CN110698432B - 苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法和在抗病毒中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法和在抗病毒中的应用。所述的苯甲基哌嗪类化合物具有以下通式I所示结构。实验证明，该类化合物不仅具有显著的抗病毒活性，还具有细胞毒性低和选择性指数高等优点。

Description

苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法和在抗病毒中的应用
技术领域
本发明涉及一类新的苯甲基哌嗪类化合物及其制备方法，还涉及该类化合物在抗病毒药物中的应用，特别是抗HCV病毒药物的应用。
背景技术
病毒性疾病作为最常见的感染性疾病，由于其高传染和高变异的特点，已经成为全球性公共卫生问题。现有抗病毒药物的作用靶点多是病毒酶，病毒酶抑制剂类药物具有作用靶点明确、特异性高、疗效强的优点，但抗病毒谱窄，以及病毒的高变异倾向导致的耐药问题也很快成为这类药物的明显不足，新的病毒变种和未知病毒不断出现，更是让频现耐药问题的现有抗病毒药物无能为力。因此，新抗病毒药物研发迫在眉睫。
发明人发现并证实了一类新取代苯甲基哌嗪类化合物对HCV复制具有强抑制活性，且初期的作用机制研究表明其并非作用于HCV的复制环节，这与目前的直接抗病毒药物作用机制完全不同。本发明所述化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。
发明内容
本发明的主要目的在于，通过对取代苯甲基哌嗪类化合物的药物化学研究，发现了一类新抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物不仅具有显著的抗病毒活性，还具有细胞毒性低和选择性指数高等优点。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
首先，本发明公开了具有以下通式I所示结构的化合物或其药用盐：
Figure BDA0002213225890000021
其中：
R1为含1到4个碳的烷基或者H；
R2为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或经1、2或3个取代基取代的芳基或杂芳基，其中，所述取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、苯氧基、烷硫基、苯硫基、卤素、氰基、卤代烷基；当R2为烷基或环烷基时，是含有1到6个碳原子的烷基或含有3到6个碳原子的环烷基或任选被卤素取代；
R3为氰基或者三氟甲基；
X为N或CH；
Y为CH或连接X与Aryl的单键；当Y为单键时，R2不存在，且R3为三氟甲基；
Aryl为苯环或氮杂芳环或含有1-3个取代基取代的苯环或氮杂芳环，所述取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、苯氧基或取代的苯氧基、烷硫基、苯硫基或取代的苯硫基、卤代烷基、氰基、卤素；
R4为取代烷基或取代杂环烷基，当R4为取代烷基时，取代基选自烷氨基、二烷氨基、含有一个氮或两个氮的饱和或不饱和杂环基团；当R4为取代杂环烷基时，所述杂环烷基含有至少一个氮原子，取代基选自烷基、烷氨基或二烷氨基；
R5为氢或含有1-4个碳的烷基；
或者R4、R5和它们所连接的氮原子共同形成含有1或2个氮原子的环状结构或经取代基取代的环状结构，所述取代基选自含有1到6个碳的烷基、烷氨基、二烷氨基、环烷基或杂环基团。
其中，优选的，所述的化合物或其药用盐具有以下通式II所示的结构：
Figure BDA0002213225890000031
其中：
R1为含1到4个碳的烷基或者H；
R2为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或经1、2或3个取代基取代的芳基或杂芳基，其中，所述取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、苯氧基、烷硫基、苯硫基、卤素、氰基、卤代烷基；当R2为烷基或环烷基时，是含有1到6个碳原子的烷基或含有3到6个碳原子的环烷基或任选被卤素取代；
R3为氰基或者三氟甲基；
X为N或CH；
Y为CH或连接X与含有Z1、Z2和Z3的芳环的单键；当Y为单键时，R2不存在，且R3为三氟甲基；
Z1，Z2，Z3相同或不同，Z1，Z2，Z3分别各自为C(R6)或N，R6是H、烷基、环烷基、烷氧基、苯氧基或取代的苯氧基、烷硫基、苯硫基或取代的苯硫基、卤代烷基、氰基、卤素；
R4为
Figure BDA0002213225890000032
其中，n＝1-3，R7、R8分别各自为H、烷基或取代的烷基，或R7和R8与它们所键合的氮原子一起形成环状基团或取代的环状基团，取代基为烷基、烷氨基、二烷基氨基或杂环基，所述的杂环基例如吡咯烷基，所述环状基团是含有1或2个氮原子的三、四、五、六或七元饱和或不饱和环状基团，例如所述三元环状基团选自氮杂环丙烷，四元环状基团选自氮杂环丁烷，所述五元环状基团选自吡咯、吡咯烷、咪唑或噁唑基团，六元环状基团选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡啶或嘧啶基团，七元环状基团选自1,4-二氮杂环庚烷基；
或者，R4为
Figure BDA0002213225890000033
其中，R12为含有1-4个碳原子的烷基，例如甲基，乙基；
R11与其所结合的氮、R10所结合的碳、R9所结合的碳和R9共同形成饱和的五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和的五、六或七元杂环，所述的取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、烷氨基或二烷基氨基，R10为H；
或R11与其所结合的氮、R10所结合的碳和R10共同形成饱和五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和五、六或七元杂环，取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、烷氨基或二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基，R9为H；
或者，R4为经氨基、烷氨基、二烷基氨基或含有一个氮或两个氮的四元、五元或六元饱和杂环取代的含有1-4个碳的烷基；
或者，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成饱和杂环或经取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个杂氮原子的五、六或七元杂环，所述取代基选自含有1到6个碳原子的烷基、烷氨基、二C1-C4烷基氨基、含有3到5个碳原子的环烷基或含一个氮的饱和杂环基团，例如二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
通式II中，优选的，当R4为
Figure BDA0002213225890000041
时，R4为
Figure BDA0002213225890000042
n＝2或3，R10为H；或者R4为
Figure BDA0002213225890000043
n＝2、3或4，R9为H。
通式II中，优选的，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成饱和杂环或经被取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个杂原子的五、六或七元杂环，所述五元杂环选自吡咯烷、吡咯、咪唑、咪唑烷、噁唑基团，六元杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶，七元杂环选自1,4-二氮杂环庚烷；所述取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、二C1-C4烷基氨基、含有3到5个碳原子的环烷基或含有3到5个碳原子的含有一个氮的杂环基团，例如甲基、乙基或、烷氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
通式II中，优选的，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000051
其中n＝1或2，R13为含有1-4个碳的烷基或含有3至5个碳的环烷基，所述的含有1-4个碳的烷基例如甲基、乙基；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000052
其中n＝1或2，R14和R15为含有1-4个碳的烷基；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000053
其中R16为二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基或含有一个氮的饱和五元杂环、例如吡咯烷基；
或者，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000054
R16为二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基。
其中，优选的，所述化合物或其药用盐具有以下结构通式III所示的结构：
Figure BDA0002213225890000055
1Aryl与2Aryl相同或不同，1Aryl和2Aryl分别各自为苯环或氮杂芳环或取代的苯环或氮杂芳环，氮杂芳环为含有1到2个氮原子的杂芳环，优选吡啶环和嘧啶环，所述取代为环上任意位置含有1到2个取代基，取代基选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、苯氧基或取代的苯氧基、烷硫基、苯硫基或取代的苯硫基、卤代烷基、氰基或卤素；
R1为含1到4个碳的烷基或者H；
R3为氰基或者三氟甲基；
X为N或CH；
R4为取代烷基或取代杂环烷基，当R4为取代烷基时，取代基选自烷氨基、二烷氨基、含有一个氮或两个氮的饱和或不饱和杂环基团；当R4为取代杂环烷基时，所述杂环烷基含有至少一个氮原子，取代基选自烷基、烷氨基或二烷氨基；
R5为氢或含有1-4个碳的烷基；
或者R4、R5和它们所连接的氮原子共同形成饱和杂环或经被取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个氮原子的五、六或七元杂环，所述取代基选自含有1到6个碳原子的烷基、烷氨基、二C1-C4烷基氨基、含有3到5个碳原子的环烷基或含一个氮的饱和杂环基团，例如二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
通式III中，优选的，R4为
Figure BDA0002213225890000061
其中，n＝1-3，R7和R8为H或烷基或取代的烷基，或R7和R8与它们所键合的氮原子一起形成环状基团或取代的环状基团，取代基选自烷基、烷氨基、二烷基氨基或杂环基，例如吡咯烷基，所述环状基团是含有1或2个氮原子的三、四、五、六或七元饱和或不饱和环状基团，例如所述三元环状基团选自氮杂环丙烷，四元环状基团选自氮杂环丁烷，所述五元环状基团选自吡咯、吡咯烷、咪唑或噁唑基团，六元环状基团选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡啶或嘧啶基团，七元环状基团选自1,4-二氮杂环庚烷基；
或者，R4为
Figure BDA0002213225890000062
其中，R12为含有1-4个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，
R11与其所结合的氮、R10所结合的碳、R9所结合的碳和R9共同形成饱和五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和五、六或七元杂环，取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、烷氨基或二烷基氨基，R10为H；；或R11与其所结合的氮、R10所结合的碳和R10共同形成饱和五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和五、六或七元杂环，取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、烷氨基或二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基，R9为H；
或者，R4为取代的烷基，取代基选自氨基、烷氨基、二烷基氨基或含有一个氮或两个氮的四元、五元或六元饱和杂环。
通式III中，优选的，当R4为
Figure BDA0002213225890000071
时，R4为
Figure BDA0002213225890000072
n＝2或3，R10为H；或者R4为
Figure BDA0002213225890000073
n＝2、3或4，R9为H。
通式III中，优选的，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成饱和杂环或经取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个杂原子的五、六或七元杂环，所述五元杂环选自吡咯烷、吡咯、咪唑、咪唑烷、噁唑基团，六元杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶，七元杂环选自1,4-二氮杂环庚烷；所述取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、二C1-C4烷基氨基、含有3到5个碳原子的环烷基或含有3到5个碳原子的含有一个氮的杂环基团，例如甲基、乙基、烷氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
通式III中，优选的，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000074
其中n＝1或2，R13为含有1-4个碳的烷基或含有3至5个碳的环烷基，所述的含有1-4个碳的烷基例如甲基、乙基；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000075
其中n＝1或2，R14和R15为含有1-4个碳的烷基；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000076
其中R16为二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基或含有一个氮的饱和五元杂环、例如吡咯烷基；
或者，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000081
R16为二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基。
其中，优选的，所述化合物或其药用盐具有通式IV所示的结构：
Figure BDA0002213225890000082
R1为含1到4个碳的烷基或者H；
R3为三氟甲基；
X为N或CH；
Z1，Z2，Z3相同或不同，Z1，Z2，Z3分别各自为C(R6)或N，R6是H、烷基、环烷基、烷氧基、苯氧基或取代的苯氧基、烷硫基、苯硫基或取代的苯硫基、卤代烷基、氰基、卤素；
R4为取代烷基或取代杂环烷基，当R4为取代烷基时，取代基选自烷氨基、二烷氨基、含有一个氮或两个氮的饱和或不饱和杂环基团；当R4为取代杂环烷基时，所述杂环烷基含有至少一个氮原子，取代基选自烷基、烷氨基或二烷氨基；
R5为氢或含有1-4个碳的烷基；
或者，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成饱和杂环或经取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个氮原子的五、六或七元杂环，所述取代基选自含有1到6个碳原子的烷基、烷氨基、二C1-C4烷基氨基、含有3到5个碳原子的环烷基或含一个氮的饱和杂环基团，例如二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
通式IV中，优选的，R4为
Figure BDA0002213225890000091
其中，n＝1-3，R7和R8为H或烷基或取代的烷基，或R7和R8与它们所键合的氮原子一起形成环状基团或取代的环状基团，取代基选自烷基、烷氨基、二烷基氨基或杂环基，例如吡咯烷基、例如吡咯烷-1-基，所述环状基团是含有1或2个氮原子的三、四、五、六或七元饱和或不饱和环状基团，例如所述三元环状基团选自氮杂环丙烷，四元环状基团选自氮杂环丁烷，所述五元环状基团选自吡咯、吡咯烷、咪唑或噁唑基团，六元环状基团选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡啶或嘧啶基团，七元环状基团选自1,4-二氮杂环庚烷基；
或者，R4为
Figure BDA0002213225890000092
其中，R12为含有1-4个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，
R11与其所结合的氮、R10所结合的碳、R9所结合的碳和R9共同形成饱和五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和五、六或七元杂环，取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、烷氨基或二烷基氨基，R10为H；或R11与其所结合的氮、R10所结合的碳和R10共同形成饱和五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和五、六或七元杂环，取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、烷氨基或二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基，R9为H；
或者，R4为取代的烷基，取代基选自氨基、烷氨基、二烷基氨基或含有一个氮或两个氮的四元、五元或六元饱和杂环。
通式IV中，优选的，当R4为
Figure BDA0002213225890000093
时，R4为
Figure BDA0002213225890000094
n＝2或3，R10为H；或者R4为
Figure BDA0002213225890000101
n＝2、3或4，R9为H。
通式IV中，优选的，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成饱和杂环或经取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个杂原子的五、六或七元杂环，所述五元杂环选自吡咯烷、吡咯、咪唑、咪唑烷、噁唑基团，六元杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶，七元杂环选自1,4-二氮杂环庚烷；所述取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、二C1-C4烷基氨基、含有3到5个碳原子的环烷基或含有3到5个碳原子的含有一个氮的杂环基团，例如甲基、乙基、烷氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
通式IV中，优选的，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000102
其中n＝1或2，R13为含有1-4个碳的烷基或含有3至5个碳的环烷基，所述的含有1-4个碳的烷基例如甲基、乙基；或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000103
其中n＝1或2，R14和R15为含有1-4个碳的烷基；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000104
其中R16为二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基或含有一个氮的饱和五元杂环、例如吡咯烷基；
或者，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure BDA0002213225890000105
R16为二C1-C4烷基氨基、例如二甲基氨基、二乙基氨基。
在本发明的具体实施例中，所述化合物可以选自：
1-(3-((4-(1-(4-溴苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(4-氯-3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(1-(4-甲氧基苯基)丁基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3,4-二氯苄基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
1-(3-((4-(4-氯苄基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(1-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(1-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1,N1,N2-三甲基-N2-(3-((4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二胺
2-((4-(4-氯-3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苄腈
2-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苄腈
2-((4-(1-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-((4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
2-((4-(1-(4-氯苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苄腈
2-((4-(3-氯-4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
4-((3-(1H-吡咯-1-基)丙基)氨基)-2-((4-(3,4-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
N1-(3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
1-(3-((4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
N1-(3-((4-(4-溴-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-(3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
1-(4-氯苯基)-4-(5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
1-(3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
1-(4-氯苯基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
3-((4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
1-(3-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-甲基-4-(3-((2-丙基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(4-溴-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯胺
1-(3-((4-(4-氯-3-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(4-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2，N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-(3-((4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-异丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(双(4-环丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
1-(3-((4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-三氟甲基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
1-(3-((4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-甲基-4-(3-((4-(苯基(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(双(4-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N 2,N2-二甲基-N1-丙基乙烷-1,2-二胺
1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯胺
N-(2-(氮丙啶-1-基)乙基)-3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
1-(3-((4-(双(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基哌啶-3-胺
1-(双(4-溴苯基)甲基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2-二甲基-N2-丙基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
4-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
2-((4-(双(吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-异丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-叔丁基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-环丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苄腈
4-((2-(氮丙啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈
2-((4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
2-((4-((4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
N-{3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-4-(三氟甲基)苯基}-N,1-二甲基吡咯烷基-3-胺
4-[{2-[乙基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-2-({4-[1-(吡嗪-2-基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苄腈
N1-(3-[{4-[双(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基]-4-(三氟甲基)苯基)-N2，N2-二乙基-N1-甲基乙烷-1，2-二胺
2-({4-[双(4-氯-3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
1-[3-({4-[环己基(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
2-({4-[(4-氯苯基)(环丁基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)苄腈
2-[(4-氯苯基){4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲基]吡嗪
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[(4-{(吡嗪-2-基)[(4-三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)甲基]苄腈
1-甲基-4-[3-({4-[(4-苯氧苯基)(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氮杂环庚烷
N-{3-([4-{双[4-(苯硫基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]甲基)-4-(三氟甲基)苯基}-1-乙基-N-甲基吡咯烷-3-胺
2-({4-[双(4-甲硫基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)甲基-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
3-([4-{双[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]甲基)-N-甲基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(三氟甲基)苯胺
2-({4-[(4-氰基苯基)(环戊基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
4-{1-(4-[5-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基)乙基}苄腈
4-([3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基)-2-({4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)苄腈
N1-(3-((4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(3-甲基-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺或者
1-(3-((4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷。
进一步的，本发明还提出了制备所述化合物或其药用盐的方法，包括以下步骤：
第一步：在极性溶剂如丙酮或DMSO中，以2-(溴甲基)-4-氟苄腈或2-(溴甲基)-4-氟-1-三氟甲基苯(A)为原料，与相应的取代哌嗪或哌啶(C)反应，采用乙醇钠或碳酸钾作敷酸剂，得到相应的中间体(B)；
第二步：在如碳酸钾或三乙胺等碱的存在下，在极性溶剂如DMF或DMSO中，B与相应的胺(D)缩合、脱除HF得到通式I化合物；
R1至R2、R4至R5、X、Y、Z1至Z3如上述任一项所定义；
Figure BDA0002213225890000181
更进一步的，本发明还提出了一种药物组合物，该药物组合物中含有治疗有效量的一个或多个如本发明所述的化合物或其药用盐，并含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
其中，优选的，所述药用盐是指本发明所述化合物与酸生成盐的产物，包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。
其中，优选的，本发明所述的化合物或其药用盐作为活性成分，在该药物组合物中的重量含量为0.1％-99.5％。优选的，该药物组合物中含有重量比为0.5％-99.5％。
更进一步的，本发明还提出了所述的化合物或其药用盐或所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用，所述病毒是DNA病毒和/或RNA病毒，或肝炎病毒。
其中，优选的，所述的DNA病毒为疱疹病毒、嗜肝病毒、腺病毒或乳头瘤病毒，所述的RNA病毒为腮腺炎病毒、流感病毒、冠状病毒、逆转录病毒、肠道病毒或黄病毒，或所述病毒是丙型肝炎病毒。
再进一步的，本发明还提出了一种抗病毒的方法，包括对患者给予治疗有效量的本发明所述的化合物或其药用盐或所述的药物组合物，所述病毒是DNA病毒和/或RNA病毒，或肝炎病毒。
其中，优选的，所述的DNA病毒为疱疹病毒、嗜肝病毒、腺病毒或乳头瘤病毒，所述的RNA病毒为腮腺炎病毒、流感病毒、冠状病毒、逆转录病毒、肠道病毒或黄病毒，或所述病毒是丙型肝炎病毒。
本文中涉及的术语在没有具体定义的情况下具有如下含义：
“取代”可以是但不限于是由选自由以下组成的组的一个或多个取代基所取代：卤素，烷氧基，羟基，烷基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烯基和苯基。例如“取代哌嗪”可以是但不限于是：由选自卤素，烷氧基，羟基，烷基，氨基，烯基，苯基及取代氨基的取代基取代于各可取代位置的哌嗪。再例如“取代苯环”可以是但不限于是：烷基，烷氧基，羟基，氨基，苯氧基，苯硫基，卤素的取代基单取代的苯环或由这些取代基在不同位置的多取代的苯环。
“烷基”可以是但不限于是碳原子数为1-6的直链或支链的烷基，更优选为C1-C4的低级烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等。
“烷氧基”可以是但不限于是碳原子数为1-6的烷氧基，更优选为C1-C4的低级烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。
“烯基”可以是但不限于是碳原子数为2-4的烯基，例如，乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯。更优选为烯丙基。
“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。更优选为氟、氯或溴。
“氨基烷基”可以是但不限于是氨基取代的碳原子数为1-6的烷基，例如，氨基甲基、氨基乙基、氨基异丙基、氨基正丙基、氨基正丁基、氨基异丁基、氨基仲丁基、氨基叔丁基、氨基正戊基、氨基异戊基、氨基正己基、氨基异己基等。更优选为氨基C1-C4烷基。
“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是-NH2、-NHR和-NR2，且R是如上所定义的烷基。二烷基部分中连接至氮原子的两个烷基可以相同或不同。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不局限于以下具体实施例。
实施例1：1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(44)的合成
将305μL5-氟-2-三氟甲基苄溴溶解于6mL丙酮中，搅拌下加入617mg1-(双4-氟苯基)甲基哌嗪与805mg无水碳酸钾，室温反应2.5h。反应完毕后，将反应体系抽滤，旋蒸除去滤液的溶剂，加入6mL乙酸乙酯和3mL蒸馏水萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，浓缩经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得中间体1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(收率为80％)。将232mg的1-(双(4-氟苯基)甲基)-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪分散在4mL无水DMSO中，将混合物置于15mL耐压管，加入187μL N-甲基高哌嗪与207mg无水碳酸钾，在120℃密闭反应96h，TLC监测原料已完全消失。将反应体系过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取后，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到产物1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(收率为58％)，质谱(ESI+)：m/z＝559.3(M+H)+
下列化合物是以类似实施例1的方法获得的：
(1)1-(3-((4-(1-(4-溴苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝539.2(M+H)+
(2)1-(3-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝481.2(M+H)+
(3)1-(3-((4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝513.2(M+H)+
(4)1-(3-((4-(4-氯-3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝495.2(M+H)+
(5)1-(3-((4-(1-(4-甲氧基苯基)丁基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝519.3(M+H+)
(6)1-(3,4-二氯苄基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
质谱(ESI+)：m/z＝501.2(M+H)+
(7)1-(3-((4-(4-氯苄基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝480.2(M+H)+
(8)N1-(3-((4-(1-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝541.2(M+H)+
(9)N1-(3-((4-(1-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝483.2(M+H)+
(10)N1,N1,N2-三甲基-N2-(3-((4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝449.3(M+H)+
(19)N1-(3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝455.2(M+H)+
(20)N1-(3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝499.2(M+H)+
(21)3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝495.2(M+H)+
(23)1-(3-((4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝481.2(M+H)+
(23)1-(3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝467.2(M+H)+
(24)3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝525.2(M+H)+
(25)3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝495.2(M+H)+
(26)N1-(3-((4-(4-溴-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝533.1(M+H)+
(27)1-(3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
质谱(ESI+)：m/z＝481.2(M+H)+
(28)1-(4-氯苯基)-4-(5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
质谱(ESI+)：m/z＝507.2(M+H)+
(29)1-(3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
质谱(ESI+)：m/z＝467.2(M+H)+
(30)1-(4-氯苯基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
质谱(ESI+)：m/z＝453.2(M+H)+
(31)3-((4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝495.2(M+H)+
(32)1-(3-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝549.2(M+H)+
(33)N1-(3-((4-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝581.2(M+H)+
(34)1-甲基-4-(3-((2-丙基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝543.3(M+H)+
(35)1-(3-((4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝495.2(M+H)+
(36)1-(3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝451.2(M+H)+
(37)1-(3-((4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝485.2(M+H)+
(38)N1-(3-((4-(4-溴-3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝533.1(M+H)+
(39)3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝480.2(M+H)+
(40)1-(3-((4-(4-氯-3-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝481.2(M+H)+
(41)N1-(3-((4-(4-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2，N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝473.2(M+H)+
(42)N1-(3-((4-(3,4-二氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝488.2(M+H)+
(43)1-(3-((4-(4-氯-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝480.2(M+H)+
(45)1-(3-((4-(双(4-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝551.3(M+H)+
(46)1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝591.2(M+H)+
(47)1-(3-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝679.1(M+H)+
(48)1-(3-((4-(双(4-异丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝607.4(M+H)+
(49)N1-(3-((4-(双(4-环丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝591.4(M+H)+
(50)1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝591.2(M+H)+
(51)1-(3-((4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝541.3(M+H)+
(52)N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝579.2(M+H)+
(53)N1-(3-((4-(双(4-三氟甲基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝647.3(M+H)+
(54)N1-(3-((4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝545.3(M+H)+
(55)1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
质谱(ESI+)：m/z＝577.2(M+H)+
(56)1-(3-((4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝558.3(M+H)+
(57)1-甲基-4-(3-((4-(苯基(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝524.3(M+H)+
(58)N1-(3-((4-(双(4-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝571.3(M+H)+
(59)N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N 2,N2-二甲基-N1-丙基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝607.2(M+H)+
(60)1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝573.3(M+H)+
(61)1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝605.2(M+H)+
(62)3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝605.2(M+H)+
(63)3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝605.2(M+H)+
(64)N-(2-(氮丙啶-1-基)乙基)-3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝577.2(M+H)+
(65)1-(3-((4-(双(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝539.3(M+H)+
(66)N1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝547.3(M+H)+
(67)1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基哌啶-3-胺
质谱(ESI+)：m/z＝605.2(M+H)+
(68)1-(双(4-溴苯基)甲基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪质谱(ESI+)：m/z＝665.1(M+H)+
(69)1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
质谱(ESI+)：m/z＝573.3(M+H)+
(70)N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2-二甲基-N2-丙基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝607.2(M+H)+
(71)N1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝604.3(M+H)+
(72)N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝578.2(M+H)+
(73)N1-(3-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝666.1(M+H)+
(92)N-{3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-4-(三氟甲基)苯基}-N,1-二甲基吡咯烷基-3-胺
质谱(ESI+)：m/z＝467.2(M+H)+
(94)N1-(3-[{4-[双(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基]-4-(三氟甲基)苯基)-N2，N2-二乙基-N1-甲基乙烷-1，2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝675.2(M+H)+
(96)1-[3-({4-[环己基(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝597.3(M+H)+
(98)2-[(4-氯苯基){4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲基]吡嗪
质谱(ESI+)：m/z＝545.2(M+H)+
(100)1-甲基-4-[3-({4-[(4-苯氧苯基)(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝616.3(M+H)+
(101)N-{3-([4-{双[4-(苯硫基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]甲基)-4-(三氟甲基)苯基}-1-乙基-N-甲基吡咯烷-3-胺
质谱(ESI+)：m/z＝753.3(M+H)+
(103)3-([4-{双[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]甲基)-N-甲基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(三氟甲基)苯胺
质谱(ESI+)：m/z＝673.3(M+H)+
(105)4-{1-(4-[5-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基)乙基}苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝474.3(M+H)+
(107)N1-(3-((4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝489.2(M+H)+
(108)N1-(3-((4-(3-甲基-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
质谱(ESI+)：m/z＝469.2(M+H)+
(109)1-(3-((4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷
质谱(ESI+)：m/z＝501.1(M+H)+
实施例2：4-((3-(1H-吡咯-1-基)丙基)氨基)-2-((4-(3,4-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(18)的合成
取642mg5-氟-2-氰基苄溴(3.0mmol)溶解于10mL丙酮中，搅拌下加入808mg1-(3,4-二氯苄基)哌嗪(3.3mmol)与1242mg无水碳酸钾(9.0mmol)，室温反应3h。反应完毕后，将反应体系抽滤，旋蒸除去滤液的溶剂，加入6mL乙酸乙酯溶解后，在加入3mL蒸馏水充分搅拌后静置分层，有机相再用饱和氯化钠溶液再次洗涤，加入适量的无水硫酸镁干燥后，过滤，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得中间体2-((4-(3,4-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(收率为75％)。取378mg2-((4-(3,4-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(1.0mmol)超声溶解在3.0mL无水DMSO中，混合物置于15mL耐压管，搅拌下加入354μL1-(3-氨基丙基)咪唑(3.0mmol)与414mg无水碳酸钾(3.0mmol)，在120℃密闭反应8h，TLC监测原料已完全消失。将反应体系过滤，滤液旋干除去溶剂，剩余物加入6mL乙酸乙酯溶解后依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥后，过滤，经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到产物4-((3-(1H-吡咯-1-基)丙基)氨基)-2-((4-(3,4-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈(收率为47％)，质谱(ESI+)：m/z＝482.2(M+H)+
下列化合物是以类似实施例2的方法获得的：
(11)2-((4-(4-氯-3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝452.2(M+H)+
(12)2-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝450.2(M+H)+
(13)2-((4-(1-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝454.3(M+H)+
(14)1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-((4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝432.3(M+H)+
(15)4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝474.3(M+H)+
(16)2-((4-(1-(4-氯苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝494.3(M+H)+
(17)2-((4-(3-氯-4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝472.3(M+H)+
(74)2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝536.2(M+H)+
(75)2-((4-(双(4-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝540.3(M+H)+
(76)2-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝516.3(M+H)+
(77)2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝548.2(M+H)+
(78)4-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝559.2(M+H)+
(79)2-((4-(双(吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝470.3(M+H)+
(80)2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝534.2(M+H)+
(81)2-((4-(双(4-异丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝552.4(M+H)+
(82)2-((4-(双(4-叔丁基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝580.4(M+H)+
(83)2-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝624.1(M+H)+
(84)2-((4-(双(4-环丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝548.4(M+H)+
(85)2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝548.2(M+H)+
(86)2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝562.2(M+H)+
(87)4-((2-(氮丙啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈
质谱(ESI+)：m/z＝534.2(M+H)+
(88)2-((4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝514.3(M+H)+
(89)2-((4-((4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝515.3(M+H)+
(90)2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝535.2(M+H)+
(91)2-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝515.3(M+H)+
(93)4-[{2-[乙基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-2-({4-[1-(吡嗪-2-基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝422.3(M+H)+
(95)2-({4-[双(4-氯-3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝564.3(M+H)+
(97)2-({4-[(4-氯苯基)(环丁基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝492.3(M+H)+
(99)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[(4-{(吡嗪-2-基)[(4-三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)甲基]苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝536.3(M+H)+
(102)2-({4-[双(4-甲硫基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)甲基-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝560.3(M+H)+
(104)2-({4-[(4-氰基苯基)(环戊基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝485.3(M+H)+
(106)4-([3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基)-2-({4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝559.2(M+H)+
实施例3：本发明化合物抗HCV活性测定
以1×105/mL密度将Huh7.5细胞接种100μL于96孔细胞培养板内，于37℃、5％CO2和饱和湿度条件下的培养箱内培养6hrs后，用含HCV病毒颗粒的病毒液感染Huh7.5细胞的同时，分别加浓度为1μM的本发明化合物(包括本文列举的所有具体化合物)，继续培养96hrs后，分别提取细胞内总RNA，用一步法定量RT-PCR测定细胞内HCVRNA的含量，与病毒对照组RNA水平相比较，计算化合物对HCV的抑制率。部分化合物结果如表1所示。
本发明对所合成的化合物在细胞培养内抗HCV活性测定结果如表1所示
表1：化合物抗HCV活性
Figure BDA0002213225890000331
Figure BDA0002213225890000341
Figure BDA0002213225890000351
Figure BDA0002213225890000361
Figure BDA0002213225890000371
Figure BDA0002213225890000381
Figure BDA0002213225890000391
Figure BDA0002213225890000401
Figure BDA0002213225890000411
Figure BDA0002213225890000421
Figure BDA0002213225890000431
Figure BDA0002213225890000441
Figure BDA0002213225890000451
Figure BDA0002213225890000461
Figure BDA0002213225890000471
*化合物在给药浓度为1μM时对HCV复制的抑制水平，+表示抑制率为25％-50％范围内，++表示抑制率在50％-75％范围内，+++表示抑制率在75％以上。#：表中所有化合物的分子量有效数字保留三位，并作四舍五入处理。

Claims (16)

1.具有以下通式II所示结构的化合物或其药用盐：
Figure FDA0003912660720000011
其中：
R1为含1到4个碳的烷基或者H；
R2为H、烷基或环烷基；当R2为烷基或环烷基时，是含有1到6个碳原子的烷基或含有3到6个碳原子的环烷基，任选被卤素取代；
R3为氰基或者三氟甲基；
X为N或CH；
Y为CH；
Z1，Z2，Z3相同或不同，Z1，Z2，Z3分别各自为C(R6)或N，R6是H、含有1到6个碳原子的烷基、含有1到6个碳原子的烷氧基、苯氧基、含有1到6个碳原子的烷硫基、苯硫基、卤代C1-C6烷基、氰基、卤素；
R4为
Figure FDA0003912660720000012
其中，n＝1-3，R7、R8分别各自为H、含有1到6个碳原子的烷基或取代的含有1到6个碳原子的烷基，或R7和R8与它们所键合的氮原子一起形成环状基团或取代的环状基团，取代基为含有1到6个碳原子的烷基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基，所述环状基团是含有1或2个氮原子的三、四、五、六或七元饱和或不饱和环状基团，所述三元环状基团选自氮杂环丙烷，四元环状基团选自氮杂环丁烷，所述五元环状基团选自吡咯、吡咯烷、咪唑或噁唑基团，六元环状基团选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡啶或嘧啶基团，七元环状基团选自1,4-二氮杂环庚烷基；
或者，R4为
Figure FDA0003912660720000013
其中，R12为含有1-4个碳原子的烷基；
R11与其所结合的氮、R10所结合的碳、R9所结合的碳和R9共同形成饱和的五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和的五、六或七元杂环，所述的取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、C1-C6烷基氨基或二C1-C6烷基氨基，R10为H；
或R11与其所结合的氮、R10所结合的碳和R10共同形成饱和五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和五、六或七元杂环，取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、C1-C6烷基氨基或二C1-C4烷基氨基，R9为H；
或者，R4为经二C1-C6烷基氨基或含有一个氮或两个氮的四元、五元或六元饱和杂环取代的含有1-4个碳的烷基；
R5为氢或含有1-4个碳的烷基；
或者，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成饱和杂环或经取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个杂氮原子的五、六或七元杂环，所述取代基选自含有1到6个碳原子的烷基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药用盐，当R4为
Figure FDA0003912660720000021
时，R4为
Figure FDA0003912660720000022
n＝2或3，R10为H；或者R4为
Figure FDA0003912660720000023
n＝2、3或4，R9为H。
3.如权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成饱和杂环或经被取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个杂原子的五、六或七元杂环，所述五元杂环选自吡咯烷、吡咯、咪唑、咪唑烷、噁唑基团，六元杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶，七元杂环选自1,4-二氮杂环庚烷。
4.如权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中，所述的取代基选自甲基、乙基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
5.如权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure FDA0003912660720000031
其中n＝1或2，R13选自含有1到4个碳原子的烷基或环丙烷基，所述的含有1-4个碳的烷基为甲基、乙基；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure FDA0003912660720000032
其中n＝1或2；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure FDA0003912660720000033
其中R16为二甲基氨基、二乙基氨基或吡咯烷基；
或者，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure FDA0003912660720000034
R16为二甲基氨基、二乙基氨基。
6.具有以下结构通式III所示的结构化合物或其药用盐：
Figure FDA0003912660720000035
1Aryl与2Aryl相同或不同，1Aryl和2Aryl分别各自为苯环、吡啶环或嘧啶环或取代的苯环、吡啶环或嘧啶环，所述取代为环上任意位置含有1到2个取代基，取代基选自氢、含有1到6个碳的烷基、含有1到6个碳原子的烷氧基、苯氧基、含有1到6个碳原子的烷硫基、苯硫基、卤代C1-C6烷基、氰基或卤素；
R1为含1到4个碳的烷基或者H；
R3为氰基或者三氟甲基；
X为N或CH；
R4为
Figure FDA0003912660720000041
其中，n＝1-3，R7和R8为H或含有1到6个碳原子的烷基或取代的含有1到6个碳原子的烷基，或R7和R8与它们所键合的氮原子一起形成环状基团或取代的环状基团，取代基选自含有1到6个碳原子的烷基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基，所述环状基团是含有1或2个氮原子的三、四、五、六或七元饱和或不饱和环状基团，所述三元环状基团选自氮杂环丙烷，四元环状基团选自氮杂环丁烷，所述五元环状基团选自吡咯、吡咯烷、咪唑或噁唑基团，六元环状基团选自吗啉、哌嗪、哌啶、吡啶或嘧啶基团，七元环状基团选自1,4-二氮杂环庚烷基；
或者，R4为
Figure FDA0003912660720000042
其中，R12为含有1-4个碳原子的烷基；
R11与其所结合的氮、R10所结合的碳、R9所结合的碳和R9共同形成饱和五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和五、六或七元杂环，取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、C1-C6烷基氨基或二C1-C6烷基氨基，R10为H；；或R11与其所结合的氮、R10所结合的碳和R10共同形成饱和五、六或七元杂环或经1或2个取代基取代的饱和五、六或七元杂环，取代基选自含有1到4个碳原子的烷基、C1-C6烷基氨基或二C1-C4烷基氨基，R9为H；
或者，R4为取代的含有1到6个碳原子的烷基，取代基选自二C1-C6烷基氨基或含有一个氮或两个氮的四元、五元或六元饱和杂环；
R5为氢或含有1-4个碳的烷基；
或者R4、R5和它们所连接的氮原子共同形成饱和杂环或经被取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个氮原子的五、六或七元杂环，所述取代基选自含有1到6个碳原子的烷基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药用盐，当R4为
Figure FDA0003912660720000051
时，R4为
Figure FDA0003912660720000052
n＝2或3，R10为H；或者R4为
Figure FDA0003912660720000053
n＝2、3或4，R9为H。
8.如权利要求6所述的化合物或其药用盐，其中，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成饱和杂环或经取代基取代的饱和杂环，所述杂环为含有一或两个杂原子的五、六或七元杂环，所述五元杂环选自吡咯烷、吡咯、咪唑、咪唑烷、噁唑基团，六元杂环选自吗啉、哌嗪、哌啶，七元杂环选自1,4-二氮杂环庚烷。
9.如权利要求8所述的化合物或其药用盐，其中，所述的取代基选自甲基、乙基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丙烷基或吡咯烷基。
10.如权利要求8所述的化合物或其药用盐，其中，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure FDA0003912660720000054
其中n＝1或2，R13为含有1-4个碳的烷基或环丙烷基，所述的含有1-4个碳的烷基为甲基、乙基；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure FDA0003912660720000055
其中n＝1或2；
或者R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure FDA0003912660720000061
其中R16为二甲基氨基、二乙基氨基或吡咯烷基；
或者，R5、R4与它们所键合的氮原子共同形成
Figure FDA0003912660720000062
R16为二甲基氨基、二乙基氨基。
11.化合物或其药用盐，所述化合物为：
1-(3-((4-(1-(4-溴苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(4-氯-3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(1-(4-甲氧基苯基)丁基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3,4-二氯苄基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
1-(3-((4-(4-氯苄基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(1-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(1-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1,N1,N2-三甲基-N2-(3-((4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二胺
2-((4-(4-氯-3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苄腈
2-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苄腈
2-((4-(1-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-((4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
2-((4-(1-(4-氯苯基)-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苄腈
2-((4-(3-氯-4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
4-((3-(1H-吡咯-1-基)丙基)氨基)-2-((4-(3,4-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-异丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(双(4-环丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
1-(3-((4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-三氟甲基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-(双(4-氯苯基)甲基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
1-(3-((4-((4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-甲基-4-(3-((4-(苯基(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(双(4-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N 2,N2-二甲基-N1-丙基乙烷-1,2-二胺
1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯胺
3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯胺
N-(2-(氮丙啶-1-基)乙基)-3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
1-(3-((4-(双(吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷
N1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基哌啶-3-胺
1-(双(4-溴苯基)甲基)-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2-二甲基-N2-丙基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
N1-(3-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-甲氧基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
4-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
2-((4-(双(吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-异丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-叔丁基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-溴苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-环丙基苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苄腈
4-((2-(氮丙啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈
2-((4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
2-((4-((4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈
2-((4-(双(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苄腈
2-((4-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈N-{3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-4-(三氟甲基)苯基}-N,1-二甲基吡咯烷基-3-胺
4-[{2-[乙基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-2-({4-[1-(吡嗪-2-基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苄腈
N1-(3-[{4-[双(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基]-4-(三氟甲基)苯基)-N2，N2-二乙基-N1-甲基乙烷-1，2-二胺
2-({4-[双(4-氯-3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
1-[3-({4-[环己基(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷
2-({4-[(4-氯苯基)(环丁基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)苄腈
2-[(4-氯苯基){4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲基]吡嗪
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[(4-{(吡嗪-2-基)[(4-三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)甲基]苄腈
1-甲基-4-[3-({4-[(4-苯氧苯基)(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-1，4-二氮杂环庚烷
N-{3-([4-{双[4-(苯硫基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]甲基)-4-(三氟甲基)苯基}-1-乙基-N-甲基吡咯烷-3-胺
2-({4-[双(4-甲硫基)苯基]甲基}哌嗪-1-基)甲基-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
3-([4-{双[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-基]甲基)-N-甲基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-4-(三氟甲基)苯胺
2-({4-[(4-氰基苯基)(环戊基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}苄腈
4-{1-(4-[5-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基)乙基}苄腈
4-([3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基)-2-({4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)苄腈。
12.制备权利要求1至11任一项所述化合物或其药用盐的方法，包括以下步骤：
第一步：在极性溶剂丙酮或DMSO中，以2-(溴甲基)-4-氟苄腈或2-(溴甲基)-4-氟-1-三氟甲基苯(A)为原料，与相应的取代哌嗪或哌啶(C)反应，采用乙醇钠或碳酸钾作缚酸剂，得到相应的中间体(B)；
第二步：在碳酸钾或三乙胺的存在下，在极性溶剂DMF或DMSO中，B与相应的胺(D)缩合，脱除HF得到通式I化合物；
R1至R2、R4至R5、X、Y、Z1至Z3如权利要求1至11中任一项所定义；
Figure FDA0003912660720000121
13.一种药物组合物，该药物组合物中含有治疗有效量的一个或多个如权利要1至11任一项所述的化合物或其药用盐，并含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，所述药用盐是指权利要求1-11任一项所述化合物与酸生成的无机酸盐和有机酸盐。
15.如权利要求14所述的药物组合物，所述的无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐；所述的有机酸盐为乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐。
16.权利要求1-11任一项所述的化合物或其药用盐或权利要求13-15任一项所述的药物组合物在制备抗丙型肝炎病毒药物中的应用。
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