CN1297546C - 带有取代氨甲基的N－(芳基磺酰基)－β－氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

带有取代氨甲基的N－(芳基磺酰基)－β－氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1297546C
CN1297546C CNB028075390A CN02807539A CN1297546C CN 1297546 C CN1297546 C CN 1297546C CN B028075390 A CNB028075390 A CN B028075390A CN 02807539 A CN02807539 A CN 02807539A CN 1297546 C CN1297546 C CN 1297546C
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
compound
methyl
amino
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028075390A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1541211A (zh
Inventor
B·弗拉里
J·古加特
Y·穆内奥西
P·佩雷奥特
L·萨尔兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN1541211A publication Critical patent/CN1541211A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1297546C publication Critical patent/CN1297546C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及具有通式(I)的化合物。此化合物表现出对缓激肽受体的亲合性，同时对受体B1具有选择性：它们能够用于制备药物，用来治疗或预防炎性的病理和持久性或慢性炎性疾病。

Description

带有取代氨甲基的N-(芳基磺酰基)-β-氨基酸衍生物、 其制备方法和含有该化合物的药物组合物
本发明的目的是新的带有取代氨甲基的N-(芳基磺酰基)-β-氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物。
此类化合物具有对缓激肽(BK)受体的亲和性。象十肽胰激肽(kallidine)一样，缓激肽是一种属于激肽类的九肽，它在心血管领域显示出生理活性，并作为在炎症和疼痛方面的传递介质。我们已经识别出许多种缓激肽受体：受体B1和B2(D.Regoli等人，Pharmacol.Rev.，1980， 32，1-46)。更准确说，受体B2是缓激肽和胰激肽受体：它们是主要的，一般在大多数组织中都能够找到它们；受体B1是缓激肽[des-Arg9]和胰激肽[des-Arg10]的特异受体：它们是在炎症的过程中被诱发出来的。
对于不同的物种，特别是对于人类，已经克隆了缓激肽受体：受体B1：J.G.Menke等人，J.Biol.Chem.，1994， 269(34)，21583-21586；受体B2：J.F.Hess，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1992， 184，260-268。
专利申请WO 97/25,315叙述了如下通式的化合物：
其中：
-RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX和RXI具有不同的意义。这些化合物对缓激肽具有亲和性。
现在已经发现了对缓激肽受体具有亲和性，而且具有对缓激肽受体B1的选择性的新型化合物，它们是缓激肽受体B1的拮抗剂，对其吸收具有优势。
这些化合物可用于制备治疗或预防各种牵涉缓激肽和受体B1疾病的药物，特别是用于炎症和顽固的慢性炎症疾病。
因此，按照本发明的一个方面，其目的是如下通式的化合物以及它们与无机酸或有机酸的盐和/或它们的溶剂化物或其水合物：
其中：
-R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代的萘基、四氢化萘基、萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基(dioxol-6-yle)、选自喹啉基、异喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基的杂环基团，所述杂环基团是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；
-R2表示氢或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-基(dioxin-6-yle)、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基、噻吩基，所述杂环基团是未取代的或者被卤原子或被(C1～C4)烷基取代一次或多次；
-或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶基、茚满基的杂环基团，而R3表示氢；
-R4表示基团-CONR8R9、-CSNR8R9、-COR13、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、选自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基的杂环基团，所述基团是未取代的或被一个或多个甲基或卤原子取代的；
-R5表示基团-CH2NR11R12或-CH2N(O)NR11R12；
-R6表示卤原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基；
-R7表示卤原子、(C1～C4)烷基、苯基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、苄氧基、三氟甲氧基；
-R8和R9各自独立地表示氢、(C1～C4)烷基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；
-或者R8和R9与和它们相连的氮原子一起构成选自吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂-1-基、未取代的或被一个或多个卤原子、或一个或多个(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基或三氟甲基取代的哌啶基、3，4-二氢哌啶-1-基、环己基螺-4-哌啶-1-基、未取代的或被一个或多个(C1～C4)烷基取代的哌嗪基等的杂环基团；
-R10表示卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C6)烷氧基，当R5表示基团-CH2NR11R12时，R10还可以表示基团-CH2NR11R12，此时所述的两个基团是同样的；
-R11和R12各自独立地表示氢、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)烷基(C1～C4)烷基、ω-羟基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-卤代(C2～C4)烯基；
-或者R11和R12与和它们相连的氮原子一起构成选自未取代的或被卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亚甲基、苯基取代一次或多次的氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、2，3，4，5-四氢吡啶、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、八氢-1H-异吲哚基、(C4～C6)环烷基螺哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基的单杂环或双杂环基团；
-R13表示苯基、噻唑-2-基或吡啶基。
所谓卤素，指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓烷基、烯基或各自的烷氧基，指的是直线的或者分支的烷基、烯基或各自的烷氧基。
通式(I)的化合物含有至少一个非对称碳原子，纯的对映体或非对映异构体以及它们的任意比例的混合物都是本发明的目的。
本发明的目的优选是如下通式的化合物以及它们与无机酸或有机酸的盐和/或它们的溶剂化物或其水合物：
其中：
-R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代的萘基、四氢化萘基、选自喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基的杂环基团，所述杂环基团是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；
-R2表示氢或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、选自未取代的或在2-位被两个氟原子取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-基、1，3-噻唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基；
-或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶基、茚满基的杂环基团，而R3表示氢；
-R4表示基团-CONR8R9、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、选自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基的杂环基团，所述基团是未取代的或被甲基取代的；
-R5表示基团-CH2NR11R12；
-R6表示卤原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基；
-R7表示卤原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、苄氧基、三氟甲氧基；
-R8和R9各自独立地表示氢、(C1～C4)烷基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；
-或者R8和R9与和它们相连的氮原子一起构成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶基、2-甲基哌啶-1-基、4，4-二甲基哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-三氟甲基哌啶-1-基、3，4-二氢哌啶-1-基、氮杂-1-基、环己基螺-4-哌啶-1-基等的杂环基团；
-R10表示卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C6)烷氧基，当R5表示基团-CH2NR11R12时，R10还可以表示基团-CH2NR11R12，此时所述的两个基团是同样的；
-R11和R12各自独立地表示氢、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)烷基环(C1～C4)烷基、ω-羟基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-卤代(C2～C4)烯基；
-或者R11和R12与和它们相连的氮原子一起构成选自未取代的或被卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亚甲基、苯基取代一次或多次的氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-异吲哚基、(C4～C6)环烷基螺哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基的单杂环或双杂环基团；
另外，某些取代基的意义是优选的。比如，优选在分子中至少一个取代基具有如下所规定意义的通式(I)化合物：
a-R1表示2，4-二氯-3-甲基苯基、萘基、6-甲氧基萘-2-基、3-甲基苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯并噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基或3-甲基-1-苯并呋喃-2-基，R2、R3、R4和R5如对化合物(I)所定义；
b-R2表示氢，并且优选R3表示未取代的或被卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或苯基，R1、R4和R5如对通式(I)的化合物所定义；
c-R4表示基团-CONR8R9，而-NR8R9优选表示二(C1～C4)烷基氨基，特别是N-甲基异丙基、未取代的或被甲基或卤素取代一次或两次的吡咯烷基或哌啶基，R1、R2、R3和R5如对通式(I)的化合物所定义；
d-R5表示基团-CH2NR11R12，其中-NR11R12表示未取代的或被甲基或卤素取代一次或多次的乙基异丁基氨基、乙基异丙基氨基、乙基叔丁基氨基、二异丙基氨基、环戊基甲基氨基、环戊基乙基氨基或哌啶基，R1、R2、R3和R4如对通式(I)的化合物所定义。
按照优选的方式，本发明的目的是具有如下通式的化合物，以及它们与无机酸或有机酸的盐和/或其溶剂化物或水合物：
Figure C0280753900181
其中：
-R1表示2，4-二氯-3-甲基苯基、萘基、6-甲氧基萘-2-基、3-甲基苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯并噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基或3-甲基-1-苯并呋喃-2-基；
-R3表示未取代的或被卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或苯基；
-R8和R9与和它们相连的氮原子一起构成未取代的或被甲基或卤素取代一次或两次的二(C1～C4)烷基氨基、吡咯烷基或哌啶基；
-R11和R12与和它们相连的氮原子一起构成未取代的或被甲基或卤素取代一次或多次的乙基异丁基氨基、乙基异丙基氨基、乙基叔丁基氨基、二异丙基氨基、环戊基甲基氨基、环戊基乙基氨基或哌啶基。
具有(R，R)构型的通式(Ia)化合物是特别优选的。
本发明的目的特别是在下面当中的化合物及其与无机酸或有机酸的盐和/或其溶剂化物或水合物：
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)-磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-吡啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2-萘基磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((环戊基(乙基)氨基)甲基)苯基)-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((叔丁基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)N-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苄基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)-3-苯基-N-(1-哌啶基羰基)-丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(4-氯苯基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N，N-二乙基丙酰胺；
-(R，R)2-((3(3-氟苯基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2-萘基磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(3-((叔丁基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基)苯基)-2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基萘基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺。
按照本发明的另一方面，它涉及通式(I)的化合物、其盐和/或溶剂化物或水合物的制备方法，其特征在于：
将如下通式(II)的酸或此酸的官能衍生物
其中，R2和R3如对通式(I)的化合物所定义，X表示氢，或者表示R1-SO2-，其中R1如对通式(I)的化合物所定义，或者表示N-保护基团，
与如下通式(III)的化合物反应
Figure C0280753900202
其中，Y表示如对通式(I)化合物所定义的R4，或者表示(C1～C4)烷氧羰基，Z表示如对通式(I)化合物所定义的R5，或者表示基团-CN，反应的条件是，当Y表示被基团-CH2NR11R12取代的苯基R4，Z表示基团-CH2NR11R12的R5，R11和R12如对通式(I)的化合物所定义；和
-当X＝R1SO2-，Y＝R4，和Z＝R5时，得到所需的通式(I)化合物；
-或者当X≠R1SO2和/或Y≠R4和/或Z≠R5时，即当基团X、Y、Z中至少一个分别表示X＝H或N保护基团，Y＝(C1～C4)烷氧羰基，Z＝-CN时，使如此得到的通式(IV)化合物进行如下步骤中的一个或几个：
Figure C0280753900211
-当X表示N-保护基团时，除去此基团，使如此得到的如下通式(V)的化合物与通式(VI)的磺酰卤反应：
Figure C0280753900212
              R1SO2-Hal     (VI)
其中Hal表示卤素；
-当Y表示(C1～C4)烷氧羰基时，将其水解并将如此得到的如下通式(VII)的酸或此酸的官能衍生物与通式(VIII)的化合物反应：
Figure C0280753900213
                HNR8R9                 (VIII)
其中R8和R9如对通式(I)的化合物所定义；
-当Z表示基团-CN时，将此基团转变为R5。
任选地，将如此得到的化合物转变为一种其与无机酸或有机酸的盐。
在通式(I)的化合物或者通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VII)的其中间体化合物的制备方法的任何一步的过程中，可需要和/或希望保护存在于所涉及的任何一个分子中的活性或敏感的官能基团，比如胺基、羟基或羧基。可使用传统的保护基团来进行此保护，比如在J.F.W.McOmie，Ed.Plenum出版社1973年版的《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)和在T.W.Greene和P.G.M.Wutts，Ed.John Wiley & Sons，1991年版的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)中所叙述的保护基团。可使用本领域技术人员所公知的、不影响有关分子其余部分的方法，在以后适当的步骤中消除此保护基团。
任选使用的N保护基团是本领域技术人员熟知的传统N保护基团，比如叔丁氧羰基、芴基甲氧羰基、苄基、三苯甲基或苄氧羰基。
通式(I)化合物或通式(IV)化合物可以制备成混合异构体的形式，或者制备成光学纯的形式。为了得到光学纯的化合物，可以用有机化学中已知的方法进行异构体分离，或者用光学纯的通式(II)和(III)化合物作为原料，然后在必要时，用其本身是已知的非外消旋合成方法进行反应。
在本方法的步骤a)中，使用肽化学的传统方法制备通式(I)的化合物或通式(IV)化合物，比如用E.Gross和J.Meienhofer编，Academic出版社1979年版的《肽》(The Peptides)，1，65～104中所述的方法。这些已知的方法使得能够进行肽的偶合，而不会使每个构成氨基酸的碳原子发生外消旋；另外，手性碳与羧基不相邻的β-取代β-丙氨酸被认为不会受到外消旋化(Ann.Rev.Biochem.，1986， 55，855-878)。另外，专利申请EP 236163叙述了能够保持每个氨基酸手性的方法。
因此，在按照本发明的方法的步骤a)中，可以使用和胺反应的官能衍生物作为酸(II)的官能衍生物，比如使用酸酐、混合酸酐、酰氯或者活化的酯，比如2，5-二氧代吡咯烷-1-基的酯、p-硝基苯基的酯或苯并三唑-1-基酯。
当使用酸(II)的2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯时，在比如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在比如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的碱存在下，在0℃至环境温度的温度下进行与胺(III)的反应。
当使用酰氯时，在比如二氯甲烷的溶剂中，在比如三乙胺、N-甲基吗啉或N，N二异丙基乙胺等碱存在下，在-60℃至环境温度的温度下进行此反应。
当使用酸(II)的混合酸酐时，通过氯甲酸(C1～C4)烷基酯与通式(II)的酸在比如二氯甲烷的溶剂中，在比如三乙胺的碱存在下，在-70～50℃的温度下反应就地产生酸酐，再让其在比如二氯甲烷的溶剂中，在比如三乙胺的碱存在下，在0℃至环境温度的温度下与通式(III)的胺进行反应。
当使用通式(II)的酸本身时，在肽化学中使用的偶联剂比如1，3二环己基碳二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基胺基)或四氟硼酸苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲，在比如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-乙基吗啉的碱存在下，在比如二氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂或这些溶剂的混合物中，在0℃至环境温度的温度下进行操作。
如此就直接得到通式(I)的化合物，或者得到通式(IV)的化合物，其中，基团X、Y和Z中至少一个分别表示：X＝N保护基团，Y＝(C1～C4)烷氧羰基，Z＝-CN，而且通过本领域技术人员熟知的传统方法，在一步或几步反应中将其转变为通式(I)的化合物。应该理解，当需要多步反应将通式(IV)化合物转变为通式(I)化合物时，这些反应的顺序不要影响有关分子中的其它取代基。
当在通式(IV)的化合物中X表示N-保护基团时，可按照本领域技术人员已知的方法来去掉此基团。比如，当X表示叔丁氧羰基时，例如，在比如甲醇、乙醚、二烷、四氢呋喃或二氯甲烷等溶剂中，在0℃至环境温度的温度下，通过比如氢氯酸或三氟乙酸酸的作用将其去掉。然后，将如此得到的通式(V)的胺与通式(VI)的磺酰卤(优选是磺酰氯)在比如碱金属氢氧化物(比如氢氧化钠或氢氧化钾)或有机碱(比如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)存在下，在比如二烷、二氯甲烷或乙腈中，在有或没有比如二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行反应；此反应也可以在有或没有DMAP存在下在吡啶中进行。此反应在0℃至环境温度的温度下进行。
得到通式(I)的化合物，或者得到其中X＝R1SO2-的通式(IV)化合物。
当在通式(Y)的化合物中Y表示(C1～C4)烷氧羰基时，按照本领域技术人员已知的方法在酸性或碱性介质中将其水解。然后按照前面对于通式(II)化合物所述的条件，将如此得到的通式(VII)酸与通式(VIII)化合物进行反应。得到通式(I)化合物，或者其中R4＝-CONR8R9的通式(IV)化合物。
当在通式(IV)化合物中Z表示氰基时，按照本领域技术人员熟知的传统方法将此基团转变为基团R5。
比如，通过基团-CN的还原，得到通式(I)化合物，或者其中R5＝-CH2NH2的通式(IV)化合物。此还原可以在比如Raney镍的催化剂存在下，在比如甲醇、甲苯、二烷等溶剂或这些溶剂混合物中与氨混合，在环境温度至50℃的温度下借助于氢来进行。
按照后面的方案可以把基团-CN转变为基团R5＝-CH2NR11R12。
                    方案1
在方案1的步骤 a1中，通式(IV)的腈衍生物还原为通式(IX)的醛是按照本领域技术人员已知的方法进行的，比如按照在Synth.Commun.，1990， 20(3)，459-467中所叙述的方法。也可以使用在Farmaco，Ed.Sci.，1988， 43(7/8)，597-612中叙述的方法，条件是，在通式(IV)的化合物中，X不是在酸性介质中不稳定的N保护基团。
然后在步骤 b1中，在有或没有比如乙酸的酸存在下，在比如甲醇、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等溶剂中，使通式(X)化合物与通式(IX)的醛反应，就地形成中间体亚胺，使用比如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠将其化学还原。
按照后面的方案式2也可以将基团-CN转变为基团R5。
                    方案2
Figure C0280753900261
在方案2的步骤 a2中，按照前面所述的方法进行氰基的还原。
然后，在步骤 b2中，按照本领域技术人员已知的方法将如此得到的胺转变为通式(XI)的醇，比如在比如二烷的溶剂中，在环境温度至110℃的温度下，通过在水性介质中亚硝酸钠的作用。
在步骤 c2中，在比如三乙胺的碱存在下，在比如二氯甲烷的溶剂中和在0℃至该溶剂的回流温度的温度下，用甲磺酰氯处理通式(XI)的醇。如此得到通式(XII)化合物，其中根据所用操作条件不同W是Cl或者是O-SO2CH3。
在步骤 d2中，当使用其中W＝Cl的通式(XII)化合物时，在比如氢化钠的碱存在下，在比如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或2-丙醇的溶剂中，在环境温度至100℃的温度下进行与通式(X)化合物的反应。当使用其中W＝O-SO2CH3的通式(XII)化合物时，在有或没有比如三乙胺的碱存在下，在比如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二氯甲烷的溶剂中，在0～100℃的温度下进行与通式(X)化合物的反应。
在步骤 e2中，通过比如NaBH4或LiAlH4的还原剂进行该酯的还原。
由分子中R5表示基团-CH2NR11R12，其他取代基相同的类似的通式(I)化合物得到其中R5表示基团-CH2-N(O)-R11R12的通式(I)的按照本发明的化合物，通过比如间氯过氧苯甲酸的氧化剂的作用进行此反应。
最终得到按照本发明的通式(I)化合物。
按照传统的技术，把如此得到的通式(I)化合物分离为自由碱或者盐的形式。
当以自由碱的形式得到通式(I)的化合物时，在有机溶剂中用选择的酸进行处理进行皂化。通过对自由碱进行处理，与选择的酸在如下所述溶剂中的溶液一起溶解于比如乙醚之类的醚中，或者如2-丙醇或甲醇之类的醇中，或丙酮、或二氯甲烷、或乙酸乙酯中、或乙腈中，就得到相应的盐，按照传统的技术将其分离。
如此制备比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
在反应结束时，可以以其一种盐的形式，比如以盐酸盐的形式分离通式(I)的化合物；在此情况下，如果需要，可以用无机碱或有机碱，比如氢氧化钠或三乙胺，或者用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，比如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐中和所述盐，制备出自由碱。
通式(VI)的化合物是已知的，或者是按照已知的方法制备的。比如，按照在J.Am.Chem.Soc.，1940， 62，511-512中所述的方法制备2，4-二氯-3-甲基苯磺酰氯。按照在WO 97/25315中叙述的方法制备喹啉-2-磺酰氯和5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰氯。按照J.Org.Chem.，1992， 57，2631-2641制备6-甲氧基萘-2-磺酰氯。按照J.Het.Chem.，1988， 24，639-641制备3-甲基苯并噻吩基-2-磺酰氯。
通式(VIII)化合物是已知的，或者是按照已知的方法制备的。
通式(X)化合物是已知的，或者是按照已知的方法制备的。
分子中R2表示氢或(C1～C4)烷基，呈外消旋形式或纯对映体形式的通式(II)化合物是已知的(表I)，或者是按照如在WO 97/25315中所述的已知方法制备的。
                        表I
Figure C0280753900281
Figure C0280753900301
分子中R3表示氢的通式(II)化合物可以以已知的方法制备。比如可以使用在下面方案3中所述的方法，其中R′表示(C1～C4)烷基，Pr表示N-保护基团，比如叔丁氧羰基或芴基甲氧羰基。
                    方案3
Figure C0280753900311
在方案3的步骤 a3中，使通式(XIII)的化合物与通式(XIV)的丙烯酸酯反应，得到通式(XV)化合物。此反应在比如醋酸的酸存在下，在反应混合物的回流温度下进行。
在步骤 b3中，在如氢氧化钠、氢氧化钾或4-二甲基氨基吡啶等碱存在下，在比如二烷或吡啶等溶剂中，在环境温度至60℃的温度下，使通式(XV)化合物与通式(VI)的磺酰卤反应。
在步骤 c3中，按照本领域技术人员已知的方法，将如此得到的通式(XVI)的酯水解，得到所需的通式(II)化合物，其中X＝R1SO2-。
另外，在步骤 d3中，按照本领域技术人员已知的方法，用比如叔丁氧羰基或芴基甲氧羰基保护通式(XV)的氨基酯。
在步骤 e3中，按照已知的方法水解如此得到的通式(XVII)的酯，得到分子中X表示保护基团的通式(II)化合物。
另外，按照步骤 f3，在酸性或碱性介质中水解通式(XV)的化合物，得到通式(II)化合物。
分子中Y表示(C1～C4)烷氧羰基或基团R4＝CONR8R9和Z＝-CN的通式(III)化合物是已知的，或者是按照例如在WO 97/25,315、EP 0614,911或EP 0 236,164中所述的已知方法制备的。
按照下面方案4制备分子中Y表示R4，Z＝-CN的其他通式(III)的化合物。
                    方案4
Figure C0280753900321
在方案4的步骤 a4中，使二苯甲酮亚胺和通式(XVIII)的胺反应，得到通式(XIX)的化合物。反应在如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯的溶剂中，在环境温度至50℃的温度下，在有或没有比如三乙胺的碱存在下进行。
在步骤 b4中，用比如丁基锂、叔丁醇钾(tert-butylate depotassium)或二异丙基氨基锂等强碱处理通式(XIX)化合物，提供碳负离子，它与4-(溴甲基)苄腈进行反应。
该反应在比如四氢呋喃的溶剂中，在-78℃至环境温度的温度下进行。通过在酸性介质中进行处理，去掉二苯甲叉N-保护基团，得到所需的通式(III)化合物。
还可以按照在Bull.Soc.Chim.Fr.，1973，2985、2987、2988和在J.Am.Chem.Soc.，1982， 104(3)，730或Tetrahedron Lett.，1996，1137中叙述的方法制备通式(XIX)化合物。
通式(XVIII)化合物是已知的，或者是按照已知的方法制备的。比如按照如下的方案5能够制备通式(XVIII)化合物。
                    方案5
在方案5的步骤 a5中，使通式(XX)化合物与叠氮化钠反应，得到通式(XXI)的化合物。此反应在比如二甲基亚砜的溶剂中，在0℃至环境温度的温度下进行。
在步骤 b5中。按照本领域技术人员已知的得到将通式(XXI)化合物还原为通式(XVIII)化合物。
也可以通过比如LiAlH4的作用还原通式R4CN的腈，制备通式(XVIII)的化合物。
按照如下方案6制备分子中Y表示(C1～C4)烷氧羰基，Z表示如在通式(I)化合物中所定义的R5的通式(III)化合物，其中R′表示(C1～C4)烷基。
                    方案6
在方案6的步骤 a6中，按照在Tetrahedron Asymmetry，1992，3(5)，637-650中所述的方法，使通式(XXII)化合物与α，α′-二溴-p-二甲苯反应。
在步骤 b6中，将如此得到的通式(XXIV)化合物与通式(X)的化合物反应，得到通式(XXV)化合物。此反应在比如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠)的碱存在下，在比如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷或甲苯等溶剂中，在环境温度至100℃的温度下进行。
在步骤 c6中，通过比如盐酸的酸的作用去掉N-保护基团。
也可以按照下面方案7制备分子中Y表示R4＝CONR8R9的通式(III)化合物，其中R′表示(C1～C4)烷基。
                    方案7
在步骤 a7中，用叔丁氧羰基保护通式(III)的化合物，然后按照传统的方法水解如此得到的酯(步骤 b7)；然后按照如上所述的方法(步骤 c7)，使如此得到的通式化合物与通式(VIII)化合物反应(XXVII)，并在酸性介质中将得到的化合物(XXVIII)脱保护(步骤 d7)。
按照下面的方案8制备分子中Y表示R4，Z表示如对通式(I)化合物所定义的R5的通式(III)化合物。
                        方案8
Figure C0280753900361
在方案8的步骤 a8中，在比如叔丁醇钾或二异丙基氨化锂的碱存在下，在比如四氢呋喃的溶剂中，在-78℃至环境温度的温度下进行通式(XIX)化合物与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯的反应。通过在酸性介质中进行处理，去掉二苯甲叉保护基团。
在步骤 b8中，通过与二碳酸二叔丁酯反应，保护通式(XXIX)的胺。
在步骤 c8中，将如此得到的通式(XXX)的酯还原为通式(XXXI)的醇。此还原反应在比如氢化锂铝、硼氢化钠或二异丁基氢化铝的还原剂存在下，在比如四氢呋喃或甲苯等溶剂中，在-78℃至环境温度的温度下进行。
在步骤 d8中，在比如三乙胺的碱存在下，在比如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在0℃至该溶剂的回流温度的温度下，进行通式(XXXI)的醇与甲磺酰氯的反应。
在步骤 e8中，在有或没有比如三乙胺的碱存在下，在比如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或二氯甲烷的溶剂中，在0～100℃的温度下进行如此得到的通式(XXXII)化合物与通式(X)化合物的反应。
在步骤 f8中，通过在酸性介质中的处理，去掉如此得到的通式(XXXIII)化合物的N-保护基团。
按照下面所述的方案9还可以制备通式(III)的化合物，其中Y表示(C1～C4)烷氧羰基，或者表示作为基团-CONR8R9的R4、未取代的或被基团-CH2NR11R12以外的基团取代的杂环基团或苯基，而Z表示R5＝-CH2NR11R12：
                    方案9
在方案9的步骤 a9中，按照传统的方法保护通式(III)的化合物胺。
在步骤 b9中，按照在Synth.Commun.，1990， 20(3)459-467中叙述的方法，把通式(XXXIV)的腈还原为通式(XXXV)的醛。
在步骤 c9中，在有或没有比如乙酸的酸存在下，在比如甲醇、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的溶剂中，使通式(X)化合物与通式(XXXV)的醛反应，就地形成中间体亚胺，使用比如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠，将其进行化学还原。
最后，在步骤 d9中，通过在酸性介质的处理，去掉通式(XXXVI)化合物的N-保护基团。
通式(X)化合物是已知的，或者是按照如下所指出的已知方法制备的：
                      表II
Figure C0280753900391
按照如下的反应方案还可以把通式(XXXV)化合物转变为通式(XXXVI)化合物。
                    方案9(bis)
在步骤 a9bis中，在比如NaHB(OAc)3的还原剂存在下进行还原胺化。然后使用比如碘化物的烷基卤化物进行烷基化(步骤 b9bis)，或者使用通式R12O的羰基衍生物进行新的还原胺化(步骤 c9bis)，R12O表示二烷基酮或烷基醛。比如用分子中R11是环丙基的通式(XXXVbis)化合物酮处理，得到分子中R11是环丙基，R12是异丙基的通式(XXXVI)化合物。
在Y表示烷氧羰基的情况下，按照如下的方案10可以制备分子中Y表示基团CONR8R9的通式(III)化合物：
                    方案10
Figure C0280753900421
按照如下方案11制备分子中Y表示被基团-CH2NR11R12取代的苯基，Z表示R5＝-CH2NR11R12的通式(III)化合物：
                        方案11
按照在方案5中叙述的方法进行步骤 a11和 b11。
按照在方案4的步骤 a4中叙述的方法进行步骤 c11。
按照在方案8的步骤 a8～f8中叙述的方法进行步骤 d11～i11。
按照下面的方案可制备分子中R4表示基团COR13的通式(III)化合物。
                    方案12
Figure C0280753900441
在步骤 a12中，在偶联剂存在下使N，O-二甲基羟基胺的盐酸盐反应，在步骤 b12中，加入通过丁基锂作用于化合物R13H制备的化合物R13H的含锂衍生物。然后按照方案9的步骤 b9、c9和 d9进行反应，由通式(XXXXI)化合物得到通式(III)的化合物。
通过用Lawesson试剂作用于分子中R4表示基团CONR8R9的通式(III)类似化合物，制备分子中R4表示基团CSNR8R9的通式(III)化合物，其他取代基都是同样的(Tetrahedron，1985， 41(22)，5061-5087)。
通过传统的方法把外消旋化合物折分可以制备光学纯的通式(III)化合物，比如使用光学活性的试剂或者使用酶。比如，当在通式(III)化合物中Y表示基团-CONR8R9或(C1～C4)烷氧羰基，Z＝CN时，可使用在WO 97/25315中叙述的方法；当在通式(III)化合物中Y表示吡啶基，Z＝CN时，可以使用在Tetrahedron，1995，51/46。12731-12744中或在Synthesis，1996，N°8，991-996中叙述的方法。
在通式(II)和(III)的化合物当中，某些化合物是新型的化合物，构成本发明的一个方面。
呈外消旋形式或呈纯对映体形式的如下通式(IIbis)的化合物以及其与无机酸或有机酸的盐是新型的，并进一步构成本发明的一个方面：
Figure C0280753900451
其中：
-X表示氢或N-保护基团；
R3表示选自下面的杂环基团：(2，2-二氟)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-异丙基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，1，3-苯并二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-3-甲基-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基。
呈外消旋形式或呈纯对映体形式的如下通式的化合物以及其与无机酸或有机酸的盐是新型的，并构成本发明的一部分：
其中：
-R1表示苯基乙烯基、选自喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基的杂环基团、萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基，所述杂环基团是未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次；
-R2表示氢或(C1～C4)烷基，而R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、选自未取代的或在2-位上被两个氟原子取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-3-甲基-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基的杂环基团；
-或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶基、茚满基，而R3表示氢；
-R6表示氢原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基；
-R7表示卤原子、(C1～C4)烷基、苯基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、苄氧基、三氟甲氧基。
呈外消旋形式或呈纯对映体形式的如下通式的化合物以及其与无机酸或有机酸的盐是新型的，并构成本发明的一部分：
Figure C0280753900461
其中：
-R4表示基团-CONR8R9、CSNR8R9、CORx13、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、选自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基的杂环基团，所述基团是未取代的或被甲基取代的；
-R5表示基团-CH2NR11R12或-CH2N(O)R11R12；
-R8和R9各自独立地表示氢、(C1～C4)烷基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；
-或者R8和R9与和它们相连的氮原子一起构成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4，4-二甲基哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-三氟甲基哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、3，4-二氢哌啶-1-基、氮杂-1-基、环己基螺-4-哌啶-1-基的杂环基团；
-R10表示氢原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C6)烷氧基；当R5表示基团-CH2NR11R12时，R10还可以表示基团-CH2NR11R12，此时所述基团是一样的；
-R11和R12各自独立地表示氢、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-羟基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-卤代(C2～C4)烯基；
-或者R11和R12与和它们相连的氮原子一起表示选自未取代的或被卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟甲氧基取代一次或多次的氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、2，3，4，5-四氢吡啶、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、八氢-1H-异吲哚基、(C4～C6)环烷基螺哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基的单环或双环杂环基团；
-R13表示苯基、噻唑-2-基或吡啶基。
使用与K.H.Schneck等人在Eur.J.Pharmacol.，1994， 266，277-282中所述相近似的技术，在MRC5细胞膜悬浮液中测量了本发明化合物对缓激肽受体B1的亲和性。在此测试中，[des-Arg9]缓激肽的亲和性为10-6M～10-7M，[des-Arg10]胰激肽的亲和性为2×10-9M，因此本发明的化合物可达10-9M的亲和性。
亲和性用术语CI50表示，CI50是对用氚标记的[des-Arg10]胰激肽配位体与MRC5细胞受体的特殊键抑制50％时的浓度。
按照与D.G.Sawutz等人在Eur.J.Pharmacol.，1992， 227，309-315中所述相似的技术，在MRC5细胞膜悬浮液中测量了本发明的化合物对缓激肽受体B2的亲和性。在此测试中，用CI50表示的缓激肽亲和性接近10-9M，此时，本发明化合物对浓度10-6M的缓激肽受体B2不具有亲和性。
在被CO2/O2混合物饱和的Krebs缓冲液中对组织进行预培养20小时以后，然后采用L.Levesque等人在Br.J.Pharmacol.，1993，109，1254-1262中所述的技术，通过对由于给予[des-Arg9]缓激肽所促使兔胸主动脉收缩的抑制，测量本发明化合物活体外的拮抗效果。
通过培养中的MRC5成纤维细胞释放磷酸[3H]肌醇酯再次测量本发明化合物的拮抗效果：在加入[3H]肌醇48h以后，按照F.Oury Donat等人在J.Neurochem.，1994， 62，(4)，1399-1407中叙述的技术。拮抗效果用在0.5μg/mL的IL1β存在下预先培养4h的MRC5成纤维细胞中，对由10-8M的[des-Arg10]胰激肽促进的磷酸[3H]肌醇酯释放抑制的百分数表示。
对单层CACO-2细胞模型，采用T.Lindmark等人在J.Pharmacol.Exp.Therap.，1995， 275(2)，958-964叙述的技术，在活体外研究本发明化合物的肠吸收情况。
另外，在动物模型上对多种本发明化合物进行了活体内研究。
对大鼠的神经疼痛模型，在以30mg/kg的剂量口服本发明化合物以后(按照在Pain，2000， 86，265-271中叙述的操作程序)确认了其防感受伤害的效果。
在口服1-30mg/kg的剂量下，观察到本发明化合物，对小鼠抑制了由于福尔马林诱发的伤害感迟发期(Pain，1987，203-114)，这是对炎症疼痛作用的表示。
对大鼠由紫外辐射诱发的痛觉过敏模型(Brit.Med.J.，1993，110，1441-1444)证实了在口服1～3mg/kg的剂量时本发明化合物的抗痛觉过敏效果。
本发明的化合物可用于治疗或预防许多疾病，特别是炎性疾病、持久性或慢性发炎的疾病(Drug News and Perspectives，1994， 10(7)，603-611)、神经原性炎症、疼痛(Brit.J.Pharmacol.，1993， 110，193-198)、慢性疼痛、神经病、败血性休克、烧伤(Pain，1993， 53，191-197)、创伤、呼吸道疾病、哮喘、系统炎性反应综合症、水肿(Brit.J.Pharmacol.，1995， 114，1005-1013)、脑水肿、血管生成(Brit.J.Pharmacol.，1993， 109，14-17)、I型感染性糖尿病(Abst.14th Intern.Symp.on Kinins，C49，DenverColorado，10-15 Sept.1995)、糖尿病型血管病、心室肥大、肺纤维化和系统进行性硬变症。
作为例子，可以举出：
-炎症、骨疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、面部疼痛、纤维肌疼痛、痛觉过敏、与癌症有关的疼痛、手术期间疼痛、月经痛、头疼、牙疼、妇科疼痛、扁头疼；
-哮喘时的呼吸道功能亢进、遗传过敏性或非遗传过敏性哮喘、变态反应性或非变态反应性哮喘、支气管炎、尘肺、慢性呼吸道阻滞性疾病、胸膜炎、肺慢性阻滞性疾病、病毒源或变态反应源的鼻炎；
-后毛细管阻抗、糖尿病、糖尿病型血管病、与胰岛炎有关的糖尿病综合症(比如高血糖、昼间尿频、蛋白尿)；
-败血性休克；
-早老性痴呆、颅骨创伤；
-关节炎、类风湿性关节炎、关节炎性疾病、动脉硬化症、多发性硬化症；
-消化道疾病、泌尿道疾病、膀胱炎、胰腺炎、肾炎、小肠结肠炎、过敏性结肠综合症、局限性回肠炎、肝脏疾病；
-眼睛系统疾病、葡萄膜炎、视网膜炎、青光眼；
-皮肤病，比如遗传过敏性皮肤病、湿疹、牛皮癣、皮炎、瘙痒症；
-脱发。
另外，本发明的化合物可用于其对癌细胞的抗增生效果、其对神经原性疾病、髓鞘质变性疾病、病毒源变性疾病的作用、其对心脏的保护作用等方面。
此外，本发明的化合物可用做肌肉松弛剂、平滑肌松弛剂、胃肠道痉挛和子宫痉挛的松弛剂。
本发明化合物更一般用于治疗或预防缓激肽起着决定作用的疾病，在下面将这样的疾病确定为缓激肽依赖型疾病。
本发明的化合物特别是药物组合物的活性成分，其中毒性与其作为药物的用途是可以相容的。
上述通式(I)化合物可以使用的日剂量是每kg待治疗的哺乳动物体重0.01～100mg，优选的日剂量是0.1～50mg/kg。对于人类，根据被治疗者的年龄或治疗的类型不同：是预防还是治疗，日剂量优选为0.5～4,000mg，更特别是2.5～1,000mg。
对于其作为药物的应用，通式(I)的化合物一般以单剂的形式给药。所述单剂优选配方成为药物组合物，其中活性成分与药用赋形剂相混合。
因此，按照本发明的另一方面，它涉及含有通式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂化物或水合物中的一种作为活性成分的药物组合物。
在用于口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、静脉内、透皮、局部或直肠给药的本发明药物组合物中，活性成分可以以与传统的药用载体相混合的给药单位的剂型给与动物或人类。适当的给药单位剂型包括口服剂型，比如片剂、胶囊、粉剂、粒剂和口服的溶液或悬浮液、舌下和颊部给药的剂型、气溶胶、局部给药的剂型、植入体、皮下给药的剂型、肌肉内给药的剂型、静脉内给药的剂型、鼻内或眼内给药的剂型以及直肠给药的剂型。
当制备片剂形式的固体组合物时，在粉末化或未粉末化的活性成分中加入药用载体，它们可包括比如乳糖、微晶纤维素、淀粉的稀释剂和比如胶粘剂(聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)的配方助剂、比如二氧化硅的流动剂、比如硬脂酸镁、硬脂酸、三山萮酸甘油酯、硬脂基富马酸钠的润滑剂。
在配方中可加入润湿剂或表面活性剂，比如月桂基硫酸钠。
可以用不同的技术，包括直接压片、干法造粒、湿法造粒和热熔融等制造片剂。
片剂可以是裸片或包裹糖衣(比如用蔗糖)或者用各种聚合物或其他适当的材料包上。
片剂可以是快速释放的、通过制造聚合物基质或用专门的聚合物以薄膜涂层的方式延迟释放或者缓慢释放的。
通过把活性成分和干的药物载体(简单混合或干法造粒、湿法造粒、加热熔融)、液体药物载体或半固态药物载体进行简单的混合得到胶囊制剂。
胶囊可以是软胶囊或硬胶囊，包有糖衣或不包糖衣，使之具有快速的、缓慢的或延迟的活性(比如肠溶的剂型)。
呈糖浆或酏剂剂型的制剂可含有与甜味剂，优选是无热量甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及适当的味道赋予剂和着色剂一起使用的活性成分。
可以在水中分散的粉末或颗粒可含有与分散剂、湿润剂或悬浮剂比如聚乙烯基吡咯烷酮混合，以及与甜味剂或味道矫正剂混合的活性成分。
为了直肠给药，使用了以在直肠温度下熔融的胶粘剂制备的栓剂，比如使用可可脂或聚乙二醇。
为了肠道外给药、鼻内给药或眼内给药。使用了水悬浮液、等渗盐水溶液或灭菌注射液，它们含有药物相容的分散剂和/或增溶剂，比如丙二醇或丁二醇。
这样，为了制备可通过静脉内途径注射的水溶液，可使用助溶剂，比如例如乙醇的醇类，或例如聚乙二醇或丙二醇的二醇类，和比如Tween80的亲水性表面活性剂。为了制备可通过肌肉内途径注射的油溶液，可以用甘油三酯或甘油的酯类将活性成分溶解。
为了局部给药，可使用乳脂、软膏、凝胶、洗眼剂。
为了透皮给药，可使用多层形式的贴剂或其中活性成分可呈醇溶液形式的储器。
为了吸入给药，使用了含有比如三油酸脱水山梨糖醇酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或各种其他生物相容的气态抛射剂的气溶胶；还可以使用呈粉末状的只含有活性成分或与赋形剂一起含有活性成分的系统。
活性成分还可以以与环糊精，比如α，β，γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精的复合物的形式存在。
活性成分还可以配方成为微胶囊或微球的形式，任选地使用一种或多种载体或添加剂。
在用于治疗慢性病的情况下使用的缓慢释放剂型中，可以使用植入体。这可以制备成油悬浮液的形式或在等渗介质中的微球悬浮液的形式。
在每一种单剂中，通式(I)的活性成分的剂量都符合于设计的日剂量。一般每个单剂都按照剂量和设想的给药类型，比如片剂、胶囊和类似剂型、小袋子、安瓿、糖浆和类似剂型、滴剂等很方便地调节，使得按照每天服药一到四次时，单剂含有0.5～1,000mg的活性成分，优选含有2.5～250mg的活性成分。
本发明的药物组合物，除了含有如上所述的通式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂化物或水合物以外，可含有能够治疗上面所指出的病症或疾病的其他活性成分。比如本发明的药物组合物与本发明的化合物一起可含有缓激肽受体B2拮抗剂。
按照本发明的另一方面，它涉及通式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂化物或水合物用于制备治疗牵涉缓激肽和受体B1的各种疾病的药物方面的应用。
按照本发明的另一方面，它涉及通式(I)化合物及其可药用盐和/或溶剂化物或水合物用于制备治疗炎性疾病、持久性或慢性炎性疾病的药物方面的应用。
在制备例和实施例中，使用了如下的缩写词：
醚：乙醚
异醚：二异丙基醚
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
AcOEt：乙酸乙酯
THF：四氢呋喃
AcOH：醋酸
TFA：三氟乙酸
TEA：三乙胺
DIPEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DCE：二氯乙烷
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
DCU：二环己基脲
TBTU：四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Boc：叔丁氧羰基
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
由SIGMA商品化的青霉素酰胺酶
由NOVO商品化的Alcalase
SéphadexLH 20：由PHARMACIA公司商品化
BOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)
TBTU：四氟硼酸苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′四甲基脲
KHSO4/K2SO4缓冲液：16.66g KHSO4和32.32g K2SO4在1L水中的溶液
盐酸醚：HCl气体在乙醚中的饱和溶液
mp.：熔点
TA：环境温度
如没有相反指出，质子的核磁共振波谱(NMR)是在200MHz下，在任选含有TFA的DMSO-d6中记录的，参考置于位于四甲基硅烷的2.50ppm的DMSO上。化学位移δ以ppm表示。
s：单峰；bs：宽单峰；ds：双单峰；d：双峰；be：宽双峰；dd：双双峰；t：三峰；q：四峰；qt：五峰；mt：多峰；unres：未分辨峰；sp：七峰。
当在本说明书中只出现NMR的指示时，这表明是在上述条件下记录的NMR波谱是符合预期结构的。
质谱指出MH+值。
制备例
制备例1.1
3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酸
在100mL二烷和25mL 1N的NaOH混合物中溶解4.13g 3-氨基-3-苯基丙酸，在加入1N的NaOH保持10.5～10.8的pH值的同时，分批加入5.6g萘-2-磺酰氯，并在搅拌上在TA放置2h。加入400mL水稀释反应混合物，加入2N的HCl酸化到pH＝2，用AcOEt萃取，用KHSO4/K2SO4缓冲液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。在庚烷中研制和真空干燥后得到7.33g所需产物，mp＝126～129℃。
NMR：δ(ppm)：2.55-2.70：mt：2H；4.70：t：1H；6.85-8.15：m：12H。
制备例1.2
3-[甲基-(萘-2-磺酰基)-氨基]-3-苯基丙酸
Figure C0280753900542
A)3-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸
在8.3g 3-氨基-3-苯基丙酸在35mL水和5mL二烷中的混合物里加入8.3mL三乙胺，然后在30min中加入12.8g二碳酸二叔丁酯在25mL二烷中的溶液，并在搅拌下于TA放置一夜。用水稀释反应混合物，用醚洗涤水相，加入2N的HCl将水相酸化到pH值＝2.5，用AcOEt萃取，用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到12.4g所需产物。
B)3-(N-叔丁氧羰基-甲基氨基)-3-苯基丙酸
在0.795g前面步骤中得到的化合物和0.62mL甲基碘在10mL THF中的混合物中分批加入0.27g氢化钠(在油中的80％)，在搅拌下于TA放置一夜。用AcOEt稀释反应混合物，加入水，加入1H的HCl酸化到pH＝2。在倾析之后，用水，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。得到0.82g所需产物。
C)3-(甲基氨基)-3-苯基丙酸，三氟乙酸酯
在搅拌下，在TA下将0.81g在前面步骤中得到的化合物和12mLTFA在10mL DCM中的混合物放置55min。真空浓缩反应混合物，将残渣置于DCM中，真空蒸发溶剂。将残渣溶于乙醚中，添加庚烷直至产生沉淀，倾析出溶剂，干燥得到的胶状物。得到0.86g泡沫状所需产物。
D)3-[甲基-(萘-2-磺酰基)氨基]-3-苯基丙酸
在0.85g在前面步骤中得到的化合物在5mL二烷中的混合物中加入5mL 1N的NaOH，然后分批加入0.698g萘-2-磺酰氯，同时添加1N的NaOH保持pH＝10～11，在搅拌和TA下放置2h。用水稀释反应混合物，用乙醚洗涤水相，加入1N的HCl将水相酸化到pH＝2，用AcOEt萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。得到0.65g蜡状的所需产物。
制备例1.3
3-(3-甲基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)-丙酸
A)3-氨基-3-(3-甲基苯基)丙酸
在10.4g丙二酸和15.4g乙酸铵在150mL2-甲氧基乙醇中的混合物中加入11.8mL 3-甲基苯甲醛，在80℃下加热过夜。在冷却到TA后，使形成的沉淀沥去液体，用乙醚洗涤并干燥。得到6.8g所需产物。
NMR：δ(ppm)：2.25：s：3H；2.80-3.05：mt：2H；4.55：t：1H；7.10-7.30：unres.：4H.
B)3-(3-甲基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
在1.79g在前面步骤中得到的化合物在25mL二烷的悬浮液中加入10mL 1N的NaOH，然后分小份加入2.26g萘-2-磺酰氯，同时加入1N的NaOH保持pH＝10.5～12，在搅拌和TA下放置2h。用水稀释反应混合物，用AcOEt洗涤水相，加入6N的HCl将水相酸化到pH＝1，用AcOEt萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。在庚烷中结晶后得到3.37g所需产物。
制备例1.4
3-(3，4-二甲基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
A)3-氨基-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸盐酸盐
将5g 3，4-二甲基苯甲醛、3.88g丙二酸和5.74g醋酸铵在50mL乙醇中的混合物回流加热5h。在冷却到TA后，将形成的沉淀沥去液体，并用乙醇洗涤。将沉淀置于DCM/1N HCl混合物中，过滤出不溶物，倾析过滤液，真空浓缩酸性水相，直至开始沉淀，冷却到0℃，弄干形成的沉淀。将沉淀置于DCM/MeOH混合物(6/4；v/v)中，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残渣置于醚中，在研制后弄干形成的沉淀。得到3.01g所需产物，pm＝192℃(分解)。
B)3-(3，4-二甲基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
在2g前面步骤中得到的化合物和17.4mL 1N NaOH在20mL二烷中的混合物中滴加19.8g萘-2-磺酰氯在15mL二烷中的溶液，在搅拌下，在TA下放置过夜。加入1N HCl中和反应混合物到pH＝7，真空浓缩。将残渣置于AcOEt/饱和NaHCO3混合物中，沥干形成的沉淀，将其置于DCM/IN HCl混合物中，在倾析后用硫酸钠干燥有机相，在倾析后真空蒸发溶剂。得到1.66g所需产物，mp＝122℃(分解)。
制备例1.5
3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
A)3-氨基-3-(3，5二甲氧基苯基)丙酸
将5g 3，5-二甲氧基苯甲醛、3.13g丙二酸和4.64g醋酸铵在50mL乙醇中的混合物回流加热5h。真空浓缩反应混合物，将残渣置于水中，过滤出不溶物，用DCM洗涤过滤液，真空浓缩水相。将残渣置于水中，重新真空浓缩。将残渣置于乙醇中，真空蒸发溶剂。得到2.96g所需产物。
B)3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
在1g前面步骤中得到的化合物和4.5mL1N NaOH在15mL二烷的混合物中分批加入1.01g萘-2-磺酰氯，在搅拌和TA下放置过夜。用水稀释反应混合物，用AcOEt洗涤，加入浓HCl将水相酸化到pH＝1，用醚萃取，用1N HCl洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到1.41g所需产物，mp＝190℃。
制备例1.6
3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
Figure C0280753900572
A)3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸盐酸盐
将5g 3，4-二甲氧基苯甲醛、3.131g丙二酸和4.64g醋酸铵在50mL乙醇中的混合物回流加热5h。在冷却到TA以后，弄干形成的沉淀。将沉淀置于水中，加入1N HCl酸化到pH＝2，用DCM洗涤水相并真空浓缩。将残渣置于水中，并重新真空浓缩。将残渣置于乙醇中并真空蒸发。得到2.99g所需产物。
B)3-(3，4二甲氧基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
按照制备例1.5的步骤B)中所述的操作模式，由1g在前面步骤中得到的化合物和置于15mL二烷中的7.65mL 1N NaOH制备此化合物。得到1.33g所需产物。
制备例1.7
3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
Figure C0280753900581
A)3-氨基-3-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
按照在Biorg.Med.Chem.，1994， 2(9)，881中所述的操作模式制备此化合物。
B)3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
在2.16g在前面步骤中得到的化合物在40mL二烷中的悬浮液中加入1N NaOH直至pH＝11.8，再分小批加入2.33g萘-2-磺酰氯，在搅拌和TA下放置2h，同时加入1N NaOH保持pH＝10.5～11.5。用等体积的水稀释反应混合物，用AcOEt洗涤，加入6N HCl将水相酸化到pH＝1.5，用AcOEt萃取，用KHSO4/K2SO4缓冲液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。在用庚烷结晶以后得到3.9g所需产物，mp＝173～175℃。
NMR：δ(ppm)：2.45-2.60：mt：2H；4.65：q：1H；5.40-5.70：mt：2H；6.45-6.65：mt：3H；7.55-7.75：mt：3H；7.90-8.10：mt：4H；8.35：bd：1H.
制备例1.8
3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
A)3-氨基-3-(2，3二氢苯并[1，4]二烯-6-基)丙酸
将5g 2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-甲醛、3.17g丙二酸和4.69g醋酸铵在50mL乙醇中的混合物回流加热5h。将反应混合物放置恢复到TA，弄干形成的沉淀，先用乙醇，再用水洗涤此沉淀。在真空干燥后得到1.965g所需产物。
B)3-(2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酸
按照在制备例1.5的步骤B)中叙述的操作模式，由1g在前面步骤中得到的化合物、4.5mL 1N NaOH、15mL二烷和1.02g萘-2-磺酰氯制备此化合物。在己烷中结晶以后，得到0.876g所需产物。
制备例1.9
3-(2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-基)-3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰基氨基)丙酸
Figure C0280753900592
在0.5g在制备例1.8的步骤A中得到的化合物和4.5mL 1N NaOH在20mL二烷中的混合物中，滴加0.570g 5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰氯在15mL二烷中的溶液，并在搅拌和TA下放置4h。真空浓缩反应混合物，将残渣置于1N NaOH中，用DCM洗涤，通过加入浓HCl使水相酸化至pH＝1，用DCM萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到0.5g所需产物。
制备例1.10
3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺酰基)-苯基氨基]-丙酸
A)2，4-二氯-3-甲基苯磺酰氯
按照在J.Am.Chem.Soc.，1940， 62，511-512中叙述的操作模式制备此化合物。
B)3-(苯基氨基)-丙酸甲酯
将20mL苯胺、22mL丙烯酸甲酯和2mL乙酸的混合物回流加热8h。在真空浓缩反应混合物以后，减压蒸馏得到的油状物(在333.3Pa的压力下bp＝132℃，然后在6.66Pa的压力下，bp＝110℃)。将得到的产物置于己烷中，弄干形成的沉淀。得到25g所需产物。
C)3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺酰基)苯基氨基]-丙酸甲酯
在搅拌和TA下放置1.5g在步骤A中得到的化合物、1.03g在步骤B中得到的化合物和置于20mL吡啶中的0.08g DMAP的混合物1h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残渣，用pH＝2的缓冲溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到2.32g所需产物。
D)3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺酰基)-苯基氨基]-丙酸
在2.32g在前面步骤中得到的化合物在10mL乙醇和10mL二烷中的溶液里加入8.7mL1N KOH，在搅拌和TA下将其放置过夜。真空浓缩反应混合物，将残渣用饱和碳酸氢钠溶液进行处理，用乙醚洗涤水相，加入1N HCl将水相酸化到pH＝1，用DCM萃取，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。得到0.912g所需产物。
NMR：δ(ppm)：2.35：t：2H；2.5：s：3H；4.0：t：2H；7.15-7.4：unres.：5H；7.45-7.65：q：2H；12.2-12.5：bs：1H.
制备例1.11
3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-酯
在1.78g在制备例1.1中得到的化合物和置于15mL DMF中的0.578gN-羟基琥珀酰亚胺形成的混合物中加入1.13g 1，3-二环己基碳化二亚胺，在搅拌和TA下放置过夜。在弄干形成的1，3-二环己基脲以后，用水稀释过滤液，用AcOEt萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到1.81g所需产物。
制备例1.12
3-苯基-3-(喹啉-2-磺酰基氨基)～丙酸
按照在国际申请WO 97/25,315的制备例3.13中所述的操作模式制备此化合物。
制备例1.13
(R)3-(N-Boc)氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
Figure C0280753900612
A)(R)3-(苯基乙酰基)氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
将20g 3-氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸盐酸盐在-5℃下放入10mL丙酮、30mL水和38mL TEA中，滴加置于20mL丙酮中的14mL苯基乙酰氯，然后在-5℃下搅拌2h。浓缩丙酮。用乙醚洗涤水相，过滤除去不溶物。重新倾析，用乙醚洗涤水相，然后用1N HCl酸化，直至pH＝2。将其投入到DCM中，形成沉淀。弄干沉淀并用DCM漂洗。得到24g所需产物。
B)(R)3-氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸盐酸盐
将4g在前面步骤中得到的化合物放入150mL水中，加入12.23mL1N的KOH，在搅拌和TA下放置15min。溶液的pH值大约为11；加入AcOH并调节到pH＝7.5±0.1。加入250μL青霉素酰胺酶，在搅拌和TA下放置过夜，同时保持pH＝7.5±0.1。加入1N HCl酸化到pH＝2，然后用AcOEt洗涤。在65℃下将水相与植物活性炭一起加热5min。用Célite过滤，用乙醚洗涤水相，然后浓缩至干和蒸发。置于MeOH/DCM(6/4；v/v)混合物中，然后去掉不溶物(无机物)，用硫酸钠干燥和浓缩。得到1.75g所需化合物。
NMR：δ(ppm)：2.7-3.1：mt：2H；4.4：unres.：1H；6.0：s：2H；6.9：q：2H；7.1：s：1H.
C)(R)3-(N-Boc)氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酸
将1.30g在前面步骤中得到的化合物放入20mL二烷和20mL水中，加入1.8mL TEA，然后加入1.54g(Boc)2O，在搅拌和TA下放置过夜。用水稀释，用乙醚洗涤，然后加入KHSO4/K2SO4酸化到pH＝2。用AcOEt萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。得到0.850g所需化合物。
按照如上所述的方法操作，制备如下表III中的通式(II)化合物：
                        表III
Figure C0280753900641
Figure C0280753900651
Figure C0280753900661
制备例1.14：NMR：2.2ppm：mt：2H；2.8ppm：s：6H；4.5ppm：t：1H；6.9ppm：mt：6H；7.2ppm：d：1H；7.4ppm：t：1H；7.55ppm：t：1H；7.9ppm：d：1H；8.3ppm：t：1H.
制备例1.15：NMR；2.55ppm：mt：2H；4.65ppm：mt：1H；6.4-8.0ppm：mt：15H；8.1ppm：s：1H；8.4ppm：d：1H.
制备例1.16：NMR；2.5-2.7ppm：mt：2H；4.7ppm：q：1H；7.0-8.1ppm：mt：11H；8.5ppm：d：1H.
制备例1.17：NMR(DMSO+TFA)：2.4ppm：t：2H；2.55ppm：s：3H；4.0ppm：t：2H；6.05ppm：s：2H；6.6ppm：dd：1H；6.8ppm：mt：2H；7.55ppm：d：1H；7.65ppm：d：1H.
制备例1.18：NMR(DMSO+TFA)：2.40-2.65ppm：mt：2H；4.60-4.75ppm：t：1H；6.20ppm：s：1H；7.10-8.40ppm：unres.：9H.
制备例1.25：NMR(250MHz)：2.35-2.45ppm：t：2H；3.80-3.90ppm：t：2H；7.30-8.60ppm：mt：11H.
制备例1.26：NMR(250MHz)：2.35-2.45ppm：t：2H；2.50ppm：s：3H；3.954.05ppm：t：2H；7.35-8.50ppm：mt：6H.
制备例1.27：NMR(250MHz)：2.40ppm：s：3H；2.50-2.60ppm：t：2H；4.15-4.25ppm：t：2H；7.55-8.65ppm：mt：6H.
制备例1.28：NMR；2.55-2.75ppm：t：2H；4.15-4.45ppm：t：2H；7.55-8.75ppm：mt：11H.
制备例1.29：NMR(DMSO+TFA)：2.4ppm：t：2H；2.5ppm：mt：5H；4.0ppm：t：2H；7.25ppm：dd：1H；7.7ppm：mt：4H.
制备例1.30：NMR：2.4ppm：t：2H；2.5ppm：mt：5H；4.0ppm：unres.：2H；7.3-7.6ppm：mt：6H.
制备例1.31：NMR(DMSO+TFA)：1.9ppm：quint：2H；2.25ppm：t：2H；2.4ppm：mt：4H；2.85ppm：t：4H；3.85ppm：t：2H；6.8：dd：1H；7.0ppm：unres.：2H；7.5ppm：q：2H.
制备例1.32
A)S-(4-甲氧基)苯基乙硫醇盐(éthanethioate)
将15g 4-甲氧基苯硫醇溶解于20mL含有4.3g NaOH的水中，在搅拌和TA下放置20Min。滴加8.5mL1-氯丙酮，在搅拌和TA下放置1h。用乙醚萃取2次，干燥和蒸发，得到20g所需化合物。
B)5-甲氧基-3-甲基苯并噻吩
将10g前面步骤的化合物和置于400mL氯苯中的20mL多磷酸混合，在搅拌和TA下放置1h，然后在120℃加热18h。放置冷却然后倾析。将残留的油状物用DCM进行吸收(2次)，然后重新倾析。
收集合并上层清液相，然后蒸发。用DCM进行吸收，然后先后用水和碳酸氢钠溶液洗涤。在蒸发掉溶剂后，在二氧化硅(Silice)上用己烷/AcOEt混合物(98/2；v/v)洗脱进行色谱提纯，得到5.2g所需化合物。
C)(5-甲氧基-3-甲基-苯并噻吩-2-基)-亚磺酸锂
将1.69g前面步骤的化合物溶解于10mL THF中，冷却到-20℃。在15min中加入6.6mL丁基锂(在己烷中的1.8M)，然后缓慢地加入足够量的SO2，使介质饱和。在-20℃下搅拌20min后，放置恢复到TA。加入50mL乙醚，然后沥干和干燥，得到2.4g所需化合物。
D)5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯
将2.4g前面步骤中的化合物悬浮在20mL二氯甲烷中。冷却到5℃，然后每次少量添加1.26g N-氯琥珀酰亚胺，在搅拌和5℃下放置1h。用水洗涤，并用二氯甲烷再次萃取水。合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，干燥和蒸发，得到1.8g所需化合物。
NMR：2.50ppm：s：3H；3.85ppm：s：3H；7.0-7.80ppm：mt：3H.
E)然后按照通常的方法操作，得到所需化合物。
制备例1.33
Figure C0280753900681
A)6-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯
按照如上所述的方法制备此化合物。
NMR：2.50ppm：s：3H；3.85ppm：s：3H；7.0-7.70ppm：mt：3H.
B)
然后按照通常的方法操作，得到所需化合物。
按照文献已知的方法或者在上面叙述的方法制备的其他通式(II)化合物，制备成外消旋的形式或纯异构体的形式。
                            表IV
Figure C0280753900701
(a)由在欧洲专利申请540041中叙述的1-苯并呋喃腈制备此化合物。
制备例2.1
三氟乙酸2-氨基-3-(4-氰基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐
在4.06g2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸和1.15mL吡咯烷在20mL DMF的混合物中加入7.5g BOP，在搅拌和TA下放置2h，同时加入N-乙基吗啉保持pH＝7。真空浓缩反应混合物，在二氧化硅上用氯仿/甲醇(95/5；v/v)洗脱进行色谱提纯。将得到的产物用在20mL DCM中的20mL TFA进行吸收，在搅拌和TA下放置30min，真空浓缩反应混合物。将残渣用醚进行吸收，弄干形成的沉淀。在干燥以后，得到3.95g所需产物。
制备例2.2
二三氟乙酸2-氨基-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐
Figure C0280753900711
A)2-(二苯甲叉氨基)-3-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯
按照如在Tetrahedron：Asymmetry，1992， 3(5)，637-650中所述的操作模式制备此化合物。
B)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
在0.58mL叔丁胺在8mL DMF中的溶液里加入0.76g K2CO3，在搅拌和TA下放置20min。然后在3min内加入2.15g在前面步骤中得到的化合物在3mL DMF中的溶液，在搅拌和TA下放置3h 30min。用AcOEt萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到2.67g油状所需产物。
C)2-氨基-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]-丙酸乙酯
在搅拌和TA下将2.66g在前面步骤中得到的化合物和30mL 1NHCl水溶液在30mL醚中的混合物放置过夜。在倾析后在酸性水相中加入AcOEt，添加10N的NaOH将其碱化到pH＝11。在倾析以后，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到0.88g油状所需产物。
D)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
在0.88g前面步骤中得到的化合物在12mL二烷中的溶液里分批加入0.7g二碳酸二叔丁酯，在搅拌和TA下放置1h30min。用AcOEt萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。制造1.34g油状所需产物。
E)2-(叔丁氧羰基氨基)-2-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]丙酸
在搅拌和TA下将1.33g在前面步骤中得到的化合物和在8mL甲醇中的0.75mL的8.3N KOH的混合物放置2h。在反应混合物中加入氯仿/水混合物，添加10N的HCl酸化到pH＝4。在倾析以后，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂，得到第一部分0.54g所需产物。真空浓缩水相和洗涤水，将残渣置于2-丙醇中，过滤掉不溶物，真空浓缩过滤液，得到第二部分0.51g所需产物。
F)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
在1.03g前面步骤中得到的化合物在15mL DMF中的混合物中加入0.6mL DIPEA，然后加入0.28mL吡咯烷和1.46g BOP，在搅拌和TA下将其放置4h，同时添加DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反应混合物，用水、0.2N NaOH、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。得到1.3g油状所需产物。
G)二三氟乙酸2-氨基-3-[4-(叔丁基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮盐
在搅拌和TA下将1.29g前面步骤中得到的化合物和在15mL DCM中的17mL TFA的混合物放置50min。在真空浓缩反应混合物以后，将残渣置于DCM中，并真空蒸发溶剂。将残余物置于乙醚中，然后倾析溶剂。在干燥以后得到1.5g泡沫状所需产物，将其原样用于实施例2中。
制备例2.3
2-氨基-3-[4-(N-丙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐
按照方案9制备此化合物。
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
在4.06g2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸和置于20mL DMF中的1.15mL吡咯烷的混合物中加入7.5g BOP，在搅拌和TA下放置2h，同时加入N-乙基吗啉保持pH＝7。真空浓缩反应混合物并在二氧化硅上用氯仿/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脱进行色谱提纯。得到3.8g所需产物。
B)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-甲酰基苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
将2g在前面步骤中得到的化合物在150mL吡啶/AcOH/水混合物(2/1/1；v/v/v)的溶液冷却到0℃，在氩气气氛下加入10.57g次磷酸钠水合物，然后加入置于水当中的1.8gRaney镍，在搅拌和TA下放置10min。在50℃下加热反应混合物3h。在冷却到TA以后，在Célite上过滤，用乙醇和DCM洗涤，真空浓缩过滤液。用AcOEt萃取残渣，用水、5％的KHSO4溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅上用AcOEt洗脱将残渣色谱提纯。得到1.7g所需产物，mp＝134℃。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(N-丙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
在0.77g在前面步骤中得到的化合物和1，2-二氯乙烷中的0.34mL N-甲基丙胺在10mL的混合物中加入0.42mL AcOH，然后加入0.707g三乙酰氧基硼氢化钠并在搅拌和TA下放置过夜。用DCM稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到0.9g所需产物。
D)2-氨基-3-[4-(N-丙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐
在0.88g在前面步骤中得到的混合物在10mL甲醇和5mL二烷中的混合物中加入5mL 10N HCl，在搅拌和TA下放置4h。加入乙醇并真空浓缩反应混合物。用乙醚对残渣进行吸收，在研制后弄干形成的沉淀。得到0.83g所需产物，mp＝140℃(分解)。
制备例2.4
2-氨基-3-[4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲基]苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二三氟乙酸盐
A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲基]苯基]丙酸乙酯
按照在制备例2.2的步骤B中所述的操作模式，由0.925g置于15mL DMF中的二乙醇胺、1.21g碳酸钾和3.6g置于20mL DMF中的在制备例2.2的步骤A)中得到的化合物制备此化合物。得到4.23g油状所需产物。
B)2-氨基-3-[4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲基]苯基]丙酸乙酯
按照在制备例2.2的步骤C)中所述的操作模式，由4.22g在前面步骤中得到的化合物和70mL置于70mL乙醚中的1N HCl制备此化合物。得到1.87g蜡状所需产物。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲基]苯基]丙酸乙酯
按照在制备例2.2的步骤D中所述的操作模式，由1.87g置于20mL二烷中的在前面步骤中得到的化合物和1.4g二碳酸二叔丁酯制备此化合物。得到2.15g所需产物。
D)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲基]苯基]丙酸
在搅拌和TA下，将2.13g在前面步骤中得到的化合物和1.3mL置于15mL甲醇中的8.3N NaOH的混合物放置3h。然后加入0.3mL 8.3N的NaOH，在搅拌和TA下放置1h。在反应混合物中加入AcOEt/水混合物，加入1N HCl酸化到pH＝3.7。在倾析以后，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到第一部分所需产物。真空浓缩水相，将残渣用甲醇/2-丙醇混合物(1/1；v/v)进行吸收，过滤掉不溶物，真空浓缩过滤液，得到第二部分产物。得到1.66g白色固体状所需产物。
E)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲基]苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
按照在制备例2.2的步骤F中所述的操作模式，由0.95g置于12mLDMF中的在前面步骤中得到的化合物、0.6mL DIPEA、0.24mL吡咯烷和1.44g BOP制备此化合物。得到蜡状所需产物，原样用于下面的步骤中。
F)2-氨基-3-[4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲基]苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二三氟乙酸盐
按照在制备例2.2的步骤G)中所述的操作模式，由在前面步骤中得到的化合物和18mL置于15mL DCM中的TFA制备此化合物。得到所需产物，原样用于实施例4中。
制备例2.5
1，2-二[4-(二乙基氨基甲基)苯基]乙胺三三氟乙酸盐
A)4-(叠氮甲基)-苯甲酸甲酯
在5min内，在5.73g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在30mL DMSO的溶液里加入8.13g叠氮化钠，并在搅拌和TA下放置3h30min。用醚萃取反应混合物，用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到4.72g无色油状所需产物。
B)4-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐
将4.71g在前面步骤中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷却到4℃，在30min内分批加入6.57g三苯基膦，并在搅拌下放置6h，同时让温度恢复到TA。然后加入0.68mL水，在搅拌和TA下放置16h。用AcOEt萃取反应混合物，用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。用乙醚对残渣进行吸收，过滤出不溶物，真空浓缩过滤液并在二氧化硅凝胶上用氯仿/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.2；v/v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯。在甲醇中对得到的产物进行再处理，加入10N HCl直至pH＝1并进行真空浓缩。得到4.25g所需产物。
C)4-(二苯甲叉氨基甲基)-苯甲酸甲酯
在搅拌和TA下将3.03g在前面步骤中得到的混合物、2.07mL三乙胺和2.51mL二苯甲酮亚胺在50mL DCM中的混合物放置过夜。用DCM萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。得到5.33g油状所需产物。
D)4-[1-氨基-2-(4-甲氧羰基苯基)-乙基]苯甲酸甲酯
将5.32g在前面步骤中得到的化合物在40mL THF中的溶液冷却到-50℃，在35min内加入10.3mL的1.6M正丁基锂己烷溶液，并在搅拌下和在-50～-30℃之间放置30min。将反应混合物重新冷却到-50℃，在30min内加入3.78g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在25mL THF中的溶液，在温度恢复到TA后在搅拌下放置4h。然后在反应混合物中加入50mL 1N的HCl，在搅拌和TA下放置16h。倾析反应混合物，用乙醚洗涤酸相，加入10N NaOH将酸性水相碱化到pH＝10，用AcOEt萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到3.88g糊状白色固体所需产物。
E)4-[1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙基]苯甲酸甲酯
在10min内，在3.88g前面步骤中得到的化合物在30mL二烷中的溶液里加入2.94g二碳酸二叔丁酯，在搅拌和TA下放置3h。用AcOEt萃取反应混合物，用水、KHSO4/K2SO4缓冲水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在乙醚中结晶以后得到2.3g所需产物。
F)N-叔丁氧羰基-1，2-二[4-(羟甲基)苯基]乙胺
在40min内，在0.456g氢化锂铝在25mL THF中的悬浮液中加入1.24g在前面步骤中得到的化合物在15mL THF中的溶液，在搅拌和TA下放置2h。然后在反应混合物中加入AcOEt/冰的混合物，用AcOEt萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.95g白色固体状所需产物。
G)4-[2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲磺酰基氧甲基苯基)乙基]苄基甲磺酸酯
将在前面步骤中得到的化合物在20mL DCM和30mL THF中的溶液冷却到4℃，加入0.82mL三乙胺，然后在10min内加入0.45mL甲磺酰氯在1mL DCM中的溶液，在搅拌和TA下放置3h30min。用DCM萃取反应混合物，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到1.21g所需产物。
H)N-(叔丁氧羰基)-1，2-二[4-(二乙基氨基甲基)苯基]乙胺
将1.2g在前面步骤中得到的化合物和在20mL乙醇中的1.05mL二乙胺的混合物在60℃加热4h。在冷却到TA后，用AcOEt萃取反应混合物，用水和饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用氯仿/甲醇/NH4OH混合物(85/15/0.2；v/v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到0.51g所需产物。
I)1，2-二[4-(二乙基氨基甲基)苯基]乙胺三三氟乙酸盐
在搅拌和TA下将0.5g前面步骤中得到的化合物和在10mL DCM中的12mL TFA的混合物放置45min。真空浓缩反应混合物，用DCM吸收残渣并重新真空浓缩。得到0.82g油状所需产物。
制备例2.6
2-氨基-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐
Figure C0280753900771
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
按照在制备例2.3的步骤C)中所述的操作模式，由0.84g在制备例2.3的步骤B)中得到的化合物、0.263mL哌啶、10mL 1，2-二氯乙烷、0.452mL乙酸和0.771g三乙酰氧基硼氢化钠制备此化合物。用DCM稀释反应混合物，先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在乙醚中吸收得到的产物，过滤出不溶物并真空浓缩过滤液。得到0.975g油状所需产物。
B)2-氨基-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐
按照在制备例2.3的步骤D)中所述操作模式，由0.97g在前面步骤中得到的化合物、10mL甲醇、5mL二烷和5mL 10N HCl制备此化合物。得到0.91g所需产物，mp＝170℃(分解)。
NMR：1.2-2.0ppm：unres.：10H；2.4-3.4ppm：unres.：10H；4.2ppm：bs：3H；7.2ppm：d：2H；7.6ppm：d：2H；8.4ppm：s：3H；11.2ppm：s：1H.
制备例2.7
2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐
对于其制备步骤D、E和F，按照方案10得到此化合物。
A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
在搅拌和TA下，将1g在制备例2.2的步骤A)中得到的化合物、0.235mL二乙胺和0.307g碳酸钾在10mL DMF中的混合物放置2h。用AcOEt萃取反应混合物，先后用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.927g油状所需产物。
B)2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
在搅拌和TA下，将0.927g在前面步骤中得到的化合物和20mL 1NHCl在30mL醚中的混合物放置2h。在倾析以后，用乙醚洗涤酸性水相，加入固体碳酸氢钠将水相碱化到pH＝11，用DCM萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到0.395g所需产物。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
在2g在前面步骤中得到的化合物在20mL DCM中的溶液里加入1.72g二碳酸二叔丁酯，然后加入1.1mL三乙胺，并在搅拌和TA下放置2h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残渣，先后用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到2.6g所需产物。mp＝56℃。
D)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]丙酸
在2.55g在前面步骤中得到的化合物在60mL乙醇和20mL二烷中的溶液里加入10.1mL 1N KOH，并在60℃加热1h。在冷却到TA后，加入10mL 1N的HCl，真空浓缩反应混合物。加入乙醇/甲苯混合物与残渣形成共沸物，然后进行真空浓缩。用DCM/甲醇混合物(9/1；v/v)对残渣进行吸收，过滤出不溶物并真空浓缩过滤液。得到2.4g所需产物。
E)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮
在1.53g在前面步骤中得到的化合物和0.365mL吡咯烷在10mLDMF中的溶液里加入0.61mL三乙胺，然后加入2.12g BOP，在搅拌和TA下放置2h。将反应混合物倒入水中，用AcOEt萃取，先后用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到1.5g所需产物。
F)2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮二盐酸盐
在1.5g在前面步骤中得到的化合物在20mL二烷和10mL甲醇中的溶液里加入6mL浓HCl，在搅拌和TA下放置过夜。真空浓缩反应混合物。在EtOH中吸收残渣，再真空浓缩。在乙醚中吸收残渣，在研制后倾析溶剂。得到1.37g胶状所需产物。
制备例2.8
2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸盐
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
在0.7g在制备例2.7的步骤D)中得到的化合物和0.208mL N-甲基异丙胺在10mL DMF中的混合物里加入0.279mL三乙胺，然后加入0.973g BOP，并在搅拌和TA下放置2h。将反应混合物倒入水中，用AcOEt萃取，先后用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.65g所需产物。
B)2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
在0.63g前面步骤中得到的化合物在5mLDCM中的溶液里加入5mLTFA，在搅拌和TA下放置2h。真空浓缩反应混合物，用乙醚对残渣进行吸收，在研制以后倾析溶剂。在真空干燥后得到所需产物。
制备例2.9
2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N，N-二异丙基丙酰胺二盐酸盐
(III)，2HCl：Y＝-CO-N(iPr)2；Z＝-CH2-N(Et)2
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)-N，N-二异丙基丙酰胺
将1g2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸和0.540g二异丙胺在10mL DCM中的混合物冷却到0℃，加入0.960mL三乙胺，然后加入1.76g六氟磷酸溴代三吡咯烷，在让其恢复到TA的同时，在搅拌下放置2h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残渣，先后用水、5％的KHSO4溶液、水、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用庚烷/AcOEt混合物(80/20；v/v)洗脱对残渣进行色谱提纯。得到0.4g所需产物，mp＝172℃。
B)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-甲酰基苯基)-N，N-二异丙基丙酰胺
按照制备例2.3的步骤B中所述的操作模式，由0.380g在前面步骤中得到的化合物、25mL吡啶/乙酸/水混合物(2/1/1；v/v/v)、1.8g次磷酸钠水合物和0.31g Raney镍制备此化合物。得到0.35g所需产物，不用进行色谱提纯，mp＝152℃。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(二乙基氨基甲基)-苯基]-N，N-二异丙基丙酰胺
按照在制备例2.3的步骤C中所述的操作模式，由0.333g在前面步骤中得到的化合物、0.135g二乙胺、10mL 1，2-二氯乙烷、0.08mL乙酸和0.281g三乙酰氧基硼氢化钠制备此化合物。得到0.4g所需产物。
D)2-氨基-3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-N，N-二异丙基丙酰胺二盐酸盐
在0.4g前面步骤中得到的化合物在10mL甲醇和5mL二烷中的混合物里加入5mL浓盐酸，在搅拌和TA下放置过夜。真空浓缩此反应混合物，用乙醇吸收残渣并真空蒸发。得到0.37g所需产物。
制备例2.10
2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡啶-3-基)乙胺三三氟乙酸盐
Figure C0280753900811
A)二苯甲叉吡啶-3-基甲胺
在2.8mL二苯甲酮亚胺在50mL DCM的溶液中加入1.7mL 3-(氨基甲基)吡啶，并在搅拌和TA下放置过夜。加入0.28mL二苯甲酮亚胺并在搅拌和TA下放置2h。真空浓缩反应混合物，用乙醚对残渣进行吸收，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到4.56g所需产物。
B)4-[2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酸甲酯
在氩气气氛下，将3g在前面步骤中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷却到-78℃，加入8.2mL 1.5M的二异丙基氨化锂在环己烷中的溶液，在温度恢复到-20℃的同时，在搅拌下将其放置30min。重新冷却到-78℃，滴加2.82g4-(溴甲基)苯甲酸甲酯在10mL THF中的溶液，在让温度恢复到TA的同时，在搅拌下放置2h。将反应混合物重新冷却到0℃，缓慢地加入25mL 1N HCl，然后加入浓盐酸溶液，直至pH＝2～3，在搅拌和TA下放置过夜。在反应混合物中加入乙醚/水混合物(1/1；v/v)，在倾析以后，用1N的HCl萃取有机相，添加浓NaOH碱化合并的水相，到pH＝8，用DCM萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到2g所需产物。
C)4-[2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酸甲酯
在1.95g在前面步骤中得到的化合物在20mL DCM中的溶液里加入1.83g二碳酸二叔丁酯，然后加入1.16mL三乙胺，在搅拌和TA下放置2h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残渣，先后用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶柱子上用庚烷/AcOEt混合物(60/40；v/v)～(40/60；v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到1.3g所需产物。
D)N-叔丁氧羰基-2-(4-羟甲基苯基)-1-(吡啶-3-基)乙胺
在氩气气氛下，将1.13g前面步骤中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷却到-78℃，滴加7.2mL的1M二异丙基氢化铝的甲苯溶液，在让温度恢复到0℃的同时，在搅拌下放置2h。将反应混合物重新冷却到-40℃，加入7.2mL 1M的二异丙基氢化铝的甲苯溶液，并在恢复到0℃的同时，在搅拌下放置2h。加入40mL饱和氯化铵溶液，用AcOEt萃取，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用DCM/AcOEt混合物(40/60；v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯。在乙醚中结晶后得到0.62g所需产物，mp＝130℃。
E)N-(叔丁氧羰基)-2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡啶-3-基)乙胺
将0.61g前面步骤中得到的化合物在20mL DCM中的溶液冷却到0℃，加入0.311mL三乙胺，然后加入0.16mL甲磺酰氯，在搅拌和0℃下放置30min。然后在0℃下加入0.58mL二乙胺，并在搅拌和TA下放置3h。将反应混合物倒入水中，用DCM萃取，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.45g所需产物。
F)2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡啶-3-基)乙胺三三氟乙酸盐
在搅拌和TA下将0.45g前面步骤中得到的化合物和10mL TFA在10mL DCM中的混合物放置15min。真空浓缩反应混合物，在乙醚中吸收残渣，倾析溶剂并原样使用得到的粗产物。
制备例2.11
2-氨基-3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
Figure C0280753900831
A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
将1g在制备例2.2的步骤A中得到的化合物和0.29mL N-甲基乙胺在10mL DMF中的混合物冷却到0℃，加入0.307g碳酸钾，在搅拌和0℃下放置4h。将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中，用AcOEt萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到所需产物，将其原样使用。
B)2-氨基-3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
在搅拌和TA下将前面步骤中得到的化合物和15mL 1N HCl在15mL醚中的混合物放置过夜。在倾析以后加入碳酸钠将水相碱化到pH＝11，用DCM萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.43g所需产物，原样用于实施例13。
制备例2.12
2-氨基-3-[4-(二丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
(III)：Y＝-CO2Et；Z＝-CH2N(nPr)2
A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(二丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
按照在制备例2.11的步骤A中所述的操作模式，由1g在制备例2.2的步骤A中得到的化合物、0.335mL二丙胺和0.307g碳酸钾在10mLDMF中制备此化合物。得到所需产物，将其原样使用。
B)2-氨基-3-[4-(二丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
按照在制备例2.11的步骤B中所述的操作模式，由在前面步骤中得到的化合物和15mL 1N HCl在15mL乙醚中制备此化合物。得到所需产物，将其原样使用。
制备例2.13
2-氨基-3-[4-(二异丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
         (III)：Y＝-CO2Et；Z＝-CH2N(iPr)2
A)2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(二异丙胺甲基)苯基]丙酸乙酯
按照在制备例2.11的步骤A中所述的操作模式，由1g在制备例2.2的步骤A中得到的化合物、0.320mL二异丙胺和0.307g碳酸钾在10mL DMF中制备此化合物。得到所需产物，将其原样使用。
B)2-氨基-3-[4-(二异丙基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯
按照在制备例2.11的步骤B中所述的操作模式，由在前面步骤中得到的化合物和30mL 1N HCl在30mL乙醚中制备此化合物。得到0.5g所需产物。
制备例2.14
2-氨基-3-[4-(叔丁基甲基氨基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸盐，(R)异构体
按照在制备例2.3中所述的操作模式，使用2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(叔丁基甲基氨基甲基)苯基]丙酸，(R)异构体作为原料制备此化合物。
NMR：0.8-1.2ppm：mt：6H；1.4ppm：s：9H；2.5ppm：d：6H；3.0ppm：unres.：2H；3.9ppm：mt：1H；4.5ppm：mt：2H；7.3-7.5ppm：mt：4H.
制备例2.15
2-氨基-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺二盐酸盐
Figure C0280753900851
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
按照在国际申请WO 97/25315的制备例1.6中所述的操作模式制备此化合物。
B)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-甲酰基苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
将9g前面步骤中得到的化合物在600mL吡啶/乙酸/水混合物(2/1/1；v/v/v)中的溶液冷却到0℃，在氩气气氛下加入47g次磷酸钠水合物，然后加入8g置于水中的Raney镍，在搅拌和TA下放置10min。将反应混合物在55℃加热3h。在冷却到TA后，在Célite上过滤，先后用乙醇和DCM洗涤，真空浓缩过滤液。用AcOEt萃取残渣，先后用水、5％的硫酸氢钾溶液、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在异醚(éther iso)/戊烷混合物中结晶以后得到7.6g所需产物，mp＝122℃。
C)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-N-异丙基-N甲基丙酰胺
在0.55g在前面步骤中得到的化合物和0.172mL哌啶在10mL1，2二氯乙烷中的混合物里加入0.18mL乙酸，然后加入0.5g三乙酰氧基硼氢化钠，在搅拌和TA下放置过夜。用DCM稀释反应混合物，先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.65g所需产物。
D)2-氨基-3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺二盐酸盐
在0.65g在前面步骤中得到的化合物在10mL甲醇和5mL二烷中的混合物里加入3.5mL 10N的HCl，在搅拌和TA下放置过夜。真空浓缩反应混合物，在乙醇中吸收残渣并真空蒸发溶剂。在乙醚中吸收残渣，在研制后弄干形成的沉淀。得到0.64g所需产物，mp＝165℃(分解)。
制备例2.16
2-氨基-3-[4-(N-环戊基-N-甲基氨基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸盐
Figure C0280753900861
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(N-环戊基-N-甲基氨基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
在0.5g在制备例2.15的步骤B中得到的化合物和0.214g N-甲基环戊胺在10mL 1，2-二氯乙烷中的混合物里加入0.164mL乙酸，然后加入0.456g三乙酰氧基硼氢化钠，在搅拌和TA下放置过夜。用DCM稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相并真空蒸发溶剂。在AcOEt中吸收残渣，用pH＝4的缓冲溶液萃取，用AcOEt洗涤水相，添加饱和碳酸氢钠溶液碱化酸相，用DCM萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到0.31g所需产物。
B)2-氨基-3-[4-(N-环戊基-N-甲基氨基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸盐
在搅拌和TA下将0.309g在前面步骤中得到的化合物和10mL TFA在10mL DCM中的混合物放置2h。真空浓缩反应混合物。得到所需产物，将其原样用在实施例36中。
制备例2.17
2-氨基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸盐
Figure C0280753900871
A)2-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
在0.5g在制备例2.15的步骤B中得到的化合物和0.146g4-羟基哌啶在10mL 1，2-二氯乙烷中的混合物中加入0.164mL乙酸，然后加入0.456g三乙酰氧基硼氢化钠，在搅拌和TA下放置24h。用DCM稀释反应混合物，先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。得到0.622g所需产物。
B)2-氨基-3-[4-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基]-N-异丙基-N-甲基丙酰胺二三氟乙酸盐
在搅拌和TA下将0.622g在前面步骤中得到的化合物和10mL TFA在10mL DCM中的混合物放置1h。真空浓缩反应混合物。得到所需产物，将其原样用在后面。
制备例2.18
(R)1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基]吡咯烷三氟乙酸盐
A)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-丙酸乙酯
在25.5g 2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯盐酸盐和13.9mLNEt3在400mL DCM中的溶液里逐步加入26gBoc2O在100mL DCM中的溶液。在TA下搅拌6h后，先后用KHSO4/K2SO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物。在用硫酸钠干燥后，蒸发掉DCM，在庚烷中研制残渣，得到29g白色粉末。
B)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-丙酸乙酯
在TA下用2mL Alcalase处理24g在前面步骤中得到的化合物和8.4g NaHCO3在900mL AcOEt和500mL水中的混合物24h。倾析分离两相，再用100mL 10％的NaHCO3溶液洗涤AcOEt相，并将其与第一水相合并，用100mL AcOEt再次洗涤水相，并与第一AcOEt相合并。用硫酸钠干燥如此得到的AcOEt相，然后蒸发至干，得到12.45g化合物B。
Figure C0280753900881
C)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-丙酸
在12.18g化合物B在180mL甲醇中的溶液里加入43mL 1N的NaOH溶液，在TA下搅拌1h。然后添加43mL 1N HCl溶液，蒸发150mL甲醇，然后在AcOEt中吸收，并先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。在用乙醚/庚烷混合物结晶以后得到11g所需化合物。
D)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
在10g溶解于10mL二烷中的在上面得到的酸里加入4.2gNSuOH，然后在20min内加入8.62g溶解于30mL二烷的DCC。在TA下搅拌一夜以后，过滤出形成的DCU，用二烷洗涤。蒸发过滤液至干，在醚中研制残渣，得到固体，将其过滤并干燥。得到12.09g所需化合物。
E)(R)1-[2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基]吡咯烷
在11.6g溶解于150mL乙腈和20mL DMF的在上面步骤中得到的化合物中加入2.6mL溶解于20mL乙腈的吡咯烷。在TA下搅拌一夜以后，除掉少量不溶物，真空浓缩过滤液。在AcOEt中吸收残渣，先后用KHSO4/K2SO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，在用硫酸钠干燥以后，真空蒸发AcOEt，在乙醚中研制残渣，得到9.3g白色固体状所需化合物。
F)(R)-1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基]吡咯烷三氟乙酸盐
将8.7g在前面步骤中得到的产物在50mL DCM和50mL TFA中搅拌35min。蒸发至干以后，在异丙醇中吸收残渣，再次蒸发至干，得到8.67g固体状所需化合物。
Figure C0280753900891
制备例2.19
(R)2-氨基-3-(4-二异丙基氨基甲基苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐
Figure C0280753900892
A)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
在750μL异丙基甲胺、1.26mL DIPEA和3.2g BOP存在下，将2g在制备例2.18的步骤C中得到的酸放置在20mL DCM中，然后在搅拌和TA下放置4h。浓缩至干，然后用AcOEt萃取，然后相继用水、pH＝2的缓冲溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。得到2.40g所需化合物。
B)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-甲酰基苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
把2.4g前面步骤的化合物置于130mL由吡啶/乙酸/水混合物(2/1/1；v/v/v)形成的溶剂中，加入2.45g Raney镍和12.12gNaH2PO2，然后在55℃下加热3h。在Célite上过滤并浓缩过滤液。用AcOEt萃取，然后相继用水、pH＝2的缓冲溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在浓缩和干燥以后，在二氧化硅上用DCM/甲醇混合物(100/1；v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯。得到1.60g所需化合物。
C)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-二异丙基氨基甲基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
在搅拌和TA下，将在20mL DCE中含有0.5g在前面步骤中得到的化合物、402μL二异丙胺和608mg NaBH(OAc)3的混合物放置24h。浓缩至干，在水/AcOEt混合物中将残渣吸收，然后用DCM萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤。得到0.296g所需化合物。
D)(R)2-氨基-3-(4-二异丙基氨基甲基苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐
将296mg前面步骤的化合物放置在5mL TFA和10mL DCM中，在搅拌和TA下放置3h。浓缩至干，在戊烷中研制，倾析，然后回收形成的油。得到的化合物未经提纯用于实施例39中。
按照上面所述的方法进行操作，制备在下面表V中所述的通式(III)化合物。
                        表V
Figure C0280753900901
制备例2.20：NMR(DMSO+TFA)：2.8ppm：s：3H；3.1ppm：mt：2H；3.5ppm：unres.：8H；4.2ppm：t：1H；4.4ppm：s：2H；7.35ppm：d：2H；7.6ppm：d：2H.
制备例2.21：NMR：1.25ppm：s：9H；1.40-1.65ppm：unres.：4H；2.40-4.60ppm：mt：10H；7.10-7.60ppm：mt：4H.
制备例2.22：NMR：0.85-1.00ppm：t：6H；1.20ppm：s：9H；2.30-4.30ppm：unres.：8H；4.70ppm：q：1H；7.10-7.75ppm：unres.：10H.
制备例2.24：NMR(DMSO+TFA)：1.0ppm：mt：6H；1.2ppm：s：9H；1.8ppm：unres.：14H；2.6ppm：d：3H；3.0ppm：unres.：6H；4.1-4.7ppm：unres.：4H；7.3ppm：q：4H.
制备例2.25：NMR：1.0ppm：s：9H；1.2ppm：s：9H；1.9ppm：s：3H；2.8ppm：d：2H；3.4ppm：s：2H；4.6ppm：mt：1H；7.0-7.3ppm：mt：9H；7.4ppm：d：1H.
制备例2.29：NMR：2.9ppm：mt：2H；4.0ppm：t：1H；6.1ppm：d：1H；6.3ppm：d：1H；7.3ppm：d：2H；7.5ppm：s：1H；7.6ppm：d：2H.
制备例2.31：NMR：0.85ppm：t：6H；1.20ppm：s：9H；2.40-4.30ppm：unres.11H；6.90-8.05ppm：unres.：9H.
制备例2.32：NMR：0.90ppm：t：6H；1.20ppm：s：9H；2.40ppm：q：4H；3.20-3.70ppm：mt：7H；5.10ppm：q：1H；7.10-7.70ppm：mt：9H.
制备例2.33：NMR(DMSO+TFA)：1.15ppm：t：6H；1.20ppm：s：9H；1.60-1.80ppm：mt：2H；2.70-4.40ppm：unres.：19H；7.25-7.45ppm：mt：4H.
制备例2.34：NMR(DMSO+TFA)：1.10ppm：t：6H；1.20ppm：s：9H；2.60-4.60ppm：unres.：20H；7.20-7.45ppm：mt：4H.
制备例2.36：NMR：1.00ppm：s：9H；1.15ppm：s：9H；2.70-4.60ppm：unres.8H；7.00-8.40ppm：unres.；9H.
制备例2.37：NMR：0.90ppm：t：6H；1.20ppm：s：9H；2.35ppm：q：4H；2.80-3.40ppm：unres.；4H；4.80-5.00ppm：mt：1H；7.00-7.50ppm：unres.9H；12.1ppm：bs：1H.
制备例2.38：NMR：1.2ppm：s：9H；1.2-1.8ppm：unres.：8H；1.9ppm：s：3H；2.6ppm：mt：1H；2.8ppm：d：2H；3.3ppm：s：2H；4.6ppm：mt：1H；7.0-7.2ppm：mt：9H；7.4ppm：d：1H.
制备例2.41
(R)2-氨基-3-(4-((2，6-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺，2TFA
A)
在搅拌和TA下，将含有500mg在制备例2.19的步骤B中所述化合物、390μL(顺)2，6-二甲基哌啶和608mg NaBH(OAc)3的混合物放置48h。将介质浓缩至干，然后用30mLAcOEt稀释，并用pH＝4的缓冲溶液萃取。用DCM萃取水相，然后相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。得到411mg所需化合物。
B)
在搅拌和TA下，将在10mL DCM中的411mg在前面步骤中得到的化合物和10mL TFA放置4h。浓缩至干，然后在戊烷/乙醚混合物中研制。在倾析和干燥以后，得到0.480g油状所需化合物。
制备例2.42
(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-((3，3-二甲基-1-哌啶基)甲基苯基)-N-异丙基)-N-甲基丙酰胺
把497mg在制备例2.19的步骤B中所述的化合物放置在10mL DCE中，加入165μL乙酸和455mg NaBH(OAc)3。在TA下搅拌一夜后，浓缩反应介质，然后用乙醚/水进行吸收，用pH＝4的缓冲溶液萃取，用苛性钠将水相碱化到pH＝8，然后用DCM萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤。得到0.168g所需化合物。
制备例2.43
(R)2-(N，Boc)氨基-3-(4-((4，4-二氟-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
Figure C0280753900942
如在制备例2.41中所述，由制备例2.19的步骤B化合物和4，4-二氟哌啶制备此化合物。
制备例2.44
2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-((2，6-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)丙酸
Figure C0280753900951
按照方案9和方案10制备此化合物
A)2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-甲酰基苯基)丙酸乙酯
在氩气气氛下，将4g在制备例2.18的步骤B的化合物放置在300mL吡啶/乙酸/水混合物(2/1/1；v/v/v)中。在55℃下用5g Raney镍和30g NaH2PO2·H2O处理6h。在Célite上过滤，然后浓缩。用AcOEt重新处理，再相继用水、5％的硫酸氢钾溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥和浓缩。得到3.91g油状所需产物。
NMR：1.2：t：3H；1.4：s：9H；2.9-3.2：mt：2H；4.0-4.4：mt：3H；7.4：d：1H；7.55：d：2H；7.9：d：2H；10.0：s：1H.
B)2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-((2，6-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)丙酸乙酯
将3.9g在步骤B中得到的化合物放置在30mL二氯乙烷中，在TA下用6.7g NaHB(OAc)3和4mL(顺)-2，6-二甲基哌啶处理24h。浓缩并用乙醚进行吸收，然后用5％的硫酸氢钾萃取，再用水萃取。加入碳酸氢钠将水相碱化到pH＝8，用DCM萃取，干燥并浓缩，得到3g油状所需产物。
NMR：0.9：d：6H；1.0：t：3H；1.05-1.8：mt：15H；2.3：unres.：2H；2.6-2.9：mt：2H；3.6：s：2H；2.9-4.1：mt：3H；7.0-7.2：mt：5H.
C)(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-((2，6-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)丙酸
将3g在前面步骤中得到的化合物放置在20mL甲醇和20mL二烷中，然后滴加7.5mL 1N NaOH，并在搅拌和TA下放置1h。加入7.5mL1N HCl，然后浓缩至干。用无水乙醇和甲苯进行共沸蒸馏。用DCM进行吸收，干燥和过滤，得到2.7g干泡沫状所需化合物。
NMR：0.9：d：6H；1.0-1.4：mt：15H；2.4：unres.：2H；2.6-3.0：mt：2H；3.65：s：2H；4.0：unres.：1H；7.0：d：1H；7.2：d：2H.
制备例2.45
2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((2-氟乙基)-(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
Figure C0280753900961
该化合物根据上述说明书的方案9bis(步骤b)制备。
A)2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((乙基氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基)丙酰胺
将520mg 2-(R)，2-(N-Boc)-3-(4-甲酰基苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺放置在20mL DCE中，用3mL乙胺和633mgNaHB(OAc)3进行处理，然后在TA下用1mL乙酸处理一夜。浓缩，然后用水/乙醚混合物进行吸收。用碳酸氢钠将水相碱化到pH＝8，然后用DCM萃取。得到350mg油状所需产物。核磁共振波谱符合该化合物的结构。
B)
将310mg前面步骤的化合物溶解于DMF(10mL)中，在TA下，在碳酸钾(114mg)存在下用2-氟-1-碘乙烷(143mg)处理48h。浓缩反应物，用AcOEt吸收，相继用水和5％硫酸氢钾萃取。用碳酸氢钠将水相碱化到pH＝8，然后用二氯甲烷萃取。得到115mg油状所需产物。
NMR
制备例2.46
2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((环丙基)(异丙基)氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基)丙酰胺
按照方案9bis(步骤c)制备此化合物。
A)2-(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((环丙基氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基)丙酰胺
按照在前面制备例的步骤A中所述操作模式，使环丙胺和2-(R)，2-(N-Boc)-3-(4-甲酰基苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺反应得到此化合物。
B)2(R)，2-(N-Boc)氨基-3-(4-(((环丙基)(异丙基)氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N甲基丙酰胺
将220mg前面步骤的化合物和125μL丙酮放置在10mL DCE中，在TA下用180mg NaHB(AcO)3处理24h。浓缩，用乙醚吸收，然后相继用5％硫酸氢钾溶液和水进行萃取。用碳酸氢钠将水相碱化到pH＝8，然后用DCM萃取并干燥。得到1.5mg油状所需产物。
按照上述制备例操作，制备在下表中所述的中间化合物。(在右边的列中指出制备时使用的反应方法)。
                    表VI
Figure C0280753900991
Figure C0280753901001
Figure C0280753901011
Figure C0280753901021
Figure C0280753901041
a)此化合物使用在方案9中所述的方法，由分子中Z＝CN和Y＝CONR8R9的化合物(III)制备，以得到Z＝CH2NR11R12。
b)此化合物使用在方案9bis(步骤b)中所述的方法，由分子中Z＝CN和Y＝CONR8R9的化合物(III)制备，以得到Z＝CH2R11R12。
c)此化合物使用在方案9bis(步骤c)中所述的方法，由分子中Z＝CN和Y＝CONR8R9的化合物(III)制备，以得到Z＝CH2R11R12。
d)此化合物使用在方案10中所述的方法，由分子中Y＝CO2R′的化合物(XXXVI)制备，以得到Y＝CONR8R9的化合物(III)。
制备例2.113
(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-(3，6-二氢-)-1(2H)-吡啶基甲基)苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-丙酮
A)2-(N-Boc)氨基-3-(4-氰基苯基)-N-甲基丙酰胺
在30mL DCM中混合2g(N-Boc)-4-氰基苯基丙氨酸、2.32gTBTU、2.40mL DIPEA和806mg N，O-二甲基羟基胺盐酸盐。在TA下搅拌24h以后浓缩至干，然后用AcOEt萃取。相继用pH＝2的缓冲溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。在异丙醚和戊烷的混合物(1.89g)中结晶得到的化合物。
B)4-(2-(N-Boc)氨基-3-氧代-(1，3-噻唑-2-基)丙基)苄腈
在-78℃下制备1，3-噻唑在50mL THF中的溶液，在其中滴加9.57mL在己烷中的2.5M丁基锂，然后滴加溶解于25mL THF中的前面步骤中的化合物。在-78℃下搅拌1h以后，加入50mL pH＝2的缓冲溶液，重新在TA下搅拌1h。用AcOEt萃取反应介质，然后相继用pH＝2的缓冲溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。蒸发至干，然后在二氧化硅上用庚烷/丙酮混合物(8/2；v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯，得到1.65g所需化合物。
C)4-(2-(N-Boc)氨基)-3-氧代-3-(1，3噻唑-2-基)丙基)苯甲醛
将1.65g前面步骤中的化合物、3g Raney镍和14gNaH2PO2·H2O放置在100mL吡啶/乙酸/水的混合物(2/1/1；v/v/v)中，在55℃下加热3h。倾析除去镍，然后浓缩。用AcOEt萃取反应介质，然后相继用pH＝2的缓冲溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。蒸发至干，然后在二氧化硅上用庚烷/AcOEt混合物(6/4；v/v)洗脱将残渣进行色谱提纯，得到400mg所需化合物。
D)(R)2-(N-Boc)氨基-3-(4-(3，6-二氢-)-1(2H)-吡啶基甲基)苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-丙酮
将400mg前面步骤的化合物、105μL 1，2，3，6-四氢吡啶和3.65mg NaBH(AcO)3放置在20mL DCE中，在搅拌和TA下放置过夜。浓缩至干，然后用pH＝2的缓冲溶液吸收残渣，并用乙醚洗涤。用DCM萃取酸相，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。得到0.283g所需化合物。
制备例2.114
2-(N-Boc)氨基-N-异丙基-N-甲基-3-(4-(1-哌啶基甲基)苯基)丙烷硫代酰胺
将1.33g制备例2.15的步骤C化合物放置在40mL无水甲苯中，在氩气气氛和80℃下用1.29gLawesson试剂处理4h。浓缩反应介质，然后在二氧化硅上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(100/4/0.3；v/v/v)洗脱进行色谱提纯，得到0.185g所需化合物。
制备例3.1
A)3-苯基氨基丙酸，TFA
将2g 3-苯基氨基丙酸叔丁酯放置在30mL TFA和20mL二氯甲烷中，在搅拌和TA下放置4h，然后浓缩至干。
B)
在0℃下，在30mL DCM中将在前面步骤中得到的化合物与3.80g2-氨基-3-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺和5.02mL TEA混合，加入4g BOP，然后在搅拌和TA下放置4h，并浓缩至干。用乙醚萃取，相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，然后在二氧化硅上用DCM/甲醇混合物(95/5；v/v)+3mL NH4OH/L洗脱液洗脱进行色谱提纯。得到1.924g所需化合物。
NMR(DMSO+TFA)：0.8-1.2ppm：mt：12H；2.3-3.0ppm：mt：11H；3.3ppm：unres.：2H；4.0ppm：mt：1H；4.2ppm：s：2H；4.4ppm：mt：1H；7.0-7.4ppm：mt：9H.
制备例3.2
Figure C0280753901071
将1.11g 3-(N-Boc)氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基丙酸、1.508g 2-氨基-3-(4-(二乙基氨基乙基)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(制备例2.8)、1.60g BOP和1.50mL TEA放置在20mL DCM中，在搅拌和TA下放置2h。在浓缩至干以后，用AcOEt吸收，相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩。在戊烷中研制残渣并弄干形成的沉淀。在二氧化硅上用DCM/甲醇混合物(95/4；v/v)+4mL NH4OH/L洗脱液洗脱进行色谱提纯。得到1.402g所需化合物。
B)
将1.4g在前面步骤中得到的化合物放置在15mL TFA和20mL DCM中，在搅拌和TA下放置2h。浓缩至干然后用DCM吸收，用1N NaOH溶液洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩。在冰箱中将得到的油状物结晶。
NMR：0.8-1.1ppm：mt：12H；2.2-2.6ppm：mt：9H；2.8ppm：mt：2H；3.5ppm：s：2H；4.1ppm：t：1H；4.5-5.0ppm：mt：2H；6.0ppm：s：2H；6.8-7.3ppm：mt：7H；8.5ppm：mt：1H.
如在前面所述的制备例1、2、3操作，制备汇总在下面的通式(IV)、(V)或(VII)化合物：
                         表VII
(IV)或(V)或(VII)或(IX)
Figure C0280753901082
制备例3.3：NMR(DMSO+TFA)：1.2ppm：mt：6H；1.6ppm：unres.：4H；2.4-3.2ppm：mt：12H；4.2ppm：s：2H；4.5ppm：mt：2H；7.0-7.5ppm：mt：9H.
制备例3.4：NMR：2.2ppm：t：2H；2.4ppm：s：3H；2.8-3.1：mt：2H；3.7ppm：t：2H；5.0ppm：unres.：1H；5.9ppm：s：2H；6.4：dd：1H；6.6ppm：d：1H；6.7ppm：d：1H；7.1-7.5ppm：mt：6H；7.7ppm：d：2H；8.4ppm：mt：3H；9.9ppm：s：1H.
制备例3.5：NMR：2.2ppm：t：2H；2.4ppm：s：3H；2.8-3.1ppm：mt：2H；3.8ppm：t：2H；5.0ppm：mt：1H；6.1：d：1H；6.3ppm：mt：1H；7.0-7.6ppm：mt：10H；7.7ppm：d：2H；8.3ppm：d：1H；9.9ppm：s：1H.
制备例3.7：NMR：2.2ppm：t：2H；2.4ppm：s：3H；2.7-3.1ppm：mt：2H；3.8ppm：t：2H；5.0ppm：mt：1H；7.0-7.8ppm：mt：13H；8.3-8.5ppm：mt：3H；9.9ppm：s：1H.
制备例3.8
在搅拌和TA下将在10mL DCM含有480mg制备例2.41的化合物、259mg制备例1.13的化合物、370mg BOP和440μL DIPEA的混合物放置3h。将介质浓缩至干，然后用AcOEt吸收，用水洗涤并用pH＝2的缓冲溶液萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液将水相碱化到pH＝8。用DCM萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到0.437g所需化合物。
NMR；0.5-1.6ppm：unres.：27H；2.2-3.6ppm：unres.：10H；3.8-5ppm：unres.；4H；5.9ppm：d：2H；6.6-7.3ppm：unres.：8H；8.1ppm：t：1H.
B)在搅拌和TA下，将437mg在前面步骤中得到的化合物和10mLTFA放置在20mL DCM中。浓缩至干，然后在乙醚/戊烷混合物中结晶。在DCM/饱和碳酸氢钠溶液混合物中吸收残渣，干燥有机相本真空浓缩至干，得到343g所需化合物。
制备例3.9
将在制备例2.42中得到的化合物与3mL TFA一起放置在5mL DCM中，在搅拌和TA下放置1h。浓缩反应介质，然后在iPr2O中研制和倾析，回收形成油状物。在10mL DCM中吸收形成的油状物，然后加入115mg制备例1.13的化合物、170mg BOP，并加入DIPEA保持pH＝7。在常规处理以后，得到0.225g所需化合物，不经提纯用于下一步。
制备例3.10
Figure C0280753901111
按照如上所述的方法，由制备例2.43的化合物和制备例1.13的化合物制备此化合物。
实施例1
N-[1-(4-氨基甲基苄基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
Figure C0280753901112
A)N-[1-(4-氰基苄基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在0.715g制备例2.1的化合物在15mL乙腈中的混合物里加入0.25mL三乙胺，然后加入0.71g制备例1.1的化合物和0.45g DCC，在搅拌和TA下放置5h。真空浓缩反应混合物，在丙酮中吸收残渣，过滤DCU并真空浓缩过滤液。在乙醚中研制残渣，然后倾析出溶剂(几次)。在真空下用P2O5干燥后，得到0.61g所需产物，mp＝195～200℃。
NMR：δ(ppm)：1.40-170：unres.：4H；2.30-3.40：unres.：8H；4.40-4.60：unres.：和4.60-4.70：unres.：2H；6.75-8.15：unres.：16H.
B)N-[1-(4-氨基甲基苄基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
将1g在前面步骤中得到的化合物溶解于4.5mL浓氨水、20mL甲醇、5mL二烷和20mL甲苯中，加入0.9g Raney镍并在50℃和50bar的压力下进行加氢7h。在Célite上过滤掉催化剂，用甲醇/氯仿溶液洗涤，真空浓缩过滤液。在乙醚中吸收残渣并弄干形成的沉淀。在盐酸醚中吸收得到的产物，弄干形成的沉淀并干燥。得到0.85g所需产物。
MH+＝585。
实施例2
N-[1-[4-[(叔丁基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
Figure C0280753901121
在1.06g在制备例1.1中得到的化合物在15mL DMF中的混合物里加入1.46mL DIPEA，然后加入1.49g在制备例2.2中得到的化合物和1.38g BOP，在搅拌和TA下放置2h30min，同时加入DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反应混合物，相继用水、0.2N的NaOH、水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用氯仿/甲醇/NH4OH混合物(85/15/0.2；v/v/v)洗脱色谱提纯残渣。将得到的产物溶解于10mL甲醇中，加入0.2mL 10N的HCl并真空浓缩。在SéphadexLH 20上用DCM/甲醇混合物(60/40；v/v)洗脱色谱提纯残渣。得到0.66g所需产物。
NMR：δ(ppm)：1.3：s：9H；1.5-1.9：unres.：4H；2.3-3.4：unres.：8H；3.95：d：2H；4.4-4.9：unres.：2H；6.8-8.6：unres..：18H.
实施例3
N-[1-[4-(N-丙基-N-甲基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
Figure C0280753901131
在0.39g在制备例1.1中得到的化合物和0.41g在制备例2.3中得到的化合物在10mL DCM中的混合物里加入0.458mL三乙胺，然后加入0.533g BOP，在搅拌和TA下放置4h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残渣，相继用水、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在乙醚中结晶以后得到0.3g所需产物。
NMR：δ(ppm)：0.75t：3H；1.2-1.7：unres.：6H；2.0：s：3H；2.15：t：2H；2.25-3.5：unres.：10H；4.1-4.8：unres.：2H；6.7-8.5：unres.：18H.
实施例4
N-[1-[4-[N，N-二(2-羟乙基)氨基甲基]苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在制备例2.4中得到的化合物在15mL DMF中的混合物里加入1.3mL DIPEA，然后加入0.96g在制备例1.1中得到的化合物和1.33gBOP，在搅拌和TA下放置2h，同时加入DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反应混合物，相继用水、0.5N的NaOH、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.2；v/v/v)洗脱色谱提纯残渣。在SéphadexLH 20上用DCM/甲醇混合物(60/40；v/v)洗脱色谱提纯得到的化合物。得到0.44g所需产物。
NMR：δ(ppm)：1.3-1.7：unres.：4H；2.2-3.6：unres.：18H；4.2-4.8：unres.：4H；6.8-8.4：m：18H.
实施例5
N-[1，2-二[4-(二乙基氨基甲基)苯基]乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在0.82g在制备例2.5中得到的化合物在10mL DMF中的混合物里加入0.8mL DIPEA，然后加入0.39g在制备例1.1中得到的混合物和0.53g BOP，在搅拌和TA下放置1h30min，同时加入DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反应混合物，相继用水、0.1N NaOH、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在SéphadexLH 20上用DCM/甲醇混合物(60/40；v/v)洗脱色谱提纯残渣。得到0.32g所需产物。
NMR：δ(ppm)：0.85：t：12H；2.1-3.6：unres.：16H；4.4-4.9：unres.：2H；66-8.4：unres.：22H.
实施例6
N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-[甲基-(萘-2-磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰胺
在0.72g在制备例2.7中得到的化合物在6mL DMF中的混合物里加入1mL DIPEA，然后加入0.51g在制备例1.2中得到的化合物和0.67g BOP，在搅拌和TA下放置3h，同时加入DIPEA保持pH＝6。用AcOEt萃取反应混合物，相继用水、0.5N的NaOH、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.2；v/v/v)洗脱色谱提纯残渣。得到0.27g所需产物。
NMR：δ(ppm)：0.95：t：6H；1.35-1.8：unres.：4H；2.1-3.6：unres.：12H；4.0-4.6：unres.：3H；5.55：mt：1H；6.8-8.6：unres.：17H.
实施例7
N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基-1-(N-异丙基-N-甲基氨基甲酰基)乙基]-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰胺盐酸盐
在0.288g在制备例1.4中得到的化合物和0.4g在制备例2.8中得到的化合物在15mL DCM和3mL DMF中的混合物里加入0.312mL三乙胺，然后加入0.332g BOP，在搅拌和TA下放置2h。用DCM稀释反应混合物，相继用1N NaOH和水洗涤有机相并真空浓缩。用AcOEt萃取残渣，相继用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。将残渣溶解于乙腈，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀释，弄干形成的沉淀。得到0.263g所需产物。
NMR：δ(ppm)：0.6-1.3：unres.：12H；1.6-1.8：unres.：6H；2.3-3.2：unres.：11H；3.7-4.9：unres.：5H；6.4-8.4：unres.：16H.
实施例8
N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(N-异丙基-N-甲基氨基甲酰基)乙基]-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰胺盐酸盐
Figure C0280753901161
在0.95g在制备例1.7中得到的化合物和1.27g在制备例2.8中得到的化合物在10mL DCM中的混合物里加入0.996mL三乙胺和1.16gBOP，在搅拌和TA下放置3h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取，相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用DCM/甲醇混合物(93/7；v/v)洗脱色谱提纯残渣。将得到的产物溶解于AcOEt中，加入盐酸醚酸化到pH＝1并在真空下浓缩。在AcOEt/乙醚混合物中结晶后得到0.78g所需产物。
NMR：δ(ppm)：0.6to 1.4：unres.：12H；2.2-3.2：unres.：11H；3.7-5.0：unres.：5H；5.2-5.8：unres.：2H；6.2-8.5：unres.：16H；10.4：s：1H.
实施例9
N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(2，3-二羟基苯并[1，4]间二氧杂环戊烯-6-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰胺盐酸盐
在0.494g在制备例1.8中得到的化合物和0.450g在制备例2.7中得到的化合物在10mL DCM中的混合物里加入0.497mL三乙胺和0.529g BOP，在搅拌和TA下放置2h。真空浓缩反应混合物，用DCM萃取残渣，相继用水、1N NaOH和水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂。将得到的产物溶解于2-丙醇/乙腈混合物中，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀释，弄干形成的沉淀。得到0.280g所需产物。
NMR：δ(ppm)：1.2：mt：6H；1.4-1.8：unres.：12H；3.6-5.0：unres.：8H；6.1-8.4：unres.：16H；10.5：s：1H.
实施例10
N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(N-异丙基-N-甲基氨基甲酰基)乙基]-3-(2，3-二氢苯并[1，4]间二氧杂环戊烯-6-基)-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰基氨基)丙酰胺盐酸盐
Figure C0280753901172
在0.312g在制备例1.9中得到的化合物和0.4g在制备例2.8中得到的化合物在15mL DCM和3mL DMF中的混合物里加入0.312mL三乙胺，然后加入0.332g BOP，在搅拌和TA下放置2h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残渣，相继用pH＝4的缓冲溶液、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。将得到的产物溶解于AcOEt，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀释并弄干形成的沉淀。得到0.24g所需产物。
NMR：δ(ppm)：0.6-1.0：unres.：6H；1.05-1.35：unres.：6H；1.4-1.8：unres.：4H；2.2-3.1：unres.：15H；3.9-5.0：unres.：9H；6.2-8.4：unres.：12H.
实施例11
N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺酰基)苯基氨基]丙酰胺六氟磷酸盐
按照在实施例3中叙述的操作模式，由在10mL DCM和0.511mL三乙胺中的0.46g在制备例2.7中得到的化合物和0.475g在制备例1.10中得到的化合物，然后是0.595g BOP制备此化合物。在乙醚中结晶以后得到0.35g所需产物，mp＝204～208℃。
NMR：δ(ppm)：1.05：t：6H；1.4-1.8：unres.：4H；2.2：t：2H；2.4：s：3H；2.5-3.5：unres.：10H；3.6-4.6：unres.：5H；6.8-7.7：unres.：11H；8.3：d：1H；10.4：bs：1H.
实施例12
N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-1-(吡啶-3-基)乙基]-3-[(2，4-二氯-3-甲基苯磺酰基)苯基氨基]丙酰胺二盐酸盐
按照在实施例8中叙述的操作模式，由在制备例2.10中得到的粗化合物、0.454g在制备例1.10中得到的化合物在20mL DCM、0.326mL三乙胺和0.518g BOP中制备此化合物。在二氧化硅凝胶上用DCM/甲醇/2％NH4OH混合物(95/5/0.5；v/v/v)洗脱，将得到的产物进行色谱提纯。将得到的产物溶解于AcOEt中，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，并真空浓缩。在AcOEt/异醚混合物中结晶后得到0.5g所需产物，mp＝155℃(分解)。
NMR；δ(ppm)：1.1：t：6H；2.2：mt：2H；2.4：s：3H；2.7-3.2：unres.：6H；3.8：t：2H；4.1：bd：2H；5.1：q：1H；6.8-9.0：unres.：16H；10.8：s：1H.
实施例13
N-[1-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
Figure C0280753901192
A)3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰基氨基]丙酸乙酯
在0.578g在制备例1.1中得到的化合物和0.430g在制备例2.11中得到的化合物在10mL DCM中的混合物中加入0.791g BOP和0.226g三乙胺，在搅拌和TA下放置3h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残渣，相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用DCM/甲醇混合物(100/4；v/v)洗脱色谱提纯残渣。得到0.5g所需产物。
B)3-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰基氨基]丙酸
在0.5g在前面步骤中得到的化合物在10mL乙醇和10mL二烷中的混合物里加入1.7mL 1N的NaOH并在60℃下加热4h。在冷却到TA以后，加入1.7mL 1N的HCl和真空浓缩。用乙醇吸收残渣并重新真空浓缩。得到所需产物，将其原样使用。
C)N-[1-[4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在前面步骤中得到的化合物和0.07mL吡咯烷在10mL DMF中的混合物里加入0.403g BOP和0.115mL三乙胺，在搅拌和TA下放置2h。将反应混合物倒入水中，用AcOEt萃取，相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在异醚中结晶以后得到0.4g所需产物。
NMR：δ(ppm)：1.1：t：3H；1.3-1.85：unres.：4H；2.1：s：3H；2.2-3.5：unres.：12H；4.2-5.0：unres.：2H；6.8-8.6：unres.：18H.
实施例14
N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
A)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰基氨基]丙酸乙酯
在搅拌和TA下，将0.599g在制备例1.11中得到的化合物、0.368g在制备例2.7的步骤B中得到的化合物和0.184mL三乙胺在10mL DMF中的混合物放置4h。在真空浓缩反应混合物以后，用AcOEt萃取残渣，相继用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.715g所需产物。
B)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰基氨基]丙酸
在0.715g在前面步骤中得到的化合物在10mL乙醇和10mL二烷中的混合物里加入1.75mL 1N的KOH，在60℃下加热过夜。加入1.75mL1N的HCl，真空浓缩。得到所需产物，将其原样使用。
C)N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在前面步骤中得到的化合物和0.098mL吡咯烷在10mL DMF中的混合物里加入0.161mL三乙胺和0.515g BOP，在搅拌和TA下放置2h。将反应混合物倒入水中，用AcOEt萃取，相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.618g所需产物。
NMR：δ(ppm)：0.8-1.0：t：6H；1.3-1.7：unres.：4H；2.2-3.5：unres.：14H；4.1-4.8：unres.：2H；6.7-8.4：unres.：18H.
实施例15
N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]1-(N-乙基-N-异丙基氨基甲酰基)乙基]-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰胺盐酸盐
Figure C0280753901221
A)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基氨基]-丙酸乙酯
在0.589g在制备例1.7中得到的化合物和0.410g在制备例2.7的步骤B中得到的化合物在10mL DMF中的混合物里加入0.652g BOP和0.205mL三乙胺，在搅拌和TA下放置2h。将反应混合物倒入AcOEt/饱和NaHCO3混合物中，相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠燥和真空蒸发溶剂。得到0.839g所需产物。
B)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基氨基]丙酸
在0.83g在前面步骤中得到的化合物在7mL甲醇、7mL乙醇和7mL二烷中的混合物里加入1.9mL 1N的KOH，在搅拌和TA下放置4h。加入1.9mL 1N的HCl并真空浓缩。用乙醇/甲醇混合物(50/50；v/v)吸收残渣，真空浓缩并用甲苯吸收和重新真空浓缩。得到1.204g所需产物。
C)N-[2-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]1-(N-乙基-N-异丙基氨基甲酰基)乙基]-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰胺盐酸盐
在0.6g在前面步骤中得到的化合物和0.126mL N-乙基异丙胺在15mL DCM中的混合物里加入0.46g六氟磷酸溴代三吡咯烷和0.33mLDIPEA，在搅拌和TA下放置24h。真空浓缩，用AcOEt萃取残渣，相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用pH＝4的缓冲溶液萃取有机相，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化水相，用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用DCM/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脱色谱提纯残渣。将得到的产物溶解于AcOEt中，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀释，弄干形成的沉淀。得到0.058g所需产物。
NMR：δ(ppm)：0.6-1.4：unres.：15H；2.2-3.3：unres.：10H；3.7-4.9：unres.：5H；5.3-5.8：unres.：2H；6.3-8.5：unres.：16H；10.5：s：1H.
实施例16
N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-苯基-3-(喹啉-2-磺酰基氨基)丙酰胺二盐酸盐
Figure C0280753901231
A)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-苯基-3-(喹啉-2-磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酸乙酯
在0.376g在制备例1.12中得到的化合物和0.421g在制备例2.7的步骤B中得到的化合物在10mL DMF中的混合物里加入0.467g BOP，然后加入0.147mL三乙胺，在搅拌和TA下放置2h。将反应混合物倒入碳酸氢钠溶液中，用AcOEt萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用1N的HCl萃取，加入固体碳酸氢钠碱化酸性水相，用AcOEt萃取，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂，得到0.455g所需产物。
B)3-[4-(二乙基氨基甲基)苯基]-2-[3-苯基-3-(喹啉-2-磺酰基氨基)丙酰基氨基]丙酸
在0.455g在前面步骤中得到的化合物在20mL乙醇和5mL二烷中的混合物里加入1.63mL 1N的NaOH，在搅拌和TA下放置过夜。加入1.63mL 1N的HCl并真空浓缩。在甲苯中吸收残渣，重新真空浓缩。得到所需产物，将其原样使用。
C)N-[1-[4-(二乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-苯基-3-(喹啉-2-磺酰基氨基)丙酰胺二盐酸盐
在前面步骤中得到的化合物和0.063mL吡咯烷于10mL DMF中的混合物里加入0.103mL三乙胺，然后加入0.327g BOP并在搅拌和TA下放置2h。将反应混合物倒入AcOEt/饱和NaHCO3混合物中，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上先用DCM/甲醇混合物(95/5；v/v)，然后用DCM/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.4；v/v/v)洗脱色谱提纯残渣。将得到的产物溶解于AcOEt，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀释并弄干形成的沉淀。得到0.086g所需产物。
NMR：δ(ppm)：1.0-1.9：unres.：10H；2.45-3.55：unres.：12H；4.0-5.0：unres.：4H；6.8-8.9：unres.：17H；10.1：s：1H.
实施例17
N-[1-[4-(乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
Figure C0280753901241
A)N-[1-[4-(甲酰基苄基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在3g在实施例1的步骤A中得到的化合物和40mL75％的甲酸的混合物中加入3g铝/镍合金，并回流加热2h。趁热沥去不溶物，用甲醇洗涤，真空浓缩过滤液。用氯仿吸收残渣，沥去不溶物，用甲醇/氯仿混合物洗涤，和真空浓缩过滤液。用氯仿吸收残渣，过滤，相继用用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤过滤液，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到2.4g所需产物。
B)N-[1-[4-(乙基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
在0.5g在前面步骤中得到的化合物、0.057g氰基硼氢化钠、0.077g乙胺盐酸盐和0.119mL三乙胺在15mL甲醇中的混合物里加入乙酸，直至pH＝5，在搅拌和TA下放置2h。真空浓缩，用DCM萃取残渣，相继用饱和碳酸氢钠溶液、KHSO4/K2SO4缓冲溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上先用DCM/甲醇混合物(90/10；v/v)然后用DCM/甲醇/NH4OH混合物(90/10/0.4；v/v/v)洗脱，色谱提纯残渣。将得到的产物溶解于AcOEt，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀释，弄干形成的沉淀。在甲醇/乙醚混合物中结晶以后，得到0.112g所需产物。
NMR：δ(ppm)：1.0-1.9：unres.：7H；2.3-3.4：unres.；10H；4.0：s：2H；4.25-48：unres.：2H；6.6-8.2：unres.；14H.
实施例18
N-[1-[4-(二甲基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在0.830g在实施例17的步骤A中得到的化合物在10mL DCM中的溶液里加入1mL乙酸、0.129g二甲胺盐酸盐，然后分批加入0.456g三乙酰氧基硼氢化钠，在搅拌和TA下放置18h。用DCM稀释反应混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用氯仿/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脱色谱提纯残渣。得到0.52g所需产物。
MH+＝613。
实施例19
N-[1-[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
在搅拌和TA下，将0.489g在实施例17的步骤A中得到的化合物、0.086g氮杂环丁烷盐酸盐和116μL TEA在15mL甲醇中的混合物放置1h。然后加入0.072mL乙酸，在搅拌和TA下放置15min，加入0.079g氰基硼氢化钠，在搅拌和TA下放置2h。真空浓缩，用DCM萃取残渣，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上先用DCM/甲醇混合物(95/5；v/v)，然后用DCM/甲醇/NH4OH混合物(95/5/0.5；v/v/v)洗脱。将得到的产物溶解于AcOEt中，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀释并弄干形成的沉淀。得到0.115g所需产物。
NMR：δ(ppm)：1.4-1.8：unres.：4H；2.1-3.25：unres.：10H；3.6-4.8：unres.：8H；6.8-8.5：unres.：18H；10.85：s：1H.
实施例20
N-[1-[4-(二丁基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
A)N-[1-[4-(羟甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在3.5g在实施例1中得到的化合物在100mL水和20mL二烷中的混合物里加入0.57g亚硝酸钠，在110℃加热2h。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残渣，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。用乙醚吸收残渣，弄干形成的沉淀。得到2.78g所需产物。
B)N-[1-[4-(氯甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺和N-[1-[4-(甲基磺酰氧基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在1g在前面步骤中得到的化合物在10mL DCM中的溶液里加入0.3mL三乙胺，然后加入0.167mL甲磺酰氯，在搅拌和TA下放置30min，加入0.3mL三乙胺，然后加入0.167mL甲磺酰氯，在搅拌下放置30min，真空浓缩反应混合物。用AcOEt萃取残渣，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。得到0.68g所需产物。
C)N-[1-[4-(二丁基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺
在0.245g二丁胺在5mL THF中的溶液里加入0.045g在油中的80％氢化钠，在搅拌和TA下放置30min。然后加入1g在前面步骤中得到的化合物，在搅拌和TA下放置18h。真空浓缩，用DCM萃取残渣，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用氯仿/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脱色谱提纯残渣。得到0.2g所需产物。
MH+＝698
实施例21
N-[1-[4-(丁基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐盐酸盐
A)N-[1-[4-(N-苄基-N-丁基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-苯基丙酰胺
在0.397g N-丁基苄胺在5mL THF中的溶液里加入0.073g在油中的80％氢化钠，在搅拌和TA下放置30min。然后加入1.5g在实施例20的步骤B中得到的化合物，在搅拌和TA下放置18h。沥干不溶物，用THF洗涤，真空浓缩过滤液。用DCM萃取残渣，相继用0.1N HCl和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥和真空蒸发溶剂。在二氧化硅凝胶上用氯仿/甲醇混合物(96/4；v/v)洗脱色谱提纯残渣。得到0.265g所需产物。
B)N-[1-[4-(丁基氨基甲基)苄基]-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-(萘-2-磺酰基氨基)-3-苯基丙酰胺盐酸盐
在0.47g在前面步骤中得到的化合物在5mL甲醇中的溶液里加入0.6mL 1N的HCl，然后加入0.5g10％的炭载钯，在TA和13332Pa的压力下加氢18h。在Célite上过滤掉催化剂，用甲醇/氯仿混合物洗涤，真空浓缩过滤液。在二氧化硅凝胶上用氯仿/甲醇混合物(95/5；v/v)洗脱色谱提纯残渣。得到0.12g所需产物。
MH+＝641
按照在前面各项实施例中叙述的操作模式进行操作，制备在下面表VIII中汇总的按照本发明的各种化合物。
                    表VIII
Figure C0280753901301
表I各化合物的质谱或在DMSO-d6中在200MHz的质子核磁共振波谱。
实施例22：δ(ppm)：1.2-1.9：unres.：10H；2.5-3.4：unres.：12H；4.2：s：2H；4.45：t：1H；4.7：t：1H；6.8-8.3：unres.：16H.
实施例23：δ(ppm)：1.2：t：6H；1.4-1.75：unres.：4H；1.8：s：3H；2.2-3.2：unres.：12H；4.0-4.8：unres.：4H；6.5-8.4：unres.：17H；10.4：s：1H.
实施例24：δ(ppm)：0.9：t：6H；1.3-1.6：unres.：4H；2.2-3.5：unres.：20H；4.2-4.7：unres.：2H；5.85：t：1H；6.15：d：2H；6.8-8.3：unres.：13H.
实施例25：δ(ppm)：1.0：t：6H；1.4-1.8：unres.：4H；2.3-3.7：unres.：20H；4.3-4.8：unres.：2H；6.4-8.4：unres.：16H.
实施例26：δ(ppm)：0.5-1.0：unres.：12H；2.2-2.9：unres.：11H；3.35-5.0：unres.：9H；6.2-8.4：unres.：16H.
实施例27：δ(ppm)：0.5-1.4：unres.：18H；2.2-3.1：unres.：8H；3.15-4.8：unres.：10H；6.2-8.3：unres.：16H；10.35：s：1H.
实施例28：δ(ppm)：0.6-0-9：mt：6H；1.3-1.9：mt：8H；2.2-3.65：mt：12H；4.0-4.9：unres.：4H；6.7-8.5：unres.：18H；10.5：bs：1H.
实施例29：δ(ppm)：1.0-1.8：unres.：16H；2.2-3.7：unres.：10H；4.0-4.8：unres.：4H；6.7-8.5：unres.：18H；9.2：bs：1H.
实施例30：δ(ppm)：1.3-1.8：unres.：4H；2.2-3.8：unres.：8H；3.9-5.0：unres.：6H；6.6-8.8：unres.：22H；11.35：mt：1H.
实施例31：δ(ppm)：1.0-1.3：mt：6H；1.4-1.8：unres.：4H；2.2-3.2：unres.：12H；4.0-4.7：unres.：4H；5.2-5.7：unres.；2H；6.2-8.4：unres.：16H；10.2：bs：1H.
实施例32：MH+＝629
实施例33；MH+＝639
实施例34：δ(ppm)：0.5-1.0：unres.：6H；1.25-1.65：unres.：6H；2.1-3.0：unres.：11H；3.2-4.9：unres.：5H；5.2-5.8：unres.：2H；6.2-8.4：unres.：16H.
实施例35：δ(ppm)：0.4-0.9：unres.：6H；1.15-2.1：unres.：11H；2.15-2.9：unres.：8H；3.2-4.8：unres.5H；5.2-5.7：mt：2H；6.2-8.3：unres.16H.
实施例36：δ(ppm)：0.4-0.8：unres.：6H；1.05-2.65：unres.：4H；2.7-2.9：unres.：11H；3.2-4.8：unres.；7H；5.2-5.65：unres.：2H；6.2-8.3：unres.：16H.
(a)按照在实施例3中叙述的操作模式，由在制备例1.1和在制备例2.6中得到的化合物制备此化合物；
(b)按照在实施例3中叙述的操作模式，由在制备例1.3和在制备例2.7中得到的化合物制备此化合物。将得到的粗产物溶解于AcOEt，加入盐酸乙醚酸化到pH＝1，用乙醚稀释，弄干形成的沉淀；
(c)按照在实施例3中叙述的操作模式，由在制备例1.5和在制备例2.7中得到的化合物制备此化合物；
(d)按照在实施例3中叙述的操作模式，由在制备例1.6和在制备例2.7中得到的化合物制备此化合物；
(e)按照在实施例7中叙述的操作模式，由在制备例1.8和在制备例2.8中得到的化合物制备此化合物，不制成盐酸盐；
(f)按照在实施例8中叙述的操作模式，由在制备例1.8和在制备例2.9中得到的化合物制备此化合物；
(g)按照在实施例13的步骤A中叙述的操作模式，由在制备例1.1和在制备例2.12中得到的化合物制备此化合物，然后按照步骤B用1N KOH皂化，按照步骤C用吡咯烷偶合。在步骤C结束时加入盐酸乙醚，在AcOEt中形成盐酸盐；
(h)按照在实施例13的步骤A中叙述的操作模式，由在制备例1.1和在制备例2.13中得到的化合物制备此化合物，然后按照步骤B用1N的KOH皂化，按照步骤C用吡咯烷偶合。按照上面(g)形成盐酸盐；
(i)按照在实施例13的步骤C中叙述的操作模式，由在实施例15的步骤B中得到的化合物和N-甲基环戊胺制备此化合物。在二氧化硅凝胶上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(95/5/0.4；V/V/V)洗脱色谱提纯得到的产物，然后在AcOEt/盐酸乙醚中形成盐酸盐；
(j)按照在实施例13的步骤C中叙述的操作模式，由在实施例15的步骤B中得到的化合物和吡咯烷制备此化合物。在二氧化硅凝胶上用DCM/甲醇/NH4OH混合物(95/5/0.4；v/v/v)洗脱色谱提纯得到的产物，然后在AcOEt/盐酸乙醚中形成盐酸盐并在甲醇/乙醚中结晶；
(k)按照在实施例17中叙述的操作模式，由在实施例18的步骤A中得到的化合物和2-氨基乙醇制备此化合物；
(l)按照在实施例18中叙述的操作模式，由在实施例17的步骤A中得到的化合物和吡咯烷制备此化合物；
(m)按照在实施例8中叙述的操作模式，由在制备例1.7和在制备例2.15中得到的化合物制备此化合物，既不进行色谱提纯，也不进行皂化；
(n)按照在实施例8中叙述的操作模式，由在制备例1.7和在制备例2.16中得到的化合物制备此化合物，既不进行色谱提纯，也不进行皂化；
(o)按照在实施例8中叙述的操作模式，由在制备例1.7和在制备例2.17中得到的化合物制备此化合物，既不进行色谱提纯，也不进行皂化；
实施例37
Figure C0280753901341
A)(R)N-[1-(4-氰基苄基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-[N-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]丙酰胺
通过制备例1.17的化合物与制备例2.18的化合物进行反应得到此化合物。
B)(R)N-[1-(4-甲酰基苄基)-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-[N-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)氨基]丙酰胺
在0℃下，将550mg在前面步骤中得到的化合物放置在16mL吡啶/乙酸/水的混合物(2/1/1)中，加入1.3g NaH2PO2、H2O和260mg Raney镍。在55℃下加热反应介质2h，然后在Célite上过滤，用乙醇/DCM混合物(1/1)漂洗并浓缩过滤液。用AcOEt萃取，然后相继用水(2次)、饱和碳酸氢钠溶液、水、5％的硫酸氢钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。得到所需产物，原样使用于下一步。
C)将在前面步骤中得到的产物放置在10mL二氯甲烷中，用160μL甲基叔丁胺和264mgNaHB(OAc)3进行处理。在搅拌和TA下放置24h后，用DCM稀释介质，然后相继用水(2次)、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。在该化合物在AcOEt/Et2O(1/1；v/v)中的溶液里加入饱和了HCl气体的Et2O制备盐酸盐。得到0.36g所需化合物，将其在AcOEt/Et2O混合物中结晶，mp＝166℃。
Figure C0280753901351
NMR；1.4-2.05ppm：unres.：13H；2.2-4.8ppm：unres.：16H；6.15ppm：s：2H；6.65-7.8ppm：unres.：9H；8.5ppm：d：1H；9.95ppm：bs：1H.
实施例38
A)(R，R)2-((3-(N-Boc)氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基)氨基)-3-(4-(二异丙基氨基甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
在10mL DCM中将237mg在制备例1.13中得到的化合物和在制备例2.19中得到的化合物与303mg BOP和360μL DIPEA混合。在搅拌和TA下放置3h以后浓缩至干。用AcOEt萃取，然后相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。得到420mg所需化合物。
B)(R，R)2-((3-氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基)氨基)-3-(4-(二异丙基氨基甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺，2TFA
将420mg在前面步骤中得到的化合物放置在15mL TFA和20mL DCM中。在搅拌和TA下放置2h以后浓缩至干。得到0.504g所需化合物，将其在乙醚中结晶。
C)(R，R)2-((3-萘-2-磺酰基氨基-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基)氨基)-3-(4-(二异丙基氨基甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
在5mL DCM中将在前面步骤中得到的化合物与153mg萘-2磺酰氯和354L DIPEA混合，在搅拌和TA下放置2h。浓缩至干然后相继用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在该化合物于AcOEt的溶液中添加饱和了HCl的乙醚制备盐酸盐。得到0.280g所需化合物。
NMR：0.6-1.6ppm：unres.：18H；2.2-3.1ppm：unres.：7H；3.4-5.8ppm：unres.：9H；6.3-8.6ppm：unres.：16H；9.1ppm：bs：1H.
Figure C0280753901361
如在前面各项实施例中操作，制备在表IX中叙述的按照本发明的化合物。
                        表IX
Figure C0280753901362
Figure C0280753901371
Figure C0280753901381
Figure C0280753901401
Figure C0280753901451
Figure C0280753901461
实施例39：NMR：1.3-1.8ppm：unres.4H；2.2-3.6ppm：unres.：21H；4.2-4.8ppm：unres.：2H；6.8-8.4ppm：unres.：18H；10.2ppm：bs：1H.
实施例41：NMR：1.1-1.8ppm：unres.；10H；2.4-3.4ppm：unres.：12H；4.2ppm：bs：2H；4.4-4.8ppm：unres.：2H；6.5-8.5ppm：unres.：18H；10.3ppm：bs：1H.
实施例42：NMR：1.2-2ppm：unres.：10H；2.4-3.3ppm：unres.：12H；4.2-4.9ppm：unres.：4H；6.9-9.1ppm：unres.：14H；10.2ppm：bs：1H.
实施例43：NMR：1-1.8ppm：unres.：10H；2.2-3.5ppm：unres.：18H；4-5ppm：unres.：4H；6.6-8.7ppm：unres.：17H；10.7ppm：bs：1H.
实施例44：NMR；1.2ppm：mt：6H；1.4-1.8ppm：unres.：4H；2.2-3.3ppm：unres.：15H；4.1-4.9ppm：unres.：4H；6.8-8.1ppm：unres.：12H；8.35ppm：d：1H；8.9ppm：d：1H；10.25ppm：bs：1H.
实施例47：NMR：0.5-1.3ppm：unres.：12H；2.1-3.1ppm：unres.：11H；3.6-5ppm：unres.：5H；6.2-8.5ppm：unres.：22H；10.1ppm：bs：1H.
实施例48：NMR：1ppm：s：9H；1.2-1.7ppm：unres.4H；1.9ppm：s：3H；2.2-3.5ppm：unres.10H；4.1-4.75ppm：unres.：2H；6.7-8.4ppm：unres.：18H.
实施例49：NMR：0.95ppm：t：6H；2.1-3.6ppm：unres.：10H；4.4-5.1ppm：unres.：2H；6.6-8.6ppm：unres.：23H.
实施例50：NMR：0.5-1ppm：unres.：6H；1.7-3.5ppm：unres.：16H；4-5ppm：unres.：5H；5.2-5.7ppm：unres.：2H；6.2-8.4ppm：unres.：21H；10.7ppm：bs：1H.
实施例51：NMR：0.4-1.3ppm：unres.：12H；2.1-3.1ppm：unres.：11H；3.6-4.8ppm：unres.：5H；6.6-8.5ppm：unres.：17H；10ppm：bs：1H.
实施例52：NMR：1.15ppm：t：6H；2.2ppm：t：2H；2.5ppm：s：3H；2.7-3.1ppm：unres.：6H；3.8ppm：t：2H；4.15ppm：d：2H；4.9ppm：q：1H；6.9-7.7ppm：unres.：16H；8.5ppm：d：1H；10.5ppm：bs：1H.
实施例53：NMR：0.4-1.5ppm：unres.：20H；2-2.85ppm：unres.：11H；3.3-4.8ppm：unres.：5H；5.2-5.7ppm：2s：2H；6.2-8.3ppm：unres.：16H.
实施例54：NMR：1.4ppm：s：9H；2-2.6ppm：unres.：8H；2.9ppm：d：2H；3.6-4.6ppm：unres.：4H；4.9ppm：q：1H；6.9-7.7ppm：unres.：16H；8.5ppm：d：1H；9.9ppm：bs：1H.
实施例55：NMR：1.15ppm：t：6H；2.4ppm：s：3H；2.8-3.1ppm：unres.：6H；3.75ppm：t：2H；4.15ppm：d：2H；4.9ppm：q：1H；5.95ppm：s：2H；6.4-7.7ppm：unres.：14H；8.4ppm：d：1H；10.1ppm：bs：1H.
实施例56：NMR：0.7-1.3ppm：unres.：12H；2.2ppm：t：2H；2.3-3.1ppm：unres.：12H；3.6-5ppm：unres.：6H；6ppm：s：2H；6.4-7.7ppm：unres.：9H；8.3ppm：dd：1H；10.2ppm：bs：1H.
实施例57：NMR：1.05ppm：ds：9H；1.85ppm：ds：3H；2.1-3.4ppm：unres.：6H；4.3-4.9ppm：unres.：2H；5.2-5.8ppm：2ds：2H；6.1-8.4ppm：unres.：21H.
实施例60：NMR：1.25ppm：t：6H；2.3ppm：mt：2H；2.5ppm：s：3H；3ppm：mt：6H；3.85ppm：t：2H；4.25ppm：d：2H；5.25ppm：q：1H；6.1ppm：s：2H；6.4-9.2ppm：unres.：14H；10.7ppm：bs：1H.
实施例61：NMR：1.2ppm：t：6H；2.3ppm：mt：2H；2.5ppm：s：3H；2.7-3.3ppm：unres.：6H；3.9ppm：t：2H；4.2ppm：d：2H；5.1ppm：q：1H；6.1-7.8ppm：unres.：14H；8.45ppm：d：1H；10.6ppm：bs：1H.
实施例62：NMR：0.5-1.4ppm：unres.：12H；2-5ppm：unres.；16H；5.95-8.5ppm：unres.：16H.
实施例64：NMR：0.6-1.3ppm：unres.：15H；2.2-3.25ppm：unres.：9H；3.4-5ppm：unres.：8H；5.3-5.8ppm：unres.：2H；6.3-8.5ppm：unres.：16H.
实施例65：NMR：0.85ppm：td：6H；2.1-2.9ppm：unres.：8H；3.2-4.7ppm：unres.：6H；5.2-5.8ppm：unres.：3H；6.1-8.3ppm：unres.：19H.
实施例68：NMR：0.6-1.3ppm：unres.：12H；2-3.1ppm：unres.：17H；3.6-5ppm：unres.：6H；6.7-7.7ppm：unres.：10H；8.3ppm：dd：1H；9.9ppm：bs：1H.
实施例69：NMR：0.65-1.3ppm：unres.：12H；2.15ppm：t：2H；2.25ppm：s：3H；2.3-3.1ppm：unres.：9H；3.7-5ppm：unres.：6H；7-7.7ppm：unres.：11H；8.4ppm：dd：1H；9.9ppm：bs：1H.
实施例71：NMR：1.2ppm：t：6H；2.1-2.6ppm：unres.：5H；2.8-3.5ppm：unres.：6H；3.9ppm：t：2H；4.2ppm：bd：2H；5.2ppm：q：1H；7-7.8ppm：unres.：13H；8.9ppm：d：1H；10.4ppm：bs：1H；14.4ppm：bs：2H.
实施例72：NMR：1-1.9ppm：unres.；10H；2.2ppm：t：2H；2.5ppm：s：3H；2.6-3.5ppm：unres.：10H；3.75ppm：t：2H；4.15ppm：d：2H；4.5ppm：q：1H；6ppm：s：2H；6.3-7.7ppm：unres.：9H；8.3ppm：d：1H；10.2ppm：s：1H.
实施例73：NMR：0.9ppm：mt：6H；1.3ppm：mt：2H；1.9-2.2ppm：unres.：5H；2.25-3.6ppm：unres.：12H；4.2ppm：mt：1H；4.55ppm：mt：1H；5.2-5.7ppm：unres.：2H；6.2-8.4ppm：unres.：17H.
实施例74：NMR：0.9ppm：mt：6H；1.3-3.5ppm ：unres.：19H；4.3-4.8ppm：unres.：2H；5.2-5.7ppm：unres.：2H；6.2-8.4ppm：unres.：16H.
实施例77：NMR：0.5-1.4ppm：unres.：18H；2.1-3ppm：unres.：8H；3.3-4.8ppm：unres.：7H；5.2-5.65ppm：unres.：2H；6.2-8.4ppm：unres.：16H；9.15ppm：s：1H.
实施例78：NMR：1.4ppm：s：9H；2.2-2.75ppm：unres.：5H；2.9ppm：t：2H；3.8ppm：mt：1H；4.5ppm：mt：2H；5ppm：mt：1H；5.1-5.7ppm：2ds：2H；6.2-9.1ppm：unres.：20H；9.6ppm：s：1H.
实施例79：NMR：0.7-1.3ppm：unres.：12H；2.1-3.1ppm：unres.：11H；3.7-5ppm：unres.：6H；7.1-8.2ppm：unres.：16H；10.85ppm：s：1H.
实施例80：NMR：0.7-1.4ppm：unres.：12H；2.2-3.2ppm：unres.：14H；3.7-5ppm：unres.：6H；7-8.8ppm：unres.：11H；10.8ppm：s：1H.
实施例82：NMR：0.7-1.5ppm：unres.：12H；2.4-3.3ppm：unres.：14H；4-5.1ppm：unres.：6H；7.2-9ppm：unres..11H；10.8ppm：s：1H.
实施例83：NMR：1.4ppm：s：9H；2-3ppm：unres.：10H；3.6-4.6ppm：unres.：4H；4.9ppm：mt：1H；5.95ppm：s：2H；6.3-7.7ppm：unres.：14H；8.4ppm：d：1H；9.65ppm：bs：1H.
实施例84：NMR：0.6-1.4ppm：unres.：12H；2.4-3.2ppm：unres.：11H；3.8-5.1ppm：unres.：6H；7-8.9ppm：unres.：15H；10.9ppm：bs：2H.
实施例85：NMR：1ppm：t：6H；2.3-3.7ppm：unres.：10H；4.7ppm：mt：1H；5ppm：mt：1H；5.1-5.8ppm：2ds：2H；6.2-8.8ppm：unres.：20H；12.15ppm：sd：1H.
实施例86：NMR：1.2-2.55ppm：unres.：16H；2.85ppm：mt：2H；3.1-4.4ppm：unres.：5H；4.9ppm ：mt：1H；6.8-7.6ppm：unres.：16H；8.4ppm：d：1H；10.6ppm：bs：1H.
实施例87：NMR：0.6-1.3ppm：unres.：12H；2.2ppm：t：2H；2.35-3.1ppm：unres.：12H；3.7-5ppm：unres.：6H；6.9-7.8ppm：unres.：9H；8.3ppm：dd：1H；10.1ppm：bs：1H.
实施例88：NMR：0.7-1.3ppm：unres.：12H；2.3ppm：t：2H；2.4-3.1ppm：unres.：12H；3.5-5ppm：unres.：6H；7-7.7ppm：unres.：10H；8.4ppm：dd：1H；10ppm：bs：1H.
实施例89：NMR：1.05ppm：s：9H：1.85ppm：s：3H；2.2ppm：t：2H；2.6ppm：s：3H；2.8ppm：mt：2H；3.4ppm：s：2H；3.7ppm：s：2H；4.9ppm：mt：1H；5.95ppm：s：2H；6.3-8.6ppm：unres.：14H.
实施例90：NMR：1.5ppm：s：9H；2.2-2.6ppm：unres.：8H；3ppm：unres.：2H；3.8-4.6ppm：2unres.；4H；5.2ppm：unres.：1H；7-9.2ppm：unres.：17H；10ppm：bs：1H.
实施例91：NMR：1.5ppm：s：9H；2.3ppm：t：2H；2.4-2.6ppm：unres.：6H；3ppm：bd：2H；3.8-4.1ppm：unres.：3H；4.4-5ppm：unres.：2H；6ppm：s：2H；6.6-7.8ppm：unres.：14H；8.5ppm：d：1H；10.4ppm：bs：1H.
实施例94：NMR：0.9ppm：t：6H；2.1-3.7ppm：unres.：14H；4.50ppm：mt：1H；5-5.7ppm：unres.：3H；6-8.6ppm：unres.：20H.
实施例95：NMR：0.95ppm：t：6H；2.1-2.7ppm：unres.：9H；3-4ppm：unres.：9H；5.4ppm：q：1H；6.05ppm：s：2H；6.4-7.8ppm：unres.：13H；8.7ppm：d：1H.
实施例99：NMR：1.5ppm：s：9H；1.9-2.55ppm：unres.：10H；2.6-3.1ppm：unres.：6H：3.75-4.8ppm：unres.：4H；5.05ppm：mt：1H；6.7-7.8ppm：unres.：14H；8.55ppm：d：1H；9.4ppm：bs：1H.
实施例101：NMR：0.5-1.4ppm：unres.：18H；2.1-3ppm：unres.：7H；3.3-4.9ppm：unres.：11H；6.1-8.4ppm：unres.：16H；9.1ppm：bs：1H.
实施例102：NMR：0.8-1.2ppm：unres.：6H；1.5ppm：s：9H；2.2-3.1ppm：unres.：13H；3.7-5.1ppm：unres.：6H：6.1ppm：s：1H；6.5-7.8ppm：unres.：9H；8.3-8.6ppm：unres.：1H；9.5ppm：bs：1H.
实施例103：NMR：0.8-1.5ppm：unres.：12H；2.35ppm：t：2H；2.5ppm：s：6H；2.6-3.1ppm：unres.：5H；3.45ppm：mt：1H；3.8-5.1ppm：unres.：6H；6.15ppm：s：2H；6.5-7.8ppm：unres.：9H；8.3-8.6ppm：unres.：1H；10.5ppm：bs：1H.
实施例104：NMR：0.7ppm：mt：6H；1.4ppm：s：9H；2.2-3ppm：unres.：10H；3.8ppm：mt：1H；4.3-4.9ppm：unres.：4H；5.2-5.7ppm：2s：2H；6.2-8.4ppm：unres.：16H；9.5ppm：s：1H.
实施例105：NMR：1.4-2.4ppm：unres.：14H；2.5ppm：s：6H；2.65-5ppm：unres.：12H；6.1ppm：s：2H；6.5-7.8ppm：unres.：9H；8.45ppm：d：1H；10.8ppm：bs：1H.
实施例106：MH+：765
实施例107：MH+：765
实施例108：NMR：0.6-1.4ppm：unres.：15H；2.1-3.5ppm：unres.：11H；3.6to 4.9ppm：unres.：5H；5.2-5.7ppm：2s：2H；6.2-6.5ppm：unres.：3H；7-8.4ppm：unres.：13H；9.8ppm：bs：1H.
实施例109：NMR：0.5 to 1.5ppm：unres.：18H；2.1-3ppm：unres.：10H；3.4-4.9ppm：unres.：7H；5.75-5.80ppm：2s：2H；6.2-6.65ppm：unres.：3H；7-7.6ppm：unres.：7H；8.1-8.4ppm：unres.：2H；8.8ppm：bs：1H.
实施例110
在搅拌和TA下，将在10mL DCM中含有250mg制备例3.8的化合物、74mg萘-2-磺酰氯和171μL DIPEA的混合物放置过夜。将介质浓缩至干，然后用AcOEt吸收，相继用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用pH＝2的缓冲溶液萃取，然后加入饱和碳酸氢钠溶液碱化到pH＝8。用DCM萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。在AcOEt/Et2O混合物中吸收，加入盐酸乙醚制备盐酸盐。得到140mg所需化合物。
NMR：0.7-2.1ppm：unres.：18H；2.3-3.2ppm：unres.：9H；3.3ppm：mt：1H；3.8-5ppm：unres.：4H；5.4-5.8ppm：2s：2H；6.4-6.8ppm：unres.：3H；7.1-8.2ppm：unres.：11H；8.2-8.5ppm：mt：2H；9.4-10.3ppm：2bs：1H.
MH+：727
实施例111
Figure C0280753901511
按照如上所述的实施例，由制备例3.8的化合物和按照J.Med.Chem.，1999，42，3557-3571得到的6-甲氧基萘-2-磺酰氯制备此化合物。
NMR：0.6-2ppm：unres.：18H；2.2-3.6ppm：unres.：10H；3.8-5ppm：unres.；7H；5.4-5.8ppm：2s：2H；6.3-6.6ppm：unres.：3H；7.1-8.1ppm：unres.：10H；8.1-8.5ppm：unres.：2H；9.4-10.2ppm：2bs：1H.
Figure C0280753901512
MH+：757
实施例111bis
Figure C0280753901513
将152mg实施例111的化合物放置在50mL DCM和20mL饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。将得到的有机相干燥然后浓缩，得到呈碱形式的化合物。用5mL DCM吸收介质，在TA下用75mg 60％的间氯过氧苯甲酸处理1h。用DCM萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。得到0.14g所需化合物，将其在甲基叔丁基醚中结晶。
MH+：773
NMR：0.6-1.8ppm：unres.：18H；2.2-3.4ppm：unres.：10H；3.8ppm：s：3H；4.3-4.9ppm：unres.：4H；5.4-5.6ppm：d：2H；6.3ppm：mt：3H；7.1-7.8ppm：unres：10H
实施例112
将225mg在制备例3.9中得到的化合物放置在3mL TFA和10mL DCM中，在搅拌和TA下放置30min。浓缩此介质，然后在iPr2O中研制。倾析形成的油状物。在5mL DCM中吸收形成的油状物，用100μL TEA进行处理，然后用82mg萘-2-磺酰氯处理，同时添加TEA保持pH＝7。在搅拌和TA小放置过夜，然后浓缩介质。用AcOEt萃取，相继用水(3次)和饱和氯化钠溶液洗涤。制备盐酸盐，将其在AcOEt/Et2O混合物中结晶。
NMR：0.5-2ppm：unres.：16H；2.2-3ppm：unres.：11H；3.2-4.8ppm：unres.：5H；5.3和5.6ppm：2s：2H；6.3-6.6ppm：unres.：3H；7-1.3ppm：unres.：2H；7.4-7.8ppm：unres.：6H；7.9-8.1ppm：unres.：5H；8.3ppm：mt：1H.
Figure C0280753901531
MH+：727
实施例113
按照如上所述的实施例，由制备例3.8的化合物和制备例1.33的步骤A化合物制备此化合物。
MH+：777
实施例114
按照如上所述的实施例，由制备例3.10的化合物和在制备例1.33的步骤A中叙述的磺酰氯制备此化合物。
MH+：785
使用如上所述的方法制备按照本发明的其他通式(I)化合物，用其质谱和NMR波谱对其进行鉴别。它们叙述在下面的两个表格中：
                    表X
Figure C0280753901551
Figure C0280753901571
Figure C0280753901581
Figure C0280753901591
Figure C0280753901611
Figure C0280753901621
Figure C0280753901651
Figure C0280753901661
Figure C0280753901701
Figure C0280753901741
Figure C0280753901761
Figure C0280753901791
Figure C0280753901801
a)对于这些化合物，按照制备例1.32得到中间体磺酰氯(VI)
                    表XI
Figure C0280753901811
另外通过所谓“平行合成”的方法，使通式为R1SO2Hal的不同酰卤和通式(V)的化合物反应，制备了多种按照本发明的化合物，其中Y表示CONR8R9，Z表示CH2NR11R12。
实施例319～335
A)制备0.98g制备例3.2的化合物在40mL乙腈和10mL DCM中的溶液。
B)准备试管，每个含有：
-1.014mL，即40μmol在A中制备的溶液；
-1.2eq.，即48μmol通式R1SO2Cl的磺酰氯；
-1.5eq.，即16.5mg的3.64mmol/g吗啉代甲基聚苯乙烯树脂
C)在TA下将试管放置在搅拌下24h，然后用0.6eq，即6mg三(2-氨基甲基)胺树脂处理每个试管。
对于每个试管，进行过滤、浓缩，然后用DSMO将介质吸收，得到每L含有1μmol所需化合物的溶液。通过测量HPLC的保留时间(tR，以min计)和质谱来控制形成的化合物的种类及其纯度。
得到的按照本发明化合物的溶液用于测定所述化合物对缓激肽受体B1的亲合性。
在下面的实施例中，使用的R1SO2Cl磺酰氯都是商品。
                    表XII
Figure C0280753901831
实施例336～338
A)制备1.924g制备例3.1的化合物在100mL乙腈中的溶液。
B)准备试管，每个含有：
-941μL，即40μmol在A中制备的溶液；
-1.2eq.，即48μmol通式R1SO2Cl的磺酰氯；
-1.5eq.，即16.5mg的3.64mmol/g吗啉代甲基聚苯乙烯树脂
-0.2eq.用作活化剂的DMAP/聚苯乙烯树脂
C)在TA下将试管放置在搅拌下24h，然后用0.6eq，即6mg三(2-氨基甲基)胺树脂处理每个试管。对于每个试管，进行过滤、浓缩，然后用DSMO将介质吸收，得到每L含有1μmol所需化合物的溶液。通过测量HPLC的保留时间(tR，以min计)和质谱来控制形成的化合物的种类及其纯度。
得到的按照本发明化合物的溶液用于测定所述化合物对缓激肽受体B1的亲合性。
                   表XIII
Figure C0280753901851
实施例339～353
制备
(R，R)-2-(((3-氨基-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基)氨基)-3-(4-(二异丙基氨基甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺
Figure C0280753901852
A)将8.6g在实施例38的步骤B中得到的三氟乙酸盐溶解于DCM中，相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在干燥和浓缩后，得到5.43g呈干泡沫状的所需化合物。
B)制备524.7g制备例A化合物在25mL乙腈中的溶液。
C)准备试管，每个含有：
-1mL，即40μmol在B中制备的溶液；
-1.2eq.，即48μmol通式R1SO2Cl的磺酰氯；
-1.5eq.，即16.5mg的3.64μmol/g吗啉代甲基聚苯乙烯树脂
C)在TA下将试管放置在搅拌下一夜，然后用0.6eq，即6mg三(2-氨基甲基)胺树脂处理每个试管。对于每个试管，进行过滤、浓缩，然后用DSMO将介质吸收，得到每L含有1μmol所需化合物的溶液。通过测量HPLC的保留时间(tR，以min计)和质谱来控制形成的化合物的种类及其纯度。
得到的按照本发明化合物的溶液用于测定所述化合物对缓激肽受体B1的亲合性。
                      表XIV
Figure C0280753901881
实施例354～363
制备
(R，R)-2-(((3-氨基-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙酰基)氨基)-3-(4-(N-甲基-N-环戊基氨基甲基)苯基)-N-异丙基-N，N-二异丙基丙酰胺
由在制备例2.47和1.13中得到的化合物制备此化合物：在必要的脱保护以后将这两个化合物反应，在脱保护以后得到呈二三氟乙酸盐形式的所需化合物。
A)将210mg此二三氟乙酸盐溶解于DCM中，相继用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。在干燥和浓缩后，得到141mg油状所需化合物。
B)制备141mg步骤A化合物在20mL乙腈中的溶液。
C)准备试管，每个含有：
-1.48mL，即20μmol制备的溶液；
-1.2eq.，即24μmol通式R1SO2Cl的磺酰氯；
-1.5eq.，即8.24mg的3.64μmol/g吗啉甲基聚苯乙烯树脂
D)在TA下将试管放置在搅拌下一夜，然后用0.6eq，即3mg三(2-氨基甲基)胺树脂处理每个试管。对于每个试管，进行过滤、浓缩，然后用DSMO将介质吸收，得到每L含有1μmol所需化合物的溶液。通过测量HPLC的保留时间(tR，以min计)和质谱来控制形成的化合物的种类及其纯度。
                        表XV
Figure C0280753901911

Claims (13)

1.如下通式(I)的化合物，以及其与无机酸或有机酸的盐：
Figure C028075390002C1
其中：
-R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的萘基、四氢化萘基、萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基、选自喹啉基、异喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基的杂环基团，所述杂环基团是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；
-R2表示氢或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基、噻吩基的杂环基团，所述杂环基团是未取代的或者被卤原子或被(C1～C4)烷基取代一次或多次；
-或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶基、茚满基的杂环基团，而R3表示氢；
-R4表示基团-CONR8R9、-CSNR8R9、-COR13、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、选自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基的杂环基团，所述基团是未取代的或被一个或多个甲基或卤原子取代的；
-R5表示基团-CH2NR11R12或-CH2N(O)R11R12；
-R6表示卤原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基；
-R7表示卤原子、(C1～C4)烷基、苯基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、苄氧基、三氟甲氧基；
-R8和R9各自独立地表示氢、(C1～C4)烷基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；
-或者R8和R9与和它们相连的氮原子一起构成选自吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂-1-基、未取代的或被一个或多个卤原子或一个或多个(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基或三氟甲基取代的哌啶基、3，4-二氢哌啶-1-基、环己基螺-4-哌啶-1-基、未取代的或被一个或多个(C1～C4)烷基取代的哌嗪基的杂环基团；
-R10表示卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C6)烷氧基，当R5表示基团-CH2NR11R12时，R10还可以表示基团-CH2NR11R12，此时所述的两个基团是同样的；
-R11和R12各自独立地表示氢、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-羟基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-卤代(C2～C4)烯基；
-或者R11和R12与和它们相连的氮原子一起构成选自未取代的或被卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亚甲基、苯基取代一次或多次的氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、2，3，4，5-四氢吡啶、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、八氢-1H-异吲哚基、(C4～C6)环烷基螺哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基的单环、双环或杂环基团；
-R13表示苯基、噻唑-2-基或吡啶基。
2.如权利要求1的如下通式(Ia)的化合物，以及其与无机酸或有机酸的盐：
Figure C028075390004C1
其中：
-R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的萘基、四氢化萘基、选自喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、萘并[2，3-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基的杂环基团，所述杂环基团是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；
-R2表示氢或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、选自未取代的或在2-位被两个氟原子取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二烯-6-基、1，3-噻唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基的杂环基团；
-或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶基、茚满基的杂环基团，而R3表示氢；
-R4表示基团-CONR8R9、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、选自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基的杂环基团，所述基团是未取代的或被甲基取代的；
-R5表示基团-CH2NR11R12；
-R6表示卤原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基；
-R7表示卤原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、苄氧基、三氟甲氧基；
-R8和R9各自独立地表示氢、(C1～C4)烷基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；
-或者R8和R9与和它们相连的氮原子一起构成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4，4-二甲基哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-三氟甲基哌啶-1-基、3，4-二氢哌啶-1-基、氮杂-1-基、环己基螺-4-哌啶-1-基的杂环基团；
-R10表示卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C6)烷氧基，当R5表示基团-CH2NR11R12时，R10还可以表示基团-CH2NR11R12，此时所述的两个基团是同样的；
-R11和R12各自独立地表示氢、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-羟基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-卤代(C2～C4)烯基；
-或者R11和R12与和它们相连的氮原子一起构成选自未取代的或被卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亚甲基、苯基取代一次或多次的氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-异吲哚基、(C4～C6)环烷基螺哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基的单环、双环或杂环基团。
3.如权利要求1或权利要求2的通式(I)化合物，其中R1表示2，4-二氯-3-甲基苯基、萘基、6-甲氧基萘-2-基、3-甲基苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯并噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基或3-甲基-1-苯并呋喃-2-基。
4.如权利要求1或权利要求2的通式(I)化合物，其中R2表示氢，R3表示未取代的或被卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或苯基。
5.如权利要求1或权利要求2的通式(I)化合物，其中R4表示基团-CONR8R9，而-NR8R9表示二(C1～C4)烷基氨基、未取代的或被甲基或卤素取代一次或两次的吡咯烷基或哌啶基。
6.如权利要求1或权利要求2的通式(I)化合物，其中R5表示基团-CH2NR11R12，其中-NR11R12表示未取代的或被甲基或卤素取代一次或多次的乙基异丁基氨基、乙基异丙基氨基、乙基叔丁基氨基、二异丙基氨基、环戊基甲基氨基、环戊基乙基氨基或哌啶基。
7.如权利要求1或权利要求2的如下通式(Ia)化合物，以及其与无机酸或有机酸的盐：
其中：
-R1表示2，4-二氯-3-甲基苯基、萘基、6-甲氧基萘-2-基、3-甲基苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、3-甲基-5-甲氧基苯并噻吩-2-基、3-甲基-6-甲氧基苯并噻吩-2-基或3-甲基-1-苯并呋喃-2-基；
-R3表示未取代的或被卤素取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基或苯基；
-R8和R9与和它们相连的氮原子一起构成未取代的或被甲基或卤素取代一次或两次的二(C1～C4)烷基氨基、吡咯烷基或哌啶基；
-R11和R12与和它们相连的氮原子一起构成未取代的或被甲基或卤素取代一次或多次的乙基异丁基氨基、乙基异丙基氨基、乙基叔丁基氨基、二异丙基氨基、环戊基甲基氨基、环戊基乙基氨基或哌啶烷基。
8.选自下面的如权利要求1的化合物及其盐：
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)-磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2-萘基磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((环戊基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((叔丁基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基)氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)N-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苄基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)-3-苯基-N-(1-哌啶基羰基)-丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(4-氯苯基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-2-((3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)-3-苯基丙酰基)氨基)-N，N-二乙基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(3-氟苯基)-3-(((6-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(4-((2，6-顺-二甲基-1-哌啶基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)2-(3-((1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2-萘基磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-3-(3-((叔丁基(乙基)氨基)甲基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺；
-(R，R)3-(4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基甲基)苯基)-2-((3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((6-甲氧基萘基)磺酰基)氨基)丙酰基)氨基)-N-异丙基-N-甲基丙酰胺。
9.通式(I)化合物、其盐的制备方法，其特征在于：
将如下通式(II)的酸或此酸的官能衍生物
Figure C028075390008C1
其中，R2和R3如对在权利要求1中的通式(I)的化合物所定义，X表示氢，或者表示R1-SO2-，其中R1如对在权利要求1中的通式(I)的化合物所定义，或者表示N-保护基团，
与如下通式(III)的化合物反应
Figure C028075390009C1
其中，Y表示如对在权利要求1中的通式(I)化合物所定义的R4，或者表示(C1～C4)烷氧羰基，Z表示如对在权利要求1中的通式(I)化合物所定义的R5，或者表示基团-CN，其条件是，当Y表示被基团-CH2NR11R12取代的苯基R4时，Z表示基团-CH2NR11R12的R5，R11和R12如对在权利要求1中的通式(I)的化合物所定义；和
-当X＝R1SO2-，Y＝R4，和Z＝R5时，得到所需的通式(I)化合物；
-或者当X≠R1SO2和/或Y≠R4和/或Z≠R5时，即当基团X、Y、Z中至少一个分别表示X＝H或N保护基团，Y＝(C1～C4)烷氧羰基，Z＝-CN时，使如此得到的通式(IV)化合物进行如下步骤中的一个或几个：
-当X表示N-保护基团时，除去此基团，使如此得到的如下通式(V)的化合物与通式(VI)的磺酰卤反应：
Figure C028075390010C1
其中Hal表示卤素；
-当Y表示(C1～C4)烷氧羰基时，将其水解并将如此得到的如下通式(VII)的酸或此酸的官能衍生物与通式(VIII)的化合物反应：
Figure C028075390010C2
其中R8和R9如对在权利要求1中的通式(I)的化合物所定义；
-当Z表示基团-CN时，将此基团转变为R5。
10.含有如权利要求1～8中之一的化合物或其可药用盐之一作为活性成分的药物组合物。
11.药物，其特征在于，它是由按照权利要求1～8中任意一项的化合物构成的。
12.如权利要求1～8中之一的化合物，或其可药用盐中的一种在制备用于治疗各种缓激肽依赖性疾病的药物方面的应用。
13.如权利要求12的的应用，用于制备用来治疗炎性病理、持久性或慢性炎性疾病的药物。
CNB028075390A 2001-03-28 2002-03-27 带有取代氨甲基的N－(芳基磺酰基)－β－氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物 Expired - Fee Related CN1297546C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR01/04315 2001-03-28
FR0104315A FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2001-03-28 Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1541211A CN1541211A (zh) 2004-10-27
CN1297546C true CN1297546C (zh) 2007-01-31

Family

ID=8861734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028075390A Expired - Fee Related CN1297546C (zh) 2001-03-28 2002-03-27 带有取代氨甲基的N－(芳基磺酰基)－β－氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物

Country Status (38)

Country Link
US (1) US7157454B2 (zh)
EP (1) EP1373233B1 (zh)
JP (1) JP4188695B2 (zh)
KR (1) KR100887038B1 (zh)
CN (1) CN1297546C (zh)
AR (1) AR033686A1 (zh)
AT (1) ATE372329T1 (zh)
AU (1) AU2002255077B2 (zh)
BG (1) BG108201A (zh)
BR (1) BR0208489A (zh)
CA (1) CA2436225C (zh)
CY (1) CY1106980T1 (zh)
CZ (1) CZ301337B6 (zh)
DE (1) DE60222248T2 (zh)
DK (1) DK1373233T3 (zh)
EA (1) EA006430B1 (zh)
EE (1) EE05198B1 (zh)
ES (1) ES2291464T3 (zh)
FR (1) FR2822827B1 (zh)
HK (1) HK1059931A1 (zh)
HR (1) HRP20030748B1 (zh)
HU (1) HUP0401538A3 (zh)
IL (3) IL157215A0 (zh)
IS (1) IS2582B (zh)
MA (1) MA26995A1 (zh)
ME (1) MEP25408A (zh)
MX (1) MXPA03008756A (zh)
NO (1) NO326519B1 (zh)
NZ (1) NZ527429A (zh)
PL (1) PL207553B1 (zh)
PT (1) PT1373233E (zh)
RS (1) RS52138B (zh)
SK (1) SK286753B6 (zh)
TN (1) TNSN03058A1 (zh)
TW (1) TWI233923B (zh)
UA (1) UA75906C2 (zh)
WO (1) WO2002076964A1 (zh)
ZA (1) ZA200306037B (zh)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20053675B (en) * 2001-03-30 2005-11-25 Pfizer Prod Inc Pyridazinone Aldose Reductase Inhibitors
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
MXPA05010884A (es) * 2003-04-10 2007-01-15 Amgen Inc Compuestos biciclicos que tienen afinidad por receptores de bradicinina y composiciones farmaceuticas de los mismos.
US20050038099A1 (en) * 2003-05-02 2005-02-17 Tung Jay S. Substituted pyrazole derivatives and related compounds as bradykinin B1 receptor antagonists
US20070123531A1 (en) * 2003-05-02 2007-05-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-Bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (phenyl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1633348B1 (en) * 2003-05-02 2008-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- BROMO - 5 - (2- CHLORO - BENZOYLAMINO) - 1H - PYRAZOLE - 3 - CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BRADYKININ B sb 1 /sb RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
CA2534188A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
CA2550372C (en) 2003-12-22 2009-09-29 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy amides as bradykinin antagonists or inverse agonists
EP1799637A1 (en) * 2004-09-23 2007-06-27 Amgen, Inc Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
WO2006041888A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Amgen Inc. Substituted aryl or heteroarylsulfonylbutanamides for use as anti-inflammatory agents
CA2583267A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Amgen Inc. Novel b1 bradykinin receptor antagonists
EP1817306A1 (en) 2004-10-13 2007-08-15 Amgen, Inc Triazoles and their use as bradykinin b1 receptor antagonists
WO2006071775A2 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
EP1741444A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-10 Jerini AG Kinin antagonists for treating bladder dysfunction
JP2009508961A (ja) * 2005-09-21 2009-03-05 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド アミノ酸誘導体の製法
HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP2086935A1 (de) 2006-10-16 2009-08-12 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate als bradykinin 1 rezeptor modulatoren
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2916352B1 (fr) * 2007-05-23 2009-07-31 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 de la bradykinine pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension arterielle.
WO2008153967A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Contec Therapeutics, Inc. Bk1 antagonist conjugates
FR2919803B1 (fr) * 2007-08-07 2011-07-22 Sanofi Aventis Utilisation d'un antagoniste non peptidique du recepteur b1 pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de l'obesite et des pathologies liees a l'obesite ou au diabete
HUP1000312A3 (en) * 2007-10-27 2011-03-28 Richter Gedeon Nyrt New non peptide derivatives as bradykinin bl antagonists
AU2009235634B8 (en) * 2008-04-08 2013-05-23 Grunenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives
JP2012500800A (ja) * 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ 神経因性疼痛の治療法
US20110190348A1 (en) * 2008-08-21 2011-08-04 Pradeep Banerjee Methods for treating cns disorders
HUP1000598A2 (en) 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
JP6448498B2 (ja) * 2015-08-04 2019-01-09 日本ゴア株式会社 回路基板製造プロセス液用精密フィルタ
US11458142B2 (en) 2017-08-25 2022-10-04 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and methods for ameliorating pain
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
CN114075274B (zh) * 2022-01-18 2022-04-12 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 一种索玛鲁肽类似物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0614911A1 (fr) * 1993-02-15 1994-09-14 Sanofi Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6015812A (en) * 1996-01-11 2000-01-18 Sanofi-Synthelabo N-(arylsulphonyl)amino acid derivatives having bradykinin receptor affinity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
FR2735128B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
JP3628335B2 (ja) * 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0614911A1 (fr) * 1993-02-15 1994-09-14 Sanofi Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6015812A (en) * 1996-01-11 2000-01-18 Sanofi-Synthelabo N-(arylsulphonyl)amino acid derivatives having bradykinin receptor affinity

Also Published As

Publication number Publication date
NO326519B1 (no) 2008-12-22
IS2582B (is) 2010-02-15
KR100887038B1 (ko) 2009-03-04
NZ527429A (en) 2005-09-30
DE60222248D1 (de) 2007-10-18
TNSN03058A1 (fr) 2005-12-23
HUP0401538A3 (en) 2008-05-28
SK286753B6 (sk) 2009-04-06
IL192233A (en) 2012-07-31
EP1373233B1 (fr) 2007-09-05
PL367242A1 (en) 2005-02-21
CA2436225C (en) 2010-09-21
ZA200306037B (en) 2004-08-05
IS6906A (is) 2003-08-07
MXPA03008756A (es) 2004-02-18
US20040116353A1 (en) 2004-06-17
MA26995A1 (fr) 2004-12-20
FR2822827A1 (fr) 2002-10-04
HK1059931A1 (en) 2004-07-23
UA75906C2 (uk) 2006-06-15
CY1106980T1 (el) 2012-09-26
DK1373233T3 (da) 2008-04-21
NO20034267D0 (no) 2003-09-24
HRP20030748B1 (en) 2011-11-30
TWI233923B (en) 2005-06-11
EP1373233A1 (fr) 2004-01-02
SK12042003A3 (sk) 2004-03-02
BR0208489A (pt) 2004-03-30
DE60222248T2 (de) 2008-05-29
MEP25408A (en) 2010-06-10
HRP20030748A2 (en) 2004-12-31
HUP0401538A2 (hu) 2004-11-29
BG108201A (bg) 2004-09-30
WO2002076964A1 (fr) 2002-10-03
EE05198B1 (et) 2009-08-17
ES2291464T3 (es) 2008-03-01
IL157215A0 (en) 2004-02-19
EA006430B1 (ru) 2005-12-29
CN1541211A (zh) 2004-10-27
FR2822827B1 (fr) 2003-05-16
JP2004525936A (ja) 2004-08-26
PT1373233E (pt) 2007-11-08
NO20034267L (no) 2003-11-28
AU2002255077B2 (en) 2007-08-16
CZ301337B6 (cs) 2010-01-20
AR033686A1 (es) 2004-01-07
EA200300942A1 (ru) 2004-02-26
CZ20032588A3 (cs) 2003-12-17
KR20030089704A (ko) 2003-11-22
IL192233A0 (en) 2008-12-29
RS74403A (en) 2006-12-15
CA2436225A1 (en) 2002-10-03
PL207553B1 (pl) 2010-12-31
RS52138B (sr) 2012-08-31
EE200300417A (et) 2003-12-15
ATE372329T1 (de) 2007-09-15
IL157215A (en) 2012-07-31
US7157454B2 (en) 2007-01-02
JP4188695B2 (ja) 2008-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1297546C (zh) 带有取代氨甲基的N－(芳基磺酰基)－β－氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物
CN1148367C (zh) 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
CN1179945C (zh) 吲哚衍生物、其制备方法及用途
CN1283638C (zh) 作为因子Xa抑制剂的吲哚－2－甲酰胺化合物
CN1192773C (zh) 环胺ccr3拮抗剂
CN1051301C (zh) 吲哚酰基胍衍生物，其药物组合物及用途
CN1046268C (zh) 二氢吲哚-2-酮衍生物
CN1662527A (zh) 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物
CN1628111A (zh) 2－呋喃甲酸酰肼化合物及含该化合物的药物组合物
CN1538969A (zh) 新颖苯并噻吩基或吲哚衍生物,其制备和其作为蛋白质异戊烯转移酶抑制剂的用途
CN1688550A (zh) 作为金属蛋白酶mmp12抑制剂的2,5－二氧代咪唑烷－4－基乙酰胺及类似物
CN1097753A (zh) 五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1087904A (zh) 羧酸衍生物，含有这些化合物的药物组合物以及其制备方法
CN101031559A (zh) 氨基环脲衍生物和其制法及作为激酶抑制剂的医药用途
CN1575284A (zh) 作为激酶抑制剂的取代的三唑二胺衍生物
CN1183770A (zh) 哌嗪衍生物,含该化合物的药物,其用途以及制法
CN1522249A (zh) 作为神经肽y受体的配体的喹啉衍生物
CN1926137A (zh) 作为Xa因子抑制剂的吡咯衍生物
CN1617859A (zh) 5－硫烷基－4h－1,2,4－三唑衍生物及其作为药物的应用
CN1761657A (zh) Ep4受体拮抗剂
CN1444573A (zh) 甲酰胺化合物及其作为人11cby受体拮抗剂的用途
CN1167697C (zh) 苯并吡喃衍生物
CN1111622A (zh) 丙烯酸衍生物
CN1471536A (zh) 趋化因子受体拮抗剂及其使用方法
CN1297442A (zh) 用作抗癌剂和抗增殖剂的5－氨基茚并[1,2－c]吡唑－4－酮类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070131

Termination date: 20160327