WO2020067398A1 - フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体 - Google Patents

フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体 Download PDF

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礼人 ▲高▼田
真央 磯野
政弘 堺谷
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国立大学法人北海道大学
ライラックファーマ株式会社
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Definitions

  • the present invention provides a novel compound that inhibits entry of a filovirus into cells, a pharmaceutical composition containing the compound, an anti-filovirus agent or an inhibitor of cell entry of a filovirus, or an inhibitor of the cell entry process of a filovirus. And methods for treating filovirus infections.
  • the filovirus family which is a family of viruses having minus single-stranded RNA as a genome, includes the genus Ebola virus and the genus Marburg virus, and is a virus of the filovirus family (hereinafter referred to as "filovirus”). Is known to cause acute and highly lethal infections in humans or monkeys. Infections caused by the Ebola virus genus virus (herein referred to as “Ebola virus”) and Marburg virus genus virus (herein referred to as “Marburg virus”) contained in filovirus are Ebola hemorrhagic fever and Also known as Marburg hemorrhagic fever.
  • Ebola viruses are systematically known: Zaire, Sudan, Tai ⁇ Forest, Bundibugyo and Reston, and only one type of Marburg virus is known.
  • the Ebola and Marburg haemorrhagic fever have been sporadic epidemics in Africa, and Zaire was responsible for the Ebola outbreak in West Africa, particularly between 2013 and 2015.
  • the unprecedented epidemic of Ebola in West Africa in 2014 and the spread of the disease to Europe and the United States have recognized the need and urgency for the development and prevention of Ebola virus prophylactic and therapeutic agents. I'm in a hurry.
  • no effective preventive or therapeutic agent against filovirus including Ebola virus and Marburg virus has been put to practical use.
  • Non-Patent Document 1 describes that although an unapproved drug, an antibody drug using a cocktail of various monoclonal antibodies was actually used in an Ebola virus infected person, the plasma Ebola virus load decreased over time. Have been.
  • Non-Patent Document 2 discloses that in a clinical trial in Africa, Favipiravir (Avigan (registered trademark) tablet), a nucleic acid analog that is a low-molecular compound developed as a therapeutic agent for influenza, was actually used in persons infected with Ebola virus. As a result, it is described that a sufficient therapeutic effect was not confirmed.
  • Non-Patent Document 3 describes that BCX4430, a novel synthetic adenosine analog, inhibited filovirus infection in human cells by inhibiting viral RNA polymerase function.
  • Non-Patent Document 4 describes that a novel low molecular weight compound GS-5732, which is a monophosphoramidic acid prodrug of an adenosine analog, has antiviral activity against Ebola virus.
  • Non-Patent Document 5 describes that as a result of evaluating the efficacy of a pyrazinecarboxamide derivative T-705 (Favipiravir) against Ebola virus (Zaire), it inhibited replication of the virus in cells and resulted in rapid virus clearance in mice. Is described.
  • Non-Patent Document 6 describes that two novel entry inhibitors (MBX2254 and MBX2270) that inhibit Ebola virus infection have been identified.
  • the present invention provides a novel compound that inhibits entry of a filovirus into cells, a pharmaceutical composition containing the compound, an anti-filovirus agent or an inhibitor of cell entry of a filovirus, or an inhibitor of the cell entry process of a filovirus. It is an object to provide a method, a method for treating a filovirus infection, and the like.
  • Non-Patent Document 1 Since filoviruses differ greatly in antigenicity between species, most of the monoclonal antibodies produced worldwide to date, including the antibody described in Non-Patent Document 1, are specific to Zaire, Not effective against other filoviruses. In addition, in the development of antibody drugs, there is a problem that the limits of mass production and restrictions such as cost are large. On the other hand, Favipiravir is expected to be an effective RNA polymerase inhibitor against a wide variety of RNA viruses including filovirus, and although its antiviral effect was confirmed in a mouse model infected with Ebola virus, Non-Patent Document 2 As described above, no sufficient antiviral effect was confirmed in clinical trials in Africa. In addition, Favipiravir has been confirmed to have side effects, and thus it is known that Favipiravir has a limitation even in use as a therapeutic agent for influenza.
  • the present inventors have aimed at the practical application of effective prophylactic and therapeutic agents for the next generation of filovirus, and have continued their research focusing on the cell invasion mechanism of filovirus. It was newly found to inhibit the cell entry process. Based on such knowledge, the present inventors have continued intensive studies, analyzed the structure-activity relationships of various biarylsulfonamide derivatives, optimized the structures of the compounds, and continued the research. As a result, the present invention was completed.
  • R 1 is NO 2 , NR 3 R 4 , or Het
  • R 2 is Where R 3 to R 6 are each independently H, Alk, or Ar
  • R 7 is H, Alk, or COOAlk
  • Het is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic group having 1-3 N and / or O, wherein the heterocyclic group is optionally R 8 and / or R 9 may be substituted where R 8 and R 9 are each, independently, H, Alk, or COOAlk
  • Alk is each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • Ar is an aryl group optionally substituted by halogen
  • [2] Het The compound of [1] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • [3] The compound of [1] or [2] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 and R 4 are each independently a methyl group or an ethyl group. Hydrate.
  • R 5 and R 6 are each Alk, and Alk is each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 is Or a hydrate of the compound of [1] to [4], or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • R 1 is NO 2 , NH 2 , Or a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of [1] to [7] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • the pharmaceutical composition of [8] for preventing and / or treating a viral infection.
  • the pharmaceutical composition of [9], wherein the viral infection is an acute viral infection.
  • the pharmaceutical composition of [10], wherein the acute viral infection is Ebola hemorrhagic fever.
  • the pharmaceutical composition of [9], wherein the virus is a filovirus.
  • the pharmaceutical composition of [12], wherein the filovirus is an Ebola virus.
  • An antiviral agent comprising the compound of [1] to [7] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • a virus cell entry inhibitor comprising the compound of [1] to [7] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • the compounds of the present invention can inhibit the entry of filoviruses, including Ebola virus and Marburg virus, into cells, thereby inhibiting filovirus replication in cells.
  • filoviruses including Ebola virus and Marburg virus
  • infectious diseases associated with the filovirus with extremely high selectivity such as Ebola hemorrhagic fever and Marburg It can be used for prevention and treatment of hemorrhagic fever.
  • the compound of the present invention can inhibit cell entry regardless of the species of filovirus, and can therefore be used as a general antiviral agent for filovirus.
  • the compound of the present invention is a biarylsulfonamide derivative, which is a low molecular weight compound, and thus can be industrially produced at a lower cost as compared with an antibody drug or the like. It can supply cheaply to domestic and foreign markets including certain African countries.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of a vesicular stomatitis virus (VSV) pseudotype system capable of measuring the cell entry inhibitory activity of a filovirus.
  • VSV vesicular stomatitis virus
  • the present invention provides the following formula (I): Where: R 1 is NO 2 , NR 3 R 4 , or Het; R 2 is Where R 3 to R 6 are each independently H, Alk, or Ar; R 7 is H, Alk, or COOAlk; Het is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic group having 1-3 N and / or O, wherein the heterocyclic group is optionally R 8 and / or R 9 may be substituted where R 8 and R 9 are each, independently, H, Alk, or COOAlk; Alk is each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, Ar is an aryl group optionally substituted by halogen; Or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • R 1 is NO 2 , NR 3 R 4 , or Het
  • R 2 is Where R 3 to R 6 are each independently H, Alk, or Ar
  • R 7 is H, Alk
  • R 1 is NO 2 , NR 3 R 4 or Het, preferably NO 2 , NH 2 , And particularly preferably NO 2 , It is.
  • R 2 is Wherein R 5 to R 7 are preferably each independently a methyl group or an ethyl group. R 2 is particularly preferably It is.
  • R 3 to R 6 are each independently H, Alk, Ar, or COOAlk, preferably H, Alk, or Ar, and particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 7 is H, Alk, Ar, or COOAlk, preferably H, Alk, or COOAlk, and particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is a methyl or ethyl group.
  • R 3 and R 4 are each independently a methyl or ethyl group.
  • R 5 and R 6 are each Alk, wherein Alk is each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 5 -R 7 are a methyl group or an ethyl group.
  • NR 3 R 4 is N (CH 3 ) 2 or N (CH 2 CH 3 ) 2 .
  • Het is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic group having 1-3 N and / or O, wherein the heterocyclic group is optionally R 8 and And / or may be substituted by R 9 .
  • R 8 and R 9 are each independently H, Alk or COOAlk, preferably H, a methyl group, an ethyl group, or COO-t-butyl. “Het” is particularly preferably It is.
  • Alk represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and an s-butyl group. Butyl group and the like.
  • COOAlk represents an alkoxycarbonyl group in which a straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms is bonded to an ester, preferably a straight-chain or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Represents Specific examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, an s-butoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and the like.
  • “Ar” represents an aryl group that may be substituted with any substituent. A preferred substituent is Hal.
  • aryl or “aryl group” refers to an aromatic ring group derived from an aromatic hydrocarbon, such as a monocyclic ring, a condensed ring, or a polycyclic ring in which a single ring is bonded by a single bond, Preferably it is a phenyl group.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be an anhydride or may form a solvate such as a hydrate.
  • solvation refers to a phenomenon in which a solute molecule or ion strongly attracts a solvent molecule adjacent thereto in a solution to form one molecular population.
  • the solvate may be a hydrate or a non-hydrate.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, n-propanol
  • dimethylformamide and the like can be used.
  • the compounds of the present invention can be used for the prevention and treatment of infectious diseases associated with filovirus. Therefore, the compound represented by the formula (I) or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof is also included in the present invention.
  • the term "compound of the present invention” refers to not only the compound represented by the formula (I) but also a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable salt of the compound, unless otherwise specified. It is understood that the solvates are also included.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, phosphonate, sulfate, methanesulfone Acid salts, sulfonic acid salts such as p-toluenesulfonic acid salt, acetate salts, citrate salts, malate salts, tartrate salts, succinate salts, salicylates and other carboxylate salts, and sodium salts, potassium salts and the like Alkali metal salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; and ammonium salts such as ammonium salts, alkyl ammonium salts, dialkyl ammonium salts, trialkyl ammonium salts, and tetraalkyl ammonium salts. These salts can be produced by methods known in the art, for example, by contacting the compound with an acid or base that can be used for producing a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention includes all isotopes of the compound represented by the formula (I).
  • the isotope of the compound of the present invention is one in which at least one atom is substituted by an atom having the same atomic number (proton number) and a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • Examples of atoms having isotopes that may be included in the compounds of the present invention include H, C, N, O, P, S, F, Cl, and the like, and include 2 H, 3 H, 13 C, and 14 , respectively. C, 15 N, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F and the like are included.
  • radioactive isotopes such as 3 H, 11 C, 14 C, and 18 F, which decay by emitting radioactivity or positrons, are useful in, for example, tissue distribution tests of pharmaceuticals or compounds in vivo.
  • Stable isotopes are safe to use because they do not decay, have little change in abundance, and have no radioactivity.
  • the isotope of the compound of the present invention can be converted by a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • the compounds of the present invention also include prodrug forms known in the art.
  • a "prodrug" of a compound of the present invention is understood to mean a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is converted, after administration, under physiological conditions, by enzymatic or non-enzymatic degradation.
  • Prodrugs may be inactive when administered to a patient, but are present in vivo in converted form into the active compound of formula (I).
  • Prodrugs known in the art include, for example, those that change to a desired drug form when a specific pH is reached or by the action of an enzyme.
  • Typical prodrugs are compounds that generate free acids in vivo, for example, compounds that have hydrolyzable ester residues that are hydrolyzed in vivo to generate free acids.
  • Such hydrolysable ester residues include, but are not limited to, for example, when the free hydrogen in the carboxyl group is a C1-C4 alkyl group, a C2-C7 alkanoyloxymethyl group, a C4-C9 1- (alkanoyl An oxy) ethyl group, a C5-C10 1-methyl-1- (alkanoyloxy) -ethyl group, a C3-C6 alkoxycarbonyloxymethyl group, a C4-C7 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group, a C5-C8 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group, C3-C9 N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl, C4-C10 1- (N- (alkoxycarbonyl) amino) ethyl group, 3-phthalidyl group , 4-crotonolactonyl group, ⁇ -butyrolactone-4-y
  • the compounds described in the following table are compounds for which the present inventors have actually shown their cell entry inhibitory activity.
  • Particularly preferred compounds of the present invention include the compounds listed in the table below.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to the following method, but the method of producing the compound of the present invention is not limited thereto. In addition, the order of reaction steps such as introduction of a substituent can be changed as necessary. In addition, as a raw material compound used in the production, a commercially available compound may be used, or may be produced by an ordinary method as needed.
  • R 1 to R 8 are as defined in the formula (I).
  • Other abbreviations used in the following schemes have their ordinary meanings as would be understood by a person skilled in the art.
  • Abbreviations commonly used in the following general synthesis methods and examples, and names of reagents and solvents corresponding to the chemical formulas are described below.
  • the compounds of the present invention can be prepared according to the following scheme.
  • Step 1 is an alkylation reaction.
  • This step is an N-alkylation reaction by alkylation of 5-methoxy-2-nitrobenzeneamine to form a pyrrole ring or a nucleophilic substitution reaction of a fluorine group of 2-fluoro-4-methoxy-1-nitrobenzene.
  • 1-Pyrrole conversion of 5-methoxy-2-nitrobenzeneamine can be synthesized by causing non-dehydration with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran or 2,5-hexadione under acidic conditions or the like.
  • the reaction temperature can be raised to 300 ° C. by using a microwave synthesizer, preferably 150 ° C. to 170 ° C. under microwave irradiation, and the reaction time is 10 to 20 minutes.
  • a microwave synthesizer preferably 150 ° C. to 170 ° C. under microwave irradiation
  • the reaction time is 10 to 20 minutes.
  • water is poured into the reaction solution, and the mixture is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with water and saturated saline, and dried with a desiccant such as sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, and dried under reduced pressure to obtain the desired compound of the present invention.
  • an N-alkylation reaction can be caused by a nucleophilic substitution reaction for a fluorine group of 2-fluoro-4-methoxy-1-nitrobenzene. This reaction proceeds in a high yield by stirring the amino derivative in a solvent from 0 degree to heating.
  • the base is not particularly limited as long as it is a base known in the art, and examples thereof include inorganic bases such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as pyridine, TEA, and DIPEA. And the like, and preferred is sodium hydride.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include ethanol, DMSO, THF, DMF, DMA, dioxane, acetonitrile, and mixtures thereof, and ethanol is preferable.
  • Step 2 is a catalytic reduction reaction of a nitro group to an amine.
  • a hydrogenation catalyst such as a nickel catalyst or a palladium catalyst
  • an aromatic compound having a nitro group (nitro derivative obtained in step 1) with a reducing agent serving as a hydrogen source
  • the nitro group in the compound is reduced to an amino group.
  • a palladium catalyst such as 5% palladium carbon or 10% palladium carbon or a nickel catalyst can be used, and preferably 10% palladium carbon.
  • hydrogen gas is often used as a hydrogen source, but in this step, the reaction can also be performed using 1,4-cyclohexadiene as a hydrogen source. Therefore, hydrogen gas or 1,4-cyclohexadiene can be used as the hydrogen source, preferably 1,4-cyclohexadiene.
  • 1,4-cyclohexadiene 1,4-cyclohexadiene.
  • the reaction temperature may be from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction conditions may be up to 300 ° C. by using a microwave synthesizer, preferably 120 ° C. to 140 ° C. using a microwave synthesizer, and the reaction time is 10 minutes. It is.
  • the palladium carbon is removed by filtration, the reaction solution is distilled off, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography, and the aniline derivative obtained by drying under reduced pressure is used in the next step. .
  • Step 3 is a sulfonamidation step by reacting the aniline derivative obtained in step 2 with sulfuryl chloride.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction temperature can be up to 300 ° C. by using a microwave synthesizer, preferably from 120 ° C. to 180 ° C. under microwave irradiation for a reaction time of 10 minutes.
  • water is poured into the reaction solution, and the mixture is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the desiccant is removed by filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, and the sulfonamide derivative obtained by drying under reduced pressure is used in the next step.
  • Step 4 This is a step of alkylating a sulfonamide to an amino group.
  • This step can be performed by reacting the sulfonamidated derivative obtained in Step 3 with an alkylating agent in the presence of a base.
  • an alkylating agent R 2 I or R 2 Br (where R 2 is the same as R 2 in the above formula (I)) can be used.
  • the base that can be used is not particularly limited as long as it is a base known in the art.
  • examples include inorganic bases such as calcium, and organic bases such as t-BuOK, t-BuONa, pyridine, TEA, DIPEA, LDA, LiHMDS, and n-BuLi, and preferably sodium carbonate or cesium carbonate.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include toluene, xylene, n-hexane, cyclohexane, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, dichloromethane, carbon tetrachloride, THF, dioxane, and acetonitrile. And mixtures thereof, preferably DMF.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction temperature can be up to 300 ° C. by using a microwave synthesizer, preferably from 120 ° C. to 180 ° C. under microwave irradiation for a reaction time of 10 minutes.
  • the starting compound of the compound of the present invention can be easily obtained by purchasing a commercially available compound or synthesizing it using a known method.
  • an example of the method for producing the compound of the formula (I) according to the present invention has been described. It can be performed by applying ordinary chemical operations such as recrystallization and various types of chromatography.
  • the compound of the present invention can inhibit the entry of a virus, particularly a filovirus, into cells.
  • the present invention in one aspect relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • the compounds of the present invention have a remarkably low IC 50 value in inhibiting the entry of viruses, particularly filoviruses into cells, and some compounds have low cardiotoxicity and metabolic stability in vivo. It has been found by the present inventors that they also have suitable properties as an active ingredient of a pharmaceutical composition in terms of height and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable carrier refers to one or more compatible solid or liquid vehicle diluents or encapsulating materials that are capable of suffering a filovirus infection ( For example, mammals).
  • accepted refers to compositions that, under normal conditions of use, do not react with each other in a manner that substantially diminishes the pharmaceutical effectiveness of the composition. It means that the components in the product and the target compound can be mixed.
  • a pharmaceutically acceptable carrier must of course have sufficiently high purity and sufficiently low toxicity to be suitable for administration to the subject to be treated, preferably an animal, more preferably a mammal. .
  • Examples of materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include sugars such as lactose, glucose, sucrose; starches such as corn starch, potato starch; celluloses and derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose; Tragacanth gum powder; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; Polyalcohols such as mannitol and polyethylene glycol; alginic acid; emulsifiers such as TWEEN; wetting agents such as lecithin; coloring agents; fragrances; Agents; antioxidants; preservatives; pyrogen-free water; isotonic saline solution; and phosphate buffer and the like.
  • sugars such as lactose, glucose, sucrose
  • starches such as corn starch, potato starch
  • celluloses and derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose
  • the method of administration is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), Intracisternal, vaginal, intraperitoneal, intravesical, topical (drip, powder, ointment, gel or cream) administration and inhalation (buccal or nasal spray).
  • the dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and non-aqueous tablets filled into containers adapted to be divided into individual doses. Oral solutions are included. Dosage forms may also be adapted for various modes of administration, including controlled release formulations, such as subcutaneous implantation.
  • the above-mentioned preparations are produced by known methods using additives such as excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like.
  • the excipient include, but are not limited to, starch such as starch, potato starch, and corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, and the like.
  • Examples of the coating agent include, but are not limited to, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
  • Examples of the binder include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include, but are not limited to, compounds similar to the above-mentioned excipients and croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, chemically modified starch and cellulose such as cross-linked polyvinyl pyrrolidone, and the like.
  • stabilizer examples include, but are not limited to, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol; Phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • Flavoring agents include, but are not limited to, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, and the like.
  • the solvent for producing the liquid preparation is not limited to this, but for example, ethanol, phenol, chlorocresol, purified water, distilled water, and the like can be used.
  • the surfactant or emulsifier include, but are not limited to, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, lauromacrogol, and the like.
  • the amount of the compound of the present invention or a salt or solvate thereof may vary depending on symptoms, age, body weight, relative health, It depends on the existence of other medications, administration method, and the like.
  • the generally effective amount is, as an active ingredient (compound of the present invention), in the case of an oral preparation, preferably 0.001-1000 mg / kg body weight per day, More preferably, the dose is 0.01 to 300 mg / kg of body weight, and the daily dose is preferably in the range of 1 to 800 mg for a normal weight adult patient.
  • the amount is preferably 0.001 to 1000 mg / kg of body weight per day, more preferably 0.01 to 300 mg / kg of body weight. It is desirable to administer this once or several times a day according to the symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is for prevention and / or treatment of a viral infection, preferably for prevention and / or treatment of an acute viral infection, and more preferably for Ebola hemorrhagic fever. And / or for the prevention and / or treatment of Marburg hemorrhagic fever, and more preferably for the prevention and / or treatment of Ebola hemorrhagic fever.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is for prevention and / or treatment of a viral infection, wherein preferably, the virus is a filovirus, more preferably, the virus is an Ebola virus or a Marburg virus. Yes, and more preferably, the virus is an Ebola virus.
  • the present invention in one aspect relates to an antiviral agent comprising a compound of the present invention or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • the antiviral agent means an agent having an effect of suppressing the growth of a virus in vitro and / or in vivo.
  • the virus is a filovirus, more preferably, the virus is an Ebola virus or Marburg virus, even more preferably, the virus is an Ebola virus.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate of a virus containing a virus containing the compound.
  • the virus cell entry inhibitor means a substance having an action of inhibiting entry of a virus into cells in vitro and / or in vivo.
  • the virus is a filovirus, more preferably, the virus is an Ebola virus or Marburg virus, even more preferably, the virus is an Ebola virus.
  • the present invention relates to a method of inhibiting a virus cell invasion process, wherein one or more compounds of the present invention are added to a virus. a method comprising the step of contacting in vitro and / or in vivo.
  • the present invention relates to a method for preventing and / or treating a viral infection in a subject, comprising one or more of Administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of the present invention.
  • the viral infection is preferably an acute viral infection, more preferably Ebola and / or Marburg hemorrhagic fever, even more preferably Ebola.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic or prophylactic agent for viral infection, the amount of the compound of the present invention depends on the symptoms, age, body weight, relative health, presence of other medications, administration. It may vary depending on the method and the like.
  • the generally effective amount is preferably 0.001-1000 mg per kg of body weight per day as an active ingredient (compound of the present invention) in the case of oral preparations, It is preferably 0.01-300 mg / kg of body weight, and the daily dose is preferably in the range of 1-800 mg for a normal weight adult patient, for example when the subject is a human.
  • the amount is preferably 0.001 to 1000 mg / kg of body weight per day, more preferably 0.01 to 300 mg / kg of body weight. It is desirable to administer this once or several times depending on the symptoms.
  • the microwave reaction was performed using a Biotage Initiator and a snap-cap reaction vial. Maximum power settings include air cooling of the reaction vessel to avoid temperature rises due to microwaves. Biotage's Isolera Prime was used for purification of the synthesized compound, and Biotage's SNAP cartridge was used for the purification column. Mass spectrum data was obtained using Waters SQ Detector2.
  • the NMR analysis was performed using JNM-ECP00 (400 MHz) manufactured by JEOL, and the NMR data was shown in ppm (parts per million) ( ⁇ ), and the deuterium lock signal from the sample solvent was referenced.
  • Commercial reagents were used without further purification. Room temperature refers to a range of about 20 to 30 degrees. All non-aqueous reactions were performed in anhydrous solvents under a nitrogen or argon atmosphere. Concentration under reduced pressure or solvent evaporation was performed using a rotary evaporator.
  • the functional group was protected by a protecting group as necessary, and after the target molecule was prepared, the protecting group was removed.
  • the selection and desorption operations of the protecting group were performed, for example, by the method described in Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition, John Wiley & Sons 2014).
  • Example 1 Compound No. 1-1 2- (2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) -4-methoxy-1-nitrobenzene 2- (2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) -4-methoxy-nitrobenzene 5-methoxy-2-nitro-1-benzeneamine (168 mg, 1.0 mmol), 2,5-hexanedione (342 mg, 3.0 mmol), and acetic acid (3.0 mL) were placed in a Biotage 5 mL snap-cap reaction vial. In addition, after attaching an aluminum cap, the mixture was heated and stirred at 170 ° C. for 20 minutes in a microwave reactor.
  • Example 3 Compound No. 1-3 5-methoxy-2-nitro-N, N-diphenylbenzeneamine 5-methoxy-2-nitro-N, N-diphenyl-benzeneamine The title compound, 5-methoxy-2-nitro-N, N-diphenylbenzeneamine was used as a colorless powder (69 mg) under the same conditions as in Example 2 except that diphenylamine was used instead of 1- (1-methylethyl) -piperazine. , Yield 73%).
  • Example 4 Compound No. 1-4 9- (3-methoxy-2-nitrophenyl) -9H-carbazole 9- (3-methoxy-2-nitrophenyl) -9H-carbazole The title compound, 9- (3-methoxy-2-nitrophenyl) -9H-carbazole was converted to yellow under the same conditions as in Example 2 except that carbazole was used instead of 1- (1-methylethyl) -piperazine. Obtained as a powder (172.2 mg, 92%).
  • Example 6 Compound No. 2-2 9- (3-methoxy-2-aminophenyl) -9H-carbazole 9- (3-methoxy-2-aminophenyl) -9H-carbazole The title compound, 9- (3-methoxy-2-aminophenyl) -9H-carbazole, was obtained under the same conditions as in Example 5 except that Compound No. 1-4 was used instead of Compound No. 1-3, as a colorless oil ( 60, 7 mg, 85%).
  • Example 8 Compound No. 3-2 N- [2- (2,5-dimethyl-1H-pyrrole) -4-methoxy-phenyl) -benzenesulfonamide N- [2- (2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) -4-methoxy-phenyl] benzenesulfonamide Under the same conditions as in Example 7, 2- (2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) was synthesized by a known method in place of 4-methoxy-2- (1H-pyrrol-1-yl) benzenamine.
  • Example 10 Compound No. 3-4 N- [4-methoxy-2- (4-morpholinyl) -phenyl] benzenesulfonamide N- [4-methoxy-2- (4-morpholinyl) -phenyl] -benzenesulfonamide Under the same conditions as in Example 7, 4-methoxy-2- (4-morpholinyl) -benzeneamine synthesized by a known method was used instead of 4-methoxy-2- (1H-pyrrol-1-yl) benzenamine. This gave the title compound, N- [4-methoxy-2- (4-morpholinyl) -phenyl] benzenesulfonamide, as a colorless powder (43.9 mg, 75%).
  • Example 12 Compound No. 3-6 N- [4-methoxy-2- [4- (1-methylethyl) -1-piperazinyl] benzenesulfonamide N- [4-methoxy-2- [4- (1-methylethyl) -1-piperazinyl] -benzenesulfonamide Under the same conditions as in Example 7, 4-methoxy-2- [4- (1-methylethyl) synthesized by a known method instead of 4-methoxy-2- (1H-pyrrol-1-yl) benzenamine By using -1-piperazinyl] -benzeneamine, the title compound, N- [4-methoxy-2- [4- (1-methylethyl) -1-piperazinyl] benzenesulfonamide, was converted into a brown powder (208.0 mg, 93%).
  • Example 13 Compound No. 3-7 N- [N 2 , N 2 -diphenyl-4-methoxy-1,2-benzenediamine] benzenesulfonamide N- [N 2 , N 2 -diphenyl-4-methoxy-1,2-benzenediamine] -benzenesulfonamide Under the same conditions as in Example 7, but instead of 4-methoxy-2- (1H-pyrrol-1-yl) benzenamine, compound 2-1 and N 2 , N 2 -diphenyl-4-methoxy-1,2- By using benzenediamine, the title compound, N- [N 2 , N 2 -diphenyl-4-methoxy-1,2-benzenediamine] benzenesulfonamide, was obtained as a colorless powder (35.5 mg, 83%).
  • reaction suspension was poured into water (50 mL), extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), and the organic layer was washed with water and brine, and then dried over sodium sulfate. After the desiccant was removed by filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (Biotage KP-SIL 10 g, 0% ⁇ 10% methanol / chloroform, eluted with 15 column volumes) to give the title.
  • N- [2- (1H-pyrrole) -4- (methoxy-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide were used in place of N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide under the same conditions as in Example 15.
  • phenyl) benzenesulfonamide the title compound, N- [2- (1H-pyrrole) -4-methoxy-phenyl) -N- [3- (dimethylamino) propyl] benzenesulfonamide, was obtained as a colorless oil (42). 0.3 mg, 79%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, extracted with chloroform (30 mL), washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and brine, and dried over sodium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the title compound N- [2- (1H-pyrrol-1-yl)]-4- (methoxyphenyl) -N-4-piperidinylmethyl-benzenesulfonamide was obtained as a colorless powder (101.1 mg, 100% yield).
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and a saturated saline solution, and then dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (Biotage Ultra 10 g, 0% ⁇ 20% methanol / chloroform, eluted with 15 column volumes) to give the title compound, N- [2- (1H-pyrrol-1-yl)]-4-methoxyphenyl) -N-[(1-ethyl-4-piperidinyl) methyl] -benzenesulfonamide was converted to a colorless oil (5 0.6 mg, 13% yield).
  • Example 30 Compound No. 4-16 N- [2- (1H-pyrrol-1-yl)]-4-methoxyphenyl) -N- [3- (diethylamino) propyl] benzenesulfonamide N- [2- (1H-pyrrol-1-yl)]-4-methoxyphenyl) -N- [3- (diethylamino) propyl] -benzenesulfonamid
  • N, N-diethylaminopropyl chloride which was synthesized according to a known synthesis method, was used in place of N, N-dimethylaminopropyl chloride to give the title compound N- [2- (1H-pyrro-chloride).
  • Example 31 Measurement of Ebola Virus Infection Rate
  • the function of the surface glycoprotein (GP) of Ebola and Marburg virus (filovirus) is essential for the entry process into all cells and is deeply involved in the pathogenicity of the virus. Therefore, establishment of infection can be completely inhibited by suppressing cell invasion mediated by surface glycoproteins.
  • VSV vesicular stomatitis virus
  • the compound can be screened for its inhibitory effect on infection.
  • the specificity of the filovirus to the pseudotyped virus was confirmed based on the presence or absence of an inhibitory effect on the replication of the VSV parent strain (the left virus in FIG. 1).
  • the procedure is as follows. 1. The compound synthesized in the above example, which was serially diluted, was mixed with a pseudotype VSV (GFP expression) having a surface glycoprotein of Ebola virus (Zaire species). 2. Pseudotype VSV mixed with the compound was added to VeroE6 cells on a 96-well plate at about 1000 IU / well to infect. 3.18 hours later, the number of GFP-expressing cells was measured for each well using an IN cell Analyzer, and the infection inhibition efficiency was calculated with the number of GFP-positive cells in control wells (no compound, negative control) as 100%. The results are shown in the table below. In all the tested compounds, infection inhibition of 10% or more at 5 ⁇ M and 50% or more at 1.25 ⁇ M was confirmed.
  • GFP expression pseudotype VSV having a surface glycoprotein of Ebola virus (Zaire species).

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Abstract

本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などを提供することを目的とする。　式（Ｉ）： で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を提供することにより、上記課題が達成された。

Description

フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
　本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などに関する。
　マイナス一本鎖ＲＮＡをゲノムとして有するウイルスの一科であるフィロウイルス科には、エボラウイルス属およびマールブルグウイルス属などが含まれ、フィロウイルス科のウイルス（本明細書において「フィロウイルス」とする）は、ヒトまたはサルに急性で致死率の高い感染症を引き起こすことが知られている。フィロウイルスに含まれるエボラウイルス属のウイルス（本明細書において「エボラウイルス」とする）およびマールブルグウイルス属のウイルス（本明細書において「マールブルグウイルス」とする）によって引き起こされる感染症は、それぞれエボラ出血熱およびマールブルグ出血熱として知られている。
　現在、エボラウイルスは系統学的にZaire、Sudan、Tai Forest、BundibugyoおよびRestonの５種が知られ、マールブルグウイルスは１種のみが知られている。エボラ出血熱およびマールブルグ出血熱は、アフリカで散発的な流行を繰り返しており、特に２０１３～２０１５年に発生した西アフリカにおけるエボラ出血熱の流行はZaireが原因であった。また、２０１４年の過去に類を見ない西アフリカにおける大規模なエボラ出血熱の流行と欧米などへの拡散によって、エボラウイルスの予防薬および治療薬の開発の必要性および緊急性が認識され、その開発が急がれている。しかしながら、現在のところエボラウイルスおよびマールブルグウイルスを含むフィロウイルスに対する有効な予防薬および治療薬は実用化されていない。
　非特許文献１には、未承認薬ながらも種々のモノクローナル抗体のカクテルを用いた抗体医薬が実際にエボラウイルスの感染者に使用された結果、血漿エボラウイルス負荷が経時的に減少したことが記載されている。
　非特許文献２には、アフリカにおける臨床試験において、インフルエンザの治療薬として開発された低分子化合物である核酸類似体のFavipiravir（アビガン（登録商標）錠）を実際にエボラウイルスの感染者に使用した結果、充分な治療効果が確認されなかったことが記載されている。
　非特許文献３には、新規な合成アデノシン類似体であるBCX4430が、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ機能を阻害することによって、ヒト細胞におけるフィロウイルスの感染を阻害したことが記載されている。
　非特許文献４には、アデノシン類似体のモノホスホルアミド酸プロドラッグである新規な低分子化合物GS－5734が、エボラウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが記載されている。
　非特許文献５には、エボラウイルス（Zaire）に対するピラジンカルボキサミド誘導体T－705（Favipiravir）の有効性を評価した結果、細胞において同ウイルスの複製を抑制し、マウスにおいて急速なウイルスクリアランスをもたらしたことが記載されている。
　非特許文献６には、エボラウイルスの感染を阻害する２種の新規な侵入阻害剤（MBX2254およびMBX2270）を同定したことが記載されている。
Lyon GM, et al. Clinical care of two patients with Ebola virus disease in the United States. N. Engl. J. Med., 371(25):2402－2409, 2014 Sissoko D, et al. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single－arm proof－of－concept trial in Guinea. PLOS Med., 13(3):e1001967, 2016 Warren TK, et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad－spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature, 508(7496):402－405, 2014 Warren TK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS－5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature, 531(7594):381－385, 2016 Oestereich L, et al. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T－705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Res., 105:17－21, 2014 Basu A, et al. Novel small molecule entry inhibitors of Ebola virus. J. Infect. Dis., 212(Suppl 2):S425－S434, 2015
　本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などを提供することを目的とする。
　フィロウイルスは、種の間において抗原性が大きく異なることから、非特許文献１に記載の抗体を含め、現在までに世界中で作出されたモノクローナル抗体の大半はZaireに特異的なものであり、他のフィロウイルスに対して有効ではない。また、抗体医薬の開発においては大量生産の限界やコストなどの制約が大きいという問題点がある。一方、Favipiravirはフィロウイルスを含む広範囲の種々のＲＮＡウイルスに対して有効なＲＮＡポリメラーゼ阻害剤であることが期待され、エボラウイルスの感染マウスモデルで抗ウイルス効果が確認されたものの、非特許文献２に記載のとおり、アフリカにおける臨床試験において充分な抗ウイルス効果が確認されなかった。また、Favipiravirには副作用が確認されており、このためFavipiravirはインフルエンザの治療薬としての使用においてすら制限があることが知られている。
　そこで本発明者らは、次世代のフィロウイルスに対する有効な予防薬および治療薬の実用化を目指し、フィロウイルスの細胞侵入メカニズムに着目して研究を続ける中で、ビアリールスルフォンアミド誘導体がフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害することを新たに見出した。かかる知見に基づいて鋭意研究を続け、種々のビアリールスルフォンアミド誘導体について構造活性相関を解析し、同化合物の構造を最適化し、さらに研究を続けた結果、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は下記に掲げるものに関する：
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 式中、
Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＨｅｔであり、
Ｒ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 であり、ここで、
Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ｈｅｔは、１～３個のＮおよび／またはＯを有する単環式、二環式、または三環式の複素環基であり、ここで、当該複素環基は、任意にＲ８および／またはＲ９によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
Ａｒは、任意にハロゲンによって置換されていてもよいアリール基である、
で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［２］Ｈｅｔが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 である、［１］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［３］Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基である、［１］または［２］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［４］Ｒ５およびＲ６がそれぞれＡｌｋであり、Ａｌｋがそれぞれ独立して炭素数が１～４の直鎖状または分枝状のアルキル基である、［１］～［３］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［５］Ｒ２が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 である、［１］～［４］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［６］Ｒ１が、ＮＯ２、ＮＨ２、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 である、［１］～［５］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［７］以下の化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
 で表される、［１］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［８］［１］～［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、医薬組成物。
［９］ウイルス性感染症の予防および／または治療のための、［８］の医薬組成物。
［１０］ウイルス性感染症が、急性ウイルス感染症である、［９］の医薬組成物。
［１１］急性ウイルス性感染症が、エボラ出血熱である、［１０］の医薬組成物。
［１２］ウイルスが、フィロウイルスである、［９］の医薬組成物。
［１３］フィロウイルスが、エボラウイルスである、［１２］の医薬組成物。
［１４］［１］～［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、抗ウイルス剤。
［１５］［１］～［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、ウイルスの細胞侵入阻害剤。
［１６］［１］～［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を使用して、ウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法。
　本発明の化合物により、エボラウイルスおよびマールブルグウイルスを含むフィロウイルスの細胞への侵入を阻害することができ、それによって細胞におけるフィロウイルスの複製を阻害することができる。また、本発明の化合物によるフィロウイルスの細胞への侵入阻害効果はフィロウイルスに特異的であり、その毒性も低いことから、極めて高い選択性でフィロウイルスに関連する感染症、例えば、エボラ出血熱およびマールブルグ出血熱の予防および治療に用いることができる。また本発明の化合物は、フィロウイルスであればその種に関係なく細胞への侵入を阻害することができ、そのためフィロウイルス用の抗ウイルス剤として汎用的に用いることができる。さらに、本発明の化合物はビアリールスルフォンアミド誘導体であり、低分子化合物にあたることから、抗体医薬などと比較して低コストで工業生産することができ、フィロウイルスに関連する感染症の主たる流行地域であるアフリカ諸国を含む国内外の市場に安価に供給することができる。
図１は、フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を測定することができる、水泡性口炎ウイルス（ＶＳＶ）シュードタイプシステムの模式図を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において別様に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中で参照するすべての特許、出願、公開された出願および他の出版物は、その全体を参照により本明細書に援用する。また本明細書において参照された出版物と本明細書の記載に矛盾が生じた場合は、本明細書の記載が優先されるものとする。
＜１＞本発明の化合物
　本発明は一側面において、以下の式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 式中、
Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＨｅｔであり、
Ｒ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 であり、ここで、
Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＡｒであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ｈｅｔは、１～３個のＮおよび／またはＯを有する単環式、二環式、または三環式の複素環基であり、ここで、当該複素環基は、任意にＲ８および／またはＲ９によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
Ａｒは、任意にハロゲンによって置換されていてもよいアリール基である、
で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物に関する。
　Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＨｅｔであり、好ましくは、ＮＯ２、ＮＨ２、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 であり、特に好ましくは、ＮＯ２、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 である。
　Ｒ２は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 であり、式中、Ｒ５～Ｒ７は、好ましくはそれぞれ独立してメチル基またはエチル基である。Ｒ２は、特に好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 である。
　Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒ、またはＣＯＯＡｌｋであり、好ましくは、Ｈ、Ａｌｋ、またはＡｒであり、特に好ましくは、メチル基またはエチル基である。
　Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、Ａｒ、またはＣＯＯＡｌｋであり、好ましくは、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、特に好ましくは、メチル基またはエチル基である。
　ある態様において、Ｒ３は、メチル基またはエチル基である。
　ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基である。
　ある態様において、Ｒ５およびＲ６は、それぞれＡｌｋであり、ここで、Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１～４の直鎖状または分枝状のアルキル基である。
　ある態様において、Ｒ５～Ｒ７は、メチル基またはエチル基である。
　ある態様において、ＮＲ３Ｒ４は、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
　「Ｈｅｔ」は、１～３個のＮおよび／またはＯを有する単環式、二環式、または三環式の複素環基であり、ここで、当該複素環基は、任意にＲ８および／またはＲ９によって置換されていてもよい。ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｌｋまたはＣＯＯＡｌｋであり、好ましくは、Ｈ、メチル基、エチル基、またはＣＯＯ－ｔ－ブチルである。「Ｈｅｔ」は、特に好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 である。
　「Ａｌｋ」は、炭素数１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、好ましくは炭素数１～４の直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。具体的には、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基などが挙げられる。
　「ＣＯＯＡｌｋ」は、エステルに炭素数１～１０の直鎖状および分枝状のアルキルが結合したアルコキシカルボニル基を表し、好ましくは炭素数１～４の直鎖状および分枝状のアルコキシカルボニル基を表す。具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはｔ－ブトキシカルボニル基である。
　「Ａｒ」は、任意の置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。好ましい置換基はＨａｌである。本願発明において「アリール」または「アリール基」とは、芳香族炭化水素から誘導された、単環、縮合環または単環が単結合で結合した多環式の環などの芳香環基を指し、好ましくはフェニル基である。
　上記各置換基に係る好ましい態様をそれぞれ組み合わせることにより、本発明の化合物の特に好ましい態様とすることができる。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
　本発明の化合物は、上述のとおり、フィロウイルスに関連する感染症の予防および治療に用いることができるものである。したがって、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物もまた本発明に包含される。本明細書において、「本発明の化合物」という場合、別段の記載のない限り、式（Ｉ）で表される化合物のみならず、その溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物もまた包含するものと解される。
　式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、例えば当該化合物と医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させるなど、当該技術分野において公知の方法により製造することができる。
　本発明の化合物が遊離体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
　また、本発明の化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物の遊離体に常法に従って変換することができる。
　本発明の化合物には、式（Ｉ）で表される化合物のすべての同位体が包含される。本発明の化合物の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明の化合物に含まれ得る同位体を有する原子の例としては、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌなどが挙げられ、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３５Ｓ，１８Ｆ等が含まれる。特に、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆのような、放射能や陽電子を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際有用である。
　安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
　また、本発明の化合物には、当該技術分野において知られたプロドラッグの形態も包含される。ここで、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、投与後に、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。
　当該技術分野において知られたプロドラッグとしては、例えば、特定のｐＨになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に変化するものなどが挙げられる。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、例えば生体内で加水分解されて遊離酸を生成する加水分解性のエステル残基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル残基は、これらに限定されないが、例えば、カルボキシル基中の遊離水素が、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルオキシメチル基、Ｃ４～Ｃ９の１－（アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ５～Ｃ１０の１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）－エチル基、Ｃ３～Ｃ６のアルコキシカルボニルオキシメチル基、Ｃ４～Ｃ７の１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、Ｃ５～Ｃ８の１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、Ｃ３～Ｃ９のＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、Ｃ４～Ｃ１０の１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３－フタリジル基、４－クロトノラクトニル基、γ－ブチロラクトン－４－イル基、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－２）アルキルアミノ（Ｃ２－３）アルキル基（例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル－（Ｃ１－２）アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１－２）アルキル基、ピペリジノ（Ｃ２－３）アルキル基、ピロリジノ（Ｃ２－３）アルキル基、またはモルホリノ（Ｃ２－３）アルキル基で置換されているカルボキシル部分を有する残基を含む。
　下表に記載の化合物は、本発明者らにより、その細胞侵入阻害活性が実際に示された化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　本発明の特に好ましい化合物としては、下表に記載の化合物群が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
 　
＜代表的製造方法＞
　本発明の化合物は例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることができる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造しても良い。
　以下の反応工程を表す式中、Ｒ１～Ｒ８は式（Ｉ）において定義されたとおりである。
　以下の反応式において使用するその他の略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。
　また以下の一般的合成法および実施例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。
ＥｔＯＡｃ　　酢酸エチル
ＭｅＩ　　　　ヨウ化メチル
ＥｔＩ　　　　ヨウ化エチル
ｉ－ＰｒＩ　　　 ヨウ化イソプロピル
ＭｅＯＨ　　　メタノール
ＮａＨ　　　　水素化ナトリウム
ＴＥＡ　　　　トリエチルアミン
ＤＭＡＰ　　　Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＴＨＦ　　　　テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　　　　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　ジメチルスルホキシド
　本発明の化合物を以下のスキームに従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［工程１］
　工程１はアルキル化反応である。
　当工程は、５メトキシ－２－ニトロベンゼンアミンのアルキル化によるピロール環の形成、または、２－フルオロ－4－メトキシ－１－ニトロベンゼンのフッ素基に対する求核置換反応によるＮ－アルキル化反応である。
５メトキシ－２－ニトロベンゼンアミンの１－ピロール化は酸性条件下等で２，５－ジメトキシテトラヒドロフランまたは２，５－ヘキサジオン等と不可脱水を起こさせることで合成できる。
　反応温度はマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度を上げることができ、好ましくはマイクロウェーブ照射下１５０℃～１７０℃、反応時間１０～２０分である。
　反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して目的物である本発明の化合物を得ることができる。
　また、２－フルオロ－4－メトキシ－１－ニトロベンゼンのフッ素基に対する求核置換反応によりＮ－アルキル化反応を起こさせることができる。
　この反応は溶媒中、アミノ誘導体を0度～加熱下撹拌することにより高収率で進行する。
　塩基の添加なしでもアミノ誘導体自身の存在下で進行するが、塩基を加えることで促進され収率良く進行する。
　塩基としては、当該技術分野において知られた塩基であれば特に限定されず、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の有機塩基などが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
　用い得る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、エタノール、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、アセトニトリル、およびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはエタノールである。
［工程２］
　工程２はニトロ基のアミンへの接触還元反応である。
　当工程では、ニッケル触媒やパラジウム触媒などの水素化触媒の存在下において、ニトロ基を有する芳香族化合物（工程１で得られたニトロ誘導体）と水素源となる還元剤とを反応させることにより、化合物中のニトロ基をアミノ基へと還元する。
　反応に用いる水素化触媒としては、例えば、５％パラジウム炭素または１０％パラジウム炭素などのパラジウム触媒や、ニッケル触媒を使用することができ、好ましくは１０％パラジウム炭素である。
　一般的なニトロ基還元条件では、水素源として水素ガスを用いることが多いが、当工程では、水素源として１，４－シクロヘキサジエンを用いて反応させることも可能である。したがって水素源として水素ガスまたは１，４－シクロヘキサジエンが使用でき、好ましくは１，４－シクロヘキサジエンであり、例えばBioorganic and medicinal chemistry letters,12,22,3309－3312; 2002に記載の方法などを参考に実施可能である。その使用に際しては１０等量を使用する。
　溶媒としては例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が使用でき、好ましくはメタノールである。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応条件を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ合成装置使用下で１２０℃～１４０℃、反応時間は１０分である。
　精製は、反応終了後、パラジウム炭素をろ過により除去し、反応溶液を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して得られるアニリン誘導体を次の工程に用いる。
［工程３］
　工程３は、工程２で得られたアニリン誘導体と塩化スルフリルとの反応によるスルフォンアミド化工程である。
　当工程では、工程２で得られたアニリン誘導体と塩化スルフリルをピリジン溶媒存在下で反応させることにより、スルフォンアミド化された誘導体の合成が可能である。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ照射下１２０℃～１８０℃、反応時間１０分である。
　反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して得られるスルフォンアミド化された誘導体を次の工程に用いる。
［工程４］
　スルフォンアミドのアミノ基へのアルキル化工程である。
　当工程は、工程３で得られたスルフォンアミド化された誘導体を塩基存在下でアルキル化剤と反応させることで実施可能である。
　アルキル化剤としては、Ｒ２ＩまたはＲ２Ｂｒ（式中、Ｒ２は上記式（Ｉ）中のＲ２と同じ）が使用できる。
　用い得る塩基としては、当該技術分野において知られた塩基であれば特に限定されず、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ－ＢｕＬｉ等の有機塩基などが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムである。
　用い得る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばトルエン、キシレン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、四塩化炭素、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなど、およびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはＤＭＦである。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ照射下１２０℃～１８０℃、反応時間１０分である。
　反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して目的物である本発明の化合物を得ることができる。
＜原料化合物の合成＞
　本発明の化合物の原料化合物は、市販されている化合物を購入あるいは公知の方法を用いて合成することにより容易に入手できる。
　以上、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
＜２＞本発明の医薬組成物
　本発明の化合物は、上述のとおり、ウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入を阻害することができるため、本発明の化合物は、ウイルスの感染に起因する疾患の予防および／または処置に好適に用いることができる。したがって本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。とくに本発明の化合物は、ウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入阻害において顕著に低いＩＣ５０値を有するものであり、一部の化合物については、その心毒性の低さや生体内における代謝安定性の高さなどの点においても、医薬組成物の有効成分として好適な性質を有することが本発明者らにより見出されたものである。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでもよい。本明細書において、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、フィロウイルス感染症に罹患し得る対象（例えば哺乳動物など）への投与に適したものを意味する。本明細書において、「許容可能な」という用語は、通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、組成物中の成分と対象化合物とが混合され得ることを意味する。薬学的に許容可能な担体は、当然、処置されようとする、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物への投与に適するように、充分に高い純度と充分に低い毒性を有していなければならない。
　薬学的に許容可能な担体として用いられ得る材料の例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、植物油、カカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの多価アルコール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮのような乳化剤；レシチンのような湿潤剤；着色剤；香料；錠剤化剤（tabletingagent）；安定化剤；坑酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張塩水溶液；およびリン酸緩衝液などがあげられる。
　本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。
　その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
　上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
　賦形剤としては、これに限定するものではないが、例えば、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
　コーティング剤としては、これに限定するものではないが、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
　結合剤としては、これに限定するものではないが、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物などを挙げることができる。
　崩壊剤としては、これに限定するものではないが、例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類などを挙げることができる。
　安定剤としては、これに限定するものではないが、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸などを挙げることができる。
　矯味矯臭剤としては、これに限定するものではないが、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
　また、液剤を製造するための溶媒としては、これに限定するものではないが、例えばエタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
　界面活性剤または乳化剤としては、これに限定するものではないが、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
　本発明の化合物がウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入を阻害するメカニズムについては、明確にはわかっていない。理論に拘束されるものではないが、例えばウイルス表面の糖タンパクに作用して、その機能を阻害することなどが考えられる。
　本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、本発明の化合物またはその塩または溶媒和物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１～８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇである。これを１日１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
　本発明の医薬組成物は、ウイルス性感染症の予防および／または治療のためのものであり、好ましくは、急性ウイルス感染症の予防および／または治療のためのものであり、より好ましくは、エボラ出血熱および／またはマールブルグ出血熱の予防および／または治療のためのものであり、さらに好ましくは、エボラ出血熱の予防および／または治療のためのものである。
　本発明の医薬組成物は、ウイルス性感染症の予防および／または治療のためのものであり、ここで、好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
＜３＞本発明の抗ウイルス剤
　本発明の化合物は、上述のとおり、ウイルス、特にフィロウイルスが細胞に侵入するのを阻害することが可能であるため、ウイルスが細胞に感染することができず、結果としてウイルスの増殖を抑制することができる。したがって本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む抗ウイルス剤に関する。抗ウイルス剤とは、in vitroおよび／またはin vivoでウイルスの増殖を抑制する作用を有するものを意味する。好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
＜４＞本発明のウイルスの細胞侵入阻害剤
　本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含むウイルスの細胞侵入阻害剤に関する。ウイルスの細胞侵入阻害剤とは、in vitroおよび／またはin vivoでウイルスの細胞への侵入を阻害する作用を有するものを意味する。好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
＜５＞本発明のウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法
　本発明は一側面において、ウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法であって、１種または２種以上の本発明の化合物を、ウイルスにin vitroおよび／またはin vivoで接触させる工程を含む方法に関する。
＜６＞本発明のウイルス性感染症を予防および／または治療する方法
　本発明は一側面において、対象におけるウイルス性感染症を予防および／または治療する方法であって、１種または２種以上の本発明の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。ウイルス性感染症は、好ましくは急性ウイルス感染症であり、より好ましくはエボラ出血熱および／またはマールブルグ出血熱であり、さらに好ましくは、エボラ出血熱である。本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、本発明の化合物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なり得る。例えば患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、例えば対象がヒトである場合、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１～８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇである。これを１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが，本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　マイクロウェーブ反応はBiotage社製Initiatorを用い、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
　合成された化合物の精製にはBiotage社製Isolera Primeを用い、精製用カラムにはBiotage社製SNAPカートリッジを用いた。
　質量スペクトルデータはWaters社製SQ Detector2を用いて得た。
　ＮＭＲ解析は、JEOL社製 JNM－ECP00 (400MHz)を用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（parts per million）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
　市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０～３０度程度の範囲をいう。すべての非水性反応は窒素あるいはアルゴン雰囲気下で無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。
　化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (第5版,John Wiley & Sons 2014）に記載の方法により実施した。
［実施例１］
化合物番号１－１
2－（2，5－ジメチル－１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）－４－メトキシ－1－ニトロベンゼン
2－(2,5－dimethyl－1H－pyrrol－1－yl) －4－methoxy－nitrobenzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　５－メトキシ－２－ニトロ－１－ベンゼンアミン（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，５－ヘキサンジオン（３４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（３．０ｍＬ）をＢｉｏｔａｇｅ社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェ－ブ反応装置で１７０度、２０分間過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP－SIL　１０ｇ、５％→１０％　酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、2－（2，5－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－メトキシ－1－ニトロベンゼンを橙色油状物（１３９．３ｍｇ、収率５６％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.10 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H),　5.92 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.97 (s, 6H)
LCMS: m/z　２４７(M+H)+
［実施例２］
化合物番号１－２
１－（１－メチルエチル）－４－（５－メトキシ－２－ニトロフェニル）－１－ピペラジン
1－(1－methylethyl) －4－ (5－methoxy－2－nitrophenyl) －1－piperazine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　２－フルオロ－4－メトキシ－１－ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１－（１－メチルエチル）－ピペラジン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）をＢｉｏｔａｇｅ社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェ－ブ反応装置で１６０度、２０分間過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP－SIL　１０ｇ、０％→５％メタノール／クロロホルム、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、１－（１－メチルエチル）－４－（５－メトキシ－２－ニトロフェニル）－１－ピペラジンを無色粉末（１６３ｍｇ、収率９９％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51　(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H),　1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
LCMS: m/z ２８０ (M+H)+
［実施例３］
化合物番号１－３
５－メトキシ－２－ニトロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンゼンアミン
5－methoxy－2－nitro－N,N－diphenyl－benzeneamine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　実施例２と同様の条件で、１－（１－メチルエチル）－ピペラジンの代わりにジフェニルアミンを用いることで標題化合物、５－メトキシ－２－ニトロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンゼンアミンを無色粉末（６９ｍｇ、収率７３％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23　(t, J = 7.6 Hz, 4H), 6.99－7.06 (m, 6H), 6.69 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)
LCMS: m/z３２１ (M+H)+である。
［実施例４］
化合物番号１－４
９－（３－メトキシ－２－ニトロフェニル）－９Ｈ－カルバゾール
9－(3－methoxy－2－nitrophenyl) －9H－carbazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　実施例２と同様の条件で、１－（１－メチルエチル）－ピペラジンの代わりにカルバゾ－ルを用いることで標題化合物、９－（３－メトキシ－２－ニトロフェニル）－９Ｈ－カルバゾールを黄色粉末（１７２．２ｍｇ、９２％）として得た。
1H－NMR (400MHz, CDCl3)δ:8.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.13　(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (m, 4H), 3.91 (s, 3H)
LCMS: m/z３１９ (M+H)+である。
［実施例５］
化合物番号２－１
Ｎ２、Ｎ２－ジフェニル－４－メトキシ－１，２－ベンゼンジアミン
N2,N2－diphenyl－4－methoxy－1,2－benzenediamine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　化合物番号１－３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，３－シクロヘキサジエン（１６３ｍｇ，２、０３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（７ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）をBiotage社製２０ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、１０分間過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage ULTRA　１０ｇ、５％→２０％酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ２、Ｎ２－ジフェニル－４－メトキシ－１，２－ベンゼンジアミンを無色粉末（３６、３ｍｇ、収率６１％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.22 (t, J = 7.6 Hz,4H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 4H),　6.94　(t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (brs, 2H)
LCMS: m/z ２９１ (M+H)+
［実施例６］
化合物番号２－２
９－（３－メトキシ－２－アミノフェニル）－９Ｈ－カルバゾール
9－(3－methoxy－2－aminophenyl) －9H－carbazole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　実施例５と同様の条件で、化合物番号１－３の代わりに化合物番号１－４を用いることで標題化合物、９－（３－メトキシ－２－アミノフェニル）－９Ｈ－カルバゾールを無色油状物（６０、７ｍｇ、８５％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ:8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42　(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H),　3.74 (s, 3H), 3.30 (brs, 2H)
LCMS: m/z２８９ (M+H)+である。
［実施例７］
化合物番号３－１
Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロール）－４－（メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
N－ [2－ (1H－pyrrole) －4－methoxy－phenyl]benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　既知の方法により合成した４－メトキシ－2－（１Ｈ－ピロル－１－イル）ベンゼンアミン（５５．０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフォニルクロライド（６１．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、ピリジン２ｍｌをBiotage社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１６０度、２０分間過熱、攪拌を行った。
　反応懸濁液を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP－SIL　１０ｇ、５％→２０％酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロール）－４－（メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（９２．０ｍｇ、収率９６％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49－7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (dd, J =8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.20 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 2.4 Hz, 2H),　3.76 (s, 3H)
LCMS: m/z３２９ (M+H)+である。
［実施例８］
化合物番号３－２
Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール）－４－メトキシ－フェニル）－ベンゼンスルフォンアミド
N－ [2－(2,5－dimethyl－1H－pyrrol－1－yl) －4－methoxy－phenyl]benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　実施例７と同様の条件で、４－メトキシ－2－（１Ｈ－ピロル－１－イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成した2－（2，5－ジメチル－１Ｈ－ピロル－１－イル）－４－メトキシ－ベンゼンアミンを用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール）－４－メトキシ－フェニル）－ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３９．５ｍｇ、４４％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66－7.70 (m, 2H), 7.53　(m, 1H), 7.38－7.42 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.93 (brs 1H), 5.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)
LCMS: m/z ３５７(M+H)+である。
［実施例９］
化合物番号３－３
Ｎ－［４－メトキシ２－（１－ピペリジニル）－フェニル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [4－methoxy－2－(1－piperidinyl) －phenyl]benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　実施例７と同様の条件で、４－メトキシ－2－（１Ｈ－ピロル－１－イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成した４－メトキシ－2－（１－ピぺリジニル）ベンゼンアミンを用いることで標題化合物、Ｎ－［４－メトキシ２－（１－ピペリジニル）－フェニル］ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（８５６ｍｇ、６０％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.75 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38 (m. 2H), 6.65 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (brt, J = 4.8 Hz, 4H),　1.55 (brt, J = 4.0 Hz, 4H), 1.49 (brs, 2H)
LCMS: m/z ３４７(M+H)+である。
［実施例１０］
化合物番号３－４
Ｎ－［４－メトキシ２－（４－モルホリニル）－フェニル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [4－methoxy－2－(4－morpholinyl) －phenyl] －benzenesulfonamide　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　実施例７と同様の条件で、４－メトキシ－2－（１Ｈ－ピロル－１－イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成した４－メトキシ－２－（４－モルホリニル）－ベンゼンアミンを用いることで標題化合物、Ｎ－［４－メトキシ２－（４－モルホリニル）－フェニル］ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（４３．９ｍｇ、７５％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.75 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.35 (brs, 4H) 
LCMS: m/z ３４９(M+H)+である。
［実施例１１］
化合物番号３－５
Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－４－メトキシフェニル］ベンゼンスルフォンアミド
N－[2－(diethylamino) －4－methoxyphenyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　実施例７と同様の条件で、４－メトキシ－2－（１Ｈ－ピロル－１－イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成したＮ２，Ｎ２－ジエチル－４－メトキシ－１，２－ベンゼンジアミンを用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－４－メトキシフェニル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３６．５ｍｇ、７８％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 8.04 (brs, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H),　6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 6H) 
LCMS: m/z ３３６(M+H)+である。
［実施例１２］
化合物番号３－６
Ｎ－［４－メトキシ－２－［４－（１－メチルエチル）－１－ピペラジニル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [4－methoxy－2－[4－ (1－methylethyl) －1－piperazinyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　実施例７と同様の条件で、４－メトキシ－2－（１Ｈ－ピロル－１－イル）ベンゼンアミンの代わりに既知の方法により合成した４－メトキシ－２－［４－（１－メチルエチル）－１－ピペラジニル］－ベンゼンアミンを用いることで標題化合物、Ｎ－［４－メトキシ－２－［４－（１－メチルエチル）－１－ピペラジニル］ベンゼンスルフォンアミドを褐色粉末（２０８．０ｍｇ、９３％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.74 (m 2H), 7.70 (brs, 1H), 7.56 (ｍ, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.30－2.95 (m, 9H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H) 
LCMS: m/z ３９０(M+H)+である。
［実施例１３］
化合物番号３－７
Ｎ－［Ｎ２、Ｎ２－ジフェニル－４－メトキシ－１、２－ベンゼンジアミン］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [N2,N2－diphenyl－4－methoxy－1,2－benzenediamine] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　実施例７と同様の条件で、４－メトキシ－２－（１Ｈ－ピロル－１－イル）ベンゼンアミンの代わりに化合物２－１、Ｎ2,Ｎ2－ジフェニル－４－メトキシ－１，２－ベンゼンジアミンを用いることで標題化合物、Ｎ－［Ｎ２、Ｎ２－ジフェニル－４－メトキシ－１、２－ベンゼンジアミン］ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（３５．５ｍｇ、８３％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (brd, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (brt, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (brt, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (brt, J = 7.2 Hz, 4H), 6.97 (brt, J = 7.2 Hz, 2H),　6.74 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (brd, J = 8.8Hz, 4 H),　 6.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H)
LCMS: m/z ４３１(M+H)+である。
［実施例１４］
化合物番号３－８
Ｎ－［９－（３－メトキシ－２－アミノフェニル）－９Ｈ－カルバゾ－ル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [9－(3－methoxy－2－9H－carbazole] －phenyl－benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　実施例７と同様の条件で、４－メトキシ－2－（１Ｈ－ピロル－１－イル）ベンゼンアミンの代わりに化合物２－２、９－（３－メトキシ－２－アミノフェニル）－９Ｈ－カルバゾ－ルを用いることで標題化合物、Ｎ－［９－（３－メトキシ－２－アミノフェニル）－９Ｈ－カルバゾール］ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（６９．６ｍｇ、９０％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ:8.10 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24－7.35　(m, 7H), 7.07　(m, 3H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H),　6.22 (brs, 1H), 3.74 (s, 3H)
LCMS: m/z　４２９(M+H)+である。
［実施例１５］
化合物番号４－１
Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－(4－methoxy－2－nitro-phenyl)－N－[3- (dimethylamino) propyl] benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　既知の合成方法に従い合成したＮ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド（５０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、既知の合成方法に従い合成したＮ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルクロライド（５８．５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）をBiotage社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、１０分間過熱、攪拌を行った。
　反応懸濁液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP－SIL　１０ｇ、０％→１０％メタノ－ル／クロロホルム、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（５５．９ｍｇ、収率８７％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.56－7.63 (m, 3H), 7.43－7.49 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (brs, 1H), 3.53 (brs, 1H), 2.50 (brs, 2H), 2.28 (brs, 6H), 1.85 (brs, 2H)
LCMS: m/z　３９４(M+H)+
［実施例１６］
化合物番号４－２
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－アミノ－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
N－ [3－ (dimethylamino)propyl] －N－ (2－amino－4－methoxy－phenyl) －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　実施例５と同様の条件で、化合物番号１－３の代わりに化合物番号４－１を用いることで標題化合物、Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－アミノ－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（４０８．０ｍｇ、８０％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.59－7.67 (m, 3H), 7.47－7.53 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08－6.12 (m, 2H), 4.25 (brs, 2H), 4.01 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.14－3.27 (m, 2H),　2.75 (brs, 6H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)
LCMS: m/z　３６４ (M+H)+である。
［実施例１７］
化合物番号４－３
Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [2－ (1H－pyrrole) －4－methoxy－phenyl] －N－ [3－ (dimethylamino)propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３－１、Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロール）－４－(メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロール）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（４２．３ｍｇ、７９％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72－6.79 (m, 2H), 6.30 (t, J =2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (brs, 1H), 3.13 (brs, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.10 (brs, 1H), 1.94 (brs, 1H), 1.30 (brs, 2H)
LCMS: m/z　４１４ (M+H)+である。
［実施例１８］
化合物番号４－４
Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [2－(2,5－dimethyl－1H－pyrrol) －1－yl－4－methoxy－phenyl] －N－ [3－ (dimethylamino)propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３－２、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロ－ル）－４－メトキシ－フェニル）－ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロ－ル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１９．２ｍｇ、４６％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (brs, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 1.97 (brs, 2H), 1.50 (brs, 2H), 
LCMS: m/z　４４３ (M+H)+である。
［実施例１９］
化合物番号４－５
Ｎ－［４－メトキシ２－（１－ピペリジニル）－フェニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [4－methoxy－2－(1－piperidinyl) －phenyl] －N－ [3－ (dimethylamino)propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３－３、Ｎ－［４－メトキシ２－（１－ピペリジニル）－フェニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［４－メトキシ２－（１－ピペリジニル）－フェニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１１．３ｍｇ、４０％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.87 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J =8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (brs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (brs, 1H), 2.99 (brs, 2H), 2.66 (brs, 2H), 2.12 (brs, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.58 (brs, 2H), 1.51 (brs, 6H) 
LCMS: m/z　４３２ (M+H)+である。
［実施例２０］
化合物番号４－６
Ｎ－［４－メトキシ２－（４－モルホリニル）－フェニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [4－methoxy－2－ (4－morpholinyl) －phenyl] －N－ [3－ (dimethylamino)propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３－４、Ｎ－［４－メトキシ２－（４－モルホリニル）－フェニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［４－メトキシ２－（４－モルホリニル）－フェニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１１．１ｍｇ、２８％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.85 (m. 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz), 1H), 6,63 (d, J = 2.4 Hz, 1H),　6.51 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.82 (brs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (brs, 4H), 3.55 (brs, 1H), 3.15 (brs, 2H), 2.76 (brs, 2H), 2.14 (brs, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.50 (m, 2H),
LCMS: m/z　４３４ (M+H)+である。
［実施例２１］
化合物番号４－７
Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－４－メトキシフェニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－[2－ (diethylamino) －4－methoxyphenyl] －N－ [3－ (dimethylamino)propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに化合物番号３－５、Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－４－メトキシフェニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－４－メトキシフェニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（９．０ｍｇ、２０％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.90 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 2H),　6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H),　6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 3.87 (brs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (brs, 1H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 4H),　2.10 (brs, 2H), 2.07 (s, 6 H), 1.46 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z　４２１ (M+H)+である。
［実施例２２］
化合物番号４－８
Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－４－メトキシフェニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－[2－ (dimethylamino) －4－methoxyphenyl] －N－ [3－ (dimethylamino)propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに、既知の合成方法に従い合成したＮ－［２－（ジメチルアミノ）－４－メトキシフェニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－４－メトキシフェニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
を無色油状物（５１．９ｍｇ、７０％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.86 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (brs, 1H), 3.54 (brs, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.55 (brs, 2H)
LCMS: m/z　３９２ (M+H)+である。
［実施例２３］
化合物番号４－９
Ｎ－［４－メトキシ－２－［４－（１－メチルエチル）－１－ピペラジニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [4－methoxy－2－[4－ (1－methylethyl) －1－piperazinyl] －N－ [3－ (dimethylamino) －propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに、化合物３－６、Ｎ－［４－メトキシ－２－［４－（１－メチルエチル）－１－ピペラジニル］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［４－メトキシ－２－［４－（１－メチルエチル）－１－ピペラジニル］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３２．９ｍｇ、５１％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.84 (m 2H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 3.79 (brs, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (brs, 1H), 3.21 (brs, 2H), 2.84 (brs, 2H), 2.72 (7th, J = 6.8 Hz, 1H), 2.63 (brs, 4H), 2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.50 (m, 2H),　1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
LCMS: m/z　４７５ (M+H)+である。
［実施例２４］
化合物番号４－１０
Ｎ－［Ｎ２、Ｎ２－ジフェニル－４－メトキシ－１、２－ベンゼンジアミン］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [N2,N2－diphenyl－4－methoxy－1,2－benzenediamine] －N－ [3－ (dimethylamino) －propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに、化合物３－７、Ｎ－［Ｎ２、Ｎ２－ジフェニル－４－メトキシ－１、２－ベンゼンジアミン］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［Ｎ２、Ｎ２－ジフェニル－４－メトキシ－１、２－ベンゼンジアミン］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３５．１ｍｇ、９７％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H),　6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.10 (m, 2H)
LCMS: m/z　５１６ (M+H)+である。
［実施例２５］
化合物番号４－１１
Ｎ－［９－（３－メトキシ－２－アミノフェニル）－９Ｈ－カルバゾール］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－ [9－ (3－methoxy）－2－9H－carbazole] －phenyl－N－ [3－(dimethylamino)propyl] －benzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　実施例１５と同様の条件で、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドの代わりに、化合物３－８、Ｎ－［９－（３－メトキシ－２－アミノフェニル）－９Ｈ－カルバゾール］ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物、Ｎ－［９－（３－メトキシ－２－アミノフェニル）－９Ｈ－カルバゾール］－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（６３．５ｍｇ、８６％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ:8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34－7.42 (m, 5H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.10 (dd, J = 7.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2,94 (brs, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.80 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H)
LCMS: m/z　５１４ (M+H)+である。
［実施例２６］
化合物番号４－１２
Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－（メトキシフェニル）－Ｎ－［（１－ｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）－メチル］ベンゼンスルフォンアミド
N－[2－ (1H－pyrrol－1－yl)] －4－（methoxyphenyl) －N－ [(1－t－butoxycarbonyl－4－piperidinyl)methyl] －benzenesulfonamid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　実施例１７と同様の条件で、ジメチルアミノプロピルクロライドの代わりに既知の合成方法に従い合成したｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートと化合物番号３－１、Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル）－４－(メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－（メトキシフェニル）－Ｎ－［（１－ｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）－メチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１３６．８ｍｇ、７９％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.87 (brs, 1H), 6.76 (brd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (brs, 1H), 2.40 (brs 1H), 2.30 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.70 (m, 1H)
LCMS: m/z ５２６(M+H)+
［実施例２７］
化合物番号４－１３
Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－（メトキシフェニル）－Ｎ－４－ピペリジニルメチル－ベンゼンスルフォンアミド
N－[2－(1H－pyrrol－1－yl)] －4－methoxyphenyl) －N－4－piperidinylmethyl－benzenesulfonamid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　化合物番号４－１２（１２５．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した。
　反応溶液減圧下濃縮後クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出し、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して標題化合物Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－（メトキシフェニル）－Ｎ－４－ピペリジニルメチル－ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（１０１．１　ｍｇ、収率１００％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 12.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.79 (brd, J = 12.8 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 12.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 12.0 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 1.55 (brs, 1H), 1.23 (brd, J = 9.6 Hz, 1H), 1.01 (brd, J = 12.8 Hz, 2H), 0.84 (ddd, J = 24.0 Hz, 11.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 0.69 (ddd, J = 24.0 Hz, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H)
LCMS: m/z ４２６ (M+H)+
［実施例２８］
化合物番号４－１４
Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（１－エチル－４－ピぺリジニル）メチル］－ベンゼンスルフォンアミド
N－[2－ (1H－pyrrol－1－yl)] －4－methoxyphenyl) －N－[(1－ethyl－4－piperidinyl)methyl] －benzenesulfonamid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　化合物番号４－１３（４０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（２９．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下１６時間撹拌した。
　反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage Ultra　１０ｇ、０％→２０％メタノ－ル／クロロホルム、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（１－エチル－４－ピぺリジニル）メチル］－ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（５．６ｍｇ、収率１３％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (dd, J =12.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.05 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (brs, 2H)
LCMS: m/z ４５４ (M+H)+
［実施例２９］
化合物番号４－１５
Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（１－メチル－４－ピぺリジニル）メチル］－ベンゼンスルフォンアミド
N－ [2－(1H－pyrrol－1－yl)] －4－methoxyphenyl) －N－[(1－methyl－4－piperidinyl)methyl] －benzenesulfonamid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　実施例２８と同様の条件で、ヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチルを用いることで標題化合物Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（１－メチル－４－ピぺリジニル）メチル］－ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（１８．５ｍｇ、５９％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 13.2 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.2 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.03 (brs, 1H)
LCMS: m/z ４４０(M+H)+
［実施例３０］
化合物番号４－１６
Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－メトキシフェニル）－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミド
N－[2－(1H－pyrrol－1－yl)] －4－methoxyphenyl) －N－ [3－(diethylamino)propyl] －benzenesulfonamid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　実施例１７と同様の条件で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルクロライドの代わりに既知の合成方法に従い合成したＮ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルクロライドを用いることで標題化合物Ｎ－［２－（１Ｈ－ピロ－ル－１－イル）］－４－メトキシフェニル）－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（９１．１ｍｇ、６２％）として得た。
1H－NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.09 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (5th, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z ４４３(M+H)+
［実施例３１］
エボラウイルス感染率の測定
　エボラおよびマールブルグウイルス（フィロウイルス）の表面糖蛋白質（ＧＰ）の機能はすべての細胞への進入過程に必須であり、ウイルスの病原性に深く関わっている。よって、表面糖蛋白質が媒介する細胞浸入を抑えることによって、感染の成立を完全に阻害することが可能となる。
　水泡性口炎ウイルス（ＶＳＶ）のシュードタイプシステムを用いて、化合物による感染阻害効果をスクリーニングできる。ＶＳＶ親株（図１における左のウイルス）の複製に対する阻害効果の有無を指標に、フィロウイルスのシュ－ドタイプウイルス（図１における右のウイルス）に対する特異性を確認した。すでに確立された系であり、モノクローナル抗体の中和活性のスクリーニングなどに用いられている（Takada A et al. A system for functional analysis of Ebola virus glycoprotein. Proc Natl Acad Sci USA 94:14764－9, 1997; Nakayama E et al. Antibody－dependent enhancement of Marburg virus infection. J Infect Dis 204 Suppl 3:S978－85, 2011)。簡潔には、同システムは、ＶＳＶゲノムの完全長ｃＤＮＡクローンにおいて、Ｇタンパク質遺伝子をコードする領域を改変型ＧＦＰ遺伝子で置き換えたウイルス（ＶＳＶΔＧ＊－Ｇ）を、フィロウイルスのＧＰを発現するプラスミドに導入した２９３Ｔ細胞に感染させ、インキュベート後に上清を採取することによって調製した。
　上記シュ－ドタイプシステムを用いて、エボラウイルスの細胞侵入過程を阻害する化合物の活性を評価した。
　その手順は、以下のとおりである。
１．段階的に希釈した上記実施例で合成した化合物をエボラウイルス（Zaire種）の表面糖蛋白質をもつシュードタイプＶＳＶ（ＧＦＰ発現）とそれぞれ混合した。
２．化合物と混合したシュードタイプＶＳＶを、約１０００ＩＵ／ウェルとなるように９６穴プレート上のＶｅｒｏＥ６細胞に加え、感染させた。
３．１８時間後にＧＦＰ発現細胞数をIN cell Analyzerで各穴毎に計測し、対照ウェル（化合物無し、ネガティブコントロール）のＧＦＰ陽性細胞数を１００％として、感染阻害効率を算出した。
　結果を下表に示す。試験した全ての化合物において、５μＭで１０％以上、１．２５μＭで５０％以上の感染阻害が確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055

Claims (16)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式中、
    Ｒ１は、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ４、またはＨｅｔであり、
    Ｒ２は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     であり、ここで、
    Ｒ３～Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＡｒであり、
    Ｒ７は、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
    Ｈｅｔは、１～３個のＮおよび／またはＯを有する単環式、二環式、または三環式の複素環基であり、ここで、当該複素環基は、任意にＲ８および／またはＲ９によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａｌｋ、またはＣＯＯＡｌｋであり、
    Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
    Ａｒは、任意にハロゲンによって置換されていてもよいアリール基である、
    で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  2. 　Ｈｅｔが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     である、請求項１に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  3. 　Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基である、請求項１または２に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  4. 　Ｒ５およびＲ６がそれぞれＡｌｋであり、Ａｌｋがそれぞれ独立して炭素数が１～４の直鎖状または分枝状のアルキル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  5. 　Ｒ２が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  6. 　Ｒ１が、ＮＯ２、ＮＨ２、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  7. 　以下の化学構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
     で表される、請求項１に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、医薬組成物。
  9. 　ウイルス性感染症の予防および／または治療のための、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　ウイルス性感染症が、急性ウイルス感染症である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　急性ウイルス性感染症が、エボラ出血熱である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　ウイルスが、フィロウイルスである、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 　フィロウイルスが、エボラウイルスである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、抗ウイルス剤。
  15. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、ウイルスの細胞侵入阻害剤。
  16. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を使用して、ウイルスの細胞侵入過程を阻害する方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117486782A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 中国医学科学院药用植物研究所 一种n-取代咔唑衍生物及其制备方法和应用
EP4076423A4 (en) * 2019-12-19 2024-03-13 Casma Therapeutics Inc TRPML MODULATORS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120189614A1 (en) * 2009-07-10 2012-07-26 Crobiotix, Inc. Inhibitors of filovirus entry into host cells
JP2014500232A (ja) * 2010-09-13 2014-01-09 マイクロバイオティックス・インコーポレーテッド 哺乳類細胞中へのウイルスの侵入の阻害剤
WO2018181884A1 (ja) * 2017-03-31 2018-10-04 国立大学法人北海道大学 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120189614A1 (en) * 2009-07-10 2012-07-26 Crobiotix, Inc. Inhibitors of filovirus entry into host cells
JP2014500232A (ja) * 2010-09-13 2014-01-09 マイクロバイオティックス・インコーポレーテッド 哺乳類細胞中へのウイルスの侵入の阻害剤
WO2018181884A1 (ja) * 2017-03-31 2018-10-04 国立大学法人北海道大学 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4076423A4 (en) * 2019-12-19 2024-03-13 Casma Therapeutics Inc TRPML MODULATORS
CN117486782A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 中国医学科学院药用植物研究所 一种n-取代咔唑衍生物及其制备方法和应用

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