CN106467501A - 新型抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的取代芳氰类化合物及其制备方法，还涉及该类化合物在抗病毒药物中的应用，特别是抗HCV病毒药物的应用。

Description

新型抗病毒化合物
技术领域
本发明涉及一类新的取代芳氰类化合物及其制备方法，还涉及该类化合物在抗病毒药物中的应用，所述病毒是指DNA病毒，如疱疹病毒、嗜肝病毒、腺病毒或乳头瘤病毒等；以及RNA病毒，如腮腺炎病毒、流感病毒、冠状病毒、逆转录病毒、肠道病毒或黄病毒等，特别是抗HCV病毒药物的应用。
背景技术
病毒性疾病作为最常见的感染性疾病，由于其高传染和高变异的特点，已经成为全球性公共卫生问题。现有抗病毒药物的作用靶点多是病毒酶，病毒酶抑制剂类药物具有作用靶点明确、特异性高、疗效强的优点，但抗病毒谱窄，以及病毒的高变异倾向导致的耐药问题也很快成为这类药物的明显不足，新的病毒变种和未知病毒不断出现，更是让频现耐药问题的现有抗病毒药物无能为力。因此，新型抗病毒药物研发迫在眉睫。
丙型肝炎病毒(HCV)感染使全世界约有2亿人受到影响，其中中国大约有4000万HCV携带者。HCV传染性很强，一旦感染很难自发清除病毒，80％的感染者会转为慢性丙型肝炎(CHC),如果得不到正确及时的抗病毒治疗，20-30％的CHC患者在感染后20-30年内会发展为肝硬化，并且流行病学研究显示HCV慢性感染与原发性肝癌密切相关。目前尚无预防这种病毒感染的有效疫苗，聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN-α)与利巴韦林(ribavirin，RBV)联用是目前治疗慢性HCV感染的标准疗法，但这个标准疗法具有毒副作用明显且疗程长的缺陷，因此其在临床上的应用具有一定的局限性。近年来，生物学的快速发展使人们对HCV的感染和复制有了突破性认识，各制药公司研发出多种直接作用于病毒(DAAs)的HCV特异性抗病毒药物。最近抗HCV药物研究领域又提出了新的无干扰素目标治疗方案，它是类似HIV鸡尾酒疗法，由多种作用机制的HCV抑制剂药物组合而成，并最终寄希望于实现多种小分子抑制剂组合的无干扰素治疗。这一理想治疗方案能够在多个环节同时阻断病毒复制，并且有利于延缓耐药发生，但需要不同作用机制的新型HCV抑制剂的研究发现作为基础。
发明人在前期以宿主细胞因子APOBEC3G为靶点的抗病毒药物筛选研究中，发 现并证实一组苯甲酰胺类化合物具有广谱抑制病毒的活性。这类化合物对HCV的复制也具有明显的抑制作用，但这类化合物的代谢稳定性差，生物利用度低。在进行结构优化研究中，发明人发现并证实了一类新型取代芳氰类化合物对HCV复制具有更好抑制活性，且药学性质有了明显改善。而且本发明所述化合物则可能是基于新型的细胞机制而发挥广谱抗病毒作用。本发明所述化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。
发明内容
本发明的主要目的在于，通过对取代芳氰类化合物的构效研究，筛选获得一类新型抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物不仅具有显著的抗病毒活性，还具有低毒、药学性质好等优点。
为了达到上述目的，本发明提供了一系列具有以下通式I所示结构的化合物或其药用盐：
其中R1为R8和/或R9取代的氨基C1-C4烷基，R8、R9为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成六元环，所述六元环选自哌嗪或哌啶，R2为H或C1-C4烷基；或R1、R2与它们所键合的氮原子一起形成六元环，所述六元环选自取代或未取代的哌嗪或哌啶，其中所述取代是被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、苯基、氨基或卤素所取代；
R3为H或C1-C4烷基；R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素；X为N或C。
在本发明优选的实施方案中，提供了具有以下通式II所示结构的化合物或其药用盐：
其中R3为H或C1-C4烷基，R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或 支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，R5为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、苯基，R6、R7同时或分别为H、C1-C4烷基或氨基，Y为N或C；优选的，R3为H、甲基、乙基或丙基，R4为H或苯环上对位取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯硫基、氯或溴，R5为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或苯基，R6、R7同时或分别为H、甲基、乙基、丙基或氨基，Y为N或C。
在本发明另一优选的实施方案中，提供了具有以下通式III所示结构的化合物或其药用盐：
其中，R2为H或C1-C4烷基，R8、R9为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成六元环，所述六元环选自哌嗪或哌啶，R3为H或C1-C4烷基，R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，n为1-4的整数；优选的，R2为H、甲基或乙基，R8、R9为H、甲基或乙基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成哌啶环，R3为H、甲基、乙基或丙基，R4为H或苯环上对位取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，n为1、2或3。
在本发明又一优选的实施方案中，提供了具有以下通式IV所示结构的化合物或其药用盐：
其中R3为H或C1-C4烷基，R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，R5为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、苯基，R6、R7同时或分别为H、C1-C4烷基或氨基，Y为N或C；优选的，R3为H、甲基、乙基或丙基，R4为H或苯环上对位取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯硫基、氯或溴， R5为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或苯基，R6、R7同时或分别为H、甲基、乙基、丙基或氨基，Y为N或C。
在本发明再一优选的实施方案中，提供了具有以下通式V所示结构的化合物或其药用盐：
其中，R2为H或C1-C4烷基，R8、R9为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成六元环，所述六元环选自哌嗪或哌啶，R3为H或C1-C4烷基，R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，n为1-4的整数；优选的，R2为H、甲基或乙基，R8、R9为H、甲基或乙基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成哌啶环，R3为H、甲基、乙基或丙基，R4为H或苯环上对位或间位取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，n为1、2或3。
为了进一步达到上述目的，本发明还提供了一系列具有以下通式VI所示结构的化合物或其药用盐：
其中R11为R18和/或R19取代的氨基C1-C4烷基，R18、R19为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，R12为H或C1-C4烷基；
或R11为R23为H或C1-C4烷基，R22、R21为H或C1-C4烷基，或R22、R21二者与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，R20为H或C1-C4烷基，R12为H或C1-C4烷基；
或R11、R12与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，其中所述取代是被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、苯基、氨基、甲氨基、二甲氨基或卤素所取代；
R13为H或C1-C4烷基；R14为H或苯环上任意位置单取代或多取代的C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或卤素；优选苯环上对位取代或任意位置双取代的上述取代基；
Z为N或C。
在本发明优选的实施方案中，提供了具有以下通式VII所示结构的化合物或其药用盐：
其中R13为H或C1-C4烷基，R14为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或卤素，R15为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、苯基、氨基、甲氨基或二甲氨基，R16、R17同时或分别为H、C1-C4烷基或氨基，X为N或C，Y为N或C，且Y为N时R15不同时为氨基、甲氨基或二甲氨基，m为0或1，且m为0时Y为C；
优选的，R13为H、甲基、乙基或丙基，R14为H或苯环上对位取代或任意位置双取代的的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氯或溴，R15为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或苯基，R16、R17同时或分别为H、甲基、乙基、丙基或氨基，X为N或C，Y为N或C，Y为N时R15不同时为氨基、甲氨基或二甲氨基，m为0或1，且m为0时Y为C。
在本发明另一优选的实施方案中，提供了具有以下通式VIII所示结构的化合物或其药用盐：
其中，R12为H或C1-C4烷基，R18、R19为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，R13为H或C1-C4烷基，R14为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，n为1-4的整数，Z为N或C；
优选的，R12为H、甲基或乙基，R18、R19为H、甲基或乙基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环，R13为H、甲基、乙基或丙基，R14为H或苯环上对位取代或任意位置双取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯或溴，n为1、2或3，Z为N或C。
在本发明又一优选的实施方案中，提供了具有以下通式IX所示结构的化合物或其药用盐：
其中，R23为H或C1-C4烷基，R22、R21为H或C1-C4烷基，或R22、R21二者与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，R20为H或C1-C4烷基，R12为H或C1-C4烷基，R13为H或C1-C4烷基，R14为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，Z为N或C；
优选的，R23为H、甲基或乙基，R22、R21为H、甲基或乙基，或R22、R21二者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷或哌嗪环，R20为H、甲基或乙基，R12为H、甲基或乙基，R13为H、甲基、乙基或丙基，R14为H或苯环上对位取代或任意位置双取代的的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，Z为N或C。
以上定义中所说的：
“取代”可以是但不限于是由卤素，烷氧基，羟基，烷基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，烯基，苯基取代。例如“取代哌嗪”可以是但不限于是：由卤素，烷氧基，羟基，烷基，氨基，烯基，苯基及取代氨基等取代于各种位置的哌嗪。再例如“取代苯环”可以是但不限于是：由烷基，烷氧基，羟基，氨基，苯氧基，苯硫基，卤素等单取代的苯环或由这些取代基在临位或间位双取代的苯环。
“烷基”可以是但不限于是碳原子数在1-6的直链或支链的烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等。更优选为C1-C4的低级烷基。
“烷氧基”可以是但不限于是碳原子数在1-6的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。更优选为C1-C4的低级烷氧基。
“烯基”可以是但不限于是碳原子数在2-4的烯基，例如，乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯。更优选为烯丙基。
“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。更优选为氯或溴。
“氨基烷基”可以是但不限于是氨基取代的碳原子数在1-6的烷基，例如，氨基甲基、氨基乙基、氨基异丙基、氨基正丙基、氨基正丁基、氨基异丁基、氨基仲丁基、氨基叔丁基、氨基正戊基、氨基异戊基、氨基正己基、氨基异己基等。更优选为氨基C1-C4烷基。
“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是-NH2、-NHR和-NR2，且R是如上所定义的烷基。二烷基部分中连接至氮原子的两个烷基可以相同或不同。
本发明的另一目的在于，提供通式I所示化合物的合成方法，是以2-甲基-4-氟苯腈或6-氟-2-甲基-3-氰基吡啶(A)为原料，a)经过NBS溴代得到2位甲基被单溴代的中间体(B)，b)溴代中间体再与相应的取代苯胺反应，采用乙醇钠或碳酸钾作敷酸剂，得到相应的取代苯氨基甲基取代的苄腈或氰基吡啶中间体(C)，c)最后在碳酸钾或三乙胺等碱的存在下，在极性溶剂如DMF、丁醇或DMSO中与相应的含氮化合物缩合脱除HF得到目标产物(通式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X定义如上)。
本发明的另一目的在于，提供通式VI所示结构的化合物的合成方法，是与通式I的所述合成方法类似，只是在反应b)中以芳基取代的哌嗪或哌啶代替通式I合成中所 用的取代芳胺，其他与通式I化合物的合成方法相同，得到目标产物(通式VI化合物，其中，R11、R12、R13、R14、Z定义如上)。
进一步，本发明的又一目的在于，提供上述化合物在抗病毒药物中的应用，特别是在抗肝炎病毒药物，尤其是在抗HCV药物中的应用。本发明对所合成的化合物在细胞培养内抗HCV活性测定结果如表1所示，其中分子量为各化合物分子结构经ChemBioDraw 12.0软件计算得到。
表1：化合物抗HCV活性
并且，本发明还提供一种用于抗病毒的药物组合物，该药物组合物中含有治疗有效量的所述具有通式I、II、III、IV、V的化合物或通式VI、VII、VIII、IX的化合物或其药用盐，并含有一种或多种药学上可接受的药物辅剂。所述药用盐是指上述化合物与酸发生成盐反应的产物，包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。
其中，所述具有通式I、II、III、IV、V的化合物或通式VI、VII、VIII、IX的化合物或其药用盐作为活性成分，在该药物组合物中的重量含量为0.1％-99.5％。优选的，该药物组合物中含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
进一步，本发明提供所述药物组合物在制备抗病毒感染药物中的应用，因为本发明所述化合物可能是基于新型的细胞机制而发挥广谱抗病毒作用，因此所述病毒是指 DNA病毒，如疱疹病毒、嗜肝病毒、腺病毒或乳头瘤病毒等；以及RNA病毒，如腮腺炎病毒、流感病毒、冠状病毒、逆转录病毒、肠道病毒或黄病毒等，优选的，所述病毒是指丙型肝炎病毒。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明不局限于以下具体实施例。
实施例1：中间体2-(对甲苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈(1.1)的合成
将1.35g2-甲基-4-氟苄腈(10mmol)溶于20mL四氯化碳中，加入0.25g对甲苯磺酸(0.015mmol)和2.15gN-溴代丁二酰亚胺(NBS)(12mmol)，加热反应4小时，反应完毕，冷却至室温，过滤后，加入20mL饱和氯化铵水溶液分层，有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗至澄清，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸除溶剂，所得粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得2-溴甲基-4-氟苄腈(收率为86％)。将2-溴甲基-4-氟苯腈(1.0mmol)和对甲苯胺(1.2mmol)溶于50mL四氢呋喃中，搅拌加热至60℃回流，分批加入0.2g乙醇钠(3.0mmol)，继续回流8小时，TLC监测反应完全，冷却至室温，浓缩，加入20mL乙酸乙酯，依次用水和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗至澄清，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸除溶剂，所得粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得中间体(1.1)2-(对甲苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈(收率为95％)，质谱(ESI+)：m/z＝241.4(M+H)+。
下列化合物是以类似实施例1的方法获得的：
(1.2)2-(对甲氧苯基氨基)甲基)-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝257.1(M+H)+
(1.3)2-(苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝227.6(M+H)+
(1.4)2-(对氯苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝261.1(M+H)+
(1.5)2-(对溴苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝306.2(M+H)+
(1.6)2-(对叔丁基苯氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝283.1(M+H)+
(1.7)2-(对环己基苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝309.5(M+H)+
(1.8)2-(对环戊基苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝295.4(M+H)+
(1.9)2-(3’-甲基苯氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝241.6(M+H)+
(1.10)2-(对乙基苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝255.8(M+H)+
(1.11)2-(3’,5’-二甲氧苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝287.5(M+H)+
(1.12)2-(对苯氧苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝319.7(M+H)+
(1.13)2-(对苯硫苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝335.3(M+H)+
(1.14)2-((对甲氧苯基)(甲基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝271(M+H)+
(1.15)2-((对甲苯基)(甲基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝255(M+H)+
(1.16)2-((对叔丁基苯基)(甲基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝297(M+H)+
(1.17)2-((对氯苯基)(丙基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝303(M+H)+
(1.18)2-((对叔丁基苯基)(丙基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝325(M+H)+
(1.19)2-((对苯氧苯基)(甲基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝333(M+H)+
(1.20)2-((对环戊基苯基)(丙基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝337(M+H)+
(1.21)2-((对甲氧苯基)(丙基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝299(M+H)+
(1.22)2-((对苯硫基苯基)(甲基)氨基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝349(M+H)+
实施例2：中间体2-(对甲苯基氨基)甲基-6-氟-3-氰基吡啶(2.1)的合成
将2-甲基-6-氟-3-氰基吡啶(10mmol)溶于20mL四氯化碳中，加入0.25g对甲苯磺酸(0.015mmol)和12mmol的NBS，加热反应至原料消失，冷却至室温，过滤后，加入20mL饱和氯化铵水溶液分层，有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗至澄清，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸除溶剂，所得粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得2-溴甲基-3-氰基-6-氟吡啶(收率为42％)。将2-溴甲基-3-氰基-6-氟吡啶(1.0mmol)和对甲苯胺(1.2mmol)溶于5mL的DMF中，加入无水碳酸钾(3.0mmol)，搅拌加热5小时，冷却至室温，浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:5)得中间体(2.1)2-(对甲苯基氨基)甲基-6-氟-3-氰基吡啶(收率为55％)，质谱(ESI+)：m/z＝242(M+H)+。
下列化合物是以类似实施例2的方法获得的：
(2.2)2-(对甲氧苯基氨基)甲基-6-氟-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝258(M+H)+
(2.3)2-(3’-甲基苯氨基)甲基-6-氟-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝242(M+H)+
(2.4)2-((对环戊基苯基)氨基)甲基-6-氟-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝296(M+H)+
(2.5)2-((对环戊基苯基)(丙基)氨基)甲基-6-氟-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝338(M+H)+
(2.6)2-((对氯苯基)(丙基)氨基)甲基-6-氟-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝304(M+H)+
(2.7)2-((对苯硫基苯基)(乙基)氨基)甲基-6-氟-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝364(M+H)+
实施例3：以实施例1或2合成的中间体化合物为原料，合成目标化合物，例如4-(哌嗪-1-基)-2-((对甲苯基氨基)甲基)苄腈(1)的合成
将2-(对甲苯基氨基)甲基-4-氟-苄腈(1.0mmol)溶于5mLDMSO中，加入哌嗪(3.0mmol)，加热至90℃反应5小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入20mL水，析出黄色固体，抽滤，滤饼烘干，所得粗品经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝50:1) 得到目标化合物(1，收率为59％)，质谱(ESI+)：m/z＝307.4(M+H)+。
下列化合物是以类似实施例3的方法获得的：
(2)4-(哌嗪-1-基)-2-(对甲氧苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝323.8(M+H)+
(3)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝321.7(M+H)+
(4)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝307.7(M+H)+
(5)4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝321.8(M+H)+
(6)4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝321.2(M+H)+
(7)4-(哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝293.7(M+H)+
(8)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对氯苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝341.2(M+H)+
(9)4-(哌嗪-1-基)-2-(对氯苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝327.4(M+H)+
(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对甲氧苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝337.3(M+H)+
(11)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对环己基苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝389.3(M+H)+
(12)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对叔丁基苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝363.6(M+H)+
(13)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对乙基苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝335.6(M+H)+
(14)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((对甲苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝335.8(M+H)+
(15)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((对氯苯基)(丙基)氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝384.3(M+H)+
(16)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((对甲氧苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝351.6(M+H)+
(17)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((对叔丁基苯基)(丙基)氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝405.5(M+H)+
(18)4-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝335.7(M+H)+
(19)4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-((对叔丁基苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝403.4(M+H)+
(20)4-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-((对甲氧基苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝413.3(M+H)+
(21)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对异丙基苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝349.2(M+H)+
(22)4-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-((对苯氧苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝441.7(M+H)+
(23)4-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-(对苯硫苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝443.8(M+H)+
(24)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对环戊基苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝375.3(M+1)+
(25)4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((对甲氧苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝365.6(M+H)+
(26)4-(N,N-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝323.5(M+H)+
(27)4-(N,N-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝309.4(M+H)+
(28)4-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝349.3(M+H)+
(29)4-(N,N-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(对氯苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝343.1(M+H)+
(30)4-(N,N-二甲基-1,3-乙二胺基-1-基)-2-(对甲氧苯基氨基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝339.0(M+H)+
(31)2-((4-甲氧基苯基)氨基)甲基-4-(哌啶-1-基甲基)氨基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝351.9(M+H)+
(32)2-((4-叔丁基苯基)氨基)甲基-4-((N,N-二甲基氨基)甲基)氨基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝337.0(M+H)+
(33)2-((4-叔丁基苯基)(甲基)氨基)甲基-4-(((二甲基氨基)甲基)(甲基)氨基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝365.7(M+H)+
(34)2-(((4-环戊基苯基)丙氨基)甲基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝446.2(M+H)+
(35)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(((对环戊基苯基)氨基)甲基)-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝376.8(M+H)+
(36)2-((4-甲氧基苯基)氨基)甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝338.9(M+H)+
(37)2-((4-甲基苯基)氨基)甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝322.4(M+H)+
(38)6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-甲氧基苯基)氨基)甲基-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝339.5(M+H)+
(39)6-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝369.7(M+H)+
(40)6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((3-甲基苯基)氨基)甲基-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝323.8(M+H)+
(41)2-((4-苯硫苯基)(乙基)氨基)甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶
质谱(ESI+)：m/z＝472.4(M+H)+
(42)2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝386.6(M+H)+
实施例4：本发明化合物抗HCV活性测定
以1×105/mL密度将Huh7.5细胞接种100μL于96孔细胞培养板内，于37℃、5％CO2和饱和湿度条件下的培养箱内培养6hrs后，用含HCV病毒颗粒的病毒液感染Huh7.5细胞的同时，分别加浓度为10μmol/L的本发明化合物药液，继续培养96hrs后，分别提取细胞内总RNA，用一步法定量RT-PCR测定细胞内HCVRNA的含量，与病 毒对照组RNA水平相比较，计算化合物对HCV的抑制率。化合物结果如表1所示。
实施例5：中间体4-氟-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈(5.1)的合成
将1.35g2-甲基-4-氟苄腈(10mmol)溶于20mL四氯化碳中，加入0.25g对甲苯磺酸(0.015mmol)和2.15gN-溴代丁二酰亚胺(NBS)(12mmol)，加热反应4小时，反应完毕，冷却至室温，过滤后，加入20mL饱和氯化铵水溶液分层，有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗至澄清，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸除溶剂，所得粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得2-溴甲基-4-氟苄腈(收率为86％)。将2-溴甲基-4-氟苄腈(1.0mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-哌嗪(1.2mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入碳酸钾(3.0mmol)，搅拌加热回流，TLC监测反应完全，冷却至室温，浓缩，加入20mL乙酸乙酯，依次用水和饱和氯化钠溶液洗至澄清，无水硫酸钠干燥，过滤，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得中间体(5.1)4-氟-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈(收率为73％)，质谱(ESI+)：m/z＝326.5(M+H)+。
下列化合物是以类似实施例5的方法获得的：
(5.2)4-氟-2-(4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝310.6(M+H)+
(5.3)2-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-4-氟-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝296.3(M+H)+
(5.4)4-氟-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝230.51(M+H)+
(5.5)4-氟-2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝374.8(M+H)+
(5.6)4-氟-2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝352.5(M+H)+
(5.7)4-氟-2-(4-(4-环己基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝378.3(M+H)+
(5.8)4-氟-2-(4-(4-环戊基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝364.4(M+H)+
(5.9)4-氟-2-(4-(3-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝310.5(M+H)+
(5.10)4-氟-2-(4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝324.7(M+H)+
(5.11)4-氟-2-(4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝356.4(M+H)+
(5.12)4-氟-2-(4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝338.6(M+H)+
(5.13)4-氟-2-(4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝324.5(M+H)+
(5.14)4-氟-2-(4-(3-甲基-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝344.8(M+H)+
(5.15)4-氟-2-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝312.7(M+H)+
(5.16)4-氟-2-(4-(4-甲氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝325.2(M+H)+
(5.17)4-氟-2-(4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝339.6(M+H)+
(5.18)4-氟-2-(4-(3-甲基-4-氰基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝335.2(M+H)+
(5.19)4-氟-2-(4-(4-叔丁基苯基)哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝351.5(M+H)+
(5.20)4-氟-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝325.1(M+H)+
(5.21)4-氟-2-(4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝309.3(M+H)+
(5.22)4-氟-2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝329.2(M+H)+
(5.23)4-氟-2-(4-苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝295.2(M+H)+
(5.24)4-氟-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝364.1(M+H)+
实施例6：以实施例5合成的中间体化合物为原料，与相应的胺反应合成目标化 合物，例如4-((N’,N’-二甲基-1,2-乙二胺-1-基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈(VI-1)的合成
将4-氟-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈(1.0mmol)溶于5mLDMSO中，加入N,N-二甲基-乙二胺(3.0mmol)，加热至90℃反应5小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入20mL水，析出黄色固体，抽滤，滤饼烘干，所得粗品经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(43，收率为59％)，质谱(ESI+)：m/z＝394.3(M+H)+。
下列化合物是以类似实施例6的方法获得的：(含氯含溴的分子离子峰)
(VI-2)4-(((哌啶-1-基)甲基)氨基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝420.3(M+H)+
(VI-3)4-((4-甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝406.4(M+H)+
(VI-4)4-((4-甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝390.5(M+H)+
(VI-5)4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝392.1(M+H)+
(VI-6)4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝376.4(M+H)+
(VI-7)4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-((4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝390.6(M+H)+
(VI-8)4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(4-苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝362.3(M+H)+
(VI-9)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝410.5(M+H)+
(VI-10)4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝396.8(M+H)+
(VI-11)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝404.7(M+H)+
(VI-12)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-环己基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝458.4(M+H)+
(VI-13)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝432.3(M+H)+
(VI-14)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝404.5(M+H)+
(VI-15)4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(3-甲基4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝410.9(M+H)+
(VI-16)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝418.6(M+H)+
(VI-17)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲硫基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝422.3(M+H)+
(VI-18)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝456.4(M+H)+
(VI-19)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝392.3(M+H)+
(VI-20)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝405.5(M+H)+
(VI-21)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝419.7(M+H)+
(VI-22)4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝447.5(M+H)+
(VI-23)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(3-甲基-4-氰基苯基)哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝414.8(M+H)+
(VI-24)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-环戊基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝444.4(M+1)+
(VI-25)4-(2,6-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-对甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝420.2(M+H)+
(VI-26)4-(N’,N’-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝392.3(M+H)+
(VI-27)4-(N’,N’-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝378.4(M+H)+
(VI-28)4-(N’,N’-二甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对三氟甲基苯基-哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝432.5(M+H)+
(VI-29)4-(N’,N’-二甲基1,3-丙二胺基-1-基)-2-(4-对氯苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝412.9(M+H)+
(VI-30)4-(N’,N’-二甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对甲氧苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝394.6(M+H)+
(VI-31)4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对甲氧苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝408.5(M+H)+
(VI-32)4-(N,N’,N’-三甲基1,3-丙二胺基-1-基)-2-(4-对环己基苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝374.9(M+H)+
(VI-33)2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)甲基-4-((N,N-二甲基氨基)甲基)氨基-苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝406.6(M+H)+
(VI-34)2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝456.2(M+H)+
(VI-35)4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对氯苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝412.8(M+H)+
(VI-36)4-((甲基)((哌啶-1-基)-甲基)氨基)-2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝418.8(M+H)+
(VI-37)4-((甲基)((吡咯烷-1-基)-甲基)氨基)-2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝404.6(M+H)+
(VI-38)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-叔丁基苯基)哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝431.2(M+H)+
(VI-39)4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对氯苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝412.0(M+H)+
(VI-40)4-((甲基)((吗啉-4-基)乙基))氨基-2-(4-对甲苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝433.3(M+H)+
(VI-41)4-((甲基)((吡咯烷-1-基)乙基))氨基-2-(4-对甲氧苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝433.5(M+H)+
(VI-42)4-((甲基)((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基))氨基-2-(4-苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝417.5(M+H)+
(VI-43)4-((乙基)((吡咯烷-1-基)乙基))氨基-2-(4-对甲苯基哌啶嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝432.6(M+H)+
(VI-44)4-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-(4-对氯苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝424.1(M+H)+
(VI-45)4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝438.7(M+H)+
(VI-46)4-(1-(吡咯烷-1-基)丙基-2-基)氨基-2-(4-对甲氧基苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝434.3(M+H)+
(VI-47)4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-三氟甲氧基苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
质谱(ESI+)：m/z＝462.5(M+H)+ 。

Claims (22)

1.具有以下通式(I)所示结构的化合物或其药用盐：
其中R1为R8和/或R9取代的氨基C1-C4烷基，R8、R9为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成六元环，所述六元环选自哌嗪或哌啶，R2为H或C1-C4烷基；
或R1、R2与它们所键合的氮原子一起形成六元环，所述六元环选自取代或未取代的哌嗪或哌啶，其中所述取代是被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、苯基、氨基或卤素所取代；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素；
X为N或C。
2.如权利要求1所述的化合物，是具有以下通式II所示结构的化合物或其药用盐：
其中R3为H或C1-C4烷基，R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，R5为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、苯基，R6、R7同时或分别为H、C1-C4烷基或氨基，Y为N或C；优选的，R3为H、甲基、乙基或丙基，R4为H或苯环上对位取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯硫基、氯或溴，R5为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或苯基，R6、R7同时或分别为H、甲基、乙基、丙基或氨基，Y为N或C。
3.如权利要求1所述的化合物，是具有以下通式III所示结构的化合物或其药用 盐：
其中，R2为H或C1-C4烷基，R8、R9为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成六元环，所述六元环选自哌嗪或哌啶，R3为H或C1-C4烷基，R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，n为1-4的整数；优选的，R2为H、甲基或乙基，R8、R9为H、甲基或乙基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成哌啶环，R3为H、甲基、乙基或丙基，R4为H或苯环上对位取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，n为1、2或3。
4.如权利要求1的化合物，具有以下通式IV所示结构的化合物或其药用盐：
其中R3为H或C1-C4烷基，R4为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，R5为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、苯基，R6、R7同时或分别为H、C1-C4烷基或氨基，Y为N或C；优选的，R3为H、甲基、乙基或丙基，R4为H或苯环上对位取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯硫基、氯或溴，R5为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或苯基，R6、R7同时或分别为H、甲基、乙基、丙基或氨基，Y为N或C。
5.如权利要求1的化合物，具有以下通式V所示结构的化合物或其药用盐：
其中，R2为H或C1-C4烷基，R8、R9为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成六元环，所述六元环选自哌嗪或哌啶，R3为H或C1-C4烷基，R4 为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，n为1-4的整数；优选的，R2为H、甲基或乙基，R8、R9为H、甲基或乙基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成哌啶环，R3为H、甲基、乙基或丙基，R4为H或苯环上对位或间位取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，n为1、2或3。
6.如权利要求1所述的化合物为：
4-(哌嗪-1-基)-2-((对甲苯基氨基)甲基)苄腈
4-(哌嗪-1-基)-2-(对甲氧苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)甲基苄腈
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
4-(哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对氯苯基氨基)甲基苄腈
4-(哌嗪-1-基)-2-(对氯苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对甲氧苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对环己基苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对叔丁基苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对乙基苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((对甲苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((对氯苯基)(丙基)氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((对甲氧苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((对叔丁基苯基)(丙基)氨基)甲基苄腈
4-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-2-((对叔丁基苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
4-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-((对甲氧基苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对异丙基苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-((对苯氧苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
4-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-(对苯硫苯基氨基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(对环戊基苯基氨基)甲基苄腈
4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-((对甲氧苯基)(甲基)氨基)甲基苄腈
4-(N,N-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
4-(N,N-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(苯基氨基)甲基苄腈
4-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-(对甲苯基氨基)甲基苄腈
4-(N,N-二甲基1,3-丙二胺基-1-基)-2-(对氯苯基氨基)甲基苄腈
4-(N,N-二甲基-1,3-乙二胺基-1-基)-2-(对甲氧苯基氨基)甲基苄腈
2-((4-甲氧基苯基)氨基)甲基-4-(哌啶-1-基甲基)氨基苄腈
2-((4-叔丁基苯基)氨基)甲基-4-((N,N-二甲基氨基)甲基)氨基苄腈
2-((4-叔丁基苯基)(甲基)氨基)甲基-4-(((二甲基氨基)甲基)(甲基)氨基)苄腈
2-(((4-环戊基苯基)丙氨基)甲基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基-3-氰基吡啶
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-((4-环戊基苯氨基)甲基)-3-氰基吡啶
2-((4-甲氧基苯基)氨基)甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶
2-((4-甲基苯基)氨基)甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶
6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((4-甲氧基苯基)氨基)甲基-3-氰基吡啶
6-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)甲基-3-氰基吡啶
6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-((3-甲基苯基)氨基)甲基-3-氰基吡啶
2-((4-苯硫苯基)(乙基)氨基)甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-3-氰基吡啶
2-(((4-溴苯基)氨基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈。
7.制备权利要求1所述化合物的方法，是以2-甲基-4-氟苯腈或6-氟-2-甲基-3-氰基吡啶(A)为原料，a)经过NBS溴代得到2位甲基被单溴代的中间体(B)，b)溴代中间体再与相应的取代苯胺反应，采用乙醇钠或碳酸钾作敷酸剂，得到相应的取代苯氨基甲基取代的苄腈或氰基吡啶中间体(C)，c)最后在碳酸钾或三乙胺等碱的存在下，在极性溶剂如DMF、丁醇或DMSO中与相应的含氮化合物缩合脱除HF得到目标产物(通式I化合物)
其中，R1、R2、R3、R4、X定义如权利要求1所述。
8.一种用于抗病毒的药物组合物，该药物组合物中含有治疗有效量的权利要求1-6任一项所述化合物或其药用盐，并含有一种或多种药学上可接受的药物辅剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，所述药用盐是指权利要求1-6任一项所述化 合物与酸发生成盐反应的产物，包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求8-9任一项所述的药物组合物在抗病毒药物中的应用，所述病毒是指丙型肝炎病毒。
11.权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求8-9任一项所述的药物组合物在抗病毒药物中的应用，所述病毒是指DNA病毒，如疱疹病毒、嗜肝病毒、腺病毒或乳头瘤病毒等。
12.权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求8-9任一项所述的药物组合物在抗病毒药物中的应用，所述病毒是指RNA病毒，如腮腺炎病毒、流感病毒、冠状病毒、逆转录病毒、肠道病毒或风疹病毒等。
13.具有以下通式VI所示结构的化合物或其药用盐：
其中R11为R18和/或R19取代的氨基C1-C4烷基，R18、R19为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，R12为H或C1-C4烷基；
或R11为R23为H或C1-C4烷基，R22、R21为H或C1-C4烷基，或R22、R21二者与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，R20为H或C1-C4烷基，R12为H或C1-C4烷基；
或R11、R12与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，其中所述取代是被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、苯基、氨基、甲氨基、二甲氨基或卤素所取代；
R13为H或C1-C4烷基；R14为H或苯环上任意位置单取代或多取代的C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、甲硫基、苯硫基、氨基、甲氨基、二甲 氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或卤素，优选苯环上对位取代或任意位置双取代的上述取代基；
Z为N或C。
14.如权利要求13所述的化合物，是具有以下通式VII所示结构的化合物或其药用盐：
其中R13为H或C1-C4烷基，R14为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或卤素，R15为H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、苯基、氨基、甲氨基或二甲氨基，R16、R17同时或分别为H、C1-C4烷基或氨基，X为N或C，Y为N或C，且Y为N时R15不同时为氨基、甲氨基或二甲氨基，m为0或1，且m为0时Y为C；
优选的，R13为H、甲基、乙基或丙基，R14为H或苯环上对位取代或任意位置双取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氯或溴，R15为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或苯基，R16、R17同时或分别为H、甲基、乙基、丙基或氨基，X为N或C，Y为N或C，Y为N时R15不同时为氨基、甲氨基或二甲氨基，m为0或1，且m为0时Y为C。
15.如权利要求13所述的化合物，是具有以下通式VIII所示结构的化合物或其药用盐：
其中，R12为H或C1-C4烷基，R18、R19为H或C1-C4烷基，或二者与它们所键 合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，R13为H或C1-C4烷基，R14为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，n为1-4的整数，Z为N或C；
优选的，R12为H、甲基或乙基，R18、R19为H、甲基或乙基，或二者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环，R13为H、甲基、乙基或丙基，R14为H或苯环上对位取代或任意位置双取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯或溴，n为1、2或3，Z为N或C。
16.如权利要求13所述的化合物，是具有以下通式IX所示结构的化合物或其药用盐：在本发明又一优选的实施方案中，提供了具有以下通式IX所示结构的化合物或其药用盐：
其中，R23为H或C1-C4烷基，R22、R21为H或C1-C4烷基，或R22、R21二者与它们所键合的氮原子一起形成饱和五元环或六元环，所述五元环或六元环选自吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶，R20为H或C1-C4烷基，R12为H或C1-C4烷基，R13为H或C1-C4烷基，R14为H或苯环上任意位置单取代或多取代的直链或支链C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯硫基或卤素，Z为N或C；
优选的，R23为H、甲基或乙基，R22、R21为H、甲基或乙基，或R22、R21二者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环，R20为H、甲基或乙基，R12为H、甲基或乙基，R13为H、甲基、乙基或丙基，R14为H或苯环上对位取代或任意位置双取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯或溴，Z为N或C。
17.如权利要求13所述的化合物为：
4-((N’,N’-二甲基-1,2-乙二胺-1-基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(((哌啶-1-基)甲基)氨基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-((4-甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-((4-甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-((4-(4-甲苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈
4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(4-苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(3，4-二甲苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-环己基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(哌嗪-1-基)-2-(4-(3-甲基4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-异丙基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲硫基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(3-甲基-4-氰基苯基)哌啶-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-环戊基苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(2,6-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-对甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N’,N’-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N’,N’-二甲基-1,3-丙二胺基-1-基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N’,N’-二甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对三氟甲基苯基-哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N’,N’-二甲基1,3-丙二胺基-1-基)-2-(4-对氯苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N’,N’-二甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对甲氧苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对甲氧苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N,N’,N’-三甲基1,3-丙二胺基-1-基)-2-(4-对环己基苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
2-(4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)甲基-4-((N,N-二甲基氨基)甲基)氨基-苄腈
2-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈
4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对氯苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-((甲基)((哌啶-1-基)-甲基)氨基)-2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-((甲基)((吡咯烷-1-基)-甲基)氨基)-2-(4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-(4-叔丁基苯基)哌啶-1-基)甲基苄腈
4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-对氯苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
4-((甲基)((吗啉-4-基)乙基))氨基-2-(4-对甲苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
4-((甲基)((吡咯烷-1-基)乙基))氨基-2-(4-对甲氧苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
4-((甲基)((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基))氨基-2-(4-苯基哌啶-1-基)甲基苄腈
4-((乙基)((吡咯烷-1-基)乙基))氨基-2-(4-对甲苯基哌啶嗪-1-基)甲基苄腈
4-((3-二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-(4-对氯苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(3，4-二甲氧基苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(1-(吡咯烷-1-基)丙基-2-基)氨基-2-(4-对甲氧苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈
4-(N,N’,N’-三甲基-1,2-乙二胺基-1-基)-2-(4-三氟甲氧基苯基哌嗪-1-基)甲基苄腈。
18.制备权利要求13所述化合物的方法，是与权利要求7所述方法类似，只是在反应b)中以芳基取代的哌嗪或哌啶代替通式I合成中所用的取代芳胺，其他与通式I化合物的合成方法相同，得到目标产物通式VI化合物，其中，R11、R12、R13、R14、Z定义如权利要求13所述。
19.一种用于抗病毒的药物组合物，该药物组合物中含有治疗有效量的权利要求13-17任一项所述化合物或其药用盐，并含有一种或多种药学上可接受的药物辅剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，所述药用盐是指权利要求13-17任一项所述化合物与酸发生成盐反应的产物，包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。
21.权利要求13-17任一项所述的化合物或权利要求19-20任一项所述的药物组合物在抗病毒药物中的应用，所述病毒是指DNA病毒，如疱疹病毒、嗜肝病毒、腺病毒或乳头瘤病毒等；以及RNA病毒，如腮腺炎病毒、流感病毒、冠状病毒、逆转录病毒、肠道病毒或黄病毒等。
22.权利要求13-17任一项所述的化合物或权利要求19-20任一项所述的药物组合物在抗病毒药物中的应用，所述病毒是指肝炎病毒，优选丙型肝炎病毒。
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