CN1210274C - 哌嗪和哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及哌嗪和哌啶衍生物，它们特别用于治疗或预防神经元损伤，特别是与神经病相关的损伤。这些化合物也用于刺激神经生长。本发明还提供了含有本发明化合物的组合物和应用那些组合物治疗或预防神经元损伤或者用于刺激神经生长的方法。

Description

哌嗪和哌啶衍生物
本发明技术领域
本发明涉及哌嗪和哌啶衍生物，它们特别用于治疗或预防神经元损伤，特别是与神经病相关的损伤。这些化合物也用于刺激神经生长。本发明还提供了含有本发明化合物的组合物和应用那些组合物治疗或预防神经元损伤或者用于刺激神经生长的方法。
发明背景
神经病与神经元细胞的死亡或损伤有关。神经病的典型治疗包括能抑制神经元细胞死亡的药物。更近一些时候的研究涉及通过促进神经元生长来促进神经再生。
神经生长因子(NGF)体外刺激神经生长，神经生长对于神经元存活是关键性的。例如，体内和体外证明神经胶质细胞系-衍生的神经营养因子(GDNF)神经营养活性，并且最近研究其用于治疗帕金森氏病。已经证明胰岛素和胰岛素-样生长因子在大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中和在培养的交感神经和感觉神经元中刺激轴突的生长[Recio-Pinto等，神经科学杂志(J.Neurosci.)，6，pp.1211-1219(1986)]。胰岛素和胰岛素-样生长因子体内和体外也刺激受伤的运动神经质的再生[Near等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，pp.89，11716-11720(1992)；和Edbladh等，大脑研究(Brain Res.)，641，pp.76-82(1994)]。类似地，成纤维细胞生长因子(FGF)刺激神经增殖[D.Gospodarowicz等，细胞分化(Cell Differ.)，19，p.1(1986)]和生长[M.A.Walter等，淋巴因子细胞因子研究(Lymphokine Cytokine Res.)，12，p.135(1993)]。
但是，与应用神经生长因子治疗神经病相关有几个缺点。它们不容易跨越血-脑屏障。它们在血浆中不稳定并且它们的药物递送性质较差。
最近，证明小分子体内刺激轴突旁枝。在患有神经病的个体中这种神经元生长的刺激保护神经元不进一步退化，并且促进神经细胞的再生。例如，已经证明雌激素促进轴突和树突的生长，它们是神经细胞发送的神经突，在成人大脑的发育或损伤中彼此接通信息[(C.DominiqueToran-Allerand等，类固醇生物化学.分子生物学杂志(J.SteroidBiochem.Mol.Biol.)，56，pp.169-78(1996)；和B.S.McEwen等，Brain Res.Dev.Brain.Res.，87，pp.91-95(1995)]。摄取雌激素的妇女老年性痴呆的进程放缓。假设神经元补充NGF和其它神经营养素，从而帮助神经元分化和存活。
治疗神经变性疾病的其它靶位上亲免素类蛋白质。亲免素是介导免疫抑制药物例如环孢菌素A、FK506和雷怕霉素的作用的可溶性蛋白质家族。特别令人感兴趣的是12kDa亲免素，FK-506结合蛋白(FKBPl2)。FKBPl2结合FK-506和雷怕霉素，导致T-细胞激活和增殖的抑制。令人感兴趣的是，FK-506和雷怕霉素的作用机理是不同的。有关综述参见S.H.Solomon等，天然药物(Nature Med.)，1，pp.32-37(1995)。有人报道对于抑制蛋白质的rotomase活性的FKBPl2具有亲和性的化合物具有神经生长刺激活性[Lyons等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，91，pp.3191-3195(1994)]。这些这样的化合物中很多也具有免疫抑制活性。
已经证明FK506(Tacrolimus)在刺激PC12细胞和感觉神经节中神经突旁枝方面与NGF协同作用[Lyons等，(1994)]。也证明该化合物在病灶大脑局部缺血中是神经保护性的[J.Sharkey和S.P.Butcher，自然(Nature)，371，pp.336-339(1994)]并且提高受损坐骨神经中轴索再生速度[B.Gold等，神经科学杂志(J.Neurosci.)，15，pp.7509-16(1995)]。
但是免疫抑制化合物的应用具有缺点，即使用这些化合物长时间治疗能引起肾毒性[Kopp等，J.Am.Soc.Nephrol.，1，p.162(1991)]，神经短缺[P.C.DeGroen等，N.Eng.J.Med.，317，p.861(1987)]和血管压力过高[Kahan等，N.Eng.J.Med.，321，p.1725(1989)]。
已经公开过将抑制rotomase活性、但是据称没有免疫抑制功能的FKBP结合化合物亚类用于刺激神经生长和神经保护中[参见，美国专利5,614,547；WO 96/40633；WO 96/40140；WO 97/16190；WO 98/13343；WO98/13355；WO 98/29116；WO 98/29117；WO 98/35675；WO 98/37882；WO 98/37885；J.P.Steiner等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，pp.2019-23(1997)；和G.S.Hamilton等，生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，7，pp.1785-90(1997)]。
WO 96/41609中描述了用哌啶衍生物刺激神经细胞中的神经轴突。迄今为止已知临床上使用哌啶和吡咯烷酮衍生物刺激轴索生长还没有希望，因为这些化合物在血浆中不稳定，而且不能足够量跨越血-脑屏障。
更近些时候，有人描述在刺激神经生长和预防神经退行性变中使用没有结合FKBP的能力并且没有免疫抑制功能的一类化合物[参见，WO98/20891；WO 98/20892；WO 98/20893和WO 99/10340]。
尽管描述过很多种用于治疗或预防神经退行性疾病的化合物，但是其中只有两种最近进行临床试验，而且没有一种已经批准商业化。而且美国专利Nos.4,115,569和4,374,990已经描述了与这里公开的化合物共有一定结构相似性的化合物，但是这两篇专利都没有具体教导或提出本发明的化合物，也没有有关这样的化合物在刺激神经生长或者预防神经退行性变中具有用途的教导。
因此，仍然有对于发现和设计具有防止和/或治疗与神经性症状相关的神经元损伤能力的新的化合物和组合物的需要。
发明概述
本发明提供具有式(I)的化合物：
下式的化合物：
Figure C0180480200231
其中：
每个Q是单环，二环或三环系，其中所述环系中：
a.各个环独立地部分不饱和或完全饱和；
b.各个环包括3-7个独立选自C，N，O或S的环原子；
c.Q中不多于4个环原子选自N，O或S；
d.任何S任选地被S(O)或S(O)2置换；
e.至少一个环包括一个被R1取代的N环原子；
f.Q中1-5个氢原子任选地并且独立地被下面的基团置换：卤原子，-OH，＝O，＝N-OR1，(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar-取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，Ar-取代的-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，O-(C1-C6)-直链或支链烷基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-Ar，O-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，O-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基]-Ar，或者O-Ar；和
g.Q不是吲哚或焦谷氨酸残基部分，其中
各个R1独立地选自(C1-C10)-直链或支链烷基，Ar-取代的-(C1-C10)-直链或支链烷基，(C2-C10)-直链或支链链烯基或链炔基，或者Ar-取代的-(C2-C10)-直链或支链链烯基或链炔基；其中
R1中的所述烷基、链烯基、或链炔基链中一个至两个CH2基团任选地并且独立地被O，S，S(O)，S(O)2，C(O)或N(R2)置换，其中当R1结合氮原子时，直接与所述氮原子结合的R1的CH2基团不能被C(O)置换；
Ar选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，pyraxolyl，吡唑啉基，pyraolidinyl，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并噁唑基，哒嗪基，2-嘧啶基，1，4-嘧啶基，5-嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹噁啉基，1，8-二氮杂萘基，或者其它化学上可行的单环或二环环系，其中各个环由5-7个环原子组成并且其中各个环包括0-3个独立地选自N，O，或S的杂原子，其中
各个Ar任选地并且独立地被1-3个选自下面的取代基取代：卤原子，羟基，硝基，＝O，-SO3H，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C1-C6)-直链或支链链烯基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲基二氧基，-N(R3)(R4)，羧基，N-((C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基)甲酰胺，N，N-二((C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基)甲酰胺，N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺，或者N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；
R3和R4中的每一个独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，氢原子，苯基或苄基；或者其中R3和R4与它们连接的氮原子一起形成一个5-7元杂环；
各个R2独立地选自氢原子，(C1-C6)-直链或支链烷基，或者(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；
X选自C(R2)2，N(R2)，N，O，S，S(O)，或S(O)2；
Y选自一个键，-O-，(C1-C6)-直链或支链烷基，或者(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；其中Y通过一个单键或双键与所述环键合；并且所述烷基，链烯基或链炔基中的CH2基团的一个至两个任选地并且独立地被O，S，S(O)，S(O)2，C(O)或N(R2)置换；
Z是-C(O)-或-CH2-；
p是0，1或2；
各个A和B独立地选自氢原子或Ar；或者A或B中的一个不存在；并且
其中所述环结构中两个碳环原子任选地通过C1-C4直链烷基或C2-C4直链链烯基彼此连接形成双环部分。
在一个实施方案中，本发明提供含有式(I)的化合物的药物组合物。这些组合物可以在对患者或者在体外的神经细胞中促进神经元修复或者防止神经元损伤的方法中使用。更特别地，本发明的方法用于治疗各种神经病。这样的疾病的例子包括由于身体损伤或者象糖尿病这样的疾病引起的周围神经破坏；中枢神经系统物质损伤(例如脑或脊髓)；中风；由于神经变性的神经紊乱，例如帕金森氏疾病、早老性痴呆和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
本发明的详细描述
本发明提供具有式(I)的化合物：
其中：
每个Q是单环，二环或三环系，其中所述环系中：
a.各个环独立地部分不饱和或完全饱和；
b.各个环包括3-7个独立选自C，N，O或S的环原子；
c.Q中不多于4个环原子选自N，O或S；
d.任何S任选地被S(O)或S(O)2置换；
e.至少一个环包括一个被R1取代的N环原子；
f.Q中1-5个氢原子任选地并且独立地被下面的基团置换：卤原子，-OH，＝O，＝N-OR1，(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar-取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，Ar-取代的-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，O-(C1-C6)-直链或支链烷基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-Ar，O-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，O-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基]-Ar，或者O-Ar；和
g.Q不是吲哚或焦谷氨酸残基部分，其中
各个R1独立地选自(C1-C10)-直链或支链烷基，Ar-取代的-(C1-C10)-直链或支链烷基，环烷基-取代的-(C1-C10)-直链或支链烷基，(C2-C10)-直链或支链链烯基或链炔基，或者Ar-取代的-(C2-C10)-直链或支链链烯基或链炔基；
其中R1中的所述烷基、链烯基、或链炔基链中一个至两个CH2基团任选地并且独立地被O，S，S(O)，S(O)2，C(O)或N(R2)置换，其中当R1结合氮原子时，直接与所述氮原子结合的R1的CH2基团不能被C(O)置换；
Ar选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，pyraxolyl，吡唑啉基，pyraolidinyl，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并噁唑基，哒嗪基，2-嘧啶基，1，4-嘧啶基，5-嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹噁啉基，1，8-二氮杂萘基，或者其它化学上可行的单环或二环环系，其中各个环由5-7个环原子组成并且其中各个环包括0-3个独立地选自N，O，或S的杂原子，其中
各个Ar任选地并且独立地被1-3个选自下面的取代基取代：卤原子，羟基，硝基，＝O，-SO3H，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C1-C6)-直链或支链链烯基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲基二氧基，-N(R3)(R4)，羧基，N-((C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基)甲酰胺，N，N-二((C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基)甲酰胺，N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺，或者N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；
R3和R4中的每一个独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，氢原子，苯基或苄基；或者其中R3和R4与它们连接的氮原子一起形成一个5-7元杂环；
各个R2独立地选自氢原子，(C1-C6)-直链或支链烷基，或者(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；
X选自C(R2)2，N(R2)，N，O，S，S(O)，或S(O)2；
Y选自一个键，-O-，(C1-C6)-直链或支链烷基，或者(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；其中Y通过一个单键或双键与所述环键合；并且所述烷基、链烯基或链炔基中的CH2基团的一个至两个任选地并且独立地被O，S，S(O)，S(O)2，C(O)或N(R)置换；
p是0，1或2；
Z是-C(O)-或-CH2-；
各个A和B独立地选自氢原子或Ar；或者A或B中的一个不存在；并且
其中所述环结构中两个碳环原子通过C1-C4直链烷基或C2-C4直链链烯基彼此连接形成双环部分。
如这里使用的，术语″环原子″指构成环的骨架原子。这样的环原子选自C，N，O或S并且与其它2或3个其它这样的环原子(在双环环系某些环原子的情况下是3)。术语″环原子″不包括氢原子。
对本领域技术人员显然显而易见的是，当在Y的定义中使用时，术语″烷基″和″链烯基″代表通过与Y键合完成合适的化合价的脂肪族部分的那些部分(即，一端，是与Y键合的环原子；另一端是A和B)。因此，作为一个例子，为了本发明目的，认为Y是下面各结构中C2烷基(粗体给出代表Y的部分)：
Figure C0180480200281
和
Figure C0180480200282
上述化合物具体排除其中Q是吲哚或焦谷氨酸部分的那些化合物。这样的化合物是本领域公知的并且不在本发明的化合物的范围内。欧洲专利公开文本0 624 575和C.Kuebm-Caubere等，J.Med.Chem.，40，pp.1201-10(1997)中描述了在Q位置包含吲哚的式(I)的化合物，并且据说是低密度脂蛋白(LDL)和膜脂质氧化作用的抑制剂。美国专利5,102,882描述了在Q位置包含焦谷氨酰胺的化合物，并且据说用作亲神经物质。
申请人相信其中Q是吲哚或焦谷氨酰胺的化合物具有神经生长刺激活性和/或抗神经变性的保护作用。现有技术中没有公开或提示这样的活性。鉴于此，本发明的方法不排除其中Q是吲哚或焦谷氨酰胺部分的化合物的用途。
根据本发明的优选实施方案，式(I)的化合物中的Q选自含有一个氮原子和4-5个碳环原子的部分不饱和或者完全饱和的杂环的5-6元杂环，其中所述环任选地与三元环稠合。甚至更优选当Q是哌啶，吡咯烷基或者
(3-氮杂双环[3.1.0]己基)时的情况。最优选的是当Q是在成环碳原子之一处任选地被苯基、甲基或羟基取代的哌啶基或吡咯烷基或者Q是3-氮杂双环[3.1.0]己基时的情况。
根据另一个优选的实施方案，R1选自(C1-C6)-直链烷基，(C1-C6)-直链烷基-Ar，(C1-C6)-直链烷基-环烷基，(C3-C6)-直链或支链链烯基，或者(C3-C6)-直链或支链链烯基-Ar。更优选的是当R1选自甲基，乙基，-CH2-苯基，-CH2-甲基苯基，-CH2-甲氧基苯基，-CH2-氟代苯基，-CH2-二氟苯基，-CH2-CH2-苯基，-CH2-环丙基，-CH2-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，或者-CH2-CH＝CH-苯基的情况。
在另一个优选的实施方案中，p是0或1；并且X是C或N。
在式(I)的化合物的另一个优选的实施方案中，Y是一个键，-O-，-CH＜，或者＝CH＜。
根据另一个优选的实施方案，A或B之一不存在或者选自氢，苯基，氯苯基，二氯苯基，氟苯基，或者二氟苯基，并且A或B的另一个选自苯基，氯苯基，二氯苯基，氟苯基，或者二氟苯基。
本发明更优选的实施方案中的一些是下面表1和表2中列出的化合物和实施例中提到的化合物。
Figure C0180480200311
Figure C0180480200321
更优选的是化合物1，7，15，20，21，26，28，30，39，41，42，44，47，48，49，52，58，60，65，69，84，85，86，90，100，101，102，103，205，206，221，223，225，238，240，242，246，255，260，261，262，263，265，267，268，271，273，275，276，277，278，或279。
式(I)的化合物可以是立体异构体、几何异构体或者稳定互变异构体。本发明预想到所有的可能的异构体，例如E和Z异构体，S和R旋光对映体，非对映异构体，外消旋体，和它们的混合物。
利用已知的合成方法容易制备本发明的化合物。例如，如下面方案1-7任意一个所示可以制备式(I)的化合物：
方案1
Figure C0180480200331
方案2
方法A：新戊酰氯，二异丙基乙胺，CH2Cl2
方法B：(或其它酰胺偶联剂)，CH2Cl2
方案3
Figure C0180480200341
方案4
方案5
方法A(当Y＝CO或SO2)：Cl-Y(A)B，i-PrEtN，CH2Cl2
方法B(当Y＝键或sp3碳)：Br(或Cl)-Y(A)B，K2CO3，CH3CN(或DMF)
方案6
方案7
Figure C0180480200352
在上述7个方案中，使用下面缩写：tBu-C(O)-Cl＝新戊酰氯；iPr2EtN＝二异丙基乙胺；DCM＝二氯甲烷；HCl＝氯化氢气体；EtOAc＝乙酸乙酯；Et3N＝三乙胺；DMF＝二甲基甲酰胺；THF＝四氢呋喃；MeOH＝甲醇；Bu4NI＝四丁基铵碘化物；HOBT＝N-羟基苯并三唑；EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；LAH＝氢化铝锂。方案3，4和7是组合的化学类型，其中使用与聚苯乙烯固体载体(″SP″)连接的反应物。
在实施例部分更详细地描述这些方案的每一个。
本领域技术人员公知制备式(I)的化合物的类似合成方法。
最初利用本领域公知的几种细胞培养测试可以测定本发明的化合物的神经生长刺激活性。例如，根据Lyons等，PNAS，91，pp.3191-3195(1994)所述，可以在轴突分枝测试中使用嗜铬细胞瘤PC12细胞对本发明的化合物进行测定。对SHSY5Y人成神经细胞瘤细胞也可以进行类似测试。或者，可以利用美国专利5,614,547或者G.S.Hamilton等，生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，(1997)所述的小鸡背部根神经节测试进行测定，上述文献被引入本文。
也可以使用帕金森病小鼠模型[J.P.Steiner等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，pp.2019-23(1997)，美国专利5,721,256]或者根据大鼠外科坐骨神经压碎在体内测定本发明的化合物对神经生长的刺激活性。
使用培养物中大鼠胚腹侧中脑细胞可以测定本发明的化合物的神经保护活性，其中接着将培养物接触谷氨酸盐受体激动剂NMDA。实施例部分详细描述了该项测试。
根据另一个实施方案，本发明提供含有式(I)的化合物和药学可接受载体的组合物。
这些药物组合物中可以使用的药学可接受载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白质，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或者电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二纳，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物由式(I)的化合物，药学可接受载体，和神经营养因子组成。
这里使用的术语″神经营养因子″指能刺激神经组织的生长或增殖的化合物。本领域已经鉴定了多种神经营养因子，本发明的组合物中可以使用那些因子的任何一种。这些神经营养因子包括但不限于神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子(IGF-1)及其活性截短的衍生物例如gIGF-1和Des(1-3)IGF-I，酸性和碱性成纤维细胞生长因子(分别是aFGF和bFGF)，血小板-衍生生长因子(PDGF)，大脑-衍生神经营养因子(BDNF)，睫状神经营养因子(CNTF)，神经胶质细胞系-衍生神经营养因子(GDNF)，神经营养素-3(NT-3)和神经营养素4/5(NT-4/5)。本发明组合物中最优选的神经营养因子是NGF。
如这里使用的，本发明组合物和方法中使用的所述化合物定义包括其药学可接受衍生物。″药学可接受衍生物″指本发明的化合物或者对患者施用时能够(直接或间接)提供本发明的化合物或者其代谢产物或残基的任何药学可接受盐、酯、或者这样的酯的盐，特征在于促进神经元修复并且防止神经元损伤不患疾病或外科创伤的能力。
如果使用所述化合物的药学可接受盐，则优选从无机或有机酸和碱衍生的那些盐。其中包括的这样的酸盐如下：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基-丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫代氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，与有机减的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。并且，可以用象低级烷基卤化物这样的试剂，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物和其它将碱性含氮基团季铵化。从而获得水或油可溶性或可分散产物。
本发明组合物和方法中使用的所述化合物也可以用增加的合适的官能团修饰来提高选择性生物性质。这样的修饰作用是本领域公知的，并且包括提高进入给定生物体系的生物穿透性(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)、提高口服有效性、提高溶解度使得其可以注射施用、改变新陈代谢和改变排泄速度的那些。
本发明的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或者通过植入的贮器给药。这里使用的术语″肠胃外″包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或者输液技术。优选地，口服、腹膜内或静脉内施用组合物。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是含水悬浮液或者油质悬浮液。可以根据本领域公知的技术使用合适的分散剂或者湿润剂和悬浮剂配制悬浮液。无菌可注射制剂也可以是处于无毒性肠胃外可接受稀释剂或溶剂中无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为溶液处于1，3-丁二醇中。可以使用的可接受赋形剂和溶剂中是水、Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮基质。对于该目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。在可注射制剂中，脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物是有用的，因为它们是天然药学可接受油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或者类似的醇。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受剂量形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、含水悬浮液或溶液。在口服使用的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也可以加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要含水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果期望，也可以加入一些甜味剂，矫味剂或者着色剂。
或者，可以以用于直肠给药的栓剂形式施用本发明的药物组合物。这些剂型可以通过将药物与合适的没有刺激的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但是在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化以释放药物。这样的物质包括可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
特别是当处理的靶物包括局部施用容易影响的区域或器官时，也可以局部施用本发明的药物组合物，包括眼部，皮肤或者下层肠道疾病。容易制备合适的局部制剂用于各区域或器官。
以直肠栓剂(见上文)或者合适的灌肠剂能够有效地对下部肠道实施局部施用。也可以使用局部用透皮贴。
对于局部应用，可以在含有悬浮于或溶解于一种或多种载体中的活性成分的合适的软膏中配制药物组合物。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，可以在含有悬浮于或溶解于一种或多种载体中的活性成分的合适的洗剂或霜中配制药物组合物。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯，多乙氧基醚60，十六烷基酯蜡，cetearyl醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
对于眼部施用，可以将眼部用组合物配制成等张的pH调节的无菌盐水中微粒化悬浮液，或者优选地，作为有或没有防腐剂例如苯扎氯胺的等张的pH调节的无菌盐水溶液。或者，对于眼部施用，可以在软膏例如矿脂中配制药物组合物。
本发明的药物组合物也可以通过鼻用气雾剂或者吸入剂给药。根据制药领域公知的技术制备这样的组合物，并且可以配制成盐溶液，使用苄醇或者其它合适的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其它常规增溶剂或分散剂。
可以与载体材料混合产生单一剂量形式的所述化合物和任选的神经营养因子的量随着接受治疗的宿主和具体给药方式而不同。优选地，应该这样配制组合物使得可以施用0.01-100毫克/千克体重/天的所述化合物的剂量。如果组合物中存在神经营养因子，则可以对接受这些组合物的患者施用0.01微克-100毫克/千克体重/天的神经营养因子的剂量。
还应该理解对于任何特定患者的具体剂量和给药法将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合和治疗医生的判断和治疗的特定疾病的严重程度。活性成分的量也取决于组合物中特定描述的化合物和神经营养因子。
根据另一个实施方案，本发明提供在体内或者体外的神经细胞中促进修复或者防止神经元损伤的方法。这样的方法包括用上述任何化合物处理神经细胞、神经胶质细胞、嗜铬细胞(chromafin cell)或者干细胞的步骤。优选地，该方法促进患者修复或防止神经元损伤，将化合物配制成另外含有药学可接受载体的组合物。这些方法中使用的化合物的量在大约0.01至100毫克/千克体重/天之间。
根据另一个实施方案，促进修复或防止神经元损伤的方法包括用神经营养因子例如本发明药物组合物中含有的那些神经营养因子处理神经细胞的附加步骤。该实施方案包括以单一剂量形式或者分开的多剂量形式施用化合物和神经营养物质。如果使用分开的剂量形式，可以同时地、连续地或者彼此短于大约5小时之内施用。
根据另一个实施方案，使用本发明的方法刺激神经细胞中轴索生长。因此所述化合物适合治疗或预防各种各样的疾病或外伤引起的神经元损伤。这些包括但不限于早老性痴呆、帕金森氏疾病、ALS、亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征、多发性硬化、中风与中风有关的局部缺血、神经paropathy、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、周围神经病，包括化学神经病、坐骨神经损伤、脊柱索或大脑损伤、面神经损伤、与手术或化学治疗有关的神经损伤、视网膜病、斑点变性、抑郁症或精神分裂症。
用来刺激神经细胞轴索生长的本发明方法在提高神经移植成活率和分化作用、提高干细胞移植成活率和分化作用以及提高神经胶质细胞移植成活率和分化作用中也是有用的。
在本发明特别优选的实施方案中，利用该方法来治疗患有三叉神经痛、舌咽神经痛，贝尔麻痹症，重症肌无力，肌肉营养不良，肌损伤，进行性肌萎缩，进行性延髓遗传肌萎缩，疝出性、破裂性或脱出性椎间盘综合征，颈椎关节强直，帕尼扎氏丛失调，胸出口破坏综合征，周围神经病，例如铅、氨苯砜、壁虱引起的那些，或者紫质症，其它周围髓磷脂失调，早老性痴呆，Gullain-Barre综合征，帕金森氏病和其它帕金森氏失调，ALS，图雷特综合征，多发性硬化，其它中枢髓磷脂失调，中风，与中风相关的局部缺血，神经paropathy，其它神经变性疾病，运动神经元疾病，坐骨神经损伤，与糖尿病有关的神经病，脊柱索损伤，面神经损伤，和其它外伤，化学治疗和其它治疗诱导的神经病，亨廷顿舞蹈病，和蛋白质纤维化疾病，例如Diffuse Lewy Body疾病，早老性痴呆-LewyBody变体，家族性大不列颠型痴呆和额颞痴呆。
更优选地，本发明的组合物用于治疗帕金森氏病，淀粉营养侧索硬化，早老性痴呆，中风，神经痛，肌萎缩和Guillain-Barre综合征。
对于根据本发明的化合物作为药物的用途，以不只是含有活性成分而且还含有载体、辅助物质和/或适合肠道施用或肠胃外施用的添加剂的药物制剂形式施用。可以以作为胶囊或片剂形式的固体，作为溶液，悬浮液，酏剂，气雾剂或乳状液形式的液体口服或者舌下给药，或者以栓剂形式直肠给药，或者以可以皮下、肌内或静脉内给药或者局部或鞘内给药的用于注射的溶液形式给药。用于期望的药物制剂的辅助物质包括本领域技术人员公知的惰性有机和无机载体，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂也可以含有防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或者盐来改变渗透压或者作为缓冲剂。
用于注射的溶液或悬浮液适合肠胃外给药，特别是活性化合物的多羟基乙氧基化蓖麻油水溶液。
可以使用表面活性物质例如棓酸盐，动物或植物磷脂，或者它们的混合物，以及脂质体或者它们的成分作为载体系统。
利用本领域公知的几种细胞培养物测试或者实施例66中描述的测试可以测定本发明式(I)的化合物和它们的生理可接受盐的神经营养作用。例如，根据W.E.Lyons等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，91，pp.3191-3195(1994)所述，使用嗜铬细胞瘤PC12细胞在轴突分枝中测试本发明的化合物。用SH-SY5Y人成神经细胞瘤细胞可以进行相似测试。或者，可以利用美国专利5,614,547中或者G.S.Hamilton等，生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，(1997)所述的小鸡背部根神经节测试进行测试，这两篇文献在此引作参考。
也可以使用帕金森病小鼠模型测定本发明的化合物的体内神经生长活性[J.P.Steiner等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，pp.2019-23(1997)]。
为了更全面理解本发明，提出下面的实施例。这些实施例只是为了详细说明的目的而不是解释为以任何方式限制的本发明范围。
实施例1
Figure C0180480200421
1-[(S)-2-(1，1-二苯基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-((S)-1-乙基-哌啶-2-基)-甲酮(化合物27)
向溶于5毫升无水DCM中的1-乙基-(2S)-哌啶-2-甲酸(158mg，1.0mmol，1.2当量)溶液中加入N，N-二异丙基-乙胺(585微升，3.4mmol，4.0当量)。反应在N2下搅拌10分钟，然后通过注射器滴加新戊酰氯(124微升，1.0mmol，1.2当量)处理。将反应搅拌1.5小时之后滴加溶于2毫升无水DCM中的(S)-2-(1，1-二苯基-甲基)-吡咯烷(199mg，0.84mmol，1.0当量)溶液进行处理，并且在室温下(″RT″)搅拌96小时。用20mL DCM稀释反应物并且用20mL饱和NaHCO3洗涤。用20mL DCM萃取含水层两次，然后用水和盐水洗涤合并的有机物，硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。通过闪式层析纯化残余物(98/2二氯甲烷/甲醇)得到261mg产物。然后将产物溶解于20mL DCM并且用饱和的NaHCO3洗涤两次。用20mL DCM萃取碱层一次，合并的有机物用水洗涤一次并且用盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发，得到172mg(58％)标题化合物。1H NMR(Bruker，500MHz，CD3OD)：d 7.50-7.10(m，10H)，5.25(m，1H)，4.50-4.10(dd，旋转体(rotomers)，1H)，4.00-3.65(m，1H)，3.60-3.30(m，1H)，3.20-2.80(m，2H)，2.70-2.50& 2.30-2.15(m，旋转体，1H)；2.10-1.20(m，12H)，1.10 & 0.90(t，旋转体，3H)ppm.MS(M+H)377.
使用实施例1描述的方法，制备实施例2-8中列出的化合物：
实施例2
1-[4-(1，1-二苯基甲基)哌嗪-1-基]-1-((S)-1-乙基哌啶-2-基)甲酮(化合物1)
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.35(m，4H)，7.18(m，4H)，7.11(m，2H)，4.16(s，1H，Ph2CH)，3.99(br s，1H)，3.78(br.s，1H)，3.61(br.s，1H)，3.51(br.s，1H)，2.98(m，2H)，2.55(m，1H)，2.32-2.22(m，4H)，2.10(m，1H)，1.78(m，1H)，1.62-1.38(m，5H)，1.18(m，1H)，0.95(t，3H)ppm。
MS(M+H)：392.5
实施例3
Figure C0180480200432
1-[4-(1，1-二苯基甲基)哌嗪-1-基]-1-((R)-1-乙基哌啶-2-基)甲酮(化合物15)
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.35(m，4H)，7.2(m，4H)，7.08(m，2H)，4.12(s，1H)，3.98(br.s，1H)，3.78(br.s，1H)，3.59(br.s，1H)，3.51(br.s，1H)，2.98(m，2H)，2.58(m，1H)，2.35-2.25(m，4H)，2.10(m，1H)，1.81(m，1H)，1.65-1.40(m，5H)，1.14(m，1H)，0.95(t，3H)ppm。
MS(M+H)：392.5
实施例4
Figure C0180480200441
1-(5-苄基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]-庚-2-基)-1-((S)-1-乙基-哌啶子-2-基)-甲酮(化合物24)
82mg(33％)结晶产物。1H NMR(Bruker 500MHz，CD3OD)：d 1.1(m，3H)；1.2-1.5(m，2H)；1.5-1.9(m，6H)；2.0-2.4(m，3H)；2.6-2.8(m，2H)2.9(m，1H)；3.1-3.3(m，2H)；3.4-3.65(m，2H)；3.7-3.9(m，2H)；4.6-4.8(dd，1H)；7.2(t，1H)；7.3-7.4(m，4H)ppm。
MS(M+H)：377
实施例5
1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-((S)-1-乙基哌啶-2-基)甲酮(化合物16)
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.25(m，4H)，7.21(m，1H)，3.95(br.s，1H)，3.74(br.s，1H)，3.61(br.s，1H)，3.52(br.s，1H)，3.41(s，2H，PhCH2)，3.04(m，2H)，2.58(m，2H)，2.36-2.28(m，4H)，2.12(m，1H)，1.80(m，1H)，1.71-1.42(m，4H)，1.18(m，1H)，0.95(t，3H)ppm。MS(M+H)：316.4
实施例6
1-(4-苄基哌啶-1-基)-1-((S)-1-乙基哌啶-2-基)甲酮(化合物26)
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.25-7.05(m，5H)，4.65(br.s，1H)，4.54(d，2H)，3.07(m，2H)，2.82(m，1H)，2.58-2.38(m，4H)，2.12(m，1H)，1.82(m，1H)，1.7-1.38(m，7H)，1.22(m，1H)，1.06(m，2H)，0.96(t，3H)ppm。MS(M+H)：315.4
实施例7
1-{4-[1，1-双-(4-氟代苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-1-((S)-1-乙基哌啶-2-基)甲酮(化合物25).
H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.53(m，4H)，7.14(m，4H)，4.39(s，1H)，4.22(br.s，1H)，3.98(br.s，1H)，3.84(br.s，1H)，3.74(br.s，1H)，3.25(m，2H)，2.81(m，1H)，2.54(m，2H)，2.48(m，2H)，2.36(m，1H)，2.04(m，1H)，1.90(m，2H)，1.84-1.62(m，3H)，1.41(m，1H)，1.18(t，3H)ppm。
实施例8
1-[(1S，4S)-5-(1，1-二苯基甲基)-5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-((S)-1-乙基哌啶-2-基)甲酮(化合物17).
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.38(m，4H)，7.18(m，4H)，7.12(m，2H)，4.76(s，0.5H)，4.52(s，1H)，4.43(s，0.5H)，3.65(m，1H)，3.38(m，1H)，3.22-2.98(m，2H)，2.85-2.46(m，3H)，2.33(m，1H)，2.08(m，1H)，1.92-1.10(m，9H)，1.02 & 0.97(两个t，3H)ppm。
实施例9
Figure C0180480200461
1-[4-(1，1-二苯基-甲基)-哌嗪-1-基1-1-[(S)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-2-基]-甲酮(化合物21)
向120mg的1-[4-(1，1-二苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-1-(S)-哌啶-2-基-甲酮二盐酸盐(0.28mmol，1当量)的10mL乙腈溶液加入300mg的碳酸钾(2.17mmol，8当量)和200微升的4-氟代苄基溴(1.6mmol，6当量)。将反应物在25℃下搅拌1小时后浓缩成白色固体，用二氯甲烷萃取并且浓缩成淡黄色油状物。通过硅胶层析法将粗产物纯化(20∶1二氯甲烷∶甲醇，Rf＝0.2)，得到56mg(0.118mmol，42％产率)的1-[4-(1，1-二苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-1-[(S)-1-(4-氟-苄基)-哌啶-2-基]-甲酮，为澄清的油状物。1H NMR(CDCl3，500MHz)d 7.35-7.05(10H，m，Ar)，6.90-6.75(4H，m，Ar)，4.05(1H，s，Ph2CH)，3.7(1H，d，m，ArCH2)，3.5(1H，br s)，3.1(1H，m)，2.2(4H，br s)，1.5(4H，br s)，1.35(3H，br s)，1.1(2H，br s)ppm。MS：472.44(M+H)，实测值。
实施例10
1-((S)-1-苄基-哌啶-2-基)-1-[4-(1，1-二苯基-甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物20)
类似于上面实施例9中化合物21制备化合物20。
1H NMR(CDCl3，500MHz)d 7.35-7.05(15H，m，Ar)，4.10(1H，s，PH2CH)，3.8(1H，d，m，ArCH2)，3.5(3H，br s)，3.1(1H，m)，2.85(1H，br s)，2.2(4H，br s)，1.5(4H，br s)，1.35(3H，br s)，1.1(2H，br s)ppm。MS：454.47(M+H)，实测值。
实施例11
通过方案3的化合物的组合合成
向N-乙基哌啶酸(0.157g，1.0mmol)的14mL无水CH2Cl2溶液加入纯新戊酰氯(0.121g，1.01mmol)。1小时之后，将1mL得到的反应溶液加给含有溶于2mL无水CH2Cl2中的吗啉代甲基聚苯乙烯HL树脂(100mg，0.4mmol)和合适的胺衍生物(0.2mmol)的反应区的14个孔中。摇动12小时之后，加入异氰酸聚苯乙烯甲酯(80mg，0.1mmol)并且将反应液再摇动12小时。过滤并且蒸发，得到粗酰胺衍生物。利用固相萃取(SPE-C)使用甲醇和甲醇/氨完成纯化，得到期望的产物。
用这种方法合成化合物1和2。
实施例12
通过方案4的化合物的组合合成
向反应区的孔中的N-环己烷碳二亚胺-N’-丙基氧基甲基聚苯乙烯树脂(150mg，0.15mmol)中加入合适的纯的甲酸衍生物(0.075mmol)。向各孔中加入1-二苯甲基哌嗪(0.05mmol)的无水CH2Cl2溶液3毫升。摇动12小时之后，加入异氰酸聚苯乙烯甲酯(80mg，0.1mmol)并且将反应溶液再摇动12小时。过滤并且蒸发，得到粗酰胺衍生物。利用反相HPLC使用H2O/乙腈(0.1％TFA)完成纯化，得到期望的产物，为三氟乙酸盐。
用这种方法合成化合物4，7，8和11。
实施例13
((2S，4R)-1-苄基-4-羟基吡咯烷-2-基)-(4-苄基哌啶-1-基)-甲酮(化合物30)的合成
步骤A.
Figure C0180480200481
(2S，4R)-2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物32).
将(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(5.00g，19mmol)溶解于50mL无水二氯甲烷和11mL(63mmol)的N，N-二异丙基乙胺中。滴加新戊酰氯(2.32mL，19mmol)并且将溶液搅拌1小时。接着，加入4-苄基哌啶(2.76mL，16mmol)，将溶液搅拌16小时。用二氯甲烷稀释反应物，然后用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发得到黄色油状物，通过闪式层析(SiO2)纯化，梯度洗脱，。梯度是乙酸乙酯至二氯甲烷至2.0％甲醇的二氯甲烷溶液。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ0.8-1.3(m，2H)；1.3-1.9(m，4H)；2.0-2.15(m，2H)；2.2(m，1H)；2.3-2.5(m，1H)；2.6(m，2H)；2.7-3.1(4t，1H)；3.6(d，0.5H)；3.7(m，0.5H)；3.8(m，1.5H)；4.0(t，0.5H)；4.4-4.7(m，2H)；5.0-5.3(m，2H)；7.0-7.4(m，10H)ppm。
MS：m/z 423(M+1)。
步骤B.
Figure C0180480200491
(4-苄基哌啶-1-基)-((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)-甲酮(化合物33).
我们将(2S，4R)-2-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.77g，6.5mmol)溶解于50mL无水EtOH中，并且用N2脱气。加入Pd(OH)2(1.7g，催化剂)并且在H2(1大气压)下搅拌。反应物通过C盐过滤并且蒸发，得到橙色泡沫物(1.96g，100％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.9-1.2(m，2H)；1.5-1.8(m，4H)；2.2(m，1H)；2.4(m，3H)；2.8(q，1H)；3.0(dd，1H)；3.1(dd，1H)；3.8(d，1H)；4.2(t，3H)；4.4(d，2H)；7.0(d，2H)；7.1(t，1H)；7.2(m，2H)ppm.MS：m/z 289(M+1)
步骤C.
((2S，4R)-1-苄基-4-羟基吡咯烷-2-基)-(4-苄基哌啶-1-基)-甲酮(化合物30)
将(4-苄基哌啶-1-基)-((2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-基)-甲酮(1.74g，6.0mmol)溶解于100mL乙腈中。向溶液中加入碳酸钾(3.34g，24mmol)之后加入苄基溴(0.450ml，6.0mmol)。将混合物搅拌1小时，过滤并且真空蒸发，得到粘稠油状物。通过闪式层析纯化粗产物(SiO2)，用EtOAc至9∶1 EtOAc/甲醇梯度洗脱，得到1.13g(50％)期望的产物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(m，2H)；1.45(d，0.5H)；1.5-1.7(宽峰d，2.5H)；1.7-2.0(m，2H)；2.0-2.1(m，0.5H)；2.1-2.2(m，0.5H)；2.3-2.6(m，4H)；2.6-2.8(m，1H)；3.4(宽峰s，1H)；3.5-3.7(m，1H)；3.8(宽峰s，2H)；3.9(d，1H)；4.4(宽峰s，1H)；4.5(宽峰t，1H)；7.0(d，2H)；7.1-7.3(m，8H)ppm。MS：m/z 379(M+1)。
实施例14
(2S)-1-苄基-5-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-酮(化合物29)
向冷却的(-78℃)溶于10毫升无水二氯甲烷中的DMSO(0.10ml，1.37mmol)溶液中滴加草酰氯(0.065ml，0.72mmol)。混合物在-65℃下搅拌2小时。向溶液中滴加溶于5毫升无水二氯甲烷中的((2S，4R)-1-苄基-4-羟基-吡咯烷-2-基)-(4-苄基-1-哌啶-1-基)-甲酮(140mg，0.37mmol)。-45℃下搅拌2.5小时之后，滴加N，N-二异丙基乙胺(0.35ml，2mmol)。反应物温热至0℃并且用二氯甲烷稀释。反应物用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。通过闪式层析纯化粗残余物(SiO2)，使用二氯甲烷至2％MeOH的二氯甲烷溶液的梯度洗脱，得到101mg(79％)期望的产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.0(m，2H)；1.5-1.6(m，1H)；1.6-1.7(m，2H)；2.3-2.5(m，4H)；2.6(d，1H)；2.7-2.8(m，1H)；3.0(d，1H)；3.5(t，1H)；3.6-3.8(m，2H)；3.9(br.s，1H)；4.1(br.s，1H)；4.5(br.s，1H)；7.05(t，2H)；7.15(m，1H)；7.25(m，7H)ppm.MS：m/z 377(M+1)。
实施例15
(2S)-1-苄基-5-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-酮O-甲基-肟(化合物31)
将(S)-1-苄基-5-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-酮(化合物29)(70mg，0.19mmol)和甲氧基胺盐酸盐(20mg，0.25mmol)溶解于5mL无水甲醇中并且加热至40℃反应2小时。蒸发反应物之后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。含水层用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。通过闪式层析纯化粗残余物(SiO2)，使用0％-2％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脱，得到25mg(33％)的期望的产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.8-1.2(m，3H)；1.41.8(m，3H)；2.3-2.5(m，3H)；2.5-2.7(m，1H)；2.7-2.9(m，2H)；3.1-3.3(m，1H)；3.45(t，0.5H)；3.6(d，0.5H)；3.6-3.8(m，4H)；3.8-4.0(m，2H)；4.5(br.s，1H)；7.0(d，2H)；7.15(m，1H)；7.2-7.4(m，7H)ppm。MS：m/z 406(M+1)。
实施例16
通过实施例1描述的方法(方案2)制备实施例16-32中描述的化合物。
Figure C0180480200512
(3-苄基吡咯烷-1-基)-((2S)-1-乙基哌啶-2-基)甲酮(化合物35)
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和3-苄基吡咯烷制备化合物35，得到62mg(17％)产品。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.35(m，3H)；1.4-1.7(m，3H)；1.8(m，2H)；2.0-2.2(m，2H)；2.3-2.7(m，4H)；2.9-3.25(m，4H)；3.25-3.7(m，3H)；4.0(bs，1H)；4.1-4.2(m，1H)；7.1(m，2H)；7.1-7.3(m，3H)ppm。
实施例17
Figure C0180480200521
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-(4-吡啶-3-基甲基哌嗪-1-基)-甲酮三盐酸盐(化合物36).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和3-吡啶甲基哌嗪制备化合物36，得到229mg(72％)产品，为三盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(t，3H)；1.2(m，1H)；1.4-1.8(m，5H)；1.85(bs，1H)；2.15(bs，1H)；2.15(bs，1H)；2.4(m，4H)；2.6(bs，1H)；3.1(bs，2H)；3.4(s，2H)；3.5(bs，1H)；3.6(s，1H)；3.8(bs，1H)；4.0(bs，1H)；7.2(d，1H)；7.6(d，1H)；8.5(m，2H)ppm。MS：m/z 317(M+1)。
实施例18
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-(4-吡啶-4-基甲基哌嗪-1-基)-甲酮三盐酸盐(化合物37).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和4-吡啶甲基哌嗪制备化合物37，得到236mg(75％)产品，为三盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(t，3H)；1.2(m，1H)；1.4-1.8(m，5H)；1.85(bs，1H)；2.15(bs，1H)；2.15(bs，1H)；2.4(m，4H)；2.6(bs，1H)；3.1(bs，2H)；3.4(s，2H)；3.5(bs，1H)；3.6(s，1H)；3.8(bs，1H)；4.0(bs，1H)；7.2(d，2H)；8.5(d，2H)ppm。MS：m/z 317(M+1)。
实施例19
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-(4-吡啶-2-基甲基哌嗪-1-基)-甲酮三盐酸盐(化合物38).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和2-吡啶甲基哌嗪制备化合物38，得到42mg(13％)产品，为三盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(t，3H)；1.2(s，3H)；1.4-1.8(m，2H)；1.85(m，1H)；2，1(m，1H)；2.4(m，4H)；2.6(bs，1H)；3.0(bs，2H)；3.6(s，5H)；3.8(bs，1H)；4.0(bs，1H)；7.1(t，1H)；7.3(d，1H)；7.6(t，1H)；8.5(d，1H)ppm。MS：m/z317(M+1)。
实施例20
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-(4-苯基哌嗪-1-基)-甲酮二盐酸盐(化合物39).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和N-苯基哌嗪制备化合物39，得到277mg(74％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.3(t，3H)；1.6(m，1H)；1.7(q，2H)；1.9(m，2H)；2.1(d，1H)；3.0(2H)；3.2(m，1H)；3.5(m，4H)；3.7(d，1H)；3.9(m，4H)；4.4(m，1H)； .3(m，3H).；7.5(m，2H)。
MS：m/z 406(M+1)ppm。
实施例21
Figure C0180480200541
{4-[双-(4-氟代苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-((2R)-1-乙基哌啶-2-基)-甲酮(化合物40).
根据实施例1所述，从(2R)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和N-双-(4-氟代苯基)甲基哌嗪制备化合物40，层析之后得到590mg(产率46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.40-7.35(m，4H)，7.05-6.95(m，4H)，4.20(s，1H)，4.05-3.50(m，4H)，3.10-3.00(m，2H)，2.40-2.25(m，4H)，1.85-1.40(m，8H)，1.35-1.00(m，4H)ppm。
MS：m/z 428.5(M+1)。
实施例22
Figure C0180480200542
{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基}-((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-甲酮二盐酸盐(化合物41).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和N-(4-氯苯基)苯基甲基哌嗪制备化合物41，得到170mg(67％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.30(m，4H)，7.18(m，4H)，7.12(m，1H)，4.14(s，1H)，3.98(m，1H)，3.76(m，1H)，3.58(m，1H)，3.52(m，1H)，3.0(m，2H)，2.55(m，1H)，2.26(m，3H)，2.14(m，1H)，1.85(m，1H)，1.7(m，2H)，1.52(m，3H)，1.14(m，2H)，0.95(m，3H)ppm。MS：m/z 426.5(M+1)
实施例23
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮二盐酸盐(化合物42).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和N-(4-氟苯基)苯基甲基哌嗪制备化合物42，得到282mg(60％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.98(m，4H)，7.46(m，2H)，7.41(m，1H)，7.33(m，2H)，5.75(m，1H)，4.52-3.88(m，5H)，3.55(m，2H)，3.3-2.8(m，6H)，2.05(m，1H)，1.85(m，3H)，1.56(m，2H)，1.22(t，3H)ppm。MS m/z 410.5(M+1).
实施例24
Figure C0180480200561
{4-[4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-苯基甲基]-哌嗪-1-基}-((2S)-1-乙基-哌啶-2-基)-甲酮(化合物43).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和N-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯基甲基哌嗪制备化合物43，得到184mg(40％)产品。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.6(m，2H)，7.28(m，3H)，5.88(s，1H)，4.48(m，1H)，4.04(m，1H)，3.94(s，6H)，3.85(m，1H)，3.65(m，2H)，3.09(m，2H)，2.55(m，3H)，2.4(m，2H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1.8-1.5(m，4H)，1.26(m，2H)，1.04(m，3H)ppm。MS m/z 454.4(M+1)。
实施例25
Figure C0180480200562
(4-二苯甲基哌啶-1-基)-((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物44).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和4-二苯甲基哌啶制备化合物44，得到174mg(57％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.24(m，8H)，7.12(m，2H)，4.28(m，1H)，4.38(s，1H)，3.99(m，1H)，3.63(m，1H)，3.42(d，1H)，3.20(m，3H)，3.00(m，1H)，2.53(m，2H)，2.32(m，1H)，2.15(m，1H)，1.82-1.60(m，5H)，1.50(m，1H)，1.35(m，3H)，1.03(m，2H)ppm。MS：m/z 391.5(M+1)。
实施例26
Figure C0180480200571
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(4-氟代苯甲酰基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物45).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和4-(4-氟代苯甲酰基)哌啶制备化合物45，得到830mg(80％)产品。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.88(m，2H)，7.06(m，2H)，4.55(m，1H)，3.37(m，1H)，3.08(m，3H)，2.72(m，1H)，2.54(m，1H)，2.1(m，1H)，1.88-1.4(m，10H)，1.16(m，2H)，0.94(m，3H)ppm。MS m/z 347.3(M+1)。
实施例27
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-{4-[(4-氟代基)羟基甲基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物46).
将(2S)-1-乙基-哌啶-2-基)-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物45)(157mg)溶解于5ml乙醇。向该溶液加入50mg的10％钯/炭并且向烧瓶通入氢气(1大气压)。搅拌过夜之后，反应物通过C盐过滤并且真空蒸发反应物。通过闪式层析纯化反应物(SiO2)，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到95mg的化合物46。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.2(m，2H)，7.03(m，2H)，5.2(br s，1H)，4.43(m，1H)，4.17(m，2H)，3.78(m，1H)，3.37(m，1H)，3.81(m，4H)，2.42(m，1H)，1.8-1.5(m，6H)，1.42(m，2H)，1.06-0.92(m，5H)ppm。
MS m/z 349.3(M+1)。
实施例28
Figure C0180480200581
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(4-氟代苄基)-哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐(化合物47).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基甲酸和4-(4-氟代苄基)哌啶制备化合物47，得到379mg(67％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.93(m，2H)，6.8(m，2H)，4.6(m，1H)，4.48(m，2H)，2.98(m，2H)，2.72(m，1H)，2.5(m，1H)，2.32(m，3H)，2.03(m，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，8H)，1.12(m，1H)，0.95(m，4H)ppm。MS m/z 333.4(M+1)。
实施例29
Figure C0180480200582
((2S)-1-苄基吡咯烷-2-基)-[4-(4-氟代苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐(化合物48).
根据实施例1所述，从(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基甲酸和4-(4-氟代苯氧基)哌啶制备化合物48，得到516mg(65％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.36(m，5H)，6.98(m，2H)，6.87(m，2H)，4.4(m，1H)，3.98(m，1H)，3.80(m，2H)，3.52(m，4H)，3.10(m，1H)，2.32(m，1H)，2.15(m，1H)，1.84(m，4H)，1.75(m，3H)ppm。MS：m/z 383.5(M+1)
实施例30
((2S)-1-苄基吡咯烷-2-基)-[4-(4-氟代苄基)-哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐(化合物49).
根据实施例1所述，从(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基甲酸和4-(4-氟代苄基)哌啶制备化合物49，得到674mg(81％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.83(m，1H)，7.71(m，1H)，7.42(m，3H)，7.07(m，4H)，4.58(m，2H)，4.38(m，0.5H)，4.28(m，0.5H)，3.87-3.58(m，2H)，3.35(m，1H)，2.80(m，0.5H)，2.70(m，0.5H)，2.58-2.17(m，5H)，1.95(m，1H)，1.68(m，4H)，1.41(m，1H)，1.03(m，2H)ppm。MS：m/z 381.5(M+1)。
实施例31
Figure C0180480200601
4-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-((2S)-1-乙基吡咯烷-2-基)-甲酮二盐酸盐(化合物50)
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基甲酸和N-双-(4-氟代苯基)甲基哌嗪制备化合物50，得到1.58g(52％)产品，为二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.41(m，4H)，7.06(m，6H)，4.28(s，1H)，3.79(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58(m，2H)，3.38(m，1H)，3.26(m，1H)，2.80(m，1H)，2.5-2.25(m，6H)，2.14(m，1H)，1.94(m，1H)，1.84(m，2H)，1.13(t，3H)ppm。
MS：m/z 414.5(M+1).
实施例32
((2S)-1-苄基吡咯烷-2-基)-{4-双-(4-氟代苄基)甲基-哌嗪-1-基]-甲酮二盐酸盐(化合物51).
根据实施例1所述，从(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基甲酸和N-双-(4-氟代苯基)甲基哌嗪制备化合物51，得到1.59g(66％)产品，为二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.4(m，2H)，7.02(m，2H)，4.26(s，1H)，3.92(m，1H)，3.69-3.4(m，3H)，3.32(m，1H)，2.39(m，3H)，1.65(m，3H)，1.45(m，6H)ppm。MS：m/z 476.5(M+1)。
通过方案2(方法B)制备实施例33-34中描述的化合物。
实施例33
Figure C0180480200611
(4-苄基哌啶-1-基)-((2S)-1-苄基吡咯烷-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物52).
将1-苄基-L-脯氨酸(3.12g，15mmol)溶解于60mL无水二氯甲烷。向该溶液加入HOBT(2.06g，15mmol)，4-苄基哌啶(1.77ml，10.1mmol)和EDC(3.84g，20mmol)。反应在室温下搅拌16小时。反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发。通过闪式层析(SiO2)使用4％MeOH的二氯甲烷溶液纯化粗残余物，得到3.60g(98％)的化合物52，其被转化为盐酸盐(3.41g；95％)。1H NMR(D2O，500MHz)：δ0.4-1.0(m，2H)；1.4-1.6(m，2H)；1.7(m，1H)；1.8(m，1H)；1.9(m，1H)；2.1(m，1H)；2.4(m，4H)；2.8(m，1H)；3.3(m，1H)；3.5(1H)；3.7-3.9(m，2H)；4.1(dd，1H)；4.5(m，1H)；4.4，4.6(dd，1H)；7.1-7.4(m，10H)ppm。MS m/z 363(M+1)。
实施例34
Figure C0180480200612
(4-苄基哌啶-1-基)-((2S)-1-乙基吡咯烷-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物53)
根据实施例33所述，从(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基甲酸和4-苄基哌啶制备化合物53，得到233mg(53％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(q，2H)；1.3(m，2H)；1.7(m，3H)；1.9(m，1H)；2.0-2.2(m，2H)；2.4(m，3H)；2.5(m，1H)；2.8(t，0.5H)；2.9(t，0.5H)；3.2-3.4(m，3H)；3.5(m，1H)；3.7(t，1H)；4.4(m，1H)；4.6(m，1H)；7.0(d，2H)；7.1(t，1H)；7.2(t，2H)ppm。MS m/z 301(M+1)。
通过方案1制备实施例35-45中描述的化合物。
实施例35
(4-苄基哌啶-1-基)-((2R)-1-苄基吡咯烷-2-基)-甲酮(化合物55)的制备
步骤A.
(4-苄基哌啶-1-基-(2R)-吡咯烷-2-基-甲酮盐酸盐(化合物54).
将BOC-D-脯氨酸(3.345g，15.5mmol)溶解于25ml的二氯甲烷中。向该溶液加入4-苄基哌啶(1.28ml，10.3mmol)，HOBT(2.1g，15.5mmol)，和EDC(3.96g，20.6mmol)。反应在室温下搅拌16小时。反应物用50ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发，得到黄色油状物，通过闪式层析(SiO2)纯化，使用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到3.22g(58％产率)的(2R)-2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z373(M+1)。
将(2R)-2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.22g，8.6mmol)溶解于50ml乙酸乙酯。溶液用无水HCl处理并且在室温下搅拌1小时。将反应物真空蒸发并且干燥，得到2.5g(94％产率)的化合物54。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.35(m，2H)，7.2(m，1H)，7.1(d，2H)，4.7(br.s，1H)，4.5((t，1H)，3.7(t，1H)，3.6(m，1H)，3.4(br.s，1H)，3.1(m，1H)，2.7(m，1H)，2.6(m，2H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.85-1.70(m，3H)，1.6(m，1H)，1.4-1.1(m，2H)ppm。
MS m/z 309(M+1)。
步骤B.
Figure C0180480200631
(4-苄基哌啶-1-基)-((2R)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲酮盐酸盐(化合物55).
将(4-苄基哌啶-1-基-(2R)-吡咯烷-2-基-甲酮盐酸盐(67mg，0.22mmol)溶解于5ml二氯甲烷。向该溶液加入苄基溴(25微升，0.22mmol)，三乙胺(60微升，0.44mmol)，和5mg的四丁基铵碘化物。该溶液在室温下搅拌16小时。反应物用25ml二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发，得到黄色油状物，通过闪式层析(SiO2)纯化，使用100∶2二氯甲烷/甲醇洗脱，得到化合物55，其被转化为它的盐酸盐，43mg(51％产率)。1H NMR((D2O，500MHz)δ7.3-7.1(m，8H)，7.05(t，2H)，4.50(t，1H)，4.10(m，1H)，3.90(m，1H)，3.40(d，0.5H)，3.30(m，1.5H)，3.0(m，1H)，2.75(q，1H)，2.5-2.3(m，3H)，2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.85-1.45(m，7H)，1.1-0.85(m，2H)ppm。
实施例36
(4-苄基哌啶-1-基)-((2S)-1-苯乙基吡咯烷-2-基)-甲酮(化合物57)的制备
步骤A.
Figure C0180480200641
(4-苄基哌啶-1-基-(2S)-吡咯烷-2-基-甲酮盐酸盐(化合物56)
2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.4g，48mmol)经历和实施例35步骤A(化合物54)中D异构体一样的条件，得到14.98g(100％)的(2S)-2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS m/z373(M+1)。
将产物(2S)-2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.98g，48mmol，1.2当量)溶解于150mL EtOAc并且通入HCl气体15分钟，然后将反应物搅拌1小时。将反应物蒸发得到12.64g(100％)的化合物56，为白色泡沫状物质。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.1-1.4(m，2H)；1.6(m，1H)；1.7-1.85(m，3H)；1.9(m，1H)；2.0-2.1(m，1H)；2.2(m，1H)；2.5(m，1H)；2.6(m，2H)；2.7(m，1H)，3.1(q，1H)；3.4(bs，1H)；3.6(m，1H)；3.7(t，1H)；4.5(t，1H)；4.7(bs，1H)；7.1(d，2H)；7.2(m，1H)；7.35(m，2H)ppm。MS m/z 273(M+1)。
步骤B.
Figure C0180480200642
(4-苄基哌啶-1-基)-((2S)-1-苯乙基吡咯烷-2-基)-甲酮(化合物57).
我们向10mL乙腈中加入174mg(0.56mmol，1.0当量)(4-苄基-哌啶-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮，0.085mL(0.62mmol，1.1当量)2-溴乙基苯和270mg(1.96mmol，3.5当量)碳酸钾。溶液回流12小时，过滤，并且蒸发。残余物溶解于DCM，用饱和碳酸氢钠洗涤，用DCM萃取含水层。我们用水和盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸钠干燥有机相。然后将溶液过滤并且蒸发。通过闪式层析使用DCM至4％MeOH的DCM溶液的梯度纯化残余物。蒸发级分，悬浮于5mL Et2O中并且通过滴加HCl/Et2O而溶解。将醚蒸发，固体残余物在10mL乙醚中搅拌30分钟，倾析，并且反复洗涤醚。过滤固体并且在减压下干燥，得到96mg(42％)的化合物57，为HCl盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(m，2H)；1.7(m，3H)；1.9(q，1H)；2.1(m，1H)；2.2(m，1H)；2.3(t，0.5H)；2.5(t，2.5H)；2.6(m，1H)；2.7(t，0.5H)；2.9(t，0.5H)；3.1(m，1H)；3.2(m，1H)；3.3-3.8(m，5H)；4.4(t，1H)；4.6(dd，1H)；7.0(d，2H)；7.1-7.35(m，8H)ppm。MS m/z 377(M+1)。
实施例37
Figure C0180480200651
(4-苄基哌啶-1-基)-((2S)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物58)
根据上述方法制备化合物58，除了不加热并使用4-氟-苄基-溴化物代替2-溴乙基-苯，得到146mg(70％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.5-0.8(m，1.33H)；1.1(m，0.67H)；1.6-1.8(m，2H)；1.9(m，1H)；2.0(m，1H)；2.1(m，1H)；2.3(m，1H)；2.6(m，4H)；3.0(q，1H)；3.4(m，1H)；3.7(dd，1H)；3.8-4.1(m，2H)；4.3(dd，1H)；4.6 & 4.8(dd，1H)；4.7(t，1H)；7.2-7.4(m，5H)；7.45(m，2H)；7.6(m，2H)ppm。
MS m/z 381(M+1)。
实施例38
Figure C0180480200661
(4-苄基哌啶-1-基)-((2S)-1-(3-苯基丙基)-吡咯烷-2-基)-甲酮盐酸盐(化合物59)
根据上述实施例37制备化合物59，除了只在60℃下加热12小时，并使用3-苯基丙基溴化物代替2-溴乙基苯，得到190mg(89％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(m，2H)；1.7(m，2H)；1.9-2.3(m，5H)；2.4-2.2.7(m，6H)；2.9(m，1H)；3.1-3.25(m，2H)；3.3(m，1H)；3.6(bs，1H)；3.7(bs，1H)；4.4(d，1H)；4.6(bs，1H)；7.0-7.3(m，10H)ppm。MS m/z 391(M+1)。
实施例39
(4-苄基哌嗪-1-基)-((2S)-1-(4-甲氧基苄基)-哌啶-2-基)-甲酮二盐酸盐(化合物60)
根据实施例9中对于化合物21所述，从[4-(1，1-二苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(2S)-哌啶-2-基-甲酮和4-甲氧基苄基溴制备化合物60，得到141mg(55％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.2(m，4H)，7.71(m，6H)，7.63(dd，2H)，7.28(dd，2H)，5.95(m，1H)，4.95-4.32(m，3H)，4.28(m，2H)，4.12(m，3H)，4.03(s，3H)，3.86(m，1H)，3.6-3.1(m，4H)，2.33(m，1H)，1.96(m，3H)，1.85(m，1H)，1.76(m，1H)ppm。MS m/z 484.5(M+1)。
实施例40
Figure C0180480200671
((2S)-1-苄基哌啶-2-基)-{4-[双-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮(化合物61).
根据实施例9中对于化合物21所述，从{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(2S)-哌啶-2-基-甲酮和苄基溴制备化合物61，得到448mg(75％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.16(m，9H)，6.81(m，4H)，4.02(s，1H)，3.68(m，1H)，3.46(m，2H)，3.00(m，1H)，2.73(m，1H)，2.14(m，4H)，1.8-1.04(m，6H)ppm。
MS m/z 490.5(M+1)。
实施例41
{4-[双-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-((2S)-1-(4-氟苄基)-哌啶-2-基)-甲酮(化合物62).
根据实施例9中对于化合物21所述，从{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(2S)-哌啶-2-基-甲酮和4-氟苄基溴制备化合物62，得到510mg(83％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.24(m，6H)，6.90(m，6H)，4.09(s，1H)，3.71(m，1H)，3.54(m，2H)，3.11(m，1H)，2.80(m，1H)，2.19(m，4H)，1.80-1.06(m，10H)ppm。MS m/z 508.5(M+1)。
实施例42
Figure C0180480200682
{4-[双-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-((2S)-1-环丙基甲基-哌啶-2-基)-甲酮(化合物63).
根据实施例9中对于化合物21所述，从{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(2S)-哌啶-2-基-甲酮和环丙基甲基溴制备化合物63，得到442mg(79％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28(m，4H)，6.90(m，4H)，4.12(s，1H)，3.65(m，1H)，3.51(m，2H)，3.32(m，1H)，2.68(m，1H)，2.24(m，4H)，1.75-1.05(m，10H)，0.84(m，1H)，0.44(m，2H)，0.02(m，2H)ppm。
实施例43
((2S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-{4-[双-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮(化合物64).
根据实施例9中对于化合物21所述，从{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(2S)-哌啶-2-基-甲酮和烯丙基溴制备化合物64，得到355mg(65％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.31(m，4H)，6.96(m，4H)，5.81(m，1H)，5.09(d，2H)，4.17(s，1H)，3.87(m，1H)，3.66(m，1H)，3.57(m，1H)，3.50(m，1H)，3.22(m，1H)，3.06(m，1H)，2.78(m，1H)，2.26(m，4H)，1.95(m，1H)，1.84-1.34(m，6H)，1.22(m，1H)ppm。
MS m/z 440.5(M+1)。
实施例44
{4-[双-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-[(2S)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-2-基]-甲酮(化合物65).
根据实施例9中对于化合物21所述，从{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-(2S)-哌啶-2-基-甲酮和3-甲基-2-丁烯溴制备化合物65，得到290mg(51％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.50(m，4H)，7.13(m，4H)，5.38(m，1H)，4.34(s，1H)，3.88-3.60(m，3H)，3.54-2.98(m，3H)，2.46(m，4H)，1.95-1.00(m，9H)，1.85(s，3H)，1.70(s，3H)ppm。MS m/z 468.5(M+1)。
实施例45
Figure C0180480200701
[4-[双-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-[(2S)-1-(2-甲基丙基)-哌啶-2-基]-甲酮(化合物66).
类似于化合物21(实施例9)，从{4-[双-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-哌啶-2-基-甲酮(500mg，1.06mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(164mg，1.22mmol)制备化合物66，层析之后得到590mg(46％产率)产品。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.38-7.31，4H m，7.05-6.95，4H m，4.25-3.80，2H m，3.50-3.25 4H m，3.20-2.75，2H m，2.42-2.25，3H m，2.25-1.70，3H m，1.62-1.40，6H m，1.38-1.00，7Hm ppm。MS：m/z 456.5(M+1)。
实施例46
通过方案5合成化合物的关键中间体
通过方案5制备实施例46-59中描述的化合物。
步骤A：
Figure C0180480200711
4-((2S)-1-乙基哌啶-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物67).
将(2S)-1-乙基-哌啶-2-甲酸(2.54g，16.24mmol)溶解于20ml二氯甲烷和10.4ml(30mmol)二异丙基乙胺。向该溶液滴加新戊酰氯(2ml，16.24mmol)。室温下搅拌1小时之后，滴加哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶液(2.76g，14.6mmol)并且将反应物搅拌过夜。反应物用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发，得到黄色油状物，通过闪式层析纯化(SiO2)，使用二氯甲烷至5％甲醇梯度洗脱，得到4.7g(98％)的化合物67。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ4.08(m，1H)，3.83(m，1H)，3.64(m，1H)，3.56-3.40(m，6H)，3.13(m，2H)，2.68(m，1H)，2.24(m，1H)，1.94(m，1H)，1.80(m，2H)，1.66(m，2H)，1.48(s，9H)，1.32(m，1H)，1.09(m，3H)ppm。
步骤B.
Figure C0180480200712
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐(化合物68).
将4-((2S)-1-乙基-哌啶-2-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.1g，9.5mmol)溶解于50mL EtOAc并且用HCl气体处理。搅拌1小时之后，过滤得到的沉淀，用EtOAc洗涤，真空干燥，得到1.19g(55％)的化合物68。MS：m/z(M+1)299。
实施例47
Figure C0180480200721
[4-(3，4-二氯苄基)-哌嗪-1-基]-((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-甲酮二盐酸盐(化合物69).
将((S)-1-乙基-哌啶-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐(200mg，0.70mmol，1当量)，139mg(0.70mmol，1.0当量)的3，4-二氯苄基氯和340mg(2.5mmol，3当量)碳酸钾悬浮于10mL乙腈中并且在60℃下搅拌5小时。反应物通过C盐过滤并且真空蒸发，得到油状物，将其溶解于DCM，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的有机相用水之后用盐水洗涤。洗涤过的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。得到的残余物通过闪式层析纯化，使用DCM至6％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。然后将产物溶解于Et2O并且滴加HCl/Et2O，直到没有更多的沉淀形成。过滤去除沉淀并且冻干滤液，得到35mg(11％)的化合物69，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.3(t，3H)；1.6(t，1H)；1.8(m，2H)；2.0(dd，2H)；2.2(dd，2H)；3.1(m，2H)；3.2(m，1H)；3.5(bs，4.5H)；3.8(d，1H)；3.9(bs，3.5H)；4.4(s，2H)；4.5(d，1H)；7.5(d，1H)；7.70(d，1H)；7.75(s，1H)ppm。MS m/z 386(M+1)。
实施例48
Figure C0180480200722
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(3-苯基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮二盐酸盐(化合物70).
根据实施例47所述方法制备化合物70，使用(3-溴-丙基)-苯代替3，4-二氯-苄基氯，得到102mg(37％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.3(t，3H)；1.6(t，1H)；1.8(m，2H)；2.0(dd，2H)；2.1(m，3H)；2.7(t，2H)；2.8-3.3(m，8H)；3.7(m，4H)；4.2(bs，1H)；4.4(d，1H)；4.6(bs，1H)；7.3(m，3H)；7.4(m，2H)。MS m/z 417(M+1)。
实施例49
Figure C0180480200731
(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基哌嗪-1-基)((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-甲酮二盐酸盐(化合物71).
根据实施例47所述方法制备化合物71，使用5-氯甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯代替3，4-二氯-苄基氯，得到196mg(68％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.4(t，3H)；1.7(t，1H)；1.9(m，2H)；2.1(dd，2H)；2.3(d，1H)；3.1(m，2.5H)；3.3(m，1.5H)；3.3-3.8(m，4H)；3.85(d，1.5H)；3.9-4.3(m，1.5H)；4.4(s，2H)；4.6(m，2H)；6.1-6.3(3s，2H)；7.0-7.3(m，3H)ppm。MS m/z 360(M+1)。
实施例50
[4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-基)-((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-甲酮二盐酸盐(化合物72).
根据实施例47所述制备化合物72，使用4-氯-苄基溴代替3，4-二氯-苄基氯，得到44mg(16％)产品，为二盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.3(t，3H)；1.6(t，1H)；1.8(m，2H)；2.0(dd，2H)；2.2(dd，2H)；3.1(m，2H)；3.2(m，1H)；3.5(bs，4.5H)；3.8(d，1H)；3.9(bs，3.5H)；4.4(s，2H)；4.5(d，1H)；7.4(d，2H)；7.5(d，2H)ppm。MS m/z 423(M+1)。
实施例51
Figure C0180480200741
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-(4-苯硫-2-基甲基哌嗪-1-基)-甲酮二盐酸盐(化合物73).
根据实施例47所述制备化合物73，使用2-氯甲基-噻吩代替3，4-二氯-苄基氯。根据J.Janusz等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，41，pp.3515-3529(1998)制备2-氯甲基-噻吩。该方法得到93mg(50％)的化合物73。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.2(t，3H)；1.5(t，1H)；1.6(q，2H)；1.8(dd，2H)；2.0(d，1H)；2.9(m，2H)，3.1(bs，4H)；3.4-3.7(m，4H)；4.1(bs，1H)，4.3(d，1H)4.5(s，4H)；7.0(dd，1H)；7.2(dd，1H)；7.5(d，1H)ppm。MSm/z 317(M+1)。
实施例52
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-甲酮二盐酸盐(化合物74).
根据实施例47所述制备化合物74，使用苯乙基溴代替3，4-二氯-苄基氯，得到158mg(50％)产品。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(br s，1H)，9.7(br s，1H)，7.51(m，2H)，7.41(m，3H)，4.95(m，0.5H)，4.76(m，0.5H)，4.61(m，1H)，4.32(m，1H)，4.22(m，2H)，3.86(m，1H)，3.80(m，1H)，3.71(m，1H)，3.47(m，3H)，3.31-2.98(m，6H)，2.22(m，1H)，1.93(m，3H)，1.72(m，2H)，1.38(t，3H)ppm。MS m/z 330.5(M+1)。
实施例53
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(4-甲氧基苄基)-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物75).
根据实施例47所述制备化合物75，使用4-甲氧基苄基氯代替3，4-二氯-苄基氯，得到133mg(47％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.16(d，2H)，6.8(d，2H)，3.91(m，1H)，3.76(s，3H)，3.58(m，1H)，3.53(m，1H)，3.41(s，2H)，3.06(m，2H)，2.58(m，1H)，2.33(m，4H)，2.14(m，1H)，1.9-1.4(m，6H)，11.2(m，2H)，0.98(m，3H)ppm。
MS m/z 346.4(M+1)
实施例54
Figure C0180480200752
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基]-甲酮(化合物76).
根据实施例47所述制备化合物76，使用4-氟苄基溴代替3，4-二氯-苄基氯，得到134mg(49％)产品。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.2(m，2H)，6.96(m，2H)，3.92(m，1H)，3.73(m，1H)，3.59(m，1H)，3.53(m，1H)，3.41(s，2H)，3.05(m，2H)，2.58(m，1H)，2.28(m，4H)，2.15(m，1H)，1.82(m，1H)，1.75-1.38(m，5H)，1.22(m，1H)，0.95(m，3H)ppm。MS m/z 334.4(M+1)。
实施例55
[4-(3，4-二氟苄基)-哌嗪-1-基)-((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-甲酮(化合物77).
根据实施例47所述制备化合物77，使用3，4-二氟苄基溴代替3，4-二氯-苄基氯，得到185mg(65％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.28(m，1H)，7.18(m，1H)，7.10(m，1H)，4.06(m，1H)，3.88(m，1H)，3.75(m，1H)，3.66(m，1H)，3.52(s，2H)，3.18(m，2H)，2.72(m，1H)，2.45(m，4H)，2.25(m，1H)，1.94(m，1H)，1.88-1.55(m，5H)，1.34(m，1H)，1.08(m，3H)ppm。MS m/z 352.5(M+1)。
实施例56
Figure C0180480200762
[4-((2S)-1-乙基哌啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基甲酮(化合物78).
将((2S)-1-乙基-哌啶-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐(221mg，0.74mmol)悬浮于5mL无水DCM中。向溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.45ml，2.6mmol)后接着滴加苯甲酰氯(0.095ml，0.81mmol)。室温下搅拌16小时之后，反应物用5mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空蒸发。通过闪式层析(SiO2)使用100％二氯甲烷至6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱纯化粗残余物，得到110mg(45％)的化合物78。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(t，3H)；1.1-1.9(m，7H)；2.1(bs，1H)；2.7(bs，1H)；3.0(bs，2H)；3.2-3.9(m，7H)；4.1(bs，1H)；7.4(m，5H)ppm。MS m/z 330(M+1)。
实施例57
Figure C0180480200771
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(4-氟代苯甲酰基)-哌嗪-1-基]甲酮盐酸盐(化合物79).
根据实施例56所述制备化合物79，使用4-氟代苯甲酰氯代替苯甲酰氯，得到148mg(54％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.2(t，3H)；1.5(m，1H)；1.65(宽峰t，2H)；1.85(m，2H)；2.1(m，1H)；2.9(m，2H)；3.1(m，1H)；3.5(m，4H)；3.7(m，5H)；4.3(m，1H)；7.1(t，2H)；7.4(m，2H).％)ppm。
MS m/z 348(M+1)。
实施例58
Figure C0180480200772
(4-苯磺酰基哌嗪-1-基)-((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-]甲酮盐酸盐(化合物80).
根据实施例56所述制备化合物80，使用苯磺酰氯代替4-氟苯甲酰氯，得到117mg(45％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.85(t，3H)；1.1-1.2(m，1.5H)；1.4-1.55(m，2.5H)；1.6(d，1H)；1.7(d，1H)；1.8(t，1H)；2.0(m，1H)；2.4(m，1H)；2.9(bs，2H)；3.0(d，4H)；3.5-3.8(宽峰dd，2H)；3.9(bs，1H)；4.1(bs，1H)；7.5(t，2H)；7.6(t，1H)；7.7(d，2H)ppm。MS m/z 366(M+1)。
实施例59
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(4-氟代苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐(化合物81).
根据实施例56所述制备化合物81，使用4-氟代苯磺酰氯代替4-苯甲酰氯，得到181mg(67％)产品，为盐酸盐。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.0(t，3H)；1.2-1.5(m，3H)；1.6(d，1H)；1.7-1.8(m，2H)；2.7(m，2H)；2.85(m，3H)；2.95(m，2H)；3.4-3.6(m，5H)；4.1(m，1H)；7.2(t，2H)；7.7(m，2H)ppm。MS m/z 384(M+1)。
利用方案6所示合成方案制备实施例60-64所述化合物。
实施例60
Figure C0180480200782
1-二苯甲基-4-((2S)-1-乙基哌啶-2-基甲基)-哌嗪(化合物100).室温下将10ml(10mmol)的1M硼烷-四氢呋喃络合物加到150mg(0.36mmol)的1-[4-(1，1-二苯基甲基)哌嗪-1-基]-1-((S)-1-乙基哌啶-2-基)甲酮(化合物1)的10ml无水THF溶液中。将反应物搅拌4天后滴加甲醇终止反应。将混合物真空蒸发，得到澄清的粘稠油状物。粗产物溶解于10ml的1N HCl并且加入1ml丙酮并且将溶液搅拌30分钟。用饱和的碳酸氢钠将混合物碱化，然后用二氯甲烷萃取(2x)。合并的萃取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到澄清油状物，通过闪式层析纯化(SiO2)，用100∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到72mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.31(m，4H)，7.18(m，4H)，7.11(m，2H)，4.10(s，1H)，3.15-2.60(m，5H)，2.58-2.08(m，10H)，1.8(m，2H)，1.72(m，3H)，1.29(m，1H)，1.13(m，3H)ppm。
MS：m/z(M+1)378.5。
实施例61
4-苄基-1-((2S)-1-乙基哌啶-2-基甲基)-哌啶(化合物101).
根据实施例60所述通过还原化合物26制备化合物101，得到141mg产品。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.45(m，2H)，7.36(m，3H)，4.23(m，3H)，3.99(m，1H)，3.88-3.68(m，2H)，3.64(m，1H)，3.53-3.22(m，2H)，3.10(m，2H)，2.64(m，3H)，2.44(m，0.5H)，2.22(m，0.5H)，2.07-1.61(m，9H)，1.43(t，3H)ppm。MS m/z(M+1)301.5
实施例62
Figure C0180480200801
1-[双-(4-氟苯基)甲基]-4-((2S)-1-乙基哌啶-2-基甲基)-哌嗪(化合物102).
根据实施例60所述通过还原化合物25制备化合物102，得到369mg产品。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.72(m，4H)，7.12(m，4H)，5.48(d，1H)，3.63(br s，0.5H)，3.43(m，1H)，3.34(m，1.5H)，3.22-2.75(m，11H)，2.62(m，1H)，1.95(m，0.5H)，1.86(m，0.5H)，1.72-1.58(m，3H)，1.48(m，2H)，1.25(m，3H)ppm。
MS：m/z(M+1)414.6
实施例63
((2S，4R)-1-苄基-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-(4-苄基哌啶-1-基)甲酮(化合物153)的合成
步骤A.
Figure C0180480200802
(2S，4R)-2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物151).
向Boc-4-羟基脯氨酸(5.0g，21.6mmol)的20mL二氯甲烷溶液加入二异丙基碳二亚胺(3.0g，23.9mmol)和1-羟基苯并三唑(3.2g，23.8mmol)。搅拌1小时之后，加入纯4-苄基哌啶(4.2g，23.8mmol)。将溶液搅拌12小时。用50ml二氯甲烷稀释反应物并且用1M HCl、NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过闪式层析纯化产物，得到6.67g(80％产率)为白色泡沫状物质。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.20(m，5H)，5.40(s，1H)，4.90-4.45(m，2H)，4.10-3.55(m，3H)，3.30-3.00(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.35-1.70(m，7H)，1.60 & 1.50(s，s 9H(旋转体))，1.40-1.10(m，2H)ppm。
MS：m/z 389.5(M+1)。
步骤B.
Figure C0180480200811
(2S，4R)-2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物152).
向悬浮于THF(5mL)中的己烷洗涤过的NaH(113mg，2.83mmol)中滴加2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的THF(5mL)溶液。搅拌0.5h之后，加入纯碘甲烷(402mg，2.83mmol)并且将溶液回流4小时。将反应物倒入NaHCO3(饱和)，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。闪式层析得到720mg(70％产率)琥珀色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20-6.90(m，5H)，4.90-4.45(m，2H)，4.15-3.50(m，3H)，3.35 & 3.31(s，s，3H(旋转体))，3.20-2.90(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，2.30-1.65(m，6H)，1.60 & 1.50(s，s 9H(旋转体))，1.40-1.10(m，2H)ppm。
MS：m/z 403.5(M+1)。
步骤C.
Figure C0180480200821
((2S，4R)-1-苄基-4-甲氧基吡咯烷-2-基)-(4-苄基哌啶-1-基)-甲酮(化合物153).
在乙酸乙酯中用HCl气体处理2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(720mg，1.79mmol)。1小时之后蒸发溶液并且不用进一步纯化即可使用。如上所述从(4-苄基-哌啶-1-基)-(4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-甲酮和苄基溴(459mg，2.68mmol)进行烷基化作用，闪式层析之后得到400mg产品。将终产物153转化为柠檬酸盐(592mg，产率57％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20-6.90(m，10H)，4.50-4.40(d，2H)，4.90-3.10(m，5H)，3.05(s，3H)，2.70-2.60(m，1H)，2.00-1.80(m，1H)，1.60-1.35(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)ppm。MS：m/z 393.5(M+1)。
实施例64
[(2S，4R)-1-苄基-5-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]乙酸甲酯(化合物155)的合成
步骤A.
(2S，4R)-2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-4-甲氧羰基甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物154)。
通过对实施例63(步骤B)报道的方法进行制备，其中化合物151(1.0g，2.57mmol)和溴乙酸甲酯(488mg，5.14mmol)的反应得到581mg(49％产率)期望的产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，4.95-4.65(m，2H)，4.45-3.65(m，8H)，3.20-2.95(m，2H)，2.70-2.20(m，5H)，1.90-1.70(m，3H)，1.60-1.45(s，s，9H(旋转体))，1.45-1.15(m，2H)ppm。MS：m/z 461.5(M+1)。
步骤B.
[(2S，4R)-1-苄基-5-(4-苄基哌啶-1-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酸甲酯(化合物155)。
根据实施例63步骤C所述，从2-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-羰基甲氧基-吡咯啉-1-甲酸叔丁酯(581mg，1.26mmol)和苄基溴(324mg，1.89mmol)制备化合物155，，闪式层析之后得到270mg(48％产率)产品。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-6.95(m，10H)，4.50-4.40(m，1H)，4.10-3.65(m，5H)，3.70-3.20(m，5H)，2.71-2.62(m，1H)，2.40-2.35(m，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.20-1.00(m，3H)ppm。MS：m/z 451.5(M+1)。
实施例65
通过方案7的化合物的组合合成
本发明的化合物也可以通过方案7提出的合成方案制备。如实施例12所述，使用N-环己烷碳二亚胺-N’-丙基氧基甲基聚苯乙烯树脂(300微摩尔)完成合适的Boc-氨基酸(150微摩尔)与胺(300微摩尔)的偶联。用饱和的HCl乙酸乙酯(5mL)溶液处理得到的Boc-保护的氨基酰胺。摇动3小时之后，过滤并且蒸发，得到纯产物，为盐酸盐。
将上述产物溶解于甲醇(1mL)并且转移给含有悬浮于CH3CN(5mL)中的K2CO3(过量的)的反应区(block wells)中。用合适的烷基卤化物(300微摩尔)处理反应，并且根据烷基卤化物在室温下或者在50℃下摇动反应区24小时。过滤并且蒸发，得到粗产物。利用反相HPLC(H2O/CH3CN/0.1％TFA)进行纯化，根据LC/MS测定，得到期望的产物。
表2给出了通过该方法或者通过方案3(参见实施例11)制备的化合物和它们的质谱数据。
表2.通过方案3(N-甲基衍生物)、方案7(N-乙基或者N-苄基衍生物)制备的化合物
Figure C0180480200851
Figure C0180480200861
Figure C0180480200881
Figure C0180480200891
Figure C0180480200901
实施例66
神经保护测试
从15天Sprague-Dawley大鼠胚胎(Harlan)切下腹侧中脑区，并且通过胰蛋白酶消化作用和研制的组合将其分成单一细胞悬浮液(Costantini等，Neurobiol Dis.，pp.97-106(1998)。分开的VM细胞以85,000个细胞/孔的密度平板接种在聚-L-鸟氨酸-包被的96-孔板上100微升补加有18％热灭活马血清、0.24％葡萄糖、2mM谷氨酰胺和50u/ml青霉素/链霉素的DMEM中，并且在5％CO2恒温箱中温育。培养一天之后(DIV1)，用含有DMSO或者各种浓度本发明化合物的100微升规定的培养基(补充有lx N2混合物(Gibco-BRL)，0.12％葡萄糖，2mM谷氨酰胺，和50单位/毫升青霉素/链霉素的DMEM)置换培养基。在DIV5，通过加入各种浓度的谷氨酸盐受体激动剂NMDA(100-400μM)诱导神经兴奋毒性损伤。培养物与神经毒素温育20小时，并且根据Park和Mytilineou[大脑研究(Brain Res.)，599，pp.83-97(1992)]公开的方法使用高亲和性3H-多巴胺摄取来评价neurophilin化合物的作用。
下表给出本发明各种化合物对于该项测试的结果。
表3.化合物活性
Figure C0180480200941
在上表中，″A″指小于100nM的EC50；″B″指100和500nM之间的EC50；并且″C″指大于500nM的EC50。上面测试的所有的化合物具有小于1250nM的EC50值。预期本发明所有的化合物在该项测试中表现出可检测的活性。
实施例67
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-基]甲酮盐酸盐(化合物84)的制备
步骤A.
4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物82).
将4-氟苄基三苯基鏻氯化物(54.2g，133.2mmol)悬浮于400ml无水THF中。向悬浮液加入氢化钠(60％矿物油分散液；5.35g，133.2mmol)并且在室温下搅拌3小时。在1小时内滴加4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(25g，125.5mmol)的150ml无水THF溶液。将反应物加热回流8小时，然后冷却到室温，过滤，并且真空蒸发滤液，得到粗产物，为黄色粘稠油状物。通过闪式层析纯化粗产物(SiO2)，用己烷至己烷-乙酸乙酯(7∶3)梯度洗脱。合并纯级分并且蒸发，得到25.83g(70％产率)的化合物82，为白色结晶固体。
步骤B.
Figure C0180480200952
4-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐(化合物83).
将4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物82；695mg，2.38mmol)溶解于25ml乙酸乙酯，并且在室温下向溶液中通入无水HCl气体直到温暖。将反应搅拌1小时之后真空蒸发，得到521mg(96％产率)的期望的产物，为白色结晶固体。
步骤C.
Figure C0180480200961
((2S)-1-乙基哌啶-2-基)-[4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐(化合物84).
根据实施例1所述，从(2S)-1-乙基哌啶-2-基羧酸和4-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐(化合物83)制备化合物84，得到234mg(70％)产品，为盐酸盐。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.23(m，2H)，7.05(m，2H)，6.48(s，1H)，4.56(m，1H)，3.84(m，0.5H)，3.72(m，2H)，3.65(m，2H)，3.55(m，0.5H)，3.23(m，1H)，3.04(m，2H)，2.61(m，1H)，2.53(m，2H)，2.44(m，1H)，2.18(m，1H)，1.96(m，2H)，1.88-1.68(m，3H)，1.38(t，3H)。MS m/z 331.04(M+1)。
实施例68
((2S)-1-苄基吡咯烷-2-基)-[4-(4-氟亚苄基)哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐(化合物85).
根据实施例1所述，从(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基甲酸和4-(4-氟亚苄基)哌啶盐酸盐(化合物83)制备化合物85，得到310mg(79％)产品，为盐酸盐。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.57(m，2H)，7.48(m，3H)，7.22(m，2H)，7.08(m，2H)，6.46(m，1H)，4.79(m，1H)，4.50(d，1H)，4.32(d，1H)，3.71(m，1.5H)，3.62(m，0.5H)，3.48-3.21(m，3.5H)，2.65(m，1H)，2.52(m，1H)，2.42-2.22(m，3H)，2.12(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)。
MS m/z 379.12(M+1)
实施例69
Figure C0180480200971
((2S)-1-苄基吡咯烷-2-基)-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲酮盐酸盐(化合物86).
根据实施例1所述，从(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基甲酸和4-(4-氟苯基)哌嗪制备化合物86，得到620mg(72％)产品，为二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.34(m，5H)，7.02(m，2H)，6.84(m，2H)，4.02(m，1H)，3.96-3.68(m，4H)，3.55(m，2H)，3.26-2.95(m，5H)，2.38(m，1H)，2.21(m，1H)，1.92(m，3H)。MS m/z368.3(M+1)
实施例70
Figure C0180480200972
((2S)-1-苄基-吡咯烷-2-基)-[4-(4-氟-苄基)哌嗪-1-基]甲酮(化合物87).
根据实施例1所述，从(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基甲酸和4-(4-氟苄基)哌嗪制备化合物87，得到210mg(36％产率)产品，为二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.25(m，7H)，6.95(m，2H)，3.90(d，1H)，3.65-3.49(m，4H)，3.41(s，2H)，3.31(m，1H)，2.97(m，1H)，2.25(m，6H)，2.13(m，1H)，1.81(m，2H)，1.72(m，1H)。MS m/z 382.16(M+1)。
实施例71
Figure C0180480200981
(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]甲酮盐酸盐(化合物88).
根据实施例1所述，从1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸和4-(4-氟苄基)哌啶制备化合物88，得到30mg(19％)产品，为盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.09(m，2H)，6.95(m，2H)，4.61(d，1H)，4.01-3.88(m，2H)，3.49(s，1H)，3.41(s，1H)，3.21-3.03(m，2H)，2.92(m，1H)，2.55(m，3H)，2.25(m，1H)，2.05(d，1H)，1.80-1.55(m，7H)，1.39(m，1H)，1.15(m，2H)。MS m/z331.08(M+1)。
实施例72
[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)甲酮盐酸盐(化合物89).
根据实施例33所述，从槟榔啶盐酸盐和4-(4-氟苄基)哌啶制备化合物89，得到1.26g(91％)产品，为盐酸盐。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.08(m，2H)，6.88(m，2H)，6.04(s，1H)，4.28(m，1H)，4.02(m，1H)，3.93(d，1H)，3.67(d，1H)，3.48(m，1H)，3.12(m，1H)，2.95(m，1H)，2.86(s，3H)，2.56(m，2H)，2.47(m，3H)，1.73(m，1H)，1.62(m，2H)，1.06(m，2H)。MS m/z 317.2(M+1)。
实施例73
[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]-(1-甲基哌啶-3-基)甲酮盐酸盐(化合物90).
将化合物89(200mg)溶解于10ml乙醇中。向该溶液加入50mg的10％钯/炭并且向烧瓶中通入氢气(1大气压)。3小时之后，反应物通过C盐过滤并且蒸发，得到化合物90，为澄清粘稠油状物，其被转化为盐酸盐(132mg)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.07(m，2H)，6.88(m，2H)，4.43(d，0.5H)，4.38(d，0.5H)，3.88(d，0.5H)，3.76(d，0.5H)，3.50-3.22(m，3H)，3.18(s，0.5H)，3.10(m，0.5H)，2.98(m，2H)，2.85(m，1H)，2.78(m，1H)，2.53(m，1H)，2.48(m，2H)，1.94-1.34(m，7H)，1.3-0.92(m，3H)。
MS m/z 319.3(M+1)。
实施例74
Figure C0180480201001
(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-[(2S)-1-(3，4-二氯苄基)-哌啶-2-基]甲酮二盐酸盐(化合物91).
根据实施例9对化合物21所述，从1-[4-(1，1-二苯基甲基)哌嗪-1-基]-(2S)-哌啶-2-基甲酮二盐酸盐和3，4-二氯苄基氯制备化合物91，得到56mg(56％)产品，为二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.48-7.25(m，10H)，7.21(d，2H)，7.15(m，1H)，4.21(s，1H)，3.81(d，2H)，3.65(s，2H)，3.24(m，2H)，2.91(s，1H)，2.38(s，4H)，1.98(s，1H)，1.75(s，3H)，1.51(s，2H)，1.29(s，2H)。MS m/z 523.01(M+1)。
实施例75
Figure C0180480201002
1-((2S)-1-苄基吡咯烷-2-基甲基)-4-(4-氟苄基)哌啶二盐酸盐(化合物103).
根据实施例60所述通过还原化合物49制备化合物103，得到241mg(89％)标题化合物，为二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.38-7.30(m，5H)，7.09(m，2H)，6.98(m，2H)，4.3(d，1H)，3.33(m，1H)，2.97(br s，3H)，2.66(m，2H)，2.52(d，2H)，2.37(br s，1H)，2.18(br s，1H)，1.98(m，3H)，1.85-1.55(m，5H)，1.51(m，1H)，1.32(m，2H)。
MS m/z 367.4(M+1)。
我们对本发明的一些实施方案进行了描述，显然可以改变我们的基础实施例，提供利用本发明的化合物和方法的其它实施方案。因此，应领会到是后面的权利要求书而不是举例的具体实施方案来定义本发明的范围。

Claims (28)

1.下式的化合物：
其中：
每个Q是单环环系，其中所述环系中：
a.所述环独立地部分不饱和或完全饱和；
b.所述环包括4-6个环原子；
c.Q中不多于2个环原子选自N，O或S；
d.环包括一个被R1取代的N环原子；
e.Q中1-5个氢原子任选地并且独立地被下面的基团置换：卤原子，-OH，＝O，＝N-OR1，(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar-取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，Ar-取代的-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，O-(C1-C6)-直链或支链烷基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-Ar，O-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，O-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基]-Ar，或者O-Ar；和
f.Q不是焦谷氨酸残基部分，其中
各个R1独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar-取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基，环烷基取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，或者Ar-取代的-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；其中
R1中的所述烷基、链烯基、或链炔基链中一个至两个CH2基团任选地并且独立地被O，S，S(O)，S(O)2，C(O)或N(R2)置换，其中当R1结合氮原子时，直接与所述氮原子结合的R1的CH2基团不能被C(O)置换；
Ar选自苯基，1-萘基，2-萘基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，其中
各个Ar任选地并且独立地被1-3个选自下面的取代基取代：卤原子，羟基，硝基，＝O，-SO3H，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C1-C6)-直链或支链链烯基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲基二氧基，-(R3)(R4)，羧基，N-((C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基)甲酰胺，N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺，N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺，或者N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；
R3和R4中的每一个独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，氢原子，苯基或苄基；或者其中R3和R4与它们连接的氮原子一起形成一个5-7元杂环；
各个R2独立地选自氢原子，(C1-C6)-直链或支链烷基，或者(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；
X选自C(R2)2，N或N(R2)；
Y选自一个键，-O-，(C1-C6)-直链或支链烷基，或者(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；其中Y通过一个单键或双键与所述环键合；并且所述烷基、链烯基或链炔基中的CH2基团的一个至两个任选地并且独立地被O，S，S(O)，S(O)2，C(O)或N(R2)置换；
p是0，1或2；
各个A和B独立地选自氢原子或Ar；或者A或B中的一个不存在；并且
其中所述环结构中两个碳环原子可以通过C1-C4直链烷基或C2-C4直链链烯基彼此连接形成双环部分。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q选自含有一个氮环原子和4-5个碳环原子的5-6元部分不饱和或者完全饱和的杂环，其中所述环任选地与一个三元环稠合。
3.根据权利要求2的化合物，其中Q选自在成环碳原子之一处任选地被甲基或羟基取代的哌啶基或吡咯烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1选自(C1-C6)-直链烷基，(C1-C6)-直链烷基-Ar，(C1-C6)-直链烷基-环烷基，(C3-C6)-直链或支链链烯基，或者(C3-C6)-直链或支链链烯基-Ar。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1选自甲基，乙基，-CH2-苯基，-CH2-甲基苯基，-CH2-甲氧基苯基，-CH2-氟代苯基，-CH2-二氟苯基，-CH2-CH2-苯基，-CH2-环丙基，-CH2-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，或者-CH2-CH＝CH-苯基。
6.根据权利要求1的化合物，其中：
p是0或1；并且
X是C(R2)2或N。
7.根据权利要求1的化合物，其中Y是一个键，-O-，-CH＜，或者＝CH＜。
8.根据权利要求1的化合物，其中A或B之一选自任选被取代的苯基或者任选被取代的吡啶基，并且A或B的另一个选自氢，任选被取代的苯基，任选被取代的吡啶基，或者不存在，所述苯基或吡啶基上的取代基的定义同权利要求1。
9.根据权利要求8的化合物，其中A或B之一不存在或者选自氢，苯基，氯苯基，二氯苯基，氟苯基，或者二氟苯基，并且A或B的另一个选自苯基，氯苯基，二氯苯基，氟苯基，或者二氟苯基。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物中的任一个：
Figure C018048020005C1
Figure C018048020006C1
Figure C018048020008C1
Figure C018048020012C1
Figure C018048020015C1
11.含有有效刺激神经生长或者预防神经变性量的权利要求1-10任一项的化合物和药学可接受载体的组合物。
12.根据权利要求11的组合物，另外含有神经营养因子。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述神经营养因子选自神经生长因子，胰岛素样生长因子，γ-胰岛素样生长因子-1，缺失起始3个N-末端氨基酸的胰岛素样生长因子-1，分别是aFGF和bFGF的酸性和碱性成纤维细胞生长因子，血小板-衍生生长因子，大脑-衍生神经营养因子，睫状神经营养因子，神经胶质细胞系-衍生神经营养因子，神经营养素-3和神经营养素4/5。
14.根据权利要求11的组合物，其中所述组合物配制成用于对患者口服或肠胃外给药。
15.根据权利要求12的组合物，其中所述组合物配制成用于对患者口服或肠胃外给药。
16.具有下式的化合物用于制备在患者体内或者体外的神经细胞中促进神经元修复或者防止神经元损伤的药物的用途：
Figure C018048020016C1
其中：
每个Q是单环环系，其中所述环系中：
a.所述环独立地部分不饱和或完全饱和；
b.所述环包括4-6环原子；
c.Q中不多于2个环原子选自N，O或S；
d.所述环包括一个被R1取代的N环原子；
e.Q中1-5个氢原子任选地并且独立地被下面的基团置换：卤原子，-OH，＝O，＝N-OR1，(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar-取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，Ar-取代的-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，O-(C1-C6)-直链或支链烷基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-Ar，O-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，O-[(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基]-Ar，或者O-Ar；其中
R1独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基，Ar-取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基，环烷基取代的-(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，或者Ar-取代的-(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；其中
R1中的所述烷基、链烯基或链炔基链中一个至两个CH2基团任选地并且独立地被O，S，S(O)，S(O)2，C(O)或N(R2)置换，其中当R1结合氮原子时，直接与所述氮原子结合的R1的CH2基团不能被C(O)置换；
Ar选自苯基，1-萘基，2-萘基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，其中
各个Ar任选地并且独立地被1-3个选自下面的取代基取代：卤原子，羟基，硝基，＝O，-SO3H，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直链或支链烷基，(C1-C6)-直链或支链链烯基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，O-[(C1-C6)-直链或支链链烯基]，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲基二氧基，-N(R3)(R4)，羧基，N-((C1-C6)-直链或支链烷基或(C2-C6)-直链或支链链烯基)甲酰胺，N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)甲酰胺，N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺，或者N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链链烯基)磺酰胺；
R3和R4中的每一个独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基，(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基，氢原子，苯基或苄基；或者其中R3和R4与它们连接的氮原子一起形成一个5-7元杂环；
各个R2独立地选自氢原子，(C1-C6)-直链或支链烷基，或者(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；
X选自C，N(R2)或N；
Y选自一个键，-O-，(C1-C6)-直链或支链烷基，或者(C2-C6)-直链或支链链烯基或链炔基；其中Y通过一个单键或双键与所述环键合；并且所述烷基、链烯基或链炔基中的CH2基团的一个至两个任选地并且独立地被O，S，S(O)，S(O)2，C(O)或N(R2)置换；
p是0，1或2；
各个A和B独立地选自氢原子或Ar；并且
其中所述环结构中两个碳环原子可以通过C1-C4直链烷基或C2-C4直链链烯基彼此连接形成双环部分。
17.权利要求1-10任一项的化合物用于制备在患者体内或者体外的神经细胞、神经胶质细胞、嗜铬细胞或干细胞中促进神经元修复或者防止神经元损伤的药物的用途。
18.根据权利要求16的用途，其中所述药物还包含作为与所述化合物一起的多剂量形式的一部分或者作为分开的剂量形式的神经营养因子。
19.根据权利要求17的用途，其中所述药物还包含作为与所述化合物一起的多剂量形式的一部分或者作为分开的剂量形式的神经营养因子。
20.根据权利要求18或19的用途，其中所述神经营养因子选自神经生长因子，胰岛素样生长因子，γ-胰岛素样生长因子-1，缺失起始3个N-末端氨基酸的胰岛素样生长因子-1，分别是aFGF和bFGF的酸性和碱性成纤维细胞生长因子，血小板-衍生生长因子，大脑-衍生神经营养因子，睫状神经营养因子，神经胶质细胞系-衍生神经营养因子，神经营养素-3和神经营养素4/5。
21.根据权利要求16的用途，其中所述神经损伤由选自以下的疾病引起：三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹症，重症肌无力，肌肉营养不良，肌损伤，进行性肌萎缩，进行性延髓遗传肌萎缩，疝出性、破裂性或脱出性椎间盘综合征，颈椎关节强直，帕尼扎氏丛失调，胸出口破坏综合征，周围神经病，紫质症，其它周围髓磷脂失调，早老性痴呆，Gullain-Barre综合征，帕金森氏病和其它帕金森氏失调，ALS，图雷特综合征，多发性硬化，其它中枢髓磷脂失调，中风，与中风相关的局部缺血，神经paropathy，其它神经变性疾病，运动神经元疾病，坐骨神经损伤，与糖尿病有关的神经病，脊柱索损伤，面神经损伤和其它外伤，化学治疗和其它治疗诱导的神经病，亨廷顿舞蹈病和蛋白质纤维化疾病。
22.根据权利要求21的用途，所述的蛋白质纤维化疾病选自DiffuseLewy Body疾病，早老性痴呆-Lewy Body变体，家族性大不列颠型痴呆以及额颞痴呆。
23.根据权利要求17的用途，其中所述神经损伤由选自以下疾病引起：三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹症，重症肌无力，肌肉营养不良，肌损伤，进行性肌萎缩，进行性延髓遗传肌萎缩，疝出性、破裂性或脱出性椎间盘综合征，颈椎关节强直，帕尼扎氏丛失调，胸出口破坏综合征，周围神经病，紫质症，其它周围髓磷脂失调，早老性痴呆，Gullain-Barre综合征，帕金森氏病和其它帕金森氏失调，ALS，图雷特综合征，多发性硬化，其它中枢髓磷脂失调，中风，与中风相关的局部缺血，神经paropathy，其它神经变性疾病，运动神经元疾病，坐骨神经损伤，与糖尿病有关的神经病，脊柱索损伤，面神经损伤和其它外伤，化学治疗和其它治疗诱导的神经病，亨廷顿舞蹈病和蛋白质纤维化疾病。
24.根据权利要求23的用途，所述的蛋白质纤维化疾病选自DiffuseLewy Body疾病，早老性痴呆-Lewy Body变体，家族性大不列颠型痴呆以及额颞痴呆。
25.权利要求18或19的用途，其中所述神经损伤由选自以下的疾病引起：三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹症，重症肌无力，肌肉营养不良，肌损伤，进行性肌萎缩，进行性延髓遗传肌萎缩，疝出性、破裂性或脱出性椎间盘综合征，颈椎关节强直，帕尼扎氏丛失调，胸出口破坏综合征，周围神经病，紫质症，其它周围髓磷脂失调，早老性痴呆，Gullain-Barre综合征，帕金森氏病和其它帕金森氏失调，ALS，图雷特综合征，多发性硬化，其它中枢髓磷脂失调，中风，与中风相关的局部缺血，神经paropathy，其它神经变性疾病，运动神经元疾病，坐骨神经损伤，与糖尿病有关的神经病，脊柱索损伤，面神经损伤和其它外伤，化学治疗和其它治疗诱导的神经病，亨廷顿舞蹈病和蛋白质纤维化疾病。
26.根据权利要求25的用途，所述的蛋白质纤维化疾病选自Diffuse LewyBody疾病，早老性痴呆-Lewy Body变体，家族性大不列颠型痴呆以及额颞痴呆。
27.根据权利要求20的用途，其中所述神经损伤由选自以下的疾病引起：三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹症，重症肌无力，肌肉营养不良，肌损伤，进行性肌萎缩，进行性延髓遣传肌萎缩，疝出性、破裂性或脱出性椎间盘综合征，颈椎关节强直，帕尼扎氏丛失调，胸出口破坏综合征，周围神经病，紫质症，其它周围髓磷脂失调，早老性痴呆，Gullain-Barre综合征，帕金森氏病和其它帕金森氏失调，ALS，图雷特综合征，多发性硬化，其它中枢髓磷脂失调，中风，与中风相关的局部缺血，神经paropathy，其它神经变性疾病，运动神经元疾病，坐骨神经损伤，与糖尿病有关的神经病，脊柱索损伤，面神经损伤和其它外伤，化学治疗和其它治疗诱导的神经病，亨廷顿舞蹈病和蛋白质纤维化疾病。
28.根据权利要求27的用途，所述的蛋白质纤维化疾病选自Diffuse LewyBody疾病，早老性痴呆-Lewy Body变体，家族性大不列颠型痴呆以及额颞痴呆。
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