CZ20032588A3 - Deriváty N-(arylsulfonyl)beta-aminokyseliny obsahující aminomethylovou skupinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty N-(arylsulfonyl)beta-aminokyseliny obsahující aminomethylovou skupinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20032588A3
CZ20032588A3 CZ20032588A CZ20032588A CZ20032588A3 CZ 20032588 A3 CZ20032588 A3 CZ 20032588A3 CZ 20032588 A CZ20032588 A CZ 20032588A CZ 20032588 A CZ20032588 A CZ 20032588A CZ 20032588 A3 CZ20032588 A3 CZ 20032588A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
phenyl
amino
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20032588A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301337B6 (cs
Inventor
Bernard Ferrari
Jean Gougat
Yvette Muneaux
Pierre Perreaut
Lionel Sarran
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20032588A3 publication Critical patent/CZ20032588A3/cs
Publication of CZ301337B6 publication Critical patent/CZ301337B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Deriváty N-(arylsulfonyl)beta-aminokyseliny obsahující aminomethylovou skupinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
181700/HK
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů N-(arylsulfonyl) beta-aminokyseliny, obsahující aminomethylovou skupinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Tyto prostředky mají afinitu k bradykininovým (BK) receptorům.
Dosavadní stav techniky
Bradykinin je nonapeptid, patřící, podobně jako kallidin do kininové třídy a vykazuje fyziologickou aktivitu v kardiovaskulární oblasti a jako mediátor v zánětu a bolesti. Některé bradykininové receptory jsou rozlišeny: Bx a B2 receptory (D. Regoli a kol., Pharmacol. Rev., 1980, 32, 1-46). Konkrétněji,
B2 receptory jsou receptory pro bradykinin a kallidin; tyto receptory převládají a nacházejí se zejména ve většině tkání;
Bi receptory jsou receptory specifické pro [desArg9]bradykinin a [des-Arg10]kallidinin: tyto receptory jsou indukovány během zánětlivých procesů.
Bradykininové receptory byly klonovány pro různé živočišné druhy, zejména pro lidské druhy: Bi receptor: J. G. Menke a kol., J. Biol. Chem., 1994, 269 (34), 21583-21586; B2 receptor: J. F. Hess, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, 184, 260268.
Patentová přihláška WO 97/25315 popisuje sloučeniny obecného vzorce:
• · · · • · · ·
R.-SO,-Kr-^n-rn.rn.M_rR -cnwR r,
rvAVv (A) virwm ve kterém
Ri, Ru, Rm, Rxv, Rv/ Rvi, Rvi, Rviii, Rix, Rx a Rxi mají různé hodnoty, tyto sloučeniny vykazují afinitu k bradykininovým receptorům.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které vykazují afinitu vůči bradykininovým receptorům se selektivitou vůči bradykininovým Bi receptorům, které jsou antagonisty bradykininového Bi receptoru a které vykazují výhody, pokud se týká jejich absorpce.
Tyto sloučeniny se mohou použít k přípravě lékařských produktů, které jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci jakékoli patologie, na které se podílí bradykinin a Bi receptory, zejména zánětlivých patologií a perzistentních nebo chronických zánětlivých chorob.
Tak podle jednoho aspektu, předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce:
¥2
R3 o ch.
‘2 (I) kde
Ri znamená fenylvinylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; naftylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; tetrahydronaftylovou skupinu; nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinolyl, izochinolyl, l-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl,
1.3- benzothiazol-2-yl, l-benzothiofen-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2c]pyrid-2-yl; kde uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l, 3]dioxol-5-yl,
2.1.3- benzothiadiazol-5-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl, benzothiofen-5-yl, 2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl, benzofuryl, dihydrobenzouryl, 1,3-thiazol-2-yl, furyl a thienyl, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo alternativně, R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzo[l, 3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
R4 znamená skupinu -CONR8Rg; skupinu -CSNRgRg; skupinu -COR13; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je • · • · substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou Ri0; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[1,3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více methylovými skupinami nebo atomy halogenu;
R5 znamená skupinu -CH2NRnRi2 nebo skupinu -CH2N (0) NRnRi2;
R6 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxys kup inu, trifluo rme thox ys kup i nu;
R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
nebo alternativně, R8 a Rg tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, azepin-l-yl, piperidyl, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovými skupinami, 3,4-dihydropiperid-l-yl, cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl a piperazinyl, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
• ·
Rio znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Rio může také znamenat skupinu -CH2NRnRi2, když R5 představuje skupinu -CH2NRnRi2, přičemž uvedené skupiny jsou tak identické;
každá skupina Rn a Ri2 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethylalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
nebo alternativně Rn a Ri2 mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány monocyklickou, bicyklickou nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-l-yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl,
2,3,4,5-tetrahydropyridinium, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabicyklo[3.1.0]hexyl a 7-azabicyklo[2.2 . l]heptan-7-yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethylenovou skupinou nebo fenylovou skupinou;
Ri3 znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
a také jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo jejich hydráty.
Výraz „halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výraz „alkylová skupina, „alkylenová skupina a „alkoxyskupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu nebo lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a čisté enantiomery nebo diastereomery a také jejich směsi ve všech poměrech jsou předmětem předkládaného vynálezu.
Výhodně jsou předmětem předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce:
R,-SO2-N-CH-CH2-C-NH-CH-R4
R3 o ch2 (I) ve kterém:
Ri znamená fenylvinylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; tetrahydronaftylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinolyl, l-benzofur-2-yl,
2,1,3-benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, 1,3-benzothiazol-2-yl, l-benzothiofen-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2-c]pyrid-2-yl; nafto[2,3-d][l, 3]dioxol-6-yl; kde uvedená heterocyklická • « · · • · skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l, 3]dioxol-5-yl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný ve 2 poloze dvěma atomy fluoru; 2,1,3-benzothiadiazol-5-yl; 2,3-dihydrobenzofl, 4]dioxin-6-yl; 1,3-thiazol-2-yl; l-benzofur-5-yl; furyl; thien-2-yl; thien-3-yl;
nebo R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzo[l, 3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
R4 znamená skupinu -CONR8Rg; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R10; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzofl, 3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované methylovou skupinou;
Rs znamená skupinu -CH2NRuR12;
R6 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo di fluormethylendioxys kup inu;
R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupinu; a trifluormethoxy s kup i nu ;
• · · * · · • · · · · · · • ······ · · · · » · · · « · · · ····· g ......... ·· každá skupina Rs a Rg nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
nebo R8 a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methylpiperid-1-yl, 2-methylpiperid-l-yl, 4,4-dimethylpiperid-l-yl, 4,4difluorpiperid-l-yl, 4-trifluormethylpiperid-l-yl, 3,4-dichlorpiperid-l-yl, azepin-l-yl a cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl;
R10 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Ri0 může také znamenat skupinu -CH2NRnRi2, když R5 představuje skupinu -CH2NRnRi2, přičemž uvedené skupiny jsou pak identické;
každá skupina Rn a Ri2 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethylalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
nebo Rn a Ri2 mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány monocyklickou, bicyklickou nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, • « « · « » « • · pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-l-yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 3-azabicyklo[3.1.0]hexyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethylenovou skupinou nebo fenylovou skupinou;
a také jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo jejich hydráty.
Dále, některé hodnoty substituentů jsou výhodné. Tak sloučeniny obecného vzorce I, které jsou výhodné jsou ty, ve kterých má alespoň jeden ze substituentů hodnoty specifikované dále:
a) Ri znamená 2,4-dichlor-3-methylfenyl, naftyl, 6-methoxynaft-2-yl, 3-methylbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-chlorbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-methoxybenzothiofen-2-yl, 3methyl-6-methoxybenzothiofen-2-yl nebo 3-methyl-l-benzofur-2-yl; R2, R3, R4 a R5 jsou jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I;
b) R2 znamená vodík a výhodně R3 znamená benzo[l, 3]dioxol-5-ylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu; Rlř R4 a R5 jsou jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I;
c) R4 znamená skupinu -CONRsRg a výhodně -NRsRg představuje dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, zejména N-methylizopropylovou skupinu; pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu; Ri, R2, R3 a R5 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I;
• « • 9 · · t • 1 1 • 4 · · · • · ·«·« * tr · » w ·
d) R5 znamená skupinu -CH2NRnRi2, kde -NRnRi2 znamená ethylizobutylaminoskupinu, ethylizopropylaminoskupinu, ethyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmethylaminoskupinu nebo cyklopentylethylaminoskupinu nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu; Ri, R2, R3 a R4 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I.
Tak se výhodně předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce:
CH2-NRnR12 ve kterém
Ri znamená 2,4-dichlor-3-methylfenyl, naftyl, 6-methoxynaft-2-yl, 3-methylbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-chlorbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-methoxybenzothiofen-2-yl, 3-methyl-6-methoxybenzothiofen-2-yl nebo 3-methyl-l-benzofur-2-yl;
R3 znamená benzo[l, 3]dioxol-5-yl nebo fenyl, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu;
Rs a Rg společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo dvakrát methylovou skupinou nebo halogenem;
Rn a R12 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří ethylizobutylaminoskupinu, ethylizopropylaminoskupinu, ethyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmethylaminoskupinu nebo cyklopentylethylaminoskupinu nebo piperidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu a jejich solí s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, mající (R,R) konfiguraci jsou zejména výhodné.
Nejvýhodněji jsou předmětem předkládaného vynálezu sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
(R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amin)propanoyl)amino)-3-(4-((2, 6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-naftylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((cyklopentyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-3-(4-(2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)-3-fenylpropanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((terc-butyl(ethyl)aminoýmethyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-l-benzothiofen-2-yl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-2-((3-(((5-methoxy-3-methyl-l-benzothiofen-2-yl)sulfonyl)amino) -3-fenylpropanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-N-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)benzyl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)-3-fenyl-N-(1-piperidylkarbonyl)propanamid;
(R,R)-2-((3-(4-chlorfenyl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl) amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
• · • · • · (R,R) -3- (4-( (2, 6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl) fenyl) -2-((3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)-3-fenylpropanoyl)amino)-N,N-diethylpropanamid;
(R,R)-2- ( (3-(3-fluorfenyl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl) amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-l-benzofur-2-yl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2, 6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-naftylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(3-((terc-butyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R) -3- (4- (7-azabicyklo[2.2 . l]hept-7-ylmethyl) fenyl) -2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxynaftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid; a také jejich soli s minerálními a/nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo jejich hydráty.
Podle dalšího z aspektů se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich solí a/nebo solvátů nebo hydrátů, který se vyznačuje tím, že:
kyselina nebo funkční derivát této kyseliny obecného vzorce:
f2
X-N-CH-CH2-CO2H (II)
R3 kde R2 a R3 jsou jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, X představuje buď vodík nebo skupinu Ri-SO2, kde Ri, je jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, nebo N-chránící skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce:
• · ·
H2N-CH-Y
CHL (III) kde Y představuje buď R4 jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a Z představuje buď skupinu R5, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I nebo skupinu -CN, za podmínky, že když Y představuje skupinu R4, která představuje fenylovou skupinu substituovanou skupinou -CH2NRnR12, Z představuje skupinu R5, která představuje skupinu -CH2NRhRi2, kde Rn a Ri2 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I; a
- když X = RiSO2-, Y = R4 a Z = R5, získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce I;
- nebo když X * RiSO2 a/nebo Y á R4 a/nebo Z R5, t j . když alespoň jedna ze skupin X, Y a Z představuje X = H nebo N-chránící skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, Z = -CN, takto získaná sloučenina obecného vzorce:
x-n-ch-ch2 r3
-CO-NH-CH-Y
I ch2 (IV) z
se podrobí jednomu nebo více z následujících stupňů:
- když X představuje N-chránící skupinu, tato skupina se odstraní a takto získaná sloučenina obecného vzorce:
I · · · ·
Τ2
HN-(fH-CH2-CO-NH-qH-Y
R, (V)
se nechá reagovat se sulfonylhalogenidem obecného vzorce RiSOz-Hal (VI) kde Hal představuje atom halogenu;
- když Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, provede se hydrolýza a takto získaná kyselina nebo její funkční derivát obecného vzorce:
£
Í-Nch-ch2-co-nh-ch-co2h
R,
CH, (VII)
Z se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HNR8R9 (VIII);
kde R8 a R9 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I;
- když Z představuje skupinu -CN, tato skupina se převede na skupinu R5.
Případně se takto získaná sloučenina převede na jednu ze svých solí s minerální nebo organickou kyselinou.
V průběhu kteréhokoliv stupně postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktových sloučenin obecného vzorce II, III, IV, V nebo VII může být nezbytné a/nebo žádoucí, chránit reaktivní nebo citlivé funkční • ·· ···· » ··· ···· · • ······ · ····· • · · · · ·
..........
skupiny, jako je aminová skupina, hydroxylová skupina nebo karboxylová skupina, které jsou přítomné v v kterékoli molekule, kterých se reakce týká. Tato ochrana se může provést za použití obvyklých chránících skupin, jak je popsáno v Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, vyd. Plenům Press, 1973 a Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene a P. G. M Wutts, publikoval John Wiley and Sons, 1991. Odstranění chránících skupin se může provést v následujícím stupni za použití metod, které jsou odborníkovi známé, které nepůsobí na zbytek příslušné molekuly.
N-chránící skupiny, které je možné použít jsou standardní N-chránící skupiny, které jsou odborníkovi velmi dobře známé, jako je například terc-butoxykarbonylová, fluormethoxykarbonylová, benzylová, tritylová nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravit ve formě směsí izomerů nebo v opticky čisté formě. K získání opticky čistých sloučenin je možné buď oddělit izomery známými metodami organické chemie nebo použít opticky čisté sloučeniny obecného vzorce II a III jako výchozí materiály a poté provést, kde to je vhodné, neracemizační syntetické metody, které jsou jako takové známé.
Ve stupni a) se sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce IV připraví za použití standardních metod peptidové chemie, například jak jsou popsány v The Peptides, E. Gross a J. Meienhofer, Academie Press, 1979, 1, 65-104. Známé metody umožňují provést peptidovou kondenzaci bez racemizace na atomech uhlíku každé složky aminokyseliny; dále β-substituované β-alaniny u kterých chirální atom uhlíku nesousedí s karboxylovou skupinou jsou proslulé tím, že nepodléhají racemizaci (Ann. Rev. Biochem., 1986, 55, 855878). Dále patentová přihláška EP 236 163 popisuje způsoby pro zachování chirality každé aminokyseliny.
Tak ve stupni a) postupu podle vynálezu, funkční derivát kyseliny II, který se může použít je funkční derivát, který • · ··· ···· · • ······ · ····· • · · · · · ., ···· · ·· ·· ·' reaguje s aminy, jako je anhydrid, směsný anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, jako je 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylester, p-nitrofenylester nebo benzotriazol-l-ylester.
Jestliže se použije 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylester kyseliny II, reakce s aminem III se provede v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformmaid, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Jestliže se použije chlorid, reakce se provede v rozpouštědle, jako je dichlormethan v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin nebo N,N-diizopropylethylamin, při teplotě mezi -60 °C a teplotou místnosti.
Jestliže se použije směsný anhydrid kyseliny II, tento anhydrid se generuje in šitu reakcí alkylchlorformiátu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části v rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, při teplotě mezi -70 °C a 50 °C a ten se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin a při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Jestliže se použije kyselina obecného vzorce II, postup se provede v přítomnosti kondenzačního činidla používané v chemii peptidů, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát v přítomnosti báze, jako je triethylamin,
N,N-diizopropylethylamin nebo N-ethylmorfolin, v rozpouštědle, jako je acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou místnosti.
Sloučenina obecného vzorce I se tak získá buď přímo nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce IV, kde alespoň jedna ze skupin X, Y a Z představuje: X = N-chránící skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku • ·
.......
v alkoxylové části, Z = -CN, se konvertuje jednou nebo více reakcemi, standardními metodami dobře známými odborníkovi, na sloučeninu obecného vzorce I. Je třeba vzít v úvahu, že když je nutné provést několik reakcí pro konverzi sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I, pořadí těchto reakcí se určí tak, aby při reakci nedocházelo k působení na ostatní substituenty molekuly.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce IV X představuje N-chránící skupinu, tato chránící skupina se odstraní podle metod, které jsou odborníkovi známé. Například když X představuje terc-butoxykarbonylovou skupinu, tato skupina se odstraní působením kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, například v rozpouštědle, jako je methanol, ethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo dichlormethan, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti. Poté takto získaný amin obecného vzorce V reaguje se sulfonylhalogenidem obecného vzorce VI (výhodně chloridem) v přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) nebo organická báze (například triethylamin, diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin) v rozpouštědle, jako je dioxan, dichlormethan nebo acetonitril, v přítomnosti nebo nepřítomnosti aktivátoru, jako je dimethylaminopyridin (DMAP); reakce se také může provést v pyridinu v přítomnosti nebo nepřítomnosti DMAP. Reakce se provede při teplotě mezi 0 ° a teplotou místnosti.
Tak se získá buď sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce IV, kde X = R1.SO2-.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce IV Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, provede se hydrolýza v kyselém nebo bazickém prostředí způsoby, které jsou odborníkovi známé. Poté reaguje takto získaná kyselina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII za podmínek popsaných shora pro sloučeninu obecného vzorce II. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce IV, kde R4 =
-CONR8R9.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce IV Z představuje kyanoskupinu, tato skupina se konvertuje na skupinu R5 podle standardních metod, které jsou velmi dobře známé odborníkovi.
Například redukce skupiny -CN poskytuje buď sloučeninu obecného vzorce I nebo sloučeninu obecného vzorce IV, ve které Rs = -CH2NH2. Tato redukce se může provést za použití vodíku, v přítomnosti katalyzátoru, jako je Raney® nikl, v rozpouštědle, jako je methanol, toluen, dioxan nebo směs těchto rozpouštědel, smíšených s vodným amoniakem, při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C.
Skupina -CN se může konvertovat na skupinu R5 = -CH2NRnR12 podle schématu 1 dále.
Schéma 1 x-n-ch-ch2-co-nh-ch-y al
R3
X-N-CH-CH2-CO-NH-CH-Y
CN (IV):Z = -CN
HNRhR12 (X) bl (IX) H o
X-N-CH-CH,-CO-NH-CH-Y
I
R.
ch2-nr„r12
(I):X = R,SO2- a y = R4.
nebo (IV) : X 4 R,SO2- a/nebo Y / R4
Ve stupni al schématu 1 se provede redukce nitrilového derivátu obecného vzorce IV na aldehyd obecného vzorce IX metodami, které jsou odborníkovi známé, například metodou popsanou v Synth. Commun., 1990, 20(3), 459-467. Tato metoda je popsaná ve Farmaco, Ed. Sci., 1988, 43 (7/8), 597-612 se také může použít za podmínky, že ve sloučenině obecného vzorce IV X je jiná skupina než N-chránící skupina, která je labilní v kyselém prostředí.
Dále, ve stupni bl reaguje sloučenina obecného vzorce X s aldehydem obecného vzorce IX v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v rozpouštědle, jako je methanol, dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, za vzniku in šitu meziproduktového iminu, který se chemicky redukuje za použití, například kyanborohydridu sodného, triacetoxyborohydridu sodného nebo borohydridu sodného.
Skupina -CN se také může konvertovat na skupinu R5 podle schématu 2 dále.
• · • · · » · · · · x-n-ch-ch2-co-nh-ch-y
Schéma 2 (IV): Z = -CN a2 j2 HNR, b2 (IV) Z = CO,Et e2
ch2-nh2 £
-N-( x-n-ch-ch2-co-nh-ch-y (I):X= R1SO2-5Y = R4.R11=R12=H;
„ebo (IV) : X 4 R,SO2- a/nebo Y R, ř
X-N-CH-CH,-CO-NH-CH-Y c2
R,
R,
ch2-w (XI)
CH2-OH (ΧΠ): W = ClneboOSO2-CH3
HNRnR12 (X)
X-N-CH-CH2-CO-NH-CH-Y d2
R,
(I):X= RtSO2- a y = R4. nebo (IV) : X =| R,SO2- a/nebo Y/=R4
Ve stupni a2 schématu 2 se kyanoskupina redukuje způsoby, popsanými shora.
Dále, ve stupni b2 se takto získaný amin konvertuje na alkohol obecného vzorce XI způsoby, které jsou odborníkovi • · · známé, například působením dusitanu sodného ve vodném prostředí, v rozpouštědle, jako je dioxan, při teplotě mezi teplotou místnosti a 110 °C.
Ve stupni c2 se působí na alkohol obecného vzorce XI methansulfonylchloridem, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan a při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla. V závislosti na pracovních podmínkách se tak získá sloučenina obecného vzorce XII, kde W = Cl nebo O-SO2CH3.
Ve stupni d2z když se použije sloučenina obecného vzorce XII, kde W je Cl, se provede reakce se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, acetonitril, toluen nebo 2-propanol a při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 °C. Jestliže se použije sloučenina obecného vzorce XII, kde W = O-SO2CH3, reakce se provede se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je ethanol, N,N-dimethylformamid, acetonitril nebo dichlormethan a při teplotě mezi 0 °C a 100 °C.
Ve stupni e2 se redukuje ester redukčním činidlem, jako je například NaBH4 nebo LiAlH4.
Sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu -CH2-N (O)-RhRx2 se získá z analogické sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu -CH2NRuRi2, přičemž ostatní substituenty jsou shodné a reakce se provede působením oxidačního činidla, jako je metachlorperbenzoová kyselina.
Nakonec se získají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo ve formě soli podle standardních technik.
Jestliže se získají sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze, převedení na sůl se provede zpracováním s vybranou kyselinou v organickém rozpouštědle. Zpracování volné báze, rozpuštěné například v etheru, jako je diethylether nebo v alkoholu, jako je 2-propanol nebo methanol nebo v acetonu nebo v dichlormethanu nebo v ethylacetátu nebo v acetonitrilu, s roztokem vybrané kyseliny v jednom ze shora uvedených rozpouštědel poskytuje odpovídající sůl, která se izoluje standardními technikami.
Tak se připraví například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalensulfonát, benzensulfonát nebo p-toluensulfonát.
Ke konci reakce se sloučeniny obecného vzorce I mohou izolovat ve formě jedné z jejích solí, například ve formě hydrochloridu; v tomto případě, pokud to je nezbytné, se může připravit volná báze neutralizací uvedené soli s minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
f
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé nebo se připraví známými způsoby. Například 2,4-dichlor-3-methylbenzensulfonylchlorid se připrav^' postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc.,
1940, 62, 511-512 . 2-Chinolinsulfonylchlorid a 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylchlorid se připraví podle postupu popsaném ve WO 97/25315. 6-Methoxynaftalen-2-sulfonylchlorid se připraví podle J. Org. Chem., 1992, 57, 2631-2641. 3-Methylbenzothienyl-2-sulfonylchlorid se připraví podle J. Het. Chem., 1988, 25, 639-641.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé sloučeniny nebo se připraví podle známých způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou známé sloučeniny nebo se připraví podle známých způsobů.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů jsou známé (tabulka 1) nebo se připraví podle známých způsobů, jak je popsáno ve WO 97/25315.
Tabulka I
X-NH-CH-CH2CO2H (II)
R3
X Odkazy
H Λ Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1992,27(9), 961-965
Boc 0 i F J. Med. Chem., 1997,40 (26), 4308-4318
H ó Bull. Soc. Chim. Fr., 1987,6,1079-1083
H ř Biorg. Med. Chem. 1994,2(9), 881
H F Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1992, 27 (9), 961-965
Φ iPr Bull. Soc. Chim. Fr., 1987,6,1079-1083
* « • ·
X ' R3 Odkazy
Η Tetrahedron Lett.,
/k 1991,32(44), 6327-6328
0
Η 1 Zh. Obshch. Khim.,
1 1958,28,213-215
Η 1 Chem. Heterocycl. Compd., (Engl. Transl.)
A 1969, 5,453-456
SA
Ν-S
Η 1 J. American. Chem. Soc.,
II 1957,79,4524-4527
Η VAAA Tetrahedron Lett.,
U ο 2000,41 (31), 5803-5806
Η QT γ WO 97/08145
Η 1 WO 98/40055
Α
τ
cf3
Η Λ WO 97/08145
υ
Η 1 Tetrahedron Lett.
γΓί 2000,41,5803-5806
ΑΑ
1 0
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 představuje atom vodíku se mohou připravit známými způsoby. Je možné, například použít postup popsaný ve schématu 3 dále, kde R' představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Pr představuje N-chránící skupinu, například terc-butoxykarbonylovou nebo fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu.
Schéma 3
R2-NH2 + ch2 = ch-co2r* (xm) (xiv) a3
Ve stupni a3 schématu 3 reaguje sloučenina obecného vzorce
XIII s esterem kyseliny akrylové obecného vzorce XIV za získání sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce se provede v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová a při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Ve stupni b3 reaguje sloučenina obecného vzorce XV se sulfonylhalogenidem obecného vzorce VI v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo 4-dimethylaminopyridin, v rozpouštědle, jako je dioxan nebo pyridin a při teplotě mezi teplotou místnosti a 60 °C.
Ve stupni c3 se takto získaný ester obecného vzorce XVI hydr.olýzuje podle známých metod a získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce II, kde X = R1SO2-.
Alternativně se ve stupni d3 aminoester obecného vzorce XV chrání způsoby, které jsou odborníkovi známé, například s terc-butoxykarbonylovou nebo fluorenylmethoxykarbonylovou skupinou.
Ve stupni e3 se takto získaný ester obecného vzorce XVII hydrolýzuje podle známých způsobů, za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje chránící skupinu.
Alternativně, podle stupně f3 se ester obecného vzorce XV hydrolýzuje v kyselém nebo bazickém prostředí a získá se sloučenina obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu R4 = CONR8Rg a Z = -CN jsou známé nebo se připraví podle známých způsobů, jak je popsáno ve WO 97/25315, EP 0 614 911 nebo EP 0 236 164.
Další sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y představuje skupinu R4 a Z = -CN se připraví podle schématu 4 dále.
'C = n-ch2-r4
Schéma 4 = nh+h2n-ch2-r4 (xvm) a4
->
(XIX)
2°) H +, následováno neutralizací
H2N-CH-R4
CN (ΙΠ)
Ve stupni a4 schématu 4 reaguje benzofenonimin s aminem obecného vzorce XVIII za získání sloučeniny obecného vzorce XIX. Reakce se provede v rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo ethylacetát, při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin.
Ve stupni b4 se sloučenina obecného vzorce XIX zpracuje silnou bází, jako je butyllithium, terc-butoxid draselný nebo lithiumdiizopropylamid za získání karbanionu, který reaguje s 4-(brommethyl)benzonitrilem.
Reakce se provede v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Zpracováním v kyselém prostředí se benzhydrylidenová chránící skupina odstraní a získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce XIX se také připraví způsoby, popsanými v Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2985, 2987, 2988, J.
Am. Chem. Soc., 1982, 104(3), 730 nebo Tetrahedron Lett.,
1996, 1137.
·· ····
Sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou známé nebo se připraví známými způsoby. Například sloučeniny obecného vzorce XVIII se mohou připravit podle schématu 5 dále.
Schéma 5
Br-CH2-R4 (XX) a5 n3-ch2-r4 (XXI) b5 * (XVIII)
Ve stupni a5 schématu 5, reaguje sloučenina obecného vzorce XX s azidem sodným za získání sloučeniny obecného vzorce XXI. Reakce se provede v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Ve stupni b5 se sloučenina obecného vzorce XXI redukuje na sloučeninu obecného vzorce XVIII způsoby, které jsou odborníkovi známé.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII se mohou připravit redukcí nitrilu obecného vzorce R4CN, například působením LiAlH4.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Z představuje skupinu Rs jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I se připraví podle schématu 6 dále, kde R' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
• · • · · ► · · · I
Schéma 6
Ve stupni a6 schématu 6 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII s α,a'-dibrom-p-xylenem vzorce XXIII podle způsobu popsaném v Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3(5), 637-650.
Ve stupni b6 reaguje takto získaná sloučenina obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce X za získání sloučeniny obecného vzorce XXV. Reakce se provede v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný) v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, acetonitril, dichlormethan nebo toluen a při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 °C.
• · · · ·
Ve stupni c6 se odstraní N-chránící skupina působením kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y představuje
R4 = CONReRg se také připraví podle schématu 7 dále, kde R' představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Schéma 7
H2N-CH-CO2R' — r
H
Boc-A-CH-CO2R'
z
CH, (m)
H
Boc-N-CH-CONRgRg £7
CH2 HNRgRg (VHI)
Z (XXVI) b7
H
Z (XXVHT) d7_
H^-CH-CONRgRg
(XXVH)
Z (ΠΙ) • >
·»· · · · · ·· · • ·····* · ····· · · • · · · ····· ···· · ·· · · ·· · ·
Ve stupni a7 se amin sloučeniny obecného vzorce III chrání terc-butoxykarbonylovou skupinou a takto získaný ester se hydrolyzuje standardními způsoby (stupeň b7); takto získaná kyselina obecného vzorce XXVIII poté reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII způsoby popsanými shora (stupeň c7) a u získané sloučeniny se poté odstraní chránící skupina v kyselém prostředí (stupeň d7).
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y představuje skupinu R4 a Z představuje skupinu R5, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I se připraví podle schématu 8 dále.
• · • · · · • · • · • ······ · ····· • · · · · · ···· · ·· ··
Schéma 8
1) báze· Br-CH2—σ CO2Me
2) H+ \=/ a8
H2N-CH-R4
CO2Me
H
I
Boc-N-fH-R4
CH, c8
CO2Me (XXX) e8
Boc-N-CH-R.
HNRhR12(X)
CH2OSO2CH3 (XXXII)
H2N-CH-R4
(ΙΠ) • · · · · · · • · · · · · · • ······ · ····· · · • · · · ···*· ···· O · · ·· ·· 99
Ve stupni a8 schématu 8, reaguje sloučenina obecného vzorce XIX s methyl-4-(brommethyl)benzoátem v přítomnosti báze, jako je terc-butoxid draselný nebo lithiumdiizopropylamid v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Zpracováním v kyselém prostředí se benzhydrylinová chránící skupina odstraní.
Ve stupni b8 se amin obecného vzorce XXIX chrání reakcí s diterc-butyldikarbonátem.
Ve stupni c8 se takto získaný ester obecného vzorce XXX redukuje na alkohol obecného vzorce XXXI. Redukce se provede v přítomnosti redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid, borohydrid sodný nebo diizobutylaluminiumhydrid v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo toluen, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti.
Alkohol obecného vzorce XXXI reaguje ve stupni d8 s methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.
Ve stupni c8 reaguje takto získaná sloučenina obecného vzorce XXXII se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je ethanol, N,N-dimethylformamid, acetonitril, toluen nebo dichlormethan, při teplotě mezi 0 °C a 100 °C.
Ve stupni f8 se N-chránící skupina takto získané sloučeniny obecného vzorce XXXIII odstraní zpracováním v kyselém prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y představuje buď alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinu R4, která představuje skupinu -CONRgRg, heterocyklickou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jinou skupinou než je skupina -CH2NRnRi2 a Z představuje skupinu R5 = -CH2NRuR12 se mohou také připravit podle schématu 9 dále:
Schéma 9 h2n-ch-y a9
CH,
CN (m : Z = CN)
H
Boc-N-CH-Y ch2
A c9
HNR„R12(X)
H
Boc-N-CH-Y
CH2 xA
CN (XXXIV) b9
1'
H
Boc-N-CH-Y ch2 xA
H O (XXXV) ch2-nr„r12 (XXXVI) d9 h2n-ch-y
CH2NRhR12 (IH:Z = R5)
Ve stupni a9 schématu 9 se amin sloučeniny obecného vzorce
III chrání podle obvyklých metod.
• ·
Ve stupni b9 se nitril obecného vzorce XXXIV redukuje na aldehyd obecného vzorce XXXV podle metod, popsaných v Synth.
Commun., 1990, 20 (3), 459-467.
Dále, ve stupni c9 sloučenina obecného vzorce X reaguje s aldehydem obecného vzorce XXXV v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v rozpouštědle, jako methanol, dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, za vzniku, in šitu, iminového meziproduktu, který se chemicky redukuje za použití například kyanborohydridu sodného, triacetoxyborohydridu sodného nebo borohydridu sodného.
Konečně, ve stupni d9 se N-chránící skupina sloučeniny obecného vzorce XXXVI v kyselém prostředí odstraní.
Aminy obecného vzorce X jsou známé nebo se připraví známými způsoby, jak je popsáno dále:
Tabulka II
HNRhr12 Odkazy
Λ HN^ □ J.Phann. Sci., 1963,52,1191
Hl·/ yH-F J. Org. Chem., 1979,44 (5), 771-7
XX Chem. Pharm. Bull., 1993,41 (11), 1971-1986
\-f Me Chem. Pharm. Bull., 1993,41 (11), 1971-1986
v y xf WO 98/22443
/CH, HN^ 3 CH—tBu J. Org. Chem., 1970, 35 (11), 3663-3666
HnQ Me' Synth. Commun., 1999,29 (10), 1747-1756
HNR11R12 Odkazy
HN^ —OMe J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1984,737-744
XEt Patent US 2424063
/Et HN^ íBu J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans 1), 1992,28 (3.1), 374- 380
H H Tetrahedron, 1999,55 (31), 9439-9454
u HN r J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77,4100-4102
nC WO 95/22547
<> Me^| Me WO 94/03437
- HN • Chem. Ber., 1991, 791-801
Sloučenina obecného vzorce XXXV se také může konvertovat na sloučeninu obecného vzorce XXXVI podle následujícího reakčního schématu:
• · • ·
Schéma 9 (a) (XXXV) + h2nrh a9a
Boc-NH-CH-Y
CH,
• · · · · · • · · · · · • ······ · ·<
ch2nhru (XXXV a)
HalR.
Ri2O
(XXXVI) (XXXVI)
Ve stupni a9a se reduktivni aminace provede v přítomnosti redukčního činidla, jako je NaHB(0Ac)3. Dále se provede buď alkylace s alkylhalogenidem, například jodidem (stupeň b9a) nebo se provede reduktivni aminace reakcí karbonylového derivátu obecného vzorce Ri2O (stupeň c9a) , kde Ri2O představuje dialkylketon nebo alkylaldehyd. Tak například, zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXXVa, kde Rn je cyklopropyl, s acetonem se získá sloučenina obecného vzorce XXXVI, kde Ru je cyklopropyl a Ri2 je izopropyl.
V případě, že Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce III, kde Y představuje skupinu CONRgRg se může připravit podle schématu 10 dále:
Η
H » · ·
Schéma 10
OH následováno neutralizací
Boc-N-CH-CO2R'
(XXXVI, Y= CO2R’)
Boc-N-CH-CO2H
(XXXVK) HNRgRp + kopulaČní činidlo
H h2n-ch-conr8r9
CH.
CH2NRnR12
Boc-N-CH-CONRgR,
(m: Y = CON R^, z = ch2nr, ,r12) (xxxvm)
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y představuje fenylovou skupinu substituovanou skupinou -CH2NR11R12 a Z představuje skupinu R5 = -CH2R11R12 se připraví podle schématu 11 dále:
• 9 • ·
Schéma 11
CH, CH2
CO2Me CO2Me fll
ch2 ch2 ch2nr,,r12 (XXXIX)
CHjNR^R^ (ΙΠ) ··· ···· ·· ··· ···· ·· • ·»····· ····· · /1Λ · · · * · · ·
ZfU ···· · ·· ·· ··
Stupně all a bil se provedou podle metod popsaných ve schématu 5.
Stupeň cil se provede podle postupu popsaném ve stupni a 4 schématu 4.
Stupně dli až ill se provedou podle postupů popsaných ve stupních a8 až f8 schématu 8.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R4 představuje skupinu CORi3 se mohou připravit podle schématu uvedeném dále.
Schéma 12 .Me
Boc-NH-CH-CO2H Boc-NH-CH-CON
I 2 OMe
(XXXX) b!2
-Boc-NH-CH-CO-R,. ____________» m
CN (XXXXI)
Ve stupni al2 reaguje hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu v přítomnosti kopulačního činidla a ve stupni bl2 se přidá lithiovaný derivát sloučeniny R13H, připravený působením butyllithia na sloučeninu R13H. Potom se provede postup podle stupňů b9, c9 a d9 schématu 9 a ze sloučeniny obecného vzorce XXXXI se získá sloučenina obecného vzorce III.
· ···· · · · ··· · · “ 1 ······ ··· · · ·· ·· ♦
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R4 představuje skupinu
CSNRsRg se připraví působením Lawessonova činidla na analogickou sloučeninu obecného vzorce III, kde R4 představuje skupinu CONR8R9 a ostatní substituenty jsou identické (Tetrahedron, 1985, 41 (22), 5061-5087).
Opticky čisté sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit rozložením racemických směsí standardními způsoby, jako je metoda používající opticky aktivní činidla nebo enzymy. Například, když ve sloučenině obecného vzorce III, Y představuje skupinu -CONR8R9 nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a Z = CN, se může použít metoda popsaná ve WO 97/25315; když ve sloučenině obecného vzorce III, představuje Y pyridylovou skupinu a Z = CN, může se použít metoda popsaná v Tetrahedron, 1995, 51/46, 12371-12744 nebo Synthesis, 1996, č. 8, 991-996.
Ze sloučenin obecného vzorce II a III jsou některé nové a tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce:
X-NH-CH-CH2-CO2H (Ha) r3 ve kterých
X představuje atom vodíku nebo N-chránící skupinu;
R3 představuje heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří (2,2-difluor)benzo[l, 3]dioxol-5-yl,
3-izopropylfenyl, 3-trifluormethoxyfenyl, 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl, benzothiofen-5-yl, l-benzofur-6-yl, l-benzofur-4-yl, l-benzofur-3-methyl-5-yl, 2,3-dihydrobenzofur-4-yl; a rovněž jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami, v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů; jsou nové a tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
4Π · · · ···· · ·· ·· ·«
Sloučeniny obecného vzorce:
RjSOj-NRj-CH-CHj-COOH (Hb) r3 ve kterých
Ri znamená fenylvinylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinolyl, l-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl,
1,3-benzothiazol-2-yl, l-benzothiofen-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2-c]pyrid-2-yl; nafto[2,3-d][l, 3]dioxol-6-yl; kde uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo víckrát skupinou Rg, která může být shodná nebo různá;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l, 3]dioxol-5-yl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný ve 2 poloze dvěma atomy fluoru; 2,1,3-benzothiadiazol-5-yl; 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl; benzothiofen-5-yl; 2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl; l-benzofuro-2-yl; l-benzofur-5-yl; l-benzofur-6-yl; 1benzofur-4-yl; l-benzofur-3-methyl-5-yl; 2,3-dihydrobenzofur-4-yl; 1,3-thiazol-2-yl; furyl; thien-2-yl; thien-3-yl;
nebo R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzo[l, 3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
Rg znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; tri• · fluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethy1endioxyskupinu;
R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupinu; a trifluormethoxyskupinu;
a rovněž jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami, v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů jsou nové a tvoří část předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce:
h2n-ch-r4 ch2
(IIP) R5 ve kterých
R4 znamená skupinu -CONR8Rg; skupinu -CSNR8R9; skupinu -CORi3; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R10; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[l, 3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované methylovou skupinou;
R5 znamená skupinu -CH2NRuRi2 nebo skupinu -CH2N(0) NRnRi2;
R8 a Rg nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
* · «
·
99 9 9 9 9 99 nebo Rg a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methylpiperidin-l-yl, 2-methylpiperid-l-yl, 4,4-dimethylpiperid-l-yl,
4,4-difluorpiperid-l-yl, 4-trifluormethylpiperid-l-yl, 4-methoxypiperid-l-yl, 3,4-dichlorpiperid-l-yl, azepin-l-yl a cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl;
Rio znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Ri0 může také znamenat skupinu -CH2NRnRi2, když R5 představuje skupinu -CH2NRnRi2, přičemž uvedené skupiny jsou potom identické;
každá skupina Ru a Ri2 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethylalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
nebo Ru a Ri2 mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-l-yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl, 2,3,4,5-tetrahydropyridinium, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabicyklo[3.1. OJhexyl a 7-azabicyklo[2.2 . l]heptan-7-yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou •· 0 0 · ·· · • r w ···· · »*· · » * » « » 000000 · 000·*
0··0· •00« · 00 ·· · 45 nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo difluormethylenovou skupinou;
R13 znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
a také jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami ve formě racemických směsí nebo čistých enantiomerů jsou nové a tvoří část předkládaného vynálezu.
Afinita sloučenin podle vynálezu vůči bradykininovým Bi receptorům se měří v suspenzích membránových buněk MRC5 za použití techniky, která je podobná technice, kterou popsal K.
H. Schneck a kol., v Eur. J. Pharmacol., 1994, 266, 277-282.
V tomto testu je afinita [des-Arg9] bradykininu mezi 10_6M a 10“7M, afinita [des-Arg10] kallidinu je 2 x 10-9M; a sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu do 10_9M.
Afinita je vyjádřena v hodnotách IC50, kde IC50 je koncentrace, která inhibuje 50 % specifické vazby [des-Arg10]kallidin-tritiovaný ligand k receptorům buněk MRC5.
Afinita sloučenin podle vynálezu vůči bradykininovým B2 receptorům se měří v suspenzích membránových buněk MRC5 podle techniky, která je podobná technice kterou popsal D. G. Sawutz a kol., v J. Pharmacol., 1992, 227, 309-315. V tomto testu je afinita bradykininu vyjádřená hodnotách IC50 v oblasti 109 M, zatímco sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádnou afinitu vůči bradykininovým B2 receptorům při koncentracích 10“6 M.
Antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu se měří in vitro inhibici kontrakce torakální aorty králíka, indukované podáním [des-Arg9]bradykininu po preinkubaci tkáně po dobu 20 hodin v Krebsově pufru nasyceném směsí CO2/O2 za použití techniky, kterou popsal L. Levesque a kol., Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 1254-1262.
0· ·9r · • · · »» · * ·«< >··ί · • 999999 · 9 99 9 9 • « 4 » »·*··
0·· · · ·« ·· 10 40
Antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu se také měří na uvolňování [3H]inositolfosfátu použitím fibroblastů MRC5 v kultuře po začlenění [3H]myoinositolu po 48 hodin podle techniky, kterou popsal F. Oury Donat a kol., J. Neurochem.,
1994, 62, (4), 1399-1407. Antagonistický účinek se vyjádří jako procento inhibice uvolnění [3H]inositolfosfátu indukovaného [des-Arg10]kallidininem při ΙΟ-8 M na fibroblasty MRC5 preinkubované 4 hodiny v přítomnosti ΙΙηβ při 0,5 gg/ml.
Intestinální absorpce sloučenin podle vynálezu se studuje in vitro na modelu monovrstvy buněk CACO-2 podle techniky, kterou popsal T. Lindmark a kol., J. Pharmacol. Exp. Therap.,
1995, 275(2), 958-964.
Dále bylo několik sloučenin podle vynálezu studováno in vivo na zvířecích modelech.
Antinociceptivní účinek byl kontrolován na modelu neuropatické bolesti u krys po podání sloučeniny podle vynálezu v dávce 30 mg/kg orálně (podle protokolu popsaném v Pain, 2000, 86, 267-271) .
Bylo pozorováno, že sloučenina podle vynálezu při dávce od 1 d 30 mg/orálně inhibuje pozdní fázi nocicepce, indukovanou formalinem u myší (Pain, 1987, 203-114); toto je znakem působení na zánětlivou bolest.
Model termální hyperalgie, indukovaný UV zářením u krys (Brit. Med. J., 1993, 110, 1441-1444) demonstroval antihyperalgické účinky sloučenin podle vynálezu při orální dávce 1 až 3 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné pro léčbu nebo prevenci mnoha patologií, zejména zánětlivých patologií, perzistentních nebo chronických zánětlivých chorob (Drugs News and Perspectives, 1994, 10(7), 603-611), neurogenního zánětu, bolesti (Brit. J. Pharmacol., 1993, 110, 193-198), chronických bolestí, neuropatií, septického šoku, popálenin (Pain, 1993,
53, 191-197), poranění, chorob dýchacích cest, astma, syndromu na systemickou zánětlivou odezvu, otoku (Brit. J. Pharmacol., ·· ·«»· ·· φ » » φ · * · · *· * • 9 Λ · * · β Φ> » • ···· * · * ·*· Φ · * Φ t « · · · Φ Φ · · ···· 9 «Φ »· ·· ··
1995, 114, 1005-1013), cerebrálního otoku, angiogenéze (Brit.
J. Pharmacol., 1993, 109, 14-17), infekčního diabetů typu I (Abst. 14th Intern. Symp. on Kinins, C49, Denver, Colorado,
10-15 září 1995), diabetické vaskulopatie, ventrikulární hypertrofie, pulmonární fibrózy a systemické progresivní sklerózy.
Zmíněny mohou být například:
zánět, osteální bolest, svalová bolest, artikulární bolest, faciální bolest, fibromyalgie, hyperalgie, bolest spojená s rakovinou, perioperativní bolest, menstruální bolest, bolest hlavy, dentální bolest, gynekologická bolest, migrény;
hyperaktivita respiračních cest při astma, atopické a neatopické astma, alergické nebo nealergické astma, bronchitida, pneumokoinóza, chronické obstruktivní nemoci dýchacích cest, pleuritida, chronické obstruktivní pulmonární nemoci, rinitida virového nebo alergického původu;
postkapilární rezistence, diabet, diabetická vaskulopatie, diabetické symptomy spojené s insulitidou (například hyperglykemie, diuréza, proteinurie);
septický šok;
Alzheimerova choroba, kraniální trauma;
artritida, revmatická artritida, zánětlivé nemoci kloubů, ateroskleróza, násobná skleróza;
nemoci zažívacího traktu, nemoci urinárního systému, cystitida, pankreatitida, nefritida, enterokolitida, ulcerativní kolitida, iritabilní střevní synrom, Crohnova nemoc, jaterní nemoci;
patologie očního systému, uveitida, retinitida, glaukom; nemoci kůže, jako atopické nemoci, ekzém, psoriáza, dermatitida, svědění; ztráta vlasů.
Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné pro svůj antiproliferační účinek na rakovinové buňky; jejich působení β ······ · ····· · · • · · · ····· ···· · · · ·· ·· · · na neurodegenerativní nemoci, myelinovou degeneraci, degenerativní nemoci virového původu; jejich kardioprotektivní účinek.
Dále, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako myorelaxanta, relaxanta hladkých svalů, spasmů gastrointestinálního traktu a dělohy.
Obecněji, sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné pro léčbu nebo prevenci jakýchkoli patologií, kde bradykinin hraje důležitou úlohu, které jsou dále označovány jako patologie závislé na bradykininu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zejména aktivními sloučeninami farmaceutických prostředků, jejichž toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako lékařských produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I shora se mohou použít v denních dávkách od 0,01 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti savce, který se má léčit, výhodně v denních dávkách od 0,1 do 50 mg/kg. U člověka může být denní dávka v rozsahu od 0,5 do 4000 mg, výhodně od 2,5 do 1000 mg, v závislosti na věku jednotlivce, který se má léčit nebo typu léčby: profylaktická nebo léčebná.
Při svém použití jako lékařských produktů, jsou sloučeniny obecného vzorce I obvykle podávány v dávkových jednotkách.
Uvedené dávkové jednotky jsou výhodně formulovány do farmaceutických prostředků, ve kterých je aktivní sloučenina smísena s farmaceutickým excipientem.
Tak podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících, jako aktivní složku, sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její solvát nebo hydrát.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro orální, sublinguální, inhalační, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální podání mohou být aktivní sloučeniny podávány zvířatům nebo lidem v jednotkových dávkových formách, jako směs se • ······ · ····· · · • · ·· ····· ···· · · · ·· ·· ·· standardními farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové dávkové formy zahrnují formy pro orální podání, jako tablety, želatinové kapsle, prášky, granule, a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublinguální a bukáiní podání, aerosoly, formy pro topické podání, implantáty, formy pro subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intranasální nebo intraokulární formy a formy pro rektální podání.
Pokud se připravují pevné prostředky ve formě tablet, aktivní sloučenina, mikronizovaná nebo nemikronizovaná, se smísí s farmaceutickým vehikulem, které může být tvořeno ředidly, jako jsou například laktóza, mikrokrystalické celulóza, škrob a formulační adjuvanty, jako jsou například pojivá (polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza, atd.), kluzné prostředky, jako je oxid křemičitý a mazadla, například stearát hořečnatý, kyselina stearová, glyceryltribehenát nebo stearylfumarát.
K formulaci se mohou přidat smáčedla nebo povrchově aktivní látky, jako laurylsíran sodný.
Tablety se mohou připravit různými technikami: přímým tabletováním, granulaci za sucha, granulaci za mokra nebo granulaci tavením za horka.
Tablety mohou být nepovlečené nebo povlečené cukrem (například sacharózou) nebo povlečené různými polymery nebo ostatními vhodnými materiály.
Tablety mohou být ve formě pro okamžité, zpožděné nebo trvalé uvolňování připravením polymerních matric nebo použitím specifických polymerů ve filmovém povlaku.
Želatinové kapsle se získají prostým smícháním aktivní složky s se suchými farmaceutickými vehikuly (prosté smísení nebo sušení, granulace tavením za tepla nebo za mokra) nebo s kapalnými nebo polopevnými farmaceutickými vehikuly.
Želatinové kapsle mohou být měkké nebo tvrdé a mohou být povlečené filmem, takže působí okamžitě, pozvolně nebo zpožděně (například přes enterickou formu).
• · • · · · • ······ · ····· · · • · · · ····· • · · · · ·· ·· · · ··
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, výhodně nekalorickým sladidlem, methylparabenem a propylaparabenem jako antiseptiky, stejně jako s činidlem, dávajícím vhodnou chuť a barvu.
Ve vodě dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s disperzními činidly, smáčecími činidly nebo s činidly usnadňujícími vytváření suspenzí, jako polyvinylpyrrolidon a dále se sladidly nebo činidly upravujícími chuť přípravku.
Pro podávání rektální se použijí čípky, které jsou připravené spolu s pojivý, které tají při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro podávání parenterální, intranasální nebo intraokulární se použije vodných suspenzí, izotonických fyziologických roztoků nebo sterilních injektovatelných roztoků, které obsahují farmakologicky přijatelná disperzní činidla a/nebo farmakologicky přijatelná solubilizační činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Pro přípravu vodného injektovatelného roztoku pro podávání cestou intravenózní je možné použít korozpouštědlo: alkohol jako ethanol, glykol jako polyethylenglykol a hydrofilní povrchově aktivní činidla, jako je Tveen® 80. Pro přípravu olejovitého roztoku injektovatelného cestou intramuskulární je možné solubilizovat účinnou složku triglyceridem nebo esterem glycerolu.
Pro podávání transdermální je možné použít vícevrstvé náplasti nebo náplasti se zásobníkem, ve kterých může být účinná složka v alkoholovém roztoku.
Pro podávání inhalací se může použít aerosol obsahující například trioleát sorbitanu nebo kyselinu olejovou nebo také trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo kterýkoli jiný hnací plyn, který je biologicky kompatibilní; je také možné použít systém obsahující účinnou • ······ · ····· · · • · ·· ····· ···· · · · · · ·· ·· složku samotnou nebo kombinovanou s excipientem ve formě prášku.
Účinná složka také může být ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α-, β- nebo γ-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem nebo β-cyklodextrinem.
Účinná složka může být také ve formulována ve formě mikrokapslí nebo mikrosfér, případně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Jako formy s prodlouženým uvolňováním účinné složky v případě léčení chronických onemocnění je možné použít implantátů. Ty mohou být připraveny ve formě olejových suspenzí nebo ve formě mikrosfér v izotonickém prostředí.
V každé jednotkové dávce je účinná látka obecného vzorce I přítomna v množství přizpůsobeném požadované denní dávce.
Obecně je každá jednotková dávka výhodně přizpůsobena podle dávkování a předpokládanému způsobu podávání, například v tabletách, želatinových tobolkách a podobně, sáčcích, ampulkách sirupech a podobně, a to tak, aby každá jednotková dávka obsahovala od 0,5 do 1000 mg účinné složky, výhodně od
2,5 do 250 mg, která je podávána jednou až Čtyřikrát za den.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat, spolu se sloučeninami obecného vzorce I shora nebo s jejich farmaceuticky přijatelnou solí a/nebo její solvátem nebo hydrátem další účinné složky, které mohou být užitečné při léčbě potíží nebo nemocí uvedených shora. Například farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat antagonistů receptoru B2 bradykininu ve spojení se sloučeninou podle vynálezu.
Podle dalšího z aspektů se předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich solvátu nebo hydrátu pro přípravu medicinálních produktů pro léčbu jakékoliv patologie na kterých se podílí bradykinin a receptory Bi.
• ······ · ····· · · • · · · ····· ···· · · · ·· ·· ··
Podle dalšího z aspektů se předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu nebo hydrátu pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčbu zánětlivých patologií a perzistentních nebo chronických zánětlivých chorob.
V přípravách a příkladech se používají následující zkratky:
ether: diethylether izoether: diizopropylether
DCM: dichlormethan
DMSO: dimethylsulfoxid
EtOAc: ethylacetát
THF: tetrahydrofuran
AcOH: kyselina octová
TFA: kyselina trifluoroctová
TEA: triethylamin
DIPEA: diizopropylethylamin
DMAB: 4-dimethylaminopyridin
DCE: dichlorethan
DCC: 1, 3-dicyklohexylkarbodiimid
DCU: dicyklohexylmočovina
TBTU: 0-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumtetrafluorborát
Boc: terc-butoxykarbonyl (Boc)2O: di-terc-butyldikarbonát
Penicilamidáza dodávána fy Sigma
Alcaláza dodávána fy Novo
Sephadex LH 20: dodáván fy Pharmacia
BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
TBTU: benzotriazol-l-yl-N,Ν, Ν',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát • ·
.........
pufr KHSO4/K2SO4: roztok 16,66 g KHSO4 a 32, 32 g K2SO4 v 1 litru vody
Chlorovodíkový ether: nasycený roztok plynného chlorovodíku v diethyletheru
t.t.: teplota tání
Pokud není uvedeno jinak, spektra protonové nukleární magnetické rezonance (NMR) se zaznamenávají při 200 MHz v DMSO-d6, případně obsahující TFA s referenčním DMSO, který vykazuje posun 2,50 ppm vůči tetramethylsilanu. Chemické posuny se určují v ppm.
s: singlet; bs: široký singlet; ds: dvojitý singlet; d: dublet; bd: široký dublet; dd: dvojitý dublet; t: triplet; q: kvartet; qt: kvintet; mt: multiplet; nerozliš.: nerozlišený pík; sept.: septet.
Pokud se objeví v předkládaném vynálezu pouze indikace NMR, pak to znamená, že spektrum NMR zaznamenané za shora uvedených podmínek je v souladu s očekávanou strukturou.
Hmotnostní spektra indikují hodnoty MH+.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍPRAVY
Příprava 1.1
3-(Naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionová kyselina.
(II):X =
R,=H ; R,4,13 g 3-amino-3-fenylpropionové kyseliny se rozpustí ve směsi 100 ml dioxanu a 25 ml IN NaOH, po částech se přidá 5,6 g 2-naftalensulfonylchloridu, přičemž hodnota pH se udržuje mezi
10,5 a 10,8 přidáváním IN NaOH a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí přidáním 400 ml vody, okyselí se na pH 2 přidáním 2N HCl a extrahuje EtOAc.
Organická fáze se promyje tlumivým roztokem KHSO4/K2SO4 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po triturování v heptanu a sušení ve vakuu se získá 7,33 g očekávaného produktu; t.t. = 126 - 129 °C.
NMR: δ (ppm): 2,55 - 2,70: mt, 2H; 4,70: t, 1H; 6,85 - 8,15: nerozliš., 12H.
Příprava 1.2
3-[Methyl (naftalen-2-sulfonyl) amino]-3-fenylpropionová kyselina.
(Π):Χ =
R^Me; R3=
A) 3-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-fenylpropionová kyselina.
8,3 ml triethylaminu se přidá ke směsi 8,3 g 3-amino-3-fenylpropionové kyseliny v 35 ml vody a 5 ml dioxanu a během 30 minut se přidá roztok 12,8 g di-terc-butyldikarbonátu v 25 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí vodou, vodná fáze se promyje etherem a okyselí na pH 2,5 přidáním 2N HCl a extrahuje EtOAc. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 12,4 g očekávaného produktu.
B) 3- (N-terc-Butoxykarbonylmethylamino) -3-fenylpropionová kyselina.
0,27 g 80% hydridu sodného v oleji se po částech přidá ke směsi 0,795 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,62 • · • · · · · · · · • ······ · ····· • · · · · · • · · · · ·· ·· ml methyljodidu v 10 ml THF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí EtOAc, přidá se voda a směs se okyselí na pH 2 přidáním IN HCl. Po oddělení fází usazením se organická fáze promyje vodou, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,82 g očekávaného produktu.
C) 3-(Methylamino)-3-fenylpropionyltrifluoracetát.
Směs 0,81 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 12 ml TFA v 10 ml DCM se míchá 55 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do DCM a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru, přidává se heptan, dokud se neobjeví sraženina, rozpouštědlo se oddekantuje a získaná guma se suší. Získá 0,86 g očekávaného produktu ve formě pěny.
D) 3-[Methyl(naftalen-2-sulfonyl)amino]-3-fenylpropionová kyselina.
ml IN NaOH se přidá ke směsi 0,85 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 5 ml dioxanu a následuje přidání po částech 0,698 g 2-naftalensulfonylchloridu, přičemž hodnota pH se udržuje mezi 10 a 11 přidáváním IN NaOH a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, vodná fáze se promyje etherem a okyselí na pH 2 přidáním IN HCl a extrahuje EtOAc. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.Získá 0,65 g očekávaného produktu ve formě vosku.
Příprava 1.3 • ·
• · · · • · · · · • · · · · • · · ·
3-(3-Methylfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
(II) : X
I ; VH;R3 = 1
Me
A) 3-Amino-3-(3-methylfenyl)propionová kyselina.
11,8 ml 3-methylbenzaldehydu se přidá ke směsi 10,4 g kyseliny malonové a 15,4 g octanu amonného ve 150 ml 2-methoxyethanolu a směs se zahřívá přes noc při teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořená sraženina odfiltruje odsátím, promyje se etherem a suší se. Získá se 6,8 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 2,25: s, 3H; 2,80 - 3,05: mt, 2H; 4,55: t, 1H; 7,10 - 7,30: nerozliš., 4H.
B) 3-(3-Methylfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
ml IN NaOH se přidá k suspenzi 1,79 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 25 ml dioxanu a následuje přidání po částech 2,26 g 2-naftalensulfonylchloridu, přičemž hodnota pH se udržuje mezi 10,5 a 12 přidáváním IN NaOH a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, vodná fáze se promyje EtOAc a okyselí na pH 1 přidáním 6N HCl a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací z heptanu se získá 3,37 g očekávaného produktu.
Příprava 1.4
3-(3,4-Dimethylfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
• · · · · ·· ·«·· · » · • · · ···· ·· · • ······ · ····· · · • · ·· ····· • * · · · ·· · 9 · · · ·
A) Hydrochlorid 3-amino-3-(3,4-dimethylfenyl)propionové kyseliny.
Směs 5 g 3,4-dimethylbenzaldehydu, 3,88 g kyseliny malonové a 5,74 g octanu amonného v 50 ml EtOH se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořená sraženina odfiltruje odsátím a promyje se EtOH. Sraženina se přenese do směsi DCM/1N HCI, nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se dekantuje a kyselá vodná fáze se koncentruje ve vakuu, dokud se nezačne vytvářet sraženina a ochladí se na teplotu 0 °C a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Sraženina se přenese do směsi DCM/MeOH (6/4; objem/objem) a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím po předchozí trituraci. Získá se 3,01 g očekávaného produktu: t.t. = 192 °C (rozkl.).
B) 3-(3,4-Dimethylfenyl)-3-naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
Roztok 1,98 g 2-naftalensulfonylchloridu v 15 ml dioxanu se po kapkách přidá ke směsi 2 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 17,4 ml IN NaOH ve 20 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje na pH 7 přidáním IN HCI a koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do směsi EtOAc/nasycený NaHCO3, vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím a přenese se do směsi DCM/1N HCI, organická fáze se • · • · ··· ·»·· * · · • · · ···« ·· · * ·*···· · ··»·· · · ςο · ···· ····
JO ····· ···· · · ·« suší nad Na2SO4 po předcházejícím oddělení fází usazením a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,66 g očekávaného produktu; t.t. = 122 °C (rozkl.).
Příprava 1.5
3-(3, 5-Dimethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
(II):X =
A) 3-Amino-3-(3, 5-dimethoxyfenyl)propionová kyselina.
Směs 5 g 3,5-dimethoxybenzaldehydu, 3,13 g kyseliny malonové a 4,64 g octanu amonného v 50 ml EtOH se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do vody, nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se promyje DCM a vodná fáze se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do vody a znovu se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOH a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,96 g očekávaného produktu.
B) 3-(3,5-Dimethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
1,01 g 2-naftalensulfonylchloridu se po částech přidá ke směsi 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 4,5 ml IN NaOH v 15 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a promyje EtOAc, vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované HCl a extrahuje etherem. Organická fáze se promyje IN HCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,41 g očekávaného produktu; t.t. = 190 °C.
• · • · · · • ·
Příprava 1.6
3- (3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
* · · · » · · » · · · r · » t « · « ♦
9 9 99999 · • · « · 9 a «· «· « «
A) Hydrochlorid 3-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny.
Směs 5 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 3,131 g kyseliny malonové a 4,64 g octanu amonného v 50 ml EtOH se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje odsátím. Sraženina se přenese do vody, okyselí na pH 2 přidáním IN HCI a vodná fáze se promyje DCM a koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do vody a koncentruje znovu ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOH a odpaří se ve vakuu. Získá se 2,99 g očekávaného produktu.
B) 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
Tato sloučenina se připraví podle postupu pospaného v kroku B) přípravy 1.5, přičemž se vychází z 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 7,65 ml IN NaOH v 15 ml dioxanu.
Získá se 1,33 g očekávaného produktu.
Příprava 1.7
3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
• · ·
A) 3-Amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionová kyselina
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v Biorg. Med. Chem., 1994, 2 (9), 881.
B) 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
IN NaOH se přidává k suspenzi 2,16 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 40 ml dioxanu, dokud pH nedosáhne hodnoty 11,8 a poté se přidá po částech 2,33 g 2-naftalensulfonylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž hodnota pH se udržuje mezi 10,5 a 11,5 přidáváním IN NaOH. Reakční směs se zředí malým množstvím vody a promyje se EtOAc, vodná fáze se okyselí na pH 1,5 přidáním 6N HCl a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje tlumivým roztokem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z heptanu se získá 3,9 g očekávaného produktu; t.t. = 173 - 175 °C.
NMR δ (ppm) : 2,45 - 2,60: mt, 2H; 4,65: q, IH; 5,40 - 5, 70: mt, 2H; 6, 45 - 6, 65: mt, 3H; 7,55 - 7,75: mt, 3H; 7,90 - 8,10: mt, 4H; 8,35: bd, IH.
Příprava 1.8
3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
• ·
A) 3-Amino-3-(2, 3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)propionová kyselina.
Směs 5 g 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-karbaldehydu, 3,17 g kyseliny malonové a 4,69 g octanu amonného v 50 ml EtOH se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se EtOH a poté vodou. Po sušení ve vakuu se získá 1,965 g očekávaného produktu.
B) 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v kroku B přípravy 1.5, vycházeje z 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 4,5 ml IN NaOH, 15 ml dioxanu a 1,02 g 2-naftalensulfonylchloridu. Po krystalizaci z hexanu se získá 0,876 g očekávaného produktu.
Příprava 1.9
3- (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
• ·
Roztok 0,570 g 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylchloridu v 15 ml dioxanu se po kapkách přidá ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 1.8 a 4,5 ml IN NaOH v 20 ml dioxanu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do IN NaOH a promyje DCM. Vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované HCI a extrahuje DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,5 g očekávaného produktu.
Příprava 1.10
3-[(2,4-Dichlor-3-methylbenzensulfonyl)fenylamino]propionová kyselina.
A) 2,4-Dichlor-3-methylbenzensulfonylchlorid.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511 - 512.
B) Methyl-3-(fenylamino)propionát.
Směs 20 ml anilinu, 22 ml methylakrylátu a 2 ml kyseliny octové se zahřívá při zpětném toku 8 hodin. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu se výsledný olej oddestiluje za sníženého tlaku (teplota varu =132 °C při 333,3 Pa a poté teplota varu = 110 °C při 6,66 Pa). Získaný produkt se přenese do hexanu a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 25 g očekávaného produktu.
• ·
C) Methyl-3-[(2,4-dichlor-3-methylbenzensulfonyl)fenylamino ]propionát.
Směs 1,5 g sloučeniny získané v kroku A, 1,03 g sloučeniny získané v kroku B a 0,08 g DMAP v 20 ml pyridinu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje tlumívým roztokem pH = 2, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,32 g očekávaného produktu.
D) 3-[(2,4-Dichlor-3-methylbenzensulfonyl)fenylamino]propionová kyselina.
8,7 ml IN KOH se přidá k roztoku 2,32 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml EtOH a 10 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do nasyceném roztoku NaHCO3, vodná fáze se promyje etherem, okyselí se na pH 1 přidáním IN HCl a extrahuje se DCM. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,912 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 2,35: t, 2H; 2,5: s, 3H; 4,0: t, 2H; 7,15 - 7,4: nerozliš., 5H; 7,45 - 7,65: q, 2H; 12,2 - 12,5: bs, IH.
Příprava 1.11
2,5-Dioxopyrrolidin-l-yl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionát.
1,13 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu se přidá ke směsi 1,78 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 0,578 g N-hydroxysukcinimidu v 15 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odfiltrování odsátím se vytvoří 1,3-dicyklo• · £Λ · · · * * * ο4 ··.· · ·· ·· ·· hexylmočovina, filtrát se zředí vodou a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHC03, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,81 g očekávaného produktu.
Příprava 1.12
3-Fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
(Π):Χ =
/SO25 R2 H ; R, —
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v přípravě
3.13 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/25315.
Příprava 1.13 (R)-3-(N-Boc)Amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionová kyselina.
(II)(R):X = H; R2=H;R3 =
b~~7
A) (R)-3-(Fenylacetyl)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionová kyselina.
g hydrochloridu 3-amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionové kyseliny se vloží do 10 ml acetonu, 30 ml vody a 38 ml TEA při teplotě -5 °C a po kapkách se přidá 14 ml fenylacetylchloridu v 20 ml acetonu. Následuje 2 hodinové míchání při teplotě -5 °C. Aceton se koncentruje. Vodná fáze se promyje Et2O a nerozpustný materiál se odstraní filtrací. Fáze se znovu oddělí usazením a vodná fáze se promyje Et2O a poté se okyselí • · · · · · • · · ·
IN HCl na pH 2. Výsledná fáze se vlije do DCM a vytvoří se sraženina. Sraženina se odfiltruje odsátím a promyje se DCM.
Získá se 24 g očekávané sloučeniny.
B) Hydrochlorid (R)-3-amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionové kyseliny.
g sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 150 ml vody, přidá se 12,23 ml IN KOH a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. pH roztoku je přibližně 11; přidá se AcOH a pH se upraví na přibližně 7,5 (odchylka 0,1). Přidá se 250 μΐ penicilinové amidásy a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přičemž pH se udržuje na hodnotě 7,5 (odchylka 0,1). Směs se okyselí na pH 2 přidáním IN HCl a poté se promyje EtOAc. Vodná fáze se zahřívá při teplotě 65 °C s aktivním rostlinným uhlím 5 minut. Výsledná směs se filtruje přes Celit® a vodná fáze se promyje Et2O a poté se koncentruje do sucha. Zbytek se přenese do směsi MeOH/DCM (6/4; objem/objem) a nerozpustný materiál (minerálního původu) se poté odstraní a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje. Získá se 1,75 g očekávaného produktu.
NMR: Ó (ppm): 2,7 - 3,1: mt, 2H; 4,4: nerozliš., 1H; 6,0: s,
2H; 6,9: q, 2H; 7,1: s, 1H.
C) (R)-3-(N-Boc)Amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionová kyselina.
1,30 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku se vloží do 20 ml dioxanu a 20 ml vody; přidá se 1,8 ml TEA a poté 1,54 g (Boc)2O a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, promyje se Et2O a poté se okyselí na pH 2 přidáním KHSO4/K2SO4. Výsledná směs se extrahuje EtOAc a poté se promyje nasyceným roztokem NaCl. Získá se 0,850 g očekávaného produktu.
oí25d = +54 ° (c = 0,5; MeOH)
Postupuje-li se podle postupů popsaných výše, připraví se sloučeniny vzorce II, popsané v tabulce III (viz níže).
Tabulka III
Τ'
X-N-CH-CH2-CO2H (II) r3
Příprava X r2 R3
1.14 so2- N / \ Me Me H ό
1.15 oo^s°2 H ό
1.16 OOS°2' H Φ Cl
• ·
Příprava X R2 R3 t.t.°c
1.17 so2- Me a & '“O H 174°C
1.18 O^fs°r H ó 0—1 139-142°C
1.19 C^n<^so2- H ó 148°C
1.20 so2- Me\Ax/Me ΪΪ Me^A^ Me Me A 'A H 120°C
1.21 so2- ϊϊ Me^^y Me Me H A A 185°C
1.22 so2- A Cl A H 159°C
1.23 C^O^S°2' H A 1 ch2 [Γί AA 68°C
Příprava X R3
1.24 so2- 'Ý“ Cl ó H oil
1.25TFA Λ H 137°C
1.26TFA so2- cť Cl Λ H 184°C
1.27TFA SO2 Cl /Cl Me ó H 163°C
1.28 •i H 180°C
1.29TFA SO, Cl 0' Me Cl H 154°C
1.30 so2 ífu Ύ Cl .ci Me ó H 160°C
• ·
Příprava X r2 R3 t.t.°c
1.31 so2- Λ/1 Cl Λ cr H 193°C
Příprava 1.14: NMR: 2,2 ppm: mt, 2H; 2,8 ppm: s, 6H; 4,5 ppm: t, IH; 6,9 ppm: mt, 6H; 7,2 ppm: d, 1H; 7,4 ppm: t, 1H; 7,55 ppm: t, IH; 7,9 ppm: d, IH; 8,3 ppm: t, IH.
Příprava 1.15: NMR; 2,55 ppm: mt, 2H; 4,65 ppm: mt, IH; 6,4 8,0 ppm: mt, 15H; 8,1 ppm: s, IH; 8,4 ppm: d, IH.
Příprava.1.16: NMR; 2,5 - 2,7 ppm: mt, 2H; 4,7 ppm: q, IH; 7,0 -8,1 ppm: mt, 11H; 8,5 ppm: d, IH.
Příprava 1.17: NMR (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t, 2H; 2,55 ppm: s,
3H; 4,0 ppm: t, 2H; 6,05 ppm: s, 2H; 6,6 ppm: dd, IH; 6,8 ppm: mt, 2H; 7,55 ppm: d, IH; 7,65 ppm: d, IH.
Příprava 1.18: NMR (DMSO + TFA): 2,40 - 2,65 ppm: mt, 2H; 4,
- 4,75 ppm: t, IH; 6,20 ppm: s, IH; 7,10 - 8,40 ppm:
nerozliš., 9H.
Příprava 1.25: NMR (250 MHz): 2,35 - 2,45 ppm: t, 2H; 3, 80 -
3,90 ppm: t, 2H; 7,30 - 8,60 ppm: mt, 11H.
Příprava 1.26: NMR (250 MHz): 2,35 - 2,45 ppm: t, 2H; 2,50 ppm: s, 3H; 3,95 - 4,05 ppm: t, 2H; 7,35 - 8,50 ppm: mt, 6H. Příprava 1.27: NMR (250 MHz): 2,40 ppm: s, 3H; 2,50 - 2,60 ppm: t, 2H; 4,15 - 1,25 ppm: t, 2H; 7,55 - 8,65 ppm: mt, 6H. Příprava 1.28: NMR: 2,55 - 2,75 ppm: t, 2H; 4,15 - 4,45 ppm: t, 2H; 7,55 - 8,75 ppm: mt, 11H.
Příprava 1.29: NMR (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: mt, 5H; 4,0 ppm: t, 2H; 7,25 ppm: dd, IH; 7,7 ppm: mt, 4H.
Příprava 1.30: NMR: 2,4 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: mt, 5H; 4,0 ppm: nerozliš., 2H; 7,3 - 7,6 ppm: mt, 6H.
Příprava 1.31: NMR (DMSO + TFA): 1,9 ppm: kvint., 2H; 2,25 ppm: t, 2H; 2,4 ppm: mt, 4H; 2,85 ppm: t, 4H; 3,85 ppm: t, 2H; 6,8: dd, IH; 7,0 ppm: nerozliš., 2H; 7,5 ppm: q, 2H.
Příprava 1.32 (II):X =
MeO
A) S-(4-Methoxy)fenylethanthioát.
g 4-methoxybenzenthiolu se rozpustí v 20 ml vody, obsahujících 4,3 g NaOH a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá 8,5 ml 1-chloracetonu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem (dvakrát), suší se a odpaří a získá se 20 g očekávaného produktu.
B) 5-Methoxy-3-methylbenzenthiofen.
g sloučeniny z předcházejícího kroku a 20 ml kyseliny polyfosforečné se smíchá dohromady ve 400 ml chlorbenzenu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se zahřívá 18 hodin při teplotě 120 °C. Reakční směs se nechá ochladit a fáze se oddělí usazením. Výsledný olej se sebere DCM (dvakrát) a fáze se znovu oddělí usazením. Supernatantové fáze se spojí a poté odpaří. Zbytek se přenese do DCM a poté se promyje vodou a následně roztokem NaHCO3. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí hexan/EtOAc (98/2; objem/objem) a získá se 5,2 g očekávané sloučeniny.
C) Lithium-(5-methoxy-3-methyl-l-benzothiofen-2-yl)sulfinát.
1,69 g sloučeniny z předcházejícího kroku se rozpustí v 10 ml THF a směs se ochladí na teplotu - 20 °C. Během 15 minut se
Ί\ • ······ · ····· • · · · · ·· · ·· ·· ·· přidá 6,6 ml butyllithia (1,8M v hexanu) a následuje pomalé přidání SO2 v dostatečném množství, aby došlo k nasycení média. Po 20 minutovém míchání při teplotě -20 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 50 ml Et2O a výsledná směs se poté filtruje odsátím a suší se a získá se 2,4 g očekávané sloučeniny.
D) 5-Methoxy-3-methyl-1-benzothiofen-2-sulfonylchlorid.
2,4 g sloučeniny z předcházejícího kroku se suspenduje ve 20 ml CH2C12. Směs se ochladí na teplotu 5 °C a následně se po kapkách přidá 1,26 g N-chlorsukcinimidu a výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C. Reakční směs se promyje vodou a voda se reextrahuje CH2C12. Organické fáze se spojí, promyjí roztokem NaCl, suší a odpaří a získá se 1,8 g očekávané sloučeniny.
NMR: 2,50 ppm: s, 3H; 3,85 ppm: s, 3H; 7,0 - 7,80 ppm: mt, 3H.
E) Proces se poté uskuteční podle obvyklých postupů a získá se očekávaná sloučenina.
Příprava 1.33
A) 6-Methoxy-3-methyl-l-benzothiofen-2-sulfonylchlorid.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve výše uvedené přípravě.
NMR: 2,50 ppm: s, 3H; 3,85 ppm: s, 3H; 7,0 - 7,70 ppm: mt, 3H.
• ·
B) Proces se poté provede podle obvyklých postupů a získá se očekávaná sloučenina.
Další sloučeniny obecného vzorce II, připravené v souladu s postupy známými z literatury nebo popsanými výše, se připraví v racemické formě nebo ve formě čistých izomeru.
Tabulka IV
X-NH-CH-CH2CO2H (Π)
Příprava (isomer) X R3 t.t.°c NMR
1.34 Boc ó X 114°C
1.35 0 χ^υ2- A Ύ o- X F 159°C
1.36 0 /SO2- ó X NMR
1.37 H <S02 ó OCFj 248°C 145°C
1.38 (R) Boc ó ^Me 120°C
• · ·
• « · • » « • · (a) Tato sloučenina se připraví z 1-benzofurankarbonitrilu, jak je popsáno v Europské patentové přihlášce 540 041.
Příprava 2.1
Trifluoracetát 2-amino-3-(4-kyanfenyl)-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
(III), TFA: Y = R4 = CONR^R9 =
-CO-N
;Z = -CN.
7,5 g BOP se přidá ke směsi 4,06 g 2- (terc-butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanfenyl)propionové kyseliny a 1,15 ml pyrrolidinu ve 20 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se pH udržuje na hodnotě 7 přidáváním N-ethylmorfolinu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získaný produkt se přenese do 20 ml TFA v 20 ml DCM a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se filtruje odsátím. Po sušení se získá 3,95 g očekávaného produktu.
Příprava 2.2
Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4- (terc-butylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
(III), 2TFA : Y = -CO-N
Z = R5 = -CH2-NR„R12 = -CH2-NH-tBu
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-(4-brommethylfenyl) propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem, který je popsán v Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3 (5), 637 - 650.
• Φ »* • · * · • · · 4 • « · · · • · · ·· ·* * »* · » · « · ·* * »
Β) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-(terc-butylaminomethyl)fenyl]propionát.
0,76 g K2CO3 se přidá k roztoku 0,58 ml terc-butylaminu v 8 ml DMF a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá roztok 2,15 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 3 ml DMF a směs se míchá 3 hodiny a 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá 2,67 g očekávaného produktu ve formě oleje.
C) Ethyl-2-amino-3-[4-(terc-butylaminomethyl)fenyl]propionát.
Směs 2,66 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 30 ml vodného roztoku IN HCI ve 30 ml etheru se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddělení fází usazením se k vodné kyselé fázi přidá EtOAc a směs se alkalizuje na pH 11 přidáním 10N NaOH. Po oddělení fází usazením se organická fáze promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá 0,88 g očekávaného produktu ve formě oleje.
D) Ethyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(terc-butylaminomethyl )fenyl]propionát.
0,7 g terc-butyldikarbonátu se po částech přidá k roztoku 0,88 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 12 ml dioxanu a směs se míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá 1,34 g očekávaného produktu ve formě oleje.
·· fc • · t « · · · • 9 * · · · · • fcfc·· » · · ·*· • · · · · ···« fc ·· «· ·· ··*·
E) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(terc-butylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina.
Směs 1,33 g sloučeniny uvedené v předcházejícím kroku a 0,75 ml 8,3 KOH v 8 ml MeOH se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá směs chloroform/voda a výsledná směs se okyselí na pH 4 přidáním ION HCI. Po oddělení fází usazením se organická fáze promyje vodou a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se první část (0,54) g očekávaného produktu. Vodná fáze a promývací kapaliny se koncentrují ve vakuu, zbytek se přenese do 2-propanolu, nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se druhá část (0,51 g) očekávaného produktu.
F) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(terc-butylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on.
0,6 ml DIPEA se přidá ke směsi 1,03 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 15 ml DMF a následuje přidání 0,28 ml pyrrolidinu a 1,46 g BOP a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,2N NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se
1,3 g očekávaného produktu ve formě oleje.
G) Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(terc-butylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
Směs 1,29 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 17 ml
TFA v 15 ml DCM se míchá 50 minut při teplotě místnosti. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu se zbytek přenese do DCM a • · « · • · .:.. : ·..· ..· ·· · rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a rozpouštědlo se poté oddekantuje. Po sušení se ve formě pěny získá 1,5 g očekávaného produktu a tento produkt se použije bez dalšího čištění v příkladě 2.
Příprava 2.3
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(N-propyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu ,Me (III), 2HC1:Y = -CO-N ch2-n.
'n-Pr
Tato sloučenina se připraví v souladu se schématem 9.
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanfenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-l-on.
7,5 g BOP se přidá ke směsi 4,06 g 2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanfenyl)propionové kyseliny a 1,15 ml pyrrolidinu ve 20 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 7 přidáváním N-ethylmorfolinu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získá se 3,8 g očekávaného produktu.
B) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-formylfenyl)-1-(pyrrolidin-l-yl) propan-l-on.
Roztok 2 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 150 ml směsi pyridin/AcOH/HžO (2/1/1; objem/objem/objem) se ochladí na teplotu 0 °C, pod atmosférou argonu se přidá 10,57 g hydrátu fosfornanu sodného a následně se přidá 1,8 g Raney® niklu ve vodě a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs filtruje přes Celit®, promyje se EtOH a poté DCM a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem KHSO4, nasyceným roztokem NaCl, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním EtOAc. Získá se 1,7 g očekávaného produktu; t.t. 134 °C.
C) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(N-propyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on.
0,42 ml AcOH a poté 0,707 g triacetoxyborohydridu sodného se přidá ke směsi 0,77 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,34 ml N-methylpropylaminu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHC03 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,9 g očekávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(N-propyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
ml 10N HCl se přidá ke směsi 0,88 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml MeOH a 5 ml dioxanu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se EtOH a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se filtruje odsátím po předchozí trituraci. Získá se 0,83 g očekávaného produktu; t.t. = 140 °C (rozkl.).
• · • · • · ·
Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-[Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl) aminomethyl]fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
Příprava 2.4 (III), 2TFA : Y = -CO- N ; Z= -CH2-N(CH2CH2OH)2
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-[Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl) aminomethyl]fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku B přípravy 2.2, vycházeje z 0,925 g diethanolaminu v 15 ml DMF, 1,21 g K2CO3 a 3, 6 g sloučeniny získané v kroku A) přípravy 2.2 ve 20 ml DMF. Získá se 4,23 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) Ethyl-2-amino-3-[4-[Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C) přípravy 2.2, vycházeje z 4,22 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 70 ml IN HCI v 70 ml etheru. Získá se 1,87 g očekávaného produktu ve formě vosku.
C) Ethyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-[4-[Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl )aminomethyl]fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku D přípravy 2.2, vycházeje z 1,87 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml dioxanu a 1,4 g di-terc-butyl dikarbonátu. Získá se 2,15 g očekávaného produktu.
D) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-[Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl) aminomethyl]fenyl]propionová kyselina.
• ·
Směs 2,13 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 1,3 ml 8,3N KOH v 15 ml MeOH se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá dalších 0,3 ml 8,3N KOH a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá směs EtOAc/H2O a výsledná směs se okyselí na pH 3,7 přidáním IN HCl. Po oddělení fází usazením se organická fáze promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se první část očekávaného produktu. Vodná fáze se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do směsi MeOH/2-propanol (1/1; objem/objem), nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se druhá část. Získá se 1,66 g očekávaného produktu ve formě bílé pevné látky.
E) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-[N, N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku F přípravy 2.2, vycházeje z 0,95 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 12 ml DMF, 0,6 ml DIPEA, 0,24 ml pyrrolidinu a 1,44 g BOP. Očekávaný produkt se získá ve formě vosku, který se v následujícím kroku použije bez dalšího čištění.
F) Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku G) přípravy 2.2, vycházeje ze sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 18 ml TFA v 15 ml DCM. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění v příkladu
4.
• · ·
Příprava 2.5
Tris(trifluoracetát) 1,2-bis[4- (dimethylaminomethyl)fenyl]ethylaminu (III), 3TFA: Y = R4 =--CH2N(Et)2 ; z = -CH2N(Et)2
A) Methyl-4-(azidomethyl)benzoát.
8,13 g azidu sodného se během 5 minut přidá k roztoku 5,73 g methyl-4-(brommethyl)benzoátu ve 30 ml DMSO a směs se míchá 3 hodiny 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,72 g očekávaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
B) Hydrochlorid methyl-4-(aminomethyl)benzoátu.
Roztok 4,71 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 30 ml THF se ochladí na teplotu 4 °C, po částech se během 30 minut přidá 6,57 g trifenylfosfinu a směs se míchá 6 hodin, přičemž teplota se nechá vrátit na teplotu místnosti. Poté se přidá 0,68 ml vody a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru, nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/Me0H/NH40H (90/10/0,2; objem/objem/objem). Získaný produkt se přenese do MeOH, přidá se 10N HCl k úpravě pH na hodnotu 1 a směs se koncentruje ve vakuu. Získá se 4,25 g očekávaného produktu.
• ·
.....
C) Methyl-4-(benzhydrylidenaminomethyl)benzoát.
Směs 3,03 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 2,07 ml triethylaminu a 2,51 ml benzofenoniminu v 50 ml DCM se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje DCM, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se
5,33 g očekávaného produktu ve formě oleje.
D) Methyl-4-[l-amino-2-(4-methoxykarbonylfenyl)ethyl]benzoát.
Roztok 5,32 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 40 ml THF se ochladí na teplotu -50 °C, během 35 minut se přidá
10,3 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se míchá 30 minut při teplotě mezi -50 °C a -30 °C. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu -50 °C, během 30 minut se přidá 3,78 g methyl-4-(brommethyl)benzoátu ve 25 ml THF a směs se míchá 4 hodiny a teplota se poté vrátí na teplotu místnosti. Poté se přidá 50 ml IN HCl a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Fáze reakční směsi se nechají oddělit usazením, kyselá fáze se promyje etherem, kyselá vodná fáze se alkalizuje na pH 10 přidáním 10N NaOH a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 3,88 g očekávaného produktu ve formě pastové bílé pevné látky.
E) Methyl-4-[1-(terc-butoxykarbonylamino)-2-(4-methoxykarbonylfenyl)ethyl]benzoát.
2,94 g di-terc-butyldikarbonátu se během 10 minut přidá k roztoku 3,88 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 30 ml dioxanu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, tlumivým roztokem KHSO4/K2SO4, vodou a nasyceným • ·
roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací z etheru se získá 2,3 g očekávaného produktu.
F) N-terc-Butoxykarbonyl-1,2-bis[4-(hydroxymethyl)fenyl]ethylamin.
Roztok 1,24 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 15 ml THF se během 40 minut přidá k suspenzi 0,456 g lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml THF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá směs EtOAc/led a reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,95 g očekávaného produktu ve formě bílé pevné látky.
G) 4-[2-(terc-Butoxykarbonylamino)-2-(4-methansulfonyloxymethylfenyl)ethyl]benzylmethansulfonát.
Roztok sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml DCM a 3 ml THF se ochladí na teplotu 4 °C a přidá se 0,82 ml triethylaminu a následně během 10 minut roztok 0,45 ml methansulfonylchloridu v 1 ml DCM a směs se míchá 3 hodiny 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje DCM, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,21 g očekávaného produktu.
Η) N-(terc-Butoxykarbonyl)-1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)fenyl]ethylamin.
Směs 1,2 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 1,05 ml diethylaminu ve 20 ml EtOH se zahřívá 4 hodiny při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs extra• · · · · huje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH/NH4OH (85/15/0,2; objem/objem/objem). Získá se 0,51 g očekávaného produktu.
I) Tris(trifluoracetát) 1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)fenyl]ethylaminu.
Směs 0,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 12 ml TFA v 10-ml DCM se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se přenese do DCM a koncentruje znovu ve vakuu. Získá se 0,82 g očekávaného produktu ve formě oleje.
Příprava 2.6
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl )propan-l-onu (III), 2 HCl: Y = -CO-N^ 1 Z = - CH2- X
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C) přípravy 2.3, vycházeje z 0,84 g sloučeniny získané v kroku B) přípravy 2.3, 0,263 ml piperidinu, 10 ml 1,2-dichlorethanu, 0,452 ml AcOH a 0,771 g triacetoxyborohydridu sodného. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se přenese do etheru, nerozpustný materiál se odfiltruje a • · • · · • · · · « • ·
I · · · ·
filtrát se koncentruje ve vakuu. Získá se 0,975 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku D) přípravy 2.3, vycházeje z 0,97 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 10 ml MeOH, 5 ml dioxanu a 5 ml ION HCI. Získá se 0,91 g očekávaného produktu; t.t. = 170 °C (rozkl.).
NMR: 1,2 - 2,0 ppm: nerozliš., 10H; 2,4 - 3,4 ppm: nerozliš., 10H; 4,2 ppm: bs, 3H; 7,2 ppm: d, 2H; 7,6 ppm: d, 2H; 8,4 ppm: s, 3H; 11,2 ppm: s, 1H.
Příprava 2.7
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4- (diethylaminomethyl) fenyl]-l- (pyrrolidin-l-yl) propan-l-onu (III), 2 HCI: Y =-CO-N
; Z = - CH2-N(Et)2
Pro jeho preparační stupně D, E a F, se tato sloučenina získá v souladu se schématem 10.
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]propionát.
Směs 1 g sloučeniny získané v kroku A) přípravy 2.2, 0,235 ml diethylaminu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,927 g očekávaného produktu ve formě oleje.
• ·
B) Ethyl-2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]propionát.
Směs 0,927 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 20 ml IN HCl ve 30 ml etheru se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po oddělení fází usazením se kyselá vodná fáze promyje etherem, vodná fáze se alkalizuje na pH 11 přidáním pevného NaHCO3 a extrahuje se DCM. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,395 g očekávaného produktu.
C) Ethyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]propionát.
1,72 g di-terc-butyldikarbonátu se přidá k roztoku 2 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml DCM a následuje přidání 1,1 ml triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,6 g očekávaného produktu; t.t. = 56 °C.
D) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina.
10,1 ml IN KOH se přidá k roztoku 2,55 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 60 ml EtOH a 20 ml dioxanu a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10 ml IN HCl a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se azeotropuje přidáním směsi EtOH/toluen a následně se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do směsi DCM/MeOH (9/1; objem/objem), nerozpustný materiál se • » • · · · odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Získá se 2,4 g očekávaného produktu.
E) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on.
0,61 ml triethylaminu a poté 2,21 g BOP se přidá ke směsi 1,53 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,365 ml pyrrolidinu v 10 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,5 g očekávaného produktu.
F) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
ml koncentrované HCl se přidá k roztoku 1,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml dioxanu a 10 ml MeOH a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se přenese do EtOH a znovu koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a rozpouštědlo se oddekantuje po trituraci. Získá se 1,37 g očekávaného produktu ve formě gumy.
Příprava 2.8
Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N-i zopropyl-N-methylpropionamidu.
/Me (III), 2 TFA : Y = -CO-N ; Z = -CH2-N(Et)2 ^iPr
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
• 4
0,279 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,7 g sloučeniny získané v kroku D) přípravy 2.7 a 0,208 ml N-methylizopropylaminu v 10 ml DMF a následuje přidání 0,973 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0, 65 g očekávaného produktu.
B) Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamidu.
ml TFA se přidá k roztoku 0,63 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 5 ml DCM a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se. přenese do izoetheru a rozpouštědlo se oddekantuje po triturací. Po sušení ve vakuu se získá očekávaný produkt.
Příprava 2.9
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N,N-diizopropylpropionamidu (III), 2HC1: Y = -CP-N(ÍPr)2; Z = -CH2-N(Et)2
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanfenyl)-N,N-diizopropylpropionamid.
Směs 1 g 2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanfenyl)propionové kyseliny a 0,540 g diizopropylaminu v 10 ml DCM se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 0,960 ml triethylaminu a následně 1,76 g bromtripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu a směs se míchá 2 hodiny a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje * * ·*»·
EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem KHSO4, vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí heptan/EtOAc (80/20; objem/objem). Získá se 0,4 g očekávaného produktu; t.t. = 172 °C.
B) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-formylfenyl)-N,N-diizopropylpropionamid.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku B přípravy 2.3, vycházeje z 0,380 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 25 ml směsi pyridin/AcOH/H2O (2/1/1; objem/objem/objem), 1,8 g hydrátu fosfornanu sodného a 0,31 g Raney® niklu. Bez provedení chromatografie se získá 0,35 g očekávaného produktu; t.t. = 152 °C.
C) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl)-N,N-diizopropylpropionamid.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C přípravy 2.3, vycházeje z 0,333 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 0,135 ml diethylaminu, 10 ml 1,2-dichlorethanu, 0,08 ml AcOH a 0,281 g triacetoxyborohydridu sodného. Získá se 0,4 g očekávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N,N-diizopropylpropionamidu.
ml koncentrované HCI se přidá ke směsi 0,4 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml MeOH a 5 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se přenese do EtOH a odpaří ve vakuu. Získá se 0,37 g očekávaného produktu.
• · · · • · • · · ·
Příprava 2.10
Tris(trifluoracetát) 2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrid-3-yl)ethylaminu (III), 3TFA : Y =
k Λ ; Z = -CH2N(Et)2
A) Benzhydrylidenpyrid-3-ylmethylamin.
1,7 ml 3-(aminomethyl)pyridinu se přidá k roztoku 2,8 ml benzofenoniminu v 50 ml DCM a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,28 ml benzofenoniminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,56 g očekávaného produktu.
B) Methyl-4-[2-amino-2-(pyrid-3-yl)ethyl]benzoát.
Roztok 3 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 30 ml THF se ochladí na teplotu -78 °C, v atmosféře argonu a přidá se 8,2 ml 1,5M roztoku diizopropylamidu litného v cyklohexanu a směs se míchá 30 minut, přičemž se teplota nechá stoupnout na -20 °C. Směs se znovu ochladí na teplotu -78 °C, po kapkách se přidá roztok 2,82 g methyl-4-(brommethyl)benzoátu v 10 ml THF a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C, pomalu se přidá 25 ml IN HCl a roztok koncentrované kyseliny HCl, aby hodnota pH dosáhla 2 - 3 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá směs ether/voda (1/1; objem/objem) a po oddělení fází usazením, se organická fáze extrahuje roztokem IN HCl, spojené • · organické fáze se alkalizují na pH 8 přidáním koncentrovaného
NaOH a extrahují se DCM. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získají se 2 g očekávaného produktu.
C) Methyl-4-[2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-(pyrid-3-yl)ethyl]benzoát.
1,83 g di-terc-butyldikarbonátu se přidá k roztoku 1,95 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml DCM a následuje přidání 1,16 ml triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí heptan/EtOAc z (60/40; objem/objem) až (40/60; objem/objem). Získá se 1,3 g očekávaného produktu.
D) N-terc-Butoxykarbonyl-2-(4-hydroxymethylfenyl)-1-(pyrid-3-yl)ethylamin.
Roztok 1,13 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 30 ml THF se ochladí na teplotu -78 °C, v atmosféře argonu a po kapkách se přidá 7,2 ml IM roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota nechá stoupnout na 0 °C. Reakční směs se ochladí na -40 °C, přidá se dalších 7,2 ml IM roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž teplota stoupne na 0 °C. Přidá se 40 ml nasyceného roztoku NH4C1, směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí
DCM/EtOAc (40/60; objem/objem). Po krystalizací z etheru se získá 0,62 g očekávaného produktu; t.t. = 130 °C.
• · « · · • ·
Ε) Ν-(terc-Butoxykarbonyl)-2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrid-3-yl)ethylamin.
Roztok 0,61 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml DCM se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 0,311 ml triethylaminu a následuje přidání 0,16 ml methansulfonylchloridu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,58 ml diethylaminu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje DCM, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,45 g očekávaného produktu.
F) Tris(trifluoracetát) 2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrid-3-yl)ethylaminu
Směs 0,45 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do etheru, rozpouštědlo se oddekantuje a očekávaný surový produkt se použije bez dalšího čištění.
Příprava 2.11
Ethyl-2-amino-3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)fenyl]propionát.
^Me (III): Y = -CO2Et ; Z = -CH2-N
Et
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)fenyl]propionát.
Směs 1 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.2 a 0,29 ml N-methylethylaminu v 10 ml DMF se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 0, 307 g K2CO3 a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku NaCl a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
B) Ethyl-2-amino-3-[4-(N-ethyl-methylaminomethyl)fenyl]propionát.
Směs sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 15 ml IN HCl v 15 ml etheru se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddělení fází usazením se vodná fáze alkalizuje na pH 11 přidáním Na2CO3 a extrahuje se DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,43 g očekávaného produktu a ten se použije v příkladu 13 bez dalšího čištění.
Příprava 2.12
Ethyl-2-amino-3-[4-(dipropylaminomethyl)fenyl]propionát. (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2N(nPr)2
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-(dipropylaminomethyl)fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku A přípravy 2.11, vycházeje z 1 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.2, 0,335 ml dipropylaminu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
B) Ethyl-2-amino-3-[4-(dipropylaminomethyl)fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku B přípravy 2.11, vycházeje ze sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 15 ml IN HCI v 15 ml etheru. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
Příprava 2.13
Ethyl-2-amino-3-[4-(diizopropylaminomethyl)fenyl]propionát. (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2N(iPr)2
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-(diizopropylaminomethyl )fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku A přípravy 2.11, vycházeje z 1 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.2, 0,320 ml diizopropylaminu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
B) Ethyl-2-amino-3-[4-(diizopropylaminomethyl)fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku B přípravy 2.11, vycházeje ze sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 30 ml IN HCI ve 30 ml etheru. Získá se 0,5 g očekávaného produktu.
Příprava 2.14
Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(terc-butylmethylaminomethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamidu, (R) izomer.
O
II /Me (III): Y = -C-Nx
Me iPr ;Z= -CH2-n:
tBu • · • · · ·
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v přípravě 2.3, za použití 2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-[4-(terc-butylmethylaminomethyl)fenyl]propionové kyseliny, (R) izomeru, jako výchozího materiálu.
NMR: 0,8 - 1,2 ppm: mt, 6H; 1,4 ppm: s, 9H; 2,5 ppm: d, 6H; 3,0 ppm: nerozliš., 2H; 3,9 ppm: mt, 1H; 4,5 ppm: mt, 2H; 7,3 - 7,5 ppm: mt, 4H.
Příprava 2.15
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamidu.
.Me (III), 2 HCl: Y = -CO-N^ XiPr
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanfenyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v přípravě 1.6 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/25315.
B) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
Roztok 9 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 600 ml směsi pyridin/AcOH/H2O (2/1/1; objem/objem/objem) se ochladí na teplotu 0 °C, v atmosféře argonu se přidá 47 g hydrátu fosfornanu sodného a následuje přidání 8 g Raney® niklu ve vodě a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 55 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs filtruje přes Celit®, promyje se EtOH a poté DCM a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem • ·
KHSO4, nasyceným roztokem NaCI, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad NažSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací ze směsi izoether/pentan se získá 7,6 g očekávaného produktu; t.t. = 122 °C.
C) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-N-i zopropy1-N-methylpropionamid.
0,18 ml AcOH se přidá ke směsi 0,55 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,172 ml piperidinu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a následuje přidání 0,5 g triacetoxyborohydridu sodného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad Na3SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,65 g očekávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamidu.
3,5 ml 10N HCI se přidá ke směsi 0,65 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml MeOH a 5 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do EtOH a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím po předchozí trituraci. Získá se 0,64 g očekávaného produktu; t.t. = 165 °C (rozkl.).
Příprava 2.16
Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(N-cyklopentyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamidu.
• · ♦ (III),2TFA:Y = -C0-N^
Me iPr ; z = -ch2-nx
Me
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(N-cyklopentyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
0,164 ml AcOH se přidá ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v kroku B přípravy 2.15 a 0,214 g N-methylcyklopentylaminu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a následuje přidání 0,456 g triacetoxyborohydridu sodného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHC03 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOAc a extrahuje tlumivým roztokem pH 4, kyselá vodná fáze se promyje EtOAc, alkalizuje přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahuje DCM. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,31 g očekávaného produktu.
B) Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(N-cyklopentyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamidu.
Směs 0,309 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se použije bez dalšího čištění v příkladě 36.
Příprava 2.17
Bis (trifluoracetát) l-amino-3-[4-(4-hydroxypiperid-l-ylmethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamidu.
iPr ; z = -ch2-n
OH • · · « ·
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(4-hydroxypiperid-l-ylmethyl) fenyl] -N-izopropyl-N-methylpropionamid.
0,164 ml AcOH se přidá ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v kroku B přípravy 2.15 a 0,146 g 4-hydroxypiperidinu v 10 ml
1,2-dichlorethanu a následuje přidání 0,456 g triacetoxyborohydridu sodného a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCOa a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,622 g očekávaného produktu.
B) Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(4-hydroxypiperid-l-ylmethyl) fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamidu.
Směs 0,622 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
Příprava 2.18
Trifluoracetát (R)-1-[2-Amino-3-(4-kyanfenyl)propionyl)pyrrolidinu.
(III), TFA, (R): Y = CON
Z = CN
A) Ethyl-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanfenyl)propionát.
g Boc20, rozpuštěných ve 100 ml DCM, se postupně přidá k roztoku 25,5 g hydrochloridu ethyl-2-amino-3-(4-kyanfenyl)propionátu a 13,9 ml Et3N ve 400 ml DCM. Po 6 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční médium promyje roztokem
KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem
NaCl. Po sušení nad Na2SO4 a odpaření DCM se zbytek trituruje v heptanu a získá se 29 g bílého prášku.
B) Ethyl-(R)-(N-Boc)amino-3-(4-kyanfenyl)propionát.
Na směs 24 g produktu získaného v předcházejícím kroku a 8,4 g NaHCOa v 900 ml EtOAc a 500 ml H2O se působí 24 hodin při teplotě místnosti 2 ml Alcalase®. 2 fáze se oddělí usazením; fáze EtOAc se promyje znovu 100 ml 10% roztoku NaHCO3z který se připojí k první vodné fázi a vodná fáze se znovu promyje 100 ml EtOAc, který se spojí s první fází EtOAc. Takto získaná fáze EtOAc se suší nad Na2SO4 a poté se odpaří do sucha; získá se 12,45 g sloučeniny B.
O£25d = +8,8° (c = 1; MeOH)
C) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanfenyl)propionová kyselina.
ml roztoku IN NaOH se přidá k 12,18 g sloučeniny B, rozpouštěné ve 180 ml MeOH a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá 43 ml IN HCl a 150 ml methanolu se odpaří, zbytek se přenese do EtOAc a promyje se vodou a poté nasyceným roztokem NaCl. Po krystalizací ze směsi Et2O/heptan se získá 11 g očekávané sloučeniny.
O£25d = -9, 5° (c = 1; MeOH) .
D) N-hydroxysukcinimid (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanfenyl)propionátu.
4,2 g NSuOH se přidá k 10 g kyseliny získané jak je výše uvedeno rozpouštěné v 10 ml dioxanu a poté se přidá během 20 minut 8,62 g DCC rozpuštěného ve 30 ml dioxanu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se vytvořený DCU odfiltruje a promyje dioxanem. Fitrát se odpaří do sucha a zbytek se • · • ·
100 .....
trituruje v etheru a získá se pevná látka, která se odfiltruje a suší. Získá se 12,09 g očekávané sloučeniny. oí25d = +27,1° (c = 1; MeOH) .
E) (R)-1-[2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanfenyl)propionyl]pyrrolidin.
2.6 ml pyrrolidinu, rozpouštěného ve 20 ml acetonitrilu se během 10 minut přidá k 11,6 g sloučeniny získané ve výše uvedeném kroku, rozpuštěné ve 150 ml acetonitrilu a 20 ml DMF. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se malé množství nerozpustného materiálu odstraní a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOAc a promyje roztokem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl; po sušení nad Na2SO4 se EtOAc odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje v etheru a získá se 9,3 g očekávané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
oí25d = -29,2° (c = 1; MeOH) .
F) Trifluoracetát (R)-1-[2-Amino-3-(4-kyanfenyl)propionyl]pyrrolidinu.
8.7 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku se míchá 35 minut ve směsi 50 ml DCM a 50 ml TFA. Po odpaření do sucha se zbytek přenese do izopropanolu a znovu se odpaří do sucha a získá se 8,67 očekávané sloučeniny ve formě pevné látky.
oí25d = -4 6° (c = 1; MeOH) .
Příprava 2.19
Trifluoracetát (R)-2-amino-3-(4-diizopropylaminomethylfenyl)N-izopropyl-N-methylpropionamidu.
ΙΟΙ
A) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanfenyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
g kyseliny získané v přípravě 2.18, krok C, se přidá do 20 ml DCM za přítomnosti 750 μΐ izopropylmethylaminu, 1,26 ml DIPEA a 3,2 g BOP a směs se poté míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha a poté se extrahuje EtOAc a následuje postupné promytí vodou, nasyceným tlumívým roztokem pH 2, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Získá se 2,40 g očekávané sloučeniny.
B) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
2,4 g sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 130 ml rozpouštědla, obsahujícího směs pyridin/AcOH/voda (2/1/1; objem/objem/objem); přidá se 2,45 g Raney® niklu a 12,12 g NaH2PO2 a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 55 °C. Reakční směs se filtruje přes Celit® a filtrát se koncentruje. Zbytek se extrahuje s EtOAc a poté se postupně promyje vodou, tlumívým roztokem pH 2, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Po koncentraci a sušení se zbytek chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (100/1; objem/objem). Získá se 1,60 g očekávané sloučeniny.
C) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-diizopropylaminomethyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
Směs obsahující 0,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 402 μΐ diizopropylaminu a 608 mg NaBH(OAc)3 ve 20 ml DCE se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha, zbytek se přenese do směsi voda/EtOAc a poté se extrahuje DCM a promyje nasyceným roztokem NaCl. Získá se 0,296 g očekávané sloučeniny.
102
D) Trif luoracetát (R) -2-amino-3- (4-diizopropylaminomethylfenyl)-N-i zopropyl-N-methylpropionamidu.
296 mg sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 5 ml TFA a 10 ml DCM a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha, zbytek se trituruje v pentanu, rozpouštědlo se oddekantuje a vytvořený olej se poté regeneruje. Získaná sloučenina se použije v příkladě 39 v surové formě.
Postupem v souladu s postupy popsanými výše se připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce (III), popsané v tabulce V.
• · « · ·
103 • ·
Tabulka V
THN-CH-Y'
I
CH2 (Π)' = (ΠΙ) or (XXXVH)
Z
Příprava T Y' Z NMR t.t. °c
2.20 H co2h -CH2-i/ /N-CH3 NMR
2.21 2HC1 H íí r~i -C-N ^•Me -CH,-N. 2 ^tBu NMR
2.22 Boc ó /Et -ch2-n. 2 Et 68-70°C NMR
2.23 2HC1 H 0 11 /Me -C-N\ iPr 170°C
2.24 Boc 0 II /Me -C-N^ iPr ^OO NMR
2.25 Boc /3 ^.Me -CH.-K 2 ^tBu 102°C NMR
• »
104
Příprava T Y' Z NMR t.t.°c
2.26 Boc 0 II /Et -C-N<f Et ^Et -CH,-N. 2 Et 85°C
2.27 Boc 0 -C-N 0 ^Et 2 Et 75°C
2.28 2HC1 H O -CN 267°C
2.29 H °—| VJ -CN 62°C NMR
2.30 2HC1 H 0 II /Me -C-N\ íPr -CH2-N-tBu (CH2)2OH
2.31 Boc 0 II -C-NH-CH, 6 NH, ^-Et -CH,-N^ 2 Et NMR
2.32 Boc Ν—- 1 ch3 ^Et -CH,-N 2 Et 128-130°C NMR
2.33 Boc 0 II /Me -c-nh-(ch2)3-n:^ Me ^Et -CH,-N^ 2 Et NMR
2.34 Boc 0 -C-N^_/NMe ^Et -CH,-N. 2 Et NMR
• · • ·
105
Příprava T Y' z NMR t.t.°c
2.35 2HC1 H O II /Me -C-N\ iPr ^-iPr -CH,-EL 2 ^iPr 166°C
2.36 Boc O ^-Me 2 ^tBu 66-68°C NMR
2.37 Boc JO H ^Et 2 Et 99-102°C NMR
2.38 Boc ó /Me -ch2-n^q NMR
2.39 H ó -CN 92°C
2.40 H '—0 -CN
Příprava 2.20: NMR (DMSO + TFA): 2,8 ppm: s, 3H; 3,1 ppm: mt,
2H; 3,5 ppm: nerozliš., 8H; 4,2 ppm: t, 1H; 4,4 ppm: s, 2H;
7,35 ppm: d, 2H; 7,6 ppm: d, 2H.
Příprava 2.21: NMR: 1,25 ppm: s, 9H; 1, 40 - 1, 65 ppm:
nerozliš., 4H; 2,40 - 4,60 ppm: mt, 10H; 7,10 - 7, 60 ppm: mt,
4H.
Příprava 2.22: NMR: 0,85 - 1,00 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H;
2,30 - 4,30 ppm: nerozliš., 8H; 4,70 ppm: q, 1H; 7,10 - 7,75 ppm: nerozliš., 10H.
Příprava 2.24: NMR (DMSO + TFA): 1,0 ppm: mt, 6H; 1,2 ppm: s,
9H; 1,8 ppm: nerozliš., 14H; 2,6 ppm: d, 3H; 3, 0 ppm:
nerozliš., 6H; 4,1 - 4,7 ppm: nerozliš., 4H; 7,3 ppm: q, 4H.
• ·
106
Příprava 2.25: NMR: 1,0 ppm: s, 9H; 1,2 ppm: s, 9H; 1,9 ppm:
s, 3H; 2,8 ppm: d, 2H; 3,4 ppm: s, 2H; 4,6 ppm: mt, 1H; 7,0 7,3 ppm: mt, 9H; 7,4 ppm: d, 1H.
Příprava 2.29: NMR: 2,9 ppm: mt, 2H; 4,0 ppm: t, 1H; 6,1 ppm: d, 1H; 6,3 ppm: d, 1H; 7,3 ppm: d, 2H; 7,5 ppm: s, 1H; 7,6 ppm: d, 2H.
Příprava 2.31: NMR: 0,85 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 2,40 4,30 ppm: nerozliš., 11H; 6,90 - 8,05 ppm: nerozliš., 9H. Příprava 2.32: NMR: 0,90 ppm: t, 6H: 1,20 ppm: s, 9H; 2,40 ppm: q, 4H; 3,20 - 3,70 ppm: mt, 7H; 5,10 ppm: q, 1H; 7,10 7,70 ppm: mt, 9H.
Příprava 2.33: NMR (DMSO + TFA): 1,15 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 1,60 - 1,80 ppm: mt, 2H; 2,70 - 4,40 ppm: nerozliš., 19H; 7,25 - 7,45 ppm: mt, 4H.
Příprava 2.34: NMR (DMSO + TFA): 1,10 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 2,60 - 4,60 ppm: nerozliš., 20H; 7,20 - 7,40 ppm: mt, 4H.
Příprava 2.36: NMR: 1,00 ppm: s, 9H; 1,15 ppm: s, 9H; 2,70
4,60 ppm: nerozliš. , 8H; 7, 00 - 8,40 ppm: nerozliš., 9H.
Příprava 2.37: NMR: 0, 90 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 2,35
ppm: q, 4H; 2,80 - 3,40 ppm: nerozliš., 4H; 4,80 - 5,00 ppm: mt, 1H; 7,00 - 7,50 ppm: nerozliš., 9H; 12,1 ppm: bs, 1H. Příprava 2.38: NMR: 1,2 ppm: s, 9H; 1,2 - 1,8 ppm: nerozliš., 8H; 1,9 ppm: s, 3H; 2,6 ppm: mt, 1H; 2ppm: d, 2H; 3,3 ppm: s, 2H; 4,6 ppm: mt, 1H; 7,0 - 7,2 ppm: mt, 9H; 7,4 ppm: d, 1H.
Příprava 2.41 (R)-2-Amino-3-(4-((2,6-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-izopropyl-N-methylpropanamid, 2TFA.
Me».
;Z=CH2-N ) /Me (III), (R):Y = CONf iPr
Me' · · ·
I 4 4 ·
107 • · · • · · · • · * · ·· ··
A) Směs obsahující 500 mg sloučeniny popsané v přípravě 2.19, krok B, 390 μΐ (cis)-2,6-dimethylpiperidinu a 608 mg NaBH(0Ac)3 se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se koncentruje do sucha a poté se zředí 30 ml EtOAc a extrahuje tlumivým roztokem pH 4. Vodná fáze se extrahuje DCM a poté se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Získá se 411 mg očekávané sloučeniny.
B) 411 mg sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se koncentruje do sucha a poté se trituruje ve směsi pentan/ether. Po dekantaci a sušení se ve formě oleje získá 0,480 g očekávané sloučeniny.
Příprava 2.42 (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((3,3-dimethyl-l-piperidyl)methylfenyl) -N-izopropyl)-N-methylpropanamid.
(III, Boc), (R) : γ = CON:
-Me 'iPr
-ch2-n
497 mg sloučeniny popsané v přípravě 2.19, krok B, se umístí do 10 ml DCE a přidá se 165 μΐ AcOH a 455 mg NaBH(0Ac)3. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční médium koncentruje a poté se přenese do Et2O/H2O a extrahuje tlumivým roztokem pH 4. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 hydroxidem sodným a poté se extrahuje s DCM a promyje nasyceným roztokem NaCl. Získá se 0,168 g očekávané sloučeniny.
Příprava 2.43 (R)-2-(N,Boc)amino-3-(4-((4,4-difluor-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-izopropyl-N-methylpropanamid.
• «
108 • 00*
M e (III, Boc), (R) : γ = CON iPr
.F
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v přípravě 2.41, vycházeje ze sloučeniny přípravy 2.19, krok B a 4,4-difluorpiperidinu.
Příprava 2.44
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)propanová kyselina.
Me.
(III), (R):Y = CO2H ; Z= CH2-N Mex
Tato sloučenina se připraví podle následujících schémat 9 a
10.
A) Ethyl-2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-formylfenyl)propanoát.
g sloučeniny z přípravy 2.18, krok B, se vloží pod argonem do 300 ml směsi pyridin/AcOH/H2O (2/1/1; objem/objem/objem). Na tuto směs se působí 5 g Raney® niklu a 30 g NaH2PO2.H2O 6 hodin při teplotě 55 °C. Reakční směs se filtruje přes Celit® a poté se koncentruje. Zbytek se přenese do EtOAc, promyje se H20, 5% KHSO4, H2O, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a poté se suší a koncentruje. Získá se 3,91 g očekávaného produktu ve formě oleje.
NMR: 1,2: t, 3H; 1,4: s, 9H; 2,9 - 3,2: mt, 2H; 4,0 - 4,4: mt, 3H; 7,4: d, 1H; 7,55: d, 2H; 7,9: d, 2H; 10,0: s, 1H.
B) Ethyl-2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenylpropanoát.
·« ·» r *
0» ·
* 0 a » · · · · · • « · e » · * • « 0 4 · « · * · • 0 « · 0 ♦ ♦ ·· 0 0 * ♦ ♦·
3,9 g sloučeniny získané v kroku B se vloží do 30 ml dichlorethanu a na roztok se působí 6,7 g NaHB(OAc)3 a 4 ml (cis)-2,6-dimethylpiperidinu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a zbytek se přenese do etheru a poté se extrahuje 5% KHSO4 a poté vodou. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 přidáním NaHC03 a extrahuje se DCM, organická fáze se suší a koncentruje a získá se 3 g očekávaného produktu ve formě olej e.
NMR: 0,9: d, 6H; 1,0: t, 3H; 1,05 - 1,8: mt, 15H; 2,3:
nerozliš., 2H; 2,6 - 2,9: mt, 2H; 3,6: s, 2H; 2,9 - 4,1: mt,
3H; 7,0 - 7,2: mt, 5H.
C) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenylpropanová kyselina.
g sloučeniny získané v předcházejícím kroku se vloží do 20 ml MeOH a 20 ml dioxanu a následuje přidání po kapkách 7,5 ml IN NaOH a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 7,5 ml IN NaOH a směs se poté koncentruje do sucha. Azeotropní destilace se provede s absolutním EtOH a toluenem. Směs se přenese do DCM, suší se a filtruje a získá se 2,7 g očekávané sloučeniny ve formě suché pěny.
NMR: 0,9: d, 6H; 1,0 - 1,4: mt, 15H; 2,4: nerozliš., 2H; 2,6 3,0: mt, 2H; 3,65: s, 2H; 4,0: nerozliš., 1H; 7,0: d, 1H; 7,2: d, 2H.
Příprava 2.45
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((2-fluorethyl)ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid.
.Me iPr ;Z= -CH2-N
Et ch2-ch2-f ·· φφ* « ·· · • » φ > * φ • φφφφ φ
110 φφφφ φ φφφ •ΦΦΦΦ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ
Tato sloučenina se připraví v souladu se schématem 9a (krok
Β), jak je popsáno výše.
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((ethylamino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methyl)propanamid.
520 mg 2-(R)-2-(N-Boc)-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamidu se vloží do 20 ml DCE a na směs se působí 3 ml ethanaminu a 633 mg NaHB(0Ac)3 a 1 ml AcOH při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje a poté se přenese do směsi voda/ether. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 s NaHCO3 a poté se extrahuje s DCM. Získá 350 mg očekávané sloučeniny ve formě oleje. NMR spektrum je v souladu se strukturou sloučeniny.
B) 310 mg sloučeniny z předcházejícího kroku se rozpustí v DMF (10 ml) a působí se na ni 48 hodin při teplotě místnosti 2-fluor-l-jodethanem (143 mg) za přítomnosti K2CO3 (114 mg) . Reakční směs se koncentruje a zbytek se přenese do EtOAc a extrahuje H2O a poté 5% KHSO4. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 s NaHCO3 a poté se extrahuje s CH2C12. Získá se 115 mg očekávaného produktu ve formě oleje.
Příprava 2.46
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-( (cyklopropyl) (izopropyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methyl)propionamid.
'Me ipr ;Z = -CH.-N.
ÍPr 2 (III), (R):Y = CO-N;
Tato sloučenina se připraví v souladu se schématem 9a (krok
c) .
• · • · • ····*· · ····· · · ·········
111 .............
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((cyklopropylamino)methyl)fenyl)N-izopropyl-N-methyl)propanamid.
Tato sloučenina se získá reakcí cyklopropylaminu s 2-(R)-2-(N-Boc)-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamidem v souladu s postupem popsaným v kroku A výše uvedené přípravy.
B) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(((cyklopropyl)(izopropyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methyl)propanamid.
220 mg sloučeniny z předcházejícího kroku a 125 μΐ acetonu se vloží do 10 ml DCE a působí se na ni 24 hodin při teplotě místnosti 180 mg NaHB(OAc)3. Reakční směs se koncentruje a poté se přenese do etheru a extrahuje 5% roztokem KHSO4 a poté H2O.
Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 s NaHCO3 a poté se extrahuje s DCM a suší. Získá 105 mg očekávané sloučeniny ve formě oleje.
Podle příprav popsaných shora se připraví meziproduktové sloučeniny popsané v níže uvedené tabulce (reakční proces použitý pro přípravu je označen v pravém sloupci).
• · · ·
112
Tabulka VI
BocNH-CH-CONR^
CHjNRjjRjj
Příprava (stereochemie) CONRgRp -CH2NRnR12 t.t?c NMR Způsob
2.47 (R) .Me CON< iPr ch2n<^ Me NMR a
2.48 .Me CONf iPr □ NMR a
2.49 .Me CONf ^iPr .Me CH,Nf 2 ^iBu NMR a
2.50 .Me CONC iPr cb/A-f NMR a
2.51 .Me conC bPr ανζΛ NMR a
2.52 (R) .Me CONf ^iPr OO NMR a
2.53 .Me CONC iPr .Me CH,T< 2 ch2-cf3 NMR c
2.54 (R) .Me CONf ^iPr CHX^ÍPr V Použit surový produkt c
2.55 (R) ^Me conC iPr NMR a
• · · · • *
113 • ♦····· · ····· 0 · • · · · ····· ·<·· 9 tt · · ·· ··
Příprava (stereochemie) CONRgR.9 -CHaNRnRn t.t. °c NMR Způsob
2.56 .Me CONf rBu CH2N^Et Et Použit surový produkt a
2.57 .Me CON< iPr ^-Me ch2n^ nBu NMR a
2.58 /Et CON< ^iPr /iPr CH,N< 2 ^iPr NMR d
2.59 .Me CON< iPr /Et ch2nč. NMR a
2.60 .Me CONčT ^iPr /nPr CH,Nf CH^ NMR a
2.61 .Me CON< ^iPr nPr NMR a
2.62 .Me CON< ^iPr CH2ť/ Me NMR a
2.63 .Me CON< ^iPr CH-^ rn ^CH, CHX 2 CH-CH^CK, NMR a
2.64 .Me CON< ^iPr .Me ch2n^ CH2-tBu NMR a
2.65 (R) .Me CON< ^iPr Me. CH2/^| NMR a
2.66 (R) .Me C°N<^ Me /-v~Me ch2n^_2 NMR d
2.67 .Me CON< ^iPr X) NMR a
114 • ····♦· * ····· t
Příprava (stereochanie) CONR8R9 -CH2NR11R12 NMR Způsob
2.68 Me conC ^íPr ch2n<^ NMR c
2.69 (R) ,Me Me^_ Me*^ NMR a
2.70 (R) ,Me CON< íPr CH2í/ Me NMR a
2.71 .Me CON< íPr CHLjN^ NBu NMR a
2.72 (R) .Me C0N<o ,-iPr CH7NCý 2 NPr NMR a
2.73 C0N<q .^iPr CH-NČ1 ^iPr NMR d
2.74 (R) .Me CON< íPr /Et ch2n<^ NMR d
2.75 (R) .Me con<q .Me chX_ NMR d
2.76 Me CON< íPr CH2N\ Et NMR a
2.77 (R) .Me CON< ^iPr ch2>0 Me'' NMR a
2.78 .Me CON< ^iPr ch2n) 0 NMR a
2.79 .Me CON< NBu ChV \-Me NMR a
115
Příprava (stereochemie) CONRgR.9 -CH2NRHRÍ2 t.t.°C NMR Způsob
2.80 .Me CONŮ íPr CH2N\ \>~OMe NMR a
2.81 (R) .Me CON< ^iPr C^N^XcF, NMR a
2.82 .Me CON< íPr / \ .Me CH.N V \-f Me 103°C a
2.83 (R) .Me CON< xiPr /tBu CH2N^CH2-CH2-OMe NMR a
2.84 .Me CON< íPr /Et CH,NŮ 2 ^iBu NMR a
2.85 .Me CON< íPr ^Me CH2iXS Me NMR a
2.86 (R) .Me CON< XiPr /Et ch,nC 2 tBu NMR a
2.87 /~\ .Me CON V λ-f Me Μχ CH.N) Me* Použit surový produkt d
2.88 Me^_ CON Me^ ch2n ) MeZ 130°C d
2.89 (R) .Me CON< íPr CH2N\ ^-Et NMR a
2.90 (R) .Me CON< ^iPr H H NMR a
116
Příprava (stereochemie) CONR8R9 -CH2NRnRi2 NMR Způsob
2.91 (R) .Me CON< ^iPr xb H Použit surový produkt a
2.92 (R) COl·/ Me^ CH2N\_/ MeZ NMR d
2.93 (R) c°O Mexx\ CH?Í> MeZ NMR d
2.94 (R) coiO Me^ Me^. ch2nJ> Me NMR d
2.95 (R) “O Me^ ch2n\ Me' NMR d
2.96 (R) .Me CON< ^iPr Me^_ CH2N Me^ NMR d
2.97 (R) .Me CON< ^iPr > NMR a
2.98 (R) COlZ ^~Me Mb—\ ch2^>) MeZ NMR d
• ·
117
Příprava (stereochemie) CONRgR.9 -CH2NR11R12 NMR Způsob
2.99 (R) COl·/ Me^ ch2n\ MeZ NMR d
2.100 (R) Me^ CON Me^ Me^ MeZ 152°C d
2.101 (R) .Me / \Me ro\J Me^. ch2>0 MeZ NMR d
2.102 (R) .Me CON< íPr CH2N\ )—tBu NMR a
2.103 (R) con< Et CM> MeZ NMR d
2.104 (R) Me^ ch2n_J> MeZ 120°C a
2.105 (R) r~ CON ^iPr ch,nC ^iPr NMR a
2.106 .Me CON< ^iPr H H NMR a
2.107 (R) .Me CON< ^iPr Me mT NMR a
118
Příprava (stereochemie) CONRgR.9 -CH2NR11R12 t-t.°c NMR Způsob
2.108 Me CON< iPr Me Me A μΆ NMR a
2.109 (R) .Me CON< iPr CIÍ2Ap NMR a
2.110 (R) Me CON< ^iPr CH2l·/ \-iPr NMR a
2.111 (R) Me CON< Ar /A ch2n NMR a
2.112 (R) COl/ OMe Me^ ch2n MeZ NMR a
a) Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny III, ve které Z = CN a Y = CONR8R9, za použití postupu popsaného ve schématu 9 k získání sloučeniny, kde Z = CH2NRuR12.
b) Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny III, ve které Z = CN a Y = CONR8R9, za použití postupu popsaného ve schématu 9a (krok B) k získání sloučeniny, kde Z = CH2NR1iR12.
c) Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny III, ve které Z = CN a Y = CONR8R9, za použití postupu popsaného ve schématu 9a (krok c) k získání sloučeniny, kde Z = CH2NRnR12.
d) Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny XXXVI, ve které Y = CO2R , za použití postupu popsaného ve schématu 10 k získání sloučeniny III, kde Y = CONR8R9.
Příprava 2.113 *· ·· · · «····· ·· · · · ♦ * · β ··· · · · · · · « ····»· · ····* · ·
119 (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihydro)-1(2H)-pyridylmethyl)fenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-propanon.
(III, Boc): (R) : Y = CO
A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanfenyl)-N-methoxy-N-methylpropanamid.
g (N-Boc)-4-kyanfenylalaninu, 2,32 g TBTU, 2,40 ml DIPEA a 806 mg N,O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu se smíchá dohromady ve 30 ml DCM. Po 24 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje do sucha a zbytek se poté extrahuje EtOAc. Organická fáze se promyje tlumívým roztokem pH 2, nasyceným roztokem NaHCO3 a poté nasyceným roztokem NaCl. Očekávaná sloučenina krystalizuje ze směsi izopropyletheru a pentanu (1,89 g).
B) 4-(2-(N-Boc)amino-3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl)benzonitril .
Roztok 1,3-thiazolu v 50 ml THF se připraví při teplotě -78 °C a po kapkách se k němu přidá 9,57 ml 2,5M butyllithia v hexanu a poté sloučenina z předcházejícího kroku, rozpuštěná ve 25 ml THF. Po 1 hodinovém míchání při teplotě -78 °C se přidá 50 ml tlumivého roztoku pH 2 a směs se míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční médium se extrahuje EtOAc a organická fáze se poté promyje tlumívým roztokem pH 2 a poté nasyceným roztokem NaCl. Směs se odpaří do sucha a zbytek se poté chromatografuje na oxidu křemičitém, eluováním směsí heptan/aceton (8/2; objem/objem) a získá se 1,65 g očekávané sloučeniny.
• · • · · ·
120 «··· · ·· · · ·· ··
C) 4-(2-(N-Boc)amino)-3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl)benzaldehyd.
1,65 g sloučeniny z předcházejícího kroku, 3 g Raney® niklu a 14 g NaH2PO2.H2O se vloží do 100 ml směsi pyridin/kyselina octová/voda (2/1/1; objem/objem/objem) a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 55 °C. Nikl se odstraní dekantaci a médium se poté koncentruje. Reakční médium se extrahuje EtOAc a organická fáze se poté promyje tlumivým roztokem pH 2, nasyceným roztokem NaHC03 a nasyceným roztokem NaCl. Výsledný roztok se odpaří do sucha a zbytek se poté chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí heptan/AcOEt (6/4; objem/objem) a získá se 400 mg očekávané sloučeniny.
D) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihydro)-1(2H)-pyridylmethyl)fenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-propanon.
400 mg sloučeniny z předcházejícího kroku, 105 μΐ 1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 3,65 mg NaBH(0Ac)3 se vloží do 20 ml DCE a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha a zbytek se poté přenese do tlumívého roztoku pH 2 a promyje etherem. Kyselá fáze se extrahuje DCM a poté se promyje nasyceným roztokem NaHCO3. Získá se 0,283 g očekávané sloučeniny.
Příprava 2.114
2-(N-Boc)amino-N-izopropyl-N-methyl-3-(4-(1-piperidylmethyl)fenyl)propanthioamid.
Me / \ (m, Boc): Y = CS-Νζ^ ; R5 = -CH21,33 g sloučeniny z příkladu 2,15, krok C, se vloží do 40 ml bezvodého toluenu a na roztok se působí 1,29 g Lawessonova
121 • · * · reakčního činidla při teplotě 80 °C a pod argonem po dobu 4 hodin. Reakční médium se koncentruje a poté se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH (100/4/0,3;
objem/objem/objem) a získá se 0,185 g očekávané sloučeniny.
Příprava 3.1 ;R3 = H ; Y = R4 = -CON
-ch2n
A) 3-Fenylaminopropionová kyselina, TFA.
g terc-butyl-3-fenylaminopropionátu se vloží do 30 ml TFA a 20 ml CH2CI2, směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje do sucha.
B) Sloučenina získaná v předcházejícím kroku se smíchá při teplotě 0 °C ve 30 ml DCM s 3,80 g 2-amino-3-(4-((diethylamino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamidu a 5,02 ml TEA, přidají se 4 g BOP a směs se poté míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a koncentruje do sucha. Zbytek se extrahuje etherem a promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a poté nasyceným roztokem NaCl. Výsledný roztok se suší nad síranem sodným a poté se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním DCM/MeOH (95/5; objem/objem) + 3 ml NH40H na litr eluentu. Získá se 1,924 g očekávané sloučeniny.
NMR (DMSO + TFA): 0,8 - 1,2 ppm: mt, 12H; 2,3 - 3,0 ppm: mt, 11H; 3,3 ppm: nerozliš., 2H; 4,0 ppm: mt, 1H; 4,2 ppm: s, 2H;
4,4 ppm: mt, 1H; 7,0 - 7,4 ppm: mt, 9H.
• · « ·
122
Příprava 3.2
A) (V):X = H jR, = H ; R3 =
oA (IV) :X = Boc; Rs = H ; R3 =
o·—/ • Y = -CO-N
| ; Y = -CO-N
Me iPr ; Z = -CH2N
Et
Et
Et
1,11 g 3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylpropionové kyseliny, 1,508 g 2-amino-3-(4-diethylaminoethyl)fenyl)-1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu (příprava 2.8), 1,60 g BOP a 1,50 ml TEA se vloží do 20 ml DCM a míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po koncentrovaní do sucha se zbytek přenese do v EtOAc a promyje se vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a poté nasyceným roztokem NaCl. Výsledný roztok se suší nad síranem sodným a koncentruje. Zbytek se trituruje v pentanu a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí DCM/MeOH (95/5; objem/objem) + 4 ml NH4OH na litr eluentu. Získá se 1,402 očekávané sloučeniny.
B) 1,4 g sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 15 ml TFA a 20 ml DCM a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a poté se přenese do DCM a promyje roztokem IN NaOH. Roztok se suší nad síranem sodným a koncentruje. Získaný olej se krystalizuje v mrazáku.
NMR: 0,8 - 1,1 ppm: mt, 12H; 2,2 - 2,6 ppm: mt, 9H; 2,8 ppm: mt, 2H; 3,5 ppm: s, 2H; 4,1 ppm: t, 1H; 4,5 - 5,0 ppm: mt, 2H; 6,0 ppm: s, 2H; 6,8 - 7,3 ppm: mt, 7H; 8,5 ppm: mt, 1H.
123 • «
Podle postupu popsaného v přípravě 1, 2 a 3 se připraví sloučeniny obecného vzorce IV, V nebo VII uvedené níže:
Tabulka VII
X'N-CH-CH2-C-NH-CH-Y'
R,
II o
(IV) nebo (V) nebo (VII) nebo (IX)
Z'
Příprava X' R2 R3 Y’ Z’
3.3 2HC1 H H ó 0 II f~ -C-N v_ ^Et -CH?-N 2 Et
3.4 SCL- X Cl H CHO
3.5 so2- čr Me Cl Ó H o— CHO
3.6 H ,Q '—o co2H ^-Et -CH,-KX 2 Et
3.7 so2- íiYcl Me Cl ó H Λ WN CHO
• ·
124
Příprava 3.3: NMR (DMSO + TFA): 1,2 ppm: mt, 6H; 1, 6 ppm:
nerozliš. , 4H ; 2,4 - 3,2 ppm: mt, 12H; 4,2 ppm: s, 2H; 4,5
ppm: mt, 2H; 7,0 - 7,5 ppm: mt, 9H.
Příprava 3.4 : NMR: 2,2 ppm: t, 2H; 2,4 ppm: s, 3H; 2,8 - 3,1:
mt, 2H; 3 ,7 ppm: t, 2H; 5,0 ppm: nerozliš., 1H; 5,9 ppm: s,
2H; 6,4: dd, 1H; 6,6 ppm: d, 1H; 6,7 ppm: d, 1H; 7,1 - 7,5
ppm: mt, 6H; 7,7 ppm: d, 2H; 8,4 ppm: mt, 3H; 9,9 ppm: s, 1H
Příprava 3.5: NMR: 2,2 ppm: t, 2H; 2,4 ppm: s, 3H; 2,8 - 3,1
ppm: mt, 2H; 3,8 ppm: t, 2H; 5,0 ppm: mt, 1H; 6,1: d, 1H; 6,.
ppm: mt, 1H; 7,0 - 7,6 ppm: mt, 10H; 7,7 ppm: d, 2H; 8,3 ppm
d, 1H; 9, 9 ppm: s, 1H.
Příprava 3.7: NMR: 2,2 ppm: t, 2H; 2,4 ppm: s, 3H; 2,7 - 3,1
ppm: mt, 2H; 3,8 ppm: t, 2H; 5,0 ppm: mt, 1H; 7,0 - 7,8 ppm:
mt, 13H; 8,3 - 8,5 ppm: mt, 3H; 9,9 ppm: s, 1H.
Příprava 3.8 (V), (R,R):R2 = H y = -con;
-Me 'iPr
• ·
125 •· ·· ···· • · · · » · • « · · · ·
Směs obsahující 480 mg sloučeniny z přípravy 2.41, 259 mg sloučeniny z přípravy 1.13, 370 mg BOP a 440 μΐ DIPEA v 10 ml DCM se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Médium se koncentruje do sucha a poté se přenese do EtOAc, promyje vodou a extrahuje tlumivým roztokem pH 2 a vodná fáze se poté alkalizuje na pH 8 nasyceným roztokem NaHCO3. Tato směs se extrahuje DCM a poté se promyje nasyceným roztokem NaCl a získá se 0,437 g očekávané sloučeniny.
NMR: 0,5 - 1,6 ppm: nerozliš., 27H; 2,2 - 3,6 ppm: nerozliš., 10H; 3,8-5 ppm: nerozliš., 4H; 5,9 ppm: d, 2H; 6,6 - 7,3 ppm: nerozliš., 8H; 8,1 ppm: t, 1H.
B) 437 mg sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA ve 20 ml DCM se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se koncentruje do sucha a poté se krystalizuje ze směsi ethylether/pentan. Zbytek se přenese do směsi DCM/nasycený roztok NaHCOs; organická fáze se suší a koncentruje do sucha ve vakuu a získá se 343 mg očekávané sloučeniny.
Příprava 3.9 (IV), (R,R) : X = Boc :Rj = H ; R3 =
163 mg sloučeniny získané v přípravě 2.42 se vloží do 5 ml DCM se 3 ml TFA a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Médium se koncentruje a poté se trituruje v iPr2O a dekantuje, k získání vzniklého oleje. Vzniklý olej se přenese do 10 ml DCM, poté se přidá 115 mg sloučeniny z přípravy 1.13 a 170 mg • ·· · · • · · · · · • · · · · · · ·· ···· * · · ··· · » · 126 .:.. : ·..· ..· ·..·
BOP a směs se udržuje při pH 7 přidáváním DIPEA. Po obvyklém zpracování se získá 0,225 g očekávané sloučeniny, která se použije v surové formě v následujícím kroku.
Příprava 3.10
y = -con;
-Me 'iPr
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupy popsaným výše, vycházeje ze sloučeniny z přípravy 2.43 a sloučeniny z přípravy 1.13.
Příklad 1
Hydrochlorid N-[1-(4-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
A) N-[1-(4-Kyanbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,25 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,715 g sloučeniny z přípravy 2.1 v 15 ml acetonitrilu a následuje přidání 0,71 g sloučeniny z přípravy 1.1 a 0,45 g DCC a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do acetonu, DCU se odfiltruje a filtrát se
127 .· ··:· · : : • · · · · · · · · koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje v etheru a rozpouštědlo se poté oddekantuje (několikrát). Po sušení ve vakuu nad P2O5 se získá 0,61 g očekávaného produktu; t.t. = 195 - 200 °C.
NMR: δ (ppm): 1,40 - 1,70: nerozliš., 4H; 2,30 - 3,40: nerozliš., 8H; 4,40 - 4,60: nerozliš., a 4,60 - 4,70: nerozliš., 2H; 6,75 - 8,15: nerozliš., 16H.
B) Hydrochlorid N-[1-(4-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl) ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
g sloučeniny získané v předcházejícím kroku se rozpustí v 4,5 ml koncentrovaného vodného amoniaku, 20 ml MeOH, 5 ml dioxanu a 20 ml toluenu a přidá se 0,9 Raney® niklu a směs se hydrogenuje při teplotě 50 °C pod tlakem 50 bar 7 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes Celit® a promyje se roztokem MeOH/chloroform a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získaný produkt se přenese do hydrochlorovodíkového etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím a suší se. Získá se 0,85 g očekávaného produktu.
MH+ = 585.
Příklad 2
Hydrochlorid N-[1-[4-(terc-butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
• · • · · · % ·
128
1,46 ml DIPEA se přidá ke směsi 1,06 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 v 15 ml DMF a následuje přidání 1,49 g sloučeniny získané v přípravě 2.2 a 1,38 g BOP a směs se míchá 2 hodiny a 30 minut při teplotě místnosti, přičemž hodnota pH je udržována na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,2N NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH/N^OH (85/15/0,2; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v 10 ml MeOH, přidá se 0,2 ml 10N HCl a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na Sephadex® LH20 eluováním směsí DCM/MeOH (60/40; objem/objem). Získá se 0,66 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 1,3: s, 9H; 1,5 - 1,9: nerozliš., 4H; 2,3 - 3,4: nerozliš., 8H; 3,95: d, 2H; 4,4 - 4,9: nerozliš., 2H; 6,8 8,6: nerozliš., 18H.
Příklad 3
N-[1-[4-(N-Propyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl) ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,458 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,39 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 0,41 g sloučeniny získané v přípravě
2.3 v 10 ml DCM a následuje přidání 0,533 g BOP a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická ·
• · · r t * « t · · ion * ··»· ·· ······ · · · « ·· ····« • · · · » · · · · * · *· fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaCl, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z etheru se získá 0,3 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,75 t, 3H; 1,2 - 1,7: nerozliš., 6H; 2,0: s,
3H; 2,15: t, 2H; 2,25 - 3,5: nerozliš., 10H; 4,1 - 4,8:
nerozliš., 2H; 6,7 - 8,5 nerozliš., 18H.
Příklad 4
N-[1-[4-[Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl ] benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
1.3 ml DIPEA se přidá ke směsi sloučeniny získané v přípravě
2.4 v 15 ml DMF a následuje přidání 0,96 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 1,33 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,5N NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,2; objem/objem/objem) . Získaný produkt se chromatografuje na Sephadex® LH 20 eluováním směsí DCM/MeOH (60/40; objem/objem). Získá se 0,44 g očekávaného produktu. NMR: δ (ppm): 1,3 - 1,7: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,6: nerozliš., 18H; 4,2 - 4,8: nerozliš., 4H; 6,8 - 8,4: m, 18H.
Příklad 5 • · • φ » ·
130
Ν-[1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)fenyl]ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
• ·♦···» * * F 1 « « · « φ · · · · « · * · *··· « ·« ·· ·· ·Φ
0,8 ml DIPEA se přidá ke směsi 0,82 g sloučeniny získané v přípravě 2.5 v 10 ml DMF a následuje přidání 0,39 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 0,53 g BOP a směs se míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,lN NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na Sephadex® LH20 eluováním směsí DCM/MeOH (60/40; objem/objem). Získá se 0,32 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,85: t, 12H; 2,1 - 3,6: nerozliš., 16H; 4,4 4,9: nerozliš., 2H; 6,6 - 8,4: nerozliš., 22H.
Příklad 6
N-[1-[4-(Diethylaminomethyl)benzyl]-2-OXO-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl] -3- [methyl (naftalen-2-sulfonyl) amino] -3-fenylpropionamid.
(I) ·· Ri =
r Ί li \ r π
u ; R,=Me . R,= JJ
R„ = -CO- N ; R = -CH,-N(Et).
131 • · · · +« · · · · • · · · » · · • · · » · · · • < *»··*» * » « « · * fc · · • » · ♦ ·· ·· ml DIPEA se přidá ke směsi 0,72 g sloučeniny získané v přípravě 2.7 v 6 ml DMF a následuje přidání 0,51 g sloučeniny získané v přípravě 1.2 a 0,67 g BOP a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,5N NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,2; objem/objem/objem). Získá se 0,27 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,95: t, 6H; 1,35 - 1,8: nerozliš., 4H; 2,1 3,6: nerozliš., 12H; 4,0 - 4,6: nerozliš., 3H; 5,55: mt, 1H;
6,8 - 8,6: nerozliš., 17H.
Příklad 7
Hydrochlorid N-[2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl)-1-(N-izopropyl-N-methylkarbamoyl)ethyl]-3-(3,4-dimethylfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
0,312 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,288 g sloučeniny získané v přípravě 1.4 a 0,4 g sloučeniny získané v přípravě
2.8 v 15 ml DCM a 3 ml DMF a následuje přidání 0,332 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM a organická fáze se promyje IN NaOH a vodou a koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se ve vakuu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu, okyselí na pH 1 · 00
0 0 0 0 0 0 0 0 ·
000 0 0 0 0 ·· « • 0 0 0* 0 0 · 0 0 0 0 0 0 *
170 · 000000·® iJÁ 0000 · 0® «0 ·® ·® přidáním etheru kyseliny chlorovodíkové a zředí etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0,263 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,3: nerozliš., 12H; 1,6 - 1,8: nerozliš.,
6H; 2,3 - 3,2: nerozliš., 11H; 3,7 - 4,9: nerozliš., 5H; 6,4 8,4: nerozliš., 16H.
Příklad 8
Hydrochlorid N- [2- [4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(N-izopropyl-N-methylkarbamoyl) ethyl] -3- (benzo [1,3]dioxol-5-yl) -3- (naftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
0, 996 ml triethylaminu a 1,16 g BOP se přidá ke směsi 0,95 g sloučeniny získané v přípravě 1.7 a 1,27 g sloučeniny získané v přípravě 2.8 v 10 ml DCM a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (93/7; objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a koncentruje se ve vakuu. Po krystalizací ze směsi EtOAc/izoether se získá 0,78 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,4: nerozliš., 12H; 2,2 - 3,2: nerozliš., 11H; 3,7 - 5,0: nerozliš., 5H; 5,2 - 5,8: nerozliš., 2H; 6,2 8,5: nerozliš., 16H; 10,4: s, 1H.
·· 00 • 0 9 9
9 9 0
9 9 999
9 9 ·· ·· ·· ····
133
Hydrochlorid N- [1- [4- (diethylaminomethyl) benzyl] -2-oxo-2- (pyrrolidin-l-yl) ethyl]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
·· · • · * • ' 0 • 0 · · 0 ·
9999 *
Příklad 9
0, 497 ml. triethylaminu a 0,529 g BOP se přidá ke směsi 0,494 g sloučeniny získané v přípravě 1.8 a 0,450 g sloučeniny získané v příkladě 2.7 v 10 ml DCM a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje DCM, organická fáze se promyje vodou, IN NaOH a vodou a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí ve směsi 2-propanol/acetonitril, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru kyseliny a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0,280 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 1,2: mt, 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš., 12H; 3,6 5,0: nerozliš., 8H; 6,1 - 8,4: nerozliš., 16H; 10,5: s, 1H.
Příklad 10
Hydrochlorid N-[2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(N-izopropyl-N-methylkarbamoyl)ethyl]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
r4=-con
R5= -CH2-N(Et)2 iPr
X
134
0,312 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,312 g sloučeniny získané v přípravě 1.9 a 0,4 g sloučeniny získané v přípravě
2.8 v 15 ml DCM a 3 ml DMF a následuje přidání 0, 332 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje tlumivým roztokem pH 4, vodou a nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0,24 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,0: nerozliš., 6H; 1,0 - 1,035:
nerozliš., 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,1: nerozliš., 15H; 3,9 - 5,0: nerozliš., 9H; 6,2 - 8,4: nerozliš., 12H.
Příklad 11
Hexafluorfosfát N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl] -2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-[ (2,4-dichlor-3-methylbenzensulfonyl)fenylamino]propionamidu.
; R5= -CH2-N(Et)2
*3 =
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 3, vycházeje z 0,46 g sloučeniny získané v přípravě
2.7 a 0,475 g sloučeniny získané v přípravě 1.10 v 10 ml DCM a
0,511 ml triethylaminu a následuje přidání 0, 595 g BOP. Po ··· ···· ·· · ······«······*· ιος · · ······· i «j -j ····« ···· · · · · krystalizaci z etheru se získá se 0,35 g očekávaného produktu; t.t. = 204 - 208 °C.
NMR: δ (ppm): 1,05: t, 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš., 4H; 2,2: t,
2H; 2,4: s, 3H; 2,5 - 3,5: nerozliš., 10H; 3,6 - 4,6: nerozliš., 5H; 6,8 - 7,7: nerozliš., 11H; 8,3: d, 1H; 10,4: bs, 1H.
Příklad 12
Dihydrochlorid N-[2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(pyrid-3-yl)ethyl]-3-[(2,4-dichlor-3-methylbenzensulfonyl)fenylamino]propionamidu.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 8, vycházeje ze surové sloučeniny získané v přípravě 2.10, 0,454 g sloučeniny získané v přípravě 1.10 ve 20 ml DCM, 0,326 ml triethylaminu a 0,518 g BOP. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/2% NH4OH (95/5/0,5; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a koncentruje se ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi EtOAc/izoether se získá 0,5 g očekávaného produktu; t.t. = 155 °C (rozklad).
NMR: δ (ppm): 1,1: t, 6H; 2,2 : mt, 2H; 2,4: s, 3H; 2,7 - 3,2: nerozliš., 6H; 3,8: t, 2H; 4,1: bd, 2H; 5,1: q, 1H; 6,8 - 9,0: nerozliš., 16H; 10,8: s, 1H.
Příklad 13
136
N- [1- [4- (N-ethyl-N-methylaminomethyl)benzyl] -2-oxo-2- (pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
··· · · · · ·· · • ······ · · · · · · · · • · ·· ····· ···· · · · ·· · · ··
A) Ethyl-3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-2-[3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionylamino]propionát.
0,791 g BOP a 0,226 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,578 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 0,430 g sloučeniny získané v přípravě 2.11 v 10 ml DCM a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (100/4; objem/objem). Získá se 0,5 g očekávaného produktu.
B) 3- [4- (N-Ethyl-N-methylaminomethyl) fenyl] -2- [3- (naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionylamino]propionová kyselina.
1,7 ml IN KOH se přidá ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml EtOH a 10 ml dioxanu a směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 1,7 ml IN HCI a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOH a znovu se koncentruje ve vakuu. Získaný očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
Λ'Ϊ'Ί « · · · · ·
i.) / · < · Λ · ···· · ·
C) N-[1-[4-(N-Ethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,403 g BOP a 0,115 ml triethylaminu se přidá ke směsi sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,07 ml pyrrolidinu v 10 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací z izoetheru se získá 0,4 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 1,1: t, 3H; 1,3 - 1,85: nerozliš., 4H; 2,1: s, 3H; 2,2 - 3,5: nerozliš., 12H; 4,2 - 5,0: nerozliš., 2H; 6,8 8,6: nerozliš., 18H.
Příklad 14
N-[1-[4-(Diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
A) Ethyl-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionylamino]propionát.
Směs 0,599 g sloučeniny získané v přípravě 1.11, 0,368 g sloučeniny získané v kroku B přípravy 2.7 a 0,184 ml triethylaminu v 10 ml DMF se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po koncentrování reakční směsi ve vakuu se zbytek přenese do EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem
NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,715 g očekávaného produktu.
B) 3-[4-(Diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionylamino]propionová kyselina.
1,75 ml IN KOH se přidá ke směsi 0,715 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml EtOH a 10 ml dioxanu a směs se zahřívá přes noc při teplotě 60 °C. Přidá se 1,75 ml IN HCl a směs se koncentruje ve vakuu. Získaný očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
C) N-[1-[4-(Diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,161 ml triethylaminu a 0,515 g BOP se přidá ke směsi sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,098 ml pyrrolidinu v 10 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,618 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,8 - 1,0: t, 6H; 1,3 - 1,7: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,5: nerozliš., 14H; 4,1 - 4,8: nerozliš., 2H; 6,7 - 8,4: nerozliš., 18H.
Příklad 15
Hydrochlorid N-[2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(N-ethyl-Nizopropylkarbamoyl)ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
A) Ethyl-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionylamino]propionát.
0,652 g BOP a 0,205 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,589 g sloučeniny získané v přípravě 1.7 a 0,410 g sloučeniny získané v kroku B přípravy 2.7 v 10 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi EtOAc/nasycený NaHCCL, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,839 g očekávaného produktu.
B) 3-[4-(Diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionylamino]propionová kyselina.
1,9 mi IN KOH se přidá ke směsi 0,83 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 7 ml MeOH, 7 ml EtOH a 7 ml dioxanu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 1,9 ml IN HCl a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do směsi EtOH/MeOH (50/50; objem/objem), koncentruje ve vakuu, přenese do toluenu a koncentruje znovu ve vakuu. Získá se 1,204 g očekávaného produktu.
C) Hydrochlorid N-[2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-1-(N-ethyl-N-izopropylkarbamoyl)ethyl]-3-(benzo [1,3]dioxol-5-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
• ·
140
0,46 g bromtripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu a 0,33 ml· DIPEA se přidá ke směsi 0,6 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,126 ml N-ethylizopropylaminu v 15 ml DCM a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl, organická fáze se extrahuje tlumivým roztokem pH 4, vodná fáze se alkalizuje přidáním roztoku NaHCO3 a extrahuje DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH' (95/5; objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0,058 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,4: nerozliš., 15H; 2,2 - 3,3: nerozliš., 10H; 3,7 - 4,9: nerozliš., 5H; 5,3 - 5,8: nerozliš., 2H; 6,3 8,5: nerozliš., 16H; 10,5: s, 1H.
Příklad 16
Dihydrochlorid N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionamidu.
(I), 2HC1: Rj =
; R2 h j R3 ; R = -CH2-N(Et)2
R4 = -CO- N
A) Ethyl-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionylamino]propionát.
• ·
141
0,467 g BOP se přidá ke směsi 0,376 g sloučeniny získané v přípravě 1.12 a 0,421 g sloučeniny získané v přípravě 2.7 v 10 ml DMF a následuje přidání 0,147 ml triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do roztoku NaHCO3 a extrahuje se EtOAc, extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaHCO3 a extrahují se IN HCI, kyselá vodná fáze se alkalizuje přidáním pevného NaHCO3 a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,455 g očekávaného produktu.
B) 3-[4-(Diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionylamino]propionová kyselina.
1,63 ml IN NaOH se přidá ke směsi 0,455 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml EtOH a 5 ml dioxanu a směs se poté míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 1,63 ml IN HCI a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do toluenu a koncentruje znovu ve vakuu. Získaný očekávaný produkt se použije bez dalšího čištění.
C) Dihydrochlorid N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionamidu.
0,103 ml triethylaminu se přidá ke směsi sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,063 ml pyrrolidinu v 10 ml DMF a následuje přidání 0,327 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi EtOAc/nasycený NaHCO3, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (95/5; objem/objem) a poté směsí DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,4; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí • · v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním etheru kyseliny chlorovodíkové a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím.
Získá se 0,086 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 1,0 - 1,9: nerozliš., 10H; 2,45 - 3,55: nerozliš., 12H; 4,0 - 5,0: nerozliš., 4H; 6,8 - 8,9: nerozliš., 17H; 10,1: s, 1H.
Příklad 17
Hydrochlorid N-[1-[4-ethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
A) N-[1-[4-Formylbenzyl)-2-oxo-2-pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
g slitiny hliník/nikl se přidá ke směsi 3 g sloučeniny získané v kroku A příkladu 1 a 40 ml 75% kyseliny mravenčí a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Nerozpustný materiál se odfiltruje za horka odsátím a promyje se MeOH a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do chloroformu, nerozpustný materiál se odfiltruje odsátím a promyje směsí MeOH/chloroform a filtrát se koncentruje ve vakuu.
Zbytek se přenese do chloroformu a filtruje se, filtrát se promyje nasyceným roztokem NaHC03 a nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,4 g očekávaného produktu.
«· « · · ·· ·· ··· ···· ·· · ··············· · ········
145 ····· ···· ····
B) Hydrochlorid Ν-[1-[4-(ethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2- (pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
Ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku,
0,057 g kyanborohydridu sodného, 0,077 g ethylaminhydrochloridu a 0,119 ml triethylaminu v 15 ml MeOH se přidá AcOH k pH 5 a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, tlumivým roztokem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (90/10; objem/objem) a poté směsí DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,4; objem/objem/objem).
Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Po krystalizaci ze směsi MeOH/ether se získá 0,112 g očekávaného produktu.
Příklad 18
N- [1- [4- (Dimethylaminomethyl)benzyl]-2-ΟΧΟ-2- (pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
ml AcOH a 0,129 g hydrochloridu dimethylaminu se přidá k roztoku 0,830 g sloučeniny získané v kroku A příkladu 17 v 10 ml DCM a následně se po částech přidá 0,456 g triacetoxyborohydridu sodného a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se
144 · · · · · · χ—* ···· · ·· ·· promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získá se 0,52 g očekávaného produktu.
MH+ = 613.
Příklad 19
Hydrochlorid N-[1-[4-(azetidin-l-ylmethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
Směs 0,489 g sloučeniny získané v kroku A příkladu 17 a 0,086 g hydrochloridu azetidinu a 116 μΐ TEA v 15 ml MeOH se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,072 ml AcOH, směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, přidá se 0,079 g kyanborohydridu sodného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (95/5; objem/objem) a poté směsí DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0,5; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0,115 g očekávaného produktu.
145 .:.. : ..’ *.
NMR: δ (ppm): 1,4 - 1,8: nerozliš., 4H; 2,1 - 3,25: nerozliš., 10H; 3,6 - 4,8: nerozliš., 8H; 6,8 - 8,5: nerozliš., 18H; 10,85: s, IH.
Příklad 20
N-[1-[4-(Dibutylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl] -3-naftalen-2-sulfonylamino) -3-fenylpropionamid.
A) N- [1- [4- (Hydroxymethyl)benzyl] -2-oxo-2- (pyrrolidin-l-yl) ethyl] -3- (naftalen-2-sulfonylamino) -3-fenylpropionamid.
0,57 g dusitanu sodného se přidá ke směsi 3,5 g sloučeniny získané v příkladu 1 ve 100 ml vody a 20 ml dioxanu a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 110 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 2,78 g očekávaného produktu.
Β) N-[1-[4-(Chlormethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-2-fenylpropionamid a N-[l- [4- (methylsulfonyloxymethyl)benzyl] -2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -3- (naftalen-2-sulfonylamino) -3-fenylpropionamid.
0,3 ml triethylaminu se přidá k roztoku 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml DCM a následuje přidání 0,167
146 .:.. : ·..’ ..* ml methansulfonylchloridu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,3 ml triethylaminu a poté 0,167 ml methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 30 minut a koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,68 g očekávaného produktu.
C) N-[1-[4-(Dibutylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,045 g 80% hydridu sodného v oleji se přidá k roztoku 0,245 g dibutylaminu v 5 ml THF a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje DCM, organická fáze se promyje vodou a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získá se 0,2 g očekávaného produktu.
MH+ = 698.
Příklad 21
Hydrochlorid N- [1-[4-(butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2- (pyrrolidin-l-yl) ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
• · · · «
A) Hydrochlorod N-[1-[4-(N-benzyl-N-butylaminomethyl)benzyl]-2-OXO-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
0,073 g 80% hydridu sodného v oleji se přidá k roztoku 0,397 g N-butylbenzylaminu v 5 ml THF a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 1,5 g sloučeniny získané v kroku B příkladu 20 a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustný materiál se odfiltruje odsátím a promyje THF a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje s DCM, organická fáze se promyje 0,lN HCI a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (96/4; objem/objem). Získá se 0,265 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid N-[1-[4-(butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
0,6 ml IN HCI se přidá k roztoku 0,47 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 5 ml MeOH a následuje přidání 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 18 hodin při teplotě místnosti pod tlakem 13 332 Pa. Katalyzátor se odfiltruje přes Celit® a promyje směsí MeOH/chloroform a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem) . Získá se 0,12 g očekávaného produktu.
MH+ = 641.
Podle postupů popsaných v předcházejících příkladech se připraví sloučeniny podle vynálezu uvedené níže v tabulce
VIII.
• ·
148
Tabulka VIII
O)
Příklady R3 R4 r5 Sůl, hmotnost nebo NMR
22 (a) ó X r~ -CO- N -CH2-A^ NMR
30 (i) o- ^Me -co-hK -CH2-N(Et)2 HCI NMR
31 G) -CO- N -CH2-N(Et)2 HCl NMR
32 (k) A u -CO- )Z -ch2-nh- ch2ch2oh hmotnost
33 O) ó -CO- N/ r~ -CH2-N\_ hmotnost
• ·
149
150 • fc • fc
Příklady R3 r4 R5 Sůl, hmotnost nebo NMR
27 (0 Λ M -CO-N(iPr)2 -CH2-N(Et)2 HCI NMR
28 (g) ó -CO- N .-CH2-N(n-Pr)2 HCI NMR
29 (h) ó r~ -CO- N -CH2-N(iPr)2 HCI NMR
Hmotnostní nebo protonová NMR spektra při 200 MHz v DMSO-d6 sloučenin příkladů tabulky I.
Příklad 22: δ (ppm): 1,2 - 1,9: nerozliš., 10H; 2,5 - 3,4: nerozliš., 12H; 4,2: s, 2H; 4,45: t, IH; 4,7: t, IH; 6,8 8,3: nerozliš., 16H.
Příklad 23: δ (ppm): 1,2: t, 6H; 1,4 - 1,75: nerozliš., 4H; 1,8: s, 3H; 2,2 - 3,2: nerozliš., 12H; 4,0 - 4,8: nerozliš., 4H; 6,5 - 8,4: nerozliš., 17H; 10,4: s, IH.
Příklad 24: δ (ppm): 0,9: t, 6H; 1,3 - 1,6: nerozliš., 4H; 2,2
- 3,5: nerozliš., 20H; 4,2 - 4,7: nerozliš., 2H; 5,85: t, IH; 6,15: d, 2H; 6,8 - 8,3: nerozliš., 13H.
Příklad 25: δ (ppm): 1,0: t, 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš., 4H; 2,3
- 3,7: nerozliš., 20H; 4,3 - 4,8: nerozliš., 2H; 6,4 - 8,4: nerozliš., 16H.
Příklad 26: δ (ppm): 0,5 - 1,0: nerozliš., 12H; 2,2 - 2,9: nerozliš., 11H; 3,35 - 5,0: nerozliš., 9H; 6,2 - 8,4: nerozliš., 16H.
δ (ppm): 0,5 - 1,4: nerozliš., 18H; 2,2 - 3,1:
8H; 3,15 - 4,8: nerozliš., 10H; 6,2 - 8,3:
Příklad 27 nerozliš., nerozliš., 16H; 10,35: s, IH.
• ·· · • ♦« · ·
151 ·· · ·* » · * · · · · · » · ♦ « ·««··« ·
Příklad 28: δ (ppm): 0,6 - 0,9: mt, 6H; 1,3 - 1,9: mt, 8H; 2,2
- 3,65: mt, 12H; 4,0 - 4,9: nerozliš., 4H; 6,7 - 8,5:
nerozliš., 18H; 10,5: bs, 1H.
Příklad 29: δ (ppm): 1,0 - 1,8: nerozliš., 16H; 2,2 - 3,7: nerozliš., 10H; 4,0 - 4,8: nerozliš., 4H; 6,7 - 8,5: nerozliš., 18H; 9,2: bs, 1H.
Příklad 30: δ (ppm): 1,3 - 1,8: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,8: nerozliš., 8H; 3,9 - 5,0: nerozliš., 6H; 6,6 - 6,8: nerozliš., 22H; 11,35: mt, 1H.
δ (ppm): 1,0 - 1,3: mt, 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš.,
3,2: nerozliš., 12H; 4,0 - 4,7: nerozliš., 4H; 5,2 5,7: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,4: nerozliš., 16H; 10,2: bs, 1H. Příklad 32: MH+ = 629.
Příklad 33: MH+ = 639.
Příklad 31 4H; 2,2
δ (ppm): 6H; 2,1 - 5H; 5,2 - 0,5 - 1,0: nerozliš., 3,0: nerozliš., 11H; 5,8: nerozliš., 2H; 6 6H; 1,25 - 1, 65: 3,2 - 4,9: ,2 - 8,4: nerozliš
δ (ppm) : 0,4 - 0,9: nerozliš., 6H; 1,15 - 1,21:
11H; 2,15 - 2,9: nerozliš., 8H; 3,2 - 4,8:
5H; 5,2 - 5,7: mt, 2H; 6,2 - 8, 3: nerozliš., 16H.
δ (ppm) : 0,4 - 0,8: nerozliš., 6H; 1,05 - 2, 65:
4H; 2,7 - 2,9: nerozliš., 11H; 3,2 - 4,8:
7H; 5,2 - 5,65: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,3:
16H.
16H.
nerozliš.
(a) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 3, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.1 a sloučeniny získané v přípravě 2.6.
(b) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem v příkladu 3, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.3 a sloučeniny získané v přípravě 2.7. Získaný surový produkt se rozpustí v EtOAc a okyselí na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru, zředí se a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím.
«· · »» • 9» » · · · » · 9 β·· » · · » · » · • *··· · · · ·· Λ « · · « · · · · « 9 · />»»» « ·* ·· · fc ·*
152 (c) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 3, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.5 a sloučeniny získané v přípravě 2.7.
(d) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 3, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.6 a sloučeniny získané v přípravě 2.7.
(e) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 7, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.8 a sloučeniny získané v přípravě 2.8, bez přípravy hydrochloridů.
(f) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 8, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.8 a sloučeniny získané v přípravě 2.9.
(g) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 13, krok A, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.1 a sloučeniny získané v přípravě 2.12 a následuje zmýdelnění IN KOH v souladu s krokem B a kondenzace s pyrrolidinem v souladu s krokem C. Na konci kroku C se vytvoří hydrochlorid v EtOAc přidáním chlorovodíkového etheru.
(h) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 13, krok A, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.1 a sloučeniny získané v přípravě 2.13 a následuje zmýdelnění s IN KOH v souladu s krokem B a kondenzace s pyrrolidinem v souladu s krokem C. Vytvoří se hydrochlorid v souladu s výše uvedeným bodem (g).
(i) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C příkladu 13, vycházeje ze sloučeniny kroku B příkladu 15 a N-methylcyklopentylaminu. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0,4; objem/objem/objem) a poté se v EtOAc/chlorovodíkový ether vytvoří hydrochlorid.
(j) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C příkladu 13, vycházeje ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 15 a pyrrolidinu. Získaný produkt se chromatografuje na siligelu eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH ·· · < 9 · • * · • ···· • · ··· · » ·· ·· ·· ····
153 » · · · ·· ·· *· (95/5/0,4; objem/objem/objem) a z EtOAc/chlorovodíkový ether se poté vytvoří hydrochlorid, který krystalizuje z MeOH/ether.
(k) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 17, vycházeje ze sloučeniny získané v kroku A příkladu 18 a 2-aminoethanolu.
(l) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 18, vycházeje ze sloučeniny získané v kroku A příkladu 17 a pyrrolidinu.
(m) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 8, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.7 a sloučeniny získanou v přípravě 2.15, bez provedení chromatografie nebo převedení na sůl.
(n) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 8, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.7 a sloučeniny získané v přípravě 2.16, bez provedení chromatografie nebo převedení na sůl.
(o) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 8, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.7 a sloučeniny získané v přípravě 2.17, bez provedení chromatografie nebo převedení na sůl.
Příklad 37
; R3=h
A) (R)-N-[1-[(4-Kyanbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl) ethyl]-3-[N-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]propionamid.
»· · • · • · · • · · · · • ·
154
Tato sloučenina se připraví působením sloučeniny z přípravy
1.17 na sloučeninu z přípravy 2.18.
B) (R)-N-[1-(4-Formylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-[N-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]propionamid.
550 ml sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 16 ml směsi pyridin/kyselina octová/voda (2/1/1) při teplotě 0 °C a přidá se 1,3 g NaH2PO2.H2O a 260 mg Raney® niklu. Reakční médium se zahřívá 2 hodiny při teplotě 55 °C a poté se filtruje přes Celit® a promyje se směsí EtOH/DCM (1/1) a filtrát se koncentruje. Zbytek se extrahuje EtOAc a poté se promyje postupně vodou (dvakrát), nasyceným roztokem NaHC03, vodou, 5% roztokem KHSO4 a nasyceným roztokem NaCl. Získá se očekávaný produkt a v následujícím kroku se použije bez dalšího čištění. 126
C) Produkt získaný v předcházejícím kroku se vloží do 10 ml dichlormethanu a působí se na něj 160 μΐ methyl-terc-butylaminu a 264 mg NaHB(OAc)3. Po 24 hodinovém míchání při teplotě místnosti se médium zředí DCM a poté se postupně promyje vodou (dvakrát), nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Hydrochlorid se připraví přidáním Et2O nasyceného plynným HCl k roztoku sloučeniny v EtOAc/Et2O (1/1; objem/objem). Získá se 0,36 g očekávaného produktu, který krystalizuje ze směsi EtOAc/EtžO; t.t. = 166 °C.
a25D = -7,8 (o = 1; MeOH) .
NMR: 1,4 - 2,05 ppm: nerozliš., 13H; 2,2 - 4,8 ppm: nerozliš., 16H; 6,15 ppm: s, 2H; 6,65 - 7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,5 ppm: d, 1H; 9,95 ppm: bs, 1H.
Příklad 38 • · • · · · • · · ·
155 (I), HC1:(R,R) R, =
; Κ2=η; r3 = o
V-0
R4 = -'
A) (R, R)-2-((3-(N-Boc)amino-3- (benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl) amino) -3- (4- (diizopropylaminomethyl) fenyl) -N-izopropyl-N-methylpropionamid.
237 mg sloučeniny získané v přípravě 1.13 a sloučenina získaná v přípravě 2.19 se smíchá s 303 mg BOP a 360 μΐ DIPEA v 10 ml DCM. Po 3 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs koncentruje do sucha. Zbytek se extrahuje s EtOAc a poté se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Získá se 420 mg očekávaného produktu.
B) (R,R)-2-((3-Amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino) -3- (4- (diizopropylaminomethyl) fenyl) -N-izopropyl-N-methylpropionamid, 2TFA.
420 mg sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 15 ml TFA a 20 ml DCM. Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs koncentruje do sucha. Získá se 0,504 g očekávané sloučeniny, která krystalizuje z Et2O.
C) (R,R)-2-((3-Naftalen-2-sulfonylamino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4-diizopropylaminomethyl) fenyl) -N-izopropyl-N-methylpropionamid.
500 mg sloučeniny z předcházejícího kroku se smíchá se 153 mg 2-naftalensulfonylchloridu a 354 μΐ DIPEA v 5 ml DCM a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se končen• · • · truje do sucha a poté se promyje vodou a následně nasyceným roztokem NaHCO3. Hydrochlorid se připraví přidáním Et2O nasyceného s HCl k roztoku sloučeniny v EtOAc. Získá se 0,280 g očekávaného produktu.
NMR: 0,6 - 1,6 ppm: nerozliš., 18H; 2,2 - 3,1 ppm: nerozliš., 7H; 3,4 - 5,8 ppm: nerozliš., 9H; 6,3 - 8,6 ppm: nerozliš., 16H; 9,1 ppm: bs, 1H.
oí25d = +55,2° (c = 1; MeOH).
Podle postupů uvedených ve výše uvedených příkladech se připraví se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, popsané v tabulce IX.
Tabulka IX *2
R, so,-n-ch-ch7-c-nh-ch-r, 1 2 I II I 4
R3 o CH2 (I)
Příklad Rl R2 R3 R4 R5
39 2HC1 CQ H ó 0 II -C-N^ -CH2-N\ ^N-CH3
40 HCl ca H '—0 Oo ^-Et -CH,-K 2 Et
• ·
157 • * • · · · · · • · » · · · ·
Příklad Rl R2 R3 R4 R5
41 HCI ^~^-CH=CH- H č 0 II r~] -C-N^_ ^Et -CH7-N 2 Et
42 HCI v H ó 0 II -C-N ^Et -CH,-N^ 2 Et
43 2HC1 QÓ N / \ Me Me H ó 0 II Ή -C-N\_ ^Et -CH,-N. 2 Et
44 HCI H Ó 0 II -C-N ^•Et -CH,-N^ 2 Et
45 H ó 0 II /- -C-ϊξ -CH-N^ S 2 v_y
46 ca H ó 0 -C-N -CH2-lZ /0
47 HCI ca H 0 0 1 ^Me -C-Nx jRr ^Et -CH,-N^ 2 Et
48 ca H A AA 0 ll r~ -C-N ^CH, -CH,-NL 3 2 ABu
• ·
158
Příklad Ri R2 R3 R4 R5
49 ca H ó -o ^Et -CH,-NL 2 Et
50 HCl H & '—0 ( 1 1 /Me 3-N. ΊΡγ
51 HCl ca H c Cl 0 II /Me -C-N. ΊΡγ /•Et -CH.-K 2 Et
52 HCl Y Me Cl ó H Λ /Et -CH,-K 2 Et
53 ca H & '—0 0 II /Me -C-NK ΊΡγ OO
54 HCl X Cl ó H ó /Me -CH?-K 2 ^tBu
55 HCl X Cl & '—0 H ó ^Et -CH?-K 2 Et
• · • · · *
159 ) · · • · · · · · • · » · · · 9
Příklad R1 R2 R3 R4 R5
56 HCl o; Cl X '—0 H 0 II /Me -C-Nx xiPr /Et -CH.-EL 2 Et
57 ca H & '—0 ó /Me -ch,-nC 2 ^tBu
58 ca H A u 0 II /Et -C-Nx Et /Et -ch9-n5 2 Et
59 ca H ó -C-N^ /0 /Et -ch7-n 2 Et
60 2HC1 fX Cl H A /Et -CH,-N^ 2 Et
61 HCl a a ó H ~c_. /Et -ch,-n5 2 Et
62 HCl ca H ó o—u 0 II /Me -C-Nx iPr /Et -ch,-nC 2 Et
63 ua H A 0 II /Et -C-Nx Et /Et -ch,-n5 2 Et
• ·
160
Příklad Rl r2 R3 r4 R5
64 ca H A 0 II /Me -C-Nx iPr -CH,-N-tBu 1 (CH2)2-OH
65 oa H A '—0 0 II -C-NH-CH, NA NH2 /Et -CH7-N 2 Et
66 MeA^Me Me ó H 0 II ΑΊ -C-N /Et -CH,-N^ 2 Et
67 Μ6γΟγΜθ Me^Y^Me Me H Λ A 0 II aa -C-N -CH-YEt 2 Et
68 HCI cc a A H 0 II /Me -C-N. xiPr /Et -ciVS,
69 HCI a: Cl ó H 0 II /Me -C-N. xiPr -CH2-nCE* 2 Et
70 ca H Á1 1 0 II r~ -C-N /Et -CH,-N^ 2 Et
• · · · ·
161
Příklad Ri R2 R3 R4 R5
71 2HC1 0 Cl A H N—i Λ N— /Et -CH7-N 2 Et
72 HCl o Cl c '—o H 0 II Γ- -C-N
73 ca H o 0 II /Me -C-NH(CH2)3NČ Me /Et -CH7-NCT 2 Et
74 ca H o '—0 O -C-N NMe \_y /Et -ch,-nC 2 Et
75 HCl a Cl ó H -co /Et -ch7-nčL 2 Et
76 clvVC1 v Cl H o II /- -C-N /Et -CH,-N^ 2 Et
77 HCl ca H '—0 0 1 /Me -C-Nv iPr z-iPr -ch7-nC 2 ^jpr
• «
162
Příklad R1 R2 R3 R4 R5
78 2HC1 OO' H & '—0 O /Me -CH.-EL 2 ^tBu
79 2HC1 ca ó H 0 1 /Me -C-Nx iPr /-Et -CH,-K 2 Et
80 2HC1 (X Cl ó H 0 II /Me -C-N\ iPr /Et -CH-,-Ν 2 Et
81 HCl ca H '—0 0 II /Me -C-N^ /Et -CH7-N 2 Et
82 2HC1 <X Cl ó H 0 II /Me -C-Ns. iPr /Et -CH,-N^ 2 Et
83 HCl 0. Cl H ó /Me -CH,-1SL 2 ^tBu
84 2HC1 ca ó H 0 II /Me -C-N\ íPr /Et -CH,-N^ 2 Et
* * * ·» ♦ • · « « · · • « · φ · ♦ « φ φφ φ « * ♦ « • ·
163 * φ » · « ί ♦ Φ Φ · m • · φ φ ♦ φ φ
Příklad Rl r2 R3 R4 R5
85 ca Η '—0 -co H ^Et -CH7-K 2 Et
86 HCl a Cl A Aa H ó /Me
87 HCl čf Y Me Cl ψ,, Cl H o II /Me -C-Nx iPr /-Et -CH7-N 2 Et
88 HCl á: Cl ď1 H 0 II /Me -C-NO iPr ^Et -ch7-k 2 Et
89 C Cl '—0 H c /Me -ch7-nC 2 ^tBu
90 2HC1 čf Me a ó H ó /Me -ch7-k 2 ^tBu
91 HCl čc° Y Me Cl A H C '—0 /Me -CH7-K 2 ^tBu
164 «· * » * ·*»»·« «·« t * · · r · · • ···«·* 4 4···· « ·* • 9 9 9 · ♦ * » k ···« * · ♦ · * »· ·*
Příklad Rl R2 R3 R4 Rs
92 cldťťC1 V Cl A H 0 II /Me -C-Nv íPr ^Et -CH/X 2 Et
93 ó H 0 II /Me -C-Nx xiPr /Et -CH,-N^ 2 Et
94 ca H '—0 CO 1 Me /Et -CH,-N. 2 Et
95 cc Cl H CO 1 Me /Et -CH.-K 2 Et
96 HCl cld^cl V Cl '—0 H O II Λ- -C-N /Et -CH.-N 2 Et
97 HCl ca ό H 0 II /Me -C-Nx xiPr /Et -CH.-N 2 Et
98 HCl Φ tBu ó H 0 II /Me -C-Nx íPr /Et -CH,-NL 2 Et
99 HCl a Cl c H ó /Me -CH,-K 2 ^tBu
• ·
165
Příklad Ři R2 R3 R4 R5
100 HCl c '—0 H O II r~\ -C-N\_ ^Et -CH,-N^ 2 Et
101 HCl ca H Cí O II /Me -C-N. iPr /•-iPr -CH,-N^ 2 ^iPr
102 HCl R isomer o: Cl C H O II /Me -C-N. xiPr /Me -CH,-N. 2 ^tBu
103 HCl a Cl c '—0 H O II /Me -C-N. iPr /Me -ch,-nC 2 ^iPr
104 HCl R,R isomer ca H c '—0 O II /Me -C-N. iPr /Me -CH,-N 2 ^tBu
105 HCl R isomer a Cl c '—0 H O II -C-N /Me \ZI
106 OMe ba. H c '—0 O II /Me -C-N. iPr z-iPr -CH,-N 2 ^iPr
• ·
166 • ······ « • · · « »· · · · · ·
Příklad Ri R2 R3 r4 R5
107 Me H 0 II /Me -C-Nx iPr /-iPr -CH,-EL 2 ^iPr
108 HCI R,R Isomer 07 H i 0 1 /Me -C-N\ XiPr /-Et -CH,-řL 2 ^iPr
109 HCI R,R Isomer fy Cl H 0 II /Me -C-Nv iPr ./-iPr -CH,-EL 2 ^iPr
Příklad 39: NMR: 1,3 - i, 8 ppm: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,6 ppm:
nerozliš., 21H; 4,2 - 4,8 ppm: nerozliš., 2H; 6,8 - 8,4 ppm:
nerozliš., 18H; 10, 2 ppm: bs, 1H.
Příklad 41: NMR: 1,1 - 1, 8 ppm: nerozliš., 10H; 2,4 - 3,4 ppm:
nerozliš., 12H; 4,2 ppm: . bs, 2H; 4,4 - 4, 8 ppm: nerozliš.,
2H; 6,5 - 8,5 ppm: nerozliš., 18H; 10,3 ppm: bs, 1H.
Příklad 42: NMR: 1,2-2 ppm: nerozliš., 10H; 2,4 - 3,3 ppm: nerozliš., 12H; 4,2 - 4,9 ppm: nerozliš., 4H; 6,9 - 9,1 ppm: nerozliš., 14H; 10,2 ppm: bs, 1H.
Příklad 43: NMR: 1-1,8 ppm: nerozliš., 10H; 2,2 - 3,5 ppm: nerozliš., 18H; 4-5 ppm: nerozliš., 4H; 6,6 - 8,7 ppm: nerozliš., 17H; 10,7 ppm: bs, 1H.
Příklad 44: NMR: 1,2 ppm: mt, 6H; 1,4 - 1,8 ppm: nerozliš.,
4H; 2,2 - 3,3 ppm: nerozliš., 15H; 4,1 - 4,9 ppm: nerozliš., 4H; 6,8 - 8,1 ppm: nerozliš., 12H; 8,35 ppm: d, 1H; 8,9 ppm: d, 1H; 10,25 ppm: bs, 1H.
Příklad 47: NMR: 0,5 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,1 - 3,1 ppm: nerozliš., 11H; 3,6-5 ppm: nerozliš., 5H; 6,2 - 8,5 ppm: nerozliš., 22H; 10,1 ppm: bs, 1H.
• ·
167
Příklad 48: NMR: 1 ppm: s, 9H; 1,2 - 1,7 ppm: nerozliš., 4H;
1.9 ppm: s, 3H; 2,2 - 3,5 ppm: nerozliš., 10H; 4,1 - 4,75 ppm: nerozliš., 2H; 6,7 - 8,4 ppm: nerozliš., 18H.
Příklad 49: NMR: 0,95 ppm: t, 6H; 2,1 - 3,6 ppm: nerozliš., 10H; 4,4 - 5,1 ppm: nerozliš., 2H; 6,6 - 8,6 ppm: nerozliš., 23H.
Příklad 50: NMR: 0,5-1 ppm: nerozliš., 6H; 1,7 - 3,5 ppm: nerozliš., 16H; 4-5 ppm: nerozliš., 5H; 5,2 - 5,7 ppm: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,4 ppm: nerozliš., 21H; 10,7 ppm: bs,
1H.
Příklad 51: NMR: 0,4 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,1 - 3,1 ppm: nerozliš., 11H; 3,6 - 4,8 ppm: nerozliš., 5H; 6,6 - 8,5 ppm: nerozliš., 17H; 10 ppm: bs, 1H.
Příklad 52: NMR: 1,15 ppm: t, 6H; 2,2 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: s, 3H; 2,7 - 3,1 ppm: nerozliš., 6H; 3,8 ppm: t, 2H; 4,15 ppm: d, 2H; 4,9 ppm: q, 1H; 6,9 - 7,7 ppm: nerozliš., 16H; 8,5 ppm: d, 1H; 10,5 ppm: bs, 1H.
Příklad 53: NMR: 0,4 - 1,5 ppm: nerozliš., 20H; 2 - 2,85 ppm: nerozliš., 11H; 3,3 - 4,8 ppm: nerozliš., 5H; 5,2 - 5,7 ppm: 2s, 2H; 6,2 - 8,3 ppm: nerozliš., 16H.
Příklad 54: NMR: 1,4 ppm: s, 9H; 2-2,6 ppm: nerozliš., 8H;
2.9 ppm: d, 2H; 3,6 - 4,6 ppm: nerozliš., 4H; 4,9 ppm: q, 1H;
6.9 - 7,7 ppm: nerozliš., 16H; 8,5 ppm: d, 1H; 9,9 ppm: bs,
1H.
Příklad 55: NMR: 1,15 ppm: t, 6H; 2,4 ppm: s, 3H; 2,8 - 3,1 ppm: nerozliš., 6H; 3,75 ppm: t, 2H; 4,15 ppm: d, 2H; 4,9 ppm: q, 1H; 5,95 ppm: s, 2H; 6,4 - 7,7 ppm: nerozliš., 14Ř; 8,4 ppm: d, 1H; 10,1 ppm: bs, 1H.
Příklad 56: NMR: 0,7 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,2 ppm: t,
2H; 2,3 - 3,1 ppm: nerozliš., 12H; 3,6-5 ppm: nerozliš., 6H; 6 ppm: s, 2H; 6,4 - 7,7 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 ppm: dd, 1H;
10,2 ppm: bs, 1H.
• · • · • · · · ·
168
Příklad 57: NMR: 1,05 ppm: ds, 9H; 1,85 ppm: ds, 3H; 2,1 - 3,4 ppm: nerozliš., 6H; 4,3 - 4,9: nerozliš., 2H; 5,2 - 5,8 ppm: 2ds, 2H; 6,1 - 8,4 ppm: nerozliš., 21H.
Příklad 60: NMR: 1,25 ppm: t, 6H; 2,3 ppm: mt, 2H; 2,5 ppm: s, 3H; 3 ppm: mt, 6H; 3,85 ppm: t, 2H; 4,25 ppm: d, 2H; 5,25 ppm: q, 1H; 6,1 ppm: s, 2H; 6,4 - 9,2 ppm: nerozliš., 14H; 10,7 ppm: bs, 1H.
Příklad 61: NMR: 1,2 ppm: t, 6H; 2,3 ppm: mt, 2H; 2,5 ppm: s, 3H; 2,7 - 3,3 ppm: nerozliš., 6H; 3,9 ppm: t, 2H; 4,2 ppm: d, 2H; 5,1 ppm: q, 1H; 6,1 - 7,8 ppm: nerozliš., 14H; 8,45 ppm: d, 1H; 10,6 ppm: bs, 1H.
Příklad 62: NMR: 0,5 - 1,4 ppm: nerozliš., 12H; 2-5 ppm: nerozliš., 16H; 5,95 - 8,5 ppm: nerozliš., 16H.
Příklad 64: NMR: 0,6 - 1,3 ppm: nerozliš., 15H; 2,2 - 3,25 ppm: nerozliš., 9H; 3,4-5 ppm: nerozliš., 8H; 5,3 - 5,8 ppm: nerozliš., 2H; 6,3 - 8,5 ppm: nerozliš., 16H.
Příklad 65: NMR: 0,85 ppm: td, 6H; 2,1 - 2,9 ppm: nerozliš., 8H; 3,2 - 4,7 ppm: nerozliš., 6H; 5,2 - 5,8 ppm: nerozliš.,
3H; 6,1 - 8,3 ppm: nerozliš., 19H.
Příklad 68: NMR: 0,6 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2-3,1 ppm: nerozliš., 17H; 3,6-5 ppm: nerozliš., 6H; 6,7 - 7,7 ppm: nerozliš., 10H; 8,3 ppm: dd, 1H; 9,9 ppm: bs, 1H.
Příklad 69: NMR: 0,65 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,15 ppm: t, 2H; 2,25 ppm: s, 3H; 2,3 - 3,1 ppm: nerozliš., 9H; 3,7 - 5 ppm: nerozliš., 6H; 7-7,7 ppm: nerozliš., 11H; 8,4 ppm: dd, 1H; 9,9 ppm: bs, 1H.
Příklad 71: NMR: 1,2 ppm: t, 6H; 2,1 - 2,6 ppm: nerozliš., 5H;
2,8 - 3,5 ppm: nerozliš., 6H; 3,9 ppm: t, 2H; 4,2 ppm: bd, 2H;
5,2 ppm: q, 1H; 7-7,8 ppm: nerozliš., 13H; 8,9 ppm: d, 1H;
10,4 ppm: bs, 1H; 14,4 ppm: bs, 2H.
Příklad 72: NMR: 1-1,9 ppm: nerozliš., 10H; 2,2 ppm: t, 2H;
2,5 ppm: s, 3H; 2,6 - 3,5 ppm: nerozliš., 10H; 3,75 ppm: t,
2H; 4,15 ppm: d, 2H; 4,5 ppm: q, 1H; 6 ppm: s, 2H; 6,3 - 7,7 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 ppm: d, 1H; 10,2 ppm: s, 1H.
• ·
169 • · · ·
Příklad 73: NMR: 0,9 ppm: mt, 6H; 1,3 ppm: mt, 2H; 1,9 - 2,2 ppm: nerozliš., 5H; 2,25 -3,6 ppm: nerozliš., 12H; 4,2 ppm: mt, 1H; 4,55 ppm: mt, 1H; 5,2 - 5,7 ppm: nerozliš., 2H; 6,2 8,4 ppm: nerozliš., 17H.
Příklad 74: NMR: 0,9 ppm: mt, 6H; 1,3 - 3,5 ppm: nerozliš., 19H; 4,3 - 4,8 ppm: nerozliš., 2H; 5,2 - 5,7 ppm: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,4 ppm: nerozliš., 16H.
Příklad 77: NMR: 0,5 - 1,4 ppm: nerozliš., 18H; 2,1-3 ppm: nerozliš., 8H; 3,3 - 4,8 ppm: nerozliš., 7H; 5,2 - 5,65 ppm: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,4 ppm: unres, 16H; 9,15 ppm: s, 1H.
Příklad 78: NMR: 1,4 ppm: s, 9H; 2,2 - 2,75 ppm: nerozliš.,
5H; 2,9 ppm: t, 2H; 3,8 ppm: mt, 1H; 4,5 ppm: mt, 2H; 5 ppm:
mt, 1H; 5,1 - 5, 7 ppm: 2ds, 2H; 6,2 - 9,1 ppm: nerozliš., 20H;
9,6 ppm: s, 1H.
Příklad 79: NMR: 0,7 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,1 - 3,1 ppm:
nerozliš., 11H; 3,7-5 ppm: nerozliš., 6H; 7,1 - 8,2 ppm: nerozliš., 16H; 10,85 ppm: s, 1H.
Příklad 80: NMR: 0,7 - 1,4 ppm: nerozliš., 10H; 2,2 - 3,2 ppm: nerozliš., 14H; 3,7-5 ppm: nerozliš., 6H; 7-8,8 ppm: nerozliš., 11H; 10,8 ppm: s, 1H.
Příklad 82: NMR: 0,7 - 1,5 ppm: nerozliš., 12H; 2,4 - 3,3 ppm: nerozliš., 14H; 4-5,1 ppm: nerozliš., 6H; 7,2-9 ppm: nerozliš., 11H; 10,8 ppm: s, 1H.
Příklad 83: NMR: 1,4 ppm: s, 9H; 2-3 ppm: nerozliš., 10H;
3.6 - 4,6 ppm: nerozliš., 4H; 4,9 ppm: mt, 1H; 5,95 ppm: s, 2H; 6,3 - 7,7 ppm: nerozliš., 14H; 8,4 ppm: d, 1H; 9,65 ppm: bs, 1H.
Příklad 84: NMR: 0,6 - 1,4 ppm: nerozliš., 12H; 2,4 - 3,2 ppm: nerozliš., 11H; 3,8 - 5,1 ppm: nerozliš., 6H; 7-8,9 ppm: nerozliš., 15H; 10,9 ppm: bs, 2H.
Příklad 85: NMR: 1 ppm: t, 6H; 2,3 - 3,7 ppm: nerozliš., 10H;
4.7 ppm: mt, 1H; 5 ppm: mt, 1H; 5,1 - 5,8 ppm: 2ds, 2H; 6,2 8.8 ppm: nerozliš., 20H; 12,15 ppm: sd, 1H.
170
Příklad 86: NMR: 1,2 - 2,55 ppm: nerozliš., 16H; 2,85 ppm: mt, 2H; 3,1 - 4,4 ppm: nerozliš., 5H; 4,9 ppm: mt, 1H; 6,8 - 7,6 ppm: nerozliš., 16H; 8,4 ppm: d, 1H; 10,6 ppm: bs, 1H.
Příklad 87: NMR: 0,6 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,2 ppm: t,
2H; 2,35 - 3,1 ppm: nerozliš., 12H; 3,7 - 5 ppm: nerozliš.,
6H; 6,9 - 7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 ppm: dd, 1H; 10,1 ppm: bs, 1H.
Příklad 88: NMR: 0,7 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,3 ppm: t,
2H; 2,4 - 3,1 ppm: nerozliš., 12H; 3,5-5 ppm: nerozliš., 6H;
7 - 7,7 ppm : nerozliš., 10H; 8,4 ppm: dd, 1H; 10 ppm: bs, 1H.
Příklad 89: NMR: 1,05 ppm: s, 9H; 1,85 ppm: s, 3H; 2,2 ppm: t,
2H; 2,6 ppm : s, 3H; 2,8 ppm: mt, 2H; 3,4 ppm: s, 2H; 3,7 ppm:
s, 2H; 4,9 ppm: mt, 1H; 5,95 ppm: s, 2H; 6,3 - 8,6 ppm:
nerozliš., 14H.
Příklad 90: NMR: 1,5 ppm: s, 9H; 2,2 - 2,6 ppm: nerozliš., 8H;
ppm: nerozliš., 2H; 3,8 - 4,6 ppm: 2 nerozliš., 4H; 5,2 ppm: nerozliš., 1H; 7 - 9,2 ppm: nerozliš., 17H; 10 ppm: bs, 1H. Příklad 91: NMR: 1,5 ppm: s, 9H; 2,3 ppm: t, 2H; 2,4 - 2,6 ppm: nerozliš., 6H; 3 ppm: bd, 2H; 3,8 - 4,1 ppm: nerozliš., 3H; 4,4-5 ppm: nerozliš., 2H; 6 ppm: s, 2H; 6,6 - 7,8 ppm: nerozliš., 14H; 8,5 ppm: d, 1H; 10,4 ppm: bs, 1H.
Příklad 94: NMR: 0,9 ppm: t, 6H; 2,1 - 3,7 ppm: nerozliš.,
14H; 4,50 ppm: mt, 1H; 5-5,7 ppm: nerozliš., 3H; 6-8,6 ppm: nerozliš., 20H.
Příklad 95: NMR: 0,95 ppm: t, 6H; 2,1 - 2,7 ppm: nerozliš.,
9H; 3-4 ppm: nerozliš., 9H; 5,4 ppm: q, 1H; 6,05 ppm: s, 2H;
6,4 - 7,8 ppm: nerozliš., 13H; 8,7 ppm: d, 1H.
Příklad 99: NMR: 1,5 ppm: s, 9H; 1,9 - 2,55 ppm: nerozliš., 10H; 2,6 - 3,1 ppm: nerozliš., 6H; 3,75 - 4,8 ppm: nerozliš., 4H; 5,05 ppm: mt, 1H; 6,7 - 7,8 ppm: nerozliš., 14H; 8,55 ppm: d, 1H; 9,4 ppm: bs, 1H.
Příklad 101: NMR: 0,5 - 1,4 ppm: nerozliš., 18H; 2,1 - 3 ppm:
nerozliš., 7H; 3,3 - 4,9 ppm: nerozliš., 11H; 6,1 - 8,4 ppm:
nerozliš., 16H; 9,1 ppm: bs, 1H.
• · · · ·
171 • «
Λ · · • · ·
Příklad 102: NMR: 0,8 - 1,2 ppm: nerozliš., 6H; 1,5 ppm: s,
9H; 2,2 - 3,1 ppm: nerozliš., 13H; 3,7 - 5,1 ppm: nerozliš.,
6H; 6,1 ppm: s, IH; 6,5-7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 - 8,6 ppm: nerozliš., IH; 9,5 ppm: bs, IH.
Příklad 103: NMR: 0,8 - 1,5 ppm: nerozliš., 12H; 2,35 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: s, 6H; 2,6 - 3,1 ppm: nerozliš., 5H; 3,45 ppm: mt, IH; 3,8 - 5,1 ppm: nerozliš., 6H; 6,15 ppm: s, 2H; 6,5 7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 - 8,6 ppm: nerozliš., IH; 10,5 ppm: bs, IH.
Příklad 104: NMR: 0,7 ppm: mt, 6H; 1,4 ppm: s, 9H; 2,2-3 ppm: nerozliš., 10H; 3,8 ppm: mt, IH; 4,3 - 4,9 ppm: nerozliš., 4H; 5,2 - 5,7 ppm: 2s, 2H; 6,2 - 8,4 ppm: nerozliš., 16H; 9,5 ppm: s, IH.
Příklad 105: NMR: 1,4 - 2,4 ppm: nerozliš., 14H; 2,5 ppm: s, 6H; 2,65 - 5 ppm: nerozliš., 12H; 6,1 ppm: s, 2H; 6,5 - 7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,45 ppm: d, IH; 10,8 ppm: bs, IH.
Příklad 106: MH+: 765.
Příklad 107: MH+: 765.
Příklad 108: NMR: 0,6 - 1,4 ppm: nerozliš., 15H; 2,1 - 3,5 ppm: nerozliš., 11H; 3,6 - 4,9 ppm: nerozliš., 5H; 5,2 - 5,7 ppm: 2s, 2H; 6,2 - 6,5 ppm: nerozliš., 3H; 7 - 8,4 ppm: nerozliš., 13H; 9,8 ppm: bs, IH.
Příklad 109: NMR: 0,5 - 1,5 ppm: nerozliš., 18H; 2,1-3 ppm: nerozliš., 10H; 3,4 - 4,9 ppm: nerozliš., 7H; 5,75 - 5,80 ppm: 2s, 2H; 6,2 - 6,65 ppm: nerozliš., 3H; 7-7,6 ppm: nerozliš., 7H; 8,1 - 8,4 ppm: nerozliš., 2H; 8,8 ppm: bs, IH.
Příklad 110 (I), HCI
Me’
• « • · ·
172
Směs obsahující 250 mg sloučeniny z přípravy 3.8, 74 mg 2naftalensulfonylchloridu a 171 μΐ DIPEA v 10 ml DCM se míchá přes noc při teplotě místnosti. Médium se koncentruje do sucha a poté se přenese do EtOAc a promyje vodou a nasyceným roztokem NaHC03. Výsledný roztok se extrahuje tlumívým roztokem pH 2 a poté se alkalizuje na pH 8 nasyceným roztokem NaHCO3. Směs se extrahuje DCM a poté se promyje nasyceným roztokem NaCl. Výsledná směs se přenese do směsi EtOAc/Et2O a hydrochlorid se připraví přidáním chlorovodíkového etheru. Získá se 140 mg očekávaného produktu.
NMR: 0,7 - 2,1 ppm: nerozliš., 18H; 2,3 - 3,2 ppm: nerozliš., 9H; 3,3 ppm: mt, 1H; 3,8-5 ppm: nerozliš., 4H; 5,4 - 5,8 ppm: 2s, 2H; 6,4 - 6,8 ppm: nerozliš., 3H; 7,1 - 8,2 ppm: nerozliš., 11H; 8,2 - 8,5 ppm: mt, 2H; 9,4 - 10,3 ppm: 2 bs,
1H.
oc25d = +50° (c=l; MeOH)
MH+: 727
Příklad 111 (I), HC1:(R,R) R, = MeO
Me /Me
R^-CO-N^ ; Rs-CH2Me
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným ve výše uvedeném příkladu, vycházeje ze sloučeniny z přípravy 3.8 a 6-methoxynaftalen-2-sulfonylchloridu připraveným podle J.
Med. Chem., 1999, 42, 3557 - 3571.
NMR: 0,6-2 ppm: nerozliš., 18H; 2,2 - 3,6 ppm: nerozliš., 10H; 3,8-5 ppm: nerozliš., 7H; 5,4 - 5,8 ppm: 2s, 2H; 6,3 • ·
173
6,6 ppm: nerozliš., 3H; 7,1 - 8,1 ppm: nerozliš., 10H; 8,1 8,5 ppm: nerozliš., 2H; 9,4 - 10,2 ppm: 2 bs, 1H.
a25D = +32° (c = 1; MeOH) .
MH+: 757.
Příklad lila (I): (R,R)
152 mg sloučeniny příkladu 111 se vloží do směsi 50 ml DCM a 20 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Získaná organická fáze se suší a poté se koncentruje a získá se sloučenina ve formě báze. Médium se přenese do 5 ml DCM a působí se na něj 75 mg 60% meta-chlorperbenzoové kyseliny po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje DCM a organická fáze se poté promyje nasyceným roztokem NaCl. Získá se 0,14 g očekávané sloučeniny, která se krystalizuje z methyl-terc-butyletheru.
MH+: 773.
NMR: 0,6 - 1,8 ppm: nerozliš., 18H; 2,2 - 3,4 ppm: nerozliš., 10H; 3,8 ppm: s, 3H; 4,3 - 4,9 ppm: nerozliš., 4H; 5,4 - 5,6 ppm: d, 2H; 6,3 ppm: mt, 3H; 7,1 - 7,8 ppm: nerozliš., 10H.
Příklad 112 • * * « • * 4 * · 4 · 4 * , « · · ί · · ♦ · · • ··«>*» · · · · · · ·
Me
225 mg produktu získaného v přípravě 3.9 se vloží do 3 ml TFA a 10 ml DCM a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Médium se koncentruje a poté se trituruje v iPržO. Vzniklý olej se oddekantuje. Vytvořený olej se přenese do 5 ml DCM a působí se na něj 100 μΐ TEA a poté 82 mg 2-naftalensulfonylchloridu, přičemž se hodnota pH udržuje na 7 přidáním TEA. Médium se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se koncentruje. Poté se extrahuje s EtOAc a promyje se vodou (třikrát) a nasyceným roztokem NaCl. Připraví se hydrochlorid, který krystalizuje ze směsi EtOAc/EtžO.
NMR: 0,5-2 ppm: nerozliš., 16H; 2,2-3 ppm: nerozliš., 11H;
3,2 - 4,8 ppm: nerozliš., 5H; 5,3 -5,6 ppm: 2s, 2H; 6,3 -6,6 ppm: nerozliš., 3H; 7 - 7,3 ppm: nerozliš., 2H; 7,4 - 7,8 ppm: nerozliš., 6H; 7,9 - 8,1 ppm: nerozliš., 5H; 8,3 ppm: mt, 1H. o25d = + 42,1° (c = 1; MeOH).
MH+: 727.
Příklad 113
Tato sloučenina se připraví podle příkladů popsaných výše, vycházeje ze sloučeniny z přípravy 3.8 a sloučeniny z přípravy
1.33, krok A.
MH+: 777.
«« 4 *0 ·♦ ·»« r · · · τ * « ♦ * · 4 · ·
0000*· · «4··· · · • 0 » · 04»·· · 0 « I 00 · ♦ · * · *
175
Příklad 114
Tato sloučenina se připraví podle příkladů popsaných výše, vycházeje ze sloučeniny z přípravy 3.10 a sulfonylchloridu popsaném v přípravě 1.33, krok A.
MH+: 785.
Další sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připraví za použití metod popsaných výše a identifikují se svým hmotnostním spektrem a NMR spektrem. Jsou popsány v následujících 2 tabulkách.
• · • · · • · · · · ·
176 r,-so2-nh-ch-ch,-c-nh-ch-k r3
Tabulka X
Příklady Rl R3 R4 /R, η Nf 11 R12 Sůl
115 07 c o—< 0 II /Me -c-νγ ^iPr /Me -NC ^iPr
116 (R,R) CG ó 0 II /Me -C-NŮ iPr <ffr ^iPr HCl
117 07 0 II /Me -C-Nf ^iPr nC HCl
118 07 0 II /Me -C-Nf ^iPr /Me ’N\. íBu HCl
119 (R,R) 07 0 II /Me -c-nC ^iPr Me O HCl
120 07 % 0 II /Me -c-nC ^iPr -F0-F HCl
• · · • · · • · · • · · · · · • · • · · · ·
177
Příklady Rl R3 R4 /R, 1 Nf 11 r12 Sůl
121 07 0 0 II /Me -C-řL OPr -O HCl
122(R,R) 0 II /Me ςΚ·η ^íPr -< HCl
123 (R,R) 07 0 II /Me -c-n7 iPr •OD HCl
124 (R,R) Cl 0 II /Me -c-n7 ^íPr <*Γ ^iPr HCl
125 (R,R) 07 % O II /Me -c-Nf XPr -oo HCl
126 07 7 0—7 0 II /Me -c-x .Me -Nx ch2cf3
127 OQ 0 fi ΛΊ -C-γ /Et Et HCl
128 07 C 0—' 0 II /Me -C-Nf ^íPr -o:
• · · ·
178
Příklady Rl R3 R4 /R„ NO *12 Sůl
129 CO ó U-s 0 II /Me -C-Nf. OPr /Et Nx Et HCI
130 % 0 II .Me -C-NO iPr νΟγ iPr HCI
131 cc Cl 7· 0 II /Me -c-n^ iPr .Me NÍ. iPr HCI
132 co ÓL 0 II /Me -c-n^.^ XPr /Et 'Nx Et HCI
133 Me 00 0 II /Me -C-Nf. ^iPr /iPr nC ^iPr HCI
134 (R,R) co % 0 II /Me -onO iPr /iPr ní XPr HCI
135 (R,R) oo c O II /Me -C-Nf. iPr ^ipr O HCI
136 co c 0 II /Me -C-N^ XPr nO ^iBu HCI
• ·
179
Příklady R1 R3 r4 /R,, Nf 11 R12 Sůl
137 oa o II /Me -C-Nf apr /Et Et HCl
138 oa c 0—/-F F 0 II /Me -C-N^ apr ^iPr HCl
139 ca Óč 0 II /Me -c-nG íPr /Me G? HCl
140 CG a 0 II /Me -C-Nf iPr /Me G? HCl
141 (R,R) £ Cl c 0 II /Me -c~nG íPr íPr HCl
142 (R,R) ac c 0-3 0 II /Me -c-n. íPr /Me G? HCl
143 CG Cl s—u O II /Me -c-nG íPr <r HCl
144 (R,R) ca 0 II /Me -c-n;T ^íPr a HCl
180
Příklady Ri R3 R4 /R, 1 Nf 11 R12 Sůl
145 X X Π ís 0 II /Me -C-ΝΑ Xr z-Me X Me HCl
146 X X/ XV Αχ 0 II /Me -C-NA Xu X ^iPr HCl
147 X/ O ís 0 II /Me C'NX X ÍPr HCl
148 (R,R) X o % 0 II /Me -C-NŮ Xr /Et -< CH, 1 ch2-f HCl
149 χ XV Αχ 0 II /Me -c-Nf Xu /Et “Nx Et
150 X Xx Π O—' 0 II /Me -c-n: Xr /iiBu -nC Me HCl
151 X Xx O A 0 II /Me -c-K·. Xr /nBu -X HCl
152 {4 Xx Π ů, 0—> 0 II /Et -C-Nf. Xr X ÍPr HCl
• ·
181
Příklady Rl r3 R4 /R, 1 Νφ 11 R12 Sůl
153 ca 0 II /Me -C-N. Ar /Et HCl
154 ca 0 II /Me -C-N. ^íPr /nPr Ά-\7 HCl
155 ca 0 II /Me -c-nA Ar /nPr -N^ A HCl
156 ca O—' 0 II /Me -C-Nf. Ar -N\ ^~Me
157 ca Ól 0 II /Me -c-Νζ.^ Ar A Ar HCl
158 ac á, O—' 0 II /Me -cXA Ar .CH,-CH=CH, -< ch2-ch=ch2 HCl
159 oa A 0 II /Me -cn3 Ar -NC'Pr Ar HCl
160 ca % Q—J 0 II /Me -C-NC Ar /Me -N^ CH2-tBu HCl
• · • · · » · · · «
182
Příklady Rl R3 r4 /R,, Nf 11 Rl2 Sůl
161 (R,R) 0 II /Me -C-NC Ar Ar _NC Ar HCl
162 (R,R) pu CH2-CH2-F O—' 0 II /Me -c-nC Ar xiPr _NC iPr HCl
163 (R,R) οσ ÓC 0 II /Me -C-<.n Ar A ^íPr HCl
164 (R,R) οσ c 0 II /Me -C-NC Ar Me^_ -N Me^ HCl
165 (R,R) a) Ή λ Me oc 0 II /Me -C-Nf. Ar Ar ~NC Ar HCl
166 (R,R) a> 0 II /Me a Μ/ Me HCl
167 ca c 0 II /Me -c-<.n Ar 'Ό HCl
168 ca c 0 II /Me -c-<\ Ar /CH,-iPr -NT a HCl
183
Příklady Ri R3 R4 /R, 1 11 R12 Sůl
169 (R»R) CQ 0 II /Me Me^ Me' HCl
170 (R,R) Me MeO 0 II /Me -a mT Me HCl
171 (R,R) a) 0 II /Me -C-Nf ^iPr /iPr -NC iPr HCl
172 (R,R) οσ 0 II /Me -C-Nf apr r~\ -lí \~Me HCl
173 (R,R) Me s MeO 0 II /Me -c<.n aPr -N\ ^~Me HCl
174 (R,R) cX a 0 II /Me -C-N^ ^iPr Me^ Me*^ HCl
175 ca 0 II /Me -C-nC ^iPr /Et -N< tBu HCl
176 (R,R) Me O II /Me /iPr -νΓ iPr HCl
• · • · · ί · · · · · • · ·
184
Příklady Ri R3 r4 /R, 1 A *12 sůl
177 c s—u II -C-N^_ /iPr -A iPr HCI
178 (R,R) c 0 II /Me A? a M/Me HCI
179 R,(R,S) ca c o—J 0 II /Me -c-nA tBu -NCEt Et HCI
180 CG a 0 II /Me -C-N. Ar Ar “N\ ^iPr HCI
181 (R,R) c 0—7 0 II /Me -C-N. Ar a Me Me HC1
182 ca Ó-OCF, 0 II /Me -c-a /-iPr ~A HCI
183 ca II /Et A Ar HCI
184 (R,R) Me % 0 II /Me -C-Nf. Ar HC1
• ·
185
Příklady Ri r3 R4 /•R, i Nf 11 *12 Sůl
m cZ, CO ? & Q X 0 II /Me -C-N. íPr ^/Et N _ X? HCl
186 (R,R) α 0 II ^Me 'CX /Me -N _ X? HCl
r> tó o° Tr w & o or i 0 II _/Me <-N>o /Me -N _ X? HCl
188 XXo X 0 II /Me -C-N^ íPr -nQ-E, HCl
189 (R,R) α 0 II /Me -c-n;X ^íPr -z Me'' HCl
190 α 'V /Z 0 II /Me -C-N^X ^íPr í! HCl
191 (R,(R,S)) α ''ZZ 0 II /Me -c-NC „ tBu —^Me HCl
186
'Příklady Rl r3 r4 /•Rl 1 11 X sůl
192 (R,R) vX y 0 II /Me -C<.„ ^íPr z-iPr _NC. iPr HCI
193 sx Me 0 II /Me -C-NC. ^iPr ^iPr ^íPr HCI
194 (R,R) O MeO Me 0 II /Me -C-NlT ^íPr -Nzr iPr HCI
195 O-sí?' \ xAi,/ O O % 0 II /Me -C-íď ^íPr /-iPr ~NC iPr HCI
196 (RR) MeO. ϋ r^s k/ Me ¢/ 0 II /Me /Me X? HCI
197 Q 0 II /Me -c-rď iPr —^~OMe hpf6
198 (R,R) Q X· O II /Me -c-n:í ^íPr -OcF> HCI
199 MeO a í> 0 II /Me 'C'X? _Ν\ΦΓ iPr HCI
• · • ·
187
Příklady Rl R3 R4 /R,, nC 11 r12 Sůl
200 (R,R) 0 II /Me -caď íPr ^iPr _NC ÍPr HCI
201 ca <s 0 II .Me -C-K íPr H -<a H HCI
202 (R,R) ca <s 0 II ^Me C'X? z^iPr -nCL ^iPr HCI
203 0—' 0 II zMe íPr -O“ \_f Me HCI
204 (R,R) ó 0 II .Me -c-NC·^ íPr -JC Me^ HCI
205 (R,R) í> 0 II /Me -c-nC.„ íPr .tBu -nC CHjCHjOMi HCI
206 ca c 0 II /Me -c-ká rPr /Et -NC iBu HCI
207 (R,R) aif 0 II .Me -c-nC iPr “p MeZ HCI
188
Příklady Rl R3 R4 /R,, nC 11 r12 Sůl
208 AA AA A 0 II /Me <-<Me HCl
AA \A Q -c-*A PPr -Q
A/° Me
209 fA ΤΎ A 0 II /Me HCl
(R,R) EtO AA V> o—' -c-A-« PPr P
210 ΥΎ A 0 II /Me /Et -A -
A MeO AA Cl ’C'N/pr VBu
(R,R) ΎΟ
O—J
211 A A A -Lpy*' \-/ Me p HCl
MeO A
' /° 0—'
212 A w A θ /“Af HCl
aa -C-N X / \
A I \_/ F A
MeO A
A Me*^
213 A' ΤΎ A 0 II /Me HCl
- A MeO AA ζΧ -C-N_ ^íPr -P Me*^
F
214 A' ΤΎ A O II /Me Me.. HCl
A- MeO ΛΑ Cl C-A^_ PPr -N \
(R,R) Me Me^“7
215 ίΆ rv A 0 II /Me Me^\ HCl
A A -c-íl íPr -N \
(R,R) V - Me*^
189
Příklady Rl R3 R4 \ / z Sůl
216 (R,R) Me 0 II /Me -C-Nk~n PPr Me^, P HCl
217 (R,R) k Me c 0 II /Me -C-N PPr Me^ P Me*^ HCl
218 (R,R) c 0 II /Me -c-<\ iPr O HCl
219 ó, 0 II /Me -C-N^P iPr Μεκ. P HCl
. 220 N— s 0 II /Me -C-N_ iPr P HCl
221 ís 0 MeK Me Me·*^ p Me HCl
222 (R,R) ca ó O II /Me -c-n._ ^íPr p HCl
223 (R,R) c 0 II /Me -C-N^.^ iPr Με<-, P Me*^ HCl
190
Příklady Ri R3 R4 /R, 1 Nf 11 R12 Sůl
224 Cl ó 0 II /Me -C-Nf ^íPr Me*^, A HCI
(R,R) \\ s—/ Me*^
N-o
225 ó ó 0 II /Me -c-n: ^iPr Me*«^ -A HC1
(R,R) v ^C1 ' Me*^
Cl
226 ΓΎ 0 II /Me -N \-Et HCI
1 H -C-N
MeO L Ji ^íPr \_/
(R,R)
O-V
227 ΓΥ Λ 0 II ^Me \λλ HC1
I H C-ΙΆ Z \ /
(R,R) MeO V\ iPr Ol
' / 0—'
228 ó ra ů 0 II /Me -C-NC ^iPr -<Λ xiPr HCI
v J T>
T cf3
229 OMe rn a /S ó 0 II /Me -C-KÁ iPr Me»^ A HCI
(R,R) Me s' Me*^
230 0 /S ó 0 II /Me -c-ir ^íPr Me^-_ -O HCI
(R,R) OMe ^Me
231 ΓΎ Λ 0 II /Me \A\ HCI
MeO -C-1SL iPr fyJ
(R,R) v\> VA
0—/
• ·» · · t * · » · · • «il » « *
191 • « « 4 « Φ» ·*
Příklady
Rl
R3
R4
Sůl 'R
232 (R,R) iPrO
O
II /Me
-C-N^.^ iPr “υ
Mé
HCl
233 (R,R)
234
235
236 (R,R)
237 ((R,S),R)
238 ((R,S),R)
239 (R,R)
240 (R,R)
EtO
MeO
MeO
MeO
MeO
OMe
OMe
O
II /Me -C-N.
iPr
O
II /Me -C-Nf iPr o
II /Me -C-N^ íPr
O
II /Me
-c-n.
iPr
O
II /Me
-C-N^.^ iPr
O
II /Me -c-nX iPr
-C-N
Mex^:
-p
Mé
Me*».
-p
MX
XPr ^ÍPr
Me*
Me^,
Mé
Ό
Mé
Me^
X
Me*^
Me
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
HCl
192
/Příklady Rl R3 R4 /Rl 1 Nf 11 r12 Sůl
241 G -S ó 0 II /Me ^íPr Me*^ -G HCl
(R,R) Me -r Me*^
242 Me 1 0 II /Me -c-<^ GPr Me»^, HCl
A_ o -G
Αχ Jí ~S d—J
OMe T F Γ Mez
243 Me 1 0 II /Me -C-*L ^íPr Me«^ HCl
AAr A_ Λ λ!
S d—f
OMe Γ
244 Ό Me α ó 0 II /Me -c-νΓ GPr Me».. O HCl
Γ Me
245 ó 1 ó 0 II /Me ^íPr Me»^ -G HCl
(R,R) v Ό J
Me
246 1 O II /Me -c-NC-n ^íPr HCl
č -7x
(R,R) gÁ v Me^
MeO
247 CAf X/ Λ O II /Me -νΟ* HCl
/CA' -C-N^ ^íPr ^iPr
(R,R) Br v
o—!
248 XX α O II /Me -c-nX XPr Me««. -G HCl
(R,R) MeOz v J 3
Br
• ·
193 • · · · · • · · · · • ······ · • · · · • · · · · · *
Příklady Ri R3 R4 /R, i nC 11 *12 Sůl
249 fy Λ 0 II /Me -c-nY -N /“Me HC1
MeOZ oA tBu \_/
((R),R,S)) AG
250 f γ Me V ó 0 II /Me -C-Y ^íPr Me^__ Ό HCI
(R,R) Λ '0 s—' Me^
251 f γ ó 0 II /Me ^íPr -Ό HCI
(R,R) Λ ~s Me^
252 MeCr <ϊΑ Q ó 0 II /Me -C-N. ^íPr λ7 HCI
(R,R) v MeA
Cl
253 G ó 0 II /Et -C-NY Et -G> HCI
(R,R) MeCT AG MeA
254 sA •V ó 0 II /Me -^iPr Me^, HCI
(R,R) XN^ J MeA
255 rYA' Á ϊ ΛΑέ Me>-\ HCI
í 1 AA -c-n /Y -A
YA \_t F
(R,R) MeCT AG Me*^
256 MeO' w G Λ 0 II /Me -C-NY ^íPr Me^ -Γ) HCI
(R,R) AAF m=A
257 G 6 0 II /Me -c-nY ^íPr Me«»^ λ7 HCI
MeO' A MeA
F
• ·
194
Příklady Rl R3 R4 /Rl 1 Nf 11 *12 Sůl
258 α 0 II /Me -C-N-iPr Me^ HCl
((R,S),R) MeOz O MeA
259 XA X/ Q Λ θ / X -C-N >-Me Me^ -Γ) HCl
(R,R) MeO MeA
260 Ar Me V ó 1-0 Me Me*^ -Tr HCl
(RJt) z MeA
261 V XV X ΐ / Me>-K HCl
I r íi -c-\ //
XX -N >
(R,R) MeOz >A Me^
262 V rXV Ά 0 II .Me MeT—\ HCl
((R,S),R) X/ MeOz T ? -C-A-n iPr P
263 ιίΎ Λ Me. θ — II / Mea-A HCl
X> / XX -C-N -N >
(R,R) MeO />— MT
Me
264 V rXV A 0 II /Me Me>-\ HCl
A/ 1 M -c-nX CPr -nM
MeOz \_/
^^íPr Me*^
265 X>/ G 6 0 II /Me -c-nX ^iPr Me<. -T) HCl
MeO V MeA
iPr
195
Příklady Rl R3 R4 « rs pT pT \ / £ Sůl
266 A, fG Λ » / \ C_N\? Ά HCl
aa Typ 1 ' / Me Me -N )
(R,R) MeOZ A> 0—1 Me*^
267 AA ΓΤ Λ 0 II /Me -C-Nť —N VtBu HCl
A / AA OPr \_/
(R,R) Me<j AA
A
268 Me Mee>-< HCl
v v A -C-\J -A)
(R,R) ť G A Y> o—' mA
269 A^ Ať A ? / \ MeA—\ HCl
Γ Π -C-N > -A)
A/- AA \_/
(R,R) Mecť y> O—J Me*^
270 A^- Ať A Me 0 \_, Me>—\ HCl
] A ťi II /\
A/ AA --O -N >
(R,R) Mecť GA A Me'
271 A^ ιΓΎ Λ ΐ ΛΛ -C-N ΜΎ-\ HCl
AA W -N >
(R,R) MeOZ w 7-' Me^
272 A^ ΑΎ Ga 0 II /Me Mty-\ HCl
A x M L 1 _1Άγ -N }
((R,S),R) MeO/ A? 7-' Nť
273 A^ Ať A ff / \ HCl
j 1 A π -C-N > A)
A/ AA \_/
(R,R) Me(ť V Me*^
Cl
• ·
196
Příklady Rl R3 R4 /Ri 1 nC 11 Rl2 Sůl
274 (R,R) ó 0 II /Me -C-N. iPr Me^_ —N Me^ HCl
275 ouo ó 0 II /Me ^Opr -a HCl
276 (R,R) á. X Me^ HCl
277 ca 0 O—' 0 II o. -OQ N-0 < —Ν O-- \ Me HCl
278 (R,R) á, 0 II /Me -C-NX iPr -O* HCl
279 (R,R) a. 0 II /Me -c-nC iPr XXMe \_/ Me HCl
280 (R,R) a. O II /Et -C-Nf ^Et Me<. X Me^ HCl
281 (R,R) a, 0 II /Me -C-NX iPr O II /tBu -c-nC ^Et HCl
282 ((R,S),R) a 0 II /Me -C-NX ^iPr X Me^ HCl
• · • ·
197
Příklady Ri r3 R4 /R, 1 Nf 11 *12 Sůl
283 ((R,S),R) Φ cf3 0 II /Me -c-A iPr Me«^__ -D Me^ HCl
284 (R,R) 0 Me 0 II /Me -C-N-iPr A MeZ HCl
285 (R,R) O—/ fí ΛΛ -C-N V-OMe Me*»^, £ Me HCl
286 ó. 0 II /Me -C-Nf. ^iPr \λ Me α Me^l Me HCl
287 (R,R) Me 0> ó o Me<^ £ Me HCl
288 (R»R) 0—< 0 II /Me -C-<_ iPr Me A HCl
289 ((R,S),R) ó Ύ> 0 II /Me -C'NC iPr A HCl
198
Příklady Rl R3 *4 X-R] 1 NÍ 11 *12 Sůl
290 X/ Λ 0 II /Me /-Et —nC HCI
EJL ^o r 1 -C-N XPr ^iBu
(R,R) MeO7 ΟΛ P
0—>
291 Oí O/ íh. 0 II /Me -C-NÍ MeV-\ HCI
((R,S),R) MeO7 ox oo Mí X Jjí) XPr M
292 'XZ Λ 0 II /Me ΛΛ HCI
(R,R) MeO7 Ml oO Qx P -C-N. iPr -N\_Z
o—
293 ((R,S),R) MeO7 a X/ oo á 0 II /Me -C-KÍ ^íPr Me^ y HCI
T ? Me*^
294 /C1 z 0 II /Me Me*X-< HCI
1 ητ / \
I II -C-1SL X
(R,R) k Ύ1 P ^iPr
0— Me^
295 Πτ x/ Λ 0 II /Me -C-NÍ Mex HCI
((R,S),R) MeO7 Οχ oo 0 iPr yj
N Me^
N-o
296 fl X/ 0 II /Me -C-N “Ύλ HCI
(R,R) MeO7 oo Q XPr M
T Me*^
OMe
199
Příklady Rl R3 r4 /R,, νΦ 11 Rl2 Sůl
297 (R,R) A Α MeO XA Ύ 0- 7° 0 II /Me -C-Nf. Ar A HCl
298 ((R,S),R) As MeO XA u \ 0 II /Me -c-C Ar Z HCl
0- / Me^
299 (R,R) As MeO7 XA A 0 II A“| -C-N^_ Me^ Z Me^ HCl
300 (R,R) 0 Me α A 0 II /Me -c-nA Ar Me*^___ X Me^ HCl
301 (R,R) α /A MeO XA A 0—' 0 II /Me -C-l< Ar JPr HCl
302 (R,R) [A A^ MeO7 AV A 0 XT— A \s__ -O HCl
303 A [XA] aa A 0—> s II /Me -C-nA^ Ar o HCl
200
Příklady Rl R3 R4 nA' X Sůl
304 (S,R) A 9 o~ O II /Me -c-A. Ar Me«^ p Me^ (CF3CO2 H)
305 242142A (R,R) 0 II /Me -C-PP Ar Me^ P Me' (CF3CO2 H)
306 (R,R) PAA aPa <s 0 II /Me -C-NA Ar A1 -N tBu HCI
307 ((R,S),R) 9 O— 0 II /Me -C-NC Ar Me^t p Me^ HCI
308 (S,R) 9 0~ 0 II /Me -C-NP Ar MeK.t P Me*^ (CF3CO2 H)
309 (R,R) 7 0 II /Me -C-nP Ar Me»^ p Me^ (CF3CO2 H)
310 (R,R) o-^f 0 II /Me -C-NP Ar -řZ —iPr HCI
• ·
201
Příklady R1 r3 r4 /R. i NŮ 11 X Sůl
311 ((R,S),R) 0 II /Me -C-Nf. Xr Me*s, X Me*^ HCl
312 (R,R) F 0 II /Me -c-k? Xr Me^ v HCl
313 (S,S) O II /Me -c-XA Xr Me<s. X Me HCl
314 (R,R) 0 II /Me -c-nC-t, Xr -\2 HCl
a) Pro tyto sloučeniny se meziproduktový sulfonylchlorid VI získá podle přípravy 1.32.
Tabulka XI
R,-SO2-N-CH2-CH2-C-NH-CH-R4 O VH2 (I)
202
Příklady Rl R2 r4 R5 Sůl
315 (R) ď Me Cl i o /— CH2-N<ÍPr ''íPr HCl
316 (R) Me i 0 t— 11 / -C-N /Me CH,-Nčf tBu HCl
317 X Cl O II /Me -C-frk ZPr /Me CH2-N^ iBu HCl
318 Me. _ ci a-Q- X -< \s— Me -ch2-n<£“ HCl
Kromě toho, několik sloučenin podle vynálezu se připraví metodou „paralelní syntéza reakcí různých sulfonylhalogenidů obecného vzorce RxSC^Hal se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém Y představuje CONRgRg a Z představuje CH2NRuRi2.
Příklady 319 až 335
A) Připraví se roztok 0,98 g sloučeniny z přípravy 3.2 ve směsi 40 ml CH3CN a 10 ml DCM.
B) Připraví se zkumavky, kde každá obsahuje:
- 1,014 ml roztoku připraveného v A, tj. 40 pmol;
-1,2 ekvivalenty sulfonylchloridu obecného vzorce R1SO2CI, tj. 48 pmol;
- 1,5 ekvivalenty morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice při
3,64 mmol/g, tj. 16,5 mg pryskyřice.
• ·
203
C) Zkumavky se míchají 24 hodin při teplotě místnosti a poté se na každou působí 0,6 ekvivalentem tris(2-aminomethyl)amino vé pryskyřice, tj. 6 mg.
Obsah každé zkumavky se filtruje a koncentruje a médium se přenese do DMSO a získá se roztok obsahující 1 pmol na litr očekávané sloučeniny. Získá se čistá sloučenina a její čistota se pozoruje měřením retenčního času HPLC (Rt v minutách) a hmotnostního spektra.
Roztoky sloučenin získané podle vynálezu se použijí bez další modifikace a měří se afinita uvedených sloučenin vůči bradykininovým receptorům Bi.
V níže uvedených příkladech jsou sulfonylchloridy R1SO2CI obchodně dostupné.
Tabulka XII
Rj so2-nh-ch-ch,-conh-ch-co-n;
zMe iPr
O
CH,
ch2-nCEí 2 Et (I)
Příklady Ri Hmotnost Rt (minuty)
319 v Cl 738 4,19
320 č rcl ^C1 704 4,02
321 Cl 704 4,13
322 č Cl rcl Cl 738 4,2
·· · · · • ·
204
Příklady Rl Hmotnost Rt (minuty)
323 Ap1 A J cr Cl 738 4,25
324 cf3 738 4,19
325 0 686 3,97
326 ó γΌΜε OMe 696 3,56
327 C OM ^OMe e 696 3,7
328 o:> 678 3,72
329 Me CAn JÍ-A Me 688 3,41
330 ,_.Cl zOL 710 4,17
331 Me 740 4,31
• · ·
205
Příklady Ri Hmotnost Rt( minuty)
332 Cl 720 4,2
333 O-nBu 708 4,26
334 f3cx (S 772 4,33
335 v O-N jL 709 3,82
Příklady 336 až 338
A) Připraví se roztok 1,924 g sloučeniny z přípravy 3.1 ve 100 ml CH3CN.
B) Připraví se zkumavky, kde každá obsahuje:
- 941 μΐ roztoku připraveného v A, tj. 40 pmol;
-1,2 ekvivalenty sulfonylchloridu obecného vzorce RiSO2C1, tj. 4 8 pmo1;
- 1,5 ekvivalenty morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice při
3,64 mmol/g, tj. 16,5 mg pryskyřice;
-0,2 ekvivalentu DMAP/polystyrenová pryskyřice, použito jako aktivátor.
C) Zkumavky se míchají 24 hodin při teplotě místnosti a poté se na každou působí 0,6 ekvivalentem tris(2-aminoethyl)aminové pryskyřice, tj. 6 mg. Obsah každé zkumavky se filtruje a
206 koncentruje a poté se přenese do DMSO a získá se roztok obsahující 1 pmol na litr očekávané sloučeniny. Získá se čistá sloučenina a její čistota se sleduje měřením retenčního času (Rt minuty) HPLC a hmotnostním spektrem.
Roztoky sloučenin získané v souladu s vynálezem se použijí v nemodifikované formě a měří se afinita uvedených sloučenin vůči bradykininovým receptorům Bi.
Tabulka XIII
R, so2n-ch2-ch2-co-nh-ch-co-n;
.Me 'iPr (I)
CH.
ch2-k<
2 Et
Příklady Ri Hmotnost Rt(minuty)
336 Arci 660 4,49
LA
337 Crcl 694 4,9
A^Cl Cl
338 a 696 5,1
oa
Příklady 339 až 353
Příprava • · • · • · · · · • ·
207 (R,R)-2- (((3-amino-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino-3- (4- (diizopropylaminomethyl) fenyl) -N-izopropyl-N-methylpropionamid.
(TV)(R,R):X = H, R2=H,R3 =
, R4 = CON
r5=-ch2n;
iPr iPr
A) 8,6 g trifluoracetátu získaného v příkladu 38, krok B, se rozpustí v DCM a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a poté nasyceným roztokem NaCl. Po sušení a koncentraci se ve formě suché pěny získá 5,43 g očekávaného produktu.
B) Připraví se roztok 524,7 mg sloučeniny z přípravy A v 25 ml CH3CN.
C) Připraví se zkumavky, kde každá obsahuje:
- 1 ml roztoku připraveného v B, tj. 40 pmol;
-1,2 ekvivalenty sulfonylchloridu obecného vzorce R1SO2CI, tj . 4 8 μιαο 1;
- 1,5 ekvivalenty morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice při
3,64 pmol/g, tj. 16,5 mg pryskyřice:
D) Zkumavky se míchají přes noc při teplotě místnosti a poté se na každou působí 0,6 ekvivalentem tris(2-aminomethyl)aminové pryskyřice, tj. 6 mg. Obsah každé zkumavky se filtruje a koncentruje a poté se přenese do DMSO a získá se roztok obsahující 1 pmol na litr očekávané sloučeniny. Povaha sloučeniny a její čistota se pozoruje měřením retenčního času (Rt minuty) HPLC a hmotnostního spektra.
Roztoky sloučenin získané podle vynálezu se použijí bez další modifikace a měří se afinita uvedených sloučenin vůči bradykininovým receptorům Βχ.
• · » ·
208
Tabulka XIV (R) (R) /Me
R. SO?NH-CH-CH,-CO-NH-CH-CO-N<
12 2 I ^iPr
iPr
Příklady Rl Hmotnost Rt (minuty)
339 XX 748 5,22
340 704 4,79
341 754 5,08
342 X N— ς —0 740 4,78
343 X Cl xMc 746 5,17
344 Me /Me 706 5,06
· · « « 4 « 4
4
209
Příklady Ri Hmotnost Rt (minuty)
345 A Cl Me 726 5,22
346 .....0' 732 4,94
347 v ύ Y F 700 4,73
348 cG < F 716 4,9
349 A Ό1 698 4,77
350 c Cl 698 4,8
351 ó v OM< a 694 4,47
352 ó Yf, 732 4.96 f
«4 · ·« ··
Φ * ♦ · · * * *
Φ 9 Φ · 4 * * · • t · Φ Φ Φ ΦΦ·Φ« • · · · · ·
Φ·Φ · « *♦ ··
210
Příklady 354 až 363
Příprava (R,R) -2-(( (3-Amino-3-benzo [1,3] dioxol-5-yl) propanoyl) amino) -3- (4- (N-methyl-N-cyklopentylaminomethyl) fenyl) -N-izopropyl-N,řídi i zopropylpropionamid.
(IV) (R,R): X = H, R, = H,R3 = , R4 = CON
Me iPr , R5 = -CH2N.
Me
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny získané v přípravě 2.47 a 1.13: tyto 2 sloučeniny reagují po nezbytném odstranění chránící skupiny a poskytují, po odstranění chránící skupiny očekávanou sloučeninu ve formě bis(trifluoracetátu).
A) 210 mg tohoto bis(trifluoracetátu) se rozpustí v DCM a promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Po sušení a koncentraci se získá 141 mg očekávaného produktu ve formě oleje.
B) Připraví se roztok 141 mg sloučeniny z kroku A ve 20 ml
CH3CN.
C) Připraví se zkumavky, kde každá obsahuje:
- 1,48 ml připraveného roztoku, tj. 20 pmol;
- 1,2 ekvivalenty sulfonylchloridu obecného vzorce RiSO2Cl, tj. 24 pmol;
9
9 9 • ·
211 •r ···· > · 9 4 • · 99
- 1,5 ekvivalenty morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice při
3,64 pmol/g, tj. 8,24 mg pryskyřice.
D) Zkumavky se míchají přes noc při teplotě místnosti a poté se na každou působí 0,6 ekvivalentem tris(2-aminomethyl) aminové pryskyřice, tj. 3 mg. Obsah každé zkumavky se filtruje, koncentruje a poté se přenese do DMSO a získá se sloučenina obsahující 1 pmol na litr očekávané sloučeniny. Povaha sloučeniny a její čistota se pozoruje měřením retenčního času (Rt minuty) HPLC a hmotnostního spektra.
Tabulka XV
Příklady Ri Hmotnost Rt minuty
354 k Me 710 4,62
355 ,3 Cl 744 4,87
212
Příklady Rl Hmotnost Rt mi nuty
356 X 736 4,7
357 ASO 736 4,83
358 0 Me 702 4,51
359 c Me ď 732 4,73
360 Me. Me ΡτΛ- 746 4,92
361 Me 'X 750 4,79
362 Me·^ ΟΧ 732 4,81
363 750 4.95
• «

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce:
    R, -SO,-N-CH-CH,-C-NH-CH-R * 2 I ΊΙ Γ
    R, O CH, (I) r5 kde
    Rx znamená fenylvinylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; tetrahydronaftylovou skupinu; nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinolyl, izochinolyl, l-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl,
    1.3- benzothiazol-2-yl, l-benzothiofen-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2-c]pyrid-2-yl; kde uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l, 3]dioxol-5-yl,
  2. 2.1.3- benzothiadiazol-5-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl, benzothiofen-5-yl, 2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl, benzofuryl, • · • · · · ··· · · · · ·· · • ······ · ····· · · • · · · ····· ···· · ·· · » ·· · ·
    214 dihydrobenzouryl, 1,3-thiazol-2-yl, furyl a thienyl, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    nebo alternativně, R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzo[l, 3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
    R4 znamená skupinu -CONR8R9; skupinu -CSNR8R9; skupinu -CORi3; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou Ri0;
    heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[l, 3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více methylovými skupinami nebo atomy halogenu;
    R5 znamená skupinu -CH2NRuRi2 nebo skupinu -CH2N (O) NRuRi2;
    R6 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
    R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupinu, trifluormethoxyskupinu;
    Rs a Rg nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
    • · • · • · • · · ·
    215 ·· · · · nebo alternativně, R8 a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, azepin-l-yl, piperidyl, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovými skupinami, 3,4-dihydropiperid-l-yl, cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl a piperazinyl, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rio znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Ri0 může také znamenat skupinu -CH2NRuRi2, když R5 představuje skupinu -CH2NRnRi2, přičemž uvedené skupiny jsou identické;
    každá skupina Rn a Ri2 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; o-trifluormethylalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
    nebo alternativně Rn a Ri2 mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány monocyklickou, bicyklickou nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-l-yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl,
    2, 3, 4,5-tetrahydropyridinium, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, • ♦
    216 cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabicyklo[3.1.0]hexyl a 7-azabicyklo[2.2 . l]heptan-7-yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethylenovou skupinou nebo fenylovou skupinou;
    R13 znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
    a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo jejich hydráty.
    2. Sloučenina obecného vzorce la podle nároku 1:
    ve kterém:
    Ri znamená fenylvinylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; tetrahydronaftylovou skupinu;
    heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinolyl, l-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, 1,3-benzothiazol-2-yl, 1-benzothiofen2-yl, lH-pyrazol-4-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, • · • · · • · · · · • ·
    217 benzothien-2-yl, thieno[3,2-c]pyrid-2-yl; nafto[2,3-d][l, 3]dioxol-6-yl; kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R.6, která může být shodná nebo různá;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l, 3]dioxol-5-yl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný ve 2 poloze dvěma atomy fluoru; 2,1,3-benzothiadiazol-5-yl; 2,3-dihydrobenzojl, 4]dioxin-6-yl; 1,3-thiazol-2-yl; l-benzofur-5-yl; furyl; thien-2-yl; thien-3-yl;
    nebo R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzo[l, 3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
    R4 znamená skupinu -CONRgRg; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R10; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[l, 3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více methylovými skupinami;
    R5 znamená skupinu -CH2NRnRi2;
    R6 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
    R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu • · • · • ·
    218 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupinu; a trifluormethoxyskupinu;
    každá skupina R8 a R9 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
    nebo R8 a Rg tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methylpiperid-l-yl, 2-methylpiperid-l-yl, 4,4-dimethylpiperid-l-yl,
    4,4-difluorpiperid-l-yl, 4-trifluormethylpiperid-l-yl, 3,4-dichlorpiperid-l-yl, azepin-l-yl a cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl;
    Rio znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Ri0 může také znamenat skupinu -CH2NRnRi2, když R5 představuje skupinu -CH2NRnRi2, přičemž uvedené skupiny jsou identické;
    každá skupina Rn a RX2 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethylalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
    219 nebo Rn a Ri2 mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány monocyklickou, bicyklickou nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-l-yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 3-azabicyklo[3.1.0]hexyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethylenovou skupinou nebo fenylovou skupinou; a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejch solváty nebo jejich hydráty.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo nároku 2, kde Ri znamená 2,4-dichlor-3-methylfenyl, naftyl, 6-methoxynaft-2-yl, 3-methylbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-chlorbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-methoxybenzothiofen-2-yl, 3-methyl-6-methoxybenzothiofen-2-yl nebo 3-methyl-l-benzofur-2-yl.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R2 znamená vodík a výhodně R3 znamená benzo[l, 3]dioxol-5-ylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R4 znamená skupinu -CONR8R9 a výhodně -NR8R9 představuje dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu.
    • ·
    220
  6. 6. Sloučdenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R5 znamená skupinu -CH2NR11R12, kde -NR11R12 znamená ethylizobutylaminoskupinu, ethylizopropylaminoskupinu, ethyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmethylaminoskupinu nebo cyklopentylethylaminoskupinu nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce:
    RjSOjNH- ch2-nrur12 ve kterém
    Ri znamená 2,4-dichlor-3-methylfenyl, naftyl, 6-methoxynaft-2-yl, 3-methylbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-chlorbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-methoxybenzothiofen-2-yl, 3-methyl-6-methoxybenzothiofen-2-yl nebo 3-methyl-l-benzofur-2-yl;
    R3 znamená benzofl, 3]dioxol-5-yl nebo fenyl, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu;
    R8 a R9 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo dvakrát methylovou skupinou nebo halogenem;
    Rn a R12 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány ethylizobutylaminoskupinu, ethylizopropylaminoskupinu, ethyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, ··· ···· · · « • ······ · ····· · • · ·· · · · · ···· · ·· ·» ·· · ’
    221 cyklopentylmethylaminoskupinu nebo cyklopentylethylaminoskupinu nebo piperidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu a její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo hydráty.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který tvoří:
    (R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amin)propanoyl)amino)-3-(4-((2, 6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-naftylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((cyklopentyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-3-(4-(2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)-3-fenylpropanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((terc-butyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-l-benzothiofen-2-yl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-2-((3-(((5-methoxy-3-methyl-l-benzothiofen-2-yl)sulfonyl)amino) -3-fenylpropanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-N-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)benzyl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)-3-fenyl-N-(1-piperidylkarbonyl)propanamid;
    (R,R)-2-((3-(4-chlorfenyl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl) amino) propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    ··· · · · · · * · • ······ · ····· · • · ·· · · · · • · · · · · · · · · · · ·
    222 (R,R)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)-3-fenylpropanoyl)amino)-N,N-diethylpropanamid;
    (R,R)-2-((3-(3-fluorfenyl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl) amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl) methyl) fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-l-benzofur-2-yl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl) methyl) fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-naftylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(3-((terc-butyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-3-(4-(7-azabicyklo[2.2 . l]hept-7-ylmethyl)fenyl)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxynaftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid; a také její soli s minerálními a/nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
  9. 9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich solí a/nebo solvátů nebo hydrátů, vyznačující se tím, že kyselina nebo funkční derivát této kyseliny obecného vzorce:
    *2
    X-N-CH-CH2-CO2H (II)
    K3 kde R2 a R3 jsou jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, v nároku 1, X představuje buď vodík nebo skupinu Ri-SO2-, kde Ri, je jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, v nároku 1 nebo N-chránící skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce:
    • · • ·
    223
    CH.
    Z (III) kde Y představuje buď R4 jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a Z představuje buď skupinu R5, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku.1, nebo skupinu -CN, za podmínky, že když Y představuje skupinu R4, která představuje fenylovou skupinu substituovanou skupinou -CH2NRhRi2, Z představuje skupinu R5, která představuje skupinu -CH2NRhRi2, kde Rn a Rx2 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1; a
    - když X - RiSO2~, Y - R4 a Z = R5, získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce I;
    - nebo když X RiSO2 a/nebo Υ * R4 a/nebo Z Φ Rs, tj . když alespoň jedna ze skupin X, Y a Z představuje X = H nebo N-chránící skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, Z = -CN, takto získaná sloučenina obecného vzorce:
    x-n-ch-ch2-co-nh-ch-y ch.
    (IV) se podrobí jednomu nebo více z následujících stupňů:
    - když X představuje N-chránící skupinu, tato skupina se odstraní a takto získaná sloučenina obecného vzorce:
    224 • · · · · · « • · · · · · · ···· · · · · · «· hn-ch-ch2-co-nh-ch-y f
    R.
    (V)
    CH.
    se nechá reagovat se sulfonylhalogenidem obecného vzorce RiSOz-Hal (VI) kde Hal představuje atom halogenu;
    - když Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, provede se hydrolýza a takto získaná kyselina nebo její funkční derivát obecného vzorce:
    t
    X-NCH-CH2-CO-NH-CH-CO2H
    R, (VII) z
    se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HNR8R9 (VIII);
    kde Re a R9 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1;
    - když Z představuje skupinu -CN, tato skupina se převede na skupinu R5.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce:
    X-NH-CH-CH2-CO2H (Ha) ve kterém
    225
    X představuje atom vodíku nebo N-chránící skupinu;
    R3 představuje heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří (2,2-difluor)benzo[l, 3]dioxol-5-yl, 3-izopropylfenyl, 3-trifluormethoxyfenyl, 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl, benzothiofen-5-yl, l-benzofur-6-yl, l-benzofur-4-yl, 1-benzofur-3-methyl-5-yl, 2,3-dihydrobenzofur-4-yl;
    a rovněž její soli s minerálními nebo organickými kyselinami, v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce:
    RjSO^NRj-CH-C^-COOH (Hb) *3 ve kterém
    Ri znamená fenylvinylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří l-benzofur-2-yl,
    2,1,3-benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, 1,3-benzothiazol-2-yl, l-benzothiofen-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2-c]pyrid2-yl a nafto[2,3-d][l, 3]dioxol-6-yl; kde uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo víckrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l, 3]dioxol-5-yl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný ve 2 poloze dvěma atomy fluoru; 2,1,3-benzothiadiazol-5-yl; 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl; benzothiofen-5-yl; 2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin6-yl; l-benzofuro-2-yl; l-benzofur-5-yl; l-benzofur-6-yl; l-benzofur-4-yl; l-benzofur-3-methyl-5-yl; 2,3-dihydrobenzofur-4-yl; 1,3-thiazol-2-yl; furyl; thien-2-yl; thien-3-yl;
    226 nebo R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzofl, 3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
    R6 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
    R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupinu; a trifluormethoxyskupinu;
    za podmínky, že když Ri představuje 2,1,3-bentohiadiazol-4-yl, skupina R3 je jiná než furyl;
    a rovněž její soli s minerálními nebo organickými kyselinami, v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce:
    h2n-ch-r4
    CH (ΙΙΓ) ve kterém
    R4 znamená skupinu -CONR8R9; skupinu -CSNRsRg,· skupinu -CORi3; fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R10;
    heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl • · • ······ · ····· · · • · ·· · · · · · ___ ···· * ·· ·· ·« ··
    227 a benzo[l, 3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované methylovou skupinou;
    R5 znamená skupinu -CH2NRnRi2 nebo skupinu -CH2N (0) NRnRi2;
    R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
    nebo alternativně R8 a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yl,
    4-methylpiperidin-l-yl, 2-methylpiperid-l-yl, 4,4-dimethylpiperid-l-yl, 4,4-difluorpiperid-l-yl, 4-trifluormethylpiperid-l-yl, 4-methoxypiperid-l-yl, 3,4-dichlorpiperid-l-yl, azepin-l-yl a cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl;
    Rio znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Rio může také znamenat skupinu -CH2NRnR12, když R5 představuje skupinu -CH2NRnRi2, přičemž uvedené skupiny jsou poté identické;
    každá skupina Rn a Ri2 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethylalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku • · • «*· · · ·····« • · φ ···· · « φ v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
    nebo alternativně Rn a Ri2 mohou tvořit společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-l-yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl,
    2,3, 4,5-tetrahydropyridinium, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabicyklo[3.1.0]hexyl a 7-azabicyklo[2.2 . l]heptan-7-yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo difluormethylenovou skupinou;
    R13 znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
    a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami ve formě racemických směsí nebo čistých enantiomerů.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vy zn ačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
  14. 14. Lékařský produkt, vyznačující se tím, že je tvořen sloučeninou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí a/nebo hydrátů a/nebo solvátů pro přípravu lékařského produktu určeného pro léčby patologie závislé na bradykininu.
    229 • 4 44
    4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 « « 4 4 4 4 4 · «
    4 44 4 4444
    4« 4 44 44 4« 44 • -t « · 4 44«
  16. 16. Použití podle nároku 15, pro přípravu lékařských produktů určených pro léčbu zánětlivých patologií a perzistentních nebo chronických zánětlivých nemocí.
CZ20032588A 2001-03-28 2002-03-27 N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát a zpusob jeho prípravy CZ301337B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0104315A FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2001-03-28 Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032588A3 true CZ20032588A3 (cs) 2003-12-17
CZ301337B6 CZ301337B6 (cs) 2010-01-20

Family

ID=8861734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032588A CZ301337B6 (cs) 2001-03-28 2002-03-27 N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát a zpusob jeho prípravy

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7157454B2 (cs)
EP (1) EP1373233B1 (cs)
JP (1) JP4188695B2 (cs)
KR (1) KR100887038B1 (cs)
CN (1) CN1297546C (cs)
AR (1) AR033686A1 (cs)
AT (1) ATE372329T1 (cs)
AU (1) AU2002255077B2 (cs)
BG (1) BG108201A (cs)
BR (1) BR0208489A (cs)
CA (1) CA2436225C (cs)
CY (1) CY1106980T1 (cs)
CZ (1) CZ301337B6 (cs)
DE (1) DE60222248T2 (cs)
DK (1) DK1373233T3 (cs)
EA (1) EA006430B1 (cs)
EE (1) EE05198B1 (cs)
ES (1) ES2291464T3 (cs)
FR (1) FR2822827B1 (cs)
HR (1) HRP20030748B1 (cs)
HU (1) HUP0401538A3 (cs)
IL (3) IL157215A0 (cs)
IS (1) IS2582B (cs)
MA (1) MA26995A1 (cs)
ME (1) MEP25408A (cs)
MX (1) MXPA03008756A (cs)
NO (1) NO326519B1 (cs)
NZ (1) NZ527429A (cs)
PL (1) PL207553B1 (cs)
PT (1) PT1373233E (cs)
RS (1) RS52138B (cs)
SK (1) SK286753B6 (cs)
TN (1) TNSN03058A1 (cs)
TW (1) TWI233923B (cs)
UA (1) UA75906C2 (cs)
WO (1) WO2002076964A1 (cs)
ZA (1) ZA200306037B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE286049T1 (de) * 2001-03-30 2005-01-15 Pfizer Prod Inc Pyridazinonaldose reductase inhibitoren
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
AU2004231070B2 (en) * 2003-04-10 2008-02-14 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
JP2006525361A (ja) * 2003-05-02 2006-11-09 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての選択された置換ピラゾール誘導体および関連化合物
JP4629037B2 (ja) * 2003-05-02 2011-02-09 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−（アミノカルボニル）エト−１−イル）アミド誘導体および関連化合物
WO2004098589A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- bromo - 5 - (2- chloro - benzoylamino) - 1h - pyrazole - 3 - carboxylic acid amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1654232A4 (en) * 2003-08-07 2008-11-12 Merck & Co Inc N- (BIARYLMETHYL) AMINOCYCLOPROPANECARBOXAMIDES WITH SULFONYL SUBSTITUTION
US7790754B2 (en) * 2003-12-22 2010-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha-hydroxy amides as bradykinin antagonists or inverse agonists
EP1799637A1 (en) * 2004-09-23 2007-06-27 Amgen, Inc Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
CA2582459A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Amgen Inc. Substituted sulfones and methods of use
AU2005295818A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Amgen Inc. Novel B1 bradykinin receptor antagonists
US7612060B2 (en) 2004-10-13 2009-11-03 Amgen Inc. Triazoles and methods of use
US20060217362A1 (en) * 2004-12-29 2006-09-28 Tung Jay S Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
EP1741444A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-10 Jerini AG Kinin antagonists for treating bladder dysfunction
ATE428702T1 (de) * 2005-09-21 2009-05-15 Reddy S Lab Eu Ltd Dr Verfahren zur herstellung von aminosäurederivaten
HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2008046573A1 (de) 2006-10-16 2008-04-24 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2916352B1 (fr) * 2007-05-23 2009-07-31 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 de la bradykinine pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension arterielle.
WO2008153967A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Contec Therapeutics, Inc. Bk1 antagonist conjugates
FR2919803B1 (fr) * 2007-08-07 2011-07-22 Sanofi Aventis Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de l'obesite et des pathologies liees a l'obesite ou au diabete
BRPI0722156A2 (pt) * 2007-10-27 2014-03-18 Richter Gedeon Nyrt Derivados não-peptidicos como antagonistas de bradicinina b1
CL2009000851A1 (es) * 2008-04-08 2009-07-17 Gruenenthal Gmbh Compuestos derivados de sulfonamida; proceso de preparacion de estos; composicion farmaceutica que los comprende; uso en el tratamiento de dolores agudos, viscerales, neuropaticos o cronicos provocados por inflamacion, migraña, diabetes, problemas respiratorios, entre otros.
CA2734651A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
CA2734859A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating cns disorders
HUP1000598A2 (en) 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
JP6448498B2 (ja) * 2015-08-04 2019-01-09 日本ゴア株式会社 回路基板製造プロセス液用精密フィルタ
EP3672938B1 (en) 2017-08-25 2023-11-01 The Board of Supervisors of Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College Compounds for ameliorating pain
WO2019058393A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Jubilant Biosys Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PAD
IL272667B (en) 2017-10-18 2022-09-01 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
RS65576B1 (sr) 2017-11-24 2024-06-28 Jubilant Episcribe Llc Heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
CN114075274B (zh) * 2022-01-18 2022-04-12 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 一种索玛鲁肽类似物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2701480B1 (fr) * 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
KR100338857B1 (ko) * 1996-01-23 2002-05-30 시오노 요시히코 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한메탈로프로테이나제 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
IS6906A (is) 2003-08-07
EE05198B1 (et) 2009-08-17
KR100887038B1 (ko) 2009-03-04
FR2822827B1 (fr) 2003-05-16
NO20034267D0 (no) 2003-09-24
AU2002255077B2 (en) 2007-08-16
CA2436225C (en) 2010-09-21
IS2582B (is) 2010-02-15
DE60222248D1 (de) 2007-10-18
IL157215A0 (en) 2004-02-19
CA2436225A1 (en) 2002-10-03
CN1541211A (zh) 2004-10-27
WO2002076964A1 (fr) 2002-10-03
MA26995A1 (fr) 2004-12-20
CZ301337B6 (cs) 2010-01-20
IL192233A (en) 2012-07-31
HUP0401538A2 (hu) 2004-11-29
DK1373233T3 (da) 2008-04-21
EA200300942A1 (ru) 2004-02-26
SK12042003A3 (sk) 2004-03-02
KR20030089704A (ko) 2003-11-22
MEP25408A (en) 2010-06-10
CN1297546C (zh) 2007-01-31
PL367242A1 (en) 2005-02-21
NO20034267L (no) 2003-11-28
RS74403A (en) 2006-12-15
DE60222248T2 (de) 2008-05-29
FR2822827A1 (fr) 2002-10-04
NZ527429A (en) 2005-09-30
HRP20030748B1 (hr) 2011-11-30
SK286753B6 (sk) 2009-04-06
EE200300417A (et) 2003-12-15
ES2291464T3 (es) 2008-03-01
ZA200306037B (en) 2004-08-05
JP4188695B2 (ja) 2008-11-26
PT1373233E (pt) 2007-11-08
JP2004525936A (ja) 2004-08-26
CY1106980T1 (el) 2012-09-26
IL192233A0 (en) 2008-12-29
HUP0401538A3 (en) 2008-05-28
HK1059931A1 (en) 2004-07-23
HRP20030748A2 (en) 2004-12-31
NO326519B1 (no) 2008-12-22
AR033686A1 (es) 2004-01-07
PL207553B1 (pl) 2010-12-31
RS52138B (sr) 2012-08-31
MXPA03008756A (es) 2004-02-18
US20040116353A1 (en) 2004-06-17
TNSN03058A1 (fr) 2005-12-23
ATE372329T1 (de) 2007-09-15
EA006430B1 (ru) 2005-12-29
EP1373233A1 (fr) 2004-01-02
BG108201A (bg) 2004-09-30
IL157215A (en) 2012-07-31
UA75906C2 (uk) 2006-06-15
US7157454B2 (en) 2007-01-02
BR0208489A (pt) 2004-03-30
TWI233923B (en) 2005-06-11
EP1373233B1 (fr) 2007-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032588A3 (cs) Deriváty N-(arylsulfonyl)beta-aminokyseliny obsahující aminomethylovou skupinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
TW397825B (en) Aroyl-piperidine derivatives
CN102307872B (zh) 作为用于治疗癌症和免疫疾病的bcl-2-选择性诱发细胞凋亡药剂的磺酰胺衍生物
RU2535203C2 (ru) Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
CN101160297B (zh) 作为细胞凋亡蛋白抑制剂（iap）调节剂的2-氨基羰基取代的哌嗪或二氮杂-环状化合物
WO2005028426A1 (ja) 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用
CN102811998B (zh) 新的亲环素抑制剂及其用途
JP4336039B2 (ja) エポキシコハク酸アミド誘導体
JP3410476B2 (ja) 新規なエポキシコハク酸アミド誘導体又はその塩
JP2767321B2 (ja) ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬
CA2479362C (en) N-sulfonylurea apoptosis promoters
JP2012512864A (ja) システインプロテアーゼ阻害剤
CN102971286B (zh) 用于治疗例如自身免疫病症、过敏和慢性疼痛病状的新组织蛋白酶s蛋白酶抑制剂
FR2895989A1 (fr) Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1178878A (en) New cathepsin s protease inhibitors, useful in the treatment of e.g. autoimmune disorders, allergy and chronic pain conditions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160327