).

Descripcion 38

2-(2-oxociclohexil)acetato de etilo (D38)

La mezcla de 4-(ciclohex-1-en-1-il)morfolina (2,0 g) y 2-bromoacetato de etilo (3,0 g) en benceno (30 ml) se agito a 50 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro. Al residuo se anadieron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La mezcla resultante se extrajo. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (1 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C10H16O3 requiere 184; encontrado 185 [M+H]+.

Descripcion 39

Acido 2-(2-oxociclohexN)acetico (D39)

La mezcla de 2-(2-oxociclohexil)acetato de etilo (D38, 1 g) e hidroxido potasico (0,305 g) en metanol (20 ml) y agua (20 ml) se agito a 60 °C durante 2 horas y despues se concentro al vacfo. El residuo se acidifico con HCl 2 M (ac.) a pH = 1 y despues se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa organica se seco y se concentro para dar el compuesto del tftulo (300 mg) en forma de un solido de color blanco. M^s(ESI): C8H12O3 requiere 156; encontrado 155 [M-H]-. Descripcion 40

Acido 2-(2-Oxociclopentil)acetico (D40)

La mezcla de 2-(2-oxociclopentil)acetato de etilo (600 mg) e hidroxido potasico (396 mg) en metanol (20 ml) y agua (20 ml) se agito a 60 °C durante 3 horas y despues se concentro al vacfo. El residuo se acidifico con HCl 2 M (ac.) a pH = 1 y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa organica se seco y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (300 mg) en forma de un aceite. MS (ESI): C7H10O3 requiere 142; encontrado 141 [M-H]-.

Descripcion 41

4-(metiltio)butanoato de metilo (D41)

La mezcla de metil 4-bromobutanoato (905 mg) y metanotiolato de sodio (526 mg) en DMF (16 ml) se calento a 80 °C durante una noche. La mezcla se diluyo con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (760 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 3,67 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,92 (quin, J = 7,2 Hz, 2H). MS (EI): C6H12O2 requiere 148; encontrado 148 [^m]+.

Descripcion 42

4-(metilsulfonil)butanoato de metilo (D42)

Se anadio 4-(metiltio)butanoato de metilo (D41, 741 mg) en anhftdrido acetico (2,363 ml) y acido acetico (2,4 ml) enfriando con un bano de hielo y se agito durante 30 min, despues se anadio H2O2 (30 %) (5,11 ml) gota a gota durante 15 min. La mezcla se agito a 0 °C durante 18 horas, se anadio una cantidad pequena de MnO2 para inactivar el exceso de H2O2, y la mezcla se agito durante otros 30 min. Los disolventes organicos se retiraron al vado. El residuo se repartio entre una solucion Na2CO3 saturada (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa organica se lavo con salmuera (30 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (440 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 3,69 (s, 3H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21-2,11 (m, 2H). MS (ESI): C6H12O4 requiere 180; encontrado 181 [M+H]+.

Descripcion 43

Acido 4-(metilsulfonil)butanoico (D43)

La mezcla de 4-(metilsulfonil)butanoato de metilo (D42, 0,44 g) y solucion acuosa de LiOH (2 M, 3,66 ml) en THF (10 ml) se agitaron a TA durante una noche. La mezcla se diluyo con agua (8 ml) y EtOAc (16 ml). La capa organica se desecho y la fase acuosa se acidifico a pH = 5~6 con HCl 1 M (ac.), se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (310 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 12,21 (s a, 1H), 3,13 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89 (quin, J = 7,7 Hz, 2H). MS (ESI): C5H10O4 requiere 166; encontrado 167 [M+H]+.

Descripcion 44

2-(tietan-3-iliden)acetato de etilo (D44)

A una solucion de tietan-3-ona (8 g) en DCM (100 ml), 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (31,6 g) en DCM (50 ml) se anadio gota a gota durante 30 min a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento gradualmente a TA y se agito a 6 horas. La mezcla se concentro y el residuo se repartio entre salmuera (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La capa organica combinada se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (5 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C7H10O2 requiere 158; encontrado 159 [M+H]+.

Descripcion 45

D452-(dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo

La descripcion 45 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D44. MS (ESI): C9H14O2 requiere 186; encontrado 187 [M+H]+.

Descripcion 46

2-(1,1-dioxidotietan-3-iliden)acetato de etilo (D46)

A una solucion de 2-(tietan-3-ilideno)acetato de etilo (D44, 500 mg) en DCM (50 ml) se anadio acido 3-clorobenzoperoxoico (1091 mg). La mezcla se agito durante la noche a TA. La mezcla se filtro y se concentro el filtrado. El residuo se repartio entre una solucion de NaHCO3 saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa organica combinada se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (300 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C7H10O4 requiere 190; encontrado 191 [M+H]+.

Descripcion 47

2-(1,1-dioxidodihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo (D47)

La descripcion 47 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D46. MS (ESI): C9H14O4 requiere 218; encontrado 219 [M+H]+

Descripcion 48

2-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetato de etilo (D48)

La mezcla de 2-(1,1-dioxidotietan-3-ilideno)acetato de etilo (D46, 300 mg) y Pd al 10 %/C (168 mg) en metanol (10 ml) se hidrogeno a 20 °C durante 12 horas en atmosfera de H2 (1 atm). La mezcla se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (200 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C7H12O4 requiere 192; encontrado 193 [M+H]+.

Descripcion 49

2-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetato de etilo (D49)

A la mezcla de cloruro de mquel II (594 mg) y NaBH4 (433 mg) en etanol (20 ml) se anadio 2-( 1,1-dioxidodihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo (D47, 500 mg) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar gradualmente a TA y se agito a TA durante 6 horas. La mezcla se concentro y el residuo se trato con una solucion de NaCl saturada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (2x50 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro, se separo y se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (300 mg) como un aceite amarillo. MS (ESI): C9H16O4 requiere 220; encontrado 221 [M+H]+.

Descripcion 50

Acido 2-(1,1-Di6xidotietan-3-M)acetico (D50)

La mezcla de hidroxido potasico (88 mg) y 2-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetato de etilo (D48, 150 mg) en metanol (20 ml) y agua (20 ml) se agito a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se acidifico con HCl 2 M (ac.) a pH = 1 y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa organica se seco y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (120 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C5H8O4 requiere 164; encontrado 163 [M-H]-.

Descripcion 51

Acido 2-(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetico (D51)

La descripcion 51 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D50. MS (ESI): C7H12O4 requiere 192; encontrado 215 [M+Na]+

Descripcion 52

3-(tosiloxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (D52)

A una solucion de 3-hidroxiciclobutanocarboxilato de etilo (800 mg) en DCM (40 ml) se anadio TsCI (1,14 g) y piridina (0,898 ml) a TA. A continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavo con agua (2x20 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado para dar el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de s l^ice, eter de petroleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (600 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C14H18O5 requiere 298; encontrado 299 [M+H]+.

Descripcion 53

3-(metiltio)ciclobutanocarboxilato de etilo (D53)

A una solucion de 3-(tosiloxi)ciclobutanocarboxilato de etilo (D52, 1,6 g) en DMF (50 ml) se anadio metanotiolato de sodio (3,76 g). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante la noche. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se repartio entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa organica se seco y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (600 mg) en forma de un aceite de color marron. MS (EI): C8H14O2 requiere 174; encontrado 174 [M]+.

Descripcion 54

Acido 3-(metiltio)ciclobutanocarboxiMco (D54)

A una solucion de 3-(metiltio)ciclobutanocarboxilato de etilo (D53, 400 mg) en metanol (10 ml) se anadio una solucion de NaOH (184 mg) en agua (5 ml) a TA, la mezcla se agito a TA durante una noche y despues se concentro al vacfo, el residuo se acidifico a pH = 5 con HCl 1 M. El solido resultante se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo (300 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C6H10O2 requiere 146; no se encontro masa.

Descripcion 55

2-(dihidro-2H-tiopiran-3(4H)-ilideno)acetato de etilo (D55)

A una mezcla de dihidro-2H-tiopiran-3(4H)-ona (410 mg) en DMF (3 ml) se anadieron 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1187 mg) y K2CO3 (488 mg). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del tftulo (584 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C9H14O2 requiere 186; encontrado 187 [M+H]+.

Descripcion 56

2-(tetrahidro-2H-tiopiran-3-il)acetato de etilo (D56)

A etanol (6 ml) se anadio NaBH4 (471 mg). La mezcla se enfrio (404 mg) se anadio. 2-(tetrahidro-2H-tiopiran-3 il)acetato de etilo (D55, 500 mg) en un bano de hielo y cloruro de mquel II en etanol (1 ml) se anadio lentamente en la mezcla anterior. La mezcla de reaccion se calento a TA y se agito a TA durante una noche. El filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (500 mg) en forma de un aceite oscuro. MS (ESI): C9H16O2 requiere 188; encontrado 189 [M+H]+.

Descripcion 57

Acido 2-(tetrahidro-2H-tiopiran-3-il)acetico (D57)

A la solucion de 2-(tetrahidro-2H-tiopiran-3-il)acetato de etilo (D56, 500 mg) en MeOH (12 ml) se anadio una solucion de hidroxido sodico (212 mg) en agua (12,00 ml). La mezcla se agito a 18 °C durante la noche. Una vez completada la reaccion, el disolvente organico se retiro al vado. La capa acuosa se lavo con DCM (10 ml) y se acidifico con HCl 1 M (ac.) a pH = 6 y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa organica se lavo con salmuera (50 ml), se seco y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (400 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C7H12O2 requiere 160; no se encontro masa.

Descripcion 58

2-(dihidrotiofen-3(2H)-iliden)acetato de etilo (D58)

A una solucion de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (346 mg) en THF anhidro (2 ml) en un bano de agua, se anadio hidruro sodico (37,0 mg) en porciones. La mezcla se agito durante 0,5 horas a 18 °C. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a -70 °C y se anadio dihidrotiofen-3(2H)-ona (105 mg). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a -70 °C, despues se vertio en hielo (2 ml), se extrajo con EtOAc (2x, 10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografta en columna (gel de sflice, eter de petroleo/ THF =100:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (142 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C8H12O2 requiere 172; encontrado 173 [M+H]+.

Descripcion 59

2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetato de etilo (D59)

Se disolvio NaBH4 (156 mg) en etanol (4 ml), que se anadio cloruro de mquel (107 mg) en un bano de agua helada. Se anadio 2-(dihidrotiofen-3(2H)-ilideno)acetato de etilo (D58, 142 mg) a la mezcla anterior lentamente, y despues la mezcla de reaccion se calento a TA lentamente y se agito durante una noche. La mezcla se concentro al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 100:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (118 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C8H14O2 requiere 174; encontrado 175 [M+H]+.

Descripcion 60

Acido 2-(Tetrahidrotiofen-3-il)acetico (D60)

A una solucion de 2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetato de etilo (D59, 118 mg) en MeOH (5 ml) se anadio una solucion de hidroxido sodico (54,2 mg) en agua (5,00 ml). La mezcla se agito durante la noche a TA. Despues de la eliminacion del disolvente organico al vado, el residuo se acidifico con HCl 3 M (ac.) a pH < 6, se extrajo con EtOAc (15 ml). La capa organica se separo y se condenso para proporcionar el compuesto del tftulo (88 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (^eSⁱ): C6H10O2 requiere 146; encontrado 145 [M-H]'.

Descripcion 61

Acido 2-(Tetrahidrotiofen-2-il)acetico (D61)

A una mezcla de acido 2,2,2-trifluoroacetico (8,02 g) y trietilsilano (9,81 g) se anadieron acido 2-(tiofen-2-il)acetico (2 g) y BF3 Et2O (1,908 g). La mezcla de reaccion se calento gradualmente a TA y se agito a 90 °C durante 4 d^ as. La mezcla se concentro y se anadio salmuera (50 ml) al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (1 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C6H10O2 requiere 146; encontrado 145 [M-H]-.

Descripcion 62

1-bromociclo butanocarboxilato de etilo (D62)

A una solucion de ciclobutanocarboxilato de etilo (10 g) en CCU (100 ml) se anadio NBS (20,83 g) y AIBN (1,281 g). La mezcla se agito a 80 °C durante 2 horas. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La capa organica combinada se lavo con NaHCO3 saturada (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 100:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (10 g) en forma de un aceite de color amarillo. ^rMⁿ1H (400 MHz, CDCl3): 4,26 (c, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,26-2,21 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Descripcion 63

Acido ciclobut-1-en-carboxftico (D63)

A una solucion de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (D62, 4 g) en tolueno (50 ml) se anadio hidroxido potasico (5,42 g). La mezcla se agito a 110 °C durante 2 horas y se evaporo al vado. Al residuo se anadio agua (50 ml). La mezcla se ajusto a pH = 6 y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La capa organica combinada se lavo con NaHCO3 saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (1,8 g) en forma de un solido de color marron. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 12,25 (s a, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,58 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 2,8 Hz, 2H).

Descripcion 64

Acido 2-(acetiltio)ciclobutanocarboxnico (D64)

A una solucion de acido ciclobut-1-en-carboxflico (D63, 500 mg) en CCU (10 ml) se anadio acido tioacetico (776 mg). La mezcla se agito a TA durante 48 horas y se evaporo al vado. Al residuo se anadio agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto (300 mg) en forma de un aceite de color marron. M^s(ESI): C7H11O3 requiere 174; no se encontro masa.

Descripcion 65

Acido 3-metilenciclobutanocarboxnico (D65)

A una solucion de 3-metilenciclobutanocarbonitrilo (5,0 g) en etanol (20 ml) se anadio una solucion de KOH acuosa (35 %, 34,4 g) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante una noche. El etanol se elimino a presion reducida. El residuo se enfrio a menos de 10 °C y se acidifico con HCl concentrado a pH = 5. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (6,01 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C6H8O2 requiere 112; encontrado 111 [M-H]-.

Descripcion 66

3-Metilenociclobutanocarboxilato (D66)

La mezcla de acido 3-metilenociclobutanocarbox^lico (D65, 6,0 g), Se calento K2CO3 (14,79 g) y Me2SO4 (7,67 ml) en acetona (100 ml) a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se filtro. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico con columna cromatograffa (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,1 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 4,80 4,75 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 4H).

Descripcion 67

Espiro[2.3]hexano-5-carboxilato de metilo (D67)

A una solucion enfriada en hielo (0 °C) de dietilcinc (1,0 M en hexano) (39,6 ml) en DCM (30 ml) se anadio gota a gota una solucion de TFA (3,05 ml) en DCM (10 ml). Despues de una hora de agitacion, despues se introdujo diyodometano (10,62 g) en DCM (10 ml). Despues de 40 minutos, la solucion de 3-metileno ciclobutanocarboxilato de metilo (D66, 2,0 g) en DCM (4 ml) se anadio gota a gota. La reaccion se agito a TA durante 2 horas y despues se inactivo con una solucion de NH4Cl saturado (30 ml). La capa organica se separo, se seco y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (1,9 g) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C8H12O2 requiere 140; encontrado 139 [M-H]'.

Descripcion 68

Acido espiro[2.3]hexano-5-carboxnico (D68)

La mezcla de espiro[2.3]hexano-5-carboxilato de metilo (D67, 0,50 g) y solucion acuosa de LiOH (2 M, 5,35 ml) en THF (10 ml) se agito a T^adurante una noche. La mezcla se diluyo con agua (8 ml) y EtOAc (16 ml). se extrajo, se desecho la capa organica y la capa acuosa se acidifico con HCl 1 M (ac.) a pH = 5~6 y despues se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (200 mg) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C7H10O2 requiere 126; encontrado 125 [M-H]-

Descripcion 69

2-(difluorometoxi)acetato de bencilo (D69)

Se introdujeron 2-hidroxiacetato de bencilo (1246 mg), sulfato sodico (213 mg), y acetonitrilo (16 ml) en un matraz de dos bocas de 100 ml provisto de un agitador magnetico, un embudo de goteo y un condensador de reflujo. A continuacion se anadio 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetico (3,10 ml) con agitacion a 45 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito adicionalmente durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla de reaccion se vertio en solucion de carbonato sodico acuoso al 10 % (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sodico, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (301 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCls): 7,41-7,33 (m, 5H), 6,36 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,46 (s, 2H). RMN 19F (376 MHz, CDCla): -86,0, -86,2. MS (EI): C10H10F2O3 requiere 216; encontrado 216 [M]+.

Descripcion 70

Acido 2-(difluorometoxi)acetico (D70)

Se disolvio 2-(difluorometoxi)acetato de bencilo (D69, 280 mg)en EtOAc (12 ml). Se anadio DIPEA (0,226 ml). A continuacion, se anadio paladio sobre carbono (50 mg, 10 %) en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se hidrogeno durante 24 horas (1 bar de H2). Se filtro a traves de una capa de Celite y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo como una sal de amonio (200 mg). MS (ESI): C3H4F2O3 requiere 126; encontrado 125 [M-H]‘.

Descripcion 71

3-Hidroxipropanoato de bencilo (D71)

Lentamente se anadio oxetan-2-ona (8,0 g) a una solucion agitada de metoxido sodico (0,300 g) en fenilmetanol (72,0 g) a 0 °C. La agitacion se continuo durante 12 horas mas a 50 °C. La mezcla de reaccion se lavo con agua, se seco y se destilo para obtener el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C10H12O3 requiere 180; encontrado 181 [M+H]+.

Descripcion 72

3-(difluorometoxi)propanoato de bencilo (D72)

Se introdujeron 3-hidroxipropanoato de bencilo (D71, 1,0 g), sulfato sodico (0,158 g), y acetonitrilo (16 ml) en un matraz de dos bocas de 100 ml provisto de un agitador magnetico, un embudo de goteo y un condensador de reflujo. A continuacion se anadio 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetico (2,294 ml) con agitacion a 45 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito adicionalmente durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla de reaccion se vertio en solucion de carbonato sodico acuoso al 10 % (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (100 mg) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 7,41-7,38 (m, 5H), 6,22 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J= 6,0 Hz, 2H). 19F (376 MHz, CDCls): -84,5, -84,7. MS (ESI): C11H12F2O3 requiere 230; no se encontro masa.

Descripcion 73

Acido 3-(difluorometoxi)propanoico (D73)

La mezcla de 3-(difluorometoxi)propanoato de bencilo (D72, 100 mg), DIPEA (0,076 ml) y paladio sobre carbono (50 mg, 10 %) en EtOAc (12 ml) se hidrogeno a TA en atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 24 horas. La mezcla se filtro a traves de una capa de Celite y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo como la sal de amonio (60 mg). MS (ESI): C4H6F2O3 requiere 140; encontrado 139 [M-H]-

Descripcion 74

Acido 1-metN-5-oxopirroNdina-3-carboxnico (D74)

Una mezcla de acido 2-metilenosuccmico (20 g) y metanamina (17,90 g) (solucion al 40 % en H2O) se calento a 115 °C durante 2 horas y despues se enfrio a ^tA. La mezcla se evaporo para eliminar la mayona del disolvente. El residuo se acidifico a pH = 3 con HCl acido concentrado y el solido blanco resultante se recogio mediante succion, para dar el producto en bruto en forma de un solido de color blanco, que se purifico adicionalmente por recristalizacion en EtOAc (30 ml) para proporcionar el compuesto del tftulo (12 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C6H9NO3 requiere 143; encontrado 142 [M-H]-

Descripcion 75

4-(2-Diazoacetil)-1-metilpirrolidin-2-ona (D75)

A una suspension de acido 1-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxftico (D74, 2,86 g) en DCM (40 ml) se anadio 0,5 ml de DMF y despues se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (5 ml). Despues de la adicion, la mezcla se agito a TA durante 1 hora y despues se evaporo para dar el cloruro de acilo en bruto. El cloruro de acilo en bruto anterior se redisolvio en una mezcla de THF (20 ml)/acetonitrilo (20 ml) y despues se enfrio a 0 °C. Gota a gota se anadio TMS-diazometano (20 ml) (solucion 2M en hexano). Despues de la adicion, la mezcla se agito a TA durante una noche. La mezcla se evaporo para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sftice, DCM/MeOH = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (1 g) en forma de un aceite de color marron. MS (ESI): C7H9N3O2 requiere 167; encontrado 168 [M+H]+.

Descripcion 76

Acido 2-(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)acetico (D76)

A una solucion de 4-(2-diazoacetil)-1-metilpirrolidin-2-ona (D75, 1 g) en THF (100 ml) y agua destilada (50 ml) se anadio nitrato de plata (1,016 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporo para retirar el t Hf . La fase acuosa se ajusto a pH = 3 con HCl 1 M (ac.) y despues se extrajo con EtOAc (6x50 ml). La capa organica combinada se seco, se filtro y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (800 mg) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI): C7H11NO3 requiere 157; encontrado 156 [M-H]\

Descripcion 77

3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (D77)

La solucion de 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (5 g) en THF anhidro (50 ml) se enfrio a -78 °C y despues se anadio gota a gota una solucion de LDA (2,89 g) en THF. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora, y despues se anadio gota a gota 2-bromoacetato de etilo (13,50 ml). Despues de la adicion, la mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora y despues se calento a TA y se agito durante 16 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (2x50 ml). Los extractos combinados se secaron, se separaron y se concentraron a presion reducida para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sftice, eter de petroleo/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (3 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (^eS ⁱ): C13H21NO5 requiere 271; encontrado 172 [M+2H-Boc]+.

Descripcion 78

Sal clorhidrato de 2-(2-oxopirrolidin-3-il)acetato (D78)

A una solucion de 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxopirrolidina -1-carboxilato de terc-butilo (D77, 3 g) en MeOH (20 ml) se anadio la solucion de cloruro de hidrogeno (13,82 ml) en dioxano. La mezcla se agito a TA durante 2 horas y despues se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (2 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C8H13NO3 requiere 171; encontrado 172 [M+H]+.

Descripcion 79

2-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (D79)

A una solucion de sal clorhidrato acido de 2-(2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (D78, 500 mg) en THF (10 ml) se anadio NaH (105 mg). La mezcla se agito a 0 °C durante 10 minutos y despues se anadio Mel (0,274 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La capa organica combinada se lavo con NaHCO3 saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (300 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C9H15NO3 requiere 185; encontrado 186 [M+H]+.

Descripcion 80

Acido 2-(1-metM-2-oxopirrolidin-3-il)acetico (D80)

2-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (D79, 300 mg) se disolvio en THF (5 ml) y agua (5 ml), despues se anadio una solucion acuosa de hidroxido sodico (4 M, 2,025 ml). La mezcla se agito a TA durante 1 hora. Se anadio agua (30 ml) y la mezcla se lavo con EtOAc (30 ml). La fase de agua se ajusto a pH = 6 con HCl 2 M (ac.) y se liofilizo para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto (200 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C7H11NO3 requiere 157; encontrado 158 [M+H]+.

Descripcion 81

Acido 1-etil-5-oxopirrolidina-3-carboxnico (D81)

Una mezcla de acido 2-metilenosuccmico (10 g) y etanamina (50 ml) (solucion 2M en THF) en isopropanol (50 ml) se calento a 120 °C durante una noche y despues se evaporo para retirar la mayona del disolvente. El residuo se acidifico con solucion de HCl concentrado a pH = 2 y despues se evaporo al vacfo. Al residuo se anadio una mezcla de DCM/MeOH (60 ml, 5:1), y despues se anadio sulfato sodico anhidro (20 g). La mezcla se agito a TA durante 2 horas y despues se filtro. El filtrado se evaporo para obtener el compuesto del tftulo (4 g) como un aceite pegajoso. MS (ESI): C7H11NO3 requiere 157; encontrado 156 [M-H]-.

Descripcion 82

Cloruro de 1-etil-5-oxopirrolidina-3-carbonilo (D82)

A una solucion de acido 1-etil-5-oxopirrolidina-3-carboxflico (D81, 1,6 g) en DCM seco (6 ml) se anadio dicloruro sulfuroso (4,84 g). La mezcla se agito a 40 °C durante una noche y despues se evaporo al vado. El residuo se disolvio de nuevo en DCM anhidro (10 ml) y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tttulo (1,8 g) en forma de un aceite de color marron. MS (ESI): C8H13NO3 requiere 171; encontrado 172 [M+H]+ (la muestra se convirtio en el correspondiente ester metflico mediante disolucion en MeOH y se envio a LCMS).

Descripcion 83

4-(2-Diazoacetil)-1-etilpirrolidin-2-ona (D83)

El cloruro de 1-etil-5-oxopirrolidina-3-carbonilo (D82, 1,6 g) se disolvio en acetonitrilo (12 ml) y THF (12 ml). Se anadio una solucion de (diazometil)trimetilsilano (9,1 ml) en eter (2 M). La mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante 5 horas. Una vez completada la reaccion, los disolventes se retiraron al vado para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/ THF = 2:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (1,4 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C8H11N3O2 requiere 181; encontrado 182 [M+H]+.

Descripcion 84

Acido 2-(1-Etil-5-oxopirrolidin-3-il)acetico (D84)

A la mezcla de 4-(2-diazoacetil)-1-etilpirrolidin-2-ona (D83, 1,4 g) en THF (50 ml) y agua (25 ml) se anadio AgNO3 (1,575 g). La mezcla de reaccion se agito a 26 °C durante 2 dfas. La mezcla se acidifico con HCl 1 M (ac.) a pH = 3 y se concentro al vado. El residuo se lavo con EtOAc y se filtro. El filtrado se seco, se separo y se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (700 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C8H13NO3 requiere 171; encontrado 172 [M+H]+.

Descripcion 85

1-cianociclopropanocarboxilato de etilo (D85)

A la mezcla de 2-cianoacetato de etilo (5 g) y carbonato potasico (18,33 g) en acetona (20 ml) se anadio 1,2-dibromoetano (9,96 g) durante un periodo de 10 min. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante una noche. Se anadio mas 1,2-dibromoetano (9,96 g) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante otras 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de Celite y la torta se aclaro con acetona (20 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (5 g) como un aceite de color naranja. MS (ESI): C7H9NO2 requiere 139; encontrado 140 [M+H]+.

Descripcion 86

1-(Hidroximetil)ciclopropanocarbonitrilo (D86)

A una mezcla de 1-cianociclopropanocarboxilato de etilo (D85, 4 g) en dimetoxietano (80 ml) y metanol (8 ml) se anadio borohidruro sodico (115 mmol). La mezcla se agito a TA durante 18 horas. La solucion se diluyo con una solucion acuosa de NaHCO3 saturada (100 ml) y despues se extrajo con 10 % de MeOH / DCM (3x100 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato sodico anhidro, se separo y se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (1,3 g) en forma de un aceite de color marron. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,17-1,12 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 2H).

Descripcion 87

1-Formilciclopropanocarbonitrilo (D87)

A una solucion de 1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrilo (D86, 1,1 g) en DCM (10 ml) se anadio reactivo de Dess-Martin (4,80 g). La mezcla de reaccion se agito a 12 °C durante una noche y despues se vertio en una solucion acuosa de NaHCO3 saturado (30 ml) hasta que no se libero gas. Se anadio una solucion de Na2S2O3 acuosa saturada (30 ml) y despues la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa organica se lavo con salmuera (30 ml), se seco, se separo y se evaporo al vado para proporcionar el compuesto del tttulo (550 mg). MS (ESI): C5H5NO requiere 95; no se encontro masa.

Descripcion 88

3-(1-cianociclopropil)acrilato de etilo (D88)

A la mezcla de 1-formilciclopropanocarbonitrilo (D87, 550 mg) en DCM anhidro (3 ml) se anadio 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (2418 mg). La mezcla se agito a TA durante 16 horas y despues se concentro a presion reducida para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 25:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (289 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C9HiiNO2 requiere 165; encontrado 166 [M+H]+.

Descripcion 89

3-(1-cianociclopropil)propanoato de etilo (D89)

La mezcla de 3-(1-cianociclopropil)acrilato de etilo (D88, 200 mg) y Pd/C (30 mg, 10 %) en etanol (7 ml) se agito en atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante una noche. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (170 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C9H13NO2 requiere 167; encontrado 168 [M+H]+.

Descripcion 90

Acido 3-(1-cianociclopropil)-propanoico (D90)

A una solucion de 3-(1-cianociclopropil)propanoato de etilo (D89, 170 mg) en el disolvente de mezcla de etanol (10 ml) y agua (10 ml) se anadio hidroxido sodico (81 mg). La mezcla de reaccion se agito a 18 °C durante una noche y despues se evaporo al vado. La capa acuosa se acidifico con HCl 1 M (ac.) a pH = 5~6 y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa organica se seco, se separo y se evaporo al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (80 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C7H9NO2 requiere 139; encontrado 138 [N4-H]-Descripcion 91

4-ciano-4-metilpentanoato de metilo (D91)

Una solucion de litio diisopropilamida (11,2 g) en THF anhidro (70 ml) se enfrio a -78 °C y despues se anadio gota a gota isobutironitrilo (9,6 g), la mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 2 horas adicionales y, despues, la solucion de acrilato de metilo (6 g) en THF anhidro (15 ml) se anadio lentamente, tras la adicion, la mezcla de reaccion se agito a -78 °C hasta completar la reaccion (aproximadamente 60 min). La mezcla de reaccion se vertio despues en una solucion de NH4Cl acuosa saturada (100 ml), la capa organica se separo y se lavo con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (9 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C8H13NO2 requiere 155; encontrado 156 [M+H]+.

Descripcion 92

Acido 4-ciano-4-metilpentanoico (D92)

A una solucion de 4-ciano-4-metilpentanoato de metilo (D91, 1,2 g) en metanol (12 ml) y agua (12 ml) se anadio hidroxido potasico (0,9 g), la mezcla de reaccion se agito a 25 °C durante una noche. El disolvente organico se retiro al vado, la fase acuosa residual se lavo con DCM (10 ml), despues la fase acuosa se acidifico con HCl 1 M (ac.) a pH = 6 y despues se extrajo con EtOAc (20 ml), la capa organica se seco y se evaporo al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (0,8 g) en forma de un solido de color marron. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,30 (s, 1 H), 2,36 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,78 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 1,30 (s, 6 H). MS (ESI): C7H11NO2 requiere 141; encontrado 140 [M-H]-.

Descripcion 93

3-Hidroxi-2,2-dimetilpropanonitrilo (D93)

A una mezcla de 2-ciano-2-metilpropanoato de etilo (2,5 g) en THF (20 ml) y agua (50 ml) se anadio NaBH4 (3,35 g) en porciones. Despues de la adicion, la mezcla se agito a TA durante 6 horas. Se anadio acido clorlddrico (6 M) para inactivar la mezcla de reaccion, y despues se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto se lavo con agua (50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (1 g). RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 5,45 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 1,21 (s, 6H).

Descripcion 94

Triciclo[2.2.1.02,6]heptan-3-il acetato (D94)

A una solucion de acido acetico (10,17 g) y biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (15,6 g) se anadio BF3-Et2O (1,073 ml). La mezcla se agito a 100 °C durante 6 horas y, despues, se evaporo. Al residuo se anadio salmuera (200 ml) y despues se extrajo con eter (2x200 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro, se separo y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (8 g) como un aceite amarillo. MS (ESI): C9H12O2 requiere 152; encontrado 153 [M+H]+.

Descripcion 95

Triciclo[2.2.1.02,6]heptan-3-ol (D95)

A la mezcla de sodio (1,511 g) en MeOH (60 ml), se anadio triciclo[2.2.1.02,6]heptan-3-il acetato (D94, 6 g). La mezcla se agito a 80 °C durante 6 horas y despues se evaporo. Al residuo se anadio salmuera (50 ml) y despues se extrajo con eter (2x50 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro, se separo y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (1,5 g) como un aceite amarillo. MS (ESI): C7H10O requiere 110; encontrado 111 [M+H]+.

Descripcion 96

Triciclo[2.2.1.02,6]heptan-3-ona (D96)

A la mezcla de agua (10 ml), acido sulfurico (17,81 g) y oxido de cromo VI(4,54 g) se anadio triciclo[2.2.1.02,6]heptan-3-ol (D95, 1 g). La mezcla se agito a 0 °C durante 6 horas. Se anadio agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con eter (2x50 ml). La capa organica combinada se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (800 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C7H8O requiere 108; encontrado 109 [M+H]+.

Descripcion 97

Acido biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (D97)

A la solucion de KOfBu (2594 mg) en eter dietilico (20 ml) se anadio triciclo[2.2.1.02,6]heptan-3-ona (D96, 500 mg) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 6 horas y despues se vertio en agua (50 ml). La mezcla se extrajo con eter (2x20 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (200 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C7H10O2 requiere 126; encontrado 125 [M-H]-.

Descripcion 98

Acido 2-(metoxicarbonil) ciclopropanocarboxilico (D98)

Se anadio KOH (1,14 g) a la mezcla de ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dimetilo (3 g) en MeOH (50 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y se repartio entre agua (100 ml) y EtOAc (50 ml). La capa organica se desecho. La fase agua se ajusto a pH = 2 con HCl 1 M (ac.) y despues se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa organica se seco y se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (1,5 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C6H8O4 requiere 144; encontrado 143 [M-H^.

Descripcion 99

3-(2-Diazoacetil)ciclobutanona (D99)

A una solucion de acido 3-oxociclobutanocarboxflico (2 g) en DCM (10 ml) se anadio SOCl2 (3,84 ml). La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 2 horas. La mezcla se evaporo a presion reducida para dar cloruro de acilo. A una solucion del cloruro de acilo bruto anterior en THF (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) se anadio (diazometil)trimetilsilano (1 M en hexano, 35 ml). La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante una noche y despues se evaporo al vacfo para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 2:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (400 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C6H6N2O2 requiere 138; encontrado 139 [M+H]+.

Descripcion 100

Acido 2-(3-oxociclobutil)acetico (D100)

A una solucion de 3-(2-diazoacetil)ciclobutanona (D99, 400 mg) en THF (20 ml) y agua (10 ml) se anadio AgNO3 (590 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche y despues se evaporo al vacfo para retirar la mayona de THF. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo al vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (360 mg) en forma de un aceite de color amarillo. ^mS (ESI): C6H8O3 requiere 128; encontrado 129 [M+H]+.

Descripcion 101

Acido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)pentanoico (D101)

A una mezcla de acido (R)-2-aminopentanoico (2,343 g) y Na2CO3 (2,120 g) en agua (60,00 ml) se anadio gota a gota una solucion de Boc2O (4,88 ml) en THF (20 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche.

La mezcla se lavo con eter (2x20 ml), y la fase acuosa se ajusto a pH = 3 con una solucion de KHSO4 y despues se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La capa organica combinada se seco filtro y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (4 g) en forma de un aceite pegajoso. MS (ESI): C10H19NO4 requiere 217; encontrado 216 [M-H]-

Descripcion 102

(R)-etil 2-(N-bencil-2-((ferc-butoxicarbonil)amino) pentanamido)acetato (D102)

A una mezcla de 2-(bencilamino)acetato de etilo (3,38 g), se anadio acido (R)-2-((fercbutoxicarbonil)amino)pentanoico (D101, 8,9 g) y DIPEA (3,05 ml) en D^cM (50 ml) se anadio HATU (6,65 g). La mezcla se agito a TA durante 2 dfas. A la mezcla se le anadio una solucion de KHSO41 M (50 ml), que dio lugar a una gran cantidad de precipitado. La mezcla se filtro y el filtrado se agito a TA durante 5 min y despues se separo la capa organica. A continuacion, la capa organica se lavo con una solucion de NaHCO3 saturado (50 ml), solucion de KHSO4 (50 ml, 1 M) y despues NaHCO3 saturada (50 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (8,9 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C21H32N2O5 requiere 392; encontrado 393 [M+H]+.

Descripcion 103

(R)-1 -bencil-1-3-propi|piperazina-2,5-diona (D103)

El (R)-etil 2-(N-bencil-2-((terc-butoxicarbonil)amino)pentanamido)acetato (D102, 3,2 g) en tolueno se calento a 85 °C durante una noche y despues se concentro para dar el producto bruto como aceite de color marron, que se diluyo con una solucion de NaHCO3 saturada (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar un aceite de color marron, que se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa (columna C18, 10-95 % de CH3CN en H2O con 0,01 % de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del tftulo (900 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C14H18N2O2 requiere 246; encontrado 247 [M+H]+.

Descripcion 104

(R)-1 -bencil-3-propilpiperazina (D104)

Una solucion de (R)-1-bencil-3-propilpiperazina-2,5-diona (D103, 1100 mg) en THF seco (25 ml) se lavo abundantemente con nitrogeno durante 5 min. La solucion se enfrio a 0 °C en un bano de hielo y se anadio LiAlH4 (678 mg) en porciones. La reaccion se agito a TA durante 1 hora, despues se anadio otro lote de LiAlH4 (275 mg) y la reaccion se agito a TA durante 36 horas. La mezcla se inactivo con Na2SO4'10 H2O en un bano de hielo. El precipitado de color blanco se filtro y se lavo con una mezcla de DCM (20 ml) y MeOH (20 ml). El filtrado se concentro para dar el producto bruto como un aceite de color verde, que se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa (columna C18, 10-95 % de CH3CN en H2O con 0,01 % de NH4HCO3) para proporcionar el compuesto del tftulo (750 mg) en forma de un solido de color naranja claro. MS (ESI): C-|4H22N2 requiere 218; encontrado 219 [M+H]+.

Descripcion 105

(R)-(4-bencil-2-propilpiperazin-1-il) (ciclopentil) metanona (D105)

A la mezcla de (R)-1-bencil-3-propilpiperazina (D104, 180 mg) y TEA (0,230 ml) en DCM (10 ml) se anadio lentamente cloruro de ciclopentanocarbonilo (120 mg) a TA y se agito durante 15 min. La mezcla se diluyo con agua (5 ml), y la capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (250 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C20H30N2O requiere 314; encontrado 315 [M+H]+.

Descripcion 106

(R)-ciclopentil(2-propilpiperazin-1-il)metanona (D106)

La mezcla de (R)-(4-bencil-2-propilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D105, 240 mg) y paladio-carbono al 10 % (50 mg) en etanol (5 ml) se hidrogeno a TA en atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 16 horas. La mezcla se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (150 mg) en forma de un aceite. MS (ESI): C13H24N2O requiere 224; encontrado 225 [M+H]+.

Descripcion 107

2-(2-metiloxazol-4-il)acetato de etilo (D107)

La mezcla de acetamida (200 mg) y 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (1672 mg) en etanol (20 ml) se agito a 50 °C durante 1 hora y despues se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (150 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C8H11NO3 requiere 169; encontrado 170 [M+H]+.

Descripcion 108

Acido 2-(2-metiloxazol-4-il) acido (D108)

La mezcla de 2-(2-metiloxazol-4-il)acetato de etilo (D107, 150 mg) e hidroxido potasico (149 mg) en etanol (20 ml) se agito a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion resultante se concentro a vado, se anadio HCl 1M (ac.) a pH = 5, se extrajo con EtOAc (3x10 ml). La capa organica combinada se seco y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (100 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C6H7NO3 requiere 141; encontrado 142 [M+H]+.

Descripcion 109

Acido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetico (D109)

A una solucion de 3,5-dimetilisoxazol (4,5 g) en THF seco (60 ml), n-butil-litio (23,17 ml, 2,5 M) se anadio gota a gota en atmosfera de nitrogeno a -75 °C. Durante la adicion, la temperatura se mantuvo por debajo de - 55 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito durante 30 min, despues se vertio sobre hielo seco (50 g). Se anadieron agua ( 50 ml) y EtOAc (30 ml) y la mezcla resultante se agito a TA durante 30 min, se desecho la capa organica, la capa acuosa se ajusto hasta pH = 2 con HCl, se extrajo con EtOAc (2x20 ml). La capa organica combinada se seco sobre sulfato magnesico, se filtro y se concentro a presion reducida, el producto en bruto se trituro con eter de petroleo/EtOAc (10:1, 30 ml) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,3 g) en forma de un solido de color marron. MS (ESI): CaHyNOa requiere 141; encontrado 142 [M+H]+.

Descripcion 110

2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo (D110)

A una mezcla de acido 2,6-dicloro-5-fluoronicotmico (5 g) y una gota de DMF en DCM (20 ml), se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (5 ml) a TA. La mezcla se agito a TA durante 1 hora y despues se concentro. El cloruro de acilo resultante se re-disolvio en DCM (10 ml), y despues se anadio gota a gota a una mezcla de DCM (20 ml) y MeOH (20 ml). La mezcla resultante se agito a TA durante otra 1 hora, y despues se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (6 g) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C7H4O2FNO2 requiere 223; encontrado 224 [M+H]+.

Descripcion 111

2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinato de metilo (D111)

Una mezcla de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo (D110, 6 g), 2,4,6-trietil-1-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (3,36 g), K2CO3 (9,99 g) y Pd(Ph3P)4 (1,548 g) en 1,4-dioxano (50 ml) se calento a 110 °C durante 20 horas. La mezcla se filtro y se concentro el filtrado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (3,5 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C8H7CFNO2 requiere 203; encontrado 204 [M+H]+.

Descripcion 112

5-fluoro-6-metilnicotinato de metilo (D112)

Una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinato de metilo (D111, 4,2 g), Pd/C (0,5 g) y acetato sodico (6,77 g) en EtOAc (50 ml) se agito a TA durante una noche en atmosfera de hidrogeno (1 atm). La mezcla se filtro y se concentro el filtrado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (3,5 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C8H8FNO2 requiere 169; encontrado 170 [M+H]+.

Descripcion 113

Acido 5-Fluoro-6-metilnicotmico (D113)

A una solucion de 5-fluoro-6-metilnicotinato de metilo (D112, 2,3 g) en THF (10 ml) y metanol (10 ml) se anadio una solucion de NaOH (0,707 g) en agua (5 ml). La mezcla se agito a TA durante 1 hora y despues se concentro al vacfo. Al residuo se anadio agua (5 ml). El pH de la mezcla se ajusto a 3. El solido se recogio y se seco al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (800 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8,83 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). MS (ESI): C7H6FNO2 requiere 155; encontrado 156 [M+H]+.

Descripcion 114

5-ciano-2-hidroxi-6-metilnicotinato de etilo (D114)

Una mezcla de 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (21,6 g) y 3-aminobut-2-en-nitrilo (8,2 g) se agito a 150 °C durante 2 horas y se dejo reposar durante una noche. Filtrado, el solido se lavo con metanol helado para dar el compuesto del tftulo (5 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C10H10N2O3 requiere 206; encontrado 207 [M+H]+.

Descripcion 115

2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (D115)

Una mezcla de 5-ciano-2-hidroxi-6-metilnicotinato de etilo (D114, 3,0 g) en tricloruro de fosforilo (22,3 g) se agito a 90 °C durante 5 horas y se dejo reposar durante una noche. La solucion se concentro al vado. El residuo se vertio en ice. La mezcla resultante se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (3 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C^H9ClN2O2 requiere 224; encontrado 225 [M+H]+.

Descripcion 116

5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (D116)

A una mezcla de 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (D115, 1,5 g), metanol (50 ml) y paladio (10 % sobre carbono, 0,071 g) se anadio formiato amonico (6,32 g). La mezcla se agito a TA durante 3 horas y despues se filtro. La solucion se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatogratfa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (1 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C10H10N2O2 requiere 190; encontrado 191 [M+H]+.

Descripcion 117

Acido 5-ciano-6-metilnicotmico (D117)

A una mezcla de 5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (D116, 1 g), metanol (15 ml) y agua (30 ml) se anadio hidroxido sodico (2,1 g). La mezcla se agito a TA durante 30 min. El pH de la solucion se ajusto a 4 con acido clorddrico, se extrajo con EtOAc (2x100 ml). La capa organica combinada se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (800 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeoD-d4): 9,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 2,83 (s, 3H). MS (ESI): C8H6N2O2 requiere 162; encontrado 163 [M+H]+.

Descripcion 118

6-(hidroximetil)nicotinato de metilo (D118)

Una solucion de piridin-2,5-dicarboxilato de dimetilo (5 g) en THF (50 ml) se enfrio a 0 °C y despues se anadio NaBH4 (1,454 g) en varias porciones. La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche, se anadio una solucion de NH4Cl acuoso (50 ml) se anadio y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, Filtrado, el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatogratfa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (3 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C8H9NO3 requiere 167; encontrado 168 [M+H]+.

Descripcion 119

6-(fluorometil)nicotinato de metilo (D119)

Una solucion de 6-(hidroximetil)nicotinato de metilo (D118, 2,0 g) en DCM (40 ml) se enfrio a - 78 °C y despues se anadio gota a gota DAST (1,9 g). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 4 horas, se inactivo con una solucion acuosa de NaHCO3 saturado (40 ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro al vado, el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de s l^ice, eter de petroleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (250 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C8H8FNO2 requiere 169; encontrado 170 [M+H]+.

Descripcion 120

Acido 6-(fluorometil)nicotmico (D120)

A una solucion de 6-(fluorometil)nicotinato de metilo (D119, 250 mg) en metanol (20 ml), se anadio una solucion de NaOH (118 mg) en agua (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 30 °C durante la noche. La mayor parte del disolvente se evaporo, el residuo se acidifico a pH = 3 con acido clortndrico 1 M y despues se liofilizo para obtener el compuesto del tttulo en bruto (200 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 9,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 46,4 Hz, 2H). MS (ESI): C7H6FNO2 requiere 155; encontrado 156 [M+H]+.

Descripcion 121

6-carbamoilnicotinato de metilo (D121)

A una solucion de acido 5-(metoxicarbonil)picolrnico (12 g) en DCM (80 ml), se anadio gota a gota dicloruro de oxalilo (8,41 g)durante 15 minutos. Esta mezcla se agito TA durante 3 horas y, despues, se retiro el disolvente al vacfo. El cloruro de acilo en bruto se re-disolvio con DCM (40 ml), se anadio gota a gota durante 15 minutos a la solucion acuosa de amonio concentrada (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos, se filtro, el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (11 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C8H8N2O3 requiere 180; encontrado 181 [M+H]+.

Descripcion 122

Acido 6-carbamoilnicotmico (D122)

A una solucion de 6-carbamoilnicotinato de metilo (D121, 11 g) en THF (20 ml) y agua (20 ml), se anadio NaOH (24,42 g) sen porciones durante 15 minutos. Esta mezcla se agito a TA durante 3 horas. La solucion se neutralizo con HCl 2 M (ac.) a pH = 5, y se extrajo con EtOAc (2x60 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (3x80 ml) y salmuera (2x40 ml), se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (2 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C7H6N2O3 requiere 166; encontrado 167 [M+H]+.

Descripcion 123

5,6-dicloronicotinato de metilo (D123)

La mezcla de acido 5,6-dicloronicotmico (5 g) y dicloruro sulfuroso (3,10 g) en metanol (20 ml) se agito durante una noche a 25 °C. Se anadio agua fna(100 ml) se anadio y la mezcla resultante se neutralizo con una solucion de NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (5 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C7H5ChNO2 requiere 205; encontrado 206 [M+H]+.

Descripcion 124

5-cloro-6-metilnicotinato de metilo (D124)

A una solucion de 5,6-dicloronicotinato de metilo (D123, 2 g), acido metilboronico (0,581 g), K2CO3 (2,68 g) y Pd(PPh3)4 (0,561 g) en 1,4-dioxano (100 ml) se agito a 75 °C durante una noche. La reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vacfo para dar el residuo, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (420 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): CsH8ClNO2 requiere 185; encontrado 186 [M+H]+.

Descripcion 125

Acido 5-cloro-6-metilnicotmico (D125)

La mezcla de 5-cloro-6-metilnicotinato de metilo (D124, 450 mg), hidroxido sodico (485 mg) en metanol (20 ml) y agua (5 ml) se agito a TA durante 1 hora. Se uso HCl 4M (ac.) a la solucion ajustada a pH = 4. La solucion se concentro al vacfo, despues se trato con EtOAc (20 ml) y se lavo con agua (2x10 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, concentrada para dar el compuesto del tftulo (400 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C7H6ClNO2 requiere 171; encontrado 172 [M+H]+.

Descripcion 126

Cloruro de 5-Cloro-6-metilnicotinoflo (D126)

EP 3148975 B1

A una solucion de acido 5-cloro-6-metilnicotmico (D125, 80 mg) en DCM (5 ml) se anadieron cloruro de oxalilo (0,122 ml) y una gota de DMF. La mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (100 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): CsH8ClNO2 requiere 185; encontrado 186 [M+H]+ (la muestra se convirtio en el correspondiente ester metflico mediante disolucion en MeOH y se envio a LCMS).

Descripcion 127

Cloruro de 3-(Difluorometil)benzono (D127)

A la mezcla de acido 3-(difluorometil)benzoico (202 mg) y se anadieron gota a gota DMF en DCM seco (3 ml) dicloruro de oxalilo (298 mg). Despues de la adicion a la mezcla se agito a TA durante 30 min. El disolvente se retiro al vado. El residuo se re-disolvio en DCM seco (2 ml) y se concentro para dar el compuesto del tftulo (230 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C9H8F2O2 requiere 186; no se encontro masa (la muestra se convirtio en el ester metilico correspondiente mediante disolucion en MeOH y se envio a LCMS).

Descripcion 128

4-Bromo-2-(difluorometil)piridina (D128)

A una solucion de 4-bromopicolinaldel'ndo (1 g) en DCM (20 ml) agitada en una atmosfera de nitrogeno a 0 °C se anadio DAST (1,065 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. A la mezcla se le anadio agua y despues se extrajo con DCM (3x50 ml). La fase organica se lavo con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, despues se seco sobre MgSO4 y se filtro para dar el compuesto del tftulo (800 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C6H4BrF2N requiere 207; no se encontro masa.

Descripcion 129

2-(difluorometil)isonicotinato de metilo (D129)

A una mezcla de 4-bromo-2-(difluorometil)piridina (D128, 900 mg), DPPP (357 mg), trietilamina (0,603 ml) en metanol (20 ml) y DMF (5 ml) se paso gas CO durante 3 min. Despues, la mezcla se calento a 120 °C en un vial sellado a 16 atm durante 8 horas. Despues de enfriar a TA, la mezcla se concentro. Se anadio agua, se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La capa organica se lavo con una solucion de NaHCO3 saturada (10 ml), agua (10 ml), y salmuera (10 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (500 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C8H7F2NO2 requiere 187; encontrado 188 [M+H]+.

Descripcion 130

Acido 2-(difluorometil)isonicotmico (D130)

Una mezcla de 2-(difluorometil)isonicotinato de metilo (D129, 500 mg), NaOH (1069 mg) en agua (10 ml) y MeOH (10 ml) se agito a TA durante una noche. La mezcla se concentro y se ajusto a pH < 7 con HCl 2 M, despues se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La capa organica se lavo con una solucion de NaHCO3 saturada (10 ml), agua (10 ml), y salmuera (10 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (400 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C7H5F2NO2 requiere 173; encontrado 174 [M+H]+.

Descripcion 131

Cloruro de 2-(difluorometil)isonicotinono (D131)

A una suspension de acido 2-(difluorometil)isonicotmico (D130, 160 mg) y dos gotas de DMF en DCM anhidro (2 ml) se anadio gota a gota dicloruro de oxalilo (176 mg). Despues de la adicion, la mezcla se agito durante 1 hora a TA, despues se evaporo al vado. El residuo se re-disolvio en DCM anhidro (2 ml) y se concentro de nuevo para proporcionar el compuesto del fftulo (245 mg) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C8H7F2NO2 requiere 187; encontrado 188 [M+H]+ (la muestra se convirtio en el correspondiente ester mefflico mediante disolucion en MeOH y se envio a LCMS).

Descripcion 132

5-Bromo-3-metilpicolinonitrilo (D132)

A una solucion de 2,5-dibromo-3-metilpiridina (5 g) en DMF (20 ml) se anadio cianocobre (1,785 g). La mezcla se agito a 120 °C durante una noche y despues se enfrio a TA. La mezcla se repartio entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se lavo con salmuera (50 ml), se seco Na2SO4 y se concentro al vado para dar el producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (600 mg, rendimiento del 13,14 %) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): CyHsBrN requiere 195; encontrado 196 [M+H]+.

Descripcion 133

6-ciano-5-metilnicotinato de metilo (D133)

Una mezcla de 5-bromo-3-metilpicolinonitrilo (D132, 700 mg), acetato de paladio (160 mg), DPPP (394 mg) y TEA (1,486 ml) en metanol (12 ml) y DMF (3 ml) se calento a 120 °C durante 12 horas en atmosfera de CO (10 atm). Despues de enfriar a TA, la mezcla se concentro al vado, el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (300 mg) como aceite pegajoso. MS (ESI): C9H8N2O2 requiere 176; encontrado 177 [M+H]+.

Descripcion 134

Acido 6-ciano-5-metilnicotinico (D134)

Una mezcla de 6-ciano-5-metilnicotinato de metilo (D133, 250 mg) y LiOH (68,0 mg) en THF (15 ml) y agua (5 ml) se agito a TA durante una noche. La mezcla se diluyo con agua (10 ml) y EA (16 ml), se desecho la fase organica, la fase acuosa se acidifico a pH = 6 con HCl 1 M (ac.) y despues se extrajo con EtOAc (20 ml), la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del fftulo (160 mg) como un solido palido. MS (ESI): C8H6N2O2 requiere 162; encontrado 163 [M+H]+.

Descripcion 135

Acido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico(D135)

Se anadio 5-fluoro-2-metilbenzoico (20 g) en porciones a acido sulfurico concentrado refrigerado en hielo (98 %, 80 ml), la mezcla se agito a 0 °C hasta que todo el solido estaba disuelto y, despues, la mezcla de acido mtrico (65 %, 6 ml) y se anadio H2SO4 (98 %, 12 ml) en porciones, la mezcla se calento gradualmente a TA y se agito a TA durante 6 horas. La mezcla se vertio en hielo (500 g), el solido resultante se recogio y se lavo con agua (100 ml), el solido se re-disolvio en EtOAc (200 ml) y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro. Filtrado, el filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del fftulo (11 g) en forma de un solido de color marron.

RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,84 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 2,8 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H). MS (ESI): C8H6FNO4 requiere 199; encontrado 198 [M-H]-.

Descripcion 136

Acido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico (D136)

A una solucion de acido 5-cloro-2-metilbenzoico (8,5 g) en acido sulfurico conc. (98 %, 150 ml), acido nftrico (65 %, 17,1 ml) se anadio gota a gota a 0 °C y la mezcla se calento gradualmente a TA y se agito a TA durante 5 horas. La mezcla se vertio en hielo (~500 g), el solido resultante se recogio y se lavo con agua tres veces, se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (10,7 g), con su regio-isomero. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,47 (s, 4H). MS (ESI): CsH6ClNO4 requiere 215; encontrado 238 [M+Na]+.

Descripcion 137

Acido 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoico (D137)

El acido 2-metil-3-nitrobenzoico (5,0 g) se disolvio en H2SO4 conc. (20 ml) a 0 °C. A esta solucion, se anadio gradualmente NBS (6,2 g). La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 horas, y despues se calento a 40 °C. Despues de agitar a 40 °C durante 3 horas, la mezcla se vertio en agua enfriada con hielo. El precipitado solido de color blanco se filtro y se seco para dar el compuesto del tftulo (7,0 g) en forma de un solido de color blanquecino. MS (ESI): CsH6BrNO4 requiere 259; no se encontro masa.

Descripcion 138

(5-Fluoro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D138)

Una mezcla de acido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico (D135, 11 g) y BH3 THF (1 M, 72 ml) se calento a 80 °C durante 2 horas. Se anadio lentamente MeOH (20 ml) a la mezcla para inactivar la reaccion, despues la mezcla se concentro al vado para retirar el disolventes. El residuo se disolvio en DCM (50 ml) y se lavo con una solucion de NaHCO3 saturada (2x50 ml) y salmuera (2x50 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (9 g) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,54-7,44 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI): C8H8FNO3 requiere 185; encontrado 186 [M+H]+.

Descripcion 139

(5-Cloro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D139)

A una solucion de acido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoico (D136, 23,8 g) en THF (400 ml) se anadio BH3 THF (166 ml, 1 M en THF) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calento gradualmente a TA y se agito durante una noche. MeOH se anadio gota a gota hasta que n se libero gas. La mezcla se vertio en agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (2x100 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (20,5 g). MS (ESI): C8H8CINO3 requiere 201; encontrado 200 [M-H]-.

Descripcion 140

(2,5-Dicloro-3-nitrofenil)metanol (D140)

Se disolvio acido 2,5-dicloro-3-nitrobenzoico (2,2 g) en THF (50 ml) a 0 °C. Despues, a esta solucion, se anadio gradualmente NaBH4 (1,64 g) en un bano de hielo. A continuacion, se anadio gota a gota cuidadosamente BF3'Et2O (5,5 ml) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. Lentamente, se anadio metanol para inactivar la reaccion. Despues de eliminar el disolvente, el residuo se extrajo mediante EtOAc (2x20 ml) y agua (2x20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (1,9 g) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,20 (s a, 1H). MS (ESI): C /H sC ys^ requiere 221; encontrado 222 [M+H]+.

Descripcion 141

5-Cloro-1-(clorometil)-2-metil-3-nitrobenceno (D141)

Se disolvio (5-Cloro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D139, 7 g) en dicloruro sulfuroso (24,78 g). Despues se agito a 80 °C durante una noche, la mezcla se concentro para dar el compuesto del tftulo (7 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C8H7O2NO2 requiere 219; no se encontro masa.

Descripcion 142

5-Fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldehido (D142)

A una mezcla de (5-fluoro-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D138, 9 g) en DCM (100 ml) se anadio PCC (14 g) en varias porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiro al vado para dar un producto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (5 g) en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 10,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 0,7 Hz, 3H). MS (ESI): C8H6FNO3 requiere 185; no se encontro masa.

Descripcion 143

5-Cloro-2-metM-3-nitrobenzaldehido (D143)

A una solucion de (5-cloro-2-metil-3-nitrofenil)metanol (D139, 1,823 g) en DCM (20 ml) se anadio PCC (2,047 g) en porciones a TA. La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mezcla se extrajo mediante DCM (2x20 ml) y agua (2x20 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tftulo (1 g). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 10,34 (s, 1H), 8,02 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H). MS (ESI): CaHaClNOa requiere 199; encontrado 200 [M+H]+.

Descripcion 144

2,5-Dicloro-3-nitrobenzaldehido (D144)

D144 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D143. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 10,49 (s, 1H), 8,30-7,73 (m, 2H). MS (ESI): C7H3O2NO3 requiere 219 encontrado 219 [M]-

Descripcion 145

4-(5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D145)

Se disolvieron acido 5-Bromo-2-metil-3-nitrobenzoico (D137, 7 g) y DIPEA (9,40 ml) en DMF (10 ml). A esta solucion, se anadio gradualmente HATU (12,28 g). Despues de agitar a TA durante 30 min, se anadio (S)-ferc-butil 2-metilpiperazina-1-carboxilato (6,47 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Como material de partida todavfa quedaba acido (5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoico), se anadieron 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (2,0 g) y HATU (4,0 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro a sequedad. El residuo se trituro con EtOAc, el solido resultante se filtro a traves de un embudo Buchner, para dar el compuesto del tftulo (3,8 g). MS (ESI): C-iaH24BrN3O5 requiere 441; encontrado 464 [M+Na]+.

Descripcion 146

3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D146)

A una solucion de (S)-2-metilpiperazina (500 mg) en DCM (5 ml) se anadio Et3N (1010 mg) y (Boc)2O (1198 mg) en DCM (3 ml) gota a gota. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. Se anadieron DCM (10 ml), agua (5 ml) y solucion al 30 % de NaHSO4 (10 ml) a la mezcla de reaccion. La mezcla resultante se agito durante 10 min, y a la capa acuosa se anadio una solucion de Na2CO3 saturado hasta un pH = 8, se extrajo con alcohol isopropflico: cloroformo=1: 3 (5x20 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (5 ml), se seco Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (562 mg) en forma de un aceite de color amarillo palido, MS (ESI): C10H20N2O2 requiere 200; encontrado 201 [M+^h]+.

Descripcion 147

4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D147)

A una solucion de 3-metilpiperazin-1-carboxilato de S)-ferc-butilo (D146, 15 g) y trietilamina (31,3 ml) en DCM (300 ml) agitado a TA en una atmosfera de nitrogeno se anadio cloruro de ciclopentanocarbonilo (12,91 g) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mezcla se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (24 g) en forma de un aceite de color amarillo, MS (ESI): C16H28N2O3 requiere 296; encontrado 297 [M+H]+.

Descripcion 148

(S)-ciclopentil(2-metilpiperazin-1-il)metanona (D148)

A una solucion de 4-(ciclopentanocarbonil) -3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D147, 24 g) en DCM (300 ml) agitado a TA se anadio TFA (31,2 ml) lentamente. La mezcla se agito a temperature ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se evaporo. Se anadio una solucion de NaHCO3 saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, el filtrado se evaporo para dar el compuesto del tftulo (15 g) en forma de un aceite de color amarillo, MS (ESI): C11H2ON2O requiere 196; encontrado 197 [M+H]+. Descripcion 149

4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D149)

A una solucion de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ndo (D142, 10 g) y 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (12,03 g) en DCM (120 ml) se anadio gotas de acido acetico (3,28 g) y la mezcla se agito a TA durante 1 hora. Se anadio triacetoxihidroborato de sodio (23,15 g)a la mezcla en un bano de hielo y la mezcla se agito a TA durante una noche y se inactivo con una solucion de NaHCO3 saturado. La capa organica se seco con Na2SO4 anhidro, se filtro y el filtrado se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo (22,17 g) como un jarabe. MS (ESI): C18H26FN3O4 requiere 367; encontrado 368 [M+H]+.

Descripciones 150

4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D150)

A una solucion de 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ndo (D143, 20 g) en DCM (260 ml), se anadio 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (24,08 g). La mezcla se agito durante 10 min a temperatura ambiente, se anadio triacetoxihidroborato de sodio (25,4 g) en porciones. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a 20 °C. La mezcla se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 anhidro. Filtrado, el filtrado se concentro para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (37 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C-iaH26ClN3O4 requiere 383; encontrado 384 [M+H]+.

Descripcion 151

4-(5-bromo-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D151)

Se disolvio 4-(5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D145, 3,8 g) en THF (20 ml) a 0 °C. A esta solucion, se anadio gradualmente NaBH4 (1,625 g) en un bano de hielo, despues se anadio gota a gota BF3 Et2O (5,44 ml) cuidadosamente. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas y a T^adurante una noche. Se anadio metanol para inactivar la reaccion. Despues de la retirada del disolvente, el residuo se extrajo con EtOAc (2x20 ml) y agua (2x20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (4,28 g) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C-,aH26BrN3O4 requiere 427; encontrado 428 [M+H]+.

Descripcion 152

4-(5-ciano-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D152)

Una mezcla de 4-(5-bromo-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D151, 1,28 g), dicianocinc (0,505 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,276 g) en un tubo cerrado hermeticamente se agito a 150 °C en el microondas durante 5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (20 ml), se vertio en agua (50 ml), y despues se filtro. El filtrado se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase organica se seco y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 9:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (370 mg). MS (ESI): C19H26N4O4 requiere 374; encontrado 397 [M+Na]+.

Descripcion 153

(S)-ciclopentil(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)metanona (D153)

Una mezcla de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldel'ffdo (D142, 4,4 g) y (S)-ciclopentil(2-metilpiperazin-1-il)metanona (D148, 4,6 g) en DCM anhidro (50 ml) se agito a TA durante 10 min. Se anadio NaBH(OAc)3 (4,9 g) en varias porciones. La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. Una vez completada la reaccion, Gota a gota se anadio MeOH para inactivar la reaccion. Cuando ceso la evolucion de gas, los disolventes se eliminaron mediante vado para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 100:1) para proporcionar el compuesto del fftulo (7 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C19H26FN3O3 requiere 363; encontrado 364 [M+H]+.

Descripciones 154-155

Las descripciones 154-155 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D153.

D154 (S)-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona

D155 (S)-ciclopentil(4-(2,5-dicloro-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)metanona

Descripcion 156

(S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D156)

Una mezcla de (S)-ciclopentil(4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)metanona (D153, 7,0 g), HCOONH4 (1,8 g) y polvo de cinc (1,44 g) en metanol (60 ml) y agua (60 ml) se agito a 80 °C durante 4 horas. Una vez completada la reaccion, el disolvente se elimino al vado, el residuo se extrajo con EtOAc (4x50 ml). El extracto organico combinado se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto del fftulo (5,1 g) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C19H28FN3O requiere 333; encontrado 334 [M+H]+.

Descripcion 157

(S)-(4-(3-amino-5-doro-2-metilbencM)-2-metilpiperazin-1-M)(cidopentil)metanona (D157)

A una solucion de (S)-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(cidopentil)metanona (D154, 2,4 g) en acido acetico (40 ml) se anadio hierro (3,53 g) en porciones con agitacion energica.. Despues de la adicion, la mezcla resultante se agito durante otras 4 horas. El solido se retiro por filtracion y la torta se lavo tres veces con EtOAc (3x10 ml). El filtrado se recogio y el disolvente se retiro al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con una solucion de Na2CO3 acuosa y salmuera. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y el disolvente se elimino para proporcionar el compuesto del tttulo (1,8 g). MS (ESI): CigH28ClN3O requiere 349; encontrado 350 [M+H]+.

Descripcion 158

(S)-(4-(3-amino-2,5-diclorobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D158)

A una solucion del compuesto (S)-ciclopentil(4-(2,5-dicloro-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)metanona (D155, 122 mg) en DCM (20 ml), cloruro de estano II dihidrato (492 mg) se anadio y la mezcla se agito a TA durante 2 dfas. El valor del pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 8 mediante solucion de NaHCO3. Posteriormente, se extrajo con DCM (2x10 ml), se lavo con agua (2x10 ml). La capa organica se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (91 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C18H25Cl2N3O requiere 369; encontrado 370 [M+H]+.

Descripcion 159

4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D159)

Se anadio hierro (7,54 g) en a una solucion de 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D150, 3,7 g) en acido acetico (20 ml) a 0 °C y se agito a esta temperatura durante 5 min y despues a TA durante 3 horas. Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro para retirar la mayona del disolvente. El residuo se suspendio en DCM (100 ml) y la mezcla se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro y el pH se ajusto aproximadamente a 8 mediante solucion de NaHCO3 saturada. La mezcla se extrajo con DCM (3x30 ml), la capa organica se seco mediante Na2SO4, se filtro y el filtrado se concentro para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color marron. MS (ESI): C^H28ClN3O2 requiere 353; encontrado 354 [M+H]+.

Descripcion 160

4-(3-amino-5-ciano-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D160)

A una solucion de 4-(5-ciano-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D152, 1010 mg) en etanol (10 ml) se anadio cloruro de estano II dihidrato (2587 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El valor del pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 8 mediante solucion de NaHCO3. El precipitado de color blanco se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro, y despues se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2x10 ml). La fase organica resultante se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (630 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C19H28N4O2 requiere 344; encontrado 345 [M+H]+.

Descripcion 161

(S)-1-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-3-metilpiperazina (D161)

A una solucion de 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D150, 10 g) en DCM (20 ml), SE anadio TFA (16 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 3,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiro al vado. El residuo se diluyo con DCM (40 ml), se neutralizo con una solucion de Na2CO3 saturada hasta un pH = 10, despues se anadio NaOH 2 M hasta pH = 11. Extrafdo, la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml) de nuevo. La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo (7,96 g) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C13 H-iaClN3O2 requiere 283; encontrado 284 [M+H]+.

Descripcion 162

(S)-4-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitrobenzonitrilo (D162)

Una mezcla de 4-(5-ciano-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D152, 1,0 g) en metanol (10 ml) se anadio HCl (4 M en dioxano, 6,68 ml). La mezcla se agito a TA durante 18 horas y despues se concentro. El residuo se diluyo con DCM (40 ml), se neutralizo con una solucion de Na2CO3 saturada a pH = 10. Extrafdo, la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml) de nuevo. La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo (724 mg) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C14H18N4O2 requiere 274; encontrado 275 [M+H]+.

Descripcion 163

(S)-1-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletanona (D163)

Se disolvieron acido 2-ciclopropilacetico (2,84 ml) y DIPEA (10,80 ml) en DMF (10 ml), a esta solucion, se anadio gradualmente HATU (12,54 g). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora. Despues, se anadio a la mezcla S)-1-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-3-metilpiperazina (D161, 6,5 g) en DMF (2 ml), que se agito a TA durante una noche. Se anadio agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (2x20 ml), la capa organica combinada se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo (8 g) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C1sH24ClN3O3 requiere 365; encontrado 366 [M+H]+.

Descripciones 164-165

Las descripciones 164 y 165 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D163.

D164 (S)-1-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)-2-ciclopentiletanona

D165 (S)-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-l-1)(ciclohexil)metanona

Descripcion 166

(S)-1-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il) butan-1-ona (D166)

A una solucion de (S)-1-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-3-metilpiperazina (D161, 1 g) y DIPEA (0,911 g) en DCM (20 ml) se anadio gota a gota cloruro de butirilo (0,563 g). La reaccion se agito a TA durante la noche. La reaccion se interrumpio con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (3 ml), se extrajo con DCM (2x20 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 1:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (1 g) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C-i7H24ClN3O3 requiere 353; encontrado 354 [M+H]+.

Descripcion 167

(S)-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-metil-5-nitrobenzonitrilo (D167)

A la mezcla de (S)-4-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitrobenzonitrilo (D162, 0,5 g) y trietilamina (0,922 g) en DCM (6 ml), se anadio gota a gota cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,242 g). La mezcla se agito a 23 °C durante 30 minutos. La mezcla se lavo con salmuera (10 ml), y la capa organica se seco y se evaporo al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto (0,5 g). MS (ESI): C20H26N4O3 requiere 370; encontrado 371 [M+H]+. Descripcion 168

(S)-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-metil-5-nitrobenzonitrilo (D168)

Se disolvieron acido 2-ciclopropilacetico (281 mg), DIPEA (0,979 ml) y HATU (1421 mg) en DMF (2 ml). A esta solucion, se anadio (S)-4-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-nitrobenzonitrilo (D162, 512 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. Se anadio EtOAc (20 ml) y agua (10 ml), se extrajo, la capa organica se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 1:0 a 1:1,5) para proporcionar el compuesto del tftulo (320 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C19H24N4O3 requiere 356, encontrado 357 [M+H]+.

Descripcion 169

(S)-1-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)-2-ciclopropiletanona (D169)

A una solucion de (S)-1-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletanona (D163, 600 mg) en metanol (50 ml), se anadio mquel Raney (96 mg) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a 50 °C, se anadio hidrazina hidrato (0,257 ml, 6,56 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 1 hora. Filtrado, el filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del tttulo (500 mg) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C i8H26ClN3O requiere 335, encontrado 336 [M+H]+.

Descripcion 170

(S)-1-(4-(3-amino-5-doro-2-metMbencM)-2-metMpiperazin-1-M)-2-cidopentMetanona (D170)

A una solucion del compuesto (S)-1-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)-2-ciclopentiletanona (D162, 980 mg) en etanol (10 ml), se anadio cloruro de estano II dihidrato (2386 mg) y la mezcla se agito a TA durante una noche. El valor del pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 8 mediante solucion de NaHCO3. El precipitado de color blanco se filtro a traves de Celite y el filtrado se concentro, y despues se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2x10 ml). La fase organica resultante se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (730 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C20H30ClN3O requiere 363, encontrado 364 [M+H]+.

Descripcion 171

(S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclohexil)metanona (D171)

D171 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D170. MS (ESI): C20H30ClN3O requiere 363, encontrado 364 [M+H]+.

Descripcion 172

(S)-1-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)butan-1-ona (D172)

A una mezcla de (S)-1-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazin-1-il)butan-1-ona (D166, 1 g) y hierro (1,578 g) en MeOH (50 ml) se anadio una solucion de NH4Cl (1,512 g) en agua (5 ml). La mezcla se agito a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro y se disolvio con EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco Na2SO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (800 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C17H26ClN3O requiere 323; encontrado 324 [M+H]+.

Descripcion 173

(S)-3-amino-5-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-metilbenzonitrilo (D173)

La mezcla de (S)-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il) metil)-4-metil-5-nitrobenzonitrilo (D167, 0,4 g) y Pd/C (20 mg, 10 %) en MeOH (30 ml) se agito a 28 °C durante 4 horas en atmosfera de hidrogeno (1atm). Despues de la filtracion, el filtrado se concentro al vado para proporcionar el compuesto del fftulo (0,35 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): C20H28N4O requiere 340; encontrado 341 [M+H]+

Descripcion 174

(S)-3-amino-5-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-metilbenzonitrilo (D174)

D174 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D173. MS (ESI): C19H26N4O requiere 326, encontrado 327 [M+H]+.

Descripcion 175

4-(3-amino-5-(metoxicarbonil)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D175)

La mezcla de (S)-ferc-butil-4-(5-bromo-2-metil-3-nitrobencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (D151, 16 g), DPPP (1,541 g), diacetoxipaladio (0,419 g) y trietilamina (10,41 ml) en DMF (10 ml) y metanol (200 ml) se calento a 120 °C durante 12 horas en atmosfera de CO (10 atm). La mezcla se filtro, el filtrado se concentro al vado. El residuo se redisolvio en EtOAc (20 ml) y despues se lavo con salmuera (50 ml), la capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se evaporo al vado para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (13 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C20H31N3O4 requiere 377, encontrado 378 [M+H]+.

Descripcion 176

(R)-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-propilpiperazin-1-y1)(ciclopentil)metanona (D176)

La mezcla de (R)-ciclopentil(2-propilpiperazin-1-il)metanona (D106, 150 mg) y 5-cloro-1-(clorometil)-2-metil-3-nitrobenceno (D141, 147 mg) en ^dM^f(6 ml) se calento a 60 °C durante 2 horas, y despues se enfrio a TA. La mezcla se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el producto bruto como un aceite de color marron, que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 20:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (101 mg) en forma de un solido de color amarillo palido. MS (ESI): C2-ⁱH3^qCIN3O3 requiere 407; encontrado 408 [M+H]+.

Descripcion 177

(S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-propilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D177)

A una solucion de (R)-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobencil)-2-propilpiperazin-1-il) (ciclopentil)metanona (D176, 100 mg) en MeOH (10 ml) se anadio Raney Ni (46,0 mg) en porciones. La mezcla se calento a 50 °C y se anadio lentamente hidrazina monohidrato (0,084 ml) durante 10 min. Despues de la adicion, la mezcla se agito a 50 °C durante 5 min. La mezcla se filtro a traves de una lamina fina de Celite y se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (90 mg) como un solido de color naranja palido. MS (ESI): C2iH32ClN3O requiere 377; encontrado 378 [M+H]+.

Descripcion 178

(S)-N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonN)-3-metMpiperazin-1-N)metN)-2-metNfenN)pirroMdina-3-carboxamida (D178)

A la solucion de acido (R)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carbox^lico (176 mg) y (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 260 mg) en D^cM (18 ml) se anadio HATU (424 mg) a TA. Despues de agitar a TA durante 10 min, A la mezcla se anadio DIPEA (0,260 ml). A continuacion se agito la mezcla a 45 °C durante 2 dfas. La mezcla se lavo con una solucion acuosa de NaHCO3 saturada y salmuera, se seco con sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro al vacfo para obtener el producto bruto que se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del tttulo (310 mg) en forma de un aceite. MS (ESI): C2gH43ClN4O4 requiere 546; encontrado 547 [M+H]+.

Descripciones 179-201

Las descripciones 179-201 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para D178, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

D179 2-(2-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

D180 3-(2-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

D181 4-((5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

D182 3-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

D183 3-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

D184 2-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

D185 4-(2-((5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

D186 (3-((5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-3-oxoetil)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo

D187 3-(2-((5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-2-oxoetil)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, sal de acido trifluoroacetico

D188 (4-((5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-4-oxoetil)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo

D189 2-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo

D190 3-(2-((3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)amino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

D191 ((1S,3r)-3-((3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)carbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo

D192 ((1R,3s)-3-((3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)carbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo

D193 3-((3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

D194 (2-((5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-2 oxoetil)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo

D195 2-((5-doro-3-(((S)-4-(ddopentanocarbonil)-3-iTietNpiperazin-1-N)iTietN)-2-metilfenil)carbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo

D196 N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrotiofen-2-il)acetamida

D197 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-3-il)acetamida

D198 S-(2-((5-doro-3-(((S)-4-(ddopentanocarbonil)-3-iTietNpiperazin-1-N)iTietN)-2-metilfenil)carbamoil)ciclobutil)etanotioato

D199 (S)-N-(5-doro-3-((4-(ddopentanocarbonil)-3-iTietNpiperazin-1-N)iTietN)-2-iTietNfenN)-3-(metiltio)ciclobutanocarboxamida

D200 N-(3-(((S)-4-(ddopentanocarbonil)-3-irietNpiperazin-1-N)iTietN)-5-fluoro-2-iTietNfenN)-2-(2-oxociclohexil)acetamida

D201 N-(3-(((S)-4-(ddopentanocarbonil)-3-irietNpiperazin-1-N)iTietN)-5-fluoro-2-iTietNfenN)-2-(2-oxociclopentil)acetamida

(continuacion)

(continuacion)

Descripcion 202

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonM)-3-metNpiperazin-1-N)metM)-2-metNfenM)-2-(3-oxociclobutil)acetamida (D202)

A una solucion de acido 2-(3-oxociclobutil)acetico (D100, 360 mg) en DCM (5 ml) se anadio (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 1475 mg), EDC (1077 mg), HOBt (861 mg) y DIPEA (1,472 ml). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante la noche. La mezcla se evaporo al vado para dar el compuesto del tftulo (420 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C25H34ClN3O3 requiere 459; encontrado 460 [M+H]+.

Descripcion 203

(2S)-ferc-butil 4-(5-cloro-2-metil-3-(2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetamido)bencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (D203)

A una suspension de (S)-terc-butil 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (D159, 146 mg) en DCM (4 ml) se anadieron HATU (157 mg), acido 2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetico (D60, 100 mg) y trietilamina (83 mg). La mezcla se agito durante la noche a TA. La mezcla se lavo con salmuera, se separo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar el compuesto del tftulo (320 mg) como una goma amarilla. MS (ESI): C24H36ClN3O3S requiere 481; encontrado 482 [M+H]+.

Descripcion 204

4-(5-cloro-3-(5-fluoro-6-metilnicotinamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D204)

Una solucion de 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D159, 913 mg), acido 5-fluoro-6-metilnicotmico (D113, 400 mg), HATU (980 mg) y DIPEA (0,450 ml) en DCM (100 ml) se agito a ^tA durante 18 horas. La mezcla se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (1,2 g) como aceite de color rojo que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional. MS (ESI): C25H32CFN4O3 requiere 490, encontrado 491 [M+H]+.

Descripciones 205-211

Las descripciones 205-211 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para la Descripcion 204, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

D2054-(5-cloro-3-(4-ciano-4-metilpentanamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo D2064-(5-cloro-3-(2-(4-hidroxiciclohexil)acetamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo D2074-(5-cloro-2-metil-3-(3-(metilsulfonil)propanamido)bencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo D2084-(3-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo D2094-(5-cloro-3-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo D2104-(5-ciano-3-(6-metoxinicotinamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

D211 4-(3-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-5-(metoxicarbonil)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo

Descripcion 212

4-(5-ciano-2-metil-3-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)bencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (D212)

A una solucion de 4-(3-amino-5-ciano-2-metil bencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D160, 600 mg), acido 2-metilpirimidina-5-carboxflico (300 mg) y DMAP (316 mg) en DCM (15 ml) se anadio DCC (530 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Filtrado, el filtrado se concentro a presion reducida para dar el producto bruto, que se purifico por cromatografia (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (800 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C25H32N6O3 requiere 464; encontrado 465 [M+H]+.

Descripcion 213

4-(5-ciano-3-(3-cianobenzamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D213)

A una suspension de acido 3-cianobenzoico (431 mg) en DCM (10 ml) se anadio cloruro de oxalilo (0,288 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 2 horas, y despues se concentro. El residuo se re-disolvio en piridina (1 ml), y despues se anadio a una solucion de (S)-terc-butil 4-(3-amino-5-ciano-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (D160, 630 mg) en piridina (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc (20 ml), y despues se lavo con salmuera (10 ml). La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 1:0 a 2,5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (915 mg). MS (ESI): C27H31N5O3 requiere 473; encontrado 474 [M+H]+.

Descripcion 214

4-(5-ciano-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)bencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (D214) de (S)-terc-butilo

La descripcion 214 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para D213. MS (ESI): C26H33N5O3 requiere 463; encontrado 464 [M+H]+.

Descripcion 215

4-(5-cloro-3-(6-ciano-5-metilnicotinamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D215)

Se disolvio acido 6-ciano-5-metilnicotmico (D134, 160 mg) en dicloruro sulfuroso (235 mg). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a 60 °C. Despues, la mezcla se concentro a sequedad a presion reducida, y el residuo se redisolvio en DCM (10 ml) se anadio lentamente a la mezcla de 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D159, 349 mg) y DIPEA (383 mg) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 1 hora. La mezcla se diluyo con agua (15 ml), la capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (300 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C26H32ClNsO3 requiere 497; encontrado 498 [M+H]+.

Descripcion 216

Acido (S)-3-((4-(ferc-butoxicarbonM)-3-metNpiperazin-1-N)metM)-5-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-4-metilbenzoico (D216)

A una solucion de 4-(3-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-5-(metoxicarbonil)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D211, 1,1 g) en la mezcla disolventes de etanol (10 ml) y agua (10 ml), se anadio hidroxido de litio (0,099 g). La mezcla de reaccion se agito durante 10 horas a 40 °C. Despues de la eliminacion del disolvente organico al vado, la capa acuosa se acidifico a pH~3 con HCl 1 M (ac.) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (1 g) en forma de un aceite de color amarillo palido. MS (ESI): C26H33ClN4O5 requiere 516; encontrado 517 [M+H]+.

Descripcion 217

4-(5-carbamoil-3-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D217)

A una suspension de acido (S)-3-((4-(ferc-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-4-metilbenzoico (D216, 320 mg) en DMF (2 ml), se anadio HATU (282 mg) y NH4HCO3 (489 mg). La mezcla se agito durante la noche a TA. La mezcla se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (370 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C26H34ClN5O4 requiere 515; encontrado 516 [M+H]+

Descripcion 218

4-(3-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-5-ciano-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D218)

A una solucion de 4-(5-carbamoil-3-(5-cloro-6-metilnicotinamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D217, 270 mg) en DCM (3 ml) se anadio trietilamina (106 mg) y 2,2,2-anddrido trifluoroacetico (330 mg). La mezcla se agito durante 0,5 horas a 13 °C. La mezcla se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (300 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C26H32ClNsO3 requiere 497; encontrado 498 [M+H]+.

Descripcion 219

3-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D219)

El acido (S)-1-(Terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxflico (50 mg) se disolvio en DCM (20 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio, gota a gota, cloruro de oxalilo (0,024 ml) en una atmosfera de nitrogeno, seguido de unas gotas de DMF. La mezcla de reaccion se dejo calentar a 25 °C y se agito durante 1 h. Despues, la mezcla se concentro a sequedad a presion reducida, y el residuo se redisolvio en DCM (20 ml) se anadio lentamente a la mezcla de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 81 mg) y DIPEA (0,081 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 1 hora. La mezcla se diluyo con agua (15 ml), la fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (80 mg) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI): C2gH43ClN4O4 requiere 546; encontrado 547 [M+H]+.

Descripciones 220-222

Las descripciones 220-222 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para la Descripcion 219, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

D220 3-(2-((5 -cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3 -metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

D221 3-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)pirrolidina-1carboxilato de (R)-tercbutilo

D222 (S)-6-ciano-N-(3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)nicotinamida

Descripcion 223

(S)-N-(5-doro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonN)-3-metNpiperazin-1-N)metM)-2-metMfenN)pirroNdina-3-carboxamida, sal acida de clorhidrato (D223)

La mezcla de 3-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D219, 200 mg) en MeOH (20 ml) se anadio HCl (0,022 ml) y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora. Despues, la mezcla de reaccion se concentro para proporcionar el compuesto del tttulo (300 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C24H35ClN4O2 requiere 446; encontrado 447 [M+H]+.

Descripciones 224-242

Las descripciones 224-242 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para la Descripcion 223, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

D224 (R)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-3-carboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D225 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetamida, 2 sal acida de clorhidrato

D226 (R)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-2-carboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D227 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-4-carboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D228 (S)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-3-carboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D229 (R)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-3-carboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D230 (S)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-2-carboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D231 N-(5-cloro-3-(((S)4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrotiofen-4-il)acetamida, 2 sal acida de clorhidrato

D232 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrotiofen-2-il)acetamida, 2 sal acida de clorhidrato

D233 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetamida, 2 sal acida de clorhidrato

D234 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilamino)propanamida D235 (S)-2-(azetidin-3-il)-N-(5 -cloro-3 -((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

D236 (S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-(metilamino)butanamida, 2 sal acida de clorhidrato

D237 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)morfolina-2-carboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D238 N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(pirrolidin-3-il)acetamida, 2 sal acida de clorhidrato

D239 (1r,3S)-3-amino-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-iTietilpiperazin-1-il)iTietil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclobutanocarboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D240 (1s,3R)-3-amino-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-iTietilpiperazin-1-il)iTietil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclobutanocarboxamida, 2 sal acida de clorhidrato

D241 (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3 -metilpiperazin-1 -il)metil)-5 -fluoro-2-metilfenil)azetidina-3-carboxamida D242 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(metilamino)acetamida

(continuacion)

(continuacion)

Descripcion 243

(S)-N-(5-ciano-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-metilpirimidina-5-carboxamida, 2 sal acida de clorhidrato (D243)

A una solucion de (S)-terc-butil 4-(5-ciano-2-metil-3-(2-metil pirimidina-5-carboxamido)bencil)-2-metil-piperazina-1-carboxilato (D212, 800 mg) en metanol (4 ml) y DCM (10 ml) se anadio hidrogeno cloruro en dioxano (4 M, 4,31 ml). La mezcla se agito a 50 °C durante 30 min, despues se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo (900 mg) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI): C20H24N6O requiere 364; encontrado 365 [M+H]+.

Descripcion 244

(S)-3-ciano-N-(5-ciano-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)benzamida, diclorhidrato, 2 sal acida de clorhidrato (D244)

4-(5-ciano-3-(3-cianobenzamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D213, 915 mg) se anadio a una solucion acuosa de HCl (5 M, 3,48 ml) en isopropanol (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante la noche. El disolvente se retiro al vacfo para dar el compuesto del tftulo (750 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C22H23N5O requiere 373; encontrado 374 [M+H]+.

Descripcion 245

(S)-N-(5-ciano-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida, 2 sal acida de clorhidrato (D245)

A una solucion de 4-(5-ciano-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)bencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D214, 150 mg) en THF (2 ml) se anadio HCl en dioxano (0,809 ml). La mezcla se agito a TA durante 18 horas. La mezcla se concentro para dar el compuesto del tftulo (130 mg) en forma de un solido de color amarillo claro. MS (ESI): C21H25N5O requiere 363; encontrado 364 [M+H]+.

Descripciones 246-253

Las descripciones 246-253 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para la Descripcion 245, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

D246 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-ciano-4-metilpentanamida, 2 sal acida de clorhidrato

D247 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-(4-hidroxiciclohexil)acetamida, 2 sal acida de clorhidrato

D248 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-(metilsulfonil)propanamida, 2 sal acida de clorhidrato

D249 (S)-5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida, 2 sal acida de clorhidrato

D250 (S)-5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida, 2 sal acida de clorhidrato D251 (S)-N-(5-ciano-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metoxinicotinamida, sal de acido trifluoroacetico D252 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida, 2 sal acida de clorhidrato D253 (S)-5 -cloro-N-(5 -ciano-2-metil-3 -((3 -metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida, 2 sal acida de clorhidrato

(continuacion)

Descripcion 254

(S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, 3 sal de acido trifluoroacetico (D254)

4-(5-doro-3-(5-fluoro-6-metilnicotinamido)-2-metilbencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (D204, 6,5 g) se anadio a una solucion de HCl (30 ml, 4 M en 1,4-Dioxano). La mezcla se agito a TA durante 1 hora. El disolvente se retiro al vado y el producto en bruto se lavo con DCM/MeOH = 10:1 (2x2 ml) para proporcionar el compuesto del tftulo (7 g) en forma de un solido de color amarillo. MS (ESI) C20H24CFN4O requiere: 390, encontrado 391 [M+H]+.

Descripcion 255

N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetamida, 2 sal acida de clorhidrato (D255)

A una solucion de 4-(5-cloro-2-metil-3-(2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetamido)bencil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (2S)-terc-butilo (D203, 48 mg) en MeOH (1 ml), se anadio una solucion de hidrogeno cloruro en dioxano (4 M, 1 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a 50 °C. El disolvente se retiro al vado para dar el compuesto del tftulo (210 mg) como una goma amarilla. MS (ESI): C19H28CIN3OS requiere 381; encontrado 382 [M+H]+.

Descripcion 256

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetamida (D256)

A una solucion de N-(5-doro-2-metil-3-(((S)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetamida (D255, 39 mg) en DCM anhidro (2 ml) se anadio trietilamina (20,66 mg) y ciclopentanocarbonilo cloruro (20,31 mg). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 18 °C. La mezcla se lavo con salmuera, y la fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para dar el compuesto del tttulo (220 mg) como goma amarilla. MS (ESI): C25H36ClNaO2S requiere 477; encontrado 478 [M+H]+.

Descripcion 257

(S)-2-cloro-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida (D257)

Lentamente se anadio una solucion de cloruro de 2-cloroacetilo (97 mg) en DCM (10 ml) a la mezcla de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 240 mg) y TEA (0,159 ml) en ^dCM (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 1 hora. La mezcla se diluyo con agua (15 ml. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (240 mg) en forma de un solido de color blanco. ^mS (ESI): C2-iH29Cl2NaO2 requiere 425; encontrado 426 [M+H]+. Descripcion 258

Acido (S)-5-((3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)carbamoil)picolmico, sal de acido trifluoroacetico (D258)

A una suspension de (S)-6-ciano-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)nicotinamida (D222, 120 mg) en etanol (5 ml), se anadio gota a gota una solucion de NaOH 3 M (2,2 ml). La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante 3 horas. El disolvente se retiro mediante evaporacion rotatoria, se anadio HCl 3 M (ac.) a pH = 5. El residuo se diluyo con EtOAc (10 ml) despues se lavo con salmuera (10 ml). La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa (C18 columna, 0-35 % CH3CN en H2O con 0,05 % de TFA) para proporcionar el compuesto del tftulo (80 mg) en forma de un solido de color blanco. MS (ESI): C26H31FN4O4 requiere 482; encontrado 483 [M+H]+.

Ejemplo 1

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1 -il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(oxetan-3-il)acetamida (E1)

Se disolvieron acido 2-(oxetan-3-il)acetico (0,035 ml) y DIPEA (0,157 ml) en DMF (3 ml). A esta solucion, se anadio gradualmente HATU (182 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora. A continuacion, se anadio (S)-(4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D156, 100 mg) en DMF (2 ml) a la mezcla, que se agito a TA durante una noche. Se anadio agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro a sequedad, y el residuo se purifico por MADP para obtener el compuesto del tftulo (40 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 9,45 (s, 1H), 7,20 (dd, J= 10,5, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 7,5, 6,2 Hz, 2H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,35 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 4,19 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,0 Hz, 0,5H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,18 (t, J = 12,3 Hz, 0,5H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,77 (d, J= 7,8 Hz, 2,5H), 2,72 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,11-1,44 (m, 10H), 1,28-1,04 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de): -117,9. MS (ESI): C24H34FN3O3 requiere 431; encontrado 432 [M+H]+.

Ejemplos 2-42

Los ejemplos 2-42 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

E2 N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)propanamida, sal de acido trifluoroacetico

E3 N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(trahidrofuran-3-il)acetamida E4 N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofuran-2-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E5 (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida

E6 N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E7 cis N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiciclopentil)acetamida

E8 N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiciclopentil)acetamida

E9 N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il)acetamida

E10 (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-metiloxazol-4-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E11 (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida

E12 (S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-cloro-2-metilfenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida

E13 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofuran-2-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E14 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-metiltetrahidrofuran-3-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E15 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E16 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E17 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-morfolinoacetamida, sal de acido trifluoroacetico

E18 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida

E19 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(5-metiltetrahidrofuran-3-il))acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E20 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E21 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida

E22 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(4-metiltetrahidrofuran-3-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E23 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E24 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofuran-2-il)propanamida, sal de acido trifluoroacetico

E25 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofuran-3-il)propanamida

E26 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-metoxibutanamida, sal de acido trifluoroacetico

E27 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-metoxietoxi)acetamida E28 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E29 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-oxooxazolidin-3-il)acetamida

E30 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida E31 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-metoxibutanamida

E32 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetamida

E33 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfeml)-3-(1-cianociclopropil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico

E34 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(difluorometoxi)acetamida E35 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-ciano-4-metilpentanamida E36 1,1-dioxido de (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida

E37 1,1-dioxido de N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)tetrahidro-2H-tiopiran-3-carboxamida

E38 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfeml)-2-(1,1-di6xidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida

E39 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfeml)-3-(difluorometoxi)propanamida, sal de acido trifluoroacetico

E40 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-oxomorfolino)acetamida E41 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida E42 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-hidroxi-3-metilbutanamida

(continuacion)

(continuacion)

(continuacion)

(continuacion)

(continuacion)

(continuacion)

(continuacion)

(continuacion)

Ejemplo 43

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-N)metM)-2-metMfeml)-3-(metilsulfonil)propanamida (E43)

Se disolvieron acido 3-(metilsulfonil)propanoico (65,2 mg) y DIPEA (0,15 ml) en DMF (3 ml). A esta solucion, se anadio gradualmente HATU (217 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora, despues se anadio (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(cidopentil)metanona (D157, 100 mg) en DMF (2 ml) a la mezcla, que se agito a TA durante 2 dfas. Se anadio agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se filtro.El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por MADP para proporcionar el compuesto del tftulo (55 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeoD-d4): 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,56 (s a, 0,5H), 4,26-4,11 (m, 1H), 3,73 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 3,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,33-3,24 (m, 0,5H), 2,93 (s, 3H), 2,91-2,79 (m, 3,5H), 2,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,13-1,44 (m, 10H), 1,28-1,07 (m, 3H). MS (ESI): C23H34ClNaO4S requiere 483; encontrado 484 [M+H]+.

Ejemplo 44

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(dclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-N)metM)-2-metNfeml)-4-(metMsulfoml)butanamida (E44)

A una solucion de acido 4-(metilsulfonil)butanoico (D43, 73,1 mg) y (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)- 2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 140 mg) en DCM (100 ml) se anadio HATU (228 mg) a 0 °C, despues se agito a TA durante 10 min. Se anadio DIPEA (0,105 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mezcla se lavo con una solucion de NaHCO3 saturado y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro a sequedad al vado para obtener el producto bruto, que se purifico por ^mD^aP para proporcionar el compuesto del tftulo (150 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 7,76 (s, 1H), 7,33 (s a, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,75 (s a, 0,5H), 4,39 (d, J = 13,3 Hz, 0,5H), 4,12 (s a, 0,5H), 3,66 (d, J = 13,1 Hz, 0,5H), 3,48-3,25 (m, 2,5H), 3,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,91-2,79 (m, 1,5H), 2,78-2,66 (m, 3H), 2,62 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,32 (quin, J = 6,9 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,04-1,66 (m, 7H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 3H). MS (ESI): C24Ha6ClNaO4S requiere 497; encontrado 498 [M+H]+.

Ejemplo 45

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-(metilsulfonil)butanamida (E45)

El ejemplo 45 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para E44, con DIPEA/DMF como la base/disolvente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 9,61 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,24-4,14 (m, 1H), 3,74 (d, J = 13,1 Hz, 0,5H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 2,5H), 2,99 (s, 3H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,82-2,66 (m, 1,5H), 2,64-2,52 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16-1,44 (m, 12H), 1,27-1,03 (m, 3H). MS (ESI): C25H36N4O4S requiere 488; encontrado 489 [M+H]+.

Ejemplo 46

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(etilsulfonil)propanamida (E46)

Se disolvieron acido 3-(etilsulfonil)propanoico (71,2 mg) y DIPEA (0,150 ml) en DMF (3 ml). A esta solucion, se anadio gradualmente HATU (217 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 minutos, despues se anadio (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 100 mg) a la mezcla, que se agito a TA durante una noche. Se anadio agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por MADP para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg) en forma de un solido de color blanco. R^mN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,68 (s a, 0,5H), 4,38-4,24 (m, 1H), 3,85 (d, J = 13,3 Hz, 0,5H), 3,57-3,36 (m, 4,5H), 3,17 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,09-2,89 (m, 3,5H), 2,84 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 1,54 (m, 10H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,37-1,21 (m, 3H). MS (ESI): C24H36CIN3O4S requiere 497; encontrado 498 [M+H]+.

Ejemplo 47

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-il)metil)-2-metilfeml)-3-(etilsulfonil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico (E47)

El ejemplo 47 se prepare usando un procedimiento similar al descrito para E46, RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,35 (s a, 2H), 4,24-4,13 (m, 0,5H), 3,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,24-2,80 (m, 8,5H), 2,44 (s, 3H), 1,96-1,56 (m, 8H), 1,48-1,22 (m, 6H). MS (ESI): C25H36N4O4S requiere 488; encontrado 489 [M+H]+.

Ejemplo 48

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-di6xidotietan-3-il)acetamida (E48)

Se anadieron acido 2-(1,1-dioxidotietan-3-il)acetico (D50, 40 mg) y HATU (93 mg) en la solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 85 mg) en DMF (10 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 6 horas a TA. Se anadio agua (20 ml), se extrajo con DCM (50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro, y el producto en bruto se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (8 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 9,57 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,35-4,27 (m, 2H), 4,19 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,77-3,72 (m, 0,5H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,21-3,13 (m, 0,5H), 2,95-2,68 (m, 5,5H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,11-1,45 (m, 10H), 1,26-1,05 (m, 3H). MS (ESI): C24H34ClN3O4S requiere 495; encontrado 496 [M+H]+.

Ejemplo 49

(S)-N-(5-cloro-3-((4-2-(ciclopentilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida, sal de acido trifluoroacetico (E49)

El acido 3-(metilsulfonil)propanoico (62,7 mg), DIPEA (0,144 ml) y HATU (209 mg) se disolvieron en DMF (2 ml). A esta solucion, Se anadio (S)-1-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)-2-ciclopentiletanona (D170, 100 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. Se anadieron EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) en la mezcla de reaccion. Despues de 10 min de agitacion, la capa de EtOAc se separo y se condenso. El residuo se purifico por MDAP (elucion acida) para obtener el compuesto del tftulo (45 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,62 (s a, 1 H), 4,52-4,35 (m, 2H), 4,10 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,67-3,35 (m, 5H), 3,23-3,08 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,99 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,57-2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25-2,08 (m, 1H), 1,84 (s a, 2H), 1,74-1,07 (m, 10H). RMN 19F (376 MHz, MeOD-d4): -78,9. MS (ESI): C24H36ClN3O4S requiere 497, encontrado 498 [M+H]+.

Ejemplo 50

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclohexanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida (E50)

A una solucion de acido 3-(metilsulfonil)propanoico (62,7 mg), HATU (209 mg) y DIPEA (0,144 ml) en DMF (10 ml), se anadio (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclohexil)metanona (D171, 100 mg) a la mezcla, que se agito a TA durante 2 dfas. Despues de la extraccion con EtOAc/H2O, secar y condensar, el residuo se purifico por MDAP (elucion basica) para obtener el producto requerido (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclohexanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida (7 mg) en forma de un solido de color blanco.

RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,39 (s, 1H), 7,23 (s a, 1H), 4,67 (s a, 0,5H), 4,38-4,16 (m, 1H), 3,80 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,63-3,35 (m, 4,5H), 3,05 (s, 3H), 3,03-2,89 (m, 2,5H), 2,87-2,51 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,24-1,94 (m, 2H), 1,87 1,12 (m, 13H). MS (ESI): C24H36ClN3O4S requiere 497, encontrado 498 [M+H]+.

Ejemplo 51

(S)-N-(5-doro-3-((4-(ddopentanocarboml)-3-metNpiperazm-1-N)metM)-2-metNfeml)-4,4,4-tnfluorobutanamida (E51)

A una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 138,2 mg) y acido 4,4,4-trifluorobutanoico (74,5 mg) en DMF anhidra (5 ml), se anadieron Ha TU (302,4 mg) y DIPEA (0,207 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito durante la noche a TA. Se diluyo con DCM (10 ml), se lavo con agua dos veces (2x 20 ml), la capa organica se separo y se concentro a sequedad al vado. El residuo se purifico con MDAP para proporcionar el compuesto del tttulo (90,5 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,72-4,53 (m, 1,5H), 4,36-4,22 (m, 1H), 3,83 (d, J = 13,4 Hz, 0,5H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 0,5H), 3,07-2,90 (m, 1,5H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,75-2,66 (m, 3H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 1H), 2,10-1,53 (m, 9H), 1,39-1,16 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, MeOD-d4): -68,2. MS (ESI): C23H31ClF3N3O2 requiere: 473, encontrado 474 [M+H]+.

Ejemplo 52

(S)-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5,5,5-trifluoropentanamida (E52)

E52 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para E51. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,66 (s a, 0,5H), 4,37-4,21 (m, 1H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 0,5H), 2,90-3,07 (m, 1,5H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,54 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,36-2,11 (m, 6H), 2,09-1,53 (m, 11H), 1,39-1,15 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, MeOD-d4): -67,9. MS (ESI):

C24H33CF3N3O2 requiere 487; encontrado 488 [M+H]+.

Ejemplo 53

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (E53)

A una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 117 mg) y acido 2-(3,3-difluorociclobutil)acetico (D16, 50 mg) en DMF (10 ml), se anadio HATU (127 mg) a TA. La mezcla de reaccion se agito durante 6 horas. Se anadio agua (20 ml), se extrajo con DCM (50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro y el residuo se purifico con MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 9,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,75 (d, J= 12,6 Hz, 0,5H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,21-3,13 (m, 0,5H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 3,5H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13-1,45 (m, 11H), 1,27-1,04 (m, 3H). MS (ESI) C25H34CF2N3O2 requiere 481; encontrado 482 [M+H]+.

Ejemplo 54

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1 -il)metil)-5-fluoro-2-metilfeml)-2-(3,3-difluorociclobutil)acetamida (E54)

E54 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para E53. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 9,42 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 10,1, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,19 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J= 13,6 Hz, 0,5H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,19 (t, J= 11,7 Hz, 0,5H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,82-2,67 (m, 3,5H), 2,66-2,56 (m, 3H), 2,44-2,30 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10-1,45 (m, 11H), 1,30-1,05 (m, 3H). MS (ESI): C25H34F3N3O2 requiere 465; encontrado 466 [M+H]+.

Ejemplo 55

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-cianobutanamida, sal de acido trifluoroacetico (E55)

A una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 99,1 mg) y acido 4-cianobutanoico (37,1 mg) en DMF anhidra (6 ml), se anadio HATU (162 mg) y DIPEA (0,15 ml), la mezcla de reaccion resultante se agito durante una noche a TA. La mezcla se envio a MDAP para la purificacion para proporcionar el compuesto del tftulo (73,5 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,61 (s a, 1H), 4,30 (s a, 2H), 4,15 (d, J = 12,5 Hz, 0,5H), 3,60-3,45 (m, 0,5H), 3,45-3,34 (m, 2H), 3,26-2,83 (m, 3,5H), 2,69-2,53 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98-1,56 (m, 8H), 1,50 1,20 (m, 3H). MS (ESI): C24H33ClN4O2 requiere 444; encontrado 445 [M+H]+.

Ejemplos 56 y 57

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida & N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida (E56 y E57)

A una solucion de acido 2-(tetrahidrofurano-3-il)acetico (130 mg) y (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 350 mg) en DMF (20 ml), se anadieron HATU (456 mg) y DIPEA (0,349 ml). La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 1 hora. Se anadio agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro, y el producto en bruto se purifico por MDAP para proporcionar N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(tetrahidrofurano-3-il)acetamida (240 mg), que se separo mediante SFC quiral preparativa para proporcionar los compuestos del tftulo (70 mg y 78 mg) en forma de un solido de color blanco. Isomero 1: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 9,45 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,19 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 8,0, 7,0 Hz, 1H), 3,78-3,71 (m, 1,5H), 3,65 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,17 (t, J = 13,1 Hz, 0,5H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 1,5H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13-1,44 (m, 12H), 1,27-1,05 (m, 3H). MS (ESI): C25H36CIN3O3 requiere 461; encontrado 462 [M+H]+. Isomero 2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 9,46 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,19 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H), 3,78-3,71 (m, 1,5H), 3,65 (c, J = 7,7 Hz, 1H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,17 (t, J = 11,9 Hz, 0,5H), 2,96 2,86 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 1,5H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,47-2,40 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13-1,45 (m, 12H), 1,27-1,05 (m, 3H). MS (ESI): C25H36ClN3O3 requiere 461; encontrado 462 [M+H]+.

Ejemplo 58

N-(2,5-dicloro-3-(((S)-4-(dclopentanocarboml)-3-metMpiperazm-1-il)metM)feml)-2-(tetrahidrofurano-3-il)acetamida (E58)

A una suspension de acido 2-(tetrahidrofurano-3-il)acetico (39,4 mg) en DCM (10 ml), cloruro de oxalilo (0,030 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 30 min. El disolvente se retiro mediante evaporacion rotatoria, despues se redisolvio con DCM (1 ml), se anadio a una solucion de (S)-(4-(3-amino-2,5-diclorobencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D158, 70 mg) en piridina (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (10 ml) y se lavo con salmuera (10 ml). La capa de DCM se separo y se concentro. El residuo se purifico por MADP para proporcionar el compuesto del tftulo (7 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,71 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,61 (s a, 0,5H), 4,33-4,17 (m, 1H), 3,90-3,51 (m, 5,5H), 3,45-3,27 (m, 1,5H), 3,01-2,67 (m, 3,5H), 2,67 2,41 (m, 3,5H), 2,27 (s a, 1H), 2,14-1,99 (m, 1,5H), 1,84-1,43 (m, 10H), 1,35-1,13 (m, 3H). MS (ESI): C24H33ChN3O3 requiere 481; encontrado 482 [M+H]+.

Ejemplos 59 y 60

N-(2,5-dicloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-((S)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida & N-(2,5-dicloro-3-(((S)-4-(ddopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-M)metN)feml)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida (E59 y E60)

N-(2,5-dicloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-(tetrahidrofurano-3-il)acetamida (E58) (20 mg) se separo mediante SFC quiral para proporcionar los dos compuestos del tftulo (6 mg y 7 mg). Isomero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,78 (s a, 0,5H), 4,44 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 4,14 (s a, 0,5H), 3,98 (dd, J = 8,7, 6,9 Hz, 1H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,79 (c, J= 7,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 13,3 Hz, 0,5H), 3,58-3,46 (m, 3H), 3,39 (t, J= 12,2 Hz, 0,5H), 3,07-2,92 (m, 0,5H), 2,90-2,73 (m, 3H), 2,67 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,55 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,97-1,61 (m, 9H), 1,41-1,22 (m, 3H). MS (ESI): C24H33Cl2N3O3 requiere 481; encontrado 482 [M+H]+. Isomero 2: RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,78 (s a, 0,5H), 4,44 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 4,14 (s a, 0,5H), 3,98 (dd, J = 8,7, 6,9 Hz, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,79 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,3 Hz, 0,5H), 3,58-3,45 (m, 3H), 3,39 (t, J = 13,1 Hz, 0,5H), 3,05-2,92 (m, 0,5H), 2,90-2,73 (m, 3H), 2,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,10 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,97-1,63 (m, 9H), 1,41-1,26 (m, 3H). MS (ESI): C24H33ChN3O3 requiere 481; encontrado 482 [M+H]+.

Ejemplos 61 y 62

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((1s,4R)-4-hidroxiciclohexil)acetamida y N-(5-cloro-3-(((S)-4-(dclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-N)metM)-2-metilfenil)-2-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida (E61 y E62)

Acido 2-(4-hidroxiciclohexil)acetico (D3, 150 mg) y HATU (361 mg) se anadieron a la solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 332 mg) en DMF (20 ml), la mezcla de reaccion se continuo agitando durante 6 horas a TA. Se anadio agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml), la capa organica se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro y el residuo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar los dos compuestos (48 mg y 18 mg) en forma de un solido de color blanco. Isomero 1: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 9,35 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 12,9 Hz, 0,5H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,17 (t, J = 12,1 Hz, 0,5H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 1,5H), 2,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14-1,45 (m, 15H), 1,29 0,95 (m, 7H). MS (ESI): C27H40ClNaO3 requiere 489; encontrado 490 [M+H]+. Isomero 2: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 9,37 (s, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79-3,70 (m, 1,5H), 3,46-3,36 (m, 2H), 3,18 (t, J = 11,7 Hz, 0,5H), 2,91 (quin, J = 7,4 Hz, 1H), 2,81-2,68 (m, 1,5H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,26 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13-1,38 (m, 19H), 1,27-1,05 (m, 3H). MS (ESI): C27H40ClN3O3 requiere 489; encontrado 490 [M+H]+.

Ejemplos 63-70

Ejemplos 63-70 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E61 y E62, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

E63: N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)acetamida

E64: N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-((1s,4R)-4-hidroxiciclohexil)acetamida

E65: N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)acetamida

E66: N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)acetamida

E67: N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-1-etil-5-oxopirrolidin-3-il)acetamida

E68: N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-1-etil-5-oxipirrolidin-3-il)acetamida

E69: N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((R)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)acetamida

E70: N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-((S)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)acetamida

(continuacion)

Ejemplo 71

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-cianoisonicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (E71)

A una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(cidopentil)metanona (D157, 115,5 mg) y acido 2-cianoisonicotmico (56,6 mg) en DMF anhidra (5 ml), hAt U (194,0 mg) y DIPEA (0,173 ml se anadieron a TA. La mezcla de reaccion resultante se agito durante una noche. Se diluyo con DCM (15 ml), se lavo con agua (10 ml), la capa organica se separo y se retiro el disolvente al vado. El residuo se purifico con MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (73,9 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 8,93 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (dd, J= 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 4,63 (s a, 1H), 4,35 (s a, 2H), 4,18 (d, J = 14,9 Hz, 0,5H), 3,65-3,48 (m, 0,5H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,25-2,84 (m, 3,5H), 2,35 (s, 3H), 1,99-1,55 (m, 8H), 1,52 1,21 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O2 requiere 479; encontrado 480 [M+H]+.

Ejemplos 72-76

Las ejemplos 72 a 76 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E71, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

E72 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-cianoisonicotinamida, sal de acido trifluoroacetico

E73 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico

E74 (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

E75 (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilisonicotinamida

E76 (S)-5-cloro-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

( c o n t i n u a c i o n )

Ejemplo 77

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazm-1-il)metil)-2-metilfeml)-6-cianomcotmamida, sal de acido trifluoroacetico (E77)

A u n a s o l u c i o n d e ( S ) - 1 - ( 4 - ( 3 - a m i n o - 5 - d o r o - 2 - m e t i l b e n c i l ) - 2 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) - 2 - c i d o p r o p i l e t a n o n a ( D169, 122 , 8 m g ) e n D C M ( 5 m l) , s e a n a d i e r o n a c i d o 6 - c i a n o n i c o t m i c o ( 61 , 9 m g ) , D M A P ( 4 , 9 m g ) y E D C ( 165 , 5 m g ) a T A . L a m e z c l a d e r e a c c i o n r e s u l t a n t e s e a g i t o d u r a n t e u n a n o c h e . S e d i l u y o c o n D C M ( 15 m l) , s e l a v o c o n a g u a ( 10 m l) . L a c a p a o r g a n i c a s e s e p a r o y e l d i s o l v e n t e s e r e t i r o a l v a d o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c o c o n M D A P p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l ttt u lo ( 10 o , 9 m g ) e n f o r m a d e u n s o l i d o d e c o l o r b l a n c o . R M N 1H ( 400 M H z , M e O D - d 4): 9 , 23 (d , J = 1 , 5 H z , 1 H ) , 8 , 52 ( d d , J = 8 , 1 , 2 , 2 H z , 1 H ) , 8 , 06 (d , J = 8 , 1 H z , 1 H ) , 7 , 62 (d , J = 2 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 59 (d , J = 2 , 2 H z , 1 H ) , 4 , 66 ( s a , 0 , 5 H ) , 4 , 57 - 4 , 41 ( m , 2 , 5 H ) , 4 , 07 ( s a , 0 , 5 H ) , 3 , 76 - 3 , 41 ( m , 3 H ) , 3 , 27 - 2 , 98 ( m , 2 H ) , 2 , 51 - 2 , 26 ( m , 5 H ) , 1 , 35 ( s a , 3 H ) , 1 , 07 - 0 , 93 ( m , 1 H ) , 0 , 63 - 0 , 48 ( m , 2 H ) , 0 , 25 - 0 , 11 ( m , 2 H ) . M S ( E S I ) : C 25H 2sC l N 5O 2 r e q u i e r e 465 ; e n c o n t r a d o 466 [ M H ] .

Ejemplo 78

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-il)metil)-2-metilfeml)-6-(metilsulfonil)cianoisonicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (E78)

A u n a s o l u c i o n d e ( S ) - ( 4 - ( 3 - a m i n o - 5 - c l o r o - 2 - m e t i l b e n c i l ) - 2 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) ( c i c l o p e n t i l ) m e t a n o n a ( D157, 115 , 5 m g ) y a c i d o 6 - c i a n o i s o n i c o t m i c o ( 57 , 2 m g ) e n D M F a n h i d r a ( 5 m l) , s e a n a d i e r o n H A T U ( 255 , 3 m g ) y D I P E A ( 0 , 173 m l ) a T A . L a m e z c l a d e r e a c c i o n r e s u l t a n t e s e a g i t o d u r a n t e u n a n o c h e . S e d i l u y o c o n D C M ( 15 m l) , s e l a v o c o n a g u a ( 10 m l) . L a c a p a o r g a n i c a s e s e p a r o y e l d i s o l v e n t e s e r e t i ro a l v a d o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c o c o n M D A P p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t t t u lo ( 90 , 4 m g ) e n f o r m a d e u n s o l i d o d e c o l o r b l a n c o . R M N 1 H ( 400 M H z , M e o D - d 4 ) : 9 , 23 (d , J = 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 4,67 (s a, 1H), 4,54-4,38 (m, 2H), 4,21 (d, J = 14,4 Hz, 0,5H), 3,65-3,40 (m, 2,5H), 3,29-2,99 (m, 3,5H), 2,36 (s, 3H), 2,00-1,56 (m, 8H), 1,52 1,21 (m, 3H). MS (ESI): C26H30CIN5O2 requiere 479; encontrado 480 [M+H]+.

Ejemplo 79

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (E79)

A una solucion de (S)-1-(4-(3-amino-5-doro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)-2-cidopropiletanona (D169, 120,9 mg) en DMF anhidra (5 ml), se anadieron acido 5-ciano-6-metilnicotmico (D117, 62,8 mg), HATU (274 mg) y DIPEA (0,126 ml). La mezcla de reaccion se agito durante la noche. Despues de la reaccion, la mezcla se envio a MDAP para purificar (condicion acida), para dar el compuesto del tftulo (62,5 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 9,21 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 4,63 (s a, 1H), 4,46 (s a, 1H), 4,29 (s a, 2H), 4,11-3,92 (m, 1H), 3,65-3,46 (m, 1H), 3,20-2,90 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,54-2,21 (m, 5H), 1,50-1,22 (m, 3H), 1,01 (s a, 1H), 0,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,19 (d, J = 4,2 Hz, 2H). RMN 19F (376 MHz, MeOD-d4): - 77,2. MS (ESI):

C26H30ClN5O2 requiere 479, encontrado 480 [M+H]+.

Ejemplo 80

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E80)

La mezcla de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, 2 sal de acido clorlddrico (D254, 3000 mg), acido 2-ciclopropilacetico (777 mg), HA^tU (3689 mg) y DIPEA (3344 mg) en DCM (20 ml) se agito durante una noche. Una vez completada la reaccion, se anadio agua (100 ml), se extrajo con DCM dos veces (2 x 100 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante MDAP para obtener el compuesto del tftulo (1802 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 8,87 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 10,0, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,67-4,70 (m, 0,5H), 4,33 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 4,15 (m, 0,5H), 3,74 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,55-3,47 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 0,5H), 3,00-2,93 (m, 0,5H), 2,83-2,86 (m, 1H), 2,75, (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,47-2,42 (m, 0,5H), 2,31 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 2,5H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,35-1,24 (m, 3H), 1,04-0,96 (m, 1H), 0,53-0,55 (m, 2H), 0,17-0,20 (m, 2H). MS (ESI): C25H30CFN4O2 requiere 472; encontrado 473 [M+H]+.

Ejemplos 81-90

Los ejemplos 81-90 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E80, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

E81 (S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidina-5-carboxamida E82 (S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

E83 (S)-N-(5-ciano-2-metil-3-((3-metil-4-(spiro[2.3]hexano-5-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida

E84 N-(3-(((3S)-4-(biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-ciano-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

E85 (S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metoxinicotinamida, sal de acido trifluoroacetico

E86 (S)-5-cloro-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

E87 (S)-5-cloro-N-(3-((4-(2,2-difluorobutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

E88 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-ciano-4-metilpentanamida

E89 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(spiro[2.3]hexano-5-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-(metilsulfonil)propanamida

E90 N-(3-(((3S)-4-(biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-cloro-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)propanamida

(continuation)

Ejemplos 91 y 92

(S)-N-(5-doro-3-((4-(2-ddopropMacetM)-3-metilpiperazm-1-M)metM)-2-metMfeml)-2-(4-hidroxiciclohexil)acetamida y (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(4-hidroxiciclohexil)acetamida (E91 y E92)

El acido 2-ciclopropilacetico (50,8 mg) y HATU (92 mg) se anadio en la solution de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-(4-hidroxiciclohexil)acetamida (D247, 100 mg) en DMF (10 ml). La mezcla de reaction se agito durante 6 horas a 40 °C. La mezcla de reaction se anadio agua (20 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La capa organica se separo, se seco y se filtro. El filtrado se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice, eter de petroleo/EtOAc =1:1) despues MDAP para dar los compuestos del tftulo (10 mg y 15 mg) en forma de un solido de color amarillo. Isomero 1: RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4): 7,31 (s a, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,69 (s a, 0,5H), 4,39-4,32 (m, 0,5H), 4,18 (s a, 0,5H), 3,94 (s a, 1H), 3,73-3,71 (m, 0,5H), 3,52-3,26 (m, 3H), 2,97-2,90 (m, 0,5H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,72 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,45-2,43 (m, 1H), 2,38-2,18 (m, 8H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 5,5H), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 1,5H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 1,5H), 1,01 (s a, 1H), 0,58-0,54 (m, 2H), 0,20 (s a, 2H). MS (ESI): C26H38CIN3O3 requiere 475; encontrado [M H]+. Isomero 2: RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,69 (s a, 1H), 4,35-4,32 (m, 0,5H), 4,15 (s a, 0,5H), 3,73-3,70 (s a, 0,5H), 3,55-3,35 (m, 4H), 3,00-2,95 (m, 0,5H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,72 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,47-2,43 (m, 0,5H), 2,32-2,17 (m, 8H), 2,09-1,97 (m, 3H), 1,89-1,80 (m, 3H), 1,35-1,13 (m, 7H), 1,00 (s a, 1H), 0,57 0,53 (m, 1,5H), 0,20 (s a, 1,5H). MS (ESI): C26Ha8ClNaOa requiere 475; encontrado [M H]+.

Ejemplo 93

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazm-1-il)metil)-2-metilfeml)-6-ciano-5-metilmcotmamida (E93)

A una solucion de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida (D252, 50 mg) en DCM (10 ml) se anadio acido 2-ciclopropilacetico (12,58 mg), ^hA^tU (57,3 mg) y DIPEA (0,066 ml).

Despues de agitar durante 8 horas, la mezcla se concentro, el residuo se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (17 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 9,09-9,06 (s a, 1H), 8,61 (s a, 0,5H), 8,45 (m, 0,5H), 8,27 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,18 (s a, 1H), 4,63 (s a, 0,5H), 4,23-4,14 (m, 0,5H), 3,98 (s a, 0,5H), 3,58-3,26 (m, 3H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 0,5H), 2,27 (s, 3H), 2,25-2,00 (m, 3H), 1,90-1,80 (m, 0,5H), 1,34-1,08 (m, 3,5H), 1,00 (s a, 1H), 0,55 (s a, 2H), 0,19-0,11 (d, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI): C26Hac)ClN5O2 requiere 479; encontrado 480 [M+H]+.

Ejemplos 94 y 95

cis N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfeml)-2-(2-hidroxiciclopentil)acetamida y trans N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperaz-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(2-hidroxiciclopentil)acetamida (E94 y E95)

A una solucion de N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil piperazin-1 -il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)- 2-(2-oxociclopentil)acetamida (D201, 150 mg) en etanol (30 ml) se anadio NaBH4 (196 mg) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 6 horas. La mezcla se concentro y al residuo se anadio agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa organica se seco y se concentro para dar el producto bruto, que se purifico por HPLC preparativa y despues HPLC quiral para obtener dos isomeros (10 mg y 40 mg) en forma de un solido de color amarillo. Isomero 1:

RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 9,34 (s, 1H), 7,23 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,47 4,45 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,02 (s a, 1H), 3,78-3,72 (m, 0,5H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 0,5H), 2,95 2,88 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1,5H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,20-1,92 (m, 6H), 1,90-1,37 (m, 13H), 1,35 1,09 (m, 5H). MS (ESI): C26H38FN3O3 requiere 459; encontrado 460 [M+H]+. Isomero 2: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de): 9,37 (s, 1H), 7,19 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 4,55 (s a, 0,5H), 4,23 4,16 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 1,5H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 0,5H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1,5H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,22-1,39 (m, 20H), 1,30-1,07 (m, 5H). MS (ESI): C26H38FN3O3 requiere 459; encontrado 460 [M+H]+.

Ejemplos 96 y 97

Cis (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiciclobutil)acetamida y trans (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiciclobutil)acetamida (E96 y E97)

A una solucion enfriada con hielo de (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-oxociclobutil)acetamida (D202, 320 mg) en MeOH (2 ml) se anadio NaBH4 (26,3 mg). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante la noche. La mezcla se evaporo al vado para dar el producto bruto, que se purifico por HPLC preparativa y HPLC quiral para proporcionar los compuestos del tftulo (10 mg y 10 mg) en forma de solidos de color blanco. Isomero 1: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 7,70 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,69 (s a, 1H), 4,33 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 0,5H), 3,59 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,39-3,20 (m, 3H), 2,86-2,64 (m, 2H), 2,56 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,12-2,07 (m, 2H), 1,93-1,67 (m, 8H), 1,50 (s a, 2H), 1,25-1,05 (m, 5H). MS (ESI): C25H36ClN3O3 requiere 461; encontrado 462 [M+H]+. Isomero 2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 9,38 (s a, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,54 (s a, 0,5H), 4,28-4,18 (m, 1,5H), 3,76-3,73 (m, 0,5H), 3,30 (s a, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,80-2,67 (m, 1,5H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13-1,94 (m, 5H), 1,90-1,45 (m, 7H), 1,24-1,09 (m, 5H). MS (ESI): C25H36ClN3O3 requiere 461; encontrado 462 [M+H]+.

Ejemplo 98

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1 -M)metil)-5-fluoro-2-metilfeml)-2-(2-hidroxiciclohexil)acetamida (E98)

A una solucion de N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metil piperazin-1 -il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)- 2-(2-oxociclohexil)acetamida (D200, 100 mg) en etanol (30 ml) se anadio NaBH4 (127 mg). La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 6 horas. La mezcla se concentro y al residuo se anadio agua (20 ml), despues se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa organica se seco y se concentro para dar el producto bruto, que se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (8 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 9,33 (s, 1H), 7,21 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,56 (s a, 0,5H), 4,42-4,19 (m, 1,5H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 0,5H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 0,5H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,89-2,71 (m, 1,5H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,35-2,08 (m, 6H), 2,06-1,75 (m, 2,5H), 1,75-1,30 (m, 14H), 1,28-1,00 (m, 5H). MS (ESI): C27H40FN3O3 requiere 473; encontrado 474 [M+H]+.

Ejemplo 99

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-il)metM)-2-metilfeml)-2-((1-cianociclopropil)metoxi)acetamida, sal de acido trifluoroacetico (E99)

A una solucion de 1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrilo (D86, 47,8 mg) en THF anhidro (3 ml) se anadio yoduro sodico (59,1 mg). La mezcla de reaccion se agito durante 0,5 hora a 0 °C, seguido de adicion de (S)-2-cloro-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida (D257, 140 mg) y yoduro sodico (59,1 mg). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a 18 °C. La mezcla se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, eter de petroleo/EtOAc = 3/1) y MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,68 (s, 1 H), 7,35 (s, 1H), 4,45 (s a, 1 H), 4,18 (s, 3H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,21 (s a, 2H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,80-1,53 (m, 9,5H), 1,26 (s a, 1,5 H), 1,24 (m, 2H), 1,16 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,05-1,02 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-de): -74,0. MS (ESI): C26H35ClN4O3 requiere 486; encontrado 487 [M+H]+.

Ejemplos 100-101

Los ejemplos 100-101 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E99.

E100 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2,2-difluoroetoxi)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E101 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-ciano-2-metilpropoxi)acetamida

Ejemplo 102

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(3-hidroxiacetidin-1-il)acetamida (El02)

La solucion de (S)-2-cloro-N-(5-doro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida (D257, 50 mg), K2CO3 (32,4 mg) y azetidin-3-ol (17,14 mg) en DMF (5 ml) se agito en nitrogeno a TA durante una noche. Se anadio agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa organica se concentro y el residuo se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (28,0 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,80 (s a, 0,5H), 4,60-4,52 (m, 1H), 4,44-4,41(s a, 0,5H), 4,13 (s a, 0,5H), 3,85 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 2H), 3,68-3,62 (m, 0,5H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,36-3,16 (m, 3,5H), 3,24-3,20 (m, 2H), 2,92-2,60 (m, 3,5H), 2,26 (s, 3H), 2,22-2,18 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 8H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H). MS (ESI): C24H35ClN4O3 requiere 460; encontrado 461 [M+H]+.

Ejemplo 103

(R)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-propilpiperazm-1-il)metM)-2-metilfeml)-3-(metilsulfonil)propanamida (E103)

La mezcla de acido 3-(metilsulfonil)propanoico (72,5 mg) en SOCl2 (2 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro a sequedad a presion reducida para proporcionar el cloruro de acilo bruto. El cloruro de acilo anterior se disolvio en DCM (4 ml) y se anadio lentamente a la mezcla de (R)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-propilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D177, 90 mg) y TEA (0,033 ml) en DCM (12 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante 1 hora, se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el producto bruto en forma de un aceite de color pardo, que se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (90 mg) en forma de un solido de color blanco. ^rMⁿ1H (400 MHz, CDCl3): 7,66-7,59 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 4,63 (s a, 0,5H), 4,46-4,42 (m, 0,5H), 3,88 (s a, 0,5H), 3,71-3,67 (m, 0,5H), 3,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42-3,31 (m, 3H), 3,04-3,00 (m, 5H), 2,88-2,73 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,16-1,98 (m, 3H), 1,86-1,58 (m, 8H), 1,23-1,21 (m, 2H), 0,96-0,90 (m, 3H). MS (ESI): C25H38ClN3O4S requiere 511; encontrado 512 [M+H]+.

Ejemplo 104

N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico (E104)

A una solucion de N-(5-cloro-3-(((S)-4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)- 2-(tetrahidrotiofen-3-il)acetamida (D256, 32 mg) en TFA (1 ml) se anadio 30 % peroxido de hidrogeno (9,11 mg). La mezcla se agito durante 10 min, que se diluyo con metanol (2 ml) y se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tttulo (34 mg) en forma de un solido de color blanco. RMⁿ1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,5o (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 3,67-3,65 (m, 0,5H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,20-3,15 (m,lH), 3,15-3,00 (m, 4H), 3,00-2,80 (m, 3H), 2,75-2,60 (m, 2,5H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97-1,55 (m, 10H), 1,38-1,26 (m, 3H).

19F (376 MHz, MeOD-d4): -77,2. MS (ESI): C25H36ClN304S requiere 509; encontrado 510 [M+H]+.

Ejemplos 105-108

Los ejemplos 105-108 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E104.

E105 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-2-il)acetamida

E106 N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1,1-di6xidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E107 (S)-N-(5-cloro-3-((-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(metilsulfonil)ciclobutanocarboxamida

E108 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)ciclobutanocarboxamida

Ejemplo 109

2-(1-acetilpirrolidin-3-il)-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)acetamida (E109)

N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-2-(pirrolidin-3-il)acetamida, se disolvieron 2 sal de acido clorlddrico (D238, 100 mg) y TEA (0,054 ml) en DMF (10 ml). A esta solucion, se anadio acetilo cloruro (0,017 ml) gradualmente. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas. Se anadio agua (10 ml), se separo la capa de DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml) de nuevo. Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por MADP para proporcionar el compuesto del tttulo (27 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 9,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 10,6, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (s a, 0,5H), 4,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 13,0 Hz, 0,5H), 3,70 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, 0,5H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,54-3,43 (m, 3H), 3,32 3,13 (m, 1,5H), 3,05-2,93 (m, 1,5H), 2,89-2,76 (m, 1,5H), 2,74-2,62 (m, 1,5H), 2,55-2,48 (m, 2H), 2,22 (d, J= 2,8 Hz, 3H), 2,19-2,02 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,96-1,50 (m, 10H), 1,37-1,13 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de): -117,9. MS (ESI): C27H39FN4O3 requiere 486; encontrado 487 [M+H]+.

Ejemplos 110-126

Los ejemplos 110-126 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E109, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

E110 (1r,3S)-3-acetamido-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclobutanocarboxamida, sal de acido trifluoroacetico

E111 (1s,3R)-3-acetamido-N-(3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)ciclobutanocarboxamida, sal de acido trifluoroacetico

E112 (S)-1-acetil-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)azetidina-3-carboxamida

E113 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(1-propionilazetidin-3-il)acetamida

E114 (R)-1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-3-carboxamida

E115 (S)-1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-3-carboxamida

E116 (R)-1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-2-carboxamida

E117 (S)-1-acetil-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-4-carboxamida

E118 (S)-1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-3-carboxamida

E119 (R)-1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piperidina-3-carboxamida

E120 (S)-1-acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)pirrolidina-2-carboxamida

E121 (S)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-1-propionilpirrolidina-2-carboxamida

E122 (S)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-1-isobutirilpirrolidina-2-carboxamida

E123 (S)-2-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida

E124 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3 -(N-metilacetamido)propanamida

E125 (S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-(N-metilacetamido) butanamida

E126 4-Acetil-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)morfolina-2-carboxamida, sal de acido trifluoroacetico

(continuacion)

(continuacion)

(continuacion)

Ejemplo 127

(S)-2-(1-acetilazetidm-3-N)-N-(5-doro-3-((4-(ddopentanocarboml)-3-metMpiperazm-1-N)metN)-2-metilfenil)acetamida (E127)

A una solucion de (S)-2-(azetidin-3-il)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida, sal de acido trifluoroacetico (D235, 54,9 mg) en acetonitrilo (2 ml), se anadio Et3N (41 pl) con pipeta, seguido de propionilo cloruro (15 pl). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a TA. La mezcla se envio a MDAP para purificar (eluyente basico), que da el compuesto del tttulo (21,6 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,66 (s a, 0,5H), 4,38 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,34-4,24 (m, 1H), 4,16 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 13,9 Hz, 0,5H), 3,75 (dd, J = 9,8, 5,9 Hz, 1H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 0,5H), 3,14-2,90 (m, 2,5H), 2,88-2,75 (m, 3H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 12H), 1,40-1,15 (m, 3H), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI): C27H3gClN4O3 requiere 502; encontrado 503 [M+H]+.

Ejemplo 128

(S)-N-(3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-1-(metilsulfonil)azetidina-3-carboxamida (E128)

(S)-N-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)azetidina-3-carboxamida (D241, 100 mg) y t Ea (0,05 ml) se disolvieron en DCM (10 ml). A esta solucion, se anadio MsCl (0,022 ml) gradualmente. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora. Se anadio agua (10 ml) a la mezcla de reaccion para inactivar la reaccion. Se separo la capa de DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml) de nuevo. La capa de DCM combinada se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por MADP para proporcionar el compuesto del tftulo (53 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 9,51 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 (s a, 0,5H), 4,20-4,07 (m, 1H), 4,03-3,91 (m, 4H), 3,68 (d, J = 12,5 Hz, 0,5H), 3,56 (quin, J = 7,6 Hz, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,12 (t, J = 12,0 Hz, 0,5H), 2,96 (s, 3H), 2,85 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,77-2,49 (m, 2,5H), 2,09 (s, 3H), 2,05-1,37 (m, 10H), 1,23-0,99 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de): -117,8. MS (ESI): C24H35FN4O4S requiere 494; encontrado 495 [M+H]+.

Ejemplo 129

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-il)metil)-2-metilfeml)-2-(N-metilmetilsulfonamido)acetamida, sal de acido trifluoroacetico

E129 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para E128. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,88 (s a, 0,5H), 4,52 (s a, 1H), 4,26 (s a, 2H), 4,13-3,98 (m, 2,5H), 3,51-3,23 (m, 3H), 3,18 2,78 (m, 10H), 2,21 (s, 3H), 1,90-1,46 (m, 8H), 1,40-1,08 (m, 3H). MS (ESI): C23H35CIN4O4S requiere 498; encontrado 499 [M+H]+.

Ejemplos 130 y 131

2-(1-acetilpirrolidin-3-il)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida y 2-(1-acetilpirrolidin-3-il)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida (E130 y E131)

A una solucion de N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)- 2-(pirrolidin-3-il)acetamida (D225, 120 mg) en DCM (10 ml) se anadieron cloruro de acetilo (20,43 mg) y trietilamina (79 mg). Despues de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentro para dar un solido de color blanco, que se purifico por HPLC preparativa quiral (OZ-H (columna de 5 pm, 4,6x250 mm) a una temperatura de la columna de 40 °C con tampon DEA 10 mM/n-hexano y tampon DEA 10 mM /EtOH como fase movil con un caudal de 60 g /min) para dar los compuestos del tttulo (10 mg y 12 mg). Isomero 1: RMN 1H (400 MHz, CDClg): 7,77-7,73 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,76 (s a, 0,5H), 4,45-4,36 (m, 0,5H), 4,12 (s a, 0,5H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 1,5H), 3,50-3,26 (m, 4H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,93-2,70 (m, 3,5H), 2,64-2,40 (m, 3H), 2,35-2,26 (m, 0,5H), 2,22 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,96-2,02 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 7H), 1,31-1,20 (m, 3H). MS (ESI): C2/H3gClN4O3 requiere 502, encontrado 503 [M+H]+. Isomero 2: RMN 1H (400 MHz, CDClg): 7,77-7,71 (m, 1H), 7,23-7,14 (s a, 1H), 7,10 (s a, 1H), 4,76 (s a, 0,5H), 4,12 (s a, 0,5H), 4,06-3,97 (m, 0,5H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 1,5H), 3,50-3,26 (m, 4H), 3,22-3,11 (m, 1H), 2,94-2,70 (m, 3,5H), 2,64-2,42 (m, 3H), 2,35-2,27 (m, 0,5H), 2,23 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,90-1,66 (m, 7H), 1,33-1,19 (m, 3H). MS (ESI): C2/H3gClN4O3 requiere 502, encontrado 503 [M+H]+.

Ejemplos 132-135

Los ejemplos 132-135 se prepararon usando a procedimiento similar al descrito para E130 y E131, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

E132 y E133: 2-((R)-1-acetilpirrolidin-2-il)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida & 2-((S)-1-acetilpirrolidin-2-il)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida

E134 y E135 2-((S)-1-acetilpiperidin-3-il)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida & 2-((R)-1-acetilpiperidin-3-il)-N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)acetamida

Ejemplo 136

(S)-N5 *105-(5-doro-3-((4-(ddopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-M)metM)-2-metMfeml)piridm-2,5-dicarboxamida (E136)

Se disolvieron acido 6-carbamoilnicotinico (D122, 100 mg) y DIPEA (0,150 ml) en DMF (3 ml). A esta solucion, se anadio gradualmente HATU (217 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora, despues se anadio (S)-(4-(3-amino-5-doro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 100 mg) a la mezcla, que se agito a TA durante 2 dfas. Se anadio agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2x10 ml), la capa organica combinada se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por MADP para proporcionar el compuesto del tttulo (30 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMsO-cfe): 10,32 (s, 1H), 9,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,56 (s a, 0,5H), 4,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 12,5 Hz, 0,5H), 3,53-3,41 (m, 2H), 3,19 (t, J = 11,6 Hz, 0,5H), 2,92 (quin, J = 7,4 Hz, 1H), 2,84-2,70 (m, 1,5H), 2,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,18-1,42 (m, 10H), 1,30-1,04 (m, 3H). MS (ESI): C26H32ClN5O3 requiere 497; encontrado 496 [M-H]-.

Ejemplos 137-138

Los ejemplos 137-138 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E136.

E137 (S)-N5-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)piridin-2,5-dicarboxamida E138 (S)-N5-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)piridin-2,5-dicarboxamida

Ejemplo 139

(S)-N5-(3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1 -il)metil)-5-fluoro-2-metilfeml)-N2-metilpiridm-2,5-dicarboxamida, sal de acido trifluoroacetico (E139)

Acido (S)-5-((3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)carbamoil)picolmico, se disolvieron sal de acido trifluoroacetico (D258, 80 mg) y DIPEA (0,070 ml) en DMF (3 ml). A esta solucion, se anadio gradualmente HATU (82 mg). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 10 min. Despues se anadio metanamina, sal de acido clorhndrico (14,49 mg) a la mezcla, que se agito a TA durante una noche. Se anadio agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2x10 ml), la capa organica combinada se seco sobre Na2SO4. Filtrado, el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por MADP para proporcionar el compuesto del tttulo (27 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 9,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 8,28-8,17 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 4,98 (s a, 0,5H), 4,67 (s a, 1H), 4,45 (s a, 2H), 4,20 (d, J = 13,1 Hz, 0,5H), 3,66-3,37 (m, 2,5H), 3,29-3,01 (m, 3,5H), 3,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,03-1,55 (m, 8H), 1,50-1,20 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, MeOD-d4): -77,2, -116,9. MS (ESI): C27H34FN5O3 requiere 495; encontrado 496 [M+H]+.

Ejemplo 140

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida (E140)

A una solucion de (S)-4-(5-ciano-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)bencil)-2-metilpiperazin-1-io, se anadio 2 sal de acido clorlddrico (D245, 50 mg) y trietilamina (55,5 mg) en DCM (4 ml), cloruro de ciclobutanocarbonilo (32,5 mg) a TA. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a TA. El disolvente se retiro al vado, el producto en bruto se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tttulo (26,3 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 10,22 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,51 (s a, 0,5H), 4,16 (d, J = 12,3 Hz, 0,5H), 3,91 (s a, 0,5H), 3,56-3,40 (m, 2,5H), 3,11 (t, J = 12,8 Hz, 0,5H), 2,84-2,58 (m, 3,5H), 2,56 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25-1,65 (m, 8H), 1,24-1,07 (m, 3H). MS (ESI): C26H31N5O2 requiere 445; encontrado 446 [M+H]+.

Ejemplos 141-145

Los ejemplos 141-145 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E140, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

E141 (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-5-carboxamida

E142 (S)-3-ciano-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)benzamida E143 (S)-5-cloro-N-(5-fluoro-3-((4-isobutiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

E144 (S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-cloro-6-metilnicotinamida

E145 (S)-5-cloro-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopropanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

Ejemplo 146

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-difluorobutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, sal de acido trifluoroacetico (E146)

A una suspension de acido 5-fluoro-6-metilnicotmico (D113, 57,0 mg) en DCM (10 ml), se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (0,048 ml). La mezcla de reaction se agito a TA en una atmosfera de nitrogeno durante 2 horas. El disolvente se retiro mediante evaporation rotatoria, despues se redisolvio con DCM (1 ml), se anadio a una solution de (S)-3-amino-5-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-metilbenzonitrilo (D174, 80 mg) y DIPEA (0,128 ml) en DCM (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. Se diluyo con DCM (20 ml) despues se lavo con salmuera (20 ml). La capa de DCM se separo, se seco sobre MgSO4 y se filtro. El filtrado se concentro y se purifico por MADP para proporcionar el compuesto del tftulo (51 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): 8,88 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 9,7, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,59 (s a, 1H), 4,31 (s a, 2H), 3,99 (s a, 1H), 3,71-3,32 (m, 2H), 3,23-2,68 (m, 3H), 2,61 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,53-2,15 (m, 5H), 1,48-1,22 (m, 3H), 1,07-0,93 (m, 1H), 0,60-0,49 (m, 2H), 0,23-0,13 (m, 2H). RMN 19F (376 MHz, MeOD-d4): -77,4, -125,2. MS (ESl): C26H30FN5O2 requiere 463; encontrado 464 [M+H]+.

Ejemplos 147-148

Los ejemplos 147-148 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E146.

E147 (S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-(fluorometil)nicotinamida, sal de acido trifluoroacetico

E148 (S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-cloro-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida

Ejemplo 149

(S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-3-(difluorometil)benzamida (E149)

A una solucion de (S)-3-amino-5-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-4-metilbenzonitrilo (D173, 330 mg) y trietilamina (98 mg) en DCM anhidro (3 ml) se anadio la solucion de 3-(difluorometil)benzoflo cloruro (D127, 185 mg) en DCM anhidro (3 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a TA. Una vez completada la reaccion, la mezcla se lavo con salmuera, y la capa organica se concentro para dar el producto en bruto que se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (260 mg) en forma de un solido de color ^{blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 10,30 (s, 1 H), 8,19-8,16 (m, 2 H), 7,82 (d,} J ^{= 7,6 Hz, 1 H), 7,77 (d,} J ^{= 1,6 Hz, 1 H), 7,71 (t, 0-3,70}(m, 0,5H), 3,55-3,47 J ^{= 7,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (t,}

(m, 2H), 3,20-3,15 (m, 0,5H), 2,95-2, J ^{= 55,6 Hz, 1H), 4,56 (s a, 0,5H), 4,20 (s a, 1H), 3,8}

90 (m, 1 H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1,5 H), 2,33 (s, 3 H), 2,27-1,80 (m, 2H), 1,75-1,48 (m, 8H), 1,26-1,15 (m, 3H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-de): -109,9, -110,1. MS (ESI): C28H32CF2N4O2 requiere 494; encontrado 495 [M+H]+.

Ejemplos 150-151

Los ejemplos 150-151 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para E149, con la base de reaccion especificada o el disolvente enumerado en la tabla.

E150 (S)-N-(5-ciano-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(difluorometil)isonicotinamida, sal de acido trifluoroacetico

E151 (S)-5-cloro-N-(3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida

Ejemplos 152 y 153

(cis) N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopropanocarboxamida y (trans) N-(5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarboml)-3-metilpiperazm-1-il)metil)-2-metilfenil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopropanocarboxamida (E152 y E153)

A la mezcla de 2-((5-cloro-3-(((S)-4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)carbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (D195, 100 mg) en THF (20 ml) se anadio cloruro de metilmagnesio (3 M en eter, 0,210 ml) durante 20 minutos a -50 °C. La mezcla de reaccion se calento a 0 °C y se agito durante 3 horas a 0 °C. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (1 ml) y despues se filtro. El filtrado se concentro para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (200-300 malla, eluyendo con eter de petroleo/EtOAc 1:1) para proporcionar un solido de color amarillo, que se purifico por preparativa quiral para dar los compuestos del tttulo (10 mg y 7 mg). Isomero 1: RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4): 7,34 (s a, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,68 (s a, 0,5H), 4,32-4,24 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 0,5H), 3,52-3,44 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,73-2,71 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,91-1,52 (m, 11H), 1,36-1,18 (m, 10H), 1,10-1,02 (m, 1H). MS (ESI): C26Ha8ClNaO3 requiere 475; encontrado 476 [M+H]+. Isomero 2: RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4): 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,68 (s a, 0,5H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 0,5H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,92-1,61 (m, 9H), 1,55-1,53 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 11H), 1,10-1,02 (m, 2H). MS (ESI): C26Ha8ClNaOa, requiere 475; encontrado 476 [M+H]+.

Ejemplo 154

(S)-N'-(5-cloro-3-((4-(cidopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-N4N4-dimetilsuccinamida (E154)

A una solucion de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbencil)-2-metilpiperazin-1-il)(ciclopentil)metanona (D157, 400 mg) en DCM (10 ml), se anadieron anhfdrido succmico (129,1 mg) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (13,97 mg). La mezcla de reaccion se agito durante 6 dfas. La mezcla se lavo con agua (5 ml), y la capa organica se concentro a sequedad, dando el acido (S)-4-((5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-4-oxobutanoico (490,3 mg). A una solucion de acido (S)-4-((5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)amino)-4-oxobutanoico (153,9 mg) en DMF anhidra (5 ml), dimetilamina, se anadio sal de acido clorhndrico (84,3 mg) y HATU (227,9 mg), seguido de DIPEA (0,25 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito durante la noche a ^tA. La mezcla se envio a MDAP para purificar (elucion basica), que da el compuesto del tttulo (100,7 mg) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4): 7,38 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,66 (s a, 0,5H), 4,36-4,21 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,39-3,33 (m, 0,5H), 3,09 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 1,5H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,78-2,67 (m, 5H), 2,26 (s, 3H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,92-1,54 (m, 8H), 1,39-1,15 (m, 3H). MS (ESI): C25HayClN4O3 requiere 476; encontrado 477 [M+H]+.

Ejemplo 155

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-4-oxo-4-(pirrolidin-1-il)butanamida (E155)

E155 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para E154. RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4): 7,38 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,66 (s a, 0,5H), 4,37-4,20 (m, 1H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,54 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,50-3,36 (m, 4,5H), 3,07-2,90 (m, 1,5 H), 2,82 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,78-2,64 (m, 5H), 2,26 (s, 3H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,08-1,55 (m, 13H), 1,39-1,15 (m, 3H). MS (ESI): C27HagClN4O3 requiere 501; encontrado 503 [M+H]+.

Ejemplo 156

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2,2-difluorobutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E156)

A una mezcla de acido 2,2-difluorobutanoico (50 mg), HATU (229 mg), y DIPEA (104 mg) en DMF (5 ml) se anadio (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (D254, 173 mg). La mezcla se agito a 45 °C durante 15 horas. La reaccion se interrumpio con agua, se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por MDAP para proporcionar el compuesto del tftulo (14 mg). RMN 1H (400 M^hz, MeOD-d4): 8,89 (s, 1H), 8,o9 (dd, J = 9,9, 1,6 Hz, 1H), 7,44-7,27 (m, 2H), 4,65 (s a, 0,5H), 4,49 (s a, 0,5H), 4,29 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 4,07 (d, J = 13,8 Hz, 0,5H), 3,53 (s, 2H), 3,51-3,41 (m, 0,5H), 3,14 (t, J = 12,3 Hz, 0,5H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,78 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,59 (s a, 3H), 2,37-2,30 (m, 3H), 2,29-2,02 (m, 4H), 1,50-1,21 (m, 3H), 1,07 (td, J = 7,4, 2,8 Hz, 3H). MS (ESI): C24H28CF3N4O2 requiere 496; encontrado 497 [M+H]+.

Datos biologicos

Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de acuerdo con la Formula I son moduladores de RORy y son utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. Las actividades biologicas de los compuestos de acuerdo con la Formula I se pueden determinar utilizando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como un modulador de ROR^y, asf como tejido y modelos in vivo.

Ensayo de transferencia de fluorescencia (FRET)

Los ensayos se realizaron en un tampon de ensayo que consiste en NaF 50 mM, acido 3- (N-morfolino) propanosulfonico 50 mM, pH 7,5, 50 |jM 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio] -propanosulfonato, 0,1 mg / ml de seroalbumina bovina y ditiotreitol 10 mM en placas de 384 pocillos (Greiner 784076, Longwood, FL). El volumen total fue de 10 jl/pocillo. La solucion SRC1 marcada con europio se preparo agregando una cantidad apropiada de SRC biotinilada y estreptavidina marcada con europio (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Waltham, MA) en tampon de ensayo, con concentraciones finales de 27 y 3,3 nM, respectivamente. La solucion de LBD marcada con aloficocianina (APC) se preparo agregando una cantidad apropiada de RORy-LBD biotinilada y estreptavidina marcada con APC (CR130-100; PerkinElmer Life and Analytical Sciences) a una concentracion final de 33 nM cada uno. Despues de 15 minutos de incubacion a temperatura ambiente, se anadio un exceso de 20 veces de biotina para bloquear la estreptavidina libre restante. Volumenes iguales de SRC marcado con europio y RORy-LBD marcado con APC se mezclaron luego con agonista sustituto 0,2 jM N- (2-cloro-6-fluorobencil)-N-((2'-metoxi-[1,1'-bifenil] -4-il)metil}bencenosulfonamida (Zhang, W., y col., Mol. Pharmacol. 2012, 82, 583-590) y se dispensaron en placas de ensayo de 384 pocillos a 10 j l de volumen / pocillo. Las placas de ensayo de 384 pocillos teman 100 nl de compuesto de prueba en DMSO predispensado en cada pocillo. Las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se leyeron en ViewLux (PerkinElmer Life and Analytical Sciences) en modo LANCE configurado para marcadores de europio-APC. Los datos fueron recolectados y analizados por Activitybase.

Ensayo de transferencia de energia de fluorescencia (FRET) dual

Este ensayo se basa en el conocimiento de que los receptores nucleares interaccionan con los cofactores (factores de transcripcion) de una manera dependiente del ligando. RORy es un receptor nuclear tfpico porque tiene un dominio ^aF2 en el dominio de union al ligando (LBD) que interacciona con los coactivadores. Los sitios de interaccion se han mapeado a los motivos LXXLL en las secuencias coactivadoras SRC1 (2). Las secuencias peptfdicas cortas que contienen el motivo LXXLL imitan el comportamiento del coactivador de longitud completa. El ensayo mide la interaccion mediada por el ligando del peptido coactivador con el dominio de union del ligando RORy expresado en bacterias (RORy-LBD) para evaluar indirectamente la union del ligando. RORy tiene un nivel basal de interaccion con el coactivador SRC1 (2) en ausencia de ligando, por lo tanto, es posible encontrar ligandos que inhiban o mejoran la interaccion RORy / SRC1 (2).

Materiales

Generacion de plasmido de expresion bacteriana RORy-LBD

El dominio de union al ligando RORy humano (RORy-LBD) se expreso en la cepa BL21 (DE3) de E. coli como una protema de fusion marcada con polihistidina aminoterminal. El ADN que codifica esta protema recombinante se subclono en un vector de expresion pET21a modificado (Novagen). Un marcador de polihistidina modificada (MKKHHHHHHLVPRGS) se fusiono en el marco a los residuos 263-518 de la secuencia RORy humana.

Purificacion de protenas

Se resuspendieron aproximadamente 50 g de sedimento celular de E. coli en 300 ml de tampon de lisis (imidazol 30 mM, pH 7,0 y NaCl 150 mM). Las celulas se lisaron por ultrasonidos y los restos celulares se eliminaron por centrifugacion durante 30 minutos a 20,000 g a 4°C. El sobrenadante aclarado se filtro a traves de un filtro de membrana de acetato de celulosa 0,45 uM. El lisado clarificado se cargo en una columna (XK-26) empaquetada con resina quelante de mquel ProBond (Invitrogen), pre-equilibrado con imidazol 30 mM pH 7,0 y NaCl 150 mM. Despues de lavar a la lmea base de absorbancia con el tampon de equilibrio, la columna se desarrollo con un gradiente de imidazol de 30 a 500 mM, pH 7,0. Las fracciones de columna que conteman la protema RORy-LBD se agruparon y se concentraron hasta un volumen de 5 ml. La protema concentrada se cargo en una columna Superdex 200 previamente equilibrada con Tris-Cl 20 mM, pH 7,2 y NaCI 200 mM. Las fracciones que conteman la protema RORy-LBD deseada se agruparon juntas.

Biotinilacion de protenas

El RORy-LBD purificado se intercambio con tampon mediante dialisis exhaustiva [3 cambios de al menos 20 volumenes (> 8000x)] contra PBS [fosfato de Na 100 mM, pH 8 y NaCl 150 mM]. La concentracion de ROR^y-LBD fue de aproximadamente 30 pM en PBS. Se anadio un exceso molar de cinco veces de NHS-LC-Biotina (Pierce) en un volumen mmimo de PBS. Esta solucion se incubo con una mezcla suave ocasional durante 60 minutos a temperatura ambiente. El ROR^y-LBD modificado se dializo frente a 2 cambios de tampon - TBS pH 8,0 que contema DTT 5 mM, EDTA 2 mM y sacarosa al 2 %, cada una al menos 20 veces del volumen. La protema modificada se distribuyo en almuotas, se congelaron en hielo seco y se almacenaron a -80 ° C. El RORy-LBD biotinilado, se sometieron a un analisis espectrometrico de masas para revelar el grado de modificacion por el reactivo de biotinilacion. En general, aproximadamente el 95 % de la protema tema al menos un sitio unico de biotinilacion y la extension general de la biotinilacion siguio una distribucion normal de sitios multiples que variaba de uno a cinco. Se genero un peptido biotinilado correspondiente al aminoacido 676 a 700 (CP^sS^hSSLTERHKILHRLLQEGSPS) del coactivador del receptor de esteroides coactivador SRC1 (2) utilizando un procedimiento similar.

Ensayo

Preparacion del peptido SRC1 (2) marcado con europio: la solucion de SRC1 (2) biotinilada se preparo agregando una cantidad apropiada de SRC1 (2) biotinilado de la solucion de reserva 100 uM a un tampon que contema DTT 10 mM recien agregado de un solido para dar una concentracion final de 40 nM. Luego, se anadio una cantidad apropiada de estreptavidina marcada con europio a la solucion de SRC1 (2) biotinilada en un tubo para obtener una concentracion final de 10 nM. El tubo se invirtio suavemente y se incubo durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anadio veinte veces el exceso de biotina de la solucion madre 10 mM y el tubo se invirtio suavemente y se incubo durante 10 minutos a temperatura ambiente.

Preparacion de APC marcada RORy-LBD: la solucion de RORy-LBD biotinilada se preparo agregando una cantidad apropiada de ROR^y-LBD biotinilado de la solucion madre a un tampon que contema 10 mM de DTT recien agregado de un solido para dar una concentracion final de 40 nM. Luego se agrego una cantidad apropiada de estreptavidina marcada con APC a la solucion de RORy-LBD biotinilada en un tubo para obtener una concentracion final de 20 nM. El tubo se invirtio suavemente y se incubo durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se anadio veinte veces el exceso de biotina de la solucion madre 10 mM y el tubo se invirtio suavemente y se incubo durante 10 minutos a temperatura ambiente.

Volumenes iguales del peptido SRC1 (2) marcado con europio descrito anteriormente y el RORy-LBD marcado con APC se mezclaron suavemente entre sf para dar ROR^y-L^bD 20 nM, APC 10 nM-estreptavidina, SRC1 (2) 20 nM y europio-estreptavidina 5 nM. Las mezclas de reaccion se incubaron durante 5 minutos. Utilizando una unidad apiladora Thermo Combi Multidrop 384, se anadieron 25 pl de las mezclas de reaccion por pocillo a las placas de ensayo de 384 pocillos que conteman 1 ul del compuesto de ensayo por pocillo en DMSO al 100 %. Las placas se incubaron durante 1 hora y luego se leyeron en ViewLux en modo Lance para EU / APC.

Ensayo de luciferasa de celulas Jurkat

Se sabe que RORy se une a un elemento potenciador del SNC (secuencias no codificantes conservadas) en el promotor IL17. En este ensayo, la actividad de ROR^yse evalua indirectamente utilizando una construccion indicadora de luciferasa que contiene el promotor IL17 humano que tiene el elemento potenciador del SNC espedfico de RORy. La inhibicion de la actividad RORy por un compuesto dara como resultado una disminucion en la actividad luciferasa de las celulas Jurkat transfectadas con el constructo informador.

Materiales

Lmea celular Jurkat

Para el plasmido indicador de luciferasa, el promotor IL17 humano de 3 Kb que contiene el elemento potenciador del SNC espedfico de RORy se amplifico por PCR a partir de ADN genomico humano y se clono en un plasmido informador pGL4-Luc2 / higro secuencialmente como fragmentos XhoI-HindIII (1,1 Kb) y KpnI-Xhol (1,9 Kb). Para el fragmento de 1,1 Kb, se uso la PCR para amplificar la region del promotor proximal de IL17 humana a partir del ADN genomico de las celulas 293T utilizando los cebadores de la siguiente manera: cebador directo, 5’ CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3’ (el sitio Xhol esta subrayado) y el cebador inverso, 5’-AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3’ (el sitio HindIII esta subrayado). Las bandas de ADN de 1,1 kb se escindieron, se purificaron y se insertaron en pMD19-T Simple Vector (Takara). Despues de la confirmacion de la secuenciacion de ADN, el ADN de 1,1 kb se digirio con Xhol y HindIII y se inserto en los sitios Xhol / HindIII de pGL4.31 [luc2P / GAL4UAS / Hygro] (Promega) para generar el constructo informador pIL17-1kb-luc. Para el fragmento de 1,9 Kb, Se uso la PCR para amplificar la region del promotor de IL17 humana a partir del ADN genomico utilizando los cebadores de la siguiente manera: cebador directo, 5’-GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT-3’ (el sitio KpnI esta subrayado) y el cebador inverso, 5’CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3' (el sitio XhoI esta subrayado). Las bandas de ADN resultantes de 1,9 kb se escindieron, el gel se purifico y clono en un vector simple pMD19-T (Takara). El analisis de secuenciacion de ADN revelo que habfa tres mutaciones puntuales, pero ninguna de las cuales afectaba la union de RORy. El fragmento de ADN de 1,9 kb se libero por doble digestion con Kpnl y XhoI y se inserto en pIL17-1 kb-luc para generar el plasmido informador de luciferasa "pIL17-3kb-CNS-luc". Para sobreexpresar RORyt, el ADNc de longitud completa de RORYt humano identico a la secuencia publicada NM_001001523 se clono en pcDNA3.1 en los sitios de clonacion KpnI-Notl para generar el plasmido de sobreexpresion RORyt "CDNA3.1DhRORY49-8".

El plasmido indicador de luciferasa y el plasmido de sobreexpresion RORyt se transfectaron en la lmea celular Jurkat y se identifico un clon estable. El clon estable se cultivo en FBS dializado al 10 % en RPMI (1640) con geneticina a 800 |jg / ml e higromecina a 400 |jg / ml.

Ensayo

Los compuestos se disolvieron en DMSO a tres concentraciones, 10 mM, 400 uM y 16 uM, y se dispensaron en una placa de ensayo de 384 pocillos a 40 nl, 12,5 nl, 5 nl respectivamente. El volumen se ajusto con DMSO puro para dar un volumen uniforme final de 40 nl. Las celulas Jurkat descritas anteriormente se contaron y se centrifugaron. El medio de crecimiento se descarto y las celulas se resuspendieron con medio de ensayo (RPMI sin rojo de fenol) a 1E-6 / ml. Se anadieron celulas a cada uno de los compuestos en las placas de ensayo. Las celulas no se trataron o se trataron con microperlas de CD3 (Miltenyi Biotec) a 1 j l de perlas por 500.000 celulas. Las celulas se cultivaron durante la noche y se realizo un ensayo de luciferasa (Promega). Los datos fueron recolectados por ViewLux (usando el ajuste luciferasa greiner 384).

Ensayo de diferenciacion de celulas Th17

ELISA

Los linfocitos CD4+ de raton se purificaron utilizando el kit de aislamiento de celulas T CD4 T segun las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las placas de 96 pocillos se recubrieron previamente con anticuerpo anti-mCD3. Se usaron pocillos no recubiertos como controles. Los linfocitos CD4+ se resuspendieron en medio completo RPMI 1640 y se agregaron a las placas de 96 pocillos. El coctel de citocinas y el compuesto se agregaron a los pocillos. Los anticuerpos y citocinas (todos de R&D Systems) utilizados en el ensayo se seleccionaron de entre los siguientes: anti-mCD3; anti-mCD28; anti-mIFNy; anti-mIL4; mlL-6; mIL-23; mIL-1p; hTGF-p1. El cultivo se incubo a 37 °C durante 3 dfas y los sobrenadantes se recogieron para ELISA. Los ELISA de IL-17 se realizaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante (R&D Systems). Los resultados se analizaron utilizando el software Prism con regresion no lineal para determinar pCI50.

Tincion intracelular

El cultivo de diferenciacion Th17 descrito anteriormente se mantuvo durante 5 dfas y las celulas se analizaron mediante tincion intracelular de IL-17 e IFN-^ysegun las instrucciones del fabricante (BD Biosciences).

Datos del ensayo

Los datos descritos a continuacion representan un valor pCI50 promedio de resultados de multiples pruebas si la prueba se realizo mas de una vez. Se entiende que los datos que se ilustran a continuacion pueden tener una variacion razonable segun las condiciones y los procedimientos espedficos utilizados por la persona que realiza la prueba.

Todos los compuestos ejemplificados se probaron en el ensayo FRET descrito anteriormente. Se encontro que todos los compuestos probados teman una pCI50 entre 5 y 8. Se encontro que el ejemplo 80 tiene una pCI50 de aproximadamente 7,3.

Todos los compuestos ejemplificados excepto los ejemplos 4, 25, 37, 39, 47, 48, 50, 54, 58-60, 62, 64, 75, 84, 90, 94, 97-99, 104, 105, 107, 108, 130, 142, 152 y 153 se probaron en el ensayo doble FRET descrito anteriormente. Se encontro que todos los compuestos probados teman una pCI50 entre 6 y 8. Se encontro que el ejemplo 80 tiene una pCI50 de aproximadamente 7,0.

Todos los compuestos ejemplificados excepto los ejemplos 1-7, 9-22, 27-31, 33-39, 41,45, 47-49, 51-54, 59, 60, 63 68, 71-73, 75, 78, 79, 81-85, 87, 88, 90, 91, 96-98, 100-103, 107, 108, 113, 115-121, 123, 126, 132, 133, 135-145 y 147-156 se probaron en el Ensayo de luciferasa de celulas Jurkat descrito anteriormente. Se encontro que todos los compuestos probados teman una pCI50 entre 5 y 8. Se encontro que el ejemplo 80 tiene una pCI50 de aproximadamente 8,2.

Todos los compuestos ejemplificados, excepto los Ejemplos 3, 7, 9, 10, 18, 22-24, 30, 31, 36, 38, 39, 41, 47, 66-68, 81, 82, 84, 88, 90, 91, 97, 103, 112, 116, 126, 128, 135, 140, 147, 149 y 153 se probaron en el ensayo de diferenciacion de linfocitos Th17 descrito anteriormente. Se encontro que todos los compuestos probados teman una pCI50 entre 5 y 9. Se encontro que el ejemplo 80 tiene una pCI50 de aproximadamente 8,3.

Estudios de EAE

La encefalomielitis autoimmune experimental (EAE) es un modelo animal de esclerosis multiple. La capacidad de un compuesto de prueba para mejorar la EAE se puede medir en los estudios de la EAE. Los ratones de tipo salvaje de la cepa C57BL / 6 (B6) se mantienen en condiciones libres de patogenos. La EAE se induce mediante inyecciones intravenosas de 100 ng de toxina pertussis (Lista de Laboratorios Biologicos) y la inmunizacion subcutanea con una emulsion compuesta de peptido MOG35-55 (300 |jg / raton) en PBS y un volumen igual de adyuvante de Freund completo que contiene 5 mg / ml. muertas por calor Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Laboratorios Difco) en el dfa 0, seguido de otras inyecciones intravenosas de 100 ng de toxina pertussis en el dfa 2 como se describio anteriormente (Wang y col., (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441). Para el tratamiento de la EAE, cada compuesto o vehmulo PBS se administra por via oral desde el dfa 0 a varias dosis seleccionadas de 3, 10, 30 y 100 mg / kg dos veces al dfa. Los ratones se clasifican segun la gravedad de la enfermedad diariamente utilizando un sistema de puntuacion EAE (Wang y col., (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441): 0, no hay signos evidentes de enfermedad; 1, cola debil o debilidad en las extremidades posteriores, pero no ambas; 2, cola debil y paraparesia (debilidad, paralisis incompleta de una o dos extremidades posteriores); 3, paraplejia (paralisis completa de dos extremidades posteriores); 4, paraplejia con debilidad en el miembro anterior o paralisis; y 5, estado moribundo o muerte. Los datos de la puntuacion clmica se pueden expresar como medios ± S.E.M.

Cultivos de linfocitos T CD4+ de sangre periferica humana y analisis de citocinas

Las muestras biologicas humanas fueron linfocitos T CD4+ humanos crioconservados adquiridos de AllCells, LLC y Stemcell Technologies, Inc. Las celulas T CD4 se diferenciaron al subtipo Th17 mediante el cultivo durante 5 dfas en placas de cultivo de tejidos recubiertas con anticuerpo anti-CD3 (2 jg / ml) en medio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM) que contiene 10 % de HI-FBS, 55 jM de 2-mercaptoetanol y anti-CD28 soluble (3 jg / ml) en presencia de un coctel de sesgo Th17, incluyendo IL-1p (10 ng / ml), IL-6 (30 ng/ml), TGFp (0,5 ng/ ml), IL-21 (10 ng/ml), IL-23 (10 ng/ml), anti-IFNy (10 jg / ml) y anti-IL-4 (10 jg / ml). Para examinar los efectos compuestos sobre la polarizacion Th17, las celulas c D4+ recien descongeladas en IMDM suplementado con todos los componentes del coctel de polarizacion Th17 (arriba) se sembraron a baja densidad celular (20.000 celulas / pocillo) directamente en placas de 96 pocillos de fondo redondo recubiertas con anti-CD3 que ya contienen compuestos diluidos en serie. Las celulas se incubaron sin ser molestadas durante 5 dfas a 37 °C. Inmediatamente despues de la cultura, el sobrenadante se analizo para determinar la protema IL-17A e IL-22 secretada mediante ensayos de citocinas electroquimioluminiscentes de MSD (Mesoscale Discovery) y ELISA (Quantikine, R&D Systems), respectivamente. Los tratamientos compuestos se realizaron por triplicado. Los resultados se presentan como la media ± desviacion estandar o como el porcentaje medio de inhibicion (± desviacion estandar) en relacion con la respuesta al estfmulo solo.

El Ejemplo 80 tal como se probo en este ensayo tema un pCI50 de IL17A = 7,54 y una actividad de inhibicion (ASSYM MAX) = 94.

^{Estudios percutaneos} in vitro

El estudio percutaneo in vitro tiene como objetivo predecir el nivel de penetracion percutanea obtenido para un compuesto en una formulacion topica para la psoriasis. Este ensayo, junto con la potencia intrmseca del compuesto, se utiliza para predecir la probabilidad de exito de un compuesto para comprometerse con el objetivo. Cuanto mayor sea la relacion de la penetracion percutanea con la potencia intrmseca, cuanto mayor es la proporcion de la concentracion local de la piel con respecto a la potencia intrmseca y, por lo tanto, mayor es la posibilidad de que un compuesto se adhiera al objetivo en una formulacion topica.

Los compuestos se pueden fabricar en una crema acuosa modificada a pH = 6.

Composicion de crema acuosa

(continuacion)

El estudio puede llevarse a cabo con piel humana abdominal dermatomica obtenida de tres donantes de piel que utilizan celulas de difusion de Franz de 2 cm2. El fluido receptor consistio en seroalbumina bovina (4 % p / v) en azida sodica al 0,1 % p / v en solucion salina tamponada con fosfato y se puede calentar a 37 ° C para obtener 32 ° C en la superficie de la piel. La formulacion de crema se puede aplicar en el lado del donante a una dosis de 10 mg, es decir 5 mg/cm2 Las muestras se pueden tomar en los siguientes puntos de tiempo: t = 0, 3, 6, 9 y 24 h. Las muestras del receptor pueden analizarse luego utilizando un procedimiento basado en la precipitacion de protemas con acetonitrilo seguido de un analisis de LC / MS / MS. El flujo percutaneo (en ng / cm2 / h) se puede determinar utilizando el API individual (en una composicion multiple) que ha penetrado en el compartimiento del receptor durante 24 horas por cm2.

Inflamacion de la piel inducida por imiquimod

Imiquimod es un agente modificador inmune que activa potentemente receptores espedficos tipo Toll (por ejemplo, TLR7) e induce irritacion / inflamacion de la piel que requiere el eje IL23R / ROR^y/ IL17 del sistema inmunitario (van der Fits y col.,, (2009) J Immunol; 182:5836-5845; Gray y col., (2013) Nature Immunol; Jun; 14(6):5 84-92). El modelo de inflamacion de la piel inducida por imiquimod puede usarse para evaluar la capacidad de un inhibidor de RORy para reducir la inflamacion inducida por Th17 en ratones. Para el modelo de inflamacion de la piel solo para el ofdo en el que se midio el grosor del ofdo con calibradores de ingeniena digital (Mitutoyo PK-0505), se obtuvieron diariamente ratones C57BL / 6NTac de tipo salvaje hembra de Taconic (Hudson, NY) a las 8 a 12 semanas de edad. dosis topica de 10 mg de crema de imiquimod disponible comercialmente (5 %) (Aldara; Medicis) distribuidos en ambos ofdos a aproximadamente las 11:00h durante hasta 4 dfas consecutivos. Como alternativa, se distribuyeron 72 mg de Aldara en ambos ofdos y la piel letrada de ratones afeitada / depilada aproximadamente a las 11:00h durante 3 dfas consecutivos para examinar la expresion del gen dependiente de ROR^y(ARN aislado de ambos ofdos usando Qiazol seguido de limpieza con Protocolo RNeasy (Qiagen, Germantown, Md ); Conjuntos de sonda / cebador Taqman para B2M (Mm00437762_m1), IL-17A (Mm00439619_m1), IL-17F (Mm00521423_m1), o IL-22 (Mm00444241_m1) (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA) y se estimularon ex vivo (anti-CD3 (2 ug / ml, clon eBio500A2, eBioscience, San Diego, CA), anti-CD28 (1 ug/ ml, clon 37,51, BD Bioscience, San Jose, CA), IL-1p recombinante de raton (20 ng / ml, R&D Systems, Minneapolis, MN), e IL-23 de raton recombinante (20 ng / ml, R&D Systems, Minneapolis, MN) La expresion de la protema IL-17A de la sangre completa (Meso Scale Discovery, Rockville, MD). Para el tratamiento de la inflamacion de la piel en estos modelos, cada compuesto o vehmulo (metilcelulosa en agua, 1 % p / v, Sigma Aldrich, St. Louis, MO) se administro por via oral por sonda aproximadamente a las 08:00h y a las 16:00 h diariamente a varias dosis seleccionadas de 1,3, 10 y 30 mg/kg.

Como se muestra en la tabla siguiente, E43 a las dosis de 10 y 30 mg / kg resulto en una reduccion estadfsticamente significativa del engrosamiento del ofdo inducido por imiquimod (Estudios 1-4). En el estudio B, E43 a 10 mg / kg redujo significativamente los niveles de ARNm de IL17F e IL22 en la piel del ofdo, mientras que en el estudio C, solo la reduccion en los niveles de ARNm de IL17A alcanzo significacion estadfstica. El analisis de sangre total ex vivo realizado como parte del estudio A revelo que E43 a 10 mg / kg redujo significativamente la cantidad de protema IL17A que se expresa despues de la estimulacion ex vivo a pesar de no haber una reduccion significativa en los niveles de ARNm de IL17A en la oreja, IL17F o IL22.

* Designa una diferencia significativa (ANOVA con el analisis posterior a la prueba de Bonferroni P <0,05)

f Designa una diferencia significativa (prueba t de Student P <0,05)

Procedimientos de uso

Los compuestos de Formula I, la, Formula II, y Formulas III - IX son todos moduladores de RORy y pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy, particularmente enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Ejemplos de enfermedades inflamatorias o autoinmunes de la invencion incluyen esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, Smdrome de Sjorgen, neuritis optica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, diabetes de tipo I, neuromielitis optica, Miastenia gravis, uveftis, smdrome de Guillain-Barre, artritis psoriasica, enfermedad de Graves y alergia. En consecuencia, en otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias mediadas por RORy con una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I, Ia, Formula II y Formulas III - IX, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Como se usa en el presente documento en esta seccion, a menos que se indique lo contrario, un "compuesto de Formula I" tambien se refiere a compuestos de Formulas Ia, II, y formulas III-IX.

En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes mediadas por RORy.

En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la esclerosis multiple.

En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la espondilitis anquilosante.

En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la psoriasis.

En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune mediada por ROR^y.

En aun un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de la esclerosis multiple.

En aun un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de la espondilitis anquilosante.

En aun un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de la psoriasis.

En aun un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso de (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)- 3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de la psoriasis.

Otro aspecto es (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de psoriasis. Otro aspecto es (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune mediada por ROR^y.

Como se usa en el presente documento, “tratar”, en referencia a un trastorno, significa: (1) mejorar o prevenir la afeccion o una o mas de las manifestaciones biologicas de la afeccion, (2) interferir con (a) uno o mas puntos en la cascada biologica que conduzcan o sean responsables de la condicion o (b) una o mas de las manifestaciones biologicas de la afeccion, (3) aliviar uno o mas de los smtomas o efectos asociados con la condicion, o (4) para disminuir la progresion de la condicion o una o mas de las manifestaciones biologicas de la condicion.

Como se ha indicado anteriormente, "tratamiento" de una afeccion incluye la prevencion de la afeccion. El experto en la tecnica apreciara que “prevencion” no es un termino absoluto. En medicina, se entiende que “prevencion” hace referencia a la administracion profilactica de un farmaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afeccion o manifestacion biologica del mismo o para retrasar el inicio de dicha afeccion o manifestacion biologica del mismo.

Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier via de administracion adecuada, incluyendo tanto la administracion sistemica como la administracion topica. La administracion sistemica incluye la administracion oral, administracion parenteral, administracion transdermica, administracion rectal y administracion por inhalacion. La administracion parenteral se refiere a vfas de administracion distintas de la enteral, transdermica, o por inhalacion, y es tipicamente por inyeccion o infusion. La administracion parenteral incluye la inyeccion o infusion intravenosa, inyeccion intramuscular y subcutanea o infusion. Inhalacion se refiere a la administracion en los pulmones humanos, ya sea inhalada a traves de la boca o a traves de las vfas nasales. La administracion topica incluye la aplicacion en la piel, asf como intraocular, otica, administracion intravaginal e intranasal.

Los compuestos de la invencion pueden administrarse una vez o segun un regimen de dosificacion en el que se administran varias dosis a intervalos variables de tiempo durante un penodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al dfa. Las dosis se pueden administrar hasta que se alcanza el efecto terapeutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapeutico deseado. Los regfmenes de dosificacion adecuados para un compuesto de la invencion dependen de las propiedades farmacocineticas de ese compuesto, tal como absorcion, distribucion y semivida, que puede determinar el experto en la materia. Ademas, los regfmenes de dosificacion adecuados, incluyendo la duracion de tales regfmenes se administran, para un compuesto de la invencion depende de la afeccion que se va a tratar, la gravedad de la afeccion que se esta tratando, la edad y la condicion ffsica del individuo tratado, la historia clmica del individuo a tratar, la naturaleza del tratamiento concurrente, el efecto terapeutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la tecnica. Ademas, los expertos en la tecnica entenderan que los regfmenes de dosificacion adecuados pueden requerir ajustes segun la respuesta del individuo de un paciente al regimen de dosificacion o en el tiempo a medida que un individuo necesita un cambio.

Las dosificaciones diarias tfpicas pueden variar en funcion de la via de administracion concreta escogida. Las dosis diarias tfpicas para administracion oral vanan de aproximadamente 0,1 mg a 1.000 mg. las dosis diarias tfpicas para administracion topica vanan desde aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 % en p/p (porcentaje en peso) y, preferentemente, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % p / p.

Ademas, los compuestos de la invencion se pueden administrar como profarmacos. Como se usa en el presente documento, un "profarmaco" de un compuesto de la invencion es un derivado funcional del compuesto que, tras la administracion a un individuo, finalmente libera el compuesto de la invencion in vivo. La administracion de un compuesto de la invencion como profarmaco puede permitir al experto en la tecnica realizar uno o mas de los siguientes: (a) modificar el inicio del compuesto in vivo; (b) modificar la duracion de la accion del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o distribucion del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales tfpicos usados para preparar profarmacos incluyen modificaciones del compuesto que son qmmica o enzimaticamente escindidos in vivo. Tales modificaciones, que incluyen la preparacion de fosfatos, amidas, esteres, tioesteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas de los expertos en la materia.

Composiciones

Los compuestos de la invencion normalmente, pero no necesariamente, se formularan en composiciones farmaceuticas antes de la administracion a un individuo. En consecuencia, en otro aspecto, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y a uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar y empaquetar en forma agrupada, en la que se puede extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invencion, y, despues, administrar al individuo con, por ejemplo, polvos o jarabes. Como alternativa, las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar y envasarse en una forma de dosificacion unitaria en la que cada unidad ffsicamente diferenciada contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invencion. Cuando se prepara en forma de dosificacion unitaria, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente de 0,1 mg a 1000 mg.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen tfpicamente un compuesto de la invencion. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen mas de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen dos compuestos de la invencion. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender opcionalmente uno o mas compuestos adicionales farmaceuticamente activos.

Como se usa en el presente documento, "excipiente farmaceuticamente aceptable" significa un material farmaceuticamente aceptable, composicion o vehnculo involucrado en dar forma o consistencia a la composicion farmaceutica. Cada excipiente debe ser compatible con otros ingredientes de la composicion farmaceutica cuando se mezcla de tal forma que las interacciones reducinan sustancialmente la eficacia del compuesto de la invencion cuando se administra a un individuo, y se evitan las interacciones que tengan como resultado composiciones farmaceuticas que no son farmaceuticamente aceptables. Ademas, cada excipiente debe tener una pureza suficientemente elevada como para convertirlo en farmaceuticamente aceptable.

El compuesto de la invencion y el excipiente o excipientes farmaceuticamente aceptables se formularan tfpicamente en una forma de dosificacion adaptada para la administracion al individuo por la via de administracion deseada. Por ejemplo, las formas de dosificacion incluyen aquellas adaptadas para (1) administracion oral, tal como comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, pfldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administracion parenteral, tal como soluciones esteriles, suspensiones y polvos para reconstitucion; (3) administracion transdermica, tal como parches transdermicos; (4) administracion rectal, tal como supositorios; (5) inhalacion, tal como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones; y (6) administracion topica, tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizadores, espumas y geles.

Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados variaran en funcion de la forma de dosificacion concreta escogida. Ademas, los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados pueden escogerse para una funcion concreta para la que pueden servir en la composicion. Por ejemplo, ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden escogerse por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosificacion uniformes. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden escogerse por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosificacion estables. Ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden escogerse por su capacidad para facilitar el porte o transporte del compuesto o compuestos de la invencion una vez administrados al individuo desde un organo o parte del cuerpo, a otro organo o parte del cuerpo. Se pueden elegir ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables por su capacidad para mejorar el cumplimiento.

Excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, agentes de granulacion, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspension, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes que enmascaran el sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes de tamponamiento. El experto en la tecnica apreciara que ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables pueden servir para mas de una funcion y pueden servir para funciones alternativas en funcion de la cantidad del excipiente que esta presente en la formulacion y de que otros ingredientes estan presentes en la formulacion.

Los expertos en la tecnica poseen los conocimientos y la experiencia en la tecnica que les permite seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados en cantidades adecuadas para su uso en la invencion. Ademas, existe una serie de recursos disponibles que describen los excipientes farmaceuticamente aceptables y que pueden ser utiles a la hora de seleccionar excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados. Ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan utilizando tecnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Algunos de los procedimientos utilizados habitualmente en la tecnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

En un aspecto, la invencion se refiere a una forma de dosificacion oral solida tal como un comprimido o capsula que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invencion y un diluyente o relleno. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata y almidon pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibasico. La forma de dosificacion solida oral puede ademas comprender un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata y almidon pre-gelatinizado), gelatina, goma arabiga, alginato de sodio, acido algmico, tragacanto, goma guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificacion solida oral puede ademas comprender un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidon de sodio, croscarmelosa, acido algmico y carboximetilcelulosa sodica. La forma de dosificacion solida oral puede ademas comprender un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.

La descripcion anterior desvela completamente la invencion, incluidas las realizaciones preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las realizaciones desveladas espedficamente en el presente documento estan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin abundar en mas detalles, se cree que un experto en la tecnica puede, usando la descripcion anterior, utilizar la presente invencion en su extension mas completa. Por tanto, los ejemplos del presente documento deben interpretarse como meramente ilustrativos y no como limitantes del alcance de la invencion de ningun modo. Las realizaciones de la invencion en las que se reivindica una propiedad o privilegio exclusivo se definen del siguiente modo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

en la que

R1 es:

a) un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: C(O)NHRfRf, ^cN, CHF2 y CH2F, y dicho Rf se selecciona independientemente entre hidrogeno o metilo; o

b) heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: i) F y metilo, ii) CN y metilo, y iii) Cl y metilo; o

i) cicloalquilo C4-C6 sustituido con OH o dos F;

ii) heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido una o mas veces con C(O)Ra, OH, CN, oxo o alquilo C1-C3, en el que dicho heterocicloalquilo que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente entre O y N, y dicho Ra es alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con metilo o etilo; iii) sulfona monodclica de 4 a 6 miembros;

iv) oxazolilo o isooxozolilo sustituido con metilo;

v) difluorometoxi o difluoroetoxi; y

vi) NRaSO2CH3, en la que Ra es alquilo C1-C2;

d) un alquilo C2-C5 sustituido con i) SO2Rb, ii) CF3, iii) CN, iv) metoxi, v) OH, vi) C(O)NRbRb, vii) NRbRc, viii) heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 O, ix) ciclopropilo sustituido con CN o x) O-CHF2, en el que Rb es metilo o etilo, y Rc es C(O)CH3;

e) un CH2-O-Rd, en el que Rd es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con i) metoxi, ii) CN, iii) CHF2 o iv) ciclopropilo sustituido con CN;

f) a cicloalquilo C3-C6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: i) NHC(O)CH3, ii) SO2CH3, iii) OH, y iv) alquilo C1-C3 sustituido con OH;

g) un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 6 miembros que contiene 1 heteroatomo N, y opcionalmente un segundo heteroatomo que es oxfgeno (O), en el que dicho heterocicloalquilo esta sustituido con SO2CH3 o C(O)Re, y dicho Re es alquilo C1-C3; o

h) un 1,1-dioxido de tetrahidro-2H-tiopirano;

R2 es alquilo C1-C3 o halo;

R3 es halo o CN;

R4 es H;

R5 es alquilo C1-C3;

R6 es H o metilo; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en:

- cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con metilo;

- metilo sustituido con cicloalquilo C3-C5; y

- alquilo C2-C3 opcionalmente sustituido con dos F.

2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que R1 es a-heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: i) F y metilo, ii) CN y metilo, y iii) Cl y metilo;

3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que R1 es piridinilo sustituido con i) F y metilo, o ii) CN y metilo.

4. El compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es metilo.

5. El compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R3 es Cl o F.

6. El compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es metilo.

7. El compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 es H.

8. El compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R7 es metilo sustituido con ciclopropilo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopentanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; (S)-5-cloro-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; (S)-5-cloro-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; (S)-5-cloro-N-(3-((4-(2,2-difluorobutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-ciano-5-metil-nicotinamida; (S)-5-cloro-N-(5-fluoro-3-((4-isobutiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

(S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-5-cloro-6-metilnicotinamida;

(S)-5-cloro-N-(5-cloro-3-((4-(ciclopropanocarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; (S)-N-(5-ciano-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metil-nicotinamida; (S)-N-(3-((4-butiril-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-cloro-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

(S)-5-cloro-N-(3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5-fluoro-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida; y (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2,2-difluorobutanoil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es (S)-N-(5-cloro-3-((4-(2-ciclopropilacetil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.

12. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en terapia.

13. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes mediadas por ROR^y.

14. El compuesto o sal farmaceutica mente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que las enfermedades inflamatorias y autoinmunes mediadas por RORy se selecciona entre el grupo que consiste en esclerosis multiple, espondilitis anquilosante y psoriasis.