CN1022914C

CN1022914C - 新的1，3-二取代哌啶衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1022914C
Application number: CN89104933A
Authority: CN
Inventors: 戴维·阿尔克; 彼得·爱德华·格罗斯; 罗伯特·迈克尔·沃利斯
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1988-07-08
Filing date: 1989-07-08
Publication date: 1993-12-01
Anticipated expiration: 2004-07-08
Also published as: ZA895175B; DD284011A5; DE68903437D1; JPH0739388B2; ES2052917T3; IE892202L; CN1039415A; PL161887B1; IL90792A0; DE68903437T2; NO892828L; US5089505A; AU602453B2; KR930002728B1; EP0350309B1; HUT50771A; JPH07157469A; EG18853A; NZ229865A; PT91081A

Abstract

本文介绍(3R，S)-型或(3R)-型(I)化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，或(I)如下：

这些化合物用于治疗与改变平滑肌运动型和/或紧张有关疾病。

Description

本发明涉及某些1，3-二取代哌啶衍生物。

更具体地讲，本发明涉及用作选择性毒蕈硷受体拮抗剂的1-芳基乙基-3-取代哌啶衍生物。

英国专利780，027号公开的一些化合物中，用作催化剂的3-（二苯甲氧基）-和3-（咕吨氧基）-N-芳烷基哌啶，其所用治疗剂量不起解痉作用。在该专利范围内没有合成或举例说明N-苯乙基取代的实例。

美国专利2，974，146号提供的N-芳烷基-3-哌啶基二苯甲基醚具有镇静活性，并延长巴比妥盐的安眠作用，指出只有相应的季铵盐具有胃肠解痉作用。虽然把N-苯乙基-3-哌啶基二苯甲基醚列为“由该发明提供的具体化合物”，但没有提供制备方法或药理数据，显然，该化合物实际上从没制得过。

现在，意想不到地发现由本发明提供的1-（苯乙基）和1-（2-杂芳基乙基）-3-取代哌啶衍生物是毒蕈碱受体拮抗剂，它选择性作用于贲门毒蕈碱位点之上的平滑肌毒蕈碱位点，并不具有任何明显的抗组胺活性。因此，这些化合物用于治疗与改变平滑肌的能动性和/或紧张程度有关的疾病，例如可在肠、气管和膀胱处出现平滑肌紧张。这类病包括肠过敏综合症，憩室病，尿失禁，食道紧缩症和慢性气管阻塞症。

本发明提供式（Ⅰ）化合物的3R，S-（外消旋）体和3R-（旋光活性）化合物及它们在药物上可接受的盐。式（Ⅰ）如下：

＊＝不对称中心

式中R¹为下述基团：

式中每个Y可以相同或不同，它选自氢、卤素和C_1-4烷基;

X是-（CH₂）₂-，-CH＝CH-，CH₂-S-，-CH₂-O-，-S-或-O-;

R是下述基团：

式中或者R²和R³各自分别为氢，C_1-4烷基，羟基-（C_1-4烷基），羟基，C_1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨磺酰，-CO（C_1-4烷基），-OCO（C_1-4烷基），-CO₂-（C_1-4烷基），-（CH₂）_nCONR⁶R⁷，-（CH₂）_nOCONR⁶R⁷，-（CH₂）_nNR⁸R⁹或-NHSO₂NH₂，其中，R⁶和R⁷各自分别为H或C_1-4烷基，n是0、1或2，或者R⁸和R⁹各自分别为H或C_1-4烷基，或者R⁸是氢，R⁹ 是-SO₂（C_1-4烷基），-CO（C_1-4烷基）或-CONH（C_1-4烷基）;

R²和R³连在一起与相邻碳原子连接时，表示下述基团：-O（CH₂）_mO-（m是1、2或3）、-O（CH₂）₂-或-（CH₂）₃-;

R⁴是H，C_1-4烷基或-CONH₂;

R⁵是H，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

“卤素”指的是F、Cl、Br或I。碳原子为3或4的烷基和烷氧基可以直链或支链烷基。优选的烷基和烷氧基是甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。

R¹的优选基团包括：

一种情况，每个Y最好是相同的。

然后，当R是任意取代苯基时，Y最好是下式：

式中R²和R³的定义同式（Ⅰ）。

当R是任意取代噻吩基时，Y最好是下式：

式中R⁴的定义同式（Ⅰ）。

R的优选基团如下所述：

（a）

式中R²和R³各自分别为氢，C_1-2烷基，羟基-（C_1-3烷基），羟基，C_1-2烷氧基，卤素，氨磺酰，-CO（C_1-2烷基），-OCO（C_1-2烷基），-CONH₂，-CONH（C_1-2烷基），-OCONH（C_1-2烷基），-NH₂，-CH₂NH₂，-CH₂NH（C_1-2烷基），-NHSO₂（C_1-2烷基），-NHCO（C_1-2烷基），-CH₂NHCO（C_1-2烷基），-CH₂NHCONH（C_1-2烷基）或-NHSO₂NH₂;或者R²和R³连接在一起，表示-O（CH₂）_mO-（其中m是1、2或3）;-O（CH₂）₂-或-（CH₂）₃-;

b）

，式中R⁴是H或-CONH₂;

c） ;或

d）

R¹的最佳基团为：

R的最佳基团为：

式（Ⅰ）化合物含至少一个不对称中心，因此以一对对映体或一对非对映体形式存在。这种对映体或非对映体可通过物理方法拆分，例如，将式（Ⅰ）化合物的外消旋混合物或其适宜的盐或衍生物通过分步重结晶，色谱法或H.P.L.C.拆分。最好由光学纯中间体制备含一个不对称中心的式（Ⅰ）化合物的各个对映体。

本发明化合物的抗胆碱能活性主要出现于3R构型化合物，即，该化合物哌啶环3位立体构型为R型。在此，本发明只限于式（Ⅰ）化合物的3R和3R，S-（外消旋）型。

本发明特别优选的单一化合物是（3R）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶或其药物上可接受的盐。

本发明还包括某些合成中间体，即下述各式化合物的3R，S-和3R-型;

（a）

-（Ⅳ），

（b）

-（Ⅵ），

式中R和R¹的定义同式（Ⅰ）。

式（Ⅰ）化合物在药物上可接受的盐包括酸成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐或硫氢酸盐，磷酸盐或磷酸氢盐，乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，琥珀酸盐和酒石酸盐。为更详细说明药物上可接受的盐，请参见Journal of Pharmaceutical Scicnces，Vol.66，No.1，January1977，Pages1-19。这些盐可按常规方法制备，例如在适宜溶剂如乙醇中，混合游离碱和酸溶液，通过沉淀回收酸成盐或将溶液蒸发。

可通过包括下述反应的多种途径制备式（Ⅰ）化合物：

路线A

这一路线说明如下：

R和R¹的定义同式（Ⅰ），Q是离去基团，例如Br，Cl，I，C_1-4链烷磺酰氧基（例如甲磺酰氧基），苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基（例如对-甲苯磺酰氧基）或三氟甲磺酰氧基。最好Q为Cl，Br，I或甲磺酰氧基。

该反应最好在回流温度下，于酸受体存在的适宜溶剂如乙腈中进行。所述酸受体如碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠，三乙胺或吡啶。一般要求反应温度为60-120℃，在回流下最便于实施该反应。碘代通常是最适宜离去基团，但由于原料（Ⅲ）一般最容易得到氯化物或溴化物，因此常常用化合物（Ⅲ）的氯化物或溴化物，但是在碘化物（如碘化钠或碘化钾）存在下，最适于实施该反应。就最佳工艺而言，在碳酸钠和碘化钠存在下，于乙腈中将化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）一起回流，其中化合物（Ⅲ）为溴化物或氯化物。产品（Ⅰ）可用常规方法分离和纯化。

根据所要求产品是3R，S-还是3R-型而决定应使用3R，S-或3R-型起始原料（Ⅱ）。

式（Ⅱ）原料可用常规方法得到，如制备方法1至7所介绍的。式（Ⅲ）原料是众所周知的化合物，可用常规技术制备。在下文制备部分介绍用于实施例的式Ⅲ新颖原料的制备。

路线B

这一路线说明如下：

R和R的定义同式（Ⅰ）：按照需要再次使用3R，S-或3R-型化合物（Ⅳ）。

按常规，一般用无机还原剂例如氢化铝锂、氢化铝（由氢化铝锂和浓硫酸直接制取AlH₃）或乙硼烷，在适宜的有机溶剂如四氢呋喃、醚或二噁烷中进行该还原反应。该反应温度最好在0℃至室温。虽然一般不必加热，如有必要，可在反应混合物的回流温度下进行该反应。产品（Ⅰ）可按常规方法分离和纯化。

式（Ⅳ）原料（3R，S-或3R-）可用常规技术制备，其中包括下文制备部分介绍的那些方法（特别请参见制备8至10）。

路线C

这一路线说明如下：

R和R¹的定义同式（Ⅰ），Q是离去基团（例如路线A所述）。在本路线中，Q最好是Cl或Br。其中式Ⅴ化合物颇具活性，进而在室温下完成该反应。必要时，该反应混合物可加热至160℃，以加速反应。尽管在某些情况下，如实施例8（B），个别有机溶剂的存在是没必要的，但该反应可以在适宜有机溶剂如二氯甲烷中进行。化合物（Ⅰ）按常规分离和纯化。

原料（Ⅴ）可是已知化合物，也可按常规方法制得。化合物（Ⅵ）可按常规方法制备，例如在制备15-16中介绍的技术。

根据所要求化合物（Ⅰ）是3R，S-还是3R-型而决定应使用3R，S-或3R型原料（Ⅵ）。

路线D

这一路线用于制备式中R是2或4-吡啶基或吡嗪基的化合物，如下所述：

R¹和R⁵的定义同式（Ⅰ）。很清楚，乙烯基必须连接于吡啶环的2-或4-位。

该反应一般在适宜的有机溶剂如1-丁醇中，加热至160℃，最好是80-140℃下进行。使用碱性（最好是可溶于有机溶剂的强碱如N-苄基三甲基氢氧化铵〔商标“Triton B”〕）催化剂或酸性（最好是C_1-4链烷酸）催化剂是有效的。最佳方法是在碱性催化剂如“Triton B”的存在下，于有机溶剂中回流该反应物。

路线E

式中R是5-氨基甲酰基-2-噻吩基的化合物也可按如下路线制备：

R¹的定义同式（Ⅰ）

式（Ⅰ）中R是取代苯基的某些化合物可以转化为式（Ⅰ）的其它化合物，详述如下：

（a）苯基的-CO₂（C_1-4烷基）取代基可还原为-CH₂OH，氢化铝锂是最适宜还原剂。该反应一般在0℃至室温下，于适宜的有机溶剂如醚中进行，一般使用其甲酯形式的原料最为方便。

（b）苯基的羟基取代基可以通过使用C_1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C_1-4链烷酐的酰化作用，转化为-OCO（C_1-4烷基）。有酸受体存在为最佳。该反应一般在约室温下，于适宜有机溶剂如二噁烷中进行。

（c）苯基的-CO（C_1-3烷基）取代基可还原为-CH（OH）（C_1-3烷基）的取代基。适宜的还原剂包括氢硼化钠和氢化铝锂。该反应一般在0℃至室温下，于适宜有机溶剂如甲醇中进行。氢硼化钠是最佳还原剂。

（d）-CO₂（C_1-4烷基）取代基，最好是-CO₂CH₃可通过与氨或适当的胺R⁶R⁷NH反应，转化为-CONR⁶R⁷。当R⁶和R⁷都为H时，虽然可用溶于有机溶剂（如甲醇或乙醇）的氨;或用高压气体贮罐中的净氨进行该反应，但使用氨水（0.880）最为方便。其中与甲胺的反应最便于在乙醇中进行。虽然在某些情况下，该反应可在室温下以令人满意的速度进行，但加热至120℃，最好为60至100℃是必要的。至于挥发性胺，该反应最好在高压釜中进行。

（e）苯基的硝基取代基可按常规方法还原为氨基。最佳还原剂是氯化亚锡二水合物，该反应一般在有机溶剂如乙醇中回流进行。

（f）苯基的氨基取代基可以通过与C_1-4链烷磺酰氯或C_1-4链烷磺酰溴或C_1-4链烷磺酸酐反应，转化为-NHSO₂（C_1-4烷基）。酸受体，如吡啶、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠或碳酸钾的存在为最佳。尤其当使用磺酰氯时，在吡啶中进行该反应常常是最方便的，该吡啶起溶剂和酸受体作用。通常不必加热，一般在室温下，就能以令人满意的速度进行该反应。

（g）式中n是0、1或2的-（CH₂）_nNH₂取代基可通过与C_1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C_1-4链烷酸酐反应，转化为-（CH₂）_nNHCO（C_1-4烷基）。可按类似于上述（f）进行该反应。将碳酸氢钠用作酸受体，在乙酸乙酯/水中使用乙酐是最佳反应。

（h）苯基的氨基取代基一般可在有机溶剂如二噁烷中，与硫酰胺回流反应，转化为氨磺酰。

（i）羟基取代基可先与强碱如氢化钠反应，再与C_1-4烷基碘反应，转化为C_1-4烷氧基。该反应最好在约室温下，于溶剂如二甲基甲酰胺中进行。

（j）式中n是0、1或2的-（CH₂）_nOH的羟基取代基通过与异氰酸 C_1-4烷基酯反应，可转化为-（CH₂）_nOCONH（C_1-4烷基）。该反应一般在约室温下，于溶剂如二氯甲烷中进行。

（k）苯基的羟甲基取代基通过先与亚硫酰氯反应，再与氨或适当的胺R⁸R⁹NH反应，可转化为式中R⁸和R⁹各自分别为H或C_1-4烷基的-CH₂NR⁸R⁹。与亚硫酰氯的反应一般在溶剂如二氯甲烷中加热进行，最好回流加热。与氨或胺的反应一般在溶剂如乙醇中，在约室温下进行。

（l）乙酰取代基可通过与甲基锂、甲基镁化溴、甲基镁化碘或甲基镁化氯反应，转化为-C（OH）（CH₃）₂。该反应一般在0℃至室温下，于溶剂如醚中进行。

（m）碘代取代基一般可在约室温下，通过在含碱〔例如碳酸钾〕和钯（Ⅱ）催化剂〔例如双（三苯膦）氯化钯（Ⅱ）〕的C_1-4烷醇中与一氧化碳反应，转化为C_1-4烷氧基羰基。

（n）苯基的氰基取代基一般可用H₂/Pd/C溶于含少量浓盐酸的乙醇溶液，通过催化氢化作用，还原为氨甲基。

（o）式中n是0、1或2的-（CH₂）_nNH₂取代基通过与异氰酸C_1-4烷酯反应，转化为式-（CH₂）_nNHCONH（C_1-4烷基）取代基。该反应一般在约室温下，于溶剂如二氯甲烷中进行。

（p）C_1-4烷氧基取代基，最好是甲氧基可以在强碱如氢化钠存在下，通过与C_1-4链烷硫醇反应，转化为羟基。一般在适宜溶剂如二甲基甲酰胺中回流反应物，进行该反应。丁烷硫醇为最佳硫醇。

可按如下所述测定用作毒蕈碱受体拮抗化合物的选择性。

处死雄豚鼠，取出回肠、气管、膀胱和右心房，并在保持1g拉力下悬挂于生理盐水溶液中，在32℃下充气95%O₂和5%CO₂。用等张（回肠）或等张转换器（膀胱和气管）记录回肠、膀胱和气管的挛缩。由等张记录挛缩得到右心房自然跳动的挛缩频率。

对每种兴奋剂剂量采用1-5分钟接触时间，直至获得最大应答值由此确定对乙酰胆碱（回肠）或碳酰胆碱（气管、膀胱和右心房）的剂量应答曲线。排去器官浴的水，再灌满含最低剂量试验化合物的生理盐水溶液。使该试验化合物与组织平衡20分钟，重复兴奋剂剂量应答曲线，直至得到最大应答值。排去器官浴的水，再灌满含第二种浓度试验化合物的生理盐水溶液，并重复上述方法。一般对每种组织评价该试验化合物四种浓度。

测定使兴奋剂浓度加倍以产生最初应答的试验化合物浓度（pA值，Arunlakshana and Schild（1959），Brit.J.Pharmacol.，14，48-58）。采用上述分析技术测定毒蕈受体拮抗剂的组织选择性。

通过与心率的变化相比较，在麽醉狗体内测定对于兴奋剂诱发的支气管收缩，肠和膀胱的挛缩作用的对抗作用。用神志清醒的狗确定化合物对心率、瞳孔直径和肠运动性影响的口服活性。

给鼠静脉或腹膜内施药后，确定化合物对其他胆碱能位点的亲合作用。从而测定引起双倍瞳孔尺寸的剂量，以及抑制50%静脉氧化震颤素引起的多涎和震颤应答的剂量。

就施药于人而言，在治疗或预防与改变平滑肌能动性和/或紧张程度有关疾病中，该化合物口服剂量对一般成年患者（体重70kg）每天一般为3.5至350mg。所述疾病如肠过敏综合症，憩室疾病，尿失禁，食管紧缩和慢性阻塞气管病。因此，对典型的成年患者来说，每个片剂或胶囊一般含活性化合物1至250mg，置于适宜的药物可接受的赋形剂或载体内，以单次剂量或多次剂量形式，每天一次或多次给药。静脉注射的剂量范围按要求每单剂量为0.35至35mg。实际上，由医师确定最适合于每个患者的实际剂量，它随具体患者的年龄、体重和反应而改变。上述剂量用于一般病例，当然特殊病例应得较高或较低剂量，并且这也在本发明范围内。

对人类应用而言，式（Ⅰ）化合物可单独给药，但一般与药用载体混合施用，该载体是根据预期给药途径和标准的制药工艺所选出的。例如，这些化合物可以下述形式口服给药：片剂（含淀粉或乳糖类赋形剂）或胶囊或小丸（单独给药或与赋形剂混合）给药，或者以含调味剂或着色剂的剂或混悬液形式给药。它们可经非肠道注射，如静脉内、肌内或皮下注射。就非肠道给药而言，它们最好以无菌水溶液形式使用，该水溶液可含其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，使该溶液与血液等渗。

在另一方面，本发明提供一种含式（Ⅰ）化合物或其在药物上可接受的盐，以及药物上可接受稀释剂或载体的药用组合物。

本发明还包括一种式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐，用作药剂，尤其用于治疗肠过敏综合症。

本发明进一步包括式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受盐的用途，即用于制备治疗与改变平滑肌能动性和/或紧张程度有关疾病的药物。所述疾病如肠过敏综合症，憩室疾病，尿失禁，食管紧缩和慢性阻塞气管病。

下述实施例说明本发明，其中所有温度以℃表示。

实施例1

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶

方法A

在10分钟内将（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙酰）哌啶（1.08g）（见制备8）的四氢呋喃（10ml）溶液滴加到氢化铝锂（0.20g）悬浮于四氢呋喃（15ml）的冰冷却搅拌悬浮液中，该混合物在室温下搅拌3小时，通过加入饱和氯化铵水溶液骤冷，直至形成白色沉淀，然后过滤。滤液蒸发，残余物经硅石色谱纯化，用含0-5%甲醇的二氯甲烷作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状所要求产品（0.54g，52%），其中含0.25摩尔当量水。

分析%：

实验值：C，77.2;H，7.2;N，3.3;

C₂₇H₂₉NO₃;0.25HO计算值：C，77.2;H，7.0;N，3.3;

方法B

将（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（2.67g）（见制备1），3，4-亚甲二氧基苯乙基溴化物（2.29g）（见制备20），碳酸钠（2.10g）和碘化钠（0.25g）溶于乙腈（50ml）的混合物回流加热68小时，用乙酸乙酯和水稀释，分层。有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石（50g）色谱纯化，用含0-5%甲醇的二氯甲烷作洗脱液，合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物（3.20g，77%），它的光谱数据和由方法A得到的产品数据等同。

¹H n.m.r.（CDCl₃）：δ＝7.22-7.64（10H，m）;7.61-7.80（3H，m）;5.93（2H，s）;5.58（1H，s）;3.52-3.64（1H，m）;3.13（1H，dd，J＝6 and 2Hz）;2.54-2.85（5H，m） and 1.30-2.17（6H，m）.

实施例2-7

按实施例1方法A所述，用氢化铝锂还原适当的（3R，S）原材料，制备下述化合物（R，S-型）。得到的所有化合物如无色油状，并照此赋予特征。

实施例2的特征在于H-n.m.r.;（CDCl₃）：δ＝7.2-7.5（10H，m）;6.60-6.88（3H，m）;5.60（1H，s）;4.24（4H，s）;3.52-3.65（1H，m）;3.09（1H，d，J＝6Hz）;2.54-2.88（5H，m）1.25-2.15（6H，m）.

哌啶原材料在制备9-14中介绍。

实施例8

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-甲氧基苯乙基）哌啶

方法A

用3-甲氧苯乙基溴化物代替3，4-亚甲二氧基苯乙基溴化物，按实施例1方法B进行制备，得到无色油状本题目化合物（1.37g，68%）。

分析%：

实验值：C，80.5;H，7.8;N，3.3;

C₂₇H₃₁NO₂计算值：C，80.8;H，7.8;N，3.5。

方法B

将（3R，S）-羟基-1-（3-甲氧苯乙基）哌啶（1.00g）（见制备16）和溴二甲苯（0.95g）的均匀混合物在140℃加热1小时，冷却至室温，溶于二氯甲烷，用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（10g）色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物（0.45g，27%），它的光谱数据和由方法A得到的材料数据相同。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）：δ＝7.14-7.44（11H，m）;6.72-6.90（3H，m）;5.59（1H，s）;3.80（3H，s）;3.50-3.63（1H，m）;3.15（1H，dd，J＝6 and 2Hz）;2.58-2.86（5H，m） and 1.27-2.16（8H，m）.

实施例9-25

按实施例1方法B所述，使（3R，S）-二苯甲氧基哌啶与适当的烷化剂反应，制备下述化合物（R，S-型）。该烷化剂是已知化合物，或是制备24、25和27所述化合物。得到的所有化合物如无色油状，除指明外，照此赋予特征。

实施例17和23的特征在于¹H-n.m.r.：

实施例17（CDCl₃）：δ＝7.99（2H，d，J＝8Hz）;7.22-7.46（12H，m）;5.58（1H，s）;3.96（3H，s）;3.52-3.62（1H，m）;3.10（1H，d，J＝6Hz）;2.60-2.90（5H，m） and 1.25-2.20（6H，m）.

实施例23（CDCl₃）：δ＝6.98-7.63（14H，m）;5.60（1H，s）;3.52-3.64（1H，m）;3.10（1H，d，J＝6Hz）;2.56-2.80（5H，m） and 1.26-2.18（6H，m）.

实施例26

（3R，S）-二（4-氟苯基）甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶

用（3R，S）-二（4-氟苯基）甲氧基哌啶（见制备2）代替（3R，S）-二苯甲氧基哌啶，按实施例1方法B所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（0.70g，78%）。

分析%：

实验值：C，72.4;H，6.2;N，3.0;

C₂₇H₂₇F₂NO₃计算值：C，71.8;H，6.0;N，3.1。

实施例27

1-〔2-（苯并二噁烷-6-基）乙基〕-（3R，S）-二（4-氟苯基）甲氧基哌啶

按实施例1方法B所述方法，使（3R，S）-二（4-氟苯基）甲氧基哌啶（见制备2）和6-（2-溴乙基）苯并二噁烷（见制备23）反应，制得无色油状本题目化合物，它是水合物（0.44g，51%）。

分析%：

实验值：C，70.0;H，6.3;N，2.8;

C₂₈H₂₉F₂NO₃·H₂O计算值：C，69.6;H，6.4;N，2.9。

实施例28

（3R）-二（4-氟苯基）甲氧基-1-（3-甲氧苯乙基）哌啶

按实施例1方法B所述方法，由（3R）-二（4-氟苯基）甲氧基哌啶（见制备3）和3-甲氧苯乙基溴化物进行制备，得到无色油状本题目化合物（0.33g，38%）。

分析%：

实验值：C，73.9;H，6.6;N，3.1;

C₂₇H₂₉F₂NO₂计算值：C，74.1;H，6.6;N，3.2。

实施例29

（3R）-〔（R，S）-1-（2-甲苯基）-1-苯基甲氧基〕-1-（4-甲基苯乙基）哌啶

按实施例1方法B所述方法，由（3R）-〔（R，S）-1-（2-甲基苯基）-1-苯基甲氧基〕哌啶（见制备4）和4-甲基苯乙基溴化物进行制备。得到淡黄色油状本题目化合物（0.51g，70%），〔α〕²⁵ _D+19.7°（甲醇中C11.6）。

分析%：

实验值：C，84.1;H，8.6;N，3.5;

C₂₈H₃₃NO计算值：C，84.2;H，8.3;N，3.5。

实施例30

（3R）-〔1-（2-叔-丁苯基）-1-苯氧基〕-1-（4-甲氧苯乙基）哌啶;非对映体A和B

将（3R）-〔（R，S）-1-（2-叔-丁苯基）-1-苯基甲氧基〕哌啶（见制备5）（420mg）、4-甲氧苯乙基溴化物（288mg）、碘化钾（108g）和碳酸氢钠（169mg）的混合物溶于乙腈（50ml）中，回流加热16小时，过滤，蒸发。残余物经硅石（10g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-4%甲醇作洗脱液。合并含初始产品组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物，非对映体A（300mg，50%），m.p.117℃。

分析%：

实验值：C，81.3;H，8.9;N，2.9;

C₃₁H₃₉NO₂计算值：C，81.4;H，8.6;N，3.1;

合并和蒸发适当组分后，进一步洗脱，得到无色固体状本题目化合物，非对映体B（253mg，43%），m.p.108-113℃。

分析%：

实验值：C，79.8;H，8.9;N，2.7;

C₃₁H₃₉NO₂·0.5H₂O计算值：C，79.8;H，8.6;N，3.0。

实施例31

（3R，S）-〔（11H）-6，11-二氢二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕-1-（3-甲氧苯乙基）〕哌啶

按实施例1方法B所述方法，通过（3R，S）-〔（11H）-6，11-二氢二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕哌啶（见制备6）和3-甲氧苯乙基溴化物反应，制得无色油状本题目化合物（0.12g，11%）。

分析%：

实验值：C，75.4;H，6.8;N，2.8;

C₂₈H₃₁NO₂S计算值：C，75.5;H，7.0;N，3.1。

实施例32

（3R）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶

用（3R）-二苯甲氧基哌啶｛〔α〕²⁵ _D-3.3°（乙醇中C1.5）｝（见制备7）代替（3R，S）-二苯甲氧基哌啶，按实施例1方法B所述进行制备。用己烷重结晶后，得到无色油状本题目化合物（1.25g，78%），m.p.52-55℃，〔α〕²⁵+22.5°（乙醇中C1.5）。

分析%：

实验值：C，78.4;H，7.2;N，3.3;

C H NO 计算值：C，78.0;H，7.0;N，3.4。

实施例33-52

按实施例1方法B所述，使（3R）-二苯甲氧基哌啶（见制备7）〔α〕²⁵ _D-3.0°（乙醇中C1.5）与适当烷化剂反应，制备下述化合物（R-型）。该烷化剂是已知化合物或制备21、23、29和31所述化合物。这些化合物是所示型式的游离碱。所示型式如下：

实施例53

1-（4乙酰氧基苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶

在30分钟内，将乙酰氯（33ml）的二噁烷（5ml）溶液滴加到（3R）-二苯甲氧基-1-（4-羟基苯乙基）哌啶（150mg）（见实施例35）、硫酸氢四丁铵（2.7mg）（相转移催化剂）和粉状氢氧化钠（50mg）混合物的二噁烷（15ml）溶液中，该混合物在室温搅拌4天，过滤和蒸发。剩余物经硅石（5g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-5%乙醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物（128mg，74%），〔α〕²⁵ _D+24.4°（甲醇中C0.775）。

分析%：

实验值：C，78.3;H，7.3，N，3.5;

C₂₈H₃₁NO₃计算值：C，78.3;H，7.3，N，3.3。

实施例54

（3R，S）-二苯甲氧基-1-〔2-（4-吡啶基）乙基〕哌啶

将（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（534mg）（见制备1）、4-乙烯基吡啶（630mg）和40%N-氢氧化苄基三甲铵（“Triton B”-商品名）水溶液（5滴）混合物溶于1-丁醇（20ml）中，回流加热70小时，然后蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之间，用水洗涤有机层，硫酸钠干燥和蒸发。该剩余物经硅石（8g）色谱法纯化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡棕色胶状标题目化合物（310mg，42%）。

分析%：

实验值：C，80.3;H，7.5，N，7.8;

C₂₅H₂₈N₂O计算值：C，80.6;H，7.6;N，7.5。

实施例55

（3R，S）-二苯甲氧基-1-〔2-（2-吡啶基）乙基〕哌啶

用2-乙烯基吡啶代替4-乙烯基吡啶，按实施例54所述进行制备，得到淡棕色胶状本题目化合物（240mg，32%）。

分析%：

实验值：C，80.9;H，7.6;N，7.5;

C₂₅H₂₈N₂O计算值：C，80.6;H，7.6;N，7.5。

实施例56

（3R，S）-二苯甲氧基-1-〔2-（2-吡嗪基）乙基〕哌啶

用2-乙烯基吡嗪代替4-乙烯基吡嗪，按实施例54所述进行制备，得到淡棕色胶状本题目化合物（185mg，50%）。

分析%：

实验值：C，77.2;H，7.5;N，11.2;

C₂₄H₂₇NO₃计算值：C，77.2;H，7.3;N，11.2。

实施例57

（3R）-〔（5H）-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基氧基〕-1-（4-甲氧苯乙基）哌啶

将5-氯-（5H）-二苯并〔a，d〕环庚烯（0.49g）〔用亚硫酰氯氯化市售得到的5-羟基化合物制得〕和（3R）-羟基-1-（4-羟基苯乙基）哌啶（见制备15）（0.47g）｛〔α〕-3.0°（乙醇中C1.5）｝溶于二氯甲烷，该溶液在室温搅拌4小时，用2M碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（10g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡澄色胶状本题目化合物，它是半水合物（300mg，35%），〔α〕²⁵ _D+17.4°（甲醇中C 0.995）。

分析%：

实验值：C，79.6;H，7.2;N，3.1;

C₂₉H₃₁NO₂;0.5H₂O计算值：C，80.1;H，7.4;N，3.2。

实施例58

（3R）-〔（5H）-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基〕-1-（4-甲氧苯乙基）哌啶

用5-氯-（5H）-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯（市售得到）代替5-氯-（5H）-二苯并〔a，d〕环庚烯，按实施例57进行制备，得到无色油状本题目化合物，它是半水合物（491mg，58%），〔α〕²⁵ _D+23.8°（甲醇中C0.95）。

分析%：

实验值：C，79.7;H，7.6;N，3.2;

C₂₉H₃₃NO₂;0.5H₂O计算值：C，79.8;H，7.8;N，3.2。

实施例59

（3R）-〔（11H）-6，11-二氢二苯并〔b，e〕噻庚英-11-基氧基〕-1-（4-甲氧苯乙基）哌啶

用11-氯-（11H）-6，11-二氢二苯并〔b，e〕噻庚英（用亚硫酰氯氯化市售得到的11-羟基化合物制得）代替5-氯-（5H）-二苯并〔a，d〕环庚烯，按实施例57所述进行制备。得到无色油状本题目化合物，它是半水合物（0.80g，90%），〔α〕²⁵ _D+18.6°（甲醇中C0.81）。

分析%：

实验值：C，74.0;H，7.0;N，2.9;

C₂₈H₃₁NO₂S;0.5H₂O计算值：C，74.0;H，7.1;N，3.1。

实施例60

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（4-羟甲基苯乙基）哌啶

将（3R，S）-二苯甲氧基-1-（4-甲氧羰基苯乙基）哌啶（0.43g）（见实施例17）的乙醚（5ml）溶液滴加到氢化铝锂（80mg）的乙醚（10ml）搅拌悬浮液中，该混合物在室温搅拌4小时，通过依次加入水（0.2ml），15%氢氧化钠水溶液（0.2ml）和水（0.6ml）骤冷，过滤。滤液经蒸发，得到无色固体状本题目化合物（270mg，67%），m.p.93-95°。

分析%：

实验值：C，80.2;H，7.9;N，3.3;

C₂₇H₃₁NO₂计算值：C，80.8;H，7.7;N，3.5。

实施例61

（3R）-二苯甲氧基-1-（4-羟甲基苯乙基）哌啶

用（3R）-二苯甲氧基-1-（4-甲氧羰基苯乙基）哌啶（见实施例44）代替（3R，S）-二苯甲氧基-1-（4-羟羰基苯乙基）哌啶，按实施例60所述进行制备。用甲苯/60-80°石油醚重结晶后，得到无色固体状本题目化合物（358mg，89%），m.p.94.5-95°，〔α〕²⁵ _D+26.3°（甲醇中C0.955）

分析%：

实验值：C，80.4;H，7.8;N，3.2;

C₂₇H₃₁NO₂计算值：C，80.8;H，7.7;N，3.5。

实施例62

（3R，S）-二苯甲氧基-1-〔4-（1-羟乙基）苯乙基〕哌啶

将硼氢化钠（40mg）加到1-（4-乙酰苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（250mg）（见实施例18）的甲醇（5ml）搅拌溶液中，该混合物在室温下搅拌14小时，用乙酸乙酯稀释，用水两次洗涤，硫酸镁干燥，得到无色油状本题目化合物（202mg，81%）。

分析%：

实验值：C，80.3;H，8.1;N，3.6;

C₂₈H₃₃NO₂计算值：C，81.0;H，7.9;N，3.4。

实施例63

（3R）-二苯甲氧基-1-〔4-（1-羟乙基）苯乙基〕哌啶

用1-（4-乙酰苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶（见实施例42）代替1-（4-乙酰苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶，按实施例62所述进行制备，得到黄色油状本题目化合物（131mg，33%）。

分析%：

实验值：C，81.2;H，8.0;N，3.3;

C₂₈H₃₃NO₂计算值：C，81.0;H，8.0;N，3.4。

实施例64

1-（4-氨基甲酰基-（3R）-二苯甲氧基哌啶

用0.880氨水（10ml）处理（3R）-二苯甲氧基-1-（4-甲氧羰基苯乙基）哌啶（0.43g）（见实施例44）的甲醇（10ml）溶液，在钢制反应釜中，将该混合物于80℃加热16小时，然后蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物通过硅石（5g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物，它是半水合物（75mg，16%），m.p.144.5-145.5°，〔α〕²⁵ _D+25.1°（甲醇中C0.475）。

分析%：

实验值：C，76.6;H，7.4;N，6.5;

C₂₇H₃₀N₂O₂;0.5H₂O计算值：C，76.6;H，7.4;N，6.6。

实施例65

1-（4-氨基甲酰基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶

在钢制反应釜中，将（3R，S）-二苯甲氧基-1-（4-甲氧羰基苯乙基）哌啶（0.43g）（见实施例17）和0.880氨水溶液（5ml）混合物的四氢呋喃（5ml）溶液于80℃加热19小时，然后蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（8g）色谱分离，用二氯甲烷∶乙酸乙酯（4∶1）加1-20%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物，它是半水合物（150mg，37%），m.p.165-166°。

分析%：

实验值：C，76.7;H，7.1;N，6.6;

C₂₇H₃₀N₂O₂;0.5H₂O计算值：C，76.6;H，7.4;N，6.6。

实施例66

（3R）-二苯甲氧基-1-〔4-（N-甲氨基甲酰基）苯乙基〕哌啶

用33%乙醇甲胺溶液代替0.880氨水溶液，按实施例64所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（327mg，97%），〔α〕²⁵ _D+24.9°（甲醇中C1.005）。

分析%：

实验值：C，78.5;H，7.4;N，6.4;

C₂₈H₃₂N₂O₂计算值：C，78.5;H，7.5;N，6.5。

实施例67

1-（3-氨基甲酰基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶

用（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-甲氧羰基苯乙基）哌啶（见实施例87）代替（3R）-二苯甲氧基-1-（4-甲氧羰基苯乙基）哌啶，按实施例64所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（27mg，23%）。

分析%：

实验值：C，78.4;H，7.3;N，6.5;

C₂₇H₃₀N₂O₂计算值：C，78.2;H，7.3;N，6.8。

实施例68

1-（3-氨基甲酰基苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶

用（3R）-二苯甲氧基-1-（3-甲氧羰基苯乙基）哌啶（见实施例88）代替（3R）-二苯甲氧基-1-（4-甲氧羰基苯乙基）哌啶，按实施例64所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（0.12g，24%）。

分析%：

实验值：C，74.4;H，7.2;N，5.6;

C₂₇H₃₀N₂O₂·H₂O计算值：C，75.0;N，7.4;N，6.5。

实施例69

（3R，S）-二苯甲氧基-1-〔3-（N-甲氨基甲酰基）苯乙基〕哌啶

按实施例64所述方法，由（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-甲氧羰基苯乙基）哌啶（见实施例87）和33%甲胺的乙醇溶液进行制备，得到无色油状本题目化合物（64mg，38%）。

分析%：

实验值：C，78.0;H，7.7;N，6.4;

C₂₈H₃₂N₂O₂计算值：C，78.5;H，7.5;N，6.5。

实施例70 1-（3-氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯基甲氧基哌啶

将（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-硝基苯乙基）-哌啶（4.1g）（见实施例12）和氯化亚锡二水合物（10.8g）混合物的乙醇（50ml）溶液回流加热1小时，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，分层。有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（25g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并相当相分，蒸发，得到油状本题目化合物（3.26g），93%）。

分析%：

实验值：C，80.8;H，7.8，N，7.2;

C₂₆H₃₀N₂O计算值：C，80.8;H，7.8;N，7.2。

实施例71-74

按实施例70所述方法，用氯化亚锡二水合物还原适当的硝基取代原料（R，S-型）（分别见实施例13、19、11和24），制备下述化合物（R，S-型）。

实施例72的特征在于H-n.m.r.（CDCl）：δ＝7.20-7.50（10H，m）;6.48-6.66（3H，m）;5.59（1H，S）;3.55-3.70（3H，m）;3.12（2H，d，J＝6Hz）：2.51-2.87（5H，m）和1.24-2.15（6H，m）。

在实施例71中，将用氯化氢饱和的醚溶液加到粗制游离碱的醚溶液中，该混合物在室温下保持16小时，从沉淀油去上清液，干燥该油，得到无色泡沫状盐酸盐。

实施例75

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（4-甲亚磺酰氨基苯乙基）哌啶

将甲磺酰氯（0.165g）滴入1-（4-氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（0.50g）（见实施例71）的吡啶（5ml）搅拌溶液中，该混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发。剩余物分布在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（8g）色谱纯化，用二氯甲烷加D-1%甲醇作洗脱液，合并适宜组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物（0.32g，53%）。

分析%：

实验值：C，69.7;H，6.9;N，6.0;

C₂₇H₃₂N₂O₃S计算值：C，69.8;H，6.9;N，6.0;

实施例76

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-甲磺酰氨基苯乙基）哌啶

用1-（3-氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（见实施例70）代替1-（4-氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶，按实施例75所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（0.21g，35%）。

分析%：

实验值：C，69.9;H，7.1;N，6.2;

C₂₇H₃₂N₂O₃S计算值：C，69.8;H，6.9;N，6.0;

实施例77

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（4-乙磺酰氨基苯乙基）哌啶

用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，按实施例75所述进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物（0.40g，67%）。

分析%：

实验值：C，70.0;H，7.4;N，5.8;

C₂₈H₃₄N₂O₃S计算值：C，70.3;H，7.2;N，5.8;

实施例78

1-（4-乙酰氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶

将1-（4-氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（0.50g）（见实施例71）、碳酸氢钠（1.0g）、乙酸乙酯（5ml）和水（5ml）混合，加入乙酐（154mg），得到的混合物经用力振荡20秒后，在室温下静置10分钟，分层，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（8g）色谱纯化，用二氯甲烷0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物（0.33g，60%）。

分析%：

实验值：C，78.8;H，7.7;N，6.8;

C₂₈H₃₂N₂O₂计算值：C，78.5;H，7.5;N，6.5;

实施例79

1-（3-乙酰氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶

用1-（3-氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（见实施例70）代替1-（4-氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶，按实施例78所述进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物，其特征带有0.25摩尔当量水（0.35g，63%）。

分析%：

实验值：C，77.8;H，7.6;N，6.6;

C₂₈H₃₂N₂O₂，0.25H₂O：计算值：C，77.6;H，7.6;N，6.5;

实施例80

1-（4-乙酰氨基甲基苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶

将乙酐（115mg）和1-（4-氨基-甲基苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶（407mg）（见实施例89）混合物溶于二氯甲烷（35ml），在室温下搅拌18小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（10g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到黄色油状化合物本题目化合物，它是半水合物（349mg，76%），〔α〕+20.6°（甲醇中C0.925）。

分析%：

实验值：C，76.8;H，8.0;N，5.9;

C₂₉H₃₄N₂O₂;0.5H₂O计算值：C，77.1;H，7.8;N，6.2;

实施例81

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（4-氨磺酰氨基苯乙基）哌啶

将1-（4-氨基苯乙基）-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（0.45g）（见实施例71）和硫酰胺（1.0g）的二噁烷（10ml）溶液回流加热1小时，蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用硫酸钠干燥，蒸发。剩余物经硅石（13g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-5%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色玻璃状本题目化合物（0.24g，44%）。

分析%：

实验值：C，66.7;H，6.8;N，8.8;

C₂₆H₃₁N₃O₃S计算值：C，67.1;H，6.7;N，9.0;

实施例82

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-乙氧苯乙基）哌啶

将氢化钠（64mg;50%油悬浮液）加到（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-羟苯乙基）哌啶（0.46g）（见实施例15）的二甲基甲酰胺（10ml）溶液中，该混合物在室温下搅拌30分钟，用碘乙烷（0.19g）处理，然后在室温下搅拌3小时，该混合物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发。剩余物经硅石（9g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-1%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物（0.38g，77%）。

分析%：

实验值：C，80.9;H，8.1;N，3.3;

C₂₈H₃₃NO₂计算值：C，80.9;H，8.0;N，3.4;

实施例83

（3R）-二苯甲氧基-1-[4-（N-甲氨基甲酰氧基）苯乙基]哌啶

将异氰酸甲酯（1.0ml）加到（3R）-二苯甲氧基-（4-羟苯乙基）哌啶（0.50g）（见实施例35）的二氯甲烷（25ml）溶液中，该溶液在室温下搅拌65小时，然后蒸发。剩余物经硅石（4g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物，它是半水合物（401mg），70%）。

分析%：

实验值：C，74.0;H，7.7;N，6.5;

C₂₈H₃₂N₂O₃;0.5H₂O 计算值：C，74.1;H，7.3;N，6.2;

实施例84

1-[2-（5-氨基甲酰基-2-噻吩基）乙基]-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶

将1-[2-（5-羧基-2-噻吩基）乙基]-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（126mg）（见制备17）和1，1′-羰基二咪唑（“CDI”）（49mg）混合物溶于四氢呋喃（20ml），在室温下搅拌4小时，然后用饱和氨的四氢呋喃溶液（10ml）处理。该混合物在室温下搅拌22小时，蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石（7g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色胶状本题目化合物（50mg，40%）。

分析%：

实验值：C，71.6;H，6.7;N，7.0;

C₂₅H₂₈N₂O₂S计算值：C，71.4;H，6.7;N，6.7;

实施例85

（3R）-二苯甲氧基-1-（4-甲氨基甲基苯乙基）哌啶

将亚硫酰氯（0.2ml）和（3R）-二苯甲氧基-1-（4-羟甲基苯乙基）哌啶（300mg）（见实施例61）的二氯甲烷（25ml）溶液回流加热2小时，蒸发。剩余物用正-己烷共沸3次，用33%甲胺的乙醇（25ml）溶液处理，于室温搅拌16小时，蒸发。剩余物分布在二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液之中，有机层用10%碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石（10g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-10%甲醇作洗脱液。合并当组分，蒸发，得到黄色油状本题目化合物（55mg，18%），〔α]+20.0°（甲醇中C0.52）。

分析%：

实验值：C，80.8;H，8.3;N，7.0;

C₂₈H₃₄N₂O计算值：C，81.1;H，8.3;N，6.8;

实施例86

（3R）-二苯甲氧基-1-（2-羟基丙-2-基苯乙基）哌啶

在5分钟内，将1.4M甲基锂的己烷（0.90ml）溶液滴加到1-（4-乙酰苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶（0.50g）（见实施例42）溶于醚（5ml）的水冷却搅拌溶液中，该混合物在室温下搅拌4小时，用水骤冷，用水稀释，分层，有机层用硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石（10g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-4%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，用正-己烷重结晶后，得到无色固体状本题目化合物，它是半水合物（21mg，4%），m.p.83-85°。

分析%：

实验值：C，79.6;H，8.3;N，3.3;

C₂₉H₃₅NO₂;0.5H₂O计算值：C，79.4;H，8.3;N，3.2;

实施例87

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-甲氧羰基苯乙基）哌啶

将一氧化碳吹过（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-碘苯乙基）哌啶（1.00g）（见实施例23）的甲醇（35ml）搅拌溶液，然后加入碳酸钾（0.70g）和双（三苯膦）氯化钯（Ⅱ）（30mg）。该混合物随着连续通过一氧化碳，于室温下搅拌3小时，过滤和蒸发。剩余物分布在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之中，有机层用硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石（15g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物（0.31g），36%），其特征在于′H-n.m.r.;（CDCl）;δ＝7.91（2H，S）;

7.20-7.46（12H，m）;5.59（1H，s）;3.97（3H，s）;3.52-3.63（1H，m）;3.14（1H，dd，J＝6 and 2Hz）;2.54-2.90（5H，m） and 1.28-2.20（6H，m）.

实施例88

（3R）-二苯甲氧基-1-（3-甲氧羰基苯乙基）哌啶

用（3R）-二苯甲氧基-1，3-碘苯乙基哌啶（见实施例52）代替（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-碘苯乙基）哌啶，按实施例87所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（0.52g，60%），其特征在于

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝7.91（2H，s）;7.20-7.55（12H，m）;5.60（1H，s）;3.97（3H，s）;3.52-3.64（1H，m）;3.13（1H，dd，J＝7 and 2Hz）;and 1.25-2.90（11H，m）ppm.

实施例89

1-（4-氨甲基苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶

在10%钯-炭（0.40g）存在下，于氢气压45p.s.i.（310.3kpa）中，将1-（4-氰苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶（3.18g）（见实施例43）和浓盐酸（3.0ml）的乙醇（155ml）溶液搅拌44小时，过滤和蒸发。剩余物分布在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（50g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-15%甲醇作洗脱液。合并当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物（2.14g，60%）。

分析%：

实验值：C，79.5;H，8.1;N，6.5;

C₂₇H₃₂N₂O 计算值：C，79.2;H，8.1;N，6.8;

实施例90

（3R）-二苯甲氧基-1-[4-（3-甲脲基甲基）苯乙基]哌啶

将异氰甲酯加到1-（4-氨甲基苯乙基）-（3R）-二苯甲氧基哌啶（400mg）（见实施例89）的二氯甲烷（30ml）溶液中，该混合物在室温下搅拌19小时，蒸发。剩余物硅石（10g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-10%甲醇作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物（320mg，70%），〔α〕+21.1°（甲醇中C0.835）。

分析%：

实验值：C，75.8;H，7.8;N，9.4;

C₂₉H₃₅N₃O₂计算值：C，76.1;H，7.7;N，9.2;

实施例91

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶鎓富马酸盐

将富马酸（0.87g）的热乙醇（15ml）溶液加到（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶（3.11g）（见实施例1）的溶液中，该混合物在室温搅拌64小时，收集得到的固体，用醚洗涤，干燥，得到无色固体状本题目化合物（3.12g，78%），m.p.171-173°。

分析%：

实验值：C，70.4;H，6.4;N，2.6;

C₂₇H₂₉NO₃C₄H₄O₄计算值：C，70.1;H，6.2;N，2.6;

实施例92

（3R）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶鎓富马酸盐。

用（3R）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶（见实施例32）代替（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶，按实施例91所述进行制备，得到无色固体状本题目化合物（0.53g，75%），m.p.167-169°。

分析%：

实验值：C，70.0;H，6.3;N，2.5;

C₂₇H₂₉NO₃.C₄H₄O₄计算值：C，70.1;H，6.2;N，2.6;

实施例93

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-甲氧苯乙基）哌啶鎓富马酸盐

用（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3-甲氧苯乙基）哌啶（见实施例8）代替（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶，按实施例91所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（1.80g，50%），m.p.148-150°。

分析%：

实验值：C，71.6;H，6.7;N，2.7;

C₂₇H₃₁NO₂.C₄H₄O₄计算值：C，71.9;H，6.8;N，2.7;

实施例94

1-[2-（苯并二噁烷-6-基）乙基]-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶鎓富马酸盐

用1-[2-（苯并二噁烷-6-基）乙基]-（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（见实施例2）代替（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）哌啶，按实施例91所述进行制备，得到无色固体状本题目化合物（2.53g，60%），m.p.213-214°。

分析%：

实验值：C，70.3;H，6.5;N，2.6;

C₂₈H₃₁NO₃.C₄H₄O₄计算值：C，70.4;H，6.5;N，2.6;

实施例95

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（2-羟苯乙基）哌啶

将氢化钠（0.16g，60%分散于油中）加到丁烷硫醇（0.31g）的二甲基甲酰胺（15ml）溶液中，该混合物在室温搅拌2小时，用（3R，S）-二苯甲氧基-1-（2-甲氧苯乙基）哌啶（0.50g）（见实施例25）的二甲基甲酰胺（5ml）溶液处理，回流加热3.5小时，然后，该混合物分布在乙酸乙酯和水之中，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。剩余物经硅石（5g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%甲醇作洗脱流。合并适当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物（0.21g）。

分析%：

实验值：C，80.4;H，7.6;N，3.3;

C₂₆H₂₉NO₂计算值：C，80.6;H，7.5;N，3.6;

下述各制备说明用于上述实施例的新颖原料的制备方法。所有温度以℃表示。

制备1

（3R，S）-二苯甲氧基哌啶

方法A

将（3R，S）-羟基哌啶（50.5g），二苯基甲醇（92.0g）和对-甲苯磺酸一水合物（“PTSA”）（114.0g）的甲苯（600ml）溶液回流加热4小时，用迪安斯达克装置除去形成的水。该混合物分布在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之中，有机层用水洗涤，蒸发。剩余物分布在醚和10%柠檬酸水溶液之中，酸性层用醚洗涤，用过量固体碳酸钠碱化，提入醚中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发，得到无色油状本题目化合物（89.2g 67%），其特征在于′H-n.m.r光谱;（CDCl₃）：δ＝7.22-7.45（10H，m）;5.59（1H，s）;3.38-3.48（1H，m）;3.07（1H，dd，J＝6 and 2Hz）;2.40-2.88（3H，m） and 1.30-2.05（5H，m）。

方法B

将三氟乙酸（“TFA”）（20ml）谨慎地加到（3R，S）-羟基哌啶（5.05g）的二氯甲烷（20ml）搅拌溶液中，分批用二苯基甲醇（9.20g）处理，在室温搅拌2小时，蒸发。剩余物溶于二噁烷（50ml），用2M氢氧化钠水溶液（50ml）处理，在室温搅拌2小时，分布在醚和水之中。有机层用水洗涤，提入2M盐酸中，用醚洗涤，用过量固体碳酸钠碱化，提入醚中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得到无色油状本题目化合物（5.30g，40%），它的光谱数据与由方法A得到的产品数据等同。

制备2

（3R，S）-二（4-氟苯基）甲氧基哌啶

用二（4-氟苯基）甲醇（市售得到）代替二苯基甲醇，按制备1方法A所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（4.01g，66%），其特征在于H-n.m.r.光谱;（CDCl₃）：δ＝7.31（4H，dt，J＝8 and 10Hz）;7.02（4H，t，J＝8Hz）;5.50（1H，s）;3.34-3.42（1H，m）;3.08（1H，dd，J＝6 and 2Hz）;2.60-2.89（3H，m）and 1.32-2.00（5H，m）.

制备3

（3R）-二（4-氟苯基）甲氧基哌啶

在迪安-斯达克装置中，将二（4-氟苯基）甲醇（2.20g）、（3R）-羟基哌啶鎓（IS）-樟脑-10-磺酸盐（见制备7）（3.30g）和苯磺酸（1.58g）的甲苯（60ml）混合物回流加热3小时，用10%础酸钠水溶液洗涤，蒸发。剩余物溶于醚，用10%柠檬酸水溶液提取，酸性提取液用醚洗涤，用固体碳酸钠碱化，用醚提取。有机提取液用水洗涤，MgSO干燥，蒸发，得到无色油状本题目化合物（2.40g，79%）。分析%：

实验值：C，71.7;H，6.3;N，4.7;

C₁₈H₁₉F₂NO计算值： C，71.3;H，6.3;N，4.6;

制备4

（3R）-[（R，S）-1-（2-甲苯基）-1-苯甲氧基]哌啶

用1-（2-甲苯基）-1-苯甲醇和对-甲苯磺酸代替二（4-氟苯基）甲醇和苯磺酸，按制备3所述进行制备，得到黄色油将本题目化合物（5.76g，51%），它直接用于实施例29，无需进一步纯化。

制备5

（3R）-[R，S）-1-（2-叔-丁苯基）-1-苯甲氧基]哌啶

用1-（2-叔-丁苯基）-1-苯甲醇（见J.Med、Chem.，2，57（1960）和对-甲苯磺酸代替二（4-氟苯基）甲醇和苯磺酸，按制备3进行制备，得到无色油状本题目化合物（847mg，72%），它直接用于实施例30，无需进一步纯化。

制备6

（3R，S）-[（11H）-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基氧基]哌啶

用（11H）-6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇（市售得到）代替二苯基甲醇，按制备1方法A进行制备，得到谈橙色油状本题目化合物（1.00g，12%），它直接用于实施例31，无需进一步纯化或检定。

制备7

（3R）-二苯甲氧基哌啶

用（3R）-羟基哌啶鎓（IS）-樟脑-10-磺酸盐[按B.Ringdahl，V.F.W.Ohnsorge和J.C.Craig在[J.Chem，Soc，PerkinⅡ，（1981），697]中介绍的方法制得，[α]+23.1°（50%乙醇水溶液中c 1.5）]代替（3R，S）-羟基哌啶，按制备1方法A所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（2.7g，50%），[α]-3.3°（乙醇中C1.5）。

分析%：

实验值：C，80.2;H，7.9;N，5.1;

C₁₈H₂₁NO计算值：C，80.9;H，7.9;N，5.2;

制备8

（3R，S）-二苯甲氧基-1-（3，4-亚甲二氧基苯乙酰基）哌啶

将（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（0.80g）（见制备1），3，4-亚甲二氧基苯乙酸（0.54g）、1-羟基苯并三唑（0.51g）和1-（3-二甲基氨丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（1.20g）混合物溶于二氯甲烷（50ml），把1-甲基吗啉（1.50g）加入其中，该溶液在室温搅拌40小时，依次用2M盐酸、水、10%碳酸钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥、蒸发，得到无色油状本题目化合物（1.19g，92%），其特征在于′H-n.m.r.光谱

（CDCl₃）：＝7.2-7.5（10H，m）;6.60-6.83（3H，m）;5.98（2H，s）;5.38（s）and 5.64（s）（1H）;3.20-3.95（7H，m）and 1.25-2.00（4H，m）.

制备9-14

通过适当的芳乙酸与（3R，S）-二苯甲氧基哌啶（见制备1）结合，按制备8所述方法制备下述化合物（R，S-型）。芳乙酸一般是已知化合物。用于制备14的原料在制备18中介绍。

由制备12和13得到的产品，其特征在于它们的′H-n.m.r.光谱;制备12（CDCl）：δ＝7.2-7.6

（14H，m）;5.42（s）and 5.63（s）（1H）;3.30-3.92（7H，m）and 1.25-2.00（4H，m）：制备 13（CDCl₃）：δ＝7.22-7.50（10H，m）;6.61-6.88（3H，m）;5.36（s）and 5.64（s）（1H）;4.25（4H，s）;3.16-4.02（7H，m）and 1.23-2.00（4H，m）.

制备15

（3R）-羟基-1-（4-羟基苯乙基）哌啶

将（3R）-羟基哌啶鎓樟脑-10-磺酸盐（8.30g）[按B.Ringdahl，V.F.W.Ohnsorge和J.C.Craig在J.Chem.Soc.PerkinⅡ，（1981），697中介绍的方法制得][α]+23.1°（在50%乙醇水溶液中C1.5）、4-甲氧基苯乙基溴化物（5.4g）、碳酸钠（5.30g）和碘化钠（250mg）的混合物溶于乙腈（125ml），回流加热84小时，蒸发。剩余物分布在二氯甲烷和水之中，有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石（60g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-3%甲醇作洗脱液。合并当组分，蒸发，得到无色油状本题目化合物（3.80g，65%），[α]+1.6°（甲醇中C1.0），其特征在于′H-n.m.r.光谱：（CDCl）：δ＝7.15（2H，d，J＝8Hz）;6.83（2H，d，J＝8Hz）;3.80-3.88（1H，m）;3.79（3H，s）;2.32-2.80（9H，m）and 1.48-1.92（4H，m）。

制备16

（3R，S）-羟基-1-（3-甲氧基苯乙基）哌啶

按制备15所述方法，用（3R，S）-羟基哌啶和3-甲氧基苯苯乙基溴化物进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物（16.3g，72%），其特征在于′H-n.m.r.光谱：（CDCl）：δ＝7.21（1H，dd，J＝8 and 7Hz）;6.72-6.83（3H，m）;3.78-3.88（1H，m）;3.81（3H，s）;2.30-2.84（9H，m）and 1.47-1.90（4H，m）.

制备17

1-[2-（5-羧基-2-噻吩基）乙基]-（3r，s）-二苯甲氧基哌啶

在-20°下，10分钟内，将2.6M正-丁基锂的己烷（1.28ml）溶液滴加到（3R，S）-二苯甲氧基-1-[2-噻吩基）乙基]哌啶（378mg）（见实施例21）的醚（25ml）溶液中，该混合物在-20°搅拌1小时，倒在固体二氧化碳和醚混合物上，用水稀释，分层，水层用冰乙酸酸化至pH7，提入乙酸乙酯。该乙酸乙酯提取液用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。剩余物经硅石（7g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-20%甲醇作洗脱液。合并相当组分，蒸发，得到无色胶状本题目化合物（70mg，17%）。

分析%：

实验值：C，70.9;H，6.3;N，3.3;

C₂₅H₂₇NO₃S计算值：C，71.2;H，6.5;N，3.3;

制备18

（苯并二氧杂庚烷-7-基）乙酸

将3，4-二羟基苯乙酸（5.0g）、1，3-二溴丙烷（72.g）和氢氧化钾（7.3g）混合物溶于水（25ml）中，回流加热17小时，用2M盐水酸化至pH1，经几次提取，提入二氯甲烷。合并有机提取流，用硫酸镁干燥，蒸发。剩余物经硅石（75g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-2%乙酸作洗脱液。合并相当组分，蒸发，剩余物吸收在二氯甲烷中，提入5%碳酸钠水溶液中。碱性提取液用二氯甲烷洗涤，用5M盐酸酸化至pH1，提入二氯甲烷。有机提取液用硫酸镁干燥，蒸发，得到无色固体状本题目化合物（1.4g，23%）m.p.99-101°。

分析%：

实验值：C，63.4;H，5.9;N，0.0;

C₁₁H₁₂O₄计算值： C，63.4;H，5.8;N，0.0;

制备19

3，4-亚甲二氧基苯乙醇

在30分钟内，将3，4-亚甲二氧基苯乙酸（18.0g）分批加到氢化铝锂（4.0g）的醚（400ml）冰冷却搅拌悬浮液中，该混合物在室温搅拌2小时，通过谨慎地加入饱和氯化铵水溶液骤冷，过滤。滤液用10%碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物（15.01g， 90%）其特征在于′H-n.m.r.光谱。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝6.69-6.83（3H，m）;5.98（2H，s）;3.82（2H，dt，J＝7 and 6Hz）;2.81（2H，t，J＝7Hz）and 1.44（1H，t，J＝6Hz，可用D₂O交换）。

制备20

3，4-亚甲二氧基苯乙基溴化物

在30分钟内，将三溴化磷（8.1g）的四氯化碳（50ml）溶液分批加到3，4-亚甲二氧基苯乙醇（15.0g）（见制备19）的四氯化碳（200ml）搅拌溶液中，该混合物回流加热3小时，依次用水（二次）、5M氢氧化钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（100g）色谱纯化，用四氯化碳作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物（8.3g，40%），其特征在于′H-n.m.r.光谱。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝6.80（1H，d，J＝8Hz），6.75（1H，s）;6.71（1H，d，J＝8Hz）;6.00（2H，s）;3.56（2H，t，J＝7Hz）and 3.13（2H，t，J＝7Hz）.

制备21

3-羟基-4-甲氧基苯乙基氯化物

将3-羟基-4-甲氧基苯乙醇（2.25g）和亚硫酰氯（5ml）的混合物溶于二氯甲烷（120ml），回流加热16小时，蒸发。剩余物与己烷共沸两次，经硅石（30g）色谱纯化，用二氯甲烷加0-6%甲醇作洗脱液。合并相当组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物（0.82g，33%），m.p.53-54°，其特征在于′H-n.m.r.光谱。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝6.86（1H，d，J＝8Hz）;6.82（1H，d，J＝2Hz）;6.73（1H，dd，J＝8 and 2Hz）;5.61（1H，s，exchangeable with D₂O）;3.92（3H，s）;3.70（2H，t，J＝7Hz）and 3.01（2H，t，J＝7Hz）.

制备22

6-（2-羟乙基）苯并二噁烷

用（苯并二噁烷6-基）乙酸代替3，4-亚甲二氧基苯乙酸，按制备19所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（19.8g，92%），其特征在于′H-n.m.r.光谱。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝6.84（1H，d，J＝8Hz）;6.77（1H，d，J＝2Hz）;6.73（1H，dd，J＝8 and 2Hz）;4.28（4H，s）;3.59（2H，t，J＝7Hz）and 3.08（2H，t，J＝7Hz）.

制备23

6-（2-溴乙基）苯并二噁烷

用6-（2-羟乙基）苯并二噁烷（见制备22）代替3，4-亚甲二氧基苯乙醇，按制备20所述进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物（21.4g，80%），其特征在于′H-n.m.r.光谱。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝6.83（1H，d，J＝8Hz）;6.77（1H，d，J＝2Hz）;6.72（1H，dd，J＝8 and 2Hz）;4.28（4H，s）;3.59（2H，t，J＝7Hz）and 3.10（2H，t，J＝7Hz）.

制备24

4-羟基-3-硝基苯乙基氯化物

将浓硝酸（1.8ml）的乙酸（4ml）溶液加到4-羟基苯乙基氯化物（4.5g）的乙酸（25ml）搅拌溶液中，保持温度在15°以下。然后，该混合物在10°搅拌3.5小时，倒入水中，提入乙酸乙酯。有机提取液用5%碳酸钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥和蒸发。剩余物经硅石（50g）色谱纯化，用己烷加0-10%乙酸乙酯作洗脱液。合并适当组分，蒸发，得到无色固体状本题目化合物（3.2g，55%），m.p53-55°。

分析%：

实验值：C，48.0;H，3.7;N，6.9;

C₈H₈ClNO₃计算值：C，47.6;H，4.0;N，6.9;

制备25

4-甲氧基-3-硝基苯乙基氯化物

用4-甲氧基苯乙基氯化物代替4-羟基苯乙基氯化物，按制备24所述进行制备，得到淡黄色油状本题目化合物（1.9g，18%）。

分析%：

实验值：C，50.4;H，4.6;N.6.5;

C₉H₁₀ClNO₃计算值：C，50.1;H，4.7;N，6.5;

制备26

3-碘苯乙醇

用3-碘苯乙酸（市售得到）代替3，4-亚甲二氧基苯乙酸，按制备19所述进行制备，得到无色油状本题目化合物（2.2g，58%），其特征在于′H-n.mr光谱。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝7.58-7.70（2H，m）;7.23（1H，d，J＝8Hz）;7.04（1H，d，J＝8Hz）;3.91（2H，t，J＝7Hz）;2.84（2H，t，J＝7Hz）and 1.43（1H，broad s，exchangeable with D₂O）.

制备27

3-碘苯乙基溴化物

将3-苯乙醇（见制备26）（1.2g）和48%氢溴酸水溶液（20ml）的混合物在室温下搅拌8小时，倒入水中，提入二氯甲烷。有机提取液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发，得到淡棕色油状本题目化合物（1.1g，73%），其特征在于′H-n.m.r.光谱。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝7.60-7.70（2H，m）;7.22（1H，d，J＝8Hz）;7.07（1H，t，J＝8Hz）;3.58（2H，t，J＝7Hz）and 3.16（2H，t，J＝7Hz）.

制备28

N-[4-（2-甲磺酰氧基乙基）苯基]甲磺酰胺

在0℃下，把甲磺酰氯（50.4g）滴加到4-氨基苯乙醇（27.44g）的无水吡啶（300ml）搅拌溶液中，该溶液在0℃搅拌30分钟，然后，在室温搅拌2.5小时，倒入水中，滤去固体，用水洗涤，干燥，经乙酸乙酯结晶，得到本题目化合物（39.0g，66%），m.p.136-137℃。

分析%

实验值 C，40.6;H，5.2;N，4.9;

C₁₀H₁₅NO₅S₂计算值：C，40.9;H，5.1;N.4.8;

制备29

5-（2-溴乙基）1，2-二氢化茚。

将三溴化磷（3.5ml）滴加到5-（2-羟乙基）1，2-二氢化茚（按FR-2，139，628所述制得）（14.0g）的四氯化碳（100ml）冰冷却溶液中，该混合物回流加热2小时，用冰水骤冷，分布在二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液之中，有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱液。合并相当组分，减压蒸发，得到淡黄色油状本题目化合物（10.5g，54%）。

¹H-n.m.r.（300MHz.CDCl₃）δ＝7.20（dd，1H，J＝8 and 1.5Hz）;7.10（d，1H，J＝1.5Hz）;6.99（d，1H，J＝8Hz）;3.58（t，2H，J＝7Hz）;3.17（t，2H，J＝7Hz）;2.80-3.02（m，4H）;and 2.02-2.18（m，2H）ppm.

制备30

5-（2-羟乙基）-2，3-二氢苯并呋喃

在0℃下，于10分钟内，将（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙酸（4.9g-见欧洲专利申请132130号）的无水四氢呋喃（50ml）溶液滴加到氢化铝锂（1.5g）的无水四氢呋喃（50ml）搅拌悬浮液中。该混合物升温至室温，搅拌1小时。谨慎地滴入水（1.5ml）接着加入10%氢氧化钠水溶液（1.5ml），最后加入水（4.5ml）。过滤该混合物，用乙酸乙酯（2×50ml）洗涤无机盐，合并滤液和洗液，真空浓缩，得到油状本题目化合物（3.3g）。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝7.10（s，1H）;7.00（d，1H）;6.75（m，1H）;4.65-4.55（m，2H）;3.90-3.75（m，2H）;3.30-3.15（m，2H）;2.90-2.80（m，2H）;1.85-1.75（broad s，1H）ppm.

制备31

5-（2-溴乙基）-2，3-二氢苯并呋喃

将三溴化磷（0.37g）加到5-（2-羟乙基）-2，3-二氢苯并呋喃（0.612g-见制备30）的四氯化碳（3ml）溶液中，该混合物回流加热3小时，冷却至室温，将该混合物分布在10%碳酸钠水溶液（20ml）和二氯甲烷（20ml）之中，分层，水层用二氯甲烷（20×10ml）提取。合并的二氯甲烷提取液用MgSO干燥，真空浓缩，静置结晶，得到油状本题目化合物（0.584g），m.p.60-62℃。

¹H-n.m.r.（CDCl₃）δ＝7.10（s，1H）;7.00-6.95（d，1H）;6.80-6.70（d，1H）;4.65-4.55（t，2H）;3.60-3.50（t，2H）;3.25-3.15（t，2H）;3.15-3.10（t，2H）ppm.

Claims

1、一种制备(3R，S)-或(3R)-型式(Ⅰ)化合物或它们在药物上可接受的盐的方法，式Ⅰ如下：

(Ⅰ)

式中R¹为下述基团：

式中每个Y可以相同或不同，它选自取代基氢、卤素和C_1-4烷基；

X是-(CH₂)₂-，-CH=CH-，-CH₂-S-， -CH₂-O-，-S-或-O-；

R是下述基团：

式中R²和R³各自分别为氢，C_1-4烷基，羟基-(C_1-4烷基)，羟基，C_1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基，氨磺酰，-CO(C_1-4烷基)，-OCO(C_1-4烷基)，-CO₂-(C_1-4烷基)，-(CH₂)_nCONR⁶R⁷，-(CH₂)_nOCONR⁶R⁷，-(CH₂)_nNR⁸R⁹或-NHSO₂NH₂，其中，R⁶和R⁷各自分别为H或C_1-4烷基，n是0、1或2，R⁸和R⁹各自分别为H或C_1-4烷基，或者R⁸是氢，R⁹是-SO₂(C_1-4烷基)，-CO(C_1-4烷基)或-CONH(C_1-4烷基)；或

R²和R³连在一起与相邻碳原子连接时，表示下述基团-O(CH₂)_mO-、-O(CH₂)₂或-(CH₂)₃-，其中m是1、2或3；

R⁴是H，C_1-4烷基或-CONH₂；

R⁵是H，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，

其特征在于，该方法包括：

(i)当制备按式(Ⅰ)、其中R同R¹按前述式(Ⅰ)定义的化合物，将按式(Ⅱ)的(3R，S)-或(3R)-型化合物分别与式(Ⅲ)Q CH₂CH₂R的化合物进行反应，

---(Ⅱ)

式(Ⅱ)、(Ⅲ)中、R¹和R的定义同式(Ⅰ)，Q代表离去基团；

(ii)当制备按式(Ⅰ)、其中R和R¹按前述式(Ⅰ)定义的化合物，将按式(Ⅳ)的(3R，S)-或(3R)-型化合物分别用一种无机还原剂进行还原，

---(Ⅳ)

式(Ⅳ)中R和R¹的定义同式(Ⅰ)；

(iii)当制备按式(Ⅰ)、其中R和R¹按前述式(Ⅰ)定义的化合物，将按式(Ⅵ)的(3R，S)-或(3R)-型化合物分别与式R¹Q的化合物反应，

---(Ⅵ)

式(Ⅵ)中，R的定义同式(Ⅰ)，

式R¹Q中，R¹的定义同式(Ⅰ)，Q代表离去基团；

(iv)当制备按式(Ⅰ)、其中R¹按前述式(Ⅰ)定义、R是：

其中R⁵按式(Ⅰ)中定义的化合物，将按式(Ⅱ)的(3R，S)-或(3R)-型化合物分别与RCH=CH₂的化合物进行反应，反应时，任选在酸性或碱性催化剂存在下进行，

---(Ⅱ)

式(Ⅱ)中R¹的定义同式(Ⅰ)，

式RCH=CH₂中，R按本方法(iv)中的定义；

(v)当制备按式(Ⅰ)、其中R¹按前述式(Ⅰ)定义、R是：

的化合物，先将按式(Ⅰ)、其中R¹按前述式(Ⅰ)的定义、R是

的(3R，S)-或(3R)-型化合物分别与一种强碱反应，第二步与二氧化碳反应，得到按式(Ⅰ)、其中R¹的定义同前述式(Ⅰ)、R是

的(3R，S)-或(3R)-型化合物，然后形成所制得羧基化合物的活性酯或咪唑酰胺衍生物，随后用氨外理；

上述方法(i)可以任选继续进行下述的一个或多个步骤：

(a)，当R²和R³中至少其一表示-CO₂(C_1-4烷基)时，将所述酯基团还原为-CH₂OH；

(b)，当R²和R³中至少其一表示羟基时，将所述羟基通过使用C_1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C_1-4链烷酐的酰化作用，转化为-OCO(C_1-4烷基)；

(c)，当R²和R³中至少其一表示-CO(C_1-3烷基)时，将所述链烷酰基还原为-CH(OH)(C_1-3烷基)；

(d)，当R²和R³中至少其一表示-CO₂(C_1-4烷基)时，将所述酯基团与氨或适当的胺R⁶R⁷NH反应，转化为-CONR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷的定义同式(Ⅰ)；

(e)，当R²和R³中至少其一表示硝基时，将所述硝基还原为-NH₂；

(f)，当R²和R³中至少其一表示氨基时，将所述氨基通过与C_1-4链烷磺酰氯或链烷磺酰溴或C_1-4链烷磺酸酐反应，转化为-NHSO₂(C_1-4烷基)；

(g)，当R²和R³中至少其一表示n是0、1或2的-(CH₂)_nNH₂时，将所述基团通过与C_1-4链烷酰氯或链烷酰溴或C_1-4链烷酸酐反应，转化为-(CH₂)_nNHCO(C_1-4烷基)；

(h)，当R²和R³中至少其一表示氨基时，将所述氨基通过与硫酰胺反应，转化为-NHSO₂NH₂；

(i)，当R²和R³中至少其一表示羟基时，将所述羟基通过先与强碱反应，再与C_1-4烷基碘反应，转化为C_1-4烷氧基；

(j)，当R²和R³中至少其一表示n是0、1或2的-(CH₂)_nOH时，将所述基团通过与异氰酸C_1-4烷酯反应，转化为-(CH₂)_nOCONH(C_1-4烷基)；

(k)，当R²和R³中至少其一表示-CH₂OH时，将所述羟甲基先与亚硫酰氯反应，再与氨或适当的胺R⁸R⁹NH反应，转化为R⁸和R⁹各自分别为H或C_1-4烷基的-CH₂NR⁸R⁹；

(l)，当R²和R³中至少其一表示-COCH₃时，将所述乙酰基通过与甲基锂或甲基镁溴或甲基镁氯或甲基镁碘反应，转化为-C(OH)(CH₃)₂；

(m)，当R²和R³中至少其一表示碘代时，将所述碘代取代基通过与一氧化碳、碱、C_1-4链烷醇和钯(Ⅱ)催化剂的混合物反应，转化为-CO₂(C_1-4烷基)；

(n)，当R²和R³中至少其一表示氰基时，将所述氰基还原为-CH₂NH₂；

(o)，当R²和R³中至少其一表示n是0、1或2的-(CH₂)_nNH₂时，将所述基团通过与异氰酸C_1-4烷酯反应，转化为-(CH₂)_nNHCONH(C_1-4烷基)；

(p)，当R²和R³中至少其一表示C_1-4烷氧基时，将所述烷氧基在强碱存在下，通过用C_1-4链烷硫醇处理，转化为羟基；

(q)，将式(Ⅰ)化合物转化为药物上可接受的盐；

上述方法(ii)可以任选继续进行上述(b)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(m)、(o)、(p)或(q)步骤中的一步或多步反应；

上述方法(iii)可以任选继续进行上述(a)、(c)、(d)、(e)、(l)、(m)、(n)、(p)或(q)步骤中的一步或多步反应；

上述方法(iv)和(v)可以任选继续进行上述的(q)步骤的反应。

2、根据权利要求1中方法（ⅰ）所述方法，其中Q是Cl、Br、I或甲磺酰氧基。

3、根据权利要求1中方法（ⅰ）或权利要求2所述的方法，其中该方法在酸受体存在下实施。

4、根据权利要求1中方法（ⅰ）或权利要求2所述方法，其中Q是Cl或Br，该方法在碘化钠或碘化钾存在下实施。

5、根据权利要求1中方法（ⅱ）所述方法，其中用氢化铝锂作为还原剂实施该方法。

6、根据权利要求1中方法（ⅲ）所述方法，其中Q是Cl或Br。

7、根据权利要求1中方法（ⅳ）所述方法，其中用N-苄基三甲基铵氢氧化物（″Triton B″）作为催化剂实施该方法。

8、根据权利要求1中方法（ⅴ）所述方法，其中在第一步用正-丁基锂作为所述的强碱，其后用1，1′-羰基二咪唑形成咪唑酰胺。

9、根据权利要求1中方法（ⅰ）、（ⅱ）或（ⅲ）或权利要求2所述方法，其中R是下述基团：

式中R²、R³、R⁴和R⁵的定义同权利要求1的式（Ⅰ）

10、根据权利要求1或2所述方法，其中R¹是如下基团：

11、根据权利要求1中方法（ⅰ）、（ⅱ）或（ⅲ）或权利要求2所述方法，其中R是下述基团：

（a）

式中R²和R³各自分别为H，C_1-2烷基，羟基-（C_1-3烷基），羟基，C_1-2烷氧基，卤素，氨磺酰，-CO（C_1-2烷基），-OCO（C_1-2烷基），-CONH₂，-CONH（C_1-2烷基），-OCONH（C_1-2烷基），-NH₂，-CH₂NH₂，-CH₂NH（C_1-2烷基），-NHSO₂（C_1-2烷基），-NHCO（C_1-2烷基），-CH₂NHCO（C_1-2烷基），-CH₂NHCONH（C_1-2烷基）或-NHSO₂NH₂;或R²和R³连接在一起表示-O（CH₂）_mO-，其中m是1、2或3，-O（CH₂）₂-，或-（CH₂）₃-;

（b）