CN1522249A - 作为神经肽y受体的配体的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

可以将式I化合物及其药用盐和酯，其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有权利要求1所给出的含义，以药剂的形式用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭、饮食紊乱症和肥胖症。

Description

作为神经肽Y受体的配体的喹啉衍生物
本发明涉及用作神经肽Y(NPY)受体的配体，特别是神经肽Y(NPY)拮抗剂的新型喹啉衍生物。
本发明特别涉及式I的化合物；
及其药用盐和酯，其中
R1是氢，烷基，烷氧基烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，芳烷基，
  杂环烷基，环烷基烷基，NH2-SO2-，单烷基氨基-SO2-，二烷
  基氨基-SO2-，烷基-SO2-，芳基，NH2-烷基，单烷基氨基烷
  基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，芳基-SO2-O-
  烷基，环烷基或环烷基烷基；
R2是氢，卤素，烷基，链烯基，链炔基，芳烷基，杂芳烷基，羟
  烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羟烷氧基烷基，芳氧基，芳
  氨基，杂芳氨基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，
  芳烷基氨基，杂芳烷基氨基，芳基，芳基烷氧基或杂芳基烷
  氧基；
R3是氢，烷基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基；
R4是氢，烷基，环烷基，烷氧基，羟基，NH2-，单烷基氨基，二
  烷基氨基，乙酰氨基，氰基，羟烷基，烷氧基烷基，环烷氧
  基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，杂环基，杂环基氧基，
  杂环基氧基烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基羰基，羧基，杂环
  烷基，烷基-SO2-或芳基-SO2-；
R5是氢，烷基，环烷基，烷氧基，羟基，NH2-，单烷基氨基，二
  烷基氨基，乙酰氨基，氰基，羟烷基，烷氧基烷基，环烷氧
  基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，杂环基，杂环基氧基，
  杂环基氧基烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基羰基，羧基，杂环
  烷基，烷基-SO2-或芳基-SO2-；和
A是5-至10-元单-或双环饱和的杂环，其包含与喹啉环连接的氮
 原子和任选的一个或两个另外的杂原子，所述的杂原子独立
 地选自氧，硫和氮。
式I化合物及其药用盐是新型的并且具有有价值的药理学性质。它们是神经肽的配体，例如神经肽受体的拮抗剂，并且特别是，它们是选择性的神经肽Y Y5受体的拮抗剂。
神经肽Y是一种在中枢和周围神经系统中广泛分布的36氨基酸肽。这种肽通过其各种受体的亚型调节许多生理效应。对动物的研究表明神经肽Y是一种食物摄取的强烈刺激物，并且已经证明神经肽Y Y5受体的激活导致食欲过盛和减少热产生。因此拮抗在Y5受体亚型中的神经肽Y的化合物代表一种治疗饮食紊乱症如肥胖症和食欲过盛症的方法。
目前的方法集中于医学干预，以促进体重减轻或防止体重增加。这通过干扰由下丘脑调节的食欲控制而达到，已经证明下丘脑对于控制食物摄入是非常重要的大脑区域。这里，已经证明神经肽Y(NPY)对于几种动物种的食物摄取是最强烈中枢调节剂之一。增加NPY水平导致过度的食物摄取。已经描述了神经肽Y(NPY)的不同受体扮演食欲控制和体重增加的角色。干扰这些受体可能减小食欲，从而减小体重增加。体重的减少和长期保持也可以有利于反对危险因素如关节炎、心血管疾病、糖尿病和肾衰竭相关的后果。
因此，可以将式I的化合物用于对关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，特别是饮食紊乱和肥胖症的预防和治疗。
本发明的目的是式I化合物和它们前面所述的盐和酯本身，它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述的化合物、中间体、药物组合物、含有所述化合物、它们的药用盐和酯的药物的制备方法。所述化合物、其酯和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，特别是在治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，尤其是饮食紊乱如食欲过盛并且尤其是肥胖症中的应用，和所述的化合物、盐和酯在制备用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，特别是饮食紊乱和肥胖症的药物中的应用。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合表示含有1至8碳原子的直链或支链烷基，优选含有1至6碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选含有1至4碳原子的直链或支链烷基。直链或支链C1-C8烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基，并且最优选甲基。
术语“环烷基”，单独或组合表示含有3至8碳原子的环烷基环，优选含有3至6碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基。
术语“烷氧基”，单独或组合表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有前面所给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选甲氧基。
术语“芳氧基”，单独或组合表示式芳基-O-的基团，其中芳基具有前面所给出的含义，如苯氧基。
术语“芳基”，单独或组合表示苯基或萘基，优选任选带有一个或多个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，羟基，硝基，如苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，氯氟苯基，氨基苯基，甲基羰基苯基，甲氧苯基，亚甲二氧苯基，1-萘基和2-萘基。优选的是苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-氨基苯基，4-甲基羰基苯基，4-甲氧苯基，并且特别优选是苯基。
术语“芳烷基”，单独或组合表示如前所定义的烷基或环烷基，其中一个氢原子已被如前所定义的芳基所替代。优选的是苄基，被羟基、烷氧基或卤素优选氟取代的苄基。特别优选的是苄基。
术语“杂环基”，单独或组合表示饱和、部分饱和或芳族4-至10-元杂环，其含有一个或多个、优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，其中优选氧和特别是氮。如果需要，可以用卤素，烷基，烷氧基，氧代基团，氰基，卤代烷基，优选三氟甲基和杂环基，优选吗啉基和吡咯烷基在它的一个或多个碳原子上取代，和/或用烷基，环烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基在仲氮原子(即-NH-)上取代，或用卤素，烷基，环烷基和优选烷氧基通过氧化在叔氮原子(即＝N-)上取代。术语“杂环基”也包括术语杂芳基。杂环基的实例是：吡啶基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，3，4-二氢-1H-异喹啉基，氮杂环庚烷基(azepanyl)，四氢呋喃基和噻吩基，其中这些环中的每一个可以被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，吗啉基和吡咯烷基。特别优选的杂环实例为吡啶基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，噻吩基，四氢呋喃基和呋喃基，其中这些环中的每一个任选被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，吗啉基和吡咯烷基。
术语“杂芳基”，单独或组合表示芳族5-至10-元杂环，其含有一个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，其中优选的是氧或氮。如果需要，可以用卤素，烷基，烷氧基，氰基，卤代烷基，杂环基，优选三氟甲基在一个或多个碳原子上取代。优选的杂芳环是吡啶基或噻吩基，所述的吡啶基或噻吩基任选被一个或多个、优选一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，氰基，卤代烷基，优选三氟甲基，和杂环基，优选吗啉基或吡咯烷基。
术语“氨基”，单独或组合表示通过氮原子连接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个相似或不同的烷基或环烷基取代基，或两个氮的取代基一起形成环，如例如，-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲氨基和二乙氨基，特别优选伯氨基。
术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘，并且优选氟，氯或溴。
术语“链烯基”，单独或组合表示直链或支链烃残基，该烃残基包括烯键和高达8个，优选高达6个，特别优选高达4个的碳原子。链烯基的实例为：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。
术语“链炔基”，单独或组合表示直链或支链烃残基，该烃残基包括碳碳三键和高达8个，优选高达6个，特别优选高达4个的碳原子。链炔基的实例为：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“羧基”，单独或组合表示-COOH基。
术语“羧基烷基”，单独或组合表示如前所定义的烷基，其中一个或多个，优选一个氢原子被羧基所取代。其实例是羧甲基。
术语“羟烷基”，单独或组合表示如前所定义的烷基，其中一个或多个，优选一个氢原子被羟基所取代。
术语“芳氧基”，单独或组合表示芳基-O-，其中术语芳基如前所定义。
术语“氰基”，单独或组合表示-CN基。
术语“杂环氧基”，单独或组合表示杂环基-O-，其中术语杂环基如前所定义。
术语“乙酰氨基”，单独或组合表示-NH-CO-CH3基。
术语“芳氨基”，单独或组合表示芳基-NH-基团或
Figure A0281040100121
其中术语“芳基”如前所定义，并且其中两个芳基相同或不同。
术语“杂芳氨基”″，单独或组合表示杂芳基-NH-基团或
Figure A0281040100131
其中术语杂芳基如前所定义，并且其中两个杂芳基是相同的或是不同的。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上的，否则是不理想的。用无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，肉铁质酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，安息香酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对-甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等形成所述的盐。此外，可以从向所述的游离酸中加入有机碱或无机碱制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下述的盐：伯，仲和叔胺，包括天然取代胺的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚乙烯亚胺树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I化合物也可以是溶剂化物，例如水合物。在制备工艺的过程中可以进行溶剂化或溶剂化可以发生在例如作为初始无水的式I化合物吸湿性能的结果(水合作用)。术语“药用盐”也包括生理用溶剂化物。
“药用酯”是指：可以在官能团处衍生的通式(I)的化合物，以提供可以在活体内转变回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括：生理用和新成代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰氧基甲基酯。此外，任何生理上可接受当量的通式(I)的化合物，类似于新成代谢不稳定的酯衍生物，其可以在活体内制备通式(I)的母体化合物，是在本发明的范围之内。
术语“脂肪酶抑制剂”是指可以抑制脂肪酶例如胃的和胰腺的脂肪酶作用的化合物。例如如在美国专利4,598,089所述的奥利司他和lipstatin是有效的脂肪酶抑制剂。Lipstatin是微生物起源的天然产品，并且奥利司他是lipstatin氢化的产物。其它脂肪酶抑制剂包括：通常称之为panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂肪酶抑制剂”也是指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)所述的聚合物连接的脂肪酶抑制剂。这些聚合物的特征在于，它们被一个或多个抑制脂肪酶的基团所取代。术语“脂肪酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。优选术语“脂肪酶抑制剂”指奥利司他。
奥利司他是一种用于控制或防止肥胖症和血脂过多的已知化合物。参见于1986年7月1日公布的美国专利4,598,089，它也公开了一种制备奥利司他的方法，和美国专利6,004,996，它公开了适宜的药物组合物。在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中公布了更适宜的药物组合物。在欧洲专利申请公开185,359，189,577，443,449和524,495中公布了奥利司他的其它制备方法。
优选奥利司他是以分开剂量每天两至三次，每天60至720mg口服给药。优选的是其中每天180至360mg，最优选360mg的脂肪酶抑制剂给被试者服用，优选以分开剂量每天两次或特别三次。优选被试者是肥胖者或超重者，即身体质量指数为25或更大的人。通常，优选在摄取含有脂肪的膳食约1或2小时之内给药脂肪酶抑制剂。通常，对于给药如前所定义的脂肪酶抑制剂，优选对具有重肥胖症家族史并且身体质量指数为25或更大的人进行给药治疗。
可以以常规口服组合物如片剂，包衣片剂，硬和软的明胶胶囊，乳剂或混悬剂给人服药。可以用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的载体实例是乳糖，其它糖类和糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖糊精或其它填充剂；表面活性剂如月桂基硫酸钠，Brij 96，或吐温80；崩解剂如淀粉乙醇酸钠，玉米淀粉或它们的衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊的适宜载体是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体和液体多元醇等。此外，药剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧化剂。它们也可以再含有其它的有治疗价值的物质。制剂可以合宜地由单位剂量形式表示并且可以通过在医药领域已知的任何方法制备。优选地，分别按照实施例和美国专利6,004,996所示的配方给药奥利司他。
式I化合物可以含有几个不对称中心并且可以以光学纯的对映体、对映体的混合物的形式存在，例如外消旋化合物，光学纯的非对映异构体，非对映异构体的的混合物，非对映异构的外消旋化合物或非对映异构的外消旋化合物的混合物。
在本说明书所用的命名中，将喹啉环的环原子编号如下：
Figure A0281040100151
优选的是式I的化合物，其中
R1是氢，烷基，烷氧基烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，芳烷基，杂环烷基，环烷基烷基，NH2-SO2-，单烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-或烷基-SO2-；
R2是氢，卤素，烷基，链烯基，炔基，芳烷基，杂芳烷基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羟烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，杂芳氨基，NH2-，单-或二烷基氨基，杂环基，芳烷基氨基，杂芳烷基氨基，芳基，杂芳基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；
R3是氢，烷基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基；
R4是氢，烷基，烷氧基，羟基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基或氰基；
R5是氢；
A是由与喹啉环连接的氮原子和-(CH2)n-部分组成的饱和环，其中n为4，5或6；
和其药用盐和酯。
优选式I化合物是那些，其中R1是氢，烷基，链烯基，羟烷基，芳烷基，杂环烷基，环烷基烷基，二烷基氨基-SO2-，烷基-SO2-，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，芳基-SO2-O-烷基或环烷基烷基。
在本发明一个进一步优选的实施方案中，R1是氢，烷基，烷氧基烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，芳烷基，杂环烷基，环烷基烷基，NH2-，单-或二烷基氨基-SO2-或烷基-SO2-。本发明一个进一步优选的实施方案，R1是氢，环烷基烷基，芳烷基，或杂芳烷基。进一步优选的是根据式(I)的化合物，其中R1是氢，芳烷基或杂芳烷基。特别优选的是式(I)的化合物，其中R1是氢，苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基-和吡啶基环是用一至三个独立选自下列的取代基所任选取代的：烷基，烷氧基，氰基，或卤素，优选甲基，烷氧基，氰基，或卤素。进一步特别优选的是化合物，其中R1是氢，环丙基甲基，(甲氧苯基)甲基，(氰基苯基)甲基，(氯苯基)甲基，吡啶基甲基，(氟吡啶基)甲基，(氯吡啶基)甲基或(甲基吡啶基)甲基。非常优选的是化合物，其中R1是氢，环丙基甲基，(甲氧苯基)甲基，(氰基苯基)甲基，(氯苯基)甲基或吡啶基甲基。特别优选的是式I的化合物，其中R1是氢，环丙基甲基，(甲氧苯基)甲基，(氰基苯基)甲基，(氯苯基)甲基，吡啶基甲基，氯吡啶基甲基或氟吡啶基甲基。
在本发明一个优选的实施方案中，R2是氢，卤素，烷基，链烯基，链炔基，芳烷基，杂芳烷基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羟烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，杂芳氨基，NH2-，单-或二烷基氨基或芳基(烷基)氨基。在本发明另一个优选的实施方案中，R2是氢，烷基或卤素。特别优选的是式(I)的化合物，其中R2是氢。同样优选的是根据式(I)的化合物，其中(烷基。其它优选的式(I)的化合物是那些，其中R2氢，丁基，氟，氯或溴。特别优选的是氢，丁基，氟或溴。
本发明一个优选的方面是根据式I的化合物，其中R3是氢，烷基，芳烷氧基，杂芳基烷氧基，NH2-，单-或二-烷基氨基。进一步优选的式(I)化合物是那些，其中R3是氢，烷基或NH2-。优选的化合物是那些，其中R3是烷基，特别是甲基。
优选的是式I化合物，其中R4是氢，烷基，环烷基，烷氧基，羟基，单烷基氨基，二烷基氨基，羟烷基，烷氧基烷基，环烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，杂环基，杂环基氧基烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基羰基，杂环基烷基或烷基-SO2-。
在本发明一个优选的实施方案中，R4是氢，烷基或烷氧基。本发明另一个优选的方面是式(I)的化合物，其中R4是氢或烷氧基。特别优选式I化合物是那些，其中R4是氢，烷氧基，烷氧基烷基，羟烷基或羟基。非常优选的是氢。
进一步优选的是那些式I化合物，其中A是5-至10-元单-或双环的饱和杂环，其包含与喹啉环连接的氮原子和任选的一或二个另外的氧原子。优选根据式I的化合物是那些，其中A是吡咯烷基，氮杂环庚烷基，吗啉基，1，4-二氧杂-8-氮杂-螺(4.5)癸-8-基或哌啶基。
其它优选的式(I)的化合物是那些，其中A是吡咯烷基或氮杂环庚烷基环。特别优选是吡咯烷基环。
优选的式I化合物是那些，其中R5是氢。
优选的式(I)化合物是：
1.7-苄氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
2.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
3.二甲基-氨基磺酸2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯；
4.甲磺酸2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯；
5.7-环丙基烷氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
6.7-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
7.7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
8.2-甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
9.7-烯丙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
10.7-异丁氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
11.7-(2-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
12.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-喹啉；
13.7-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
14.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
15.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
16.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(2-三氟甲基-苄氧基)-喹啉；
17.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苄氧基)-喹啉；
18.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-喹啉；
19.7-(2-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
20.7-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
21.7-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
22.2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
23.3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
24.7-异丙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
25.7-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
26.2-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
27.2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
28.(S)-′7-苄氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
29.(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；
30.(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-喹啉；
31.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
32.(S)-2-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
33.7-苄氧基-6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
34.6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
35.6-丁基-7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
36.6-丁基-7-乙氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
37.6-丁基-7-环丙基甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
38.4-(6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
39.4-氮杂环庚烷-1-基-7-苄氧基-2-甲基-喹啉；
40.4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇；
41.4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉；
42.4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
43.3-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
44.4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-喹啉；
45.6-溴-7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
46.6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
47.4-(6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
48.7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-2-基胺；
49.7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
50.4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
51.7-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
52.7-(3，4-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
53.7-乙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
54.2-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
55.2-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
56.7-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
57.7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
58.7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
59.7-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
60.7-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
61.5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-吡啶-2-腈；
62.7-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
63.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-喹啉；
64.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-苄腈；
65.(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉；
66.(S)7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
67.(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉；
68.(S)5-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈；
69.4-氮杂环庚烷-1-基-7-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-喹啉；
70.2-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
71.4-氮杂环庚烷-1-基-7-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-喹啉；
72.4-氮杂环庚烷-1-基-7-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-喹啉；
73.2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
74.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲氧基)-喹啉；
75.[2，2-二甲基-3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-丙基]-二甲基-胺；
76.2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
77.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-喹啉；
78.2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
79.2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
80.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙酸乙酯；
81.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙醇；
82.甲苯-4-磺酸2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙酯；
83.2-甲基-7-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
84.7-苄氧基-2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉；
85.(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇；
86.(R)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇；
87.(S)-[1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；
88.(S)-7-苄氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
89.(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；
90.(S)-7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
91.(S)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
92.(S)-7-环丙基甲氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
93.(S)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；
94.(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
95.(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
96.(S)-2-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
97.(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
98.(S)-5-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈；
99.7-苄氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
100.6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
101.4-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
102.6-氟-2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
103.6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
104.7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
105.6-氟-2-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
106.3-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
107.2-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
108.7-环丙基甲氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
109.5-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-吡啶-2-腈；
110.(R)-7-苄氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
111.(S)-7-苄氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉；
112.(S)-7-苄氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
113.(S)-7-苄氧基-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
114.(S)-7-苄氧基-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉；
115.7-苄氧基-2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉；
116.(S)-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇；
117.(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；
118.(S)-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；
119.(S)-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇；
120.2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉-7-醇；
121.(S)-4-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-苄腈；
122.(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
123.(S)-4-[4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
124.(S)-4-{4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-苄腈；
125.(S)-4-{4-[3-(2-羟基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-苄腈；
126.(S)-[1-(7-苄氧基-6-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；
127.(S)-6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；
128.(S)-4-[6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
129.(S)-5-[6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈；
130.(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
131.(R)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
132.(R，S)-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
133.(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
134.(R)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
135.(R)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
136.(S)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
137.(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
138.(S)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
139.(R，S)-4-[4-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
140.(S)-1-[7-(4-氰基-苄氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯；
141.(R)-4-[2-甲基-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
142.(S)-4-[2-甲基-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
143.4-(2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
144.4-(2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
145.(R，S)-4-[4-(3-二乙氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
146.(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
147.(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
148.(S)-4-[2-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
149.(R，S)-4-[4-(3-甲基磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
150.(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
151.4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；和
152.(R，S)-4-[4-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。
特别优选的式(I)化合物的实例是
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
7-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
7-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
7-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
4-(6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉；
4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
3-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉；
(S)7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
(S)-7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
(S)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
4-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
(S)-4-[6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
(R)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈和
(R)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。
式I化合物的制备方法是本发明的一个目的。
在下面的方法说明中，取代基和符号具有与上面所给出的含义，除非相反地指示。
可以按照反应路线1，从包含根据上述所定义的R2取代基的式Ia化合物起，通过与例如K2CO3作为碱并且在适宜的溶剂如DMF中的烷基化反应，得到通式I的化合物。在通过转化反应步骤进行4-喹啉位的取代之前，也可以在下面所述的中间体上进行引入R1基的烷基化反应。
反应路线1
Figure A0281040100251
备选地，可以按照反应路线2，从Ib起，通过如上所述的烷基化反应得到式Ic的化合物，接着以类似于已知的方法，进行Pd催化的C/O，C/N或C/C键形成反应，得到式I的化合物。因此，可以通过在Buchwald条件下，用例如Pd(OAc)2作为催化剂，BINAP(2，2-二(二苯基膦基)-1，1-联萘)作为螯合的膦配体和用NaOtBu作为碱-在溶剂如甲苯和高温下，从相应的醇和胺起，通过C/O，C/N键形成反应，引入取代的烷氧基和氨基(S.L.Buchwald in：J Am.Chem.Soc.1996，第10333页和Acc.Chem Res.1998，第805页，对于通用的方法)。
关于引入上面所定义的取代烷基和(杂)芳基的Pd催化的C/C键形成方法：这可以通过Suzuki-型偶合反应(对于芳基，杂芳基取代基)而实现，该反应开始于充分描述的或商用的芳基或杂芳基硼酸，用例如Pd(PPh3)4作为催化剂，Na2CO3作为碱，在DMF中于高温下(通用方法：SynthCommun.1991，第513页)。一个备选的方案在于：在Stille-型偶合反应中使用相应的芳基或杂芳基锡烷(对于通用的方法：Ang.Chem IE，1986，508)。
引入芳烷基、杂芳烷基的方法包括：采用上面所讨论的反应或在Negishi条件下使用Pd催化的C/C键形成反应，该反应开始于已知的芳烷基，杂芳烷基Li或Mg盐，用Pd(PPh3)4作为催化剂，在ZnCl2的存在下和在作为溶剂的THF中(通用方法：Acc.Chem.Res.1982，第340页)。其它方法(例如对于芳基乙基，杂芳基乙基的引入)包括：进行Heck-型偶合反应，该反应开始于相应的(杂)芳基烯烃和Ic，用Pd2(dba)3作为催化剂，P(t-Bu)3作为膦配体，CsCO3作为碱，在作为溶剂的DMF中，于高温下(G-C.Fu in：J.Org.Chem.1999，第10页，对于反应的新应用)。然后可以通过氢化进一步还原(杂)芳基烯烃缩合产品。
一种引入链炔基的方法包括：在Sonogashira条件下(综述：Org.Prep.Proceed.Int.1995，第127页)，用Pd(PPh3)4作为催化剂，在CuI的存在下和用三乙胺作为碱，使炔烃与Ic反应。可以通过上面所指出的Heck偶合反应从链烯得到链烯基衍生物，并且通过氢化从相应的链烯得到作为R2取代基的烷基。
进行上面所讨论的Stille-，Negishi和Suzuki-型缩合的备选顺序包括：从Ic起进行卤素/金属交换反应，得到相应的锡烷、Li或Mg盐或硼酸。然后，它接着根据上面所给出的方法，进行与适宜的卤化物(R2Hal)的Pd催化的缩合反应。
反应路线2
R2是卤素，烷基，链烯基，链炔基，芳烷基，杂芳烷基，羟烷基，
  烷氧基，烷氧基烷氧基，羟烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，杂芳氨
  基，NH2-，单-或二烷基氨基，杂环基，芳烷基氨基，杂芳烷基氨基，
  芳基，杂芳基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基。
可以按照反应路线3，在如上所讨论的Buchwald条件下的Pd催化的C/O键形成反应中，或通过用例如CuCl，在溶剂如DMF中，以类似于由J.A.Ragan：Synthesis 1998，第1599页所述的方法，通过Ullman-型反应，由式II化合物与适宜的醇(R1OH)制备式I化合物。
反应路线3
Figure A0281040100281
可以如下述制备通式Ia、b和II的化合物：
根据反应路线4，实现根据式Ia1的化合物的制备，其中R3不是-NH2-，烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基，该制备开始于适宜的苯胺，它可以是文献中已知的或是可以通过本领域已知的标准方法制备的。由此，在对-甲苯磺酸的存在下，在回流的环己烷中和在俘获在反应期间产生的水的条件下，进行与相应的烷氧基羰基酮或醛的缩合反应，得到通式IV的烯胺衍生物。在高沸点溶剂如道氏热载体A(Dowtherm A)中，于250℃加热实现随后的环闭合，得到通式V化合物。式VI相应的氯代喹啉衍生物的转化是在回流的条件下，通过POCl3的处理而进行的，这是文献中已知的标准方法。随后与如上面所定义的相应胺反应，在没有溶剂的条件下使用大量过量的胺，或者在适宜的溶剂如乙醇或THF中通过2倍过量的反应，和在催化量的NaI存在下，用吡啶作为碱，得到式VII1化合物。所用的胺可以用如所定义的R4，R5或可以通过如本领域已知的官能团转换而引入的基团所取代。P是保护基如苄基，烯丙基或叔丁基。在本领域已知的标准条件下，脱保护得到Ia1。也可以在作为溶剂的CH2Cl2中，从相应的甲氧基衍生物(P＝Me，式VII1)起，通过与BBr3的甲基醚断裂而得到式Ia1化合物。
反应路线4
R3是氢或烷基；
P是保护基如例如苄基，烯丙基或叔丁基；
R′是甲基或乙基。
按照反应路线4，从适当取代的苯胺起，如上所述制备通式Ib1和II1的化合物(R3不是NH2-，烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基)。
可以从式III的苯胺起，通过如上所述的与氰基乙酸烷基酯的缩合，环闭合和随后的官能团转化而得到式Ia2的化合物，其中R3等于NH2-，烷基氨基，二烷基氨基。可以从例如中间体IX或VII2(R3＝NH2)，通过选择性的N-烷基化而得到相应的化合物，其中烷基氨基或二烷基氨基作为R3的取代基。
以类似于反应路线5所述的顺序，并且从适宜的苯胺开始，可以得到式Ib2和II2的化合物(R3等于NH2-或烷基氨基或二烷基氨基)。
反应路线5
Figure A0281040100301
R3是NH2-，烷基氨基或二烷基氨基；
R′是甲基或乙基；
P是保护基如苄基，烯丙基或叔丁基。
再一种制备通式Ia2，Ib2和II2化合物的方法包括：式III的苯胺与丙二酸酯缩合，得到式X的化合物。随后环闭合，得到通式XI的2，4-二羟基喹啉。随后用POCl3氯化，然后得到式XII的2，4-二氯-喹啉，它可以通过随后与相应胺的取代反应-以类似于文献中已知的反应，而选择性地转变为类型VII2的化合物。通过此方法，也可以通过随后处理XII与相应的胺和醇而得到式VII2的化合物(R3是烷氧基)。可以以类似于按照反应路线6的方法制备化合物Ib2，II2。
优选的方法是按照反应路线1，2和5的方法。
反应路线6
Figure A0281040100311
R是NH2-，烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基；
R′是甲基或乙基；
R″是甲基或乙基。
可以通过下面的方法将式I的化合物转变为药用盐：用无机酸如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有机酸如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸处理该化合物。可以从式I化合物通过用生理学上相容的碱处理而制备相应的羧酸盐。
可以通过下面的方法将式I的化合物转变为药用酯或酰胺：例如通过用羧酸如乙酸处理存在于分子中的适宜的氨基或羟基，用缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟代磷酸鏻(BOP)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCCI)，制备羧酸酯或羧酸酰胺。
一种制备式I化合物的优选方法包括下列反应之一：
a)式Ia的化合物在式R1-Hal的化合物存在下的反应：
Figure A0281040100321
其中R1，R2，R3，R4，R5和A如前所定义，并且Hal是卤素；或
b)为了得到式I的化合物，式Ic化合物的Pd催化的C/O，C/N或C/C
键形成反应：
其中R1，R2，R3，R4，R5和A如前所定义，并且Hal是卤素，优选为氯，溴或碘。为了形成式I的化合物，其中R2指烷氧基或氨基，优选的是根据式Ic的化合物在Buchwald条件下的反应(S.L.Buchwald in：J Am.Chem.Soc.1996，第10333页和Acc.Chem Res.1998，第805页，对于通用的方法)，特别是在Pd(OAc)2，BINAP和碱如NaOtBu的存在下与相应的醇或胺的反应。为了形成式I的化合物，其中R2指芳基或杂芳基，进一步优选的是式Ic的化合物在Suzuki-型偶合条件下(通用方法：Synth.Commun.1991，第513页)，在相应的芳基硼酸或杂芳基硼酸的存在下的反应。为了形成式I的化合物，其中R2指芳基或杂芳基，也优选的是式Ic的化合物在Stille偶合条件下(通用方法：Ang.Chem IE，1986，508)，在相应的芳基锡烷或杂芳基锡烷的存在下的反应。为了形成式I的化合物，其中R2指链炔基，进一步优选的是式Ic的化合物在Sonogashira条件下(综述：Org.Prep.Proceed.Int.1995，第127页)，特别是在CuI和碱如三乙胺的存在下，在相应的链炔烃存在下的反应；或
c)如在步骤b)中所定义的式Ic化合物的卤素/金属交换反应和随后与式R2-Hal的卤化物的Pd催化缩合反应，得到式I的化合物，其中R1，R3，R4，R5和A如前所定义，Hal是卤素并且R2是链烯基，链炔基，烷氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基，芳氨基，杂芳氨基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基氨基，杂芳烷基氨基，芳基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；或
d)式II的化合物在式R1-OH的醇和钯催化剂的存在下的反应，以便得到式I的化合物：
Figure A0281040100331
其中R2，R3，R4，R5和A如前所定义，Hal是卤素并且R1是氢，
烷基，烷氧基烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，芳烷基，杂环烷
基，环烷基烷基，NH2-SO2-，单烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-，
烷基-SO2-，芳基，NH2-烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷
基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，芳基-SO2-O-烷基，环烷基或环
烷基烷基。
制备式I的化合物的特别优选的方法包括：如前面所提到的反应a)，c)或d)中的一种方法。
优选的中间体是：
7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉；
7-苄氧基-6-丁基-4-氯-喹啉盐酸盐；
6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基-喹啉。
上面所述的式I化合物作为治疗活性物质的应用是本发明的再一个目的。
此外，本发明的一个目的是：上面所述的化合物用于制备预防和治疗疾病的药物，所述的疾病是由与NPY受体有关的紊乱所引起的，特别是用于制备预防和治疗关节炎，心血管疾病，糖尿病，肾衰竭和特别是饮食紊乱症和肥胖症的药物。
本发明的又一个目的是：含有上面所述的式I化合物和治疗隋性的载体的药物组合物。
本发明的再一个目的是上面所述的化合物用于制备药物，特别是用于治疗和预防关节炎，心血管疾病，糖尿病，肾衰竭，特别是饮食紊乱症和肥胖症的药物中的应用。
本发明的再一个目的包括：根据所述的方法之一制备的化合物。
本发明的再一个目的是通过给药有效量的上述化合物，治疗和预防关节炎，心血管疾病，糖尿病，肾衰竭，特别是饮食紊乱症和肥胖症的方法。
根据本发明的再一个方面，提供一种对需要这种治疗的肥胖症患者的治疗方法，该方法包括给患者给药治疗有效量的根据式I的化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂，特别优选其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。本发明的又一个目的是所提及的方法，其中给药是同时的，分开的或连续的。
本发明一个进一步优选的实施方案是式I的化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖症的药物中的应用，所述的患者也接受用脂肪酶抑制剂的治疗，特别优选其中脂肪酶抑制剂是奥利司他。
测定程序
小鼠NPY5受体cDNAs的克隆
使用按照公开的序列设计的特异引物和Pfu DNA-聚合酶(Stratagene)，从小鼠大脑cDNA扩增编码小鼠NPY5(mNPY5)受体的全长cDNA。使用Eco RI和XhoI限制位点，将扩增的产物亚克隆为哺乳动物的表达载体pcDNA3。将阳性克隆排序和将编码公开序列的一个克隆选择作为稳定细胞克隆的世代。
稳定的转染
用10μg mNPY5 DNA，使用脂转染胺试剂(Gibco BRL)，根据生产商的说明，转染人类胚肾293(HEK293)细胞。转染两天后，开始遗传霉素选择(1mg/ml)并且离析出来几个稳定的克隆。将一个克隆进一步用作药理学表征。
放射性配体竞争结合
通过在低渗的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)中三次冷冻/解冻循环，于72,000xg均质化和离心15分钟，将表达重组体小鼠NPY5-受体(mNPY5)的人类胚肾293细胞(HEK293)破裂。用pH7.4的75mM的三羟甲基氨基甲烷缓冲液清涤小丸两次，该缓冲液含有25mM MgCl2和250mM蔗糖，0.1mM苯基甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-pheneanthrolin，在相同的缓冲液重悬浮并且以等份试样于-80℃贮藏。按照Lowry方法，使用牛血清清蛋白(BSA)作为标准，测定蛋白。
在250μl的25mM Hepes缓冲液(pH7.4，2.5mM CaCl2，1mMMgCl2，1％牛血清清蛋白，和0.01％ NaN3)中进行放射性配体竞争结合测定，该缓冲液含有5μg蛋白，100pM[125I]标记的肽YY(PYY)和含有渐增量的未标记的测试化合物的10μL DMSO。在于22℃温育1小时后，通过用玻璃纤维过滤器的过滤而将结合的和游离的配体分开。在1μM未标记的PYY存在下，评估非特异结合。将特异结合定义为总的结合与非特异结合之差。将IC50值定义为代替50％的[125I]标记的神经肽Y结合的拮抗剂浓度。其是在结合数据的分对数/对数变换之后，由线性回归分析所确定的。
在前面的测试中，使用本发明代表性的化合物作为测试化合物得到的结果示于下表中：
     化合物      NPY5-R(小鼠)IC50(nM)
7-环丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉(实施例5)     27
 6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇(实施例34)     9.9
如上所述优选的化合物具有的IC50值低于1000nM；更优选的化合物具有的IC50值低于100nM，特别低于10nM。最优选的化合物具有的IC50值低于2nM。通过使用前面所述的测试得到这些结果。
式I的化合物及其药用盐和酯可以用作药物(例如以药剂的形式)。可以体内给药药剂，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖丸，硬和软的明胶胶囊，溶液，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。但是，也可以胃肠外(parentally)进行给药，如经肌肉或经静脉(例如以注射液的形式)给药。
式I化合物及其药用盐和酯可以与药学隋性的，无机的或有机的佐剂一起加工，用于制备片剂，包衣片剂，糖丸和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等作为片剂，糖丸和硬明胶胶囊用的佐剂。
软明胶胶囊的适宜佐剂是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体物质和液体多元醇等。
生产溶液和糖浆的适宜佐剂是例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。
注射液用的适宜佐剂是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
栓剂用的适宜佐剂是例如天然或硬化的油，蜡，脂肪，半-固体或液体多元醇等。
此外，药剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂和抗氧化剂。它们也可以再含有一种其它的有治疗价值的物质。
根据本发明，式I化合物及其药用盐可以用于预防和治疗关节炎，心血管疾病，糖尿病，肾衰竭，特别是饮食紊乱症和肥胖症。剂量可以在宽的范围内变化并且当然将针对每一个特殊的案例，使其适合于个体的要求。一般而言，对于口服给药的情况，应当适宜的是每天的剂量为每公斤体重约0.1mg至20mg，优选为每公斤体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)，分成优选1-3单份剂量，其可以例如包含相同的量。但是，清楚的是：当显示有必要时，可以超过上面所给出的上限。
以下通过具有非限制性特征的实施例解释本发明。
实施例
实施例1
a)在氩气气氛下，于80℃(油浴温度)加热534mg(1.8mmol)的7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉和3.77ml(45mmol)的吡咯烷的混合物23小时，根据HPLC分析显示，在该段时间之后反应已经完成为止。在EtOAc和水之间分配反应物，用EtOAc萃取水层一次，用水然后用饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并且于真空浓缩。将剩余物施加到CH2Cl2/MeOH/NH4OH(19∶1∶0.05)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的部份并且在真空下浓缩，得到为褐色固体的430mg(74.5％)的7-苄氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：319.4(C21H22N2O的M+1计算值：319)。
原料的制备：
b)在分水漏斗存在下，于回流下加热在32ml的环己烷中的20g(98.4mmol)的3-苄氧基苯胺，12.6ml(0.984mmol)的乙酰乙酸乙酯和0.189g(1mmol)的对-甲苯磺酸一水合物5.5小时。冷却反应混合物至室温，通过抽吸滤出一些固体物质，并且于真空下浓缩滤出液，得到为黄色油状物的30.6g(99％)所期望的3-(3-苄氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯。在没有进一步纯化的条件下，在下一反应步骤中使用它。
c)在20分钟内，向于250℃(金属浴温度)加热的5.5ml的道氏热载体A中逐滴加入3.67g(11.8mmol)的3-(3-苄氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯。于250℃(浴温)进一步搅拌该溶液10分钟，冷却至室温，然后用20ml的庚烷处理。离析已经形成的褐色粘性油，并且与45ml的AcOEt一起研磨。通过抽吸滤出得到的褐色固体，用AcOEt洗涤并且于高真空干燥，得到：1.19g(35％)的7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-醇。ISP质谱，m/e：266.3(C17H15NO2的M+1计算值：266)。
d)于130℃(油浴温度)加热在7.46ml(79.8mmol)POCl3中的1.15g(3.99mmol)7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-醇1小时40分钟，直到根据TLC分析显示反应完成为止。冷却反应混合物至室温，并且于真空除去溶剂。将剩余物取出放入冰水中并且搅拌2小时。用浓NH4Cl将pH调节至介于pH9-10的值，通过抽吸滤出沉淀的褐色固体，用水洗涤，接着于高真空干燥。得到为褐色固体的1g(84.5％)的7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉。El质谱，m/e：283.1(C17H14ClNO的M+1计算值：283)。
实施例2
用4g在活性炭上的钯处理溶解于750ml的MeOH中的13g实施例1的产品7-苄氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉溶液，然后于室温氢化1.5小时，直到HPLC分析显示反应已经完成为止。过滤掉催化剂，用水洗涤并且于真空浓缩溶液。通过过滤收集沉淀的固体和于高真空干燥，得到为无定形黄色固体的8.9g(96.2％)的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：229.2(C14H16N2O的M+1计算值：229)。
实施例3
在氩气气氛下，在20ml的DMF中悬浮229.4mg(1mmol)的实施例2的产品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇，加入0.6g(1.2mmol)的分子筛(4nm)，接着加入138mg(1.2mmol)的叔丁醇钾，并且于室温搅拌混合物1小时。然后将其冷却至0℃，用0.13ml(1.2mmol)N，N-二甲基氨磺酰氯处理，并且于0℃搅拌3小时。在EtOAc和水之间分配反应混合物，用EtOAc萃取水层两次，用水然后用饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。将剩余物与乙醚一起研磨；通过抽吸滤出得到的粘性油，并于高真空下干燥。当进一步与庚烷一起研磨时，得到固体材料，其于高真空下干燥得到：为灰白色固体的100mg(29.3％)的二甲基-氨基磺酸2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯。ISP质谱，m/e：336.2(C16H21N3O3S的M+1计算值：336)。
实施例4
类似于实施例3，从实施例2的产品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇和甲磺酰氯起，得到为灰白色固体的甲磺酸2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯。ISP质谱，m/e：307.3(C15H18N3O3S的M+1计算值：307)。
实施例5
类似于实施例3，从实施例2的产品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇和环丙基甲基溴起-其中反应时间为19小时(0℃)，并且离析出来作为盐酸盐的产品，通过用HCl-饱和的乙醚处理反应产物-得到为白色固体的7-环丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：283.2(C18H22N2O的M+1计算值：283)。
实施例6
在氩气气氛下，于80℃加热在8ml的DMF中的114mg(0.5mmol)实施例2的产品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇、166mg(0.6mmol)的碳酸钾和84μl(0.6mmol)的3-甲氧基苄基氯23小时。冷却混合物至室温并且在EtOAc和水之间分配。分开有机层，用水然后用饱和的NaCl溶液洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。将剩余物取出放入乙醚中，并且通过过滤除去一些未溶解物质。在搅拌下用0.25ml的在MeOH中的3N HCL处理滤出液，并且继续搅拌1小时。通过抽吸滤出沉淀的固体并且于高真空下干燥，得到为淡黄色固体的138mg(69.7％)的7-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：349.4(C22H24N2O2的M+1计算值：349)。
实施例7
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与甲基碘反应，制备为灰白色固体的7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：243.3(C15H18N2O的M+1计算值：243)。
实施例8
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-吡啶甲基氯的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品，为淡褐色固体的2-甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：320.4(C20H21N3O的M+1计算值：320)。
实施例9
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与烯丙基溴的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品，为淡黄色固体的7-烯丙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。EI质谱，m/e：268.2(C17H20N2OM计算值：268)。
实施例10
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与异丁基溴的反应，制备为白色固体的7-异丁氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：285.3(C18H24N2O的M+1计算值：285)。
实施例11
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-甲氧基苄基氯的反应，制备为灰白色固体的7-(2-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：349.4(C22H24N2O2的M+1计算值：349)。
实施例12
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与四氢-糠基溴的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品，为黄-褐色蜡状固体的(rac)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-喹啉。ISP质谱，m/e：313.2(C19H24N2O2的M+1计算值：313)。
实施例13
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-甲氧基苄基氯的反应，制备为淡-黄色固体的7-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：349.4(C22H24N2O2的M+1计算值：349)。
实施例14
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-溴甲基苄腈的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品，为褐色固体的2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：344.4(C22H21N3O的M+1计算值：344)。
实施例15
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品，为褐色固体的4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：344.4(C22H21N3O的M+1计算值：344)。
实施例16
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-(三氟甲基)-苄基氯的反应，制备为白色固体的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(2-三氟甲基-苄氧基)-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：3 87.4(C22H21F3N2O2的M+1计算值：387)。
实施例17
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-(三氟甲基)-苄基氯的反应，制备为灰白色固体的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苄氧基)-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：387.4(C22H21F3N2O2的M+1计算值：387)。
实施例18
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-(三氟甲基)-苄基氯的反应，制备为灰白色固体的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：387.4(C22H21F3N2O2的M+1计算值：387)。
实施例19
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-氯苄基氯的反应，制备为白色固体的7-(2-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：353.3(C21H21ClN2O的M+1计算值：353)。
实施例20
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-氯苄基氯的反应，制备为淡-黄色固体的7-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：353.3(C21H21ClN2O的M+1计算值：353)。
实施例21
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-氯苄基氯的反应，制备为灰白色固体的7-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：353.3(C21H21ClN2O的M+1计算值：353)。
实施例22
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-(氯甲基)吡啶盐酸盐的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品，为红色固体的2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：320.4(C22H21N3O的M+1计算值：320)。
实施例23
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-溴甲基苄腈的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品，为黄色固体的3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：344.4(C22H21N3O的M+1计算值：344)。
实施例24
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-溴丙烷的反应，制备为淡-黄色固体的7-异丙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：271.4(C17H22N2O的M+1计算值：271)。
实施例25
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与1-溴-2-甲氧基乙烷的反应，制备为淡-褐色固体的7-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：287.2(C17H22N2O2的M+1计算值：287)。
实施例26
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品，为褐色固体的2-甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：342.3(C20H27N3O2的M+1计算值：342)。
实施例27
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-(氯甲基)吡啶盐酸盐的反应，制备为淡-黄色固体的2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：320.4(C20H21N3O的M+1计算值：320)。
实施例28
a)在氩气气氛下，于80℃(油浴温度)将436mg(1.5mmol)的实施例1d)的产品7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉和按照Tetrahedron Lett.，1995，2745制备的1.75g(15mmol)的(S)-3-乙氧基吡咯烷的混合物加热18小时，根据HPLC分析显示，在该段时间之后反应已经完成。蒸馏掉过量的(S)-3-乙氧基-吡咯烷，并且在EtOAc和水之间分配剩余物。分开层，用水然后用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。将剩余物取出放入用乙醚(30ml)稀释的MeOH(1ml)中，然后于搅拌下，在室温用0.7ml在MeOH中的3N HCL滴加处理。将溶剂除去，并且将留下的盐与乙醚一起研磨，然后通过抽吸过滤，并且于高真空干燥，得到为淡黄色固体的425mg(69.7％)的(S)-7-苄氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：363.2(C23H26N2O2的M+1计算值：363)。
实施例29
用48mg的在活性炭上的钯(10％)处理在7ml的MeOH中溶解的93mg(0.23mmol)的实施例28的产品(S)-7-苄氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐溶液，然后于室温氢化1.5小时，直到HPLC分析显示反应完成为止。将催化剂过滤掉，用水洗涤并且于真空浓缩溶液。将剩余物与正己烷/乙醚一起研磨，通过抽吸滤出得到的固体并且于高真空干燥，得到为灰白色固体的67mg(90％)的(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐。ISP质谱，m/e：273.3(C16H20N2O2的M+1计算值：273)。
实施例30
类似于实施例6，通过实施例29的产品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与3-甲氧基苄基氯的反应，得到为白色固体的(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：393.3(C24H28N2O3的M+1计算值：393)。
实施例31
类似于实施例6，通过实施例29的产品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与4-溴甲基苄腈的反应，得到为黄色固体的(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：388.3(C24H25N3O2的M+1计算值：388)。
实施例32
类似于实施例6，通过实施例29的产品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与2-溴甲基苄腈的反应，得到为淡-橙色固体的(S)-2-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：388.3(C24H25N3O2的M+1计算值：388)。
实施例33
a)在氩气气氛下，在搅拌下于60℃加热在2.5ml(30.7mmol)吡咯烷中的1g(3.07mmol)7-苄氧基-6-丁基-4-氯-喹啉盐酸盐溶液24小时，根据HPLC分析显示，在该段时间之后反应已经完成时间。将过量的吡咯烷蒸发掉，并且在EtOAc和水之间分配剩余物。分开层，并且用AcOEt萃取水层一次。用水然后用饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并且于真空浓缩，得到为褐色油的1.12g(97.4％)的7-苄氧基-6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：361.3(C24H28N2O的M+1计算值：361)。
原料的制备：
b)用57mg(0.9mmol)的Cu粉处理在9ml喹啉中的1.75g(5mmol)的7-苄氧基-6-丁基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(通过在EtOH-H2O中用KOH酯水解苄氧喹甲酯(methyl benzoquate)而制备)的悬浮液，并且于200℃加热1小时。将黑色的反应混合物冷却至室温，加入80ml乙醚并且通过抽吸滤出沉淀的固体。然后将其取出放入100ml的MeOH中，加热至回流并且热过滤。然后于真空下浓缩滤出液。将剩余物与乙醚一起研磨，通过抽吸滤出并于高真空干燥，得到为淡-黄色固体的966mg(63％)的7-苄氧基-6-丁基-1H-喹啉-4-酮。ISP质谱，m/e：308.3(C20H21NO2的M+1计算值：308)。
c)用0.074ml的N，N-二甲基苯胺处理在1.44ml的POCl3(15.8mmol)中的900mg(2.93mmol)的7-苄氧基-6-丁基-1H-喹啉-4-酮悬浮液，并且在搅拌下于60℃加热3小时。然后向冰水中倒入该反应混合物，并且搅拌0.5小时。用水洗涤通过抽吸滤出的沉淀的固体，并且于高真空下干燥，得到为淡灰色固体的1.05g(99％)的7-苄氧基-6-丁基-4-氯-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：XX(C20H20ClNO的M+1计算值：325.84)。
实施例34
用0.33g在活性炭上的钯(10％)处理溶解于50ml的MeOH中的1.02g(2.83mmol)实施例33的产品7-苄氧基-6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉溶液，然后于室温氢化2小时，直到TLC分析显示反应完成为止。滤掉催化剂，于真空浓缩溶液，并且于高真空干燥剩余物，得到为淡黄色固体的0.65g(82％)的6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：271.3(C17H22N2O的M+1计算值：271)。
实施例35
类似于实施例6，通过实施例34的产品6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与甲基碘氯化物的反应，得到为蜡状褐色固体的6-丁基-7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：285.3(C18H24N2O的M+1计算值：285)。
实施例36
类似于实施例6，通过实施例34的产品6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与乙基碘氯化物的反应，得到为无定形黄色固体的6-丁基-7-乙氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：299.4(C19H26N2O的M+1计算值：299)。
实施例37
类似于实施例6，通过实施例34的产品6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与溴甲基环丙烷的反应，得到为灰白色固体的6-丁基-7-环丙基烷氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：325.3(C21H28N2O的M+1计算值：325)。
实施例38
类似于实施例6，通过实施例34的产品6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，得到为淡黄色固体的4-(6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：386.4(C25H27N3O的M+1计算值：386)。
实施例39
在氩气气氛下，于搅拌下将在15.5ml(0.137mol)六亚甲基亚胺中的2g(6.9mmol)的实施例1d)的产品7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉溶液于120℃(油浴温度)加热100小时，根据HPLC分析显示，在该段时间之后反应已经完成。冷却反应混合物至室温，然后在EtOAc和水之间分配。分开层，用AcOEt萃取水层一次。用水然后用饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并且于真空浓缩。在少量的MeOH中溶解油状的剩余物，并且在搅拌下用4ml在MeOH中的3N HCl处理。真空下除去溶剂，于搅拌下将剩余物与乙醚一起研磨1.5小时，通过抽吸滤出得到的固体，并且于高真空干燥。(经过如上所述对滤出液的蒸发和对剩余物的处理得到进一步的物质)。由此得到所需的为淡褐色固体的1.46g(55.2％)4-氮杂环庚烷-1-基-7-苄氧基-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：347.4(C23H26N2O的M+1计算值：347)。
实施例40
用700mg的在活性炭上的钯(10％)处理溶解于120ml的MeOH中1.45g(3.78mmol)实施例39的产品4-氮杂环庚烷-1-基-7-苄氧基-2-甲基-喹啉盐酸盐溶液，然后于室温氢化2小时，直到HPLC分析显示反应完成为止。将催化剂滤掉，用水洗涤并且于真空浓缩溶液。将剩余物与乙醚一直研磨，通过抽吸滤出得到的固体，并且于高真空下干燥，得到为淡灰色固体的1g(90.4％)4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐。ISP质谱，m/e：257.2(C16H20N2O的M+1计算值：257)。
实施例41
类似于实施例6，通过实施例40的产品4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与4-(氯甲基)吡啶盐酸盐的反应，得到为淡黄色固体的4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：348.4(C22H25N3O的M+1计算值：348)。
实施例42
类似于实施例6，通过实施例40的产品4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与4-溴甲基苄腈的反应，得到为淡黄色固体的4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：372.3(C24H25N3O的M+1计算值：373)。
实施例43
类似于实施例6，通过实施例40的产品4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与3-溴甲基苄腈的反应，得到为淡黄色固体的3-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：372.3(C24H25N3O的M+1计算值：373)。
实施例44
类似于实施例6，通过实施例40的产品4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与2-(氯甲基)吡啶盐酸盐的反应，得到为淡黄色固体的4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-2-基氧甲基)-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：348.5(C22H25N3O的M+1计算值：348)。
实施例45
a)于室温并且在搅拌下，相继用0.49g(7mmol)的吡咯烷，0.137g(1.4mmol)的吡啶和催化量NaI处理在20ml的EtOH中的1g(3.5mmol)的6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基-喹啉悬浮液。然后将混合物加热回流20小时，冷却至室温并且于真空浓缩。将剩余物施加到用CH2Cl2/MeOH(7∶1)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的部份，并且于真空浓缩，得到为淡褐色固体的0.85g(68.2％)的6-溴-7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：323.3(C15H17BrN2O的M+1计算值：323)。
原料的制备：
b)于70℃在80ml的环己烷中溶解7.66g(37.9mmol)的4-溴-3-甲氧基-苯胺(在Tetrahedron Lett.，1995，7583中所述的制备)，并且在搅拌下相继用72mg(0.38mmol)的对-甲苯磺酸一水合物和4.93g(37.9mmol)的乙酰乙酸乙酯处理。然后通过连接的分水漏斗，于回流下加热该溶液3.5小时。然后将其冷却至室温并且在真空下浓缩。将剩余物施加至用己烷/乙醚(3∶1)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的部份，并且于真空浓缩，得到为黄色固体的8.2g(68.8％)的(Z)-3-(4-溴-3-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯。ISP质谱，m/e：316.2(C13H16BrNO3的M+1计算值：316)。
c)在搅拌下，于220℃加热在40ml的道氏热载体A中的6.6g(21mmol)的(Z)-3-(4-溴-3-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯的悬浮液7.5小时，TLC分析显示，在该段时间之后反应已经完成。于搅拌下冷却混合物至室温，并且滗析出溶剂。将留下的固体剩余物与己烷一起研磨，通过抽吸滤出并且于高真空干燥，得到为暗褐色固体的4.7g(84％)的6-溴-7-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-醇。EI质谱，m/e：269(C11H10BrNO2的M计算值：269)。
d)在搅拌下，于60℃加热在14.8ml(158mmol)POCl3中的4.6g(17.5mmol)的6-溴-7-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-醇悬浮液20小时。然后将其冷却至室温，并且加入50ml的乙醚。通过抽吸滤出沉淀的固体，并且于高真空干燥，得到为暗褐色固体的3.85g的6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基-喹啉。El质谱，m/e：287(C11H9BrClNO的M计算值：287)。
实施例46
在氩气气氛下，于5ml干燥的CH2Cl2中溶解115mg(0.32mmol)实施例45 a)的化合物6-溴-7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐溶液，并且在冰冷却下，用0.16g(0.64mmol)在CH2Cl2中的1M BBr3滴加处理。0.5小时后，除去冰浴，于室温搅拌溶液2小时，然后加热回流12小时。冷却反应混合物至室温，并且在冰水和CH2Cl2之间分配。分开层，用CHCl2/MeOH混合物(8∶1)进一步萃取水层。
用硫酸镁干燥合并的有机层，并且在真空下浓缩。将剩余物施加到用CH2Cl2/MeOH(15∶1)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的部份，并且于真空浓缩，得到为淡褐色固体的39mg(35％)的6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇盐酸盐。ISP质谱，m/e：307.2(C14H15BrN2O的M+1计算值：307)。
实施例47
类似于实施例6，通过实施例46的产品6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇盐酸盐与4-溴甲基苄腈的反应，得到为淡黄色固体的4-(6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：424.3(C22H20BrN3O的M+1计算值：424)。
实施例48
a)用130mg(1.83mmol)的吡咯烷处理在20ml异丙醇中的319mg(0.92mmol)的4-氯-7-甲氧基-喹啉-2-基胺的溶液，并且于60℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温，于真空浓缩。将剩余物施加到用己烷/AcOEt(1∶1)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的部份，并且于真空浓缩到所期望的产品结晶出来。滤出晶体并于高真空干燥，得到为淡褐色固体的48mg(21％)的7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-2-基胺盐酸盐。EI质谱，m/e：243.2(C14H17N3O的M计算值：243)。
b)从商购的1-(4-氯-7-甲氧基-2-喹啉基)-3-苯脲(500mg，1.53mmol)起，通过在异丙醇/THF/Ch2Cl2(30ml∶20ml∶20ml)的溶液中并且在217mg(3mmol)的吡咯烷存在下于60℃加热12小时，得到上面所使用的原料。当浓缩反应混合物时，所期望的产品结晶出来。将其抽吸滤出并于高真空干燥，得到为淡褐色固体的250mg(78％)的4-氯-7-甲氧基-喹啉-2-基胺。ISP质谱，m/e：208.1(C10H9ClN2O的M计算值：208)。
实施例49
类似于实施例45 a)，从4-氯-7-甲氧基喹啉(于J.Med.Chem.，1998，4918中描述的合成)和吡咯烷起，得到为黄色固体的7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：229.2(C14H16N2O的M+1计算值：229)。
实施例50
类似于实施例46，从7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐起，于回流下通过用在甲苯中的BBr3处理，得到为褐色固体的4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：215.3(C13H14N2O的M+1计算值：215)。
实施例51
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3，5-二甲氧基苄基氯的反应，制备为淡黄色固体的7-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：379.4(C23H26N2O3的M+1计算值：379)。
实施例52
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3，4-二甲氧基苄基氯的反应，制备由此离析出来为游离碱的产品：为淡黄色固体的7-(3，4-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：379.4(C23H26N2O3的M+1计算值：379)。
实施例53
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与乙基碘的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为褐色固体的7-乙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：257.1(C16H20N2O的M+1计算值：257)。
实施例54
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与6-甲基-2-氯甲基-吡啶的反应，制备为灰白色固体的2-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：334.3(C21H23N3O的M+1计算值：334)。
实施例55
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-甲基-3-氯甲基-吡啶的反应，制备为淡黄色固体的2-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：334.3(C21H23N3O的M+1计算值：334)。
实施例56
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与6-氯-3-氯甲基-吡啶的反应，制备为白色固体的7-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：354.2(C20H20ClN3O的M+1计算值：354)。
实施例57
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-氯-3-氯甲基-吡啶的反应，制备为白色固体的7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：354.3(C20H20ClN3O的M+1计算值：354)。
实施例58
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-氯甲基-2-氟-吡啶的反应，制备为白色固体的7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：338.2(C20H20FN3O的M+1计算值：338)。
实施例59
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-氯-3-氯甲基-6-甲基-吡啶的反应，制备为淡黄色固体的7-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：368.2(C21H22ClN3O的M+1计算值：368)。
实施例60
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-溴甲基-2-氯-6-三氟甲基-吡啶的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为白色固体的7-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：422.2(C21H19ClF3N3O的M+1计算值：422)。
实施例61
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与5-氯甲基-吡啶-2-腈的反应，制备为淡黄色固体的5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-吡啶-2-腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：345.4(C21H20N4O的M+1计算值：345)。
实施例62
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-氯-5-氯甲基-噻吩的反应，制备为白色固体的7-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：359.2(C19H19ClN2OS的M+1计算值：359)。
实施例63
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-氯甲基-噻吩的反应，制备为白色固体的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：325.4(C19H20N2OS的M+1计算值：325)。
实施例64
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-溴苄腈的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为白色固体的4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-苄腈。ISP质谱，m/e 330.5(C21H19N3O的M+1计算值：330)。
实施例65
类似于实施例6，通过实施例29的产品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与3-氯甲基-2-氟-吡啶盐酸盐的反应，得到为白色固体的(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：382.4(C22H24FN3O2的M+1计算值：382)。
实施例66
类似于实施例6，通过实施例29的产品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与2-氯-3-氯甲基-吡啶盐酸盐的反应，得到为淡黄色固体的(S)7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：398.4(C22H24ClN3O2的M+1计算值：398)。
实施例67
类似于实施例6，通过实施例29的产品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与3-氯甲基-吡啶盐酸盐的反应，得到为淡褐色固体的(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：364.3(C22H25N3O2的M+1计算值：364)。
实施例68
类似于实施例6，通过实施例29的产品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与5-氯甲基-吡啶-2-腈的反应，得到为灰白色固体的(S)5-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：389.3(C23H24N2O2的m+1计算值：389)。
实施例69
类似于实施例6，通过实施例40的产品4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与3-甲氧基苄基氯化物的反应，得到为淡黄色固体的4-氮杂环庚烷-1-基-7-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：377.4(C24H28N2O2的M+1计算值：377)。
实施例70
类似于实施例6，通过实施例40的产品4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与2-溴甲基-苄腈的反应，得到为灰白色固体的2-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：372.3(C24H25N3O的M+1计算值：372)。
实施例71
类似于实施例6，通过实施例40的产品4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与3-氯苄基氯的反应，得到为淡黄色固体的4-氮杂环庚烷-1-基-7-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：381.3(C23H25ClN2O的M+1计算值：381)。
实施例72
类似于实施例6，通过实施例40的产品4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇盐酸盐与4-氯苄基氯的反应，得到为淡黄色固体的4-氮杂环庚烷-1-基-7-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：381.3(C23H25ClN2O的M+1计算值：381)。
实施例73
在氮气下，于60℃(油浴温度)加热在0.44ml(5mmol)吗啉中98.5mg(0.25mmol)实施例56的产品7-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐的悬浮液23小时，并且进一步于100℃加热72小时。冷却混合物至室温并且在EtOAc和水之间分配。分开有机层，用水洗涤，用乙酸镁干燥并且在真空下浓缩。将剩余物取出放入醚(20ml)中，通过过滤除去不溶性的物质，并且用0.1ml在MeOH中的3N HCl处理滤出液。收集沉淀的固体，与乙醚(5ml)一起研磨，通过抽吸滤出，于高真空干燥，然后施加到用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(19∶1∶0.05)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的部份，并且于真空浓缩至少量的体积，然后通过加入几滴在MeOH中的3N HCl而酸化。于真空将溶剂除去，得到为淡黄色固体的23mg(18％)所期望的2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：405.5(C24H28N4O2的M+1计算值：405)。
实施例74
于室温，用36mg(0.5mmol)的吡咯烷处理在甲苯(4.5ml)中的98.5mg(0.25mmol)实施例56的产品7-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐，16mg(0.03mmol)的BINAP，2.8mg(0.01mmol)乙酸Pd(II)和99mg(1mmol)叔丁醇钠悬浮液，然后在氩气气氛下，于回流下加热4小时。冷却反应混合物至室温，用二氯甲烷(10ml)稀释，然后过滤。于真空浓缩滤出液，将剩余物与醚一起研磨，通过抽吸滤出，并且于高真空干燥，得到为白色固体的88mg(84％)的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲氧基)-喹啉。ISP质谱，m/e：389.3(C24H28N4O的M+1计算值：389)。
实施例75
于室温，用123μl(0.75mmol)的偶氮二羧酸二乙酯处理在THF(4ml)中的114mg(0.5mmol)实施例2的产品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇，71mg(0.53mmol)的3-二甲氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，196.7mg(0.75mmol)的三苯膦悬浮液，并且于室温搅拌48小时。通过过滤除去形成的沉淀物，于真空浓缩滤出液，并且将得到的油状剩余物施加到用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90∶10∶1)作为洗脱液的硅胶柱上。合并纯化的部份，并且在真空下浓缩。将剩余物取出放入醚中，通过抽吸滤出形成的结晶固体，并且于高真空干燥，得到为灰白色固体的24mg(23％)所期望的[2，2-二甲基-3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-丙基]-二甲基-胺。ISP质谱，m/e：342.4(C21H31N3O的M+1计算值：342)。(通过浓缩母液并且收集为盐酸盐的产品得到进一步的物质，30mg，29％)。
实施例76
类似于实施例75，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-羟基-1-甲基哌啶的反应，得到为黄色固体的2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：326.5(C20H27N3O的M+1计算值：326)。
实施例77
类似于实施例75，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-羟基-四氢呋喃的反应，得到为淡黄色固体的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-喹啉。ISP质谱，m/e：299.4(C18H22N2O2的M+1计算值：299)。
实施例78
类似于实施例75，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇的反应，并且通过对作为盐酸盐的产品的离析，得到为白色固体的2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：340.3(C21H29N3O的M+1计算值：340)。
实施例79
类似于实施例75，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-吗啉-4-基-丙-1-醇的反应，并且通过对作为盐酸盐的产品的离析，得到为灰白色固体的2-甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：356.4(C21H29N3O2的M+1计算值：356)。
实施例80
向2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇(797mg，3.49mmol)在二甲基甲酰胺(13mL)中的冷却的(0℃)溶液中加入氢化钠(在油中ca.60％，168mg，4.19mmol)。于0℃放置30分钟之后，注入溴乙酸乙酯(0.5mL，4.50mmol)。2小时30分钟之后，加入NaHCO3水溶液，并且用二氯甲烷萃取水层。用盐水和水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥。过滤后，于高真空除去溶剂。将褐色的油与乙醚一起研磨。过滤后，于高真空干燥固体，得到为淡褐色固体的660g(60.2％)的(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙酸乙酯。ISP质谱，m/e：315.4(C18H22N2O3的M+1计算值：315.4)。
实施例81
向在乙醇(10mL)中的(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙酸乙酯(613mg，1.95mmol)冷(0℃)溶液中加入硼氢化钠(506mg，12.84mmol)。于室温搅拌混合物7小时。小心地加入盐酸水溶液(12M，1mL)。过滤悬浮液，并且用MeOH洗涤固体。用硫酸钠干燥溶液，过滤并且于高真空除去溶剂，得到为褐色油的425mg(80.0％)的2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙醇。ISP质谱，m/e：273.4(C16H20N2O2的M+1计算值：273.4)。
实施例82
向在二氯甲烷(20mL)中的2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙醇(425mg，1.56mmol)的冷(0℃)溶液中加入三乙胺(0.9mL，6.49mmol)和甲苯磺酰氯(1115mg，5.85mmol)。于室温搅拌反应混合物22小时。加入NaHCO3水溶液。分开后，用盐水洗涤有机层。将褐色胶与乙醚一起研磨。过滤后，于高真空干燥固体，得到：为淡黄色固体的520mg(78.1％)的甲苯-4-磺酸2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙基酯。ISP质谱，m/e：427.5(C23H26N2O4S的M+1计算值：427.5)。
实施例83
类似于实施例6，通过2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与1-(2-吡啶基)-3-氯丙烷的反应，制备得到为黄色粘性油的2-甲基-7-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e348.5(C22H25N3O的M+1计算值：348.5)。
实施例84
类似于实施例1，通过7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉与吗啉的反应，得到为蜡状黄色固体的7-苄氧基-2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉。ISP质谱，m/e：335.3(C21H22N2O2的M+1计算值：335)。
实施例85
类似于实施例1，通过7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉与过量的(S)-3羟基吡咯烷(2，5摩尔-当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反应，得到为淡褐色固体的(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇。ISP质谱，m/e：335.4(C21H22N2O2的M+1计算值：335)。
实施例86
类似于实施例1，通过7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉与过量的(R)-3羟基吡咯烷(2，5摩尔-当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反应，得到为淡褐色固体的(R)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇。ISP质谱，m/e：335.3(C21H22N2O2的M+1计算值：335)。
实施例87
类似于实施例1，通过7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉与过量的(S)-2-(羟甲基)吡咯烷(2，5摩尔-当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反应，得到为灰白色固体的(S)-[1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇。ISP质谱，m/e：349.5(C22H24N2O2的M+1计算值：349)。
实施例88
类似于实施例1，通过7-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉与过量的(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(2，5摩尔-当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反应，得到为橙色粘性油的(S)-7-苄氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉。ISP质谱，m/e：363.2(C23H26N2O2的M+1计算值：363)。
实施例89
类似于实施例2，通过用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氢化实施例88的产品(S)-7-苄氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，得到为黄色固体的(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：273.2(C16H20N2O2的M+1计算值：273)。
实施例90
类似于实施例6，通过实施例89的产品(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2甲基-喹啉-7-醇与2-氯-3-氯甲基-吡啶盐酸盐的反应，得到为淡黄色固体的(S)-7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：398.4(C22H24ClN3O2的M+1计算值：398)。
实施例91
类似于实施例6，通过实施例89的产品(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与2-氟-3-氯甲基-吡啶盐酸盐的反应，得到为淡黄色固体的(S)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：382.4(C22H24FN3O2的M+1计算值：382)。
实施例92
类似于实施例6，通过实施例89的产品(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与环丙基甲基溴盐酸盐的反应，得到为淡黄色固体的(S)-7-环丙基甲氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：327.4(C22H26N2O2的M+1计算值：327)。
实施例93
类似于实施例2，通过用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氢化实施例87的产品(S)-[1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，得到为黄色固体的(S)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：259.3(C15H18N2O2的M+1计算值：259)。
实施例94
类似于实施例6，通过实施例93的产品(S)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与2-氟-3-氯甲基-吡啶盐酸盐的反应，得到为淡黄色固体的(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP质谱，m/e：368.4(C21H22FN3O2的M+1计算值：368)。
实施例95
类似于实施例6，通过实施例93的产品(S)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与2-氯-3-氯甲基-吡啶盐酸盐的反应，得到为淡黄色固体的(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP质谱，m/e：384.3(C21H22ClN3O2的M+1计算值：384)。
实施例96
类似于实施例6，通过实施例93的产品(S)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与2-溴甲基-苄腈的反应，得到为灰白色固体的(S)-2-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：374.5(C23H23N3O2的M+1计算值：374)。
实施例97
类似于实施例6，通过实施例93的产品(S)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7醇与3-氯甲基-吡啶的反应，得到为淡黄色固体的(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP质谱，m/e：350.5(C21H23N3O2的M+1计算值：350)。
实施例98
类似于实施例6，通过实施例93的产品(S)-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与5-氯甲基-吡啶-2-腈反应，得到为淡黄色固体的(S)-5-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈。ISP质谱，m/e：375.3(C22H22N4O2的M+1计算值：375)。
实施例99
a)在氩气气氛下，于80℃(油浴温度)加热3.1g(10.9mmol)的7-苄氧基-4-氯-6-氟-2-甲基-喹啉和18.1ml(21.8mmol)的吡咯烷的混合物6小时。于真空浓缩反应混合物，将剩余物取出放入二氯甲烷中，将其用水、饱和NaCl溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。于真空除去溶剂，通过用CH2Cl2/MeOH(100∶0至90∶10，超过1小时)作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化剩余物。合并纯化的部份并且于真空浓缩，得到为褐色晶体的1.7g(46.2％)的7-苄氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：337.4(C21H21FN2O的M+1计算值：337)。
原料的制备：
b)在氩气气氛下，用163.2g(0.44mol)的碘化四丁铵处理溶解在二氯甲烷(1800ml)中的50g(0.354mol)的4-氟-3-甲氧基-苯胺溶液，冷却至-75℃，用860ml在二氯甲烷中的1M BCl3处理超过25分钟的时间，同时保持反应溶液在-75℃和-64℃之间。搅拌溶液15分钟之后，将冷却浴除去，并且在氩气气氛下继续搅拌24小时。向在搅拌下的冰水(6l)中倒入反应溶液，分开层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次1.5l)。用水洗涤合并的有机层两层(每次2l)，并且丢弃。用固体NaHCO3使合并的水层成碱性，用NaCl饱和，用2.5l的乙醚萃取三次并且用1.5l的AcOEt萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机层，并且于真空浓缩，得到为淡褐色晶体的43.9g(87.8％)的4-氟-3-羟基-苯胺。熔点：156-157℃
c)于氩气气氛下，用76.7g(0.68mol)的叔丁醇钾分批处理在DMF(1.3l)中的79g(0.62mol)的4-氟-3-羟基-苯胺超过15分钟的时间，而将反应溶液的温度保持在室温和28℃之间。继续搅拌15分钟，然后滴加79ml(0.68mol)的氯化苄，同时保持反应溶液的温度在室温和30℃之间。于室温搅拌2小时之后，向冰水(6l)中倒入反应溶液，然后用醚(每次约3l)萃取三次。用盐水(1.5l)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并且于真空除去溶剂。通过用二氯甲烷作为洗脱液的短硅胶柱色谱法纯化剩余物。合并纯化的部份并且于真空浓缩，得到为淡黄色晶体的92.7g(68.6％)所期望的3-苄氧基-4-氟-苯胺。ISP质谱，m/e：218.2(C13H12FNO的M+1计算值：218.2)。
c)在分水漏斗的存在下，于回流下加热在370ml的环己烷中的92.7g(0.43mol)的3-苄氧基-4-氟-苯胺，57ml(0.45mol)的乙酰乙酸乙酯和0.81g(4mmol)的对-甲苯磺酸一水合物3小时。冷却反应混合物至室温，加入ACOEt(11)和饱和NaHCO3水溶液(0.51)，分开层，并且用AcOEt(0.31)萃取有机层一次。用硫酸镁干燥合并的有机层，并且于真空浓缩，得到为黄-橙色晶体的140g(100％)所期望的3-(3-苄氧基-4-氟-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯。熔点：79℃-80℃。
d)在氩气气氛下，向400ml的于250℃(金属浴温度)加热的道氏热载体A中滴加在道氏热载体A(220ml)中的70.35g(0.21mol)的3-(3-苄氧基-4-氟-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯。于250℃(浴温)进一步搅拌溶液15分钟，冷却至室温，并且在搅拌下加入正己烷，由此形成淡褐色固体，其通过过滤收集，并且用正己烷洗涤4次。然后与乙醚一起研磨固体，通过抽吸收集，用乙醚洗涤三次，然后于高真空干燥，得到为淡褐色固体的33.9g(57％)所期望的7-苄氧基-6-氟-2-甲基-1H-喹啉-4-酮。ISP质谱，m/e：284.1(C17H14FNO2的M+1计算值：284)。
e)于回流下加热在220ml(2.39mol)的POCl3中的67.8g(0.239mol)7-苄氧基-6-氟-2-甲基-1H-喹啉-4-酮90分钟。冷却反应混合物至室温，并且于真空除去溶剂。在冰水(1.5l)和二氯甲烷(11)之间分配剩余物，并且在搅拌下缓慢地加入250ml的浓氨以调节水层至pH9。分开层，用二氯甲烷萃取水层两次(每次500ml)，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后于真空浓缩，得到为灰白色固体的71.5g(86.83％)所期望的7-苄氧基-4-氯-6-氟-2-甲基-喹啉。熔点：110℃-111℃。
实施例100
用0.375g在活性炭上的钯(10％)处理溶解在40ml的MeOH中的1.5g(4.46mmol)实施例99的产品7-苄氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉溶液，然后于室温氢化1.5小时，直到HPLC分析显示反应完成为止。将催化剂滤掉，并且于真空下浓缩溶液。将剩余物与AcOEt一起研磨，通过过滤收集，并且于高真空干燥，得到为黄色固体的1.02g(92.8％)6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：247.3(C14H15FN2O的M+1计算值：247)。
实施例101
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为灰白色固体的4-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：362.2(C22H20FN3O的M+1计算值：362)。
实施例102
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-溴甲基吡啶盐酸盐的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为褐色固体的6-氟-2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：338.2(C20H20FN3O的M+1计算值：338)。
实施例103
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-氯甲基2-氟-吡啶盐酸盐的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为褐色固体的6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：356.4(C20H19F2N3O的M+1计算值：356)。
实施例104
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-氯-3-氯甲基-吡啶盐酸盐的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为淡褐色固体的7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：372.3(C20H19ClFN3O的M+1计算值：372)。
实施例105
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-氯甲基-2-甲基-吡啶盐酸盐的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为淡黄色固体的6-氟-2-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP质谱，m/e：352.4(C21H22FN3O的M+1计算值：352)。
实施例106
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与3-氯甲基苄腈的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为灰白色固体的3-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：362.2(C22H20FN3O的M+1计算值：362)。
实施例107
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与2-溴甲基苄腈的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为淡褐色固体的2-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：362.2(C22H20FN3O的M+1计算值：362)。
实施例108
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与环丙基甲基溴的反应，制备为黄色固体的7-环丙基甲氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉盐酸盐。ISP质谱，m/e：301.3(C18H21FN2O的M+1计算值：301)。
实施例109
类似于实施例6，通过实施例100的产品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇与5-氯甲基-吡啶-2-腈的反应，制备由此离析出来作为游离碱的产品：为淡灰色固体的5-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-吡啶-2-腈。ISP质谱，m/e：363.2(C21H19FN4O的M+1计算值：363)。
实施例110
在氮气气氛下，于室温用1.42g(12.4mmol)的叔丁醇钾处理在THF(275ml)中的3.2g(9.5mmol)实施例86的产品(R)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇悬浮液。于室温搅拌悬浮液20分钟，然后加入0.72ml(11.4mmol)的甲基碘。进一步搅拌25分钟之后，加入0.284g(2.48mmol)的叔丁醇钾，接着加入0.144ml(2.28mol)的甲基碘(10分钟之后)以完成反应。继续搅拌20分钟，然后于真空浓缩反应混合物，并且在水和AcOEt之间分配剩余物。分开层，用AcOEt萃取水层一次，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，并且于真空浓缩，得到为橙色粘性油的3.33g(94.5％)(R)-7-苄氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉。ISP质谱，m/e：349.5(C22H24FN2O2的M+1计算值：349)。
实施例111
类似于实施例110，通过实施例85的产品(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇与2-溴乙基甲基醚的反应，制备为橙色粘性油的(S)-7-苄氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉。ISP质谱，m/e：393.4(C24H28N2O3的M+1计算值：393)。
实施例112
类似于实施例110，通过实施例85的产品(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇与甲基碘的反应，制备为黄色粘性油的(S)-7-苄氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉。ISP质谱，m/e：349.3(C22H24N2O2的M+1计算值：349)。
实施例113
类似于实施例110，通过实施例85的产品(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇与环丙基溴的反应，制备为橙色粘性油的(S)-7-苄氧基-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉。ISP质谱，m/e：389.2(C25H28N2O2的M+1计算值：389)。
实施例114
类似于实施例110，通过实施例85的产品(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇与甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯的反应，制备为黄色粘性油的(S)-7-苄氧基-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉。ISP质谱，m/e：407.3(C25H30N2O3的M+1计算值：407)。
实施例115
类似于实施例110，通过实施例85的产品(S)-1-(7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇与2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃的反应，制备为黄色粘性油的7-苄氧基-2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉。ISP质谱，m/e：363.4(C28H34N2O4的M+1计算值：463)。
实施例116
类似于实施例2，通过用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氢化实施例111的产品(S)-7-苄氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉，得到为黄色固体的(S)-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：303.4(C17H22N2O3的M+1计算值：303)。
实施例117
类似于实施例2，通过用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氢化实施例112的产品(S)-7-苄氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，得到为黄色固体的(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：259.2(C15H18N2O2的M+1计算值：259)。
实施例118
类似于实施例2，通过用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氢化实施例113的产品(S)-7-苄氧基-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，得到为黄色固体的(S)-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：299.3(C18H22N2O2的M+1计算值：299)。
实施例119
类似于实施例2，通过用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氢化实施例114的产品(S)-7-苄氧基-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉，得到为黄色固体的(S)-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：317(C18H24N2O3的M+1计算值：317)。
实施例120
类似于实施例2，通过用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氢化实施例115的产品7-苄氧基-2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉，得到为黄色固体的2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：373.4.3(C21H28N2O4的M+1计算值：373)。
实施例121
类似于实施例6，通过实施例116的产品(S)-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，得到为淡黄色固体的(S)-4-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：418.4(C25H27N3O3的M+1计算值：418.4)。
实施例122
类似于实施例6，通过实施例117的产品(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，得到为淡黄色固体的(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：374.4(C23H23N3O2的M+1计算值：374)。
实施例123
类似于实施例6，通过实施例118的产品(S)-4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，得到为灰白色固体的(S)-4-[4-(3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：414.4(C26H27N3O2的M+1计算值：414)。
实施例124
类似于实施例6，通过实施例119的产品(S)-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，得到为灰白色固体的(S)-4-{4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：432.5(C26H29N3O3的M+1计算值：432)。
实施例125
类似于实施例6，通过实施例120的产品2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，并且接着断裂THP醚保护基，由此离析出来作为游离碱的产品，得到为白黄色固体的(S)-4-{4-[3-(2-羟基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-苄腈。ISP质谱，m/e：405.3(C24H25N3O3的M+1计算值：403)。
实施例126
类似于实施例99，通过7-苄氧基-4-氯-6-氟-2-甲基-喹啉与过量的(S)-2-(羟甲基)吡咯烷(2，5摩尔-当量)在作为溶剂的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反应，得到为淡褐色固体的(S)-[1-(7-苄氧基-6-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇。ISP质谱，m/e：367.3(C22H23FN2O2的M+1计算值：367)。
实施例127
类似于实施例100，通过用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氢化实施例126的产品(S)-[1-(7-苄氧基-6-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，得到为淡褐色固体的(S)-6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP质谱，m/e：277.3(C15H17FN2O2的M+1计算值：277)。
实施例128
类似于实施例6，通过实施例127的产品(S)-6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与4-溴甲基苄腈的反应，由此离析出来作为游离碱的产品，得到为淡灰色固体的(S)-4-[6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：392.3(C23H22FN3O2的M+1计算值：392)。
实施例129
类似于实施例6，通过实施例127的产品(S)-6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇与5-氯甲基-吡啶-2-腈的反应，由此离析出来作为游离碱的产品，得到为灰色固体的(S)-5-[6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈。ISP质谱，m/e：393.3(C22H21FN4O2的M+1计算值：393)。
实施例130
在氮气气氛下，于100℃(油浴温度)加热在1-甲基-2-吡咯烷(25ml)中的1.42g(4.6mmol)的4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈和1.11g(12.5mmol)的(S)-3-羟基吡咯烷的溶液23小时。于高真空浓缩反应混合物，将剩余物取出放入二氯甲烷中，将其用水、饱和NaCl溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。于真空除去溶剂，将剩余物与MeOH一起研磨，通过抽吸滤出，相继用MeOH和乙醚洗涤，然后于高真空干燥，得到为褐色固体的1.45g(83.86％)的(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：360.2(C22H21N3O2的M+1计算值：360.2)。
原料的制备：
b)用1g在活性炭上的钯(10％)处理溶解于270ml的MeOH中的3g(10.5mmol)实施例1c)的产品7-苄氧基-2-甲基-喹啉-4-醇溶液，然后于室温下氢化1小时，直到HPLC分析显示反应完成为止。将催化剂滤掉，用MeOH洗涤，和于真空浓缩溶液。将剩余物与乙醚一起研磨，通过过滤收集，并且于高真空干燥，得到为灰白色固体的2.05g(98.6％)2-甲基-喹啉-4，7-二醇。ISP质谱，m/e：176.2(C10H9NO2的M+1计算值：176)。
c)在氮气气氛下，于室温搅拌在100ml的DMF中的2.05g(10.4mmol)的2-甲基-喹啉-4，7-二醇，1.72g(12.5mmol)的碳酸钾和2.1g(12.5mmol)的4-(溴甲基)-苄腈混合物4小时，直到根据HPLC分析显示反应完成为止。将反应混合物冷却至室温，并且倒入EtOAc/水(300ml/400ml)中。通过抽吸滤出沉淀的产品，用水、AcOEt和乙醚洗涤，并且于高真空干燥，得到为白色固体的2.23g(73％)的4-(4-羟基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：291.4(C18H14N2O2的M+1计算值：291)。
d)于130℃(油浴温度)加热在14.2ml(151.7mmol)的POCl3中的2.22g(7.6mmol)的4-(4-羟基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈1小时50分钟，直到根据TLC分析显示反应完成为止。将反应混合物冷却至室温，并且于真空除去溶剂。将剩余物取出放入冰水中，并且搅拌15分钟。用浓NH4OH调节pH至pH9-10之间的值，并且继续搅拌2小时。通过抽吸滤出沉淀的褐色固体，用水洗涤，并且接着于高真空干燥。得到为黄色固体的2.38g(100％)的4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈。ISP质谱，m/e：209(C18H13ClN2O的M+1计算值：309)。
实施例131
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R)-3-羟基吡咯烷的反应，得到为褐色固体的(R)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：360.3(C21H21N3O2的M+1计算值：360)。
实施例132
类似于实施例130，通过实施例130 d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R，S)-2-甲基吡咯烷的反应，得到为米色固体的(R，S)-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：358.2(C23H23N3O的M+1计算值：358)。
实施例133
类似于实施例130，通过实施例130 d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(S)-2-(羟甲基)吡咯烷的反应，得到为淡黄色固体的(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：374.4(C23H23N3O2的M+1计算值：374)。
实施例134
类似于实施例130，通过实施例130 d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R)-2-(羟甲基)吡咯烷的反应，得到：为淡黄色固体的(R)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：374.4(C23H23N3O2的M+1计算值：374)。
实施例135
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R)-3-(二甲氨基)吡咯烷的反应，得到为淡褐色固体的(R)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：387.3(C24H26N4O的M+1计算值：387)。
实施例136
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(S)-3-(二甲氨基)吡咯烷的反应，得到为淡褐色固体的(S)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：387.3(C24H26N4O的M+1计算值：387)。
实施例137
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷的反应，得到为淡褐色固体的(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：388.3(C24H25N3O2的M+1计算值：388)。
实施例138
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷的反应，得到为淡褐色固体的(S)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：388.3(C24H25N3O2的M+1计算值：388)。
实施例139
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R，S)-2-异丙基-吡咯烷的反应，得到为淡黄色固体的(R，S)-4-[4-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：386.4(C25H27N3O的M+1计算值：386)。
实施例140
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(S)-脯氨酸甲酯的反应，得到为白色固体的(S)-1-[7-(4-氰基-苄氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯。ISP质谱，m/e：402.5(C24H23N3O3的M+1计算值：402)。
实施例141
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R)-3-(甲氨基)吡咯烷的反应，得到为黄色泡沫的(R)-4-[2-甲基-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：373.4(C23H24N4O的M+1计算值：373)。
实施例142
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(S)-3-(甲氨基)吡咯烷的反应，得到为褐色泡沫的(S)-4-[2-甲基-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：373.4(C23H24N4O的M+1计算值：373)。
实施例143
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与哌啶的反应，得到为黄色固体的4-(2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：358.3(C23H23N3O的M+1计算值：358)。
实施例144
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与吗啉的反应，得到为淡黄色固体的4-(2-甲基-4-吗啉-4-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：360.3(C22H21N3O2的M+1计算值：360)。
实施例145
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R，S)-3-(二乙氨基)吡咯烷的反应，得到为淡褐色固体的(R，S)-4-[4-(3-二乙氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：415.4(C22H21N3O2的M+1计算值：415)。
实施例146
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R，S)-2-(吡咯烷-3-基)-吡啶的反应，得到为褐色固体的(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：421.4(C27H24N4O的M+1计算值：421)。
实施例147
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R，S)-4-(吡咯烷-3-基)-吡啶的反应，得到为白色固体的(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：421.4(C27H24N4O的M+1计算值：421)。
实施例148
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(S)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷的反应，得到为褐色固体的(S)-4-[2-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：427.6(C27H30N4O的M+1计算值：427)。
实施例149
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R，S)-3-(甲基磺酰基)-吡咯烷的反应，得到：为淡褐色固体的(R，S)-4-[4-(3-甲基磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：422.4(C23H23N3O3S的M+1计算值：422)。
实施例150
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R，S)-3-甲基-哌啶的反应，得到为淡黄色固体的(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈盐酸盐。ISP质谱，m/e：372.4(C24H25N3O的M+1计算值：372)。
实施例151
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与1，4-二氧杂-8-氮杂螺{4.5}癸烷的反应，得到为淡黄色固体的4-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：416.4(C25H25N3O3的M+1计算值：416)。
实施例152
类似于实施例130，通过实施例130d)的产品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈与(R，S)-3-(羟甲基)哌啶的反应，得到为淡黄色固体的(R，S)-4-[4-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。ISP质谱，m/e：388.3(C24H25N3O2的M+1计算值：388)。
实施例A
可以以已知的方法将式I化合物本身作为生产下面组成的片剂的活性成分使用：
                                        每片片剂
活性成分                                 200mg
微晶纤维素                               155mg
玉米淀粉                                  25mg
滑石                                  25mg
羟丙基甲基纤维素                      20mg
                                     425mg
实施例B
可以以已知的方法将式I化合物本身作为生产下面组成的胶囊的活性成分使用：
                                    每粒胶囊
活性成分                             100.0mg
玉米淀粉                              20.0mg
乳糖                                  95.0mg
滑石                                   4.5mg
硬脂酸镁                               0.5mg
                                     220.0mg

Claims (34)

1.式I的化合物：
Figure A028104010002C1
其中：
R1是氢，烷基，烷氧基烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，芳烷基，杂环烷基，环烷基烷基，NH2-SO2-，单烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-，烷基-SO2-，芳基，NH2-烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，芳基-SO2-O-烷基，环烷基或环烷基烷基；
R2是氢，卤素，烷基，链烯基，链炔基，芳烷基，杂芳烷基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羟烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，杂芳氨基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，芳烷基氨基，杂芳烷基氨基，芳基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；
R3是氢，烷基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基；
R4是氢，烷基，环烷基，烷氧基，羟基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，氰基，羟烷基，烷氧基烷基，环烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，杂环基，杂环基氧基，杂环基氧基烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基羰基，羧基，杂环烷基，烷基-SO2-或芳基-SO2-；
R5是氢，烷基，环烷基，烷氧基，羟基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，氰基，羟烷基，烷氧基烷基，环烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，杂环基，杂环基氧基，杂环基氧基烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基羰基，羧基，杂环烷基，烷基-SO2-或芳基-SO2-；
A是5-至10-元单-或双环饱和的杂环，其包含与喹啉环连接的氮原子和任选的一个或两个另外的杂原子，所述的杂原子独立地选自氧，硫和氮；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是氢，烷基，烷氧基烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，芳烷基，杂环烷基，环烷基烷基，NH2-SO2-，单烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-或烷基-SO2-；
R4是氢，烷基，烷氧基，羟基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基或氰基；
R5是氢；和
A是由与喹啉环连接的氮原子和-(CH2)n-部分组成的饱和环，其中
n为4，5或6。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢，环烷基烷基，芳烷基或杂芳烷基。
4.根据权利要求1至3任何一项所述的化合物，其中R1是氢，芳烷基或杂芳烷基。
5.根据权利要求1至4任何一项所述的化合物，其中R1是氢，苯基烷基或吡啶基烷基，其中所述的苯基-和吡啶基环任选被1至3个独立地选自烷氧基，氰基和卤素的取代基所取代。
6.根据权利要求1至5任何一项所述的化合物，其中R1是氢，环丙基甲基，(甲氧苯基)甲基，(氰基苯基)甲基，(氯苯基)甲基，吡啶基甲基，氯吡啶基甲基或氟吡啶基甲基。
7.根据权利要求1至6任何一项所述的化合物，其中R2是氢，烷基或卤素。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是氢。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是烷基。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是氢，丁基，氟，氯或溴。
11.根据权利要求1至10任何一项所述的化合物，其中R3是氢，烷基或NH2-。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3是烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R3是甲基。
14.根据权利要求1至13任何一项所述的化合物，其中R4是氢，烷氧基，烷氧基烷基，羟烷基或羟基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R4是氢。
16.根据权利要求1至15任何一项所述的化合物，其中A是吡咯烷基或氮杂环庚烷基环。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中A是吡咯烷基环。
18.根据权利要求1至17任何一项所述的化合物，其中R5是氢。
19.根据权利要求1至18任何一项所述的化合物，其选自
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
7-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
7-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
7-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
4-(6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉；
4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
3-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉；
(S)7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
(S)-7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
(S)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；
(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
4-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-苄腈；
6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
(S)-4-[6-氟-4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
(R)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈；
(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈和
(R)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-苄腈。
20.一种根据权利要求1至19任何一项所述的化合物的制备方法，该方法包括下列反应中的一种：
a)式Ia的化合物在式R1-Hal的化合物存在下的反应：
Figure A028104010005C1
其中R1，R2，R3，R4，R5和A如权利要求1所定义，并且Hal是卤素；或
b)为了得到式I的化合物，式Ic化合物的Pd催化的C/O，C/N或C/C键形成反应：
Figure A028104010006C1
其中R1，R2，R3，R4，R5和A如权利要求1所定义，并且Hal是卤素；或
c)如在步骤b)中所定义的式Ic化合物的卤素/金属交换反应和随后与式R2-Hal的卤化物的Pd催化的缩合反应，得到式I的化合物，其中R1，R3，R4，R5和A如权利要求1所定义，Hal是卤素并且R2是链烯基，链炔基，烷氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基，芳氨基，杂芳氨基，NH2-，单烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基氨基，杂芳烷基氨基，芳基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；或
d)为了得到式I的化合物，式II的化合物在式R1-OH的醇和钯催化剂的存在下的反应：
其中R2，R3，R4，R5和A如权利要求1所定义，Hal是卤素并且R1是氢，烷基，烷氧基烷基，链烯基，链炔基，羟烷基，芳烷基，杂环烷基，环烷基烷基，NH2-SO2-，单烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-，烷基-SO2-，芳基，NH2-烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，芳基-SO2-O-烷基，环烷基或环烷基烷基。
21.根据权利要求1至19任何一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
22.根据权利要求1至19任何一项所述的化合物，其用于制备治疗和预防由与NPY受体有关的紊乱所引起的疾病的药物。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19任何一项所述的化合物和治疗上隋性的载体。
24.根据权利要求1至19任何一项所述的化合物用于制备治疗和预防关节炎，糖尿病，饮食紊乱症和肥胖症的药物的应用。
25.根据权利要求1至19任何一项所述的化合物，当其是按照权利要求20所述的方法制备时。
26.一种用于治疗和预防关节炎，糖尿病，饮食紊乱症和肥胖症的方法，所述的方法包括给药有效量的如权利要求1至19任何一项所述的化合物。
27.一种治疗肥胖患者的方法，所述患者需要这种治疗，该方法包括给所述的患者给药治疗有效量的如权利要求1至19任何一项所述的化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述的脂肪酶抑制剂是奥利司他。
29.根据权利要求27或28任何一项所述的方法，该方法用于同时、分开或连续的给药。
30.根据权利要求1至19任何一项所述的化合物在制备用于治疗和预防患者的肥胖症的药物中的应用，该患者还接受用脂肪酶抑制剂的治疗。
31.根据权利要求30所述的应用，其中所述的脂肪酶抑制剂是奥利司他。
32.根据权利要求23所述的药物组合物，其还包含治疗有效量的脂肪酶抑制剂。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述的脂肪酶抑制剂是奥利司他。
34.如以上所述的本发明。
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