WO2018181884A1 - フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体 - Google Patents

フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2018181884A1
WO2018181884A1 PCT/JP2018/013581 JP2018013581W WO2018181884A1 WO 2018181884 A1 WO2018181884 A1 WO 2018181884A1 JP 2018013581 W JP2018013581 W JP 2018013581W WO 2018181884 A1 WO2018181884 A1 WO 2018181884A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
phenyl
hydrate
methoxy
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/013581
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
礼人 ▲高▼田
政弘 堺谷
若呼 古山
Original Assignee
国立大学法人北海道大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人北海道大学 filed Critical 国立大学法人北海道大学
Priority to US16/497,472 priority Critical patent/US20210107871A1/en
Priority to EP18777447.6A priority patent/EP3611161A4/en
Publication of WO2018181884A1 publication Critical patent/WO2018181884A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound that inhibits the entry of a filovirus into a cell, a pharmaceutical composition containing the compound, an anti-filovirus agent or a filovirus cell entry inhibitor, or a cell entry process of a filovirus in vitro. And a method for treating filovirus infection.
  • the family Filoviridae which is a family of viruses having a negative single-stranded RNA as a genome, includes the genus Ebola virus and Marburg virus, etc., and viruses of the family Filoviridae (referred to herein as “filoviruses”). Is known to cause acute and highly fatal infections in humans or monkeys. Infections caused by Ebola virus (referred to herein as “Ebola virus”) and Marburg virus (referred to herein as “Marburg virus”) contained in filovirus are Ebola hemorrhagic fever and Known as Marburg hemorrhagic fever.
  • Ebola hemorrhagic fever and Marburg hemorrhagic fever have repeated sporadic epidemics in Africa, and the epidemic of Ebola hemorrhagic fever in West Africa that occurred in 2013-2015 was caused by Zaire.
  • the unprecedented large-scale epidemic of Ebola hemorrhagic fever in West Africa in 2014 and its spread to Europe and the United States recognized the necessity and urgency of developing preventive and therapeutic agents for Ebola virus. I'm in a hurry.
  • effective preventive drugs and therapeutic drugs for filoviruses including Ebola virus and Marburg virus have not been put into practical use.
  • Non-Patent Document 1 describes that the plasma Ebola virus load decreased over time as a result of the actual use of antibody drugs using cocktails of various monoclonal antibodies despite being unapproved drugs in Ebola virus infected persons.
  • Non-Patent Document 2 a nucleic acid analog Favipiravir (Abigan (registered trademark) tablet), which is a low molecular weight compound developed as a therapeutic drug for influenza, was actually used in Ebola virus infected patients in clinical trials in Africa. As a result, it is described that a sufficient therapeutic effect was not confirmed.
  • Favipiravir Abigan (registered trademark) tablet
  • Non-Patent Document 3 describes that BCX4430, a novel synthetic adenosine analogue, inhibited filovirus infection in human cells by inhibiting viral RNA polymerase function.
  • Non-Patent Document 4 describes that a novel low molecular weight compound GS-5734, which is a monophosphoramic acid prodrug of an adenosine analog, has antiviral activity against Ebola virus.
  • Non-Patent Document 5 as a result of evaluating the effectiveness of the pyrazine carboxamide derivative T-705 (Favipiravir) against Ebola virus (Zaire), it suppressed the replication of the virus in cells and resulted in rapid virus clearance in mice. Is described.
  • Non-Patent Document 6 describes the identification of two novel entry inhibitors (MBX2254 and MBX2270) that inhibit Ebola virus infection.
  • the present invention relates to a novel compound that inhibits the entry of a filovirus into a cell, a pharmaceutical composition containing the compound, an anti-filovirus agent or a filovirus cell entry inhibitor, or a cell entry process of a filovirus in vitro. It is an object of the present invention to provide a method for inhibiting the above, a method for treating filovirus infection, and the like.
  • Favipiravir is expected to be an RNA polymerase inhibitor effective against a wide variety of RNA viruses including filovirus, and its antiviral effect was confirmed in an Ebola virus-infected mouse model. As described above, sufficient antiviral effects were not confirmed in clinical trials in Africa. Favipiravir has been confirmed to have side effects, and it is known that Favipiravir is even restricted in its use as a flu medicine.
  • the present inventors aim to put into practical use an effective prophylactic and therapeutic agent for the next generation of filovirus, and while continuing research with a focus on the cell entry mechanism of filovirus, biaryl sulfonamide derivatives are It was newly found to inhibit the cell entry process. Based on these findings, earnest research was continued, the structure-activity relationship was analyzed for various biaryl sulfonamide derivatives, the structure of the compound was optimized, and further research was conducted. As a result, the present invention was completed.
  • the present invention relates to the following: [1] Formula (I): Where R 1 is H, Hal, Alk or OAlk; R 2 is NO 2 , Alk or Ar, R 3 is And where n is any one of 0 to 5, R 5 to R 8 are each independently H, Alk or COOAlk; X is CH 2 or O. R 4 is Or a naphthyl group, where R 9 is H, Hal, Alk or OAlk.
  • Alk is each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, Hal is independently halogen, Ar is each independently an aryl group optionally substituted with Hal. Or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • [2] The compound of [1] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof, wherein n is 0 or 1.
  • [3] The compound of [1] or [2] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound, wherein Alk is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms Salt or hydrate.
  • [4] The compound of [1] to [3] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof, wherein Ar is an aryl group substituted by Hal.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of [1] to [7] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • the pharmaceutical composition according to [9], wherein the viral infection is an acute viral infection.
  • the pharmaceutical composition of [10], wherein the acute viral infection is Ebola hemorrhagic fever.
  • the pharmaceutical composition of [9], wherein the virus is a filovirus.
  • the pharmaceutical composition according to [12], wherein the filovirus is Ebola virus.
  • An antiviral agent comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • a viral cell entry inhibitor comprising the compound of [1] to [7] or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • the compound of the present invention can inhibit the entry of filoviruses including Ebola virus and Marburg virus into cells, thereby inhibiting filovirus replication in the cells.
  • the effect of the compound of the present invention on the entry of filovirus into cells is specific to filovirus, and its toxicity is low. Therefore, infections associated with filovirus with extremely high selectivity such as Ebola hemorrhagic fever and Marburg It can be used for the prevention and treatment of hemorrhagic fever.
  • the compound of the present invention can inhibit cell entry regardless of its species as long as it is a filovirus, and can therefore be used universally as an antiviral agent for filovirus.
  • the compound of the present invention is a biaryl sulfonamide derivative and corresponds to a low molecular weight compound, it can be industrially produced at a low cost compared to antibody drugs and the like, and is mainly used in epidemics related to filovirus. It can be supplied at low cost to domestic and overseas markets including certain African countries.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of a vesicular stomatitis virus (VSV) pseudotype system capable of measuring the cell entry inhibitory activity of filovirus.
  • FIGS. 2-1 to 2-5 show various Ebola viruses (Zaire, Sudan, Bundibugyo, TaiForest) produced by various compounds of the present invention (4-1, 4-17, 4-20, 4-21 and 4-27). And Reston) and Marburg virus (Angola) cell entry inhibitory activity.
  • the upper panel shows the inhibitory activity of each compound at each compound concentration (average value of the values obtained by three assays), and the lower panel shows the inhibitory activity plotted as a graph (error bars indicate standard deviation). ).
  • the inhibitory activity is shown as a relative value (%) relative to the value obtained by the control not added with the same compound.
  • R 1 is H, Hal, Alk or OAlk
  • R 2 is NO 2 , Alk or Ar
  • R 3 is And here, n is any one of 0 to 5, R 5 to R 8 are each independently H, Alk or COOAlk;
  • X is CH 2 or O.
  • R 4 is Or a naphthyl group, where R 9 is H, Hal, Alk or OAlk. Or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a hydrate thereof.
  • Alk represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and preferably represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and an s-butyl group, preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, and the like. A butyl group etc. are mentioned.
  • OAlk represents an alkoxy group in which a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is bonded to oxygen, and preferably represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, an s-butoxy group, a t-butoxy group, and the like, preferably a methoxy group and an ethoxy group.
  • COOAlk represents an alkoxycarbonyl group in which a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is bonded to an ester, preferably a linear or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms. Represents. Specific examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group and the like, preferably t- It is a butoxycarbonyl group.
  • “Hal” means a halogen such as F, Cl, Br, I and the like. A preferred halogen is F.
  • aryl represents an aryl group which may be substituted with any substituent.
  • a preferred substituent is Hal.
  • aryl or aryl group refers to an aromatic ring group derived from an aromatic hydrocarbon, such as a single ring, a condensed ring, or a polycyclic ring in which a single ring is bonded by a single bond, Preferably, a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned.
  • R 1 is H, Hal, Alk or OAlk, preferably Alk or OAlk.
  • R 1 is preferably H, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, a methoxy group, or an ethoxy group.
  • R 2 is NO 2 , Alk or Ar, preferably Ar. In some embodiments, R 2 is preferably NO 2 , an isopropyl group, a t-butyl group, an aryl group, or a fluorinated aryl group.
  • R 3 is And preferably It is. n is any of 0 to 5, preferably 0 or 1.
  • NR 5 R 6 is preferably NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , N (CH 2 CH 3 ) 2 , NHCOO-t-butyl or NCH 3 COO-t-butyl.
  • R 5 to R 8 are each independently H, Alk or COOAlk, preferably Alk. In some embodiments, R 5 to R 8 are preferably H, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or COO-t-butyl.
  • Y is CH 2 or O, preferably CH 2 .
  • R 4 is Or a naphthyl group, preferably It is.
  • R 4 is preferably phenyl substituted by phenyl, fluorinated phenyl, methyl or methoxy, It is.
  • R 9 is H, Hal, Alk or OAlk, preferably H or Hal, more preferably H or F. In certain embodiments, R 9 is preferably H, F, a methyl group, or a methoxy group.
  • a particularly preferred embodiment of the compound of the present invention can be obtained by combining preferred embodiments relating to the above substituents.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be an anhydride, or may form a solvate such as a hydrate.
  • “Solvation” as used herein refers to a phenomenon in which a solute molecule or ion strongly attracts a solvent molecule adjacent to it in a solution to form a single molecular group. For example, hydration is performed when the solvent is water.
  • the solvate may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • alcohol for example, methanol, ethanol, n-propanol
  • dimethylformamide dimethylformamide
  • the compound of the present invention can be used for prevention and treatment of infectious diseases related to filovirus. Accordingly, a compound represented by the formula (I) or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof is also encompassed in the present invention.
  • the term “the compound of the present invention” refers to not only the compound represented by the formula (I) but also a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound, unless otherwise specified. It is understood that the solvates are also encompassed.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I) include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, phosphonate, sulfate, methanesulfone. Acid salts, sulfonates such as p-toluenesulfonate, acetates, citrates, malates, tartrate, succinates, carboxylates such as salicylates, sodium salts, potassium salts, etc.
  • Alkali metal salts Alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts, and tetraalkylammonium salts.
  • These salts can be produced by methods known in the art, for example, contacting the compound with an acid or base that can be used in the production of a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is obtained as a free form, it can be converted into a salt which may be formed by the compound or a hydrate or solvate thereof according to a conventional method.
  • the compound of the present invention when obtained as a salt, hydrate or solvate of the compound, it can be converted into a free form of the compound according to a conventional method.
  • the compound of the present invention includes all isotopes of the compound represented by the formula (I).
  • the isotope of the compound of the present invention is one in which at least one atom is substituted with an atom having the same atomic number (number of protons) but different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • Examples of atoms having an isotope that can be included in the compound of the present invention include H, C, N, O, P, S, F, Cl, and the like. 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F and the like are included.
  • radioactive isotopes that decay by emitting radioactivity or positrons such as 3 H, 11 C, 14 C, and 18 F, are useful for testing tissue distribution of drugs or compounds.
  • Stable isotopes can be used safely because they do not decay, their abundances are almost unchanged, and there is no radioactivity.
  • the isotope of the compound of the present invention can be converted according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • the compounds of the present invention also include prodrug forms known in the art.
  • a “prodrug” of a compound of the present invention is converted to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof by enzymatic or non-enzymatic degradation under physiological conditions after administration. Means a derivative of the compound of formula (I).
  • Prodrugs may be inactive when administered to a patient, but are present converted to a compound of formula (I) that is active in vivo.
  • prodrugs known in the art include those that change to a desired drug form when a specific pH is reached or by the action of an enzyme.
  • a typical prodrug is a compound that generates a free acid in vivo, for example, a compound having a hydrolyzable ester residue that is hydrolyzed in vivo to generate a free acid.
  • Such hydrolyzable ester residues include, but are not limited to, for example, free hydrogen in a carboxyl group is a C1-C4 alkyl group, a C2-C7 alkanoyloxymethyl group, a C4-C9 1- (alkanoyl) Oxy) ethyl group, C5-C10 1-methyl-1- (alkanoyloxy) -ethyl group, C3-C6 alkoxycarbonyloxymethyl group, C4-C7 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group, C5-C8 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl group, C3-C9 N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl, C4-C10 1- (N- (alkoxycarbonyl) amino) ethyl group, 3-phthalidyl group 4-crotonolactonyl group, ⁇ -butyrolactone-4-yl group, di-N, N- (C
  • Particularly preferred compounds of the present invention include the compound groups described in the table below.
  • More preferred compounds of the present invention include the compound groups described in the table below.
  • the compounds of the present invention preferably include the compound groups listed in the table below.
  • the compounds of the present invention can be prepared according to the following scheme.
  • Step 1 is a Suzuki Miyaura coupling reaction.
  • This step is a chemical reaction in which an aryl boronic acid and an aryl halide are cross-coupled by the action of a nucleophilic species such as a palladium catalyst or a nickel catalyst and a base in the presence of an additive to obtain an asymmetric biaryl (biphenyl derivative). It is.
  • a nucleophilic species such as a palladium catalyst or a nickel catalyst and a base in the presence of an additive to obtain an asymmetric biaryl (biphenyl derivative).
  • Such reactions are well known in the art, and those skilled in the art can carry out the reaction with reference to, for example, the method described in Miyaura, N .; Suzuki, AJ Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866. Is possible.
  • aryl halides can be used as the substrate.
  • organic boron compound organic boronic acid, boronic acid ester, trifluoroboronic acid, organic cyclic triol borate, boronic acid 1,8-diaminonaphthalene can be used.
  • organic boronic acid that is relatively stable to water and air and is easy to handle, for example, arylboronic acid.
  • a palladium catalyst usually used in this technical field can be used, but is not limited thereto.
  • Pd (OAc) 2 is preferable.
  • Ni (COD) 2 etc. can be used.
  • Bases include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, or t-BuOK, t-BuONa, pyridine, TEA, DIPEA Organic bases such as LDA, LiHMDS, n-BuLi, etc., preferably sodium carbonate.
  • Solvents include toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, water, methanol, ethanol, propanol, xylene, acetone, acetonitrile, benzene, chloroform, 2-butanone, hexane, heptane, pentane, cyclohexane, dichloromethane, dioxane, Ethyl acetate or a mixed solvent thereof can be used.
  • copper iodide or tetrabutylammonium iodide can be used as an additive.
  • the reaction temperature can be adjusted from room temperature to the boiling point of the solvent, and further up to 300 ° C.
  • the reaction time is 120 to 180 ° C. and the reaction time is 10 minutes.
  • water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with water, saturated brine, and dried with a drying agent such as sodium sulfate.
  • the solvent is removed by concentration under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the obtained crude product can be purified by silica gel column chromatography or the like and dried under reduced pressure to obtain a biphenyl derivative, which is used in the next step.
  • Step 2 is a catalytic reduction reaction of a nitro group to an amine.
  • a hydrogenation catalyst such as a nickel catalyst or a palladium catalyst
  • an aromatic compound having a nitro group (the biphenyl derivative obtained in step 1) is reacted with a reducing agent as a hydrogen source, The nitro group in the compound is reduced to an amino group.
  • a palladium catalyst such as 5% palladium carbon or 10% palladium carbon, or a nickel catalyst can be used, and preferably 10% palladium carbon.
  • hydrogen gas is often used as the hydrogen source, but in this step, it is also possible to carry out the reaction using 1,4-cyclohexadiene as the hydrogen source.
  • hydrogen gas or 1,4-cyclohexadiene can be used as a hydrogen source, preferably 1,4-cyclohexadiene.
  • the solvent for example, alcohol solvents such as methanol and ethanol can be used, and methanol is preferable.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, and further includes reaction conditions up to 300 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes. It is.
  • a microwave synthesizer preferably 120 ° C. to 140 ° C. using a microwave synthesizer, and the reaction time is 10 minutes. It is.
  • palladium carbon is removed by filtration, the reaction solution is distilled off, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography, and the aniline derivative obtained by drying under reduced pressure is used in the next step. .
  • Step 3 is a sulfonamidation step by reacting the aniline derivative obtained in Step 2 with sulfuryl chloride.
  • the sulphonamidated derivative can be synthesized by reacting the aniline derivative obtained in Step 2 with sulfuryl chloride in the presence of a pyridine solvent.
  • the reaction temperature can be raised from room temperature to the boiling point of the solvent, and further up to 300 ° C. by using a microwave synthesizer, preferably 120 ° C. to 180 ° C. under microwave irradiation and the reaction time is 10 minutes.
  • water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with 1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine, and dried with a drying agent such as sodium sulfate.
  • a drying agent such as sodium sulfate.
  • the residue obtained by filtering off the desiccant and then concentrating under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, and the sulfonamidated derivative obtained by drying under reduced pressure is used in the next step.
  • Step 4 This is an alkylation step of sulfonamide to an amino group.
  • This step can be carried out by reacting the sulfonamidated derivative obtained in step 3 with an alkylating agent in the presence of a base.
  • an alkylating agent R 3 I or R 3 Br (wherein R 3 is the same as R 3 in the above formula (I)) can be used.
  • the base that can be used is not particularly limited as long as it is a base known in the art.
  • inorganic bases such as calcium
  • organic bases such as t-BuOK, t-BuONa, pyridine, TEA, DIPEA, LDA, LiHMDS, and n-BuLi
  • sodium carbonate or cesium carbonate is preferable.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not adversely affect the reaction.For example, toluene, xylene, n-hexane, cyclohexane, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, dichloromethane, carbon tetrachloride, THF, dioxane, acetonitrile, etc. And mixtures thereof, preferably DMF.
  • the reaction temperature can be raised from room temperature to the boiling point of the solvent, and further up to 300 ° C. by using a microwave synthesizer, preferably 120 ° C. to 180 ° C. under microwave irradiation and the reaction time is 10 minutes.
  • a microwave synthesizer preferably 120 ° C. to 180 ° C. under microwave irradiation and the reaction time is 10 minutes.
  • water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with water and saturated brine, and dried with a drying agent such as sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography, and dried under reduced pressure to obtain the target compound of the present invention.
  • the starting compound of the compound of the present invention can be easily obtained by purchasing a commercially available compound or synthesizing it using a known method.
  • purification of the target compound shown in the above-mentioned reaction process are extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, It can be carried out by applying ordinary chemical operations such as recrystallization and various chromatography.
  • the compound of the present invention can inhibit the entry of viruses, particularly filovirus, into cells. Therefore, the compound of the present invention is a disease caused by viral infection. It can be used suitably for prevention and / or treatment. Accordingly, the present invention in one aspect relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • the compounds of the present invention have significantly low IC 50 values in inhibiting the entry of viruses, particularly filoviruses into cells, and some compounds have low cardiotoxicity and metabolic stability in vivo. It has been found by the present inventors that the compound has suitable properties as an active ingredient of a pharmaceutical composition in terms of the height of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable carrier refers to one or more compatible solid or liquid shaped diluents or encapsulating materials that can be affected by a filovirus infection ( For example, it is suitable for administration to mammals.
  • the term “acceptable” refers to the composition in such a way that, under normal use conditions, the reactions do not cause each other to substantially reduce the pharmacological effectiveness of the composition. This means that the component in the product and the target compound can be mixed.
  • the pharmaceutically acceptable carrier must of course have a sufficiently high purity and a sufficiently low toxicity so that it is suitable for administration to the animal to be treated, preferably an animal, more preferably a mammal. .
  • Examples of materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and methylcellulose; Tragacanth gum powder; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, vegetable oil, cacao oil; propylene glycol, glycerin, sorbitol Polyhydric alcohols such as mannitol and polyethylene glycol; alginic acid; emulsifiers such as TWEEN; wetting agents such as lecithin; coloring agents; fragrances; Agents; antioxidants; preservatives; pyrogen-free water; isotonic saline solution; and the like and phosphate buffer and the like.
  • sugars such as lactos
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic or prophylactic agent for viral infections
  • its administration method is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), Intracisal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, topical (infusion, powder, ointment, gel or cream) administration and inhalation (oral or nasal spray).
  • the dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and non-filled containers adapted to be subdivided into individual doses. Examples include oral solutions.
  • the dosage form can also be adapted to various modes of administration including controlled release formulations such as subcutaneous implantation.
  • Said formulation is manufactured by a well-known method using additives, such as an excipient
  • additives such as an excipient
  • examples of the excipient include, but are not limited to, starch such as starch, potato starch, and corn starch, lactose, crystalline cellulose, and calcium hydrogen phosphate.
  • the coating agent examples include, but are not limited to, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
  • binder examples include, but are not limited to, polyvinyl pyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the excipients.
  • Disintegrators include, but are not limited to, for example, compounds similar to the above excipients and chemically modified starches and celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone. Can be mentioned.
  • stabilizers include, but are not limited to, paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol, Phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride phenol, Phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • flavoring agents include, but are not limited to, sweeteners, acidulants, and fragrances that are commonly used.
  • a solvent for manufacturing a liquid agent although not limited to this, ethanol, phenol, chlorocresol, purified water, distilled water, etc. can be used, for example.
  • the surfactant or emulsifier include, but are not limited to, polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, lauromacrogol, and the like.
  • the amount of the compound of the present invention or a salt or solvate thereof used depends on symptoms, age, body weight, relative health condition, It depends on the presence of other medications, administration method, and the like.
  • generally effective amounts are preferably 0.001 to 1000 mg per kg body weight per day, as an active ingredient (compounds of the invention) More preferably, the dose is 0.01 to 300 mg per kg body weight, and the daily use amount is preferably in the range of 1 to 800 mg for an adult patient having a normal weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is for the prevention and / or treatment of viral infections, preferably for the prevention and / or treatment of acute viral infections, more preferably Ebola hemorrhagic fever And / or for the prevention and / or treatment of Marburg hemorrhagic fever, and more preferably for the prevention and / or treatment of Ebola hemorrhagic fever.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is for the prevention and / or treatment of viral infections, wherein preferably the virus is a filovirus, more preferably the virus is an Ebola virus or a Marburg virus. More preferably, the virus is an Ebola virus.
  • the present invention relates to an antiviral agent comprising the compound of the present invention or a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • the antiviral agent means an agent having an action of suppressing virus growth in vitro and / or in vivo.
  • the virus is a filovirus, more preferably the virus is an Ebola virus or a Marburg virus, and more preferably the virus is an Ebola virus.
  • the present invention relates to a cell invasion of a virus containing the compound of the present invention or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof. Relates to inhibitors.
  • the viral cell entry inhibitor means an agent having an action of inhibiting entry of a virus into a cell in vitro and / or in vivo.
  • the virus is a filovirus, more preferably the virus is an Ebola virus or a Marburg virus, and more preferably the virus is an Ebola virus.
  • the present invention is a method for inhibiting the cell entry process of a virus in vitro, comprising one or more of the present invention. And a method comprising contacting the compound with a virus in vitro.
  • the present invention is a method for preventing and / or treating viral infection in a subject, comprising one or more types It relates to a method comprising the step of administering an effective amount of a compound of the invention to a subject in need thereof.
  • the viral infection is preferably an acute viral infection, more preferably Ebola and / or Marburg, and even more preferably Ebola.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic or prophylactic agent for viral infections, the amount of the compound of the present invention used depends on the symptom, age, weight, relative health, presence of other medications, administration It may vary depending on the method.
  • 0.001 to 1000 mg per kg body weight per day in the case of oral preparations as active ingredients (compounds of the invention), Preferably, it is 0.01-300 mg per kg body weight, and the daily usage is preferably in the range of 1-800 mg for adult patients with normal body weight, for example when the subject is a human.
  • a parenteral preparation it is preferably 0.001 to 1000 mg per kg body weight per day, more preferably 0.01 to 300 mg per kg body weight. It is desirable to administer this once or several times according to the symptoms.
  • the microwave reaction was performed using a snap cap reaction vial using an initiator manufactured by Biotage.
  • the maximum power setting includes air cooling of the reaction vessel to avoid microwave temperature rise.
  • Biotage Isolera® Prime was used, and for the purification column, Biotage SNAP cartridge was used.
  • Mass spectral data was obtained using SQ Detector 2 manufactured by Waters.
  • Room temperature refers to a range of about 20 to 30 degrees. All non-aqueous reactions were performed in anhydrous solvents under nitrogen or argon atmosphere. A rotary evaporator was used for concentration under reduced pressure or solvent distillation.
  • the functional group was protected with a protecting group as necessary, and after preparing the target molecule, the protecting group was removed.
  • the selection and desorption operation of the protecting group was carried out by the method described in GreeneGreenand Wuts, ut “Protective Groups in Organic Sythesis” (5th edition, John Wiley & Sons 2014).
  • Example 2 Compound No. 1-2 4-Isopropoxy-1-nitro-2-phenylbenzene
  • the title compound, 4-isopropoxy-1-nitro-2-phenylbenzene was obtained as a pale yellow oil (46.6 mg, 20%) by using isopropanol instead of ethanol under the same conditions as in Example 1. .
  • Example 5 Compound No. 1-5 2- (3-Fluorophenyl) -4-methoxy-1-nitro-benzene
  • the title compound 2- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-1-nitro-benzene was obtained by using 3-fluorophenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid under the same conditions as in Example 4. Obtained as a pale yellow oil (227.7 mg, 93%).
  • Example 6 Compound No. 1-6 2- (2-Fluorophenyl) -4-methoxy-1-nitro-benzene
  • 2- (2-fluorophenyl) -4-methoxy-1-nitro-benzene was obtained under the same conditions as in Example 4 by using 2-fluorophenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid. Obtained as a pale yellow oil (223.8 mg, 94%).
  • Example 7 Compound No. 2-1 4-Ethoxy-2-phenyl-aniline Compound No. 1-1 (30 mg, 0.12 mmol), 1,3-cyclohexadiene (0.112 ml, 1.20 mmol), 10% palladium on carbon (6 mg), methanol (2 mL), 20 mL snap cap reaction vial manufactured by Biotage In addition, after attaching an aluminum cap, it was heated and stirred at 130 degrees for 10 minutes using a microwave synthesizer. After cooling to room temperature, the reaction suspension was filtered to remove 10% palladium on carbon.
  • Example 8 Compound No. 2-2 4-Isopropoxy-2-phenyl-aniline An attempt was made to obtain the title compound, 4-isopropoxy-2-phenyl-aniline, by using Compound No. 1-2 instead of Compound No. 1-1 under the same conditions as in Example 7, but decomposition was prioritized. The title compound was not obtained.
  • Example 9 Compound No. 2-3 4-t-butoxy-2-phenyl-aniline
  • Compound No. 1-3 instead of Compound No. 1-1 under the same conditions as in Example 7, the title compound 4-t-butoxy-2-phenyl-aniline was obtained as a pale yellow oil (3.8 mg, 21%).
  • Example 10 Compound No. 2-4 2- (2-Fluorophenyl) -4-methoxy-aniline
  • the title compound 2- (2-fluorophenyl) -4-methoxy-aniline was obtained as a pale yellow oil (135) by using Compound No. 1-6 instead of Compound No. 1-1 under the same conditions as in Example 7. 0.0 mg, 65%).
  • reaction suspension was poured into 1N hydrochloric acid (100 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over sodium sulfate. The residue obtained by filtering off the desiccant and concentrating under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (Biotage KP-SIL 25 g, eluted with 10 ⁇ 20% ethyl acetate / hexane, 15 column volumes) to give the title compound, 3-Fluoro-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (102.5 mg, 26% yield).
  • Example 12 Compound No. 3-2 2-Fluoro-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • 2-fluorobenzenesulfonyl chloride instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride under the same conditions as in Example 11, the title compound, 2-fluoro-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfone
  • the amide was obtained as a pale yellow oil (180.0 mg, 46%).
  • Example 13 Compound No. 3-3 3-Methyl-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • the title compound 3-methyl-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfone was obtained by using 3-methylbenzenesulfonyl chloride instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride under the same conditions as in Example 11.
  • the amide was obtained as a yellow oil (320.5 mg, 83%).
  • Example 14 Compound No. 3-4 2-Methyl-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • 2-methylbenzenesulfonyl chloride instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride under the same conditions as in Example 11, the title compound, 2-methyl-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfone
  • the amide was obtained as a yellow oil (379.4 mg, 78%).
  • N- (4-Methoxy-2-nitro-phenyl) naphthalene-1-sulfonamide was obtained by using 1-naphthylsulfonyl chloride instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride under the same conditions as in Example 11. Obtained as an orange powder (295.0 mg, 69%).
  • Example 16 Compound No. 3-6 3-methoxy-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • 3-methoxybenzenesulfonyl chloride instead of 3-fluorobenzenesulfonyl chloride under the same conditions as in Example 11, the title compound, 3-methoxy-N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfone
  • the amide was obtained as a pale yellow powder (362.2 mg, 90%).
  • N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide By using 4-ethoxy-2-phenyl-aniline and benzenesulfonyl chloride synthesized by a known method under the same conditions as in Example 11, the title compound N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfone The amide was obtained as a colorless oil (315.0 mg, 92%).
  • Example 18 Compound No. 3-8 N- (4-Ethoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide Using the compound No. 2-1 and benzenesulfonyl chloride under the same conditions as in Example 11, the title compound, N- (4-ethoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide, was obtained as a colorless oil (227.7 mg, 88%).
  • Example 19 Compound No. 3-9 N- (4-Ethyl-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide
  • N- (4-ethyl-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil by using 4-ethyl-2-phenylaniline synthesized according to a known method under the same conditions as in Example 11. (209.4 mg, 94%).
  • Example 20 Compound No. 3-10 N- (4-Isopropyl-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide
  • N- (4-isopropyl-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil by using 4-isopropyl-2-phenylaniline synthesized according to a known method under the same conditions as in Example 11. (85.0 mg, 94%).
  • Example 21 Compound No. 3-11 N- (4-tert-butyl-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide Using 4-t-butyl-2-phenylaniline synthesized according to a known method under the same conditions as in Example 11, the title compound N- (4-t-butyl-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide As a colorless oil (175.0 mg, 90%).
  • Example 22 Compound No. 3-12 N- [2- (4-Fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) benzenesulfonamide Using 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-aniline synthesized according to a known method under the same conditions as in Example 11, the title compound N- [2- (4-fluorophenyl) -4- Methoxy-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (115.7 mg, 89%).
  • Example 23 Compound No. 3-13 N- [2- (3-Fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) benzenesulfonamide
  • 2- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-aniline synthesized according to a known method under the same conditions as in Example 11, the title compound N- [2- (3-fluorophenyl) -4- Methoxy-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (133.5 mg, 91%).
  • Example 25 Compound No. 3-15 4-Fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide Using 4-methoxy-2-phenylaniline and 4-fluorobenzenesulfonyl chloride synthesized according to a known synthesis method under the same conditions as in Example 11, the title compound 4-fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl) -Phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (237.4 mg, 85%).
  • Example 26 Compound No. 3-16 3-Fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide
  • -Phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (232.3 mg, 83%).
  • Example 27 Compound No. 3-17 2-Fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide
  • -Phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (219.6 mg, 78%).
  • Example 28 Compound number 4-1 N- [3- (Diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide (50.0 mg, 0.16 mmol) synthesized according to a known synthesis method, N, N-diethylaminopropyl chloride (50. mg) synthesized according to a known synthesis method.
  • the desiccant was removed by filtration and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (Biotage KP-SIL 10 g, eluting with 0 ⁇ 10% methanol / chloroform, 15 column volumes) to give the title compound, N -[3- (Diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (63.5 mg, 92% yield).
  • Example 29 Compound No. 4-2 N- [3- (Diethylamino) propyl] -N- (2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • N- (2-nitrophenyl) benzenesulfonamide synthesized according to a known synthesis method under the same conditions as in Example 28 the title compound N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (2-nitro -Phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (63.5 mg, 92%).
  • Example 30 Compound No. 4-3 4-Fluoro-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • the title compound 4-fluoro-N- [3- was synthesized by using 4-fluoro-N- (4-methoxy-2-nitrophenyl) benzenesulfonamide synthesized according to a known synthesis method under the same conditions as in Example 28.
  • (Diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (33.8 mg, 62%).
  • Example 31 Compound No. 4-4 3-Fluoro-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • the title compound 3-fluoro-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfone was obtained by using Compound No. 3-1, under the same conditions as in Example 28.
  • the amide was obtained as a pale yellow oil (74.6 mg, 92%).
  • Example 32 Compound No. 4-5 2-Fluoro-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • 2-fluoro-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfone was obtained by using the compound No. 3-2 under the same conditions as in Example 28.
  • the amide was obtained as a pale yellow oil (48.5 mg, 84%).
  • Example 33 Compound No. 4-6 3-Methyl-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • the title compound 3-methyl-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfone was obtained by using Compound No. 3-3 under the same conditions as in Example 28.
  • the amide was obtained as a pale yellow oil (51.2 mg, 75%).
  • Example 36 Compound No. 4-9 N- [3- (Diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) naphthalene-1-sulfonamide
  • the title compound N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) naphthalene-1-sulfonamide was obtained by using Compound No. 3-5 under the same conditions as in Example 28. Obtained as a pale yellow oil (71.5 mg, 83%).
  • Example 38 Compound No. 4-11 4-Methoxy-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • 4-methoxy-N- (4-methoxy-2nitro-phenyl) benzenesulfonamide synthesized according to a known synthesis method under the same conditions as in Example 28 the title compound 4-methoxy-N- [3- (Diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (11.6 mg, 17%).
  • Example 39 Compound No. 4-12 3-methoxy-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfonamide
  • the title compound 3-methoxy-N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-nitro-phenyl) benzenesulfone was obtained by using Compound No. 3-6 under the same conditions as in Example 28.
  • the amide was obtained as a pale yellow oil (23.5 mg, 35%).
  • Example 40 Compound No. 4-13 N- [3- (Diethylamino) propyl] -N- (2-phenyl-phenyl) naphthalene-1-sulfonamide
  • N- (2phenylphenyl) naphthalene-1-sulfonamide synthesized according to a known synthesis method under the same conditions as in Example 28 the title compound N- [3- (diethylamino) propyl] -N- (2 -Phenyl-phenyl) naphthalene-1-sulfonamide was obtained as a colorless oil (62.0 mg, 94%).
  • Example 45 Compound No. 4-18 t-Butyl-4-[[N- (benzenesulfonyl) -4-methoxy-2-phenyl-anilino] methyl] piperidine-1-carboxylate
  • the title compound was obtained by using t-butyl 4- (bromomethyl) piperidine-1-carboxylate synthesized according to a known synthesis method and compound No. 3-7 instead of diethylaminopropyl chloride under the same conditions as in Example 28.
  • the desiccant was removed by filtration and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (Biotage Ultra 10 g, eluting with 0 ⁇ 10% methanol / chloroform, 15 column volumes) to give the title compound, N- ( 4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-methyl-4-piperidyl] methyl] benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (3.8 mg, 20% yield).
  • Example 48 Compound No. 4-21 N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-ethyl-4-piperidyl] methyl] benzenesulfonamide
  • ethyl iodide instead of methyl iodide under the same conditions as in Example 47, the title compound N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-ethyl-4-piperidyl] methyl Benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (60.0 mg, 75%).
  • Example 50 Compound No. 4-23 N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- (3-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • the title compound N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- (3-piperidylmethyl) benzenesulfone was obtained by using Compound No. 4-22 instead of Compound No. 4-18 under the same conditions as in Example 46.
  • the amide was obtained as a colorless wax (113.0 mg, 99%).
  • Example 51 Compound No. 4-24 N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-methyl-3-piperidyl] methyl] benzenesulfonamide
  • N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-methyl-] was used under the same conditions as in Example 47, except that compound No. 4-23 was used instead of compound No. 4-19.
  • 3-Piperidyl] methyl] benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (18.4 mg, 63% yield).
  • Example 52 Compound No. 4-25 N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-ethyl-3-piperidyl] methyl] benzenesulfonamide
  • N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-ethyl-] was used under the same conditions as in Example 48 except that compound No. 4-23 was used instead of compound No. 4-19.
  • 3-Piperidyl] methyl] benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (17.9 mg, 60% yield).
  • Example 53 Compound No. 4-27 N- [3- (Dimethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide Under the same conditions as in Example 45, using the purchased N, N-dimethylamino-1-chloropropane instead of t-butyl 4- (bromomethyl) piperidine-1-carboxylate, the title compound N- [3 -(Dimethylamino) propyl] -N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (32.4 mg, 86%).
  • Example 55 Compound No. 4-29 t-butyl-N- [3- [N- (benzenesulfonyl) -4-methoxy-2-phenyl-anilino] propyl] -N-methylcarbamate T-butyl N- (3-chloropropyl) -N-methyl synthesized according to a known synthesis method instead of t-butyl 4- (bromomethyl) piperidine-1-carboxylate under the same conditions as in Example 45 By using the carbamate, the title compound t-butyl-N- [3- [N- (benzenesulfonyl) -4-methoxy-2-phenyl-anilino] propyl] -N-methylcarbamate was obtained as a colorless oil (26.3 mg, 58%).
  • Example 56 Compound No. 4-30 N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [3- (methylamino) propyl] -benzenesulfonamide
  • Compound No. 4-29 instead of Compound No. 4-18 under the same conditions as in Example 46, the title compound N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [3- (methylamino) Propyl] -benzenesulfonamide was obtained as a colorless powder (14.5 mg, 100%).
  • Example 58 Compound No. 4-32 N- (3-aminopropyl) -N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfonamide
  • the title compound N- (3-aminopropyl) -N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) benzenesulfone was obtained by using Compound No. 4-31 instead of Compound No. 4-18 under the same conditions as in Example 46.
  • the amide was obtained as a colorless powder (26.0 mg, 100%).
  • Example 60 Compound No. 4-34 N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- (2-morpholinoethyl) benzenesulfonamide
  • N- (4-methoxy-) was obtained by using 2-morpholino-1-chloroethane purchased in place of t-butyl 4- (bromomethyl) piperidine-1-carboxylate under the same conditions as in Example 45.
  • 2-Phenyl-phenyl) -N- (2-morpholinoethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (38.3 mg, 95%).
  • Example 61 Compound No. 4-35 N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [2- (1-piperidyl) ethyl] benzenesulfonamide Under the same conditions as in Example 45, using the purchased 2-piperidino-1-chloroethane instead of t-butyl 4- (bromomethyl) piperidine-1-carboxylate, the title compound N- (4- Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [2- (1-piperidyl) ethyl] benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (37.1 mg, 93%).
  • Example 65 Compound No. 4-39 N- (4-Ethoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-ethyl-4-piperidyl] methyl] benzenesulfonamide
  • N- (4-ethoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-ethyl-4 was prepared by substituting the compound number 4-38 for the compound number 4-19 under the same conditions as in Example 48.
  • -Piperidyl] methyl] benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (42.0 mg, 68%).
  • Example 66 Compound No. 4-40 t-butyl-4-[[N- (benzenesulfonyl) -4-ethyl-2-phenyl-anilino] methyl] piperidine-1-carboxylate
  • Compound No. 3-9 instead of Compound No. 3-7 under the same conditions as in Example 45, the title compound t-butyl-4-[[N- (benzenesulfonyl) -4-ethyl-2-phenyl -Anilino] methyl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a colorless oil (84.4 mg, 71%).
  • Example 67 Compound No. 4-41 N- (4-Ethyl-2-phenyl-phenyl) -N- (4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • Compound No. 4-40 in place of Compound No. 4-18 under the same conditions as in Example 46, the title compound N- (4-ethyl-2-phenyl-phenyl) -N- (4-piperidylmethyl) Benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (67.0 mg, 98%).
  • Example 68 Compound No. 4-42 N- (4-Methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-methyl-3-piperidyl] methyl] benzenesulfonamide
  • N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- [1-methyl-3 was prepared in the same manner as in Example 47 except that compound number 4-41 was used instead of compound number 4-19.
  • -Piperidyl] methyl] benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (28.2 mg, 40%).
  • Example 69 Compound No. 4-43 t-butyl-4-[[N- (benzenesulfonyl) -4-isopropyl-2-phenyl-anilino] methyl] piperidine-1-carboxylate
  • Compound No. 3-10 instead of Compound No. 3-7 under the same conditions as in Example 45, the title compound t-butyl-4-[[N- (benzenesulfonyl) -4-isopropyl-2-phenyl -Anilino] methyl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a colorless oil (103.7 mg, 78%).
  • Example 70 Compound No. 4-44 N- (4-Isopropyl-2-phenyl-phenyl) -N- (4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • Compound No. 4-43 instead of Compound No. 4-18 under the same conditions as in Example 46, the title compound N- (4-isopropyl-2-phenyl-phenyl) -N- (4-piperidylmethyl) Benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (77.2 mg, 94%).
  • Example 71 Compound No. 4-45 N- (4-Isopropyl-2-phenyl-phenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • N- (4-isopropyl-2-phenyl-phenyl) -N- (1-ethyl-4) was obtained by using compound number 4-44 instead of compound number 4-19 under the same conditions as in Example 48.
  • -Piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (70.2 mg, 85%).
  • Example 74 Compound No. 4-48 N- (4-tert-butyl-2-phenyl-phenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • N- (4-tert-butyl-2-phenyl-phenyl) -N- (1-ethyl) was obtained by using compound number 4-47 instead of compound number 4-19 under the same conditions as in Example 48.
  • -4-Piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (32.8 mg, 34%).
  • Example 76 Compound No. 4-50 N- [2- (4-Fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N- (4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • Compound No. 4-49 instead of Compound No. 4-18 under the same conditions as in Example 46, the title compound N- [2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N— ( 4-Piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (138.4 mg, 100%).
  • Example 77 Compound No. 4-51 N- [2- (4-Fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • N- [2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N- () was used under the same conditions as in Example 48 except that compound number 4-50 was used instead of compound number 4-19.
  • 1-Ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (74.8 mg, 50%).
  • Example 78 Compound No. 4-52 t-butyl-4-[[N- (benzenesulfonyl) -2- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-anilino] methyl] piperidine-1-carboxylate
  • Compound No. 3-13 instead of Compound No. 3-7 under the same conditions as in Example 45, the title compound t-butyl-4-[[N- (benzenesulfonyl) -2- (3-fluorophenyl] was obtained.
  • -4-Methoxy-anilino] methyl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a colorless oil (200.7 mg, 96%).
  • Example 80 Compound No. 4-54 N- [2- (3-Fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • Compound No. 4-53 instead of Compound No. 4-19 under the same conditions as in Example 48, the title compound N- [2- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N— ( 1-Ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (35.5 mg, 20%).
  • Example 82 Compound No. 4-56 N- [2- (2-Fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N- (4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • Compound No. 4-55 instead of Compound No. 4-18 under the same conditions as in Example 46, the title compound N- [2- (2-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N— ( 4-Piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (82.2 mg, 92%).
  • Example 83 Compound No. 4-57 N- [2- (2-Fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • N- [2- (2-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) -N- () was used under the same conditions as in Example 48 except that the compound No. 4-56 was used instead of the compound No. 4-19.
  • 1-Ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (27.8 mg, 32%).
  • Example 84 Compound No. 4-58 t-Butyl-4-[(N- (4-fluorophenyl) sulfonyl-4-methoxy-2-phenyl-anilino) methyl] piperidine-1-carboxylate
  • Compound No. 3-15 instead of Compound No. 3-7 under the same conditions as in Example 45, the title compound t-butyl-4-[(N- (4-fluorophenyl) sulfonyl-4-methoxy- 2-Phenyl-anilino) methyl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a colorless oil (298.1 mg, 81%).
  • Example 86 Compound No. 4-60 4-Fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • the title compound 4-fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- (1 was prepared by substituting the compound number 4-59 for the compound number 4-19 under the same conditions as in Example 48.
  • -Ethyl-4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a pale yellow oil (14.9 mg, 18%).
  • Example 88 Compound No. 4-62 3-Fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- (4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • the title compound 4-fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- (4 was prepared by substituting the compound number 4-61 for the compound number 4-18 under the same conditions as in Example 46.
  • -Piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (96.6 mg, 100%).
  • Example 90 Compound No. 4-64 t-Butyl-4-[(N- (2-fluorophenyl) sulfonyl-4-methoxy-2-phenyl-anilino) methyl] piperidine-1-carboxylate
  • Compound No. 3-17 instead of Compound No. 3-7 under the same conditions as in Example 45, the title compound t-butyl-4-[(N- (2-fluorophenyl) sulfonyl-4-methoxy- 2-Phenyl-anilino) methyl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a colorless oil (181.1 mg, 95%).
  • Example 91 Compound No. 4-65 2-Fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- (4-piperidylmethyl) benzenesulfonamide
  • 2-fluoro-N- (4-methoxy-2-phenyl-phenyl) -N- was prepared by substituting the compound number 4-64 for the compound number 4-18 under the same conditions as in Example 46.
  • -Piperidylmethyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (105.6 mg, 96%).
  • Example 93 Compound No. 4-67 N- [3- (Dimethylamino) propyl] -N- [2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) benzenesulfonamide
  • Compound No. 3-12 purchased N, N-dimethylamino-1-chloropropane instead of Compound No. 3-7 under the same conditions as in Example 45, the title compound N- [3- (dimethylamino) Propyl] -N- [2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (88.4 mg, 71%).
  • Example 94 Compound No. 4-68 N- [3- (Diethylamino) propyl] -N- [2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) benzenesulfonamide
  • N- [3- (diethylamino) was prepared by using N, N-diethylamino-1-chloropropane synthesized according to the known method and Compound No. 3-12 instead of Compound No. 3-7 under the same conditions as in Example 45.
  • Propyl] -N- [2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-phenyl) benzenesulfonamide was obtained as a colorless oil (3.51 g, 70%).
  • Example 95 Measurement of Ebola virus infection rate
  • the function of the surface glycoprotein (GP) of Ebola and Marburg virus (Filovirus) is essential for the process of entering all cells and is closely related to the pathogenicity of the virus. Therefore, by suppressing the cell invasion mediated by the surface glycoprotein, it is possible to completely inhibit the establishment of infection.
  • VSV vesicular stomatitis virus
  • the infection inhibitory effect by the compound can be screened.
  • the specificity of filovirus for pseudotype virus (right virus in FIG. 1) was confirmed.
  • Example 96 Measurement of infection inhibition efficiency against multiple Ebola virus species and Marburg virus Ebola viruses (Sudan, Bundibugyo, TaiForest and Reston species) other than Zaire species and pseudotype VSV of Marburg virus (Angola strain) were also produced, as in Example 95 The inhibitory effect was confirmed by this method (FIG. 2). As IC 50 values in virus infection inhibition tests using cultured cells (pseudotype virus), compound numbers 4-17, 4-20, 4-21 and 4-27 are about 50 nM with respect to Zaire Ebola virus.
  • Sudan Ebola virus About 300 nM, about 50 nM for Bundibugyo Ebola virus, about 0.5-1 ⁇ M for Tai Forest Ebola virus, about 1 ⁇ M for Reston Ebola virus, and about 1-5 ⁇ M for Marburg virus. Yes.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程をin vitroで阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などを提供することを目的とする。　式（Ｉ）：で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を提供することにより、上記課題が達成された。

Description

フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
　本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程をin vitroで阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などに関する。
　マイナス一本鎖ＲＮＡをゲノムとして有するウイルスの一科であるフィロウイルス科には、エボラウイルス属およびマールブルグウイルス属などが含まれ、フィロウイルス科のウイルス（本明細書において「フィロウイルス」とする）は、ヒトまたはサルに急性で致死率の高い感染症を引き起こすことが知られている。フィロウイルスに含まれるエボラウイルス属のウイルス（本明細書において「エボラウイルス」とする）およびマールブルグウイルス属のウイルス（本明細書において「マールブルグウイルス」とする）によって引き起こされる感染症は、それぞれエボラ出血熱およびマールブルグ出血熱として知られている。
　現在、エボラウイルスは系統学的にZaire、Sudan、Tai Forest、BundibugyoおよびRestonの５種が知られ、マールブルグウイルスは１種のみが知られている。エボラ出血熱およびマールブルグ出血熱は、アフリカで散発的な流行を繰り返しており、特に２０１３～２０１５年に発生した西アフリカにおけるエボラ出血熱の流行はZaireが原因であった。また、２０１４年の過去に類を見ない西アフリカにおける大規模なエボラ出血熱の流行と欧米などへの拡散によって、エボラウイルスの予防薬および治療薬の開発の必要性および緊急性が認識され、その開発が急がれている。しかしながら、現在のところエボラウイルスおよびマールブルグウイルスを含むフィロウイルスに対する有効な予防薬および治療薬は実用化されていない。
　非特許文献１には、未承認薬ながらも種々のモノクローナル抗体のカクテルを用いた抗体医薬が実際にエボラウイルスの感染者に使用された結果、血漿エボラウイルス負荷が経時的に減少したことが記載されている。
　非特許文献２には、アフリカにおける臨床試験において、インフルエンザの治療薬として開発された低分子化合物である核酸類似体のFavipiravir（アビガン（登録商標）錠）を実際にエボラウイルスの感染者に使用した結果、充分な治療効果が確認されなかったことが記載されている。
　非特許文献３には、新規な合成アデノシン類似体であるBCX4430が、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ機能を阻害することによって、ヒト細胞におけるフィロウイルスの感染を阻害したことが記載されている。
　非特許文献４には、アデノシン類似体のモノホスホルアミド酸プロドラッグである新規な低分子化合物GS-5734が、エボラウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが記載されている。
　非特許文献５には、エボラウイルス（Zaire）に対するピラジンカルボキサミド誘導体T-705（Favipiravir）の有効性を評価した結果、細胞において同ウイルスの複製を抑制し、マウスにおいて急速なウイルスクリアランスをもたらしたことが記載されている。
　非特許文献６には、エボラウイルスの感染を阻害する２種の新規な侵入阻害剤（MBX2254およびMBX2270）を同定したことが記載されている。
Lyon GM, et al. Clinical care of two patients with Ebola virus disease in the United States. N. Engl. J. Med., 371(25):2402-2409, 2014 Sissoko D, et al. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in Guinea. PLOS Med., 13(3):e1001967, 2016 Warren TK, et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature, 508(7496):402-405, 2014 Warren TK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature, 531(7594):381-385, 2016 Oestereich L, et al. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Res., 105:17-21, 2014 Basu A, et al. Novel small molecule entry inhibitors of Ebola virus. J. Infect. Dis., 212(Suppl 2):S425-S434, 2015
　本発明は、フィロウイルスが細胞へ侵入することを阻害する新規な化合物、当該化合物を含む医薬組成物、抗フィロウイルス剤もしくはフィロウイルスの細胞侵入阻害剤、またはフィロウイルスの細胞侵入過程をin vitroで阻害する方法、フィロウイルス感染症の処置方法などを提供することを目的とする。
　フィロウイルスは、種の間において抗原性が大きく異なることから、非特許文献１に記載の抗体を含め、現在までに世界中で作出されたモノクローナル抗体の大半はZaireに特異的なものであり、他のフィロウイルスに対して有効ではない。また、抗体医薬の開発においては大量生産の限界やコストなどの制約が大きいという問題点がある。一方、Favipiravirはフィロウイルスを含む広範囲の種々のＲＮＡウイルスに対して有効なＲＮＡポリメラーゼ阻害剤であることが期待され、エボラウイルスの感染マウスモデルで抗ウイルス効果が確認されたものの、非特許文献２に記載のとおり、アフリカにおける臨床試験において充分な抗ウイルス効果が確認されなかった。また、Favipiravirには副作用が確認されており、このためFavipiravirはインフルエンザの治療薬としての使用においてすら制限があることが知られている。
　そこで本発明者らは、次世代のフィロウイルスに対する有効な予防薬および治療薬の実用化を目指し、フィロウイルスの細胞侵入メカニズムに着目して研究を続ける中で、ビアリールスルフォンアミド誘導体がフィロウイルスの細胞侵入過程を阻害することを新たに見出した。かかる知見に基づいて鋭意研究を続け、種々のビアリールスルフォンアミド誘導体について構造活性相関を解析し、同化合物の構造を最適化し、さらに研究を続けた結果、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は下記に掲げるものに関する：
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋであり、
Ｒ２は、ＮＯ２、ＡｌｋまたはＡｒであり、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 であり、ここで、
ｎは、０～５のいずれかであり、
Ｒ５～Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｌｋまたはＣＯＯＡｌｋであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＯである、
Ｒ４は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 またはナフチル基であり、ここで、
Ｒ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋである、
ここで、
Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
Ｈａｌは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ａｒは、それぞれ独立して、任意にＨａｌによって置換されていてもよいアリール基である、
で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［２］ｎが０または１である、［１］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［３］Ａｌｋが、炭素数が１～４の直鎖状または分枝状のアルキル基である、［１］または［２］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［４］Ａｒが、Ｈａｌによって置換されたアリール基である、［１］～［３］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［５］ＨａｌがＦである、［１］～［４］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［６］Ｒ４が、フェニル基、フッ化フェニル基、メチル基もしくはメトキシ基によって置換されたフェニル基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 である、［１］～［５］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
［７］以下の化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
 で表される、［１］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
 
［８］［１］～［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、医薬組成物。
［９］ウイルス性感染症の予防および／または治療のための、［８］の医薬組成物。
［１０］ウイルス性感染症が、急性ウイルス感染症である、［９］の医薬組成物。
［１１］急性ウイルス性感染症が、エボラ出血熱である、［１０］の医薬組成物。
［１２］ウイルスが、フィロウイルスである、［９］の医薬組成物。
［１３］フィロウイルスが、エボラウイルスである、［１２］の医薬組成物。
［１４］［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、抗ウイルス剤。
［１５］［１］～［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、ウイルスの細胞侵入阻害剤。
［１６］［１］～［７］の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を使用して、ウイルスの細胞侵入過程をin vitroで阻害する方法。
　本発明の化合物により、エボラウイルスおよびマールブルグウイルスを含むフィロウイルスの細胞への侵入を阻害することができ、それによって細胞におけるフィロウイルスの複製を阻害することができる。また、本発明の化合物によるフィロウイルスの細胞への侵入阻害効果はフィロウイルスに特異的であり、その毒性も低いことから、極めて高い選択性でフィロウイルスに関連する感染症、例えば、エボラ出血熱およびマールブルグ出血熱の予防および治療に用いることができる。また本発明の化合物は、フィロウイルスであればその種に関係なく細胞への侵入を阻害することができ、そのためフィロウイルス用の抗ウイルス剤として汎用的に用いることができる。さらに、本発明の化合物はビアリールスルフォンアミド誘導体であり、低分子化合物にあたることから、抗体医薬などと比較して低コストで工業生産することができ、フィロウイルスに関連する感染症の主たる流行地域であるアフリカ諸国を含む国内外の市場に安価に供給することができる。
図１は、フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を測定することができる、水泡性口炎ウイルス（ＶＳＶ）シュードタイプシステムの模式図を示す。 図２－１～２－５は、本発明の種々の化合物（４－１、４－１７、４－２０、４－２１および４－２７）による種々のエボラウイルス（Zaire, Sudan、Bundibugyo、TaiForestおよびReston）およびマールブルグウイルス（Angola）の細胞侵入阻害活性の測定結果を示す。上段は各化合物濃度における同化合物のそれぞれの阻害活性（３回のアッセイで得られた値の平均値）を、下段は同阻害活性をグラフとしてプロットしたものを示す（エラーバーは標準偏差を示す）。阻害活性は、同化合物を添加しないコントロールによって得られた値に対する相対値（％）として示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において別様に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中で参照するすべての特許、出願、公開された出願および他の出版物は、その全体を参照により本明細書に援用する。また本明細書において参照された出版物と本明細書の記載に矛盾が生じた場合は、本明細書の記載が優先されるものとする。
＜１＞本発明の化合物
　本発明は一側面において、以下の式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋであり、
Ｒ２は、ＮＯ２、ＡｌｋまたはＡｒであり、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 であり、
ここで、
ｎは、０～５のいずれかであり、
Ｒ５～Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｌｋまたはＣＯＯＡｌｋであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＯである、
Ｒ４は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 またはナフチル基であり、ここで、
Ｒ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋである、
で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物に関する。
　「Ａｌｋ」は、炭素数１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、好ましくは炭素数１～４の直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。具体的には、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基などが挙げられる。
　「ＯＡｌｋ」は、酸素に炭素数１～１０の直鎖状および分枝状のアルキル基が結合したアルコキシ基を表し、好ましくは炭素数１～４の直鎖状および分枝状のアルコキシ基を表す。具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。
　「ＣＯＯＡｌｋ」は、エステルに炭素数１～１０の直鎖状および分枝状のアルキルが結合したアルコキシカルボニル基を表し、好ましくは炭素数１～４の直鎖状および分枝状のアルコキシカルボニル基を表す。具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはｔ－ブトキシカルボニル基である。
　「Ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンを意味する。好ましいハロゲンはＦである。
　「Ａｒ」は、任意の置換基で置換されていてもよいアリール基を表す。好ましい置換基はＨａｌである。本願発明において「アリール」または「アリール基」とは、芳香族炭化水素から誘導された、単環、縮合環または単環が単結合で結合した多環式の環などの芳香環基を指し、好ましくはフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
　Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋであり、好ましくはＡｌｋまたはＯＡｌｋである。ある態様において、Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、エチル基、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、メトキシ基またはエトキシ基である。
　Ｒ２は、ＮＯ２、ＡｌｋまたはＡｒであり、好ましくはＡｒである。ある態様において、Ｒ２は、好ましくは、ＮＯ２、イソプロピル基、ｔ－ブチル基、アリール基またはフッ化アリール基である。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 であり、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 である。
　ｎは、０～５のいずれかであり、好ましくは０または１である。
　ＮＲ５Ｒ６は、好ましくはＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＯ－ｔ－ブチルまたはＮＣＨ３ＣＯＯ－ｔ－ブチルである。
　Ｒ５～Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｌｋまたはＣＯＯＡｌｋであり、好ましくはＡｌｋである。ある態様において、Ｒ５～Ｒ８は、好ましくは、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはＣＯＯ－ｔ－ブチルである。
　Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、好ましくはＣＨ２である。
　Ｒ４は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 またはナフチル基であり、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 である。
ある態様において、Ｒ４は、好ましくは、フェニル基、フッ化フェニル基、メチル基もしくはメトキシ基によって置換されたフェニル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 である。
　Ｒ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋであり、好ましくはＨまたはＨａｌであり、より好ましくはＨまたはＦである。ある態様において、Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、Ｆ、メチル基またはメトキシ基である。
　上記各置換基に係る好ましい態様をそれぞれ組み合わせることにより、本発明の化合物の特に好ましい態様とすることができる。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
　本発明の化合物は、上述のとおり、フィロウイルスに関連する感染症の予防および治療に用いることができるものである。したがって、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物もまた本発明に包含される。本明細書において、「本発明の化合物」という場合、別段の記載のない限り、式（Ｉ）で表される化合物のみならず、その溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物もまた包含するものと解される。
　式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、例えば当該化合物と医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させるなど、当該技術分野において公知の方法により製造することができる。
　本発明の化合物が遊離体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
　また、本発明の化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物の遊離体に常法に従って変換することができる。
　本発明の化合物には、式（Ｉ）で表される化合物のすべての同位体が包含される。本発明の化合物の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明の化合物に含まれ得る同位体を有する原子の例としては、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌなどが挙げられ、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３５Ｓ，１８Ｆ等が含まれる。特に、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆのような、放射能や陽電子を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際有用である。
　安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
　また、本発明の化合物には、当該技術分野において知られたプロドラッグの形態も包含される。ここで、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、投与後に、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。
　当該技術分野において知られたプロドラッグとしては、例えば、特定のｐＨになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に変化するものなどが挙げられる。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、例えば生体内で加水分解されて遊離酸を生成する加水分解性のエステル残基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル残基は、これらに限定されないが、例えば、カルボキシル基中の遊離水素が、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ７アルカノイルオキシメチル基、Ｃ４～Ｃ９の１－（アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ５～Ｃ１０の１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）－エチル基、Ｃ３～Ｃ６のアルコキシカルボニルオキシメチル基、Ｃ４～Ｃ７の１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、Ｃ５～Ｃ８の１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、Ｃ３～Ｃ９のＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、Ｃ４～Ｃ１０の１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３－フタリジル基、４－クロトノラクトニル基、γ－ブチロラクトン－４－イル基、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－２）アルキルアミノ（Ｃ２－３）アルキル基（例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミノエチル基）、カルバモイル－（Ｃ１－２）アルキル基、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１－２）アルキル基、ピペリジノ（Ｃ２－３）アルキル基、ピロリジノ（Ｃ２－３）アルキル基、またはモルホリノ（Ｃ２－３）アルキル基で置換されているカルボキシル部分を有する残基を含む。
　下表に記載の化合物は、本発明者らにより、その細胞侵入阻害活性が実際に示された化合物である。したがって、本発明の化合物のうち好ましい化合物として、下表に記載の化合物群が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　本発明の特に好ましい化合物としては、下表に記載の化合物群が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　本発明のさらに好ましい化合物としては、下表に記載の化合物群が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　ある態様において、本発明の化合物としては、好ましくは下表に記載の化合物群が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
＜代表的製造方法＞
　本発明の化合物は例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることができる。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造しても良い。
　以下の反応工程を表す式中、Ｒ１～Ｒ４は式（Ｉ）において定義されたとおりである。
　以下の反応式において使用するその他の略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。
　また以下の一般的合成法および実施例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。
ＥｔＯＡｃ　　酢酸エチル
ＭｅＩ　　　　ヨウ化メチル
ＥｔＩ　　　　ヨウ化エチル
ｉ－ＰｒＩ　　　 ヨウ化イソプロピル
ＭｅＯＨ　　　メタノール
ＮａＨ　　　　水素化ナトリウム
ＴＥＡ　　　　トリエチルアミン
ＤＭＡＰ　　　Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＴＨＦ　　　　テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　　　　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　ジメチルスルホキシド
　本発明の化合物を以下のスキームに従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［工程１］
　工程１は鈴木宮浦カップリング反応である。
　当工程は、添加剤の存在下で、パラジウム触媒またはニッケル触媒と塩基などの求核種の作用により、アリールボロン酸とハロゲン化アリールとをクロスカップリングさせて非対称ビアリール（ビフェニル誘導体）を得る化学反応である。かかる反応は当該技術分野においてよく知られており、当業者であれば、例えばMiyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866.に記載の方法などを参考に実施可能である。
　基質としては、ハロゲン化アリールが使用できる。
　有機ホウ素化合物としては有機ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロボロン酸、有機環状トリオールボレート、ボロン酸１，８－ジアミノナフタレンが使用できる。好ましくは水や空気などに対して比較的安定で、取り扱いが容易である有機ボロン酸であり、例えば、アリールボロン酸である。
　パラジウム触媒としては、当該技術分野において通常用いられるパラジウム触媒を用いることができ、これに限定するものではないが、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ（ＮＯ３）２、ＰｄＣｌ２ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）２（４－（Ｍｅ２Ｎ）－Ｐｈ）］２Ｃｌ２、Ｐｄ２（η－Ａｌｌｙｌ）２Ｃｌ２などが使用できる。好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）２である。
　ニッケル触媒としては、当該技術分野において通常用いられるニッケル触媒を用いることができ、これに限定するものではないが、例えばＮｉ（ＣＯＤ）２などが使用できる。
　塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ－ＢｕＬｉ等の有機塩基が挙げられる、好ましくは炭酸ナトリウムである。
　溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水、メタノール、エタノール、プロパノール、キシレン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、２－ブタノン、ヘキサン、へプタン、ペンタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、またはそれらの混合溶媒が使用できる。
　添加剤としては、ヨウ化銅、テトラブチルアンモニウムヨージドが使用できる。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度が適応できる。好ましくはマイクロウェーブ合成装置使用下で１２０℃～１８０℃、反応時間は１０分である。
　反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水などで洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を除去後、減圧濃縮などにより溶媒を除去して粗生成物を得る。
　得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製し、減圧下乾燥してビフェニル誘導体を得ることができ、これを次の工程に用いる。
［工程２］
　工程２はニトロ基のアミンへの接触還元反応である。
　当工程では、ニッケル触媒やパラジウム触媒などの水素化触媒の存在下において、ニトロ基を有する芳香族化合物（工程１で得られたビフェニル誘導体）と水素源となる還元剤とを反応させることにより、化合物中のニトロ基をアミノ基へと還元する。
　反応に用いる水素化触媒としては、例えば、５％パラジウム炭素または１０％パラジウム炭素などのパラジウム触媒や、ニッケル触媒を使用することができ、好ましくは１０％パラジウム炭素である。
　一般的なニトロ基還元条件では、水素源として水素ガスを用いることが多いが、当工程では、水素源として１，４－シクロヘキサジエンを用いて反応させることも可能である。したがって水素源として水素ガスまたは１，４－シクロヘキサジエンが使用でき、好ましくは１，４－シクロヘキサジエンであり、例えばBioorganic and medicinal chemistry letters,12,22,3309-3312; 2002に記載の方法などを参考に実施可能である。その使用に際しては１０等量を使用する。
　溶媒としては例えばメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が使用でき、好ましくはメタノールである。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応条件を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ合成装置使用下で１２０℃～１４０℃、反応時間は１０分である。
　精製は、反応終了後、パラジウム炭素をろ過により除去し、反応溶液を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して得られるアニリン誘導体を次の工程に用いる。
［工程３］
　工程３は、工程２で得られたアニリン誘導体と塩化スルフリルとの反応によるスルフォンアミド化工程である。
　当工程では、工程２で得られたアニリン誘導体と塩化スルフリルをピリジン溶媒存在下で反応させることにより、スルフォンアミド化された誘導体の合成が可能である。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ照射下１２０℃～１８０℃、反応時間１０分である。
　反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して得られるスルフォンアミド化された誘導体を次の工程に用いる。
［工程４］
　スルフォンアミドのアミノ基へのアルキル化工程である。
　当工程は、工程３で得られたするフォンアミド化された誘導体におけるスルフォンアミド化された誘導体を塩基存在下でアルキル化剤と反応させることで実施可能である。
　アルキル化剤としては、Ｒ３ＩまたはＲ３Ｂｒ（式中、Ｒ３は上記式（Ｉ）中のＲ３と同じ）が使用できる。
　用い得る塩基としては、当該技術分野において知られた塩基であれば特に限定されず、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはｔ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ｎ－ＢｕＬｉ等の有機塩基などが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムである。
　用い得る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばトルエン、キシレン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、四塩化炭素、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなど、およびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはＤＭＦである。
　反応温度は室温から溶媒沸点、さらにはマイクロウェーブ合成装置を用いることで３００℃までの反応温度を挙げることができ、好ましくはマイクロウェーブ照射下１２０℃～１８０℃、反応時間１０分である。
　反応終了後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥させる。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下乾燥して目的物である本発明の化合物を得ることができる。
＜原料化合物の合成＞
　本発明の化合物の原料化合物は、市販されている化合物を購入あるいは公知の方法を用いて合成することにより容易に入手できる。
　以上、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
＜２＞本発明の医薬組成物
　本発明の化合物は、上述のとおり、ウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入を阻害することができるため、本発明の化合物は、ウイルスの感染に起因する疾患の予防および／または処置に好適に用いることができる。したがって本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。とくに本発明の化合物は、ウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入阻害において顕著に低いＩＣ５０値を有するものであり、一部の化合物については、その心毒性の低さや生体内における代謝安定性の高さなどの点においても、医薬組成物の有効成分として好適な性質を有することが本発明者らにより見出されたものである。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでもよい。本明細書において、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、フィロウイルス感染症に罹患し得る対象（例えば哺乳動物など）への投与に適したものを意味する。本明細書において、「許容可能な」という用語は、通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、組成物中の成分と対象化合物とが混合され得ることを意味する。薬学的に許容可能な担体は、当然、処置されようとする、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物への投与に適するように、充分に高い純度と充分に低い毒性を有していなければならない。
　薬学的に許容可能な担体として用いられ得る材料の例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、植物油、カカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどの多価アルコール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮのような乳化剤；レシチンのような湿潤剤；着色剤；香料；錠剤化剤（tabletingagent）；安定化剤；坑酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張塩水溶液；およびリン酸緩衝液などがあげられる。
　本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。
　その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
　上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
　賦形剤としては、これに限定するものではないが、例えば、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
　コーティング剤としては、これに限定するものではないが、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
　結合剤としては、これに限定するものではないが、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物などを挙げることができる。
　崩壊剤としては、これに限定するものではないが、例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類などを挙げることができる。
　安定剤としては、これに限定するものではないが、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸などを挙げることができる。
　矯味矯臭剤としては、これに限定するものではないが、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
　また、液剤を製造するための溶媒としては、これに限定するものではないが、例えばエタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
　界面活性剤または乳化剤としては、これに限定するものではないが、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
　本発明の化合物がウイルス、特にフィロウイルスの細胞への侵入を阻害するメカニズムについては、明確にはわかっていない。理論に拘束されるものではないが、例えばウイルス表面の糖タンパクに作用して、その機能を阻害することなどが考えられる。
　本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、本発明の化合物またはその塩または溶媒和物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１～８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇである。これを１日１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
　本発明の医薬組成物は、ウイルス性感染症の予防および／または治療のためのものであり、好ましくは、急性ウイルス感染症の予防および／または治療のためのものであり、より好ましくは、エボラ出血熱および／またはマールブルグ出血熱の予防および／または治療のためのものであり、さらに好ましくは、エボラ出血熱の予防および／または治療のためのものである。
　本発明の医薬組成物は、ウイルス性感染症の予防および／または治療のためのものであり、ここで、好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
＜３＞本発明の抗ウイルス剤
　本発明の化合物は、上述のとおり、ウイルス、特にフィロウイルスが細胞に侵入するのを阻害することが可能であるため、ウイルスが細胞に感染することができず、結果としてウイルスの増殖を抑制することができる。したがって本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含む抗ウイルス剤に関する。抗ウイルス剤とは、in vitroおよび／またはin vivoでウイルスの増殖を抑制する作用を有するものを意味する。好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
＜４＞本発明のウイルスの細胞侵入阻害剤
　本発明は一側面において、本発明の化合物もしくはその溶媒和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物を含むウイルスの細胞侵入阻害剤に関する。ウイルスの細胞侵入阻害剤とは、in vitroおよび／またはin vivoでウイルスの細胞への侵入を阻害する作用を有するものを意味する。好ましくは、ウイルスはフィロウイルスであり、より好ましくは、ウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスであり、さらに好ましくは、ウイルスはエボラウイルスである。
＜５＞本発明のウイルスの細胞侵入過程をin vitroで阻害する方法
　本発明は一側面において、ウイルスの細胞侵入過程をin vitroで阻害する方法であって、１種または２種以上の本発明の化合物を、ウイルスにin vitroで接触させる工程を含む方法に関する。
＜６＞本発明のウイルス性感染症を予防および／または治療する方法
　本発明は一側面において、対象におけるウイルス性感染症を予防および／または治療する方法であって、１種または２種以上の本発明の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。ウイルス性感染症は、好ましくは急性ウイルス感染症であり、より好ましくはエボラ出血熱および／またはマールブルグ出血熱であり、さらに好ましくは、エボラ出血熱である。本発明の医薬組成物を、ウイルス性感染症の治療剤または予防剤として使用する場合、本発明の化合物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なり得る。例えば患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、例えば対象がヒトである場合、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１～８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１～１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１～３００ｍｇである。これを１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが，本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　マイクロウェーブ反応はBiotage社製Initiatorを用い、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロウェーブによる温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
　合成された化合物の精製にはBiotage社製Isolera Primeを用い、精製用カラムにはBiotage社製SNAPカートリッジを用いた。
　質量スペクトルデータはWaters社製SQ Detector2を用いて得た。
　ＮＭＲ解析は、JEOL社製JNM-EC500(500MHz)同社製JNM-ECX400P(400MHz)、あるいはJNM-ECX400(400MHz)を用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（parts per million）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
　市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０～３０度程度の範囲をいう。すべての非水性反応は窒素あるいはアルゴン雰囲気下で無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。
　化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis” (第5版,John Wiley & Sons 2014）に記載の方法により実施した。
［実施例１］
化合物番号１－１
４－エトキシ－１－ニトロ－２－フェニルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　６０％水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に分散させた溶液にエタノール（８８μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え室温にて１０分間攪拌を行い、ソディウムエトキシドを生成させた。
　既知の方法に従い合成した４－フルオロ－１－ニトロ－２－フェニル－ベンゼン（３２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下し、室温で３０分攪拌した。
　原料の消失をＴＬＣで確認後、反応液に水（５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage Ultra　１０ｇ、０→１０％酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、４－エトキシ－１－ニトロ－２－フェニルベンゼンを黄色油状物（１６１．６ｍｇ、収率４４％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H)
LCMS: m/z244(M+H)+、266(M+Na)+
［実施例２］
化合物番号１－２
４－イソプロポキシ－１－ニトロ－２－フェニルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　実施例１と同様の条件で、エタノールの代わりにイソプロパノールを用いることで標題化合物、４－イソプロポキシ－１－ニトロ－２－フェニルベンゼンを淡黄色油状物（４６．６ｍｇ、２０％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
LCMS: m/z258(M+H)+、280(M+Na)+
［実施例３］
化合物番号１－３
４－ｔ－ブトキシ－１－ニトロ－２－フェニルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　実施例１と同様の条件で、エタノールの代わりにｔ－ブタノールを用いることで標題化合物、４－ｔ－ブトキシ－１－ニトロ－２－フェニルベンゼンを淡黄色油状物（２０．４ｍｇ、１６％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H) LCMS: m/z294(M+Na)+、272(M+H)+である。
［実施例４］
化合物番号１－４
２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　市販の２－ヨード－４－メトキシニトロベンゼン（２７９．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（２７９．８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０．１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６．４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）をＢｉｏｔａｇｅ社製２０ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加えた懸濁液にアルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１２０度、１０分間過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、反応懸濁液を水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP-SIL　２５ｇ、５→１０％酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼンを淡黄色油状物（２２６．２ｍｇ、収率９１％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.91 (S, 3H)
LCMS: m/z ピーク検出できず
［実施例５］
化合物番号１－５
２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　実施例４と同様の条件で、４－フルオロフェニルボロン酸の代わりに３－フルオロフェニルボロン酸を用いることで標題化合物、２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼンを淡黄色油状物（２２７．７ｍｇ、９３％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)
LCMS: m/z ピーク検出できず
［実施例６］
化合物番号１－６
２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　実施例４と同様の条件で、４－フルオロフェニルボロン酸の代わりに２－フルオロフェニルボロン酸を用いることで標題化合物、２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－１－ニトロ－ベンゼンを淡黄色油状物（２２３．８ｍｇ、９４％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J =　2.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)
LCMS: m/z ピーク検出できず
［実施例７］
化合物番号２－１
４－エトキシ－２－フェニル－アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　化合物番号１－１（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，３－シクロヘキサジエン（０．１１２ｍｌ，１．２０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（６ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）をBiotage社製２０ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１３０度、１０分間過熱、攪拌を行った。
　室温まで冷却後、反応懸濁液をろ過し、１０％パラジウム炭素を除去した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage ULTRA　１０ｇ、５→２０％酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、４－エトキシ－２－フェニル－アニリンを淡黄色油状物（１１．５ｍｇ、収率６５％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.48-7.43 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 (br s, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
LCMS: m/z 214(M+H)+
［実施例８］
化合物番号２－２
４－イソプロポキシ－２－フェニル－アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　実施例７と同様の条件で、化合物番号１－１の代わりに化合物番号１－２を用いることで標題化合物、４－イソプロポキシ－２－フェニル－アニリンを得ようと試みたが分解が優先して起こり標題化合物は得られなかった。
［実施例９］
化合物番号２－３
４－ｔ－ブトキシ－２－フェニル－アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　実施例７と同様の条件で、化合物番号１－１の代わりに化合物番号１－３を用いることで標題化合物、４－ｔ－ブトキシ－２－フェニル－アニリンを淡黄色油状物（３．８ｍｇ、２１％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.46-7.42 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 3.59 (br s, 2H), 1.31 (s, 9H)
LCMS: m/z 242(M+H)+
［実施例１０］
化合物番号２－４
２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　実施例７と同様の条件で、化合物番号１－１の代わりに化合物番号１－６を用いることで標題化合物、２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリンを淡黄色油状物（１３５．０ｍｇ、６５％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.39-7.33 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (br s, 2H)
LCMS: m/z 218(M+H)+
［実施例１１］
化合物番号３－１
３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　市販の４－メトキシ－２－ニトロアニリン（２００．０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、３－フルオロベンゼンスルフォニルクロライド（０．１９０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン４ｍｌをBiotage社製２０ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１６０度、２０分間過熱、攪拌を行った。
　反応懸濁液を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP-SIL　２５ｇ、１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（１０２．５ｍｇ、収率２６％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 9.23 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
LCMS: m/z 349(M+Na)+
［実施例１２］
化合物番号３－２
２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　実施例１１と同様の条件で、３－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドの代わりに２－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物、２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（１８０．０ｍｇ、４６％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.83 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H)
LCMS: m/z 349(M+Na)+
［実施例１３］
化合物番号３－３
３－メチル－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　実施例１１と同様の条件で、３－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドの代わりに３－メチルベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物、３－メチル－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを黄色油状物（３２０．５ｍｇ、８３％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 9.26 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS: m/z 345(M+Na)+
［実施例１４］
化合物番号３－４
２－メチル－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　実施例１１と同様の条件で、３－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドの代わりに２－メチルベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物、２－メチル－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを黄色油状物（３７９．４ｍｇ、７８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 9.62 (br s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.2 Hz, 3.7 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) LCMS: m/z 345(M+Na)+
［実施例１５］
化合物番号３－５
Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ナフタレン－１－スルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　実施例１１と同様の条件で、３－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドの代わりに１－ナフチルスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物、Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ナフタレン－１－スルフォンアミドを橙色粉末（２９５．０ｍｇ、６９％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 9.80 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, 7.9 Hz, 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.5 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)
LCMS: m/z 381(M+Na)+
［実施例１６］
化合物番号３－６
３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　実施例１１と同様の条件で、３－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドの代わりに３－メトキシベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物、３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色粉末（３６２．２ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 9.23 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.2 Hz, 2.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
LCMS: m/z 361(M+Na)+
［実施例１７］
化合物番号３－７
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　実施例１１と同様の条件で、既知の方法により合成した４－エトキシ－２－フェニル－アニリンとベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物、Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３１５．０ｍｇ、９２％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.2 Hz, 1.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.9 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H)
LCMS: m/z 362(M+Na)+
［実施例１８］
化合物番号３－８
Ｎ－（４－エトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　実施例１１と同様の条件で、化合物番号２－１とベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物、Ｎ－（４－エトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（２２７．７ｍｇ、８８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
LCMS: m/z 729(2M+Na)+、376(M+Na)+
［実施例１９］
化合物番号３－９
Ｎ－（４－エチル－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　実施例１１と同様の条件で、既知の方法に従い合成した４－エチル－２－フェニルアニリンを用いることで標題化合物、Ｎ－（４－エチル－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（２０９．４ｍｇ、９４％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 6.9 Hz, 6.8 Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 6.3 Hz, 1.9 Hz, 1.9 Hz, 2H), 6.55 (br s, 1H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
LCMS: m/z 697(2M+Na)+、360(M+Na)+
［実施例２０］
化合物番号３－１０
Ｎ－（４－イソプロピル－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　実施例１１と同様の条件で、既知の方法に従い合成した４－イソプロピル－２－フェニルアニリンを用いることで標題化合物、Ｎ－（４－イソプロピル－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（８５．０ｍｇ、９４％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (dddd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1.4 Hz, 1.4 Hz, 3H), 7.39 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 5.9 Hz, 1.7 Hz, 1.7 Hz, 2H), 6.54 (br s, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
LCMS: m/z 374(M+Na)+、352(M+H)+、725(2M+Na)+
［実施例２１］
化合物番号３－１１
Ｎ－（４－ｔ－ブチル－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　実施例１１と同様の条件で、既知の方法に従い合成した４－ｔ－ブチル－２－フェニルアニリンを用いることで標題化合物、Ｎ－（４－ｔ－ブチル－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１７５．０ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.5 Hz, 1.7 Hz, 2H), 6.60 (br s, 1H), 1.30 (s, 9H)
LCMS: m/z 753(2M+Na)+、388(M+Na) +
［実施例２２］
化合物番号３－１２
Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　実施例１１と同様の条件で、既知の方法に従い合成した２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリンを用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（１１５．７ｍｇ、８９％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.38 (br t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.97-6.90 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 8.6 Hz, 5.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.78 (s, 3H)
LCMS: m/z ピークなし
［実施例２３］
化合物番号３－１３
Ｎ－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　実施例１１と同様の条件で、既知の方法に従い合成した２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリンを用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１３３．５ｍｇ、９１％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.3 Hz, 8.3 HZ, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 6.3 Hz, 2.9 Hz, 2H), 6.32 (br s, 1H), 6.21 (ddd, J = 9.5 Hz, 2.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)
LCMS: m/z ピークなし
［実施例２４］
化合物番号３－１４
Ｎ－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　実施例１１と同様の条件で、化合物番号２－４を用いることで標題化合物、Ｎ－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（７８．６ｍｇ、８７％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J = 9.2 Hz, 9.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)
LCMS: m/z 737(2M+Na)+、380(M+Na)+
［実施例２５］
化合物番号３－１５
４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　実施例１１と同様の条件で、既知の合成法に従い合成した４－メトキシ－２フェニルアニリンおよび４－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（２３７．４ｍｇ、８５％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.46 (br s, 1H), 3.75 (s, 3H)
LCMS: m/z 380(M+Na)+
［実施例２６］
化合物番号３－１６
３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　実施例１１と同様の条件で、既知の合成法に従い合成した４－メトキシ－２フェニルアニリンおよび３－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（２３２．３ｍｇ、８３％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.23 (ddd, J = 8.2 Hz, 2.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H)
LCMS: m/z 380(M+Na)+
［実施例２７］
化合物番号３－１７
２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　実施例１１と同様の条件で、既知の合成法に従い合成した４－メトキシ－２フェニルアニリンおよび２－フルオロベンゼンスルフォニルクロライドを用いることで標題化合物２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（２１９．６ｍｇ、７８％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.65 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.14 (ddd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0 Hz, 3.1 Hz, 2 H), 6.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H)
LCMS: m/z 380(M+Na)+、737(2M+Na)+
［実施例２８］
化合物番号４－１
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 既知の合成方法に従い合成したＮ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド（５０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、既知の合成方法に従い合成したＮ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルクロライド（５０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）をBiotage社製５ｍＬスナップキャップ反応バイアルに加え、アルミニウムキャップを装着後、マイクロウェーブ合成装置使用下で１２０度、１０分間過熱、攪拌を行った。
　反応懸濁液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage KP-SIL　１０ｇ、０→１０％メタノール／クロロホルム、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（６３．５ｍｇ、収率９２％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:7.55- 7.63 (m, 3H), 7.45-7.8 (m, 2H), 7.35 (brs, 1H), ), 7.00　(d, J = 7.5 Hz, 1H),　6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (brs, 1H), 3.53 (brs, 1H),　2.48 (m, 6H), 1.81 (brs, 1H), 1.73 (brs, 1H), 0.95 (t,　J =7.0 Hz, 6H)
LCMS: m/z 422(M+H)+
［実施例２９］
化合物番号４－２
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成法に従い合成したＮ－（２－ニトロフェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（６３．５ｍｇ、９２％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 748 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.60 (brs, 1H), 2.50 (m, 6H), 1.78 (brs, 2H), 0.98 (t, J =8.0 Hz, 6H)
LCMS: m/z 392(M+H)+
である。
［実施例３０］
化合物番号４－３
４－フルオロ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成法に従い合成した４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロフェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物４－フルオロ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（３３．８ｍｇ、６２％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.63 (dd, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 9.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 2.52 (dd, J = 13.7 Hz, 6.5 Hz, 6H), 1.80 (br s, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 440(M+H)+
［実施例３１］
化合物番号４－４
３－フルオロ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　実施例２８と同様の条件で、化合物番号３－１を用いることで標題化合物３－フルオロ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（７４．６ｍｇ、９２％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.46 (ddd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (br s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 2.52 -2.44 (m, 6H), 1.80-1.72 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 440(M+H)+、901(2M+Na)+
［実施例３２］
化合物番号４－５
２－フルオロ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　実施例２８と同様の条件で、化合物番号３－２を用いることで標題化合物２－フルオロ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（４８．５ｍｇ、８４％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.60 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (br s, 2H), 2.52 (dd, J = 14.3 Hz, 6.9 Hz,6H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 440(M+H)+
［実施例３３］
化合物番号４－６
３－メチル－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　実施例２８と同様の条件で、化合物番号３－３を用いることで標題化合物３－メチル－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（５１．２ｍｇ、７５％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.41 (br s, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H), 3.50 (br s, 1H), 2.51 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.81-1.73 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
LCMS: m/z 436(M+H)+
［実施例３４］
化合物番号４－７
２－メチル－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　実施例２８と同様の条件で、化合物番号３－４を用いることで標題化合物２－メチル－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを黄色油状物（６３．５ｍｇ、８３％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 2.52-2.47 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 6H)
LCMS: m/z 436(M+H)+
［実施例３５］
化合物番号４－８
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成方法に従い合成したＮ－（２－フェニルフェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（６５．２ｍｇ、９５％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.23 (br s, 2H), 2.30 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.07 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 423(M+H)+である。
［実施例３６］
化合物番号４－９
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ２－ニトロ－フェニル）ナフタレン－１－スルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　実施例２８と同様の条件で、化合物番号３－５を用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ２－ニトロ－フェニル）ナフタレン－１－スルフォンアミドを淡黄色油状物（７１．５ｍｇ、８３％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9 Hz, 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 10.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52-2.44 (m, 6H), 1.82-1.75 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 472(M+H)+、965(2M+Na)+
［実施例３７］
化合物番号４－１０
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ２－ニトロ－フェニル）ナフタレン－２－スルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成方法に従い合成したＮ－（４－メトキシ－２ニトロ－フェニル）ナフタレン－２－スルフォンアミドを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ２－ニトロ－フェニル）ナフタレン－２－スルフォンアミドを淡黄色油状物（５６．３ｍｇ、８５％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 2.52-2.46 (m, 6H), 1.81 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 472(M+H)+
［実施例３８］
化合物番号４－１１
４－メトキシ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成方法に従い合成した４－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－２ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物４－メトキシ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（１１．６ｍｇ、１７％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.54 (ddd, J = 9.2 Hz, 2.6 Hz, 2.6 H, 2H), 7.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 9.2 Hz, 2.6 Hz, 2.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.70 (br s, 1H), 3.50 (br s, 1H), 2.55-2.51 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.00 (t, J 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 452(M+H)+、925(2M+Na)+
［実施例３９］
化合物番号４－１２
３－メトキシ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　実施例２８と同様の条件で、化合物番号３－６を用いることで標題化合物３－メトキシ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（２３．５ｍｇ、３５％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.38-7.34 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (br s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 2.48 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 1.80-1.71 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
LCMS: m/z 452(M+H)+
［実施例４０］
化合物番号４－１３
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－フェニル－フェニル）ナフタレン－１－スルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成方法に従い合成したＮ－（２フェニルフェニル）ナフタレン－１－スルフォンアミドを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－フェニル－フェニル）ナフタレン－１－スルフォンアミドを無色油状物（６２．０ｍｇ、９４％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.5 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 6H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.54 (br s, 1H), 3.22 (br s, 1H), 2.30 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.12 (br s, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 6H)
LCMS: m/z 473(M+H)+
［実施例４１］
化合物番号４－１４
４－メトキシ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成方法に従い合成した４－メトキシ－Ｎ－（２フェニルフェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物４－メトキシ－Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（４８．７ｍｇ、７３％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.64 (ddd, J = 9.2 Hz, 2.6 Hz, 2.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.3 Hz, 2.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.06 (br s, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 453(M+H)+
［実施例４２］
化合物番号４－１５
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－イソプロピル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成方法に従い合成したＮ－（２－イソプロピルフェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－イソプロピル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（５２．９ｍｇ、７５％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.70 (dd, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (dddd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 6.8 Hz, 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 6H), 1.67 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 389(M+H)+
［実施例４３］
化合物番号４－１６
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ｔ－ブチル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　実施例２８と同様の条件で、既知の合成方法に従い合成したＮ－（２－ｔ－ブチルフェニル）ベンゼンスルフォンアミドを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（２－ｔ－ブチル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（４０．８ｍｇ、５８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.73(dd, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.40 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 403(M+H)+
［実施例４４］
化合物番号４－１７
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　実施例２８と同様の条件で、化合物番号３－７を用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（２７．５ｍｇ、５６％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 3H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34-2.28 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 453(M+H)+
［実施例４５］
化合物番号４－１８
ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　実施例２８と同様の条件で、ジエチルアミノプロピルクロライドの代わりに既知の合成方法に従い合成したｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートと化合物番号３－７を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（６０．０ｍｇ、７５％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64-7.52 (m, 5H), 7.41-7.34 (m, 3H), 6.88-6.72 (m,3H), 3.91 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (br s, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.38 (br s, 1H), 2.10 (br t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.63-0.61 (m, 1H)
LCMS: m/z 1095(2M+Na)+
［実施例４６］
化合物番号４－１９
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　化合物番号４－１８（１１２．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した。
　反応溶液を飽和重曹水（５０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた標題化合物、Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（９２．２　ｍｇ、収率１００％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.37 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.80 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.23 (br s, 1H), 1.42 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.98 (br s, 2H)
LCMS: m/z 437(M+H)+
［実施例４７］
化合物番号４－２０
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－メチル－４－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　化合物番号４－１９（１８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液に、６０％水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．００６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間撹拌した。
　反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage Ultra　１０ｇ、０→１０％メタノール／クロロホルム、１５カラムボリュームで溶出）で精製することで標題化合物、Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－メチル－４－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３．８ｍｇ、収率２０％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 6.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz, 1H), 2.54 (br s, 3H), 2.30 (br s, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.86 (m, 1H)
LCMS: m/z 451(M+H)+
［実施例４８］
化合物番号４－２１
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－エチル－４－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　実施例４７と同様の条件で、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いることで標題化合物Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－エチル－４－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（６０．０ｍｇ、７５％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 13.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.2 Hz, 4.6 Hz, 1H), 2.83 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.65 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (br s, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94-0.83 (m, 3H)
LCMS: m/z 465(M+H)+
［実施例４９］
化合物番号４－２２
ｔ－ブチル－３－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　実施例４５と同様の条件で、ｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートの代わりに既知の合成方法に従い合成したｔ－ブチル３－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートと化合物番号３－７を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－３－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（１５４．６ｍｇ、９７％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)　複雑なコンフォーマーの混合物として存在することから解析不可能
LCMS: m/z 537(M+H)+
［実施例５０］
化合物番号４－２３
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（３－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わり化合物番号４－２２用いることで標題化合物Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（３－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色ワックス状物（１１３．０ｍｇ、９９％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)　複雑なコンフォーマーの混合物として存在することから解析不可能
LCMS: m/z 537(M+H)+
［実施例５１］
化合物番号４－２４
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－メチル－３－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　実施例４７と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－２３を用いることで標題化合物、Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－メチル－３－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１８．４　ｍｇ、収率６３％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)　複雑なコンフォーマーの混合物として存在することから解析不可能
LCMS: m/z 451(M+H)+
［実施例５２］
化合物番号４－２５
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－エチル－３－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－２３を用いることで標題化合物、Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－エチル－３－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１７．９　ｍｇ、収率６０％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)　複雑なコンフォーマーの混合物として存在することから解析不可能
LCMS: m/z 465(M+H)+である。
［実施例５３］
化合物番号４－２７
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　実施例４５と同様の条件で、ｔ－ブチル　４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートの代わりに購入したＮ，Ｎ－ジメチルアミノ－１－クロロプロパンを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３２．４ｍｇ、８６％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.32 (m, 2H)
LCMS: m/z 425(M+H)+
［実施例５４］
化合物番号４－２８
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）エチル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　実施例４５と同様の条件で、ｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートの代わりに購入したＮ，Ｎ－ジエチルアミノ－１－クロロエタンを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）エチル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１３．１ｍｇ、３３％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 9.7 Hz, 6.3 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.24 (dd, J = 9.5 Hz, 6.6 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
LCMS: m/z 439(M+H)+
［実施例５５］
化合物番号４－２９
ｔ－ブチル－Ｎ－［３－［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ］プロピル］－Ｎ－メチルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　実施例４５と同様の条件で、ｔ－ブチル　４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートの代わりに既知の合成方法に従い合成したｔ－ブチル　Ｎ－（３－クロロプロピル）－Ｎ－メチルカルバメートを用いることで標題化合物ｔ－ブチル－Ｎ－［３－［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ］プロピル］－Ｎ－メチルカルバメートを無色油状物（２６．３ｍｇ、５８％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 3H), 6.89-6.81 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (br s, 1H), 3.16 (br s, 1H), 2.87 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 11H)
LCMS: m/z 511(M+H)+、533(M+Na)+
［実施例５６］
化合物番号４－３０
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］－ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わり化合物番号４－２９を用いることで標題化合物Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］－ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（１４．５ｍｇ、１００％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 8.78 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.70-7.56 (m, 5H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.97 (br s, 1H), 2.50 (br s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.35 (br s, 1H)
LCMS: m/z 411(M+H)+、843(2M+Na)+、433(M+Na)+
［実施例５７］
化合物番号４－３１
ｔ－ブチル－Ｎ－［３－［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ］プロピル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　実施例４５と同様の条件で、ｔ－ブチル　４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートの代わりに既知の合成方法に従い合成したｔ－ブチル　Ｎ－（３－クロロプロピル）カルバメートを用いることで標題化合物ｔ－ブチル－Ｎ－［３－［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ］プロピル］カルバメートを無色油状物（３４．５ｍｇ、７８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (br s, 1H), 1.20 (br s, 1H)
LCMS: m/z 1015(2M+Na)+、519(M+Na)+、497(M+H)+
［実施例５８］
化合物番号４－３２
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わり化合物番号４－３１用いることで標題化合物Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色粉末（２６．０ｍｇ、１００％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.12-7.36 (m, 3H), 6.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 2H)
LCMS: m/z 397(M+H)+、815(2M+Na)+
［実施例５９］
化合物番号４－３３
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　実施例４５と同様の条件で、ｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートの代わりに購入したＮ，Ｎ－ジメチルアミノ－１－クロロエタンを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（２９．７ｍｇ、８２％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H)
LCMS: m/z 411(M+H)+、843(2M+Na)+
［実施例６０］
化合物番号４－３４
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　実施例４５と同様の条件で、ｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートの代わりに購入した２－モルフォリノ－１－クロロエタンを用いることで標題化合物Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（２－モルフォリノエチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３８．３ｍｇ、９５％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 3H), 6.95 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.18 (m, 6H)
LCMS: m/z 453(M+H)+
［実施例６１］
化合物番号４－３５
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［２－（１－ピぺリジル）エチル］ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　実施例４５と同様の条件で、ｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレートの代わりに購入した２－ピぺリジノ－１－クロロエタンを用いることで標題化合物Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［２－（１－ピぺリジル）エチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３７．１ｍｇ、９３％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.73(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 6H), 1.44-1.40 (m, 4H), 1.35-1.31 (m, 2H)
LCMS: m/z 451(M+H)+
［実施例６２］
化合物番号４－３６
Ｎ－［１－イソプロピル－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　実施例４７と同様の条件で、ヨウ化メチルの代わりに２－ヨウ化プロパンを用いることで標題化合物Ｎ－［１－イソプロピル－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１６．０ｍｇ、３０％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.79 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 13.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.88 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.68 (br d,　J = 10.3 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1 H), 2.50 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.60 (dd, J = 11.0 Hz, 11.0 Hz, 1H), 1.23 (br s, 2H), 1.01-0.79 (m, 3H), 0.94 (d, J = 5.8 Hz, 6H)
LCMS: m/z 479(M+H)+
［実施例６３］
化合物番号４－３７
ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－エトキシ－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－８を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－エトキシ－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（７１．９ｍｇ、６８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64-7.52 (m, 5H), 7.38 (m, 3H), 6.88-6.70 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.92 (br s, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.38 (br s, 1H), 2.09 (dd, J = 11.7 Hz, 11.7 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.08 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 2H), 0.62 (m, 1H)
LCMS: m/z 1124(2M+Na)+
［実施例６４］
化合物番号４－３８
Ｎ－（４－エトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－３７を用いることで標題化合物Ｎ－（４－エトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（５８．０ｍｇ、９８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 13.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 11.5 Hz, 11.5 Hz, 2.3 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.85-0.76 (m, 2H), 0.60 (m, 1H)
LCMS: m/z 451(M+H)+、901(2M+H)+
［実施例６５］
化合物番号４－３９
Ｎ－（４－エトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－エチル－４－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－３８を用いることで標題化合物Ｎ－（４－エトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－エチル－４－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（４２．０ｍｇ、６８％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (dddd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 3H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.09 (d, J = 13.0 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.2 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.74 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.56 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 10.1 Hz, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85-0.73 (m, 2H)
LCMS: m/z 479(M+H)+、957(2M+H)+
［実施例６６］
化合物番号４－４０
ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－エチル－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－９を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－エチル－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（８４．４ｍｇ、７１％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.68 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 (br s, 1H), 2.10 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H), 0.63 (m, 1H)
LCMS: m/z 1091(2M+Na)+、557(M+Na)+
［実施例６７］
化合物番号４－４１
Ｎ－（４－エチル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－４０を用いることで標題化合物Ｎ－（４－エチル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（６７．０ｍｇ、９８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 3H), 2.29 (br t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.04 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.26 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.22 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H), 0.61 (m, 1H)
LCMS: m/z 435(M+H)+、869(2M+H)+
［実施例６８］
化合物番号４－４２
Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－メチル－３－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　実施例４７と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－４１を用いることで標題化合物Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－［１－メチル－３－ピペリジル］メチル］ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（２８．２ｍｇ、４０％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.2 Hz, 4.6 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (br t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.37 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.74 (m, 1H)
LCMS: m/z 463(M+H)+、925(2M+H)+
［実施例６９］
化合物番号４－４３
ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－イソプロピル－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１０を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－イソプロピル－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（１０３．７ｍｇ、７８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64-7.52 (m, 5H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.10 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (dd, J = 6.9 Hz, 2.3 Hz, 6H), 1.19 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.10 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H), 0.62 (br d, J = 9.2 Hz, 1H)
LCMS: m/z 1119(2M+Na)+、571(M+Na)+
［実施例７０］
化合物番号４－４４
Ｎ－（４－イソプロピル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－４３を用いることで標題化合物Ｎ－（４－イソプロピル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（７７．２ｍｇ、９４％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.40-7.32(m,3H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.66 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 11.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 11.5 Hz, 11.5 Hz, 1H), 1.51 (br s, 1H), 1.27 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.22 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 0.87-0.76 (m,2H), 0.60 (m, 1H)
LCMS: m/z 449(M+H)+、897(2M+H)+
［実施例７１］
化合物番号４－４５
Ｎ－（４－イソプロピル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－４４を用いることで標題化合物Ｎ－（４－イソプロピル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（７０．２ｍｇ、８５％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.77 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.59 (br d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (br t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.44 (br t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 1.27 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.06-0.99 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.78 (m, 2H)
LCMS: m/z 477(M+H)+
［実施例７２］
化合物番号４－４６
ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－ｔ－ブチル－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１１を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－４－ｔ－ブチル－２－フェニル－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（１４７．１ｍｇ、１００％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70-7.52 (m, 5H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.10 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.19 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.84-0.82 (m, 2H), 0.62 (m, 1H)
LCMS: m/z 1147(2M+Na)+、585(M+Na)+
［実施例７３］
化合物番号４－４７
Ｎ－（４－ｔ－ブチル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－４６を用いることで標題化合物Ｎ－（４－ｔ－ブチル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１０９．０ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (dddd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 4H), 7.39 (dddd, J = 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1.8 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.65 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.29 (br t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.02 (br t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.55 (br s, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.85-0.74 (m, 2H), 0.59 (m, 1H)
LCMS: m/z 463(M+H)+、925(2M+H)+
［実施例７４］
化合物番号４－４８
Ｎ－（４－ｔ－ブチル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－４７を用いることで標題化合物Ｎ－（４－ｔ－ブチル－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３２．８ｍｇ、３４％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.68-7.55 (m, 5H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.2 Hz, 10.1 Hz, 1H), 3.17 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.96 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.85-2.76 (m, 3H), 2.24 (br s, 1H), 1.89 (br s, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.05 (br d, J = 13.5 Hz, 1H)
LCMS: m/z 491(M+H)+
［実施例７５］
化合物番号４－４９
ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１２を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（１６９．１ｍｇ、９４％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 3H), 7.11 (dd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.39 (br s, 1H), 2.13 (dd, J = 11.4 Hz, 11.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 12.1 Hz, 7.2 Hz, 2H), 0.71 (dd, J = 10.6 Hz, 10.5 Hz, 1H)
LCMS: m/z ピークなし
［実施例７６］
化合物番号４－５０
Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－４９を用いることで標題化合物Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１３８．４ｍｇ、１００％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67-7.54 (m, 5H), 7.11 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 13.1 Hz, 8.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.4 Hz, 3.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 11.3 Hz, 11.3 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.31 (d, 10.9 Hz, 1H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.99 (br s, 2H)
LCMS: m/z 455(M+H)+、909(2M+H)+
［実施例７７］
化合物番号４－５１
Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－５０を用いることで標題化合物Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（７４．８ｍｇ、５０％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 8.9 Hz, 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.78 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 13.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.2 Hz, 4.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 14.3 Hz, 6.9 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 10.3 Hz, 10.3 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 10.6 Hz, 10.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.04-0.84 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LCMS: m/z 483(M+H)+、965(2M+H)+
［実施例７８］
化合物番号４－５２
ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１３を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（２００．７ｍｇ、９６％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.79 (d,　J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.48-7.18 (m, 3H), 7.08 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H),　3.97 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (br s, 1H), 3.22 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.15 (dd, J = 11.7 Hz, 11.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 0.68 (br s, 1H)
LCMS: m/z ピークなし
［実施例７９］
化合物番号４－５３
Ｎ－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－５２を用いることで標題化合物Ｎ－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１７１．２ｍｇ、１００％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz,1H), 5.03 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 13.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.2 Hz, 3.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.98 (br s, 2H),
LCMS: m/z 455(M+H)+、909(2M+H)+
［実施例８０］
化合物番号４－５４
Ｎ－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－５３を用いることで標題化合物Ｎ－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３５．５ｍｇ、２０％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.79 (br s, 1H), 2.63 (br s, 1H), 2.31 (br s, 2H), 1.68 (br s, 1H), 1.46 (br s, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H), 1.02 (br s, 1H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92-0.82 (m, 2H)
LCMS: m/z 483(M+H)+、965(2M+H)+
［実施例８１］
化合物番号４－５５
ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１４を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［［Ｎ－（ベンゼンスルフォニル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－アニリノ］メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（１０８．２ｍｇ、８８％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.89 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.46 (br s, 1H), 2.26 (br s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (br s, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.67 (br s, 1H)
LCMS: m/z 1109(2M+H)+、1131(2M+Na)+、555(M+H)+、577(M+Na)+
［実施例８２］
化合物番号４－５６
Ｎ－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－５５を用いることで標題化合物Ｎ－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（８２．２ｍｇ、９２％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.86 (dd, J = 6.9 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 13.8 Hz, 5.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 12.9 Hz, 9.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 11.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 10.9 Hz, 10.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.01-0.89 (m, 2H)
LCMS: m/z 455(M+H)+、909(2M+H)+
［実施例８３］
化合物番号４－５７
Ｎ－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－５６を用いることで標題化合物Ｎ－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（２７．８ｍｇ、３２％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.76 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 10.9 Hz, 10.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.5 Hz, 4.9 Hz, 1H), 2.77 (br s, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.67 (br s, 1H), 1.51 (br s, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.13 (br s, 1H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 0.83 (br s, 1H)
LCMS: m/z 483(M+H)+、965(2M+H)+
［実施例８４］
化合物番号４－５８
ｔ－ブチル－４－［（Ｎ－（４－フルオロフェニル）スルフォニル－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ）メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１５を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［（Ｎ－（４－フルオロフェニル）スルフォニル－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ）メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（２９８．１ｍｇ、８１％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.79 (dd, J = 9.2 Hz, 5.2 Hz, 2H), 7.57 (br s, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.87 (br s, 1H), 2.40 (br s, 1H), 2.10 (dd, J = 11.7 Hz, 11.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.10 (dd, J = 8.9 Hz, 3.7 Hz, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H), 0.62 (d, J = 9.2 Hz,1H)
LCMS: m/z 1109(2M+H)+、1131(2M+Na)+、555(M+H)+、577(M+Na)+
［実施例８５］
化合物番号４－５９
４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－５８を用いることで標題化合物４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（７８．２ｍｇ、９５％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.82-7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 13.4 Hz, 8.8Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 11.3 Hz, 11.3 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 12.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 2H), 0.94-0.76 (m, 2H)
LCMS: m/z 455(M+H)+、909(2M+H)+
［実施例８６］
化合物番号４－６０
４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－５９を用いることで標題化合物４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（１４．９ｍｇ、１８％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.80-7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10 (br s, 1H), 2.91 (d, J = 10.3 Hz,1H), 2.80 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.30 (br s, 2H), 1.65 (br s, 1H), 1.43 (br s, 1H), 1.25 (br s, 2H), 1.08-0.97 (m, 4H), 0.88 (m, 2H)
LCMS: m/z 483(M+H)+、965(2M+H)+
［実施例８７］
化合物番号４－６１
ｔ－ブチル－４－［（Ｎ－（３－フルオロフェニル）スルフォニル－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ）メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１６を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［（Ｎ－（３－フルオロフェニル）スルフォニル－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ）メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（３２６．２ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.60-7.48 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 4H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.40 (br s, 1H), 2.11 (dd, J = 11.6 Hz, 11.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 8.6Hz, 3.6 Hz, 1H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.64 (d, J = 9.06 Hz, 1H)
LCMS: m/z 1109(2M+H)+、555(M+H)+
［実施例８８］
化合物番号４－６２
３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－６１を用いることで標題化合物４－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（９６．６ｍｇ、１００％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.61 (dd, J = 6.9 Hz, 6.9 Hz, 3H), 7.55 (ddd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m,　2H), 7.22 (br s, 1H), 6.90(d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 13.2 Hz, 9.7 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.2 Hz,　1H), 2.82 (dd, J = 13.5 Hz, 3.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 11.9 Hz, 11.9 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 12.5 Hz, 12.5 Hz, 3.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 0.98 (m, 2H)
LCMS: m/z 455(M+H)+、909(2M+H)+
［実施例８９］
化合物番号４－６３
３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－６２を用いることで標題化合物３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（４７．０ｍｇ、４９％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.80-7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10 (br s, 1H), 2.91 (d, J = 10.3 Hz,1H), 2.80 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.30 (br s, 2H), 1.65 (br s, 1H), 1.43 (br s, 1H), 1.25 (br s, 2H), 1.08-0.97 (m, 4H), 0.88 (m, 2H)
LCMS: m/z 483(M+H)+、965(2M+H)+
［実施例９０］
化合物番号４－６４
ｔ－ブチル－４－［（Ｎ－（２－フルオロフェニル）スルフォニル－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ）メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１７を用いることで標題化合物ｔ－ブチル－４－［（Ｎ－（２－フルオロフェニル）スルフォニル－４－メトキシ－２－フェニル－アニリノ）メチル］ピぺリジン－１－カルボキシレートを無色油状物（１８１．１ｍｇ、９５％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.77 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 13.0 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (br s, 4H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.40 (br s, 1H), 2.15 (dd, J = 12.7 Hz, 12.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (m, 1H), 1.13 (br s, 1H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.76 (m, 1H)
LCMS: m/z 1131(2M+Na)+、577(M+Na)+
［実施例９１］
化合物番号４－６５
２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　実施例４６と同様の条件で、化合物番号４－１８の代わりに化合物番号４－６４を用いることで標題化合物２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（１０５．６ｍｇ、９６％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.78 (ddd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, 3H), 7.29-7.19 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.4 Hz, 5.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.1 Hz, 12.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 12.1 Hz, 12.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.93 (d, 12.1 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 12.3 Hz, 3.8 Hz, 1H), 0.76 (m, 1H)
LCMS: m/z 455(M+H)+
［実施例９２］
化合物番号４－６６
２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　実施例４８と同様の条件で、化合物番号４－１９の代わりに化合物番号４－６５を用いることで標題化合物２－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシ－２－フェニル－フェニル）－Ｎ－（１－エチル－４－ピペリジルメチル）ベンゼンスルフォンアミドを淡黄色油状物（６４．２ｍｇ、６６％）として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.76 (ddd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.2 Hz, 2.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 4.9 Hz, 2.2 Hz, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 13.5 Hz, 6.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.7 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.78 (br s, 1H), 1.44 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.19-1.02 (m, 2H), 1.13 (t, 7.4 Hz, 3H)
LCMS: m/z 483(M+H)+、965(2M+H)+
［実施例９３］
化合物番号４－６７
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１２と購入したＮ，Ｎ－ジメチルアミノ－１－クロロプロパンを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（８８．４ｍｇ、７１％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.08 (ddd, J = 9.2 Hz, 2.6 Hz, 2.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79-6.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.01 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 2H)
LCMS: m/z 443(M+H)+
［実施例９４］
化合物番号４－６８
Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　実施例４５と同様の条件で、化合物番号３－７の代わりに化合物番号３－１２と既知法に従い合成したＮ，Ｎ－ジエチルアミノ－１－クロロプロパンを用いることで標題化合物Ｎ－［３－（ジエチルアミノ）プロピル］－Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－フェニル）ベンゼンスルフォンアミドを無色油状物（３．５１ｇ、７０％）として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ: 7.74 (d, J =6.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79-6.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (br s, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.33 (br s, 4H), 2.13 (br s, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.32-1.29 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6H)
LCMS: m/z 471(M+H)+
［実施例９５］
エボラウイルス感染率の測定
　エボラおよびマールブルグウイルス（フィロウイルス）の表面糖蛋白質（ＧＰ）の機能はすべての細胞への進入過程に必須であり、ウイルスの病原性に深く関わっている。よって、表面糖蛋白質が媒介する細胞浸入を抑えることによって、感染の成立を完全に阻害することが可能となる。
　水泡性口炎ウイルス（ＶＳＶ）のシュードタイプシステムを用いて、化合物による感染阻害効果をスクリーニングできる。ＶＳＶ親株（図１における左のウイルス）の複製に対する阻害効果の有無を指標に、フィロウイルスのシュードタイプウイルス（図１における右のウイルス）に対する特異性を確認した。すでに確立された系であり、モノクローナル抗体の中和活性のスクリーニングなどに用いられている（Takada A et al. A system for functional analysis of Ebola virus glycoprotein. Proc Natl Acad Sci USA 94:14764-9, 1997; Nakayama E et al. Antibody-dependent enhancement of Marburg virus infection. J Infect Dis 204 Suppl 3:S978-85, 2011)。簡潔には、同システムは、ＶＳＶゲノムの完全長ｃＤＮＡクローンにおいて、Ｇタンパク質遺伝子をコードする領域を改変型ＧＦＰ遺伝子で置き換えたウイルス（ＶＳＶΔＧ＊－Ｇ）を、フィロウイルスのＧＰを発現するプラスミドに導入した２３３Ｔ細胞に感染させ、インキュベート後に上清を採取することによって調製した。
　上記シュードタイプシステムを用いて、エボラウイルスの細胞侵入過程を阻害する化合物の活性を評価した。
　その手順は、以下のとおりである。
１．段階的に希釈した上記実施例で合成した化合物をエボラウイルス（Zaire種）の表面糖蛋白質をもつシュードタイプＶＳＶ（ＧＦＰ発現）とそれぞれ混合した。
２．化合物と混合したシュードタイプＶＳＶを、約１０００ＩＵ／ウェルとなるように９６穴プレート上のＶｅｒｏＥ６細胞に加え、感染させた。
３．１８時間後にＧＦＰ発現細胞数をIN cell Analyzerで各穴毎に計測し、対照ウェル（化合物無し、ネガティブコントロール）のＧＦＰ陽性細胞数を１００％として、感染阻害効率を算出した。
　結果を下表に示す。試験した全ての化合物において、５μＭで５０％以上の感染阻害が確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
［実施例９６］
　複数のエボラウイルス種およびマールブルグウイルスに対する感染阻害効率の測定
　Zaire種以外のエボラウイルス（Sudan、Bundibugyo、TaiForestおよびReston種）およびマールブルグウイルス（Angola株）のシュードタイプＶＳＶも作出し、実施例９５と同様の方法で阻害効果を確認した（図２）。
　培養細胞を用いたウイルス感染阻害試験（シュードタイプウイルス）におけるＩＣ５０値として、化合物番号４－１７、４－２０、４－２１、４－２７はZaireエボラウイルスに対して５０ｎＭ程度、Sudanエボラウイルスに対して３００ｎＭ程度、Bundibugyoエボラウイルスに対して５０ｎＭ程度、Tai Forestエボラウイルスに対して０．５～１μＭ程度、Restonエボラウイルスに対して１μＭ程度、マールブルグウイルスに対して１～５μＭ程度を示している。

Claims (16)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋであり、
    Ｒ２は、ＮＯ２、ＡｌｋまたはＡｒであり、
    Ｒ３は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     であり、
    ここで、
    ｎは、０～５のいずれかであり、
    Ｒ５～Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｌｋまたはＣＯＯＡｌｋであり、
    Ｘは、ＣＨ２またはＯである、
    Ｒ４は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     またはナフチル基であり、ここで、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋである、
    ここで、
    Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
    Ｈａｌは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
    Ａｒは、それぞれ独立して、任意にＨａｌによって置換されていてもよいアリール基である、
    で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  2. 　ｎが０または１である、請求項１に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  3. 　Ａｌｋが、炭素数が１～４の直鎖状または分枝状のアルキル基である、請求項１または２に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  4. 　Ａｒが、Ｈａｌによって置換されたアリール基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  5. 　ＨａｌがＦである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  6. 　Ｒ４が、フェニル基、フッ化フェニル基、メチル基もしくはメトキシ基によって置換されたフェニル基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  7. 　以下の化学構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
     で表される、請求項１に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、医薬組成物。
  9. 　ウイルス性感染症の予防および／または治療のための、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　ウイルス性感染症が、急性ウイルス感染症である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　急性ウイルス性感染症が、エボラ出血熱である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　ウイルスが、フィロウイルスである、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 　フィロウイルスが、エボラウイルスである、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、抗ウイルス剤。
  15. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を含む、ウイルスの細胞侵入阻害剤。
  16. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物を使用して、ウイルスの細胞侵入過程をin vitroで阻害する方法。
PCT/JP2018/013581 2017-03-31 2018-03-30 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体 WO2018181884A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/497,472 US20210107871A1 (en) 2017-03-31 2018-03-30 Biaryl sulfonamide derivative having filovirus cell entry inhibition activity
EP18777447.6A EP3611161A4 (en) 2017-03-31 2018-03-30 BIARYLE SULFONAMIDE DERIVATIVE SHOWING INHIBITION ACTIVITY OF FILOVIRUS ENTRY INTO A CELL

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-071729 2017-03-31
JP2017071729A JP6923112B2 (ja) 2017-03-31 2017-03-31 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018181884A1 true WO2018181884A1 (ja) 2018-10-04

Family

ID=63676480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/013581 WO2018181884A1 (ja) 2017-03-31 2018-03-30 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20210107871A1 (ja)
EP (1) EP3611161A4 (ja)
JP (1) JP6923112B2 (ja)
WO (1) WO2018181884A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020067398A1 (ja) * 2018-09-28 2020-04-02 国立大学法人北海道大学 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2407309A (en) * 1942-02-04 1946-09-10 Squibb & Sons Inc Chemotherapeutic agents of the sulphonamide type
WO2000065913A1 (fr) * 1999-04-28 2000-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de sulfamide
JP2010528051A (ja) * 2007-05-23 2010-08-19 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デング感染症の治療または予防のための抗ウイルス薬
WO2016069826A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating filoviridae virus infections

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2407309A (en) * 1942-02-04 1946-09-10 Squibb & Sons Inc Chemotherapeutic agents of the sulphonamide type
WO2000065913A1 (fr) * 1999-04-28 2000-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de sulfamide
JP2010528051A (ja) * 2007-05-23 2010-08-19 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デング感染症の治療または予防のための抗ウイルス薬
WO2016069826A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating filoviridae virus infections

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASU A ET AL.: "Novel small molecule entry inhibitors of Ebola virus", J. INFECT. DIS., vol. 212, no. 2, 2015, pages S425 - S434
BERTHA, FERENC ET AL.: "Benzoxadiazocines, benzothiadiazocines and benzotriazocines-II. The synthesis of 3, 4, 5, 6-tetrahydro-and 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-l, 3, 6-benzotriazocines", TETRAHEDRON, vol. 39, no. 7, 1983, pages 1199 - 1201, XP002288473 *
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 22, 2002, pages 3309 - 3312
BURCH, HOMER A. ET AL.: "The synthesis of 1-(2-dialkylaminoethyl)-5 (and 6)-methoxy-2-methyl (and H)- benzimidazoles", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 3, no. 2, June 1966 (1966-06-01), pages 198 - 201, XP055558859 *
DATABASE CAS 1 May 2008 (2008-05-01), retrieved from STN Database accession no. 1018644-11-5 *
DATABASE CAS 30 April 2008 (2008-04-30), retrieved from STN Database accession no. 1018585-65-3 *
GREENEWUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2014, JOHN WILEY & SONS
KING, F. E. ET AL.: "141. New potential chemotherapeutic agents. Part V. Basically-substituted isoalloxazines", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, 1946, pages 681 - 685, XP055558874 *
LYON GM ET AL.: "Clinical care of two patients with Ebola virus disease in the United States", N. ENGL. J. MED., vol. 371, no. 25, 2014, pages 2402 - 2409
MIYAURA, N.SUZUKI, A., J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., vol. 866, 1979
OESTEREICH L ET AL.: "Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model", ANTIVIRAL RES., vol. 105, 2014, pages 17 - 21, XP055265228, doi:10.1016/j.antiviral.2014.02.014
REWCASTLE, GORDON W. ET AL.: "Lithiation routes to oxindoles and 2-indolinethiones: precursors to 2,2'- dithiobisindoles with tyrosine kinase inhibitory properties", HETEROCYCLES, vol. 37, no. 2, 1994, pages 701 - 708, XP009516890, DOI: 10.3987/com-93-s90 *
See also references of EP3611161A4 *
SEKI, TERUYA ET AL.: "Studies 2-Benzimidazolethiol derivatives. I", SYNTHESIS AND ANALGESIC EFFECTS, vol. 82, no. 12, 1962, pages 1620 - 1624, XP055559188, Retrieved from the Internet <URL:https://www.jstage.jst.go.jp/article/yakushi1947/82/12/82_12_1620/_pdf/-char/en> *
SISSOKO D ET AL.: "Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in Guinea", PLOS MED., vol. 13, no. 3, 2016, pages e1001967, XP055321544, doi:10.1371/journal.pmed.1001967
WARREN TK ET AL.: "Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430", NATURE, vol. 508, no. 7496, 2014, pages 402 - 405, XP055421202, doi:10.1038/nature13027
WARREN TK ET AL.: "Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys", NATURE, vol. 531, no. 7594, 2016, pages 381 - 385, XP055507717, doi:10.1038/nature17180

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020067398A1 (ja) * 2018-09-28 2020-04-02 国立大学法人北海道大学 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20210107871A1 (en) 2021-04-15
JP2018172330A (ja) 2018-11-08
EP3611161A4 (en) 2020-12-23
EP3611161A1 (en) 2020-02-19
JP6923112B2 (ja) 2021-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2994688C (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
EP3459925B1 (en) Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
CA2993929C (en) 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
JP6134338B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
EP3461821B1 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
KR102303011B1 (ko) 1,3,5-트라이아진 유도체 및 이의 사용 방법
EP2440546B1 (en) Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria
CA3133753A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
EP3653620B9 (en) New heteroaryl amide derivatives as selective inhibitors of histone deacetylases 1 and 2 (hdac1-2)
CN110041327A (zh) 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
WO2019241787A9 (en) Novel cyclic gmp-amp synthase (cgas) inhibitors and their method of use
JP2022503942A (ja) イソインドリン化合物、その調製方法、医薬組成物および使用
EA029259B1 (ru) Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита
CN112521386B (zh) 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
CA2865504A1 (en) Compositions and methods for inhibition of cathepsins
CA3052353A1 (en) Piperazine derivatives for influenza virus inhibition
TW201103893A (en) New compounds
EP3870295B1 (en) Novel tricyclic compounds for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus disease
JP5404607B2 (ja) 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体
JP2016538306A (ja) 複素環化合物及びその使用方法
WO2020067398A1 (ja) フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
WO2018181884A1 (ja) フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
EP3016714B1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2013192610A2 (en) Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
WO2014012467A1 (zh) 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18777447

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2018777447

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018777447

Country of ref document: EP

Effective date: 20191031