JP2008543940A - ヒスタミンh3アンタゴニストとして有用な、炭素結合した置換ピペリジンおよびその誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒスタミンH3アンタゴニストとして有用な、炭素結合した置換ピペリジンおよびその誘導体に関連している。本発明はまた、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー状態、肥満症、メタボリックシンドローム、認知欠陥障害、心臓血管障害および中枢神経系障害を処置する際のそれらの使用にも関連している。本発明はまた、炎症性疾患およびアレルギー状態を処置するための、ヒスタミンH1化合物と組み合わせた本発明のヒスタミンH3アンタゴニストの使用、ならびに肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な、他の活性物質と組み合わせた本発明のヒスタミンH3アンタゴニストの使用にも関連している。本発明の1つ以上の新規なヒスタミンH3アンタゴニスト化合物と、1つ以上のヒスタミンH1化合物、あるいは肥満症、メタボリックシンドローム、もしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な1つ以上の化合物との組み合わせを含む薬学的組成物もまた企図されている。
ヒスタミンレセプターH1、H2、H3およびH4は、これらの薬理的挙動によって特性付けられた。H1レセプターは、従来の抗ヒスタミンによって拮抗される応答を仲介するものである。H1レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支の平滑筋内に存在する。最も顕著なH2レセプター媒介性応答は、哺乳動物の胃酸分泌、および単離された哺乳動物心房における周期変動効果である。H4レセプターは、好酸球およびマスト細胞内で主に発現され、両方の細胞タイプの走化性に関連することが示されている。
本発明は、式I:
aは、0、1もしくは2であり;
bは、0、1もしくは2であり;
dは、0もしくは1であり;
eは、0もしくは1であり
nは、1、2もしくは3であり;
pは、1、2もしくは3であり;
M1は、CHもしくはNであり;
M2は、CH、CFもしくはNであり;
M3は、CHもしくはNであり;
但し、M2およびM3がそれぞれ、Nである場合、pは2もしくは3であり;
Yは、−C(=O)−、−C(=S)−、−(CH2)q−、−C(=NOR7)−もしくは−SO1−2−であり;
qは、1〜5であり、但し、M1およびM2が両方ともNである場合、qは、2〜5であり;
Zは、結合、−[C(R8)(R8’)]n’、−CH(R20)−CH(R20)−O−、−CH(R20)−CH(R20)−N−、−CH(R20)−[C(R21)(R21’)]1−5−、−CH(R20)−C(R20)=C(R20)−、−CH(R20)−C(R20)=C(R20)−[C(R21)(R21’)]l−3−もしくは−[C(R8)(R8’)]n’であり、ここで、少なくとも1つのC(R8)(R8’)は、シクロアルキレン基もしくはヘテロシクロアルキレン基によって割り込まれており、但し、M3がNであり、そしてZが環窒素を介して結合しているヘテロシクロアルキレン基によって割り込まれているR8−アルキレンである場合、Z基のアルキレン部分は、2〜4個の炭素原子をM3とこの窒素との間に有し;
n’は、1〜6の整数であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、R10−シクロアルキル、R10−アリール、R10−モノヘテロアリール、好ましくは、R10−ピリジルもしくはR10−キノリル、R10−ヘテロシクロアルキル、または式:
環Aが、モノヘテロアリール環である場合、このモノヘテロアリールもしくはモノヘテロアリール環は、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式環であり、このヘテロ原子は、1〜6個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造に割り込んでおり、但し、隣接する酸素原子および/もしくは硫黄原子は存在せず、モノヘテロアリール環(例えば、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、ピラン、ピリミジン、ピラジン、フラザニル、ピリダジンおよびピリジン(ピリジンのN−酸化物を含む))が好ましく;
そしてR3およびR4は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR12、−CN、−(CH2)f−N(R12)2、−(CH2)f−N(R19)−SO2R12、−(CH2)f−N(R19)−C(O)R12、−(CH2)fNHC(O)NHR12、−(CH2)f−NHC(O)OR12、−O−C(O)NHR12、−(CH2)f−C(O)OR12および−O−(CH2)f−C(O)OR12からなる群より独立して選択され、但し、R3およびR4のうちの1つが、ヘテロ原子に結合した置換基である場合、残りの1つはHであり;
fは、0、1もしくは2であるか;
または、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、−C(=C(R15)(R18)−、R13によって置換された3〜7員のシクロアルキル環、R13によって置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル環、R13−フェニル環、もしくはR13によって置換された5〜6員のヘテロアリール環を形成するか;あるいはdが1であるか、もしくはeが1であるか、またはdおよびeの両方が1である場合、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、−C(O)−を形成するか;
またはR1−(CH2)d−C(R3)(R4)−(CH2)e−が、
R2は、R16−アルキル、R16−アルケニル、R16−アリール、R16−ヘテロアリール、R16−シクロアルキルもしくはR16−ヘテロシクロアルキルであり;
R5およびR6はそれぞれ、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、ハロアルキル、好ましくは、−CF3および−CNからなる群より独立して選択されるか;もしくは同じ炭素原子上の2つのR5置換基が、=Oを形成し;
R7は、H、アルキル、ハロアルキル、R10−アリールもしくはR10−ヘテロアリールであり;
R8およびR8’は独立して、H、R10−シクロアルキル、R10−ヘテロシクロアルキル、R10−アリール、R10−ヘテロアリールおよびハロアルキル、好ましくは−CF3からなる群より独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基であり;
各R9は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択され;
R10は、H、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、R10’−シクロアルキル、R10’−アリール、R10’−ヘテロアリール、R10’−アリールオキシ、ハロアルキル、好ましくは−CF3、−CHF2、−、ハロアルコキシ、好ましくは、OCF3、−NO2、−CO2R11、−N(R11)2、−CON(R11)2、−NHC(O)R11、−NHC(O)OR11、−NHSO2R11、−SO2N(R11)2および−CNからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基であり;
各R10’は、H、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキル、好ましくは、−CF3もしくは−CHF2、−、ハロアルコキシ、好ましくは、OCF3、−NO2、−CO2R11、−N(R11)2、−CON(R11)2、−NHC(O)R11、−NHC(O)OR11、−NHSO2R11、−SO2N(R11)2および−CNからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基であり;
各R11は、H、アルキル、ハロアルキル、R18−アリール、R18−ヘテロアリール、R18−アリールアルキル、R18−シクロアルキルおよびR18−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
各R12は、H、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリール、R18−ヘテロアリールアルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキルおよびR18−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R13は、H、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CO2R14、−C(O)N(R14)2、ハロアルキル、好ましくは、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基であるか;もしくは同じ炭素原子上の2つのR13置換基が=Oを形成し;
各R14は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択され;
R15は、H、アルキル、ハロ、アリールもしくはハロアルキル、好ましくは、−CF3であり;
R16は、H、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、R10−アリール、R10−アリールオキシ、ハロアルキル、好ましくは、−CF3、ハロアルコキシ、好ましくは、−OCF3、−NO2、−CO2R17、−N(R17)2、−CON(R17)2、−NHC(O)R17、−NHC(O)OR17、−NHSO2R17、−SO2N(R17)2および−CNからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基であり;
各R17は、H、アルキル、ハロアルキル、R10−アリール、R10−ヘテロアリール、R10−シクロアルキル、およびR10−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R18は、H、アルキル、ハロ、アリール、ハロアルキル、好ましくは、−CF3、アルコキシ、ヘテロアリール、−O−C(O)R12、−C(O)N(R12)2、−C(O)OR12、−NO2、−CNもしくは−C(O)−ヘテロシクロアルキルであり;
R19は、H、アルキルもしくはR10−ヘテロシクロアルキルアルキル、好ましくは、R10−ピリジルメチルであり、ピリジルメチルが最も好ましく;
R20は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択され;
R21は独立して、H、R10−シクロアルキル、R10−ヘテロシクロアルキル、R10−アリール、R10−ヘテロアリール、ハロアルキル、好ましくは、−CF3、ハロ、−CN、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは、−OCF3、−NO2、および−N(R9)2からなる群より独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基であり;そして
R21’は独立して、H、R10−シクロアルキル、R10−ヘテロシクロアルキル、R10−アリール、R10−ヘテロアリール、ハロアルキル、好ましくは、−CF3 −OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、好ましくは、−OCF3、−NO2および−N(R9)2からなる群より独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基である。
式Iの構造中の可変物の好ましい定義は、以下のとおりである:
R1は、好ましくは、R10−アリールもしくはR10−ヘテロアリールである。さらに好ましくは、R1は、R10−フェニルもしくはR10−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、6員環であり、特に、R10−ピリジルである。R10は、好ましくは、H、アルキル、ハロ、−CF3、−CHF2および−CNから独立して選択される1つもしくは2つの置換基である。
可変物が式I中にあるところを基礎として、全ての2価のラジカルの左側は、式Iの左部分に結合し、そして全ての2価のラジカルの右側は、式Iの右側に結合し;例えば、Zが、−CH(R20)−C(R20)=C(R20)−である場合、可変物の「−CH(R20)」部分は、M3に結合し、そして「C(R20)=C(R20)−」部分は、R2に結合する。
アルキレンは、二価の直鎖状もしくは分枝状のアルキル鎖(例えば、エチレン(−CH2−)もしくはプロピレン(−CH2CH2CH2−))を表す;
アルケニルは、1つもしくは2つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状もしくは分枝状C1〜C6の炭素鎖を表し;アルケニレンは、二価のアルケニル基を表す;
ハロアルキルもしくはハロアルコキシは、1つもしくは2つの水素原子がハロゲン原子によって置換された、上記で定義したようなアルキルもしくはアルコキシ鎖(例えば、−CF3、CF3CH2CH2−、CF3CF2−もしくはCF3O−)を表す;
アリール(アリールアルキルのアリール部分を含む)は、6〜15個の炭素原子を含み、そして少なくとも1つの芳香族環(例えば、アリールは、フェニル環もしくはナフチル環)を含む単環式もしくは多環式の炭素環式基を表し、ここで、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な炭素原子は、結合が可能な点であることが意図される;
アリールアルキルは、上記に定義したようなアルキル基に結合した、上記で定義したようなアリール基を表し、ここで、このアルキル基は、結合点である;
シクロアルキルは、3〜6つの炭素原子の飽和した炭素環式環を表す;
シクロアルケニルは、二価のシクロアルキル環(例えば、以下)を表す
ハロゲン(ハロ)は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す;
ヘテロアリールは、O、SもしくはNより選択される1〜4つのヘテロ原子を有し(このヘテロ原子は、炭素環式環の構造に割り込む)、そして芳香族の特徴を提供するのに充分な数の非局在化π電子を有する環式基を表し、この芳香族複素環式基は、好ましくは、2〜14個の炭素原子を有する。この環は、隣接する酸素原子および/もしくは硫黄原子を含まない。例としては、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル(フリル)、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル(例えば、2−、3−もしくは4−ピリジル)、ピリジルN−酸化物(例えば、2−、3−、もしくは4−ピリジルN−酸化物)、トリアジニル、プテリジニル、インドリル(ベンゾピロリル)、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、全ての利用可能な置換可能な炭素原子および窒素原子は、定義されたように置換され得る;
ヘテロシクロアルキルは、3〜15個の炭素原子、好ましくは4〜6個の炭素原子を含む飽和した炭素環式環を表し、ここで、炭素環式環は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−もしくは−NR40−から選択される1〜3個のヘテロ原子によって割り込まれ、ここで、R40は、H、C1〜C6アルキル、アリールアルキル、−C(O)R30、−C(O)OR30もしくは−C(O)N(R30)2(ここで、各R30は、H、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択される)を表し;例としては、2−もしくは3−テトラヒドロフラニル、2−もしくは3−テトラヒドロチエニル、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−もしくは3−ピロリジニル、2−もしくは3−ピペリジニル(pyperizinyl)、2−もしくは4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,3,5−トリチアニル、硫化ペンタメチレン、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、酸化トリメチレン、アゼチジニル、1−アザシクロヘプタニル、1,3−ジチアニル、1,3,5−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−チオキサニル、および1,3,5−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない;
ヘテロシクロアルキレンは、二価のヘテロシクロアルキル基を表す;
ヘテロシクロアルキルアルキルは、上記で定義したようなアルキル基と結合した上記で定義したようなヘテロシクロアルキル基を表し、ここで、このアルキル基は、結合点である。
Me=メチル;Et=エチル;Bu=ブチル;Pr=プロピル;Ph=フェニル;t−BOCもしくはBOC=tert−ブトキシカルボニル;およびAc=アセチル
9−BBN=9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−borabucyclo[3.3.1]nonane)
DAST=3フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM=ジクロロメタン
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
rt=室温
TBSCl=tert−ブチルジメチルシリル塩化物
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TEMPO=2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
TLC=薄層クロマトグラフィー
HRMS=高分解能質量分析法
LRMS=低分解能質量分析法
nM=ナノモル濃度
Ki=基質/レセプター複合体の解離定数
pA2=J.Hey、Eur.J.Pharmacol、(1995)、Vol.294、329−335によって定義されるとおりの−logEC50。
Ci/mmol=キュリー/mmol(比放射能の尺度)
合物を、−78℃で30分間攪拌し、そしてその後、0℃で45分間攪拌した。これを、冷却して−78℃まで戻して、そして、ケトン13(1.50g、4.86mmol)のTHF(20ml)中の溶液を加えた。この反応混合物を、−78℃で30分間攪拌して、そして室温まで温めた。これを、水でクエンチングして、そして生成物をCH2Cl2で抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(0〜1% EtOAc/CH2Cl2)で精製して、1.36g(83%)の17を、黄色がかった油状物として得た。
実施例2中に記載の方法と類似した方法で、Boc保護されたアミン33を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩2cとカップリングさせて、表題の化合物を得た。MS(M+H):485。
実施例2中に記載の方法と類似した方法で、アミン36を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩2cとカップリングさせて、表題の化合物を得た。MS(M+H):588。
実施例2中に記載の方法と類似した方法で、アミン43を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩2cとカップリングさせて、表題の化合物を得た。MS(M+H):552。
実施例2中に記載の方法と類似した方法で、アミン55を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩2cとカップリングさせて、表題の化合物を得た。MS(M+H):510。
実施例2中に記載の方法と類似した方法で、アミン59を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩2cとカップリングさせて、表題の化合物を得た。MS(M+H):588。
トルエン(5ml)中の71(0.26g、0.5mmol)の溶液を、アジドトリブチルスズ(0.28ml、1mmol)で処理し、その後、110℃で3日間加熱した。生じた溶液を、10%水性NaOHで処理して、4時間攪拌した。続いて、3N HClで酸性化して、水層をヘキサン(2×)で洗浄し、そして濃縮した。残渣をMeOH中にとり、そしてろ過して、表題の化合物を得た(0.058g、25%)。MS(M+H):462。
化合物73を脱保護して、表題の化合物を得た。MS(M+H):501。
実施例2中に記載の方法と類似した方法で、アミン77を脱保護し、そしてカルボン酸リチウム塩2cとカップリングさせて、表題の化合物を得た。MS(M+H):501。
実施例1の工程2中に記載のように82のBOC脱保護を実施して、表題の化合物を得た。MS(M+H):455。
本実験におけるH3レセプター源は、モルモット脳であった。あるいは、H3レセプター源は、HEK−293(ヒト胚性腎臓)細胞中で発現された組み換えヒトレセプターであった。
Claims (30)
- 構造式:
aは、0、1もしくは2であり;
bは、0、1もしくは2であり;
dは、0もしくは1であり;
eは、0もしくは1であり
nは、1、2もしくは3であり;
pは、1、2もしくは3であり;
M1は、CHもしくはNであり;
M2は、CH、CFもしくはNであり;
M3は、CHもしくはNであり;
但し、M2およびM3がそれぞれ、Nである場合、pは2もしくは3であり;
Yは、−C(=O)−、−C(=S)−、−(CH2)q−、−C(=NOR7)−もしくは−SO1−2−であり;
qは、1〜5であり、但し、M1およびM2が両方ともNである場合、qは、2〜5であり;
Zは、結合、−[C(R8)(R8’)]n’、−CH(R20)−CH(R20)−O−、−CH(R20)−CH(R20)−N−、−CH(R20)−[C(R21)(R21’)]1−5−、−CH(R20)−C(R20)=C(R20)−、−CH(R20)−C(R20)=C(R20)−[C(R21)(R21’)]l−3−もしくは−[C(R8)(R8’)]n’であり、ここで、少なくとも1つのC(R8)(R8’)は、シクロアルキレン基もしくはヘテロシクロアルキレン基によって割り込まれており、但し、M3がNであり、そしてZが環窒素を介して結合しているヘテロシクロアルキレン基によって割り込まれているR8−アルキレンである場合、該Z基のアルキレン部分は、2〜4個の炭素原子をM3と該窒素との間に有し;
n’は、1〜6の整数であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、R10−シクロアルキル、R10−アリール、R10−モノヘテロアリール、R10−ヘテロシクロアルキルもしくは式:
環Aが、モノヘテロアリール環である場合、該モノヘテロアリールもしくはモノヘテロアリール環は、O、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式環であり、該ヘテロ原子は、1〜6個の炭素原子を有する芳香族炭素環式環構造に割り込んでおり;
そしてR3およびR4は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR12、−CN、−(CH2)f−N(R12)2、−(CH2)f−N(R19)−SO2R12、−(CH2)f−N(R19)−C(O)R12、−(CH2)fNHC(O)NHR12、−(CH2)f−NHC(O)OR12、−O−C(O)NHR12、−(CH2)f−C(O)OR12および−O−(CH2)f−C(O)OR12からなる群より独立して選択され、但し、R3およびR4のうちの1つが、ヘテロ原子に結合した置換基である場合、残りの1つはHであり;
fは、0、1もしくは2であるか;
または、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、−C(=C(R15)(R18)−、R13によって置換された3〜7員のシクロアルキル環、R13によって置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル環、R13−フェニル環、もしくはR13によって置換された5〜6員のヘテロアリール環を形成するか;あるいはdが1であるか、もしくはeが1であるか、またはdおよびeの両方が1である場合、R3およびR4は、それらが結合している炭素と一緒になって、−C(O)−を形成するか;
またはR1−(CH2)d−C(R3)(R4)−(CH2)e−が、
R2は、R16−アルキル、R16−アルケニル、R16−アリール、R16−ヘテロアリール、R16−シクロアルキルもしくはR16−ヘテロシクロアルキルであり;
R5およびR6はそれぞれ、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、ハロアルキルおよび−CNからなる群より独立して選択されるか;もしくは同じ炭素原子上の2つのR5置換基が、=Oを形成し;
R7は、H、アルキル、ハロアルキル、R10−アリールもしくはR10−ヘテロアリールであり;
R8およびR8’は独立して、H、R10−シクロアルキル、R10−ヘテロシクロアルキル、R10−アリール、R10−ヘテロアリールおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基であり;
各R9は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択され;
R10は、H、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、R10’−シクロアルキル、R10’−アリール、R10’−ヘテロアリール、R10’−アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ−NO2、−CO2R11、−N(R11)2、−CON(R11)2、−NHC(O)R11、−NHC(O)OR11、−NHSO2R11、−SO2N(R11)2および−CNからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基であり;
各R10’は、H、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NO2、−CO2R11、−N(R11)2、−CON(R11)2、−NHC(O)R11、−NHC(O)OR11、−NHSO2R11、−SO2N(R11)2および−CNからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基であり;
各R11は、H、アルキル、ハロアルキル、R18−アリール、R18−ヘテロアリール、R18−アリールアルキル、R18−シクロアルキルおよびR18−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
各R12は、H、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリール、R18−ヘテロアリールアルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキルおよびR18−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R13は、H、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CO2R14、−C(O)N(R14)2、ハロアルキル、−CF3および−CNからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基であるか;もしくは同じ炭素原子上の2つのR13置換基が=Oを形成し;
各R14は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択され;
R15は、H、アルキル、ハロ、アリールもしくはハロアルキルであり;
R16は、H、ハロ、アルキル、−OH、アルコキシ、R10−アリール、R10−アリールオキシ、ハロアルキル、−CF3、ハロアルコキシ、−NO2、−CO2R17、−N(R17)2、−CON(R17)2、−NHC(O)R17、−NHC(O)OR17、−NHSO2R17、−SO2N(R17)2および−CNからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基であり;
各R17は、H、アルキル、ハロアルキル、R10−アリール、R10−ヘテロアリール、R10−シクロアルキル、およびR10−ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R18は、H、アルキル、ハロ、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、−O−C(O)R12、−C(O)N(R12)2、−C(O)OR12、−NO2、−CNもしくは−C(O)−ヘテロシクロアルキルであり;
R19は、H、アルキルもしくはR10−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R20は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択され;そして
R21は独立して、H、R10−シクロアルキル、R10−ヘテロシクロアルキル、R10−アリール、R10−ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロ、−CN、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NO2、および−N(R9)2からなる群より独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基であり;そして
R21’は独立して、H、R10−シクロアルキル、R10−ヘテロシクロアルキル、R10−アリール、R10−ヘテロアリール、ハロアルキル、−OH、アルコキシ、ハロアルコキシ、−NO2および−N(R9)2からなる群より独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基である、化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩。 - R1が、R10−フェニル、R10−ピリジルもしくはR10−キノリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、R10−フェニルもしくはR10−ピリジルであり、そしてR10が、H、アルキル、ハロ、−CF3、−CHF2および−CNから独立して選択される1つもしくは2つの置換基である、請求項2に記載の化合物。
- dおよびeがそれぞれ0である、請求項1に記載の化合物。
- M1がNであり、M2がCHもしくはCFであり、M3がNであり、nおよびpがそれぞれ2であり、そしてaおよびbがそれぞれ独立して0もしくは1である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−C(=O)−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが、C1−C3アルキレン、−CH(R20)−[C(R21)(R21’)]1−5−、−CH(R20)−C(R20)=C(R20)−、−(CH2)2−O−もしくはシクロアルキレン基によって割り込まれたC1−C3アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、R16−ピリジル、R16−ピリミジル、R16−ピラダジニル、R16−チアゾリル、R16−アゼチジニルもしくはR16−テトラヒドロピラニルであり、そしてR16が、H、−CH3、−NH2および−NHCH3から独立して選択される1つもしくは2つの置換基である、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素であり、そしてR4が水素、ハロ、−OH、アルコキシアルキルもしくは−(CH2)f−N(R19)SO2R12であり、ここで、R19がHでありそしてfが0である、請求項1に記載の化合物。
- R3がHであり、そしてR4がアルコキシアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R3およびR4が、それらが結合している炭素と一緒に結合して−C(=C(R15)(R18)−を形成し、ここでR15およびR18はそれぞれHであるか、あるいはR15はHであり、R18はハロもしくはアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3、R4およびそれらが結合している炭素が、R13で置換されたシクロアルキル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 実施例1、2、3、5、8、9、10、12、13、14、17、26、27、28、30、33、34、35、41、58、60、63、66、68、77、81、86、87、90、91、94、95、96、97、99、100、101および108の化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
- アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに酸分泌、メタボリックシンドローム、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、認知欠陥障害、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌および片頭痛を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項1に記載の化合物をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
- アレルギー誘発性気道応答、鼻のうっ血、メタボリックシンドローム、肥満症もしくは認知欠陥障害が処置される、請求項16に記載の方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物および有効量のH1レセプターアンタゴニストならびに薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
- アレルギー、アレルギー誘発性気道応答およびうっ血を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項1に記載の化合物を有効量のH1レセプターアンタゴニストと組み合わせて、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物、および肥満症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌もしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な少なくとも1つの他の化合物の有効量、ならびに薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 肥満症もしくはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記少なくとも1つの他の化合物が、食欲抑制剤、代謝率増強剤、栄養吸収インヒビター、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターからなる群より選択され、そして、認知欠陥障害を処置するのに有用な他の化合物が、アトモキセチン、デキサメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、請求項20に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物に加えて、HMG−CoAレダクターゼインヒビターおよび食欲抑制剤を含む、請求項21に記載の組成物。
- 肥満症、メタボリックシンドロームもしくは認知欠陥障害を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項1に記載の化合物と、肥満症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌もしくは認知欠陥障害を処置するのに有用な少なくとも1つの他の化合物の有効量とを組み合わせて、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
- 肥満症もしくはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記化合物が、食欲抑制剤、代謝率増強剤および栄養吸収インヒビターからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記食欲抑制剤が、カンナビノイドレセプター1アンタゴニストもしくは逆アゴニスト、神経ペプチドYアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸サブタイプ5レセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送体インヒビター、ノルエピネフリン輸送インヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンもしくはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ3アゴニスト、コレシストキニン−Aアゴニスト、毛様体神経栄養因子もしくはその誘導体、モノアミン再取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、トピラメート、およびフィトファーム化合物57からなる群より選択され;前記代謝率増強剤が、アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2インヒビター、βアドレナリン作用性レセプター3アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸シンターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト;脱共役タンパク質活性化因子、アシル−エストロゲン;グルココルチコイドアンタゴニスト;11−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1インヒビター、メラノコルチン−3レセプターアゴニストおよびステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1化合物からなる群より選択され;そして前記栄養吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸輸送体インヒビター、ジカルボキシレート輸送体インヒビター、グルコース輸送体インヒビターおよびリン酸輸送体インヒビターからなる群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 肥満症もしくはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な前記化合物が、リモナバント、2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジン、3[(2−メチル−1,4−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン、メラノタン−II、Mc4rアゴニスト、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンもしくはそれらの誘導体;ナルメフェン、3−メトキシ−ナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファーム化合物57、Cerulenin、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートからなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- 認知欠陥障害を処置するのに有用な前記化合物が、アトモキセチン、デキサメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肝細胞癌もしくは肥満症を処置するための請求項23に記載の方法であって、ここで、請求項1に記載の前記化合物が、HMG−CoAレダクターゼインヒビターまたは置換アゼチジノンもしくは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターからなる群より選択されるメタボリックシンドロームもしくは肥満症を処置するための少なくとも1つの化合物と組み合わせて投与される、請求項23に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチンおよびエゼチミブからなる群より選択される化合物と一緒に投与される、請求項28に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、HMG−CoAレダクターゼインヒビターおよび食欲抑制剤と一緒に投与される、請求項28に記載の方法。
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