JP2003522767A

JP2003522767A - ニューロン損傷の処置または予防のためのピペラジンおよびピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2003522767A
Application number: JP2001558441A
Authority: JP
Inventors: ロナルドトムリンソン，; デイビッドラウファー，; マイケルムリカン，
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2001-02-09
Publication date: 2003-07-29
Also published as: NO20023787D0; CN1210274C; AU4146401A; PE20011081A1; CO5261503A1; EP1257544B1; IL150849A0; KR20020073586A; CN1404477A; HUP0301391A2; HRP20020737A2; EA200200847A1; PL357177A1; NZ520638A; MXPA02007790A; IS6477A; EP1257544A2; CZ20022720A3; WO2001058891A3; EE200200442A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ピペラジン誘導体およびピペリジン誘導体に関し、これらの誘導体は、ニューロン損傷、特に神経学的疾患に関連する損傷の処置または予防のために特に有用である。これらの化合物はまた、神経の増殖を刺激するためにも有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を提供する。本発明はさらに、これらの組成物を使用して、ニューロン損傷の処置または予防のための、あるいは神経の増殖を刺激するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の技術分野）本発明は、ピペラジンおよびピペリジン誘導体に関し、これらは、ニューロン
損傷、特に神経学的疾患と関連する損傷を処置または予防するために特に有用で
ある。これらの化合物はまた、神経成長を刺激するのに有用である。本発明はま
た、本発明の化合物を含む組成物、および神経損傷を処置または予防するためあ
るいは神経成長を刺激するためのそれらの組成物を利用する方法を提供する。

【０００２】（発明の背景）神経学的疾患は、ニューロン細胞の死または損傷に関連する。神経学的疾患の
代表的な処置としては、ニューロン細胞死を阻害し得る薬物が挙げられる。より
最近のアプローチとしては、ニューロン成長を促進することによる、神経再生の
促進が挙げられる。

【０００３】ニューロン成長（ニューロンの生存について重要である）は、神経発育因子（
ＮＧＦ）によってインビトロで刺激される。例えば、グリア細胞株誘導好中球因
子（ＧＤＮＦ）は、インビトロとインビボとの両方で好中球活性を示し、そして
パーキンソン病の処置について現在調査されている。インシュリンおよびインシ
ュリン様成長因子は、ラットクロム親和性細胞腫Ｐ１２細胞ならびに培養された
交感神経ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて、神経突起の成長を刺激する
ことが示された［Ｒｅｃｉｏ−Ｐｉｎｔｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．，６，ｐｐ．１２１１−１２１９（１９８６）］。インシュリンおよびイン
シュリン様成長因子はまた、インビボおよびインビトロで損傷した運動性神経の
再生を刺激する［Ｎｅａｒｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．，ｐｐ．８９，１１７１６−１１７２０（１９９２）；およびＥｄｂｌａ
ｄｈｅｔａｌ．，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，６４１，ｐｐ．７６−８２（１９
９４）］。同様に、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、神経増殖［Ｄ．Ｇｏｓｐ
ｏｄａｒｏｗｉｃｚｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＤｉｆｆｅｒ．，１９，ｐ．１
（１９８６）］および成長［Ｍ．Ａ．Ｗａｌｔｅｒｅｔａｌ．，Ｌｙｍｐｈ
ｏｋｉｎｅＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓ．，１２，ｐ．１３５（１９９３）］を
刺激する。

【０００４】しかし、神経学的疾患を処置するための神経発育因子の使用に関連していくつ
かの不利益が存在する。これらは、容易には、血液脳関門を横切らない。これら
は、血漿内において不安定であり、これらは、乏しい薬物送達特性を有する。

【０００５】最近、小分子が、インビトロで神経突起の伸展（ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）を刺激
することが見出された。神経学的疾患を被る個体において、ニューロン成長のこ
の刺激は、さらなる変性からニューロンを保護し、そして神経細胞の再生を加速
する。例えば、エストロゲンは、軸索および樹状突起の成長を促進することが示
され、これらは、発達している脳または損傷した成人の脳において互いに連絡す
るように神経細胞によって出される神経突起である。［（Ｃ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕ
ｅＴｏｒａｎ−Ａｌｌｅｒａｎｄｅｔａｌ．，Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５６，ｐｐ．１６９−７８（１９９６）；お
よびＢ．Ｓ．ＭｃＥｗｅｎｅｔａｌ．，ＢｒａｉｎＲｅｓ．Ｄｅｖ．Ｂｒ
ａｉｎ．Ｒｅｓ．，８７，ｐｐ．９１−９５（１９９５）］。アルツハイマー病
の進行は、エストロゲンを摂取する女性において遅くなる。エストロゲンは、Ｎ
ＧＦおよび他のニューロトロフィンを補充し、それによってニューロンの分化お
よび生存を助けると仮定される。

【０００６】神経変性疾患の処置のための他の標的部位は、イムノフィリンのクラスのタン
パク質である。イムノフィリンは、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマ
イシンのような免疫抑制剤の作用を仲介する可溶性タンパク質のファミリーであ
る。１２ｋＤａのイムノフィリン、ＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２
）が特に興味がある。ＦＫＢＰ１２は、ＦＫ５０６およびラパマイシンと結合し
、Ｔ細胞活性化および増殖の阻害を導く。興味深いことに、ＦＫ５０６およびラ
パマイシンの作用の機構は異なる。総説について、Ｓ．Ｈ．Ｓｏｌｏｍｏｎｅ
ｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．，１，ｐｐ．３２−３７（１９９５）を参
照のこと。ＦＫＢＰ１２に対して親和性を有する化合物（このタンパク質のロー
タマーゼ（ｒｏｔｏｍａｓｅ）活性を阻害する）が、神経成長刺激活性を有する
ことが報告された。［Ｌｙｏｎｓｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐｐ．３１９１−３１９５（１９９４）］。これら
のこのような化合物の多くもまた、免疫抑制性活性を有する。

【０００７】ＦＫ５０６（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）は、ＰＣ１２および知覚神経節における
神経突起伸展を刺激する際にＮＧＦと相乗的に作用することが示されている［Ｌ
ｙｏｎｓｅｔａｌ．（１９９４）］。この化合物はまた、焦点（ｆｏｃａｌ
）大脳虚血において神経保護性であり［Ｊ．ＳｈａｒｋｅｙａｎｄＳ．Ｐ．
Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３７１，ｐｐ．３３６−３３９（１９９４）］
、そして損傷した坐骨神経において軸索再生の速度を増加することを示した［Ｂ
．Ｇｏｌｄｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５，ｐｐ．７５０９−
１６（１９９５）］。

【０００８】しかし、免疫抑制性化合物の使用は、これらの化合物を用いた長期の処置が腎
毒性［Ｋｏｐｐｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１，ｐ
．１６２（１９９１）］、神経学的欠乏［Ｐ．Ｃ．ＤｅＧｒｏｅｎｅｔａｌ
．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１７，ｐ．８６１（１９８７）］および血管
高血圧［Ｋａｈａｎｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１，ｐ．
１７２５（１９８９）］を引き起こし得るという欠点を有する。

【０００９】ロータマーゼ活性を阻害するが、免疫抑制機能を欠くといわれている、ＦＫＢ
Ｐ結合化合物のサブクラスは、神経成長を刺激する際の使用について、および神
経保護について開示されている［米国特許第５，６１４，５４７号；ＷＯ９６／
４０６３３；ＷＯ９６／４０１４０；ＷＯ９７／１６１９０；ＷＯ９８／１３３
４３；ＷＯ９８／１３３５５；ＷＯ９８／２９１１６；ＷＯ９８／２９１１７；
ＷＯ９８／３５６７５；ＷＯ９８／３７８８２；ＷＯ９８／３７８８５；Ｊ．Ｐ
．Ｓｔｅｉｎｅｒｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ，９４，ｐｐ．２０１９−２３（１９９７）；およびＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔ
ｏｎｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，ｐｐ
．１７８５−９０（１９９７）を参照のこと］。

【００１０】ピペリジン誘導体による神経細胞における神経軸索の刺激は、ＷＯ９６／４１
６０９に記載される。軸索成長を刺激するためのこれまでに公知のピペリジン誘
導体およびピロリジン誘導体の臨床的使用は、約束されていない。なぜなら、こ
れらの化合物は、血漿内で不安定であり、適切な量で血液脳関門を通過しないか
らである。

【００１１】より最近では、ＦＫＢＰに結合する能力を欠き、かつ免疫抑制機能を欠く化合
物の種類は、神経成長を刺激し、そして神経変性を妨げる際の使用について記載
されている［ＷＯ９８／２０８９１；ＷＯ９８／２０８９２；ＷＯ９８／２０８
９３およびＷＯ９９／１０３４０を参照のこと］。

【００１２】神経学的変性疾患を処置するかまたは予防するための種々の化合物が記載され
ているが、これらのうちの２つのみが現在臨床試験にあり、市販は許可されてい
ない。本明細書中に開示される化合物と特定の構造的類似性を共有する化合物が
米国特許第４，１１５，５６９号および同第４，３７４，９９０号に記載される
が、これらの特許は本発明の化合物を具体的に教示も示唆もせず、このような化
合物が神経成長を刺激するかまたは神経変性を予防する際の有用性を有すること
を教示するものはない。

【００１３】従って、神経病理学的状態に関連するニューロン損傷を予防する能力および／
または処置する能力を有する新規な化合物および組成物の発見および設計につい
ての必要性が残る。

【００１４】（発明の要旨）本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を提供する：以下の式の化合物：

【００１５】

【化３】ここで：各Ｑは、単環式、二環式、または三環式の環系であり、ここで、この環系は：ａ．各環は、独立して、部分的に不飽和または完全に飽和されており；ｂ．各環は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を
含み；ｃ．Ｑにおける４個以下の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；ｄ．任意のＳは、必要に応じてＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で置き換えられ；ｅ．少なくとも１つの環は、Ｒ^１で置換されているＮ環原子を含み；ｆ．Ｑにおける１〜５個の水素原子は、必要に応じて、そして独立して、ハロ
、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ^１、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキ
ル、Ａｒ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）
−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ置換（Ｃ_２−Ｃ_６）
−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−直
鎖状または分枝状のアルキル、Ｏ−［（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のア
ルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたは
アルキニル、Ｏ−［（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはア
ルキニル］−Ａｒ、あるいはＯ−Ａｒで置き換えられ；そしてｇ．Ｑは、インドールまたはピログルタミン部分ではなく、ここで各Ｒ^１は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−直鎖状または分枝状のアルキル、Ａ
ｒ置換（Ｃ_１−Ｃ_１０）−直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）−
直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、あるいはＡｒ置換（Ｃ_２−
Ｃ_１０）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニルから選択され；こ
こで、Ｒ^１中のアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ_２基は
、必要に応じて、そして独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ま
たはＮ（Ｒ^２）で置き換えられ、ここでＲ^１が窒素に結合する場合、この窒素に
直接結合するＲ^１のＣＨ_２基は、Ｃ（Ｏ）では置換され得ず；Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、ピラゾリニル、ピラノリジニル（ｐｙｒａ
ｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２
，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリ
ミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−ト
リアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［
ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリ
ル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル
、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフ
チリジニル、または任意の他の化学的に実現可能な単環式または二環式の環系か
ら選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子からなり、そしてここで、各環
は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、こ
こで各Ａｒは、必要に応じて、そして独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ
、−ＳＯ_３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−
直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケ
ニル、Ｏ−［（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ_１ −Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、
１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ_１ −Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状もしくは分
枝状のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしく
は分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルケニル）カ
ルボキサミド、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２ −Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ
−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖
状もしくは分枝状のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換
基で置換され；Ｒ^３およびＲ^４の各々は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状もしくは分枝状
のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状もしくは分枝状のアルケニルもしくはアル
キニル、水素、フェニルまたはベンジルから選択されるか；あるいはここで、Ｒ ^３およびＲ^４は、これらが結合する窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を
形成し；各Ｒ^２は、独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル
、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル
から選択され；Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^２）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択されＹは、結合、−Ｏ−、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の）アルキル、あ
るいは（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の）アルケニルまたはアルキニルか
ら選択され；ここで、Ｙは、単結合または二重結合を介してこの示される環に結
合し；そしてここで、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの１〜２つのＣ
Ｈ_２基は、必要に応じて、そして独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ
（Ｏ）またはＮ（Ｒ^２）で置き換えられ；Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ_２−であり；ｐは、０、１または２であり；ＡおよびＢの各々は、独立して、水素またはＡｒから選択されるか；あるいは
ＡまたはＢの片方は存在せず；そしてここで、この示される環構造中の２つの炭素環原子は、必要に応じて、Ｃ_１−
Ｃ_４直鎖状アルキルまたはＣ_２−Ｃ_４直鎖状アルケニルを介して互いに連結され
て、二環式部分を生成し得る。

【００１６】別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提
供する。これらの組成物は、患者におけるかまたはエキソビボの神経細胞におい
て、ニューロン修復を促進するかまたはニューロン損傷を妨げるための方法にお
いて使用され得る。さらに詳細には、本発明の方法は、種々の神経学的疾患を処
置する際に有用である。このような疾患の例としては、物理的損傷または糖尿病
のような疾患に起因する末梢神経の破壊；中枢神経系（例えば、脳または脊髄）
への物理的損傷；発作；神経変性に起因する神経学的障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎ
ｃｅｓ）（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬
化症）が挙げられる。

【００１７】（発明の詳細な説明）本発明は、式（Ｉ）：

【００１８】

【化４】を有する化合物を提供し、ここで：各Ｑは、単環式、二環式、または三環式の環系であり、ここで、この環系にお
いて：ａ．各環は、独立して、部分的に不飽和または完全に飽和されており；ｂ．各環は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を
含み；ｃ．Ｑにおける４個以下の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；ｄ．任意のＳは、必要に応じてＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で置き換えられ；ｅ．少なくとも１つの環は、Ｒ^１で置換されているＮ環原子を含み；ｆ．Ｑにおける１〜５個の水素原子は、必要に応じて、そして独立して、ハロ
、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ^１、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキ
ル、Ａｒ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）
−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ置換（Ｃ_２−Ｃ_６）
−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−直
鎖状または分枝状のアルキル、Ｏ−［（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のア
ルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたは
アルキニル、Ｏ−［（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはア
ルキニル］−Ａｒ、あるいはＯ−Ａｒで置き換えられ；そしてｇ．Ｑは、インドールまたはピログルタミン部分ではなく、ここで各Ｒ^１は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−直鎖状または分枝状のアルキル、Ａ
ｒ置換（Ｃ_１−Ｃ_１０）−直鎖状または分枝状のアルキル、シクロアルキル置換
（Ｃ_１−Ｃ_１０）−直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）−直鎖状
または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、あるいはＡｒ置換（Ｃ_２−Ｃ_１０）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニルから選択され；ここで、Ｒ^１中のアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ_２基は
、必要に応じて、そして独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ま
たはＮ（Ｒ^２）で置き換えられ、ここでＲ^１が窒素に結合する場合、この窒素に
直接結合するＲ^１のＣＨ_２基は、Ｃ（Ｏ）では置換され得ず；Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、ピラゾリニル、ピラノリジニル（ｐｙｒａ
ｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサ
ジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２
，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリ
ミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−ト
リアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［
ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリ
ル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル
、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフ
チリジニル、または任意の他の化学的に実現可能な単環式または二環式の環系か
ら選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子からなり、そしてここで、各環
は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、こ
こで各Ａｒは、必要に応じて、そして独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ
、−ＳＯ_３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−
直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケ
ニル、Ｏ−［（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ_１ −Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、
１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ_１ −Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状もしくは分
枝状のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしく
は分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルケニル）カ
ルボキサミド、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２ −Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ
−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖
状もしくは分枝状のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換
基で置換され；Ｒ^３およびＲ^４の各々は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状もしくは分枝状
のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状もしくは分枝状のアルケニルもしくはアル
キニル、水素、フェニルまたはベンジルから選択されるか；あるいはここで、Ｒ ^３およびＲ^４は、これらが結合する窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を
形成し；各Ｒ^２は、独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル
、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル
から選択され；Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｎ（Ｒ^２）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択されＹは、結合、−Ｏ−、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の）アルキル、あ
るいは（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の）アルケニルまたはアルキニルか
ら選択され；ここで、Ｙは、単結合または二重結合を介してこの示される環に結
合し；そしてここで、アルキル、アルケニル、またはアルキニルの１〜２つのＣ
Ｈ_２基は、必要に応じて、そして独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ
（Ｏ）またはＮ（Ｒ）で置き換えられ；ｐは、０、１または２であり；Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ_２−であり；ＡおよびＢの各々は、独立して、水素またはＡｒから選択されるか；あるいは
ＡまたはＢの片方は存在せず；そしてここで、この示される環構造中の２つの炭素環原子は、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖状アル
キルまたはＣ_２−Ｃ_４直鎖状アルケニルを介して互いに連結されて、二環式部分
を生成し得る。

【００１９】本明細書中で使用される場合、用語「環原子（ｒｉｎｇａｔｏｍ）」は、環
を作製する骨格原子をいう。このような環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択
され、そして２または３個の他のこのような環原子（二環式環系の特定の原子の
場合、３個）に結合される。用語「環原子」は、水素を含まない。

【００２０】Ｙの定義において使用される場合、用語「アルキル」および「アルケニル」は
、適切な原子価が、Ｙに結合した部分（すなわち、一方では、Ｙに結合する環原
子；そして他方では、ＡおよびＢ）によって完成される脂肪族部分の部分を表す
ことが当業者に容易に明らかとなる。従って、例として、本発明の目的のために
、Ｙは、以下の構造の各々においてＣ_２アルキルと考えられる（Ｙを表す部分を
、太字で示してある）：

【００２１】

【化５】上記の化合物は、Ｑがインドール部分またはピログルタミン部分である化合物
を特異的に除く。このような化合物は、当該分野で公知であり、そして本発明の
化合物の範囲内でない。位置Ｑにおいてインドールを含む式（Ｉ）の化合物は、
欧州特許出願０６２４５７５、およびＣ．Ｋｕｅｈｍ−Ｃａｕｂｅｒｅら、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０、１２０１〜１０頁（１９９７）に記載されており、
そして低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および膜脂質酸化のインヒビターである
と言及されている。Ｑにおいてピログルタミドを含む化合物は、米国特許第５，
１０２，８８２号において記載されており、向知性薬（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）と
して有用であると言及されている。

【００２２】出願人は、Ｑがインドールまたはピログルタミドである化合物が神経成長刺激
活性を有し、そして／または神経変性に対して保護すると考えている。このよう
な活性は、先行技術分野におて開示も示唆もされていない。このように、本発明
の方法は、Ｑがインドール部分またはピログルタミド部分である化合物の使用を
除外しない。

【００２３】本発明の好ましい実施形態に従って、式（Ｉ）の化合物のＱは、５〜６員の部
分的に不飽和または完全に飽和の複素環式環（単一の窒素環原子および４〜５個
の炭素環原子を含む）から選択され、ここで、この環は、３員環に必要に応じて
縮合される。さらにより好ましくは、Ｑがピペリジル、ピロリジルまたは

【００２４】

【化６】（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル）である場合である。最も好ましく
は、Ｑが、フェニル、メチルもしくはヒドロキシで環炭素の一つが必要に応じて
置換されたピペリジルもしくはピロリジルであるか、またはＱが、３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキシルである場合である。

【００２５】別の好ましい実施形態に従って、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖アルキル、（
Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖アルキル−Ａｒ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖アルキル−シクロア
ルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）−直鎖もしくは分枝鎖アルケニル−Ａｒから選択される。さらにより好ましく
は、Ｒ^１が、メチル、エチル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−メチルフェニル
、−ＣＨ_２−メトキシフェニル、−ＣＨ_２−フルオロフェニル、−ＣＨ_２−ジフ
ルオロフェニル、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−
ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、または−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−フェニルから選択される場合である。

【００２６】なお別の好ましい実施形態において、Ｐは、０または１であり；そしてＸは、
ＣまたはＮである。

【００２７】式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｙは結合、−Ｏ−、−Ｃ
Ｈ＜、または＝ＣＨ＜である。

【００２８】別の好ましい実施形態に従って、ＡまたはＢの一方は、存在しないか、または
水素、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、もし
くはジフルオロフェニルから選択され、そしてＡまたはＢの他方は、フェニル、
クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェ
ニルから選択される。

【００２９】本発明のさらに好ましい実施形態のいくつかは、以下の表１および表２に列挙
される化合物であり、そしてこれらの化合物は、実施例に記載されている。

【００３０】

【化７】化合物１、７、１５、２０、２１、２６、２８、３０、３９、４１、４２、４
４、４７、４８、４９、５２、５８、６０、６５、６９、８４、８５、８６、９
０、１００、１０１、１０２、１０３、２０５、２０６、２２１、２２３、２２
５、２３８、２４０、２４２、２４６、２５５、２６０、２６１、２６２、２６
３、２６５、２６７、２６８、２７１、２７３、２７５、２７６、２７７、２７
８、または２７９がさらにより好ましい。

【００３１】式（Ｉ）の化合物は、立体異性体、幾何異性体または安定な互変異性体である
。本発明は、全ての可能な異性体（例えば、ＥおよびＺ異性体、ＳおよびＲエナ
ンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体、およびこれらの混合物）を想定す
る。

【００３２】本発明の化合物は、公知の合成方法を使用して容易に調製され得る。例えば、
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜７のいずれかに示されるように調製さ
れ得る：

【００３３】

【化８】上記の７つのスキームにおいて、以下の略語を使用する：ｔＢｕ−Ｃ（Ｏ）−
Ｃｌ＝ピバロイルクロリド；ｉＰｒ_２ＥｔＮ＝ジイソプロピルエチルアミン；Ｄ
ＣＭ＝ジクロロメタン；ＨＣｌ＝塩化水素ガス；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ _３Ｎ＝トリエチルアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒド
ロフラン；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｂｕ_４ＮＩ＝テトラブチルアンモニウムヨー
ジド；ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＣ＝１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＬＡＨ＝水
素化アルミニウムリチウム。スキーム３、４、および７は、コンビナトリアルケ
ミストリーのタイプであり、ここで、ポリスチレン固体支持体（「ＳＰ」）に連
結した反応体が使用される。

【００３４】これらのスキームの各々は、実施例部分でより詳細に記載されている。

【００３５】当業者は、式（Ｉ）の化合物を調製するための類似の合成方法に十分気付く。

【００３６】本発明の化合物の神経成長刺激活性は、当該分野で公知の数種の細胞培養アッ
セイを使用して、最初にアッセイされ得る。例えば、本発明の化合物は、Ｌｙｏ
ｎｓら、ＰＮＡＳ、９１、３１９１〜３１９５頁（１９９４）に記載されような
褐色細胞腫Ｐ１２細胞を使用する、神経突起成長アッセイにおいて試験され得る
。類似のアッセイが、ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞において実施され得
る。あるいは、米国特許第５，６１４，５４７号またはＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏ
ｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９７）（本明細書中
で参考として援用される）において記載される、ニワトリ後根神経節アッセイが
利用され得る。

【００３７】本発明の化合物はまた、パーキンソン病のマウスモデル［Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎ
ｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４、２０１９−２
３頁（１９９７）、米国特許第５，７２１，２５６号］または以下のラットにお
ける外科的な坐骨神経の破砕を使用して、インビボで神経成長刺激活性について
アッセイされ得る。

【００３８】本発明の化合物の神経保護活性は、グルタミン酸レセプターアゴニストＮＭＤ
Ａに連続的に曝露される培地中でラットの胚腹側中脳細胞を使用して、アッセイ
され得る。このアッセイは、実施例の部分において詳細に記載される。

【００３９】別の実施形態に従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能
なキャリアを含む組成物、を提供する。

【００４０】これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとし
ては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換剤、アルミナ、
ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アル
ブミン、緩衝剤、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウ
ム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例え
ば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩酸ナト
リウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリ
ドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシ
プロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。

【００４１】別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、薬学的
に受容可能なキャリア、および神経栄養性因子から構成される。

【００４２】本明細書中で使用される場合、用語「神経栄養性因子」は、神経組織の成長ま
たは増殖を刺激し得る化合物をいう。神経栄養性因子は、当該分野において同定
されており、そしてこれらの因子のいずれかは、本発明の組成物において利用さ
れ得る。これらの神経栄養性因子としては、以下が挙げられるが、これらに限定
されない：神経発育因子（ＮＧＦ）、インスリン様発育因子（ＩＧＦ−１）およ
びその活性短縮型誘導体（例えば、ｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ
−Ｉ）、酸性および塩基性の線維芽細胞発育因子（それぞれ、ａＦＧＦおよびｂ
ＧＦＧ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養性因子（ＢＤＧＦ
）、毛様体神経栄養性因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養性因子（ＧＤ
ＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＦ−３）およびニューロトロフィン４／５
（ＮＦ−４／５）。本発明の組成物中において、最も好ましい神経栄養性因子は
、ＮＧＦである。

【００４３】本明細書中で使用される場合、本発明の薬学的組成物および方法において使用
される、これらの記載された化合物は、それらの薬学的に受容可能な誘導体を含
むように規定されている。「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物ま
たは任意の他の化合物の、薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのような
エステルの塩を示し、患者に投与される場合、本発明の化合物またはそれらの代
謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供し得、疾患もしくは物理学的
な外傷からの神経の修復を促進するか、または損傷を防止する能力によって特徴
づけされる。

【００４４】記載された化合物の薬学的に受容可能な塩が使用される場合、これらの塩は、
好ましくは無機または有機の酸および塩基から誘導される。このような酸性塩に
含まれるものは、以下である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩
、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、
ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘ
プタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコ
チン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過
硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートおよびウンデカン
酸塩。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウ
ム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマ
グネシウム塩）、有機性塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカミン）、ならびにアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リ
ジン）などが挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキ
ル（例えば、塩化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、臭化メチル、エチル
、プロピルおよびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチ
ル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルお
よび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリ
スチルおよびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル
、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン
化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような試薬で四級化
され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは分散性の生成物が得られ
る。

【００４５】本発明の組成物および方法に使用される記載された化合物をまた、選択的な生
物学的特性を増強するために適切な官能基を付加することによって、修飾し得る
。このような修飾は当該分野で公知であり、このような修飾としては、所与の生
物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させ
、経口的アベイラビリティを増大させ、注射による投与を可能にするために溶解
性を増大させ、代謝率を変更し、そして排出率を変更する改変が挙げられる。

【００４６】本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に
、直腸的に、経鼻的に、舌下的に、経膣的に、または埋め込まれた徐放剤によっ
て投与され得る。本明細書中に使用される場合、用語「非経口的」は、皮下の、
静脈内の、筋内の、関節内の、滑膜内の、胸骨内の、髄腔内の、肝臓内の、病変
内のおよび頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は
、経口的に、腹膜内に、または静脈内に投与され得る。

【００４７】本発明の組成物の注射可能な無菌の形態は、水性または油性の懸濁液であり得
る。これらの懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤を使用して、
当業者に公知の技術に従って処方し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非経
口的に受容可能な非毒性の希釈剤または溶剤中の、無菌の注射可能な溶液または
懸濁液であり得る（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶解物として）。使用
され得るこれらの受容可能なビヒクルおよび溶剤は、水、リンゲル液、および等
張塩化ナトリウム溶液であり得る。さらに、無菌の非揮発性油を、溶媒または懸
濁媒体として容易に使用し得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたは
ジグリセリドを含む任意の無菌の非揮発性油を、使用し得る。脂肪酸（例えば、
オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能物の調製において、薬学
的に受容可能な天然の油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）として、特にそ
のポリオキシエチル化されたヴァージョンにおいて有用である。これらの油溶液
または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈ
ｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。

【００４８】本発明の薬学的組成物を、経口的に受容可能な任意の投与形態で経口的に投与
し得る。これらの投与形態としては、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液が
挙げられるが、これらに限定されない。経口的使用のための錠剤の場合、一般的
に使用されるキャリアーとしては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。潤
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプ
セル形態による経口的投与について、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コ
ーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、
活性成分を、乳化剤または懸濁剤と組み合わせる。所望される場合、特定の甘味
剤、香味剤、着色剤もまた、添加され得る。

【００４９】あるいは、本発明の薬学的組成物を、直腸投与のための坐剤の形態で投与し得
る。これらを、適切な非刺激性の賦形剤（室温では固体だが直腸温度では液体で
あり、従って、直腸内で溶解して薬物を放出する）と薬剤とを混合することによ
って調製し得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチ
レングリコールが挙げられる。

【００５０】本発明の薬学的組成物をまた、特に、処置の標的が局所的適用によって容易に
接近可能な領域または器官（目、皮膚または腸管の下部の疾患を含む）を含む場
合、局所的に投与し得る。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官の各
々について、容易に調製される。

【００５１】腸管下部のための局所的適用は、直腸の坐剤処方物（上を参照のこと）または
適切な浣腸処方物において行われ得る。局所的な経皮的パッチをまた、使用し得
る。

【００５２】局所的適用のために、この薬学的組成物は、１種以上のキャリアー中に懸濁さ
れたかまたは溶解した活性な成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。本発明の
組成物の局所的投与のためのキャリアーとしては、鉱油、液体ワセリン、白色ワ
セリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化
合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは
、この薬学的組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアー中に懸濁され
たかまたは溶解した活性な化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処
方され得る。適切なキャリアーとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、
ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリル（ｃｅｔｅａｒｙｌ
）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げ
られるが、これらに限定されない。

【００５３】眼用使用のために、この薬学的組成物を、等張のｐＨ調整無菌生理食塩水中の
微細化された懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのよ
うな保存剤を含むかまたは含まないかのいずれかである等張のｐＨ調整生理食塩
水中の溶液として処方し得る。あるいは、眼用使用のために、この薬学的組成物
を、ワセリンのような軟膏中に処方し得る。

【００５４】本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る
。このような組成物を、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製し得、そ
して生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、
バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フッ化炭素、および／または
他の慣用的な溶解剤または分散剤を使用して、調製し得る。

【００５５】記載された化合物および単一の投与形態を生成するためのキャリアー材料と組
み合わされ得る任意の神経栄養因子の両方の量は、処置を受ける宿主および投与
の特定の形態に依存して異なる。好ましくは、この組成物は、記載された化合物
の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が投与され得るように処方される
べきである。神経栄養因子が化合物中に存在する場合、これらの組成物を受ける
患者に対し、この神経栄養因子の０．０１μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用
量を投与し得る。

【００５６】任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンは、様々な因子（
用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投
与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置している医師の判断、ならび
に処置されている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することがまた理解される
べきである。活性成分の量はまた、組成物中の具体的に記載される化合物および
神経栄養性因子に依存する。

【００５７】別の実施形態によると、本発明は、インビボまたはエキソビボの神経細胞にお
いて修復を促進するか、またはニューロン損傷を予防するための方法を提供する
。このような方法は、神経細胞、グリア細胞、クロム親和細胞、または幹細胞を
、上記の化合物のいずれかで処置する工程を包含する。好ましくは、この方法は
、修復を促進するか、または患者のニューロン損傷を予防し、そしてこの化合物
は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む組成物に処方される。これらの方
法において使用される化合物の量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日と１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重／日との間である。

【００５８】代替の実施形態によると、修復を促進するかまたはニューロン損傷を予防する
方法は、神経細胞を、神経栄養性因子（例えば、本発明の薬学的組成物に含まれ
る因子）で処置するさらなる工程を包含する。この実施形態は、この化合物およ
び神経栄養剤を、単回投薬形態または別個の複数投薬形態で投与する工程を包含
する。別個の投薬形態を使用する場合、これらは、同時にか、連続的にか、また
は約５時間未満内で交互に投与され得る。

【００５９】別の実施形態によると、本発明の方法は、神経細胞における軸索成長を刺激す
るために使用される。従って、これらの化合物は、広範な種々の疾患または物理
的外傷により引き起こされるニューロン損傷を処置または予防するために適切で
ある。これには、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病
、ツレット症候群、多発性硬化症、発作および発作に関連する虚血、神経障害（
ｎｅｕｒａｌｐａｒｏｐａｔｈｙ）、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患
、末梢神経障害（化学神経障害を含む）、坐骨傷害、脊髄または脳の傷害、顔面
神経損傷、手術または化学治療に関連する神経損傷、網膜症、黄斑変性、うつ病
あるいは精神分裂病が挙げられるが、これらに限定されない。

【００６０】神経細胞における軸索成長を刺激するために使用される本発明の方法はまた、
神経移植片の生存および分化を増加する際、幹細胞移植片の生存および分化を増
加する際、およびグリア細胞移植片の生存および分化を増加する際に有用である
。

【００６１】本発明の特に好ましい実施形態において、この方法は、以下を罹患している患
者を処置するために使用される：三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無
力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、ヘル
ニア様慢性椎間板症候群、破裂性慢性椎間板症候群または脱出性慢性椎間板症候
群、頸椎症、叢障害、胸郭出口伸延症候群、末梢神経障害（例えば、鉛、ダプソ
ン、マダニまたはポルフィリン症によって引き起こされる末梢神経障害）、他の
末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病
、および他のパーキンソン障害、ＡＬＳ、ツレット病、多発性硬化症、他の中枢
ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血、神経障害、他の神経変性疾患、
運動ニューロン疾患、坐骨傷害、糖尿病に関連する神経障害、脊髄傷害、顔面神
経障害および他の外傷、化学治療および他の薬物適用誘導性神経障害、ハンチン
トン病、ならびにタンパク質フィブリリン化疾患（例えば、広範性レーヴィ体疾
患、アルツハイマー病−レーヴィ体変異、家族性英国痴呆、および前頭側頭痴呆
）。

【００６２】より好ましくは、本発明の組成物は、パーキンソン病、アミロイド（ａｍｙｌ
ｏｔｒｏｐｈｉｃ）栄養性（側索硬化症、アルツハイマー病、発作、神経痛、筋
萎縮、およびギヤン−バレー症候群を処置するために使用される。

【００６３】本発明に従う化合物を医薬として使用するために、これらは、活性成分だけで
なくキャリア、補助物質、および／または腸溶性もしくは非経口投与に適切な添
加剤も含む薬学的調製物の形態で投与される。投与は、カプセル剤または錠剤の
形態の固体として、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたはエマルジョ
ンの形態の液体として、経口または舌下であり得るか、あるいは坐剤の形態、ま
たは皮下、筋内もしくは静脈内で提供され得るか、または局所的またはくも膜下
腔内に提供され得る注射のための溶液の形態で経直腸であり得る。所望の医薬処
方物のための補助物質としては、当業者に公知の不活性有機キャリアおよび不活
性無機キャリア（例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなど
）が挙げられる。医薬処方物はまた、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、または
浸透圧を変えるためまたは緩衝液として塩を含み得る。

【００６４】注射のための溶液または懸濁液、特に、ポリヒドロキシ−エトキシル化ヒマシ
油中の活性化合物の水溶液は、非経口投与のために適切である。

【００６５】表面活性補助物質（例えば、没食子酸の塩、動物性リン脂質もしくは植物性リ
ン脂質、またはそれらの混合物、およびリポソームもしくはそれらの成分）は、
キャリア系として使用され得る。

【００６６】本発明の式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な塩の神経栄養
性効果は、当該分野で公知のいくつかの細胞培養アッセイまたは実施例６６に記
載のアッセイを使用して決定され得る。例えば、本発明の化合物は、Ｗ．Ｅ．Ｌ
ｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１、３１９１
−３１９５頁（１９９４）により記載されるように、クロム親和性細胞腫ＰＣ
１２細胞を使用して、軸索成長にについて試験され得る。同様のアッセイは、Ｓ
Ｈ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽腫細胞について行われ得る。あるいは、米国特許第５，
６１４，５４７号またはＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９７）、およびそれらで引用される参考文献に記載
されるニワトリ脊髄神経節アッセイが使用され得る。

【００６７】本発明の化合物はまた、パーキンソン病のマウスモデルを使用して、インビボ
における神経成長活性についてアッセイされ得る［Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら、
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４頁、２０１９−２３（１
９９７）］。

【００６８】本発明をより十分に理解するために、以下の実施例が記載される。これらの実
施例は、例示のみの目的であり、本発明の範囲をいずれの様式でも制限すると理
解されるべきではない。

【００６９】（実施例１）

【００７０】

【化９】１−［（Ｓ）−２−（１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−
１−（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物２７）５ｍＬの無水ＤＣＭ中の１−エチル−（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸
（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ル−エチルアミン（５８５μＬ、３．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。こ
の反応物をＮ_２下で１０分間撹拌し、次いで、塩化ピバロイル（１２４μＬ、１
．０ｍｍｏｌ、１．２当量）をシリンジで滴下して処理した。この反応物を１．
５時間撹拌し、次いで、２ｍＬの無水ＤＣＭ中の（Ｓ）−２−（１，１−ジフェ
ニル−メチル）−ピロリジン（１９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の
溶液を滴下して処理し、そして室温（「ＲＴ」）で９６時間撹拌した。この反応
物を、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、そして２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し
た。水層を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、次いで、合わせた有機層を水および
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした
。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（９８／２ジクロロメタン／メタノ
ール）で精製して、２６１ｍｇの生成物を得た。次いで、この生成物を、２０ｍ
ＬのＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で２回洗浄した。この塩基性の層
を、２０ｍＬのＤＣＭで１回抽出し、そして合わせた有機層を水で１回、および
ブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下
でエバポレートして、１７２ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。

【００７１】

【数１】実施例１に記載の手順を使用して、実施例２〜８に記載の化合物を調製した。

【００７２】（実施例２）

【００７３】

【化１０】１−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（（Ｓ
）−１−エチルピペリジン−２−イル）メタノン（化合物１）

【００７４】

【数２】（実施例３）

【００７５】

【化１１】１−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（（Ｒ
）−１−エチルピペリジン−２−イル）メタノン（化合物１５）

【００７６】

【数３】（実施例４）

【００７７】

【化１２】１−（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］−へプト−２−
イル）−１−（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジノ−２−イル）−メタノン（化合
物２４）８２ｍｇ（３３％）の結晶性生成物。

【００７８】

【数４】（実施例５）

【００７９】

【化１３】１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリ
ジン−２−イル）メタノン（化合物１６）

【００８０】

【数５】（実施例６）

【００８１】

【化１４】１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリ
ジン−２−イル）メタノン（化合物２６）

【００８２】

【数６】（実施例７）

【００８３】

【化１５】１−｛４−［１，１−ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−
１−イル｝−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）メタノン（化合
物２５）

【００８４】

【数７】（実施例８）

【００８５】

【化１６】１−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１，１−ジフェニルメチル）−５−ジアザビシク
ロ［２．２．１］−へプト−２−イル］−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イル）メタノン（化合物１７）

【００８６】

【数８】（実施例９）

【００８７】

【化１７】１−［４−（１，１−ジフェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル］−１−［
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−２−イル］−メタノン
（化合物２１）１０ｍＬのアセトニトリル中の１２０ｍｇの１−［４−（１，１−ジフェニル
−メチル）−ピペラジン−１−イル］−１−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メ
タノン二塩酸塩（０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３００ｍｇの炭酸カリ
ウム（２．１７ｍｍｏｌ、８当量）および２００μＬの４−フルオロベンジルブ
ロミド（１．６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応物を２５℃で１時間撹
拌し、次いで濃縮して、白色の固体を得、これをジクロロメタンで抽出し、そし
て濃縮して淡黄色の油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（２０：１塩化メチレン：メタノール、Ｒ_ｆ＝０．２）で精製し、５６ｍ
ｇ（０．１１８ｍｍｏｌ、収率４２％）の１−［４−（１，１−ジフェニル−メ
チル）−ピペラジン−１−イル］−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジ
ル）−ピペリジン−２−イル］−メタノンを透明の油状物として得た。

【００８８】

【数９】（実施例１０）

【００８９】

【化１８】１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−イル）−１−［４−（１，１−
ジフェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物２０）化合物２０を、上記の実施例９の化合物２１と同様にして、調製した。

【００９０】

【数１０】（実施例１１）（スキーム３による化合物のコンビナトリアル合成）１４ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＮ−エチルピペコリン酸（０．１５７ｇ、１
．０ｍｍｏｌ）に、塩化ピバロイル（０．１２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）ニート
を添加した。１時間後、１ｍＬの得られた反応溶液を、２ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ _２中のモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）
および適切なアミン誘導体（０．２ｍｍｏｌ）を含有する反応ブロックの１４の
ウェルに添加した。１２時間振盪した後、ポリスチレンメチルイソシアネート（
８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液をさらに１２時間振
盪した。濾過し、そしてエバポレートして、粗アミド誘導体を得た。メタノール
およびメタノール／アンモニアを用いる固相抽出（ＳＰＥ−Ｃ）を用いて精製し
、所望の生成物を得た。

【００９１】化合物１および２を、この様式で合成した。

【００９２】（実施例１２）（スキーム４による化合物のコンビナトリアル合成）反応ブロックのウェル中のＮ−シクロヘキサンカルボジイミド−Ｎ’−プロピ
ルオキシメチルポリスチレン樹脂（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、適切な
カルボン酸誘導体（０．０７５ｍｍｏｌ）ニートを添加した。各ウェルに、乾燥
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３ｍｌの１−ベンズヒドリルピペラジン（０．０５ｍｍｏｌ）
を添加した。１２時間振盪した後、ポリスチレンメチルイソシアネート（８０ｍ
ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液をさらに１２時間振盪した
。濾過し、そしてエバポレートして、粗アミド誘導体を得た。精製は、Ｈ_２Ｏ／
アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣを用いて行い、所望の
生成物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。

【００９３】化合物４、７、８および１１を、この様式で合成した。

【００９４】（実施例１３）（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）
−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物３０）の合成）（工程Ａ）

【００９５】

【化１９】（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒド
ロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３２）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベ
ンジルエステル（５．００ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ジクロロメタ
ンおよび１１ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに溶
解した。塩化ピバロイル（２．３２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの
溶液を１時間撹拌した。次いで、４−ベンジルピペリジン（２．７６ｍＬ、１６
ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１６時間撹拌した。この反応物をジクロ
ロメタンで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレート
して、黄色の油状物を得、これを酢酸エチル〜ジクロロメタン〜ジクロロメタン
中２．０％メタノールの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ_２）により精製した。

【００９６】

【数１１】（工程Ｂ）

【００９７】

【化２０】（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピ
ロリジン−２−イル）−メタノン（化合物３３）本発明者らは、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カル
ボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２
．７７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解し、そしてＮ_２で脱気した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（１．７ｇ、触媒）を添加し、そしてＨ_２（１ａｔ
ｍ）下で撹拌した。この反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そしてエバポレ
ートして、橙色の泡状物（１．９６ｇ、１００％）を得た。

【００９８】

【数１２】（工程Ｃ）

【００９９】

【化２１】（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−（
４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（化合物３０）（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−ピロリジン−２−イル）−メタノン（１．７４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、１０
０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（３．３４ｇ、２４ｍｍｏｌ
）をこの溶液に添加し、続いて、臭化ベンジル（０．４５０ｍｌ、６．０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、濾過し、そして減圧下でエバポレ
ートして、粘性の油状物を得た。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ〜９：１ＥｔＯ
Ａｃ／メタノールの勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ_２）により精製して、１．１３ｇ（５０％）の所望の生成物を得た。

【０１００】

【数１３】（実施例１４）

【０１０１】

【化２２】（２Ｓ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−
ピロリジン−３−オン（化合物２９）１０ｍＬの無水ジクロロメタン中のＤＭＳＯ（０．１０ｍｌ、１．３７ｍｍｏ
ｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、塩化オキサリル（０．０６５ｍｌ、０．７２ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−６５℃で２時間撹拌した。この溶液に、
５ｍＬの無水ジクロロメタン中の（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロ
キシ−ピロリジン−２−イル）−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メ
タノン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。−４５℃で２．５時間撹
拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）
を滴下した。この反応物を０℃まで加温し、そしてジクロロメタンで希釈した。
この反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗残渣を、ジク
ロロメタン〜ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨの勾配を使用するフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２）により精製して、１０１ｍｇ（７９％）の所望の生成
物を得た。

【０１０２】

【数１４】（実施例１５）

【０１０３】

【化２３】（２Ｓ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−
ピロリジン−３−オンＯ−メチル−オキシム（化合物３１）（Ｓ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）
ピロリジン−３−オン（化合物２９）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメ
トキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水メタノ
ールにとり、そして４０℃で２時間加熱した。この反応物をエバポレートし、次
いでジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。水層をジクロ
ロメタンで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。この粗残渣を、ジクロロメタ
ン中０％〜２％のメタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ_２）により精製して、２５ｍｇ（３３％）の所望の生成物を得た。

【０１０４】

【数１５】（実施例１６）実施例１６〜３２に記載の化合物を、実施例１（スキーム２）に記載される手
順によって調製した。

【０１０５】

【化２４】（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−
２−イル）−メタノン（化合物３５）化合物３５を、実施例１に記載されるようにして、（２Ｓ）−１−エチルピペ
リジン−２−イルカルボン酸および３−ベンジルピロリジンから調製して、６２
ｍｇ（１７％）を得た。

【０１０６】

【数１６】（実施例１７）

【０１０７】

【化２５】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−ピリジン−３−イ
ルメチルピペラジン−１−イル）−メタノン三塩酸塩（化合物３６））化合物３６を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸カルボン酸および３−ピリジニルメチルピペラジンから調
製して、三塩酸塩として２２９ｍｇ（７２％）を得た。

【０１０８】

【化２６】（実施例１８）

【０１０９】

【化２７】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−ピリジン−４−イ
ルメチルピペラジン−１−イル）−メタノン三塩酸塩（化合物３７））化合物３７を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸および４−ピリジニルメチルピペラジンから調製して、三
塩酸塩として２３６ｍｇ（７５％）を得た。

【０１１０】

【化２８】（実施例１９）

【０１１１】

【化２９】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−ピリジン−２−イ
ルメチルピペラジン−１−イル）−メタノン三塩酸塩（化合物３８））化合物３８を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸および２−ピリジニルメチルピペラジンから調製して、三
塩酸塩として４２ｍｇ（１３％）を得た。

【０１１２】

【化３０】（実施例２０）

【０１１３】

【化３１】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物３９））化合物３９を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸およびＮ−フェニルピペラジンから調製して、二塩酸塩と
して２７７ｍｇ（７４％）を得た。

【０１１４】

【化３２】（実施例２１）

【０１１５】

【化３３】（｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル
｝−（（２Ｒ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物４０）
）化合物４０を、実施例１に記載されるように（２Ｒ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸およびＮ−ビス−（４−フルオロフェニル）メチルピペラ
ジンから調製して、クロマトグラフィー後に５９０ｍｇ（４６％収率）を得た。

【０１１６】

【化３４】（実施例２２）

【０１１７】

【化３５】（｛４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−ピペラジン−１−イル
｝−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合
物４１））化合物４１を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸およびＮ−（４−クロロフェニル）フェニルメチルピペラ
ジンから調製して、二塩酸塩として１７０ｍｇ（６７％）を得た。

【０１１８】

【化３６】（実施例２３）

【０１１９】

【化３７】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−｛４−［（４−フルオロ
フェニル）フェニルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩（化
合物４２））化合物４２を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸およびＮ−（４−フルオロフェニル）フェニルメチルピペ
ラジンから調製して、二塩酸塩として２８２ｍｇ（６０％）を得た。

【０１２０】

【化３８】（実施例２４）

【０１２１】

【化３９】（｛４−［４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル］−フェニルメチル｝−
ピペラジン−１−イル｝−（（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−
メタノン（化合物４３））化合物４３を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸およびＮ−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）
フェニルメチルピペラジンから調製して、１８４ｍｇ（４０％）を得た。

【０１２２】

【化４０】（実施例２５）

【０１２３】

【化４１】（（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−エチルピ
ペリジン−２−イル）−メタノン塩酸塩（化合物４４））化合物４４を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸および４−ベンズヒドリルピペリジンから調製して、塩酸
塩として１７４ｍｇ（５７％）を得た。

【０１２４】

【化４２】（実施例２６）

【０１２５】

【化４３】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（化合物４５））化合物４５を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンから調
製して、８３０ｍｇ（８０％）を得た。

【０１２６】

【化４４】（実施例２７）

【０１２７】

【化４５】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−｛４−［（４−フルオロ
フェニル）ヒドロキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン（化合物４
６））（（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（化合物４５）（１５７ｍｇ）
を、５ｍｌのエタノールに溶解した。この溶液に、５０ｍｇの１０％炭素担持
パラジウムを添加し、フラスコに水素を充填した（１気圧）。一晩攪拌した後、
この反応物を、セライトに通して濾過し、この反応物を減圧下でエバポレートし
た。この反応物を、９５：５ジクロロメタン／メタノールを用いて溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製して、９５ｍｇの化合物
４６を得た。

【０１２８】

【化４６】（実施例２８）

【０１２９】

【化４７】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベ
ンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物４７））化合物４７を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから調製
して、ＨＣｌ塩として３７９ｍｇ（６７％）を得た。

【０１３０】

【化４８】（実施例２９）

【０１３１】

【化４９】（（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物４８））化合物４８を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジ
ン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンから
調製して、塩酸塩として５１６ｍｇ（６５％）を得た。

【０１３２】

【化５０】（実施例３０）

【０１３３】

【化５１】（（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロ
ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物４９））化合物４９を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジ
ン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから調
製して、塩酸塩として６７４ｍｇ（８１％）を得た。

【０１３４】

【化５２】（実施例３１）

【０１３５】

【化５３】（４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル）
−（（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物
５０））化合物５０を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピロリジン
−２−イルカルボン酸およびＮ−ビス−（４−フルオロフェニル）メチルピペラ
ジンから調製して、二塩酸塩として１．５８ｇ（５２％）を得た。

【０１３６】

【化５４】（実施例３２）

【０１３７】

【化５５】（（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−｛４−ビス−（４−フ
ルオロフェニル）メチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン二塩酸塩（化合物
５１））化合物５１を、実施例１に記載されるように（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジ
ン−２−イルカルボン酸およびＮ−ビス−（４−フルオロフェニル）メチルピペ
ラジンから調製して、二塩酸塩として１．５９ｇ（６６％）を得た。

【０１３８】

【化５６】実施例３３〜３４に記載する化合物を、スキーム２（方法Ｂ）で調製した。

【０１３９】（実施例３３）

【０１４０】

【化５７】（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−イル）−メタノン塩酸塩（化合物５２））１−ベンジル−Ｌ−プロリン（３．１２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬ無水
ジクロロメタンに入れた。この溶液に、ＨＯＢＴ（２．０６ｇ，１５ｍｍｏｌ）
、４−ベンジルピペリジン（１．７７ｍｌ，１０．１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ
（３．８４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間室温で攪拌
した。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およ
びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下でエバポレートした。粗残渣を、ジクロロメタン中４％ＭｅＯＨを用い
るフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、３．６０ｇ（９
８％）の化合物５２を得て、この化合物を塩酸塩（３．４１ｇ；９５％）に転換
した。

【０１４１】

【化５８】（実施例３４）

【０１４２】

【化５９】（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−エチルピロリジ
ン−２−イル）−メタノン塩酸塩（化合物５３））化合物５３を、実施例３３に記載されるように（２Ｓ）−１−エチルピロリジ
ン−２−イルカルボン酸および４−ベンジルピペリジンから調製して、ＨＣｌ塩
として２３３ｍｇ（５３％）を得た。

【０１４３】

【化６０】実施例３５〜４５に記載する化合物をスキーム１で調製した。

【０１４４】（実施例３５）（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｒ）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−イル）−メタノン（化合物５５）の調製）（工程Ａ）

【０１４５】

【化６１】（（４−ベンジルピペリジン−１−イル−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−
メタノン塩酸塩（化合物５４））ＢＯＣ−Ｄ−プロリン（３．３４５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのジ
クロロメタンに溶解した。この溶液に、４−ベンジルピペリジン（１．２８ｍｌ
，１０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．１ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、およびＥＤ
Ｃ（３．９６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で１６時
間攪拌した。この反応物を、５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、エバポレートし、黄色のオイルを得、これを９５：５のジクロ
ロメタン／メタノールを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ _２）によって精製し、３．２２ｇ（５８％の収率）の（２Ｒ）−２−（４−ベン
ジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルを得た。ＭＳｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）。

【０１４６】（２Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を５
０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。この溶液を、無水ＨＣｌで処理して、室温で１
時間攪拌した。この反応物を減圧下でエバポレートし、乾燥して、２．５ｇ（９
４％の収率）の化合物５４を得た。

【０１４７】

【化６２】（工程Ｂ）

【０１４８】

【化６３】（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｒ）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−イル）メタノン塩酸塩（化合物５５））（４−ベンジルピペリジン−１−イル−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メ
タノン塩酸塩（６７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶
解して、この溶液に、臭化ベンジル（２５μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（６０μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）、および５ｍｇのヨウ化テトラブチル
アンモニウムを添加した。この溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応物を、
２５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブライ
ンで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
エバポレートし、黄色のオイルを得た。これを、１００：２のジクロロメタン／
メタノールを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によっ
て精製し、化合物５５を得、これを、４３ｍｇ（５１％の収率）の塩酸塩に変換
した。

【０１４９】

【化６４】（実施例３６）（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−フェネチルピロ
リジン−２−イル）−メタノン（化合物５７）の調製）（工程Ａ）

【０１５０】

【化６５】（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル
−メタノン塩酸塩（化合物５６））２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を、実施例３５の
工程Ａ（化合物５４）におけるＤ異性体と同様の条件に供し、１４．９８ｇ（１
００％）の（２Ｓ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳｍ／ｚ３７３
（Ｍ＋１）。

【０１５１】生成物、（２Ｓ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−ピロ
リジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．９８ｇ，４８ｍｍｏ
ｌ，１．２当量）を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を、１５
分間にわたってバブリングし、次いでこの反応物を、１時間攪拌した。この反応
物をエバポレートし、１２．６４ｇ（１００％）の化合物５６を白色泡状物とし
て得た。

【０１５２】

【化６６】（工程Ｂ）

【０１５３】

【化６７】（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−フェネチルピロ
リジン−２−イル）−メタノン（化合物５７））本発明者らは、１７４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の（４−ベンジ
ル−ピペリジン−１−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノン、０．
０８５ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ，１．１当量）の２−ブロモエチルベンゼン、お
よび２７０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ，３．５当量）の炭酸カリウムを１０ｍＬの
アセトニトリルに添加した。この溶液を、１２時間還流させ、濾過し、エバポレ
ートした。残渣を、ＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水層を、
ＤＣＭを用いて抽出した。本発明者らは、合わせた有機相を水およびブラインで
洗浄し、次いで、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いでこの溶液を
濾過し、エバポレートした。残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ中４％ＭｅＯＨの勾配を
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この画分を、エバポレ
ートし、５ｍＬのＥｔ_２Ｏに懸濁させ、そしてＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏを滴下して溶解
した。エーテルを蒸発させ、固体残渣を１０ｍＬのジエチルエーテル中で３０分
間攪拌し、デカントし、そしてこのエーテル洗浄を繰り返した。固体を濾過し、
減圧下で乾燥させて、９６ｍｇ（４２％）の化合物５７をＨＣ１塩として得た。

【０１５４】

【化６８】（実施例３７）

【０１５５】

【化６９】（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−［（２Ｓ）−１−（４−フルオロ
ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩（化合物５８））化合物５８を、加熱せずに２−ブロモエチル−ベンゼンの代わりに４−フルオ
ロ−ベンジルブロミドを用いる以外は上記のように調製し、ＨＣｌ塩として１４
６ｍｇ（７０％）を得た。

【０１５６】

【化７０】（実施例３８）

【０１５７】

【化７１】（（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−［（２Ｓ）−１−（３−フェニル
プロピル）−ピロリジン−２−イル］−メタノン塩酸塩（化合物５９））化合物５９を、６０℃で１２時間のみ加熱し２−ブロモエチルベンゼンの代わ
りに３−フェニルプロピルブロミドを用いる以外は上記の実施例３７のように調
製し、ＨＣｌ塩として１９０ｍｇ（８９％）を得た。

【０１５８】

【化７２】（実施例３９）

【０１５９】

【化７３】（（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ）−１−（４−メ
トキシベンジル）−ピペリジン−２−イル］−メタノン二塩酸塩（化合物６０）
）化合物６０を、実施例９の化合物２１に関して記載されるように［４−（１，
１−ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピペリジン−２
−イル−メタノンおよび４−メトキシベンジルブロミドから調製して、二塩酸塩
として１４１ｍｇ（５５％）を得た。

【０１６０】

【化７４】（実施例４０）

【０１６１】

【化７５】（（（２Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−２−イル）−｛４−［ビス−（４−
フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物６１
））化合物６１を、実施例９の化合物２１に関して記載されるように｛４−［ビス
−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−
ピペリジン−２−イル−メタノンおよびベンジルブロミドから調製して、二塩酸
塩として４４８ｍｇ（７５％）を得た。

【０１６２】

【化７６】（実施例４１）

【０１６３】

【化７７】（｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル
｝−［（２Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−２−イル］−メ
タノン（化合物６２））化合物６２を、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペ
ラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび４−フ
ルオロベンジルブロミドから、実施例９において化合物２１に関して記載される
ように調製し、５１０ｍｇ（８３％）を二塩酸塩として得た。

【０１６４】

【化７８】（実施例４２）

【０１６５】

【化７９】（｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル
｝−（（２Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−２−イル）−メタノ
ン（化合物６３））化合物６３を、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペ
ラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよびシクロ
プロピルメチルブロミドから、実施例９において化合物２１に関して記載される
ように調製し、４４２ｍｇ（７９％）を二塩酸塩として得た。

【０１６６】

【化８０】（実施例４３）

【０１６７】

【化８１】（（（２Ｓ）−１−アリルピペリジン−２−イル）−｛４−［ビス−（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン（化合物６４）
）化合物６４を、｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラ
ジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび臭化アリ
ルから、実施例９において化合物２１に関して記載されるように調製し、３５５
ｍｇ（６５％）を二塩酸塩として得た。

【０１６８】

【化８２】（実施例４４）

【０１６９】

【化８３】（｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル
｝−［（２Ｓ）−１−（３−メチル−ブト−２−エニル）−ピペリジン−２−イ
ル］−メタノン（化合物６５））化合物６５を、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペ
ラジン−１−イル｝−（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノンおよび３−メ
チル−２−ブテニルブロミドから、実施例９において化合物２１に関して記載さ
れるように調製し、２９０ｍｇ（５１％）を二塩酸塩として得た。

【０１７０】

【化８４】（実施例４５）

【０１７１】

【化８５】（［４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル
］−（（２Ｓ）−１−（２−メチルプロピル）−ピペリジン−２−イル）−メタ
ノン（化合物６６））化合物６６を、｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペ
ラジン−１−イル｝−ピペリジン−２−イル−メタノン（５００ｍｇ、１．０６
ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（１６４ｍｇ、１．２２ｍｍ
ｏｌ）から、化合物２１（実施例９）と同様に調製し、クロマトグラフィーの後
に５９０ｍｇ（収率４６％）を得た。

【０１７２】

【化８６】（実施例４６）（スキーム５によって合成される化合物のための重要な中間体の調製）実施例４６〜５９に記載される化合物を、スキーム５によって調製した。

【０１７３】（工程Ａ：）

【０１７４】

【化８７】（４−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６７））（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸（２．５４ｇ、１６．２
４ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジクロロメタンおよび１０．４ｍｌ（３０ｍｍｏｌ
）のジイソプロピルエチルアミンに溶解した。ピバロイルクロリド（２ｍｌ、１
６．２４ｍｍｏｌ）を、この溶液に滴下した。室温で１時間撹拌した後に、ピペ
ラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７６ｇ、１４．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液を滴下し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この反応物を、１Ｎ
水酸化ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、黄色油状物を得、こ
れを、ジクロロメタンから５％メタノールへの勾配で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、４．７ｇ（９８％）の化合物６７を
得た。

【０１７５】

【化８８】（工程Ｂ：）

【０１７６】

【化８９】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−
メタノン二塩酸塩（化合物６８））４−（（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、５
０ｍＬＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨＣｌ（ｇ）で処理した。１時間撹拌した
後に、得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして減圧下で乾燥して
、１．１９ｇ（５５％）の化合物６８を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２９９。

【０１７７】（実施例４７）

【０１７８】

【化９０】（［４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−（（２Ｓ
）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物６９））（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メ
タノン二塩酸塩（２００ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ、１当量））、１３９ｍｇ（０
．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の３，４−ジクロロベンジルクロリド、および３
４０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、３当量）の炭酸カリウムを、１０ｍＬのアセトニト
リルに懸濁させ、そして６０℃で５時間撹拌した。この反応物を、セライトを通
して濾過し、そして減圧下でエバポレートして、油状物を得、これをＤＣＭに溶
解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。合わせた有機相を水で
洗浄し、次いでブラインで洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。得られた粗製残渣を、ＤＣＭから
ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨへの勾配を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。次いで、生成物をＥｔ_２Ｏに溶解し、そしてＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏを
、沈殿物がそれ以上形成されなくなるまで滴下した。この沈殿物を濾過によって
除去し、そして濾液を凍結乾燥して、３５ｍｇ（１１％）の化合物６９を二塩酸
塩として得た。

【０１７９】

【化９１】（実施例４８）

【０１８０】

【化９２】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（３−フェニルプ
ロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン二塩酸塩（化合物７０））化合物７０を、３，４−ジクロロ−ベンジルクロリドの代わりに（３−ブロモ
−プロピル）−ベンゼンを使用して、実施例４７に記載されるように調製し、１
０２ｍｇ（３７％）を二塩酸塩として得た。

【０１８１】

【化９３】（実施例４９）

【０１８２】

【化９４】（（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペラジン−１−イ
ル）−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化
合物７１））化合物７１を、３，４−ジクロロ−ベンジルクロリドの代わりに５−クロロメ
チル−ベンゾ［１，３］ジオキソールを使用して、実施例４７に記載されるよう
に調製し、１９６ｍｇ（６８％）を二塩酸塩として得た。

【０１８３】

【化９５】（実施例５０）

【０１８４】

【化９６】（［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−（（２Ｓ）−１
−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物７２））化合物７２を３，４−ジクロロ−ベンジルクロリドの代わりに４−クロロ−ベ
ンジル−ブロミドを使用して、実施例４７に記載されるように調製し、４４ｍｇ
（１６％）を二塩酸塩として得た。

【０１８５】

【化９７】（実施例５１）

【０１８６】

【化９８】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−チオフェン−２−
イルメチルピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物７３））化合物７３を、３，４−ジクロロ−ベンジルクロリドの代わりに２−クロロメ
チル−チオフェンを使用して、実施例４７に記載されるように調製した。２−ク
ロロメチル−チオフェンを、Ｊ．Ｊａｎｕｓｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４
１，３５１５−３５２９頁（１９９８）に記載されるように調製した。このプロ
セスにより、９３ｍｇ（５０％）の化合物７３を得た。

【０１８７】

【化９９】（実施例５２）

【０１８８】

【化１００】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−（４−フェネチルピペラ
ジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩（化合物７４））化合物７４を、３，４−ジクロロベンジルクロリドの代わりに臭化フェネチル
を使用して、実施例４７に記載されるように調製し、１５８ｍｇ（５０％）を得
た。

【０１８９】

【化１０１】（実施例５３）

【０１９０】

【化１０２】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−メトキシベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物７５））化合物７５を、３，４−ジクロロベンジルクロリドの代わりに４−メトキシベ
ンジルクロリドを使用して、実施例４７に記載されるように調製し、１３３ｍｇ
（４７％）を得た。

【０１９１】

【化１０３】（実施例５４）

【０１９２】

【化１０４】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベ
ンジル）−ピペラジン−１−イル］メタノン（化合物７６））化合物７６を、３，４−ジクロロ−ベンジルクロリドの代わりに４−フルオロ
ベンジルブロミドを使用して、実施例４７に記載されるように調製し、１３４ｍ
ｇ（４９％）を得た。

【０１９３】

【化１０５】（実施例５５）

【０１９４】

【化１０６】（［４−（３，４−ジフルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−（（２
Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−メタノン（化合物７７））化合物７７を、３，４−ジクロロ−ベンジルクロリドの代わりに３，４−ジフ
ルオロベンジルブロミドを使用して、実施例４７に記載されるように調製し、１
８５ｍｇ（６５％）を得た。

【０１９５】

【化１０７】（実施例５６）

【０１９６】

【化１０８】（［４−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−カルボニル）−ピペラジン
−１−イル］−フェニルメタノン（化合物７８））（（２Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−
メタノン二塩酸塩（２２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＣＭに
懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ、２．６ｍｍ
ｏｌ）をこの溶液に添加し、次いで、塩化ベンゾイル（０．０９５ｍｌ、０．８
１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後に、この反応物を５ｍＬの
ジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバ
ポレートした。粗製残渣を、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中６％
メタノールへの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によ
って精製して、１１０ｍｇ（４５％）の化合物７８を得た。

【０１９７】

【化１０９】（実施例５７）

【０１９８】

【化１１０】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物７９））化合物７９を、塩化ベンゾイルの代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを
使用して、実施例５６に記載されるように調製し、１４８ｍｇ（５４％）を塩酸
塩として得た。

【０１９９】

【化１１１】（実施例５８）

【０２００】

【化１１２】（（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イル）−（（２Ｓ）−１−エチ
ルピペリジン−２−イル）−メタノン塩酸塩（化合物８０））化合物８０を、４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりにベンゼンスルホニ
ルクロリドを使用して、実施例５６に記載されるように調製し、１１７ｍｇ（４
５％）をＨＣｌ塩として得た。

【０２０１】

【化１１３】（実施例５９）

【０２０２】

【化１１４】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４フルオロベン
ゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物８１））化合物８１を、４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベン
ゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例５６に記載されるように調製し、１
８１ｍｇ（６７％）をＨＣｌ塩として得た。

【０２０３】

【化１１５】実施例６０〜６４に記載される化合物を、スキーム６に示される合成スキーム
を使用して、調製した。

【０２０４】（実施例６０）

【０２０５】

【化１１６】（１−ベンズヒドリル−４−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルメ
チル）−ピペラジン（化合物１００））１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体を、１０ｍ
ｌの無水ＴＨＦ中１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の１−［４−（１，１−ジフ
ェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−１−（（Ｓ）−１−エチルピペリジン
−２−イル）メタノン（化合物１）の溶液に、室温で添加した。この反応物を４
日間撹拌し、次いで、メタノールの滴下によってクエンチした。この混合物を減
圧下でエバポレートして、透明の粘性油状物を得た。この粗生成物を１０ｍｌの
１ＮＨＣｌに溶解し、そして１ｍｌのアセトンを添加し、そしてこの溶液を３
０分間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、次いでジク
ロロメタン（２×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、透明な油状物を得、こ
れを、１００：５ジクロロメタン／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製して、７２ｍｇの表題化合物を得た。

【０２０６】

【化１１７】（実施例６１）

【０２０７】

【化１１８】（４−ベンジル−１−（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イルメチル）
−ピペリジン（化合物１０１））化合物１０１を、実施例６０に記載されるように、化合物２６の還元によって
調製して、１４１ｍｇを得た。

【０２０８】

【化１１９】（実施例６２）

【０２０９】

【化１２０】（１−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（（２Ｓ）−１−エ
チルピペリジン−２−イルメチル）−ピペラジン（化合物１０２））化合物１０２を、実施例６０に記載されるように、化合物２５の還元によって
調製して、３６９ｍｇを得た。

【０２１０】

【化１２１】（実施例６３）（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン−２−イル）−（
４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（化合物１５３）の調製）（工程Ａ）

【０２１１】

【化１２２】（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−
ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１５
１））２０ｍＬのジクロロメタン中のＢｏｃ−４−ヒドロキシプロリン（５．０ｇ、
２１．６ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルカルボジイミド（３．０ｇ、２３．９ｍ
ｍｏｌ）および１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（３．２ｇ、２３．８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、４−ベンジルピペリジン（４．２ｇ、２
３．８ｍｍｏｌ）をニートで添加した。この溶液を１２時間攪拌した。この反応
系を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして１ＭＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（
飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして濃縮した。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、６．６７ｇ（収率８０％）を白色泡状
物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５−７．
２０（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．４５（ｍ，２Ｈ），
４．１０−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７５
−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６０および１
．５０（ｓ，ｓ９Ｈ（回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ））），１．４０−１．１
０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．５（Ｍ＋１）。

【０２１２】（工程Ｂ）

【０２１３】

【化１２３】（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−
メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１５２
））ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４
−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）中に懸濁されたヘキサン洗浄ＮａＨ（１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏ
ｌ）に滴下した。０．５時間の攪拌後、ヨウ化メチル（４０２ｍｇ、２．８３ｍ
ｍｏｌ）をニートで添加し、そしてこの溶液を４時間還流した。この反応系をＮ
ａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、７２０
ｍｇ（収率７０％）の琥珀色の油状物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３）δ ７．２０−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．４５（ｍ，２
Ｈ），４．１５−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３５および３．３１（ｓ，ｓ，３
Ｈ（回転異性体）），３．２０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（
ｍ，２Ｈ），２．３０−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６０および１．５０（ｓ，
ｓ９Ｈ（回転異性体）），１．４０−１．１０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ
／ｚ４０３．５（Ｍ＋１）。

【０２１４】（工程Ｃ）

【０２１５】

【化１２４】（（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン−２−イル）−（
４−ベンジルピペリジン−１−イル）−メタノン（化合物１５３））２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−メトキシピロリジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）
を酢酸エチル中のＨＣｌ（ｇ）で処理した。１時間後、この溶液をエバポレート
し、そしてさらに精製することなく使用した。アルキル化を、上記のように、（
４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（４−メトキシピロリジン−２−イル）
−メタノンおよび臭化ベンジル（４５９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）から実施して
、フラッシュクロマトグラフィーの後、４００ｍｇを得た。最終化合物１５３を
、クエン酸塩に転換した（５９２ｍｇ、収率５７％）。^１ＨＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２０−６．９０（ｍ，１０Ｈ），４．５０−４．４
０（ｄ，２Ｈ），４．９０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２
．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０−
１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ
３９３．５（Ｍ＋１）。

【０２１６】（実施例６４）（［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジルピペリジン−１−カ
ルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシル］酢酸メチルエステル（化合物１５
５）の合成）（工程Ａ）

【０２１７】

【化１２５】（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−４−
メトキシカルボニルメトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（化合物１５４））これを、実施例６３（工程Ｂ）について報告された手順を使用して調製し、こ
こで、化合物１５１（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（４８
８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の反応により、５８１ｍｇ（収率４９％）の所望の
生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０−７．
３０（ｍ，５Ｈ），４．９５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４５−３．６５（ｍ
，８Ｈ），３．２０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．２０（ｍ，５Ｈ）
，１．９０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４５（ｓ，ｓ，９Ｈ（回転
異性体）），１．４５−１．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．
５（Ｍ＋１）。

【０２１８】（工程Ｂ）

【０２１９】

【化１２６】（［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（４−ベンジルピペリジン−１−カ
ルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシル］−酢酸メチルエステル（化合物１
５５））化合物１５５を、実施例６３、工程Ｃに記載されるように、２−（４−ベンジ
ルピペリジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−カルボニルメトキシ−ピロリ
ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ
）および臭化ベンジル（３２４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から調製して、フラッ
シュクロマトグラフィーの後、２７０ｍｇ（収率４８％）を得た。^１ＨＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０−６．９５（ｍ，１０Ｈ），４．５
０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．
２０（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ
，３Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，４Ｈ）
，１．２０−１．００（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．５（Ｍ＋１
）。

【０２２０】（実施例６５）（スキーム７を介する化合物の組合せ合成）本発明の化合物をまた、スキーム７に記載される合成スキームを介して合成し
た。適切なＢｏｃ−アミノ酸（１５０μｍｏｌ）とアミン（３００μｍｏｌｅ）
とのカップリングを、Ｎ−シクロヘキサンカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキ
シメチルポリスチレン樹脂（３００μｍｏｌ）を使用して、実施例１２に記載さ
れるように実施した。得られたＢｏｃ−保護アミノアミドを、酢酸エチル（５ｍ
Ｌ）中のＨＣｌの飽和溶液で処理した。３時間の振盪後、濾過およびエバポレー
ションにより、純粋な生成物を塩酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎｃｈｌｏｒｉｄｅ
ｓａｌｔ）として得た。

【０２２１】上記生成物を、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に懸濁
したＫ_２ＣＯ_３（過剰）を含む反応ブロックウェルに移した。この反応系を、適
切なハロゲン化アルキル（３００μｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応ブロック
を、ハロゲン化アルキルに依存して、周囲温度または５０℃で２４時間振盪した
。濾過およびエバポレーションにより、粗化合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ
／ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）使用して精製を実施して、ＬＣ／ＭＳによって
決定されたような所望の生成物を得た。

【０２２２】表２は、この方法またはスキーム３（実施例１１を参照のこと）によって調製
された化合物およびその質量分析値を示す。

【０２２３】

【表１】（実施例６６）（神経保護アッセイ）腹側中脳領域を、胚１５日のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胚（Ｈａｒ
ｌａｎ）から切開し、トリプシン処理および粉砕の組合せによって、単一細胞懸
濁液に解離させた（Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら，ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓ．，
９７−１０６頁（１９９８））。解離したＶＭ細胞を、ポリ−Ｌ−オルニチン−
コートされた９６−ウェルプレートに、以下を補充された１００ｕＬのＤＭＥＭ
中の８５，０００細胞／ウェルの密度で、プレートした：１８％熱失活ウマ血清
、０．２４％グルコース、２ｍＭグルタミン、および５０ｕ／ｍｌペニシリン（
ｐｅｒｎｉｃｉｌｌｉｎ）／ストレプトマイシン。そしてこの細胞を、５％ＣＯ _２インキュベータでインキュベートした。培養（ＤＩＶ１）１日後、この培地を
、ＤＭＳＯまたは種々の濃度の本発明の化合物を含む１００μＬの規定された培
地（１×Ｎ２カクテル（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、０．１２％グルコース、２ｍＭ
グルタミン、および５０単位／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンで補充され
たＤＭＥＭ）で置換した。ＤＩＶ５において、神経興奮毒性（ｎｅｕｒｏｅｘｃ
ｉｔｏｔｏｘｉｃ）損傷が、種々の濃度のグルタミン酸レセプターアゴニストＮ
ＭＤＡ（１００−４００μＭ）の添加によって誘導された。培養物を、神経毒と
共に２０時間インキュベートし、そしてニューロフィリン化合物の効果を、Ｐａ
ｒｋおよびＭｙｔｉｌｉｎｅｏｕ［ＢｒａｉｎＲｅｓ．，５９９，ｐｐ．８３
−９７（１９９２）］によって公開された手順に従って、高親和性^３Ｈ−ドパミ
ン取りこみを使用して評価した。

【０２２４】以下の表は、本発明の種々の化合物についてのこのアッセイの結果を示す。

【０２２５】

【表２】上記の表において、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＥＣ_５０を示し；「Ｂ」は、
１００ｍＭと５００ｎＭとの間のＥＣ_５０を示し；そして「Ｃ」は、５００ｎＭ
より大きいＥＣ_５０を示す。上記の試験された化合物の全ては、１２５０ｎＭ未
満のＥＣ５０値を有した。本発明の全ての化合物は、このアッセイにおいて、検
出可能な活性を示すことが予期される。

【０２２６】（実施例６７）（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベ
ンジリデン）ピペリジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８４）の調製）（工程Ａ）

【０２２７】

【化１２７】（４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブ
チルエステル（化合物８２））４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（５４．２ｇ、１３
３．２ｍｍｏｌ）を、４００ｍｌの無水ＴＨＦ中に懸濁した。水素化ナトリウム
（鉱物油中の６０％分散系；５．３５ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）を、この懸濁液
に添加し、そして室温で３時間攪拌した。１５０ｍｌの無水ＴＨＦ中のｔｅｒｔ
−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（２５ｇ、１２５．５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下した。この反応系を加熱して、８時間還流
し、次いで室温に冷却し、濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートして、粗
生成物を、黄色の粘性油状物として得た。この粗生成物を、フラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ_２）（ヘキサンからヘキサン−酢酸エチル（７：３）の勾配
を用いて溶出する）によって精製した。純粋な画分を合わせ、そしてエバポレー
トして、２５．８３ｇ（収率７０％）の化合物８２を白色の結晶固体として得た
。

【０２２８】（工程Ｂ）

【０２２９】

【化１２８】（４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（化合物８３））４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（化合物８２；６９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの酢
酸エチルに溶解し、そして無水ＨＣｌガスを、温かくなるまで、室温でこのこの
溶液に通気した。この反応系を、１時間攪拌し、次いで、減圧下でエバポレート
して、５２１ｍｇ（収率９６％）の所望の生成物を白色の結晶固体として得た。

【０２３０】（工程Ｃ）

【０２３１】

【化１２９】（（（２Ｓ）−１−エチルピペリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロベ
ンジリデン）ピペリジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（化合物８４））化合物８４を、実施例１に記載されるように、（２Ｓ）−１−エチルピペリジ
ン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩
酸塩（化合物８３）から調製して、２３４ｍｇ（７０％）を塩酸塩として得た。 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０
５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ
，０．５Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，
０．５Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１
Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），
１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ
）。ＭＳｍ／ｚ３３１．０４（Ｍ＋１）。

【０２３２】（実施例６８）

【０２３３】

【化１３０】（（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロ
ベンジリデン）ピペリジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８５））化合物８５を、実施例１に記載されるように、（２Ｓ）−１−ベンジル−ピロ
リジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジ
ン塩酸塩（化合物８３）から調製して、３１０ｍｇ（７９％）を塩酸塩として得
た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４
８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｍ
，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ
），３．７１（ｍ，１．５Ｈ），３．６２（ｍ，０．５Ｈ），３．４８−３．２
１（ｍ，３．５Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２
−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．
９５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３７９．１２（Ｍ＋１）。

【０２３４】（実施例６９）

【０２３５】

【化１３１】（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８６））化合物８６を、実施例１に記載されるように、（２Ｓ）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロフェニル）ピペラジンから
調製して、６２０ｍｇ（７２％）を塩酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０
２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６−３
．６８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．９５（ｍ，５Ｈ）
，２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ＋１）。

【０２３６】（実施例７０）

【０２３７】

【化１３２】（（（２Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−［４−（４−フルオ
ロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］メタノン（化合物８７））化合物８７を、実施例１に記載されるように、（２Ｓ）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−イルカルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペラジンから
調製して、２１０ｍｇ（収率３６％）を塩酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９５
（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．
４１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２５（
ｍ，６Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１
Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３８２．１６（Ｍ＋１）。

【０２３８】（実施例７１）

【０２３９】

【化１３３】（（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−［４−（４−フ
ルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］メタノン塩酸塩（化合物８８））化合物８８を、実施例１に記載されるように、１−アザビシクロ［２．２．２
］オクタン−２−カルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンか
ら調製して、３０ｍｇ（１９％）を塩酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５
（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．
４９（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．０３（ｍ，２Ｈ），
２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０
５（ｄ，１Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１
．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３３１．０８（Ｍ＋１）。

【０２４０】（実施例７２）

【０２４１】

【化１３４】（［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−（ｌ−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（化合物８
９））化合物８９を、実施例３３に記載されるように、アレカイジン塩酸塩および４
−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから調製して、１．２６ｇ（９１％）を
塩酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８
８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ
，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ
），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２
．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２
（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋１）。

【０２４２】（実施例７３）

【０２４３】

【化１３５】（［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−（１−メチルピ
ペリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（化合物９０））化合物８９（２００ｍｇ）を１０ｍｌのエタノールに溶解した。この溶液に、
５０ｍｇの炭素上の１０％パラジウムを添加し、そしてこのフラスコに水素の雰
囲気（１気圧）をチャージした。３時間後、この反応系を、Ｃｅｌｉｔｅを通し
て濾過し、そしてエバポレートして、化合物９０を透明な粘性油状物として得、
これを塩酸塩（１３２ｍｇ）に転換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８
８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，０．５Ｈ），４．３８（ｄ，０．５Ｈ），３．
８８（ｄ，０．５Ｈ），３．７６（ｄ，０．５Ｈ），３．５０−３．２２（ｍ，
３Ｈ），３．１８（ｓ，０．５Ｈ），３．１０（ｍ，０．５Ｈ），２．９８（ｍ
，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ
），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．３４（ｍ，７Ｈ），１．３−０．９
２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３１９．３（Ｍ＋１）。

【０２４４】（実施例７４）

【０２４５】

【化１３６】（（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ）−１−（３，
４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−２−イル］メタノン二塩酸塩（化合物９
１））化合物９１を、実施例９の化合物２１に記載されるように、１−［４−（１，
１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］−（２Ｓ）−ピペリジン−２−
イルメタノン二塩酸塩および塩化３，４−ジクロロベンジルから調製して、５６
ｍｇ（５６％）を二塩酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）７．４８−７．２５（ｍ，１０Ｈ
），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３
．８１（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９１
（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，
３Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ５２３
．０１（Ｍ＋１）。

【０２４６】（実施例７５）

【０２４７】

【化１３７】（１−（（２Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イルメチル）−４−（４−
フルオロベンジル）ピペリジン二塩酸塩（化合物１０３））化合物１０３を、実施例６０に記載されるように、化合物４９の還元によって
調製して、２４１ｍｇ（８９％）の表題化合物を二塩酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ
），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），３．
３３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．
５２（ｄ，２Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）
，１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｍ，１
Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ３６７．４（Ｍ＋１）。

【０２４８】本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本
的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提
供し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例によって代表さ
れる特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきで
あることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 ４Ｃ０８４ 31/4995 31/4995 ４Ｃ０８６ 31/506 31/506 ４Ｃ２０４ 38/22 Ａ６１Ｐ 19/04 38/27 21/04 Ａ６１Ｐ 19/04 25/00 21/04 25/02 25/00 25/04 25/02 25/14 25/04 25/16 25/14 25/28 25/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 25/28 209/52 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/26 209/52 211/60 211/26 211/62 211/60 211/78 211/62 277/06 211/78 401/06 277/06 401/12 401/06 405/12 401/12 409/12 405/12 417/06 409/12 417/12 417/06 487/08 417/12 Ｃ０７Ｍ 7:00 487/08 Ａ６１Ｋ 37/24 // Ｃ０７Ｍ 7:00 37/36 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者トムリンソン，ロナルドアメリカ合衆国マサチューセッツ 01752，マルボロウ，ディセンザブールバード 317 (72)発明者ラウファー，デイビッドアメリカ合衆国マサチューセッツ 01775，ストウ，テイラーロード 254 (72)発明者ムリカン，マイケルアメリカ合衆国マサチューセッツ 02194，ニーダム，パーカーロード 110 Ｆターム(参考） 4C033 AB04 AB16 AB17 AB20 4C050 AA03 BB04 CC04 EE02 FF05 GG10 HH04 4C054 AA02 CC02 DD38 EE01 FF01 4C063 AA01 BB08 CC10 CC81 CC92 DD02 DD03 DD10 EE01 4C069 AA16 BA01 BD06 4C084 AA02 BA44 DB52 DB58 DB59 MA52 MA55 ZA01 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA36 ZA94 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC42 BC50 BC82 CB05 GA02 GA04 GA07 GA10 GA12 MA52 MA55 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA36 ZA94 ZC75 4C204 BB01 BB09 CB08 DB26 EB02 FB03 GB01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式の化合物であって：【化１】ここで：各Ｑは、単環式、二環式、または三環式の環系であり、ここで、該環系は：ａ．各環は、独立して、部分的に不飽和または完全に飽和されており；ｂ．各環は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を
含み；ｃ．Ｑにおける４個以下の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；ｄ．任意のＳは、必要に応じてＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で置き換えられ；ｅ．少なくとも１つの環は、Ｒ^１で置換されているＮ環原子を含み；ｆ．Ｑにおける１〜５個の水素原子は、必要に応じて、そして独立して、ハロ
、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ^１、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキ
ル、Ａｒ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）
−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ置換（Ｃ_２−Ｃ_６）
−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−直
鎖状または分枝状のアルキル、Ｏ−［（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のア
ルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたは
アルキニル、Ｏ−［（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはア
ルキニル］−Ａｒ、あるいはＯ−Ａｒで置き換えられ；そしてｇ．Ｑは、インドールまたはピログルタミン部分ではなく、ここで各Ｒ^１は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、Ａｒ
置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、シクロアルキル置換（Ｃ _１ −Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分
枝状のアルケニルまたはアルキニル、あるいはＡｒ置換（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状
または分枝状のアルケニルまたはアルキニルから選択され；ここで、Ｒ^１中の該アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ_２基
は、必要に応じて、そして独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）
またはＮ（Ｒ^２）で置き換えられ、ここでＲ^１が窒素に結合する場合、該窒素に
直接結合するＲ^１のＣＨ_２基は、Ｃ（Ｏ）では置き換えられ得ず；Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラノリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−
チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、
ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラ
ジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニ
ル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−
テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、１，８−ナフチリジニル、または任意の他の化学的に実現可能な単環
式または二環式の環系から選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子を含み
、そしてここで、各環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個の
ヘテロ原子を含み、ここで各Ａｒは、必要に応じて、そして独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｓ
Ｏ_３Ｈ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−
直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケ
ニル、Ｏ−［（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ_１ −Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、
１，２−メチレンジオキシ、−（Ｒ^３）（Ｒ^４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ_１−
Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝
状のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは
分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルケニル）カル
ボキサミド、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−
Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−
ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状
もしくは分枝状のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換基
で置換され；Ｒ^３およびＲ^４の各々は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の
アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル
、水素、フェニルあるいはベンジルから選択されるか；またはここで、Ｒ^３およ
びＲ^４は、これらが結合する窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し
；各Ｒ^２は、独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル
、あるいは（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル
から選択され；Ｘは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｎ、Ｎ（Ｒ^２）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択されＹは、結合、−Ｏ−、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の）アルキル、あ
るいは（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の）アルケニルまたはアルキニルか
ら選択され；ここで、Ｙは、単結合または二重結合を介して該示される環に結合
し；そしてここで、該アルキル、アルケニル、またはアルキニルの１〜２つのＣ
Ｈ_２基は、必要に応じて、そして独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ
（Ｏ）またはＮ（Ｒ）で置き換えられ；ｐは、０、１または２であり；ＡおよびＢの各々は、独立して、水素またはＡｒから選択されるか；あるいは
ＡまたはＢの片方は存在せず；そしてここで、該示される環構造中の２つの炭素環原子は、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖状アルキ
ルまたはＣ_２−Ｃ_４直鎖状アルケニルを介して互いに連結されて、二環式部分を
生成し得る、化合物。
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｑは、１つの窒
素環原子および４つ〜５つの炭素環原子を含む部分的に不飽和かまたは完全に飽
和された５〜６員の複素環式環から選択され、ここで、該環は、必要に応じて三
員環と縮合される、化合物。
【請求項３】請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｑは、必要に応
じて、フェニル、メチルまたはヒドロキシで環原子の１つが置換されたピペリジ
ルまたはピロリジル；あるいは３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選
択される、化合物。
【請求項４】請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ^１は、（Ｃ_１ −Ｃ_６）−直鎖状アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状アルキル−Ａｒ、（Ｃ_１−
Ｃ_６）−直鎖状アルキル−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−直鎖状または分枝
状のアルケニル、あるいは（Ｃ_３−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニル−
Ａｒから選択される、化合物。
【請求項５】請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ^１は、メチル
、エチル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−メチルフェニル、−ＣＨ_２−メトキ
シフェニル、−ＣＨ_２−フルオロフェニル、−ＣＨ_２−ジフルオロフェニル、−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（
ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、または−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル
から選択される、化合物。
【請求項６】請求項１に記載の化合物であって、ここで：ｐが０または１であり；そしてＸがＣまたはＮである、化合物。
【請求項７】請求項１に記載の化合物であって、ここでＹが、結合、−Ｏ
−、−ＣＨ＜、または＝ＣＨ＜である、化合物。
【請求項８】請求項１に記載の化合物であって、ここで、ＡまたはＢの一
方が、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジル
から選択され、そしてＡまたはＢの他方が、水素、必要に応じて置換されたフェ
ニル、必要に応じて置換されたピリジルから選択されるか、または存在しない、
化合物。
【請求項９】請求項８に記載の化合物であって、ここで、ＡまたはＢの一
方が、存在しないか、あるいは水素、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェ
ニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルから選択され、そしてＡま
たはＢの他方が、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェ
ニル、またはジフルオロフェニルから選択される、化合物。
【請求項１０】請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、
化合物１、７、１５、２０、２１、２６、２８、３０、３９、４１、４２、４４
、４７、４８、４９、５２、５８、６０、６５、６９、８４、８５、８６、９０
、１００、１０１、１０２、１０３、２０５、２０６、２２１、２２３、２２５
、２３８、２４０、２４２、２４６、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３
、２６５、２６７、２６８、２７１、２７３、２７５、２７６、２７７、２７８
、または２７９のいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項１１】神経の成長を刺激するかまたは神経変性を予防するのに十
分な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物；および薬学的に受容
可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項１２】さらに神経栄養性因子を含む、請求項１１に記載の組成物
。
【請求項１３】請求項１２に記載の組成物であって、ここで、前記神経栄
養性因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）な
らびにｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉのようなその活性な短縮
誘導体、酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（それぞれａＦＧＦおよびｂＦ
ＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）
、毛様体神経栄養性因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来の神経栄養性因子（Ｇ
ＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニューロトロフィン４／
５（ＮＴ−４／５）から選択される、組成物。
【請求項１４】前記組成物が、患者への経口投与または非経口投与のため
に処方される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】前記組成物が、患者への経口投与または非経口投与のため
に処方される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】患者またはエキソビボの神経細胞におけるニューロン修復
を促進するためまたはニューロン損傷を予防するための方法であって、該方法は
、該患者または該細胞に、ニューロン修復の促進またはニューロン損傷の予防に
十分な量の化合物を投与する工程を包含し、ここで、該化合物は、以下の式を有
し：【化２】ここで：各Ｑは、単環式、二環式、または三環式の環系であり、ここで、該環系は：ａ．各環は、独立して、部分的に不飽和または完全に飽和されており；ｂ．各環は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３〜７個の環原子を
含み；ｃ．Ｑにおける４個以下の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択され；ｄ．任意のＳは、必要に応じてＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で置き換えられ；ｅ．少なくとも１つの環は、Ｒ^１で置換されているＮ環原子を含み；そしてｆ．Ｑにおける１〜５個の水素原子は、必要に応じて、そして独立して、ハロ
、−ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ^１、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキ
ル、Ａｒ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）
−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ置換（Ｃ_２−Ｃ_６）
−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−直
鎖状または分枝状のアルキル、Ｏ−［（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のア
ルキル］−Ａｒ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたは
アルキニル、Ｏ−［（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはア
ルキニル］−Ａｒ、あるいはＯ−Ａｒで置換され；ここで各Ｒ^１は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、Ａｒ
置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、シクロアルキル置換（Ｃ _１ −Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分
枝状のアルケニルまたはアルキニル、あるいはＡｒ置換（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状
または分枝状のアルケニルまたはアルキニルから選択され；ここで、Ｒ^１中の該アルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ_２基
は、必要に応じて、そして独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）
またはＮ（Ｒ^２）で置き換えられ、ここでＲ^１が窒素に結合する場合、該窒素に
直接結合するＲ^１のＣＨ_２基は、Ｃ（Ｏ）では置き換えられ得ず；Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラノリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−
チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、
ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラ
ジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニ
ル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−
テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、１，８−ナフチリジニル、または任意の他の化学的に実現可能な単環
式または二環式の環系から選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子からな
り、そしてここで、各環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個
のヘテロ原子を含み、ここで各Ａｒは、必要に応じて、そして独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｓ
Ｏ_３Ｈ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−
直鎖状または分枝状のアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケ
ニル、Ｏ−［（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ_１ −Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、
１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ_１ −Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状もしくは分
枝状のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしく
は分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルケニル）カ
ルボキサミド、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２ −Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ
−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６−直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−直鎖
状もしくは分枝状のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換
基で置換され；Ｒ^３およびＲ^４の各々は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の
アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニル
、水素、フェニルあるいはベンジルから選択されるか；またはここで、Ｒ^３およ
びＲ^４は、これらが結合する窒素と一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し
；Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルキル、あるいは（
Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状のアルケニルまたはアルキニルから選択され
；Ｘは、Ｃ、Ｎ（Ｒ^２）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２から選択さ
れＹは、結合、−Ｏ−、（Ｃ_１−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の）アルキル、あ
るいは（Ｃ_２−Ｃ_６）−直鎖状または分枝状の）アルケニルまたはアルキニルか
ら選択され；ここで、Ｙは、単結合または二重結合を介して該示される環に結合
し；そしてここで、該アルキル、アルケニル、またはアルキニルの１〜２つのＣ
Ｈ_２基は、必要に応じて、そして独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ
（Ｏ）またはＮ（Ｒ）で置換され；ｐは、０、１または２であり；ＡおよびＢの各々は、独立して、水素またはＡｒから選択され；そしてここで、該示される環構造中の２つの炭素環原子は、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖状アルキ
ルまたはＣ_２−Ｃ_４直鎖状アルケニルを介して互いに連結されて、二環式部分を
生成し得る、方法。
【請求項１７】患者、あるいはエキソビボの神経細胞、グリア細胞、クロ
ム親和性細胞、または幹細胞におけるニューロン修復の促進またはニューロン損
傷の予防のための方法であって、該方法は、該患者または該細胞に、ニューロン
修復の促進またはニューロン損傷の予防に十分な量の請求項１〜１０のいずれか
１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】請求項１６に記載の方法であって、前記患者に、前記化合
物と一緒に複数の剤形の一部としてか、または別個の剤形としてのいずれかで、
神経栄養性因子を投与するさらなる工程を包含する、方法。
【請求項１９】請求項１７に記載の方法であって、前記患者に、前記化合
物と一緒に複数の剤形の一部としてか、または別個の剤形としてのいずれかで、
神経栄養性因子を投与するさらなる工程を包含する、方法。
【請求項２０】請求項１８または１９に記載の方法であって、ここで、前
記神経栄養性因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ
−１）ならびにｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉのようなその活
性な短縮誘導体、酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（それぞれａＦＧＦお
よびｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養性因子（Ｂ
ＤＮＦ）、毛様体神経栄養性因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来の神経栄養性
因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニューロトロフ
ィン４／５（ＮＴ−４／５）から選択される、方法。
【請求項２１】請求項１６に記載の方法であって、ここで、該方法が、三
叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷
、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、ヘルニア様椎間板症候群、破裂性椎間
板症候群または脱出性椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、末
梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症によって引き
起こされる末梢神経障害）、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギラン
−バレー症候群、パーキンソン病、および他のパーキンソン障害、ＡＬＳ、ツレ
ット病、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血
、神経障害、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨傷害、糖尿病に関連
する神経障害、脊髄傷害、顔面神経障害および他の外傷、化学治療および他の薬
剤誘導性神経障害、ハンチントン病、ならびにタンパク質フィブリリン化疾患（
例えば、広範性レーヴィ体疾患、アルツハイマー病−レーヴィ体変異、家族性英
国痴呆、および前頭側頭痴呆）から選択される疾患に罹患している患者を処置す
るために使用される、方法。
【請求項２２】請求項１７に記載の方法であって、ここで、該方法が、三
叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷
、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、ヘルニア様椎間板症候群、破裂性椎間
板症候群または脱出性椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、末
梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症によって引き
起こされる末梢神経障害）、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギラン
−バレー症候群、パーキンソン病、および他のパーキンソン障害、ＡＬＳ、ツレ
ット病、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血
、神経障害、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨傷害、糖尿病に関連
する神経障害、脊髄傷害、顔面神経障害および他の外傷、化学治療および他の薬
剤誘導性神経障害、ハンチントン病、ならびにタンパク質フィブリリン化疾患（
例えば、広範性レーヴィ体疾患、アルツハイマー病−レーヴィ体変異、家族性英
国痴呆、および前頭側頭痴呆）から選択される疾患に罹患している患者を処置す
るために使用される、方法。
【請求項２３】請求項１８または１９に記載の方法であって、ここで、該
方法が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー
、筋肉損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、ヘルニア様椎間板症候群、
破裂性椎間板症候群または脱出性椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口破壊
症候群、末梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症に
よって引き起こされる末梢神経障害）、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー
病、ギラン−バレー症候群、パーキンソン病、および他のパーキンソン障害、Ａ
ＬＳ、ツレット病、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作に関
連する虚血、神経障害、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨傷害、糖
尿病に関連する神経障害、脊髄傷害、顔面神経障害および他の外傷、化学治療お
よび他の薬剤誘導性神経障害、ハンチントン病、ならびにタンパク質フィブリリ
ン化疾患（例えば、広範性レーヴィ体疾患、アルツハイマー病−レーヴィ体変異
、家族性英国痴呆、および前頭側頭痴呆）から選択される疾患に罹患している患
者を処置するために使用される、方法。
【請求項２４】請求項２０に記載の方法であって、ここで、該方法が、三
叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷
、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、ヘルニア様椎間板症候群、破裂性椎間
板症候群または脱出性椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、末
梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症によって引き
起こされる末梢神経障害）、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギラン
−バレー症候群、パーキンソン病、および他のパーキンソン障害、ＡＬＳ、ツレ
ット病、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血
、神経障害、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨傷害、糖尿病に関連
する神経障害、脊髄傷害、顔面神経障害および他の外傷、化学治療および他の薬
剤誘導性神経障害、ハンチントン病、ならびにタンパク質フィブリリン化疾患（
例えば、広範性レーヴィ体疾患、アルツハイマー病−レーヴィ体変異、家族性英
国痴呆、および前頭側頭痴呆）から選択される疾患に罹患している患者を処置す
るために使用される、方法。