CN116234548A - 作为pd-1/pd-l1阻断剂的包含三环母核的化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及式(I)化合物，以及包含此类化合物的组合物。所述化合物和组合物可用于治疗适于通过阻断PD‑1、PD‑L1和/或PD‑1/PD‑L1相互作用的疾病或病症，癌症，败血症和/或自身免疫性疾病，
Figure DDA0004113316050000011
其中R1、R2、L1、L2、Y1、Y2、Y3、X1、环A、环B和环C如本文中所定义。

Description

作为PD-1/PD-L1阻断剂的包含三环母核的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月9日提交的题为“包含4-[(1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑母核的化合物(Compounds Comprising a 4-[(1-Piperazinyl)Methyl]-1,3-ThiazoleCore)”的第63/036,647号美国临时专利申请以及于2021年3月12日提交的题为“包含作为PD-1/PD-L1阻断剂的三环母核的化合物(Compounds Comprising a Three Ring Core asPD-1/PD-L1 Blockers)”的第63/160,113号美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及可阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物。具体地，本公开涉及式(I)的化合物，包含此类化合物的组合物及其用途，例如用于治疗癌症，败血症和自身免疫性疾病。
背景技术
PD-1是免疫检查点蛋白，其表达为各种免疫细胞(包括T细胞和B细胞)表面上的受体。PD-L1是PD-1的两种配体之一(另一种是PD-L2)，例如，在抗原呈递细胞和一些非淋巴组织中表达。PD-L1与T细胞表面的PD-1的结合，下调免疫系统并提供T细胞稳态。
PD-1与其配体的相互作用被认为在一些疾病状态中起重要作用。例如，PD-1信号传导通路参与抑制自身反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫疾病。在癌症疾病状态中，已经发现在肿瘤细胞上表达的PD-L1相互作用─PD-L1在不同癌症类型的表面上过表达，包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、成胶质细胞瘤和黑素瘤(Ganesan，Aravindhan等，“Comprehensive in vitro characterization of PD-L1small molecule inhibitors"(2019)scientific reports，9，12392，https://doi.org/10.1038/s41598-019-48826-6)-用T细胞上的PD-1受体抑制T细胞的活性并防止免疫系统攻击肿瘤细胞。
认识到阻断PD-L1与PD-1相互作用(称为免疫检查点阻断)的试剂可以防止肿瘤细胞逃避免疫系统，这改变了癌症治疗并且刺激了PD-1和PD-L1阻断剂的发展，截至2017年，超过1500项临床研究涉及PD-1和PD-L1阻断剂(参见：Musielak,Bogdan等人,"CA-170-APotent Small-Molecule PD-L1 Inhibitor or Not？"(2019年8月1日)Molecules,24(15)，2804，doi：10.3390/molecules24152804；以及Iwai,vYoshiko等人,“Cancerimmunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway”(2017年4月4日)Journal ofbiomedical science,24(1),26,doi：10.1186/s12929-017-0329-9)。
此外，至少有六种PD-1和PD-L1阻断剂已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床治疗一系列癌症(见下表1)。
表1.获批的PD-1/PD-L1阻断剂
Figure BDA0004113316020000011
Figure BDA0004113316020000021
纳武利尤单抗(Nivolumab)已被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，肾细胞癌(RCC)，膀胱癌(BC)，伴微卫星不稳定性或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)的结直肠癌(CRC)，肝细胞癌(HCC)，经典霍奇金淋巴瘤(cHL)，黑素瘤和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。帕博利珠单抗(Pembrolizumab)已被批准用于治疗黑素瘤，HNSCC，子宫颈癌，cHL，NSCLC，BC，胃和胃食管癌，以及分类为MSI-H/dMMR的所有晚期实体瘤。阿维鲁单抗(Avelumab)已被批准用于治疗梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)和BC。阿替利珠单抗(Atezolizumab)已被批准用于治疗NSCLC和BC。度伐利尤单抗(Durvalumab)已被批准用于BC和NSCLC(III期)(参见：Qin,Weiting等人,"The Diverse Function of PD-1/PD-L Pathway Beyond Cancer"(2019年10月4日)Frontiers in Immunology,10,2298)。
然而，值得注意的是，表1中列出的每种PD-1/PD-L1阻断剂是单克隆抗体。这种免疫疗法有几个限制，包括：抗体的高生产成本；单克隆抗体缺乏口服生物利用度；与单克隆抗体的高分子量相关的不良扩散和渗透特性；以及单克隆抗体的不良药代动力学特征，这与导致严重免疫相关不良事件的毒性和免疫原性有关(Guzik,Katarzyna等人,“Development of the Inhibitors that Target the PD-1/PD-L1 Interaction-ABriefLook at Progress on Small Molecules，Peptides and Macrocycles”(2019年5月30日)Molecules,24(11),2071,doi：10.3390/molecules24112071)。
尽管大分子方法继续受到关注，但随着替代大分子方法在临床前和临床上的进展(例如双特异性、纳米体、前体、疫苗等)，以及在肽和环肽设计中的显著活性，小分子PD-1/PD-L1阻断剂作为现有疗法的替代物和/或补充物已经受到相当大的关注(参见例如：Guzik,Katarzyna等人,“Development of the Inhibitors that Target the PD-1/PD-L1Interaction-A Brief Look at Progress on Small Molecules,Peptides andMacrocycles”(2019年5月30日)Molecules,24(11),2071,doi：10.3390/molecules24112071；和Huck,BayardR等人,“Small Molecules Drive Big Improvementsin Immuno-Oncology Therapies”(2018)Angewandte chemie(International ed.inEnglish),57(16),4412,doi：10.1002/anie.201707816)。
就此而言，例如WO2015/033301、WO2018/119286、WO2018/195321和WO2015/160641各自公开了小分子PD-1/PD-L1阻断剂。特定小分子PD-1/PD-L1阻断剂的所选实例如下所示。
Figure BDA0004113316020000022
Figure BDA0004113316020000031
尽管小分子药剂的兴趣和潜在优点包括更低的生产成本，更高的稳定性，改善的肿瘤穿透性，口服给药的适应性和免疫原性问题的消除，但是目前在临床开发中仍然存在相对较少的小分子药剂(Musielak,Bogdan等,"CA-170-A Potent Small-Molecule PD-L1Inhibitor or Not？”(2019年8月1日)Molecules,24(15),2804,doi:10.3390/molecules24152804；Skalniak,Lukasz等人,“Small-molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 immunecheckpoint alleviate the PD-L1-induced exhaustion of T-cells”(2017年8月7日),Oncotarget,8(42),72167,doi:10.18632/oncotarget.20050)。
本公开报道了一组新型小分子化合物，可用作PD-1/PD-L1相互作用的阻断剂。这些化合物可用于治疗可通过阻断PD-1、PD-L1或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病和/或病况、癌症、败血症和自身免疫性疾病。
发明内容
在第一方面，本公开涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000032
其中：
R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
L1是任选存在的并且如果存在的话是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基或C5-14杂环烯基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代；
L2是任选存在的并且如果存在的话是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基或C5-14杂环烯基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代；
Y1、Y2和Y3独立地是-CR5R6-、-C(CR5R6)-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-NRB-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X1是-CRB 2-、-C(CRB 2)-、-C(O)-，-C(NRB)-、-C(S)-、-NRB-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A为C6环烷基或C6杂环烷基，上述基团各自是未被取代或被一个或多个R3取代；
环B为C6芳基或C5-6杂芳基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
环C为C5-6环烷基或C5-6杂环烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个R4取代；
R3和R4在每次出现时独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基、C5-14卤代杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂环芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRC)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD或-NRBC(NRB)NRCRD；两个或更多个R3或两个或更多个R4与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个R3或两个R4形成(＝O)、(＝NRB)或(＝S)；
R5和R6在每次出现时独立地是-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤杂环烷基、C5-14卤杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRC)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD或-NRBC(NRB)NRCRD；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基或C5-14卤代杂环烯基；
RA在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRB)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRB)RB、-C(NRB)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD或-NRBC(O)NRCRD取代；两个或更多个RA与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)，(＝NRB)或(＝S)；
RB在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RE取代；
RC和RD在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RE取代，或RC和RD与它们所连接的氮原子一起结合形成未被取代或被一个或多个RE组取代的杂环；
RE每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH、-C(NRF)RF、-C(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH、-NRFC(O)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH、-C(NRF)RF、-C(NRF)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH或-NRFC(O)NRGRH取代；两个或更多个RE与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RE形成(＝O)、(＝NRF)或(＝S)；
RF在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基或卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基；以及
RG和RH在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基或卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基；或者RG和RH与它们所连接的氮原子结合形成杂环，
条件是式(I)化合物不是：
Figure BDA0004113316020000061
在第二方面，本公开涉及包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药的药物组合物。药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在第三方面，本公开涉及治疗疾病或病症的方法，其中所述方法包括给有此需要的个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000062
所述疾病或病症可以是适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用进行治疗的疾病或病症，癌症，败血症或自身免疫性疾病。
在第四方面，本公开涉及本公开的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000063
其是用于治疗有需要的个体的疾病或病症。所述疾病或病症可以是适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用进行治疗的疾病或病症，癌症，败血症或自身免疫性疾病。
在第五方面，本公开涉及所公开的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000071
其是用于制备治疗疾病或病症的药物。所述疾病或病症可以是适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用进行治疗的疾病或病症，癌症，败血症或自身免疫性疾病。
在第六方面，本公开涉及试剂盒，其包含：(a)本公开的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000072
和(b)使用所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药来治疗疾病或病症的说明书。所述疾病或病症可以是适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用进行治疗的疾病或病症，癌症，败血症或自身免疫性疾病。
附图说明
以下描述的附图仅以示例的方式说明了本公开的实施方案。
图1(a)和图1(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-2在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图1(a)说明使用2678-2的纯化样品获得的曲线。图1(b)说明使用2678-2的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图2(a)和图2(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-3在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图2(a)说明使用2678-3的纯化样品获得的曲线。图2(b)说明使用2678-3的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图3(a)和图3(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-5在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图3(a)说明使用2678-5的纯化样品获得的曲线。图3(b)说明使用2678-5的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图4(a)和图4(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-10在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图4(a)说明使用2678-10的纯化样品获得的曲线。图4(b)说明使用2678-10的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图5(a)和图5(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-32在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图5(a)说明使用2678-32的纯化样品获得的曲线。图5(b)说明使用2678-32的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图6(a)和图6(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-51在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图6(a)说明使用2678-51的纯化样品获得的曲线。图6(b)说明使用2678-51的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图7(a)和图7(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-53在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图7(a)说明使用2678-53的纯化样品获得的曲线。图7(b)说明使用2678-53的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图8(a)和图8(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-58在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图8(a)说明使用2678-58的纯化样品获得的曲线。图8(b)说明使用2678-58的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图9(a)和图9(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-66在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图9(a)说明使用2678-66的纯化样品获得的曲线。图9(b)说明使用2678-66的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图10说明了本公开的化合物--化合物2678-72在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图11(a)和图11(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-78在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。图11(a)说明使用2678-78的纯化样品获得的曲线。图11(b)说明使用2678-78的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图12(a)和图12(b)各自说明了本公开的化合物--化合物2678-80在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值已插入。图12(a)说明使用2678-80的纯化样品获得的曲线。图12(b)说明使用2678-80的粗样品获得的曲线。使用PD-1/PD-L1 HTRF结合测定获得数据。对于纯化的样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。对于粗样品，化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图13说明了本公开的化合物--化合物2463-262在不同浓度下对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。使用PD-1/PD-L1HTRF结合测定获得数据。化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以5个剂量(5.000μM，0.556μM，0.185μM，0.021μM和0.002μM)运行，一式两份进行。
图14说明对照化合物--化合物S7911对PD-1/PD-L1相互作用的影响的曲线。化合物的IC50值被插入。使用PD-1/PD-L1HTRF结合测定获得数据。化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液以8个剂量(5.000μM，1.667μM，0.556μM，0.185μM，0.062μM，0.021μM，0.007μM和0.002μM)运行，一式两份进行。先前已报道化合物S7911在PD-1抑制测定中具有0.006μM的IC50(参见：Abdel-Magid,Ahmed F,"Inhibitors of the PD-1/PD-L1 Pathway CanMobilize the Immune System:An Innovative Potential Therapy for Cancer andChronic Infections"(2015年4月14日),ACS medicinal chemistry letters,6(5),489,doi:10.1021/acsmedchemlett.5b00148)。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
缩写PD-1是指程序性细胞死亡蛋白1。PD-1也称为分化簇279(CD279)。PD-1阻断剂是与PD-1相互作用以阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物。
缩写PD-L1是指程序性死亡-配体1。PD-L1也称为分化簇274(CD274)和B7同系物1(B7-H1)。PD-L1阻断剂是与PD-L1相互作用以阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物。
当与原子或基团一起使用时，术语“取代的”是指指定的原子或基团，其中原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个非氢的取代基替代，条件是不超过所提及的原子或基团的正常化合价。所述一个或多个取代基包括但不限于：烷基，烯基，炔基，烷氧基，酰基，脒基，酰氨基，氨基，芳基，叠氮基，羰基(氧代)，羧基，羧基酯，氰基，环烷基，环烯基，胍基，脲基，卤素，卤代烷基，杂烷基，杂芳基，杂环烷基，羟基，肼基，亚氨基，硝基，烷基亚磺酰基，磺酸，烷基磺酰基，硫氰酸盐，硫醇，烷硫基，硫酮(硫代酮)及其组合。除非另有说明，否则本公开的化合物中的连续取代的最大数目为三个。因此，本公开不涵盖通过用另外的取代基无限添加来定义取代基而得到的结构。
术语“脂族烃”或“脂族基团”(其可以互换使用)是指含有以直链、支链或非芳族环连接在一起的碳和氢的烃化合物或基团。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链的取代或未取代的脂族基团，其具有任意数目的碳，例如1至20个碳原子，并且更具体地具有指定的碳原子数目(例如C1-6意指1至6个碳原子)。示例性的“烷基”是甲基(-CH3；Me)。
除非另有说明，术语“烯烃”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链的、取代或未取代的脂族基团，其具有大于或等于2的任何碳数，例如2至20个碳原子，并且更特别地具有指定的碳原子数(例如C2-6意指2至6个碳原子)并且含有至少一个碳-碳双键。作为官能团，其在本文中也可称为“烯基”。烯烃或烯基可以包含多于一个碳-碳双键。例如，术语“二烯基”在本文中可用于表示含有两个碳-碳双键的不饱和脂族烃基。
除非另有说明，否则术语“炔烃”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链的取代或未取代的脂族基团，其具有大于或等于2的任何碳数，例如2至20个碳原子，并且更具体地具有指定的碳原子数(例如C2-6意指2至6个碳原子)并且含有至少一个碳-碳叁键。作为官能团，其在本文中也可称为“炔基”。炔烃或炔基可包含多于一个碳-碳叁键。例如，术语“二炔基”在本文中用于表示含有两个碳-碳叁键的不饱和脂族烃基。
术语“环烷基”是指具有一个或多个环的环状形式的“烷基”，并且包括例如稠环、桥环和螺环系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基等。术语“亚环烷基”是指衍生自环烷基的二价基团。
术语“环烯基”是指具有一个或多个环的环状形式的“烯基”，并且包括例如稠合、桥环和螺环系统(即具有至少一个双键的非芳族碳环基团)。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基，环己烯基，环戊二烯基等。
“杂”附加到所定义的基团，例如烷基、烯烃、炔烃、环烷基、环烯基和芳基，是指该基团的一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子(例如氮，氧，硫，磷，硅或硒)替代。因此，“杂烷基”例如是指其中一个或多个碳原子各自独立地被相同或不同的杂原子替代的烷基。例如，术语“C3杂烷基”包括但不限于-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2SCH3等；术语“C5杂环烷基”包括但不限于C4H8N、C4H7O、C3H6NS、C3H6NO等；术语“C6杂芳基”包括但不限于C5H4N、C4H3N2等。
术语“杂环烷基”或“杂环烯基”可统称为“杂环基团”或“杂环”。在杂环烷基或杂环烯基中，杂原子可占据杂环与分子其余部分连接的位置。杂环烷基和杂环烯基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
术语“芳族基团”和“芳族环”(其互换使用)是指包含一个或多个芳环的取代基。如果芳族基团包含多于一个芳族环，则环可以以悬垂方式连接在一起或可以稠合。术语“芳族基团”包括碳环芳族基团(在一个或多个芳族环中仅含有碳原子)和杂芳族基团(在至少一个芳族环中含有碳和一个或多个其它原子)。
术语“芳基”是指具有一个或多个碳环的碳环芳族基团，其中这样的环可以以悬垂方式连接在一起或可以稠合。芳基可含有一个、两个、三个或更多个环。单环实施方案可以在环中含有4至10个碳原子，更特别地4至7个碳原子，并且甚至更特别地6个碳原子。双环实施方案可以在环中含有8至12个碳原子，更特别地8至10个，并且甚至更特别地9或10个碳原子。三环实施方案可以在环中含有12至16个碳原子，并且更特别地14个碳原子。芳基的实例包括但不限于：
Figure BDA0004113316020000111
术语“杂芳基”是指具有一个或多个环的杂芳族基团，其中这些环可以以侧链方式连接在一起或可以稠合，其中芳族基团具有至少一个杂原子，例如氮、氧、硫、磷、硅或硒。杂芳基可含有一个、两个、三个或更多个环。单环实施方案可以在环中含有4至10个成员原子，更特别地4至7个成员原子，并且甚至更特别地5或6个成员原子。双环实施方案可以在环中含有8至12个成员原子，更特别地8至10个成员原子，并且甚至更特别地9或10个成员原子。三环实施方案可以在环中含有12至16个成员原子，并且更特别地14个成员原子。杂芳基的实例包括但不限于：
Figure BDA0004113316020000112
Figure BDA0004113316020000121
芳基和杂芳基可以是未取代的或在一个或多个位置被取代。当芳基或杂芳基在多于一个位置被取代时，多个取代基与它们所连接的原子一起可以形成另外的环状系统。具有两个取代基的芳基形成另一个环状体系的非限制性实例是1,3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)。
术语“亚芳基”和“杂亚芳基”，单独或作为另一取代基的一部分，分别是指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。
术语“芳基-烷基”或“杂芳基-烷基”分别指包含烷基的如上定义的芳基或杂芳基。烷基是芳基或杂芳基与分子的其余部分连接的方式。示例性的“芳基-烷基”基团是苄基(-CH2-C6H6；Bzl)，其中亚甲基片段(-CH2-)充当芳基(-C6H6)的连接基团。示例性的“杂芳基-烷基”基团是吡啶基甲基(-CH2-C5H5N)，其中亚甲基片段(-CH2-)用作杂芳基(-C5H5N)的连接基团。术语“芳基-杂烷基”或“杂芳基-杂烷基”分别指“芳基-烷基”或“杂芳基-烷基”基团，其中烷基的一个或多个碳原子被杂原子替代(例如苯氧基甲基，2-吡啶基氧基甲基等)。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“卤素”附加到所定义的基团上是指该基团的一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的卤素替代。因此，术语“卤代烷基”、“卤代烯烃”和“卤代环烷基”分别是指如上所定义的烷基、烯烃和环烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，术语“卤代(C1-C2)烷基”包括但不限于氟甲基、二氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基等。
术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”(其可互换使用)是指-OH部分。
术语“烷氧基”是指-OR部分。R可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基；它们各自可以是取代或未取代的。
术语“芳氧基”是指-OR部分。R可以是例如芳基或杂芳基；它们各自可以是取代或未取代的。
术语“氨基”是指-NRR部分。每个R可以是例如氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基；其各自可以是取代的或未取代的，或两个R基团可以与它们所连接的N原子一起连接以形成如本文所述的杂环基团，其可以是取代的或未取代的。
术语“氰基”是指-CN部分。
术语“叠氮基”是指-N3部分。
术语“肼基”是指-NH-NH2部分。
术语“硝基”是指-NO2部分。
术语“胍基”是指-NH-C(NH)NH2部分。
术语“脲基”是指-NH-C(O)NH2部分。
术语“烷基亚磺酰基”是指-S(＝O)-烷基部分。
术语“磺酸”是指-S(＝O)2-OH部分。
术语“烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-烷基部分。
术语“硫氰酸盐”是指-SCN部分。
术语“硫醇”和“巯基”(其可以互换使用)是指-SH部分。
术语“硫醚”是指-SR部分。R可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们各自可以是取代或未取代的。
术语“羰基”和“氧代”(其可以互换使用)是指(C＝O)部分。羰基也可表示为-C(O)-。
术语“羧基”是指-C(O)OH部分。
术语“酯”和“羧基酯”(其可以互换使用)是指-C(O)OR部分。R可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们各自可以是取代或未取代的。
术语“酰基”是指-C(O)R部分。R可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们各自可以是取代或未取代的。
术语“酰胺基”是指-C(O)NRR部分。每个R可以是例如氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们各自可以是取代的或未取代的，或两个R基团可以与它们所连接的N原子一起连接以形成如本文所述的杂环基团，其可以是取代的或未取代的。
术语“亚氨基”是指-C(NR)-部分。R可以是例如氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们各自可以是取代或未取代的。
术语“脒基”是指-C(NR)NRR部分。每个R可以是例如氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们各自可以是取代的或未取代的，或“NRR”片段的两个R基团可以与它们所连接的N原子一起连接形成如本文所述的杂环基团，其可以是取代的或未取代的。
术语“硫酮”是指(C＝S)部分。硫酮基团也可表示为-C(S)-。
本领域技术人员将认识到，有可能通过另一个基团的取代得到上述基团中的每一个。例如，单氟甲基可被描述为卤代烷基以及取代的烷基，甲氧基可被描述为杂烷基或烷氧基。因此，省略上述基团之一不一定排除包括落入该定义内的基团。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与个体的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、剂型等。例如，本公开的化合物的“药学上可接受的盐”可以指式(I)的化合物的盐，其保留生物活性，并且不是生物学上或其他方面不期望的。
术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。异构体包括，例如结构异构体和立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)。
术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种结构异构体中的一种，其以平衡形式存在并且易于从一种异构形式转化成另一种异构形式。
术语“前药”是指在生理条件下容易经化学变化(例如通过氧化、还原、水解等)以提供特定化合物的化合物，每一种变化都在酶促作用或或没有酶的参与下进行的。例如，本公开的化合物的前药是在生理条件下容易经化学变化以形成本公开的化合物的化合物。
各种形式的前药是本领域已知的(参见例如：P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑，Textbook of Drug Design and Development,第5章，第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；以及Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism,Bernard Testa and Joachim M.Mayer,(Wiley-VCH,2003))。前药的实例包括化合物，其中：化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化；将化合物中的羟基酰化、烷基化、磷酸化或转化成相应的硼酸酯；化合物中的羧基被酯化或酰胺化；将化合物中的羧酸酯转化为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲基酯、亚麻酰基-酯；或者化合物中的巯基与载体分子(例如肽)形成二硫键，所述载体分子将化合物选择性递送至靶标和/或细胞的胞质溶胶。
术语“多晶型物”和“结晶形式”(其可以互换使用)是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可由晶体堆积(堆积多晶型)的差异或同一分子的不同构象异构体之间的堆积(构象多晶型)的差异产生。
术语“溶剂化物”是指通过将化合物与溶剂组合而形成的复合物。术语“水合物”是指溶剂是水的溶剂化物。
本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指在有需要的个体中获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的结果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症，减轻疾病程度，稳定疾病状态，预防疾病发展，预防疾病扩散，延迟或减缓疾病进展(例如抑制)，延迟或减缓疾病发作，赋予针对致病剂的保护性免疫和改善或减轻疾病状态。“治疗”或“预防”还可以指延长患者的存活时间，使其超过在没有治疗的情况下预期的存活时间，并且还可以指暂时抑制疾病的进展或预防疾病的发生，例如通过预防个体的感染。“治疗”或“预防”还可以指肿瘤块大小的减小，肿瘤侵略性的减小等。“治疗”或“预防”可以基于客观或主观参数来测量。
如本文所用，表述“有需要的个体”意指不仅涵盖具有特定疾病、紊乱或病状的个体，而且涵盖可能接触所述疾病，紊乱或病状的个体。
本文所用的术语“治疗剂”意指包括有效治疗疾病或病症的任何试剂。例如，“抗癌剂”是有效治疗恶性或癌性疾病的治疗剂，即可以导致抑制，部分或完全缓解，生命延长，生活质量改善或治愈的试剂。
如本文所用，术语“另外的治疗剂”是指除本公开的化合物之外的第二、第三、第四治疗剂等。另外的治疗剂可以是本公开的另一种化合物或不是本公开的化合物的治疗剂。
提及单数形式，例如“一个”、“一种”和“所述(该)"，包括复数引用，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“式(I)的化合物”包括多种这样的化合物。
如本文所用，短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即在一些情况下联合地存在并且在其它情况下分离地存在的要素。与“和/或”一起列出的多个要素应当以相同的方式解释，即如此联合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”条款具体指明的要素之外，可以任选地存在其他要素，无论与具体指明的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合使用开放式语言如“包含”时，对“A和/或B”的引用在一个实施方案中可仅指A(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，仅B(任选地包含A以外的元素)；在又一个实施方案中，对A和B两者(任选地包括其他元素)；等等。
除非另有说明，或上下文另外清楚地指明，否则如本文所用的连词“或”应理解为涵盖与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或“和/或”应被解释为包括性的，即包括多个或一列元素中的至少一个，但也包括多于一个，以及任选地，其他未列出的项目。
如本文所用的过渡术语“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”等应理解为包括性的或开放式的(即，意指包括但不限于)，并且它们不排除未列举的要素、材料或方法步骤。仅过渡性短语“由…组成”和“基本上由…组成”分别是关于权利要求书和本文的示例性实施例段落的封闭式或半封闭式过渡性短语。过渡短语“由…组成”不包括未具体列举的任何要素、步骤或成分。过渡短语“基本上由…组成”将范围限制为特定的要素、材料或步骤以及不实质上影响本文公开和/或要求保护的本发明的基本特征的那些要素、材料或步骤。
除非本文另有明确说明，否则表述“一种或多种”和“至少一种”(其可以互换使用)是指不同实体的数目(例如式(I)的不同化合物的数目等)，而不是指任何特定实体的量，符合“至少一种”或“一种或多种”的普通含义。
术语“约”是指±10％的变化。例如，当与数字或数字范围一起使用时，术语“约”是指该数字加上或减去10％，或从数字范围的下限减去10％到数字范围的上限加上10％。
当与结构片段中的键交叉放置时，符号
Figure BDA0004113316020000151
和/>
Figure BDA0004113316020000152
(可以互换使用)在本文中用于指示结构片段与本文所述化合物的其余部分的连接性。
化合物
本公开涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0004113316020000153
其中：
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代；
L1是任选存在的并且如果存在的话是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基，C3-14杂环烷基、C5-14环烯基或C5-14杂环烯基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代；
L2是任选存在的，如果存在，则为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基或C5-14杂环烯基，上述基团各自未被取代的或被一个或多个RA取代；
Y1、Y2和Y3独立地是-CR5R6-、-C(CR5R6)-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-NRB-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X1是-CRB 2-、-C(CRB 2)-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-(NRB)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A为C6环烷基或C6杂环烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个R3取代；
环B为C6芳基或C5-6杂芳基，上述基团各自是未被取代或被一个或多个RA取代；
环C为C5-6环烷基或C5-6杂环烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个R4取代；
R3和R4在每次出现时独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基、C5-14卤代杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRC)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD或-NRBC(NRB)NRCRD；两个或更多个R3或两个或更多个R4与它们所连接的一个或多个原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个R3或两个R4形成(＝O)、(＝NRB)或(＝S)；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、C1-6烷基、C2-6烯基,C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基、C5-14卤代杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRC)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD或-NRBC(NRB)NRCRD；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基或者C5-14卤代杂环烯基；
RA在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD，-C(NRB)RB，-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基,C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRB)RB、-C(NRB)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD或-NRBC(O)NRCRD取代；两个或更多个RA与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)、(＝NRB)或(＝S)；
RB在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RE取代；
RC和RD在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RE取代，或RC和RD与它们所连接的氮原子一起结合形成未被取代或被一个或多个RE基团取代的杂环；
RE在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH、-C(NRF)RF、-C(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH、-NRFC(O)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH、-C(NRF)RF、-C(NRF)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH或-NRFC(O)NRGRH取代；两个或多个RE与它们连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RE形成(＝O)、(＝NRF)或(＝S)；
RF在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基或卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基；以及
RG和RH在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基或卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，或RG和RH与它们连接的氮原子一起结合形成杂环。
在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物为式(II)化合物：
Figure BDA0004113316020000171
其中：
X2、X3和X8都独立地为CH、CRA或N；
X4、X5和X6和任选存在的X7独立地为-CH-、-CRA-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-N-、-NRB-、-O-或-S-，条件是X4、X5、X6和任选存在的X7与它们所连接的原子一起的组合形成芳族或杂芳族基团；
m为0至8；
n是0或1；
p是1或2；以及
q为0至9。
在式(II)化合物的一些实施方案中，X2和X3独立地为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-。
在式(II)化合物的一些实施方案中，X2为-CH-且X3为-N-；X2为-N-且X3为-CH-；X2为-CH-且X3为-CH-；或者，X2为-N-且X3为-N-。
在式(II)化合物的一些实施方案中，m为0至4，且R3在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷基或C2-6杂烷基，其中每个C1-6烷基或C2-6杂烷基是未取代的；两个R3与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个R3形成(＝O)。
在式(II)化合物的一些实施方案中，m为2，且环A如以下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000181
在式(II)化合物的一些实施方案中，m为2，环A如以下结构片段之一所示，且环A中由楔形键标识的位置的立体化学如下所示：
Figure BDA0004113316020000182
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R3在每次出现时独立地为C1-6烷基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，m为0。
在式(II)化合物的一些实施方案中，X4、X5和X6以及任选存在的X7独立地为-CH-、-CRA-、-C(O)-、-N-、-NRB-、-O-或-S-，条件是X4、X5、X6和任选存在的X7与它们所连接的原子一起的组合形成芳族或杂芳族基团。
在式(II)化合物的一些实施方案中，n是1，并且X4、X5、X6和X7独立地是-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-，条件是X4、X5、X6和X7与它们连接的原子一起的组合形成芳族或杂芳族基团。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，环B定义如下：
Figure BDA0004113316020000183
Figure BDA0004113316020000191
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，环B定义如下：
Figure BDA0004113316020000192
在式(II)化合物的一些实施方案中，n是0，并且X4、X5和X6独立地是-CH-、-CRA-、-N-、-NRB-、-O-或-S-，条件是X4、X5和X6与它们连接的原子一起形成芳族或杂芳族基团。
在式(II)化合物的一些实施方案中，n是0，且X4为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-；X5为-NH-、-N(C1-6烷基)-、-O-或-S-；且X6为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，环B定义如下：
Figure BDA0004113316020000193
在式(II)化合物的一些实施方案中，q为0至4，且R4在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷基、C2-6杂烷基或C5-14芳基-C2-6杂烷基，其中每个C1-6烷基、C2-6杂烷基或C5-14芳基-C2-6杂烷基是未取代的。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，环C中通过楔形键识别位置的立体化学如以下结构片段之一所示：
Figure BDA0004113316020000194
在式(II)化合物的一些实施方案中，q为0。
在式(II)化合物的一些实施方案中，q为1，且环C如以下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000195
在式(II)的化合物的一些实施方案中，q是1，环C如以下结构片段之一所示，
Figure BDA0004113316020000196
并且环C中通过楔形键识别位置的立体化学如结构片段之一所示：
Figure BDA0004113316020000201
在式(II)化合物的一些实施方案中，p为1。
在式(II)化合物的一些实施方案中，p为2。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R4在每次出现时独立地为-OH、-OC1-6烷基，或-O-CH2-苯基。
在式(II)的化合物的一些实施方式中，X8是-CH-或-N-。在式(II)化合物的一些实施方案中，X8是-N-。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-6烷基、C3-14环烷基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基或C5-14杂芳基，上述基团各自是未被取代或被一个或多个RA取代。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R2是C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-14环烷基、C5-14芳基或C5-14杂芳基，上述基团各自是未被取代或被一个或多个RA取代。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6每次出现时独立地为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷基或-OC1-6烷基，其中每个C1-6烷基或-OC1-6烷基是未被取代的；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C3-14卤代环烷基或C3-14卤代杂环烷基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，L1是任选的并且如果存在则为C1-6烷基或C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代或被一个或多个RA取代。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，L2是任选的并且如果存在则为C1-6烷基或C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代或被一个或多个RA取代。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y1是-CR5R6-、-C(O)-、-NRB-、-O-、-S-或-S(O)2-。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y2是-CR5R6--NRB-、-O-或-S-。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，Y3是-CR5R6-、-C(O)-、-NRB-、-O-或-S-。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，X1是-CRB 2-、-NRB-、-O-或-S-。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，
RA每次出现独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-ORB、-SO2RB、C1-6烷基、C2-6杂烷基或C3-14环烷基，其中每个C1-6烷基、C2-6杂烷基或C3-14环烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRB)RB、-C(NRB)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD或-NRBC(O)NRCRD取代；两个RA与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)；和/或
RB在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基或C5-14芳基-C1-6烷基，上述基团各自是未被取代或被一个或多个RE取代；和/或
RC和RD在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基，该基团未被取代或被一个或多个RE取代，或RC和RD与它们所连接的氮原子一起组合形成未被取代或被一个或多个RE取代的杂环；和/或
RE在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH、-C(NRF)RF、-C(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH、-NRFC(O)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基或C5-14杂芳基-C1-6烷基；两个或更多个RE与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RE形成(＝O)；和/或
RF在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基；和/或
RG和RH在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基，或RG和RH与它们所连接的氮原子一起结合形成杂环。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，RA在每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-SO2RB、C1-6烷基、C2-6杂烷基或C3-6环烷基，其中每个C1-6烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I取代，并且每个C2-6杂烷基或C3-6环烷基是未被取代的；两个RA与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，RA在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、未取代的C1-6烷基、被-F、-Cl、-Br、-I或C3-6环烷基取代1至3次的C1-6烷基；两个RA与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基；相邻原子上的两个RA一起为-O-(CH2)y-O-，其中y为1或2；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，RB在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基或C5-14芳基-C1-6烷基。在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，RB在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，RC和RD在每次出现时独立地为(i)-H或(ii)未取代的C1-6烷基，或RC和RD与它们所连接的氮原子一起组合形成未取代的杂环。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，RC或RD在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，R1是C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10杂环烯基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，上述基团各自是未被取代的或独立地被以下基团取代一次或多次：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OC1-6烷基、未被取代的C1-6烷基或独立地被-Cl、-Cl或-Br或-I取代1至3次的C1-6烷基；或C6芳基或C5-6杂芳基，其中所述芳基或杂芳基环的两个相邻原子键合至基团-O-(CH2)y-O-，其中y为1或2。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，R2为C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，上述基团各自是未取代的或独立地被以下基团取代一次或多次：-F、-Cl、-Br、-I、-SO2C1-6烷基、-OC1-6烷基、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-6环烷基取代或独立地被-F、-Cl、-Br或-I取代1至3次的C1-6烷基；或C6芳基或C5-6杂芳基，其中所述芳基或杂芳基环的两个相邻原子键合至基团-O-(CH2)y-O-，其中y为1或2。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，R1是：
Figure BDA0004113316020000211
Figure BDA0004113316020000221
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，R2是：
Figure BDA0004113316020000222
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，L1存在并且是C1-4烷基或C2-4杂烷基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，L1不存在。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，L2存在并且是：未被取代的或被一个C1-6烷基取代的C1-4烷基；-C(O)-；或-C(O)O-。在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，L2存在并且是未取代的C1-4烷基、-CH(C1-6烷基)-、-C(O)-或-C(O)O-。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，X1是-CH2-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-O-或-S-。在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，X1是-NH-或-N(C1-6烷基)-。在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，X1是-NH-。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R5和R6在每次出现时独立地是-H或未取代的C1-6烷基；或者R5和R6与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，Y1是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-(C(C1-6烷基)2)-、-C(O)-或-S(O)2-。在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，Y1是-CH2-、-C(O)-或-S(O)2-。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，Y2是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-(C(C1-6烷基)2-，或是如下所示结构片段：
Figure BDA0004113316020000231
其中z为0至3。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，Y2为-CHR5-且Y2的立体化学如以下结构片段之一所示：
Figure BDA0004113316020000232
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，Y3是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-或-C(O)-。在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，Y3是-CH2-或-C(O)-。
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，L1和R1一起是：
Figure BDA0004113316020000233
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，L2是-CH(C1-6烷基)-并且L2的立体化学是如以下结构片段之一所示：
Figure BDA0004113316020000241
在式(I)或(II)化合物的一些实施方案中，L2和R2一起是：
Figure BDA0004113316020000242
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式(III)的化合物：
Figure BDA0004113316020000243
其中q是0或1。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，所述化合物如表2(下文)中所示。
表2
Figure BDA0004113316020000251
/>
Figure BDA0004113316020000261
/>
Figure BDA0004113316020000271
/>
Figure BDA0004113316020000281
/>
Figure BDA0004113316020000291
/>
Figure BDA0004113316020000301
/>
Figure BDA0004113316020000311
在式(III)的化合物的一些实施方案中，所述化合物如表3(下文)中所示。
表3
Figure BDA0004113316020000312
/>
Figure BDA0004113316020000321
/>
Figure BDA0004113316020000331
/>
Figure BDA0004113316020000341
/>
Figure BDA0004113316020000351
/>
Figure BDA0004113316020000361
/>
Figure BDA0004113316020000371
/>
Figure BDA0004113316020000381
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式(IV)的化合物：
Figure BDA0004113316020000391
/>
其中m是0或2，q是0或1，并且X2是-N-或-CH-。
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，所述化合物如表4(下文)中所示。
表4
Figure BDA0004113316020000392
/>
Figure BDA0004113316020000401
/>
Figure BDA0004113316020000411
/>
Figure BDA0004113316020000421
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，所述化合物如表5(下文)中所示。
表5
Figure BDA0004113316020000422
/>
Figure BDA0004113316020000431
/>
Figure BDA0004113316020000441
/>
Figure BDA0004113316020000451
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式(V)的化合物：
Figure BDA0004113316020000461
/>
其中m是0或2；q是0或1；X4和X6独立地为-N-或-CH-；且X5为-NH-或-S-。
在式(V)的化合物的一些实施方案中，所述化合物如表6(下文)所示定义。
表6
Figure BDA0004113316020000462
/>
Figure BDA0004113316020000471
/>
Figure BDA0004113316020000482
在式(IV)的化合物的一些实施方案中，所述化合物如表7(下文)中所示定义。
表7
Figure BDA0004113316020000481
/>
Figure BDA0004113316020000491
/>
Figure BDA0004113316020000501
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000502
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000503
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000504
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000505
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000506
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000511
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000512
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000513
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000514
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000515
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000521
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000522
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000523
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000524
/>
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000525
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000526
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000531
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000532
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000533
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000534
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000535
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000537
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000541
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000542
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000543
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000544
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000545
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000546
Figure BDA0004113316020000551
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000552
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000553
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000554
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000555
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000556
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000561
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000562
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000563
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000564
在式(I)化合物的一个实施方案中，所述化合物为：
Figure BDA0004113316020000566
药学上可接受的盐、异构体、互变异构体、溶剂化物、结晶形式、前药和/或同位素富集/标记的化合物
本发明的某些化合物由于存在酸性或碱性官能团，如氨基和/或羧基或与其相似的基团，能够形成酸和/或碱盐。因此，本公开还涉及本公开化合物之药学上可接受的盐。
药学上可接受的碱加成的盐可由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐。
药学上可接受的酸加成的盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸盐等。衍生自有机酸的盐包括但不限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸盐等。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)和/或双键。因此，本公开还涉及本公开的化合物的单个异构体。
除非本文另有说明，否则本文描述的结构意在包括该结构的所有立体化学形式，例如每个不对称中心的R和S构型(氨基酸的D和L构型)。光学活性的(R)-和(S)-(或(D)-和(L)-异构体)可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本公开的化合物含有烯键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则该化合物旨在包括E和Z几何异构体。
本公开的某些化合物可以互变异构形式存在。因此，本公开还涉及本公开的化合物的互变异构体。
本公开的某些化合物可以非溶剂化和溶剂化形式(包括水合形式)和/或以结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理和溶剂化形式对于本公开所预期的用途都是等效的。因此，本公开还涉及本公开的化合物的溶剂合物和结晶形式。
本公开的某些化合物可由前药产生。因此，本公开还涉及本公开的化合物的前药。相关前药可根据公知的方法由本公开的化合物制备。
本公开的某些化合物可以在所述化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本公开的化合物可以在化合物中的至少一个位置包含氘(2H)而不是氢(1H)。本公开的化合物还可以或替代地用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)，碘-125(125I)和/或碳-14(14C)。这样的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当的同位素富集/标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂来制备。因此，本公开还涉及本公开的化合物的同位素变体。
除非另外指明，否则对于说明书的其余部分，提及本公开的化合物旨在涵盖本发明化合物及其任何物理形式(即晶体或无定形形式)，其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体和前药，以及其同位素变体。
药物组合物
本公开的化合物可以任选地与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂一起配制药物组合物。
在一个实施方案中，本公开涉及药物组合物，其包含本公开的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指在与组合物的其他成分相容且对其受体无害(例如有毒)的意义上“可接受”的载体。通常，药学上可接受的载体是不干扰本公开的化合物的活性的介质。
药学上可接受的载体的一些实例包括但不限于例如水，磷酸盐缓冲盐水，甘油，乙醇，林格氏溶液，葡萄糖溶液，含血清溶液，汉克氏溶液(Hank's solution)，其它水性生理平衡溶液，水包油乳液，油，油包水乳液，酯，聚(乙烯-乙酸乙烯酯)，乳酸和乙醇酸的共聚物，聚(乳酸)，明胶，胶原蛋白基质，多糖，聚(D,L-丙交酯)，聚(苹果酸)，聚(己内酯)，纤维素，白蛋白，淀粉，酪蛋白，葡聚糖，聚酯，甲基丙烯酸酯，聚氨酯，聚乙烯，乙烯基聚合物，二醇，甲状腺球蛋白，诸如人血清白蛋白的白蛋白，破伤风类毒素，聚氨基酸(如聚L-赖氨酸，聚L-谷氨酸)，流感，乙型肝炎病毒核心蛋白，其混合物等(参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,2000,Gennaro,A R ed.,Eaton,Pa.:Mack出版公司)。
本文公开的药物组合物还可以包含赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，无菌水，糖浆和甲基纤维素。
本文公开的药物组合物还可以包含本领域已知的助剂或稀释剂，例如但不限于：盐；润滑剂，例如滑石，硬脂酸镁和矿物油；缓冲剂；润湿剂；乳化剂；悬浮剂；以及防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯(propyl hydroxybenzoates)(参见例如Porter等人编辑,The Merck Manual,第19版,Merck and Co.,Rahway,N.J.,2011)。当用于药物组合物中时，盐通常应为如本文所述的药学上可接受的盐，但非药学上可接受的盐可能方便地用于制备其药学上可接受的盐，且不被排除在本公开的范围之外。
本文公开的药物组合物还可以包含至少一种选自甜味剂，调味剂，着色剂，缓和剂和抗氧化剂的试剂。
另外地或可选地，药物组合物可包含一种或多种其它化合物作为另外的治疗剂，例如一种或多种本公开的另外的化合物，或另外的治疗剂，例如另一种PD-1/PD-L1阻断剂。另外的治疗剂可用于治疗适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症、癌症、变应性病症、脓毒症、自身免疫性疾病、炎性疾病和/或与癌症相关或共同呈现的急性炎性反应。
在一个实施方案中，本公开涉及包含本公开的化合物以及另外的治疗剂的药物组合物。另外的治疗剂可以基于待治疗的疾病或病症来选择。
在一个实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含本公开的化合物以及另外的抗癌剂。
许多抗癌剂是本领域已知的，包括但不限于：
烷化剂，例如六甲糖胺，苯达莫司汀，白消安，卡诺司汀(carnnustine)，苯丁酸氮芥，氯甲烷，环磷酰胺，达卡巴嗪，异环磷酰胺，异丙硫丹(impersulfan)，甲苯磺酸盐(tosilate)，洛莫司汀，美法仑，米托溴尼醇，米托乳醇，尼莫司汀，雷莫司汀，替莫唑胺，噻替派，苏消安，美克洛他敏(mechloretamine)，卡波醌，阿帕兹醌，福莫司汀，葡磷酰胺，帕利磷酰胺，哌泊溴烷，曲磷胺，乌拉莫司汀，TH-302和VAL-083；
铂化合物，例如卡铂，顺铂，依他铂，米铂水合物，奥沙利铂，洛铂，奈达铂，吡铂，沙铂，洛铂，奈达铂，吡铂和沙铂；
DNA改变剂，例如氨柔比星，双安替林，地西他滨，米托蒽醌，丙卡巴肼，曲贝替定，氯法拉滨，安吖啶，布罗他林，匹克蒽醌和拉莫司汀；
拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷，伊立替康，雷佐生，索布佐生，替尼泊苷，托泊替康，氨萘非特，贝洛替康，依利醋铵和伏洛辛(voreloxin)；
微管调节剂，例如卡巴他赛，多西他赛，艾日布林，伊沙匹隆，紫杉醇，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，长春地辛，长春氟宁，福布瑞汀(fosbretabulin)和替司他赛；
抗代谢物，例如天冬酰胺酶，阿扎胞苷，左亚叶酸钙，卡培他滨，克拉屈滨，阿糖胞苷，依诺他滨，氟尿苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，吉西他滨，巯嘌呤，甲氨蝶呤，奈拉滨，培美曲塞，普拉曲沙，硫唑嘌呤，硫鸟嘌呤，卡莫氟，去氧氟尿苷，阿糖胞苷，雷替曲塞，沙帕西他滨，替加氟和曲美蝶呤；
抗癌抗生素，例如博来霉素，更生霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，左旋咪唑，米替福新，丝裂霉素C，罗米地辛，链佐星，戊柔比星，净司他丁，佐柔比星，柔红霉素，普卡霉素，阿柔比星，培洛霉素和吡柔比星；
激素/拮抗剂，例如阿巴瑞克，阿比特龙，比卡鲁胺，布舍瑞林，卡普睾酮(calusterone)，氯三茴香烯，地加瑞克，地塞米松，雌二醇，氟可龙，氟甲睾酮，组氨瑞林，亮丙瑞林，甲地孕酮，米托坦，那法瑞林，诺龙，尼鲁米特，奥曲肽，泼尼松龙，雷洛昔芬，他莫昔芬，促甲状腺激素α，托瑞米芬，曲洛司坦，曲普瑞林，己烯雌酚，阿考比芬(acolbifene)，达那唑，地洛瑞林，环硫雄醇，奥特罗内尔(orteronel)和恩杂鲁胺；
芳香酶抑制剂，例如氨鲁米特，阿那曲唑，依西美坦，法倔唑，来曲唑，睾内酯和福美坦；
小分子激酶抑制剂，例如克唑替尼，达沙替尼，埃罗替尼，伊马替尼，拉帕替尼，尼洛替尼，帕唑帕尼，瑞戈非尼，罗索非尼，索拉非尼，舒尼替尼，凡德他尼(vandetanib)，维罗非尼(vemurafenib)，博舒替尼，吉非替尼，阿西替尼，阿法替尼，阿利司替尼，达拉菲尼(dabrafenib)，达克替尼，迪拉塞克尼(dinaciclib)，多伐替尼，恩扎妥林(enzastaurin)，尼达尼布(nintedanib)，乐伐替尼，利尼伐尼(linifanib)，林西替尼(linsitinib)马西替尼，米哚妥林(midostaurin)，莫替尼，尼拉替尼，奥坦替尼，哌立福辛，普纳替尼，拉多替尼，瑞格色替(rigosertib)，替比法尼，替维替尼(tivantinib)，替沃扎尼，曲美替尼，匹马替尼(pimasertib)，丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼4，卡博替尼S-苹果酸盐，依鲁替尼(ibrutinib)、埃克替尼(icotinib)，布帕利西布(buparlisib)，西帕替尼，考比替尼，艾代拉里斯(idelalisib)，非拉替尼(fedratinib)以及XL-647；
光敏剂，例如甲氧沙林，卟吩姆钠(porfimer sodium)，他拉泊芬和替莫泊芬；
抗体，如阿仑单抗，贝西莫单抗，苯妥昔单抗(brentuximab vedotin)，西妥昔单抗，地诺单抗，伊匹木单抗(ipilimumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥单抗，贝伐单抗，培妥珠单抗，卡妥索单抗(catumaxomab)，依洛单抗(elotuzumab)，依帕珠单抗(epratuzumab)，法乐珠单抗(farletuzumab)，莫加莫单抗(mogamulizumab)，耐昔妥珠单抗，尼妥珠单抗，奥妥珠单抗，奥卡妥珠单抗，奥瑞戈单抗(oregovomab)，雷莫芦单抗(ramucirumab)，利妥木单抗(rilotumumab)，西妥昔单抗(siltuximab)，托珠单抗，扎鲁木单抗(zalutumumab)，扎诺木单抗(zanolimumab)，马妥珠单抗(matuzumab)，达洛妥珠单抗(dalotuzumab)，安珠单抗(onartuzumab)，瑞克土木单抗(racotumomab)，塔巴单抗(tabalumab)，EMD-525797以及纳武单抗(nivolumab)；
细胞因子，例如阿地白介素(aldesleukin)，干扰素α2，干扰素α2a3，干扰素α2b，西莫白介素，他索纳明(tasonermin)，替西白介素，奥普瑞白介素和重组干扰素β-1a；
药物缀合物，例如地尼白介素(denileukin diftitox)，替伊莫单抗，碘苄胍1123，泼尼莫司汀(prednimustine)，曲妥珠单抗-美坦新偶联物(trastuzumab emtansine)，雌莫司汀，吉妥单抗，奥佐米星，阿柏西普，贝辛白介素(cintredekin besudotox)，依多曲肽，伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)，埃托-那普妥莫单抗(naptumomabestafenatox)，莫妥组单抗(oportuzumab monatox)，锝(99mTc)阿西莫单抗(arcitumomab)和维他福利特(vintafolide)；
疫苗，例如斯普鲁色(sipuleucel)，维特斯朋(vitespen)，艾玛帕米玛-S(emepepimut-S)，昂克VAX(oncoVAX)，瑞德帕马3(rindopepimut3)，特里瓦克斯(troVax)，MGN-1601和MGN-1703；以及
其他：阿利维A酸，贝沙罗汀，硼替佐米，依维莫司，伊班膦酸，咪喹莫特，来那度胺，香菇多糖，甲酪氨酸，米法莫肽，帕米膦酸，培门冬酶，喷司他丁，斯普鲁色(sipuleucel)，西佐喃(sizofiran)，他米巴罗汀，替莫罗司，沙利度胺，维A酸，维默德吉(vismodegib)，唑来膦酸，伏立诺他(vorinostat)，塞来西布，西仑吉肽(cilengitide)，恩替司他，依他硝唑，加内特斯比(ganetespib)，艾屈诺西(idronoxil)，伊尼帕尼，伊沙佐米，氯尼达明，尼莫唑，帕比司他，培维A酸(peretinoin)，普利替司他(plitidepsin)，泊马度胺(pomalidomide)，丙考达唑(procodazol)，地磷莫司，他喹莫德，特罗司他(telotristat)，胸腺法新，替拉扎明，替拉扎明，托舍多特(tosedostat)，特拉贝德森(trabedersen)，乌苯美司，伐司朴达(valspodar)，今又生(gendicine)，匹西巴尼(picibanil)，溶血素，盐酸瑞塔霉素，曲巴尼布，毒力素，卡菲佐米(carfilzomib)，内皮抑素，免疫素(immucothel)、贝利司他和MGN-1703。
在一个实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，包含本公开的化合物以及纳武利尤单抗(Opdivo)，帕博利珠单抗(Keytruda)，阿替利珠单抗(Tecentriq)，阿维单抗(Bavencio)，度伐利尤单抗(Imfinzi)或西米普利单抗(Libtayo)。
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种病毒化疗化合物，例如但不限于选自以下的一种：γ球蛋白，金刚烷胺，胍，羟基苯并咪唑(hydroxybenzimidazole)，干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，缩氨基硫脲，美替沙宗，利福平，利巴韦林，嘧啶类似物，嘌呤类似物，膦甲酸，膦酰乙酸，阿昔洛韦，双脱氧核苷或更昔洛韦(参见例如Katzung,ed.,Basic and Clinical Pharmacology,Fifth Edition,Appleton and Lange,Norwalk,Conn.,(1992))。
在一个实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，其包含本公开的化合物以及另外用于治疗自身免疫疾病的治疗剂。
用于治疗自身免疫性疾病的另外的治疗剂可以根据待治疗的自身免疫性疾病来选择。许多用于治疗自身免疫性疾病的治疗剂是本领域已知的，包括但不限于：胰岛素制剂，例如人胰岛素，甘精胰岛素，赖脯胰岛素，地特胰岛素和门冬胰岛素；磺酰脲药剂，例如格列本脲，格列齐特和格列美脲；速效胰岛素分泌促进剂，例如那格列奈；双胍制剂，例如二甲双胍；胰岛素致敏剂，例如吡格列酮；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖和伏格列波糖；糖尿病性神经病变治疗剂，例如依帕司他，美西律和咪达普利；GLP-1类似物制剂，例如利拉鲁肽，艾塞那肽和利西拉来；DPP-4抑制剂，例如西他列汀，维格列汀和阿格列汀；类固醇药剂，例如醋酸可的松，氢化可的松，氢化可的松磷酸钠，氢化可的松琥珀酸钠，醋酸氟氢可的松，泼尼松龙，醋酸泼尼松龙，泼尼松龙琥珀酸钠，泼尼松龙醋酸丁酯，泼尼松龙磷酸钠，醋酸卤泼尼松龙，甲泼尼龙，醋酸甲泼尼龙，甲泼尼龙琥珀酸钠，曲安西龙，醋酸曲安西龙，曲安奈德，地塞米松，醋酸地塞米松，地塞米松磷酸钠，地塞米松棕榈酸酯，醋酸帕拉米松和倍他米松；干扰素β-1a；干扰素β-1b；醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)；米托蒽醌；硫唑嘌呤；环磷酰胺；克拉屈滨；促肾上腺皮质激素(ACTH)；促皮质素(corticotropin)；阿仑单抗；免疫抑制剂，例如环孢菌素，他克莫司和芬戈莫德(fingolimod)；抗风湿剂，例如甲氨蝶呤，柳氮磺吡啶，布西拉明，来氟米特，咪唑立宾和他克莫司；以及抗细胞因子剂，例如英夫利昔单抗(infliximab)，阿达木单抗，托珠单抗，依那西普(etanercept)和阿巴西普(abatacept)。
在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物作为活性成分。如这些实施方案中所用，“治疗有效量”是指有效治疗与PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用相关的病症(诸如癌症、败血症或自身免疫性疾病)的本公开化合物的量。在这些实施方案中，本公开的化合物可以通过阻断PD-1或PD-L1或通过替代机制来阻断PD-1和PD-L1的相互作用。
通常，制备药物组合物的方法是本领域公知的，并且可以使用这些方法中的任一种来制备本文所述的组合物。
方法和用途
本公开的化合物和药物组合物可用作PD-1阻断剂、PD-L1阻断剂和/或通过替代机制来阻断PD-1/PD-L1相互作用。
在一个实施方案中，本公开涉及治疗适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用本公开的化合物或药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物用于在有需要的个体中治疗可通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症的用途。
在又一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物用于制备在有需要的个体中治疗可通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症的药物中的用途。
本公开的化合物或药物组合物可适用于在有需要的个体中治疗和/或预防癌症。个体可能患有癌症或可能处于发展癌症的风险中。所述化合物或药物组合物可例如降低癌症的严重性(例如肿瘤大小，侵袭性和/或侵入性，恶性肿瘤等)或预防癌症复发。
在一个实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用本公开的化合物或药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物用于治疗有需要的个体中的癌症的用途。
在又一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
如本文所用，术语“癌症”、“癌细胞”、“肿瘤”和“肿瘤细胞”(其可互换使用)是指表现出异常生长的细胞，其特征在于细胞增殖或已经永生化的细胞显著丧失控制。术语“癌症”或“肿瘤”包括转移性以及非转移性癌症或肿瘤。可以使用本领域通常接受的标准来诊断癌症，包括恶性肿瘤的存在。
非限制性地，能够通过使用或施用本公开的化合物或药物组合物来治疗和/或预防的癌症包括骨癌，头颈癌，胰腺癌，皮肤癌，皮肤或眼内恶性黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛门区癌，胃癌，睾丸癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，慢性或急性白血病，包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病，儿童实体瘤，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾癌或输尿管癌，肾盂癌，中枢神经系统(CNS)肿瘤，原发性CNS淋巴瘤，肿瘤血管生成，脊髓轴肿瘤，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，卡波西肉瘤，表皮样癌，鳞状细胞癌，T细胞淋巴瘤，环境诱导的癌症(包括由石棉诱导的那些)，以及所述癌症的组合。
由于靶向PD-1/PD-L1轴的试剂可能有效治疗败血症─有推测抗PD-1和抗PD-L1疗法可减少败血症诱导的免疫功能障碍，其推动持续的感染性并发症─已经探索了与PD-1、PD-L1和/或PD-L2相互作用的化合物已被探索作为败血症的潜在治疗方法(Zhang，Bei，“New paradigm of immune checkpoint immunotherapy in sepsis”(2019年6月15日)International Journal of Clinical and Experimental Medicine,12(6)，7692)。在这方面，抗PD-1和抗PD-L1疗法已经在涉及败血症的人体试验中显示出有希望的结果(Shindo，Yuichiro等，“Anti-PD-L1 peptide improves survival in sepsis"(2016年9月8日)Journal of surgical research，208，33)。
本公开的化合物和药物组合物可有效治疗败血症。
在一个实施方案中，本公开涉及治疗败血症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用本公开的化合物或药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物用于治疗有需要的个体中的败血症的用途。
在又一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物在制备用于治疗败血症的药物中的用途。
还已知PD-1信号传导通路参与自身反应性T细胞的抑制，并且在自身免疫疾病的抑制中起作用。因此，已经探索了与PD-1，PD-L1和/或PD-L2相互作用的化合物作为自身免疫疾病的潜在治疗(参见例如：Guo，Yanxia等人，“Immune checkpoint inhibitor PD-1pathway is down-regulated in synovium at various stages of rheumatoidarthritis disease progression”(2018年2月28日)PLOS ONE 13(2),e0192704,https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0192704；Qin,Weiting等人，“The Diverse Function ofPD-1/PD-L Pathway Beyond Cancer”(2019年10月4日)Frontiers in Immunology,10,2298；US 10,493,148；以及US 9,701,749)。
本公开的化合物和药物组合物可有效治疗自身免疫性疾病。
在一个实施方案中，本公开涉及治疗自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用本公开的化合物或药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物用于治疗有需要的个体中的自身免疫性疾病的用途。
在又一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
非限制性地，能够通过使用或施用本公开的化合物或药物组合物来治疗和/或预防的自身免疫性疾病包括贝切特病(Behcet disease)，全身性红斑狼疮，多发性硬化(全身性硬皮病和进行性全身性硬皮病)，硬皮病，多肌炎，皮肌炎，结节性动脉周围炎(结节性多动脉炎和显微多血管炎)，主动脉炎综合征(大动脉炎)，恶性类风湿性关节炎，类风湿性关节炎，韦格纳肉芽肿病，混合性结缔组织病，干燥综合征，成年型斯蒂尔病(adult-onsetStill's disease)，过敏性肉芽肿性血管炎，超敏性血管炎，科干综合征(Cogan'ssyndrome)，RS3PE，颞动脉炎，风湿性多肌痛，纤维肌痛综合征，抗磷脂抗体综合征，嗜酸性筋膜炎，IgG4相关疾病(例如，原发性硬化性胆管炎和自身免疫性胰腺炎)，格-巴综合征，重症肌无力，慢性萎缩性胃炎，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，主动脉炎综合征，古德帕斯彻综合征，急进性性肾小球肾炎，巨幼红细胞性贫血，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性嗜中性白血球减少症，特发性血小板减少性紫癜，格雷夫斯病(甲状腺机能亢进)，桥本甲状腺炎，自身免疫性肾上腺功能不全，原发性甲状腺功能减退，特发性阿狄森氏病(慢性肾上腺功能不全)，I型糖尿病，慢性盘状红斑狼疮，局限性硬皮病，银屑病，银屑病关节炎，天疱疮，类天疱疮，妊娠疱疹，线状大疱性皮肤病，后天性大疱性表皮松解症，斑秃，白癜风，原田病(Harada disease)，自身免疫性视神经病变，特发性无精子症，反复流产，炎性肠病(溃疡性结肠炎和克罗恩病)和移植物抗宿主病(GVHD)。
本公开的化合物和药物组合物可与另外的治疗剂一起使用。另外的治疗剂可用于治疗适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症、癌症、变应性病症、败血症、自身免疫性疾病、炎性疾病和/或与癌症相关或共同呈现的急性炎性反应。
本公开的化合物或药物组合物和另外的治疗剂可以作为组合制剂施用，其中两种组分包含在单一制剂(组合剂量单位)中，或作为分开的制剂施用。当本公开的化合物或药物组合物和另外的治疗剂用于通过分开的制剂施用时，施用可以是同时的或以一些时间间隔。在以一些时间间隔施用的情况下，可以首先施用本公开的化合物或药物组合物，然后施用另外的治疗剂，或者可以首先施用另外的治疗剂，然后施用化合物或药物组合物。本公开的化合物或药物组合物和额外治疗剂的施用途径可相同或不同。间隔时间将取决于本公开的化合物或药物组合物和另外的治疗剂的药代动力学和/或药效学性质。
可以与本公开的化合物或药物组合物一起使用的抗炎剂包括但不限于NSAID，非特异性和COX-2特异性环加氧酶酶抑制剂，金化合物，皮质类固醇，代谢抑制剂，二氢叶酸还原酶抑制剂，二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂，免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
在一个实施方案中，本公开涉及治疗可通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用进行治疗的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用与另外的治疗剂组合的本公开的化合物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物与所述另外的治疗剂一起、之前或之后施用。
在另一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物和另外的治疗剂用于在有需要的个体中治疗可通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症的用途，其中所述化合物或药物组合物用于与另外的治疗剂一起、之前或之后施用。
在又一个实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用与另外的抗癌剂组合的本公开的化合物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物与另外的抗癌剂一起、之前或之后施用。
在又一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物和另外的抗癌剂用于治疗有需要的个体中的癌症的用途，其中所述化合物或药物组合物用于在所述另外的抗癌剂之前，之后或同时施用。
本公开的化合物和药物组合物可以与一种或多种标准疗法一起使用，所述标准疗法包括但不限于化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或其组合。
在一个实施方案中，本公开涉及治疗癌症的方法，其中所述方法包括在施用化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或其组合之前、之后或期间施用本公开的化合物或药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物与化学疗法，放射疗法，免疫疗法，手术或其组合一起用于治疗有需要的个体中的癌症的用途，其中所述化合物或药物组合物用于在施用化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或其组合之前、之后或期间施用。
在一个实施方案中，本公开涉及治疗治疗败血症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用与另外的治疗剂组合的本公开的化合物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物与所述另外的治疗剂一起、之前或之后施用。
在另一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物和另外的治疗剂用于在有需要的个体中治疗败血症的用途，其中所述化合物或药物组合物与另外的治疗剂一起、之前或之后施用。
在又一个实施方案中，本公开涉及治疗自身免疫性疾病的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用与另外的治疗剂组合的本公开的化合物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物与所述另外的治疗剂一起、之前或之后施用。
在又一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物或药物组合物和另外的治疗剂用于治疗有需要的个体中的自身免疫性疾病的用途，其中所述化合物或药物组合物与所述另外的治疗剂一起、之前或之后施用。
在一些实施方案中，本公开的化合物和药物组合物当在单次施用时可以是有效的。
要用本公开的化合物或药物组合物治疗的个体可以是任何脊椎动物，更具体地是哺乳动物。在一些实施方案中，个体是人。
本公开的化合物或药物组合物的最佳量可以取决于多种因素，包括但不限于化合物或组合物、疾病和/或个体，并且可以由本领域技术人员使用标准研究容易地确定，所述标准研究包括例如抗体滴度的观察，抗原特异性IFN-γ应答，肿瘤体积或其他特征的测量，以及宿主中的其他免疫原性应答。
本领域技术人员可以为任何特定应用确定合适的治疗方案，给药途径，剂量等。可考虑的因素包括，例如要预防或治疗的疾病状态；所述个体的年龄，身体状况，体重，性别和饮食；以及其他临床因素。
给药方式
本公开的化合物和药物组合物可以通过本领域已知的任何方式施用。例如但不限于，本公开的化合物和药物组合物可以配制成适于口服，直肠，眼部，肺部或肠胃外给药的形式，并且如果肠胃外给药，局部或全身给药。肠胃外给药包括但不限于静脉内，腹膜内，皮内，皮下，肌内，鼻内，经皮，经上皮，肺内，鞘内和局部或口腔给药方式。肠胃外给药可以通过推注(bolus injection)或通过随时间逐渐灌注。
在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可适于口服施用。如果化合物具有适当的MW、LogP、TPSA、Fsp3和LE参数，则该化合物可适于口服给药。
本文所用的MW是指化合物的分子量。对于可口服生物利用的化合物，理想的是该化合物具有≤450道尔顿的MW，可接受的是该化合物具有450-600道尔顿的MW，并且不期望该化合物具有>600道尔顿的MW。
如本文所用，Log P是指化合物的亲脂性的量度(辛醇-水分配系数的对数)。对于可口服生物利用的化合物，理想的是该化合物的Log P<3，可接受的是该化合物的Log P为3-5，不希望的是该化合物的Log P>5或<0。
本文所用的TPSA是指化合物的运输性质的量度，例如化合物渗透细胞的能力。对于可口服生物利用的化合物，期望化合物具有<
Figure BDA0004113316020000641
的TPSA，化合物具有100-/>
Figure BDA0004113316020000642
的TPSA是可接受的，而化合物具有>/>
Figure BDA0004113316020000643
的TPSA则是不期望的。
如本文所用，Fsp3是指化合物中sp3杂化中心的分数的量度(Fsp3＝sp3-杂化碳的数目/总碳数)。对于可口服生物利用的化合物，期望的是化合物具有>0.5的Fsp3，可接受的是化合物具有0.3-0.5的Fsp3，并且不期望的是化合物具有<0.3的Fsp3。
本文所用的LE是指化合物的配体效率。LE值表示由化合物大小归一化的化合物的结合能。对于可口服生物利用的化合物，期望的是化合物具有>0.5的LE，可接受的是化合物具有0.3-0.5的LE，并且不期望的是化合物具有<0.3的LE。
技术人员将理解，上述范围仅是指导，并且如果每个参数不落入上述期望的或可接受的范围内，化合物仍可以是可口服生物利用的。
本公开的化合物，当适合于口服施用时，可以配制成任何可接受的和合适的口服制剂，包括但不限于片剂，含片，锭剂，水性和油性混悬剂，可分散粉末或颗粒，乳液，硬和软胶囊，液体胶囊，糖浆和酏剂。口服制剂可以根据本领域任何已知的方法制备。
在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可适于经由任何药学上可接受的和合适的可注射形式的静脉内，皮下和/或肌内递送，包括但不限于包含可接受的媒介物和溶剂的无菌水溶液，例如水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液；无菌水包油微乳剂；以及水性或油性混悬液。
试剂盒
本公开的化合物和药物组合物任选地作为试剂盒提供给使用者。例如，所述试剂盒可以包含本公开的药物组合物的一种或多种组分、一种或多种另外的治疗剂、包装材料、用于盛放试剂盒的组分的容器、和/或详述使用试剂盒组分的优选方法的说明书或用户手册。
在一个实施方案中，本公开涉及试剂盒，其包含(a)本公开的化合物或本公开的药物组合物；和(b)另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，本公开涉及试剂盒，其包含(a)本公开的化合物或本公开的药物组合物；和(b)使用所述化合物或药物组合物治疗疾病或病症的说明书。所述疾病或病症可以是适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用进行治疗的疾病或病症、癌症、败血症或自身免疫性疾病。
本发明的实施方案
本发明的具体实施方案包括但不限于以下：
实施方案1.式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000651
其中：
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代
L1是任选存在的，如果存在，则为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基或C5-14杂环烯基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
L2是任选存在的，如果存在，则为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基或C5-14杂环烯基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
Y1、Y2和Y3独立地是-CR5R6-、-C(CR5R6)-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-NRB-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X1是-CRB 2-、-C(CRB 2)-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-(NRB)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A为C6环烷基或C6杂环烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个R3取代；
环B为C6芳基或C5-6杂芳基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
环C为C5-6环烷基或C5-6杂环烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个R4取代；
R3和R4在每次出现时独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基、C5-14卤代杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRC)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD或-NRBC(NRB)NRCRD；两个或更多个R3或两个或更多个R4与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个R3或两个R4形成(＝O)、(＝NRB)或(＝S)；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基、C5-14卤代杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRC)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD或-NRBC(NRB)NRCRD；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基或者C5-14卤代杂环烯基；
RA在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD，-C(NRB)RB，-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRB)RB、-C(NRB)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD或-NRBC(O)NRCRD取代；两个或多个RA与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)、(＝NRB)或(＝S)；
RB每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RE取代；
RC和RD在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RE取代，或RC和RD与它们所连接的氮原子一起结合形成未被取代或被一个或多个RE基团取代的杂环；
RE在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH，-C(NRF)RF，-C(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH、-NRFC(O)NRRH、-NRFC(NRF)NRGRH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH、-C(NRF)RF、-C(NRF)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH或-NRFC(O)NRGRH取代；两个或多个RE与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RE形成(＝O)、(＝NRF)或(＝S)；
RF在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基或卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基；以及
RG和RH在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基或卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，或者RG和RH一起与它们连接的氮原子结合形成杂环；
条件是式(I)化合物不是：
Figure BDA0004113316020000671
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中该化合物是式(II)的化合物：
Figure BDA0004113316020000672
其中：
X2、X3和X8都独立地为-CH-、-CRA-或-N-；
X4、X5和X6以及任选存在的X7独立地为-CH-、-CRA-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-N-、-NRB-、-O-或-S-，条件是X4、X5、X6和任选存在的X7与它们所连接的原子一起的组合形成芳族或杂芳族基团；
m为0至8；
n是0或1；
p是1或2；且
q是0至9。
实施方案3.根据实施方案2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X2、X3和X8独立地为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-。
实施方案4.根据实施方案2或3的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：X2是-CH-并且X3是-N-；X2为-N-且X3为-CH-；X2为-CH-且X3为-CH-；或者X2为-N-且X3为-N-。
实施方案5.根据实施方案2至4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中m是0至4，并且R3在每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷基或C2-6杂烷基，其中每个C1-6烷基或C2-6杂烷基是未取代的；两个R3与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个R3形成(＝O)。
实施方案6.根据实施方案2至5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中m是2并且环A如以下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000681
实施方案7.根据实施方案6所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中以下结构片段中由楔形键标识位置的环A中立体化学如图所示：
Figure BDA0004113316020000682
实施方案8.根据实施方案6所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中以下结构片段中由楔形键标识位置的环A中立体化学如图所示：
Figure BDA0004113316020000683
/>
实施方案9.根据实施方案2至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R3在每次出现时独立地为C1-6烷基。
实施方案10.根据实施方案2至5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中m是0。
实施方案11.根据实施方案2至10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X4、X5和X6以及任选存在的X7独立地为-CH-、-CRA-、-C(O)-、-N-、-NRB-、-O-或-S-，条件是X4、X5、X6和任选存在的X7与它们所连接的原子一起的组合形成芳族或杂芳族基团。
实施方案12.根据实施方案2至11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中n是1，且X4、X5、X6和X7独立地为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-。
实施方案13.根据实施方案12所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中环B定义如下：
Figure BDA0004113316020000691
实施方案14.根据实施方案13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中环B定义如下：
Figure BDA0004113316020000692
实施方案15.根据实施方案2至11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中n为0，且X4、X5和X6独立地为-CH-、-CRA-、-N-、-NRB-、-O-或-S-，条件是X4、X5和X6与它们所连接的原子一起形成杂芳族基团。
实施方案16.根据实施方案15所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X4为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-；X5为-NH-、-N(C1-6烷基)-、-O-或-S-；且X6为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-。
实施方案17.根据实施方案16所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中环B定义如下：
Figure BDA0004113316020000693
实施方案18.根据实施方案2至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中q是0至4，并且R4如果存在，每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷基、C2-6杂烷基或C5-14芳基-C2-6杂烷基，其中每个C1-6烷基、C2-6杂烷基或C5-14芳基-C2-6杂烷基是未取代的。
实施方案19.根据实施方案2至18中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中以下结构片段中由楔形键标识位置的环C中立体化学如图所示：
Figure BDA0004113316020000701
实施方案20.根据实施方案2至18中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中以下结构片段中由楔形键标识位置的环C中立体化学如图所示：
Figure BDA0004113316020000702
实施方案21.根据实施方案2至18中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中q是1并且环C如以下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000703
实施方案22.根据实施方案21所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中以下结构片段中由楔形键标识位置的环C中立体化学如图所示：
Figure BDA0004113316020000704
实施方案23.根据实施方案21所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中以下结构片段中由楔形键标识位置的环C中立体化学如图所示：
Figure BDA0004113316020000705
实施方案24.根据实施方案21所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中以下结构片段中由楔形键标识位置的环C中立体化学如图所示：
Figure BDA0004113316020000711
实施方案25.根据实施方案21所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中以下结构片段中由楔形键标识位置的环C中立体化学如图所示：
Figure BDA0004113316020000712
实施方案26.根据实施方案2至25中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中p是1。
实施方案27.根据实施方案2至25中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中p是2。
实施方案28.根据实施方案1至27中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R4在每次出现时独立地为-OH、-OC1-6烷基、或-O-CH2-苯基。
实施方案29.根据实施方案2至20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中q是0。
实施方案30.根据实施方案2至29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X8是-CH-或-N-。
实施方案31.根据实施方案30所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X8是-N-。
实施方案32.根据实施方案1至31中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R1是C1-6烷基、C3-14环烷基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基或C5-14杂芳基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代。
实施方案33.根据实施方案1至32中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R2是C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-14环烷基、C5-14芳基或C5-14杂芳基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代。
实施方案34.根据实施方案1至33中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R5和R6在每次出现时独立地是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷基或-OC1-6烷基，其中每个C1-6烷基或-OC1-6烷基是未取代的；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C3-14卤代环烷基、或C3-14卤代杂环烷基。
实施方案35.根据实施方案1至34中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L1是任选存在的并且如果存在的话是C1-6烷基或C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代。
实施方案36.根据实施方案1至35中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L2是任选存在的并且如果存在的话是C1-6烷基或C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代。
实施方案37.根据实施方案1至36中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y1是-CR5R6-、-C(O)-、-NRB--O--S-或-S(O)2-。
实施方案38.根据实施方案1至37中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y2是-CR5R6-、-NRB-、-O-或-S-。
实施方案39.根据实施方案1至38中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y3是-CR5R6-、-C(O)-、-NRB-、-O-或-S-。
实施方案40.根据实施方案1至39中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X1是-CRB 2-、-NRB-、-O-或-S-。
实施方案41.根据实施方案1至40中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RA每次出现独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-ORB、-SO2RB、C1-6烷基、C2-6杂烷基或C3-14环烷基，其中每个C1-6烷基、C2-6杂烷基或C3-14环烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRB)RB、-C(NRB)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD或-NRBC(O)NRCRD取代；两个RA与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)。
实施方案42.根据实施方案1至41中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RB在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基或C5-14芳基-C1-6烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RE取代。
实施方案43.根据实施方案1至42中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RC和RD在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)未被取代或被一个或多个RE取代的C1-6烷基，或RC和RD与它们所连接的氮原子一起结合形成未被取代的或被一个或多个RE取代的杂环。
实施方案44.根据实施方案1至43中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RE在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH、-C(NRF)RF、-C(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH、-NRFC(O)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基或C5-14杂芳基-C1-6烷基；两个或多个R与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RE形成(＝O)。
实施方案45.根据实施方案1至44中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RF在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基。
实施方案46.根据实施方案1至45中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RG和RH在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基，或RG和RH与它们所连接的氮原子一起结合形成杂环。
实施方案47.根据实施方案1至46中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RA在每次出现时独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-SO2RB、C1-6烷基、C2-6杂烷基或C3-6环烷基，其中每个C1-6烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I取代，并且每个C2-6杂烷基或C3-6环烷基是未被取代的；两个RA与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)。
实施方案48.根据实施方案47的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RA在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、未取代的C1-6烷基或被-F、-Cl、-Br、-I或C3-6环烷基取代1-3次的C1-6烷基；两个RA与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基；相邻原子上的两个RA一起为-O-(CH2)y-O-，其中y为1或2；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)。
实施方案49.根据实施方案1至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RB在每次出现时独立地为(i)–H，或(ii)C1-6烷基或C5-14芳基-C1-6烷基。
实施方案50.根据实施方案49的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RB在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基。
实施方案51.根据实施方案1至50中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RC和RD在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)未被取代的C1-6烷基，或RC和RD与它们所连接的氮原子一起结合形成未被取代的杂环。
实施方案52.根据实施方案51的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中RC和RD在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基。
实施方案53.根据实施方案1至52中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L1不存在，或L1存在并且为C1-4烷基或C2-4杂烷基。
实施方案54.根据实施方案1至53中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L2存在并且为未取代的或被一个C1-6烷基、-C(O)-或-C(O)O-取代的C1-4烷基。
实施方案55.根据实施方案1至53中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L2存在并且为未取代的C1-4烷基、-(CH(C1-6烷基))-、-C(O)-或-C(O)O-。
实施方案56.根据实施方案1至55中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X1是-CH2-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-O-或-S-。
实施方案57.根据实施方案56所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X1是-NH-或-N(C1-6烷基)-。
实施方案58.根据实施方案57所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X1是-NH-。
实施方案59.根据实施方案1-58所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R1是C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10杂环烯基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，上述基团各自是未被取代的或独立地被以下基团取代一或多次：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OC1-6烷基、未被取代的C1-6烷基或独立地被-Cl、-Cl或-Br或-I取代1至3次的C1-6烷基；或C6芳基或C5-6杂芳基，其中所述芳基或杂芳基环的两个相邻原子键合至基团-O-(CH2)y-O-，其中y为1或2。
实施方案60.根据实施方案1-59所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R2是C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，上述基团各自是未被取代的或独立地被以下基团取代一或多次：-F、-Cl、-Br、-I、-SO2C1-6烷基、-OC1-6烷基、未被取代的C1-6烷基、未被取代的C3-6环烷基或独立地被-F、-Cl、-Br或-I取代1至3次的C1-6烷基；或C6芳基或C5-6杂芳基，其中所述芳基或杂芳基环的两个相邻原子键合至基团-O-(CH2)y-O-，其中y为1或2。
实施方案61.根据实施方案1-60中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R1是：
Figure BDA0004113316020000741
实施方案62.根据实施方案1-61中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R2是：
Figure BDA0004113316020000742
Figure BDA0004113316020000751
实施方案63.根据实施方案1-62中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中R5和R6每次出现时独立地为-H或未取代的C1-6烷基；或者R5和R6与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基。
实施方案64.根据实施方案1-63中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y1是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-、-C(O)-或-S(O)2-。
实施方案65.根据实施方案64所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y1是-CH2-、-C(O)-或-S(O)2-。
实施方案66.根据实施方案1-65中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y2是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-，或者如下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000752
其中z为0至3。
实施方案67.根据实施方案1至65中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y2是-CHR5-并且Y2的立体化学如以下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000753
实施方案68.根据实施方案1至65中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y2是-CHR5-并且Y2的立体化学如以下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000754
实施方案69.根据实施方案1至68中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y3是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-或-C(O)-。
实施方案70.根据实施方案69所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中Y3是-CH2-或-C(O)-。
实施方案71.根据实施方案1至70中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L1和R1一起为：
Figure BDA0004113316020000761
实施方案72.根据实施方案1至71中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L2是-CH(C1-6烷基)-并且L2的立体化学如以下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000762
实施方案73.根据实施方案1至71中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L2是-CH(C1-6烷基)-并且L2的立体化学如以下结构片段中所示：
Figure BDA0004113316020000763
实施方案74.根据实施方案1至71中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L2和R2一起为：
Figure BDA0004113316020000764
/>
Figure BDA0004113316020000771
实施方案75.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物如表2中所定义。
实施方案76.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物如表3中所定义。
实施方案77.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物如表4中所定义。
实施方案78.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前，其中所述化合物如表5中所定义药。
实施方案79.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物如表6中所定义。
实施方案80.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物如表7中所定义。
实施方案81.根据实施方案1的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物是：
Figure BDA0004113316020000772
Figure BDA0004113316020000781
实施方案82.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物是化合物：2678-2、2678-3、2678-5、2678-10、2678-32、2678-58、2678-66、2678-72、2678-51、2678-3、2678-78或2678-80。
实施方案83.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物是化合物：A701、B708、B709或B710。
实施方案84.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物是化合物：A607、A702、A704、B314、B316、B317、B318、B319、B708、B710、B801、B802、B803、B804、B805、B806、B908、B909、B910或B911。
实施方案85.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物是B319。
实施方案86.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
实施方案87.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，以及另外的治疗剂。
实施方案88.一种治疗适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给有此需要的个体施用根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000791
实施方案89.实施方案88的方法，其还包括向所述个体施用另外的治疗剂。
实施方案90.实施方案89的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药在所述另外的治疗剂之前、之后或同时施用。
实施方案91.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000792
其用于在有需要的个体中治疗适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症。
实施方案92.实施方案91的用途，其还包括使用另外的治疗剂。
实施方案93.实施方案92的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药在所述另外的治疗剂之前、之后或同时施用。
实施方案94.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000793
/>
其是用于制备用于治疗可通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用进行治疗的疾病或病症的药物。
实施方案95.一种治疗癌症的方法，其中该方法包括给有此需要的个体施用根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000801
实施方案96.实施方案95的方法，其还包括向所述个体施用另外的治疗剂。
实施方案97.实施方案96的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药在所述另外的治疗剂之前、之后或同时施用。
实施方案98.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000802
用于治疗有需要的个体中的癌症。
实施方案99.实施方案98的用途，其还包括使用另外的治疗剂。
实施方案100.实施方案99的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药在所述另外的治疗剂之前、之后或同时施用。
实施方案101.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000803
其是用于制备治疗癌症的药物。
实施方案102.一种治疗败血症的方法，其中所述方法包括给有此需要的个体施用根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000804
实施方案103.实施方案102的方法，其还包括向所述个体施用另外的治疗剂。
实施方案104.实施方案103的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药在所述另外的治疗剂之前、之后或同时施用。
实施方案105.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000811
其是用于治疗有需要的个体中的败血症。
实施方案106.实施方案105的用途，其还包括使用另外的治疗剂。
实施方案107.实施方案106的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药用于在所述另外的治疗剂之前、之后或同时施用。
实施方案108.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000812
其是用于制备治疗败血症的药物。
实施方案109.一种治疗自身免疫性疾病的方法，其中该方法包括给有此需要的个体施用根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000813
实施方案110.实施方案109的方法，其还包括向所述个体施用另外的治疗剂。
实施方案111.实施方案110的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药在所述另外的治疗剂之前、之后或同时施用。
实施方案112.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000821
其是用于治疗有需要的个体中的自身免疫性疾病。
实施方案113.实施方案112的用途，其还包括使用另外的治疗剂。
实施方案114.实施方案113的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药在所述另外的治疗剂之前、之后或同时施用。
实施方案115.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药的用途：
Figure BDA0004113316020000822
其是用于制备用于治疗自身免疫性疾病的药物。
实施方案116.根据实施方案1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，其用于治疗方法中。
实施方案117.一种试剂盒，其包含：(a)根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药；和(b)另外的治疗剂。
实施方案118.一种试剂盒，其包含：(a)根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000823
和(b)使用所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药来治疗适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症的说明书。
实施方案119.一种试剂盒，其包含：(a)根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000831
和(b)使用所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药来治疗癌症的说明书。
实施方案120.一种试剂盒，其包含：(a)根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000832
/>
和(b)使用所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药来治疗败血症的说明书。
实施方案121.一种试剂盒，其包含：(a)根据实施方案1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure BDA0004113316020000833
和(b)使用所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药来治疗自身免疫性疾病的说明书。
通过以下非限制性实施例进一步说明本公开。
实施例
化合物设计
通过使用高通量筛选方法，使用基于混合物的文库结合位置扫描去卷积来设计本公开的化合物。
所使用的方法与Pinilla C等人描述的方法有关(“Selective agonists andantagonists of formylpeptide receptors:duplex flow cytometry and mixture-based positional scanning libraries”(2013)Mol Pharmacol.,84(3),314-324,doi:10.1124/mol.113.086595)，允许在化学骨架的每个可变位置处确定可负责驱动骨架活性的特定官能团。一般方法也描述于Pinilla C等人的“Rapid identification of highaffinity peptide ligands using positional scanning synthetic peptidecombinatorial libraries”(1992)Biotechniques,13(6),901；US5,556,762；以及EP0558674。
本公开的化合物的示例性制备
本公开的化合物可以使用已知的有机合成技术制备，并且可以根据众多可能的合成途径中的任一种合成，如方案1至3中所示的那些(如下示出和描述)。
除非另有说明，原料(反应物)，溶剂和试剂可购自商业来源或通过本领域已知的方法合成。
用于制备本公开的化合物的反应可以在适合的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度下基本上不与原料、试剂、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，本领域技术人员可以选择用于具体反应步骤的合适溶剂以及所需溶剂的量。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，产物形成可以通过光谱手段如核磁共振光谱(例如，1H或13CNMR)，红外光谱，分光光度法(例如，UV-可见光)，质谱或通过色谱法如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)来监测。
方案1、2和3(下文)描述了化合物2678-2、2678-10和2678-53的合成，为制备本发明化合物提供了一般指导。本领域普通技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识修改或优化方案中所示的制备方法以制备本公开的各种化合物。
化合物2678-2的制备
Figure BDA0004113316020000841
化合物2678-2可如方案1中所示合成。
本文公开的合成方案和制备仅出于说明目的提供并非是限制性的。例如，虽然方案1中的步骤1至4已经以特定顺序描述，但这并不表示这些步骤必须以所述顺序执行。例如，步骤3可以在步骤1之前进行。
Figure BDA0004113316020000851
在方案1的步骤1中，使2-溴-4-羟甲基噻唑(1)与2.0当量的甲磺酰氯(MsCl)在2.2当量的三乙胺(TEA)存在下在二氯甲烷(DCM)中反应以产生中间体2。然后在高温(80℃)下，使中间体2与1.0当量的1-哌嗪(A)在2.0当量的碳酸钾(K2CO3)存在下在乙腈(ACN)中反应以产生中间体3，随后使用盐酸在二噁烷(HCl/二噁烷)的DCM中脱保护，生成中间体4。
在方案1的步骤2中，经由中间体4与1.2当量的2-苯并咪唑丙酸(B)在1.5当量的羟基苯并三唑(HOBt)、1.5当量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)和1.5当量的三乙胺(TEA)存在下在二甲基甲酰胺(DMF)中的反应获得中间体5。
方案1的步骤1和2也可以使用改进的条件进行。例如，在步骤1中，中间体3的脱保护可以在20℃(反应时间：0.5h)的乙酸乙酯(2V)中使用乙酸乙酯中的盐酸(HCl/EtOAc)进行，以产生中间体4，以及化合物4'，其在结构上对应于中间体4，但是在5元环上含有氯原子而不是溴原子。在步骤2中，中间体5可以通过中间体4与1.2当量的2-苯并咪唑丙酸(B)在1.5当量的HOBt、1.5当量的EDCI和4当量的TEA存在下在DMF(5V)中反应得到(反应时间：15小时；温度：20℃)。
在方案1的步骤3中，(S)-2-N-氨基甲基吡咯烷(6)与1.1当量的4-溴苯甲醛(C)在4.0当量的氰基硼氢化钠(NaBH3CN)存在下在甲醇中反应生成中间体7，使用甲醇(MeOH)作为溶剂，在升高的温度(50℃)下用甲醇中的盐酸(HCl/MeOH)脱保护。
在方案1的步骤4中，化合物2678-2是通过中间体5与1.0当量中间体8在4.0当量碳酸钾(K2CO3)存在下于高温(70℃)下在二甲基甲酰胺中反应获得的。
或者，在步骤4中，化合物2678-2可以通过中间体5与1.0当量中间体8在2.0当量碳酸铯(Cs2CO3)、0.1当量三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和0.2当量布雷特磷(BrettPhos)存在下在升高的温度(温度：110℃；反应时间：12小时)下在DMF(10V)中反应而获得。
化合物2678-10的制备
Figure BDA0004113316020000861
化合物2678-10可如方案2中所示合成。
Figure BDA0004113316020000862
中间体4和8可以分别如方案1，步骤1和3中所示合成。
在方案2中，在三乙胺(TEA)的存在下，在二氯甲烷(DCM)中，中间体9由中间体4和1.0当量的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(D)合成。然后中间体9与1.0当量中间体8在4.0当量碳酸钾(K2CO3)存在下于二甲基甲酰胺(DMF)中在升高的温度(70℃)下反应生成化合物2678-10。
或者，中间体9可以由中间体4和1.0当量的3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(D)在3当量的TEA存在下在DCM(6V)中在20℃进行3h反应合成，然后与1.0当量的中间体8在2.0当量的碳酸铯(Cs2CO3)，0.1当量的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和0.2当量的布雷特磷(BrettPhos)存在下在DMF(10V)中在升高的温度(温度：110℃；反应时间：12h)下生成化合物2678-10。
化合物2678-53的制备
Figure BDA0004113316020000863
化合物2678-53可如方案3中所示合成。虽然方案3中的步骤1至3是以特定顺序描述，但这并不表示这些步骤必须以所述顺序执行。例如，步骤2可以在步骤1之前进行。
Figure BDA0004113316020000871
中间体4可如方案1的步骤1中所示合成。中间体12和11可以分别如方案3之步骤1和2中所示合成。
在方案3的步骤1中，使中间体4与1.0当量的5-甲基-2-吡嗪甲酸(F)在2.0当量的六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲鎓(HATU)和0.8当量的二异丙基乙胺的存在下在四氢呋喃(THF)中反应以产生中间体12。
在方案3的步骤2中，使(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基甲基吡咯烷与1.1当量的藜芦醛(E)在2.0当量的氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和4.0当量的乙酸(HOAc)存在下在二氯乙烷(DCE)中反应以产生中间体10。为了产生中间体11，使用甲醇(MeOH)作为溶剂，在升高的温度(50℃)下用甲醇中的盐酸(HCl/MeOH)将中间体10脱保护。
在方案3的步骤3中，中间体12与1.0当量中间体11在4.0当量碳酸钾(K2CO3)存在下于二甲基甲酰胺(DMF)中在升高的温度(70℃)下反应生成化合物2678-53。
生物活性
使用Cisbio PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定研究了本公开化合物抑制PD-1/PD-L1-相互作用的能力(https://ca.cisbio.net/human-pd1-pd-l1- biochemical-binding-assay-44666)。
使用该测定，通过使用以铕标记的抗-Tag1(HTRF供体)和以XL665标记的抗-Tag2(HTRF受体)检测PD-L1和PD-1之间的相互作用。当供体和受体抗体由于PD-L1和PD-1结合而紧密接近时，供体抗体的激发引发朝向受体抗体的荧光共振能量转移(FRET)，其继而在665nm特异性发射。该特异性信号与PD-1/PD-L1相互作用的程度成正比。因此，阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物引起HTRF信号的减少。
根据产品说明书进行测定。
本公开的所选化合物的IC50值
表8至10中提供了在PD-1/PD-L1 HTRF结合测定中测量的本发明所选化合物的测定IC50值。表8中还列出了在PD-1/PD-L1 HTRF结合测定中测量的不同对照化合物的测定IC50值。
表8.PD-1/PD-L1抑制活性
化合物ID 运行 报告的IC50(μM)
2678-2 纯的 1.9
2678-3 纯的 7.0
2678-5 纯的 9.2
2678-10 纯的 0.33
2678-32 纯的(70％纯) 7.9
2678-51 纯的 8.7
2678-53 纯的 53
2678-58 纯的 0.80
2678-66 纯的 0.87
2678-72 纯的(70％纯) 11
2678-78 纯的 1.6
2678-80 纯的 0.50
2463-262 粗品 3.1
S7911 纯的 0.099
表9.PD-1/PD-L1抑制活性
Figure BDA0004113316020000881
/>
Figure BDA0004113316020000891
表10.PD-1/PD-L1抑制活性
Figure BDA0004113316020000901
*n＝7，中位数
“P1”和“P2”，当列出时，是指不同的异构体。
HTRF测定结果证明本公开的化合物具有作为PD-1/PD-L1相互作用抑制剂的活性。因此，本公开的化合物可用于治疗与PD-1/PD-L1相互作用相关的疾病或缺陷，例如癌症。
口服生物利用度
表11显示了已知的小分子PD-1/PD-L1阻断剂与本公开的化合物的若干性质的比较。
表11.影响口服生物利用度的物理化学参数的比较
Figure BDA0004113316020000911
表11证明化合物2678-10与已经开发的其它小分子药剂相比是有利的。
尽管出于清楚理解的目的，已经通过说明和示例的方式相当详细地描述了前述发明，但是该描述并不旨在限制本发明的范围，而是作为示例性实施例的描述来提供。根据本公开的教导，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，在不脱离所附权利要求的范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指示通过引用并入。任何出版物的引用是针对其在申请日之前的公开内容，并且不应被解释为承认本公开没有资格凭借在先发明先于出版物。

Claims (25)

1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure FDA0004113316000000011
其中：
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代；
R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RA取代；
L1是任选存在的，如果存在，则为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基或C5-14杂环烯基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
L2是任选存在的，如果存在，则为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基或C5-14杂环烯基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
Y1、Y2和Y3独立地是-CR5R6-、-C(CR5R6)-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-NRB-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X1是-CRB 2-、-C(CRB 2)-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-NRB-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
环A为C6环烷基或C6杂环烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个R3取代；
环B为C6芳基或C5-6杂芳基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RA取代；
环C为C5-6环烷基或C5-6杂环烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个R4取代；
R3和R4在每次出现时独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基、C5-14卤代杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRC)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD或-NRBC(NRB)NRCRD；两个或更多个R3或两个或更多个R4与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个R3或两个R4形成(＝O)、(＝NRB)或(＝S)；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基、C5-14卤代杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRC)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD或-NRBC(NRB)NRCRD；或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C3-14卤代杂环烷基或者C5-14卤代杂环烯基；
RA在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD，-C(NRB)RB、-C(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD、-NRBC(O)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORB、-NRCRD、-NRBNRCRD、-SRB、-C(O)RB、-C(O)ORB、-C(O)NRCRD、-C(NRB)RB、-C(NRB)NRCRD、-NRBC(NRB)NRCRD、-S(O)RB、-S(O)2RB、-S(O)ORB、-S(O)2ORB、-NRBNRCRD或-NRBC(O)NRCRD取代；两个或多个RA与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RA形成(＝O)、(＝NRB)或(＝S)；
RB在每次出现时独立地为(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未取代的或被一个或多个RE取代；
RC和RD在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，上述基团各自是未被取代的或被一个或多个RE取代，或RC和RD与它们所连接的氮原子一起结合形成未被取代的或被一个或多个RE基团取代的杂环；
RE在每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH，-C(NRF)RF，-C(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH、-NRFC(O)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基或C5-14杂芳基-C2-6杂烷基是未被取代的或被一个或多个-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-SO2、-N3、-SCN、-NCS、-ORF、-NRGRH、-NRFNRGRH、-SRF、-C(O)RF、-C(O)ORF、-C(O)NRGRH、-C(NRF)RF、-C(NRF)NRGRH、-NRFC(NRF)NRGRH、-S(O)RF、-S(O)2RF、-S(O)ORF、-S(O)2ORF、-NRFNRGRH或-NRFC(O)NRGRH取代；两个或多个RE与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个RE形成(＝O)、(＝NRF)或(＝S)；
RF在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基或卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基；以及
RG和RH在每次出现时独立地是(i)-H，或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6杂烷基、C3-6杂烯基、C3-6杂炔基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C3-14环烷基、C3-14杂环烷基、C5-14环烯基、C5-14杂环烯基、C3-14卤代环烷基、C5-14卤代环烯基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、卤代C5-14芳基、卤代C5-14杂芳基、C5-14芳基-C1-6烷基、C5-14杂芳基-C1-6烷基、卤代C5-14芳基-C1-6烷基、卤代C5-14杂芳基-C1-6烷基、C5-14芳基-C2-6杂烷基、C5-14杂芳基-C2-6杂烷基、卤代C5-14芳基-C2-6杂烷基或卤代C5-14杂芳基-C2-6杂烷基，或者RG和RH与它们所连接的氮原子一起形成杂环，
条件是所述式(I)化合物不是：
Figure FDA0004113316000000031
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物是式(II)化合物：
Figure FDA0004113316000000032
其中：
X2、X3和X8都独立地为-CH-、-CRA-或-N-；
X4、X5和X6以及任选存在的X7独立地为-CH-、-CRA-、-C(O)-、-C(NRB)-、-C(S)-、-N-、-NRB-、-O-或-S-，条件是X4、X5、X6和任选存在的X7与它们所连接的原子一起的组合形成芳族或杂芳族基团；
m为0至8；
n是0或1；
p是1或2；以及
q是0至9。
3.根据权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
X1是-CH2-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-O-或-S-；和/或
X2、X3和X8独立地为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-；和/或
Y1是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-、-C(O)-或-S(O)2-；和/或
Y2是-CR5R6-、-NRB-、-O-或-S-，其中R5和R6在每次出现时独立地是-H或未取代的C1-6烷基；或者R5和R6与它们连接的原子一起形成C3-6环烷基；且RB为-H或未取代的C1-6烷基；和/或
Y3是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-或-C(O)-；和/或
m为0至4，且R3如果存在，每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷基或C2-6杂烷基，其中每个C1-6烷基或C2-6杂烷基是未取代的；两个R3与它们所连接的原子一起形成环状基团；和/或同一原子上的两个R3形成(＝O)；和/或
q为0至4，且R4如果存在，每次出现时独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷基、C2-6杂烷基或C5-14芳基-C2-6杂烷基，其中每个C1-6烷基、C2-6杂烷基或C5-14芳基-C2-6杂烷基是未取代的。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
X1是-NH-或-N(C1-6烷基)-；和/或
Y1是-CH2-、-C(O)-或-S(O)2-；和/或
Y2是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(C1-6烷基)2-，或如以下结构片段中所示：
Figure FDA0004113316000000041
其中z为0至3；和/或
Y3是-CH2-或-C(O)-。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X2是-CH-并且X3是-N-；X2为-N-且X3为-CH-；X2为-CH-且X3为-CH-；或X2为-N-且X3为-N-。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中m是2，R3在每次出现时独立地是C1-6烷基，并且环A如以下结构片段中所示：
Figure FDA0004113316000000042
/>
7.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中m为0。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
n是1，且环B定义如下：
Figure FDA0004113316000000051
Figure FDA0004113316000000052
或
n是0，且环B定义如下：
Figure FDA0004113316000000053
其中X4为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-；X5为-NH-、-N(C1-6烷基)-、-O-或-S-；且X6为-CH-、-C(C1-6烷基)-或-N-。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中环B定义如下：
Figure FDA0004113316000000054
10.根据权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中环B定义如下：
Figure FDA0004113316000000055
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
q是0或1；
R4，如果存在，为-OH、-OC1-6烷基、或-O-CH2-苯基；以及
环C如以下结构片段所示：
Figure FDA0004113316000000061
12.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中p为1。
13.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中p为2。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中X8是-N-。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
L1不存在，或L1存在且为C1-4烷基或C2-4杂烷基；和/或
L2存在并且是未取代的C1-4烷基、-(CH(C1-6烷基))-、-C(O)-或-C(O)O-。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
R1是C1-6烷基、C3-10环烷基、C5-10杂环烯基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，上述基团各自是未取代的或独立地被以下基团取代一次或多次：-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-OC1-6烷基、未取代的C1-6烷基或独立地被-F、-Cl、-Br或-I取代1至3次的C1-6烷基；或C6芳基或C5-6杂芳基，其中所述芳基或杂芳基环的两个相邻原子键合至基团-O-(CH2)y-O-，其中y为1或2；和/或
R2是C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，上述基团各自是未取代的或独立地被以下基团取代一次或多次：-F、-Cl、-Br、-I、-SO2C1-6烷基、-OC1-6烷基、未取代的C1-6烷基、未取代的C3-6环烷基或独立地被-F、-Cl、-Br或-I取代1至3次的-C1-6烷基；或C6芳基或C5-6杂芳基，其中所述芳基或杂芳基环的两个相邻原子键合至基团-O-(CH2)y-O-，其中y为1或2。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
R1为:
Figure FDA0004113316000000062
/>
Figure FDA0004113316000000071
Figure FDA0004113316000000072
和/或
R2为:
Figure FDA0004113316000000073
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L1和R1一起为：
Figure FDA0004113316000000074
/>
Figure FDA0004113316000000081
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中L2和R2一起为：
Figure FDA0004113316000000082
/>
Figure FDA0004113316000000091
20.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物如下表中所定义：
Figure FDA0004113316000000092
/>
Figure FDA0004113316000000101
/>
Figure FDA0004113316000000111
/>
Figure FDA0004113316000000121
/>
Figure FDA0004113316000000131
/>
Figure FDA0004113316000000141
/>
Figure FDA0004113316000000151
21.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物如下表中所定义：
Figure FDA0004113316000000161
/>
Figure FDA0004113316000000171
/>
Figure FDA0004113316000000181
/>
Figure FDA0004113316000000191
22.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物如下表中所定义：
Figure FDA0004113316000000192
/>
Figure FDA0004113316000000201
/>
Figure FDA0004113316000000211
23.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述化合物是：
Figure FDA0004113316000000212
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
25.一种用于治疗适于通过阻断PD-1、PD-L1和/或PD-1/PD-L1相互作用来治疗的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给有需要的个体施用根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药，或如下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或前药：
Figure FDA0004113316000000221
/>
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