CN1264836C

CN1264836C - 苯并噁噻哌衍生物及其在制备药物中的用途

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Publication number: CN1264836C
Application number: CNB028091450A
Authority: CN
Inventors: B·瓦谢; F·卡斯坦蒂－屈西阿特; G·约翰; B.勒格朗
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2002-03-20
Publication date: 2006-07-19
Anticipated expiration: 2022-03-20
Also published as: ATE276240T1; CN1505623A; JP2004538261A; US20040127552A1; US7109234B2; DK1370547T3; DE60201264T2; PT1370547E; AU2002308105B2; FR2822467A1; CA2441534C; FR2822467B1; ES2227481T3; MXPA03008570A; DE60201264D1; BR0208324A; EP1370547B1; JP4508531B2; ZA200307362B; EP1370547A1

Abstract

本发明涉及通式(1)所示的3-芳基硫代-丙基-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-芳基噁噻哌衍生物，其中，R₁和R₂相同或不同，其代表氢原子，氟原子或氯原子，羟基，烷基，环丙基，烷氧基，环丙氧基，或当它们占据相邻的位置，与带有它们的碳原子形成有5个非芳族环的含碳环或含氧杂环；R₃代表烷基，羟基或甲氧基；R₄代表氢原子或甲基；和R₅和R₆相同或不同，其代表氢原子，烷基，烷氧基，烷基硫代基，烷基氨基；或OR₄和R₅与带有它们的碳原子形成非芳环的五元或六元的含有至少一个氧原子的杂环，和它们药学上可接受的加成盐。

Description

苯并噁噻哌衍生物及其在制备药物中的用途

本发明的主题是3-芳基硫代丙基氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(benzoxathiepine)衍生物，它们的制备方法和它们作为药物的用途。

如下式的吲哚衍生物

其中，

R₁＝C₃-C₁₂环烷基或聚(C₃-C₁₂)环烷基；

A＝(CH₂)_nCO，8O2，S(O)，NHCO，(CH₂)_nCOO，SCO，O(CH₂)_nCO，或HC＝CHCO；

R’₂＝C₁-C₆烷基，HC＝CH₂，CCH，(CH₂)_n·CH＝CH₂，(CH₂)_n·CCH，(CH₂)_nAr，(CH₂)_nOR’，(CH₂)_nOAr，(CH₂)_nCO₂R’，或(CH₂)_nNR₅R₆；

R₉＝H，C₁-C₆烷基，(CH₂)_nCO₂R’，(CH₂)_nOAr，(CH₂)_nAr，或(CH₂)NR₅R₆；

R’₁₂＝R’₁₃＝R’₁₄＝卤素；

X和Y＝O、S、N、CH₂、CHR₁₂、NR₁₂、NR₁₂CO、CN、C＝C、CO或一个键；

W＝0或1；n＝n’＝0-6；

R₅和R₆＝H或C₁-C₆烷基；

R’＝H或C₁-C₆烷基；

Ar＝碳或芳杂环，碳或杂环，单-或多环残基；

R₁₂＝H；

在国际申请WO 93/03721中要求权利保护，作为用于抑郁治疗鞘细胞激动素的拮抗剂。

如下式的3-氧-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌

其中；

R₁和R₂＝H，烷基，烷氧基，OH或卤素；

R₃和R₄＝H，烷基，环烷基，芳烷基或杂环；

X＝H，CO₂H，烷基或芳基；

Y＝(C＝O)或CH₂OR₅；

m＝0-2；n＝1-6；

R₅＝H，C₁-C₆烷基，非取代的或被1到3个卤素原子取代的苯基(C₁-C₆)烷基或C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基或亚甲二氧基或氨基或硝基或羟基；未取代的氨基甲酰基或被一个C₁-C₄烷基取代的氨基甲酰基，未取代的苯基或被1到3个卤素原子或C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基或亚甲二氧基或氨基或硝基或羟基取代的苯基；未取代的苯基(C₁-C₄)烷基或被1到3个卤素原子或C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基或亚甲二氧基或氨基或硝基或羟基取代的苯基(C₁-C₄)烷基，

在专利EP 300088和EP 145494和国际申请WO 85/02617中要求权利，不仅作为5-羟色胺5-HT₂受体亚型拮抗剂而且是钙通道拮抗剂。同样的化合物在专利EP 667156中要求权利作为用于眼科疾病治疗的药剂。

如下式的3-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌-4-腈的制备

其中：

R＝H，OCH3，CH3，或Cl；

在Chem.Pharm.Bull.，1987，35，1919和WO 85/02617中公开。

1，5-苯并噁噻哌-2-酮-4-芳基作为苯并噁噻哌类似物在Synth.Commun.，1996，26，4459和Med.Sci.Res.1996，24，589中报道。

4-羟基-1，5-苯并噁噻哌在Phosphorus Sulfur 1983，14，151和J.Heterocyclic.Chem.1994，31，1151中描述。

1，5-苯并噁噻哌-2，4-二酮在J.Heterocyclic.Chem.1982，19，1241和Rapid Commun.Mass Spectrom.1991，5，137中报道。

各种取代的2，3-二氢-1，4-苯并噁噻哌，和硫氮酮相关的，在J.Org.Chem.，1999，64，2219中描述。其它的作为舒缓激肽受体激动剂(FR 2756566；J.Med.Chem.2000，43，2382和2387)或神经肽Y抑制剂(WO98/35941)或作为转化酶抑制剂(US 5723457)被要求权利。

如下通式的二磷酸

其中：

R₁和R₂彼此相互独立，其代表氢原子，C₁-C₇烷基，C₁-C₇烷氧基，卤素或三氟甲基；

R₃代表氢原子或C₁-C₇烷基；

X和Y彼此相互独立，其代表硫原子或氧原子；

R’₁和R’₂彼此相互独立，其代表C₁-C₇烷氧基；

n＝0或1；m和m’彼此相互独立，＝0，1或2；n，m和m’的总合＝1，2，或3；在专利EP 481920中作为钙交换调节剂被要求权利。

如下式的1，5-苯并噁噻哌衍生物：

在Steroids 1998，63(12)，672和1996，61(5)，296中描述并用作药物代谢动力学工具。

3-芳基硫代丙基氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌衍生物从未被描述作为电压依赖的钠离子通道开放剂，活化剂，激动剂，调节剂，阻断剂，抑制剂或拮抗剂。

冠状动脉机能不全，其包括各种各样的病理(例如，无症状心肌缺血，稳定型心绞痛，不稳定心绞痛，心肌梗塞等)，一直是工业化国家发病和死亡的主要原因之一。在未来几年内，人口的老龄化将进一步加剧这种状况(Nature Medecine，1998，4，1241)。在冠状动脉机能不全中，收缩功能的状况是预后的主要决定因素。事实上，在收缩功能的发病仅仅能通过治疗限制，阻止被缺血损害区域心肌细胞的变化。

两个规则使延缓遭受缺血的心脏细胞的死亡成为可能并由此限制续发的功能障碍的程度：

-组织的快速重新给氧；

-细胞中离子平衡的维持。

然而，一方面，在血栓治疗和心脏外科取得的进步形成正面冲击，在临床益处方面可以定量(Lancet 1994，343，311；Arch.Intern.Med.1996，156，1382)，另一方面，细胞保护剂本身所作的贡献到目前为止事实上并不存在(Scrip Magazine Nov.1998，p.15)。

这是因为用于冠状动脉机能不全的药物(例如，β-阻断剂，钙抑制剂，硝基衍生物)都是间接作用，主要通过血液动力学现象。因而，硝基衍生物主要通过静脉和冠状血管扩张起作用，β-阻断剂降低心律并由此降低心脏做功，钙通道抑制剂改善心脏灌注。尼可地尔不但是硝化物也是ATP依赖的钾通道活化剂，是一个血管舒张剂并降低心脏做功(Eur.Heart J.1999，20，51；Drugs 2000，60(4)，955)。曲美他嗪具有舒张血管作用并作用于遭受缺血的细胞的能量代谢(DictionnaireVidal第47版，p.1940，1998)。

由此得出结论是，能直接保护缺血状态(慢性或急性的)的心脏细胞并因此对保持心脏功能有贡献而对血液动力无显著影响的药物是非常需要的。

涉及细胞死亡的机制和在血液循环重建后对抗心脏功能的恢复机制是丰富而复杂的。这是因为它们的相关作用随时间变化并且它们的作用是叠加的。然而，已经知道心肌缺血破坏了特别是钠通道和Na⁺/K⁺泵的作用。后者是心脏细胞中Na⁺离子排出的主要机制(J.Mol.CellCardiol.1998，30，337)。这些结合的影响可能包括在缺血时观察到的钠离子的细胞内聚集(Circ.Res.1999，84，1401)。这种钠离子的细胞内聚集通过钠-钙交换已经在缺血发作时引起钙过载并且在再灌注时这种情况进一步加剧(Circulation 1994，90，391；J.Mol.Cell.Cardiol.2000，32，1169)。这种钙离子在细胞内浓度的额外上升降低了收缩性并减弱细胞支架。一次收缩能由此引发并导致心脏细胞的死亡。而且，一个细胞的收缩能损害邻近的细胞并进一步扩大组织内坏死的区域(Cire.Res.，1999，85，280；News Physiol.Sc.2000，15，326)。遭受的心脏细胞在收缩功能方面的有害改变通过心脏功能的有害改变全面反应出来。

对于在导致心肌细胞死亡的方法的最初由钠过载所产生的主要影响，许多以阻止它为目标的化合物已经被描述(Pharmacol.Res.1999，39，169)。目前，钠离子进入细胞的两个不同的路线是试图治疗介入的主题：电压依赖的钠通道和钠-质子交换器，虽然后者在缺血性发作中的作用是有争议的(J.Mol.Cell.Cardiol.，1998，30，829；Circulation2000，102，1977；J.Mol.Cell Cardiol.，2000，32，1897)。Na⁺/HCO₃ ^-共同转运器是钠离子进入细胞的第三条路线但是它在缺血过程中的作用目前还未知(Am.J.Physiol.1999，276，C576)。

几个钠-质子交换器抑制剂已经有记载，例如，举例说明，化合物FR183998和FR168888(Fujisawa)，SM-20550(Sumitomo)，KB-R9032(Organon)，MS-31-038(Mitsui)，EMD-96785(Merck KgaA)，卡立泊来德(cariporide)(Aventis)，TY-12533(Eur.J.Pharmacol.，2000，404，221)，BIIB-513(Am.J.Physiol.，2000，279，H1563)和在国际申请WO 99/43663，WO 99/61414和WO 99/55690中的主题。然而，这类化合物对于冠状疾病的临床上效果还需要进一步确证(Circulation2000，102，3032)。

电压依赖的钠通道阻断剂，这一部分已经成为热点研究的学科好几十年了。因此获得了大量的化合物。根据与钠通道相互作用的模式，后者可被分为三大主要的亚类。

第一亚类组成了I类抗心律失常药，局部麻醉药及一些抗惊厥药(Trends in Pharmacological Science，1992，13，352)。这个亚类的几个典型的药物是临床可用的。I类抗心律失常药，局部麻醉药及一些抗惊厥药，例如，举例来说，利多卡因，苯妥英，氟卡尼和奎尼丁，在心肌和神经钠通道上具有共同的作用位点(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，9270)。然而，这些药剂不发挥或仅仅轻微地发挥心脏细胞保护活性。另外，它们在冠状疾病治疗上的用途存在很高的副作用风险。这是因为临床上已经表明化合物例如恩卡尼和氟卡尼在电生理条件有害作用时，例如，举例说明，在缺血的过程中，具有很强的心律失常潜在性(Am.J.Cardiol.，1996，7(supp.4A)，12)。

第二亚类包括神经钠通道阻断剂或调节剂，其不出现对心脏的电压依赖钠通道的显著影响。属于这个亚类的化合物主要声称用于中枢和/或周围神经系统的疾病和障碍的治疗(Exp.Opin.Pharmacother.，1999，1，61；Brain Res.Rev.，1998，26，16；Trends in PharmacologicalScience，1995，16，309)。这个亚型结合了各种化学类别的化合物(IonChannel Modulator，1997，12，594；Annual Reports in Medicinal Chemistry1998，33，51；J.Med.Chem.，2001，44，115)，M50463(Brain Res.，1999，815，131)，NS-7(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1997，355，601)，T-477(Eur.J.Pharmacol.，2000，398(2)，209)，SUN N8075(J.Med.Chem.2000，43，3372)，某些芳基哌啶衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2999)，某些芳基哌啶丙醇衍生物(WO 99/23072)，某些哌啶醇衍生物(WO 00/61558)，某些吡嗪衍生物(WO 98/38174)，某些N，N-二芳基胍衍生物(J.Med.Chem.，1998，41，3298)，某些苯甲酰胍衍生物(EP 822182)，某些磺酰氰氨衍生物(DE19820064和DE19804251)，某些4-氨基吡啶生物(Drug Dev.Res.1998，44，8)，某些3-氨基吡咯衍生物(J.Med Chem.1998，41，63)，某些芳基(芳杂环)衍生物(WO 00/57877)，某些5-萘-1-基-1，3-二氧杂环己烷衍生物(WO 98/55474)，某些苯并二氢吡喃衍生物(WO 98/47889)，某些环醚衍生物(WO 98/08842)，某些醌衍生物(WO 97/07109)，某些被二苯基取代的杂环衍生物(DE 19816880)，某些苯并吗啡烷衍生物(DE 19740110)和某些苯并吲哚衍生物(DE 19834714)。这些衍生物作为心脏细胞保护剂的优点是是有限的。

第三亚类包括的化合物作用于心脏钠离子通道但是和第I类抗心律失常剂的机制相比是通过不同的机制。因为它们阻断了未失活的钠离子通道并由此减少钠离子流中的慢失活成分。这样的例子是衍生物R56865，最初作为抗缺氧/抗低氧剂被开发(EP 0184257)，其通过电压依赖钠通道的心脏保护作用只是后来揭示的(J.Cardiovasc.Pharmacol.，1998，31，800)。其它衍生物，尤其是声称作为心脏细胞保护剂的，成为这个亚型的一部分。它们是，例如，衍生物CRE-319M2(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1998，358(supp.2)，508)，1-顺-地尔硫(Eur.J.Pharmacol.，2000，391，217)，KC 12291(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1998，358，554)，CP-060S(J.Cardiovasc.Pharmacol.，1999，33，70)，ST-6(Drug Data Report，2000，22，790)，苯并呋喃酮衍生物公开于在国际申请WO 96/12718，苯并(噻/噁)嗪公开于国际申请WO 97/05134和WO 00/43391，芳基异硫脲公开于国际申请WO 00/43011。

然而，虽然属于第三亚类的化合物表现出作为心脏细胞保护剂的很大潜力，但是没有一个是完全满意的。

-因为它们对于其它电压依赖离子通道，尤其是K⁺和/或Ca⁺⁺通道的选择性不充分；

-或因为它们对于神经和/或(骨骼和/或平滑)肌电压依赖钠离子通道的选择性不充分；

-或因为它们对于钠离子流中的快速失活成分的选择性不充分；

-或因为它们和其它受体和/或酶系统的相互作用。

属于第三亚型但比以前的分子更有选择性的新分子的发展因此是十分需要的。

事实上，本发明人意外发现，从3-芳基硫代丙基氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌衍生的化合物能专门的对抗由缺血引起的钠过载，通过直接并选择性地作用于未失活的电压依赖钠通道。这种化合物能减轻由缺血引起的钠过载，完全是细胞保护并因此是心脏保护的，出于这种原因，它们是潜在的能用于和钠过载相关疾病的治疗，尤其是有很大治疗需求的冠状动脉机能不全。

本发明的主题因此是和通式(1)相符的新型化合物族

其中，

R₁和R₂相同或不同，其代表：

-氢原子；

-氟原子或氯原子；

-羟基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-环丙基；

-环丙氧基；或

-当R₁和R₂占据芳环的相邻位置，则它们与带有它们的碳原子形成非芳环的五元的包括氧的杂环或含碳环；

R₃代表：

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-羟基或甲氧基；

R₄代表：

-氢原子或甲基；和

R₅和R₆相同或不同，其代表：

-氢原子；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷氧基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基硫代基；

-烷基氨基；

假设如果R₄代表甲基，则R₅代表氢原子，含有1到3个碳原子的烷氧基，线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基硫代基或烷基氨基，或

OR₄和R₅基团与带有它们的碳原子形成非芳环的五元或六元的包括至少一个氧原子的杂环，并且R₆如上所定义，

其与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐和这些加成盐的水化物，

和其互变异构体，对映异构体和对映异构体的混合物，和立体异构体，纯的或外消旋与非外消旋的混合物。

本发明更具体的主题是通式(1)所示的衍生物，

其中：

R₁和R₂相同或不同，其代表：

-氢原子；

-氟原子或氯原子；

-羟基；

-选自甲基，乙基，丙基和异丙基的烷基；

-环丙基；

-选自甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基的烷氧基；

-环丙氧基；或

-如果R₁和R₂占据芳环上的相邻位置，则R₁R₂代表-CH₂CH₂CH₂-，-OCH₂CH₂-，-OCH₂O-或-CH₂CH₂O-；

R₃代表：

-选自甲基，乙基，丙基和异丙基的烷基；

-羟基或甲氧基；

R₄代表：

-氢原子或甲基；和

R₅和R₆相同或不同，其代表：

-氢原子；

-选自甲基，乙基和异丙基的烷基；

-选自甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基的烷氧基；

-选自甲硫基，乙硫基和异丙硫基的烷基硫代基；

-选自N-甲氨基和N，N-二甲氨基的烷基氨基；或

R₄R₅代表选自-CH₂CH₂-，-CH₂O-，-CH₂CH₂O-，-CH₂CH₂S-和-CH₂CH₂NR₄-的基团并且R₆如上所定义，

和其互变异构体，对映异构体和对映异构体的混合物，和立体异构体，纯的或外消旋或非外消旋的混合物。

在本发明的具体实施方案中，通式(1)的衍生物选自：

3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲氧基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-羟基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基苯基硫代)-2-羟基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-乙基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(n-丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(异丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基-3-乙基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-2-乙基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-2-(异丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基-3-甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基-3-(异丙基)苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-[3-(2-羟基-6-甲基苯基硫代)-2-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌，

通式(1)的化合物可以以各种互变异构体的形式存在。这种互变异构体虽然没有明确地在本申请中叙述，以简化扩展式子的图解代表，但也包括在本发明的申请范围中。

本发明的化合物在其结构中包括两个不对称碳原子。出于这种原因，它们以对映异构体和非对映异构体的形式存在。本发明不仅涉及每一种纯的立体异构体，也就是说伴有少于5％的另一种立体异构体或另外的立体异构体的混合物，而且涉及一种或更多种立体异构体以各种比例的混合物。本发明的化合物因此能以纯的立体异构体或立体异构体的外消旋或非外消旋混合物参与。然而，在通式(1)所示的四种存在的立体异构体中，其中对映异构体其中3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌片段的C(3)不对称碳原子有(R)绝对构型的和其中带有R₃基团的不对称碳原子有(S)绝对构型的，在各种情况下都是优选的。

用于标明通式(1)分子中立体源性(stereogenic)碳原子的绝对构型的标志R和S如Cahn-Ingold-Prelog优先规则中所定义(E.L.Eliel and S.H.Wilen Stereochemistry of Organic Compounds，1994，John Wiley &Sons，Inc.，chap.5，104-12)。

本发明的另一个具体实施方案中，通式(1)的衍生物在3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌片段的C(3)不对称碳原子上有(R)绝对构型并且带有R₃基团的不对称碳原子有(S)绝对构型。

在本发明的另外一个优选的实施方案中，通式(1)所示的衍生物选自下面的立体异构体：

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲氧基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-羟基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基苯基硫代)-2-(S)-羟基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(n-丙基)丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(异丙基)丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基-3-乙基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-(异丙基)丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基-3-异丙基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

3-(R)-[3-(2-羟基-6-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌；

和其互变异构体，对映异构体和对映异构体的混合物，和立体异构体，纯的或外消旋或非外消旋混合物。

本发明也涉及通式(1)的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐和任选这些加成盐的水化物。

本发明也应用于通式(1)衍生物的制备方法。

用于通式(1)所示化合物制备的化学方法依赖于R₃和R₄取代基的性质。

通式(1)的化合物能通过方法(a)、(b)或(c)的其中之一获得，在下面的方案A[此处未示]中描述，其在附图1中图解说明。

方案A

根据方法(a)，当R₃基团是除羟基以外的基团并且R₄代表甲基时：通式(1)的化合物通过用通式(I)的伯胺或通式(I)的伯胺的盐对通式(II)的醛进行还原性胺化制备。通式(II)的醛在被用于还原性胺化反应之前能被分离，或可以不预先分离直接用于还原性胺化反应。所述的用于还原性胺化反应的还原剂能是简单的或络合的氢硼化物，例如，举例说明，氢硼化钠，氢硼化钾，氰基硼氢钠，或三乙酰氧基氢硼化钠。

根据方法(b)，当R₃是羟基时：通式(1)化合物通过用通式(IV)的适当芳基苯硫酚对通式(III)的环氧化物进行区域选择性开环制备(Synth.Commun.，1996，26(23)，4459)。通式(III)的环氧本身从3-[(1-氯-2-羟基丙基)氨基]-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌型母体得到，它们因为没有分离所以未在方案A中提及。这是因为本发明人发现实验中更加有利的是不分离所述的中间体，而是直接用于随后的分子内环化作用，并只分离纯的通式(III)的环氧化物。所述的环氧化物(III)从通式(I)的伯胺和商业提供的表氯醇的反应中产生，根据有机化学的常规技术(J.Org.Chem.，1990，55(9)，2920；WO 00/48987)。在本发明人使用的实验条件下，通式(I)的胺在表氯醇上的亲核进攻不但是化学的而且是区域选择性的。

根据方法(c)，当R₃是除羟基以外的基团并且R₄是氢原子时：通式(VI)的中间体化合物从通式(I)的胺和通式(V)的醛制备，根据在方法(a)中描述的相同的方法。在接下来的化合物(VI)的酚官能团的脱保护阶段使得到所需的通式(1)的化合物成为可能(Eur.J.Org.Chem.，2000，18，3223)。

通式(I)化合物能通过一种或多种选自液相色谱技术的方法纯化。如果需要它们接着能通过药学上可接受的有机或无机酸成盐。

通式(I)的伯胺的制备在下面的方案B中描述，其在附图2中作图解说明。

方案B

N-Boc-(2-羟基苯基)半胱氨酸型(VIII)中间体以在国际申请WO00/20441中披露的N-Boc-(4-羟基苯基)-L-半胱氨酸的相同制备方式制备。通式(VIII)的化合物的羧酸官能团接着转变为伯醇官能团。这个反应可有利地通过根据有机化学技术人员公知的单罐技术用简单的或络合的氢硼化合物原位形成的混合了醛的中间体的还原来进行。通式(IX)的伯醇接着环化，例如，通过分子内的Mitsunobu反应，获得相应的环化合物(X)。通式(I)的伯胺通过使用质子酸对叔丁氧基羰基进行裂解获得，例如，举例说明，三氟乙酸，(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，1999，John Wiley &Sons，Inc.，3rd ed.，chap.7，518-25)。如果需要通式(I)的伯胺能成盐并以氢氯化物或氢溴化物的形式储存，它是沉淀的，在标准的温度和光照条件下不吸湿并稳定。

用于制备通式(II)和(V)的醛的化学方法取决于R₃和R₄取代基的性质。

通式(IIa)和(Va)的醛，特别是R₃是甲氧基的通式(II)和(V)的化合物能根据下面方案C描述的方法制备，其在附图3中图解说明。

方案C

3-芳基硫代-1，2-丙二醇型(XI)中间体的伯醇官能团，以在专利FR1064619披露的相似的方法制备，并根据与Kim描述的(J.Org.Chem.，1992，57(5)，1605)相似的方法以三苯甲基醚的形式保护。通式(XII)的化合物的仲醇官能团，以碱金属醇盐的形式活化，然后用甲基卤或硫酸二甲酯甲基化，制得相应的通式(XIII)的化合物。通式(XIII)的化合物的伯醇官能团随后通过在质子酸性介质中的三苯甲基的水解释放(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，1999，John Wiley & Sons，Inc.，3rd ed.，chap 2.，102-4)。

根据路线(a)，当R₄为甲基时，通式(IIa)的醛通过通式(XIV)的伯醇的氧化获得。所述的反应能根据有机化学家公知的常规技术用活化的二甲亚砜衍生物进行，例如，举例说明，被三氧化硫-吡啶络合物活化的二甲亚砜，被草酰氯活化的二甲亚砜或被高价碘型氧化剂活化的二甲亚砜，例如，举例说明，Dess-Martin试剂。

对于通式(XIII)的中间体，当R基代表甲氧甲基(MOM)时，伯醇官能团在酸性介质中的脱三苯甲基作用通过酚官能团上带有的甲氧甲基(MOM)的水解来完成。在这种情况下，由此获得的化合物是二羟衍生物(XIV，R₄＝H)。所述中间体(XIV，R₄＝H)的酚官能团根据路线(b)在进行伯醇官能团的氧化前必须保护。这根据和J.Org.Chem.，1998，63(10)，3260中描述的相同的实验步骤，使用氯甲基甲醚对酚官能团进行化学选择性烷基化实。接着以与路线(a)中醇(XIV，R₄＝CH₃)氧化成醛(IIa)相似的方法将伯醇(XV)氧化成通式(Va)的醛。

通式(II)和(V)的醛的制备，其中R₃基代表烷基，具体而言是通式(IIb-g)和(Vb-j)的醛的制备，在下面方案D中描述，其在附图4中图解说明。

方案D

通式(IIb-g)和(Vb-j)的醛从通式(XX)的2-烷基-3-(芳基硫代)丙-1-醇型的共同母体衍生。这个中间体通过适当的通式(IV)的芳硫醇或从所述芳硫醇衍生的碱金属盐与商业提供的3-溴-2-甲基丙-1-醇或与通式(XIX)的2-烷基-3-羟基丙基p-甲苯磺酸盐的反应而获得，其制备方法在下文描述。

根据Fukumoto在J.Org.Chem.，1996，61(2)，677中描述的方法制备的通式(XVI)的化合物在四氢呋喃(THF)中用氢硼化锂还原为醇(XVII)，根据和J.Org.Chem.，1994，59(18)，5317或在Synth.Commun.，1990，20(2)，307中描述的类似的实验步骤。通式(XVII)的化合物的伯醇官能团先转变为通式(XVIII)的p-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)。然后通式(XVIII)的化合物能根据与在J.Am.chem.SOC.，1999，121(43)，9967中描述的相似方法在钯催化剂存在的条件下通过氢解脱苄基作用，获得预期的化合物(XIX)。

根据路线(a)，通式为(XX)的中间体，其中R₄是甲基或和相邻的R₅基形成杂环，能直接氧化为通式为(II)的醛，根据和上面描述的把醇(XIV，R₄＝CH₃)氧化为醛(IIa)(参考，方案C，路线(a))类似的方法。然而，当通式为(XX)的母体中带有R₃的不对称碳原子的对映异构体纯度必须保持在通式为(1)的最终化合物中时，使用下面的限制：

-醇(XX)氧化成醛(II)的反应根据由根据Evans(J.Am.Chem.Soc.，1993，115(24)，11446)改进的Swern方法进行；

-通式(II)的醛不分离而直接用于下面的还原性胺化步骤(参考方案A，方法(a))。

根据路线(b)，通式为(XX)的化合物的酚官能团转变为甲氧甲基醚(XXIa，R＝MOM)或甲基醚(XXIb，R＝CH₃)。接着，醇(XXI)氧化为醛(II)或(V)的反应根据和将醇(XX)转变为醛(II)相同的制备方法进行(参考方案D，路线(a))。对醇(XX)氧化成醛(II)的反应的限制和在下面的还原性胺化反应中对所述醛的使用的限制也应用于将醇(XXI)氧化成醛(II)或(V)的反应以及它们在还原性胺化反应中的使用。

通式(IV)的芳硫醇型化合物，其用作通式为(II)和(V)的醛制备和某些通式为(I)的伯胺制备的中间体，有商业提供或在文献中描述。(也就是Heterocycles 1999，50(2)，681；J.Heterocyclic Chem.，1998，35(3)，699；JP 08143533；JP 06293640；Synth.Commun.，1994，24(1)，35；J.Org.Chem.，1994，59(16)，4618；Drug Metab.Dispos.，1992，20(5)，688；J.Org.Chem.，1990，55(9)，2736；J.Med.Chem.，1990，33(5)，1491；J.Med.Chem.，1989，32(10)，2399；EP 200212；J.Org.Chem.，1979，44(26)，4971；J.Pharm.Sci.，1976，65(10)，1554；DE2411826；Gazz.Chim.Ital.，1969，99(11)，1095；Gazz.Chim.Ital.，1969.99(4)，397；J.Am.Chem.Soc.，1955，77，568)或根据为说明本发明而列举的实施例中描述的步骤制备。

本发明的另一个主题面是通式(I)所示的胺

其中，

R₁和R₂相同或不同的，其代表：

-氢原子；

-氟原子或氯原子；

-羟基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-环丙基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷氧基；

-环丙氧基；或

-当R₁和R₂占据芳环上的相邻位置，它们与带有它们的碳原子形成非芳环的五元的包括氧的杂环或含碳环；

在通式(1)的化合物的合成中作为中间体。

在本发明的特别有利的实施方案中，通式(1)所示的胺是C(3)不对称碳原子有(R)绝对构型的那些。

本发明的另一个主题是通式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，如通式(VIII)所示的N-Boc-(2-羟基苯基)半胱氨酸

转变为通式(IX)所示的伯醇

其根据单罐技术使用简单或络合的氢硼化物还原混有原位形成的醛的中间体来完成，

然后所述的化合物(IX)环化产生相应的环化合物(X)

其用质子酸处理生成通式(I)所示的胺，如果需要可以成盐。本发明的另一个主题是通式(II)所示的醛

其中

R₃代表：

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基；

R₁代表：

-氢原子或甲基；和

R₅和R₆相同或不同的，其代表：

-氢原子；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷氧基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基硫代基；

-烷基氨基；

如果R₄代表甲基，则R₅代表氢原子，含有1到3个碳原子的烷氧基，线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基硫代基或烷基氨基，或

用作通式为(1)的化合物的合成的中间体。

在本发明的特别的实施方案中，通式(II)的醛是那些其中带有R₃基团的不对称碳原子具有(S)绝对构型。

本发明的另一个主题是式(V)所示的醛

其中

R₃代表：

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基；和

R₅和R₆相同或不同的，其代表：

-氢原子；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷氧基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基硫代基；

-烷基氨基；

在通式(1)的化合物的合成中用作中间体。

在本发明的有益的实施方案中，通式(V)的醛是那些其中带有R₃基团的不对称碳原子具有(S)绝对构型。

本发明的另一个主题是通式为(IIa)的化合物，其中R₃代表甲氧基，和通式(Va)的化合物其中R₃代表甲氧基的制备方法，其特征在于，3-芳基硫代-1，2-丙二醇型(XI)中间体的伯醇官能团，

其中R代表甲基或甲氧甲基(MOM)并且R₅和R₆如权利要求1所定义，其以通式为(XII)的三苯甲基醚的形式被保护

以碱金属醇盐的形式活化然后用甲基卤或硫酸二甲酯甲基化得到通式(XIII)化合物

其中R如上所定义，并且伯醇官能团通过在质子酸介质中三苯甲基的水解释放，并获得如下的化合物，

-当R是甲基，为通式(XIVa1)的化合物

其伯醇被氧化并获得通式(IIa)所示的化合物

-当R是甲氧甲基，获得通式为(XIVa2)的化合物

其酚官能团通过使用氯甲基甲醚的化学选择性烷基化被保护，获得通式(XV)的化合物

其伯醇被氧化并获得通式(Va)所示的化合物

本发明的另一个主题是通式(II)和通式(V)的化合物，具体而言是通式(IIb-g)的化合物和通式(Vb-j)的化合物的制备方法，其中R₃代表烷基，其特征在于，

-通式(XVI)的化合物

其中R₃代表线型或支链的包括1到3个碳原子的烷基，被还原并获得通式为(XVII)的醇，

其转变为通式为(XVIII)的P-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)

其在钯催化剂存在的条件下氢解得到化合物(XIX)

它和通式(IV)化合物反应，任选以碱金属盐的形式，

其中

R₄代表：

-氢原子或甲基，和

R₆和R₆相同或不同，其代表：

-氢原子；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷氧基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基硫代基；

-烷基氨基，

-或3-溴-2-甲基丙-1-醇和通式(IV)的化合物反应，

并获得通式为(XX)的化合物

如果R₄是烷基或和相邻的R₅基团形成杂环，则通式为(XX)的化合物直接氧化为通式(IIb-g)的醛

或如果R₄是氢原子，则通式(XX)的化合物的酚官能团转变为通式(XXI)的化合物

其中R代表甲氧甲基(XXIa，R＝MOM)或甲基(XXIb，R＝CH₃)，然后醇(XXIa)氧化为醛(II)

并且醇(XXIb)氧化为醛(V)

本发明的另一个主题是药物组合物，其包括作为活性成分的通式为(1)的衍生物的至少一种，或其加成盐或其加成盐水化物的一种，结合一种或多种惰性药物载体或其它药学上可接受的赋形剂和任选的其它药物。

根据本发明的药物组合物可以是，举例说明，口服，鼻腔，舌下，直肠或胃肠外给药的组合物。例如可以口服给药的组合物可以制成可服的片剂，硬胶囊，颗粒，粉末和溶液或悬浮剂。

用于选定给药形式的适当配方已有描述，例如在以下文献中：Remington，The Science and Practice of Pharmacy，19th Edition，1995，Mack Publishing Compny。

本发明化合物的有效剂量可以根据多种参数变化，例如，举例说明，选择的给药途径，治疗个体的体重，年龄，性别，病理的性质和敏感性。因此，适宜的剂量应该由相关的专家根据认为相关的参数决定。虽然本发明化合物的有效剂量能较大的变化，每天的剂量范围应该在0.01mg到100mg之间，以每kg治疗个体的体重计。然而本发明化合物优选的是每天的剂量可以是每kg被治疗个体体重用0.10mg到50mg。

根据本发明的药物组合物是用于稳定型心绞痛，不稳定心绞痛，心机能不全，长期的先天性QT综合症，心肌梗塞，心律失常的治疗。

它们也能用于脑缺血，暂时缺血性休克，外伤性或缺血性的神经病变，和癫痫的治疗，和用于神经病来源的疼痛和神经退行性疾病的治疗。

实施例

下面的实施例用于说明本发明但不以任何方式限制本发明。

-实施例1到4说明根据方案B进行中间体I的合成，

-实施例5到6说明根据方案C进行中间体IIa的合成，

-实施例7到15说明根据方案D进行中间体IIb-g的合成，

-实施例16到17说明方案A中方法b的中间体III的合成，

-实施例18到25说明根据方案D中路线c进行中间体V的合成，

-实施例26到34说明根据方案A的方法c进行中间体VIa-j的合成，和

-参考实施例1到26说明根据方案A进行通式为(1)的化合物的合成。

在下文的实施例和参考实施例中：

(i)反应的进程通过薄层色谱法(TLC)监测，因此反应时间只通过指示监测；

(ii)不同的晶型能获得不同的熔点；本申请中所说的熔点是根据所述方法制备的产品的熔点并且未校正；

(iii)根据本发明获得的产品的结构通过核磁共振(NMR)谱，红外(IR)光谱和元素百分数分析确证，最终产物的纯度通过TLC确证，反应中间体和最终产物的对映异构纯度通过手性相HPLC(chiralphase HPLC)确定。

(iv)NMR谱以指示溶剂记录。化学位移(δ)以相对于四甲基硅的百万分之几(ppm)表示。信号的多重性的表示：S，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；

(v)单位的不同的符号有它们通常的意义：μg(微克)；mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；mV(毫伏)；℃(摄氏度)；mmol(毫摩尔)；nmol(纳摩尔)；cm(厘米)；nm(纳米)；min(分钟)；ms(毫秒)；Hz(赫兹)；[α](比旋光，在589nm，25℃和浓度为c时测量；在本发明中量度deg.cm².g^-1通常是可以理解的)；压力以毫巴(mb)给出；

(vi)缩写有下面的含义：M.p.(熔点)；B.p.(沸点)；AUC(曲线下面积)；

(vii)术语“室温”理解为从20℃到25℃的温度。

实施例1：3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)

·步骤1：2-(R)-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-羟基苯基硫代)丙-1-醇(IXa-1)

74.45克(0.237mol)的N-Boc-(2-羟基苯基)-L-半胱氨酸(VIII)和300ml蒸馏过的四氢呋喃加入保持在惰性气氛中的圆底烧瓶中。该混合物冷却到-10℃然后滴加26ml(0.236mol)的N-甲基吗啉。在-10℃下搅拌15分钟后，滴加22.7ml(0.237mol)氯甲酸乙酯。该混合物在-10℃下搅拌30分钟然后在冷条件下滤除形成的沉淀。滤液直接回收入圆底烧瓶中并且冷却到-10℃。然后13.45g(0.35mol)氢硼化钠溶于50ml水的溶液在混合物的温度不超过-10℃的条件下加入。在加料的最后，混合物重新加热到室温并搅拌12小时。混合物减压浓缩，用250ml的硫酸氢钾水溶液(2N)酸化并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。获得61.41g(0.205mol)的黄色油状的本标题化合物(IXa-1)，其不进行另外的纯化直接用于下一步。

粗收率：86％

[α]＝-44.2(c＝0.371，甲醇)

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.38(s，9H)；2.80(dd，1H)；3，03(dd，1H)；3，35(bs，1H)；3，49(m，2H)；4，78(m，1H)；6，74(m，3H)；7，02(m，1H)；7，23(m，1H)；9，72(bs，1H)。

·步骤2；3-(R)-叔-丁氧基羰基氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Xa-1)

[空白](0.205mol)的2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(2-羟基苯基硫代)丙-1-醇(IXa-1)，300ml蒸馏的四氢呋喃和53.80g(0.205mol)的三苯膦加入保持在惰性气氛中的圆底烧瓶中。该混合物冷却到0℃然后滴加31.9ml(0.205mol)的偶氮二羧酸乙酯。该混合物室温搅拌24小时。四氢呋喃减压蒸发然后残余物在乙醚中吸收。形成的沉淀过滤除去并且滤液减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法(flash chromatorgraphy)纯化(洗脱液：二氯甲烷/环己烷＝80∶20)。回收48g(0.170mol)粉红色油状的本标题化合物(Xa-1)。

收率：83％

[α]＝+15.2(c＝0.493，甲醇)

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.47(s，9H)；2.93(dd，1H)；3.07(dd，1H)；3.95(d，1H)；4.27(bs，1H)；4，34(d，1H)；5.64(bd，1H)；7，00(m，2H)；7，18(td，1H)；7，41(d，1H)。

HPLC(手性OD(chiracel OD)，己烷/异丙醇＝(92∶8)，0.5ml/min)：化合物(Xa-1)；保留时间＝12.71min；化合物(Xa-2)；保留时间＝14.05min；AUCs的比率(Xa-1)/(Xa-2)＝98∶2。

·步骤3：3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)

48g(0.170mol)的3-(R)-叔-丁氧基羰基氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Xa-1)和120ml溶于乙醇的氢氯酸(2N)加入装有回流冷凝器的圆底烧瓶中。该混合物升温到80℃保持2到3小时。该混合物冷却，减压浓缩然后用乙醚稀释。形成的沉淀滤除，用乙醚洗涤并抽干。获得19g(0.087mol)白色固体状的本标题化合物的氢氯化物(Ia-1)。

收率：50％

M.P.：235℃

[α]＝+48.9(c＝0.350，甲醇)

元素分析C₉H₁₂ClNOS：

计算％：C49.65 H5.56 N6.43

实测：C49.59 H5.63 N6.32

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：3.12(dd，1H)；3.21(dd，1H)；3.81(m，1H)；4.21(dd，1H)；4.31(dd，1H)；7.09(m，2H)；7.28(td，1H)；7.45(dd，1H)；8.64(bs，可交换)。

HPLC(手性包装的AD(chiralpack AD)，己烷/乙醇/二乙胺(95∶4.95∶0.05)，1ml/min)：化合物(Ia-1)，保留时间＝25.26min；化合物(Ia-2)，保留时间＝23.48min；AUCs比率(Ia-1)/(Ia-2)＝98∶2.

实施例2：3-(S)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-2)

本标题化合物的氢氯化物(Ia-2)的制备依据的反应顺序和3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)合成所使用的相同，但是用N-Boc-(2-羟基苯基)-D-半胱氨酸代替N-Boc-(2-羟基苯基)-L-半胱氨酸为起始原料。

M.P.：210℃(升华)

[α]＝-44.8(c＝0.402，甲醇)

元素分析C₉H₁₂ClNOS：

计算％：C49.65 H5.56 N6.43

实测：C49.68 H5.57 N6.50

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：3.12(dd，1H)；3.21(dd，1H)；3.80(bs，1H)；4.20(d，1H)；4.31(dd，1H)；7.09(m，2H)；7.28(m，1H)；7.45(d，1H)；8.63(bs，可交换)。

HPLC(手性包装的AD，己烷/乙醇/二乙胺(95∶4.95∶0.05)，1ml/min)：化合物(Ia-2)，保留时间＝23.07min；化合物(Ia-1)，保留时间＝24.99min；AUC比率(Ia-2)/(Ia-1)＝96∶4。

实施例3：3-(R)-氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ib)

本标题化合物(Ib)的制备依据的反应顺序和3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)合成所使用的相同，但是用2-羟基-5-甲基苯硫酚(IVb)代替2-羟基苯硫酚为起始原料。本标题化合物(Ib)以黄色的油状形式获得。

收率：60％

[α]＝+46(c＝0.106，甲醇)

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.65(bs，可交换H)；2.26(s，3H)；2.76(dd，1H)；3.15(dd，1H)；3.42(m，1H)；4.05(m，2H)；6.92(m，2H)；7.19(d，1H)。

实施例4：3-(R)-氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ic)

·步骤1：2-羟基-6-甲基苯硫酚(IVc)

5.3g(0.077mol)的亚硝酸钠溶于12ml水的溶液滴加入包括14g冰，14ml 36％的氢氯酸和8.62g(0.07mol)的2-氨基-m-甲酚的圆底烧瓶中。该混合物保持在0℃，接着缓慢倾入保持在40℃的15g(0.093mol)乙基黄原酸钾溶于20ml水的溶液中。移去加热浴并且该混合物搅拌3小时然后用乙醚萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：环己烷/二氯甲烷＝65∶35)。获得的油状物在20ml乙醇中吸收并且混合物加热到100℃。20ml的氢氧化钾的乙醇溶液(7N)然后滴加进去。在100℃保持4小时后，混合物冷却，减压浓缩，用氢氯酸(2N)酸化然后用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩获得黄色的油状物，其不经过分离直接用于下一步。

·步骤2：3-(R)-氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ic)

本标题化合物(Ic)的氢氯化物的制备依据的反应顺序和合成3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)所使用的类似，但是用2-羟基-6-甲基苯硫酚(IVc)代替2-羟基苯硫酚作为起始原料。

M.P.＞250℃

[α]＝+101.4(c＝0.313，甲醇)

元素分析C₁₀H₁₄ClNOS：

计算％：C51.83 H6.09 N6.04

实测：C51.64 H6.12 N5.89

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：2.37(s，3H)；3.16(m，2H)；3.79(m，1H)；4.20(1d，1H)；4.30(dd，1H)；6.94(d，1H)；7.03(d，1H)；7.14(m，1H)；8.59(bs，3可交换H)。

实施例5：2-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIa-1)

·步骤1：1-(3-三苯基甲氧基-2-(S)-羟基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XII-1)

19.3g(0.09mol)的1-(3-羟基-2-(S)-羟基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XI-1)，150ml的乙腈，11ml(0.136mol)的吡啶和27.5g(0.098mol)的三苯基氯甲烷加入到惰性气氛下的圆底烧瓶中。该溶液在室温下搅拌5小时。混合物减压浓缩并且残余的吡啶通过和甲苯共沸蒸镏除去。残余物用水吸收并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液∶环己烷/二氯甲烷＝30∶70)。回收34.8g(0.076mol)黄色油状的本标题化合物(XII-1)。

收率：85％

[α]＝7.1(c＝0.225，甲醇)

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.80(d，1H)；2.93(dd，1H)；3.14(dd，1H)；3.23(d，2H)；3.77(m，1H)；3.87(s，3H)；6.88(m，2H)；7.25(m，10H)；7.34(dd，1H)；7.41(d，6H)。

·步骤2：1-(3-三苯基甲氧基-2-(S)-甲氧基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XIII-1)

34.8g(0.076mol)的1-(3-三苯基甲氧基-2-(S)-羟基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XII-1)溶于50ml蒸馏过的四氢呋喃中的溶液，滴加入保持在惰性气氛下，包括3.5g氢化钠(0.087mol)在30ml蒸馏过的四氢呋喃的悬浮液的圆底烧瓶中。混合物在室温下搅拌3小时，然后加入5.1ml(0.082mol)的甲基碘。室温搅拌2小时后，混合物减压浓缩然后残余物用二氯甲烷吸收。获得的溶液冷却而后用冰水稀释。相分离并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/环己烷＝70∶30)。得到35.8g(0.076mol)油状的本标题化合物(VIII-1)。

收率：100％

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.01(dd，1H)；3.16(dd，1H)；3.25(dd，2H)；3.36(s，3H)；3.43(m，1H)；3.85(s，3H)；6.86(m，2H)；7.41(m，10H)，7.35(m，1H)，7.43(d，6H)。

·步骤3：2-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XIV-1)

35.8g(0.076mol)的1-(3-三苯基甲氧基-2-(S)-甲氧基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XIII-1)和150ml的氢氯酸在乙醇中的溶液(2.5N)加入到在惰性气氛下的圆底烧瓶中。该混合物在室温下搅拌4小时。形成的白色沉淀过滤除去并且滤液减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯＝90∶10)。得到13.4g(0.058mol)橙色油状的本标题化合物(XIV-1)。

收率：77％

[α]＝-15.5(C＝0.0780，甲醇)

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.99(t，1H)；2.97(dd，1H)；3.15(dd，1H)；3.42(s，3H)；3.44(m，1H)；3.65(m，1H)；3.83(m，1H)；3.90(s，3H)；6.87(d，1H)；6.93(t，1H)；7.23(td，1H)；7.35(dd，1H)。

·步骤4：2-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIa-1)

4g(0.017mol)的2-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XIV-1)，100ml的二氯甲烷和11.13g(0.026mol)的Dess-Martin试剂加入到在惰性气氛下的圆底烧瓶中。该混合物在室温下搅拌3小时。随后加入190ml饱和的硫代硫酸钠水溶液，接着加入190ml的饱和碳酸氢钠水溶液，该混合物用二氯甲烷萃取。结合的有机相用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯＝95∶5)。得到1.2g(0.005mol)黄色油状的本标题化合物(IIa-1)。

收率：31％

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.13(dd，1H)；3.23(dd，1H)；3.47(s，3H)；3.70(m，1H)；3.90(s，3H)；6.88(dd，1H)；6.92(td，1H)；7.26(td，1H)；7.38(dd，1H)；9.68(d，1H)。

实施例6：2-(R)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIa-2)

本标题化合物(IIa-2)的获得通过如同实施例5的制备方法实现，但在步骤1中1-(3-羟基-2-(S)-羟基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XI-1)替换为1-(3-羟基-2-(R)-羟基-丙基硫代)-2-甲氧基苯(XI-2)

收率：90％

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.12(dd，1H)；3.23(dd，1H)；3.47(s，3H)；3.70(m，1H)；3.90(s，3H)；6.89(m，2H)；7.26(m，1H)；7.38(dd，1H)；9.67(d，1H)。

实施例7：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIb-1)

·步骤1：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)

2.2ml(0.021mol)的3-溴-2-(S)-甲基-1-丙醇加入惰性气氛下的圆底烧瓶中。滴加20ml的氢氧化钠水溶液(1N)，接着加入2.3ml(0.019mol)的2-甲氧基苯硫酚。该混合物升到90℃维持4小时，然后冷却到室温。然后加入50ml的水并且此混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝99∶1)。回收得到4g(0.019mol)无色油状的本标题化合物(XXb-1)。

收率：100％

[α]＝+22.2(c＝0.982，甲醇)

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.95(d，3H)；1.74(m，1H)；2.61(dd，1H)；3.01(dd，1H)；3.34(m，2H)；3.80(s，3H)；4.61(t，1可交换H)；6.94(m，2H)；7.14(td，1H)；7.23(dd，1H)。

·步骤2：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIb-1)

0.61ml(0.007mol)的草酰氯和20ml的二氯甲烷加入在惰性气氛下的圆底烧瓶中。该混合物冷却到-78℃然后加入1ml(0.014mol)的二甲亚砜。在-78℃搅拌15分钟后，滴加1.5g(0.007mol)的2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)溶于15ml的二氯甲烷所得的溶液。该混合物在在-78℃搅拌1小时然后加入2ml(0.014mol)的三乙胺。在-78℃保持15分钟后，该混合物重新加热到-10℃并在这个温度下搅拌45分钟。这个步骤中醛不分离直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例8：2-(R)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIb-2)

本标题化合物(IIb-2)的获得通过如同实施例7的制备方法实现，但是在步骤1中使用3-溴-2-(R)-甲基-1-丙醇代替3-溴-2-(S)-甲基-1-丙醇。本标题的化合物，如同醛(IIb-1)一样不分离直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例9：2-(S)-甲基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-硫代)-丙醛(IIc)

·步骤1：2，3-二氢苯并呋喃-7-硫醇(IVd)

3ml(0.026mol)的2，3-二氢苯并呋喃和50ml的乙醚加入惰性的气氛中。该混合物冷却到0℃然后滴加11.5ml(0.029mol)的n-叔丁锂在己烷中的溶液(2.5M)。在此滴加的最后，混合物进行回流24小时然后在分批加入0.92g(0.029mol)的升华硫前冷却到0℃。混合物加热回流2小时并在加入6ml的氢氯酸(10N)前重新冷却到0℃。相分离并且水相用乙醚萃取。合并的有机相用氢氯酸水溶液和水洗涤然后用氢氧化钠水溶液(1N)萃取。合并的碱液相用乙醚洗涤，酸化并用乙醚萃取。合并的醚相在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：环己烷/醚＝90∶10)制得0.4g(0.0026mol)的本标题化合物(IVd)。

收率：10％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：3.20(t，2H)；4.55(m，2H)；4.79(bs，1可交换H)；6.72(m，1H)；7.01(m，2H)。

·步骤2：2-(S)-甲基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-硫代)-丙醛(IIc)

本标题化合物(IIc)的获得通过如同实施例7的制备方法实现，但是在步骤1中，使用2，3-二氢苯并呋喃-7-硫醇(IVd)代替2-甲氧基苯硫酚。本标题的化合物，如同醛(IIb-1)一样不分离直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例10：2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IId-1)

·步骤1：2-(R)-乙基-3-苄氧基-丙-1-醇(XVIId-1)

3.08g(0.0084mol)的4-(R)-苄基-3-(2-(R)-(苄氧基甲基丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVId-1)，70ml的乙醚和0.17ml(0.0092mol)的水加入保持在惰性气氛下的圆底烧瓶中。该混合物冷却到0℃然后滴加4.6ml(0.0092mol)溶于四氢呋喃的氢硼化锂(2N)。该混合物在0℃搅拌1小时然后氢氧化钠水溶液(1N)足量加入使相变澄清。相分离并且水相用乙醚萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝70∶30)。回收得到1.34g(0.0069mol)无色油状的本标题化合物(XVIId-1)。

收率：82％

[α]＝+21(c＝0.634，CDCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.92(t，3H)；1.31(m，2H)；1.80(m，1H)；2.59(m，1H)；3.48(t，1H)；3.63(m，2H)；3.73(m，1H)；4.52(s，1H)；4.53(s，1H)；7.32(m，5H)。

·步骤2：2-(S)-乙基-3-苄氧基丙基p-甲苯-磺酸盐(XVIIId-1)

1.34g(0.0069mol)的2-(R)-乙基-3-苄氧基-丙-1-醇(XVIId-1)，12ml的二氯甲烷，1.31g(0.0069mol)的甲苯磺酰氯和0.084g(0.0007mol)的4-二甲氨基吡啶加入保持在惰性气氛中的圆底烧瓶中。该混合物冷却到0℃然后滴加0.89ml(0.011mol)的吡啶。在冰箱中放置过夜，该混合物用10％的柠檬酸水溶液水解。相分离并且水相用乙醚萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/环己烷＝750∶25)。获得1.54g(0.0044mol)的本标题化合物(XVIIId-1)。

收率：64％

[α]＝+4(c＝0.326，CDCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.85(t，3H)；1.37(m，2H)；1.84(m，1H)；2.41(s，3H)；3.38(m，2H)；4.07(s，1H)；4.08(s，1H)；4.38(s，2H)；7.28(m，7H)；7.78(d，2H)。

·步骤3：2-(S)-乙基-3-羟基丙基p-甲苯-磺酸盐(XIXd-1)

1.5g(0.0043mol)的2-(S)-乙基-3-苄氧基丙基p-甲苯-磺酸盐(XVIIId-1)，12ml的乙醇和0.29g的20％的氢氧化钯加入100ml的圆底烧瓶中。该混合物在室温下在轻微氢压下剧烈搅拌。反应一个小时后，混合物通过C盐过滤并且固体用乙醇洗涤。滤液减压浓缩，并且残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/环己烷＝80∶20)。回收得到1.02g(0.0039mol)的无色油状的本标题化合物(XIXd-1)。

收率：92％

[α]＝-6.2(c＝0.423，CDCl₃)

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.88(t，3H)；1.33(m，2H)；1.52(t，1H)；1.74(m，1H)；2.45(s，3H)；3.57(m，1H)；3.65(m，1H)；4.05(dd，1H)；4.12(dd，1H)；7.35(d，2H)；7.80(d，2H)。

·步骤4：2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXd-1)

0.47ml(0.0038mol)的2-甲氧基苯硫酚溶于5ml的二甲基甲酰胺所得的溶液滴加到保持在惰性气氛下，，包括冷却到0℃的0.19g(0.0047mol)的氢化钠悬浮于10ml的二甲基甲酰胺所形成的悬浮液的圆底烧瓶中。该混合物重新加热到室温并搅拌1小时，然后加入0.99g(0.0038mol)的2-(S)-乙基-3-羟基丙基p-甲苯-磺酸(XIXd-1)，溶于10ml的二甲基甲酰胺，。室温搅拌2小时后，在高真空下二甲基甲酰胺蒸发除去并且残余物用二氯甲烷处理。有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。回收得0.87g(0.0038mol)的油状本标题化合物(XXd-1)。

收率：100％

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.94(t，3H)；1.49(m，2H)；1.74(m，1H)；1.80(m，1H)；2.98(m，2H)；3.68(m，1H)；3.76(m，1H)；3.90(s，3H)；6.86(d，1H)；6.93(td，1H)；7.19(td，1H)；7.32(dd，1H)。

HPLC(手性OD，己烷/异丙醇(90∶10)，1ml/min)：化合物(XXd-1)，保留时间＝11.44min；化合物(XXd-2)，保留时间＝13.23min；AUC比率(XXd-1)/(XXd-2)＝99.9∶0.1.

·步骤5：2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IId-1)

本标题化合物(IId-1)的获得通过如同实施例7的制备方法实现，但是在步骤2中2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)替换为2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXd-1)。本标题的化合物，如同醛(IIb-1)，不分离而直接用于下面的还原性胺化反应。实施例11：2-(R)-乙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IId-2)

本标题化合物(IId-2)的获得通过如同实施例10的制备方法实现，但是在步骤1中，4-(R)-苄基-3-(2-(R)-(苄氧基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVId-1)替换为4-(S)-苄基-3-(2-(S)-(苄氧基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVId-2)。本标题的化合物，如同醛(IId-1)，不分离而直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例12：2-(S)-(n-丙基)-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIe-1)

本标题化合物(IIe-1)的获得通过如同实施例10的制备方法实现，但是在步骤1中，用4-(R)-苄基-3-(2-(R)-(苄氧基甲基)-戊氧基(pentanoyl))噁唑烷-2-酮(XVIe-1)代替4-(R)-苄基-3-(2-(R)-(苄氧基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVId-1)。本标题的化合物，如同醛(IId-1)，不分离而直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例13：2-(R)-(n-丙基)-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIe-2)

本标题化合物(IIe-2)的获得通过如同实施例10的制备方法实现，但是在步骤1中，用4-(S)-苄基-3-(2-(S)-(苄氧基甲基)-戊氧基)噁唑烷-2-酮(XVIe-2)代替4-(R)-苄基-3-(2-(R)-(苄氧基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVId-1)。本标题的化合物，如同醛(IId-1)，不分离而直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例14：2-(S)-异丙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIf)

本标题化合物(IIf)的获得通过如同实施例10的制备方法实现，但是在步骤1中，用4-(R)-苄基-3-(2-(R)-苄氧基甲基-3-甲基丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVIf)代替4-(R)-苄基-3-(2-(R)-(苄氧基甲基)丁酰基)噁唑烷-2-酮(XVId-1)。本标题的化合物，如同醛(IId-1)，不分离而直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例15：2-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIg)

·步骤1：2-巯基-6-甲氧基苯酚(IVg)

化合物(IVg)根据Tanabe报道(Heterocycles，1999，50(2)，681)的方法从愈创木酚制备。粗反应产物在四氢呋喃/水(1∶1)的混合物中吸收并用1当量的三苯膦在60℃处理2到3小时然后用氢氧化钠水溶液(1N)处理。混合物用戊烷再用二氯甲烷洗涤。水相用氢氯酸水溶液(1N)酸化并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到黄色油状物，不进行另外的纯化直接用于下一步。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：3.77(s，3H)；4.58(s，1H)；6.67(m，1H)；6.74(dd，1H)；6.81(dd，1H)；9.12(s，1H)。

·步骤2：2-(S)-甲基-3-(2-羟基-3-甲氧基-苯基硫代)丙-1-醇(XXg)

0.57g 2-巯基-6-甲氧基苯酚(IVg)溶于5ml的二甲基甲酰胺所形成的溶液滴加到保持在惰性气氛下，包括0.13g(0.0032mol)的氢化钠和5ml的二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中。30分钟后，加入0.34ml(0.0033mol)的溴-2-(S)-甲基-1-丙醇，该混合物室温搅拌5小时。混合物减压浓缩，在氢氯酸水溶液(1N)中吸收并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)。回收得0.615g(0.0027mol)的黄色油状的本标题化合物(XXg)。

收率：84％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.93(d，3H)；1.69(m，1H)；2.58(dd，1H)；2.97(dd，1H)；3.32(m，2H)；3.78(s，3H)；4.58(bs，1H)；6.77(m，3H)；8.87(bs，1H)。

·步骤3：2-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXIb)

0.43g(0.0019mol)的2-(S)-甲基-3-(2-羟基-3-甲氧基苯基硫代)丙-1-醇(XXg)，10ml的丙酮和0.26g(0.0019mol)的碳酸钾加入保持在惰性气氛的圆底烧瓶中。15分钟后，加入0.12ml(0.0019mol)的甲基碘并且该混合物在60℃加热8小时。混合物减压浓缩。残余物用水吸收并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得的残余物不进行另外的纯化用于下一步。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.95(d，3H)；1.75(m，1H)；2.62(dd，1H)；3.02(dd，1H)；3.37(m，2H)；3.70(s，3H)；3.79(s，3H)；4.63(t，lH)；6.85(m，2H)；7.04(m，lH)。

·步骤4：2-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIg)

本标题化合物(IIg)的获得通过如同实施例7的制备方法实现，但是在步骤2中，使用2-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXIb)代替2-(S)-甲基-3-(2-二甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)。本标题的化合物，如同醛(IIb-1)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。实施例16：3-(R)-([(S)-3，4环氧丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-1)

0.85g(0.0047mole)的3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)，l 5ml的2-丙醇和0.41ml(0.0052mol)的(S)-表氯醇加入保持在惰性气氛的圆底烧瓶中。该混合物加热到60℃保持12小时然后冷却到室温。然后加入0.37g(0.0066mol)研磨的氢氧化钾，室温搅拌3小时后，溶剂减压蒸发。残余物用二氯甲烷吸收。获得的溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。获得的本标题化合物为0.69g(0.0029mol)。

收率：62％

[α]＝+22.1(c＝0.227，甲醇)

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：2.17(bs，1H)；2.56(dd，1H)；2.65(m，2H)；2.84(m，2H)，3.00(m，1H)；3.11(m，1H)；3.17(bs，1H)；3.93(dd，1H)；4.16(dd，1H)；6.98(m，2H)；7.18(td，1H)；7.34(d，1H)。

HPLC(手性包装的AD，己烷/乙醇(90∶10)，1ml/min)：化合物(III-1)，保留时间＝24.04min；化合物(111-2)，保留时间＝29.81min；AUCs比率(III-1)/(III-2)＝97∶3。

实施例17：3-(R)-([(R)-3，4-环氧丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-2)

白色油状本标题化合物(III-2)的获得通过和实施例16类似的制备方法实现，但(S)-表氯醇被(R)-表氯醇代替。

收率55％。

[α]＝+56(c＝0.256，甲醇)

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.08(bs，1H)；2.65(m，1H)；2.75(dd，1H)；2.80(m，1H)；2.97(dd，1H)；3.05(dd，1H)；3.12(m，2H)；3.28(m，1H)；4.09(dd，1H)；4.29(dd，1H)；6.96(m，2H)；7.14(td，1H)；7.35(dd，1H)。

实施例18：2-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙醛(Vb)

·步骤1：2-(S)-甲基-3-(2-羟基苯基硫代)-丙-1-醇(XXh)

本标题的化合物(XXh)的获得通过与实施例7中相似的制备方法实现，但在步骤1中，用2-甲氧基苯硫酚用2-羟基苯硫酚代替。

收率：100％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.94(d，3H)；1.71(m，1H)，2.58(dd，1H)；2.98(dd，1H)；3.34(m，2H)；4.59(bs，1可交换H)；6.77(m，2H)；7.00(m，1H)；7.18(m，1H)；9.68(bs，1可交换H)。

·步骤2：2-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙-1-醇(XXIa)

2.47g(0.012mol)的2-(S)-甲基-3-(2-羟基苯基硫代)-丙-1-醇(XXh)，25ml的二氯甲烷，12.5ml(0.024mol)的氢氧化钠水溶液(2N)，0.55ml(0.0012mol)的Aliquat 336和0.9ml(0.012mol)的氯甲基甲醚加入100ml的圆底烧瓶中。该混合物在室温搅拌24小时然后相分离。有机相用氢氯酸水溶液(1N)，氢氧化钠水溶液(1N)，水和盐水连续洗涤然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/丙酮＝96∶4)。回收1.1g(0.0045mol)白色油状的本标题化合物(XXIa)。

收率：38％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.96(d，3H)；1.74(m，1H)；2.63(dd，1H)；3.04(dd，1H)；3.36(t，2H)，3.40(s，3H)；4.62(t，1可交换H)；5.23(s，2H)；6.98(td，1H)；7.05(dd，1H)；7.12(td，1H)；7.25(dd，1H)。

·步骤3：2-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙醛(Vb)

本标题化合物(Vb)的获得通过如同实施例7的制备方法实现，但是在步骤2中，使用2-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙-1-醇(XXIa)代替2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙-1-醇(XXb-1)。本标题的化合物，如同醛(IIb-1)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。实施例19：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Vc)

本标题化合物(Vc)的获得通过如同实施例18的制备方法实现，但是在步骤1中，用2-羟基-3-甲基苯硫酚(IVa)代替2-羟基苯硫酚。本标题的化合物，如同醛(Vb)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例20：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-乙基-苯基硫代)-丙醛(Vd)

本标题化合物(Vd)的获得通过如同实施例18的制备方法实现，但是在步骤1中，用2-羟基-3-乙基苯硫酚(IVe)代替2-羟基苯硫酚。本标题的化合物，如同醛(Vb)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例21：2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Ve)

·步骤1：2-(S)-乙基-3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-丙-1-醇(XXj)

0.78g(0.0034mol)橙色油状的本标题化合物(XXj)通过如同实施例10的制备方法获得，但是在步骤4中，2-甲氧基苯硫酚被2-羟基-3-甲基苯硫酚代替(IVa)。

收率：79％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.84(t，3H)；1.40(m，2H)；1.51(m，1H)；2.16(s，3H)；2.71(dd，1H)；2.86(dd，1H)；3.39(dd，1H)；3.46(dd，1H)；4.55(bs，1可交换H)；6.73(t，1H)；6.96(d，1H)；7.10(d，1H)；8.48(bs，1可交换H)。

·步骤2：2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Ve)

本标题化合物(Ve)的获得通过如同实施例18的制备方法实现，但是在步骤2中，用2-(S)-乙基-3-(2-羟基-3-甲基苯基硫代)-丙-1-醇(XXj)代替2-(S)-甲基-3-(2-羟基苯基硫代)-丙-1-醇(XXh)。本标题的化合物，如同醛(Vb)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例22：2-(S)-异丙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Vf)

本标题化合物(Vf)的获得通过如同实施例21的制备方法实现，但是在步骤1中，用2-(S)-异丙基-3-羟基丙基p-甲苯磺酸盐(XIXf)代替2-(S)-乙基-3-羟基丙基p-甲苯磺酸盐(XIXd-1)。本标题的化合物，如同醛(Vb)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例23：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(Vg)

本标题化合物(Vg)的获得通过如同实施例18的制备方法实现，但是在步骤1中，用2-巯基-6-甲氧基苯酚(IVg)代替2-羟基苯硫酚。本标题的化合物，如同醛(Vb)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。实施例24：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-(异丙基)-苯基硫代)-丙醛(Vh)

·步骤1：2-羟基-3-(异丙基)苯硫酚(IVh)

黄色油状的本标题化合物(IVh)的获得通过如实施例15的制备方法实现，但是在步骤1中，用2-异丙基苯酚代替愈创木酚。本标题的化合物，以粗产物形式用于下面的S-烷基化步骤，得到中间体(XXh)

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.14(d，6H)；3.27(m，1H)；4.64(bs，1H)；6.73(m，1H)；6.96(m，1H)；7.10(m，1H)；8.54(bs，1H)。

·步骤2：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-(异丙基)-苯基硫代)-丙醛(Vh)

本标题化合物(Vh)的获得通过如同实施例18的制备方法实现，但是在步骤1中，用2-羟基-3-(异丙基)苯硫酚(IVh)代替2-羟基苯硫酚。本标题的化合物，如同醛(Vb)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。

实施例25：2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-6-甲基-苯基硫代)-丙醛(Vj)

本标题化合物(Vj)的获得通过如同实施例18的制备方法实现，但是在步骤1中，用2-羟基-6-甲基苯酚(IVc)代替2-羟基苯硫酚。本标题的化合物，如同醛(Vb)，不分离直接用于下面的还原性胺化反应。实施例26：3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIa)

通式(I)的胺和在还原性胺化反应中使用的还原剂的量以通式为(XXI)的醇变成通式(V)的醛的定量氧化反应为基准计算。0.43g(0.0024mol)的3-(R)-氨基基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)溶于5ml的二氯甲烷中的溶液，加入到保持在-10℃的，理论值为0.0023mol的，包括来自醇(XXIj)氧化成醛(Ve)的反应介质的醛(Ve)的溶液中。在-10℃搅拌10分钟后，加入0.75g(0.0035mol)的三乙酰氧基氢硼化钠，该混合物在-10℃搅拌1小时30分钟然后用10％的碳酸钠溶液水解。相分离并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液＝环己烷/乙酸乙酯＝70∶30)。回收得到0.42g(0.0097mol)油状的本标题化合物(VIa)。

收率：41％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.88(t，3H)；1.45(m，2H)，1.60(m，1H)；1.98(m，1H)；2.24(s，3H)；2.64(bs，2H)；2.84(m，2H)；3.05(m，3H)；3.53(s，3H)；3.93(dd，1H)；4.14(dd，1H)；4.99(s，2H)；7.00(m，4H)；7.18(m，2H)；7.46(d，1H)。

实施例27：3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)

本标题化合物(VIb)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Vc)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。

收率：70％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.00(d，3H)；1.76(m，1H)；2.02(bs，1可交换H)；2.24(s，3H)；2.60(m，2H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.09(m，3H)；3.53(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.16(dd，1H)；4.99(s，2H)；7.00(m，4H)；7.17(m，2H)；7.33(d，1H)。

实施例28：3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-(异丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIc)

本标题化合物(VIc)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是用2-(S)-异丙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Vf)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。本标题的化合物不需要另外的纯化直接用于下面步骤。

收率：18％

实施例29：3-(R)-[3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VId)

本标题化合物(VId)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是用2-(S)-甲基-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基硫代)-丙醛(Vb)代替2-(S)-乙基-3-(2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。

收率：77％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.01(d，3H)；1.77(m，1H)；2.02(bs，1可交换H)；2.60(m，2H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.10(m，3H)；3.40(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.16(dd，1H)；5.23(s，2H)；7.10(m，6H)；7.32(m，2H)。

实施例30：3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-乙基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIe)

本标题化合物(VIe)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-乙基苯基硫代)-丙醛(Vd)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。

收率：23％

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.09(d，3H)；1.22(t，3H)；1.83(bs，1H)；1.93(m，1H)；2.72(m，5H)；2.95(dd，1H)；3.09(m，3H)；3.64(s，3H)；5.08(s，2H)；4.06(dd，1H)；4.25(dd，1H)；6.99(m，4H)；7.14(m，2H)；7.35(dd，1H)。

实施例31：3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-(异丙基)苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIh)

本标题化合物(VIh)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-(异丙基)苯基硫代)-丙醛(Vh)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)。

收率：30％

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.10(d，3H)；1.21(d，6H)；1.70(bs，1H)；1.92(m，1H)；2.63(dd，1H)；2.77(m，2H)；2.94(dd，1H)；3.10(m，3H)；3.42(m，1H)；3.64(s，3H)；4.06(dd，1H)；4.24(dd，1H)；5.07(s，2H)；6.96(m，2H)；7.11(m，4H)；7.35(d，1H)。

实施例32：3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIg)

本标题化合物(VIg)的获得通过如同实施例26的制备实现，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Vc)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)并用3-(R)-氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ic)代替3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)

收率：52％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.00(d，3H)；1.78(bs，1H)；2.24(s，3H)；2.31(s，3H)；2.55(bs，1H)；2.69(m，2H)；2.86(bs，1H)；3.10(m，3H)；3.53(s，3H)；3.94(bs，1H)；4.18(bd，1H)；4.99(s，2H)；6.81(d，1H)；6.92(d，1H)；7.03(m，3H)；7.18(m，1H)。

实施例33：3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIi)

本标题化合物(VIi)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲氧基苯基硫代)-丙醛(Vg)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)

收率：76％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.00(d，3H)；1.77(m，1H)；2.02(m，1H)；2.55(m，1H)；2.64(m，1H)；2.70(dd，1H)；2.81(dd，1H)；3.09(m，3H)；3.54(s，3H)；3.77(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.16(dd，1H)；5.05(s，2H)；6.96(m，5H)；7.17(m，1H)；7.33(d，1H)。

实施例34：3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIj)

本标题化合物(VIj)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是用2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯基硫代)-丙醛(Vj)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)

收率：74％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.96(d，3H)；1.56(m，1H)；1.88(bs，1H)；2.45(s，3H)；2.59(m，3H)；2.75(dd，1H)；2.89(m，3H)；3.42(s，3H)；3.86(dd，1H)；4.09(dd，1H)；5.24(s，2H)；6.95(m，4H)；7.16(m，2H)；7.33(dd，1H)。

参考实施例1：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲氧基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-1)

1.43g(0.0063mol)的2-(S)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)丙醛(IIa-1)和5ml的1，2-二氯乙烷加入保持在惰性气氛下的圆底烧瓶中。滴加0.60g(0.0063mol)的3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)溶于5ml的1，2-二氯乙烷形成的溶液。该混合物冷却到0℃然后加入1g(0.0047mol)的三乙酰氧基氢硼化钠。该溶液在室温下搅拌5小时然后用10％的碳酸氢钠水溶液水解。相分离并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯＝90∶10)。回收得到0.88g(0.0022mol)的黄色油状本标题化合物(1-1)。

收率：36％

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.96(bs，1可交换H)；2.81(dd，1H)；2.98(m，2H)；3.12(m，4H)；3.41(s，3H)；3.49(m，1H)；3.90(s，3H)；4.16(m，2H)；6.86(d，1H)；6.94(m，3H)；7.12(t，1H)；7.20(t，1H)；7.35(m，2H)。

0.88g(0.0022mol)的产物(1-1)溶于3ml的甲醇然后加入0.23g(0.0020mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.90g(0.0018mol)化合物(1-1)的马来酸盐白色固体。

M.P.：122℃

[α]＝-15.3(c＝0.300，甲醇)

元素分析C₂₄H₂NO₇S₂：

计算％：C56.79 H5.76 N2.76

实测：C56.42 H5.81 N2.96

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：3.22(m，8H)；3.36(s，3H)；3.78(bs，1H)；3.84(s，3H)；4.30(bd，1H)；4.46(bd，1H)；6.04(s，2H)；7.00(m，4H)；7.24(m，2H)；7.38(m，2H)，8.90(bs，2可交换H)。

HPLC(手性OD，己烷/异丙醇(90∶10)，1ml/min)：化合物(1-1)，保留时间＝25.40min；化合物(1-2)，保留时间＝21.99min；AUCs比率(1-1)/(1-2)＝95∶5。

参考实施例2：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-甲氧基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-2)

化合物(1-2)的获得通过如同参考实施例1的制备方法实现，但是用2-(R)-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基硫代)丙醛(IIa-2)代替2-(S)-甲氧基3-(2-甲氧基苯基硫代)丙醛(IIa-1)。

收率：33％

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.95(bs，1可交换H)；3.03(m，7H)；3.41(s，3H)；3.50(m，1H)；3.90(s，3H)；4.16(m，2H)；6.86(d，1H)；6.93(m，3H)；7.12(td，1H)；7.21(td，1H)；7.34(m，2H)。

0.79g(0.002mol)的产物(1-2)溶于3ml的甲醇然后加入0.21g(0.0018mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.90g(0.0018mol)化合物(1-2)的马来酸盐白色固体。

M.P.：116℃

[α]＝+60.5(c＝0.228，甲醇)

元素分析C₂₄H₂₉NO₇S₂：

计算％：C56.79 H5.76 N2.76

实测：C56.55 H5.69 N2.92

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：3.21(m，8H)；3.36(s，3H)；3.81(bs，1H)；3.84(s，3H)；4.26(bd，1H)；4.43(bd，1H)；6.04(s，2H)；7.03(m，4H)；7.24(m，2H)；7.35(d，1H)；7.42(d，1H)；8.83(bs，2可交换H)。

HPLC(手性OD，己烷/异丙醇(90∶10)，1ml/min)：化合物(1-2)，保留时间＝20.75min；化合物(1-1)，保留时间＝25.47min；AUCs比率，(1-2)/(1-1)＝86∶14。

参考实施例3：3-(R)-[3-(2-羟基苯基硫代)-2-(S)-羟基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-3)

0.5g(0.0021mol)的3-(R)-([(S)-3，4-环氧丙基]氨基)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-1)和15ml的乙醇加入保持在惰性气氛下的圆底烧瓶中。接着滴加0.22ml(0.0021mol)的2-羟基苯硫酚，在室温下搅拌15分钟后加入0.45g(0.0042mol)的碳酸钠。该混合物室温搅拌12小时然后减压浓缩。残余物用二氯甲烷吸收获得的溶液用水洗涤然后硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液＝二氯甲烷/甲醇＝96∶4)。回收得到0.58g(0.0016mol)浅黄色油状的化合物(1-3)。

收率：76％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：2.60(m，1H)；2.93(m，6H)；3.63(m，1H)；3.97(dd，1H)；4.12(dd，1H)；6.78(m，2H)；7.00(m，3H)；7.17(td，1H)；7.25(dd，1H)；7.33(dd，1H)。

0.57g(0.0016mol)的产物(1-3)溶于3ml的甲醇然后加入0.13g(0.0014mol)的草酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。得到0.52g(0.0011mol)化合物(1-3)的草酸盐白色固体。

M.P.：176-7℃

[α]＝-5.2(c＝0.309，甲醇)

元素分析：C₂₀H₂₃NO₇S₂：

计算％：C52.96 H5.11 N3.09

实测：C52.90 H5.15 N3.26

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：2.97(m，3H)；3.22(m，3H)；3.72(bs，1H)；3.91(m，1H)；4.35(m，2H)；6.79(td，1H)；6.85(dd，1H)；7.06(m，3H)7.24(m，2H)；7.40(dd，1H)。

HPLC(手性包装的AD，己烷/乙醇(50∶50)，1ml/min)：化合物(1-3)，保留时间＝23.08min；化合物(1-4)，保留时间＝19.40min；AUCs比率，(1-3)/(1-4)＝99∶1。

参考实施例4：3-(R)-[3-(2-羟基苯基硫代)-2-(R)-羟基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-4)

化合物(1-4)的获得通过如同参考实施例3的制备方法实现，但是用3-(R)-([(R)-3，4-环氧丙基]氨基)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-2)代替3-(R)-([(S)-3，4-环氧丙基]氨基)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-1)。

收率：95％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：2.68(m，2H)；2.89(m，3H)；3.10(m，2H)；3.63(m，1H)，3.93(dd，1H)；4.12(dd，1H)；6.79(m，2H)；7.00(m，3H)；7.17(td，1H)；7.25(dd，1H)；7.34(dd，1H)。

0.50g(0.0014mol)的产物(1-4)溶于3ml的甲醇然后加入0.12g(0.0013mol)的草酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.53g(0.0011mol)化合物(1-4)的草酸盐白色固体。

M.P.：135℃

[α]＝+60.48(c＝0.248，甲醇)

元素分析：C₂₀H₂₃NO₇S₂：

Calc.％：C52.96 H5.11 N3.09

实测：C53.33 H5.12 N3.15

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：2.96(m，3H)；3.23(m，3H)；3.68(bs，1H)；3.90(m，1H)；4.46(m，2H)；6.79(t，1H)；6.85(d，1H)；7.05(m，3H)；7.25(m，2H)；7.40(dd，1H)。

HPLC(手性包装的AD，己烷/乙醇(50∶50)，1ml/min)：化合物(1-4)，保留时间＝18.70min；化合物(1-3)，保留时间＝22.71min；AUCs比率，(1-4)/(1-3)＝96∶4。

参考实施例5：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-羟基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-5)

化合物(1-5)的获得通过如同参考实施例3的制备方法实现，但是用2-甲氧基苯硫酚代替2-羟基苯硫酚。

收率：38％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：2.12(bs，1可交换H)；2.64(m，1H)；2.81(m，2H)；2.89(dd，1H)；3.06(m，3H)；3.65(m，1H)；3.81(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.13(dd，1H)；5.07(d，1可交换H)；6.95(m，4H)；7.16(m，2H)；7.31(m，2H)。

0.20g(0.0005mol)的产物(1-5)溶于3ml的甲醇然后加入0.06g(0.0005mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.14g(0.0003mol)化合物(1-5)的马来酸盐白色固体。

M.P.：133-5℃

[α]＝-3.2(c＝0.436，甲醇)

元素分析C₂₃H₂₇NO₇S₂：

Calc.％：C55.97 H5.51 N2.84

实测：C55.83 H5.40 N2.93

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：3.03(m，3H)；3.25(d，2H)；3.30(bs，1H)；3.83(s，3H)；3.86(bs，1H)；3.99(bs，1H)；4.32(bd，1H)；4.47(bd，1H)；5.85(bs，1H)；6.03(s，2H)；7.00(m，4H)；7.22(m，2H)；7.32(dd，1H)；7.41(dd，1H)。

HPLC(手性OD，己烷/乙醇(80∶20)，1ml/min)：化合物(1-5)，保留时间＝20.04min；化合物(1-6)，保留时间＝16.29min；AUCs比率，(1-5)/(1-6)＝95∶5。

参考实施例6：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-羟基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-6)

化合物(1-6)的获得通过如同参考实施例5的制备方法实现，但是用3-(R)-([(R)-3，4-环氧丙基]氨基)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-2)代替3-(R)-([(S)-3，4-环氧丙基]氨基)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(III-1)。

收率：70％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：2.13(bs，1可交换H)；2.68(m，2H)；2.88(m，2H)；2.99(dd，1H)；3.10(m，2H)；3.65(m，1H)；3.81(s，3H)；3.93(dd，1H)；4.12(dd，1H)；5.07(d，1可交换H)；6.95(m，4H)；7.16(m，2H)；7.31(m，2H)。

0.52g(0.0014mol)的产物(1-6)溶于3ml的甲醇然后加入0.15g(0.0013mol)的马来酸溶于2ml的甲醇的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。得到0.59g(0.0012mol)化合物(1-6)的马来酸盐白色固体。

M.P.：136-8℃

[α]＝+60.3(c＝0.745，甲醇)

元素分析C₂₃H₂₇NO₇S₂：

计算％：C55.97 H5.51 N2.84

实测：C55.99 H5.59 N2.96

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：3.03(m，3H)；3.26(d，2H)；3.30(bs，1H)；3.83(s，3H)；3.86(bs，1H)；4.00(bs，1H)；4.26(bd，1H)；4.44(bd，1H)；5.85(bs，1H)；6.03(s，2H)；7.04(m，4H)；7.22(m，2H)；7.33(dd，1H)；7.43(dd，1H)。

HPLC(手性OD，己烷/乙醇(80∶20)，1ml/min)：化合物(1-6)，保留时间＝16.29min；化合物(1-5)，保留时间＝20.04min；AUCs比率，(1-6)/(1-5)＝97∶3。

参考实施例7：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-7)

化合物(1-7)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIb-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：58％

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.10(d，3H)；1.68(bs，1可交换H)；1.91(m，1H)；2.63(dd，1H)；2.78(m，2H)；2.93(dd，1H)；3.10(m，3H)；3.90(s，3H)；4.07(dd，1H)；4.23(dd，1H)；6.84(d，1H)；6.91(m，3H)；7.14(m，2H)；7.33(m，2H)。

2.85g(0.0076mol)的产物(1-7)溶于5ml的甲醇然后加入0.84g(0.0072mol)的反丁烯二酸溶于3ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入异丙醚。形成的沉淀滤出，用异丙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得3.36g(0.0068mol)化合物(1-7)的反丁烯二酸盐白色固体。

M.P.＝133-4℃

[α]＝-1.2(c＝0.446，甲醇)

元素分析C₂₄H₂₉NO₆S₂：

计算％：C58.63 H5.95 N2.85

实测：C58.53 H5.89 N2.74

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.01(d，3H)；1.80(m，1H)；2.59(dd，1H)；2.69(m，2H)；2.87(dd，1H)；3.11(m，3H)；3.81(s，3H)；3.98(dd，1H)；4.19(dd，1H)；6.61(s，2H)；6.96(m，4H)；7.16(m，2H)；7.27(d，1H)；7.34(d，1H)。

HPLC(手性OD，己烷/异丙醇(80∶20)，1ml/min：化合物(1-7)，保留时间＝13.09min；化合物(1-8)，保留时间＝9.15min；AUCs比率，(1-7)/(1-8)＝99∶1。

参考实施例8：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-8)

化合物(1-8)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(R)-甲基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIb-2)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：58％

0.60g(0.0016mol)的产物(1-8)溶于3ml的甲醇然后加入0.18g(0.0015mol)的马来酸溶于2ml的甲醇的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.72g(0.0014mol)化合物(1-8)的马来酸盐白色固体。

M.P.＝140℃

[α]＝+52.4(c＝0.254.甲醇)

元素分析C₂₄H₂₉NO₆S₂：

计算％：C58.63 H5.95 N2.85

实测：C58.48 H5.99 N3.13

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.11(d，3H)；2.13(m，1H)；2.83(dd，1H)；2.98(m，1H)；3.06(dd，1H)；3.24(m，4H)；3.82(s，3H)；4.33(bd，1H)；4.44(bd，1H)；6.03(s，2H)；7.02(m，4H)；7.24(m，3H)；7.40(d，1H)。

HPLC(手性包装的AS，甲醇，1ml/min)：化合物(1-7)，保留时间＝10.67min；化合物(1-8)，保留时间＝8.81min；AUCs比率，(1-8)/(1-7)＝87∶13。

参考实施例9：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-9)

化合物(1-9)的获得通过如实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IId-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：93％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.87(t，3H)；1.44(m，2H)；1.59(m，1H)；1.98(bs，1H)；2.64(m，2H)；2.82(m，2H)；3.04(m，3H)；3.80(s，3H)；3.93(dd，1H)；4.14(dd，1H)；6.96(m，4H)；7.15(m，2H)；7.28(dd，1H)；7.33(dd，1H)。

1.1g(0.0028mol)的产物(1-9)溶于5ml的甲醇然后加入0.29g(0.0025mol)的反丁烯二酸溶于3ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入戊烷。形成的沉淀滤出，用戊烷洗涤并在50℃真空干燥。获得1.19g(0.0023mol)化合物(1-9)的反丁烯二酸盐白色固体。

M.P.：86-8℃

[α]＝-8(c＝0.512，甲醇)

元素分析C₂₅H₃₁NO₆S₂：

Calc.％C59.38 H6.18 N2.77

实测：C59.32 H6.18 N2.98

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.87(t，3H)；1.44(m，2H)；1.63(m，1H)；2.68(m，2H)；2.85(m，2H)；3.02(dd，1H)；3.11(m，2H)；3.80(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.16(dd，1H)；6.61(s，2H)；6.96(m，4H)；7.16(m，2H)；7.29(dd，1H)；7.34(m，1H)。

HPLC(手性OD，己烷/异丙醇(95∶5)，1ml/min)：化合物(1-9)，保留时间＝16.62min；化合物(1-10)，保留时间＝14.69min；AUCs比率，(1-9)/(1-10)＝97∶3。

参考实施例10：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-乙基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-10)

化合物(1-10)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(R)-乙基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IId-2)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：49％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.86(t，3H)；1.43(m，2H)；1.56(m，1H)；2.89(m，7H)；3.80(s，3H)；3.91(dd，1H)；4.14(dd，1H)；6.95(m，4H)；7.24(m，4H)。

0.17g(0.0044mol)的产物(1-10)溶于3ml的甲醇然后加入0.05g(0.0043mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.15g(0.0030mol)化合物(1-10)的马来酸盐白色固体。

M.P.：140℃

[α]＝+71.7(c＝0.318，甲醇)

元素分析C₂₅H₃₁NO₆S₂：

计算％：C59.38 H6.18 N2.77

实测：C59.20 H6.07 N2.93

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.90(t，3H)；1.52(m，2H)；1.99(m，1H)；3.16(m，7H)；3.82(s，3H)；4.33(bd，1H)；4.44(m，1H)；6.04(s，2H)；7.02(m，4H)；7.24(m，3H)；7.40(d，1H)。

HPLC(手性OD，己烷/异丙醇(95∶5)，1ml/min)：化合物(1-10)，保留时间＝14.01min；化合物(1-9)，保留时间＝16.47min；AUCs比率，(1-10)/(1-9)＝98∶2。

参考实施例11：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(n-丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-11)

化合物(1-11)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(S)-(n-丙基)-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIe-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：80％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.85(t，3H)；1.33(m，4H)；1.65(m，1H)；1.96(m，1H)；2.63(m，2H)；2.82(m，2H)；3.03(m，3H)；3.80(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.14(dd，1H)；6.95(m，4H)；7.16(m，2H)；7.28(d，1H)；7.34(d，1H)。

0.31g(0.0077mol)的产物(1-11)溶于3ml的甲醇然后加入0.08g(0.0070mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.31g(0.0060mol)化合物(1-11)的马来酸盐白色固体。

M.P.：132-3℃

[α]＝-12.7(c＝0.434，甲醇)

元素分析C₂₆H₃₃NO₆S₂：

计算％：C60.09 H6.40 N2.70

实测：C60.13 H6.29 N2.87

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.87(t，3H)；1.32(m，2H)；1.45(m，2H)；2.05(bs，1H)；3.13(m，8H)；3.82(s，3H)；4.33(bd，1H)；4.43(bd，1H)；6.04(s，2H)；7.02(m，4H)；7.24(m，3H)；7.40(d，1H)。

HPLC(手性包装的AD，己烷/乙醇(97∶3)，1ml/min)：化合物(1-11)，保留时间＝8.65min；化合物(1-12)，保留时间＝9.16min；AUCs比率，(1-11)/(1-12)＝93∶7。

参考实施例12：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(R)-(n-丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-12)

化合物(1-12)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(R)-(n-丙基)-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIe-2)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：47％

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.90(t，3H)；1.37(m，2H)；1.46(m，2H)；1.81(m，1H)；2.74(m，2H)；3.03(m，5H)；3.90(s，3H)；4.08(dd，1H)；4.20(dd，1H)；6.84(d，1H)；6.94(m，3H)；7.14(m，2H)；7.34(m，2H)。

0.16g(0.0039mol)的产物(1-12)溶于3ml的甲醇然后加入0.04g(0.0034mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.12g(0.0023mol)化合物(1-12)的马来酸盐白色固体。

M.P.：131-3℃

[α]＝+63.3(c＝0.216，甲醇)

元素分析C₂₆H₃₃NO₆S₂：

计算％：C60.09 H6.40 N2.70

实测：C60.15 H6.56 N2.79

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.87(t，3H)；1.32(m，2H)；1.46(m，2H)；2.05(bs，1H)；3.16(m，8H)；3.82(s，3H)；4.33(bd，1H)；4.43(bs，1H)；6.04(s，2H)；7.02(m，4H)；7.24(m，3H)；7.40(d，1H)。

HPLC(手性包装的AD，己烷/乙醇(97∶3)，1ml/min)：化合物(1-12)，保留时间＝9.15min；化合物(1-11)，保留时间＝8.66min；AUCs比率(1-12)/(1-11)＝94∶6。

参考实施例13：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-(异丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-13)

化合物(1-13)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(S)-异丙基-3-(2-甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIf)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：70％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.88(d，3H)；0.90(d，3H)；1.46(m，1H)；1.92(m，2H)；2.65(m，2H)；2.82(dd，1H)；2.91(m，2H)；3.08(m，2H)；3.80(s，3H)；3.94(dd，1H)；4.13(dd，1H)；6.95(m，4H)；7.15(m，2H)；7.32(m，2H)。

0.31g(0.0077mol)的产物(1-13)溶于3ml的甲醇然后加入0.08g(0.0069mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.32g(0.0061mol)化合物(1-13)的马来酸盐白色固体。

M.P.：114-5℃

[α]＝-29.6(c＝0.361，甲醇)

元素分析C₂₆H₃₃NO₆S₂：

计算％：C60.09 H6.40 N2.70

实测：C60.03 H6.61 N2.83

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.89(d，3H)；0.93(d，3H)；1.90(bs，1H)；2.02(m，1H)；2.94(dd，1H)；3.06(m，3H)；3.30(m，3H)；3.81(s，3H)，4.32(bd，1H)；4.44(bs，1H)；6.04(s，3H)；6.97(m，2H)；7.08(m，2H)；7.22(m，2H)；7.31(dd，1H)；7.41(dd，1H)。

参考实施例14：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-14)

化合物(1-14)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIb-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)以及用3-(R)-氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ib)代替3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)的反应混合物开始。

收率：36％

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.10(d，3H)；1.68(bs，1H)；1.91(m，1H)；2.25(s，3H)；2.62(dd，1H)；2.77(m，2H)；2.92(dd，1H)；3.08(m，3H)；3.90(s，3H)；4.00(dd，1H)；4.20(dd，1H)；6.88(m，4H)；7.15(m，2H)；7.31(dd，1H)。

0.22g(0.0056mol)的产物(1-14)溶于3ml的甲醇然后加入0.065g(0.0056mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩并形成白色沉淀，将其滤出并在50℃真空干燥。获得0.25g(0.0049mol)化合物(1-14)的马来酸盐白色固体。

M.P.：148℃

[α]＝-12.2(c＝0.302，甲醇)

元素分析C₂₅H₃₁NO₆S₂：

计算％：C59.38 H6.18 N2.77

实测：C59.63 H6.20 N2.95

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.10(d，3H)；2.13(m，1H)；2.23(s，3H)；2.81(dd，1H)；2.97(m，1H)；3.09(dd，1H)；3.25(m，4H)；3.78(bs，1H)；3.82(s，3H)；4.24(bd，1H)；4.41(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.99(m，4H)；7.19(m，2H)；7.28(d，1H)。

参考实施例15：3-(R)-[3-(2-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-15)

无色油状的化合物(1-15)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(S)-甲基-3-(2-甲氧基-苯基硫代)-丙醛(IIb-1)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)以及用3-(R)-氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ic)代替3-(R)-氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(Ia-1)的反应混合物开始。

收率：23％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.00(d，3H)；1.75(m，1H)；1.99(bs，1H)；2.31(s，3H)；2.53(m，1H)；2.66(m，2H)；2.84(dd，1H)；3.09(m，3H)；3.80(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.17(bd，1H)；6.81(d，1H)；6.94(m，3H)；7.02(t，1H)；7.15(td，1H)；7.27(d，1H)。

0.10g(0.0026mol)的产物(1-15)溶于3ml的甲醇然后加入0.03g(0.0026mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.11g(0.0022mol)化合物(1-15)的马来酸盐白色固体。

M.P.：111-3℃

[α]＝+16.3(C＝0.214，甲醇)

元素分析C₂₅H₃₁NO₆S₂：

计算％：C59.38 H6.18 N2.77

实测：C58.74 H6.20 N3.01

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.10(d，3H)；2.12(bs，1H)；2.33(s，3H)；2.81(dd，1H)；2.99(bs，1H)；3.09(dd，1H)；3.28(bm，5H)；3.82(s，3H)；4.39(bm，2H)；6.04(s，2H)；6.90(d，1H)；6.97(m，3H)；7.10(t，1H)；7.20(td，1H)；7.28(dd，1H)。

参考实施例16：3-(R)-[3-(2，3二氢苯并呋喃-7-硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-16)

无色油状的化合物(1-16)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(S)-甲基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-硫代)-丙醛(IIc)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：40％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.96(d，3H)；1.70(m，1H)；1.97(bs，1H)；2.67(m，4H)；3.07(m，3H)；3.19(t，2H)；3.32(s，3H)；3.89(dd，1H)；4.14(bd，1H)；4.54(t，2H)，6.79(t，1H)；6.97(m，2H)；7.08(m，2H)；7.17(m，1H)；7.33(d，1H)。

0.20g(0.0005mol)的产物(1-16)溶于3ml的甲醇然后加入0.055g(0.0005mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.15g(0.0003mol)化合物(1-16)的马来酸盐白色固体。

M.P.：116-8℃

[α]＝+8.2(c＝0.291，甲醇)

元素分析C₂₅H₂₉NO₆S₂：

计算％：C59.62 H5.80 N2.78

实测：C59.51 H5.70 N3.06

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.07(d，3H)；2.06(bs，1H)；2.83(m，1H)；2.95(bs，1H)；3.08(m，2H)；3.21(t，2H)；3.25(m，2H)；3.79(bs，1H)；4.33(bd，1H)；4.42(bs，1H)；4.56(t，2H)；6.04(s，2H)；6.82(t，1H)；7.09(m，4H)；7.24(td，1H)；7.40(d，1H)。

参考实施例17：3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-17)

0.69g(0.0016mol)的3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)，10ml的甲醇和3ml的氢氯酸(5N)加入100ml的圆底烧瓶。该混合物升温到50℃维持12小时。甲醇减压蒸发，然后加入3ml的氢氧化钠水溶液(5N)并且该混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上用闪蒸色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝99∶1)。回收得到0.31g(0.0008mol)无色油状的化合物(1-17)。

收率：37％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.98(d，3H)；1.73(m，1H)；2.16(s，3H)；2.61(m，3H)；2.81(dd，1H)；2.96(dd，1H)；3.07(m，2H)；3.92(dd，1H)；4.15(dd，1H)；6.72(t，1H)；6.98(m，3H)；7.16(m，2H)；7.34(d，1H)。

0.31g(0.0008mol)的产物(1-17)溶于3ml的甲醇然后加入0.09g(0.0008mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.25g(0.0005mol)化合物(1-17)的马来酸盐白色固体。

M.P.：124-6℃

[α]＝-1.2(c＝0.255，甲醇)

元素分析C₂₄H₂₉NO₆S₂：

计算％：C59.63 H5.94 N2.85

实测：C59.23 H5.78 N2.80

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.09(d，3H)；2.07(bs，1H)；2.17(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.98(m，2H)；3.16(bs，1H)；3.26(m，2H)；3.80(bs，1H)；4.35(bd，1H)；4.45(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.76(t，1H)；7.00(d，1H)；7.06(m，2H)；7.16(d，1H)；7.25(td，1H)；7.39(dd，1H)。

参考实施例18：3-(R)-[3-(2-羟基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-18)

浅黄色油状的化合物(1-18)的获得通过如同参考实施例17的制备方法实现，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基)苯基硫代]-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VId)代替。

收率：95％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.99(d，3H)；1.73(m，1H)；2.59(m，3H)；2.80(m，1H)；3.05(m，3H)；3.91(dd，1H)；4.15(bd，1H)；6.78(m，2H)；6.99(m，3H)；7.19(m，2H)；7.33(m，1H)。

1.2g(0.0033mol)的产物(1-18)溶于5ml的甲醇然后加入0.3g(0.0026mol)的马来酸溶于3ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.88g(0.0018mol)化合物(1-18)的马来酸盐白色固体。

M.P.：119-21℃

[α]＝15.3(c＝0.416，甲醇)

元素分析C₂₃H₂₇NO₆S₂：

计算％：C57.84 H5.70 N2.93

实测：C57.51 H5.82 N2.80

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.09(d，3H)；2.1(m，1H)；2.79(dd，1H)；2.95(m，1H)；3.05(dd，1H)；3.18(m，1H)；3.29(m，3H)；3.81(bs，1H)；4.35(bd，1H)；4.45(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.82(m，2H)；7.06(m，3H)；7.24(m，2H)；7.39(dd，1H)。

参考实施例19：3-(R)-[3-(2-羟基-3-乙基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-19)

无色油状的化合物(1-19)的获得通过如同参考实施例17的制备方法实现，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-乙基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIe)代替。

收率：33％

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.04(d，3H)；1.22(t，3H)；1.91(m，1H)；2.67(q，2H)；2.79(m，4H)；3.05(m，2H)；3.15(m，1H)；4.02(dd，1H)；4.34(dd，1H)；6.77(t，1H)；6.98(m，2H)；7.13(m，2H)；7.32(dd，1H)；7.37(dd，1H)。

0.11g(0.0003mol)的产物(1-19)溶于3ml的甲醇然后加入0.033g(0.00028mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.075g(0.0015mol)化合物(1-19)的马来酸盐白色固体。

M.P.：120℃

[α]＝+1.4(c＝0.280，甲醇)

元素分析C₂₅H₃₁NO₆S₂：

计算％：C59.38 H6.18 N2.77

实测：C59.18 H6.28 N2.68

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.11(m，6H)；2.07(bs，1H)；2.58(q，2H)；2.74(dd，1H)；2.99(m，2H)；3.21(m，3H)；3.79(bs，1H)；4.34(bd，1H)；4.42(bs，1H)；6.04(s，2H)；6.80(t，1H)；7.05(m，3H)；7.17(d，1H)；7.24(td，1H)；7.39(d，1H)；8.56(bs，1可交换H)。

参考实施例20：3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-20)

无色油状的化合物(1-20)的获得通过如同参考实施例17的制备方法实现，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-乙基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIa)代替。

收率：91％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.85(t，3H)；1.42(m，2H)；1.57(m，1H)；2.16(s，3H)；2.66(m，2H)；2.85(m，3H)；3.07(m，2H)；3.94(dd，1H)；4.14(dd，1H)；6.72(t，1H)；6.98(m，3H)；7.17(m，2H)；7.34(d，1H)。

0.32g(0.0008mol)的产物(1-20)溶于3ml的甲醇然后加入0.09g(0.0008mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.31g(0.0006mol)化合物(1-20)的马来酸盐白色固体。

M.P.：111-2℃

[α]＝-7.8(c＝0.332，甲醇)

元素分析C₂₅H₃₁NO₆S₂：

计算％：C59.38 H6.18 N2.77

实测：C59.04 H6.28 N2.84

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.87(t，3H)；1.52(m，2H)；1.94(bs，1H)；2.17(s，3H)；3.07(m，6H)；3.81(bs，1H)；4.34(bd，1H)；4.43(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.76(t，1H)；7.00(d，1H)；7.06(m，2H)；7.16(d，1H)；7.25(td，1H)；7.40(d，1H)；8.64(bs，可交换H)。

参考实施例21：3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-(异丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-21)

化合物(1-21)在这步不需纯化，直接成盐，其获得通过如同参考实施例17的制备方法实现，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-(异丙基)丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIc)代替。

粗收率：84％

0.083g(0.0002mol)的产物(1-21)溶于3ml的甲醇然后加入0.024g(0.0002mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.08g(0.00015mol)化合物(1-21)的马来酸盐白色固体。

M.P.：127℃

[α]＝-29.4(c＝0.211，甲醇)

元素分析C₂₆H₃₃NO₆S₂：

计算％：C60.09 H6.40 N2.70

实测：C59.85 H6.43 N2.77

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.85(d，3H)；0.90(d，3H)；1.85(bs，1H)；2.01(bs，1H)；2.17(s，3H)；2.86(dd，1H)；2.96(dd，1H)；3.10(bs，1H)；3.29(bs，3H)；3.83(bs，1H)；4.34(d，1H)；4.44(bs，1H)；6.04(s，2H)；6.76(t，1H)；7.00(d，1H)；7.07(m，2H)；7.17(d，1H)；7.25(t，1H)；7.40(d，1H)；8.65(bs，可交换H)。

参考实施例22：3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-22)

无色油状化合物(1-22)的获得通过如同参考实施例17的制备方法实现，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIg)代替。

收率：95％

¹HNMR(d₆-DMSO)δ：0.98(d，3H)；1.74(m，1H)；2.16(s，3H)；2.31(s，3H)；2.55(m，1H)；2.41(m，2H)；2.86(m，1H)；2.96(dd，1H)；3.11(m，2H)；3.94(bs，1H)；4.17(bd，1H)；6.72(t，1H)；6.81(d，1H)；6.92(d，1H)；6.97(d，1H)；7.03(t，1H)；7.14(d，1H)。

0.315g(0.0008mol)的产物(1-22)溶于3ml的甲醇然后加入0.084g(0.0007mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.35g(0.0007mol)化合物(1-22)的马来酸盐白色固体。

M.P.：108-9℃

[a]＝+13.4(c＝0.209，甲醇)

元素分析C₂₅H₃₁NO₆S₂：

计算％：C59.38 H6.18 N2.77

实测：C59.38 H6.26 N3.00

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.09(d，3H)；2.06(m，1H)；2.17(s，3H)；2.33(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.99(m，2H)；3.16(bs，1H)；3.27(m，3H)；3.79(bs，1H)；4.39(m，2H)；6.04(s，2H)；6.76(t，1H)；6.90(d，1H)；7.00(m，2H)；7.10(t，1H)；7.16(d，1H)。

参考实施例23：3-(R)-[3-(2-羟基-3-甲氧基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-23)

化合物(1-23)在这步不需纯化，直接成盐，其获得通过如同参考实施例17的制备方法实现，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIi)代替。

粗收率：73％

0.13g(0.0003mol)的产物(1-23)溶于3ml的甲醇然后0.035g(0.0003mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.103g(0.0002mol)化合物(1-23)的马来酸盐白色固体。

M.P.：137-9℃

[α]＝-11.6(c＝0.268，甲醇)

元素分析C₂₄H₂₉NO₇S₂：

计算％：C56.78 H5.76 N2.76

实测：C56.82 H5.85 N2.89

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.08(d，3H)；2.07(m，1H)；2.79(dd，1H)；2.96(m，1H)；3.04(dd，1H)；3.17(m，1H)；3.27(m，3H)；3.79(s，3H)；4.35(bd，1H)；4.44(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.77(m，1H)；6.86(m，2H)；7.06(m，2H)；7.24(m，1H)；7.39(d，1H)；8.79(bs，可交换)；9.02(bs，可交换)。

参考实施例24：3-(R)-[3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-24)

化合物(1-24)的获得通过如同实施例26的制备方法实现，但是从包括2-(S)-甲基-3-(2，3-二甲氧基苯基硫代)-丙醛(IIg)代替2-(S)-乙基-3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-丙醛(Ve)的反应混合物开始。

收率：37％

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.00(d，3H)；1.78(m，1H)；2.02(bs，1H)；2.62(m，3H)；2.81(dd，1H)；3.08(m，3H)；3.70(s，3H)；3.78(s，3H)；3.92(dd，1H)；4.17(dd，1H)；6.86(m，2H)；7.01(m，3H)；7.17(m，1H)；7.33(d，1H)。

0.22g(0.0005mol)的产物(1-24)溶于3ml的甲醇然后加入0.057g(0.0005mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.175g(0.0003mol)化合物(1-24)的马来酸盐白色固体。

M.P.：117-9℃

[α]＝+1(c＝0.270，甲醇)

元素分析C₂₅H₃₁NO₇S₂：

计算％：C57.56 H5.99 N2.68

实测：C57.16 H5.82 N2.92

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.11(d，3H)；2.14(bs，1H)；2.82(dd，1H)；2.98(bs，1H)；3.11(dd，1H)；3.17(bs，1H)；3.30(m，3H)；3.72(s，3H)；3.79(s，3H)；4.34(bd，1H)；4.40(bs，1H)；6.89(m，2H)；7.06(m，3H)；7.25(m，1H)；7.40(dd，1H)；8.78(bs，可交换H)。

参考实施例25：3-(R)-[3-(2-羟基-3-(异丙基)苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢2H-1，5-苯并噁噻哌(1-25)

无色油状的化合物(1-25)的获得通过如同参考实施例17的制备方法实现，但是3-(R)-[3-(2-甲氧甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-(异丙基)苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIh)代替。

收率：68％

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.05(d，3H)；1.23(d，6H)；1.55(bs，可交换H)；1.91(m，1H)；2.76(m，3H)；2.86(dd，1H)；3.04(m，2H)；3.14(bs，1H)；3.32(m，1H)；4.02(dd，1H)；4.33(dd，1H)；6.80(m，1H)；6.97(m，2H)；7.15(m，2H)；7.34(m，2H)。

0.124g(0.0003mol)的产物(1-25)溶于3ml的甲醇然后加入0.036g(0.0003mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.155g(0.0003mol)化合物(1-25)的马来酸盐白色固体。

M.P.：126℃

[α]＝+4.1(c＝0.245，甲醇)

元素分析C₂₆H₃₃NO₆S₂：

计算％：C60.09 H6.40 N2.69

实测：C59.70 H6.33 N2.72

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.09(d，3H)；1.15(d，6H)；2.08(m，1H)；2.75(dd，1H)；2.98(m，2H)；3.16(bs，1H)；3.27(m，4H)；3.78(bs，1H)；4.34(bd，1H)；4.43(bd，1H)；6.04(s，2H)；6.84(t，1H)；7.06(m，3H)；7.18(d，1H)；7.24(t，1H)；7.39(d，1H)；8.52(bs，可交换)；8.76(bs，可交换)。

参考实施例26：3-(R)-[3-(2-羟基-6-甲基-苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(1-26)

无色油状的化合物(1-26)的获得通过如同参考实施例17的制备方法实现，但是3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIb)用3-(R)-[3-(2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯基硫代)-2-(S)-甲基丙基]氨基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌(VIj)代替。

收率：88％

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：0.95(d，3H)；1.61(m，1H)；2.40(s，3H)；2.60(m，2H)；2.77(dd，1H)；2.88(dd，1H)；3.00(m，2H)；3.88(dd，1H)；4.11(dd，IH)；6.71(m，2H)；6.99(m，3H)；7.17(m，1H)；7.33(dd，1H)。

0.39g(0.001mol)的产物(1-26)溶于3ml的甲醇然后加入0.105g(0.0009mol)的马来酸溶于2ml的甲醇形成的溶液。获得的溶液浓缩然后加入乙醚。形成的沉淀滤出，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。获得0.37g(0.0007mol)化合物(1-26)的马来酸盐白色固体。

M.P.：153-4℃

[α]＝0(c＝0.2，甲醇)

元素分析C₂₄H₂₉NO₆S₂：

计算％：C58.63 H5.95 N2.85

实测：C58.53 H5.97 N3.04

¹H NMR(d₆-DMSO)δ：1.06(d，3H)；1.96(m，1H)；2.42(s，3H)；2.71(dd，1H)；2.91(dd，2H)；3.15(m，1H)；3.24(bs，2H)；3.76(bs，1H)；4.36(m，2H)；6.04(s，2H)；6.74(d，2H)；7.05(m，3H)；7.24(m，1H)；7.39(dd，1H)。

通式(1)的化合物及其治疗学上可接受的盐显示出有利的药理学特性，尤其是在心肌细胞保护方面的特性。

这是因为它们通过抑制由藜芦碱诱导的大鼠分离左心房的收缩而被认为对心肌细胞有活性，并且由于认为藜芦碱减慢钠离子通道的失活，并且产生再现在缺血期间发现的钠过载的持续久的钠流。此药理测试根据Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，1993，348，184中所述的技术进行操作，具体如下所述。

选用的是400-450克的雄性Wistar大鼠(OFA，Iffa Credo，France)。在应用于试验之前，这些动物被隔离4-8天，它们可自由获得标准的实验室食物。测试开始前24小时，它们被单独隔离。通过一个0.22um的滤器过滤的水随意地可从一个自动分配器处获得。隔离的区域和实验室都具有空调装置(温度：20±3℃；相对湿度：55±5％)，并且在上午七点至晚上七点间给予照明。所有的大鼠都被根据实验室动物的道德规范进行对待(实验室动物保护和应用指导，美国农业部门，公共卫生保健，国家卫生出版机构，第85-23，1985年修订(Guide for the Careand the Use of Laboratory Animals，U.S.Department of Agriculture，Public Health Service，National Institutes of Health Publication No.85-23，Revised 1985))并依据地方研究动物道德规范委员会的建议执行(第31号)议定书。

这些动物以腹膜内给药使用致死剂量的苯巴比妥钠(50mg/kg)致死。打开胸腔，迅速切除并放置好左心房，让其处于垂直位置，并放置入包含20ml克雷布斯(krebs)液体的器官容器中(氯化钠，119mmol；氯化钾，5.6mmol；硫酸镁，1.17mmol；氯化钙，2.1mmol；磷酸二氢钠，1mmol；碳酸氢钠，25mmol；葡萄糖，10mmol；PH＝7.4)。该浴保持34℃的恒温条件，同时持续鼓泡通入氧气/二氧化碳(95∶5)的混合物。通过应用两个电极(Campden，刺激器915，Phymep，巴黎，法国)给予心房频率为4赫兹(脉冲持续时间1毫秒)的电流刺激。应用传感器(Statham；UC2)测量收缩力。放大器连接到MP100的界面上(Biopac系统，Goleta，CA，USA)，类似的信号被同时进行数字化处理并分析(Acknowledge III，Biopac系统)。在回到平衡状态30分钟后，测试产品或赋形剂的浓缩物加入器官容器中。在加入测试产品或赋形剂十五分钟后，加入藜芦碱(100μg/ml)。在加入产品或赋形剂之前和在马上要加入藜芦碱之前测定收缩时的张力变化，如此检测测试产物或赋形剂任何负面或正面的增强收缩力影响。由藜芦碱诱导的最大收缩幅度测定为不随时间而变。测试产品足量溶解于DMSO以获得浓度等于10mmol的母液。母液随后由克雷布斯液体稀释至测试产品的所需浓度。最后DMSO的最高浓度是0.1％.

组间结果的统计学分析(产物对赋形剂)进行方差ANOVA分析和随后的Dunett检验。

本发明化合物的细胞保护活性同样在麻醉动物的阻断-再灌注模型上得到体内论证。

因此，本发明的化合物能够使接着会产生再灌注的局部缺血导致的心电图电紊乱趋于正常，其实现没有对血液动力学参数产生显著影响。所述的测试根据J.Cardiovasc.Pharmacol.，1995，25，126中描述的技术进行，具体如下所述。

选用的是2.2-2.7公斤的雄性新西兰兔子(Elevage des Dombes，Romans，Chatillon-sur-Chalaronne，法国)。这些动物被隔离4-8天，在应用于试验之前它们可自由获得标准的实验室食物。它们被单独隔离。通过一个0.22um的滤器过滤的水可从一个自动分配器处随意获得。隔离的区域和实验室都具有空调装置(温度：20±3℃；相对湿度：55±5％)，并且在上午七点至晚上七点间给予照明。所有的动物都被按照实验室动物的道德规范进行对待(实验室动物保护和应用指导，美国农业部门，公共卫生保健，国家卫生出版机构，第85-23，1985年修订)并根据地方实验动物道德规范委员会的建议执行议定书(第28号)。这些动物用苯巴比妥钠(60mg/kg)通过放置在耳静脉的导管进行静脉给药(i.v.)麻醉。动物配备呼吸辅助装置(683啮齿动物/小动物呼吸机，Havard Apparatus，Les Ulis，France)。吸入的气体混合物富集氧气。调节呼吸的节奏，流量体积和气体混合物中氧气的百分数使血液中的气体在生理限度内。聚乙烯导管插入颈动脉，用于动脉压的测量和取样用于血液气体的分析(ABL 510，Radiometer，Copenhagen，Denmark)。麻醉通过根据需要注射苯巴比妥钠来维持。在整个实验的过程中使用加热毯(Homothermic Blanket，Havard Apparatus)使动物的体温保持在38-39℃。各种导管用包括肝素(150U.I./ml)的无菌盐水(0.9％)冲洗。记录ECG(DII衍生)以测量心律(RR间隔)和ST部分振幅的变化。把动脉压力数字化并同时分析(Dataflow，CrystalBiotech，Northboro，MA)。从第四肋间隙打开胸廓，并切开心包以暴露左冠状动脉。结扎线(Vicryl，5/0，Ethicon，法国，巴黎)从此动脉下穿过。在进行心电图检查以期发现任何心肌损伤(高于0.25mv ST段持续抬高)的信号后，系统观察持续30分钟的稳定期。任何有可能心肌损伤的动物都被排除出此项研究。测试化合物或赋形剂，以1％的甲基纤维素溶液，以1ml/kg的比例通过挠性橡胶制成的胃管口服给药(P.O.)。麻醉在测试化合物或赋形剂给药60分钟后进行。然后主冠状动脉结扎10分钟，即麻醉后60分钟，结扎线接着完全松弛10分钟，然后在操作最后复原。心脏被切除并用甲醛溶液(10％)灌注。没有被甲醛固定的表面被认为是有危险的表面。

实验中测量的参数是：

-收缩舒和张时的动脉压；

-心律(通过RR间隔测量)；

-ST部分的振幅。

所有上面的参数在阻塞前，阻塞后5min和10min和再灌注后5min，10min和20min测量。

如以非限制性实施例给出的获得的通式(I)的化合物的一些结果，以及选来作为参考产品的衍生的R56865(非失活的钠通道阻断剂)，阿替洛尔(β-阻断剂)和硫氮酮(钙离子通道阻断剂)的结果，在下表中报告：

化合物或对照物	用藜芦碱抑制IC₅₀的收缩	在2.5mg/kg的ST部分的抑制％P.O.	动脉压％变化	心律％变化
化合物或对照物	用藜芦碱抑制IC₅₀的收缩	在2.5mg/kg的ST部分的抑制％P.O.	动脉压％变化	心律％变化	1-1	0.64	85	8	2
1-7	0.14	69	5	0	1-1	0.64	85	8	2
1-7	0.14	69	5	0	R56865	0.25	0	-	-
阿替洛尔	＞10	49	-9	-13	R56865	0.25	0	-	-
阿替洛尔	＞10	49	-9	-13	硫氮酮	＞10	30	-27	-5

因此测试化合物的结果表明通式(1)的化合物；

-对抗由藜芦碱引起的持续性钠离子流；

-使接着为再灌注的局部缺血引起的ECG中的电紊乱趋向正常化。

这些本发明化合物的体外活性与在本试验中无活性的产品R56865，阿替洛尔和硫氮酮有同样的数量级。

本发明的这些化合物的体内活性高于所有对照物(R56865，阿替洛尔和硫氮酮)的活性。此外，应当指出，通过口服途径以2.5mg/kg的剂量给药时，本发明的这些产品和在此模型中有活性的对照产品相比，能有效的抑制ST部分的上升而不显著改变心律和动脉压。

本发明的分子因而通过专门和未失活的钠离子通道的相互作用来对抗钠离子过载。它们不存在血液动力学影响的情况下具有体内的心脏保护活性。

因此，本发明的化合物及其治疗学上可接受的盐具有潜在的作为药物的用途，具体而言是在心脏病学领域，尤其是在治疗某些心血管疾病方面，例如，举例说明，心脏缺血，稳定型绞痛，不稳定绞痛，心机能不全，心肌梗塞，心律失常或长期的先天性QT综合症。

本发明的化合物也具有足够的活性调节神经钠通道和适宜的药物动力学性能，对中枢和/或周围神经系统有活性。因此，本发明的某些化合物也被认为能用于疾病或障碍的治疗，例如，脑缺血，暂时缺血性休克，外伤性或缺血性的神经病变，神经退行性疾病(Trends inPharmacological Science 1995，16，309；Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2000，27(8)，569)，神经病来源的癫痫和疼痛(Brain Res.2000，871(1)，98)。

本发明的化合物能口服，鼻腔，舌下，直肠或胃肠外给药。本发明化合物的两种制备方法在下文以非限制的配方实施例给出。治疗学上可接受的成分和其它东西能以其它比例引入而不改变本发明的范围。在下文用于配方实施例中的术语“活性成份”指的是通式(1)的化合物或其与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐和这些加成盐的水化物。

配方实施例1：片剂

活性成分 100g

乳糖 570g

玉米淀粉 200g

十二烷基硫酸钠 5g

聚乙烯吡咯烷酮 10g

微晶纤维素 100g

饱和植物油 15g

即10000片，每片包括10mg的活性成份。

配方实施例2：注射溶液

活性成份 10mg

乙酸 20mg

乙酸钠 5.9mg

无菌蒸馏水 q.s.2ml

无菌的瓶或管。

Claims

1.通式(1)所示的3-芳基硫代丙基氨基-3，4-二氢-2H-1，5-芳基-噁噻哌衍生物

其中，

R₁和R₂相同或不同，其代表：

-氢原子；

-氟原子或氯原子；

-羟基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

R₃代表：

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-羟基或甲氧基；

R₄代表：

-氢原子或甲基；和

R₅和R₆相同或不同，其代表：

-氢原子；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷氧基；

假设如果R₄代表甲基，则R₅代表氢原子，或

2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，

R₁和R₂相同或不同，其代表：

-氢原子；

-氟原子或氯原子；

-羟基；

-选自甲基，乙基，丙基和异丙基的烷基；

R₃代表：

-选自甲基，乙基，丙基和异丙基的烷基；

-羟基或甲氧基；

R₄代表：

-氢原子或甲基；和

R₅和R₆相同或不同，其代表：

-氢原子；

-选自甲基，乙基和异丙基的烷基；

-选自甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基的烷氧基；

R₄R₅代表基团-CH₂CH₂-，并且R₆如上所定义，

3.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于其选自如下化合物：

4.制备根据权利要求1-3中任一项所述的通式(1)所示的化合物的方法，其中R₃代表线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基，并且R₄代表甲基，其特征在于如通式(I)所示的胺

其中R₁和R₂如权利要求1中所定义，或其盐的一种，和通式(II)所示的醛反应

其中R₃代表线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基，R₄代表甲基并且R₅和R₆如权利要求1所定义，

在还原剂存在的条件下并且在-20℃到+25℃的温度下，

得到通式(1)所示的化合物。

5.制备根据权利要求1-3中任一项所述的通式(1)所示化合物的方法，其中R₃代表线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基，并且R₄代表氢原子，其特征在于通式(I)所示的胺

其中R₁和R₂如权利要求1中所定义，或其盐的一种，和通式(V)所示的化合物反应

其中R₃代表线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基，并且R₅和R₆如权利要求1所定义，在还原剂存在的条件下以及在-20℃到25℃的温度下，

得到式(VI)所示的化合物

其水解得到通式(1)所示的化合物

其中R₃代表线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基并且R₄代表氢原子。

6.制备根据权利要求1和2中所述的通式(1)所示的化合物的方法，其中R₃是羟基，其特征在于通式(III)所示的环氧化物

其中R₁和R₂如权利要求1中所定义，

与通式(IV)所示的芳基硫醇反应

其中R₄，R₅和R₆如权利要求1所定义，

在质子溶剂中，在无机碱存在的条件下并且在20℃到70℃的温度下，得到通式(1)所示的化合物

其中R₁，R₂，R₄，R₅和R₆如权利要求1所定义并且R₃是羟基。

7.根据权利要求1和2中任一项所述的通式(1)所示的衍生物，其特征在于，在3，4-二氢-2H-1，5-苯并噁噻哌片段的C(3)不对称碳原子上具有(R)绝对构型，而带有R₃基团的不对称碳原子为(S)绝对构型。

8.根据权利要求7所述的通式(1)的衍生物，其特征在于，其选自如下立体异构体：

9.通式(I)所示的胺

其中，

R₁和R₂相同或不同，其代表：

-氢原子；

-氟原子或氯原子；

-羟基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

在通式(1)的化合物的合成中作为中间体。

10.根据权利要求9所述的胺，其中所述C(3)不对称碳原子具有(R)绝对构型。

11.制备根据权利要求9和10任一项所述的通式(I)所示的化合物的方法，其特征在于通式(VIII)所示的N-Boc-(2-羟基苯基)半胱氨酸

转变为通式(IX)所示的伯醇

然后所述的化合物(IX)环化产生相应的环化合物(X)

其用质子酸处理生成通式(I)所示的胺，如果需要可以成盐。

12.通式(II)所示的醛

其中

R₃代表：

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基；

R₄代表：

-氢原子或甲基；和

R₅和R₆相同或不同，其代表：

-氢原子；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷氧基；

如果R₄代表甲基，则R₅代表氢原子，含有1到3个碳原子的烷氧基，或

用作合成通式为(1)的化合物的中间体。

13.根据权利要求12所述的醛，其中所述带有R₃基团的不对称碳原子具有(S)绝对构型。

14.通式(V)所示的醛

其中

R₃代表：

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基或甲氧基；和

R₅和R₆相同或不同，其代表：

-氢原子；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

在通式(1)的化合物的合成中用作中间体。

15.根据权利要求14所述的醛，其中所述带有R₃基团的不对称碳原子具有(S)绝对构型。

16.制备根据权利要求12所述的通式为(IIa)的化合物，其中R₃代表甲氧基，和根据权利要求14所述的通式为(Va)的化合物，其中R₃代表甲氧基的方法，其特征在于，3-芳基硫代-1，2-丙二醇型(XI)中间体的伯醇官能团，

其中R代表甲基或甲氧甲基并且R₅和R₆如权利要求1所定义，其以通式为(XII)的三苯甲基醚的形式被保护

以碱金属醇盐的形式活化然后用甲基卤或硫酸二甲酯甲基化得到通式(XIII)的化合物

-当R是甲基，为通式(XIVa1)的化合物

其伯醇被氧化并获得通式(IIa)所示的化合物

-当R是甲氧甲基，获得通式为(XIVa2)的化合物

其伯醇被氧化并获得通式(Va)所示的化合物

17.制备根据权利要求12所述的通式为(II)的化合物，和根据权利要求14所述的通式为(V)的化合物，其中R₃代表烷基的方法，其特征在于，

-通式为(XVI)的化合物

其转变为通式为(XVIII)的P-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)

其在钯催化剂存在的条件下氢解得到化合物(XIX)

它和通式为(IV)的化合物反应，任选以碱金属盐的形式，

其中

R₄代表：

-氢原子或甲基，和

R₅和R₆相同或不同，其代表：

-氢原子；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷基；

-线型或支链的含有1到3个碳原子的烷氧基；

-或3-溴-2-甲基丙-1-醇和通式(IV)的化合物反应，

并获得通式为(XX)的化合物

如果R₄是烷基或和相邻的R₅基团形成杂环，则通式为(XX)的化合物直接氧化为通式(II)的醛

如果R₄是氢原子，则通式为(XX)的化合物的酚官能团转变为通式为(XXI)的化合物

(XXI，R＝CH₃或MOM)

其中R代表甲氧甲基(XXIa，R＝MOM)或甲基(XXIb，R＝CH₃)，

然后醇(XXIa)氧化为醛(II)

并且醇(XXIb)氧化为醛(V)

18.根据权利要求1，2，3，7和8中的一项所述的化合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括稳定型绞痛，不稳定心绞痛，心机能不全，长期的先天性QT综合症，心肌梗塞，心律失常，脑缺血，暂时缺血性休克，外伤性或缺血性的神经病变，癫痫，和神经病来源的疼痛和神经退行性疾病。

19.一种药物组合物，其特征在于其包括，作为活性成分的根据权利要求1，2，3，7和8中的一项所述的化合物的至少一种，结合惰性药物载体或其它药学上可接受的赋形剂和任选的其它药物。

20.根据权利要求19所述的药物组合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括稳定型绞痛，不稳定心绞痛，心机能不全，长期的先天性QT综合症，心肌梗塞，和心律失常。

21.根据权利要求19所述的药物组合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括脑缺血，暂时缺血性休克，外伤性或缺血性的神经病变，和癫痫。

22.根据权利要求19所述的药物组合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括神经病来源的疼痛和神经退行性疾病。