CN1046721C - 杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有治疗效果的式(Ⅰ)的氮杂二环化合物(式中Z1是氧或硫)、其制备方法和含有该化合物的药物组合物。这种新型化合物可用作哺乳动物前脑和海马识别功能的刺激剂，尤其可用于治疗早老性痴呆、严重疼痛疾病和青光眼。

Description

杂环化合物及其制备方法和用途
本发明涉及具有治疗效果的氮杂环化合物、其制备方法和含有这种化合物的药物组合物。
本发明的新化合物可用作哺乳动物的前脑和海马识别功能的刺激剂，尤其可用来治疗早老性痴呆病。
由于西方世界普遍改善的健康状况，有关老年疾病现在比过去普遍得多，而且将来很可能更加普遍。
与老年有关的症状之一是认识功能的减退。在被称为早老性痴呆的病理生理学疾病中这种症状尤其显著。这种病症多达90％与一部分无名质一下橄榄核中毒蕈硷的胆硷能神经元的退化相结合，而且多数也可能是由此种神经元退化引起的。这些神经元伸出到额叶前部皮层和海马中，而且对前脑及海马的认识功能，即学习、联想、实变、识别等具有一般的刺激效果。
早老性痴呆的一个特点是：虽然胆硷能神经元发生退化，然而前脑和海马中后突触毒蕈硷受体却依然存在。因此毒蕈硷胆硷能促效药可用于治疗早老性痴呆，改善老年人的认识功能。
已经知道，槟榔硷(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯就是这样的一种胆硷能促效药。
然而槟榔硷的生物半存留期很短，而且中心和外围毒蕈硷作用之间的分离很少。此外，槟榔硷还是一种毒性相当大的化合物。
EP-A-0307142公开了一类噻二唑化合物，在一个环碳原子上有非芳族氮杂环或氮杂二环环系取代，而在另一个环碳原子上有低亲油性取代基或烃取代基取代，这类化合物是毒蕈硷促效药，因此可用来治疗神经和精神病以及严重疼痛的疾病。
本发明的一个目的是提供新型的毒蕈硷胆硷能化合物。
本发明的新型化合物是下面式(Ⅰ)所示的杂环化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C9419189300071
式中
Z1是氧或硫：
R是氢、卤素、氨基、NHCO-R2、C3-7环烷基、C4-10(环烷基烷基)、任选地可以有C1-6烷基取代的-Z2-C3-7环烷基、-Z2-C4-10(环烷基烷基)、-Z2-C4-10(环烯基烷基)、-Z2-C4-10(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R2、-NR2R3、-NH-OR2、苯基、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、四氢萘基、茚基、X、R2、-Z2R2、-SOR2、-SO2R2、-Z2-R2-Z3-R3、-Z2-R2-Z3-R3-Z4-R4、Z2-R2CO-R3、-Z2-R2-CO2-R3、Z2-R2-O2C-R3、-Z2-R2CONHR3、-Z2-R2-NH-COR3、-Z3-R2、-Z2-R2-Z3-X，其中Z2、Z3和Z4独立地是氧或硫，而R2、R3和R4独立地是直链或支化的C1-15烷基、直链或支化的C2-15链烯基、直链或支化的C2-15炔基，这些基团每个都可任选地取代有卤素、-OH、CN、CF3、-SH、-COOH、-NH-R2、-NR2R3、C1-6烷基酯、一个或两个苯基、苯氧基、苯甲酰基或苄氧羰基，其中每个芳基都可任选地取代有1个或2个卤素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基、X是含有1-4个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，该杂环基团在碳或氮原子上可任选地取代有直链或支化的C1-6烷基、苯基、苄基或吡啶，或者该杂环基团中的碳原子与一个氧原子一起形成一个羰基，或者该杂环基团任选地与苯基稠合；以及
R5和R6可处于任一位上，包括该噻二唑或噁二唑环的连接点，且独立地可为氢、直链或支化的C1-5烷基、直链或支化的C2-5链烯基、直链或支化的C2-5炔基、直链或支化的C1-10烷氧基、取代有-OH、卤素、-NH2或羧基的直链或支化的C1-5烷基；
R1是氢、直链或支化的C1-5烷基、直链或支化的C2-5链烯基或直链或支化的炔基。
药物上可接受的盐包括无机酸和有机酸的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、或类似的药物上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。
本发明的化合物也是有效的止痛剂，因此可用来治疗严重疼痛病症。
此外，本发明的化合物还可用于治疗青光眼。
本发明也涉及上述化合物的制备方法，包括：
a)用一种烷基卤化物使式Ⅱ的化合物烷基化，然后用氢化物离子将所生成的化合物还原生成式Ⅰ的化合物：(Ⅱ)
Figure C9419189300092
(Ⅰ)式Ⅱ和式Ⅰ中，Z1、R、R1、R5和R6的定义同上，或者
b)用标准方法使式Ⅲ的化合物氧化生成式Ⅳ的化合物
Figure C9419189300093
(Ⅲ)
Figure C9419189300101
(Ⅳ)式中Z1、R1、R2、R5和R6的定义同上，然后用合适的亲核试剂置换-SO2-R2生成式Ⅰ化合物。
要理解的是，本发明应延伸到式Ⅰ化合物的各个立体异构形式以及外消旋物。
本发明化合物的药理学性质可通过测定其抑制3H-氧化震颤素(Oxotremorine)-M(3H-Oxo)的特异性结合的能力来说明，参见Birdsdall N.J.M.,Hulme E.C.,和Burgen A.S.V.(1980)。“The Character of Muscarinic Receptors in Different Regionsof the Rat Brain”。Proc.Roy.Soc.London(Series B)207,1。
3H-Oxo标记了CNS(优选受体的促效药范畴)中的毒蕈硷受体。三个不同部位均用3H-Oxo标记。这些部位分别具有1.8、20和3000nM的亲和力。使用目前的实验条件只能测出高、中等亲和力的部位。
化合物对3H-Oxo结合的抑制作用反映了对毒蕈硷乙酰胆硷受体的亲和力。
除非另有说明，全部制备均在0-4℃进行。用Ultra-Turrax均化器将雄性Wistar白鼠(150-250g)的新鲜皮质(0.1-1g)在10ml 20mM Hepes(pH=7.4)中均化5-10秒钟。用10ml缓冲液冲洗均化器，合并后的悬浮液在40,000xg下离心15分钟。小丸粒用缓冲液洗三次。在每一步骤中都要将该小丸粒按前述方法在2×10ml缓冲液中进行均化，然后在40,000xg下离心10分钟。
最终小丸在20mM Hepes(pH=7.4)(100ml/每克原始组织)中均化，用于结合的测定。在0.5ml等分试剂中加入25μl试验溶液并与25μl 3H-氧化震颤素(最终浓度为1.0nM)混合，然后在25℃温育30分钟。用槟榔硷(最终浓度为1μg/ml)作为试验物质在三次重复试验中测定非特异性结合。在温育后的样品中加入5ml冰冷的缓冲液，然后直接倒到抽吸下的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器中，并立即用5ml冰冷的缓冲液洗涤2次。过滤器上放射性的量可用常用的闪烁计数法测定。特异性结合等于总的结合减去非特异性结合。
将试验物质溶于10ml水中(如有必要可在蒸汽浴上加热5分钟以下)，使其浓度为2.2mg/ml。在计算IC50之前必须得到25-75％的特异性结合抑制。
试验值以IC50给出(能抑制50％3H-Oxo的特异性结合的试验物质的浓度(ng/ml))。
Figure C9419189300111
式中Co为对照测定中的特异性结合，Cx为试验测定中的特异性结合。(计量中假定了正常的质量是作用动力学)。
通过测试本发明的某些化合物所得到的结果列于下面表1中：
     表1
           对体外OXO结合的化合物号       抑制(mg/ml)
68              0.39
69              0.47
70              1.2
71              0.43
72              0.54
73              0.33
74              1.1
75              0.44
77              1.0
78              3.2
79              7.2
80              14
81              18
82              8.2
83              5.9
84              4.9
85              6.4
87              1.8
88              3.9
89              2.1
90              2.0
 91               7.9
 93               10
 94               5
 95               1.6
 96               3.0
 97               5.4
 98               4.3
 99               0.62
100               13
101               1.6
102               5.2
103               6.4
104               4.5
105               20
106               9.2
107               2.1
108               12
110               285
111               19
112               10
114               26
116               2.1
117               0.37
118               0.47
119               1.9
120              3.8
121              0.54
122              16
123              1.0
124              1.0
125              0.6
126              3.9
128              100
129              5.4
133              2.1
134              0.30
135              0.47
136              0.43
138              1.3
139              0.92
140              19
141              2.1
本发明的化合物与常用的辅药、载体、或稀释剂一起，如果希望的话，以其药物上可接受的酸加成盐形式，可制成药物组合物及其单位剂量形式，这种形式中可以采用固体形式，如片剂或填充胶囊，或液体形式，如溶液、悬浮液、乳液剂、酏剂，或用这些制剂填充的胶囊，全部均供口服使用，也可制成供直肠给药的栓剂形式，或供非经肠(包括皮下)使用的消毒注射液形式。这种药物组合物及其各种单位剂量形式都可包含常用比例的常用成分，可以添加或不加其它活性化合物或有效成分，而且这种单位剂量形式可以含有任何适用的有效毒蕈硷胆硷能促效药量的与预期使用的日剂量范围相同的活性成分。因而每片含10mg活性成分，或广义说，含1-100mg活性成分的片剂是适宜的有代表性的单位剂量形式。
因此，本发明的化合物可按常规的植物药学方法用来配制药物制剂，例如供哺乳动物，包括人体口服或非经肠给药的制剂。
常用的赋形剂是不与活性化合物发生有害反应的、适用于非经肠或肠道内施用的、药物上可接受的有机或无机载体物质。
这种载体的例子有水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。
这种药物制剂可以进行消毒，如果需要的话，可以和不与该活性化合物起有害反应的辅助药剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色剂等混合。
对于非经肠施用而言，以活性化合物溶于多羟基化蓖麻油中的可注射溶液或悬浮液，更好水溶液是特别适用的。安瓿是方便的单位剂量形式。含有滑石和/或糖类载体或粘结剂等的片剂、糖衣丸或胶囊是特别适于口服使用的，其中所述载体较好的是乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用增甜载剂的场合，则可以采用糖浆、酏剂之类形式。
一般来说，本发明的化合物以每单位剂量含有1-100mg的单位形式分散于药物上可接受的载体中。
按照本发明的化合物作为药物对患者如人给药时，其剂量是1-100mg/天，较好为10-70mg/天。
可用常规压片方法制得典型片剂包含：
活性化合物                      5.0mg
乳糖                            67.8mg欧洲药典
Avicel                       31.4mg
Amberlite                    1.0mg
硬脂酸镁                        0.25mg欧洲药典
本发明的化合物由于毒蕈硷胆硷能受体促效药活性高，所以当以能有效刺激前脑和海马的认识功能的量给药时，对于治疗有关哺乳动物大脑认识功能减退的疾状极为有用。本发明化合物的重要刺激活性包括抗病理生理学疾病、早老性痴呆的活性以及抗大脑功能正常减退的活性。因此本发明的化合物可以对需要刺激前脑和海马认识功能的对象，如活动物体，包括人体给药，如果希望的话，可以以其药物上可接受的酸加成盐(例如在任何情况下用通常的或常规的方法，如将溶液中的游离碱与酸一起蒸发至干制得氢溴酸盐、盐酸盐和硫酸盐)的形式，通常是同时地，或与药物上可接受的载体或稀释剂一起，尤其是较好以其药物组合物形式给药，无论通过口服、直肠、或非经肠(包括注射皮下)途径给药均可，其施用量为有效的前脑和海马的刺激量，由于该化合物的毒蕈硷胆硷能受体促效药活性，在任何情况下给药量对于改善哺乳动物的认识功能都应是有效的。适宜的剂量范围是1-100mg/天，较好是10-100mg/天，最好是30-70mg/天，通常取决于具体的给药方式、剂型、服用说明、所涉及的对象和该给药对象的体重以及负责医生或兽医的喜好和经验。
现在参照下列实例更详细地说明本发明：
                实例1
A.3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将α-氨基-α-(3-吡啶基)乙腈(Archive der Phamazie289(4)(1956))(1.70g,10mmol)慢慢地加入到一氯化硫(2.4ml,30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时。加水(20ml)，水相用乙醚萃取，醚相排去，水相中加入50％氢氧化钾溶液使pH＞9。水相用乙醚萃取若干次，将醚相干燥和蒸发。残留物用柱色谱(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)提纯。收集标题化合物，得880mg,产率45％。M+:197。
B.3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(750mg,3.8mmol)加入到钠(460mg,20mmol)的甲醇(10ml)溶液中。混合物在50℃搅拌1小时后蒸发。残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到的标题化合物用石油醚结晶，产量，630mg(86％)。
C．碘化3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.37ml,6mmol)和3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(500mg,2.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到1.0g(100％)。
D.3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(460mg,12mmol)加入到碘化3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.0g,3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物390mg。(M.p.150℃；M+:211；化合物1)。
                 实例2
A.3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(540mg,3.3mmol)加入到钠(440mg,17mmol)的乙醇(10ml)溶液中。混合物在40℃搅拌10小时后蒸发。残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到520mg(76％)标题化合物。
B．碘化3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.3ml,5mmol)和3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(520mg,2.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.72g(83％)。
C.3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(300mg,8mmol)加入到碘化3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.72g,2mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物，再用甲醇重结晶得到190mg。(M.p.137℃；M+:225；化合物2)。
                 实例3
A.3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(650mg,3.3mmol)加入到钠(440mg,17mmol)的1-丙醇(10ml)溶液中。混合物在50℃搅拌2小时后蒸发。残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到700mg(96％)标题化合物。
B．碘化3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.37ml,6mmol)和3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(700mg,3.1mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.89g(88％)。
C.1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐
将硼氢化钠(380mg,10mmol)加入到碘化3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(980g,2.7mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物440mg。(M.p.148℃；M+:239；化合物3)。
                 实例4
A.3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)加入到钠(290mg,12.5mmol)的正丁醇(10ml)溶液中。混合物在25℃搅拌18小时后蒸发。残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到580mg(100％)标题化合物。
B．碘化3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.3ml,5mmol)和3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(580mg,2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.6g(64％)。
C.3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(240mg,6.4mmol)加入到碘化3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.60g,1.6mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物280mg。(M.p.158℃；M+:253；化合物4)。
                 实例5
A.3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)加入到钠(290mg,12.5mmol)的异丙醇(10ml)溶液中。混合物在25℃搅拌18小时后蒸发。残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到540mg(98％)标题化合物。
B．碘化3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.3ml,5mmol)和3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(540mg,2.4mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.68g(77％)。
C.3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(280mg,7.2mmol)加入到碘化3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(650g,1.8mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物280mg。(M.p.164℃；M+:239；化合物5)。
               实施例6
A.3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)加入到钠(230mg,10mmol)的戊醇(20ml)溶液中。混合物在50℃搅拌3小时后蒸发。残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到所要的标题化合物。
B．碘化3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.3ml,5mmol)和3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(620mg,2.5mmol)在丙酮(5ml)的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.81g(84％)。
C.1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐
将硼氢化钠(300mg,8mmol)加入到碘化3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.81g,2mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙醚萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物220mg。(M.p.150℃；M+:267；化合物6)。
                  实例7
A.3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)加入到钠(230mg,10mmol)的异丁醇(10ml)溶液中。混合物在50℃搅拌3小时后蒸发。残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到所要的标题化合物。
B．碘化3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.6ml,10mmol)和3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻基唑-4-基)吡啶(588mg,2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.88g(87％)。
C.3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(160mg,4.3mmol)加入到碘化3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.82g,2.2mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物400mg。(M.p.135℃；M+:253；化合物7)。
                 实例8
A.3-(3-异戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)加入到钠(230mg,10mmol)的异戊醇(20ml)溶液中。混合物在50℃搅拌2小时后蒸发。残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到所要的化合物。
B．碘化3-(3-异戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,10mmol)和3-(3-异戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(622mg,2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.78g(81％)。
C.3-(3-异戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(150mg,4mmol)加入到碘化3-(3-异戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(780g,2mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物350mg。(M.p.152℃；M+:267；化合物8)。
                 实例9
A.3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)加入到钠(230mg,10mmol)的己醇(15ml)溶液中。混合物在50℃搅拌2小时后蒸发。残留物溶解于水中，用乙醚萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到所要的化合物。
B．碘化3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(658mg,2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.81g(80％)。
C.3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(230mg,6mmol)加入到碘化3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(810g,2mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物350mg。(M.p.148℃；M+:281；化合物9)。
               实例10
A.3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)加入到钠(490mg,21mmol)的苯甲醇(15ml)溶液中。混合物在50℃搅拌2小时后蒸发。残留物溶解于水中，用乙醚萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到所要的化合物。
B．碘化3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(673mg,2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.75g(73％)。
C.3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(230mg,6mmol)加入到碘化3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(750g,1.8mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物340mg。(M.p.149℃；M+:287；化合物10)。
             实例11
A.3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到3-丁烯-1-醇(540mg,7.5mmol)和氢化钠(180mg,7.5mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到650mg标题化合物。
B．碘化3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(583mg,2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到890mg(96％)。
C.3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(210mg,5.5mmol)加入到碘化3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.03g,2.8mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物380mg。(M.p.141℃；M+:251；化合物11)。
             实例12
A.3-(3-(2-丁炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到2-丁炔-1-醇(530mg,7.5mmol)和氢化钠(180mg,7.5mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(2-丁炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和3-(3-(2-丁炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(578mg,2.5mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.88mg(95％)。
C.3-(3-(2-丁炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(180mg,4.7mmol)加入到碘化3-(3-(2-丁炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.88g,2.35mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物，再用甲醇重结晶得到140mg。(M.p.158℃:M+:249；化合物12)。
                实例13
A.3-(3-炔丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到炔丙醇(420mg,7.5mmol)和氢化钠(180mg,7.5mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到530mg(98％)标题化合物。
B．碘化3-(3-炔丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.45ml,7.2mmol)和3-(3-炔丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(420mg,2.4mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.58mg(67％)。
C.1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-炔丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐
将硼氢化钠(230mg,6mmol)加入到碘化3-(3-炔丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.68g,1.9mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物200mg。(M.P.155℃；M+:235；化合物13)。
                实例14
A.3-(3-环丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到环丙基甲醇(360mg,5mmol)和氢化钠(110mg,5mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到400mg(69％)标题化合物。
B．碘化3-(3-环丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.25ml,4mmol)和3-(3-环丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(400mg,1.7mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌36小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.41mg(65％)。
C.3-(3-环丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(170mg,4.4mmol)加入到碘化3-(3-环丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(410g,1.1mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在0℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物130mg。(M.P.153℃；M+:251；化合物14)。
                实例15
A．碘化3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
3-(3-氧-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(1.98g,10mmol)和甲基碘(4.25g,30mmol)的丙酮(10ml)溶液在室温下搅拌16小时。过滤收集沉淀物得到3.40g(100％)标题化合物。
B.3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
在0℃将碘化3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.46g,4.3mmol)加入到硼氢化钠(330mg,8.6mmol)的乙醇(20ml)悬浮液中。反应混合物在0℃搅拌1小时。加水后混合物用乙酸乙酯萃取。干燥后将乙酸乙酯相蒸发，残留物用柱色谱法提纯(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。产量880mg，产率95％。与草酸一起从丙酮中结晶，得到标题化合物。(M.P.124℃；M+:215和217；化合物16)。
C.1,2,5,6-四氢-3-(3-甲氧乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶草酸盐
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(310mg,1mmol)加入到钠(120mg,5mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液中。混合物在50℃搅拌18小时后蒸发。残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥和蒸发。标题化合物以草酸盐形式从丙酮中结晶，产出270mg。(M.P.152.1℃；M+:253；化合物15)。
D.3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐
在0℃将氯甲酸1-氯乙基酯(440mg,3.1mmol)的1,2-二氯乙烷溶液加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(670mg,3.1mmol)的1,2-二氯乙烷(20ml)溶液中。反应混合物在40℃加热2小时，然后蒸发。残留物溶于甲醇中，加热回流1小时。冷却到室温后，过滤收集沉淀物，产出320mg(41％)。(M.p.224℃；M+:201和203；化合物17)。
E.3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐(240mg,1mmol)加入到钠(150mg,6.5mmol)的丁醇(15ml)溶液中。反应混合物在50℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相经干燥和蒸发后得到一种油状物(200mg)，以草酸盐形式从丙酮中结晶给出标题化合物。产量170mg，产率52％。(M.p.173-174℃:M+:239；化合物18)。
               实例16
A．碘化3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-乙基吡啶鎓
3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(1.13g,5.7mmol)和乙基碘(22.65g,17mmol)在丙酮中的溶液于40℃搅拌16小时。过滤收集沉淀物得到标题化合物510mg(26％)。
B.3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-乙基-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐
在0℃将碘化3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-乙基吡啶鎓(510mg,1.5mmol)加入到硼氢化钠(170mg,4.5mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液中。混合物在0℃搅拌1小时。加水后混合物用乙酸乙酯萃取。干燥后将乙酸乙酯相蒸发，残留物用柱色谱法提纯(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。与草酸一起从丙酮中结晶得到标题化合物70mg。(M.p.143℃:M+:229和231；化合物19)。
                实例17
A．碘化3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-乙基吡啶鎓
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.90g,4.3mmol)和乙基碘(2.03g,13mmol)的丙酮(4ml)溶液于40℃搅拌16小时。过滤收集沉淀物得到标题化合物1.34g(86％)。
B.3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-乙基-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐
在0℃将碘化3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-乙基吡啶鎓(1.32g,3.6mmol)加入到硼氢化钠(410mg,10.8mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液中。混合物在0℃搅拌1小时。加水后混合物用乙酸乙酯萃取。干燥后将乙酸乙酯相蒸发，残留物用柱色谱法提纯(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))。与草酸一起从丙酮中结晶得到0.49g标题化合物。(M.p.120-122℃；M+=239；化合物20)。
用完全同样的方法制备了如下化合物：
从3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶制得3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶草酸盐。M.p.134-135℃。化合物209。
从3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶制得3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶草酸盐。M.p.151-152℃。化合物210。
从3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶制得3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶草酸盐。M.p.138-139℃。化合物211。
                实例18
3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(310mg,1mmol)加入到钠(120mg,5mmol)的1-庚醇(10ml)溶液中。反应混合物在50℃搅拌18小时。经蒸发后残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相经干燥和蒸发后得到-种油状物。以草酸盐形式从丙酮中结晶得到标题化合物270mg(70％)。(M.p.152℃；M+:295；化合物21)。
                  实例19
A.3-(3-(3-戊炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到3-戊炔-1-醇(750mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(3-戊炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.6ml,9mmol)和3-(3-(3-戊炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.68g(59％)。
C.3-(3-(3-戊炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(150mg,4mmol)加入到碘化3-(3-(3-戊炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.68g,1.7mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物240mg。(M.p.166-167℃；M+:263；化合物22)。
             实例20
A.3-(3-(4-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(490mg,2.5mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到4-戊烯-1-醇(640mg,7.5mmol)和氢化钠(260mg,7.5mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(4-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和3-(3-(4-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(2.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.67g(69％)。
C.3-(3-(4-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(150mg,4mmol)加入到碘化3-(3-(4-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.67g,1.7mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物150mg。(M.p.141-142℃；M+:265；化合物23)。
             实例21
A.3-(3-(2-丙烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到烯丙醇(650mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(2-丙烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.4ml,6mmol)和3-(3-(2-丙烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.96g(88％)。
C.3-(3-(2-丙烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(210mg,5.5mmol)加入到碘化3-(3-(2-丙烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.96g,2.6mmol)的乙醇(99.9％,25ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物270mg。(M.p.136-137℃；M+:237；化合物24)。
                实例22
A.3-(3-辛氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)加入到钠(350mg,15mmol)的乙醇(10ml)溶液中。混合物在50℃搅拌1小时后蒸发。残留物溶解于水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到标题化合物。
B．碘化3-(3-辛氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和3-(3-辛氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.81g(62％)。
C.3-(3-辛氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(210mg,5.6mmol)加入到碘化3-(3-辛氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.81g,1.87mmol)的乙醇(99.9％,10ml)溶液中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物330mg。(M.p.144-145℃；M+:309；化合物25)。
             实例23
A.3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到3-己炔-1-醇(880mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.85g(71％)。
C.3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(190mg,5mmol)加入到碘化3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.85g，2.1mmol)的乙醇(99.9％,10ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物350mg。(M.p.174-175℃；M+:277；化合物26)。
             实例24
A.3-(3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到3-甲基-2-丁烯-1-醇(780mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌0.3小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和3-(3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(3ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.92g(79％)。
C.3-(3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(220mg,6mmol)加入到碘化3-(3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.92g,2.3mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物380mg。(M.p.150-151℃:M+:265；化合物27)。
             实例25
A.3-(3-(3-丁烯-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到3-丁烯-2-醇(650mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(3-丁烯-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和3-(3-(3-丁烯-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(3ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.73g(65％)。
C.3-(3-(3-丁烯-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(190mg,5mmol)加入到碘化3-(3-(3-丁烯-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.73g,1.9mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物270mg。(M.p.134-135℃；M+:251；化合物28)。
             实例26
A.3-(3-(4-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到4-己烯-1-醇(900mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(4-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和3-(3-(4-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.54g(45％)。
C．3-(3-(4-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(150mg,4mmol)加入到碘化3-(3-(4-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.54g,1.3mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物190mg。(M.p.151-152℃；M+:279；化合物29)。
             实例27
A．反-3-(3-(3-己烯氯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到反-3-己烯-1-醇(900mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化反-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和反-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.90g(75％)。
C．反-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(190mg,5mmol)加入到碘化反-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.90g,2.2mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物420mg。(M.p.163-164℃；M+:279；化合物30)。
             实例28
A．顺-3-(3-(2-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到顺-2-戊烯-1-醇(780mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化顺-3-(3-(2-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和顺-3-(3-(2-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.53g(46％)。
C．顺-3-(3-(2-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(150mg,4mmol)加入到碘化顺-3-(3-(2-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.53g,1.3mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物210mg。(M.p.143-144℃；M+:265；化合物31)。
             实例29
A．顺-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到顺-2-己烯-1-醇(900mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化顺-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和顺-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(4ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集。
C．顺-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(150mg,4mmol)加入到碘化顺-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.6g,1mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物150mg。(M.p.122-123℃；M+:279；化合物32)。
             实例30
A.3-(3-(5-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到5-己烯-1-醇(900mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(5-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和3-(3-(5-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.75g(62％)。
C.3-(3-(5-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(150mg,4mmol)加入到碘化3-(3-(5-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.75g,1.8mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物250mg。(M.p.137-138℃；M+:279；化合物33)。
             实例31
A．顺-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到顺-3-己烯-1-醇(900mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化顺-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和顺-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.9g(46％)。
C．顺-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(230mg,6mmol)加入到碘化顺-3-(3-(3-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.90g,2.2mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物300mg。(M.p.149-150℃；M+:279；化合物34)。
             实例32
A．反-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到反-2-己烯-1-醇(900mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化反-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)和反-3-(3-(2-己烯氢基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到1.09g(90％)。
C．反-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(210mg,5.5mmol)加入到碘化反-3-(3-(2-己烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.09g,2.7mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物400mg。(M.p.130-131℃；M+:279；化合物35)。
               实例33
A.3-(1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶(1.2g,6mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到1-丁硫醇(2.7g,30mmol)和氢化钠(1.2mg,30mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在-10℃温下搅拌0.5小时。加水后混合物用乙醚萃取。将醚相干燥和蒸发。残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))提纯。得到标题化合物。
B．碘化3-(1,2,5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和3-(1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶(6mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到1.2g(74％)。
C.3-(1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(380mg,10mmol)加入到碘化3-(1,2,5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(1.2g,4.4mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物430mg。(M.p.189-190℃；M+:181；化合物36)。
                 实例34
1,2,5,6-四氢-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐
在0℃将氯甲酸1-氯乙基酯(0.35g,2.4mmol)的1,2-二氯乙烷溶液加入到3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(0.70g,2.4mmol)的1,2-二氯乙烷(20ml)溶液中。反应混合物在40℃加热2小时后蒸发。将残留物溶于氢氧化钠稀溶液中，用醚萃取。将合并的醚相干燥和蒸发。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物620mg(72％产率)。(M.p.157-159℃；M+:267；化合物37)。
用完全相同的方法制得了下列化合物：
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐。M.p.217-218℃，化合物215。
3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐。M.p.181-182℃，化合物216。
3-(3-丙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐。M.p.190-191℃，化合物217。
3-(3-丁硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐。M.p.182-183℃，化合物218。
3-(3-戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐。M.p.181-182℃，化合物219。
3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐。M.p.173-175℃，化合物220。
3-(3-(4-戊炔硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐。M.p.140-142℃，化合物221。
3-(3-(2,2,2-三氟乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐。M.p.105-110℃，化合物222。
3-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶盐酸盐。M.p.149-151℃，化合物223。
3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶草酸盐。M.p.191-192℃，化合物224。
             实例35
A.3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)加入到钠(210mg,9mmol)的(2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(10ml)溶液中。混合物在50℃搅拌4小时后蒸发。残留物溶解于水中，用乙醚萃取。将合并的有机相干燥和蒸发，得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,9mmol)和3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到0.76g(60％)。
C.3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(150mg,4mmol)加入碘化3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(0.76g,1.8mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物70mg。(M.p.142-43℃；M+:299；化合物38)。
             实例36
A.3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到3-乙氧基-1-丙醇(940mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,9mmol)和3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集。
C.3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(190mg,5mmol)加入到碘化3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物210mg。(M.p.149-150℃；M+:283；化合物39)。
             实例37
A.3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(790mg,4mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到2-乙氧基乙醇(1.08mg,12mmol)和氢化钠(410mg,12mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,9mmol)和3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(4mmol)在丙酮(3ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到1.45g(92％)。
C.3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(350mg,9mmol)加入到碘化3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.45g,3.7mmol)的乙醇(99.9％,15ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物640mg。(M.p.153-156℃；M+:269；化合物40)。
             实例38
A.3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到2-丁氧基乙醇(1.06mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干操和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,9mmol)和3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(4ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到1.07g(85％)。
C.3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(230mg,6mmol)加入到碘化3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.07g,2.5mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物490mg。(M.p.152-153℃；M+:297；化合物41)。
            实例39
A.3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇(1.46mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,9mmol)和3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集。
C.3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(230mg,6mmol)加入到碘化3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物340mg。(M.p.90-91℃；M+:341；化合物42)。
            实例40
A.3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(590mg,3mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(1.21mg,9mmol)和氢化钠(310mg,9mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。加水后混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,9mmol)和3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集。
C.3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(230mg,6mmol)加入到碘化3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物290mg。(M.p.115-116℃；M+:313；化合物43)。
             实例41
A.3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(10.80g,4mmol)和4-甲基哌啶(1.96g,20mmol)的DMF(10ml)溶液在100℃加热3小时。蒸发后将水加入到残留物中，用乙醚萃取。将合并且经干燥的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶2))提纯。得到0.8g(77％)。
B．碘化3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,8mmol)和3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.8g,3.1mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到1.14g(92％)。
C.3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(270mg,7mmol)加入到碘化3-(3-(4-甲基哌啶子基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.14g,2.8mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物450mg。(M.p.106-107℃；N+:278；化合物44)。
               实例42
A.3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g,3mmol)和吗啉(1.3g,15mmol)的DMF(5ml)溶液在100℃加热3小时。蒸发后将水加入到残留物中，用乙醚萃取。将合并且经干燥的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))提纯。得到0.68g(91％)。
B．碘化3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,8mmol)和3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(680mg,2.7mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。标题化合物从该溶液中沉淀出来，过滤收集，得到1.0g(94％)。
C.3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(380mg,10mmol)加到到碘化3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.53g,3.9mmol)的乙醇(99.9％,20ml)中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物470mg。(M.p.177-178℃；M+:266；化合物45)。
               实例43
A.3-(3-己氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g,3mmol)和己胺(1.52g,15mmol)的DMSO(5ml)溶液在100℃加热48小时。经蒸发后将水加入到残留物中，然后用乙醚萃取。将合并的有机萃取液干燥和蒸发，得到标题化合物。
B．碘化3-(3-己氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
甲基碘(0.6ml,9.6mmol)和3-(3-己氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3.2mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发。
C.3-(3-己氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(380mg,10mmol)加到到碘化3-(3-己氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(4.2mmol)的乙醇(99.9％,25ml)溶液中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后残留物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物490mg。(M.p.102-103℃；M+:280；化合物46)。
               实例44
A.3-(3-丙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
在室温下用30分钟时间将氢硫化钠(220mg,3mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g,3mmol)的DMF(20ml)溶液中。再加入碳酸钾(1.24g,9mmol)和碘丙烷(0.76g,4.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。加水后混合物用乙醚萃取。将合并的醚相干燥和蒸发，得到标题化合物0.63g,产率89％。
B．碘化3-(3-丙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
甲基碘(0.5ml,8mmol)和3-(3-丙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.63g,2.6mmol)在丙酮(5ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发。
C.3-(3-丙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(200mg,5mmol)加入到碘化3-(3-丙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(2.6mmol)的乙醇(99.9％,15ml)溶液中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物310mg。(M.p.138-139℃；M+:255；化合物47)
               实例45
A.3-(3-丁硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
在室温下将氢硫化钠(0.5g,6.8mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.5g,2.5mmol)的DMF(20ml)溶液中，将反应混合物搅拌30分钟。再加入碳酸钾(2g,14.5mmol)和丁基碘(1ml,8.8mmol)。反应混合物再搅拌10分钟。加水(50ml)后混合物用乙醚萃取。将合并的醚相干燥和蒸发，得到标题化合物0.63g。
B．碘化3-(3-丁硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
甲基碘(1ml,15mmol)加入到3-(3-丁硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.6g,2.3mmol)的溶液中，反应混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发。
C.3-(3-丁硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(250mg,6.2mmol)加入到碘化3-(3-丁硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(2.3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物300mg。(M.p.148-150℃；M+:269；化合物48)。
               实例46
A.3-(3-甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
在室温下将氢硫化钠(0.5g,6.8mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.5g,2.5mmol)的DMF(20ml)溶液中，将反应混合物搅拌30分钟。再加入碳酸钾(2g,14.5mmol)和甲基碘(1ml,15mmol)，反应混合物再搅拌30分钟。加水(50ml)后混合物用乙醚萃取。将合并的醚相干燥和蒸发，得到标题化合物0.5g。
B．碘化3-(3-甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
甲基碘(1ml,15mmol)加入到3-(3-甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.5g,2.3mmol)的溶液中，反应混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发。
C.3-(3-甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(250mg,6.2mmol)加入到碘化3-(3-甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(2.3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物300mg。(M.p.169-170℃；M+:227；化合物49)。
                 实例47
A.α-肟基-3-吡啶基乙腈
将3-吡啶基乙腈(47.2g,400mmol)溶于氢氧化钠(16g,400mmol)的甲醇(100ml)溶液中。在亚硝酸钠(33.2g,480mmol)和水(20ml)及甲醇(20ml)的溶液中滴加浓硫酸(12.8ml)和水(26ml)的溶液，由此产生的亚硝酸甲酯鼓泡通入0℃的3-吡啶基乙腈溶液中。反应混合物在0℃搅拌1小时后过滤收集沉淀物，用少许甲醇洗涤沉淀物，得到所需产物41.1g，产率70％。M+:147。
B.α-肟基-3-吡啶基乙酰偕胺
α-肟基-3-吡啶基乙腈(41.0g,279mmol)、盐酸羟胺(21.5g,310mmol)的乙酸钠(50.8g,620mmol)在乙醇(99.9％,500ml)中的混合物加热回流4小时。冷却后过滤收集沉淀物，并将其干燥。该沉淀物含有所需产物和乙酸钠(85g,168％)；M+:180。
C．3-(3-氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶
粗α-肟基-3-吡啶基乙酰偕胺肟(5g)和五氯化磷(5g)在无水乙醚(250ml)中加热回流6小时。加入水和碳酸钾使呈碱性pH，然后分离各相。水相用乙醚萃取，将合并的醚相干燥。醚相蒸发后得到标题化合物850mg；M+:162。
D．碘化3-(3-氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(990μl,16mmol)加到到3-(3-氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(870mg,5.3mmol)的丙酮(20ml)溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀出的标题化合物(1.1g,69％)。
E．3-(3-氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(262mg,6.9mmol)加入到0℃的碘化3-(3-氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.05g,3.45mmol)的甲醇(80ml)溶液中，15分钟后加入水(40ml)，混合物用乙醚萃取。将醚相干燥，蒸发并用柱色谱法提纯(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(2∶1))。与草酸-起从丙酮中结晶，得到标题化合物310mg(50％)。(M.p.181-183℃；M+:180；化合物50)。
                实例48
A.3-(3-乙酰氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶
粗肟基-3-吡啶基甲基偕胺肟(4.5g)和多磷酸(49g)在100℃搅拌18小时。冷却至室温后慢慢加入氨水(25％)至pH＞9,然后过滤收集沉淀物。将沉淀物溶于水中并用二氯甲烷萃取。有机相经干燥和蒸发后得到标题化合物430mg。
B．碘化3-(3-乙酰氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(450μl,7.2mmol)加入到3-(3-乙酰氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(490mg,2.4mmol)的丙酮溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤收集沉淀物。产量：640mg(77％)。
C.3-(3-乙酰氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(140mg,3.7mmol)加入到0℃的碘化3-(3-乙酰氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(640mg,1.85mmol)的甲醇(15ml)溶液中，15分钟后加入水(10ml)，反应混合物用乙醚萃取。将合并的醚相干燥和蒸发。与草酸一起从丙酮中结晶，得到标题化合物140mg。(M.p.180-184℃；M+:222；化合物51)。
                  实例49
A.3-(1,2,5-噁二唑-3-基)吡啶和3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶
在0℃将CuCl2(938mg,7mmol)和铜线团(100mg)加入到3-(3-氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(1.0g,6.2mmol)的冰醋酸(16ml)和浓盐酸(5.2ml)溶液中。10分钟后于5℃逐滴加入亚硝酸钠(483mg,7mmol)的水(3ml)溶液。该反应混合物于0℃再搅拌30分钟。加入氢氧化钠水溶液(2N)使pH显碱性，混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物的混合物。经柱色谱(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯)分离后得到含氯化合物(上部斑点)230mg，及未取代的产物(下部斑点)60mg。
B．碘化3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(230mg,1.2mmol)的丙酮溶液中，反应混合物在室温下搅拌18小时，经蒸发后得到标题化合物。
C.3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
在5℃将硼氢化钠(119mg,3.2mmol)加入到碘化3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.2mmol)的甲醇(5ml)溶液中，15分钟后，加入水，混合物用乙醚萃取。醚相经干燥后蒸发。用丙酮与草酸进行结晶，再用丙酮重结晶后得到标题化合物60mg。(M.p.126-129℃；M+:198和200；化合物52)。
                 实例50
A．碘化3-(1,2,5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)加入到3-(1,2,5-噁二唑-3-基)吡啶(430mg,2.9mmol)的丙酮(20ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时。产物从溶液中沉淀出来，过滤收集标题化合物(700mg)，产率82％。
B.3-(1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
在0℃将硼氢化钠(168mg,4.4mmol)加入到碘化3-(1,2,5-噁二唑-3-基)-1-甲基吡啶鎓(640mg,2.2mmol)的甲醇(5ml)和水(2ml)的溶液中。15分钟后加入水。混合物用乙醚萃取。将合并的醚相干燥并蒸发。残留物以草酸盐形式从丙酮中结晶出来，得到标题化合物100mg。(M.p.238-240℃，分解；M+:165；化合物53)。
               实例51
A.3-(3-己氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(180mg,1mmol)加入到钠(100mg,4.3mmol)的1-己醇(10ml)溶液中。混合物在25℃搅拌18小时，然后蒸发。残留物溶于水中，用乙醚萃取。合并的有机相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-己氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
在室温下将甲基碘(1ml,15mmol)和3-(3-己氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(1mmol)的丙酮(5ml)溶液搅拌18小时，经蒸发后得到标题化合物。
C.3-(3-己氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(76mg,2mmol)加入到碘化3-(3-己氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1mmol)的甲醇(5ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌15分钟。经蒸发后残留物溶于水中，用乙醇萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2,洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物60mg。(M.p.143-147℃；M+:265；化合物54)。
               实例52
A.3-(3-丁氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(350mg,1.9mmol)加入到钠(150mg,6.5mmol)的1-丁醇(5ml)溶液中。混合物在25℃搅拌2小时后进行蒸发。将残留物溶于水中后用乙醚萃取。合并的有机相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-丁氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)和3-(3-丁氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(1.9mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发。
C.3-(3-丁氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(148mg,3.8mmol)加入到碘化3-(3-丁氧基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(1.9mmol)的甲醇(20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌15分钟。经蒸发后将残留物溶于水中，用乙醚萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2,洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物120mg。(M.p.132-135℃；M+:237；化合物55)。
             实例53
A.3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(450mg,2.5mmol)的无水四氢呋喃溶液加入到3-己炔-1-醇(980mg,10mmol)和氢化钠(240mg,10mmol)的无水四氢呋喃溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
甲基碘(1.5ml,22mmol)和3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(2.5mmol)在丙酮(20ml)中的混合物于室温下搅拌18小时，经蒸发后得到标题化合物。
C.3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(190mg,5mmol)加入到碘化3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(2.5mmol)的甲醇(20ml)溶液中，反应混合物在0℃搅拌15分钟。蒸发后残留物溶于水中，然后用乙醚萃取。将干燥的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物50mg。(M.p.159-161℃；M+:261；化合物56)。
                实例54
草酸3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶鎓
在0℃将溴化戊基镁(1.5mmol)的四氢呋喃溶液慢慢地加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(450mg,1.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加水(20ml)。产物用乙醚(3×100ml)萃取，醚相干燥后蒸发。残留物用丙酮结晶成草酸盐形式300mg(58％)。用乙醇重结晶得到标题化合物125mg，产率24％。(M.p.156-157℃；M+:251；化合物57)。
                实例55
草酸3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶鎓
在0℃将溴化庚基镁(1.5mmol)的四氢呋喃溶液慢慢地加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(450mg,1.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加水(20ml)。产物用乙醚(3×100ml)萃取，醚相干燥后蒸发。残留物用丙酮结晶成草酸盐形式400mg(73％)。(M.p.151-152℃；M+:274；化合物58)。
              实例56
草酸3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶鎓
在0℃将溴化5-己烯基镁(1.5mmol)的四氢呋喃溶液慢慢地加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(450mg,1.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加水(20ml)。产物用乙醚(3×100ml)萃取，醚相干燥后蒸发。残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物340mg。(产率64％)。(M.p.113-115℃；M+:263；化合物59)。
                实例57
草酸3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶鎓
在0℃将溴化辛基镁(1.5mmol)的四氢呋喃溶液慢慢地加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(450mg,1.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加水(20ml)。产物用乙醚(3×100ml)萃取，醚相干燥后蒸发。残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物430mg。(产率75％)。(M.p.157-158℃；M+:293；化合物60)。
                实例58
草酸3-(3-异丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶鎓
在0℃将溴化异丁基镁(1.5mmol)的四氢呋喃溶液慢慢地加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(300mg,1.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加水(20ml)。产物用乙醚(3×100ml)萃取，醚相干燥后蒸发。残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物350mg。(产率76％)。(M.p.148-149℃；M+:237；化合物61)。
                 实例59
草酸3-(3-环丙甲基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶鎓
在0℃将溴化环丙甲基镁(1.5mmol)的四氢呋喃溶液慢慢地加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(300mg,1.4mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加水(20ml)。产物用乙醚(3×100ml)萃取，醚相干燥后蒸发。残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物380mg。(产率83％)。(M.p.147-148℃；M+:235；化合物62)。
                实例60
草酸3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶鎓
在0℃将溴化丙基镁(1.5mmol)的四氢呋喃溶液慢慢地加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(450mg,1.5mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应混合物搅拌10分钟，然后加水(20ml)。产物用乙醚(3×100ml)萃取，醚相干燥后蒸发。残留物用丙酮结晶成草酸盐形式350mg(75％)。(M.p.141-142℃；M+:223；化合物63)。
               实例61
A.3-(3-辛硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
在室温下将氢硫化钠(0.25g,3.3mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g,3mmol)的DMF(20ml)溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。加入碳酸钾(1.24g,9mmol)和1-溴辛烷(0.80ml,4.5mmol)，然后再将反应混合物搅拌10分钟。加入50ml水，并用乙醚萃取。合并的醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-辛硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)加入到3-(3-辛硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的溶液中，反应混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发。
C.3-(3-辛硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(270mg,7mmol)加入到碘化3-(3-辛硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，该反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，然后用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物400mg。(M.p.121-122℃；M+:325；化合物64)。
               实例62
A.3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
在室温下将氢硫化钠(0.25g,3.3mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g,3mmol)的DMF(20ml)溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。加入碳酸钾(1.24g,9mmol)和乙基溴(0.36ml,4.5mmol)，然后再将反应混合物搅拌10分钟。加入50ml水，并用乙醚萃取。合并的醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)加入到3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的溶液中，反应混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发。
C.3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(270mg,7mmol)加入到碘化3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，该反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，然后用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物490mg。(M.p.145-146℃；M+:241；化合物65)。
               实例63
A.3-(3-戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
在室温下将氢硫化钠(0.25g,3.3mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g,3mmol)的DMF(20ml)溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。加入碳酸钾(1.24g,9mmol)和戊基溴(700mg,4.5mmol)，然后再将反应混合物搅拌10分钟。加入50ml水，并用乙醚萃取。合并的醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(0.5ml,7.5mmol)加入到3-(3-戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的溶液中，反应混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发。
C.3-(3-戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(300mg,8mmol)加入到碘化3-(3-戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，该反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，然后用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物430mg。(M.p.136-138℃；M+:283；化合物66)。
               实例64
A.3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
在室温下将氢硫化钠(0.25g,3.3mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g,3mmol)的DMF(20ml)溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。加入碳酸钾(1.24g,9mmol)和己基溴(0.63ml,4.5mmol)，然后再将反应混合物搅拌10分钟。加入50ml水，并用乙醚萃取。合并的醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)加入到3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的溶液中，反应混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发。
C.3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(230mg,6mmol)加入到碘化3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，该反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，然后用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物350mg。(M.p.126-127℃；M+:297；化合物67)。
              实例65
A.3-(3-(5-氰基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
在室温下将氢硫化钠(0.25g,3.3mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(0.59g,3mmol)的DMF(20ml)溶液中，并将反应混合物搅拌1小时。加入碳酸钾(1.24g,9mmol)和6-溴己腈(0.80g,4.5mmol)，然后再将反应混合物搅拌24小时。加入50ml水，并用乙醚萃取。合并的醚相经干燥和蒸发后得到标题化合物。
B．碘化3-(3-(5-氰基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)加入到3-(3-(5-氰基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(3mmol)的丙酮溶液中，反应混合物在室温下搅拌20小时，然后蒸发。
C.3-(3-(5-氰基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(290mg,7.5mmol)加入到碘化3-(3-(5-氰基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(3mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，该反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，然后用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物410mg。(M.p.139-140℃；化合物68)。
以适当的烷基卤化物为原料，用完全相同的方法制备了下列化合物：
3-(3-(3-氯丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.136-138℃。化合物69。
3-(3-(3-氰基丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.117.5-118℃。化合物70。
3-(3-(3-苯基丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.110-110.5℃。化合物71。
3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.125.5-126℃。化合物72。
3-(3-(4-氰基丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.127-127.5℃。化合物73。
3-(3-(8-羟基辛硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.112.5-113.5℃。化合物74。
3-(3-(4-氯丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.136-137℃。化合物75。
3-(3-(4,4-二(4-氟苯基)丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.117.5-118℃。化合物76。
3-(3-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.117-118℃。化合物77。
3-(3-(4-氰基苄硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.138-140℃。化合物78。
3-(3-(2-苯基乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.155-156℃。化合物79。
3-(3-(4-溴苄硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.139-140℃。化合物80。
3-(3-(4-甲基苄硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.162-165℃。化合物81。
3-(3-(4-吡啶基甲硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.140-142℃。化合物82。
3-(3-(2-苯甲酰基乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.90-100℃。化合物83。
3-(3-(4-氧代-4-(4-氟苯基)-丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.131-132℃。化合物84。
3-(3-苄氧羰基甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.179-180℃。化合物85。
3-(3-苄硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.195-197℃。化合物86。
3-(3-(4,4,4-三氟丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.163-165℃。化合物87。
3-(3-(5,5,5-三氟戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.134-136℃。化合物88。
3-(3-(6,6,6-三氟己硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.128-129℃。化合物89。
3-(3-乙氧羰基戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.78-81℃。化合物90。
3-(3-(2,2,2-三氟乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.159-163℃。化合物225。
3-(3-异己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.131-134℃。化合物226。
3-(3-己氧羰基丙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶盐酸盐。M.p.109-111℃。化合物227。
3-(3-(2-(2-噻吩基硫基)乙硫基))-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.112-115℃。化合物228。
3-(3-(5-乙基-2-噻吩基甲硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.106-110℃。化合物229。
3-(3-(6-羟基-己硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.108-110℃。化合物230。
3-(3-(3-甲基-2-噻吩基甲硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.184-186℃。化合物231。
3-(3-(2-(2-噻吩基硫基)丙硫基))-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.193-196℃。化合物232。
3-(3-(4-乙氧基-1,2,5-噻二唑-3-基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.173-174℃。化合物233。
3-(3-(5-甲基-2-噻吩基甲硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.148-149℃。化合物234。
3-(3-(4-乙硫基-1,2,5-噻二唑-3-基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.187-189℃。化合物235。
3-(3-(4-丁硫基-1,2,5-噻二唑-3-基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.162-164℃。化合物236。
3-(3-(4-丙氧基-1,2,5-噻二唑-3-基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.182-183℃。化合物237。
顺3-(3-(3-己烯硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.101-102℃。化合物238。
3-(3-(1-环丙基甲硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.145-146℃。化合物239。
3-(3-(1-乙氧羰基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.94-95℃。化合物240。
3-(3-(5-己烯硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.115-116℃。化合物241。
3-(3-环戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.144-145℃。化合物242。
3-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.150-151℃。化合物243。
3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.117-118℃。化合物244。
3-(3-(4-戊炔基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.121-122℃。化合物245。
3-(3-庚硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.122-123℃。化合物246。
3-(3-(2-乙基丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.141-142℃。化合物247。
3-(3-环己基甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.153-155℃。化合物248。
3-(3-(7-辛烯基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.115-116℃。化合物249。
3-(3-(3-丁烯基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.140-141℃。化合物250。
3-(3-(4-戊烯基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.137-138℃。化合物251。
3-(3-(3,3,3-三氟丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.131-135℃。化合物252。
3-(3-(1-氧代-1-苯基丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.99-100℃。化合物253。
3-(3-(4-苯硫基丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.97-99℃。化合物254。
3-(3-氰基甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.176-177℃。化合物255。
3-(3-(6-氯己硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.125-126℃。化合物256。
3-(3-(5-氯戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.106-107℃。化合物257。
                实例66
A.3-(3-(6,6,6-三氟己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(1.3g,6.4mmol)加入到氢化钠(12.8mmol)和6,6,6-三氟-1-己醇(3.0g,19.2mmol)在四氢呋喃(40ml)中的混合物中。将该混合物加热回流36小时，然后蒸发。将蒸发后的残留物溶于水中，用乙醚萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/己烷)提纯，得到630mg(31％)标题化合物。
B．碘化3-(3-(6,6,6-三氟己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(852mg,6.0mmol)和3-(3-(6,6,6-三氟己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(630mg,2.0mmol)的丙酮(25ml)溶液加热回流7小时。该溶液经蒸发后残留物直接用于下一步骤中。
C.1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(6,6,6-三氟己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐
将硼氢化钠(380mg,10mmol)加入到碘化3-(3-(6,6,6-三氟己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(2.0mmol)的乙醇(15ml)溶液中，反应混合物在室温搅拌过夜。经蒸发后将残留物溶于水中，用乙醚萃取。有机相经干燥和蒸发后，残留物用柱色谱法(硅胶，洗脱液：含25％乙酸乙酯的己烷)提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物180mg(21％)。M.p.138-140℃。元素分析数据如下：
理论值：％C=45.17,％H=5.21,％N=9.88；
实测值：％C=45.13,％H=5.18,％N=9.62。化合物91。
用适当的烷氧基衍生物，以完全相同的方法制得了下列化合物：
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.130-133℃,M+:321。化合物92。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.166-167℃,M+:345。化合物93。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.166-167℃,M+:331。化合物94。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-(2-噻吩基)-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.145-146℃,M+:306。化合物95。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-(3-噻吩基)-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.138-140℃,M+:306。化合物96。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(3-羟基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.105-107℃,M+:256。化合物97。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-苯基-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.146-147℃,M+:301。化合物98。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-噻吩基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.161-162℃,M+:294。化合物99。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(3-羟基-1-己氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.147-148℃,M+:297。化合物100。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(3-噻吩基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.175-176℃,M+:293。化合物101。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(3-苯基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.136-138℃,M+:315。化合物102。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(3-(2-吡咯烷酮-1-基)-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.160-161℃,M+:322。化合物103。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(6-乙酰氨基-1-己氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.114-116℃,M+:338。化合物104。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-乙酰氨基-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.145-148℃,M+:283。化合物105。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.170-171℃,M+:309。化合物106。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-丙酰氨基-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.142-143℃,M+:296。化合物107。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-(2-噁唑烷酮-3-基)-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.157-159℃,M+:310。化合物108。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-苄硫基-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.133-134℃,M+:347。化合物109。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(3-(1-吡咯烷基)-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.141-142℃,M+:308。化合物110。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-脲基-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。M.p.200℃(分解),M+:265。化合物111。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(2,4-二甲基苯基)-3-丙醇制得3-(3-(2,4-二甲基苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.159-162℃。化合物161。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(3,4-二甲基苯基)-3-丙醇制得3-(3-(3,4-二甲基苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.119-121℃。化合物162。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羟甲基-5-乙基噻吩制得3-(3-(5-乙基-2-噻吩基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.146-148℃。化合物163。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-吡咯烷-1-基-3-丙醇制得3-(3-(吡咯烷-1-基)-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶二草酸盐。M.p.141℃,分解。化合物164。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(4-氟苯基)-3-丙醇制得3-(3-(4-氟苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.143-146℃。化合物165。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(4-氯苯基)-3-丙醇制得3-(3-(4-氯苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.154-155℃。化合物166。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(3-甲基苯基)-3-丙醇制得3-(3-(3-甲基苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.138-139℃。化合物167。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羟基-2,3-二氢茚制得3-(3-(2,3-二氢-1-茚氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.157-159℃。化合物168。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(4-甲基苯基)-3-丙醇制得3-(3-(4-甲基苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.155-159℃。化合物169。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1,2,3,4-四氢-2-萘酚制得3-(3-(1,2,3,4-四氢-2-萘氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.100-103℃。化合物170。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-苯基-4-丁醇制得3-(3-苯基丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.128-130℃。化合物171。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(2-甲基苯基)-3-丙醇制得3-(3-(2-甲基苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.145-148℃。化合物172。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(2,5-二甲基苯基)-3-丙醇制得3-(3-(2,5-二甲基苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.130-134℃。化合物173。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和甲硫基乙醇制得3-(3-甲硫基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.146-147℃。化合物174。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和二甲氨基乙醇制得3-(3-二甲氨基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.148-150℃。化合物175。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(3,4-二氯苯基)-3-丙醇制得3-(3-(3,4-二氯苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.149-151℃。化合物176。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-二甲氨基-3-丙醇制得3-(3-(二甲氨基丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.144-146℃。化合物177。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-乙基-4-羟甲基苯制得3-(3-(4-乙基苄氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.187-190℃。化合物178。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(4-甲基苯基)-3-丙醇制得3-(3-(4-甲基苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.147-149℃。化合物179。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-丁基-4-羟甲基苯制得3-(3-(4-丁基苄氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.187-190℃。化合物180。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和3-辛醇制得3-(3-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶富马酸盐。M.p.117-120℃。化合物181。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和3-庚醇制得3-(3-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶富马酸盐。M.p.139-140℃。化合物182。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和2-己醇制得3-(3-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶富马酸盐。M.p.143-144℃。化合物183。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和6-羟基-1-己炔制得3-(3-(5-己炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.120-122℃。化合物184。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-环己基-4-丁醇制得3-(3-(4-环己基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.145-147℃。化合物185。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1,5-二羟基己烷制得3-(3-(5-羟基己氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p,128-129℃。化合物186。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和5-氧代-1-己醇制得3-(3-(5-氧代己氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.143-144℃。化合物187。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羟基-3-甲基-4-戊烯制得3-(3-(3-甲基-4-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.150-151℃。化合物188。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羟甲基-4-亚甲基环己烷制得3-(3-(4-亚甲基环己基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.160-161℃。化合物189。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羟基-2,3-二甲基戊烷制得3-(3-(2,3-二甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.160-161℃。化合物190。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羟甲基-3-环己烯制得3-(3-(3-环己烯基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.138-140℃。化合物191。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和异丁硫基乙醇制得3-(3-异丁硫基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.138-140℃。化合物192。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-环丙基-3-丙醇制得3-(3-环丙基丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.151-153℃。化合物193。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-羟甲基-2-甲基环丙烷制得3-(3-(2-甲基环丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.121-122℃。化合物194。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-环戊基-3-丙醇制得3-(3-环戊基丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.154-156℃。化合物195。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和4-甲基-1-己醇制得3-(3-(4-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.136-139℃。化合物196。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和2-庚醇制得3-(3-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.118-119℃。化合物197。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和4,4,4-三氟-1-丁醇制得3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.157-160℃。化合物198。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和3-甲基-1-戊醇制得3-(3-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶富马酸盐。M.p.133-134℃。化合物199。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和6,6,6-三氟-1-己醇制得3-(3-(6,6,6-三氟己氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.144-146℃。化合物200。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和3-环丁基-1-丙醇制得3-(3-(3-环丁基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.146-148℃。化合物201。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和异丙氧基乙醇制得3-(3-异丙氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.142-143℃。化合物202。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和异庚醇制得3-(3-异庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.150-152℃。化合物203。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和异己醇制得3-(3-异己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶马来酸盐。M.p.72-74℃。化合物204。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和2,2,2-三氟乙醇制得3-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶富马酸盐。M.p.131-133℃。化合物205。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-(2-氯苯基)-3-丙醇制得3-(3-2-(氯苯基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.147-149℃。化合物206。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和1-环丙基-3-丙醇制得3-(3-(3-环己基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶富马酸盐。M.p.89-90℃。化合物207。
从3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶和2-环丙基乙醇制得3-(3-(2-环己基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.p.134-135℃。化合物208。
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-乙基亚磺酰-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐
用2-(乙硫基)-乙醇作为起始原料醇以同样的方法制得了1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(3-(2-乙基亚磺酰-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶草酸盐。以水作为反应溶剂用1.1当量NaIO4和1当量MeSO3H将中间体3-(4-(2-乙硫基-1-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶氧化。反应3.5小时后，加入2N NaOH，使溶液呈碱性。然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥后进行真空蒸发。所生成的亚砜按上述同样的方法转化成标题化合物。 M.p.171-172℃,M+:302。化合物112。
1,2,5,6-四氢-3-(3-(5-氧代己基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶
先用1,5-己二醇按同样的方法制备1,2,5,6-四氢-3-(3-(5-羟己基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶。然后在下述条件下将该化合物氧化成所述的酮。将DMSO(750μl,10.6mmol)加入到草酰氯(420μl,4.8mmol)在25ml CH2Cl2中的-70℃溶液中，其添加速度应使反应温度维持在-45℃以下。两分钟后再慢慢地加入额外的1,2,5,6-四氢-3-(3-(5-羟己基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶(1.3g,4.4mmol)的20mlCH2Cl2溶液，使温度保持在-45℃以下。15分钟后，加入三乙胺(3ml,21.8mmol)，并使反应混合物温热至室温。加入50ml盐水，混合物用50ml CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用Na2SO4干燥后进行真空蒸发。所得油状物在硅胶柱上进行色谱提纯(洗脱液：90％CHCl3,2％CH3OH)，得到810mg油，将其溶于甲醇中并用草酸(250ml,2.8mmol)处理。所生成的草酸盐用MeOH/EtOAc重结晶，得到860mg。M.p.143-144℃,M+:295。化合物113。
               实例67
A.3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶
在0℃将CuCl2(938mg,7mmol)和铜线团(100mg)加入到3-(3-氨基-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(1.0g,6.2mmol)的冰醋酸(16ml)和浓盐酸(5.2ml)溶液中。10分钟后，在5℃滴加亚硝酸钠(483mg,7mmol)水(3ml)溶液。反应混合物在0℃再搅拌30分钟。加入2N NaOH水溶液使pH呈碱性，混合物用乙醚萃取。醚相经干燥和蒸发后得到含标题化合物的混合物。经柱色谱(SiO2，洗脱液乙酸乙酯)分离后得到含氯化合(上部斑点)230mg。
B.3-(3-(3-苯基丙硫基)-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶
在室温下将氢硫化钠一水合物(0.74g,10.5mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(1.27g,7.0mmol)的DMF(30ml)溶液中，反应混合物搅拌1小时。再加入碳酸钾(2.0g,14.5mmol)和1-溴-3-苯基丙烷(2.4g,12mmol)，反应混合物再搅拌24小时。加入50ml水后用乙醚萃取。将合并的醚相干燥和蒸发。经柱色谱(SiO2，洗脱液3乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1))提纯后得到标题化合物。
C．碘化3-(3-(3-苯基丙硫基)-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)加入到3-(3-(3-苯基丙硫基)-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶(7mmol)的丙酮溶液中，反应混合物在室温下搅拌20小时，然后蒸发。
D.3-(3-(3-苯基丙硫基)-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠(650mg,17mmol)加入到碘化3-(3-(3-苯基丙硫基)-1,2,5-噁二唑-4-基)-1-甲基吡啶鎓(7mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中，反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后将残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥后的有机相蒸发，残留物用柱色谱法(SiO2，洗脱液3乙酸乙酯/甲醇(4∶1))提纯。用丙酮结晶得到草酸盐形式的标题化合物170mg。(M.P.106-108℃；化合物114)。
用适当的烷基卤化物按完全相同的方法制得了下列化合物：
3-(3-(2-苯氧基乙硫基)-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.P.122-124℃。化合物115。
从3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶、氢硫化钠和1-溴戊烷制得3-(3-戊硫基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.P.123-124℃。化合物212。
从3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶、氢硫化钠和1-溴己烷制得3-(3-己硫基-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.P.111-113℃。化合物213。
从3-(3-氯-1,2,5-噁二唑-4-基)吡啶、氢硫化钠和1-溴-4-戊炔制得3-(3-(4-戊炔硫基)-1,2,5-噁二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.P.119-120℃。化合物214。
              实例68
1-(3-(3-吡啶基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸盐
将氢硫化钠(0.3g,4mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶(0.43g,2mmol)的DMF(30ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入碳酸钾(1g)和3-(3-(4-氯丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入200ml水，水相用乙醚(3×100ml)萃取。醚萃取液用硫酸镁干燥后蒸发、残留物用柱色谱法提纯(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9∶1)。所得到的游离碱与草酸一起用丙酮结晶，得到0.9g标题化合物。(化合物116)。M.P.127-129℃。
               实例69
1-(1-甲基四唑-5-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸盐
将1-甲基-5-巯基四唑(0.35g,3mmol)和碳酸钾(2g)加入到3-(3-(4-氯丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶(0.30g,1mmol)的DMF(30ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌60小时。加入1N盐酸(200ml),水相用乙醚(2×100ml)萃取。水相用固体碳酸钾碱化后用乙醚(3×100ml)萃取。将碱性萃取中的醚萃取物合并，用硫酸镁干燥。醚相经蒸发后残留物与草酸盐一起用丙酮结晶，得到标题化合物0.4g(化合物117)。M.P.77-79℃。
                     实例70
按与实例69所述完全相同的方法用所指出的试剂制得了下列化合物。
从3-(3-(4-氯丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和2-甲基-5-巯基-1,3,4-噻二唑制得1-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸盐。(化合物118)。M.P.102-104℃。
从3-(3-(4-氯丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和2-噻唑啉-2-巯基制得1-(2-噻唑啉-2-基硫基)-4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸盐。(化合物119)。M.P.116-117℃。
从3-(3-(4-氯丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和2-巯基苯并噁唑制得1-(2-苯并噁唑基硫基)-4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)丁烷草酸盐。(化合物120)。M.P.156-158℃。
从3-(3-(5-氯戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和2-甲基-5-巯基-1,3,4-噻二唑制得1-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基硫基)-5-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)戊烷草酸盐。(化合物121)。M.P.69-70℃。
从3-(3-(5-氯戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和2-巯基苯并噻唑制得1-(2-苯并噻唑基硫基)-5-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)戊烷草酸盐。(化合物122)。M.P.116-117℃。
从3-(3-(5-氯戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和1-甲基-5-巯基四唑制得1-(1-甲基四唑-5-基硫基)-5-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)戊烷草酸盐。(化合物123)。M.P.96-97℃。
从3-(3-(6-氯己硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和2-甲基-5-巯基-1,3,4-噻二唑制得1-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)己烷草酸盐。(化合物124)。M.P.85-86℃。
从3-(3-(6-氯己硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和1-甲基-5-巯基四唑制得1-(1-甲基四唑-5-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)己烷草酸盐。(化合物125)。M.P.65-66℃。
从3-(3-(6-氯己硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶和2-噻唑啉-2-巯基制得1-(2-噻唑啉-2-基硫基)-6-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基硫基)己烷草酸盐。(化合物126)。M.P.61-62℃。
                实例71
3-(3-甲磺酰基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐半丙酮
将过硫酸氢钾制剂(0.7g,0.00114mol)的水(5ml)溶液滴加到在冰-水浴中冷却的3-(3-甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(0.25g,0.0079mol)的水(10ml)溶液中。移去冷却浴，5小时后加入过量NaHSO3。将该溶液置于冰-水浴中冷却，并使之显碱性，混合物用CH2Cl2(3×25ml)萃取。将萃取物干燥，蒸发掉溶剂，残留物用径向色谱法(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提纯，得到白色结状固体(0.2g)。其草酸盐用丙酮重结晶得到无色晶体。M.P.96-97.5℃。(化合物127)。元素分析和NMR证实该盐含有0.5摩尔丙酮。C9H13N3O2S-C2H2O4-0.5C3H6O中C、H、N的分析结果如下：
理论值：C,39.68；H,4.79；N,11.10；
实测值：C,39.52；H,4.85；N,11.19。
3-(3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶二草酸盐
用2-羟基乙基吡咯烷(1ml,0.0086mol)处理NaH(0.0075mol)的THF(25ml)悬浮液，30分钟后加入上述的化合物127(0.6g,0.0023mol)的游离碱。再经过1小时后加入2ml水，然后将溶剂蒸发掉。将残留物悬浮于水中，用CH2Cl2(3×25ml)萃取。将萃取物干燥，溶剂蒸发，残留物用径向色谱法(20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3)提纯，得到草黄色液体(0.4g)。其二草酸盐用EtOH重结晶得到白色固体。M.P.186-188℃。(化合物128)。分析C14H22N4OS-2C2H2O4中的C,H,N结果如下：
理论值：C,45.57；H,5.52；N,11.81；
实测值：C,45.53；H,5.50；N,11.61。
           实例72
3-(3-(3-(5-甲基-2-噻吩基)-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将氢化钠(10.2mmol)加入到3-(5-甲基-2-噻吩基)-1-丙醇(4.0g,25.5mmol)的THF(40ml)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，然后将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(1.0g,5.1mmol)的THF(10ml)溶液滴加到该反应混合物中。在室温下搅拌过夜后加水终止反应，然后用乙醚萃取。有机相用NaCl/Na2SO4干燥，经蒸发后得到粗3-(3-(5-甲基-2-噻吩基)丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶。将3-(3-(5-甲基-2-噻吩基)丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(1.0g,3.2mmol)和碘甲烷(2.3g,16.0mmol)的丙酮(60ml)溶液加热回流过夜。该溶液经蒸发得到1.5g季铵化产物。将硼氢化钠(0.6g,16.0mmol)小心地加入到该季铵化产物(1.5g)的乙醇(30ml)溶液中。将反应混合物蒸发，所得残留物收集于水中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有机相用NaCl/Na2SO4干燥后蒸发。残留物用径向色谱法提纯，用合0.5％NH4OH/5.0％EtOH的CHCl3洗脱。制成草酸盐得到337mg标题化合物。M.P.134-137℃。(化合物129)。
按上述同样方法用指出的醇代替3-(5-甲基-2-噻吩基)-1-丙醇制得了如下化合物：
用(5-丙基-2-噻吩基)-甲醇制得3-(3-((5-丙基-2-噻吩基)甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物130)。M.P.134-135℃。
用3-(5-戊基-2-噻吩基)-1-丙醇制得3-(3-(3-(5-戊基-2-噻吩基)-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物131)。M.P.138-140℃。
用3-(2-噻吩基硫基)-1-丙醇制得3-(3-(3-(2-噻吩基硫基)-1-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物132)。M.p.102-110℃。
           实例73
3-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶(2.0g,10.1mmol)的DMF(10ml)溶液冷却到5℃，加入碳酸钾(2.8g,20.2mmol)和氢硫化钠-水合物(1.5g,20.2mmol)。搅拌1小时后再加入碳酸钾(1.4g,10.1mmol)和3-(2-噻吩基)-1-氯-丙烷(1.8g,11.2mmol)的DMF(5ml)溶液，在室温搅拌1小时。加水终止反应，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。有机相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸发。残留物用闪色谱法提纯，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.0g 3-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶。季铵化和还原反应按实例72中所述方法进行。(化合物133)。M.P.98-100℃。
按上述完全相同的方法用下面指出的烷基卤化物制得了下列化合物：
用2-(噻吩基)-氯甲烷制得3-(3-(2-噻吩基甲硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物134)。M.P.131-135℃。
用3-(2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得3-(3-(3-(2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物135)。M.P.104-109℃。
用3-(2-噻唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得3-(3-(3-(2-噻唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物136)。M.P.75-81℃。
用(5-戊基-2-噻吩基)氯甲烷制得3-(3-(5-戊基-2-噻吩基)甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物137)。M.P.143-146℃。
用(R)3-(4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得(R)-(+)3-(3-(3-(4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物138)。M.P.124-133℃。
用(S)3-(4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得(S)-(-)3-(3-(3-(4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物139)。M.P.132-135℃。
用(4R,5S)-3-(4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得(4R,5S)-3-(3-(3-(4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物140)。M.P.102-106℃。
用(S)-3-(4-异丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得(S)-3-(3-(3-(4-异丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物141)。M.P.75-79℃。
用(S)-3-(4-乙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得(S)-3-(3-(3-(4-乙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物142)。M.P.69-71℃。
用(S)-3-(4-(2-丁基)-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得(S)-3-(3-(3-(4-(2-丁基)-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物143)。M.P.77-80℃。
用3-(4-丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-氯丙烷制得3-(3-(3-(4-丙基-2-噁唑烷酮-3-基)-1-丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐(化合物144)。M.P.65-68℃。
               实例74
A.4-甲基-1-(苯氧羰基)-1,4-二氢吡啶
将碘化亚铜(0.28g,1.5mmol)和二甲硫(8ml)在30ml无水THF中的溶液加入到氮气保护下的500ml干燥三颈烧瓶中，在室温下搅拌10分钟。在该反应混合物中加入溶于120ml无水THF中的吡啶(2.43ml,30mmol)，然后冷却到-25℃。通过加料漏斗将氯甲酸苯酯(3.9ml,30mmol)的10ml无水THF溶液加入到反应混合物中(加入后立即生成稠棕色沉淀)。将混合物搅拌15分钟。然后通过注射器将氯化甲基镁(10ml,30mmol)加入到该混合物中，此时棕色沉淀溶解。反应混合物在-25℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌20分钟。加入20％NH4Cl水溶液(70ml)。混合物用150ml乙醚萃取。有机萃取物用40ml 20％NH4Cl(水溶液)/NH4OH(1∶1)、水、10％HCl(水溶液)、水和盐水洗涤。有机层用NaCl/Na2SO4干燥，再经过滤、浓缩后得到5.9g黄色油状物。Kugelrohr蒸馏(bp.150-170℃,1mmHg)得到4.9g(77％)所需化合物(A)。
B.3-甲酰基-4-甲基-1-(苯氧羰基)-1,4-二氢吡啶
将DMF(7.44ml,97mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到在氮气保护下的50ml干燥烧瓶中，并将其冷却到0℃。将氧氯化磷(4.5ml,48mmol)慢慢加入到该溶液中。在室温下将溶液搅拌30分钟。将装于100ml二颈烧瓶中的(A)(4.7g,22mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液在氮气保护下于0℃进行搅拌。通过套管将DMF/氧氯化磷溶液转移到加料漏斗中，然后慢慢地加入到上述(A)/二氯甲烷溶液中。撤去冰浴，反应混合物在室温下搅拌20小时。冷却至0℃后通过加料漏斗小心地加入碳酸钾(15g)水(50ml)溶液。然后让混合物回流20分钟。将二氯甲烷层分离，再用100ml二氯甲烷萃取一次。合并有机相，用40ml水、K2CO3(水溶液)、水和盐水洗涤，然后用NaCl/Na2SO4干燥。在旋转蒸发器上将有机物浓缩，得到4g棕色油状物。用闪色谱法在硅胶柱上进行提纯，用乙酸乙酯己烷洗脱，得到2.0g(37％)所要求的化合物(B)。
C.4-甲基-3-吡啶甲醛
将甲醇(85ml)、三乙胺(1.4g)和(B)(5.0g,20.6mmol)加入到在氮气保护下的250ml烧瓶中。将该溶液回流3小时。然后将反应混合物浓缩，在该烧瓶中加入5％Pd/C(0.5g)和甲苯(85ml)。混合物回流2小时后冷却至室温。过滤除去5％Pd/C，将滤液浓缩。
所得到的油状物用闪色谱法在硅胶柱上进行提纯，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.3g(47％)(C)。
D．α-氨基-α-(3-(4-甲基吡啶基))乙腈
将氰化钾(7.3g,112.6mmol)和氯化铵(6.0g,112.6mmol)溶解于盛装在氮气保护下的250ml烧瓶中的150ml水中。加入(C)(10.9g,90.1mmol)后，反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。有机萃取物合并后用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸发，得到11g棕色油状物(D)。直接用于下一步。
E.3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-4-甲基吡啶
将一氯化硫(73.5mmol,5.9ml)的DMF(90ml)溶液加入到氮气保护的250ml烧瓶中，冷却至-25℃。通过加料漏斗加入(D)(3.6g,24.5mmol)的DMF(10ml)溶液。将反应混合物搅拌过夜。温热至室温后加入水(30ml)和乙醚(60ml)，将醚层分离，然后排除。用50％NaOH水溶液将反应混合物碱化，然后用乙醚(4×90ml)萃取。有机萃取物合并后用NaCl/Na2SO4干燥，经浓缩后得到棕色油状物。该油状物用闪色谱法在100g硅胶柱上进行提纯，用含0.05％NH4OH/0.5％乙醇的氯仿洗脱，得到2g(38％)(E)。
F.3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-4-甲基吡啶
在氮气保护下的25ml烧瓶中制备钠(0.32g,14mmol)的甲醇(10ml)溶液。将(E)(0.6g,2.8mmol)加入到反应混合物中，并在50℃加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器中浓缩后所得固体物溶于1N HCl水溶液中，再用乙醚洗涤。水层用5N NaOH水溶液碱化后用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并的有机萃取物用NaCl/Na2SO4干燥，浓缩后得到344mg油状物(F)(60％)。
G．碘化3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-4-甲基吡啶鎓
将(F)(335mg,1.6mmol)、碘甲烷(1.14g,8.0mmol)和丙酮(100ml)的混合物在氮气保护下的250ml烧瓶中于室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发器中浓缩后得到500mg黄色固体物(G)。在下一步骤中直接使用。
H.1,2,5,6-四氢-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,4-二甲基吡啶富马酸盐
将硼氢化钠(300mg,8.0mmol)加入到盛装在氮气保护下的50ml烧瓶中的(G)(1.6mmol)和乙醇(15ml)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在旋转蒸发器中浓缩。得到的固体溶于1N HCl水溶液(75ml)中，然后用乙醚洗涤。水层经碱化后用二氯甲烷(4×75ml)萃取。合并的有机萃取物用NaCl/Na2SO4干燥，经浓缩后得到的油状物用闪色谱法(硅胶，用含NH4OH/乙醇的氯仿洗脱)提纯，得到91mg。以富马酸盐形式分离得到130.4mg。M.P.99-105℃。C14N19N3O5S的元素分析数据如下：
计算值：C:49.26；H:5.61；N:12.31。
实测值：C:49.11；H:5.53；N:12.03。化合物145。
                     实例75
用己醇代替甲醇按实例74中F至H所述完全相同的方法制备了下面的化合物：
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,4-二甲基吡啶草酸盐。M.P.109-111℃。C17H27N3O5S的元素分析数据如下：
计算值：C:52.97；H:7.06；N:10.70。
实测值：C:53.17；H:6.88；N:10.98。化合物146。
                 实例76
A.α-氨基-α-(6-甲基-3-吡啶基)乙腈
将6-甲基-3-吡啶甲醛(8.68g,71.5mmol)加入到氰化钾(6.96g,107mmol)和氯化铵(5.72g,107mmol)的水(5ml)溶液中，反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用50％NaOH碱化后用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，蒸发后得到7g所需粗产物。该产物无需进一步提纯可直接用于下一步骤。
B.3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶
在室温下将一氯化硫(11.7ml,142mmol)的DMF(50ml)溶液慢慢加入到α-氨基-α(6-甲基-3-吡啶)乙腈(7g,47mmol)溶液中。将反应混合物搅拌18小时，然后用50％NaOH碱化，再用乙醚萃取。醚相用MgSO4干燥后进行蒸发。残留物用柱色谱提纯(洗脱液：EtOAc∶CH2Cl2(1∶1)得到所需产品5.30g(54％)。
C.3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶
在室温下将氢硫化钠一水合物(0.33g,4.4mmol)加入到3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶(0.85g,4mmol)的DMF(20ml)溶液中，将反应混合物搅拌1小时。加入碳酸钾1.65g,12mmol)和1-己基溴(0.99g,6mmol)，再将该反应混合物搅拌24小时。加入1N HCl后，反应混合物用乙醚萃取一次。醚相经干燥和蒸发后得到粗标题化合物。
D．碘化3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,6-二甲基吡啶鎓
将甲基碘(1ml,15mmol)加入到3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶(4mmol)的丙酮(5ml)溶液中，反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物蒸发后得到粗产物，无需进一步提纯可直接使用。
E.3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐
在氮气氛围中，将硼氢化钠(380mg,10mmol)加入到-10℃的碘化3-(3-己硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,6-二甲基吡啶鎓(4mmol)的乙醇(99.9％,20ml)溶液中。反应混合物在-10℃搅拌1小时。经蒸发后残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥和蒸发，所得残留物用柱色谱提纯(洗脱液：EtOAc∶MeOH(4∶1))。标题化合物以草酸盐形式从丙酮中结晶出来。再用丙酮重结晶得到700mg所要求的产物。M.P.127-128℃。(化合物147)。
                    实例77
按实例76C至E中所述的相同方法，用适当的烷基溴代替1-己基溴制得了下列化合物：
3-(3-戊硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.112-113℃。(化合物148)。
3-(3-(4-氰基苄硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.74-76℃。(化合物149)。
3-(3-(4-氰基丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.99-101℃。(化合物150)。
3-(3-丁硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.119-120℃。(化合物151)。
3-(3-乙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.154-155℃。(化合物152)。
3-(3-(4-戊炔硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.111-113℃。(化合物153)。
3-(3-(3-苯丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.125-126℃。(化合物154)。
               实例78
A.3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶
将氢化钠(0.72g,15mmol)溶于无水THF(20ml)和1-己醇(1.53g,15mmol)中，加入3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)-6-甲基吡啶(1.06g,5mmol)的无水THF(15ml)溶液。将反应混合物搅拌2小时。加水后混合物用乙醚萃取，将醚相干燥和蒸发。残留物含有粗标题化合物，无需进一步纯化可直接使用。
B.3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐
该化合物(化合物155)按实例76D至E中所述相同方法制备。M.P.99-100℃。
                    实例79
用适当的醇代替1-己醇按实例78所述相同方法制得了下列化合物：
3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.122-123℃。(化合物156)。
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.133-134℃。(化合物157)。
3-(3-(4-戊烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.133-134℃。(化合物158)。
3-(3-(3-己炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.126-128℃。(化合物159)。
3-(3-乙氧-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,6-二甲基吡啶草酸盐。M.P.128-129℃。(化合物160)。
              实例80
3-(3-(3-羧基丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶
将3-(3-(3-羧基丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶盐酸盐(0.70g,2mmol)的浓盐酸(10ml)溶液加热回流6小时，反应混合物在减压下蒸发。残留物溶于水中，用氢氧化钠溶液中和，得到标题化合物，产率80％。M.P.99-101℃。化合物258。
以完全相同的方法制备了下列化合物：
3-(3-(3-羧基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶。M.P.113-116℃。化合物259。
3-(3-(5-羧基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶。M.P.110-112℃。化合物260。
              实例81
3-(3-(5-巯基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将氢硫化钠(0.35g,1mmol)加入到3-(3-(5-氯戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(0.31g,1mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，混合物在室温下搅拌48小时。加入水后游离碱用乙醚萃取。游离碱以草酸盐形式从丙酮中结晶出来。产率50％。M.P.106-107℃。化合物261。
以完全相同的方法制备了下列化合物：
3-(3-(6-巯基己硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.P.105-106℃。化合物262。
3-(3-(4-巯基丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐。M.P.142-144℃。化合物263。

Claims (10)

1．式Ⅰ的化合物或其药物上可接受的盐：(Ⅰ)
式中
Z1是氧或硫；和
R是任选地可以有C1-6烷基取代的-Z2-C3-7环烷基、-Z2-C4-10(环烷基烷基)、-Z2-C4-10(环烯基烷基)或-Z2-C4-10(亚甲基环烷基烷基)，其中Z2是氧或硫；或
R是-Z2R2，其中Z2是氧或硫，而R2是直链或支化的C1-15烷基、直链或支化的C2-15链烯基、直链或支化的C2-15炔基，这些基团每个都被-SH、-COOH、-NH-R2或-NR2R3取代，其中R3是直链或支化的C1-15烷基、直链或支化的C2-15链烯基或直链或支化的C2-15炔基；或
R是-Z2X，其中Z2是氧或硫，X是杂环基团，选自1,3-二氧戊环、吡啶基、噻吩基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、噻唑烷酮基、吡咯烷基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、噻唑基和噁唑基，这些杂环基团任选在碳原子或氮原子上被下列基团取代：直链或支化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苄基或吡啶；或
R是-Z2R2，其中Z2是氧或硫，R2是茚基或萘基，或
R是-Z2-R2-CO-R3、-Z2-R2-CO2-R3或-Z2-R2-O2C-R3，其中Z2是氧或硫，R2和R3各自独立地是未取代的直链或支化的C1-15烷基、未取代的直链或支化的C2-15链烯基或未取代的直链或支化的C2-15炔基；和
R5和R6可处于任-适宜位上，且独立地可为氢、直链或支化的C1-5烷基、直链或支化的C2-5链烯基或直链或支化的C2-5炔基、直链或支化的C1-10烷氧基、被-OH、-OH、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支化的C1-5烷基；和
R1是氢、直链或支化的C1-5烷基、直链或支化的C2-5链烯基或直链或支化的C2-5炔基；或
式(Ⅰ)化合物选自3-(3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；3-(3-(4-苯硫基丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶，或其可药用盐。
2．按照权利要求1的化合物，为下列化合物或其药物上可接受的盐：
3-(3-(4-环己基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-亚甲基环己基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-环己烯基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲基环丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-环己基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-环己基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(1-环丙基甲硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环戊基硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环己基甲硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-二甲基氨基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-二甲基氨基丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-羧基丙硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-羧基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-巯基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(6-巯基己硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-巯基丁硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-羧基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-乙氧基-1,2,5-噻二唑-3-基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-乙硫基-1,2,5-噻二唑-3-基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-丁硫基-1,2,5-噻二唑-3-基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-丙氧基-1,2,5-噻二唑-3-基硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2,3-二氢-1-茚氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(1,2,3,4-四氢-2-萘氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-氧基己氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙氧羰基丙硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；或
3-(3-(1-乙氧羰基戊硫基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶。
3．制备权利要求1或2的化合物的方法，包括
a)用-种烷基卤化物使式Ⅱ的化合物烷基化，然后用氢化物离子将所生成的化合物还原生成式Ⅰ的化合物，
Figure C9419189300041
(Ⅱ)
Figure C9419189300042
(Ⅰ)式Ⅱ和式Ⅰ中，Z1、R、R1、R5和R6的定义同上，或者
b)用标准方法使式Ⅲ的化合物氧化生成式Ⅳ的化合物
Figure C9419189300051
(Ⅲ)
Figure C9419189300052
(Ⅳ)式中Z1、R、R1、R2、R5和R6的定义同上，然后用合适的亲核试剂置换-SO2-R2生成式Ⅰ化合物。
4．一种含有权利要求1或2的化合物和药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
5．按照权利要求4的药物组合物，呈口服单位剂量形式或非经肠单位剂量形式。
6．按照权利要求5的药物组合物，其中所说的单位剂量含有约1-约100mg的权利要求1或2的化合物。
7．权利要求1或2的化合物的应用，用于制备刺激前脑和海马的识别功能的药物。
8．权利要求1或2的化合物的应用，用于制备治疗早老性痴呆的药物。
9．权利要求1或2的化合物的应用，用于制备治疗青光眼的药物。
10．权利要求1或2的化合物的应用，用于制备提供止痛效果的药物。
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